CN1678619A - 与激酶相互作用的化合物 - Google Patents

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Abstract

抑制或影响蛋白激酶活性的方法，其包括将蛋白激酶与式I化合物或其药物学可接受的衍生物接触，式I化合物是呋喃糖或吡喃糖形式的单糖的衍生物。

Description

与激酶相互作用的化合物
技术领域
本发明涉及具有生物学活性的化合物，它们以药物学有意义的方式与蛋白激酶相互作用。更具体而言，本发明提供了适用于治疗由蛋白激酶活性介导的疾病的化合物。本发明还涉及上述疾病的治疗。本发明还涉及新型化合物本身的制备。
背景技术
基因组革命已经改变了药物发现的前景。在理解生物分子途径和它们在疾病中的作用中的进步正在产生大量的用于治疗性干涉的靶点。目前，蛋白激酶代表广泛且重要的治疗靶点类型。
激酶是几乎所有的信号转导途径中的关键成分，调控着细胞外和细胞内的介导例如细胞生长和分化、代谢和凋亡等事件的信号过程。激酶通过催化磷酸基团从ATP向蛋白底物的转移来完成该作用。激酶是蛋白质组中数量第三多的域，这一事实强调了激酶的关键作用。
激酶已经涉入多种疾病。20％的癌基因编码酪氨酸激酶。激酶在许多白血病、肿瘤和其它的增殖性疾病中起关键作用。其它涉及激酶的疾病状态包括炎性疾病例如银屑病、心血管疾病例如再狭窄、病毒诱导的疾病例如卡波济肉瘤、循环疾病例如动脉粥样硬化和纤维增殖疾病。某些激酶经常涉入特殊的疾病状态，因此意味着它们自身为治疗性干涉的潜在靶点。
激酶家族包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中所述氨基酸是指磷酸化的蛋白底物上的特殊残基。酪氨酸激酶可以进一步分成受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。
考虑到目前正在由生物学家反卷积(deconvoluted)的靶点的产生速度以及其性质，需要开发药物备选品，它们被以合理的方式设计成有目的地与选定的靶点(例如激酶)相互作用。
从药物发现的观点，糖类吡喃糖和呋喃糖环和它们的衍生物很适合用作模板。每一个糖代表一个三维支架(scaffold)，其通常可通过支架羟基连接多种取代基，但有时支架羧基或氨基也可用于取代。通过改变取代基、它们在糖支架上的相对位置以及和取代基结合的糖的类型，可以获得许多高度不同的结构。应当指出的糖类的一个重要特征是，分子的多样性不是仅仅通过取代基的类型来实现的，还通过三维构象来实现。天然产生的糖类的不同的立体异构体为提供取代基的替代构象带来了固有的结构优点。我们已经开发了一套系统，它允许化学合成天然或非天然源的结构和功能高度不同的衍生糖和四氢吡喃结构。通过将分子的结构方面和功能方面并列，显著增加了可获得的多样性。
迄今为止，已经有许多激酶抑制剂出现在科学文献中。许多已经进入人体临床实验，在Gleevac和Iressa两个案例中，它们已经获准被许可用于治疗多种肿瘤(Cohen，P.，Nature Tev.Drug Discovery，1，309-316，2002)。所公开的激酶抑制剂的特异性具有广泛差异，Gleevac的研究表明，对单一激酶的特异性并非抑制剂称为有用的药物的先决条件，实际上对不止一种激酶的抑制可能有利于治疗性干涉。尽管靶激酶的某些混杂得以被接受，但通常认为理想的是相对于更普通的“管家(house-keeping)”激酶，对靶激酶具有较好的选择性。这样，必须在具体个案(caseby case)的基础上评估选择性和抑制剂效力。
在基于细胞的实验中的抑制水平也表明，从约0.1微摩尔至超过100微摩尔具有相当大的差异，如下表所示(更详细的研究可以参见：Davies et.al.，Biochem.J.，351，95-105，2000；和Bain et.al.，Biochem.J.，371，199-204，2003)。经常发生情况是，最有效的抑制剂不是最适合用于治疗目的的抑制剂。
抑制剂浓度 最大抑制的5种激酶激酶以及残余活性
ML-9100μM    MSK-114％  ROCK-II23％     SmMLCK25％     S6K127％     CDK238％
LY 29400250μM    PI3K13％  CK218％     PHK44％     GSK3β53％     SGK72％
HA107720μM    ROCK-II7％  PRK215％     MSK119％     S6K132％     PKA35％
PP210μM    LCK1％  CDK23％     CK16％     SAPK2a21％     MKK155％
Ro-31-82201μM    MAPKAPK1b2％  MSK12％     PKCα3％     GSK3β5％     S6K16％
MSK-1＝分裂素和应激活化蛋白激酶1；ROCK-II＝形成与Rho关联的卷曲螺旋的蛋白激酶II；SmMLCK＝平滑肌肌球蛋白轻链激酶；S6K1＝p70 S6激酶；CDK2＝细胞周期蛋白依赖性激酶2；PI3K＝磷酸肌醇3激酶；CK2＝酪蛋白激酶2；PHK＝磷酸化酶激酶；GSK3β＝糖原合成酶激酶3β；SGK＝血清和glucocortin诱导的激酶；PRK2＝PKC相关激酶2；PKA＝蛋白激酶A；LCK＝T细胞特异性激酶；CK1＝酪蛋白(casien)激酶1；SAPK2a＝p38激酶；MKK1＝分裂素活化蛋白激酶1；MAPKAP-K1b＝分裂素活化蛋白激酶激活的蛋白激酶1b；PKCα＝蛋白激酶Cα。
应当清楚地明白，如果在这里提及了现有技术文献，不能认为该参考是承认该文献在澳大利亚或任何其它国家形成了本领域的普通常识。
发明内容
应用该药物发现方法论的原则，我们在努力开发针对激酶靶点的药物备选品的过程中合成了几种新型的化学型。
激酶实例选自三种不同类型。已经探索用丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸受体激酶和酪氨酸非受体激酶测定本发明的共性。在上述的工业标准浓度范围内测试了化合物，已经发现了对每一种选定的激酶靶点的效力以及选择性抑制剂。
本发明的总目的是提供适合用于治疗由蛋白激酶活性介导的疾病的化合物以及上述疾病的治疗方法。
本发明的一个任选目的是提供一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药物学可接受的盐以及一种或多种药物学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一个任选目的是提供一种治疗患有由异常的蛋白激酶活性介导的疾病的人或动物对象的方法，该方法包括给人或动物对象施用有效量的本文所述的化合物或其药物学可接受的盐。
本发明的另一个目的是制备新型化合物本身。
一方面，本发明包括抑制或影响蛋白激酶活性的方法，其包括将蛋白激酶与式I化合物或其药物学可接受的衍生物接触，式I化合物是单糖的呋喃糖或吡喃糖形式的衍生物，
Figure A0382101100271
                                  式I
其中，n是1或2，
X选自以下组中：OR1、未取代的5或6元杂环基团、取代的5或6元杂环基团、未取代的9或10元杂双环基团以及取代的9或10元杂双环基团，
R1选自以下组中：C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
Y选自以下组中：未取代的5或6元杂环基团；取代的5或6元杂环基团、未取代的9或10元杂双环基团和取代的9或10元杂双环基团；氨基酸、二肽以及
R6选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14杂芳烷基，
条件是R6、R7和R8不都是H，
R9选自H或-(CO)-R6，
R7、R8、R11、R12和R14各自独立地选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14杂芳基、C6～C14杂芳基酰基、C6～C14芳烷基和C6～C14杂芳烷基，
R13选自以下组中：未取代的苯基、未取代的苄基、取代的苯基、取代的苄基、H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14杂芳基、C6～C14杂芳基酰基、C6～C14芳烷基或C6～C14杂芳烷基、-S-R6和-O-R6，
R15不存在，或者是芳香环上的至少一个取代基，其独立地选自以下组中：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐(guanidinium)、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代的或未取代的亚胺、硫酸盐或酯、磺酰胺、磷酸盐或酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐或酯(hydroxamate)、异羟肟酸、杂芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳香基和硫代杂芳基。
R1可以是取代的、环状或非环状的、支链和/或直链的。
R7和R8可以组合形成环结构。
R6和R7或R8中的一个可以组合形成环结构。
R11和R12可以组合形成环结构，
X可以选自以下组中：OR1、
或
R1和R3独立地选自以下组中：C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
R4选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
R5选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14杂芳烷基、C1～C7酰基、C6～C14芳香基酰基和C3～C14杂芳基酰基，
R2选自以下组中：-(C＝O)-R3、-(C＝O)-OR4和-(C＝O)-NH-R4，
Y选自：
R1-R14中的至少一个可以被取代，这些取代基以及在取代的5或6元杂环基团和取代的9或10元杂双环基团上的取代基可以选自以下组中：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代的或未取代的亚胺、硫酸盐或酯、磺酰胺、磷酸盐或酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐或酯、异羟肟酸、杂芳基氧基、氨基烷基、烷基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代杂芳基，它们可以任选地被进一步取代。
X可以包含
Figure A0382101100321
X可以包含
Figure A0382101100322
X可以包含-OR1
Y可以包含如上所述的A。
Y可以包含如上所述的B。
Y可以包含如上所述的C。
Y可以包含如上所述的D。
Y可以包含如上所述的E。
Y可以包含如上所述的F。
Y可以包含如上所述的G。
蛋白激酶可以包含丝氨酸或苏氨酸激酶。
蛋白激酶可以包含酪氨酸激酶。
蛋白激酶可以包含蛋白激酶C同工型中的一种或多种。
蛋白激酶可以包含Tie-2，即TEK、HPK-6、TIE-2、VMCM，VMCM1。
蛋白激酶可以包含c-Kit，即SCFR、CD117、PBT。
蛋白激酶可以包含VEGF-R2/KDR，即VEGFR2、VEGFR-2、VEGFR、Hs.KDR、Hs.12337、FLK1、FLK-1。
蛋白激酶可以包含EGF-R，即ERBB1、ERBB，EGFRvIII。
蛋白激酶可以包含Abl，即c-abl、c-ABL、JTK7、p150、ABL1。
蛋白激酶可以包含MET，即HGFR、C-MET、RCCP2。
蛋白激酶可以包含CDK2，即p34CDK2、p33CDK2、p33CDK2。
蛋白激酶可以包含PDGF，即PDGFR1、PDGFR、PDGF-R-β、JTK12、CD140B、PDGFRB。
蛋白激酶可以包含激酶FGFR-1，即N-SAM、LOC51033、FLT2、FLJ14326、CEK、C-FGR、BFGFR、H5、H4、H3、H2、FLG。
蛋白激酶可以包含P38 MAP激酶，即p38α、p38ALPHA、SAPK2a、SAPK2A、PRKM15、PRKM14、Mxi2、MXI2、Exip、EXIP、CSPB1、CSBP2、CSBP1、p38、RK、P38、MAPK14。
另一方面，本发明包括式I化合物，其是通式I单糖的呋喃糖形式的的衍生物，
Figure A0382101100341
                               式I
其中，n是1，
X选自OR1、
或
R1和R3独立地选自以下组中：C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
R4选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
R5选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14杂芳烷基、C1～C7酰基、C6～C14芳香基酰基和C3～C14杂芳基酰基，
R2选自-(C＝O)-R3、-(C＝O)-OR4和-(C＝O)-NH-R4，
Y选自以下组中：
Figure A0382101100361
R6选自H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
条件是R6、R7和R8不都是H，
R9是选自H或-(CO)-R6，
R7、R8、R11、R12和R14独立地选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14杂芳基、C6～C14杂芳基酰基、C6～C14芳烷基或C6～C14杂芳烷基，
R13选自以下组中：未取代的苯基、未取代的苄基、取代的苯基、取代的苄基、H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14杂芳基、C6～C14杂芳基酰基、C6～C14芳烷基或C6～C14杂芳烷基、-S-R6或-O-R6，
R15不存在，或者是芳香环上的至少一个取代基，其独立地选自以下组中：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代的或未取代的亚胺、硫酸盐或酯、磺酰胺、磷酸盐或酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐或酯、异羟肟酸、杂芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代杂芳基。
R7和R8可以组合形成环结构。
R6和R7或R8中的一个可以组合形成环结构。
R11和R12可以组合形成环结构。
R1、R2、R3、R4和R5是任选地取代的、环状或非环状的、支链和/或直链的。
R2和R3可以组合形成环结构。
R4和R5可以组合形成环结构。
R1～R5中的至少一个可以被选自下述基团的取代基取代：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐或酯、磺酰胺、磷酸盐或酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐或酯、异羟肟酸、杂芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代杂芳基，它可以任选地被进一步取代，
X可以是
Figure A0382101100381
或
Figure A0382101100382
或-OR1。
Y可以包含如上所述的A。
Y可以包含如上所述的B。
Y可以包含如上所述的C。
Y可以包含如上所述的D。
Y可以包含如上所述的E。
Y可以包含如上所述的F。
Y可以包含如上所述的G。
本发明的化合物可以与药物学可接受的载体、佐剂或介质相混合，其可包含可与本发明化合物一同给患者施用而不会破坏其药理学活性的的无毒的载体、佐剂或介质。
尽管并非以此作为限制，药物衍生物可以包括本发明化合物的盐、酯、酯的盐或其它的衍生物，其在给受体施用后能直接地或间接地提供本发明的化合物。
尽管并非以此作为限制，本发明的化合物可以经口施用，例如以片剂、散剂、液体、乳剂、分散体等的形式；通过吸入施用；局部如以乳剂、软膏、油膏剂等形式施用；以及作为栓剂。
具体实施方式
通用方法
通用方法1-酰胺键的形成：在室温下向酸在DMF(0.3ml，0.35M，1.0当量)中的溶液内加入HBTU在DMF(0.3ml，0.42M，1.2当量)中的溶液，然后加入DIPEA(2.5当量)。10分钟后，加入所需的胺在DMF(0.3ml，0.37M，1.05当量)中的溶液。得到的溶液在室温搅拌2.5小时，然后用DCM(8ml)稀释，用10％柠檬酸(2×5ml)、饱和NaHCO3(2×5ml)、盐水(5ml)和水(5ml)洗涤。真空除去溶剂。
通用方法2-酯的水解：用氢氧化锂的水溶液(0.5ml，0.45M，2.1当量)处理酯(0.1mmol)的THF(0.5ml)溶液。得到的混合物在室温搅拌过夜，然后减压蒸发至干，以得到相应的羧酸的锂盐。将残余物重新溶解到醋酸乙酯或二氯甲烷中，用少量10％柠檬酸溶液洗涤，随后真空干燥有机相并除去溶剂生成所需的羧酸。在相关实验中，用氢氧化钠或氢氧化钾代替氢氧化锂，从而以相当的产率生成相应钠盐或钾盐。用甲醇和二氧六环代替反应溶剂THF得到了相似的结果。
通用方法3a-酸不稳定的保护基(异亚丙基和BOC)的除去-溶液相：将化合物溶解到乙腈中，用90/10三氟乙酸-水(2ml)处理，通过t.l.c监控反应完全。反应时间显著变化：从室温下15分钟到室温下6小时。完成后，将混合物减压浓缩，从乙腈中共蒸发。将粗产物重新悬浮到水-乙腈中并冻干，然后通过使用水/乙腈的溶剂梯度的反相C-18 HPLC纯化，以得到白色固体状的目标产物。在相关实验中，使用50/50三氟乙酸-水具有类似的功效。
通用方法3b-酸不稳定的保护基(异亚丙基和BOC)的除去和从树 脂中断裂-固体相：用DCM(2×2mL)洗涤结合树脂的化合物(约200mg树脂)，然后用TFA/DCM 1∶1(1mL)处理15分钟。过滤树脂，用乙腈(1ml)洗涤(收集滤液)。该操作重复2个循环。滤液在氮气流下蒸发。将残余物重新溶解到水(1ml)中，搅拌3小时。这次以后，将溶液冻干，以得到粗产物，其纯化如上所述。
通用方法4-Fmoc保护基的除去：用DMF(2×120ml)洗涤树脂上的Fmoc保护基团(12g树脂，0.7mmol/g，8.4mmol)，然后用20％哌啶于DMF(120ml)中处理，在室温摇动30分钟，排干树脂，用DMF(2×120ml)洗涤。重复反应，排干树脂，用DMF(2×120ml)、DCM(2×120ml)、MeOH(2×120ml)和乙醚(2×120ml)洗涤，真空干燥2小时。
通用方法5-氟-硝基-苯甲酸的连接：在N2下用无水DCM(1×80ml，1×60ml)洗涤结合树脂的底物。在室温和N2下，向在无水DCM(60ml)和无水DMF(9ml)中的4-氟-3-硝基苯甲酸(9.3g，FW 185.09，50.2mmol，6当量)加入1，3-二异丙基碳化二亚胺(DIC，3.9ml，d 0.806，FW126.20，24.9mmol，3当量)。将溶液搅拌10分钟，然后加到树脂上，随后加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，102mg，FW 122.17，0.83mmol，0.1当量)。然后将树脂在室温摇动3小时，排干，用DMF(4×120ml)、DCM(3×120ml)和醚(2×120ml)洗涤，真空干燥过夜。连接操作可以在阳性水合茚三酮试验中重复。
通用方法6-亲核的芳香置换：在N2下，用无水DMF(2ml)或无水DMSO(2ml)洗涤结合树脂的3-硝基-4-氟-苯甲酸盐XI(200mg，0.14mmol)，然后用亲核物质(0.42mmol，3当量)和二异丙基胺(DIPEA，0.146ml，d 0.742，FW，129.25，0.84mmol，6当量)在无水DMF(2ml)或无水DMSO(2ml)中的溶液处理，在室温摇动过夜。排干树脂，用DMF(3×2ml)和DCM(3×2ml)洗涤。在用DMSO作溶剂的情况下，反应加热到60℃。亲核物质可以是任何合适的伯或仲脂肪胺或芳香胺、或硫醇。在一个可供选择的试验中，该亲核物质是在类似条件下结合到固体支持物上，并用过量的邻氟-硝基苄基衍生物处理。
通用方法7-芳香硝基基团的还原：用DMF(2×2ml)洗涤结合树脂的底物(0.14mmol)，然后悬浮到DMF(0.7ml)中，向其中加入SnCl2·2H2O在DMF(0.7ml，2M，1.40mmol，10当量)中的溶液。树脂在室温摇动过夜，然后用DMF(5×2ml)、DCM(3×2ml)和MeOH(5×2ml)洗涤。
通用方法8-酰基氯的制备和反应：用DCM(2×2ml)，然后再在N2下用无水DCM(2×2ml)洗涤结合树脂的底物(0.14mmol)。用三光气(42mg，FW 296.75，0.14mmol，1当量)然后用可力丁(0.159ml，d0.917，FW 121.18，1.20mmol，8.6当量)处理糖酸结构单元(building blocks)(0.42mmol，3当量)在无水DCM(2ml)中的悬浮液。观察到泡沸，形成溶液。1分钟后，将该溶液加到结合树脂的底物，树脂在室温摇动3小时。排干树脂，用DCM(5×2ml)和MeOH(3×2ml)洗涤。
通用方法9-腺苷N-苯甲酰基团的断裂：用甲醇中的饱和氨(4ml)在室温处理含有腺苷的产物过夜。真空除去溶剂，再用甲醇中的饱和NH3在室温处理过夜。真空除去溶剂，如上所述纯化化合物。在一个可供选择的方法中，用1M在DMF中的水合肼代替甲醇氨(methanolicammonia)。后一种方法对于除去固体支持物上的苯甲酸盐特别有用。
通用方法10-苯并咪唑的合成：用醛(5.0当量)于N-甲基吡咯烷(NMP)(4ml)中的溶液处理结合树脂的底物(约200mg，0.14mmol)，加热到45-50℃过夜。随后用DMF(3×4mL)、DCM(3×4mL)、MeOH(3×4mL)和醚(3×4mL)洗涤树脂，真空干燥过夜。
通用方法11-羧酸铯的连接：Boc保护的氨基酸的铯盐通过如下方法得到：将氨基酸溶解到甲醇(5ml/mmol)和水(0.5ml/mmol)中，加入20％Cs2CO3的水溶液直至达到pH 7。真空除去溶剂，将物质冻干过夜，得到白色粉末。用在无水DMF(4ml/g树脂)中的铯盐(5当量)处理树脂，在50℃搅拌24小时。排干树脂，用DMF、DMF/H2O(1∶1；×3)、MeOH/H2O(1∶1；×3)和MeOH(×3)洗涤，然后真空干燥。
通用方法12-还原性胺化：将6当量醛溶解到TMOF/THF(1∶1；2ml)中，加到树脂(200mg)中，在室温摇动3-4小时。排干树脂，向树脂中加入NaCNBH3(2当量)于THF/MeOH/AcOH(9∶1∶0.1；2ml)中的溶液，在室温摇动过夜。然后排干树脂，用THF/MeOH(1∶3；×3)、DMF/MeOH(1∶3；×3)、DCM/MeOH(1∶3；×3)和DCM洗涤。
通用方法13-脲的形成：在手套箱中，使树脂在10％DIPEA/DCM中膨胀，将三光气溶液(2当量在1.2ml无水DCM中)分两批加入树脂中，摇动1小时。用无水DCM(1ml×2)洗涤树脂，加入胺(1.1当量)和DIPEA(2.2当量)在1.5ml无水DCM中的溶液，摇动30分钟。排干树脂，用DMF(×3)、DCM(×3)和MeOH(×3)洗涤，干燥。
通用方法14-碱催化的闭环：用MeOH/NEt3(9∶1；2ml)溶液处理树脂，加热到60℃过夜。排干树脂(收集滤液)，用MeOH(1ml)、DCM(1ml)、MeOH(1ml)和DCM(1ml)洗涤。合并滤液，真空除去溶剂。然后重复该过程。
通用方法15-硫脲的形成：在N2下用无水THF(3×30mL)洗涤结合树脂的底物，然后加入在无水THF(70mL，浓度＝0.2M)中的硫代羰基二咪唑(2.49g，14mmol)，在室温摇动树脂12小时。过滤树脂，用THF(3×30mL)、DMF(2×30mL)、DCM(2×30ml)、DCM/MeOH(30mL)、MeOH(30mL)洗涤，真空干燥。
通用方法16-异硫脲的烷基化：该反应在Bodhan Miniblock中进行。在N2下用无水DMF(2×2mL)洗涤结合树脂的硫脲化合物树脂(200mg)。加入在无水DMF(1mL)中的烷基卤化物R1X(0.7mmol)，随后加入在无水DMF(1mL)中的DIPEA(1.4mmol)。树脂在室温摇动12小时，然后用DMF(3×2mL)、DCM(3×2mL)、DCM/MeOH 1∶1(2×2mL)、MeOH(2×2mL)洗涤。
通用方法17-溴乙酰化：在0℃向向无水DCM(40mL)中的溴乙酸(7.76g)缓慢地加入DIC(4.4mL)。在0℃搅拌溶液30分钟。抽出溶液，剩下沉淀的脲。
在N2下用无水DMF洗涤结合树脂的底物，然后在无水DMF(1mL)中膨胀。加入在无水DCM(1ml)中的溴乙酰酐溶液，树脂在室温摇动1小时。过滤树脂，在N2(手套箱)下用无水DMF(3×3mL)以及用无水DCM(2×3mL)洗涤。应用N2正压排干过量的DCM。树脂立即进行下一步。
通用方法18-N-烷基化：将通过通用方法17得到的溴乙酰化的树脂加入到在DMF(1mL)中的糖胺结构单元(5当量)。树脂在室温摇动16小时，然后过滤，用DMF、DCM、DCM/MeOH洗涤，真空干燥。
通用方法19-二氯-硝基嘧啶的添加：树脂在NMP中膨胀，加入4，6-二氯-5-硝基嘧啶(5当量)和DIPEA(10当量)在NMP(1ml/100mg树脂)中的溶液，在室温摇动过夜(溶液变成深橙色-红色)。在氮气下排干树脂，用无水DMF和无水DCM洗涤直至滤液无色，真空干燥。
通用方法20-硝基还原：树脂在DCM(1.5ml/100mg)中膨胀，加入K2CO3(10当量)和Na2S2O4(8当量)在H2O(0.75ml/100mg)中的溶液。然后加入Viologen(0.4当量)，使溶液变成深蓝色。然后将树脂激烈摇动72小时。排干树脂，用1％ AcOH水溶液、THF、DMF和DCM洗涤，真空干燥。
通用方法21-醛的环化：将醛(5当量)在含有1％ AcOH(800μl/100mg树脂)的NMP中的溶液加到试管里的干树脂中。密封试管，但是允许在顶端有一个通孔。将树脂在100℃加热过夜。过滤树脂，用DMF、DCM和MeOH洗涤，真空干燥。
通用方法22-酰基氯的酰基化：在N2下用无水DCM洗涤结合树脂的底物，然后在DIPEA(20当量)/DCM(1mL)中膨胀。加入酰基氯(10当量)在DCM(1ml)中的溶液，树脂在室温摇动24小时。用DMF、DMF/MeOH、DCM、DCM/MeOH、MeOH洗涤树脂，真空干燥。
通用方法23-与异氰酸盐反应和树脂的断裂：将树脂转入DCE，冷却至0℃，然后加入异氰酸盐(4当量)。30分钟后，加入10％ TFA/DCM，然后在室温摇动1小时。过滤树脂，用DCM洗涤。减压浓缩滤液，得到粗产物。
通用方法24-生物实验：
如下体外测试化合物。
应用在SF9昆虫细胞或大肠杆菌中表达为融合蛋白的重组蛋白激酶进行所有的体外实验。通过SDS-PAGE/银染色和使用特异性抗体的蛋白质印迹分析检查每一种激酶的纯度并进行鉴定。
在96孔微滴定板中进行除p38α以外的所有激酶实验(见下文)。实验组分包括实验缓冲液、ATP、实验化合物、酶和底物。
所有酶(除PKC外，见下文)的实验含有：60mM HEPES-NaOHpH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na-原钒酸盐、1mM DTT、0.1μM[γ-33P]-ATP(约5×105cpm/孔)。
PKC实验含有60mM HEPES-NaOH，pH 7.5，1mM EDTA，1.25mMEGTA，5mMMgCl2 ，1.32mMCaCl2，5μg/ml磷脂酰丝氨酸，1μg/ml 1，2-二油基丙三醇，1.2mM DTT，50μg/ml PEG20000，0.1μM[γ-33P]-ATP(约5×105cpm/孔)。
下表说明了每个孔使用的酶和底物的量。
     #  激酶    荧光池  #   酶          底物                 底物
                            (ng/50μl)                       (ng/50μl)
     1  KIT          1      50          Poly(Glu，Tyr)4∶1   125
     2  EGF-R        4      50          Poly(Glu，Tyr)4∶1   125
     3  TIE2         3      100         Poly(Glu，Tyr)4∶1   125
     4  PDGF-        3      100         Poly(Glu，Tyr)4∶1   500
        Ralpha
     5  FGF-R1       1      75          Poly(Glu，Tyr)4∶1   500
     6  CDK2/CycA    2      10          Histone H1            250
     7  MET          7      100         Poly(Glu，Tyr)4∶1   125
     8  VEGF-R2      2      50          Poly(Glu，Tyr)4∶1   125
     9  ABL          1      10          Poly(Ala，Glu，Lys，  250
                                        Tyr)6∶2∶5∶1
     10 PKC-beta1    1      13          Histone H1            500
将反应混合物在30℃温育80分钟。用50μl的2％(v/v)H3PO4终止反应，吸干平板，用200μl H2O或0.9％(w/v)NaCl洗涤2次，用微板闪烁计数器测定33Pi的掺入。
分裂素活化蛋白激酶p38α实验以专用的微实验NanoCarrierTM 2080格式进行。在这些实验中，通过对磷酸基-底物特异性的单克隆抗体在间接竞争实验中检测磷酸化。应用2D-FIDA各向异性，通过荧光极化检测抗体向磷酸基-底物的结合度。在这些实验中，酶的终浓度是1.6nM，而底物则是2μM。
所有的数据都表达为残余活性，它是酶在存在规定浓度的抑制剂或化合物的情况下的活性。100％活性是在没有任何抑制剂或化合物的情况下的酶的最大活性。
在所有的实验中，根据Zhang等人(J-H Zhang，T.D.Y Chung，K.R.Oldenburg(1999)Journal of Biomolecular Screening 4：67-73)，使用阳性与阴性对照的标准偏差和平均值计算出Z′值。
Z′＝1-(3×标准偏差阴性+3×标准偏差阳性)/(平均值阳性-平均值阴性)
只使用Z′值＞0.5的数据。
实施例1：
(1-a)通用方法1，(1-b)通用方法2，(1-c)通用方法3。
一些典型实施例化合物的分析
Figure A0382101100472
异构体A：质子(400MHz：DMSO)2.38(dt，J 5.0，6H，CH2CH2)，2.65(d，J 15.0Hz，1H，CH3)，3.85-3.95(m，2H，H2或H3或H4)，4.05(dd，J 3.0，8.0Hz，1H，H5a)，4.10(dd，J 3.0，8.0Hz，1H，H5b)，4.30(m，1H，CH)，4.65(dd，J 5.0，5.0Hz，1H，H2或H3或H4)，5.87(d，J 4.0Hz，1H，H1)，  8.30(s，1H，ArH)，8.45(s，1H，ArH)。
异构体B：质子(400MHz：DMSO)2.42(dt，J 5.0，6H，CH2CH2)，2.75(d，J 15.0Hz，1H，CH3)，3.85-3.95(m，2H，H2或H3或H4)，4.05(dd，J 3.0，8.0Hz，1H，H5a)，4.10(dd，J 3.0，8.0Hz，1H，H5b)，4.30(m，1H，CH)，4.65(dd，J5.0，5.0Hz，1H，H2或H3或H4)，5.92(d，J4.0Hz，1H，H1)，8.35(s，1H， ArH)，8.50(s，1H，ArH)。
实施例2：
Figure A0382101100481
                     R1＝苯基，R1＝丙基
(2-a)通用方法1，(2-b)通用方法2，(2-c)通用方法3.
一些典型实施例化合物的分析
Figure A0382101100482
质子(400MHz：D2O)2.36-2.55(m，5H，烷基H)，2.57-2.76(m，1H，烷基H)，3.31-3.48(m，2H，H5)，3.98-4.07(m，1H，H4)，4.45-4.56(m，2H，H3，NCHCO)，4.69-4.75(m，2H，H2)，5.57(d，J2.4Hz，1H，H1)，7.32-7.40(m，2H，PhH)，7.41-7.53(m，3H，PhH)。
质子(400MHz：D2O)2.26-2.40(m，4H，烷基H)，2.73(dd，J 14.0，8.0Hz，1H，CHaPh)，2.88(dd，J 14.0，6.2Hz，1H，CHbPh)，3.30(dd，J 14.6，4.6Hz，1H，H5a)，3.42(dd，J 14.6，3.8Hz，1H，H5b)，3.96-4.02(m，1H，H4)，4.26(t，J 5.8Hz，1H，H3)，4.36(t，J 7.4Hz，1H，NCHCO)，5.52(d，J 2.8Hz，1H，H1)，7.02-7.20(m，5H，PhH)，7.35(d，J 6.4Hz，2H，PhH)，7.42-7.54(m，3H，PhH)。
质子(400MHz：D2O)1.76-1.87(m，1H，烷基H)，1.96-2.08(m，1H，烷基H)，2.30-2.41(m，6H，烷基H)，3.43(d，J 4.4Hz，2H，H5)，4.06(q，J 5.2Hz，1H，H4)，4.26(dd，J 9.0，5.2Hz，1H，H3)，4.40(t，J 5.6Hz，1H，NCHCO)，4.69-4.74(m，1H，H2)，5.54(d，J3.2Hz，1H，H1)，7.2.8-7.48(m，8H，PhH)，7.65(s，1H，PhH)。
质子(400MHz：D2O)0.77(t，J 7.4Hz，3H，CH2CH3)，1.42-1.56(m，2H，CH2CH3)，2.37-2.53(m，5H，烷基H)，2.58(dd，J 15.4，5.4Hz，1H，烷基H)，2.89(t，J 7.6Hz，2H，ArCH2)，3.30-3.46(m，2H，H5)，4.07-4.15(m，1H，H4)，4.42-4.53(m，2H，H3，NCHCO)，4.70-4.75(m，2H，H2)，5.87(d，J 2.8Hz，1H，H1)。
Figure A0382101100501
质子(400MHz：D2O)0.78(t，J 7.2Hz，3H，CH2CH3)，1.38-1.46(m，2H，CH2CH3)，2.34(bs，4H，烷基H)，2.70(t，J 10.2Hz，1H，ArCHa)，2.74-2.96(m，3H，ArCHb，CH2Ph)，3.25-3.45(m，2H，H5)，4.02-4.12(m，1H，H4)，4.18-4.25(m，2H，H3)，4.29-4.38(m，1H，NCHCO)，5.83(bs，1H，H1)，6.99-7.20(m，5H，PhH)。
质子(400MHz：D2O)0.73(t，J 7.4Hz，3H，CH2CH3)，1.36-1.50(m，2H，CH2CH3)，1.73-1.85(m，1H，烷基H)，1.88-2.03(m，1H，烷基H)，2.28-2.45(m，6H，烷基H)，2.84(q，J 7.5Hz，2H，ArCH2)，3.42(d，J 4.4Hz，2H，H5)，4.10-4.20(m，2H，H3，H4)，4.38(t，J5.4Hz，1H，NCHCO)，5.84(d，J 2.8Hz，1H，H1)，7.34-7.52(m，3H，ArH)，7.65(s，1H，ArH)。
实施例1和2的步骤a中使用的一些典型的肽臂IIa-Iir
Figure A0382101100511
实施例3：
Figure A0382101100521
(3-a)通用方法4，(3-b)通用方法5，(3-c)通用方法6(使用试剂ArNH2和DMSO)，(3-d)通用方法6(使用试剂ArCH2NH2和DMF作溶剂)，(3-e)通用方法7，(3-f)通用方法7，(3-g)通用方法8，(3-h)通用方法3b，进行闭环、去保护和从树脂断裂，(3-i)通用方法9，仅含有腺嘌呤的化合物需要。
                                 单元IX，X和XI
典型实施例化合物的分析
Figure A0382101100532
质子(400MHz：d6 DMSO)4.92(q，J 4.4Hz，1H，H2或H3)，4.98(q，J 5.1Hz，1H，H2或H3)，5.33(d，J 4.0Hz，1H，H4)，5.54(d，J 16.8Hz，1H，CHaPh)，5.62(d，J 17.2Hz，1H，CHbPh)，5.77(d，J 5.3Hz，1H，OH)，5.80(d，J 5.4Hz，1H，OH)，6.10(d，J5.3Hz，1H，H1)，6.96(d，J7.9Hz，1H，PhH)，7.09(t，J7.8Hz，1H，PhH)，7.24(bs，2H，NH2)，7.27(bs，1H，PhH)，7.29(s，1H，CONHa)，7.36(d，J8.9Hz，1H，PhH)，7.47(d，J 8.3Hz，1H，ArH)，7.78(dd，J 8.5，1.6Hz，1H，ArH)，7.98(bs，2H，ArH，CONHb)，8.31(d，J 1.2Hz，1H，ArH)，8.37(s，1H，ArH)。
实施例4：
(4-c)使用糖胺通用方法6，(4-d)通用方法7，(4-e)通用方法10，(4-f)通用方法3b，(4-g)通用方法9，仅含有腺嘌呤的化合物需要。
在步骤4-e中使用的示例性醛。
苯甲醛，3-溴苯甲醛，间甲苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛，对甲苯甲醛，4-二甲基氨基苯甲醛，4-氰基苯甲醛，1，2，3，6-四氢苯甲醛，吲哚-3-羧醛，2-萘甲醛，3-甲基硫代苯-2-羧醛，环己烷羧醛，吡咯-2-羧醛，苯基乙醛，4-(2-吡啶基)苯甲醛，α，α，α-三氟-邻-甲苯甲醛，2，5-二甲基苯甲醛，3，5-二氟苯甲醛，2-氟苯甲醛，4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛。
实施例5：
Figure A0382101100551
(5-a)通用方法1，(5-b)通用方法4，(5-c)通用方法6，(5d)通用方法7，(5-e)通用方法3b
一些典型实施例化合物的分析
Figure A0382101100552
质子(400MHz：d6 DMSO)2.41(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，4.34-4.53(m，4H，H2，H3，H4，H5a)，4.75(d，J 13.2Hz，1H，H5b)，5.80(s，1H，H1)，6.97(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.39-7.47(m，2H，ArH)，7.51(bs，1H，NHa)，7.57-7.67(m，3H，ArH)，7.69-7.75(m，1H，ArH)，7.79(bs，1H，NHb)。
Figure A0382101100561
质子(400MHz：d6 DMSO)0.77(t，J7.4Hz，3H，CH2CH3)，1.40(q，J 7.1Hz，2H，CH2CH3)，2.37(s，3H，ArCH3)，2.84-2.98(m，2H，ArCH2)，4.38-4.52(m，4H，H2，H3，H4，H5a)，4.70(bd，J 14.4Hz，1H，H5b)，5.80(s，1H，H1)，6.85(d，J 8.0Hz，2H，ArH)，7.27(bs，2H，NHa，ArH)，7.48-7.60(m，4H，ArH)，7.78(bs，1H，NHb)。
Figure A0382101100562
质子(400MHz：d6 DMSO)3.77(s，3H，OCH3)，4.35-4.46(m，3H，H2，H3，H4)，4.57(bdd，J 14.8，6.4Hz，1H，H5a)，4.84(bd，J 14.8Hz，1H，H5b)，5.05(d，J 11.6Hz，1H，OCHa)，5.11(d，J 11.6Hz，1H，OCHb)，5.34(s，1H，H1)，6.96-7.04(m，4H，ArH)，7.20(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.30-7.46(m，7H，ArH)，7.54(bs，1H，NHa)，7.60(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.63-7.68(m，1H，ArH)，7.71-7.78(m，1H，ArH)，7.90(bs，1H，NHb)。
实施例6：
Figure A0382101100571
条件：(a)通用方法5；(b)通用方法6；(c)通用方法7，通用方法10；(d)通用方法9仅用于含有腺苷的化合物，通用方法3b。
实施例7：
实施例8：
Figure A0382101100591
(8-a)通用方法11，(8-b)通用方法3b，(8-c)通用方法12，(8-d)通用方法13，(8-e)通用方法14，(8-f)通用方法3a，(8-g)通用方法9仅用于含有腺苷的化合物。
一些典型实施例化合物的分析
Figure A0382101100592
异构体1：质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.46(s，1H，H-6)；8.26(d，1H，H-8)；7.93(s，2H，NH2)；7.37-7.31(m，6h)；7.15-7.08(m，5H)；6.92(d，1H，J＝6Hz)；5.86(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)；4.70-4.64(m，2H，含有H-2和Hβ1ald)；4.39(d，1H，J＝16Hz，Hβ2ald)；4.20(t，1H，J＝4.8Hz，Hα)；4.04-3.96(m，2H，含有H-3，H-5A)；3.59(d，1H，J＝6.8Hz，H-4)；2.97(m，2H，含有Hβ1，Hβ2)。
异构体2：质子NMR(400MHz，d6-DMSO)；δ：8.42(s，1H，H-6)；8.22(d，1H，H-8)；7.75(s，2H，NH2)；7.38-7.30(m，6h)；7.17-7.11(m，5H)；6.98-6.96(m，1H，J＝6Hz)；5.82(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)；4.72-4.64(m，2H，含有H-2和Hβ1ald)；4.40(d，1H，J＝16.4Hz，Hβ2ald)；4.21(t，1H，J＝4.4Hz，Ha)；4.08(t，1H，J＝4.4Hz，H-3)；3.97(q，1H，J＝6.4，10。4Hz，H-5A)；3.65(dd，1H，J＝6.4，14.4Hz，H-4)；3.54(dd，1H，J＝7.6，14.4，H-5A)；2.98(d，2H，J＝4.8Hz含有Hβ1，Hβ2)。
Figure A0382101100601
异构体1：质子NMR(400MHz，d6-DMSO)；δ：8.48(s，1H，H-6)；8.27(s，1H，H-8)；7.45(d，1H，J＝4.4Hz)；7.40(d，1H，J＝4.8Hz)；7.24-7.09(m，4H)；7.05-7.02(m，1H)；6.97-6.91(m，2H)；5.84(d，1H，J＝6.4Hz，H-1)；4.86(d，1H，J＝16Hz，Hβ1ald)；4.66-4.63(m，1H，H-2)；4.45(d，1H，J＝16Hz，Hβ2ald)；4.21(t，1H，J＝4.4Hz，Hα)；4.03(t，1H，J＝3.6Hz，H-3)；3.98-3.92(m，1H，H-5A)；3.19(q，1H，J＝5.2，9.2Hz Hβ1)；3.05-3.01(m，1H，Hβ2)。
异构体2：质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.47(s，1H，H-6)；8.26(s，1H，H-8)；7.44(d，1H，J＝4Hz)；7.41(d，1H，J＝4.8Hz)；7.24-7.09(m，4H)；7.05-7.02(m，1H)；6.97-6.91(m，2H)；5.82(d，1H，J＝6.4Hz，H-1)；4.88(d，1H，J＝16Hz，Hβ1ald)；4.66-4.63(m，1H，H-2)；4.45(d，1H，J＝16Hz，Hβ2ald)；4.22(t，1H，J＝4.4Hz，Ha)；4.06(t，1H，J＝4Hz，H-3)；3.98-3.92(m，1H，H-5A)；3.22(q，1H，J＝5.2，9.2Hz Hβ1)；3.05-3.01(m，1H，Hβ2)。
Figure A0382101100611
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.37(s，1H，H-6)；8.12(s，1H，H-8)；7.63(t，4H，J＝8.4Hz)；7.46(t，2H，J＝7.6Hz)；7.36-7.27(m，5H)；5.87(d，1H，J＝5.6Hz，H-1)；5.53(d，1H，J＝6.4Hz)；5.35(d，1H，J＝4.8)，4.78(q，1H，J＝5.2，10.4Hz)；4.51(s，2H)，4.17-4.08(m，2H)；3.92(s，2H)；3.82-3.77(m，1H)；3.70-3.64(m，1H)。
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：7.78(s，1H)；7.42(s，1H)；7.08(d，1H，J＝4Hz)；6.88(d，1H，J＝3.6Hz)；5.77(d，1H，J＝2.8Hz)；4.62-4.60(m，1H)；4.54(s，2H)；4.39(t，1H，J＝5.2Hz)；4.16(q，1H，J＝6，11.6Hz)；3.85(d，2H，J＝5.2Hz)；3.62-3.57(m，1H)；3.53-3.48(m，1H)；3.02-2.90(m，3H)；1.54-1.48(m，2H)；0.86-0.83(m，3H)。
Figure A0382101100622
异构体1：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.40(s，1H)；8.18(s，1H)；7.62(s，2H)；7.56(d，2H，J＝7.6Hz)；7.44(t，2H，J＝3.6Hz)；7.37(t，3H，J＝8.4Hz)；7.27-7.25(m，3H)；7.20-7.18(m，2H)；7.08(d，2H，J＝8Hz)；5.87(d，1H，J＝5.6Hz)；4.76(d，1H，J＝15.6Hz)；4.67(t，1H，J＝5.6Hz)；4.30(d，1H，J＝15.6Hz)；4.23(t，1H，J＝4.4Hz)；4.04-4.00(m，2H)；3.70-3.59(m，2H)；3.18-3.04(m，2H)。
异构体2：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.39(s，1H)；8.20(s，1H)；7.81(s，2H)；7.61(d，2H，J＝7.2Hz)；7.52(d，2H，J＝8Hz)；7.45(t，3H，J＝7.2Hz)；7.35-7.26(m，5H)；7.21(dd，4H，J＝6.8，15.6)；5.83(d，1H，J＝6Hz)；4.78(d，1H，J＝15.6Hz)；4.69(t，1H，J＝5.2Hz)；4.30(d，1H，J＝15.6Hz)；4.25(t，1H，J＝4.4Hz)；4.11(t，1H，J＝4.4Hz)；4.02-3.98(m，2H)；3.21-3.06(m，2H)；3.18-3.04(m，2H)。
Figure A0382101100631
异构体1
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.46(s，1H)；8.25(s，1H)；7.63(d，4H，J＝7.2Hz)；7.52(t，2H，J＝7.6Hz)；7.44-7.36(m，5H)；7.28(d，2H，J＝8.4Hz)；7.16(d，2H，J＝8.4Hz)；5.95(d，1H，J＝5.6Hz)；4.79-4.73(m，2H)；4.40-4.33(m，2H)；4.13-4.07(m，2H)；3.78-3.70(m，2H)；3.26-3.11(m，2H)。
异构体2
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.26(s，1H)；8.07(s，1H)；7.55(d，2H，J＝7.4Hz)；7.45(d，2H，J＝8.4Hz)；7.39(t，5H，J＝7.6Hz)；7.30(d，2H，J＝8Hz)；7.17(d，2H，J＝8.4Hz)；7.11(d，2H，J＝8.4Hz)；5.77(d，1H，J＝5.6Hz)；5.50(s，1H)；5.26(s，1H)；4.67-4.63(m，2H)；4.25-4.22(m，2H)；4.06(t，1H，J＝8Hz)；3.95(q，1H，J＝6.8，10.4Hz)；3.67-3.48(m，2H)；3.18-2.99(m，2H)。
实施例9：
条件：(a)通用方法1；(b)(i)MsCl，DCM，(ii)色胺衍生物，DMF(c)R3CHO，25％ TFA/DCM，室温；(d)通用方法3b。
实施例10：
条件：(a)(i)通用方法4，(ii)邻硝基苯磺酰氯，DCM，DIPEA，3小时，室温；(b)PPH3，氨基醇，DEAD，24小时；(c)(i)通用方法4，(ii)通用方法12；(d)(i)Na+PhS-，DMF，12小时，室温(ii)通用方法13，其中胺是分子内的，(e)通用方法3b。
实施例11：
Figure A0382101100661
条件：(a)DMF，DIPEA；(b)通用方法1；(c)通用方法3b；(d)在甲苯中回流。
实施例12：
Figure A0382101100671
条件：(a)醛，TMOF/THF；(b)通用方法4；(c)通用方法12；(d)(i)Na+PhS-，DMF，(ii)通用方法13，其中仲胺是分子内的；(e)通用方法3b
实施例13：
条件：(a)R2-异硫氰酸盐，DCM；(b)溴酮，DMF；(c)通用方法3b
实施例14：
Figure A0382101100682
条件：(a)R2CHO，TMOF，THF；(b)R3-CO-Cl，NEt3；(c)通用方法3b。
实施例15：
Figure A0382101100691
条件：(a)环氧化物，DIEA，DMF；(b)CDI，DCM；(c)通用方法3b。
实施例16：
条件：(a)R3-CO-CO-R4，NH4OAc，R2-CHO；(b)通用方法3b
实施例17：
Figure A0382101100693
条件：(a)R2CHO，TMOF，THF；(b)巯基乙酸；(c)通用方法3b。
实施例18：
                    实施例4的中间体
Figure A0382101100701
(18-a)通用方法15，(18-b)通用方法16，(18-c)通用方法9，肼/DMF条件仅用于含有腺苷的化合物，(18-d)通用方法3b
示例性的产率和粗产物纯度
Ra＝腺苷
          化合物  粗化合物纯度      产率(％)
                  (％，通过ELSD)
          86      96                33
          87      92                33
          88      84                31
          89      98                31
          90     97                 27
          91     96                 46
          92     92                 35
          93     87                 28
          94     86                 34
          95     98                 40
          96     85                 33
          97     95                 35
          98     94                 45
          99     97                 39
          100    98                 39
          101    96                 40
          102    98                 47
          103    63                 23
          104    90                 38
          105    96                 31
          106    95                 49
          107    98                 46
          108    41                 18
          109    89                 38
          110    89                 41
          111    81                 18
          112    20                 12
          113    15                 8
          114    35                 12
          115    95                 22
          116    84                 42
          117    97                 39
          118    88                 34
          119    77                 25
          120    92                 44
一些典型实施例化合物的分析
Figure A0382101100711
质子(400MHz，d6-DMSO)：8.29(s，1H，H-8)，8.11(s，1H，H-2)，8.00(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)，7.87(宽s，1H，NH)，7.61(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz，Ar-H)，7.41(d，1H，J＝8.6Hz，ArH)，7.30(宽s，2H，NH)，7.21(宽s，1H，NH)，5.86(d，1H，J＝5.1Hz，H′-1)，5.61(d，1H，J＝6.0Hz，OH)，5.45(d，1H，J＝5.4Hz，OH)，4.72(qua，1H，J＝5.2Hz，H′-2或H′-3)，4.54(dd，J＝15.2，4.7Hz，H′-5)，4.47(dd，1H，J＝15.2，7.4Hz，H′-5)，4.31(qua，1H，J＝4.7Hz，H′-3或H′-2)，4.29(dt，1H，J＝4.7，7.4Hz)。
碳(100MHz，d6-DMSO)：168.7，156.6，154.8，153.2，149.8，142.9，140.4，139.3，128.4，121.9，119.8，117.6，109.8，88.5，82.7，73.5，71.8，46.9。
Figure A0382101100721
质子(400MHz，d6-DMSO)：8.38(s，1H，H-8)，8.15(s，1H，H-2)，7.95(宽s，1H，NH)，7.64(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)，7.54(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz，Ar-H)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.30(宽s，1H，NH)，7.25(宽s，1H，NH)，5.85(d，1H，J＝6.3Hz，H′-1)，5.54(d，1H，J＝6.2Hz，OH)，5.38(d，1H，J＝5.1Hz，OH)，4.82(qua，1H，J＝5.8Hz，H′-3或H′-2)，4.70(dd，1H，J＝4.6，13.8Hz，H′-5)，4.49-4.38(m，2H，H′-5+H′-4)，4.35(m，1H，H′)，2.10(s，3H，CH3)。
碳(100MHz，d6-DMSO)：170.2，167.9，156.6，153.2，150.0，140.4，135.9，131.1，129.6，122.3，119.8，110.0，109.7，87.8，82.4，73.2，71.9，46.9，31.5。
Figure A0382101100731
质子(400MHz，d6-DMSO)：8.30(s，1H，H-8)，8.11(s，1H，H-1)，8.08(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)，7.59(宽s，1H，NH)，7.63(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz，Ar-H)，7.43(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.31(宽s，2H，NH2)，7.22(宽s，1H，NH)，5.87(d，1H，J＝5.0Hz，H′-1)，5.63(d，1H，J＝5.8Hz，OH)，5.46(d，1H，J＝5.4Hz，OH)，4.75(qua，1H，J＝5.0Hz，H′-2或H′-3)，4.54(dd，1H，J＝4.7，15.3Hz，H′-5)，4.48(dd，1H，J＝7.6，15.3Hz，H′-5)，4.34(qua，1H，J＝4.7Hz，H′-2或H′-3)，4.25(dt，1H，J＝4.7，7.4Hz，H′-4)，3.24(qua，2H，J＝7.3Hz，CH2)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)。
碳(100MHz，d6-DMSO)：168.7，156.6，153.8，153.2，149.8，143.0，140.4，139.1，128.4，121.9，119.8，117.6，109.9，88.5，82.7，73.4，71.8，46.9，27.2，15.6。
产率和粗产物的纯度
Ra＝
Figure A0382101100732
化合物#        R1        粗化合物的纯度  产率(％)
                         (％，通过ELSD)
121            Ph        96.9              38
122            Ph        94.8              5
123            Ph        96.7              31
124            Ph        97.8              34
125            Ph        50.6              38
126            Ph        97.3              21
127            Ph        98.3              41
128            Ph        97.7              26
129          Ph        97.7            14
130          Ph        96.7            28
131          Ph        91.1            23
132          Ph        97.9            39
133          Ph        96.9            36
134          Ph        89.0            31
135          Ph        97.5            33
136          Ph        96.4            22
137          Ph        97.0            30
138          Ph        96.7            28
139          Ph        84.6            23
140          Ph        83.3            24
141          Ph        97.1            28
142          Ph        97.0            27
143          Ph        95.3            35
144          Ph        72.8            25
145          Ph        88.6            30
146          Ph        85.7            8
147          Ph        66.3            23
148          Ph        68.1            25
149          Ph        26.1            15
150          Ph        97.7            7
151          Ph        99.1            5
152          Ph        97.8            6
153          Ph        48.4            17
154          Ph        95.6            26
155          Ph        96.0            31
156          Ph        74.50           2
157          Ph        7.9             3
158          Ph        53.6            17
159          Pr        96.4            12
160          Pr        98.2            37
161          Pr        96.8            20
162          Pr        96.9            36
163          Pr        97.4            19
164          Pr        96.4            36
165          Pr        96.7            27
166          Pr        97.2            24
167          Pr        96.8            17
168          Pr        95.0            33
169          Pr        82.1            15
170          Pr        95.8            34
171          Pr        97.0            37
172          Pr        97.4            23
173          Pr        96.8            33
174          Pr        96.9            37
175          Pr        96.9            41
176          Pr        96.9            28
177          Pr        89.9            7
178          Pr        98.2            35
179          Pr        97.3            37
180          Pr        96.4            36
181          Pr        93.7            28
182          Pr        80.7            26
183          Pr        96.6            36
184          Pr        97.7            36
185          Pr        60.2            21
186          Pr        86.9            33
187          Pr        39.7            15
188          Pr        97.2            2
189          Pr        99.5            60
190          Pr        98.4            4
191          Pr        60.0            5
192          Pr        96.0            34
193          Pr        96.7            36
194          Pr        95.4            12
195          Pr        17.0            2
196          Pr        80.5            11
典型实施例化合物的分析
质子(400MHz，db-DMSO)：8.13(d，1H，J＝1.3Hz，Ar-H)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.93(宽s，1H，NH)，7.86(宽s，1H，NH)，7.70(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.50-7.30(m，5H，Ar-H)，7.28(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.25(宽s，1H，NH)，5.75(d，1H，J＝5.48Hz，OH)，5.53(d，1H，J＝6.4Hz，OH)，5.37(d，1H，J＝1.7Hz，H′-1)，4.75-4.60(m，3H，CH+CH2)，4.54-4.40(m，2H，CH)，4.30-4.23(m，2H，CH)。
碳(100MHz，d6-DMSO)：167，6，161.1，152.2，146.2 145.3，141.8，138.9，138.2，138.1，129.9，129.7，129.4，127.8，127.7，125.0，123.2，121.3，116.9，108.8，89.7，82.3，74.，71.8，46.3，34.7.
实施例19：
Figure A0382101100761
(19-a)通用方法17，(19-b)通用方法18，(19-c)通用方法9，只对含有腺苷的化合物，(19-d)通用方法3b。
化合物 保留时间，测得的质量，产率2组分，19-III和19-IV
312 Rt＝4.24分钟(M+H)+＝516(26％)，Rt＝4.75分钟(M+H)+＝544(72％)
313 Rt＝4.80分钟(M+H)+＝550(3％)，Rt＝5.28分钟(M+H)+＝578(72％)
314 Rt＝4.52分钟(M+H)+＝546(23％)，Rt＝4.96分钟(M+H)+＝574(74％)
315 Rt＝4.70分钟(M+H)+＝530(11％)，Rt＝5.17分钟(M+H)+＝558(88％)
316 Rt＝4.69分钟(M+H)+＝(2％)，Rt＝5.23分钟(M+H)+＝(19％)
317 Rt＝5.82分钟(M+H)+＝572(22％)，Rt＝6.26分钟(M+H)+＝544(78％)
318 Rt＝4.81分钟(M+H)+＝596(73％)，Rt＝5.40分钟(M+H)+＝624(27％)
319 Rt＝4.68分钟(M+H)+＝530(2％)，Rt＝5.15分钟(M+H)+＝558(98％)
320 Rt＝5.92分钟(M+H)+＝608(25％)，Rt＝6.37分钟(M+H)+＝636(75％)
321 Rt＝5.97分钟(M+H)+＝622(52％)，Rt＝6.48分钟(M+H)+＝650(48％)
322 Rt＝5.74分钟(M+H)+＝592(43％)，Rt＝6.27分钟(M+H)+＝620(57％)
323 Rt＝5.15分钟(M+H)+＝569(14％)，Rt＝5.98分钟(M+H)+＝597(86％)
324 Rt＝5.63分钟(M+H)+＝603(46％)，Rt＝6.62分钟(M+H)+＝631(52％)
325 Rt＝5.34分钟(M+H)+＝599(23％)，Rt＝6.20分钟(M+H)+＝627(77％)
326 Rt＝5.51分钟(M+H)+＝583(38％)，Rt＝6.38分钟(M+H)+＝611(62％)
327 Rt＝5.58分钟(M+H)+＝603(90％)，Rt＝6.46分钟(M+H)+＝631(8％)
328 Rt＝6.54分钟(M+H)+＝625(55％)，Rt＝7.41分钟(M+H)+＝653(45％)
329 Rt＝5.77分钟(M+H)+＝647(31％)，Rt＝6.66分钟(M+H)+＝677(55％)
330 Rt＝5.59分钟(M+H)+＝612(28％)，Rt＝6.20分钟(M+H)+＝640(61％)
331 Rt＝5.51分钟(M+H)+＝583(22％)，Rt＝6.31分钟(M+H)+＝611(78％
332 Rt＝6.57分钟(M+H)+＝661(42％)，Rt＝7.50分钟(M+H)+＝689(58％)
333 Rt＝6.75分钟(M+H)+＝675(38％)，Rt＝7.62分钟(M+H)+＝703(60％)
334 Rt＝6.56分钟(M+H)+＝645(55％)，Rt＝7.38分钟(M+H)+＝673(44％
335 Rt＝5.03分钟(M+H)+＝535(17％)，Rt＝5.77分钟(M+H)+＝563(82％)
335 Rt＝5.58分钟(M+H)+＝569(11％)，Rt＝6.35分钟M+H)+＝597(87％)
336 Rt＝5.26分钟(M+H)+＝565(15％)，Rt＝6.0分钟(M+H)+＝593(84％)
337 Rt＝5.33分钟(M+H)+＝5.49(12％)，Rt＝6.04分钟(M+H)+＝577(88％)
338 Rt＝5.41分钟(M+H)+＝569(79％)，Rt＝6.27分钟M+H)+＝597(5％
339 Rt＝6.44分钟(M+H)+＝591(36％)，Rt＝7.29分钟(M+H)+＝619(64％)
340 Rt＝5.67(M+H)+＝615(18％)，Rt＝6.46分钟(M+H)+＝643(79％)
341 Rt＝6.51分钟(M+H)+＝591(8％)
342 Rt＝5.37分钟(M+H)+＝549(25％)，Rt＝6.20分钟(M+H)+＝577(75％)
343 Rt＝6.54分钟(M+H)+＝627(19％)，Rt＝7.40分钟(M+H)+＝655(81％)
344 Rt＝6.64分钟(M+H)+＝641(30％)，Rt＝7.52分钟(M+H)+＝669(69％)
345 Rt＝6.41分钟(M+H)+＝611(58％)，Rt＝7.26分钟(M+H)+＝639(42％)
实施例20：
Figure A0382101100801
(20-a)通用方法12，(20-b)通用方法19，(20-c)通用方法6，(20-d)通用方法20，(20-e)通用方法21，(20-f)通用方法9，仅用于含有腺苷的化合物，然后对所有化合物是通用方法3b。
一些典型实施例化合物的分析：
Figure A0382101100811
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.37(s，1H)；8.24(s，1H)；7.57(d，2H，J＝8.8Hz)；7.35(d，2H，J＝7.2Hz)；7.30(t，2H，J＝7.6Hz)；7.21(t，2H，J＝7.2Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，5.81(d，1H，J＝4.4Hz)；4.71-4.63(m，3H)，4.64(t，1H，J＝4.8Hz)；4.46-4.38(m，2H)；4.33-4.30(m，1H)，3.76(s，3H)。
β异构体：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.27(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55-7.41(m，6H)；7.28(dd，2H，J＝1.2，7.6Hz)；6.84(d，2H，J＝8.8Hz)；5.31(d，1H，J＝2Hz)；4.66(d，1H，J＝11.2Hz)；4.51(s，1H)；4.41-4.32(m，3H)；3.97-3.88(m，3H)；2.98(s，3H)；1.73-1.66(m，2H)；1.39-1.26(m，12H)；0.87-0.84(m，3H)。
α异构体：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.25(s，1H)，7.82(d，3H，J＝8.4Hz)；7.51-7.46(m，6H)；7.11(d，2H，J＝8.8Hz)；5.43(d，1H，J＝4.4Hz)；4.91(s，1H)；4.37(s，1H)；4.23(q，1H，J＝5.6，8.8Hz)；4.06(t，2H，J＝6.4Hz)；3.79(s，3H)；1.77-1.70(m，2H)；1.44-1.26(m，12H)；0.87-0。84(m，3H)。
实施例21：
Figure A0382101100821
(21-a)通用方法12，(21-b)通用方法6，(21-c)通用方法7，(21-d)通用方法1或22，(21-e)通用方法9，(21-f)通用方法3-b，然后通用方法3a。
一些典型实施例化合物的分析：
质子(400MHz，d6-DMSO)：8.36(s，1H，H-8)，8.25(s，1H，H-2)，7.88(s，2H，ArCH)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz，ArCH)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz，ArCH)，5.85(d，1H，J＝3.6Hz，H′-1)，4.73(dd，1H，J＝3.5，15.8Hz，CH)，4.57-4.64(m，2H，CH2)，4.36(t，1H，J＝5.6Hz，CH)，4.22(m，1H，H′-4)，3.80(s，3H，OCH3)。
实施例22：
Figure A0382101100841
(22-a)通用方法1，通用方法4(22-b)通用方法12，(22-c)通用方法23，(22-d)通用方法9，(22-e)通用方法3-a。
一些典型实施例化合物的分析：
异构体1：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.48(s，1H)；8.17(s，1H)；7.39-7.22(m，6H)；7.11(d，2H，J＝7.6Hz)；6.86(d，2H，J＝6.8Hz)；5.93(d，1H，J＝4.8Hz)；4.67(t，1H，J＝4.8Hz)；4.59(t，1H，J＝3.6Hz)；4.34(t，1H，J＝5.2Hz)；4.22(q，1H，J＝4.8，10Hz)；4.00(dd，1H，J＝6.8，15.2Hz)；3.76(dd，1H，J＝7.6，14.8Hz)；3.26(dd，1H，J＝4.4，14Hz)；3.05(dd，1H，J＝3.6，14.4Hz)。
异构体2：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.59(s，1H)；8.31(s，1H)；7.38-7.23(m，5H)；7.11-7.06(m，3H)；6.88(d，2H，J＝6.8Hz)；5.97(d，1H，J＝6Hz)；4.84(t，1H，J＝4.8Hz)；4.50(t，1H，J＝3.6Hz)；4.25-4.22(m，2H)；4.14(dd，1H，J＝3.6，14.8Hz)；3.23(dd，1H，J＝5.2，14.4Hz)；3.00(dd，1H，J＝2.8，14Hz)。
异构体1：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：10.94(s，1H)；8.59(s，1H)；8.26(s，1H)；7.48(d，1H，J＝8Hz)；7.32-7.26(m，4H)；7.10(s，1H)；7.06(t，1H，J＝7.6Hz)；6.93(t，1H，J＝7.6Hz)；6.69-6.67(m，2H)；5.95(d，1H，J＝5.2Hz)；4.66(t，1H，J＝5.6Hz)；4.54(t，1H，J＝3.2Hz)；4.33(t，1H，J＝4.8Hz)；4.25(q，1H，J＝5.2，10.8Hz)；4.00(dd，1H，J＝6.4，15.2Hz)；3.76(dd，1H，J＝4，14.8Hz)；3.37-3.25(m，2H)。
异构体2：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：10.95(s，1H)；8.68(s，1H)；7.43(d，1H，J＝8Hz)；7.32(d，2H，J＝8Hz)；7.27-7.25(m，2H)；7.09(s，1H)；7.06(t，1H，J＝8Hz)；6.92(t，1H，J＝8Hz)；6.70(dd，2H，J＝3.6，7.6Hz)；5.99(d，1H，J＝5.6Hz)；4.81(t，1H，J＝5.2Hz)；4.47(t，1H，J＝3.2Hz)；4.29-4.22(m，2H)；4.12(dd，1H，J＝4.4，14.8Hz)；3.68(dd，1H，J＝8.4，14.8Hz)；3.36(dd，1H，J＝5.2，15.2Hz)；3.24(dd，1H，J＝2.4，15.2Hz)。
异构体1：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.96(s，1H)；8.49(s，1H)；8.03(s，1H)；7.73(d，2H，J＝10.8Hz)；7.67(d，2H，J＝7.2Hz)；7.49(t，2H，J＝7.6Hz)；7.40-7.35(m，2H)；7.34(d，2H，J＝8.4Hz)；5.95(d，1H，J＝5.6Hz)；4.70(t，1H，J＝5.2Hz)；4.65(t，1H，J＝4.4Hz)；4.31(t，1H，J＝4.8Hz)；4.27-4.23(m，1H)；3.95(dd，1H，J＝7.6，15.2Hz)；3.77(dd，1H，J＝4，14.8Hz)；3.26-3.24(m，2H)。
异构体2：
质子NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ：8.97(s，1H)；8.51(s，1H)；7.82(s，1H)；7.73(d，2H，J＝8.8Hz)；7.67(d，2H，J＝7.2Hz)；7.49(t，2H，J＝7.2Hz)；7.40-7.35(m，2H)；7.25(d，2H，J＝8.4Hz)；5.95(d，1H，J＝5.6Hz)；4.79(t，1H，J＝4.8Hz)；4.62(t，1H，J＝5.6Hz)；4.27-4.22(m，2H)；4.16(dd，1H，J＝4，14.8Hz)；3.33-3.21(m，2H)。
实施例23：
部分A
(23-a)通用方法1，(23-b)通用方法4，(23-c)通用方法6，
(23-d)通用方法10，(23-e)通用方法4或通用方法20，
(23-f)通用方法12，(23-g)通用方法9，(23-h)通用方法3a。
部分B
(23-i)通用方法22，(23j)通用方法3-a
部分-C
(23-k)通用方法7，(23-I)通用方法17，随后在室温用1.43摩尔(约10当量)的哌嗪于无水DMF中的溶液处理树脂过夜。然后排干树脂，用(2×DMF和3×DCM)洗涤，再真空干燥，通用方法12；(23-m)通用方法3-a。
典型实施例化合物的分析
质子(400MHz：d6 DMSO)3.79(s，3H，OCH3)，4.30(bs，2H，H2，H3)，4.43(bd，J 6.0Hz，3H，H4，NCH2Ph)，4.65(dd，J 15.6，6.2Hz，1H，H5a)，4.91(d，J 14.8Hz，1H，H5b)，5.35(s，1H，H1)，6.64(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，6.98(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.19(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.22-7.36(m，5H，ArH，NHa)，7.42-7.56(m，5H，ArH)，7.71(t，J 7.6Hz，2H，ArH)，7.82(bs，1H，NHb)。
质子(400MHz：d6 DMSO)4.24-4.31(m，1H，H4)，4.38(dd，J 7.4，5.0Hz，1H，H3)，4.47(dd，J 4.4，1.6Hz，1H，H2)，4.50(dd，J 15.6，7.6Hz，1H，H5a)，4.76(dd，J 15.6，2.8Hz，1H，H5b)，5.33(d，J1.2Hz，1H，H1)，7.29(dd，J 7.8，1.4Hz，2H，ArH)，7.40-7.62(m，8H，ArH，ArCONHa)，7.68(d，J 8.4Hz，2H，ArH)，7.83(s，1H，ArCONHb)，7.88(d，J 8.8Hz，2H，ArH)，7.91-7.99(m，3H，ArH)，10.46(s，1H，ArNHCOPh)。
实施例24：
(24-a)通用方法1，(24-b)通用方法4，(24-c)通用方法12，(24-d)通用方法13，(24-e)通用方法3-b。
一些典型实施例化合物的分析：
质子(d6-DMSO，400MHz)：8.51(s，1H，H-2/8)，8.31(s，1H，H-2/8)，7.60-7.05(m，8H，ArCH)，5.86(d，1H，J＝5.6，Hz，H′-1)，4.67(t，1H，J＝5.5Hz，H′-2/3)，4.64(d，1H，JAB＝16.1Hz，HA-)，4.39(d，1H，JAB＝16.1Hz，HB-)，4.34(t，1H，J＝5.1Hz，H-2/3)，4.09(t，1H，J＝4.2Hz，)，3.99(m，1H，H′-4)，3.67(dd，1H，J＝5.8Hz，14.0Hz，HA)，3.58(dd，1H，J＝7.6，14.0Hz，HB)，3.14(dd，1H，J＝5.1，14.4Hz，H′-5A)，3.02(dd，1H，J＝4.6，14.4Hz，H′-5B)。
质子(d6-DMSO，400MHz)：8.48(s，1H，H-2/8)，8.29(s，1H，H-2/8)，7.57-7.00(m，8H，ArCH)，5.88(d，1H，J＝5.8Hz，H′-1)，4.68(t，J＝5.2Hz，H′-)，4.60(d，1H，JAB＝16.1Hz，H-)，4.38(d，1H，JAB＝16.1Hz，H)，4.34(t，1H，J＝5.1Hz，H-)，4.07(t，1H，J＝4.6Hz，H)，4.01(m，1H，H′-4)，3.64(d，2H，AB系统，H-)，3.12(dd，1H，J＝5.2，14.6Hz，HA-)，3.01(dd，1H，J＝4.4，14.6Hz，HB-)。
本发明的示例化合物：
下面列出的子结构A-H是随后的化合物库中的R1区域的取代基。
随后可以在实施例末尾的文本中找到在下列库中提到的其它取代基。
实施例25：
Figure A0382101100921
 化合物  R1  R2  异构体  R(在臂上)
 1  A  IIa-1  L和D  H
 2  A  IIb-1  L和D  H
 3  A  IIc-1  L和D  H
 4  A  IId-1  L和D  H
 5  A  IIe-1  L  H
 6  A  IIe-1  D  H
 7  A  IIf-1  L和D  H
 8  A  IIg-1  L和D  H
 9  A  IIh-1  L和D  H
 10  A  IIi-1  L和D  H
 11  A  IIj-1  L和D  H
 12  A  IIk-1  L和D  H
 13  A  IIl-1  L和D  H
 14  A  IIo-1  L  H
 15  A  IIo-1  D  H
 16  B  IIa-1  L和D  甲基
 17  B  IIb-1  L和D  甲基
 18  B  IIc-1  L和D  甲基
 19  B  IId-1  L和D  甲基
 20  B  IIe-1  L和D  H
 21  B  IIf-1  L和D  H
 22  B  IIh-1  L和D  甲基
 23  B  IIi-1  L和D  乙基
 24  B  IIj-1  L和D  乙基
 25  B  IIk-1  L和D  甲基
 26  B  IIr-1  L和D  甲基
 27  B  IIl-1  L和D  甲基
 28  B  IIo-1  L和D  甲基
 29  B  IIp-1  L和D  甲基
 30  B  IIq-1  L和D  甲基
实施例26：
Figure A0382101100931
 化合物  R1  R2  异构体  R(在臂上)
 31  C  IIa-1  L和D  H
 32  C  IIb-1  L和D  H
 33  D  IIb-1  L和D  H
 34  C  IIc-1  L和D  H
 35  C  IId-1  L和D  H
 36  D  IId-1  L和D  H
 37  D  IIe-1  L和D  H
 38  C  IIe-1  L和D  H
 39  D  IIf-1  L和D  H
 40  C  IIf-1  L和D  H
 41  D  IIg-1  L和D  H
 42  C  IIh-1  L和D  H
 43  D  IIh-1  L和D  H
 44  C  IIi-1  L  H
 45  D  IIi-1  L  H
 46  C  IIj-1  L  H
 47  D  IIj-1  L  H
 48  C  IIk-1  L和D  H
 49  D  IIk-1  L和D  H
 50  C  IIr-1  L  H
 51  D  IIr-1  L  H
 52  C  IIl-1  L  H
 53  D  IIl-1  L  H
 54  C  IIn-1  L  H
 55  D  IIn-1  L  H
 56  C  IIo-1  L  H
 57  D  IIo-1  L  H
 58  C  IIp-1  L  H
 59  D  IIp-1  L  H
 60  C  IIq-1  L  H
 61  D  IIq-1  L  H
 62  C  IIb-1  L  H
 63  D  IIb-1  L  H
 64  C  IIe-1  L  H
 65  D  IIe-1  L  H
Figure A0382101100941
实施例27：
Figure A0382101100961
  化合物     R1     R2     R3     R4
  66     A     α4     ν2     ∑1
  67     A     β7     ν2     ∑1
  68     A     β6     ν2     ∑1
  69     A     χ5     ν2     ∑1
  70     A     κ4     ν2     ∑1
  71     A     α4     ν2     α4
  72     A     β7     ν2     α4
  73     A     β6     ν2     α4
  74     A     χ5     ν2     α4
  75     A     κ4     ν2     α4
  76     A     α4     α1     ∑1
  77     A     β7     α1     ∑1
  78     A     β6     α1     ∑1
  79     A     χ5     α1     ∑1
  80     A     κ4     α1     ∑1
  81     A     α4     α1     α1
  82     A     β7     α1     α1
  83     A     β6     α1     α1
  84     A     χ5     α1     α1
  85     A     κ4     α1     α1
实施例28：
  化合物     R1     R2
  86     A     β1
  87     A     γ1
  88     A     β2
  89     A     δ2
  90     A     ε1
  91     A     κ1
    92     A     π1
    93     A     ω1
    94     A     ε2
    95     A     σ1
    96     A     β3
    97     A     γ2
    98     A     γ3
    99     A     δ2
    100     A     ε3
    101     A     κ2
    102     A     π2
    103     A     ε4
    104     A     β4
    105     A     γ4
    106     A     β5
    107     A     φ1
    108     A     π3
    109     A     φ2
    110     A     ν1
    111     A     ν2
    112     A     ν3
    113     A     ν4
    114     A     λ1
    115     A     ν5
    116     A     ν6
    117     A     ε5
    118     A     ε6
    119     A     ν7
    120     A     χ1
实施例29：
Figure A0382101100971
    化合物  R1   R2
    121  C   α1
    122     C     β1
    123     C     γ1
    124     C     β2
    125     C     δ1
    126     C     ε1
    127     C     κ1
    128     C     π1
    129     C     ω1
    130     C     ε2
    131     C     σ1
    132     C     β3
    133     C     γ2
    134     C     γ3
    135     C     δ2
    137     C     ε3
    137     C     κ2
    138     C     π2
    139     C     ε4
    140     C     β4
    141     C     γ4
    142     C     β5
    143     C     φ1
    144     C     π3
    145     C     φ2
    146     C     ν1
    147     C     ν2
    148     C     ν3
    149     C     ν4
    150     C     λ1
    151     C     ν5
    152     C     ν6
    153     C     ρ1
    154     C     ε5
    155     C     ε6
    156     C     ρ2
    157     C     ν7
    158     C     χ1
    159     D     α1
    160     D     β1
    161     D     γ1
    162     D     β2
    163     D     δ1
    164     D     ε1
    165     D     κ1
    166     D     π1
    167     D     ω1
    168     D     ε2
    169     D     σ1
    170     D     β3
    171     D     γ2
    172     D     γ3
    173     D     δ2
    174     D     ε3
    175     D     κ2
    176     D     π2
    177     D     ε4
    178     D     β4
    179     D     γ4
    180     D     β5
    181     D     φ1
    182     D     π3
    183     D     φ2
    184     D     ν1
    185     D     ν2
    186     D     ν3
    187     D     ν4
    188     D     λ1
    189     D     ν5
    190     D     ν6
    191     D     ρ1
    192     D     ε5
    193     D     ε6
    194     D     ρ2
    195     D     ν7
    196     D     χ1
实施例30：
    化合物     R1     R2     R3
    197     A     π4     ψ1
    198     A     β1     ψ1
    199     A     ξ1     ψ1
    200     A     ε5     ψ1
    201     A     ε2     ψ1
    202     A     σ1     ψ1
    203     A     α2     ψ1
    204     A     μ1     ψ1
    205     A     τ1     ψ1
    206     A     τ2     ψ1
    207     A     μ2     ψ1
    208     A     ε7     ψ1
    209     A     μ3     ψ1
    210     A     γ2     ψ1
    211     A     γ5     ψ1
    212     A     π4     α1
    213     A     β1     α1
    214     A     ξ1     α1
    215     A     ε5     α1
    216     A     ε2     α1
    217     A     σ1     α1
    218     A     α2     α1
    219     A     μ1     α1
    220     A     τ1     α1
    221     A     τ2     α1
    222     A     ε7     α1
    223     A     μ3     α1
    224     A     γ2     α1
    225     A     γ5     α1
    226     C     π4     ψ1
    227     C     β1     ψ1
    228     C     ξ1     ψ1
    229     C     ε5     ψ1
    230     C     μ1     ψ1
    231     C     τ1     ψ1
    232     C     τ2     ψ1
    233     C     μ2     ψ1
    234     C     ε7     ψ1
    235     C     μ3     ψ1
    236     C     γ2     ψ1
    237     C     γ5     ψ1
    238     C     ξ1     α1
    239     C     ε5     α1
    240     C     ε2     α1
    241     C     σ1     α1
    242     C     α2     α1
    243     C     μ1     α1
    244     C     τ1     α1
    245     C     τ2     α1
    246     C     μ2     α1
    247     C     ε7     α1
    248     C     μ3     α1
    249     C     γ2     α1
    250     C     γ5     α1
    251     D     π4     α1
    252     D     β1     α1
    253     D     ε2     ψ1
    254     D     σ1     ψ1
实施例31：
    化合物     R1     R2
    255     A     σ2
    256     A     ξ3
    257     A     β6
    258     A     θ1
    259     A     ε8
    260     A     χ2
 
    261     A     χ3
    262     A     χ4
    263     A     ν8
    264     A     β8
    265     A     π5
    266     A     μ4
    267     A     μ5
    268     A     τ3
    269     A     α3
    270     A     τ4
    271     A     σ3
    272     A     β9
    273     A     μ6
    274     C     ξ2
    275     C     β6
    276     C     1
    277     C     θ1
    278     C     χ2
    279     C     χ3
    280     C     χ4
    281     C     ν8
    282     C     β8
    283     C     π5
    284     C     μ4
    285     C     μ5
    286     C     τ3
    287     C     α3
    288     C     τ4
    289     C     σ3
    290     C     β9
    291     C     μ6
    292     D     σ2
    293     D     ξ2
    294     D     β6
    295     D     1
    296     D     θ1
    297     D     ε8
    298     D     χ2
    299     D     χ3
    300     D     χ4
    301     D     ν8
    302     D     β8
    303     D     π5
    304     D     μ4
    305     D     μ5
    306     D     τ3
    307     D     α3
    308     D     τ4
    309     D     σ3
    310     D     β9
    311     D     μ6
实施例32：
  化合物     R1     R2     R3
  312     A     ∑2     α4
  313     A     ∑2     β6
  314     A     ∑2     χ5
  315     A     ∑2     ε9
  316     A     ∑2     β7
  317     A     ∑2     ε10
  318     A     ψ1     θ2
  319     A     ∑2     ε11
  320     A     ∑2     χ6
  321     A     ψ1     χ4
  322     A     ∑2     σ3
  323     C     ∑2     α4
  324     C     ∑2     β6
  325     C     ∑2     χ5
  326     C     ∑2     ε9
  327     C     ψ1     β7
  328     C     ψ1     ε10
  329     C     ∑2     θ2
  330     C     ∑2     ξ3
    331     C     ∑2     ε11
    332     C     ∑2     χ6
    333     C     ∑2     χ4
    334     C     ψ1     σ3
    335     D     ∑2     α4
    336     D     ∑2     β6
    337     D     ∑2     χ5
    338     D     ∑2     ε9
    339     D     ψ1     β7
    340     D     ∑2     ε10
    341     D     ∑2     θ2
    342     D     ∑2     ε11
    343     D     ∑2     χ6
    344     D     ∑2     χ4
    345     D     ψ1     σ3
实施例33：
    化合物     R1     R2
    346     A     χ5
    347     D     χ5
    348     A     ε9
    349     D     ε9
    350     A     χ6
    351     D     χ7
    352     A     α1
    353     C     α1
    354     D     α1
    355     A     θ3
    356     C     θ3
    357     D     θ3
    358     A     γ3
    359     C     γ3
    360     D     γ3
    361     A     θ4
    362     C     θ4
    363     D     θ4
    364     A     γ1
    365     C     γ1
    366     D     γ1
    367     A     ε3
    368     C     ε3
    369     D     ε3
    370     A     χ1
    371     C     χ1
    372     D     χ1
    373     A     ε5
    374     C     ε5
    375     D     ε5
    376     A     κ1
    377     C     κ1
    378     D     κ1
    379     A     θ1
    380     C     θ1
    381     D     θ1
    382     A     κ2
    383     C     κ2
    384     D     κ2
    385     A     α5
    386     C     α5
    387     D     α5
    388     A     β10
    389     C     β10
    390     D     β10
    391     A     γ6
    392     C     γ6
    393     D     γ6
    394     A     ν2
    395     C     ν2
    396     D     ν2
实施例34：
Figure A0382101101061
    化合物     R1     R2
    397     A     θ1
    398     C     θ1
    399     D     θ1
    400     A     α4
    401     A     ε11
    402     A     χ8
    403     A     ε9
    404     A     ξ3
    4D5     A     ω2
    406     A     α6
    407     A     μ7
    408     A     φ3
    409     A     τ4
    410     A     α7
    411     A     μ8
    412     A     α1
    413     A     ε10
    414     A     κ3
    415     A     ε12
    416     A     γ7
    417     A     γ8
    418     A     γ9
    419     C     α4
    420     C     ε11
    421     C     χ8
    422     C     ε9
    423     C     ξ3
    424     C     ω2
    425     C     α6
    426     C     μ7
    427     C     φ3
    428     C     τ4
    429     C     α7
    430     C     μ6
    431     C     α1
    432     C     ε10
    433     C     κ3
    434     C     ε12
    435     C     γ7
    436     C     γ8
    437     C     γ9
    438     D     α4
    439     D     ε11
    440     D     χ8
    441     D     ε9
    442     D     ξ3
    443     D     ω2
    444     D     α6
    445     D     μ7
    446     D     φ3
    447     D     τ4
    448     D     α7
    449     D     μ8
    450     D     α1
    451     D     ε10
    451     D     κ3
    453     D     ε12
    454     D     γ7
    455     D     γ8
    456     D     γ9
实施例35：
Figure A0382101101071
    化合物     R1     R2
    457     D     θ1
    458     D     β8
    459     D     χ3
    460     D     μ6
    461     D     μ9
实施例36：
    化合物     R1     R2
    462     D     ε2
    463     D     σ1
    464     D     δ2
    465     D     β4
    466     D     φ1
实施例37：
Figure A0382101101082
    化合物No. R1 R2 R3
    467     E     χ3     ∑3
    468     E     μ6     ∑3
    469     E     χ2     ∑3
    470     E     χ3     ψ1
    471     E     μ6     ψ1
    472     E     σ3     ψ1
    473     E     χ4     ψ1
    474     E     χ2     ψ1
    475     C     χ3     ψ1
    476     C     μ6     ψ1
    477     C     σ3     ψ1
    478     C     χ4     ψ1
    479     C     χ2     ψ1
    480     A     χ3     ψ1
    481     A     μ6     ψ1
    482     A     σ3     ψ1
    483     A     χ4     ψ1
    484     A     χ2     ψ1
实施例38：
Figure A0382101101091
    化合物No R1 R2 R3
    485     A   χ5   ψ1
    486     A   χ9   ψ1
    487     A   χ7   ψ1
    488     A   χ10   ψ1
    489     A   χ11   ψ1
    490     A   χ12   ψ1
    491     A   χ13   ψ1
    492     A   χ14   ψ1
    493     A   χ15   ψ1
    494     A   χ16   ψ1
    495     A   χ17   ψ1
    496     A   χ18   ψ1
    497     A   χ19   ψ1
    498     A   χ23   ψ1
    499     A   σ4   ψ1
    500     A   χ20   ψ1
    501     A   ξ4   ψ1
    502     A   β11   ψ1
    503     A   χ21   ψ1
    504     A   χ22   ψ1
    505     C   χ5     ψ1
    506     C   χ9     ψ1
    507     C   χ7     ψ1
    508     C   χ10     ψ1
    509     C   χ11     ψ1
    510     C   χ12     ψ1
    511     C   χ13     ψ1
    512     C   χ14     ψ1
    513     C   χ15     ψ1
    514     C   χ16     ψ1
    515     C   χ17     ψ1
    516     C   χ18     ψ1
    517     C   χ19     ψ1
    518     C   χ23     ψ1
    519     C   σ4     ψ1
    520     C   χ20     ψ1
    521     C   ξ4     ψ1
    522     C   β11     ψ1
    523     C   χ21     ψ1
    524     C   χ22     ψ1
    525     D   χ5     ψ1
    526     D   χ9     ψ1
    527     D   χ7     ψ1
    528     D   χ10     ψ1
    529     D   χ11     ψ1
    530     D   χ12     ψ1
    531     D   χ13     ψ1
    532     D   χ14     ψ1
    533     D   χ15     ψ1
    534     D   χ16     ψ1
    535     D   χ17     ψ1
    536     D   χ18     ψ1
    537     D   χ19     ψ1
    538     D   χ23     ψ1
    539     D   σ4     ψ1
    540     D   χ20     ψ1
    541     D   ξ4     ψ1
    542     D   β11     ψ1
    543     D   χ21     ψ1
    544     D   χ22     ψ1
    545     A   χ5     χ1
    546     A   χ9 χ9-1
    547     A   χ7 χ7-1
    548     A   χ10 χ10-1
    549     A   χ11 χ11-1
    550     A   χ12 χ12-1
    551     A   χ13 χ13-1
    552     A   χ14 χ14-1
    553     A   χ15 χ15-1
    554     A   χ16 χ16-1
    555     A   χ17 χ17-1
    556     A   χ18 χ18-1
    557     A   χ19 χ19-1
    558     A   χ23 χ23-1
    559     A   σ4 σ4-1
    560     A   χ20 χ20-1
    561     A   ξ4 ξ4-1
    562     A   β11 β4
    563     A   χ22 χ22-1
    564     C   χ5 χ1
    565     C   χ9 χ9-1
    566     C   χ7 χ7-1
    567     C   χ10 χ10-1
    568     C   χ11 χ11-1
    569     C   χ12 χ12-1
    570     C   χ13 χ13-1
    571     C   χ14 χ14-1
    572     C   χ15 χ15-1
    573     C   χ16 χ16-1
    574     C   χ17 χ17-1
    575     C   χ18 χ18-1
    576     C   χ19 χ19-1
    577     C   χ23 χ23-1
    578     C   σ4 σ4-1
    579     C   χ20 χ20-1
    580     C   ξ4 ξ4-1
    581     C   β11 β4
    582     C   χ22 χ22-1
    583     D   χ5 χ1
    584     D   χ9 χ9-1
    585     D   χ7 χ7-1
    586     D   χ10 χ10-1
    587     D   χ11 χ11-1
    588     D   χ12 χ12-1
    589     D   χ13 χ13-1
    590     D   χ14 χ14-1
    591     D   χ15 χ15-1
    592     D   χ16 χ16-1
    593     D   χ17 χ17-1
    594     D   χ18 χ18-1
    595     D   χ19 χ19-1
    596     D   χ23 χ23-1
    597     D   σ4 σ4-1
    598     D   ξ4 ξ4-1
    599     D   β11 β4
    600     D   χ22 χ22-1
实施例39：
Figure A0382101101121
    化合物No R1 R2 R3
    601     A     ξ1     α1
    602     A     ε5     α1
    603     A     ε2     α1
    604     A     τ1     α1
    605     A     τ2     α1
    606     A     μ3     α1
    607     E     τ2     α1
    608     E     μ2     α1
    609     E     μ3     α1
    610     E     γ5     α1
实施例40：
Figure A0382101101131
  化合物No R1 R2 R3 R4 R5
  611   C   χ4   ψ1   ψ1
  612   F   χ5   ψ1   ψ1
  613   D   χ5   ψ1   ψ1
  614   C   χ5   ψ1   ψ1
  615   G   χ5   ψ1   ψ1
  616   H   χ5   ψ1   ψ1
  617   F   χ5   κ5   ψ1
  618   D   χ5   κ5   ψ1
  619   C   χ5   κ5   ψ1
  620   G   χ5   κ5   ψ1
  621   H   χ5   κ5   ψ1
  622   F   χ5   ψ1   ν5
  623   D   χ5   ψ1   ν5
624 C χ5 ψ1 ν5
  625   G   χ5   ψ1   ν5
  626   H   χ5   ψ1   ν5
  627   F   χ5   β12   β12
  628   D   χ5   β12   β12
  629   C   χ5   β12   β12
  630   G   χ5   β12   β12
  631   H   χ5   β12   β12
  632   F   χ18   ψ1   ψ1
  633   D   χ18   ψ1   ψ1
  634   C   χ18   ψ1   ψ1
  635   G   χ18   ψ1   ψ1
  636   H   χ18   ψ1   ψ1
  637   F   χ18   κ5   ψ1
  638   D   χ18   κ5   ψ1
  639   C   χ18   κ5   ψ1
  640   G   χ18   κ5   ψ1
  641   H   χ18   κ5   ψ1
  642   F   χ18   ψ1   ν5
    643     D   χ18   ψ1   ν5
    644     C   χ18   ψ1   ν5
    645     G   χ18   ψ1   ν5
    646     H   χ18   ψ1   ν5
    647     F   χ18   β12   β12
    648     D   χ18   β12   β12
    649     C   χ18   β12   β12
    650     G   χ18   β12   β12
    651     H   χ18   β12   β12
    652     F   χ4   ψ1   ψ1
    653     D   χ4   ψ1   ψ1
    654     G   χ4   ψ1   ψ1
    655     H   χ4   ψ1   ψ1
    656     F   χ4   κ5   ψ1
    657     D   χ4   κ5   ψ1
    658     C   χ4   κ5   ψ1
    659     G   χ4   κ5   ψ1
    660     H   χ4   κ5   ψ1
    661     F   χ4   ψ1   ν5
    662     D   χ4   ψ1   ν5
    663     C   χ4   ψ1   ν5
    664     G   χ4   ψ1   ν5
    665     H   χ4   ψ1   ν5
    666     F   χ4   β12   β12
    667     D   χ4   β12   β12
    668     C   χ4   β12   β12
    669     G   χ4   β12   β12
    670     H   χ4   β12   β12
    671     F   χ5     χ1   ψ1   ψ1
    672     D   χ5     χ1   ψ1   ψ1
    673     C   χ5     χ1   ψ1   ψ1
    674     G   χ5     χ1   ψ1   ψ1
    675     H   χ5     χ1   ψ1   ψ1
    676     F   χ5     χ1   κ5   ψ1
    677     D   χ5     χ1   κ5   ψ1
    678     C   χ5     χ1   κ5   ψ1
    679     G   χ5     χ1   κ5   ψ1
    680     H   χ5     χ1   κ5   ψ1
    681     F   χ5     χ1   ψ1   ν5
    682     D   χ5     χ1   ψ1   ν5
    683     C   χ5     χ1   ψ1   ν5
    684     G   χ5     χ1   ψ1   ψ5
    685     H   χ5   χ1   ψ1   ν5
    686     D   χ5   χ1   β12   β12
    687     C   χ5   χ1   β12   β12
    688     G   χ5   χ1   β12   β12
    689     H   χ5   χ1   β12   β12
    690     F   χ18   χ18-1   ψ1   ψ1
    691     C   χ18   χ18-1   ψ1   ψ1
    692     G   χ18   χ18-1   ψ1   ψ1
    693     H   χ18   χ18-1   ψ1   ψ1
    694     H   χ18   χ18-1   κ5   ψ1
    695     F   χ18   χ18-1   ψ1   ν5
    696     C   χ18   χ18-1   ψ1   ν5
    697     D   χ18   χ18-1   ψ1   ν5
    698     G   χ18   χ18-1   ψ1   ν5
    699     H   χ18   χ18-1   ψ1   ν5
    700     F   χ18   χ18-1   β12   β12
    701     D   χ18   χ18-1   β12   β12
    702     C   χ18   χ18-1   β12   β12
    703     G   χ18   χ18-1   β12   β12
    704     H   χ18   χ18-1   β12   β12
    705     F   χ4   χ24   ψ1   ψ1
    706     C   χ4   χ24   ψ1   ψ1
    707     G   χ4   χ24   ψ1   ψ1
    708     H   χ4   χ24   ψ1   ψ1
    709     F   χ4   χ24   κ5   ψ1
    710     D   χ4   χ24   κ5   ψ1
    711     C   χ4   χ24   κ5   ψ1
    712     H   χ4   χ24   κ5   ψ1
    713     D   χ4   χ24   ψ1   ν5
    714     F   χ4   χ24   β12   β12
实施例41：
Figure A0382101101161
    化合物No. R1 R2 R3
    715     A     χ5     α1
    716     C     χ5     α1
    717     A     χ3     α1
    718     C     χ3     α1
    719     A     σ3     α1
    720     C     σ3     α1
    721     A     χ5     ν5
    722     C     χ5     ν5
    723     C     χ5     ν5
    724     A     χ3     ν5
    725     C     χ3     ν5
    726     C     χ3     ν5
    727     A     σ3     ν5
    728     C     σ3     ν5
    729     C     σ3     ν5
实施例42：
  化合物No R1 R2 R3
  730   A     β2     α1
  731   A     ε5     α1
  732   A     β3     α1
  733   A     χ19     α1
  734   A     χ1     α1
  735   A     γ10     α1
  736   A     ξ5     α1
  737   A     σ1     α1
  738   A     χ4-1     α1
    739   A   μ10   α1
    740   A   φ2   α1
    741   A   α4   α1
    742   A   α8   α1
    743   A   β2   β2
    744   A   ε5   β2
    745   A   β3   β2
    746   A   χ19   β2
    747   A   χ1   β2
    748   A   γ10   β2
    749   A   ξ5   β2
    750   A   σ1   β2
    751   A   χ4-1   β2
    752   A   μ10   β2
    753   A   φ2   β2
    754   A   α4   β2
    755   A   α8   β2
    756   A   β2   ε5
    757   A   ε5   ε5
    758   A   β3   ε5
    759   A   χ19   ε5
    760   A   χ1   ε5
    761   A   γ10   ε5
    762   A   ξ5   ε5
    763   A   σ1   ε5
    764   A   χ4-1   ε5
    765   A   μ10   ε5
    766   A   φ2   ε5
    767   A   α4   ε5
    768   A   α8   ε5
    769   A   β2   ξ1
    770   A   ε5   ξ1
    771   A   β3   ξ1
    772   A   χ1   ξ1
    773   A   γ10   ξ1
    774   A   σ1   ξ1
    775   A   χ4-1   ξ1
    776   A   μ10   ξ1
    777   A   φ2   ξ1
    778   A   α4   ξ1
    779   A   α8   ξ1
    780     A   β2     ψ1
    781     A   β2     ξ5
    782     A   ε5     ψ1
    783     A   ε5     ξ5
    784     A   β3     ψ1
    785     A   β3     ξ5
    786     A   χ1     ψ1
    787     A   χ1     ξ5
    788     A   γ10     ψ1
    789     A   γ10     ξ5
    790     A   ξ5     ψ1
    791     A   ξ5     ξ5
    792     A   σ1     ψ1
    793     A   σ1     ξ5
    794     A   χ4-1     ψ1
    795     A   μ10     ψ1
    796     A   μ10     ξ5
    797     A   φ2     ψ1
    798     A   φ2     ξ5
    799     A   α8     ξ5
    800     A   α8     ξ5
    801     A   β2     ω1
    802     A   ε5     ω1
    803     A   β3     ω1
    804     A   χ19     ω1
    805     A   χ1     ω1
    806     A   χ19     ψ1
    807     A   χ19     ξ5
    808     A   φ2     ω1
    809     A   μ10     γ1
    810     A   φ2     γ1
    811     A   α4     γ1
    812     A   α8     γ1
    813     A   β2     κ2
    814     A   ε5     κ2
    815     A   β3     κ2
    816     A   χ19     κ2
    817     A   χ1     κ2
    818     A   γ10     κ2
    819     A   χ5     κ2
    820     A   σ1     κ2
    821     A   χ4-1   κ2
    822     A   μ10   κ2
    823     A   φ2   κ2
    824     A   α4   κ2
    825     A   α8   κ2
    826     A   β2   τ2
    827     A   ε5   τ2
    828     A   β3   τ2
    829     A   χ19   τ2
    830     A   χ1   τ2
    831     A   γ10   τ2
    832     A   χ5   τ2
    833     A   σ1   τ2
    834     A   χ4-1   τ2
    835     A   μ10   τ2
    836     A   φ2   τ2
    837     A   α4   τ2
    838     A   α8   τ2
    839     A   β2   τ2
    840     A   ε5   μ2
    841     A   β3   μ2
    842     A   χ19   μ2
    843     A   χ1   μ2
    844     A   γ10   μ2
    845     A   χ5   μ2
    846     A   μ2   μ2
    847     A   χ4-1   μ2
    848     A   μ10   μ2
    849     A   φ2   μ2
    850     A   α4   μ2
    851     A   α8   μ2
    852     A   β2   χ1
    853     A   ε5   χ1
    854     A   β3   χ1
    855     A   χ19   χ1
    856     A   χ1   χ1
    857     A   γ10   χ1
    858     A   χ5   χ1
    859     A   σ1   χ1
    860     A   ξ4-1   χ1
    861     A   φ2   χ1
    862     A   α4   χ1
    863     A   α8   χ1
    864     A   β2   ∑4
    865     A   ε5   ∑4
    866     A   β3   ∑4
    867     A   χ19   ∑4
    868     A   χ1   ∑4
    869     A   γ10   ∑4
    870     A   χ5   ∑4
    871     A   σ1   ∑4
    872     A   χ4-1   ∑4
    873     A   μ10   ∑4
    874     A   φ2   ∑4
    875     A   α4   ∑4
    876     A   α8   ∑4
    877     A   α1   ν1
    878     A   α1   ν2
    879     A   α1   ν9
    880     A   ν4   α1
    881     A   ν4   γ2
    882     A   ν4   τ2
    883     A   ν4   τ1
    884     A   χ1   ν4
    885     A   μ7-1   α1
    886     A   μ7-1   γ2
    887     A   μ7-1   τ2
    888     A   μ7-1   τ1
    889     A   μ7-1   χ1
    890     A   γ10   ε1
    891     A   χ5   ω1
    892     A   σ1   ω1
    893     A   χ4-1   ω1
    894     A   μ10   ω1
    895     A   α4   ω1
    896     A   α8   ω1
    897     A   β2   γ1
    898     A   ε5   γ1
    899     A   β3   γ1
    900     A   χ19   γ1
    901     A   χ1   γ1
    902     A   γ10   γ1
    903     A   ξ5   γ1
    904     A   σ1   γ1
    905     A   χ4-1   γ1
    906     A   μ11   χ1
    907     A   μ11   τ2
    908     A   ν4   μ3
    909     A   α1   σ1
    910     A   σ1   β2
    911     A   σ1   ε5
实施例43：
Figure A0382101101211
    化合物No R1 R2 R3 R4
    912   A   χ4   ψ1   ψ1
    913   A   χ5   ψ1   ψ1
    914   A   χ18   ψ1   ψ1
    915   A   χ5   ψ1   ν5
    916   A   χ18   ψ1   ν5
    917   A   χ5   κ5   ψ1
    918   A   χ4   κ5   ψ1
    919   A   χ18   κ5   ψ1
    920   A   χ5   β12   β12
    921   A   χ4   β12   β12
    922   A   χ18   β12   β12
实施例44
Figure A0382101101221
    化合物No R1 R2 R3
    923     A   α1   α4
    924     A   α1   β6
    925     A   α1   ε9
    926     A   α1   κ6
    927     A   α1   σ3
    928     A   α1   χ8
    929     A   ψ1   α4
    930     A   ψ1   β6
    931     A   ψ1   ε9
    932     A   ψ1   κ6
    933     A   ψ1   σ3
    934     A   ψ1   χ8
    935     A   μ7-1   α4
    936     A   μ7-1   β6
    937     A   μ7-1   ε9
    938     A   μ7-1   κ6
    939     A   μ7-1   σ3
    940     A   μ7-1   χ8
    941     A   μ13   α4
    942     A   μ13   β6
    943     A   μ13   ε9
    944     A   μ13   κ6
    945     A   μ13   σ3
    946     A   μ13   χ8
    947     A   α1   α4
    948     A   α1   β6
    949     A   μ7-1   α4
    950     A   μ7-1   β6
    951     A   μ7-1   σ3
    952     A   μ13   σ3
    953     A   μ13   χ8
实施例45
  化合物No R1 R2 R3
  954     A   β4     α1
  955     A   β2     α1
  956     A   ε3     α1
  957     A   γ2     α1
  958     A   γ1     α1
  959     A   β3     α1
  960     A   β4     α1
  961     A   β2     α1
  962     A   ε3     α1
  963     A   γ2     α1
  964     A   γ1     α1
  965     A   β3     α1
实施例46
    化合物No R1 R2 R3 R4
    966     C     α1     ψ1     ψ1
    967     G     α1     ψ1     ψ1
    968     H     α1     ψ1     ψ1
    969     C     α1     κ5     ψ1
    970     G     α1     κ5     ψ1
    971     H     α1     κ5     ψ1
    972     C     α1     ψ1     ν5
    973     G     α1     ψ1     ν5
    974     H     α1     ψ1     ν5
    975     C     α1     β12     β12
    976     G     α1     β12     β12
    977     h     α1     β12     β12
实施例47
Figure A0382101101241
    化合物No. R1 R2 R3
    978   A     σ2   σ2-1
    979   A     ξ2   ξ2-1
    980   A     β6   β2
    981   A     θ1   θ3
    982   A     ε8   ε1
    983   A     β8   β3
    984   A     π5   π1
    985   A     τ3   τ1
    986   A     α3   α3-1
    987   A     τ4   τ2
    988   A     σ3   σ1
    989   C     χ2   χ2-1
    990   C     χ3   ξ3-1
    991   C     χ4   χ4-1
    992   C     ν8   ν1
    993   C     μ5   μ5-1
    994   C     τ3   τ1
    995   C     τ4   τ2
    996   C     μ6   μ6-1
    997   D     σ2   σ2-1
    998   D     ξ2   ξ2-1
    999   D     β6   β2
    1000   D     1   1-1
1001 D χ4   χ4-1(χ24)
    1002   D     ν8   ν1
    1003   D     τ4   τ2
    1004   D   σ3     σ1
    1005   D   β9     β9-1
    1006   D   μ6     μ6-1
    1007   A   χ2     χ2-1
实施例48
Figure A0382101101251
    化合物No. R1 R2 R3
    1008     A     α4   α1
    1009     A     ε11   ε3
    1010     A     χ8   χ8-1
    1011     A     ε9   ε5
    1012     A     ε2   ε1
    1013     A     α6   α6-1
    1014     A     φ3   φ2
    1015     A     τ4   τ5
    1016     A     α7   α7-1
    1017     A     α1   α5
    1018     A     ε10   ε2
    1019     A     κ3   κ7
    1020     A     ε12   ε7
    1021     A     γ7   γ4
    1022     A     γ8   γ8-1
    1023     A     γ9   γ5
    1024     C     α4   α1
    1025     C     θ1   θ3
    1026     C     ε11   ε3
    1027     C     χ8   χ8-1
    1028     C     ε9   ε5
    1029     C     ε3   ε1
    1030     C     α6   α6-1
    1031     C     φ3     φ2
    1032     C     τ4     τ5
    1033     C     α7     α7-1
    1034     C     α1     α5
    1035     C     ε10     ε2
    1036     C     κ3     κ7
    1037     C     ε12     ε7
    1038     C     γ7     γ4
    1039     C     γ8     γ8-1
    1040     C     γ9     γ5
    1041     D     α4     α1
    1042     D     θ1     θ3
    1043     D     ε11     ε3
    1044     D     χ8     χ8-1
    1045     D     ε9     ε5
    1046     D     ε2     ε1
    1047     D     α6     α6-1
    1048     D     φ3     φ2
    1049     D     α7     α7-1
    1050     D     ε10     ε2
    1051     D     κ3     κ7
    1052     D     ε12     ε7
    1053     D     γ7     γ4
    1054     D     γ8     γ8-1
    1055     D     γ9     γ5
实施例49：
选择的活性数据，除了！是在2.5微摩尔测试外，其它均在25微摩尔测试。
    化合物NO EGF-R c-Kit VEGF ABL MET PDGFaipha CDK2 Tie2 PKC P38
    100    69    52     58     109     88  106     70     42     80
    146    94    53     101     115     78  127     270     71     142
    212    23    12     10     41     46  38     25     1     26
    223    22    109     11     24     31  17     40     0     10
    246    15    6     8     30     27  28     26     -1     13
    279    66    17     31     6     72  85     20     12     80
    345    58    40     54     74     87  82     67     41     65
    456    96    92     96     107     103  113     28     91     104
    466    84    55     72     110     102  104     114     88     87
    486！    24     45     96     100
    488！    34     136     82     100
    508！    12     17     16     100
    528！    12     44     26     101
    604    27    13     18     49     46  46     30     3     50     100
    605    20    18     14     55     54  56     26     5     27     100
    658！    20     55     5     99
    659！    17     63     8     94
    668！    16     1
    669！    11     34     1     97
    670！    9     23     1
    718！    7     8     1
    725！    6     10
    912    88    38     44     96     88  96     119     72     96     70
空白＝未测定。
下面列出了显示出活性的化合物实例的编号：
在25微摩尔的EGF-R抑制剂：470，471，472，478，480，604，605，611，100，198，205，207，209，212，213，214，215，216，218，211，220，221，222，223，224，225，227，233，235，238，240，241，246，248，254，273，279，291，334，345，350，386，391，392，393；
在25微摩尔的c-Kit抑制剂：470，471，472，473，474，480，482，483，484，604，605，611，912，486，488，501，504，508，528，606，607，608，609，610，654，657，658，659，660，663，664，665，666，667，668，669，670，99，100，103，104，108，109，110，122，125，127，130，131，132，133，135，136，137，138，139，140，143，144，145，146，148，154，155，163，168，169，170，173，174，175，177，178，180，181，183，184，186，192，193，198，204，205，207，209，212，213，214，217，218，211，220，221，222，225，227，233，235，238，240，241，246，248，254，：228，242，244，245，247，250，252，253，260，261，262，271，264，273，279，282，286，289，291，299，309，321，322，332，333，334，345，346，362，370，377，378，379，386，398，403，404，408，427，458，459，460，462，463，464，465，466；
在25微摩尔的VEGF-R2抑制剂：472，478，480，482，483，484，604，605，611，912，486，505，508，528，604，605，606，608，658，659，660，667，668，669，670，100，198，205，207，209，211，212，214，215，216，218，220，221，222，223，224，225，227，233，235，238，244，246，252，254，256，271，273，279，291，345，370，371，379，403，466；
在25微摩尔的ABL抑制剂：470，478，480，604，605，611，107，127，135，152，156，157，158，159，191，207，212，214，215，220，221，223，224，225，233，246，273，279，291，299，330，334，345，397；
在25微摩尔的MET抑制剂：470，480，604，605，207，212，214，217，220，221，223，224，225，233，238，246，279，291；
在25微摩尔的PDGF-Rα抑制剂：470，604，605，207，212，214，215，220，221，223，224，225，233，246，202，271，321，334，370；
在25微摩尔的CDK2抑制剂：470，472，478，604，605，611，32，100，205，207，209，212，213，214，215，216，218，219，220，221，222，223，224，225，233，246，273，279，291，334，345，456；
在25微摩尔的Tie2抑制剂：470，471，472，474，478，480，604，605，611，912，508，528，534，535，604，605，606，607，608，609，610，654，657，658，659，660，667，668，669，670，71，91，92，99，100，101，103，104，106，107，108，109，113，114，127，131，135，136，138，139，143，144，145，146，151，152，153，154，155，160，168，177，178，183，192，198，205，207，209，211，212，217，214，215，216，218，220，221，222，223，224，225，227，231，233，235，238，240，241，244，246，248，250，252，254，256，271，273，279，291，333，334，345，376，379，446，457，459；
在25微摩尔的PK-C抑制剂：470，471，472，474，478，480，604，605，611，2，205，207，209，212，213，214，215，216，218，219，220，221，222，223，224，225，233，246，299，321，333，334，345，379；
在25微摩尔的FGF-R1抑制剂：604，605，611，100，104，198，205，207，211，212，214，215，216，217，218，220，221，222，223，224，225，227，233，238，246，248，254，273，279，291，345；
取代基列表：
Figure A0382101101311
Figure A0382101101321
Figure A0382101101351
在说明书和权利要求书中，除非上下文需要，否则术语“包含”应当理解为包括所述的整数或整数组，但是不排斥任何其它的整数或整数组。
应当理解，可以对所述的任何实施方案进行各种其它的改变和改进而不背离本发明的精神和范围。

Claims (66)

1.抑制或影响蛋白激酶活性的方法，其包括将蛋白激酶与式I化合物或其药物学可接受的盐接触，该式I化合物是单糖的呋喃糖或吡喃糖形式的衍生物，
Figure A038210110002C1
式I
其中，n是1或2，
X选自以下组中：OR1、未取代的5或6元杂环基团、取代的5或6元杂环基团、未取代的9或10元杂双环基团以及取代的9或10元杂双环基团，
R1选自以下组中：C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
Y选自以下组中：未取代的5或6元杂环基团、取代的5或6元杂环基团、未取代的9或10元杂双环基团和取代的9或10元杂双环基团；氨基酸、二肽以及
Figure A038210110002C2
R6选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14杂芳烷基，
条件是R6、R7和R8不都是H，
R9选自H或-(CO)-R6，
R7、R8、R11、R12和R14各自独立地选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14杂芳基、C6～C14杂芳基酰基、C6～C14芳烷基和C6～C14杂芳烷基，
R13选自以下组中：未取代的苯基、未取代的苄基、取代的苯基、取代的苄基、H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14杂芳基、C6～C14杂芳基酰基、C6～C14芳烷基或C6～C14杂芳烷基、-S-R6和-O-R6，
R15不存在，或者是芳香环上的至少一个取代基，其独立地选自以下组中：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代的或未取代的亚胺、硫酸盐或酯、磺酰胺、磷酸盐或酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐或酯、异羟肟酸、杂芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳香基和硫代杂芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1是取代的、环状或非环状的、支链和/或直链的。
3.如权利要求1所述的方法，其中R7和R8组合形成环结构。
4.如权利要求1所述的方法，其中R6和R7或R8中的一个组合形成环结构。
5.如权利要求1所述的方法，其中R11和R12组合形成环结构。
6.如权利要求1所述的方法，其中X选自以下组中：OR1，
或
Figure A038210110005C2
R1和R3独立地选自以下组中：C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
R4选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
R5选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14杂芳烷基、C1～C7酰基、C6～C14芳香基酰基和C3～C14杂芳基酰基，
R2选自以下组中：-(C＝O)-R3、-(C＝O)-OR4和-(C＝O)-NH-R4，Y选自：
7.如权利要求6所述的方法，其中R1至R5中的至少一个是取代的、环状或非环状的、支链和/或直链的。
8.如权利要求6所述的方法，其中R7和R8组合形成环结构。
9.如权利要求6所述的方法，其中R6和R7或R8中的一个组合形成环结构。
10.如权利要求6所述的方法，其中R11和R12组合形成环结构。
11.如权利要求1或6所述的方法，其中R1-R14中的至少一个可以被取代，这些取代基以及在取代的5或6元杂环基团和取代的9或10元杂双环基团上的取代基选自以下组中：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代的或未取代的亚胺、硫酸盐或酯、磺酰胺、磷酸盐或酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐或酯、异羟肟酸、杂芳基氧基、烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代杂芳基，它们可以任选地被进一步取代。
12.如权利要求1所述的方法，其中基团X是
13.如权利要求1所述的方法，其中基团X是
Figure A038210110008C1
14.如权利要求1所述的方法，其中基团X是-OR1。
15.如权利要求12所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110008C2
16.如权利要求13所述的方法，其中基团Y是
17.如权利要求12所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110009C1
18.如权利要求13所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110009C2
19.如权利要求12所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110009C3
20.如权利要求13所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110010C1
21.如权利要求12所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110010C2
22.如权利要求13所述的方法，其中基团Y是
23.如权利要求12所述的方法，其中基团Y是
24.如权利要求13所述的方法，其中基团Y是
25.如权利要求12所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110011C3
26.如权利要求13所述的方法，其中基团Y是
27.如权利要求12所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110012C2
28.如权利要求13所述的方法，其中基团Y是
29.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是丝氨酸或苏氨酸激酶。
30.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是酪氨酸激酶。
31.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是蛋白激酶C同工型中的一种或多种。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是Tie-2，即TEK、HPK-6、TIE-2、VMCM、VMCM1。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是c-Kit，即SCFR、CD117、PBT。
34.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是VEGF-R2/KDR，即VEGFR2、VEGFR-2、VEGFR、Hs.KDR、Hs.12337、FLK1、FLK-1。
35.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是EGF-R，即ERBB1、ERBB、EGFRvIII。
36.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是Ab1，即c-ab1、c-ABL、JTK7、p150、ABL1。
37.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是MET，即HGFR、C-MET、RCCP2。
38.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是CDK2，即p34CDK2、p33CDK2、p33CDK2。
39.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是PDGF，即PDGFR1、PDGFR、PDGF-R-β、JTK12、CD140B、PDGFRB。
40.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是FGFR-1，即N-SAM、LOC51033、FLT2、FLJ14326、CEK、C-FGR、BFGFR、H5、H4、H3、H2、FLG。
41.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白激酶是P38 MAP激酶，即p38alpha、p38ALPHA、SAPK2a、SAPK2A、PRKM15、PRKM14、Mxi2、MXI2、Exip、EXIP、CSPB1、CSBP2、CSBP1、p38、RK、P38、MAPK14。
42.式I化合物，其是通式I的单糖的呋喃糖形式的衍生物，
Figure A038210110014C1
式I
其中，n是1，
X选自OR1，
或
Figure A038210110015C1
R1和R3独立地选自以下组中：C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
R4选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
R5选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基或C3～C14杂芳烷基、C1～C7酰基、C6～C14芳香基酰基和C3～C14杂芳基酰基，
R2选自-(C＝O)-R3、-(C＝O)-OR4和-(C＝O)-NH-R4，
Y选自以下组中：
Figure A038210110015C2
Figure A038210110016C1
R6选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C3～C14杂芳基、C6～C14芳烷基和C3～C14杂芳烷基，
条件是R6、R7和R8不都是H，
R9是选自H或-(CO)-R6，
R7、R8、R11、R12和R14独立地选自以下组中：H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14杂芳基、C6～C14杂芳基酰基、C6～C14芳烷基或C6～C14杂芳烷基，
R13选自以下组中：未取代的苯基、未取代的苄基、取代的苯基、取代的苄基、H、C1～C7烷基、C1～C7链烯基、C1～C7炔基、C1～C7酰基、C1～C7杂烷基、C6～C14芳香基、C6～C14芳香基酰基、C6～C14杂芳基、C6～C14杂芳基酰基、C6～C14芳烷基或C6～C14杂芳烷基、-S-R6或-O-R6，
R15不存在，或者是芳香环上的至少一个取代基，其独立地选自以下组中：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代的或未取代的亚胺、硫酸盐或酯、磺酰胺、磷酸盐或酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐或酯、异羟肟酸、杂芳基氧基、烷基、氨基芳香基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代杂芳基。
43.如权利要求42所述的方法，其中R7和R8组合形成环结构。
44.如权利要求42所述的方法，其中R6和R7或R8中的一个组合形成环结构。
45.如权利要求42所述的方法，其中R11和R12组合形成环结构。
46.如权利要求42所述的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5是任选地取代的、环状或非环状的、支链和/或直链的。
47.如权利要求42所述的方法，其中R2和R3组合形成环结构。
48.如权利要求42所述的方法，其中R4和R5组合形成环结构。
49.如权利要求42所述的方法，其中R1～R14中的至少一个可以被选自下述基团的取代基取代：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍盐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳香基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸盐或酯、磺酰胺、磷酸盐或酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸盐或酯、异羟肟酸、杂芳基氧基、氨基烷基、烷基、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳香基或硫代杂芳基，它可以任选地被进一步取代。
50.如权利要求42所述的方法，其中基团X是
51.如权利要求42所述的方法，其中基团X是
Figure A038210110019C1
52.如权利要求42所述的方法，其中基团X是-OR1。
53.如权利要求50所述的方法，其中基团Y是
54.如权利要求51所述的方法，其中基团Y是
55.如权利要求50所述的方法，其中基团Y是
56.如权利要求51所述的方法，其中基团Y是
57.如权利要求50所述的方法，其中基团Y是
58.如权利要求51所述的方法，其中基团Y是
59.如权利要求50所述的方法，其中基团Y是
60.如权利要求51所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110021C3
61.如权利要求50所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110022C1
62.如权利要求51所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110022C2
63.如权利要求50所述的方法，其中基团Y是
64.如权利要求51所述的方法，其中基团Y是
65.如权利要求50所述的方法，其中基团Y是
66.如权利要求51所述的方法，其中基团Y是
Figure A038210110023C3
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