CN1330631A - 用作细胞因子抑制剂的酰胺类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的酰胺类衍生物,其中R3是(1－6C)烷基或卤素;Q是任选带有1、2、3或4个取代基的芳基或杂芳基,所述取代基例如是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、(1－6C)烷基、(1－6C)烷氧基、卤代－(1－6C)烷基、羟基－(1－6C)烷基、二－[(1－6C)烷基]氨基－(1－6C)烷基、羟基－(2－6C)烷氧基、(1－6C)烷氧基－(2－6C)烷氧基、二－[(1－6C)烷基]氨基－(2－6C)烷氧基、氨基－(2－6C)烷基氨基、N－(1－6C)烷基－(1－6C)烷基氨基－(2－6C)烷基氨基、芳基、芳基－(1－6C)烷氧基、杂芳基、杂芳基－(1－6C)烷氧基、杂环基、杂环基－(1－6C)烷基、杂环氧基、杂环基－(1－6C)烷氧基;p是0－2且R2是例如羟基和卤素的取代基;并且R4包括任选取代的芳基、环烷基、杂芳基和杂环基;或其可药用盐或体内可裂解酯;它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗细胞因子介导的疾病或临床病症中的应用。

Description

用作细胞因子抑制剂的酰胺类衍生物
本发明涉及某些用作细胞因子介导性疾病的抑制剂的酰胺类衍生物。本发明还涉及本发明所述酰胺类衍生物的制备方法、含有它们的药物组合物及其在治疗方法中的应用，例如基于其对细胞因子介导性疾病的抑制作用。
本发明公开的酰胺类衍生物是细胞因子如肿瘤坏死因子(此后称作TNF)(如TNFα)的产生和多种白介素(此后称作IL)类成员(如IL-1，IL-6和IL-8)的抑制剂。所以，本发明的化合物适用于治疗其中出现细胞因子过度产生(例如TNFα或IL-1的过度产生)的疾病或临床病症。已知细胞因子是由多种不同的细胞如单核细胞和巨噬细胞产生，并且它们可以产生多种被认为在疾病或临床病症(如炎症和免疫调节)中至关重要的生理效应。例如，TNFα和IL-1涉及细胞信号级联放大，由此参与疾病的病理状态(如炎症和变应性疾病)和细胞因子诱发的毒性。另外知道，在某些细胞体系中，TNFα的产生先于且介导其他细胞因子如IL-1的产生。
细胞因子水平异常还涉及例如：生理活性类二十烷酸(如前列腺素类和白三烯类)的产生；刺激蛋白水解酶如胶原酶的释放；免疫系统的激活，如刺激T-辅助细胞；激活破骨细胞活性引起对钙的回吸；促进蛋白聚糖由如软骨的释放；促进细胞增殖和血管生成。
细胞因子也被认为涉及疾病状态如炎症和变应性疾病的产生和恶化，譬如关节的炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)，胃肠道的炎症(尤其是炎症性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胃炎)，皮肤病(尤其是牛皮癣、湿疹、皮炎)和呼吸性疾病(尤其是哮喘、支气管炎、变应性鼻炎和成人呼吸窘迫综合征)；并且涉及多种心血管和脑血管病症的产生和恶化，例如充血性心脏病、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、高血压、血小板凝集、心绞痛、中风、再灌注损伤、血管损伤(包括再狭窄)和外周血管疾病；以及，例如，多种骨代谢病症如骨质疏松症(包括老年和绝经后骨质疏松症)、佩吉特氏病、骨转移、高钙血症、甲状旁腺机能亢进、骨硬化、石骨症和齿根骨膜炎，和骨代谢中伴随有类风湿性关节炎和骨关节炎的异常病变。过度细胞因子产生还参与介导某些细菌、真菌和/或病毒性感染的并发症如内毒素性休克、脓毒性休克和中毒性休克综合征，并且涉及介导某些CNS手术或损伤的并发症，如神经外伤和局部缺血性中风。过度细胞因子产生还参与介导或加剧疾病的恶化，包括软骨或肌肉吸收、肺纤维变性、肝硬化、某些慢性疾病(如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))中出现的恶病质、肿瘤侵染和肿瘤迁移和多发性硬化。
通过INFα抗体效能的临床研究提供了TNFα在细胞信号级联放大中起核心作用的证据(The Lancet，1994，344，1125，和英国风湿病学杂志(British Journal of Rheumatology)，1995，34，334)。
所以，细胞因子如TNFα和IL-1是许多疾病和临床病症的重要中介体。所以，人们认为抑制这些细胞因子的产生和/或作用将有利于预防、控制或治疗上述疾病和临床病症。
不希望暗示本发明所公开的化合物仅凭借对一种生物过程的作用而具有药理学活性，但可肯定所述化合物通过抑制p38激酶来抑制细胞因子的作用。P38激酶，也称作细胞因子抑制结合蛋白(此后为CSBP)和再活化激酶(此后为RK)，是促分裂原活化蛋白(此后为MAP)激酶类的一员，该酶可以被生理应激(例如电离辐射、细胞毒素剂引起的生理应激)和毒素(例如内毒素，具体如细菌脂多糖)以及多种因素(例如细胞因子，具体如TNFα和IL-1)激活。已知p38激酶磷酸化某些细胞内参与酶促步骤级联的蛋白，该酶促步骤的级联可引起细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。p38激酶的已知抑制剂业已由G J Hanson在有关治疗专利的专家建议(Expert Opinions onTherapeutic Patents)(1997，7，729-733)中作出评论。已知p38激酶是以被鉴定为p38α和p38β的同工型存在。
由医学化学杂志(J.Med.Chem.)(1996，39，3343-3356)获悉，某些苯甲酰胺可以增量调节低密度脂蛋白(LDL)受体在人体肝细胞中的表达。公开的化合物包括N-(2-环己基乙基)-3-(4-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺。
由化学文摘第51卷5068-5069栏可了解到某些化合物在具有公认杀锥虫活性的化合物的合成中是合成中间体。公开的中间体包括：
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-N-(4-羧基-3-羟苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
N-(4-羧基-3-羟苯基)-4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺和
4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺。
下列化合物已知也是化学中间体：
3-苯甲酰氨基-4-氯-N-(2-氟苯氨基)苯甲酰胺(化学文摘，第118卷，摘要70021)，
3-(2-羟基-4-甲基苯甲酰氨基)-N-(4-羟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(美国专利号1903899)
3-(3-羟基-2-萘甲酰基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺(美国专利号1909960)
和4-氯-3-(3-羟基-2-萘甲酰基氨基)-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺(化学文摘，第106卷，摘要215574)。
本发明公开的化合物是细胞因子如TNF，特别是TNFα和多种白介素，特别是IL-1的产生抑制剂。
根据本发明的一个方面，提供式I的酰胺类衍生物：其中R3是(1-6C)烷基或卤素：
Q是芳基或杂芳基，其任选地带有1、2、3或4个取代基，该取代基选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(1-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)]烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基(heterocyclyl)、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基和杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
并且其中任何位于定义如上的Q上的其中含有与2个碳原子相连的CH2或与1个碳原子相连的CH3的取代基可以在所述各CH2或CH3上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂芳基的取代基；
并且其中Q上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选地带有1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
R2是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
p是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；和
R4是芳基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基或杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
和R4任选地带有1、2、3或4个选自下列的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(1-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)]烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基和杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
和其中任何位于定义如上的Q上的其中含有与2个碳原子相连的CH2或与1个碳原子相连的CH3的取代基可以在所述各个CH2或CH3上任选带有选自下列的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基；和其中R4上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选地带有1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
或其可药用盐或体内可裂解酯；
除了以下化合物之外：
N-(2-环己基乙基)-3-(4-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-N-(4-羧基-3-羟基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
N-(4-羧基-3-羟基苯基)-4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺，
3-苯甲酰氨基-4-氯-N-(2-氟苯氨基)苯甲酰胺，
3-(2-羟基-4-甲基苯甲酰氨基)-N-(4-羟苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-(3-羟基-2-萘酰基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺和
4-氯-3-(3-羟基-2-萘酰基氨基)-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺。
根据本发明的另一个方面提供式I的酰胺衍生物：
其中R3是(1-6C)烷基或卤素；
Q是芳基或杂芳基，它任选地带有1、2、3或4个选自下列的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(1-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)]烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基和杂环基-(2-6C)烷酰基氨基；和其中Q上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；
R2是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
p是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；和
R4是芳基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基或杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
和R4任选地带有1、2、3或4个选自下列的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(1-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)]烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基和杂环基-(2-6C)烷酰基氨基；和其中R4上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选地带有1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
或其可药用盐或体内可裂解酯；
除了以下化合物之外：
N-(2-环己基乙基)-3-(4-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-N-(4-羧基-3-羟基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
N-(4-羧基-3-羟基苯基)-4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺，
3-苯甲酰氨基-4-氯-N-(2-氟苯氨基)苯甲酰胺，
3-(2-羟基-4-甲基苯甲酰氨基)-N-(4-羟苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-(3-羟基-2-萘酰基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺和
4-氯-3-(3-羟基-2-萘酰基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺。
在本说明书中，统称术语“烷基”包括直链或支链烷基。然而，对于个别烷基如“丙基”具体仅指直链形式而对于个别支链烷基如“异丙基”具体仅是指支链形式。类似惯例适用于其他统称术语。
应理解，在某些如上定义的式I化合物的范围内可以由于一个或多个手性碳原子而存在旋光体或外消旋体，本发明在其定义中包括任何上述具有细胞因子(特别是TNF)抑制性质的旋光体或外消旋体。通过所属技术领域公知的标准有机化学技术可合成旋光体，例如通过由旋光起始原料开始合成或通过拆分外消旋体。同样地，对TNF的抑制特性可以利用此后所述的标准试验技术来评定。
适用于上述一般基团的具体值包括下文给出的那些。
适合于Q或R4，或Q或R4上为芳基时的取代基，或Q或R4上的取代基中的芳基的值例如是苯基、萘基，优选苯基。
适合于Q或R4，或Q或R4上为杂芳基时的取代基，或Q或R4上的取代基中的杂芳基的值例如是芳族5-或6-元单环，或9-或10-元芳族双环，其中含有至多5个选自氧、氮和硫的环杂原子；例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基；优选呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基；更优选异噁唑基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基或萘啶基。
适合于R4或Q或R4上为杂环基时的取代基，或Q或R4上的取代基中的杂环基的值例如是非芳族饱和或部分饱和的5-10元单环或双环，其中含有至多5个选自氧、氮和硫的杂原子；例如吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基；优选吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。
适合于不同R3或R2，或位于Q或R4上的不同取代基，或Q或R4上的取代基中的芳基、杂芳基或杂环基的值包括：
对于卤素：氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
对于(2-6C)链烯基：乙烯基和烯丙基；
对于(2-6C)炔基：乙炔基和2-丙炔基；
对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧
基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基
和叔丁氧基羰基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨
基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰
基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基
氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基：乙酰基和丙酰基；
对于(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基
           -N-甲基氨基；对于卤代-(1-6C)烷基：氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、
二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和
           2-溴乙基；对于羟基-(1-6C)烷基：羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基和3-羟丙
           基；对于(1-4C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-
           甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和
           3-甲氧基丙基；对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和
           3-氰基丙基；对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和
           3-氨基丙基；对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲氨基甲基、乙氨基甲基、
           1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基
           和3-甲氨基丙基；对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙
           基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨
           基乙基和3-二甲基氨基丙基。当是环烷基时适合于R4的值例如是非芳族单环或双环4-至10-
           元碳环，例如环丁基、环戊基、环己基、环庚
           基、双环[2.2.1]庚基和双环[4.4.0]癸基，优
           选环丁基、环戊基、环己基或环庚基。适合于R4的值和适合于Q或R4上的取代基的值包括：对于芳基-(1-6C)烷基：苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯
           基丙基；对于芳基-(1-6C)烷氧基：苄氧基和2-苯基乙氧基；对于芳氧基：苯氧基和2-萘氧基；对于芳基氨基：苯氨基；对于N-(1-6C)烷基-芳基氨基：N-甲基苯氨基和N-乙基苯氨基；对于芳基-(1-6C)烷基氨基：苄氨基、2-苯乙基氨基、2-苯丙基
            氨基和3-苯丙基氨基；对于N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基：N-苄基-N-甲基氨
            基；对于芳酰基氨基：苯甲酰氨基和2-萘甲酰氨基；芳基磺酰基氨基：苯磺酰基氨基；对于N-芳基氨磺酰基：N-苯基氨磺酰基；对于芳基-(2-6C)烷酰基氨基：苯基乙酰氨基和3-苯基丙酰氨
            基；对于杂芳基-(1-6C)烷基：杂芳基甲基、2-杂芳基乙基、2-杂芳
            基丙基和3-杂芳基丙基；对于杂芳基-(1-6C)烷氧基：杂芳基甲氧基和2-杂芳基乙氧基；对于N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基：N-甲基杂芳基氨基；对于杂芳基-(1-6C)烷基氨基：杂芳基甲基氨基、2-杂芳基乙基
            氨基和3-杂芳基丙基氨基；对于N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基：N-甲基杂芳基甲
            基氨基和N-甲基-2-杂芳基乙基氨基；对于杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基：杂芳基乙酰氨基和3-杂芳基丙
            酰氨基；对于杂环基-(1-6C)烷基：杂环基甲基和2-杂环基乙基；对于杂环基-(1-6C)烷氧基：杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基；对于N-(1-6C)烷基-杂环基氨基：N-甲基杂环基氨基；对于杂环基-(1-6C)烷基氨基：杂环基甲基氨基、2-杂环基乙基
            氨基和3-杂环基丙基氨基；对于N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基：N-甲基杂环基甲
            基氨基和N-甲基-2-杂环基乙基氨基；对于杂环基-(2-6C)烷酰基氨基：杂环基乙酰氨基和3-杂环基丙
            酰氨基；对于(1-3C)亚烷基二氧基：亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙
            基二氧基；对于(1-6C)烷硫基：甲基硫代、乙基硫代和丙基硫代；对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙基
           亚磺酰基；对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰
            基；对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；对于(1-6C)烷酰基氨基：甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰
            基；对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；对于(1-6C)链烷磺酰基氨基：甲烷磺酰基氨基和乙烷磺酰基氨
            基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基：N-甲基甲烷磺酰基
            氨基和N-甲基乙烷磺酰基氨基；对于羧基-(1-6C)烷基：羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、3-羧丙
            基和4-羧丁基；对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基甲基、乙氧基
            羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基
            乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、
            2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙
            氧基羰基丙基；对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基
            乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙
            基；对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲基氨基甲酰基
            甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲
            酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N-
            乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)
            乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲
            基氨基甲酰基)丙基；对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲
            基氨基甲酰基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基
            甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、1-(N，N-
            二甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨基
            甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙
           基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-
           二甲基氨基甲酰基)丙基和4-(N，N-二甲基氨基
           甲酰基)丁基；对于卤代-(2-6C)烷氧基：2-氯乙氧基、2-溴乙氧基和3-氯丙氧
           基；对于羟基-(2-6C)烷氧基：2-羟基乙氧基、2-羟基-1-甲基乙氧
           基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基和4-羟基丁
           氧基；对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基：2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基
           乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙
           氧基和4-乙氧基丁氧基；对于氰基-(1-6C)烷氧基：氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基
            丙氧基；对于羧基-(1-6C)烷氧基：羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-羧基
            乙氧基和3-羧基丙氧基；对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基：甲氧基羰基甲氧基、乙
            氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲
            氧基羰基乙氧基和3-乙氧基羰基丙氧基；对于氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：氨基甲酰基甲氧基和2-氨基甲
            酰基乙氧基；对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：N-甲基氨基甲酰
           基甲氧基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙氧基和3-
           (N-甲基氨基甲酰基)丙氧基；对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：N，N-二
           甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲
           酰基)乙氧基和3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)丙
           氧基；对于氨基-(2-6C)烷氧基：2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧
           基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基和4-
           氨基丁氧基；对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基：2-甲基氨基乙氧基、2-甲
           基氨基-1-甲基乙氧基和3-乙基氨基丙氧基；对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基：2-二甲基氨基乙氧
           基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧
           基、2-二甲基氨基-2-甲基丙氧基、3-二甲基氨
           基丙氧基和4-二甲基氨基丁氧基；对于卤代-(2-6C)烷基氨基：2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-
           溴乙基氨基、3-氟丙基氨基和3-氯丙基氨基；对于羟基-(2-6C)烷基氨基：2-羟乙基氨基、3-羟丙基氨基、2-
           羟基-2-甲基丙基氨基和4-羟基丁基氨基；对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基：2-甲氧基乙基氨基、2-乙
           氧基乙基氨基、3-甲氧基丙基氨基和3-乙氧基
           丙基氨基；对于氰基-(1-6C)烷基氨基：氰基甲基氨基、2-氰基乙基氨基和
           3-氰基丙基氨基；对于羧基-(1-6C)烷基氨基：羧甲基氨基、1-羧乙基氨基、2-羧
           乙基氨基和3-羧丙基氨基；对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基：甲氧基羰基甲基氨
           基、2-(乙氧基羰基)乙基氨基和3-(叔丁氧基羰
           基)丙基氨基；对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：氨基甲酰基甲基氨基和2-氨
           基甲酰基乙基氨基；对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：N-甲基氨基甲
           酰基甲基氨基、N-乙基氨基甲酰基甲基氨基和
           2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基氨基；对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：N，N-
          二甲基氨基甲酰基-甲基氨基、N，N-二乙基氨基
          甲酰基甲基氨基和2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)
          乙基氨基；对于氨基-(2-6C)烷基氨基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、
          2-氨基-2-甲基丙基氨基和4-氨基丁基氨基；对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基：2-甲基氨基乙基氨基、
          2-乙基氨基乙基氨基、2-丙基氨基乙基氨基、
          3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、
          2-甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-甲基氨基丁
          基氨基；对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基：2-二甲基氨基乙基
         氨基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基氨基、2-
         二乙基氨基乙基氨基、2-二丙基氨基乙基氨
         基、3-二甲基氨基丙基胺、3-二乙基氨基丙基
         氨基、2-二甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-二甲
         基氨基丁基氨基；对于N-(1-6C)烷基-卤代-(2-6C)烷基氨基：N-(2-氯乙基)-N-
         甲基氨基、N-(2-溴乙基)-N-甲基氨基和N-(2-
         溴乙基)-N-乙基氨基；对于N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基：N-(2-羟乙基)-N-
         甲基氨基、N-(3-羟丙基)-N-甲基氨基和N-乙
         基-N-(2-羟乙基)氨基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基：N-甲基-
         N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-甲基-N-(3-甲氧基
         丙基)氨基和N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基；对于N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基：N-(氰基甲基)-N-
         甲基氨基；对于N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基：NN-羧甲基-N-甲基氨
         基和N-(2-羧乙基)-N-甲基氨基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基：N-甲
         氧基羰基甲基-N-甲基氨基、N-(2-乙氧基羰基
         乙基)-N-乙基氨基和N-(2-叔丁氧基羰基乙
         基)-N-甲基氨基；对于N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：N-氨基甲酰
         基甲基-N-甲基氨基和N-(2-氨基甲酰基乙基)-
         N-甲基氨基；对于N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨
         基：N-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-N-甲基氨基、
         N-(N-乙基氨基甲酰基甲基)-N-甲基氨基和N-
         [2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基；对于N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(卜6C)
         烷基氨基：N-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-N-
         甲基氨基和N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙
         基]-N-甲基氨基；对于N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基：N-(2-氨基乙基)-N-
         甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基和N-
         (4-氨基丁基)-N-甲基氨基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基：N-(2-
         甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙
         基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基
         氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-乙基氨基和N-
         (4-甲基氨基丁基)-N-甲基氨基；对于N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基：
         N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二
         乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基
        丙基)-N-甲基氨基和N-(4-二甲基氨基丁基)-
         N-甲基氨基；对于卤代-(2-6C)烷酰基氨基：2-氯乙酰氨基和3-氯丙酰氨基；对于羟基-(2-6C)烷酰基氨基：2-羟基乙酰氨基和3-羟基丙酰氨
         基；对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基：2-甲氧基乙酰氨基和3-
         甲氧基丙酰氨基；对于氰基-(2-6C)烷酰基氨基：2-氰基乙酰氨基和3-氰基丙酰氨
         基；对于羧基-(2-6C)烷酰基氨基：2-羧基乙酰氨基和3-羧基丙酰氨
         基；对于(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基：2-甲氧基羰基乙酰
         氨基、2-(叔丁氧基羰基)乙酰氨基和3-甲氧基
         羰基丙酰氨基；对于氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基：2-氨基甲酰基乙酰氨基、
         3-氨基甲酰基丙酰氨基和4-氨基甲酰基丁酰氨
         基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基：2-(N-甲基
          氨基甲酰基)乙酰氨基和3-(N-乙基氨基甲酰基)
          丙酰氨基；
          对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基：2-
          (N，N-二甲基氨基甲酰)乙酰氨基、2-(N，N-二乙
          基氨基甲酰)乙酰氨基和3-(N，N-二甲基氨基甲
          酰)丙酰氨基；
          对于氨基-(2-6C)烷酰基氨基：2-氨基乙酰氨基、2-氨基丙酰氨
          基和3-氨基丙酰氨基；
          对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基：2-甲基氨基乙酰氨
          基、2-乙基氨基乙酰氨基、2-甲基氨基丙酰氨
          基和3-甲基氨基丙酰氨基；
          对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基：2-二甲基氨基乙
          酰氨基、2-二乙基氨基乙酰氨基、2-二甲基氨
          基丙酰氨基和3-二甲基氨基丙酰氨基。
如上文定义，当任何位于Q或R4上的含有与2个碳原子相连的CH2或与1个碳原子相连的CH3的取代基可以在所述各个CH2或CH3上任选带有取代基时，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基，由此形成的适当取代基包括，例如：取代杂环基-(1-6C)烷氧基，如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基；取代氨基-(2-6C)烷氧基，如3-氨基-2-羟基丙氧基；取代(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基，如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基；取代二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基，如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基；取代杂环基-(1-6C)烷基氨基，如2-羟基-3-哌啶子基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基；取代氨基-(2-6C)烷基氨基，如3-氨基-2-羟基丙基氨基；取代(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基，如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基；取代二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，如3-二甲基氨基-2-羟丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙基氨基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟丙基氨基；取代(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，如2-甲氧基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-吗啉代丙基氨基甲基；和取代二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，如N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基。
适用的式I化合物的可药用盐例如是：具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或，具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钙或镁盐；或铵盐；或与有机碱的盐，所述碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺。
多种形式的前药在所属领域中是已知的。例如所述前药的衍生物，参见：
a)《前药的设计》H.Bundgaad编辑，(Elsevier，1985)和《酶学方法》第42卷，309-396页，K.Widder等人编辑，(Academic Press，1985)；
b)药物设计和开发的教科书，Krogsgaard-Larsen&H.Bundgaard，编辑，第5章，“前药的设计和应用”H. Bundgaard所著，113-191(1991)；
c)H.Bundggaard，高级药物应用评论(Advanced Drug DeliveryReviews)，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences)，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等人化学和药学通讯(Chem.Pharm.Bull.)，32，692(1984)。
此类前药的实例可用于形成式I化合物的体内可裂解酯。例如，一种含有羧基的式I化合物的体内可裂解酯是可药用酯，它在人体或动物机体中裂解生成母体酸。适用于羧基的可药用酯包括：(1-6C)烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；(1-6C)烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)环烷氧基羰氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基酯；和(1-6C)烷氧基羰氧基乙酯，例如1-甲氧基羰氧基乙酯；和并且可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
本发明的特定新化合物包括，例如式I的酰胺类衍生物或其可药用盐，其中：
(a)R3是(1-6C)烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基，优选甲基和乙基，更优选甲基；和Q、R2、R4、p和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(b)R3是卤素，如氟、溴和氯，优选氯和溴，更优选氯；和Q、R2、R4、p和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(c)Q是带有1，2或3个选自下述取代基的苯基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基，4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)烷酰基哌啶基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基；和R2、R3、R4、p和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(d)Q是具有至多5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，其任选地带有1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；并且R2、R3、R4、p和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(e)Q是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，其任选地带有1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；并且R2、R3、R4、p和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(f)Q是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-咪唑基，3-或4-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，2-、3-、5-或6-苯并呋喃基，2-、3-、5-或6-吲哚基，2-、3-、5-或6-苯并噻吩基，2-、5-或6-苯并噁唑基，2-、5-或6-苯并咪唑基，2-、5-或6-苯并噻唑基，3-、5-或6-吲唑基，5-苯并呋咱基，2-、3-、6-或7-喹啉基，3-、6-或7-异喹啉基，2-、6-或7-喹唑啉基，2-、6-或7-喹喔啉基，或1，8-萘啶-2-基或1，8-萘啶-3-基，其任选地带有1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；并且R2、R3、R4、p和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(g)q是0，并且R4是带有1、2或3个选自下列取代基的苯基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、卤素-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、羧基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤素-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤素-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)烷酰基哌啶基-(2-6C)烷氧基；并且R2、R3、R4、p和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(h)p是0；和Q、R3、R4和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(i)q是0；和R4是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，其任选地带有1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；并且Q、R2、R3和p具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(j)q是0，并且R4是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-咪唑基，3-或4-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，2-、3-、5-或6-苯并呋喃基，2-、3-、5-或6-吲哚基，2-、3-、5-或6-苯并噻吩基，2-、5-或6-苯并噁唑基，2-、5-或6-苯并咪唑基，2-、5-或6-苯并噻唑基，3-、5-或6-吲唑基，5-苯并呋咱基，2-、3-、6-或7-喹啉基，3-、6-或7-异喹啉基，2-、6-或7-喹唑啉基，2-、6-或7-喹喔啉基，或1，8-萘啶-2-基或1，8-萘啶-3-基，其任选地带有1或2个选自下列的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；并且Q、R2、R3和p具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(k)q是0，并且R4是4-或5-噁唑基，4-或5-异噁唑基，4-或5-噻唑基，4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，5-或6-苯并呋喃基，5-或6-苯并噻吩基，5-或6-苯并噻唑基，2-、3-、6-或7-喹啉基，2-、6-或7-喹唑啉基，2-、6-或7-喹喔啉基，1，8-萘啶-2-基或1，8-萘啶-3-基，其任选地带有1、2或3个选自下列的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；并且Q、R2、R3和p具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；和
(1)q是1，2，3或4，和R4是环烷基；且Q，R2，R3和p具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义；
(m)q是0和R4是被如上定义的取代基任选取代的苯基；并且Q、R2、R3和q具有上文或这部分中有关本发明特定新化合物所定义的含义。
在本发明的进一步发明中，提供一组新的式I化合物，其中Q被选自定义Q的前述取代基中的碱性取代基所取代，并且R4是如上定义的苯基或杂芳基，其也带有选自定义R4的前述取代基中的碱性取代基。该组化合物在下文所述PBMC和人全血(HWB)试验中的一个或两个试验中具有提高了的TNFα抑制效果。
适用的碱性取代基包括，例如：胺类衍生物，如氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基；杂芳基，如含氮杂芳基，具体如咪唑基和吡啶基；和杂环基，如含氮杂环基，具体如吗啉基或哌啶基。
优选的本发明化合物是式I的酰胺类衍生物，
其中R3是甲基、乙基、氯或溴；
Q是具有1，2或3个选自下述取代基的苯基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、丙酰基、氯甲基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基，
或Q是任选具有1或2个选自羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基取代基的呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基；
p是0；
q是0；和
R4是具有1或2个选自下述取代基的苯基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基、丙酰基、氯甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氯乙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、苯基、苄基、苄氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
或其可药用盐。
本发明进一步优选的化合物是式I的酰胺类衍生物，
其中R3是甲基或氯；
Q是具有1，2或3个选自下述取代基的苯基：羟基、氟、氯、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、丙酰基、氯甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基，或Q是任选地具有1或2个选自羟基、氯、甲基和乙基取代基的2-呋喃基，2-噻吩基，2-噁唑基，3-异噁唑基，2-咪唑基，2-噻唑基，3-异噻唑基，2-、3-、或4-吡啶基，3-哒嗪基，2-或4-嘧啶基，2-吡嗪基，5-或6-苯并呋喃基，5-或6-吲哚基，5-或6-苯并噻吩基，5-或6-苯并噁唑基，5-或6-苯并咪唑基，5-或6-苯并噻唑基，5-或6-吲唑基，2-、6-或7-喹啉基，6-或7-异喹啉基，2-、6-或7-喹唑啉基，2-、6-或7-喹喔啉基或1，8-萘啶-3-基；
p是0；
q是0；和
R4是具有1或2个选自下述取代基的苯基：羟基、氟、氯、氰基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
或其可药用盐。
本发明进一步优选的化合物是式I的酰胺类衍生物，
其中R3是甲基或氯；
Q是具有1，2或3个选自下述取代基的苯基：羟基、氟、氯、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、丙酰基、氯甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
p是0；
q是1或2；和
R4是环丁基、环戊基或环己基；
或其可药用盐。
本发明更优选的化合物是式I的酰胺衍生物，
其中R3是甲基或氯；
Q是带有1、2或3个选自羟基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基和2-甲氧基乙氧基取代基的苯基；
p是0；
q是0；和
R4是带有1或2个选自氯、氰基和二甲基氨基取代基的苯基；
或其可药用盐。
本发明进一步优选的化合物是式I的酰胺衍生物，其中R3是甲基或氯；
Q是任选带有选自氯和甲基取代基的3-异噁唑基、3-吡啶基或6-喹啉基；
p是0；
q是0；和
R4是带有二甲基氨基取代基的苯基；
或其可药用盐。
本发明在此方面特别优选的化合物是式I的酰胺衍生物
其中R3是甲基或氯；
Q是带有选自下列取代基的苯基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-丁基-N-甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二异丙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二异丙基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、高哌啶子基甲基、哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-乙基高哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、2-吡啶基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-3-基氧基、1-甲基哌啶-3-基氧基、高哌啶-3-基氧基、1-甲基高哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、1-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、1-甲基哌啶-3-基甲氧基、高哌啶-3-基甲氧基、1-甲基高哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、高哌啶-4-基甲氧基、1-甲基高哌啶-4-基甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、3-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-甲氧基乙基氨基甲基、3-甲氧基丙基氨基甲基、2-氨基乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基，2-甲基氨基乙基氨基甲基、3-甲基氨基丙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基和3-吗啉代丙基氨基甲基，并且Q被选自甲基和甲氧基的附加取代基任选取代；
p是0；
q是0；和
R4是在3-位上被选自下述取代基取代的苯基：二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，并且R4被选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的附加取代基任选取代；
或其可药用盐。
本发明在此方面进一步优选的化合物是式I的酰胺衍生物
其中R3是甲基或氯；
Q是带有选自下列取代基的3-吡啶基或4-吡啶基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、4-甲基氨基丁基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(4-甲基氨基丁基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、3-吗啉代丙基氨基或2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基；
p是0；
q是0；和
R4是在3-位上被选自下述取代基取代的苯基：二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，并且R4被选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的附加取代基任选取代；
或其可药用盐。
本发明特别优选的化合物例如是：
N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰胺；
3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-(4-丁氧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰胺；
3-(4-羧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3，4-二氯苄基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(2-环己基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰胺；或
4-氯-N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
本发明进一步特别优选的具体化合物例如是：
4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)-3-(3-哌啶-4-基氧基苯甲酰氨基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-[3-(1-甲基高哌啶-4-基氧基)苯甲酰氨基]苯甲酰胺；
3-(2-二异丙基氨基乙氧基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺；
3-(4-二乙基氨基甲基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺；
4-甲基-3-[3-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-N-(3-吗啉代苯基)-苯甲酰胺；
4-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-N-(3-吗啉代苯基)-苯甲酰胺和
3-[6-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)吡啶-3-基羰基氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
通过用于制备化学上相关的化合物的任何已知方法可以制备式I的酰胺类衍生物或其可药用盐或体内可裂解酯。当用来制备新的式I酰胺类衍生物时，此类方法提供作为本发明的另一特点并且由下列代表性的改进方法来举例说明，除非另有说明，其中Q、R2、R3、p、q和R4具有上文定义的任何含义。必要的起始原料可以由有机化学的标准方法获得。此类起始原料的制备结合下列代表性的改进方法和在所附实施例中加以描述。另外，通过有机化学领域普通技术人员所例举的类似方法可以获得必要的起始原料。
(a)式I的化合物或其可药用盐或体内可裂解酯可以通过式II的苯甲酸或其反应性衍生物在标准酰胺键形成条件下：与式III的胺来制备
H2N-(CH2)q-R4    III其中可变基团如上文定义且如果必要其中任何官能团可被保护，和：
(i)脱去任何保护基；和
(ii)任选地形成可药用盐或体内可裂解酯。
适用的式II酸的活化衍生物是，例如：酰卤，如通过酸与无机酰基氯反应形成的酰氯，具体如亚硫酰氯；混合酐，例如通过酸与氯代甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应生成的酐；活性酯，例如通过酸与酚(如五氟苯酚)、酯(如三氟乙酸五氟苯酯)或醇(如N-羟基苯并三唑)反应生成的酯；酰基叠氮，例如通过酸与叠氮(如二苯基磷酰基叠氮)反应生成的叠氮；酰基氰，例如通过酸与氰化物(如二乙基磷酰基氰)反应生成的氰化物；或酸与碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺)反应生成的产物。
该反应适宜在适当碱的存在下进行，所述碱可例如：碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇化物、氢氧化物或氢化物，如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；或有机金属碱，例如烷基锂，如正丁基锂，或二烷基氨基锂，如二异丙基氨基锂；或例如有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。该反应还优选在适当惰性溶剂或稀释剂中进行，例如四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮，并且该反应在例如-78℃至150℃的温度范围内，通常是在或接近室温下进行。
通常，碳二亚胺偶联剂是在有机溶剂的存在下(优选无水极性非质子有机溶剂)于非极端温度下进行，例如在-10至40℃内，典型地为约20℃的室温。
所述保护基一般可选自任何已经公开在文献中或为化学技术人员已知的适于保护目标基团且可通过常规方法引入的基团。保护基可以利用常规方法脱除，如已公开在文献中或化学技术人员已知的适合脱去目标保护基的方法，对此类方法的选择应有效脱去保护基且最低限度干扰分子中的其它基团。
为了方便，下文给出保护基的具体实例，其中“低级”(如在低级烷基中)是指适宜优选具有1-4个碳原子的基团。应理解，这些实例不是穷尽的。下文也给出脱除保护基的具体方法实例，这些方法实例同样不是穷尽的。当然，未具体提及的保护基的应用和脱保护的方法也属于本发明的范围。
羧基保护基可以是成酯脂族或芳基脂族醇的残基或成酯甲硅烷醇的残基(所述醇或甲硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括：直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰氧基低级烷基(如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基)；芳基低级烷基(如苄基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适合脱除羧基保护基的方法包括酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。
羟基保护基的例子包括：低级烷基(如叔丁基)，低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰氧基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苯甲酰氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基)；三低级烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(如苄基)。
氨基保护基的例子包括甲酰基，芳烷基(如苄基和取代苄基、对-甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯甲基)；二-对-甲氧苯基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；亚苄基和取代亚苄基。
适合脱除羟基和氨基保护基的方法包括，譬如，对于基团如对-硝基苄氧基羰基可酸-、碱-、金属-或酶-催化水解，对于如苄基可氢化并且对于邻-硝基苄氧基羰基可先解。
读者可参见Jerry March所著的《高等有机化学》第4版(JohnWiley&Sons出版1992)，作为反应条件和试剂的常规指南。对于保护基的常规指南，读者可参考Green等人的《有机合成中的保护基》第2版(John&Sons出版)。
式II的苯甲酸可以通过其相应酯的裂解制备，而其相应酯可以通过式IV的酸或其定义如上的活化衍生物在适当的酰胺键形成条件(如上文定义)下：
Figure A9981175400521
与式V的苯胺反应来制备：其中R例如是低级烷基或苄基。
典型的反应条件包括活化式IV化合物的羧基，例如通过在有机溶剂中在室温下用卤代试剂(如草酰氯)处理生成酰卤且随后令该活化化合物与式V的苯胺反应。根据需要任何官能团可被保护和脱保护。
(b)式I的化合物或其可药用盐或其体内可裂解酯可以通过式IV的酸或其定义如上的活化衍生物：
Figure A9981175400523
与式VI的苯胺：
Figure A9981175400531
在标准酰胺键形成条件(如上文定义)下反应制备，其中可变基团如上文定义且如果必要任何官能团可被保护，和：
(i)脱除任何保护基；
(ii)任选地形成可药用盐或体内可裂解酯。
利用常规方法(如实施例中例举的方法)、通过还原相应的硝基化合物可以制备式VI的苯胺。典型的反应条件包括在催化剂(如炭载钯)和有机溶剂(优选极性质子溶剂)的存在下应用甲酸铵，优选反应加热，例如加热至约60℃。根据需要任何官能团可被保护或脱保护。
(c)其中Q或R4上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代(1-6C)烷基氨基或杂环氧基的式I化合物可以通过烷基化其中Q或R4上的取代基适当为羟基、巯基或氨基的式I的酰胺衍生物来制备，该烷基化反应通常是在定义如上的适当碱的存在下进行。
优选该反应在适当惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如：卤代溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，如四氢呋喃或1，4-二噁烷；芳香溶剂，如甲苯；或偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应一般在例如10-150℃的温度内，优选20-80℃内进行。
适用的烷基化试剂是，例如所属领域已知的用于羟基烷基化为烷氧基或取代烷氧基的任何试剂，或用于巯基烷基化为烷硫基的试剂，或用于氨基烷基化为烷基氨基或取代烷基氨基的试剂，或用于羟基烷基化为杂环基氧基的试剂；譬如：在定义如上的适当碱的存在下，烷基或取代烷基卤化物，如(1-6C)烷基的氯化物、溴化物或碘化物，或取代(1-6C)烷基的氯化物、溴化物或碘化物，或杂环基的氯化物、溴化物或碘化物。
(d)其中Q或R4上的取代基是(1-6C)烷酰基氨基或取代(2-6C)烷酰基氨基的式I化合物可通过酰化其中Q或R4上的取代基是氨基的式I化合物来制备。
适用的酰化试剂是，譬如所属领域已知的用于氨基酰化为酰氨基的试剂，例如酰卤化物，如(1-6C)烷酰氯或溴，一般存在定义如上的适当碱；链烷酸酐或混合酸酐，例如(1-6C)链烷酸酐(如乙酸酐)或通过链烷酸和(1-6C)烷氧基羰基卤化物(如(1-6C)烷氧基羰基氯)反应生成的混合酸酐，在定义如上的适当碱存在下。通常，酰化反应是在定义如上的适当惰性溶剂或稀释剂中且在例如-30℃至120℃的温度内，一般在或接近室温下进行。
(e)其中Q或R4上的取代基是(1-6C)链烷磺酰基氨基的式I化合物可以通过其中Q或R4上的取代基是氨基的式I化合物与(1-6C)烷磺酸或其活化衍生物反应来制备。
适用的(1-6C)烷磺酸的活化衍生物例如是烷磺酸卤化物，如通过磺酸和无机酰氯(如亚硫酰氯)反应生成的链烷磺酰氯。优选该反应在定义如上的适当碱(特别是吡啶)存在下且在定义如上的适当惰性溶剂或稀释剂(特别是二氯甲烷)中进行。
(f)其中Q或R4上的取代基是羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基(2-6C)烷酰基氨基的式I化合物可以通过裂解其中Q或R4上的取代基为适当(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基的式I化合物来制备。
该裂解反应一般可采用所属技术领域中此类转化的多种方法进行。该反应可以，例如在酸性或碱性条件下通过水解进行。适用的碱例如是碱金属、碱土金属或铵的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。该反应优选在水存在下且在适当溶剂或稀释剂(如甲醇或乙醇)中进行。该反应一般是在10-150℃的温度范围内，优选在或接近室温下进行。
(g)其中Q或R4上的取代基氨基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、取代(2-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或取代N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基的式I化合物可以通过其中Q或R4上的取代基为式-(1-6C)链烯基-Z的式I化合物与适当的胺或杂环基化合物反应来制备，其中Z是可置换基团。
适用的可置换基团Z例如是：卤素基团，如氟、氯或溴；(1-6C)链烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基；或芳基磺酰氧基，如4-甲苯磺酰氧基。
该反应一般是在定义如上的适当碱存在下且在定义如上的适当惰性溶剂或载体中进行。该反应的反应温度通常为10-150℃，优选处于或接近50℃。
(h)其中Q或R4上的取代基是氨基、杂环基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代(1-6C)烷基氨基、取代N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基、取代(2-6C)烷基氨基或取代N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基的式I化合物可以通过其中Q或R4上的取代基为定义如上的可置换基团Z的式I化合物与适当胺或杂环基化合物反应来制备。
该反应一般是在定义如上的适当碱存在下且在定义如上的适当惰性溶剂或载体中进行。该反应的反应温度通常为25-250℃，优选处于或接近150℃。
(i)其中Q或R4上的取代基为N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基的式I化合物可通过烷基化其中Q或R4上的取代基为(1-6C)链烷磺酰基氨基的式I化合物的酰胺衍生物来制备，该烷基化反应一般在定义如上的适当碱存在下进行。
该反应一般是在定义如上的适当惰性溶剂或载体的存在下且在15-150℃的温度内进行，优选处于或接近室温下。
(j)其中Q或R4上的取代基是羟基-杂环基-(1-6C)烷氧基(如2-羟基-3-哌啶基丙氧基)、羟基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基(如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基)或羟基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基或3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基)的式I化合物可以通过其中Q或R4上的取代基是环氧-取代(1-6C)烷氧基的式I化合物与杂环基化合物或适当的胺反应来制备。
该反应一般是在定义如上的适当惰性溶剂或载体的存在下且在10-150℃的温度内进行，优选处于或接近室温下。
(k)其中R2或Q或R4上的取代基是氨基的式I化合物可以通过还原其中R2或Q或R4上的取代基为硝基的式I化合物来制备。
典型的反应条件是在催化剂存在下应用甲酸铵或氢气，催化剂例如是金属催化剂，如炭载钯。另外，可进行溶解金属还原法，例如利用铁在酸的存在下进行，所述酸例如是无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸。该反应一般在有机溶剂(优选极性质子溶剂)的存在下且优选在加热下进行，例如加热至约60℃。根据需要任何官能团可被保护和脱保护。
下列生物学鉴定和实施例用于解释本发明。生物学鉴定
下列试验可用量测定本发明化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗关节炎作用：体外酶试验
评价本发明化合物抑制酶p38激酶的能力。测定试验化合物对酶的各p38α和p38β同工型的作用。
由Image克隆45578(基因组学(Genomics)，1996，33，151)分离出人体重组MKK6(基因库登记号G1209672)，并且采用类似于J.Han等人在生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)，1996，271，2886-2891中公开的那些方法在pGEX载体中用于制备GST融合蛋白形式的蛋白。按照类似于J.Han等人在生物化学和生物物理学学报(Biochimica et Biophysica Acta)，1995，1265，224-227和Y.Jiang等人在生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)，1996，271.17920-17926中公开的那些方法，分别采用设计为人体p38α和p38β基因的5’末端和3’末端的低聚核苷酸，通过PCR扩增人体类淋巴母细胞cDNA(基因库登记号GGM1416)和人体胎儿脑cDNA[由mRNA(Clontech，目录号6525-1)利用Gibco上标cDNA合成试剂盒合成]分离出p38α(基因库登记号G529039)和p38β(基因库登记号G146305)。
将两种p38蛋白同工型表达在PET载体中的大肠杆菌内。将人体重组p38α和p38β同工型制备为5’c-myc，6His标记蛋白。利用标准方案纯化MKK6和p38蛋白：利用谷胱甘肽琼脂糖柱纯化GST MKK6并且利用镍螯合柱纯化p38蛋白。
在使用之前通过在30℃下用MKK6温育3小时来活化p38酶。失活大肠杆菌表达的MKK6保留了足以完全激活p38两种同工型酶的活性。活化培养包括p38α(10μl的10mg/ml)或p38β(10μl的5mg/ml)和MKK6(10μl的1mg/ml)、“激酶缓冲液”[100μl；pH 7.4缓冲液，含有Tris(50mM)，EGTA(0.1mM)，原钒酸钠(0.1mm)和β-巯基乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl的50mM Mg(0COCH3)2和0.5mM ATP)。这足以产生3个微量滴定板的活化p38酶。
将试验化合物溶解在DMSO中且将10μl的在“激酶缓冲液”中1∶10稀释的样品加入微量滴定板中的一个孔中。对于单剂量试验，在10μM下测试化合物。随后加入“激酶试验混合物”[30；含有髓鞘质碱性蛋白(Gibco BRL目录号1322B-010；1ml的3.33mg/ml水溶液)，活化p38酶(50μl)和“激酶缓冲液”(2ml)]，再加入“标记ATP”[10μl；含有50μM ATP，0.lμCi33P ATP(AmershamInternational目录号BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。在室温和轻微搅拌下温育平板。将含有p38α的平板温育90分钟且将含有p38β的平板温育45分钟。通过加入50μl的20％三氯乙酸(TCA)终止培养。用p38激酶磷酸化沉淀蛋白且评估试验化合物抑制上述磷酸化作用的能力。用Canberra Packard Unifilter过滤平板且用2％TCA冲洗，干燥过夜且以顶部计数式闪烁计数器计数。
试验化合物是以单剂量开始测试且对活性化合物进行复试以测定其IC50值。体外基干细胞的鉴定(i)PBMC
利用人体外周血单核细胞评估本发明化合物抑制TNFα产生的能力，人体外周血单核细胞在脂多糖的刺激下合成并分泌TNFα。
由肝素化(10单位/ml肝素)人血通过密度离心法(LymphoprepTM；Nycomed)分离外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞重新悬浮在培养基[RPMI 1640培养基(Gibco)，补充有50单位/ml青霉素，50μg/ml链霉素，2mM谷氨酰胺和1％热灭活人AB血清(Sigma H-1513)]中。将化合物溶解在DMS0中浓度为50mM，在培养基中1∶100稀释且随后在含有1％DMS0的培养基中连续稀释。在37℃的加湿(5％CO2/95％空气)培养箱(Falcon 3072；96孔平底组织培养平板)中令PBMCs(在160μl培养基中2.4×105个细胞)与20μl不同浓度的试验化合物(一式三份培养)或20μl含有1％DMS0的培养基(对照孔)一起培养30分钟。将溶于培养基中的20μl脂多糖[LPS大肠杆菌0111：B4(SigmaL-4130)，最终浓度10μg/ml]加入到合适孔中。20μl培养基加“培养基单用(medium alone)”对照孔中。各个96孔平板中包括6个“LPS单用”和4个“培养基单用”的对照孔。各试验中包括已知TNFα抑制剂的各种浓度，即PDE类型IV酶抑制剂(例如见Semmler，J.Wachtel.H和Eudres，S.，Int.J.Immunopharmac.(1993)，15(3)，409-413)或proTNFα转化酶抑制剂(例如，见Mc Geehan，G.M.等Nature(1994)370，558-561)。将平板在37℃(加湿培养箱)下培养7小时，此后，从每个孔中除去100μl上层清液并且贮存在-70℃下(96孔圆底平板，Corning 25850)。使用人TNFαELISA测定各样品INFα水平(见.WO92/10190和Current Protocols inMolecular Biology，第2卷，Frederick M.Ausbe(等人.John Wileyand Sons Inc.))
(ii)人全血
本发明化合物抑制TNFα产生的能力也在人全血鉴定中评估。当用LPS刺激时，人全血分泌TNFα。血的这种性质形成了鉴定基础，用于对PBMC试验中表现活性的化合物的二次试验。
肝素化(10单位/ml)人血由自愿捐献者提供。160μl全血加到96孔圆底平板(Corning 25850)中。化合物溶解并在RPMI1640培养基(Gibco)中依次稀释；补充以50单位/ml青霉素，50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺，如上面详述。各试验浓度的20μl加到合适孔中(一试三份培养)。补充有抗生素和谷氨酰氨的RPMI1640培养基20μl加到对照孔中。平板在37℃培养30分钟(加湿培养箱)，然后加入20μlLPS(最终浓度10μg/ml)。将RPMI 1640培养基加入对照孔中。各个平板中包括6个“LPS单用”和4个“培养基单用”的对照孔。各试验中包括已知TNFα合成/分泌抑制剂。将平板在37℃(加湿培养箱)下培养6小时。将平板离心(2000rpm，10分钟)且除去100μl血浆并且保藏在－70℃(Corning 25850平板)下。通过ELISA(参见WO 92/10190和分子生物学的最新试验方法(CurrentProtocols in Molecular Biology)，第2卷，Frederick M.Ausbel等人，John Wiley&Sons Inc.)测定TNFα水平。ELIZA中所用的配对抗体得自R&D Systems(目录号MAB610，抗人体TNFα包被抗体，BAF210生物素化抗人体TNFα检测抗体)。体外/体内评估
评定本发明化合物在大鼠或小鼠中作为体外TNFα抑制剂的能力。简单地说，通过适当途径，例如口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)或皮下(s.c.)向多组雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)给予化合物(6只大鼠)或药物载体(10只大鼠)。90分钟后，用高浓度CO2处死大鼠且经后腔静脉放血至5单位肝素钠/ml血。立刻将血液样本置于冰上且在4℃以2000rpm离心10分钟，将收获的血浆冷藏在-20℃下以备此后用LPS刺激人血测定其对TNFα产生的作用的试验。将大鼠血样融化且将175μl的各个样本加入96孔圆底平板(Corning 25850)中的一套格式模式。随后将50μl的肝素化人血加入各孔中，混合且在37℃下将平板培养30分钟(加湿培养箱)。将LPS(25μl；终浓度10μg/ml)加入孔中且继续培养另外的5.5小时。培养仅含有25μl培养基的对照孔。随后以2000rpm离心平板且将200μl的上清液转移至96孔平板，冷藏在-20℃下用于随后通过ELISA对TNF浓度的分析试验。
利用专用软件进行的数据分析计算出各化合物/剂量：
另外，在上述方法中可以用小鼠代替大鼠。作为抗关节炎药物的试验
化合物作为抗关节炎药物的活性试验如下。Trentham等人[1]所述的酸可溶天然型II胶原可在大鼠中导致关节炎；当在弗氏不完全佐剂中给药时该胶原可以诱发多关节炎。目前称作胶原诱发性关节炎(CIA)并且可在小鼠和灵长目动物中诱发类似病症。最新的研究显示抗TNF单克隆抗体[2]和TNF受体-IgG融合蛋白[3]改善形成的CIA，这表明TNF在CIA病理生理中起着主要作用。而且，在最近类风湿性关节炎临床试验中抗-TNF单克隆抗体的显著效果表明TNF在这种慢性炎性疾病中起主要作用。所以，在如参考文献2和3中所述的DBA/1小鼠中CIA是一种三级模型，可用来证明化合物的抗关节炎活性。还可参见参考文献4。
1.trentham，D.E.，等人(1977)实验医学杂志，146，857
2.Williams，R.O.等人(1992)国家科学院学报，89，9784
3.Williams，R.O.等人(1995)免疫学，84，433
4.Badger，M.B.等人(1996)药理学和实验治疗学杂志(theJournal of Pharmaology and Experimental Therapeutics) 2791453-1461
尽管式I化合物的药理学性质随着结构的改变按期望改变，但通常式I的化合物在10μM-浓度时的p38α和p38β的抑制率超过30％且在浓度高达50μM时在PBMC试验中的抑制率超过30％。本发明的试验化合物在有效量剂量时观察不到生理不可接受的毒性。
例如，化合物N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰胺[实施例3，化合物序号1]对于p38α具有约0.3μM的IC50且在PBMC试验中IC50约为6μM；化合物N-(2-环己基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰氨基[实施例11]对于p38α具有约1μM的IC50且在PBMC试验中IC50约为8μM，和化合物N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰胺[实施例12]对于p38α具有约0.7μM的IC50且在PBMC试验中IC50约为22μM。
如上文所述，本发明的一个方面涉及式I的化合物，其中Q被碱性取代基取代，该碱性取代基选自上文定义Q的取代基和R4是例如也带有碱性取代基的苯基，所述碱性取代基选自上文中定义R4的取代基，此类化合物在PBMC和HWB试验的一个或两个试验中具有提高了的TNFα抑制效果。例如，4-甲基-N-(3-吗啉基苯基)-3-(3-哌啶-4-基氧基苯甲酰氨基)苯甲酰胺[实施例20]对于p38 α具有约0.05μM的IC50且在HWB试验中IC50约2μM；4-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-N-(3-吗啉基苯基)苯甲酰胺[实施例30]对于p38α具有约0.05μM的IC50且在HWB试验中IC50约5μM；和4-甲基-3-(4-二乙基氨基甲基苯甲酰氨基)-N-(3-吗啉基苯基)苯甲酰胺[实施例31(4)]对于p38α具有约0.3μM的IC50且在HWB试验中IC50约15μM。
本发明的另一个方面提供一种药物组合物，该组合物含有与可药用稀释剂或载体相结合的式I的酰胺类衍生物，或其可药用盐或体内可裂解酯，如上文所述。
本发明的组合物可以是适合口服应用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳剂、散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适合局部使用的形式(例如霜剂(creams)、软膏、凝胶，或水或油溶液或混悬液)，适合吸入给药的形式(例如微细粉末或液体气溶胶)，适合吹入给药的形式(例如微细粉末)或适合非肠道给药的形式(例如灭菌水或油溶液，用于静脉内、皮下、肌肉内给药或作为栓剂用于直肠给药)。
本发明的组合物可通过常规方法利用常用的药物赋形剂得到，这在所属技术领域中公知。所以，口服应用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂混合制成单剂量剂型的活性成分的用量根据被治疗宿主和具体的给药途径而作必要改变。例如，用于人体口服给药的制剂一般应含有，例如0.5mg至0.5g的活性化合物以及适当和常规量的赋形剂，赋形剂的量可在组合物总量的约5至约98％(重量)内变化。
式I化合物出于治疗或预防目的给药的量当然应根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径、按照公知的医学原理而改变。
在出于治疗或预防目的应用式I的化合物的过程中，一般给药应使日剂量为例如0.5mg至75mg/kg体重，如果需要可分次给药。通常，当采用非肠道给药时应以低剂量给药。所以，对于静脉内给药，一般适用例如0.5mg至30mg/kg体重的剂量。同样地，对于吸入给药，应适用例如0.5mg至25mg/kg体重。然而，口服给药特别优选片剂剂型。通常，单位剂型应含有约1mg至500mg的本发明化合物。
本发明的另一个方面是提供适合在人体或动物机体通过治疗方案治疗的方法中应用的式I的酰胺类衍生物，或其可药用盐或体内可裂解酯，如上文定义。
本发明的一个方面还在于提供如上文定义的式I的酰胺类衍生物或其可药用盐或其体内可裂解酯在制备用于治疗由细胞因子介导的临床病症的药物中的应用。
在本发明的另一个方面中提供了一种治疗细胞因子介导的疾病或临床病症的方法，该方法包括给该温血动物施用有效量的式I化合物，或其可药用盐或体内可裂解酯。
在本发明的一个方面中还提供式I的化合物或其可药用盐或体内可裂解酯在制备用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或临床病症的药物中的应用。
在本发明的一个方面中还提供了一种治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或临床病症的方法，该方法包括给该温血动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
本发明的一个方面中还提供了式I的化合物或其可药用盐或体内可裂解酯在制备用于治疗由TNF介导的疾病或临床病症的药物中的应用。
本发明的一个方面中还提供一种治疗由TNF介导的疾病或临床病症的方法，该方法包括给该温血动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
在本发明的一个方面中还提供式I的化合物或其可药用盐或体内可裂解酯在制备用于抑制TNF、IL-l、IL-6或IL-8的药物中的应用。
在本发明的一个方面中还提供了一种抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，该方法包括给该温血动物施用有效量的式I化合物，或其可药用盐或体内可裂解酯。
在本发明的一个方面中还提供式I的化合物或其可药用盐或体内可裂解酯在制备用于抑制TNF的药物中的应用。
在本发明的一个方面中还提供了一种抑制TNF的方法，该方法包括给该温血动物施用有效量的式I化合物，或其可药用盐或体内可裂解酯。
在本发明的一个方面中还提供式I的化合物或其可药用盐或体内可裂解酯在制备用于治疗由p38激酶介导的疾病或临床病症的药物中的应用。
在本发明的一个方面中还提供了一种治疗由p38激酶介导的疾病或临床病症的方法，该方法包括给该温血动物施用有效量的式I化合物，或其可药用盐或体内可裂解酯。
在本发明的一个方面中还提供式I的化合物或其可药用盐或体内可裂解酯在制备用于产生p38激酶抑制效应的药物中的应用。
在本发明的一个方面中还提供了一种产生p38激酶抑制效应的方法，该方法包括给该温血动物施用有效量的式I化合物，或其可药用盐或体内可裂解酯。
在本发明的一个方面中还提供式I的化合物或其可药用盐或体内可裂解酯在制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、刺激性肠病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、充血性心衰、局部缺血性心脏病或牛皮癣的药物中的应用。
在本发明的一个方面中还提供一种治疗类风湿性关节炎、哮喘、刺激性肠病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、充血性心衰、局部缺血性心脏病或牛皮癣的方法，该方法包括给该温血动物施用有效量的式I化合物，或其可药用盐或体内可裂解酯。
本发明的化合物可以与其他在疾病状态治疗中有效的药物和疗法联合应用，这有利于抑制细胞因子，特别是TNF和IL-1。例如，式I的化合物可以与在治疗类风湿性关节炎、哮喘、刺激性肠病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、充血性心衰、局部缺血性心脏病、牛皮癣和本说明书已经提及的其他疾病状态中有效的药物和疗法联合应用。
例如，因其抑制细胞因子的能力，式I的化合物在常用抑制环氧合酶的非甾类抗炎药(NSAID)治疗的某些炎性和非炎性疾病的治疗中具有功效，所述NSAID例如消炎痛、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康。式I化合物与NSAID的联合给药可降低后者产生治疗效果所需的量。由此减少可能由NSAID引起的有害副作用，如胃肠副作用。所以，本发明的一个方面还在于提供一种药物组合物，其含有与环氧合酶抑制性非甾类抗炎剂组合或混合的式I化合物或其可药用盐或体内可裂解酯，和可药用稀释剂或载体。
本发明的化合物还可以与抗炎剂如酶5-脂氧化酶的抑制剂合用。
式I的化合物也可与抗关节炎药物如金、甲氨蝶呤、甾族化合物和青霉胺联合用于治疗病症如类风湿性关节炎，和与甾族化合物联合用于治疗骨关节炎。
本发明的化合物也可在退化性疾病如骨关节炎中与软骨保护、抗退化和/或修复剂(如Diacerhein)、透明质酸制剂(如Hyalan，Rumalon，Arteparon)和葡糖胺盐(如Antril)一起使用。
式I的化合物可与抗哮喘药物如支气管扩张药和白三烯拮抗剂联合用于治疗哮喘。
如果配制为固定剂型，此类混合产品采用介于上述剂量范围内的本发明化合物和介于核定剂量范围内的其他药学活性试剂。当混合制剂不适宜时可考虑顺序用药。
虽然式I的化合物作为用于温血动物(包括人体)的治疗剂极具价值，但当需要抑制细胞因子的作用时它们也适用。所以，它们可作为药理学标准物用于开发的新生物学试验和对新药试剂的寻找。
本发明现将以下列非限定实施例举例说明，除非另外说明：
(i)操作是在室温下，即17-25℃下进行且在惰性气体(如氩气)氛下，除非另外说明；
(ii)蒸发是通过在真空中旋转蒸发进行并且处理过程是在通过过滤除去残余固体后进行；
(iii)柱层析(通过闪式方法)和中压液相色谱(MPLC)是在得自E.Merck，Darmstadt，德国的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行，或高压液相色谱(HPLC)在C18反相硅胶上进行，例如Dynamax C-18 60制备反相柱；
(iv)收率仅仅是举例且不-定是所得最大值；
(v)通常，式I的终产物具有令人满意的微量分析且其结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实；采用Platform分光计得到快原子轰击(FAM)质谱数据并且适当时收集正离子数据或负离子数据；NMR化学位移值是基于δ刻度测量[质子磁共振谱是利用VarianGemini 2000光度计在300MHz的场强下或利用Bruker AM300光度计在300MHz的场强下测定]；采用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽谱带；
(vi)中间体一般未完全表征且通过薄层层析、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析进行纯度评估；
(vii)熔点未校正且用Mettler SP62自动熔点仪或油浴装置测定；式I的终产物的熔点是在由常规有机溶剂(单用或混合物)如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或已烷结晶之后测定；和
(viii)采用下列缩写：
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
THF     四氢呋喃实施例1 N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺
将三乙胺(0.101g)加入到3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(0.135g)、3-甲氧基苯甲酰氯(0.13g)和二氯甲烷(5ml)的搅拌的混合物中，室温搅拌所得混合物16小时。蒸发混合物，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配所得残余物。蒸发有机相，在乙酸乙酯和异己烷的混合物中研磨残余物，这样，得到固体标题化合物(0.156g)；质谱M＋H+404。
用作起始原料的3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备如下：
依次将草酰氯(1.73ml)和DMF(几滴)加入到已冷却至0℃的4-甲基-3-硝基苯甲酸(3.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，并在室温搅拌所得混合物3小时。蒸发混合物，用二氯甲烷(30ml)溶解残余物。依次加入3-二甲基氨基苯胺盐酸盐(2.89g)、4-二甲基氨基吡啶(0.169g)和三乙胺(7.7ml)，并在室温搅拌反应混合物16小时。在二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液之间分配反应混合物。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。残余物通过使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增混合物作为洗脱液的柱色谱提纯，得到黄色固体N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(3.75g)；NMR波谱：
(CDCl3)2.69(s，3H)，3.0(s，6H)，6.57(d，1H)，6.87(d，1H)，7.2(m，2H)，7.49(d，1H)，7.75(宽s，1H)，8.05(d，1H)，8.45(s，1H).
将10％的钯碳(0.369g)加入到上述所得原料(3.69g)的甲醇(150ml)溶液中。加入甲酸铵(7.8g)，搅拌反应混合物，并加热回流1.25小时。冷却混合物至室温，并经硅藻土过滤。蒸发滤液，残余物用水研磨。在55℃下真空干燥得到的固体残余物，得到白色固体3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(3.04g)；NMR波谱：
(CDCl3)2.22(s，3H)，2.98(s，6H)，3.75(宽s，2H)，6.52(m，1H)，6.83(d，1H)，7.13(s，2H)，7.21(m，3H)，7.68(宽s，1H)实施例2 N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(5-甲基异噁唑-3-基羰基氨基)苯甲酰胺
将三乙胺(0.129ml)加入到搅拌的3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(0.1g)、4-二甲基氨基吡啶(5mg)、5-甲基异噁唑-3-基碳酰氯(0.081g)和二氯甲烷(3ml)的混合物中，并在室温搅拌反应混合物16小时。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发有机溶液，残余物用异己烷研磨。在55℃真空干燥得到的固体残余物，得到固体标题化合物(0.1g)；NMR波谱：
                                                  (CDCl3)2.42(s，3H)，2.55(s，3H)，2.97(s，6H)，6.55(m，2H)，6.89(d，1H)，7.23(m，2H)，7.36(d，1H)，7.72(d，1H)，7.84(宽s，1H)，8.55(宽s，2H)；质谱：M＋H+379实施例3
使用类似于实施例1或2的方法，用合适的苯甲酰氯(使用类似于实施例1涉及起始原料制备部分第一部分的方法，通过相应的苯甲酸与草酰氯反应制得)与合适的苯胺反应，制得表I所述化合物。
                      表I
Figure A9981175400661
 序号     (R1)m        R     方法   备注
   1     4-丙基   3-二甲基氨基     实施例2    (a)
   2     4-乙基   3-二甲基氨基     实施例1    (b)
   3     3，4-二甲基   3-二甲基氨基     实施例1    (c)
   4     4-乙酰基   3-二甲基氨基     实施例2    (d)
   5     4-甲氧基   3-二甲基氨基     实施例1    (e)
   6     4-乙氧基   3-二甲基氨基     实施例1    (f)
   7     3，4-二甲氧基   3-二甲基氨基     实施例2    (g)
   8     3，4，5-三甲氧基   3-二甲基氨基     实施例2    (h)
   9     4-丁氧基   3-二甲基氨基     实施例1    (i)
   10     3-氰基   3-二甲基氨基     实施例1    (j)
   11     3，4-亚甲二氧基   3-二甲基氨基     实施例1    (k)
备注：(a)产物数据如下：NMR波谱：
                                                           (CDCl3)0.97(t，3H)，1.69 (m，2H)，2.08(s，3H)，2.67(t，2H)，2.96(s，6H)，6.53(d，1H)，6.92(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(t，2H)，7.34(d，2H)，7.66(m，2H)，7.82(d，2H)，7.94(宽s，1H)，8.4(宽s，1H)；质谱：M＋H+416。(b)产物数据如下：质谱：M＋H+402。(c)产物数据如下：质谱：M＋H+402。(d)产物数据如下：NMR波谱：
                                                        (CDCl3)2.42(s，3H)，2.67(s，3H)，2.99(s，6H)，6.57(d，1H)，6.91(d，1H)，7.21(m，2H)，7.37(d，1H)，7.71(d，1H)，7.9(m，2H)，8.02(d，2H)，8.11(d，2H)，8.37(s，1H)；质谱：M＋H+416。
4-乙酰基苯甲酰氯制备如下：
将草酰氯(0.058ml)加入到4-乙酰基苯甲酸(0.091g)的二氯甲烷(3ml)和DMF(几滴)混合物的溶液中，室温搅拌混合物6小时。蒸发混合物，得到不用进一步提纯即可使用的所需化合物。(e)产物数据如下：质谱：M＋H+404。(f)产物数据如下：质谱：M＋H+418。(g)产物数据如下：NMR波谱：
                                                 (DMSOd6)2.29(s，3H)，2.86(s，6H)，3.83(s，6H)，6.46(d，1H)，7.12(m，4H)，7.4(d，1H)，7.58(宽s，1H)，7.64(d，1H)，7.79(d，1H)，7.92(s，1H)，9.88(s，1H)，9.96(s，1H)；质谱：M＋H+434。(h)产物通过使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增混合物作为洗脱液的柱色谱提纯。产物数据如下：NMR波谱：
               (CDCl3)2.24(s，3H)，2.93(s，6H)，3.89(s，9H)，6.5(d，1H)，6.92(d，1H)，7.15(m，5H)，7.54(d，1H)，7.84(宽s，1H)，8.11(宽s，1H)，8.32(宽s，1H)；质谱：M＋H+465。(i)产物数据如下：质谱：M＋H+446。(j)产物数据如下：质谱：M＋H+399。(k)产物数据如下：质谱：M＋H+418。实施例4 N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺
使用类似于实施例1中原料制备部分的最后一段所述的方法，将3-(4-苄氧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(0.227g)、10％钯碳(0.028g)、甲酸铵(0.37g)和甲醇(20ml)的混合物搅拌并加热回流1.5小时。冷却反应混合物至室温，并用硅藻土过滤。蒸发滤液，用水研磨残余物，所得固体用二氯甲烷、甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物(100∶1∶0.12)洗涤，并在55℃真空干燥，得到固体标题化合物(0.104g)；NMR波谱：
      (DMSOd6)2.26(s，3H)，2.84(s，6H)，6.44(d，1H)，6.84(d，2H)，7.13(m，3H)，7.39(d，1H)，7.76(d，1H)，7.86(d，2H)，7.92(s，1H)，9.73(s，1H)，9.91(s，1H)；质谱：M＋H+391。
用作原料的3-(4-苄氧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备如下：
将草酰氯(0.12ml)加入到已冷却至0℃的4-苄氧基苯甲酸(0.254g)在二氯甲烷(5ml)和DMF(几滴)混合物中的溶液中，并在室温搅拌所得混合物4小时。蒸发反应混合物，用二氯甲烷(6ml)溶解所得残余物。依次加入3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(0.3g)、4-二甲基氨基吡啶(0.014g)和二异丙基乙胺(0.485ml)，并在室温搅拌反应溶液16小时。在二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液之间分配反应混合物。用硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过使用异己烷∶乙酸乙酯为1∶1的混合物作为洗脱液的柱色谱提纯，得到所需的固体原料(0.358g)；NMR波谱：
                                                 (CDCl3)2.39(s，3H)，2.98(s，6H)，5.15(s，2H)，6.53(d，1H)，6.93(d，1H)，7.07(d，2H)，7.21(m，2H)，7.40(m，6H)，7.72(m，2H)，7.9(m，3H)，8.40(s，1 H).实施例5 N-(3-二甲基氨基苯基)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯甲酰胺
将2-溴乙基甲基醚(0.033ml)加入到N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺(0.9g)和无水碳酸钾(0.064g)的DMF(10ml)搅拌悬浮液中，并在80℃搅拌所得混合物5小时。冷却混合物至室温，并将其在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，用乙醚研磨残余物，得到固体标题化合物(0.073g)；NMR波谱：
                                                                         (DMSOd6)2.28(s，3H)，2.87(s，6H)，3.31(s，3H)，3.67(m，2H)，4.18(m，2H)，6.43(d，1H)7.12(m，5H)，7.37(d，1H)，7.78(d，1H)，7.97(m，3H)，9.87(s，1H)，9.96(s，1H)；质谱：M＋H+448。实施例6 4-氯-N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰胺
使用类似于实施例1所述方法，将4-氯-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰氯与3-二甲基氨基苯胺二盐酸盐反应，得到标题化合物；NMR波谱：
                                                     (DMSOd6)0.9(t，3H)，1.18(t，2H)，1.69(m，2H)，2.99(s，6H)，7.0(d，1H)，7.2-7.5(m，4H)7.64-7.8 m，3H)，7.84(d，1H)，8.0(m，2H)，8.19(s，1H)；质谱：M＋H+436和438。
用作原料的4-氯-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰氯的制备如下：
将乙酰氯(1.67m1)加入到3-氨基4-氯苯甲酸(2.0g)的甲醇(100ml)悬浮液中，搅拌并加热回流16小时，冷却混合物并蒸发。在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并蒸发，得到固体3-氨基4-氯苯甲酸甲酯(2.13g)；NMR波谱：(DMSOd6)3.79(s，3H)，5.62(s，2H)，7.06(d，1H)，7.29(d，1H)，7.4(s，2H).
将三乙胺(1.5ml)加入到搅拌的3-氨基4-氯苯甲酸甲酯(1.0g)和4-丙基苯甲酰氯(1.34ml)的二氯甲烷(50m)悬浮液中，室温搅拌混合物16小时，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物并蒸发。残余物用乙酸乙酯、乙醚和异己烷的混合物研磨，得到固体4-氯-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(1.05g)；NMR波谱：
(DMSOd6)0.89(t，3H)，1.58-1.66(m，2H)，2.63(t，2H)，3.86(s，3H)，7.34(d，2H)，7.7(d，1H)，7.81(d，1H)，7.9(d，2H)，8.2(s，1H)，10.07(s，1H).
将2N氢氧化钠水溶液(3.02ml)加入到一部份上述所得原料(0.5g)、甲醇(20ml)和水(5ml)的混合物中，并室温搅拌所得混合物16小时。蒸发混合物，将所得残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取。将水相酸化至pH＝2，分离所得沉淀，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到固体4-氯-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酸(0.175g)；NMR波谱：
                                                                      (DMSOd6)0.89(t，3H)，1.58-1.66(m，2H)，2.62(t，2H)，7.36(d，2H)，7.67(d，1H)，7.81(d，1H)，7.9(d，2H)，8.15(s，1H)，10.07(s，1H)，13.2(宽s，1H).
将草酰氯(0.048ml)滴加至一部份上述原料(0.16g)在二氯甲烷(20ml)和DMF(几滴)混合物中的0℃搅拌溶液中。加热所得混合物至室温并搅拌4小时。蒸发混合物，得到不用进一步提纯即可使用的4-氯-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰氯。实施例73-(4-羧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
室温搅拌3-(4-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(0.15g)、2N氢氧化钠水溶液(5ml)、甲醇(2ml)和THF(4ml)的混合物16小时。蒸发所得混合物，残余物用2N盐酸水溶液酸化。分离出所得沉淀，并在55℃真空干燥，得到白色固体标题化合物(0.095g)；NMR波谱：
                 (DMSOd6)2.32(s，3H)，3.06(s，6H)，7.28(broad s，1H)，7.43(m，2H)，7.7(d，1H)，7.84(d，1H)，8.0(d，2H)，8.1(m，4H)，10.26(s，1H)，10.46(s，1H)；质谱：M＋H+418。
用作原料的3-(4-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺的制备如下：
将三乙胺(0.26ml)加入到4-甲氧基羰基苯甲酰氯(0.221g)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g)、3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(0.2g)和二氯甲烷(10ml)的搅拌混合物中，并室温搅拌所得混合物16小时。所得混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液并蒸发。残余物用异己烷研磨。分离出所得固体产物，并在55℃真空干燥，得到所需固体原料(0.286g)；NMR波谱：
             (CDCl3)2.4(s，3H)，2.98(s，6H)，3.98(s，3H)，6.54(m，1H)，6.92(d，1H)，7.2(m，3H)，7.35(d，1H)，7.71(d，1H)，7.92(s，1H)，7.98(d，2H)，8.18(d，2H)，8.35(s，1H).
实施例8N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.095g)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸(0.157g)、2-(4-氯苯氧基)乙胺(C.Chim.Ther.，1973，8，259；0.086g)、4-二甲基氨基吡啶(0.007g)、1-羟基苯并三唑(0.074g)和二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中。室温搅拌所得混合物16小时。蒸发所得混合物，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配所得残余物。用柠檬酸水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，得到固体标题化合物(0.158g)；质谱：M＋H+469。
用作原料的3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸的制备如下：
将草酰氯(10.5ml)加入到3，4-二甲氧基苯甲酸(18.2g)在二氯甲烷(250ml)和DMF(0.5ml)混合物中的0℃溶液中。加热所得反应混合物至室温并搅拌4.5小时。蒸发所得混合物，将残余物溶解在二氯甲烷(250ml)中并冷却至0℃。加入3-氨基4-甲基苯甲酸甲酯(11.0g)、4二甲基氨基吡啶(0.81g)和三乙胺(23.2ml)，并在室温搅拌反应混合物65小时。依次用2N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥并蒸发，得到固体3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(28.6g)；NMR波谱：(CDCl3)2.4(s，3H)，3.85(m，6H)，3.96(s，3H)，6.76(d，1H)，7.2-8.5(m，6H).
将上述所得原料在2N氢氧化钠水溶液(300ml)和甲醇(200ml)混合物中的溶液在室温搅拌16小时。蒸发混合物，并在异己烷和水之间分配反应混合物。用盐酸水溶液酸化水层，分离出所得沉淀并在55℃真空干燥，得到固体3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸(25.05)；NMR波谱：(DMSOd6) 2.28(s，3H)，3.8(m，6H)，7.0-7.8(m，6H)，7.89(s，1H)，9.95(s，1H).实施例9 N-环丁基-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺
用类似于实施例8的方法，通过3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸与环丁基胺反应，得到标题化合物；质谱：M＋H+369。实施例10 N-(3，4-二氯苄基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺
用类似于实施例2的方法，通过3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯与3-氨基-N-(3，4-二氯苄基)-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，该化合物可通过使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增混合物作为洗脱液的柱色谱提纯；NMR波谱：
    (CDCl3)2.28(s，3H)，3.87(m，9H)，4.48(d，2H)，7.13(m，5H)，7.36(m，2H)，7.52(d，1H)，8.01(s，1H)，8.13(s，1H)；质谱：M－H+503。
用作原料的3-氨基-N-(3，4-二氯苄基)-4-甲基苯甲酰胺的制备如下：
将草酰氯(4.8ml)加入到3-硝基4-甲基苯甲酸(9.06g)的二氯甲烷(100ml)、DMF(几滴)溶液中，室温搅拌反应16小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中。加入3，4-二氯苄基胺(7.04g)、4-二甲基氨基吡啶(0.31g)和三乙胺(13.9ml)，室温搅拌反应混合物16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得混合物，用硫酸镁干燥并蒸发。所得残余物通过使用二氯甲烷∶甲醇∶饱和氯化铵水溶液的混合物(250∶8∶1)作为洗脱液的柱色谱提纯，得到固体N-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(9.95g)；NMR波谱：
(DMSOd6)2.57(s，3H)，4.47(d，2H)，7.31(m，1 H)，7.56(m，2H)，7.61(d，1H)，8.1(m，1H)，8.47(d，1H)，9.3(t，1H).
将氯化亚锡二水合物(17.5g)和浓盐酸(40ml)的溶液加入到N-(3，4-二氯苄基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(5.85g)在乙醇(40ml)和浓盐酸(40ml)中的溶液中。搅拌反应混合物并加热回流4小时。冷却反应混合物并用2N盐酸水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取反应混合物几次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发，得到所需固体原料(3.9g)；NMR波谱：
                      (CDCl3)2.2(s，3H)，3.74(宽s，2H)，4.58(d，2H)，6.4(宽s，1H)，7.02(d，1H)，7.1(d，1H)，7.19(m，2H)，7.42(m，2H).实施例11 N-(2-环己基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺
将甲酸铵(0.224g)加入到10％钯碳(0.015g)、N-(2-环己烯-1-基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺(0.15g)和甲醇(15ml)的搅拌混合物中，并加热回流反应混合物1.25小时，冷却反应混合物，并通过硅藻土过滤，蒸发滤液，残余物用水研磨，在55℃真空干燥所得固体，得到粉末状的标题化合物(0.136g)；NMR波谱：
                        (CDCl3)0.8-2.3(m，13H)，2.37(s，3H)，3.45(m，2H)，3.96(m，6H)，6.12(m，1H)，6.93(d，1H)，7.26(m，1H)，7.46(d，1H)，7.56(m，2H)，7.92(s，1H)，8.16(s，1H)；质谱：M＋H+425。
用作原料的N-(2-环己烯-1-基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺的制备如下：
将2-环己烯-1-基乙胺(0.146ml)加入到3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸(0.3g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.274g)、4-二甲基氨基吡啶(0.012g)和二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中，室温搅拌反应混合物16小时。在二氯甲烷和2N盐酸水溶液之间分配所得混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，得到所需的固体原料(0.28g)；NMR波谱：
                                                                    (CDCl3)1.6(m，4H)，2.0(m，4H)，2.23(m，2H)，2.37(s，3H)，3.51(m，2H)，3.96 (，6H)，5.54(bs，1H)，6.21(宽s，1H)，6.94(d，1H)，7.21(m，1H)，7.43(m，1H)，7.55(m，2H)，7.81(宽s，1H)，8.2(宽s，1H).
实施例12N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰胺
使用类似于实施例2的方法，通过6-喹啉基碳酰氯与3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR波谱：
                            (DMSOd6)2.35(s，3H)，2.91(s，6H)，6.58(m，1H)，7.2(m，2H)，7.43(d，1H)，7.65(m，1H)，7.82(d，1H)，8.01(s，1H)，8.17(m，2H)，8.32(d，1H)，8.59(d，1H)，8.7(d，1H)，9.02(s，1H)，10.05(s，1H)，10.32(s，1H)；质谱：M＋H+425。
用作原料的6-喹啉基碳酰氯的制备如下：
将草酰氯(0.058ml)加入到6-喹啉羧酸(0.096g)在二氯甲烷(4ml)和DMF(几滴)混合物中的溶液中，并室温搅拌反应6小时，蒸发混合物，得到不用进一步提纯即可使用的所需原料。
实施例134-氯-N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰胺
使用类似于实施例1的方法，通过4-氯-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰氯与3-二甲基氨基苯胺二盐酸盐反应，得到标题化合物；NMR波谱：
                                                       (DMSOd6)3.04(s，6H)，6.5(d，1H)，7.08-7.20(m，3H)，7.61-7.64(m，1H)，7.74(d，1H)，7.92(d，1H)8.1-8.2(m，2H)，7.31(d，1H)，8.58(d，1H)，8.72(s，1H)，9.02(s，1H)10.13(s，1H)，10.5(s，1H)；质谱：M＋H+447。
用作原料的4-氯-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰氯制备如下：
将三乙胺(4.18ml)加入到(3-氨基-4-氯)苯甲酸甲酯(1.85g)和6-喹啉基碳酰氯(2.88g)的二氯甲烷(80ml)搅拌悬浮液中，室温搅拌所得混合物16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用乙酸乙酯和乙醚混合物研磨，得到固体4-氯-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酸甲酯(1.1g)；NMR波谱：
                                                                  (DMSOd6)3.87(s，3H)，7.62-7.65 (m，1H)，7.4(d，1H)，7.85(d，1H)，8.14(d，1H)，8.23-8.32(m，2H)，8.54(d，1H)8.68(s，1H)9.01(s，1H)，10.5(s，1H).
将2N氢氧化钠水溶液(2.21ml)加入到一部分上述所得原料(0.5g)的甲醇(20ml)和水(5ml)的混合物中，室温搅拌所得混合物16小时。蒸发混合物，将所得残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取。加入稀盐酸溶液酸化水相至pH＝2。分离出所得沉淀，并用乙醚洗涤，得到固体4-氯-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酸盐酸盐(0.329g)；NMR波谱：
(DMSOd6)7.64-7.68(m，1H)，7.7(d，1H)，7.83(d，1H)，8.14-8.19(m，2H)，8.29(d，1H)，8.57(d，1H)8.7(s，1H)9.03(s，1H).
将草酰氯(0.048ml)滴加到一部分上述所得酸(0.181g)在二氯甲烷(20ml)和DMF(几滴)混合物中的0℃搅拌溶液中。加热混合物至室温，搅拌4小时。蒸发溶剂，得到不用进一步提纯即可使用的4-氯-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰氯。
实施例143-(6-氯吡啶-3-基羰基氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
使用类似于实施例1的方法，通过6-氯吡啶-3-基碳酰氯与3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；质谱：M＋H+409和441。实施例15 N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(2-萘甲酰基氨基)苯甲酰胺
使用类似于实施例1的方法，通过2-萘甲酰氯与3-氨基-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；质谱：M＋H+424。实施例16 3-(3-苄氧基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺
将草酰氯(1.24ml)加入到已冷却至0℃的3-苄氧基苯甲酸(2.736g)、DMF(1ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中，室温搅拌所得混合物4小时。蒸发混合物，将残余物的二氯甲烷(60ml)溶液缓慢加入到3-氨基4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺(3.11g)、吡啶(1.69ml)和二氯甲烷(60ml)的搅拌混合物中，室温搅拌所得混合物12小时。依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物在乙醚(200ml)中搅拌12小时，分离所得固体，得到标题化合物(4.5g)；NMR波谱：
                                                  (DMSOd6)2.26(s，3H)，3.07(t，4H)，3.72(t，4H)，5.19(s，2H)，6.66(d，1H)，7.3(m，11H)，7.6(t，2H)，7.78(d，1H)，7.95(s，1H)，10.0(d，2H)；质谱：M＋H+522。
用作原料的3-氨基-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺的制备如下：
搅拌3-氟硝基苯(13.2g)、吗啉(45ml)和DMSO(156ml)的混合物，并在100℃加热4天，冷却混合物并将其倾入水中。分离所得固体，真空干燥，得到3-吗啉代硝基苯(14.69g)；NMR波谱：(CDCl3)3.25(t，4H)，3.9(t，4H)，7.15-7.2(m，1H)，7.4(t，1H)，7.65-7.75(m，2H).
将甲酸铵(22.2g)加入到上述制得的原料、10％钯碳(2.1g)和甲醇(250ml)的混合物中，室温搅拌所得混合物1小时。蒸发混合物，在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用硫酸镁干燥有机相并蒸发，用异己烷洗涤所得固体，得到3-吗啉代苯胺(9.9g)；NMR波谱：(CDCl3)3.04(t，4H)，3.68(t，4H)，3.5(br m，2H)，6.17(m，2H)，6.24(m，1H)，6.98(t，1H).
将三乙胺(20ml)加入到3-吗啉代苯胺(9.9g)、4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(8.92ml)和二氯甲烷(400ml)的混合物中，并室温搅拌所得混合物68小时。蒸发混合物，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离出所得沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，得到4-甲基-3-硝基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺(18.24g)；NMR波谱：
(DMSOd6)2.6(s， 3H)，3.0-3.1(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)，6.7-6.75(m，1H)，7.2(t，1H)，7.25-7.3(m，1H)，7.4(s，1H)，7.65(d，1H)，8.15-8.25(m，1H)，8.55(s，1H)，10.3-10.33(s，1H)；质谱：M＋H+342。
将甲酸铵(16.8g)加入到在冰浴中冷却的上述所得原料、10％钯碳(1.6g)和甲醇(200ml)的混合物中，室温搅拌所得混合物1.5小时。将混合物过滤并蒸发滤液。用二氯甲烷溶解残余物，用硫酸镁干燥。蒸发溶液，得到所需原料(7.34g)；NMR波谱：
                                 (DMSOd6)3.0-3.1(m，7H)，3.7-3.8(m，4H)，5.0(s，2H)，6.6-6.7(m，1H)，7.05(s，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.3(m，1H)，7.35-7.4(m，1H)，9.8(s，1H)；质谱：M＋H+312。实施例17 3-(3-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺
在氢气气氛下，搅拌3-(3-苄氧基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺(4.49g)、10％钯碳(0.5g)和乙酸乙酯的混合物12小时。用硅藻土过滤所得混合物，分离出的固体用温热DMF(200ml)洗涤。浓缩合并的滤液至约20ml，加入水(50ml)。在55℃真空干燥所得固体，得到固体标题化合物(2.99g)；NMR波谱：
                        (DMSOd6)2.25(s，3H)，3.07(t，4H)，3.72(t，4H)，6.67(m，1H)，6.97(m，1H)，7.18(t，1H)，7.36(m，6H)，7.78(m，1H)，7.92(s，1H)，9.68(s，1H)，9.89(s，H)，10.01(s，1H)；质谱：M＋H+432。实施例18 3-[3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰氨基]-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.23g)加入到3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸(0.307g)、3-氨基-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺(0.312g)、1-羟基苯并三唑(0.202g)和DMF(5ml)的0℃搅拌混合物中。室温搅拌所得反应混合物40小时。在乙酸乙酯和水之间分配混合物，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过使用异己烷∶乙酸乙酯＝3∶1的混合物作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯，得到固体标题化合物(0.31g)；NMR波谱：
(DMSOd6)1.38(s，9H)，2.12(m，2H)，2.27(s，3H)，3 08(t，4H)，3.37(m，3H)，3.57(m，1H)，3.74(t，4H)，5.05(，1H)，6.67(d，1H)，7.17(m，2H)，7.3(d，1H)，7.42(m，3H)，7.52(s，1H)，7.57(d，1H)，7.78(d，1H)，7.93(s，1H)，10.0(s，1H)，10.01(s，1H)；质谱：M＋H+601。
用作原料的3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸的制备如下：
使用类似于实施例25中有关原料制备部分的第一段所描述的方法，将N-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(J.Amer.Chem.Soc.，1982，104，5852-5853)与3-羟基苯甲酸乙酯反应。使用类似于实施例25中有关原料制备部分的第二段所描述的方法，用氢氧化钠水解所得到的产物，得到所需原料；NMR波谱：
                                                             (DMSOd6)1.38(s，9H)，2.06(m，2H)，3.1(m，3H)，3.55(m，1H)，5.03(宽s，1H)，7.18(m，1H)，7.38(m，2H)，7.52(d，1H)；质谱：M＋H+308。实施例194-甲基-N-(3-吗啉代苯基)-3-(3-吡咯烷-3-基氧基苯甲酰氨基)苯甲酰胺
将三氟乙酸(0.6ml)加入到已冷却至0℃的3-[3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰氨基]-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺(0.3g)的二氯甲烷(6ml)搅拌溶液中。室温搅拌所得反应混合物3 4、时。蒸发混合物，用乙醚研磨所得残余物，以三氟乙酸盐酸盐的形式得到标题化合物。将所得固体溶解在水(15ml)中，并加入碳酸钾碱化。收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(0.18g)；NMR波谱：
(DMSOd6)1.76(m，1H)，2.02(m，1H)，2.23(s，3H)，2.83(m，2H)，3.06(m，5H)，3.55(m，1H)，3.76(t，4H)，4.98(m，1H)，6.62(d，1H)，7.12(m，2H)，7.31(d，1H，7.4(m，3H)，7.52(m，2H)，7.78(d，1H)，7.99(s，1H)，10.07(s，1H)，10.08(s，1H)；质谱：M＋H+501。
实施例204-甲基-N-(3-吗啉代苯基)-3-(3-哌啶-4-基氧基苯甲酰氨基)苯甲酰胺
使用类似于实施例18的方法，将3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸与3-氨基-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺反应，以42％的收率得到3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰氨基]-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺；NMR波谱：
(DMSOd6)1.38(s，9H)，1.54(m，2H)，1.91(m，2H)，2.27(s，3H)，3.06(t，4H)，3.2(m，2H)，3.64(m，2H)，3.72(t，4H)，5.01(m，1H)，6.66(m，1H)，7.18(m，2H)，7.28(d，1H)，7.4(m，3H)，7.56(m，2H)，7.77(m，1H)，7.92(s，1H)，9.98(s，1H)，10.01(s，1H).
用类似于实施例19的方法，将所得产物用三氟乙酸处理，以81％的收率得到标题化合物；NMR波谱：
                            (DMSOd6)1.45(m，2H)，1.91(m，2H)，2.27(s，3H)，2.58(m，2H)，2.93(m，2H)，3.05(t，4H)，3.71(t，4H)，4.46(m，1H)，6.67(m，1H)，7.16(m，2H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.52(m，2H)，7.78(m，1H)，7.92(s，1H)，9.98(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M＋H+515。
用作原料的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸的制备如下：
N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶可从市场购得，例如，可从Neosystem，F67100，Strasbourg，France购得，或用下述方法制得。将二碳酸二叔丁酯(53.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到4-羟基哌啶(25g)、三乙胺(50ml)和二氯甲烷(250ml)的0℃搅拌混合物中，加热所得混合物至室温并搅拌18小时。蒸发混合物，通过使用异己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的混合物作为洗脱液的硅胶色谱提纯残余物，得到的油状物在60℃真空干燥，得到白色固体N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶(49.1g)；NMR波谱：(DMSOd6)1.39(s，9H)，1.55(m，2H)，1.78(m，2H)，2.95(m，2H)，3.76(m，2H).
将偶氮二甲酸二乙酯(1.95ml)经5分钟滴加到N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶(2g)、3-羟基苯甲酸乙酯(1.66g)、三苯基膦(3.2g)和THF(40ml)的0℃搅拌混合物中。室温搅拌所得混合物40小时，蒸发溶剂，残余物用异己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的混合物(40ml)研磨。过滤混合物，蒸发滤液。通过使用异己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的混合物(40ml)作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯所得残余物，得到油状的3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.82g)；NMR波谱：
                (CDCl3)1.41(t，3H)，1.46(s，9H)，1.93(m，2H)，3.38(m， 2H)，3.7(m，2m，4.36(q，2H)，4.52(m，1H)，7.1(m，1H)，7.35(t，3H)，7.58(s，1H)，7.62(d，1H).
将氢氧化钠(10M，1.0ml)加入到上述所得酯的乙醇(10ml)溶液中，并室温搅拌所得混合物18小时。蒸发混合物，并将残余物溶解在水(5ml)中。依次加入1M盐酸水溶液(10ml)和冰醋酸(1ml)，并用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸镁干燥有机相，蒸发，得到所需的无色固体原料(1.32g)，熔点：148-150℃；质谱：M＋H+322。
实施例213-(3-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺
将草酰氯(0.7ml)加入到3-乙酰氧基苯甲酸(1.242g)、DMF(1ml)和二氯甲烷(40ml)的搅拌混合物中，并在室温搅拌溶液2小时。蒸发混合物，将3-氨基4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺(2g)和吡啶(10ml)的溶液加入到残余物中。搅拌所得混合物并在100℃加热18小时。冷却混合物至室温，依次用乙酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇＝49∶1的混合物作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯所得残余物，得到标题化合物(1.3g)；NMR波谱：
                                            (DMSOd6)2.3(s，3H)3.15(t，4H)，3.7(t，4H)，6.55(d，1H)，7.18(m，2H)，7.38〔m，1H)，7.6(t，1H)，7.72 (m，2H)，7.89 (m，2H)，8.16(s，1H)，10.3(d，2H)；质谱：M＋H+512。
用作原料的3-氨基4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺的制备如下：
搅拌3，5-二氟硝基苯(31.1g)和吗啉(85.2g)的混合物，并在100℃加热66小时。蒸发混合物，通过使用异己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的混合物作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯所得残余物，得到3-氟-5-吗啉代硝基苯(33.3g)；NMR波谱：
(DMSOd6)3.2-3.3(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，7.25(m，1H)，7.37(m，1H)，7.5(m，1H).
在氢气气氛下，搅拌上述原料、10％钯碳(3.3g)和乙醇(1400ml)的混合物16小时。过滤混合物，蒸发滤液，得到3-氟-5-吗啉代苯胺(27.5g)；NMR波谱：
(DMSOd6)2.9-3.05(m，4H)，3.6-3.7(m，4H)，5.15(s，2H)，5.75-5.9(m，3H).
将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(41.2g)的二氯甲烷(120ml)溶液加入到用冰浴冷却的3-氟-5-吗啉代苯胺(27g)、三乙胺(52.6ml)和二氯甲烷(600ml)的混合物中。室温搅拌所得混合物16小时。蒸发混合物。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分离所得沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，得到4-氯-3-硝基-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺(36.1g)；NMR波谱：(DMSOd6)3.05-3.15(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，6.5-6.6(m，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.95(d，1H)，8.2-8.3(m，1H)，8.6(s，1H).
搅拌上述所得原料、铁粉(50.6g)、冰醋酸(19ml)、水(95ml)和乙醇(600ml)的混合物，并加热回流6小时。冷却混合物至室温，加入水。小心地加入碳酸氢钠水溶液碱化混合物至pH＝9，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，蒸发，得到所需原料(24.3g)；NMR波谱：
                                                 (DMSOd6)3.0-3.1(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，5.6(s，1H)，6.45-6.55(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3-7.35(m，2H)，10.09(br s，1H)；质谱：M＋H+350。
实施例224-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-(3-羟基苯甲酰氨基)苯甲酰胺
将甲醇钠(95％，0.26g)加入到已冷却至0℃的搅拌的3-(3-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺(1.23g)的甲醇(75ml)溶液中。室温搅拌所得混合物3小时，蒸发浓缩混合物至约15ml，加入水(20ml)。加入1N盐酸水溶液酸化溶液至pH＝3。分离形成的沉淀并真空干燥，得到标题化合物(0.86g)；NMR波谱：(DMSOd6)2.47(s，3H)，3.08(t，4H)，3.7(t，4H)，6.53(d，1H)，6.98(m，1H)，7.14(s，1H)，7.19(d，1H)，7.33(m，1H)，7.42(d，1H)，7.70(d，1H)，7.84(m，1H)，8.15(d，1H)，9.75(s，1H)，10.08(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M＋H+470。
实施例 233-[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺
将铁粉(0.726g)加入到4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰氨基]苯甲酰胺(0.76g)、水(2ml)、乙酸(0.5ml)和乙醇(15ml)的搅拌悬浮液中，搅拌并加热回流所得混合物1小时。冷却混合物至室温，加入水(80ml)，并加入碳酸钠碱化混合物。用硅藻土过滤所得混合物，分离出的固体依次用二氯甲烷和甲醇洗涤。蒸发合并的滤液，用乙酸乙酯研磨残余物。将混合物过滤，蒸发滤液，得到标题化合物(0.385g)；质谱：M＋H+567。
用作原料的4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰氨基]苯甲酰胺制备如下：
将草酰氯(1.05ml)滴加到已冷却至0℃的搅拌的5-氯-2-硝基苯甲酸(2.08g)、二氯甲烷(100ml)和DMF(几滴)的混合物中。加热混合物至室温，搅拌4小时。蒸发混合物，将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，并将其滴加到搅拌的3-氨基-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺(3.0g)和吡啶(40ml)的混合物中。在80℃加热所得混合物16小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)中，并搅拌1小时。过滤所得固体，用水和乙醚洗涤，并在40℃真空干燥，得到4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺(1.07g)；NMR波谱：
                                                      (DMSOd6)3.03-3.14(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.71(d，1H)，7.82-7.92(m，3H)，8.2(d，1H)，8.29(s，1H)，10.37(s，1H)，10.61(s，1H)；质谱：M＋H+533和535。
将一部分上述所得原料(0.8g)溶解在1-甲基哌嗪(3ml)中，搅拌所得混合物，并在100℃加热16小时。冷却混合物，并将其倾入水中。分离出的固体依次用水和乙醚洗涤，并在40℃真空干燥，得到所需原料(0.803g)；NMR波谱：
                            (DMSOd6)2.21(s，3H)，2.4-2.45(m，4H)，3.08-3.13(m，4H)，3.46-3.5(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，6.84(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.68(d，1H)，7.80(d，1H)，8.04(d，1H)，8.36(s，1H)；质谱：M＋H+597。
实施例244-氯-3-[5-(3-二甲基氨基丙基氨基)-2-硝基苯甲酰氨基]-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺
使用类似于实施例23中有关原料制备部分的第二段所描述的方法，将4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺与3-二甲氨基丙胺反应，以76％的收率得到标题化合物；NMR波谱：(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.12(s，6H)，2.27(t，2H)，3.08-3.13(m，4-)，3.18-3.22(m，2H)，3.69-3.74(m，4(m，6.58(d，1H)，6.67(m，2H)，7.15-7.2 (m，2H)，7.42(t，1H)，7.69(d，1H)，7.68(d，1H)，7.82(d，1H)，8.04(d，1H)，8.26(s，1H)，10.32(s，1H)；质谱：M＋H+599。实施例25 3-[2-氨基-5-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯甲酰氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺
使用类似于实施例23的方法，通过还原4-氯-3-[5-(3-二甲基氨基丙基氨基)-2-硝基苯甲酰氨基]-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺，得到标题化合物；NMR波谱：(DMSOd6)1.62-1.78(m，2H)，2.15(s，6(s，2.33(t，2H)，2.99(t，2H)，3.09-3.13(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.56(d，1H)，6.66(s，2H)，6.94(s，1H)，7.15-7.22(m，3H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，8.32(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M＋H+569。实施例26 3-{2-氨基-5-[N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰氨基)-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺
使用类似于实施例23的方法，通过还原4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-{5-[N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基)苯甲酰胺，得到标题化合物；质谱：M＋H+569和571。
使用类似于实施例23中有关原料制备部分的第二段所描述的方法，通过4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺与N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基胺反应，可制得原料；NMR波谱：
(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.25(s，3H)，2.46-2.49(m，2H)，3.07(s、3H)，3.12(t，2H)，3.55(t，2H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，6.79(s，1H)，6.86(d，1H)，7.16-7.2(m，2H)，7.69(d，1H)，7.82(d，1H)，8.12(s，1H)；质谱：M＋H+599。实施例27 3-{2-氨基-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰氨基}-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺
使用类似于实施例23的方法，还原4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-{5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基-苯甲酰氨基}苯甲酰胺，得到标题化合物；NMR波谱：
(DMSOd6)1.54-1.62(m，2H)，2.1(s，6H)，2.18-2.22(m，2H)，2.77(s，3H)，3.09-3.16(m，4H)，3.18-3.22(m，2H)，3.7-3.74(m，4H)，6.57(d，1H)，6.7(d，1H)，6.84(d，1H)，7.08-7.24(m，3H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.27(s，1H)；质谱：M＋H+583。
使用类似于实施例23中有关原料制备部分的第二段所描述的方法，通过4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺与N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基胺反应，可制备原料；NMR波谱：
                                  (DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.12(s，6H)，2.21(t，2H)，3.08(s，3H)，3.1-3.13(m，4H)，3.52(t，2H)，3.71-3.74(m，4H)，6.68(d，1H)，6.78(s，1H)，6.84(d，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.68(d，1H)，7.82(d，1H)，8.04(d，1H)，8.31(s，1H)；质谱：M＋H+613和615。
实施例28
使用类似于实施例1或2的方法，用合适的苯甲酰氯(使用类似于实施例1中有关原料制备的第一部分所描述的方法，通过相应的苯甲酸与草酰氯反应制得)与合适的苯胺反应，制得表II所述化合物。
                      表II
Figure A9981175400891
 序号       (R1)m    R3            R 方法  备注
   1     2，4-二甲氧基   甲基     3-二甲基氨基 实施例2  (a)
   2     3，4-二乙氧基   甲基     3-二甲基氨基 实施例1  (b)
   3     4-(2-乙氧基乙氧基)   甲基     3-二甲基氨基 实施例1  (c)
   4     3，4-二甲氧基   甲基     3-吗啉代 实施例1  (d)
   5     3，4，5-三甲氧基   甲基     3-吗啉代 实施例1  (e)
   6     3-氯甲基   甲基     3-吗啉代 实施例1  (f)
   7     4-氯甲基   甲基     3-吗啉代 实施例1  (g)
   8     3-氯甲基   氯     3-氟-5-吗啉代 实施例1  (h)
   9     4-氯甲基   氯     3-氟-5-吗啉代 实施例1  (i)
   10     3-氯甲基   甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基 实施例1  (j)
   11     4-氯甲基   甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基 实施例1  (k)
备注(a)通过使用甲醇∶饱和氢氧化铵水溶液＝99∶1的混合物作为洗脱液的离子交换柱色谱(从International Sorbent Technology Limited，Hengoed，Mid-Glamorgan，UK购得的isolute SCX柱)提纯产物，得到如下数据：NMR波谱：
                                                                      (DMSOd6)2.4(s，3H)，2.98(s，6H)，3.89(s，3H)，4.07(s，3H)，6.52(d，1H)，6.56(s，1H)，6.69(d，1H)，6.94(d，1H)，7.12(m，2H)，7.33(d，1H)，7.7(d，1H)，7.96(br s，1H)，8.29(d，1H)，8.81(s，1H)，9.83(br s，1H)；质谱：M＋H+434。(b)产物数据如下：质谱：M＋H+462。(c)用乙醚研磨反应产物，在40℃真空干燥所得固体。产物数据如下：NMR波谱：(DMSOd6)1.12(t，3H)，2.28(s，3H)，2.87(s，6H)，3.5(m，2H)，3.71(m，2H)，7.21(d，1H)，4.20(m，2H)，6.43(d，1H)，7.12(m，5H)；7.4(d，1H)，7.9(d，1H)；7.95(m，3H)，9.84(br s，1H)，10.05(br s，1H)；质谱：M＋H+462。(d)产物数据如下：NMR波谱：
                                                      (DMSOd6)2.3(s，3H)，3.05-3.1(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，3.85(s，6H)，6.65-6.7(m，1H)，7.05-7.2(m，2H)，7.25-7.3(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.55-7.6(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，7.75-7.8(m，1H)，7.95(s，1H)，9.9(s，1H)，10.0-10.02(s，1H)；质谱：M＋H+476。(e)产物数据如下：NMR波谱：
                                                          (DMSOd6)2.3(s，3H)，3.05-3.1(m，4H)，3.7-3.75(m，7H)，3.85(s，6H)，6.65-6.75(m，1H)，7.17 (t，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.75-7.85(m，1H)，7.85(s，1H)，10.0(s，1H)，10.01-10.03(s，1H)；质谱：M＋H+506。(f)产物数据如下：NMR波谱：
                                                      (CDCl3)2.4(s，3H)，3.1-3.2(m，4H)，3.7-3.9(m，4H)，4.65(s，2H)，6.65-6.75(m，1H)，7.0-7.05(m，1H)，7.25(t，1H)，7.35(d，1H)，7.45-7.75(m，4H)，7.95(s，2H)，8.15-8.2(m，1H)，8.3(s，1H)；质谱：M＋H+464。(g)产物数据如下：质谱：M＋H+464。(h)蒸发反应混合物，用水研磨残余物。用1当量的稀盐酸水溶液稀释所得固体，并在40℃真空干燥。产物数据如下：NMR波谱：(DMSOd6)3.11(m，4H)，3.72(m，4H)，4.86(s，2H)，6.54(d，1H)，7.14(s，1H)，7.19(d，1H)，7.56 (t，1H)，7.71(m，2H)，7.87(d，1H)，7.97(d，1H)，8.06(s，1H)，8.14(s，1H)，10.3(br s，2H)；质谱：M＋H+502。(i)蒸发反应混合物，用水研磨残余物。用1当量的稀盐酸水溶液稀释所得固体，并在40℃真空干燥。产物数据如下：NMR波谱：(DMSOd6)3.11(m，4H)，3.72(m，4H)，4.84(s，2H)，6.54(d，1H)，7.15(s，1H)，7.2(d，1H)，7.6(d，2H)，7.72(d，1H)，7.87(d，1H)，8.0(d，2H)，8.15(s，1H)，10.26(s，1H)，10.31(s，1H)；质谱：M＋H+502。(j)产物数据如下：NMR波谱：
                                                            (DMSOd6)1.94(m，4H)，2.31(s，3H)，3.2(m，4H)，4.86(s，2H)，6.06(d，1H)，6.8(s，1H)，7.02(d，1H)，7.43(d，1H)，7.55(t，1H)，7.67(d，1H)，7.79(d，1H)，7.94(s，1H)，7.97(d，1H)，8.05(s，1H)，10.1(m，2H)；质谱：M＋H+466。
用作原料的3-氨基-N-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基)-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
搅拌3，5-二氟硝基苯(20g)和吡咯烷(63ml)的混合物，并在100℃加热4小时。冷却混合物至室温，并将其倾入水(100ml)中。分离所得固体，依次用水和乙醚洗涤，真空干燥，得到3-氟-5-吡咯烷-1-基硝基苯(24g)；NMR波谱：(DMSOd6)1.93-1.98(m，4H)，3.25-3.3 (m，4H)，6.72-6.76(m，1H)，7.07-7.15(m，2H).
在氢气气氛下，搅拌上述所得原料、10％钯碳(3g)和甲醇(500ml)的混合物，直至不再吸收氢气。过滤混合物，蒸发滤液。通过使用异己烷∶乙酸乙酯＝10∶3的混合物作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯所得残余物，得到3-氟-5-吡咯烷-1-基苯胺(14.8g)；NMR波谱：(DMSOd6)1.87-1.92(m，4H)，3.09-3.14(m，4H)，5.04(s，2H)，5.47-5.62(m，3H).
将4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(14.5ml)加入到3-氟-5-吡咯烷-1-基苯胺(14.8g)、三乙胺(25.2ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物中，室温搅拌所得混合物18小时。加入水(200ml)，分离出所得固体，依次用水和乙醚洗涤并真空干燥，得到4-甲基-N-(3-氟-5-吡咯烷-1-基)-3-硝基苯甲酰胺(19.3g)；NMR波谱：
                                     (DMSOd6)1.92-1.97(m，4H)，2.58(s，3H)，3.18-3.23(m，4H)，6.09(d，1H)，6.77(s，1H)，7.99(d，1H)，7.66(d，1H)，8.16(d，1H)8.53(s，1H)，10.33(s，1H).
在氢气气氛下，搅拌上述所得原料、10％钯碳(2g)和甲醇(300ml)的混合物，直至不再吸收氢气。过滤混合物，蒸发滤液。用乙醚和乙酸乙酯的混合物研磨所得残余物。分离出所得固体，依次用水和乙醚洗涤并真空干燥，得到所需原料(14.4g)NMR波谱：
                                           (DMSOd6)1.91-1.97(m，4H)，2.1(s，3H)，3.14-3.21(m，4H)，5.03(s，2H)，6.02(d，1H)，6.8(s，1H)，6.98-7.06(m，3H)，7.13(s，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M＋H+314。(k)产物数据如下：NMR波谱：
                                                           (DMSOd6)1.95(m，4H)，2.31(s，3H)，3.21(m，4H)，4.85(s，2H)，6.06(d，1H)，6.81(s，1H)，7.02(d，1H)，7.42(d，1H)，7.6(d，2H)，7.79(d，1H)，7.99(m，3H)，10.06(s，1H)，10.1(s，1H)；质谱：M＋H+466。
实施例 29
使用类似于实施例5的方法，将合适的氨基取代的烷基氯与合适的苯酚反应，得到表III所述化合物。
                  表III
Figure A9981175400941
  序号             (R1)m    R3         R   备注
    1     3-(2-二乙基氨基乙氧基)   甲基     3-吗啉代    (a)
    2     3-(3-二乙基氨基丙氧基)   甲基     3-吗啉代    (b)
    3     3-(2-二异丙基氨基乙氧基)   甲基     3-吗啉代    (c)
    4     3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)   甲基     3-吗啉代    (d)
    5     3-(2-哌啶子基乙氧基)   甲基     3-吗啉代    (e)
    6     3-(3-哌啶子基丙氧基)   甲基     3-吗啉代    (f)
    7     3-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)   甲基     3-吗啉代    (g)
    8     3-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)   甲基     3-吗啉代    (h)
    9     3-(2-二乙基氨基乙氧基)   氯 3-氟-5-吗啉代    (i)
    10     3-(2-哌啶子基乙氧基)   氯 3-氟-5-吗啉代    (j)
    11     3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]   氯 3-氟-5-吗啉代    (k)
    12     3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)   氯 3-氟-5-吗啉代    (l)
备注(a)反应物是2-二乙基氨基乙基氯和3-(3-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺。产物数据如下：NMR波谱：
(DMSOd6)0.97(t，6H)，2.27(s，3H)，2.55 (m，4H)，2.8(t，2H)，3.08(t，4H)，3.72(t，4H)，4.07(t，2H)，6.68(m，1H)，7.17(m，2H)，7.29(d，1H)，7.4(m，3H)，7.56(m，2H)，7.78(m，1H)，7.92(s，1H)，10.0(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M＋H+531。(b)产物数据如下：NMR波谱：
                                                            (DMSOd6)0.92(t，6H)，1.92(m，2H)，2.27(s，3H)，2.47(m，6H)，3.06(t，4H)，3.72(t，4H)，4.04(t，2H)，6.67(m，1H)，7.17(m，2H)，7.28(m，1H)，7.41(m，3H)，7.55(m，2H)，7.78(m，1 H)，7.92(s，1H)，10.0(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M＋H+545。(c)产物数据如下：NMR波谱：
                                                        (DMSOd6)0.99(m，12H)，2.27(s，3H)，2.78(m，2H)，3.04(m，6H)，3.74(br s，4H)，3.95(t，2H)，6.68(d，1H)，7.15(m，2H)，7.28(m，1H)，7.4(m，3H)，7.55(mm，2H)，7.79(d，1H)，7.92(s，1H)，10.0(s，1H)，10.01(s，1H)；质谱：M＋H+559。(d)产物数据如下：NMR波谱：
                                                          (DMSOd6)1.64 (m，4H)，2.28(s，3H)，2.5(m，4H)，2.81(t，3H)，3.05(t，4H)，3.73(t，4H)，4.16(t，2H)，6.66(m，1H)，7.17(m，2H)，7.28(d，1H)，7.4(m，3H)，7.57(m，2H)，7.79(m，1H)，7.93(s，1H)，10.0(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M＋H+529。(e)产物数据如下：NMR波谱：
                                                             (DMSOd6)1.36(m，2H)，1.49(m，4H)，2.17(s，3 H)，2.43(t，4H)，2.64(t，2H)，3.06(t，4H)，3.73(t，4H)，4.12(t，2H)，6.66(m，1H)，7.16(m，2H)，7.28(d，1H)，7.4 (m，3H)，7.56(m，2H)，7.78 (，1H)，7.91(s，1H)，10.0(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M＋H+543。(f)产物数据如下：NMR波谱：
                                                        (DMSOd6)1.36(m，2H)，1.46(m，4H)，1.84(m，2H)，2.34(br m 9H)，3.05(t，4H)，3.72(t，4H)，4.06(t，2H)，6.67(m，1H)，7.16(m，2H)，7.29(d，1H)，7.41(m，3H)，7.55(m，2H)，7.78(d，1H)，7.92(s，1H)，10.0(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M＋H+557。(g)产物数据如下：NMR波谱：
                                                           (DMSOd6)1.09(m，1H)，1.7(br m，6H)，2.16(s，3H)，2.28(s，3H)，2.41(m，1H)，2.81(d，1H)，3.06(t，4H)，3，72(t，4H)，3.92(m，2H)，6.67(d，1H)，7.17(m， 2H)，7.3(d，1H)，7.41(m，3H)，7.55(m，2H)，7.79(d，1H)，7.93(s，1H)，10.0(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M＋H+543。(h)产物数据如下：NMR波谱：
                                                        (DMSOd6)2.27(s，3H)，2.63(s，3H)，3.05(t，4H)，3.71(t，4H)，5.19(s，2H)，6.66(m，1H)，7.17(t，1H)，7.24(m，2H)，7.41(m，3H)，7.59(m，3H)，7.94(s，1H)，10.0(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M＋H+543。(i)反应物是2-二乙基氨基乙基氯和4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-(3-羟基苯甲酰氨基)苯甲酰胺。产物数据如下：NMR波谱：
               (DMSOd6)0.96(t，6H)，2.55(m，4H)，2.79(t，2H)，3.09(t，4H)，3.7(t，4H)，4.08(t，2H)，6.53(d，1H)，7.18(m，3H)，7.43(t，1H)，7.57(m，2H)，7.71(d，1H)，7.83(m，1H)，8.15(d，1H)，10.19(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M＋H+569。(j)产物数据如下：NMR波谱：
                                                            (DMSOd6)1.35(d，2H)，1.48(m，4H)，2.42(m，4H)，2.65(t，2H)，3.1(t，4H)，3.7(t，4H)，4.13(t，2H)，6.52(d，1H)，7.18(m，3H)，7.43(t，1H)，7.55(m，2H)，7.7(d，1H)，7.84(m，1H)，8.15(d，1H)，10.18(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M＋H+581。(k)反应物是2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基氯和4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-(羟基苯甲酰氨基)苯甲酰胺。通过使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增混合物作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯反应产物。产物数据如下：NMR波谱：
(DMSOd6)1.5(brm，4H)，1.9(m，1H)，2.05(m，3H)，2.22(s，3H)，2.93(m，1H)，3.09(t，4H)，3.71(t，4H)，4.08(t，2H)，6.54(dm，1H)，7.18(m，2H)，7.42(t，1H)，7.55(m，2H)，7.7(d，1H)，7.86(d，1H)，8.12(d，1H)，10.19(s，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M＋H+581。(l)如实施例29(11)，反应物是2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基氯和4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-(羟基苯甲酰氨基)苯甲酰胺。通过使用二氯甲烷和甲醇的极性渐增混合物作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯反应产物。实施例29(11)的化合物首先被洗脱。继续洗脱，实施例29(12)的同分异构化合物被洗脱。产物数据如下：NMR波谱：
(DMSOd6)1.57(m，1H)，1.78(brm，3H)，2.04(m，2H)，2.23(s，3H)，2.6(br m，4H)，3.1(t，3H)，3.71(t，4H)，4.66(t，1H)，6.53(r，1H)，7.11(t，2H)，7.2(d，1H)，7.42(t，1H)，7.5(m，1H)，7.7(d，1H)，7.85(m，1H)，8.13(d，1H)，10.17(s，1H)，10.29(s，1H)；M＋H+581.质谱：M＋H+581。实施例30 4-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺
将N-甲基哌嗪(0.036g)加入到3-(3-氯甲基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺(0.15g)、碳酸钾(0.09g)和丙酮(5ml)的混合物中，并在60℃搅拌所得反应混合物16小时。蒸发混合物，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。通过使用甲醇作为洗脱液的硅胶柱色谱提纯残余物，得到的产物溶解在乙酸乙酯中，通过加入异己烷沉淀，得到标题化合物(0.071g)；NMR波谱：
                                                       (DMSOd6)2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2-2.4(m，8H)，3.1(t，4H)，3.55(s，2H)，3.75(t，4H)，6.65-6.7(m，1H)，7.18(t，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.38-7.55(m，4H)，7.78-7.8(m，1H)，7.85-7.9(m，2H)，7.95(s，1H)；质谱：M＋H+528。
实施例31
使用类似于实施例30的方法，用合适的氯甲基取代的苯甲酰胺与合适的胺反应，得到表IV所述化合物。
                 表IV
Figure A9981175400991
  序号             (R1)m     R3         R   备注
    1     3-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)     甲基      3-吗啉代    (a)
    2     3-二乙基氨基甲基     甲基      3-吗啉代    (b)
    3     3-(2-吗啉代乙基氨基甲基)     甲基      3-吗啉代    (c)
    4     4-二乙基氨基甲基     甲基      3-吗啉代    (d)
    5     4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)     甲基      3-吗啉代    (e)
    6     4-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)     甲基      3-吗啉代    (f)
    7     4-(2-吗啉代乙基氨基甲基)     甲基      3-吗啉代    (g)
    8     3-吗啉代甲基     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (h)
    9     3-哌嗪-1-基甲基     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (i)
    10     3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (j)
    11     3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (k)
    12     3-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (l)
    13     3-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (m)
    14     3-[2-(N-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基]     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (n)
    15     3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (o)
    16     3-[3-(N-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基]     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (p)
    17     3-(2-甲氧基乙基氨基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (q)
    18     3-(3-吗啉代丙基氨基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (r)
    19     3-(N-丁基-N-甲基氨基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (s)
    20     4-吗啉代甲基     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (t)
    21     4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)     甲基    3-氟-5-吡咯烷-1-基    (u)
    22     4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (v)
    23     4-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (w)
    24     4-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (x)
    25     4-[2-(N-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基]     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (y)
    26     4-(3-二甲基氨基-2，2-二-甲基丙基氨基甲基)     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (z)
    27     4-[3-(N-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基]     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (aa)
    28     4-(2-甲氧基乙基氨基甲基)     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (bb)
    29     4-(3-吗啉代丙基氨基甲基)     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (cc)
    30     4-二乙基氨基甲基     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (dd)
    31     4-(N-丁基-N-甲基氨基甲基)     甲基     3-氟-5-吡咯烷-1-基     (ee)
    32     3-吗啉代甲基     氯     3-氟-5-吗啉代     (ff)
    33     3-哌嗪-1-基甲基     氯     3-氟-5-吗啉代     (gg)
    34     3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (hh)
    35     3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (ii)
    36     3-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (jj)
    37     3-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (kk)
    38     3-[2-(N-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基]     氯     3-氟-5-吗啉代     (ll)
    39     3-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (mm)
    40     3-[3-(N-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基]     氯     3-氟-5-吗啉代     (nn)
    41     3-(2-甲氧基乙基氨基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (oo)
    42     3-(3-吗啉代丙基氨基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (pp)
    43     3-(N-丁基-N-甲基氨基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (qq)
    44     4-吗啉代甲基     氯     3-氟-5-吗啉代     (rr)
    45     4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (ss)
    46     4-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)     氯     3-氟-5-吗啉代     (tt)
    47     4-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)    氯     3-氟-5-吗啉代     (uu)
    48     4-[2-(N-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基]    氯     3-氟-5-吗啉代     (vv)
    49     4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基)    氯     3-氟-5-吗啉代     (ww)
    50     4-[3-(N-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基]    氯     3-氟-5-吗啉代     (xx)
    51     4-(2-甲氧基乙基氨基甲基)    氯     3-氟-5-吗啉代     (yy)
    52     4-(3-吗啉代丙基氨基甲基)    氯     3-氟-5-吗啉代     (zz)
    53     4-二乙基氨基甲基    氯     3-氟-5-吗啉代     (aaa)
    54     4-(N-丁基-N-甲基氨基甲基)    氯     3-氟-5-吗啉代     (bbb)
备注(a)产物数据如下：NMR波谱：
                                                          (CDCl3)1.8-1.9(m，2H)，2.37(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6-2.6(m，8H)，3.2(t，4H)，3.75(s，1H)，3.85(t，4H)，6.65-6.75(m，1H)，7.0-7.05(m，1H)，7.22(t，1H)，7.35(d，1H)，7.45-7.5(m，2H)，7.55-7.6(m，1 H)，7.7-7.75(m，1H)，7.75-7.8(m，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.07(s，1H)，8.45(s，1H)；质谱：M＋H+542。(b)产物数据如下：质谱：M＋H+501。(c)产物数据如下：NMR波谱：
                                                       (DMSOd6)2.25-2.4(m，9H)，2.55-2.65(m，2H)，3.05-3.15(m，4H)，3.5-3.6(m，4H)，3.7-3.8(m，6H)，6.65-6.75(m，1H)，7.18(t，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.75-7.8(m，1H)，7.8-7.9(m，1H)，7.95(s，2H)，10.0-10.04(br d，2H)；质谱：M＋H+558。(d)产物数据如下：NMR波谱：
                                                        (DMSOd6)0.9-1.0(m，6H)，2.3(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)，3.0-3.1(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，4H)，6.65-6.75(m，1H)，72(t，1H)，7.25-7.3(m，1H)，7.35-7.55(m，4H)，7.75-7.8(m，1H)，7.9-8.0(m，3H)，10.0(s，1H)，10.02(br s，1H)；质谱：M＋H+501。(e)产物数据如下：NMR波谱：
                                                       (DMSOd6)2.1(s，3H)，2.2-2.45(m，11H)，3.05(t，4H)，3.55(s，2H)，3.75(t，4H)，6.65-6.75(m，1H)，7.15(t，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.35-7.48(m，4H)，7.75-7.8(m，1H)，7.95-8.0(m，3H)，10.0(s，1H)，10.03(s，1H)；质谱：M＋H+528。(f)产物数据如下：NMR波谱：
                                                        (DMSOd6)1.65-1.75(m，2H)，2.25(s，3H)，2.3(s，3H)，2.5-2.7(m，8H)，3.05-3.15(m，4H)，3.68(s，2H)，3.7-3.8(m，4H)，6.65-6.75(m，1H)，7.1 7(t，1H)，7.30-735(m，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.75-7.8(m，1H)，7.9-8.0(m，3H)，10.03(br s，1H)；质谱：M＋H+542。(g)产物数据如下：NMR波谱：
                                                            (DMSOd6)2.25-2.4(m，9H)，2.58(t，2H)，3.05(t，4H)，3.55(t，4H)，3.72(t，4H)，3.75(s，2H)，6.65-6.75(m，1H)，7.17(t，1H)，7.25-7.3(m，1H)，7.35-7.5(m，4H)，7.75-7.g(m，1H)，7.9-8.0(m，3H)，10.0(s，1H)，10.03(br s，1H)；质谱：M＋H+558。(h)产物数据如下：质谱：M＋H+517。(i)产物数据如下：质谱：M＋H+516。(j)产物数据如下：质谱：M＋H+530。(k)产物数据如下：质谱：M＋H+558。(l)产物数据如下：质谱：M＋H+544。(m)产物数据如下：质谱：M＋H+517。(n)产物数据如下：质谱：M＋H+532。(o)产物数据如下：质谱：M＋H+560。(p)产物数据如下：质谱：M＋H+546。(q)产物数据如下：质谱：M＋H+ 505。(r)产物数据如下：质谱：M＋H+574。(s)产物数据如下：质谱：M＋H+517。(t)产物数据如下：质谱：M＋H+517。(u)产物数据如下：质谱：M＋H+530。(v)产物数据如下：质谱：M＋H+558。(w)产物数据如下：质谱：M＋H+544。(x)产物数据如下：质谱：M＋H+517。(y)产物数据如下：质谱：M＋H+532。(z)产物数据如下：质谱：M＋H+560。(aa)产物数据如下：质谱：M＋H+546。(bb)产物数据如下：质谱：M＋H+505。(cc)产物数据如下：质谱：M＋H+574。(dd)用氯化二乙基铵作为胺源。加入另外一分等当量的碳酸钾中和铵盐。产物数据如下：质谱：M＋H+503。(ee)产物数据如下：质谱：M＋H+517。(ff)产物数据如下：NMR波谱：
                                                       (DMSOd6)2.37(m，4H)，3.11(m，4H)，3.54(s，2H)，3.57 (m，4H)，3.72(m，4H)，6.54(d，1H)，7.13(s，1H)，7.2(d，1H)，7.5(m，2H)，7.72(d，1H)，7.85 (m，3H)，8.14(s，1H)，10.21(s，1H)10.29(s，1H)；质谱：M＋H+553。(gg)产物数据如下：NMR波谱：
                                                           (DMSOd6)2.3(m，4H)，2.68(m，4H)，3.11(m，4H)，3.5(s，2H)，3.72(m，4H)，6.54(d，1H)，7.13(s，1H)，7.19(d，1H)，7.5(m，2H)，7.72(d，1H)，7.87(m，3H)，8.15(s，1H)，10.2(s，1H)10.29(s，1H)；质谱：M＋H+552。(hh)产物数据如下：质谱：M＋H+566。(ii)产物数据如下：质谱：M＋H+594。(jj)产物数据如下：质谱：M＋H+580。(kk)产物数据如下：质谱：M＋H+553。(ll)产物数据如下：质谱：M＋H+568。(mm)产物数据如下：质谱：M＋H+596。(nn)产物数据如下：质谱：M＋H+582。(oo)产物数据如下：质谱：M＋H+541。(pp)产物数据如下：质谱：M＋H+610。(qq)产物数据如下：质谱：M＋H+553。(rr)产物数据如下：NMR波谱：
                                                      (DMSOd6)2.37(m，4H)，3.11(m，4H)，3.54(s，2H)，3.58(m，4H)，3.72(m，4H)，6.54(d，1H)，7.14(s，1H)，7.19(d，1H)，7.47(d，2H)，7.72(d，1H)，7.85(d，1H)，7.96(d，2H)，8.14(s，1H)，10.16(s，1H)10.29(s，1H)；质谱：M＋H+553。(ss)产物数据如下：质谱：M＋H+566。(tt)产物数据如下：质谱：M＋H+ 580。(uu)产物数据如下：质谱：M＋H+553。(vv)产物数据如下：质谱：M＋H+ 568。(ww)产物数据如下：质谱：M＋H+596。(xx)产物数据如下：质谱：M＋H+582。(yy)产物数据如下：质谱：M＋H+541。(zz)产物数据如下：质谱：M＋H+610。(aaa)用氯化二乙基铵作为胺源。加入另外一分等当量的碳酸钾中和铵盐。产物数据如下：NMR波谱：
                              (DMSOd6)0.98(t，6H)，2.46(峰因为溶剂不明显)，3.11(m，4H)，3.6(s，2H，3.72(m，4H)，6.54(d，1H)，7.14(s，1H)，7.20(d，1H)，7.47(d，2H)，7.72(d，1H)，7.85(d，1H)，7.95(d，2H)，8.15(s，1H)，10.14(s，1H)10.29(s，1H)；质谱：M＋H+539。(bbb)产物数据如下：质谱：M＋H+553。实施例32 4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰胺
使用类似于实施例1的方法，将6-喹啉基碳酰氯与3-氨基-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR波谱：
                             (DMSOd6)2.35(s，3H)，3.0-3.1(m，4H)，3.65-3.75(m，4H)，6.65-6.7(m，1H)，7.17(t，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，7.8-7.85(m，1H)，8.0(s，1H)，8.1-8.15(m，1H)，8.3-8.35(m，1H)，8.5-8.55(m，1H)，8.7(s，1H)，8.98-9.02(m，1H)，10.0-10.1(br s，1H)，10.25-10.35(br s，1H)；质谱：M＋H+467。实施例33 4-氯-3-(6-氯吡啶-3-基羰基氨基)-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺
搅拌6-氯吡啶-3-基碳酰氯(1.96g)、3-氨基-4-氯-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺(3g)和吡啶(20ml)的混合物，并在100℃加热回流4小时。冷却混合物至室温，加入水和乙醚。用饱和碳酸氢钠水溶液和甲醇洗涤所得沉淀，得到标题化合物(3.8g)；NMR波谱：
            (DMSOd6)3.1(t，4H)，3.75(t，4H)，6.52(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2(d，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.7-7.8(m，1H)，8.2(d，1H)，8.35-8.4(m，1H)，8.97(d，1H)，10.2-10.32(brs，1H)；质谱：M＋H+489。
实施例343-(6-氯吡啶-3-基羰基氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺
使用类似于实施例33的方法，将6-氯吡啶-3-基碳酰氯与3-氨基-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR波谱：
                                      (DMSOd6)2.3(s，3H)，3.05(t，4H)，3.75(t，4H)，6.65-6.75(m，1H)，7.18(t，1H)，7.25-7.3 (m，1H)，7.3-7.5(m，2H)，7.7(d，1H)，7.75-7.85(m，1H)，7.97(s，1H)，8.35-8.45(m，1H)，9.0(d，1H)，10.0-10.04(s，1H)，10.26-10.29(s，1H)；质谱：M＋H+451。实施例35 4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基氨基]苯甲酰胺
搅拌4-氯-3-(6-氯吡啶-3-基羰基氨基)-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺(0.2g)和N-甲基哌嗪(1.5g)的混合物，并在110℃加热20小时。冷却混合物至室温。加入水，并在室温搅拌混合物30分钟。分离所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.18g)；质谱：M＋H+553。
实施例36
使用类似于实施例35的方法，用合适的氯吡啶与合适的胺反应，得到表V列出的化合物。
                      表V
 序号               R1    R3       R  备注
   1     2-二甲基氨基乙基氨基   甲基     3-吗啉代   (a)
   2     N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基   甲基     3-吗啉代   (b)
    3     N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基  甲基     3-吗啉代    (c)
    4     2-氨基-2-甲基丙基氨基  甲基     3-吗啉代    (d)
    5     3-氨基丙基氨基  甲基     3-吗啉代    (e)
    6     N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基  甲基     3-吗啉代    (f)
    7     3-吗啉代丙基氨基  甲基     3-吗啉代    (g)
    8     4-氨基丁基氨基  甲基     3-吗啉代    (h)
    9     4-甲基哌嗪-1-基  甲基     3-吗啉代    (i)
    10     高哌嗪-1-基  甲基     3-吗啉代    (j)
    11     2-二甲基氨基乙基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (k)
    12     N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (1)
    13     N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (m)
    14     2-氨基-2-甲基丙基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (n)
    15     3-二甲基氨基丙基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (o)
    16     N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (p)
    17     N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (q)
    18     3-吗啉代丙基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (r)
    19     4-二甲基氨基丁基氨基  氯     3-氟-5-吗啉代    (s)
    20     高哌嗪-1-基  氯     3-氟-5-吗啉代    (t)
备注(a)产物数据如下；质谱：M＋H+503。(b)产物数据如下；质谱：M＋H+503。(c)产物数据如下；质谱：M＋H+517。(d)产物数据如下；质谱：M＋H+503。(e)产物数据如下；质谱：M＋H+ 489。(f)产物数据如下；质谱：M＋H+531。(g)产物数据如下；质谱：M＋H+559。(h)产物数据如下；质谱：M＋H+503。(i)产物数据如下；质谱：M＋H+515。(j)产物数据如下；质谱：M＋H+515。(k)产物数据如下；质谱：M＋H+541。(l)产物数据如下；质谱：M＋H+541。(m)产物数据如下；质谱：M＋H+555。(n)产物数据如下；质谱：M＋H+541。(o)产物数据如下；质谱：M＋H+555。(p)产物数据如下；质谱：M＋H+555。(q)产物数据如下；质谱：M＋H+569。(r)产物数据如下；质谱：M＋H+597。(s)产物数据如下；质谱：M＋H+569。(t)产物数据如下；质谱：M＋H+553。
实施例37药物组合物
用于治疗或预防人类疾病的本发明代表性的药物剂型如下(活性组份称为“化合物X”)：
(a)片剂I                    mg/片
化合物X                     100
乳糖欧洲药典(Ph.Eur)        182.75
交联羧甲基纤维素钠          12.0
玉米淀粉糊剂(5％w/v糊剂)    2.25
硬脂酸镁                    3.0
(b)片剂II                   mg/片
化合物X                     50
乳糖Ph.Eur                  223.75
交联羧甲基纤维素钠          6.0
玉米淀粉                    15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊剂)  2.25
硬脂酸镁                    3.0
(c)片剂III                  mg/片
化合物X                     1.0
乳糖Ph.Eur                  93.75
交联羧甲基纤维素钠          4.0
玉米淀粉糊剂(5％w/v糊剂)    0.75
硬脂酸镁                    1.0
(d)胶囊                     mg/胶囊
化合物X                     10
乳糖Ph.Eur                  448.5
镁                          1.5
(e)注射剂I                  (50mg/ml)
化合物X                     5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液              15.0％v/v
0.1M盐酸(调节pH至7.6)
聚乙二醇400                 4.5％w/v
注射用水至100％
(f)注射剂II                 (10mg/ml)
化合物X                        1.0％w/v
磷酸钠BP                       3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液               15.0％v/v
注射用水至100％
(g)注射剂III                   (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X                        0.1％w/v
磷酸钠BP                       2.26％w/v
柠檬酸                         0.38％w/v
聚乙二醇400                    3.5％v/v
注射用水至100％
(h)气雾剂I                     mg/ml
化合物X                        10.0
脱水山梨醇三油酸酯             13.5
三氯氟甲烷                     910.0
二氯二氟甲烷                   490.0
(i)气雾剂II                    mg/ml
化合物X                        0.2
脱水山梨醇三油酸酯             0.27
三氯氟甲烷                     70.0
二氯二氟甲烷                   280.0
二氯四氟乙烷                   1094.0
(j)气雾剂III                   mg/ml
化合物X                        2.5
脱水山梨醇三油酸酯             3.38
三氯氟甲烷                     67.5
二氯二氟甲烷                   1086.0
二氯四氟乙烷                   191.6
(k)气雾剂IV                    mg/ml
化合物X                        2.5
大豆卵磷脂                     2.7
三氯氟甲烷                     67.5
二氯二氟甲烷                   1086.0
二氯四氟乙烷               191.6
(1)软膏                    ml
化合物X                    40mg
乙醇                       300μl
水                         300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮    50μl
丙二醇                     至1ml备注
采用药学领域的已知常规方法可制得上述制剂。使用常规方法，例如用邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣可将片剂(a)-(c)进行肠溶衣。气雾剂(h)-(k)可与标准计量剂量的气雾剂配药剂混合使用，并且悬浮剂脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其它的诸如脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、吐温80、聚甘油油酸酯或油酸的悬浮剂代替。

Claims (11)

1.下式I的酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解酯，
Figure A9981175400021
其中，R3是(1-6C)烷基或卤素；
Q是任选具有1，2，3或4个取代基的芳基或杂芳基，所述取代基选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(1-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基杂环基氨基、杂环基(1-6C)-烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基和杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
其中，上文定义的Q上的任何含有与2个碳原子相连的CH2基团或与1个碳原子相连的CH3基团的取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基；
并且其中，Q上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选具有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)-烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
R2是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
p是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；和
R4是芳基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰氨基、环烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基或杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，并且R4任选带有1、2、3或4个选自下述基团的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(1-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基杂环基氨基、杂环基(1-6C)-烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基和杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
其中，上文定义的R4上的任何含有与2个碳原子相连的CH2基团或与1个碳原子相连的CH3基团的取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基；
并且其中，R4上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选具有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)-烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
不包括下述化合物：
N-(2-环己基乙基)-3-(4-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-N-(4-羧基-3-羟基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
N-(4-羧基-3-羟基苯基)-4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，
3-(4-氨基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺，
4-甲基-3-(4-硝基苯甲酰氨基)-N-(2-噻唑基)苯甲酰胺，
3-苯甲酰氨基-4-氯-N-(2-氟苯氨基)苯甲酰胺，
3-(2-羟基-4-甲基苯甲酰氨基)-N-(4-羟基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
3-(3-羟基-2-萘甲酰氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺和
4-氯-3-(3-羟基-2-萘甲酰基氨基)-2-甲基-N-苯甲酰胺。
2.权利要求1的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中
R3是甲基、乙基、氯或溴；
Q是具有1，2或3个选自下述取代基的苯基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、丙酰基、氯甲基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基，
或Q是任选具有1或2个选自羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基取代基的呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基的取代基；
p是0；
q是0；和
R4是具有1或2个选自下述取代基的苯基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基、丙酰基、氯甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氯乙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、苯基、苄基、苄氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；
不包括3-(2-羟基-4-甲基苯甲酰氨基)-N-(4-羟基苯基)-4-甲基苯甲酰胺。
3.权利要求1的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中
R3是甲基或氯；
Q是具有1，2或3个选自下述取代基的苯基：羟基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基和2-甲氧基乙氧基；
p是0；
q是0；和
R4是具有1或2个选自下述取代基的苯基：氯、氰基和二甲基氨基。
4.权利要求1的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中
R3是甲基或氯；
Q是任选具有选自氯和甲基取代基的3-异噁唑基、3-吡啶基或6-喹啉基；
p是0；
q是0；和
R4是具有二甲基氨基取代基的苯基。
5.权利要求1的式I酰胺衍生物，其中
Q被选自权利要求1中定义的Q的取代基中的碱性取代基取代；并且
R4是权利要求1中定义的苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基带有选自权利要求1中定义的R4的取代基中的碱性取代基。
6.权利要求1的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中
R3是甲基或氯；
Q是带有选自下列取代基的苯基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-丁基-N-甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二异丙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二异丙基氨基丙氧基、吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、高哌啶子基甲基、哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-乙基高哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、2-吡啶基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-3-基氧基、1-甲基哌啶-3-基氧基、高哌啶-3-基氧基、1-甲基高哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、1-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基甲氧基、1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、1-甲基哌啶-3-基甲氧基、高哌啶-3-基甲氧基、1-甲基高哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、1-甲基哌啶-4-基甲氧基、高哌啶-4-基甲氧基、1-甲基高哌啶-4-基甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、3-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-甲氧基乙基氨基甲基、3-甲氧基丙基氨基甲基、2-氨基乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基，2-甲基氨基乙基氨基甲基、3-甲基氨基丙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基甲基和3-吗啉代丙基氨基甲基，并且Q被选自甲基和甲氧基的附加取代基任选取代；
p是0；
q是0；和
R4是在3-位上被选自下述取代基取代的苯基：二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，并且R4被选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的附加取代基任选取代。
7.权利要求1的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中
R3是甲基或氯；
Q是具有选自下述取代基的3-吡啶基或4-吡啶基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、4-甲基氨基丁基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(4-甲基氨基丁基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、3-吗啉代丙基氨基或2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基；
p是0；
q是0；和
R4是在3-位上被选自下述取代基取代的苯基：二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，并且R4被选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的附加取代基任选取代。
8.权利要求1的式I酰胺衍生物选自：
N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰胺、3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺、3-(4-丁氧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺、4-氯-N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(4-丙基苯甲酰氨基)苯甲酰胺、3-(4-羧基苯甲酰氨基)-N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺、N-(3，4-二氯苄基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺、N-(2-环己基乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯甲酰胺、N-(3-二甲基氨基苯基)-4-甲基-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰胺、4-氯-N-(3-二甲基氨基苯基)-3-(6-喹啉基羰基氨基)苯甲酰胺、4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)-3-(3-哌啶-4-基氧基苯甲酰氨基)苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)-3-[3-(1-甲基高哌啶-4-基氧基)苯甲酰氨基]苯甲酰胺、3-(2-二异丙基氨基乙氧基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺、3-(4-二乙基氨基甲基苯甲酰氨基)-4-甲基-N-(3-吗啉代苯基)苯甲酰胺、4-甲基-3-[3-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]1-N-(3-吗啉代苯基)-苯甲酰胺、4-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-N-(3-吗啉代苯基)-苯甲酰胺和3-[6-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)吡啶-3-基羰基氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-吗啉代苯基)苯甲酰胺；
或其可药用盐。
9.制备权利要求I的式I酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解酯的方法，包括：
(a)在形成酰胺键的标准条件下，将式II的苯甲酸或其活性衍生物与式III的胺反应，
H2N—(CH2)q——R4    III其中，可变基团定义如权利要求1，如需要，可保护其中任何官能团，并且：
(i)除去任何保护基团；和
(ii)任选形成可药用盐或体内可裂解酯；
(b)在如上定义的形成酰胺键的标准条件下，将式IV的酸或其活性衍生物
Figure A9981175400131
与式VI的胺反应，
Figure A9981175400132
其中，可变基团定义如权利要求1，如需要，可保护其中任何官能团，并且：
(i)除去任何保护基团；
(ii)任选形成可药用盐或体内可裂解酯；
(c)适宜在适当的碱存在下，将Q或R4上的取代基是羟基、巯基或氨基的式I酰胺衍生物烷基化，制得相应的式I化合物，其中Q或R4上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基或杂环基氧基；
(d)将Q或R4上的取代基是氨基的式I化合物酰化，制得式I化合物，其中Q或R4上的取代基是(1-6C)烷酰基氨基或取代的(2-6C)烷酰基氨基；
(e)将Q或R4上的取代基是氨基的式I化合物与(1-6C)链烷磺酸或其活性衍生物反应，制得式I化合物，其中Q或R4上的取代基是(1-6C)链烷磺酰基氨基；
(f)将式I化合物解离，其中Q或R4上的取代基视情况是(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)烷酰基氨基，制得式I化合物，其中Q或R4上的取代基是羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)烷酰基氨基；
(g)将Q或R4上的取代基是式-(1-6C)亚烷基-Z表示的基团的式I化合物，其中Z是可被置换的基团，与适当的胺或杂环化合物反应，制得式I化合物，其中，Q或R4上的取代基是氨基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、取代的(2-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基；
(h)将Q或R4上的取代基是可被置换的基团Z的式I化合物与适当的胺或杂环化合物反应，制得式I化合物，其中，Q或R4上的取代基是氨基、杂环基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基、取代的(2-6C)烷基氨基或取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基；
(i)适宜在合适的碱存在下，将Q或R4上的取代基是(1-6C)链烷磺酰基氨基的式I酰胺衍生物烷基化，制得Q或R4上的取代基是N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基的式I化合物；
(j)将Q或R4上的取代基是环氧-取代的(1-6C)烷氧基的式I化合物与杂环化合物或适当的胺反应，制得式I化合物，其中Q或R4上的取代基是羟基-杂环基-(1-6C)烷氧基、羟基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基或羟基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基；或
(k)将R2或在Q或R4上的取代基是硝基的式I化合物还原，制得式I化合物，其中，R2或在Q或R4上的取代基是氨基。
10.一种药物组合物，含有权利要求1的式I酰胺衍生物或其可药用盐或其在体内可裂解酯和药学上可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1的式I酰胺衍生物或其可药用盐或其在体内可裂解酯在制备治疗由细胞因子介导的临床病症的药物中的用途。
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