PL214414B1 - Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfina - Google Patents

Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfina

Info

Publication number
PL214414B1
PL214414B1 PL362367A PL36236703A PL214414B1 PL 214414 B1 PL214414 B1 PL 214414B1 PL 362367 A PL362367 A PL 362367A PL 36236703 A PL36236703 A PL 36236703A PL 214414 B1 PL214414 B1 PL 214414B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid
amino
synthesis
compound
Prior art date
Application number
PL362367A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362367A1 (pl
Inventor
Lucile Vaysse-Ludot
Jean-Pierre Lecouve
Pascal Langlois
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29415190&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL214414(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL362367A1 publication Critical patent/PL362367A1/pl
Publication of PL214414B1 publication Critical patent/PL214414B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(51) Int.Cl.
C07D 333/26 (2006.01) C07D 273/01 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 23.09.2003
Sposób syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfiną
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie, FR
24.09.2002, FR, 02.11764 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.04.2004 BUP 07/04 LUCILE VAYSSE-LUDOT, Saint-Wandrille-Rancon, FR JEAN-PIERRE LECOUVE, Le Havre, FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: PASCAL LANGLOIS, Saint Jean de la Neuville, FR
31.07.2013 WUP 07/13 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Krzysztof Kiciak
PL 214 414 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu oraz soli addycyjnej 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfoliną.
Dokładnie, niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I):
Związek o wzorze (I) otrzymany zgodnie ze sposobem według wynalazku jest użyteczny w syntezie kwasu ranelinowego, jego soli strontu, wapnia lub magnezu o wzorze (II):
w którym M oznacza stront, wapń lub magnez, i hydratów tych soli.
Sole metali dwuwartościowych kwasu ranelinowego mają bardzo cenne własności farmakologiczne i terapeutyczne, a szczególnie wyraźne właściwości przeciwosteoporozowe, co powoduje, że związki te są użyteczne w leczeniu chorób kości.
Sole metali dwuwartościowych kwasu ranelinowego, a szczególnie ranelinian strontu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie terapeutyczne zostało opisane w opisie patentowym europejskiego patentu nr EP 0 415 850.
Powyższy opis patentowy opisuje syntezę ranelinianu strontu z tetraestru etylowego o wzorze (III):
który można otrzymać z diestru etylowego o wzorze (IV):
PL 214 414 B1
Synteza związku pośredniego o wzorze (IV), w reakcji między 3-oksoglutaranem dietylu, malononitrylem i siarką w etanolu, w obecności morfoliny lub dietyloaminy, została opisana w publikacji
Bull. Soc. Chim. France 1975, strony 1786-1792 i w publikacji J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, strony 39-46.
Zaletą tego sposobu jest zastosowanie łatwo dostępnych substratów i prostota w zastosowaniu w praktyce; jednak, po przeniesieniu do skali kilkuset kilogramów, nie można otrzymać związku o wzorze (IV) z wydajnością większą niż 70%.
Ze względu na farmaceutyczne korzyści ranelinianu strontu i produkowany tonaż, istotna okazała się możliwość powtarzalnej na skalę przemysłową syntezy diestru kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o doskonalej czystości, z wydajnością co najmniej 77%.
Zgłaszający opracował obecnie skuteczny sposób syntezy przemysłowej, pozwalający otrzymywać diester metylowy o wzorze (I) z wydajnością co najmniej 77% i o czystości wyższej niż 97%.
Związek o wzorze (I) otrzymany w ten sposób jest szczególnie użyteczny w syntezie kwasu ranelinowego, jego soli strontu, wapnia lub magnezu i hydratów tych soli, szczególnie ranelinianu strontu i jego hydratów, w której poddawany jest reakcji z estrem kwasu bromooctowego z wytworzeniem odpowiadającego tetraestru, który następnie przekształca się w kwas ranelinowy lub w jego sól strontu, wapnia lub magnezu.
Dokładniej, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I), który to sposób polega na tym, że 3-oksoglutaran dimetylu o wzorze (V):
poddaje się reakcji z malonitrylem o wzorze (VI):
w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (V), i tak otrzymany związek o wzorze (VII):
poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (V); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia; i otrzymany w ten sposób związek o wzorze (I) wyodrębnia się najpierw przez wytrącanie w obecności wody, a następnie filtrację.
Sposób, ulepszony zgodnie z wynalazkiem przez zastosowanie tych bardzo specyficznych warunków, a szczególnie przez pośrednie tworzenie związku o wzorze (VII), który może, jeśli jest to pożądane, być wyodrębniony, pozwala otrzymać związek o wzorze (I) o doskonałej czystości i z wydajnością wynoszącą co najmniej 77%. Sposób ten jest powtarzalny w skali kilkuset kilogramów, co przy dużych tonażach wytwarzanego ranelinianu strontu stanowi znaczący przyrost wydajności.
Ilość metanolu wynosi korzystnie od 1 do 3 ml na gram związku o wzorze (V).
Temperatura reakcji pomiędzy związkami o wzorach (V) i (VI) wynosi korzystnie poniżej 50°C.
Czas reakcji we wrzeniu po dodaniu siarki wynosi korzystnie między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
Ponadto wynalazek dotyczy 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze (VII).
PL 214 414 B1
5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu o wzorze (I) i związek pośredni o wzorze (VII), to jest sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfoliną, są nowymi związkami, które są użyteczne jako półprodukty w przemyśle chemicznym lub farmaceutycznym, zwłaszcza w syntezie ranelinianu strontu, i zgodnie z tym stanowią integralną część niniejszego wynalazku.
Poniższe Przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go w żaden sposób.
PRZYKŁAD 1: 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadza się 400 kg 3-oksoglutaranu dimetylu, 158 kg malononitrylu i 560 litrów metanolu a następnie, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, wprowadza się
199,6 kg morfoliny.
Następnie wprowadza się 73,6 kg siarki, po mieszaninę doprowadza się do temperatury wrzenia.
Po reakcji przez 2 godziny, zatrzymuje się wrzenie i dodaje się wodę aż do nastąpienia wytrącania osadu. Otrzymany osad odsącza się, przemywa i suszy.
W ten sposób otrzymuje się 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu z wydajnością 77% i o czystości wynoszącej 98%.
PRZYKŁAD 2: 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadza się 400 kg 3-oksoglutaranu dimetylu, 158 kg malononitrylu i 560 litrów metanolu, a następnie, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, wprowadza się
199,6 kg morfoliny.
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze (VII), czyli sól addycyjną 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfoliną wyodrębnia się przez filtrację po ochłodzeniu mieszaniny, a następnie poddaje się reakcji z 73,6 kg siarki w metanolu.
Mieszaninę następnie doprowadza się do wrzenia.
Po prowadzeniu reakcji przez 2 godziny, zatrzymuje się wrzenie i dodaje wodę aż do nastąpienia wytrącania osadu. Otrzymany osad odsącza się, przemywa i suszy.
Dane fizykochemiczne 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu
Mikroanaliza elementarna :
Pierwiastek Teoretycznie (%) Wynik (%)
C 47,24 47,40
H 3,96 4,08
N 11,02 10,78
S 12,61 12,37
Dane fizykochemiczne soli addycyjnej 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pente1 13 nianu metylu z morfoliną. Widma 1H i 13C NMR zarejestrowano na aparacie BRUKER AC 200 w temperaturze 60°C.
51H (ppm): 3,11 (CH2), 3,42 (OCH3), 3,57 (OCH3), 3,72 (CH2), 3,76 (CH2), 5,06 (CH=), 8,60 (NH2). 513C (ppm): 35,3 (CH2), 42,8 (CH2), 48,9 (OCH3), 59,9 (OCH3), 63,0 (CH2), 91,8 (CH=), 154,2 (CIV), 167,0 (C=O), 169,6 (C=O).

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób syntezy przemysłowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I):
    znamienny tym, że 3-oksoglutaran dimetylu o wzorze (V):
    PL 214 414 B1 poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (VI):
    w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (V), i tak wytworzony związek o wzorze (VII):
    poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (V); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia; i otrzymany w ten sposób związek o wzorze (I) wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość metanolu wynosi od 1 do 3 ml na gram związku o wzorze (V).
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że temperatura reakcji między związkami o wzorach (V) i (VI) wynosi poniżej 50°C.
  4. 4. Sposób syntezy według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że czas reakcji w temperaturze wrzenia po dodaniu siarki wynosi między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
  5. 5. 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu.
  6. 6. Związek o wzorze (VII):
PL362367A 2002-09-24 2003-09-23 Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfina PL214414B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0211764A FR2844796A1 (fr) 2002-09-24 2002-09-24 Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362367A1 PL362367A1 (pl) 2004-04-05
PL214414B1 true PL214414B1 (pl) 2013-07-31

Family

ID=29415190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362367A PL214414B1 (pl) 2002-09-24 2003-09-23 Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfina

Country Status (39)

Country Link
US (3) US7105683B2 (pl)
EP (1) EP1403264B1 (pl)
JP (1) JP4136865B2 (pl)
KR (1) KR100551503B1 (pl)
CN (2) CN1280285C (pl)
AP (1) AP1942A (pl)
AR (1) AR041356A1 (pl)
AT (1) ATE286041T1 (pl)
AU (2) AU2003282178A1 (pl)
BR (1) BR0304194A (pl)
CA (1) CA2442875C (pl)
DE (1) DE60300252T2 (pl)
DK (1) DK1403264T3 (pl)
EA (1) EA007496B1 (pl)
EC (1) ECSP055742A (pl)
ES (1) ES2235144T3 (pl)
FR (1) FR2844796A1 (pl)
GE (1) GEP20074140B (pl)
HK (2) HK1061845A1 (pl)
HR (1) HRP20050360B1 (pl)
IL (1) IL167314A (pl)
IS (1) IS2136B (pl)
MA (1) MA26101A1 (pl)
ME (1) ME00451B (pl)
MX (1) MXPA03008645A (pl)
MY (1) MY131939A (pl)
NI (1) NI200500065A (pl)
NO (1) NO328697B1 (pl)
NZ (1) NZ528400A (pl)
OA (1) OA12933A (pl)
PL (1) PL214414B1 (pl)
PT (1) PT1403264E (pl)
RS (1) RS50929B (pl)
SG (1) SG110070A1 (pl)
SI (1) SI1403264T1 (pl)
TN (1) TNSN05089A1 (pl)
UA (1) UA79991C2 (pl)
WO (1) WO2004029035A1 (pl)
ZA (1) ZA200307410B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2844795B1 (fr) * 2002-09-24 2004-10-22 Servier Lab Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates
FR2844796A1 (fr) * 2002-09-24 2004-03-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates
DK1622630T3 (da) * 2003-05-07 2012-12-17 Osteologix As P009368epdk1
ES2275218T3 (es) * 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
US20050085531A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Hodge Carl N. Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
EP1732575B1 (en) * 2004-02-26 2010-12-29 Osteologix A/S Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions
WO2006000224A2 (en) 2004-06-25 2006-01-05 Strontin Aps Compositions comprising strontium and vitamin d and uses thereof
FR2875807B1 (fr) * 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US20070292529A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Tabbiner Philip S Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions
CN101665483B (zh) * 2008-09-01 2013-01-23 河北医科大学 一种雷尼酸锶中间体化合物ⅱ的合成方法
WO2011110597A1 (de) 2010-03-11 2011-09-15 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Verfahren zur herstellung von strontiumranelat
CN103319454B (zh) * 2013-06-14 2014-06-18 广东众生药业股份有限公司 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR415850A (fr) 1909-07-22 1910-10-05 Gustave Auguste Ferrie Dispositif de mesure permettant de lire directement la valeur d'une grandeur fonction de deux variables
FR2651497B1 (fr) * 1989-09-01 1991-10-25 Adir Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2844797B1 (fr) * 2002-09-24 2004-10-22 Servier Lab Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates
FR2844796A1 (fr) * 2002-09-24 2004-03-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates

Also Published As

Publication number Publication date
PT1403264E (pt) 2005-04-29
PL362367A1 (pl) 2004-04-05
CN1817869A (zh) 2006-08-16
AR041356A1 (es) 2005-05-11
JP2004269495A (ja) 2004-09-30
GEP20074140B (en) 2007-06-25
ZA200307410B (en) 2004-07-07
NI200500065A (es) 2006-01-03
RS50929B (sr) 2010-08-31
FR2844796A1 (fr) 2004-03-26
SG110070A1 (en) 2005-04-28
AU2003248279A1 (en) 2004-04-08
NO20034237D0 (no) 2003-09-23
AP1942A (en) 2009-01-28
KR20040026627A (ko) 2004-03-31
CA2442875A1 (fr) 2004-03-24
NO20034237L (no) 2004-03-25
EA007496B1 (ru) 2006-10-27
HK1061845A1 (en) 2004-10-08
CN100393707C (zh) 2008-06-11
WO2004029035A1 (fr) 2004-04-08
CA2442875C (fr) 2009-06-02
NZ528400A (en) 2004-06-25
DK1403264T3 (da) 2005-04-04
AU2003248279B2 (en) 2009-08-06
US7105683B2 (en) 2006-09-12
ME00451B (me) 2011-10-10
DE60300252T2 (de) 2005-12-22
MXPA03008645A (es) 2005-04-19
TNSN05089A1 (fr) 2007-05-14
CN1280285C (zh) 2006-10-18
ATE286041T1 (de) 2005-01-15
HK1096661A1 (en) 2007-06-08
OA12933A (en) 2006-10-13
HRP20050360A2 (en) 2005-06-30
HRP20050360B1 (hr) 2013-08-31
ECSP055742A (es) 2005-07-06
MY131939A (en) 2007-09-28
IS7808A (is) 2005-04-19
EA200300926A1 (ru) 2004-04-29
IL167314A (en) 2010-04-29
MA26101A1 (fr) 2004-04-01
US20060142596A1 (en) 2006-06-29
AP2005003259A0 (en) 2005-03-31
US7462714B2 (en) 2008-12-09
EP1403264B1 (fr) 2004-12-29
AU2003282178A1 (en) 2004-04-19
SI1403264T1 (en) 2005-04-30
US20040059135A1 (en) 2004-03-25
US7238815B2 (en) 2007-07-03
UA79991C2 (en) 2007-08-10
KR100551503B1 (ko) 2006-02-13
NO328697B1 (no) 2010-04-26
JP4136865B2 (ja) 2008-08-20
ES2235144T3 (es) 2005-07-01
DE60300252D1 (de) 2005-02-03
RS20050242A (en) 2007-06-04
EP1403264A1 (fr) 2004-03-31
BR0304194A (pt) 2004-09-08
CN1500783A (zh) 2004-06-02
IS2136B (is) 2006-08-15
US20060142567A1 (en) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7238815B2 (en) Process for the industrial synthesis of the methyl diester of 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid, and application to the synthesis of bivalent salts of ranelic acid and their hydrates
JP4136867B2 (ja) ラネリック酸ストロンチウム及びその水和物の新規な工業的合成方法
IL167315A (en) Synthesis of esters of carboxylic acid thiophene to make salts of ranylic acid
Madding et al. Regioselective syntheses of 2‐amino‐4, 5‐dialkylthiophene‐3‐carboxylates and their conversion to 3, 4‐dihydro‐4‐oxothieno [2, 3‐d] pyrimidine‐2‐carboxylates
CS270431B2 (en) Method of benzoic acid's new trisubstituted derivatives preparation
CN116813592B (zh) 一种n-取代的喹啉酮衍生物及其制备方法和应用
JP3085698B2 (ja) チオフェン誘導体およびその製造方法
KR100297802B1 (ko) 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법.
KR20070030488A (ko) 강력한 항산화 효과를 가짐으로서 급성 및 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인아미노살리실산 유도체와 그 염의 제조방법
JPH0552824B2 (pl)
JPS63112580A (ja) テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
KR20010077045A (ko) 피롤아미드의 새로운 제조방법
PL139804B2 (en) Method of obtaining a novel 10-carboxymethylacridone dimethylaminethyl ester hydrochloride
JP2003519206A (ja) ２−フェニルアルカン酸誘導体の製造方法