MXPA03008645A - Nuevo proceso para la sintesis industrial del diester metilico del acido 5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxilico, y aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico y sus hidratos. - Google Patents
Nuevo proceso para la sintesis industrial del diester metilico del acido 5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxilico, y aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico y sus hidratos.Info
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Abstract
La presente invencion describe un proceso para la sintesis industrial del compuesto de formula (I) (ver formula) La aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico, y mas especialmente ranelato de estroncio y sus hidratos.
Description
NUEVO PROCESO PARA LA SÍNTESIS INDUSTRIAL DEL DIÉSTER METÍLICO DEL ÁCIDO 5-AMINO-3-CARBOXIMETIL-4- CIANO-2-TIOFENCARBOXÍLICO, Y APLICACIÓN A LA SÍNTESIS DE SALES BIVALENTES DE ÁCIDO RANELICO Y SUS
HIDRATOS
La presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis industrial del diéster metílico del ácido 5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2- tiofencarboxílico , y con la aplicación del mismo en la producción industrial de sales bivalentes de ácido ranélico y sus hidratos. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un nuevo proceso para la síntesis industrial del compuesto de fórmula I:
El compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el proceso de la invención es útil en la síntesis de ácido ranélico, y sus sales de estroncio, calcio o magnesio de fórmula (II): en donde ? representa estroncio, calcio o magnesio, y los hidratos de las sales. Las sales bivalentes del ácido ranélico tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas, especialmente propiedades anti-osteoporóticas pronunciadas, haciendo útiles a estos compuestos en el tratamiento de enfermedades óseas. Las sales bivalentes del ácido ranélico, y más especialmente el ranelato de estroncio, la preparación, de las mismas y el uso terapéutico de las mismas se han descrito en la Especificación de Patente Europea EP 0 415 850. Esta Especificación de Patente describe la síntesis de ranelato de estroncio partiendo del tetraéster etílico de fórmula (III) :
el cual es asequible partiendo del diéster etílico de fórmula (IV) :
La síntesis del intermediario de fórmula (IV) se ha descrito en la publicación Bull. Soc. Chim. France 1975, páginas 1786-1792, y en la publicación J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47 , páginas 39-46, por la reacción entre el 3-oxoglutarato de dietilo, malononitrilo y azufre en etanol, en presencia de morfolina o dietilamina. Este proceso tiene la ventaja de usar materiales de partida fácilmente accesibles, y de ser simple de poner en práctica, sin embargo, cuando se transfiere a la escala de varios cientos de kilogramos, no permite que se obtenga el compuesto de fórmula (IV) en un rendimiento mayor al 70 %. En vista del interés farmacéutico del ranelato de estroncio y de las toneladas producidas, ha sido importante poder sintetizar un diéster del ácido 5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencar-boxílico de excelente pureza, en un rendimiento de al menos 77%, que es reproducible en una escala industrial . La Solicitante ha desarrollado ahora un proceso de síntesis industrial eficaz, que permite que se obtenga el diéster metílico de fórmula I en un rendimiento de al menos % y con una pureza mayor del 97%. El compuesto de fórmula (I) obtenido por medio de éste es especialmente útil en la síntesis de ácido ranélico, sus sales de estroncio, calcio o magnesio, y los hidratos de las sales, más específicamente ranelato de estroncio y sus hidratos, en donde se hace reaccionar con un éster de ácido bromoacético para proporcionar el tetraéster correspondiente, el cual se convierte luego en ácido ranélico o en una sal de estroncio, calcio o magnesio del mismo. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis industrial del compuesto de fórmula (I), el proceso está caracterizado porque se hace reaccionar 3-oxoglutarato de dimetilo de fórmula (V) :
H3C02C^ ^C02CH3 (V)
con malononitrilo de fórmula (VI)
NC CN (VI)
en metanol, en presencia de morfolina, en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol de compuesto de fórmula (V) , para proporcionar el compuesto de fórmula (VII) :
el cual se hace reaccionar luego con azufre en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol del compuesto de fórmula (V) ; la mezcla de reacción se calienta luego a reflujo; y el compuesto de fórmula (I) obtenido por medio de éste se aisla por precipitación en presencia de agua, seguido por filtración. El proceso, mejorado en consecuencia por el uso de estas condiciones muy especificas, y especialmente por la formación intermedia del compuesto de fórmula (VII) , que se puede aislar, si se desea, permite que se obtenga el compuesto de fórmula (I) con excelente pureza y en un rendimiento de al menos 77%, el cual es reproducible en la escala de varios cientos de kilogramos, lo que representa una ganancia importante en rendimiento, en vista de las muchas toneladas de ranelato de estroncio producidas. La cantidad de metanol es preferiblemente de 1 a 3 mi por gramo de compuesto de fórmula (V) . • La temperatura de reacción entre los compuestos de fórmulas (V) y (VI) es preferiblemente menor de 50° C. El tiempo de reacción a reflujo después de la adición del azufre es prefe iblemente desde 1 hora 30 minutos a 3 horas. El 5-amino-4-ciano-3- ( 2-me toxi-2 -oxoe t i 1 ) -2-tiof encarboxilato de metilo de fórmula (I) y el intermediario de fórmula (VII) son compuestos nuevos, los cuales son útiles como intermediarios de síntesis en la industria química o farmacéutica, especialmente en la síntesis de ranelato de estroncio, y en consecuencia forman una parte integral de la presente invención.
Los Ejemplos presentados más abajo ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
EJEMPLO 1: 5 -amino-4 -ciano-3- (2 -metoxi -2 -oxoetil ) - 2-tiofencarboxilato de metilo Se introdujeron en un reactor 400 kg de 3-oxoglutarato de dimetilo, 158 kg de malononitrilo y 560 litros de metanol y luego, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40° C, 199.6 kg de morfolina. Luego se introdujeron 73.6 kg de azufre, y subsecuentemente se llevó la mezcla a reflujo. Después de reaccionar por 2 horas, se detuvo el calentamiento a reflujo y se agregó agua hasta que ocurrió la precipitación. Se separó por filtración el precipitado obtenido, se lavó y se secó . Se obtuvo por medio de esto 5-amino-4-ciano-3- ( 2 -metoxi- 2-oxoetil ) - 2-tiofencarboxilato de metilo en un rendimiento de 77% y con una pureza química de 98%.
EJEMPLO 2: 5-amino-4 -ciano-3 - (2 -metoxi -2 -oxoetil ) - 2-tiofencarboxilato de metilo Se introdujeron en un reactor 400 kg de 3-oxoglutarato de dimetilo, 158 kg de malononitrilo y 560 litros de metanol y luego, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40° C, 199.6 kg de morfolina. El compuesto de fórmula (VII) obtenido por medio de esto, o la sal de adición de 3- (dicianometilen) -5-hidroxi-5-metoxi-4-pentenoato de metilo con morfolina, se aisló por filtración después de enfriamiento de la mezcla, y luego se hizo reaccionar con 73.6 kg de azufre en metanol. La mezcla se llevó luego a reflujo. Después de reaccionar por 2 horas, se detuvo el calentamiento a reflujo y se agregó agua hasta que ocurrió la precipitación. Se separó por filtración el precipitado obtenido, se lavó y se secó .
Claims (8)
1. Proceso para la síntesis industrial del compuesto de fórmula (I): caracterizado porque se hace reaccionar oxoglutarato de dimetilo de fórmula (V) : con malononitrilo de fórmula (VI) : NC^^CN (VI) en metanol, en presencia de morfolina, en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol de compuesto de fórmula (V) , para proporcionar el compuesto de fórmula (VII) : el cual se hace reaccionar luego con azufre en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol del compuesto de fórmula (V) ; la mezcla de reacción se calienta luego a reflujo; y el compuesto de fórmula (I) obtenido por medio de éste se aisla por precipitación en presencia de agua, seguido por filtración.
2. Proceso de síntesis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de metanol es de 1 a 3 mi por gramo de compuesto de fórmula (V) .
3. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de la eivindicación 1 o la rei indicación 2, caracterizado porque la temperatura de reacción entre los compuestos de fórmulas (V) y (VI) es menor de 50° C.
4. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el tiempo de reacción a reflujo después de la adición del azufre es de 1 hora 30 minutos a 3 horas.
5. 5~Amino-4-ciano-3- (2-metoxi-2-oxoetil ) -2-tiofencarboxilato de metilo.
6. El compuesto de fórmula (VII) :
7. Proceso para la síntesis de ácido ranélico, sus sales de estroncio, calcio o magnesio, y los hidratos de las sales, partiendo de un compuesto de fórmula (I) : el cual se hace reaccionar con un éster de ácido bromoacético para proporcionar el tetraéster correspondiente, ei cual se convierte en ácido ranélico o en una sal de estroncio, calcio o magnesio del mismo, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene por un proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. Proceso para la síntesis de ranelato de estroncio y sus hidratos, partiendo de un compuesto de fórmula ( I ) : el cual se hace reaccionar con un éster de ácido bromoacético para proporcionar el tetraéster correspondiente, el cual se convierte en ranelato de estroncio, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene por un proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
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