JP2006503020A - キナーゼと相互作用する化合物 - Google Patents
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Abstract
プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを接触させる工程を含む、プロテインキナーゼの活性を阻害または生じさせる方法。
Description
発明の分野
本発明は、薬学的に有意な様式でプロテインキナーゼと相互作用する生物学的に活性な化合物のクラス、そして特にプロテインキナーゼ活性により媒介される障害の処置に適する化合物を提供することに関する。本発明は、前述の障害の処置にも関する。本発明は、新規化合物自体の調製にも関する。
本発明は、薬学的に有意な様式でプロテインキナーゼと相互作用する生物学的に活性な化合物のクラス、そして特にプロテインキナーゼ活性により媒介される障害の処置に適する化合物を提供することに関する。本発明は、前述の障害の処置にも関する。本発明は、新規化合物自体の調製にも関する。
発明の背景
薬物発見風景は、ゲノミクス革命によって変化した。生体分子経路及び疾患においてこれらが果たす役割の理解における進歩は、治療的介在のための多数の標的をもたらしている。現在、プロテインキナーゼは、治療標的の大規模かつ重要なクラスを示している。
薬物発見風景は、ゲノミクス革命によって変化した。生体分子経路及び疾患においてこれらが果たす役割の理解における進歩は、治療的介在のための多数の標的をもたらしている。現在、プロテインキナーゼは、治療標的の大規模かつ重要なクラスを示している。
キナーゼは、細胞増殖及び分化、代謝ならびにアポトーシスのようなイベントを媒介する細胞外及び細胞内シグナル伝達プロセスを調節する、ほとんど全てのシグナル伝達経路において鍵となる成分である。キナーゼは、ATPからタンパク質基質へのリン酸基の伝達を触媒することによってこれを行う。キナーゼの中心的な役割は、キナーゼがプロテオームにおいて3番目に稠密なドメインを示すという事実によって強調される。
キナーゼは、多くの疾患に関連している。癌遺伝子の20%がチロシンキナーゼをコードする。キナーゼは、多くの白血病、腫瘍及び他の増殖性障害において中心的な役割を果たす。キナーゼに関連する他の状態としては、炎症性障害(例えば、乾癬)、心臓血管疾患(例えば、再狭窄)、ウイルス誘発性疾患(例えば、カポジ肉腫)、循環器疾患(例えば、アテローム硬化症)及び線維増殖性疾患(fibroproliferative disorder)が挙げられる。特定のキナーゼは、しばしば、特定の疾患状態に関連し、従って、治療的介在のための潜在的な標的として示される。
このキナーゼファミリーとしては、リン酸化されるタンパク質基質に対する特定の残基を示すアミノ酸に関係して、セリン/スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼが挙げられる。これらのチロシンキナーゼは、さらにレセプターチロシンキナーゼ及び非レセプターチロシンキナーゼ(non−receptor tyrosine kinase)に分類することができる。
生物学者によって現在解析されている(deconvoluted)標的の産生速度及び性質を考慮すると、選択された標的(例えばキナーゼ)と意図的に相互作用するように合理的な様式で設計された薬物候補の開発についての必要性が存在する。
薬物発見の視点から、炭水化物ピラノース及びフラノース環ならびにこれらの誘導体は、テンプレートとして十分に適している。各々の糖は、通常骨格ヒドロキシル基を介して種々の置換基が結合され得るが、時折置換のための骨格カルボキシルまたはアミノ基が存在し得る3次元骨格を有する。これらの置換基、糖骨格上のこれらの相対的位置、及び置換基が結合される糖の型を変化させることによって、多数の非常に多様な構造を得ることができる。炭水化物に関して注目すべき重要な特徴は、分子の多様性が置換基の型だけでなく三次元表示においても達成されるということである。天然に存在する炭水化物の種々の立体異性体は、置換基の代替的な表示を提供するという固有の構造的利点をもたらす。本発明者は、天然及び非天然起源両方の高度に構造的及び機能的に多様な誘導体化した炭水化物及びテトラヒドロピラン構造の化学合成を可能にするシステムを開発した。利用可能な多様性は、特に、これらの分子の構造的及び機能的局面両方の並列(juxtaposition)により増大する。
現在までに、多数のキナーゼインヒビターが、科学文献中に記載されている。多くがヒトの臨床試験に入っており、そして2つのケース(Gleevac及びIressa)において、種々の腫瘍の処置について承認がされている(Cohen,P.、Nature Tev.Drug Discovery、1、309−316、2002)。公開されているキナーゼインヒビターの特異性は、広範に変化し、そして単一のキナーゼについての特異性は、有用な薬物となるインヒビターについての必要条件ではなく、実際には、1つより多いキナーゼの阻害が治療的介在に有利であり得ることが、Gleevacの研究から明らかである。利用可能な標的キナーゼにおける幾分かの乱雑さにも関わらず、より一般的な「ハウスキーピング(housekeeping)」キナーゼよりも標的キナーゼ(単数または複数)について良好な選択性を有することが必要とされると一般的には考えられている。従って、選択性及びインヒビターとしての能力は、ケースバイケースに評価されなくてはならない。
細胞ベースのアッセイにおける阻害のレベルは、以下の表により例示されるように、約0.1マイクロモーラーから100マイクロモーラー超までの相当な多様性も示す(より詳細な研究は:Daviesら、Biochem.J.、351、95−105、2000;及びBainら、Biochem.J.、371、199−204、2003中に見出され得る)。最も強力なインヒビターが治療目的のために最も適するインヒビターではないことも頻繁にある。
MSK−1=マイトジェン及びストレス活性化プロテインキナーゼ1;ROCK−II=Rho関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼII(Rho associated coiled coil forming protein kinase II);SmMLCK=平滑筋ミオシン軽鎖キナーゼ(smooth myosin light chain kinase);S6K1=p70 S6キナーゼ;CDK2=サイクリン依存性キナーゼ2;PI3K=ホスホイノシチド3キナーゼ;CK2=カゼインキナーゼ2;PHK=ホスホリラーゼキナーゼ;GSK3β=グリコーゲンシンテターゼキナーゼ3β;SGK=血清及びグルココルチン(glucocortin)誘導性キナーゼ;PRK2=PKC関連キナーゼ2;PKAプロテインキナーゼA;LCK=T細胞特異的キナーゼ;CK1=カゼインキナーゼ1;SAPK2a=p38キナーゼ;MKK1=マイトジェン活性化プロテインキナーゼ1;MAPKAP−K1b=マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ1b(mitogen activated protein kinase activated protein kinase 1b);PKCα=プロテインキナーゼCアルファ。
本明細書中に先行技術文献が参照される場合、この参考文献が、この文献がオーストラリアまたは他の任意の国における当該分野における共通の一般的知見の一部を形成することの告白を構成しないことは明確に理解される。
発明の要旨
この薬物発見方法論の原理を用いて、本発明者は、キナーゼ標的に対する薬物候補を開発するための試みにおいて幾つかの新規クラスのケモタイプ(chemotype)を合成した。
この薬物発見方法論の原理を用いて、本発明者は、キナーゼ標的に対する薬物候補を開発するための試みにおいて幾つかの新規クラスのケモタイプ(chemotype)を合成した。
3つの異なるクラス;セリン/スレオニンキナーゼ、チロシンレセプターキナーゼ及びチロシン非レセプターキナーゼ、から選択されたキナーゼの例が、本発明の普遍性を決定するために調査された。化合物は、上記の産業の標準的な濃度範囲内で試験され、そして各々の選択されたキナーゼ標的に対する強力かつ選択的なインヒビターであることが明らかになった。
本発明の一般的な目的は、プロテインキナーゼ活性により媒介される障害の処置及び前述の障害の処置に適する化合物を提供することである。
本発明の任意の目的は、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に、本明細書中に記載されるような少なくとも1つの化合物またはその薬学的許容される塩を含む薬学的処方物を提供することである。
本発明のさらなる任意の目的は、異常なプロテインキナーゼ活性により媒介される障害に罹患するヒトまたは動物被験体の処置法を提供することであり、この方法は、ヒトまたは動物被験体に、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明のさらなる目的は、新規化合物自体を調製することである。
1つの形態において、本発明は、プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式Iの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体
とを接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害または生じさせる方法を含み、
ここで;
nは1または2であり、
Xは:OR1、非置換の5または6員のヘテロ環式部分、置換された5または6員のへテロ環式部分、非置換の9または10員のヘテロ二環式(heterobicyclic)部分及び置換された9または10員のヘテロ二環式部分からなる群より選択され、
R1は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14へテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Yは:非置換の5または6員のヘテロ環式部分;置換された5または6員のヘテロ環式部分、非置換の9または10員のヘテロ二環式部分及び置換された9または10員のヘテロ二環式部分;アミノ酸、ジペプチドならびに
ここで;
nは1または2であり、
Xは:OR1、非置換の5または6員のヘテロ環式部分、置換された5または6員のへテロ環式部分、非置換の9または10員のヘテロ二環式(heterobicyclic)部分及び置換された9または10員のヘテロ二環式部分からなる群より選択され、
R1は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14へテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Yは:非置換の5または6員のヘテロ環式部分;置換された5または6員のヘテロ環式部分、非置換の9または10員のヘテロ二環式部分及び置換された9または10員のヘテロ二環式部分;アミノ酸、ジペプチドならびに
からなる群より選択され、
R6は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル、またはC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしR6、R7及びR8は全てがHではなく、
R9は、H、または−(CO)−R6から選択され、
R7、R8、R11、R12、R14は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14へテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキル及びC6〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R13は:非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14ヘテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキル、−S−R6および−O−R6からなる群より選択され、
R15は、存在しないか、または:OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも1つの置換基である。
R6は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル、またはC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしR6、R7及びR8は全てがHではなく、
R9は、H、または−(CO)−R6から選択され、
R7、R8、R11、R12、R14は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14へテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキル及びC6〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R13は:非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14ヘテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキル、−S−R6および−O−R6からなる群より選択され、
R15は、存在しないか、または:OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも1つの置換基である。
R1は、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び/または直鎖であり得る。
R7とR8とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
R6とR7もしくはR8の一方とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
R11とR12とが、組み合わさって環状構造を形成し得、
Xは:OR1、
Xは:OR1、
から選択され得、
R1及びR3は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R4は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R5は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキルまたはC3〜C14ヘテロアリールアルキル、C1〜C7アシル、C6〜C14アリールアシル、及びC3〜C14ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
R2は:−(C=O)−R3、−(C=O)−OR4、及び−(C=O)−NH−R4からなる群より選択され、
Yは:
R1及びR3は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R4は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R5は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキルまたはC3〜C14ヘテロアリールアルキル、C1〜C7アシル、C6〜C14アリールアシル、及びC3〜C14ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
R2は:−(C=O)−R3、−(C=O)−OR4、及び−(C=O)−NH−R4からなる群より選択され、
Yは:
から選択され、
R1〜R14のうち少なくとも1つは、置換されていてもよく、そしてこれらの置換基ならびに置換された5または6員のヘテロ環式部分及び置換された9または10員のヘテロ二環式部分上の置換基は:必要に応じてさらに置換され得る、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキル、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より選択され得る。
R1〜R14のうち少なくとも1つは、置換されていてもよく、そしてこれらの置換基ならびに置換された5または6員のヘテロ環式部分及び置換された9または10員のヘテロ二環式部分上の置換基は:必要に応じてさらに置換され得る、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキル、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より選択され得る。
Xは、
からなり得、
Xは、
Xは、
からなり得、
Xは、−OR1からなり得、
Yは、上記のようなAからなり得る。
Xは、−OR1からなり得、
Yは、上記のようなAからなり得る。
Yは、上記のようなBからなり得る。
Yは、上記のようなCからなり得る。
Yは、上記のようなDからなり得る。
Yは、上記のようなEからなり得る。
Yは、上記のようなFを記載し得る。
Yは、上記のようなGからなり得る。
プロテインキナーゼは、セリンまたはスレオニンキナーゼを含み得る。
プロテインキナーゼは、チロシンキナーゼを含み得る。
プロテインキナーゼは、プロテインキナーゼCの1つ以上のアイソフォームを含み得る。
プロテインキナーゼは、TEK、HPK−6、TIE−2、VMCM、VMCM1としても知られるTie−2を含み得る。
プロテインキナーゼは、SCFR、CD117、PBTとしても知られるc−Kitを含み得る。
プロテインキナーゼは、VEGFR2、VEGFR−2、VEGFR、Hs.KDR、Hs.12337、FLK1、FLK−1としても知られるVEGF−R2/KDRを含み得る。
プロテインキナーゼは、ERBB1、ERBB、EGFRvIIIとしても知られるEGF−Rを含み得る。
プロテインキナーゼは、c−ab1、c−ABL、JTK7、p150、ABL1としても知られるAblを含み得る。
プロテインキナーゼは、HGFR、C−MET、RCCP2としても知られるMETを含み得る。
プロテインキナーゼは、p34CDK2、p33CDK2、p33CDK2としても知られるCDK2を含み得る。
プロテインキナーゼは、PDGFR1、PDGFR、PDGF−R−ベータ(PDGF−R−beta)、JTK12、CD140B、PDGFRBとしても知られるPDGFを含み得る。
プロテインキナーゼは、N−SAM、LOC51033、FLT2、FLJ14326、CEK、C−FGR、BFGFR、H5、H4、H3、H2、FLGとしても知られるFGFR−1を含み得る。
プロテインキナーゼは、p38アルファ(p38alpha)、p38アルファ(p38ALPHA)、SAPK2a、SAPK2A、PRKM15、PRKM14、Mxi2、MXI2、Exip、EXIP、CSPB1、CSBP2、CSBP1、p38、RK、P38、MAPK14としても知られるP38 MAPキナーゼ(P38 MAP Kinase)を含み得る。
別の形態において、本発明は、一般式I
の単糖のフラノース形態の誘導体である式Iの化合物を含み、
ここで;
nは1であり、
Xは:OR1、
ここで;
nは1であり、
Xは:OR1、
から選択され、
R1及びR3は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R4は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R5は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキルまたはC3〜C14ヘテロアリールアルキル、C1〜C7アシル、C6〜C14アリールアシル、及びC3〜C14ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
R2は:−(C=O)−R3、−(C=O)−OR4、−(C=O)−NH−R4から選択され、
Yは:
R1及びR3は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R4は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R5は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキルまたはC3〜C14ヘテロアリールアルキル、C1〜C7アシル、C6〜C14アリールアシル、及びC3〜C14ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
R2は:−(C=O)−R3、−(C=O)−OR4、−(C=O)−NH−R4から選択され、
Yは:
からなる群より選択され、
R6は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしR6、R7及びR8は全てがHではなく、
R9は、H、または−(CO)−R6から選択され、
R7、R8、R11、R12、R14は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14へテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R13は:非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14ヘテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキル、−S−R6または−O−R6からなる群より選択され、
R15は、存在しないか、または:OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも1つの置換基である。
R6は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしR6、R7及びR8は全てがHではなく、
R9は、H、または−(CO)−R6から選択され、
R7、R8、R11、R12、R14は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14へテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R13は:非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14ヘテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキル、−S−R6または−O−R6からなる群より選択され、
R15は、存在しないか、または:OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも1つの置換基である。
R7とR8とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
R6とR7もしくはR8の一方とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
R11とR12とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
R1、R2、R3、R4及びR5は、必要に応じて、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び/または直鎖であり得る。
R2とR3とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
R4とR5とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。
R1〜R5の少なくとも1つは、必要に応じてさらに置換され得る、基OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリール、より選択される置換基で置換され得、
Xは、
Xは、
または−OR1であり得る。
Yは、上記のようなAからなり得る。
Yは、上記のようなBからなり得る。
Yは、上記のようなCからなり得る。
Yは、上記のようなDからなり得る。
Yは、上記のようなEからなり得る。
Yは、上記のようなFからなり得る。
Yは、上記のようなGからなり得る。
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル(これらは、本発明の化合物と共に、患者に投与され得、そしてこれらの薬理学的活性を破壊しない、無毒のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る)と混合され得る。
薬学的誘導体としては、本発明の化合物の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントへの投与の際、本発明の化合物を直接的または間接的のいずれかで提供することができるものが挙げられ得るが、これにより限定されることを意味しない。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、液体、エマルジョン、ディスパージョン等により経口で;吸入によって;例えば、クリーム、軟膏(ointment)、軟膏(salve)等により局所的に;そして坐剤として投与され得るが、これにより限定されることを意味しない。
一般法
一般法1−アミド結合の形成
室温にて、酸のDMF溶液(0.3ml、0.35M、1.0equiv.)にHBTUのDMF溶液(0.3ml、0.42M、1.2equiv.)、次いでDIPEA(2.5equiv.)を添加した。10分後、所望のアミンのDMF溶液(0.3ml、0.37M、1.05equiv.)を添加した。得られた溶液を室温で2.5時間攪拌した後、DCM(8ml)で希釈し、10%クエン酸(2×5ml)、飽和NaHCO3溶液(2×5ml)、ブライン(5ml)、及び水(5ml)で洗浄した。その溶媒を真空下で除去した。
一般法1−アミド結合の形成
室温にて、酸のDMF溶液(0.3ml、0.35M、1.0equiv.)にHBTUのDMF溶液(0.3ml、0.42M、1.2equiv.)、次いでDIPEA(2.5equiv.)を添加した。10分後、所望のアミンのDMF溶液(0.3ml、0.37M、1.05equiv.)を添加した。得られた溶液を室温で2.5時間攪拌した後、DCM(8ml)で希釈し、10%クエン酸(2×5ml)、飽和NaHCO3溶液(2×5ml)、ブライン(5ml)、及び水(5ml)で洗浄した。その溶媒を真空下で除去した。
一般法2−エステルの加水分解
エステル(0.1mmol)のTHF(0.5ml)溶液を水酸化リチウム水溶液(0.5ml、0.45M、2.1equiv.)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、対応するカルボン酸をリチウム塩として得るために減圧下で蒸発乾固した。その残渣をエチルアセテートあるいはジクロロメタンに再溶解し、少量の10%クエン酸溶液で洗浄した後、有機相を乾燥し、真空下で溶媒を除去して所望のカルボン酸を得た。同種の実験において、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、同等の収量の対応するナトリウム塩、カリウム塩を得るために、水酸化リチウムの代用とされた。メタノールとジオキサンは同等の結果をもたらす反応溶媒として、THFの代用とされた。
エステル(0.1mmol)のTHF(0.5ml)溶液を水酸化リチウム水溶液(0.5ml、0.45M、2.1equiv.)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、対応するカルボン酸をリチウム塩として得るために減圧下で蒸発乾固した。その残渣をエチルアセテートあるいはジクロロメタンに再溶解し、少量の10%クエン酸溶液で洗浄した後、有機相を乾燥し、真空下で溶媒を除去して所望のカルボン酸を得た。同種の実験において、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、同等の収量の対応するナトリウム塩、カリウム塩を得るために、水酸化リチウムの代用とされた。メタノールとジオキサンは同等の結果をもたらす反応溶媒として、THFの代用とされた。
一般法3a−酸不安定保護基(イソプロピリデンとBOC)の除去−液相法
化合物をアセトニトリルに溶解し、90/10トリフルオロ酢酸−水(2ml)で処理し、反応の完結について薄層クロマトグラフィーによりモニターした。反応時間は室温で15分から6時間と、かなり違いがある。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから共蒸留させた。その粗生成物を水−アセトニトリルに再懸濁し凍結乾燥した後、水/アセトニトリルの溶媒グラジエントを用いた逆相C−18HPLCにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。同種の実験において、50/50トリフルオロ酢酸−水は同様の効果をもつものとして使用された。
化合物をアセトニトリルに溶解し、90/10トリフルオロ酢酸−水(2ml)で処理し、反応の完結について薄層クロマトグラフィーによりモニターした。反応時間は室温で15分から6時間と、かなり違いがある。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから共蒸留させた。その粗生成物を水−アセトニトリルに再懸濁し凍結乾燥した後、水/アセトニトリルの溶媒グラジエントを用いた逆相C−18HPLCにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。同種の実験において、50/50トリフルオロ酢酸−水は同様の効果をもつものとして使用された。
一般法3b−酸不安定保護基(イソプロピリデンとBOC)の除去と樹脂からの開裂−固相法
樹脂に結合した化合物(約200mgの樹脂)をDCM(2×2ml)で洗浄しTFA/DCM1:1(1ml)で15分間処理した。樹脂を濾過し、アセトニトリル(1ml)で洗浄した(濾液は集めた)。この手順を2回繰り返した。その濾液を窒素流下で蒸発した。その残渣を水(1ml)に再溶解し3時間攪拌した。その後、その溶液を凍結乾燥し、前述のようにして精製される粗生成物を得た。
樹脂に結合した化合物(約200mgの樹脂)をDCM(2×2ml)で洗浄しTFA/DCM1:1(1ml)で15分間処理した。樹脂を濾過し、アセトニトリル(1ml)で洗浄した(濾液は集めた)。この手順を2回繰り返した。その濾液を窒素流下で蒸発した。その残渣を水(1ml)に再溶解し3時間攪拌した。その後、その溶液を凍結乾燥し、前述のようにして精製される粗生成物を得た。
一般法4−Fmoc保護基の除去
樹脂上のFmoc保護化合物(12gの樹脂、0.7mmol/g、8.4mmol)をDMF(2×120ml)で洗浄した後、DMF(120ml)中20%ピペリジンで処理し、室温で30分間振り混ぜた。樹脂を排液し、DMF(2×120ml)で洗浄した。反応を繰り返し、樹脂を排液し、DMF(2×120ml)、DCM(2×120ml)、MeOH(2×120ml)及びエーテル(2×120ml)で洗浄し真空下で2時間乾燥した。
樹脂上のFmoc保護化合物(12gの樹脂、0.7mmol/g、8.4mmol)をDMF(2×120ml)で洗浄した後、DMF(120ml)中20%ピペリジンで処理し、室温で30分間振り混ぜた。樹脂を排液し、DMF(2×120ml)で洗浄した。反応を繰り返し、樹脂を排液し、DMF(2×120ml)、DCM(2×120ml)、MeOH(2×120ml)及びエーテル(2×120ml)で洗浄し真空下で2時間乾燥した。
一般法5−フルオロニトロ安息香酸のカップリング
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥DCM(1×80ml、1×60ml)で洗浄した。室温、窒素下で4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(9.3g、FW 185.09、50.2mmol、6equiv.)の乾燥DCM(60ml)及び乾燥DMF(9ml)溶液に1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、3.9ml、d0.806、FW 126.20、24.9mmol、3equiv.)を添加した。その溶液を10分間攪拌した後、樹脂に添加し、次に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、102mg、FW 122.17、0.83mmol、0.1equiv.)を添加した。樹脂を室温で3時間振り混ぜ、排液し、DMF(4×120ml)、DCM(3×120ml)及びエーテル(2×120ml)で洗浄し真空下で終夜乾燥した。このカップリング手順は陽性のニンヒドリンテストの場合において繰り返され得る。
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥DCM(1×80ml、1×60ml)で洗浄した。室温、窒素下で4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(9.3g、FW 185.09、50.2mmol、6equiv.)の乾燥DCM(60ml)及び乾燥DMF(9ml)溶液に1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、3.9ml、d0.806、FW 126.20、24.9mmol、3equiv.)を添加した。その溶液を10分間攪拌した後、樹脂に添加し、次に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、102mg、FW 122.17、0.83mmol、0.1equiv.)を添加した。樹脂を室温で3時間振り混ぜ、排液し、DMF(4×120ml)、DCM(3×120ml)及びエーテル(2×120ml)で洗浄し真空下で終夜乾燥した。このカップリング手順は陽性のニンヒドリンテストの場合において繰り返され得る。
一般法6−芳香族求核置換反応
窒素下で樹脂に結合した3−ニトロ−4−フルオロベンゾエートXI(200mg、0.14mmol)を乾燥DMF(2ml)または乾燥DMSO(2ml)で洗浄した後、求核試薬の溶液(0.42mmol、3equiv.)及びジイソプロピルアミン(DIPEA、0.146ml、d 0.742、FW、129.25、0.84mmol、6equiv.)の乾燥DMF(2ml)あるいは乾燥DMSO(2ml)溶液で処理し、室温で終夜振り混ぜた。樹脂を排液し、DMF(3×2ml)及びDCM(3×2ml)で洗浄した。DMSOを溶剤として用いた場合は、60℃に加熱し反応を行った。求核試薬は適切な第一級あるいは第二級の、脂肪族あるいは芳香族アミン、あるいはチオールのいずれでもよい。類似の条件下における代替の実験では、その求核試薬を固体支持体に結合し、過剰のオルトフルオロニトロベンジル誘導体で処理した。
窒素下で樹脂に結合した3−ニトロ−4−フルオロベンゾエートXI(200mg、0.14mmol)を乾燥DMF(2ml)または乾燥DMSO(2ml)で洗浄した後、求核試薬の溶液(0.42mmol、3equiv.)及びジイソプロピルアミン(DIPEA、0.146ml、d 0.742、FW、129.25、0.84mmol、6equiv.)の乾燥DMF(2ml)あるいは乾燥DMSO(2ml)溶液で処理し、室温で終夜振り混ぜた。樹脂を排液し、DMF(3×2ml)及びDCM(3×2ml)で洗浄した。DMSOを溶剤として用いた場合は、60℃に加熱し反応を行った。求核試薬は適切な第一級あるいは第二級の、脂肪族あるいは芳香族アミン、あるいはチオールのいずれでもよい。類似の条件下における代替の実験では、その求核試薬を固体支持体に結合し、過剰のオルトフルオロニトロベンジル誘導体で処理した。
一般法7−芳香族ニトロ基の還元
樹脂に結合した基質(0.14mol)をDMF(2×2ml)で洗浄した後、SnCl2・2H2OのDMF溶液(0.7ml、2M、1.40mmol、10equiv.)を加えたDMF(0.7ml)に懸濁した。樹脂を室温で終夜振り混ぜた後、DMF(5×2ml)、DCM(3×2ml)、及びMeOH(5×2ml)で洗浄した。
樹脂に結合した基質(0.14mol)をDMF(2×2ml)で洗浄した後、SnCl2・2H2OのDMF溶液(0.7ml、2M、1.40mmol、10equiv.)を加えたDMF(0.7ml)に懸濁した。樹脂を室温で終夜振り混ぜた後、DMF(5×2ml)、DCM(3×2ml)、及びMeOH(5×2ml)で洗浄した。
一般法8 酸塩化物の調製及び反応
樹脂に結合した基質(0.14mmol)をDCM(2×2ml)で洗浄した後、窒素下で乾燥DCM(2×2ml)で洗浄した。糖−酸構築ブロック(0.42mmol、3equiv.)の乾燥DCM(2ml)懸濁液をトリホスゲン(42mg、FW 296.75、0.14mmol、1equiv.)で処理後、コリジン(0.159ml、d 0.917、FW 121.18、1.20mmol、8.6equiv.)で処理した。発泡が見られ、溶液ができた。1分後、この溶液を樹脂結合した基質に添加し、樹脂を室温で3時間振り混ぜた。樹脂を排液し、DCM(5×2ml)及びMeOH(3×2ml)で洗浄した。
樹脂に結合した基質(0.14mmol)をDCM(2×2ml)で洗浄した後、窒素下で乾燥DCM(2×2ml)で洗浄した。糖−酸構築ブロック(0.42mmol、3equiv.)の乾燥DCM(2ml)懸濁液をトリホスゲン(42mg、FW 296.75、0.14mmol、1equiv.)で処理後、コリジン(0.159ml、d 0.917、FW 121.18、1.20mmol、8.6equiv.)で処理した。発泡が見られ、溶液ができた。1分後、この溶液を樹脂結合した基質に添加し、樹脂を室温で3時間振り混ぜた。樹脂を排液し、DCM(5×2ml)及びMeOH(3×2ml)で洗浄した。
一般法9 アデノシンN−ベンゾイル基の開裂
アデノシン含有生成物をメタノール溶液(4ml)中の飽和アンモニアで終夜、室温下で処理した。真空下で溶媒を除去し、生成物を再度MeOH中の飽和NH3で終夜、室温下で処理した。真空下で溶媒を除去し、その化合物を上述のようにして精製した。代替の手順として、メタノール性アンモニアの代わりにDMF中の1Mヒドラジン水和物を用いた。後者の手順は固体支持体におけるベンゾエートの除去に特に有用である。
アデノシン含有生成物をメタノール溶液(4ml)中の飽和アンモニアで終夜、室温下で処理した。真空下で溶媒を除去し、生成物を再度MeOH中の飽和NH3で終夜、室温下で処理した。真空下で溶媒を除去し、その化合物を上述のようにして精製した。代替の手順として、メタノール性アンモニアの代わりにDMF中の1Mヒドラジン水和物を用いた。後者の手順は固体支持体におけるベンゾエートの除去に特に有用である。
一般法10 ベンゾイミダゾール合成
樹脂に結合した基質(約200mg、0.14mmol)をN−メチルピロリジン(NMP)(4ml)中のアルデヒド(5.0 equiv.)の溶液で処理し、45−50℃で終夜加熱した。続いて該樹脂をDMF(3×4ml)、DCM(3×4ml)、MeOH(3×4ml)、エーテル(3×4ml)で洗浄し、真空下で終夜乾燥した。
樹脂に結合した基質(約200mg、0.14mmol)をN−メチルピロリジン(NMP)(4ml)中のアルデヒド(5.0 equiv.)の溶液で処理し、45−50℃で終夜加熱した。続いて該樹脂をDMF(3×4ml)、DCM(3×4ml)、MeOH(3×4ml)、エーテル(3×4ml)で洗浄し、真空下で終夜乾燥した。
一般法11 セシウムカルボキシレートカップリング
Boc保護されたアミノ酸のセシウム塩は該アミノ酸をメタノール(5ml/mmol)と水(0.5ml/mmol)に溶解し、20%Cs2CO3水溶液をpH7になるまで添加することにより得られる。その溶媒を真空下で除去し、その物質を終夜凍結乾燥し、白色の粉末を得る。樹脂をセシウム塩(5eq)の乾燥DMF溶液(樹脂1gあたり4ml)で処理し、50℃で24時間攪拌する。樹脂を排液し、DMF、DMF/H2O(1:1;×3)、MeOH/H2O(1:1;×3)及びMeOH(×3)で洗浄した後、真空下で乾燥する。
Boc保護されたアミノ酸のセシウム塩は該アミノ酸をメタノール(5ml/mmol)と水(0.5ml/mmol)に溶解し、20%Cs2CO3水溶液をpH7になるまで添加することにより得られる。その溶媒を真空下で除去し、その物質を終夜凍結乾燥し、白色の粉末を得る。樹脂をセシウム塩(5eq)の乾燥DMF溶液(樹脂1gあたり4ml)で処理し、50℃で24時間攪拌する。樹脂を排液し、DMF、DMF/H2O(1:1;×3)、MeOH/H2O(1:1;×3)及びMeOH(×3)で洗浄した後、真空下で乾燥する。
一般法12−還元的アミノ化
6eqのアルデヒドをTMOF/THF(1:1;2ml)に溶解して樹脂(200mg)に添加し、室温で3‐4時間振り混ぜる。樹脂を排液し、NaCNBH3(2eq)のTHF/MeOH/AcOH(9:1:0.1;2ml)溶液を樹脂に加え、室温で終夜振り混ぜる。その後、樹脂を排液し、THF/MeOH(1:3;×3)、DMF/MeOH(1:3;×3)、DCM/MeOH(1:3;×3)及びDCMで洗浄する。
6eqのアルデヒドをTMOF/THF(1:1;2ml)に溶解して樹脂(200mg)に添加し、室温で3‐4時間振り混ぜる。樹脂を排液し、NaCNBH3(2eq)のTHF/MeOH/AcOH(9:1:0.1;2ml)溶液を樹脂に加え、室温で終夜振り混ぜる。その後、樹脂を排液し、THF/MeOH(1:3;×3)、DMF/MeOH(1:3;×3)、DCM/MeOH(1:3;×3)及びDCMで洗浄する。
一般法13−尿素形成
グローブボックス内で樹脂を10%DIPEA/DCM中で膨潤し、トリホスゲン(2eq)の乾燥DCM(1.2ml)溶液を2バッチで樹脂に加え1時間振り混ぜた。樹脂を乾燥DCM(1ml×2)で洗浄し、アミン(1.1eq)及びDIPEA(2.2eq)を1.5mlの乾燥DCMに溶かした溶液を添加して30分間振り混ぜた。樹脂を排液し、DMF(×3)、DCM(×3)及びMeOH(×3)で洗浄し、乾燥した。
グローブボックス内で樹脂を10%DIPEA/DCM中で膨潤し、トリホスゲン(2eq)の乾燥DCM(1.2ml)溶液を2バッチで樹脂に加え1時間振り混ぜた。樹脂を乾燥DCM(1ml×2)で洗浄し、アミン(1.1eq)及びDIPEA(2.2eq)を1.5mlの乾燥DCMに溶かした溶液を添加して30分間振り混ぜた。樹脂を排液し、DMF(×3)、DCM(×3)及びMeOH(×3)で洗浄し、乾燥した。
一般法14 塩基−触媒閉環
樹脂をMeOH/NEt3(9:1;2ml)の溶液で処理し、終夜60℃で加熱した。樹脂を排液し(濾液を集め)、MeOH(1ml)、DCM(1ml)、MeOH(1ml)及びDCM(1ml)で洗浄する。それらの濾液を混合し、真空下で溶媒を除去する。その後、当該プロセスを繰り返す。
樹脂をMeOH/NEt3(9:1;2ml)の溶液で処理し、終夜60℃で加熱した。樹脂を排液し(濾液を集め)、MeOH(1ml)、DCM(1ml)、MeOH(1ml)及びDCM(1ml)で洗浄する。それらの濾液を混合し、真空下で溶媒を除去する。その後、当該プロセスを繰り返す。
一般法15 チオウレア形成
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥THF(3×30ml)で洗浄した後、チオカルボニルジイミダゾール(2.49g、14mmol)の乾燥THF(70ml、conc=0.2M)溶液を添加し、樹脂を室温で12時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、THF(3×30ml)、DMF(2×30ml)、DCM(2×30ml)、DCM/MeOH(30ml)、MeOH(30ml)で洗浄し、真空下で乾燥した。
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥THF(3×30ml)で洗浄した後、チオカルボニルジイミダゾール(2.49g、14mmol)の乾燥THF(70ml、conc=0.2M)溶液を添加し、樹脂を室温で12時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、THF(3×30ml)、DMF(2×30ml)、DCM(2×30ml)、DCM/MeOH(30ml)、MeOH(30ml)で洗浄し、真空下で乾燥した。
一般法16−イソチオウレアのSアルキル化
反応はボーダン・ミニブロック(Bohdan Miniblocks)で行った。チオウレア化合物が結合した樹脂(200mg)を窒素下、乾燥DMF(2×2ml)で洗浄した。ハロゲン化アルキルR1X(0.7mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を添加した後、DIPEA(1.4mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を添加した。樹脂を室温で12時間振り混ぜた後、DMF(3×2ml)、DCM(3×2ml)、DCM/MeOH1:1(2×2ml)、MeOH(2×2ml)で洗浄した。
反応はボーダン・ミニブロック(Bohdan Miniblocks)で行った。チオウレア化合物が結合した樹脂(200mg)を窒素下、乾燥DMF(2×2ml)で洗浄した。ハロゲン化アルキルR1X(0.7mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を添加した後、DIPEA(1.4mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を添加した。樹脂を室温で12時間振り混ぜた後、DMF(3×2ml)、DCM(3×2ml)、DCM/MeOH1:1(2×2ml)、MeOH(2×2ml)で洗浄した。
一般法17−ブロモアセチル化
ブロモ酢酸(7.76g)の乾燥DCM(40ml)溶液にDIC(4.4ml)を0℃下でゆっくり添加した。その溶液を0℃下で30分間攪拌した。その溶液を尿素の沈殿を残してシリンジで除去した。
ブロモ酢酸(7.76g)の乾燥DCM(40ml)溶液にDIC(4.4ml)を0℃下でゆっくり添加した。その溶液を0℃下で30分間攪拌した。その溶液を尿素の沈殿を残してシリンジで除去した。
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥DMFで洗浄した後、乾燥DMF(1ml)中で膨潤した。無水ブロモ酢酸の乾燥DCM(1ml)溶液を添加し、樹脂を室温で1時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、乾燥DMF(3×3ml)で窒素下のグローブボックス内において洗浄し、乾燥DCM(2×3ml)で洗浄した。過剰のDCMは正圧の窒素を作用させ排液した。樹脂を直ちに次のステップへ移した。
一般法18−N−アルキル化
一般法17によって生成された、ブロモアセチル化された樹脂を糖アミンの構築ブロック(5eq)のDMF(1ml)溶液に添加した。樹脂を室温で16時間振り混ぜた後に濾過し、DMF、DCM、DCM/MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。
一般法17によって生成された、ブロモアセチル化された樹脂を糖アミンの構築ブロック(5eq)のDMF(1ml)溶液に添加した。樹脂を室温で16時間振り混ぜた後に濾過し、DMF、DCM、DCM/MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。
一般法19−ジクロロニトロピリミジンの付加
樹脂をNMP中で膨潤し、4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(5eq)とDIPEA(10eq)のNMP溶液(樹脂100mgあたり1ml)を添加し、室温で終夜振り混ぜた(溶液は濃橙赤色に変化した)。樹脂を窒素下で排液し、濾液が無色になるまで乾燥DMF及び乾燥DCMで洗浄し、真空下で乾燥した。
樹脂をNMP中で膨潤し、4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(5eq)とDIPEA(10eq)のNMP溶液(樹脂100mgあたり1ml)を添加し、室温で終夜振り混ぜた(溶液は濃橙赤色に変化した)。樹脂を窒素下で排液し、濾液が無色になるまで乾燥DMF及び乾燥DCMで洗浄し、真空下で乾燥した。
一般法20−ニトロ還元
樹脂をDCM(1.5ml/100mg)中で膨潤し、K2CO3(10eq)とNa2S2O4(8eq)の水溶液(0.75ml/100mg)を添加した。その後、ビオロゲン(0.4eq)を添加し、溶液は濃青色に変化した。その後、樹脂を72時間勢いよく振り混ぜた。樹脂を排液し、1%AcOH、THF、DMF、及びDCMの水溶液で洗浄し、真空下で乾燥した。
樹脂をDCM(1.5ml/100mg)中で膨潤し、K2CO3(10eq)とNa2S2O4(8eq)の水溶液(0.75ml/100mg)を添加した。その後、ビオロゲン(0.4eq)を添加し、溶液は濃青色に変化した。その後、樹脂を72時間勢いよく振り混ぜた。樹脂を排液し、1%AcOH、THF、DMF、及びDCMの水溶液で洗浄し、真空下で乾燥した。
一般法21−アルデヒド環化
アルデヒド(5eq)の1%AcOH含有NMP溶液(樹脂100mgあたり800μl)を試験管内の乾燥した樹脂に添加した。試験管に封をし、通気のため針で上部に穴を開けた。樹脂を終夜100℃に加熱した。樹脂を濾過し、DMF、DCM及びMeOHで洗浄し、真空下で乾燥した。
アルデヒド(5eq)の1%AcOH含有NMP溶液(樹脂100mgあたり800μl)を試験管内の乾燥した樹脂に添加した。試験管に封をし、通気のため針で上部に穴を開けた。樹脂を終夜100℃に加熱した。樹脂を濾過し、DMF、DCM及びMeOHで洗浄し、真空下で乾燥した。
一般法22−酸塩化物アシル化
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥DCMで洗浄した後、DIPEA(20eq)/DCM(1ml)中で膨潤した。酸塩化物(10eq)のDCM(1ml)溶液を添加し、樹脂を室温で24時間振り混ぜた。樹脂をDMF、DMF/MeOH、DCM、DCM/MeOH、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥DCMで洗浄した後、DIPEA(20eq)/DCM(1ml)中で膨潤した。酸塩化物(10eq)のDCM(1ml)溶液を添加し、樹脂を室温で24時間振り混ぜた。樹脂をDMF、DMF/MeOH、DCM、DCM/MeOH、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させた。
一般法23−イソシアネートとの反応及び樹脂の開裂
樹脂にDCE中に取り、0℃に冷却した後、イソシアネート(4eq)を添加した。30分後、10%TFA/DCMを添加した後、室温で1時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、DCMで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。
樹脂にDCE中に取り、0℃に冷却した後、イソシアネート(4eq)を添加した。30分後、10%TFA/DCMを添加した後、室温で1時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、DCMで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。
一般法24−生物学的アッセイ
以下のようにして、in vitroで化合物を試験した。
以下のようにして、in vitroで化合物を試験した。
SF9昆虫細胞あるいは大腸菌(E.coli)において融合タンパク質として発現させた組換えプロテインキナーゼをすべてのin vitroアッセイに用いた。それぞれのキナーゼの純度、同定は、SDS−PAGE/銀染色法及び特異的抗体を用いたウェスタンブロット分析によってチェックした。
p38α(下記参照)を除くすべてのキナーゼアッセイを96ウェルのマイクロタイタープレートで行った。アッセイコンポーネントには、アッセイ緩衝液、ATP、試験化合物、酵素、基質を含んだ。
すべての酵素(PKCを除く、下記参照)についてのアッセイには、60mM HEPES−NaOH、pH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Naオルトバナデート、1mM DTT、0.1μM [γ−33P]−ATP(1ウェルあたり約5×105cpm)を用いた。
PKCについてのアッセイには、60mM HEPES−NaOH、pH7.5、1mM EDTA、1.25mM EGTA、5mM MgCl2、1.32mM CaCl2、5μg/ml フォスファチジルセリン、1μg/ml 1.2 ジオレイルグリセロール、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、0.1μM [γ−33P]−ATP(1ウェルあたり約5x105cpm)を用いた。
下表に、ウェルごとに用いた酵素、基質の量を詳しく示す。
反応カクテルを30℃で80分間インキュベートした。50μlの2%(v/v)H3PO4で反応を停止し、プレートを吸引し、200μlの水または0.9%(w/v)NaClで2回洗浄する。33Piの取り込みはマイクロシンチレーションカウンタにより測定した。
マイトゲン活性化プロテインキナーゼp38αアッセイは、登録商標マイクロアッセイNanoCarrierTM2080フォーマットを用いて行った。これらのアッセイにおいて、リン酸化は、リン酸基質に特異的なモノクローナル抗体による間接競合アッセイ法により検出した。リン酸基質に対する抗体の結合の程度は、2D−FIDAの異方性を利用した蛍光偏光測定法により測定した。これらの実験において最終的な酵素の濃度は1.6nM、基質の濃度は2μMであった。
すべてのデータは、規定された濃度の阻害剤あるいは化合物の存在下における酵素の活性である、残留活性として示されている。100%の活性とは、阻害剤や化合物が存在しない状態での、酵素の最大活性である。
すべての実験において、ポジティブ及びネガティブのコントロールの標準偏差及び平均値を用い、Zhangら(J−H Zhang、T.D.Y Chung、K.R.Oldenburg(1999)Jornal of Biomolecular Screening 4:67−73)の方法に従ってZ’値を計算した。
Z’値>0.5であったデータのみ、使用した。
実施例1:
(1−a)一般法1、(1−b)一般法2、(1−c)一般法3。
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
実施例2:
(2−a)一般法1、(2−b)一般法2、(2−c)一般法3。
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
実施例1及び2のステップaで用いられたいくつかの典型的なペプチド・アームIIa−IIr
実施例3:
(3−a)一般法4、(3−b)一般法5、(3−c)一般法6(ArNH2試薬及びDMSOを使用)、(3−d)一般法6(ArCH2NH2試薬及び溶媒としてDMFを使用)、(3−e)一般法7、(3−f)一般法7、(3−g)一般法8、(3−h)一般法3b、(閉環、脱保護及び樹脂からの開裂を生じる)、(3−i)一般法9(アデニンを含む化合物に対してのみ必要)
ブロックIX、X及びXI
ブロックIX、X及びXI
典型的な実施例化合物の分析
実施例4:
(4−c)一般法6(糖アミンを使用)、(4−d)一般法7、(4−e)一般法10、(4−f)一般法3b、(4−g)一般法9(アデニンを含む化合物に対してのみ必要)。
ステップ4−eで用いられる典型的なアルデヒド
ベンズアルデヒド、3−ブロモベンズアルデヒド、m−トルアルデヒド、2−メトキシベンズアルデヒド、p−トルアルデヒド、4−ジメチルアミノベンズアルデヒド、4−シアノベンズアルデヒド、1,2,3,6−テトラヒドロベンズアルデヒド、インドール−3−カルボキシアルデヒド、2−ナフトアルデヒド、3−メチルチオフェン−2−カルボキシアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、ピロール−2−カルボキシアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、4−(2−ピリジル)ベンズアルデヒド、α,α,α−トリフルオロ−o−トルアルデヒド、2,5−ジメチルベンズアルデヒド、3,5−ジフルオロベンズアルデヒド、2−フルオロベンズアルデヒド、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド。
ベンズアルデヒド、3−ブロモベンズアルデヒド、m−トルアルデヒド、2−メトキシベンズアルデヒド、p−トルアルデヒド、4−ジメチルアミノベンズアルデヒド、4−シアノベンズアルデヒド、1,2,3,6−テトラヒドロベンズアルデヒド、インドール−3−カルボキシアルデヒド、2−ナフトアルデヒド、3−メチルチオフェン−2−カルボキシアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、ピロール−2−カルボキシアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、4−(2−ピリジル)ベンズアルデヒド、α,α,α−トリフルオロ−o−トルアルデヒド、2,5−ジメチルベンズアルデヒド、3,5−ジフルオロベンズアルデヒド、2−フルオロベンズアルデヒド、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド。
実施例5:
(5−a)一般法1、(5−b)一般法4、(5−c)一般法6、(5−d)一般法7、(5−e)一般法3b。
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
実施例6:
コンディション:(a)一般法5(b)一般法6;(c)一般法7、一般法10;(d)一般法9 アデノシンを含む化合物に対してのみ、一般法3b。
実施例7:
実施例8:
(8−a)一般法11、(8−b)一般法3b、(8−c)一般法12、(8−d)一般法13、(8−e)一般法14、(8−f)一般法3a、(8−g)一般法9(アデノシン含有化合物に対して)。
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
実施例9:
コンディション:(a)一般法1;(b)(i)MsCl、DCM、(ii)トリプタミン誘導体、DMF(c)R3CHO、25%TFA/DCM、rt;(d)一般法3b。
実施例10:
コンディション:(a)(i)一般法4、(ii)o−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド、DCM、DIPEA、3時間、RT;(b)PPh3、アミノアルコール、DEAD、24時間;(c)(i)一般法4、(ii)一般法12;(d)(i)Na+PhS−、DMF、12時間、RT(ii)一般法13(アミンが分子内にある)、(e)一般法3b。
実施例11:
コンディション:(a)DMF、DIPEA;(b)一般法1;(c)一般法3b;(d)トルエン中で還流。
実施例12:
コンディション:(a)アルデヒド、TMOF/THF;(b)一般法4;(c)一般法12;(d))(i)Na+PhS−、DMF、(ii)一般法13(第2級アミンが分子内にある);(e)一般法3b
実施例13:
実施例13:
コンディション:(a)R2−イソチオシアネート、DCM;(b)ブロモケトン、DMF;(c)一般法3b
実施例14:
実施例14:
コンディション:(a)R2CHO、TMOF、THF;(b)R3−CO−Cl、NEt3;(c)一般法3b。
実施例15:
コンディション:(a)エポキシド、DIEA、DMF;(b)CDI、DCM;(c)一般法3b。
実施例16:
コンディション:(a)R3−CO−CO−R4、NH4OAc、R2−CHO;(b)一般法3b
実施例17:
実施例17:
コンディション:(a)R2CHO、TMOF、THF;(b)メルカプト酢酸;(c)一般法3b。
実施例18:
(18−a)一般法15、(18−b)一般法16、(18−c)一般法9、(アデノシンを含む化合物に対してのみヒドラジン/DMF条件)、(18−d)一般法3b
収率及び粗生成物の純度の例示
Ra=アデノシン
収率及び粗生成物の純度の例示
Ra=アデノシン
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
粗生成物の収率及び純度
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
実施例19:
(19−a)一般法17、(19−b)一般法18、(19−c)一般法9(アデノシンを含む化合物に対してのみ)、(19−d)一般法3b。
実施例20:
(20−a)一般法12、(20−b)一般法19、(20−c)一般法6、(20−d)一般法20、(20−e)一般法21、(20−f)一般法9(アデノシンを含む化合物に対してのみ)の後、一般法3b(すべての化合物に対して)。
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
実施例21:
(21−a)一般法12、(21−b)一般法6、(21−c)一般法7、(21−d)一般法1または22、(21−e)一般法9、(21−f)一般法3−bの後、一般法3a。
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
実施例22:
(22−a)一般法1、一般法4(22−b)一般法12、(22−c)一般法23、(22−d)一般法9、(22−e)一般法3−a。
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
実施例23:
パートA
パートA
(23−a)一般法1、(23−b)一般法4、(23−c)一般法6、(23−d)一般法10、(23−e)一般法4または一般法20、(23−f)一般法12。(23−g)一般法9。(23−h)一般法3a。
パートB
(23−i)一般法22、(23−j)一般法3−a
パートC
パートC
(23−k)一般法7、(23−l)一般法17の後、室温下で終夜、樹脂をピペラジンの乾燥DMF溶液(1.43モーラー(約10当量))で処理した。次いで樹脂を排液し、2xDMF及び3xDCM)で洗浄し、真空下で乾燥させる、一般法12;(23−m)一般法3−a。
典型的な実施例化合物の分析
実施例24:
(24−a)一般法1、(24−b)一般法4、(24−c)一般法12、(24−d)一般法13、(24−e)一般法3−b。
いくつかの典型的な実施例化合物の分析
本発明の例示的化合物
下に列挙したサブ構造A−Hは、次に示す化合物ライブラリのフィールドR1における置換基である。
下に列挙したサブ構造A−Hは、次に示す化合物ライブラリのフィールドR1における置換基である。
次に示すライブラリにおいて参照される他の置換基は、後に、本明細書の実施例の最後で見出されるだろう。
実施例25:
実施例26:
実施例27:
実施例28:
実施例29:
実施例30:
実施例31:
実施例32:
実施例33:
実施例34:
実施例35:
実施例36:
実施例37:
実施例38:
実施例39:
実施例40:
実施例41:
実施例42:
実施例43:
実施例44:
実施例45:
実施例46:
実施例47:
実施例48:
実施例49:25マイクロモーラー(!マークのものは2.5マイクロモーラー)でテストされた活性のデータの抜粋
活性を示した化合物番号の例を以下に列挙する。
置換基の表
明細書、特許請求の範囲を通じて(もしあれば)、文脈上別の解釈が必要な場合を除き、用語「〜を含む」(comprise)は明示された事項すべてを含むが、それ以外のいかなる事項を排除するものではないと解するものとする。
「〜を含む」(comprises)あるいは「〜を含んでいる」(comprising) のような「〜を含む」(comprise)が語尾変化したものについても同様である。
「〜を含む」(comprises)あるいは「〜を含んでいる」(comprising) のような「〜を含む」(comprise)が語尾変化したものについても同様である。
記載されたいかなる具体例に対しても、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、改良を加えることができる点は、理解されるはずである。
Claims (66)
- プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害または生じさせる方法:
nは1または2であり、
Xは:OR1、非置換の5または6員環のヘテロ環式部分、置換された5または6員環のへテロ環式部分、非置換の9または10員のヘテロ二環式(heterobicyclic)部分及び置換された9または10員のヘテロ二環式部分からなる群より選択され、
R1は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14へテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Yは;非置換の5または6員のヘテロ環式部分;置換された5または6員のヘテロ環式部分、非置換の9または10員のヘテロ二環式部分及び置換された9または10員環のヘテロ二環式部分;アミノ酸、ジペプチド、ならびに
R6は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキルまたはC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしR6、R7及びR8は全てがHではなく、
R9は、H、または−(CO)−R6から選択され、
R7、R8、R11、R12、R14は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14へテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキル及びC6〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R13は:非置換のフェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14ヘテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキル、−S−R6および−O−R6からなる群より選択され、
R15は、存在しないか、または:OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート(hydroxamate)、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも1つの置換基である。 - R1は、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び/または直鎖である、請求項1に記載の方法。
- R7とR8とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項1に記載の方法。
- R6とR7もしくはR8の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項1に記載の方法。
- R11とR12とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項1に記載の方法。
- Xは:OR1、
R1及びR3は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R4は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R5は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキルまたはC3〜C14ヘテロアリールアルキル、C1〜C7アシル、C6〜C14アリールアシル、及びC3〜C14ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
R2は:−(C=O)−R3、−(C=O)−OR4、及び−(C=O)−NH−R4からなる群より選択され、
Yは:
- R1〜R5の少なくとも1つが、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び/または直鎖である、請求項6に記載の方法。
- R7とR8とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項6に記載の方法。
- R6とR7もしくはR8の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項6に記載の方法。
- R11とR12とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項6に記載の方法。
- R1〜R14の少なくとも1つが置換されており、そしてこれらの置換基ならびに置換された5または6員のヘテロ環式部分及び置換された9または10員のヘテロ二環式部分上の置換基が:必要に応じてさらに置換され得る、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1及び請求項6に記載の方法。
- Xは、−OR1である、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、セリンまたはスレオニンキナーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、チロシンキナーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、プロテインキナーゼCの1つ以上のアイソフォームである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、TEK、HPK−6、TIE−2、VMCM、VMCM1としても知られるTie−2である、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、SCFR、CD117、PBTとしても知られるc−Kitである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、VEGFR2、VEGFR−2、VEGFR、Hs.KDR、Hs.12337、FLK1、FLK−1としても知られるVEGF−R2/KDRである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、ERBB1、ERBB、EGFRvIIIとしても知られるEGF−Rである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、c−ab1、c−ABL、JTK7、p150、ABL1としても知られるAblである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、HGFR、C−MET、RCCP2としても知られるMETである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、p34CDK2、p33CDK2、p33CDK2としても知られるCDK2である、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、PDGFR1、PDGFR、PDGF−R−ベータ(PDGF−R−beta)、JTK12、CD140B、PDGFRBとしても知られるPDGFである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、N−SAM、LOC51033、FLT2、FLJ14326、CEK、C−FGR、BFGFR、H5、H4、H3、H2、FLGとしても知られるFGFR−1である、請求項1に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼは、p38アルファ(p38alpha)、p38アルファ(p38ALPHA)、SAPK2a、SAPK2A、PRKM15、PRKM14、Mxi2、MXI2、Exip、EXIP、CSPB1、CSBP2、CSBP1、p38、RK、P38、MAPK14としても知られるP38 MAPキナーゼ(P38 MAP Kinase)である、請求項1に記載の方法。
- 一般式I
ここで;
nは1であり、
Xは:OR1、
R1及びR3は:C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R4は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
R5は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14へテロアリール、C6〜C14アリールアルキルまたはC3〜C14ヘテロアリールアルキル、C1〜C7アシル、C6〜C14アリールアシル、及びC3〜C14ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
R2は:−(C=O)−R3、−(C=O)−OR4、−(C=O)−NH−R4から選択され、
Yは:
R6は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C3〜C14ヘテロアリール、C6〜C14アリールアルキル及びC3〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしR6、R7及びR8は全てがHではなく、
R9は、H、または−(CO)−R6から選択され、
R7、R8、R11、R12、R14は:H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7ヘテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14へテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
R13は:非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、H、C1〜C7アルキル、C1〜C7アルケニル、C1〜C7アルキニル、C1〜C7アシル、C1〜C7へテロアルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールアシル、C6〜C14ヘテロアリール、C6〜C14ヘテロアリールアシル、C6〜C14アリールアルキルまたはC6〜C14ヘテロアリールアルキル、−S−R6または−O−R6からなる群より選択され、
R15は、存在しないか、または:OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも1つの置換基である。 - R7とR8とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項42に記載の化合物。
- R6とR7もしくはR8の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項42に記載の化合物。
- R11とR12とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項42に記載の化合物。
- 基R1、R2、R3、R4及びR5は、必要に応じて置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び/または直鎖である、請求項42に記載の化合物。
- R2とR3とが組み合わさって環構造を形成する、請求項42に記載の化合物。
- 前記基R4とR5とが組み合わさって環構造を形成する、請求項42に記載の化合物。
- R1〜R14のうち少なくとも1つは、必要に応じてさらに置換され得る、基、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキル、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールから選択される置換基で置換されている、請求項42に記載の化合物。
- 前記基Xは、−OR1である、請求項42に記載の化合物。
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