CN104628700A - 一种雷奈酸锶的精制方法 - Google Patents

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白冰
王化录
林子琦
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许乐
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Abstract

一种雷奈酸锶的精制方法，用于除去雷奈酸锶合成过程中产生的金属离子,提高雷奈酸锶制剂的质量。精制步骤包括：向得到的雷奈酸锶粗品中加水，搅拌下加入5%醋酸水溶液，调节pH值至4～5，搅拌2h后过滤，滤饼用纯水洗涤至中性，抽干。将得到的滤饼再加入到反应瓶中，加水，加热搅拌，趁热过滤，滤饼以沸水洗涤，抽干后热风循环干燥，得到高纯度的雷奈酸锶。本发明的积极效果是：提出一种新的雷奈酸锶精制方法，除去金属离子，达到产品质量可控，可以满足其作为药物活性组分用途的需要。

Description

一种雷奈酸锶的精制方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种雷奈酸锶由粗品到精品的精制方法。
背景技术：
雷奈酸锶(Strontium Ranelic) 化学名为5-[二(羧甲基)氨基]- 3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二锶盐，其结构式为
                                                              
雷奈酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷奈酸(ranelic acid)形成的大分子络合物。其中锶是骨骼的重要的组成部分，它能促进骨骼的发育和类骨质的形成，并有调节钙代谢的作用。在许多治疗骨质疏松的药物中，雷奈酸锶是唯一一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收功能的治疗骨质疏松的药物，由于该药物有很好的生物利用度和耐受性，雷奈酸锶的临床应用和进一步研究对骨质疏松症的预防和治疗将会有重要意义。
目前，已有多篇文献资料报道了雷奈酸锶的制备或纯化方法。
专利CN101747316 A详细记述了高纯度雷奈酸锶的制备方法，通过对高纯度的2-[N,N-二（羧甲基）氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸酯进行水解后，再与水溶性锶盐作用，最后再通过过滤或离心分离得雷奈酸锶。
专利CN103467442 A、CN201010177040.5、CN200610014798.0等都详细阐述了雷奈酸锶组合物的合成方法，对于得到的雷奈酸锶粗品的精制方法是用热水洗涤，然后热过滤得到终产品。
专利CN201210183135.7是对中间体雷奈酸钠或雷奈酸钾经水与有机溶剂的混合溶液精制，制得高纯度雷耐酸钠或雷奈酸钾，再与锶盐反应制得雷奈酸锶及其水合物。该方法中所述的适当的溶剂是水、有机溶剂或者水与有机溶剂的混合溶剂，其优选水与有机溶剂的混合溶剂，而有机溶剂选择C1-C6直连、支链环状醇类；C2-C4的酮类、腈类的一种或混合。
专利CN200980147443.0提供了一种无水或水合形式的雷奈酸锶的制备方法，首选将粗制的雷奈酸锶悬浮在有机溶剂中，并加热回流，然后冷却该悬浮液，回收该固体并干燥该固体，得到雷奈酸锶晶体等。其所选的有机溶剂为芳香族溶剂，如甲苯或1,2-二氯苯，非质子性脂肪族溶剂，如环己烷，或质子性脂肪族溶剂，如醇。与本发明所选择的溶剂不同，而且选择的芳香族溶剂及非质子性脂肪族溶剂均为第二类溶剂，第二类溶剂对人体有一定的危害性以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，应尽量必免使用。
专利WO2007020527则提出了新的雷奈酸锶合成方法，采用LiOH室温水解雷奈酸四酯的方式制备得到雷奈酸锂，然后与氯化锶溶液反应得到雷奈酸锶。
雷奈酸锶需长期服用，且日剂量较大，而在雷奈酸锶生产过程中，含有一定量的金属离子，这些金属离子影响生物利用度，并且长期摄入加重肾功能负担。这些专利都没有记载关于雷奈酸锶中金属离子的去除。
欧洲专利EP0415850阐述了一种去除钠离子的方法：将2-[N,N-二（羧甲基）氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，水层用盐酸酸化后，再用酸性硫酸基树脂处理去除钠离子。对残渣先用乙醚后用四氢呋喃或丙酮进行重结晶，生产雷奈酸，再与氯化锶在水中成盐制备雷奈酸锶。该操作繁琐，纯度低。
发明内容
本发明的目的是提供一种雷奈酸锶的精制方法，用于除去雷奈酸锶合成过程中产生的金属离子,探索一条适合工业化生产的高纯度雷奈酸锶的精制方法，从而提高雷奈酸锶制剂的质量。
本发明的合成方法包括以下步骤：
1.向得到的雷奈酸锶粗品中加入6倍体积的水，搅拌下加入5%醋酸水溶液，调节pH值至4～5，搅拌2h后过滤，滤饼用纯水1体积洗涤至中性，抽干。
2.将得到的滤饼再加入到反应瓶中，加8倍体积的水，加热至90±5℃搅拌1h，趁热过滤，滤饼以沸水洗涤2次，抽干后35±5℃热风循环干燥8～12h，最后得到高纯度的雷奈酸锶。
该纯化步骤优选5%醋酸，用量根据pH值的大小而定。
本发明的积极效果是：在将2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加到乙酸乙酯和正己烷的混合溶液中反应，然后碱性水解，最后与六水合氯化锶成盐制备得雷奈酸锶粗品的基础上，提出一种新的雷奈酸锶精制方法，除去金属离子，达到产品质量可控，可以满足其作为药物活性组分用途的需要。
为确证按本发明精制雷奈酸锶的方法效果，采用离子色谱法，对精制前后的雷奈酸锶进行了可能存在的金属离子进行检测，通过比较研究，该精制方法可有效的去除金属离子的存在。
本发明方法用离子色谱法测定产品中的金属离子；采用Universal cation阳离子交换柱，4mmol/L 草酸溶液为流动相，电导检测器在6min内完成测定。
具体实施方式
实施例1:
1、将得到的雷奈酸锶粗品加入到反应釜中，加入6倍体积的水，搅拌下，再加入5%醋酸，调节pH值至4.0，搅拌2h，过滤，用纯水1体积洗涤滤饼。
2、将得到的滤饼加水搅拌，90℃搅拌1h，趁热过滤，滤饼用沸水1体积洗涤2次，滤饼至35℃热风循环干燥8h，得类白色粉末。HPLC纯度99.8%，最大杂质0.06%。
实施例2:
1、将得到的雷奈酸锶粗品加入到反应釜中，加入8倍体积的水，搅拌下，再加入7%醋酸，调节pH值至5.0，搅拌2h，过滤，用纯水1体积洗涤滤饼。
2、将得到的滤饼加水搅拌，95℃搅拌1h，趁热过滤，滤饼用沸水1体积洗涤2次，滤饼至40℃热风循环干燥10h，得类白色粉末。HPLC纯度99.6%，最大杂质0.08%。
实施例3:
1、将得到的雷奈酸锶粗品加入到反应釜中，加入5倍体积的水，搅拌下，再加入4%醋酸，调节pH值至4.5，搅拌2h，过滤，用纯水1体积洗涤滤饼。
2、将得到的滤饼加水搅拌，85℃搅拌1h，趁热过滤，滤饼用沸水1倍体积洗涤2次，滤饼至50℃热风循环干燥12h，得类白色粉末。HPLC纯度99.6%，最大杂质0.10%。

Claims (2)

1. 一种雷奈酸锶的精制方法，其特征是：包括如下步骤：
（1）向得到的雷奈酸锶粗品中加入6倍体积的水，搅拌下加入2%～10%的酸性试剂，调节pH值至4～5，搅拌2h后过滤，滤饼用纯水1倍体积洗涤至中性，抽干；
（2）将得到的滤饼再加入到反应瓶中，加8倍体积的水，加热至90±5℃搅拌1h～4h，趁热过滤，滤饼以沸水洗涤2次，抽干后30～50℃热风循环干燥8～12h，最后得到高纯度的雷奈酸锶。
2.如权利要求1所述的精制方法中，加入的酸性试剂为甲酸或醋酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115679105A (zh) * 2022-10-18 2023-02-03 桐乡市思远环保科技有限公司 一种从水溶液中提取微量金的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101747316A (zh) * 2008-12-12 2010-06-23 重庆医药工业研究院有限责任公司 高纯度的雷奈酸锶及其制备方法
CN102241663A (zh) * 2010-05-10 2011-11-16 山东方明药业股份有限公司 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法
CN102321068A (zh) * 2011-08-01 2012-01-18 山东铂源化学有限公司 一种雷奈酸锶的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101747316A (zh) * 2008-12-12 2010-06-23 重庆医药工业研究院有限责任公司 高纯度的雷奈酸锶及其制备方法
CN102241663A (zh) * 2010-05-10 2011-11-16 山东方明药业股份有限公司 一种雷奈酸锶八水合物的制备方法
CN102321068A (zh) * 2011-08-01 2012-01-18 山东铂源化学有限公司 一种雷奈酸锶的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115679105A (zh) * 2022-10-18 2023-02-03 桐乡市思远环保科技有限公司 一种从水溶液中提取微量金的方法

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