MXPA03008647A - Nuevo proceso para la sintesis industrial de tetraesteres de acido 5-[bis (carboximetil) amino]-3 -carboximetil-4 -ciano-2- tiofencarboxilico, y aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico y sus hidratos. - Google Patents
Nuevo proceso para la sintesis industrial de tetraesteres de acido 5-[bis (carboximetil) amino]-3 -carboximetil-4 -ciano-2- tiofencarboxilico, y aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico y sus hidratos.Info
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Abstract
La presente invencion describe un proceso para la sintesis industrial de compuestos de formula (I): (ver formula) en donde R y R', los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado. Aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico, y mas especialmente ranelato de estroncio y sus hidratos.
Description
NUEVO PROCESO PARA LA SÍNTESIS INDUSTRIAL DE TE TRAESTERES DE ÁCIDO 5 - [BIS (CARBOXIME IL) AMINO ] -3- CARBOXIME TIL- -CIANO-2 -TIOFENCARBOXÍLICO , Y APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE SALES BIVALENTES DE ÁCIDO RANÉLICO Y SUS HIDRATOS
La presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis industrial de tetraésteres de ácido 5- [bis ( carboximetil) amino] -3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxílico, y a la aplicación del mismo en la producción industrial de sales bivalentes de ácido ranélico y sus hidratos. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un nuevo proceso para la síntesis industrial de compuestos de fórmula (I) :
en donde R y R' , que son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. Los compuestos de fórmula (I) obtenidos de conformidad con el proceso de la invención son útiles en la síntesis de ácido ranélico, sus sales de estroncio, calcio o magnesio de fórmula (II) :
en donde M representa estroncio, calcio o magnesio, e hidratos de las sales. Las sales bivalentes de ácido ranélico tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas, especialmente propiedades anti-osteoporóticas pronunciadas, haciendo a estos compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades óseas . Las sales bivalentes del ácido ranélico, y más especialmente el ranelato de estroncio, la preparación de las mismas y el uso terapéutico de las mismas se ha descrito en la Especificación de Patente Europea EP 0 415 850. En vista del interés farmacéutico de este compuesto, ha sido importante poder sintetizar el intermediario de fórmula (I) usando un proceso de síntesis industrial eficaz, que permita que se obtenga el compuesto de fórmula (I) en un buen rendimiento y con excelente pureza, pero que sea también fácilmente transferible a la escala industrial . La revista Bull. Soc. Chim. France 1975, páginas 1786-1792, describe la obtención de un compuesto de fórmula (I) (R = R' = etilo) haciendo reaccionar ácido 5-amino-3- ( carboximetil ) -4-ciano-2-tiofencarboxilico con bromoacetato de etilo, en presencia de carbonato de potasio, seguido por aislamiento en un medio altamente diluido acuoso-orgánico . Sin embargo, el bajo rendimiento de esa reacción (65%), la gran cantidad de residuo salino acuoso generado por esa reacción y, sobre todo, el tiempo de reacción muy prolongado (5 dias) han impedido completamente el uso de esa reacción en una escala industrial. La Solicitante ha desarrollado ahora un proceso de síntesis industrial simple, que permite que se obtenga el compuesto de fórmula (I) en un muy buen rendimiento, con un tiempo de reacción considerablemente más corto y excelente pureza, y en el cual se evita completamente el residuo salino acuoso . Más específicamente, la presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis industrial de compuestos de fórmula (I), el proceso está caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) :
en donde R representa un g^po alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula (IV) :
en donde R' representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de amonio cuaternario de tipo C8-C10, y en presencia de carbonato de potasio, al reflujo de un disolvente orgánico; la mezcla de reacción se filtra subsecuentemente; la mezcla se concentra luego por destilación; se agrega luego un co-solvente, y la mezcla de reacción se enfría y se filtra para proporcionar, después del secado del polvo obtenido por medio de esto, el compuesto de fórmula (I) . Se entiende que un compuesto de amonio cuaternario de tipo Cs-Cio es un compuesto de fórmula (A) o una mezcla de compuestos de fórmula (A) :
RiR2R3R4-N+X_ (A)
en donde Ri representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2, R3 y R¿, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X representa un átomo de halógeno. Los compuestos de amonio cuaternario de tipo C8-Cio a los cuales se da preferencia son los catalizadores Adogen 464MR y Aliquat 336MR. Sorprendentemente, solamente el uso de un compuesto de amonio cuaternario de tipo C8-Cio permite que se obtenga el compuesto de fórmula (I) tanto con un tiempo de reacción muy reducido como con una selectividad muy buena, en contraste a otros tipos de amonios cuaternarios, como lo muestra la siguiente Tabla:
Catalizador Duración de Contenido de la reacción la mezcla de reacción
Sulfato de hidrógeno de 12 horas 92% tetrabutilamonio (TBAHS) Bromuro de N,N-bis(2- 18 horas 82% hidroxietil ) -N-metil 1-dodecanaminio Adogen 464MR 5 horas 96%
Aliquat 336MR 4 horas 95%
Además, el aislamiento algo simplificado (la etapa de precipitación seguida por filtración ha sido reemplazada por filtración simple de la mezcla de reacción) permite, por virtud de las condiciones particulares desarrolladas, que el compuesto de fórmula (I) se obtenga no solamente en un muy buen rendimiento (89%), sino también con excelente pureza (mayor de 98%), mientras evita la preocupación sobre el ambiente que representaba el residuo salino acuoso . - La cantidad de carbonato de potasio es preferiblemente desde 2 a 3 moles por mol del compuesto de fórmula (III) .
La cantidad de compuesto de fórmula (IV) es preferiblemente desde 2 a 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) . El volumen inicial de disolvente orgánico es preferiblemente desde 6 a 12 mi por gramo de compuesto de fórmula (III) . - Los disolventes orgánicos que se prefieren para la reacción son la acetona y el acetonit ilo . - Un co-solvente que se prefiere para el aislamiento es el metanol. El 5- [bis ( 2-metoxi-2-oxoetil ) amino] -4-ciano-3- ( 2-metoxi-2-oxoet il ) -2-tiofencarboxilato de metilo y el 5- [bis ( 2-etoxi-2-oxoetil ) amino] -4-ciano-3- ( 2-metoxi-2-oxoetil ) -2-tiofencarboxilato de metilo, casos particulares y preferidos de los compuestos de fórmula (I) , son compuestos nuevos que son útiles como intermediarios de síntesis en la industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis de ranelato de estroncio y en consecuencia forman una parte integral de la presente invención. Los Ejemplos presentados más abajo ilustran la invención pero no la limitan en forma alguna.
EJEMPLO 1: 5 - [bis (2 -Metoxi -2 -oxoetil ) amino ] -4 -ciano- 3- (2-metoxi -2 -oxoetil ) -2-tiofen- carboxilato de metilo Se introdu eron en un reactor 400 kg de ácido 5-amino-3- ( carboximetil ) -4-ciano-2-tiofen-carboxílico, 478 kg de carbonato de potasio, 2810 litros de acetona, 16 kg de Adogen 464MR y 529.6 kg de bromoacetato de metilo. Se llevó la tem eratura a 60° C. Después de calentar a reflujo por 5 horas, se enfrió la mezcla de reacción y luego se filtró. Se concentró el filtrado obtenido. Se agregó metanol; se enfrió y se filtró la suspensión obtenida, y luego se secó el polvo. Se obtuvo por medio de esto 5- [bis (2-metoxi-2-oxoetil ) amino] -4-ciano-3- ( 2-metoxi-2-oxo-etil ) -2-tiofencarboxilato de metilo en un rendimiento mayor a 85% y con una pureza química de mayor a 98%.
EJEMPLO 2: 5- [bis (2 -Metoxi -2 -oxoetil ) amino] -4-ciano- 3- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-tiofen- carboxilato de metilo Se obtuvo 5- [bis ( 2-metoxi-2-oxoetil ) amino] -4-ciano-3- ( 2 -metoxi-2-oxoetil ) -2-tiofencarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 1, pero reemplazando Adogen 464MR por Aliquat 336MR.
EJEMPLO 3: 5 - [bi s ( 2 -Metoxi -2 -oxoetil ) amino ] -4 -ciano- 3- (2 -metoxi -2 -oxoetil ) -2-tiofen- carboxilato de metilo Se obtuvo 5- [bis ( 2-metoxi-2-oxoeti 1 ) amino] -4-ciano-3- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-tiofencarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 1, pero reemplazando la acetona por acetonitrilo .
EJEMPLO 4: 5 - [bi s ( 2 -E toxi -2 -oxoetil ) amino ] - -ciano- 3- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-tiofen- carboxilato de metilo Se obtuvo 5- [bis ( 2-etoxi-2-oxoeti 1 ) amino] -4-ciano-3- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-tiofencarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 1, pero reemplazando los 529.6 kg de bromoacetato de metilo por 578.1 kg de bromoacetato de etilo.
Claims (14)
1. Proceso para la síntesis industrial mpuestos de fórmula (I) : en donde R y R' , los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III) : en donde R es como se definió en lo anterior, con un compuesto de fórmula (IV) : (IV), en donde R' es como se definió en lo anterior, en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de amonio cuaternario de tipo C8- Cio , y en presencia de carbonato de potasio, al reflujo de un disolvente orgánico; la mezcla de reacción se filtra subsecuentemente; la mezcla se concentra luego por destilación; se agrega luego un co-solvente, y la mezcla de reacción se enfría y se filtra para proporcionar, después del secado del polvo obtenido por medio de esto, el compuesto de fórmula (I), entendiéndose que un compuesto de amonio cuaternario de tipo C 8 - Ci o es un compuesto de fórmula (A) o una mezcla de compuestos de fórmula (A) : en donde Rx representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2 , R3 y R4, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X representa un átomo de halógeno .
2. Proceso de síntesis de conformidad con la reivindicación 1, que permite que se obtenga el compuesto de fórmula ( I ) , en donde R representa un grupo metilo y R ' representa un grupo etilo.
3. Proceso de síntesis de conformidad con la reivindicación 1, que permite que se obtenqa el compuesto de fórmula (I) , en donde R y B representan cada uno un grupo metilo.
4. Proceso ' de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de amonio cuaternario de tipo C8-Ci0 es Adogen 464MR y Aliquat 336MR.
5. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la cantidad de carbonato de potasio es de 2 a 3 moles por mol del compuesto de fórmula (III) .
6. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cantidad de compuesto de fórmula (IV) es de 2 a 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) .
7. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el volumen inicial de disolvente orgánico es de 6 a 12 mi por gramo de compuesto de fórmula (III) .
8. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el disolvente orgánico usado para la reacción es acetona o acetonitrilo .
9. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el co-solvente usado durante el aislamiento es metanol.
10. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) obtenido tiene una pureza química mayor al 98%.
11. 5- [bis (2-Metoxi-2-oxoetil) amino] -4-ciano-3- ( 2 -metoxi-2 -oxoetil ) -2-tiofencarboxilato de metilo .
12. 5- [bis (2-Etoxi-2-oxoetil) amino] ciano- ( 2-metoxi-2-oxoetil ) -2-tiofencarboxilato metilo
13. Proceso para la síntesis de ácido ranélico, sus sales de estroncio, calcio o magnesio y los hidratos de tales sales, partiendo de un compuesto de fórmula (I) : en donde R y R' , los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene por el proceso sintético de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
14. Proceso para la síntesis de ranelato de estroncio y sus hidratos, partiendo de un compuesto de fórmula ( I ) : en donde diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene por el proceso sintético de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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