CN1918134B - 作为细胞因子抑制剂的带有环丙基氨基羰基取代基的酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐，其中Qa是被卤素取代的杂芳基；R1和R2各自是氢；Qb是苯基或杂芳基，且Qb可任选带有1或2个选自羟基、卤素和(1-6C)烷基的取代基，或其可药用盐；制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症中的用途。

Description

作为细胞因子抑制剂的带有环丙基氨基羰基取代基的酰胺衍生物
本发明涉及用作细胞因子介导的疾病的抑制剂的酰胺衍生物，或其可药用盐。本发明还涉及制备所述酰胺衍生物的方法，含有所述酰胺衍生物的药物组合物，和它们在治疗方法中的用途，例如通过抑制细胞因子介导的疾病。
本发明公开的酰胺衍生物是产生细胞因子的抑制剂，所述细胞因子如肿瘤坏死因子(以下简称TNF)，例如TNF α，和各种白介素(以下简称IL)家族，例如IL-1、IL-6和IL-8。因此本发明的酰胺衍生物将用于治疗其中发生过度产生细胞因子的疾病或医学病症，例如过度产生TNFα或IL-1。众所周知，细胞因子由多种细胞例如单核细胞和巨噬细胞所产生，而且他们引发种种在疾病或医学病症例如炎症和免疫调节中被认为是很重要的生理效应。例如：TNF α和IL-1已与细胞信号级联有关，其被认为促成了如炎症和过敏症及细胞因子诱导的毒性的病态病理学，还可知的是，在某些细胞体系中，TNFα的产生先于并引发其它细胞因子如IL-l的产生。
细胞因子的异常水平也与例如，生理活性类花生四烯酸如前列腺素和白三烯的产生、刺激蛋白酶如胶原酶的释放、如通过刺激T-辅助细胞而活化免疫系统、活化导致钙再吸收的破骨细胞的活性、刺激蛋白多糖从例如软骨中释放、刺激细胞增殖和血管生成有关。
细胞因子据信还涉及疾病状态如炎症和变态反应性疾病，例如关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(特别是肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和胃炎)、皮肤病(特别是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸道疾病(特别是哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫综合症)，并且与各种心脑血管疾病例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑块形成、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、再灌注损伤、包括再狭窄和外周血管疾病的血管损伤，以及，例如各种骨代谢病症，如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、佩吉特氏病、骨转移、高钙血症、甲状旁腺机能亢进、骨硬化、骨膜炎(osteoperosis)和牙周炎，以及可能伴随类风湿性关节炎和骨关节炎产生的骨代谢异常改变的产生和发展相关。过量的细胞因子的产生还与介导细菌、真菌和/或病毒感染例如内毒素性休克、感染性休克和中毒性休克综合症的某些并发症，以及介导CNS外科手术或损伤如神经外伤和局部出血中风(ischaemic stroke)的某些并发症有关。过量细胞因子的产生还与介导或加剧疾病的发展相关，所述疾病包括软骨或肌肉再吸收作用、肺纤维化、肝硬化、肾纤维化、在某些慢性病例如恶性病和获得性免疫缺损综合症(AIDS)中存在的恶病质、慢性阻塞性肺病、肿瘤侵袭和肿瘤转移以及多发性硬化症。过量细胞因子的产生还与疼痛有关。
TNFα抗体的临床研究效果证明TNFα在引发类风湿性关节炎的细胞信号级联中起主要作用(The Lancet，1994，344，1125和British Joumal ofRheumatology,1995，34,334)。
由此细胞因子如TNFα和IL-1被认为是多数疾病和医学病症的重要介体。因此可预计的是抑制这些细胞因子的产生和/或作用将有利于所述疾病和医学病症的预防、控制或治疗。
不希望仅根据单一生化过程的作用就暗示本发明公开的酰胺衍生物具有药理学活性，可信的是该酰胺衍生物通过抑制p38激酶从而抑制细胞因子的作用。p38激酶，或称为细胞因子抑制组合蛋白(以下简称CSBP)和复活激酶(以下简称RK)，是酶的促分裂原活化蛋白(以下简称MAP)的激酶族成员，其已知通过如由电离辐射、细胞毒性剂和毒素，例如内毒素如细菌脂多糖产生的生理应激，和通过各种试剂如细胞因子，例如TNFα和IL-1而被活化。已知p38激酶可将某些细胞内蛋白质磷酸化，这些蛋白质涉及导致细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌的酶级联步骤。已知的p38激酶抑制剂如Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(1)，25-37所述。P38激酶已知以被确认为p38α和p38β的同工型(isoform)存在。
本申请公开的酰胺衍生物是产生细胞因子(例如TNF，特别是TNFα)和各种白介素(特别是IL-1)的抑制剂。
由国际专利申请WO00/07980可知，某些酰胺衍生物是产生细胞因子(如TNF)和各种白介素的抑制剂。一种公开的化合物是N-环丁基-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺(对比化合物X)。
该文献未公开在中心6-甲基苯基环(core)的3-位上带有环丙基氨基羰基取代基的酰胺衍生物。我们现已发现这些化合物具有有效的细胞因子抑制活性和理想的活性分布。
随后，国际专利申请WO2004/071440公开了在中心6-甲基苯基环的3-位上带有环烷基氨基羰基取代基的酰胺衍生物，然而，该申请公开的是噻唑基化合物，其中噻唑环主要被取代的氨基基团所取代。
本发明提供了式I的化合物或其可药用盐，
其中，Qa是苯基或杂芳基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；
R1和R2各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基；
Qb是苯基、杂芳基或杂环基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)环烷基磺酰基的取代基；
且其中如上定义的Qa或Qb上的含有连接到2个碳原子上的CH2基团或连接在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基可任选地在各自所述的CH2或CH3基团上带有一个或多个选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
根据本发明的另一个方面提供了式I的化合物或其可药用盐，其中Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
R1和R2各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基；且
Qb是苯基、杂芳基或杂环基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)环烷基磺酰基的取代基；
且其中如上定义的Qa或Qb上的含有连接到2个碳原子上的CH2基团或连接在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基可任选地在各自所述的CH2或CH3基团上带有一个或多个选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
在本说明书中，术语(1-6C)烷基包括直链和支链的烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。对于单独的烷基例如“丙基”仅特指直链基团，对于单独的支链烷基例如“异丙基”则仅特指支链基团。在本说明书中，术语(3-6C)环烷氧基包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。对于单独的环烷基例如“环戊基”仅特指5-元环。
应该理解的是，如上所述的某些式I化合物以一种或多种非对称碳原子的旋光或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何具有抑制细胞因子(特别是TNF)性能的旋光或外消旋形式。可通过本领域公知的有机化学标准方法合成旋光形式的化合物，例如通过旋光起始原料的合成或通过外消旋形式的拆分。类似地，TNF抑制性能可通过下文所涉及的标准实验室方法进行评估。
上述涉及的一般基团的合适范围(value)包括如下所列举的那些。
当Qa或Qb为杂芳基时，其合适范围例如是，芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或13-或14-元三环，所述单环、双环和三环各自具有最多5个选自氧、氨和硫的环杂原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基(dibenzothiophenyl)、S,S-二氧代二苯并噻吩基(S，S-dioxodibenzothiophenyl)、呫吨基、二苯并-1，4-二
Figure S04841887320060828D000053
英、phenoxathiinyl、酚嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，优选呋喃基、噻吩基、唑基、异
Figure S04841887320060828D000056
唑基、咪唑基、吡啶并[1,2-a]咪唑基、吡唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，更优选呋喃基、异唑基、噻唑基、吡啶并[1,2-a]咪唑基、噻二唑基或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
当Qb为杂环基时，其合适范围例如是，各环具有最多5个选自氧、氮和硫杂原子的非芳族饱和或部分饱和的3-至10-元单环或双环或5-至7-元单环，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，1-二氧化异噻唑烷基(dioxidoisothiazolidinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidine)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazine)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基或其苯并衍生物，例如2,3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、色满基和异色满基，优选氮杂环丁-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧化异噻唑烷-2-基、吗啉代(morpholino)、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基(homopiperidin-1-y1)、哌啶基(piperidino)、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。带有1或2个氧代或硫代取代基的基团的合适范围例如是，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二-氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。
Qa或Qb上的各取代基或R1和R2的合适范围包括：
对于卤素∶氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷基∶甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
对于(2-6C)链烯基∶乙烯基和烯丙基；
对于(2-6C)炔基∶乙炔基和2-丙炔基；
对于(1-6C)烷氧基∶甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于(1-6C)烷氧基羰基∶甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N,N-二甲基氨基甲酰基，N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N,N-二乙基氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基∶乙酰基和丙酰基；
对于(1-6C)烷基氨基∶甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基∶二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基；
对于卤代-(1-6C)烷基∶氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基；
对于羟基-(1-6C)烷基∶羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基和3-羟丙基；
对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基∶甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
对于氰基-(1-6C)烷基∶氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；
对于氨基-(1-6C)烷基∶氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；
对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基∶甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基∶二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；
对于(2-6C)烷酰氧基∶乙酰氧基和丙酰氧基；
对于(1-6C)烷酰基氨基∶甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；
对于羧基-(1-6C)烷基∶羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、3-羧丙基和4-羧丁基；
对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基∶甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；
对于(1-6C)烷硫基∶甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基∶甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙基亚磺酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基∶甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
对于N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N,N-二甲基氨磺酰基；
当Qb上的取代基为(3-6C)环烷基时，其合适范围例如是，饱和的单环状3-至6-元碳环例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基、环戊基或环己基，更优选环丙基。
当Qb上的取代基为(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基时，其合适范围例如是，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、优选环丙基甲基或环丙基乙基，更优选环丙基甲基。
式I化合物的合适的可药用盐，例如，足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、半富马酸、琥珀酸、半琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、二甲磺酸、乙烷-1，2-磺酸、苯磺酸、水杨酸或4-甲苯磺酸。
Qa、Qb、R1和R2的进一步范围如下所述。这些范围可用于上文或下文所定义的任何适合的定义、权利要求或实施方式。
Qa是苯基或杂芳基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；
Qa是杂芳基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；
Qa是苯基或杂芳基，且Qa可任选地带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
Qa是苯基、吡啶基或嘧啶基，且Qa可任选地带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基和卤素的取代基；
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、氯和氟的取代基；
Qa是苯基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、氯和氟的取代基；
Qa是苯基，且Qa可任选地带有1或2个氟代取代基；
Qa是任选带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基取代基的苯基；
Qa是任选带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基取代基的杂芳基；
Qa是苯基或杂芳基，且Qa可任选地带有1或2个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；
Qa是任选带有1或2个选自氟、氯、甲基和甲氧基取代基的苯基；
Qa是任选带有1或2个选自氟、氯、甲基和甲氧基取代基的杂芳基；
Qa是苯基、吡啶基或嘧啶基，其带有1或2个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；
Qa是苯基或杂芳基，其带有1或2个选自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基；
Qb是苯基、杂芳基或杂环基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基。
Qb是苯基或杂芳基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)环烷基磺酰基的取代基；
且其中Qb上的含有连接到2个碳原子上的CH2基团或连接在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基可任选地在各自所述的CH2或CH3基团上带有一个或多个选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
Qb是苯基或杂芳基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基。
Qb是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、异唑基、
Figure S04841887320060828D000092
唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基或吡啶并[1,2-a]咪唑基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)环烷基磺酰基的取代基；
且其中Qb上的含有连接到2个碳原子上的CH2基团或连接在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基可任选地在各自所述的CH2或CH3基团上带有一个或多个选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1,2-a]咪唑基、噻二唑基、
Figure S04841887320060828D000101
唑基、异
Figure S04841887320060828D000102
唑基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基。
Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基、
Figure S04841887320060828D000103
唑基或异
Figure S04841887320060828D000104
唑基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基。
Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1,2-a]咪唑基、噻二唑基、唑基或异
Figure S04841887320060828D000106
唑基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基。
R1和R2各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基；
R1和R2各自独立地选自氢和(1-6C)烷基。
R1和R2是氢。
本发明特别的新化合物包括，例如式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
(a)Qa是苯基或杂芳基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；
Qb是苯基、杂芳基或杂环基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基，R1和R2是氢。
(b)Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；
Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1,2-a]咪唑基、噻二唑基、
Figure S04841887320060828D000111
唑基、异
Figure S04841887320060828D000112
唑基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基，且R1和R2是氢。
(c)Qa是任选带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基取代基的苯基；Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1,2-a]咪唑基、噻二唑基、
Figure S04841887320060828D000113
唑基或异唑基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基的取代基，且R1和R2是氢。
(d)Qa是任选带有1或2个选自氟、氯、甲基和甲氧基取代基的苯基；Qb是苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡啶并[1，2-a]咪唑基、噻二唑基、
Figure S04841887320060828D000121
唑基或异
Figure S04841887320060828D000122
唑基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基，且R1和R2是氢。
本发明特别优选的化合物例如：
3-{[4-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-{[3-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲基苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3-氟-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
3-({4-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{[4-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(3，5-二甲基异
Figure S04841887320060828D000124
唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(1,2,5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
5-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)-2-糠酸甲酯；
3-({4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
4-(苯氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3，5-二甲基异
Figure S04841887320060828D000131
唑-4-基)甲氧基]-3-氟-苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({3-甲基-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
5-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-糠酸甲酯；
3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({3-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
3-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({3-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[(4-{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[(4-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{[4-({5-[(异丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{[4-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
6-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)烟酸甲盐；
N-环丙基-3-{[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[(4-{[5-(1,3-二草脲胺-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
6-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯；
N-环丙基-3-[(4-{[6-(羟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[(4-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二乙基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(1-氧撑吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(嘧啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(异喹啉-1-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(喹啉-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1-吡啶-2-基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-({4-[(6-溴吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，5-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{[4-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
5-(苄氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；和
N-环丙基-4-甲基-3-[(4-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺；或其可药用盐。
式I的化合物、或其可药用盐可通过任何已知用于制备化学性质相关的化合物的方法制得。合适的方法由例如WO00/07980中的那些所阐明。当上述方法用于制备式I的新化合物时，其作为本发明的又一特征，并通过如下所示的方法变型进行阐述，除非另有说明，其中的Qa、Qb、R1和R2具有上述所定义的任何含义。必要的起始原料可通过有机化学标准方法获得。上述起始原料的制备方法将结合如下代表性的方法变型以及在附随的实施例中进行描述。或者必要的起始原料也可通过有机化学工作者所掌握的普通技术的类似方法获得。
(a)式I的化合物，或其可药用盐可通过式II的苯甲酸或其活性衍生物，
Figure S04841887320060828D000171
与式III的胺，
在标准酰胺键形成条件下进行反应制得，其中Qa、Qb、R1和R2如上定义，且任何官能团可任选被保护，以及：
(i)除去任何保护基团；和
(ii)任选形成可药用盐。
式II的酸的合适的活性衍生物例如是酰卤，例如通过酸和无机酰氯(inorganic acid chloride)，例如亚硫酰氯反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如由酸与氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成的酸酐；活性酯，例如由酸和苯酚(如五氟苯酚)、酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或醇(如N-羟基苯并三唑)反应形成的酯；酰基叠氮化物，例如通过将酸和叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应而形成的叠氮化物；酰腈，例如通过将酸和氰化物如二乙基磷酰腈反应而形成的氰化物；或酸和碳二亚胺如二环己基碳二亚胺的反应产物。
该反应优选在合适的碱下进行，所述碱如，例如碱或碱土金属的碳酸盐、醇盐(alkoxide)、氢氧化物、氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或有机金属碱，例如烷基锂(如正丁基锂)，或二烷基氨基锂(如二异丙基氨基锂(lithium di-isopropylamide))，或例如，有机胺碱如，例如，吡啶、2,6-卢剔啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。该反应还优选在合适的惰性溶剂或稀释剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或丙酮)中于例如-78至150℃的温度范围(方便地以环境温度或接近环境温度)下进行。
碳二亚胺偶合剂一般在有机溶剂(优选无水极性非质子有机溶剂)存在下于非极端温度(例如在-10至40℃的范围，典型地于约20℃的环境温度)下使用。
保护基团一般可选自文献中所述的或化学技术人员已知的适于用作所述保护基团的任何基团，并可通过常规方法引入。保护基团可通过任何文献中所述的或化学技术人员已知适用于除去所述保护基团的任何常规方法除去，所述选择的方法应以最小限度地干扰分子内的其它基团的影响除去保护基。
为方便起见，保护基的具体实例如下给出，其中如在低级烷烃中所述的“低级”，表示其所在的基团优选具有1-4个碳原子。可理解的是，这些实例并非穷举。下面给出了除去保护基团的方法的具体实例，它们是类似的但非穷举。并未明确提及的保护基的用途和去保护的方法当然也包括在本发明的范围之内。
羧基保护基可以是形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的残基，或形成酯的甲硅烷醇(所述醇或甲硅烷醇优选含有1-20个碳原子)的残基。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(例如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适用于除去羧基保护基的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解作用。
羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)，低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳烷基(例如苄基和取代苄基、对甲氧基苄基、硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
适于去除羟基和氨基保护基的方法包括，例如，对如对硝基苄氧基羰基的基团的酸-、碱-、金属-或酶催化的水解作用，对如苄基的基团的氢化作用以及对如邻硝基苄氧基羰基的基团的光解作用。
对于反应条件和试剂的一般性指导，读者可查阅John Wiley&Sons 1992年发表的Advanced Organic Chemistry,4th Edition，by Jerry March。对于保护基的一般性指导，读者可查阅John Wiley&Sons发表的Protective Groups inOrganic Synthesis，3raedition，by Green and Wuts。
式II的苯甲酸可通过其相应酯的解离制得，依次地，可通过式IV的酸(其中Qa、Qb、R1和R2如上所述)或其如上所述的活性衍生物，
Figure S04841887320060828D000201
与式V的苯胺在如上所述的合适的酰胺键形成条件下反应制得，
其中R例如是低级烷基或苄基。
典型的条件包括活化式IV化合物的羧基，例如于环境温度下在有机溶剂中用卤化试剂(例如草酰氯)处理以形成酰卤，然后使活化的化合物与式V的苯胺反应。如需要，任何官能团均可被保护和去保护。
(b)式I的化合物，或其可药用盐，可通过式IV的酸，或其如上所述的活性衍生物，
Figure S04841887320060828D000203
与式VI的苯胺，
Figure S04841887320060828D000204
在标准酰胺键形成条件下反应制得，其中Qa、Qb、R1和R2如上所述，且其中任何官能团可任选被保护，且：
(i)除去任何保护基；
(ii)任选形成可药用盐。
式VI的苯胺可通过使用如实施例中阐述的那些常规方法还原相应的硝基化合物制得。典型的反应条件包括在存在催化剂(例如钯/碳)的条件下于有机溶剂(优选极性质子溶剂)中，优选加热(例如至约60℃)条件下使用甲酸铵或氢气。如果需要，任何官能团均可被保护和去保护。
(c)式I的化合物，其中Qa或Qb上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基，可方便地在如上所述的合适的碱存在下通过式I的酰胺衍生物(其中Qa或Qb上的取代基可合适地为羟基或氨基)的烷基化反应制得。
该反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1,4--二烷，芳族溶剂如甲苯，或偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应可方便地于例如10-150℃的范围，优选在20-80℃的温度范围下进行。
合适的烷基化试剂是，例如，任何本领域已知的用于在如上所述的合适的碱存在下将羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基，或用于将巯基烷基化为烷硫基，或用于将氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基，或用于将羟基烷基化为杂环基氧基，例如烷基或取代烷基卤化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或杂环氯化物、溴化物或碘化物的试剂。
(d)式I的化合物，其中Qa或Qb上的取代基是(1-6C)烷酰基氨基或取代的(2-6C)烷酰基氨基，可通过式I化合物(其中Qa或Qb上的取代基是氨基)的酰化作用制得。
合适的酰化试剂是，例如，任何本领域已知的用于在如上所述的合适的碱存在下方便地将氨基酰化为酰氨基的试剂，例如酰卤，如(1-6C)烷酰氯或溴，链烷酸酸酐或混合酸酐，例如在如上所述的合适的碱存在下通过链烷酸与(1-6C)烷氧基羰基卤化物(例如(1-6C)烷氧基羰基氯)反应形成的(1-6C)链烷酸酸酐如乙酸酐或混合酸酐。酰化作用一般在如上所述的合适的惰性溶剂或稀释剂中于例如-30至120℃的温度范围，方便地于环境温度或接近环境温度下进行。
(e)式I的化合物，其中Qb上的取代基是(1-6C)烷烃磺酰基氨基，可通过式I化合物(其中Qb上的取代基是氨基)与(1-6C)烷烃磺酸或其活性衍生物反应制得。
合适的(1-6C)烷烃磺酸的活性衍生物是，例如，烷烃磺酰卤，例如由磺酸和无机酸氯化物(inorganic acid chloride)(例如亚硫酰氯)反应形成的烷烃磺酰氯。该反应优选在如上所述的合适的碱(特别是吡啶)存在下，于如上所述的合适的惰性溶剂(特别是二氯甲烷)中进行。
(f)式I的化合物，其中Qa或Qb上的取代基是氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，可通过式I的化合物(其中Qb上的取代基是式(1-6C)亚烷基-Z的基团，其中Z是可替换基团)与合适的胺反应制得。
合适的替换基团Z是，例如，卤素基团如氟、氯或溴，(1-6C)烷烃磺酰氧基基团如4-甲烷磺酰氧基(methanesulphonyloxy)或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
该反应方便地在如上所述的合适的碱存在下于如上所述的合适的惰性稀释剂或载体中进行。该反应方便地于10-150℃的温度范围，优选于50℃或接近50℃的温度下进行。
(g)式I的化合物，其中Qa或Qb上的取代基是氨基，可通过式I化合物(其中Qa或Qb上的取代基是硝基)的还原制得。
典型的反应条件包括于催化剂(例如金属催化剂如钯/碳)存在下使用甲酸铵或氢气。或者进行溶解金属还原反应，例如在酸存在下使用铁，所述酸例如无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸。该反应方便地在有机溶剂(优选极性质子溶剂)存在下和优选加热(例如至60℃)下进行。如果需要，任何官能团均可被保护和去保护。
下列生物学检测和实施例用于解释说明本发明。
生物学检测
下列检测定用于测定式I化合物的p38激酶-抑制作用、TNF-抑制作用和抗关节炎作用。
体外酶检测
测定待测化合物抑制酶p38激酶的能力。测定待测化合物抗p38α和p38β同工型(isoforms)酶的活性。
使用类似J.Han et al.,Journal of Biological Chemistry,1996，271，2886-2891中所述的方法，从Image clone45578(Genomics，1996，33,151)分离人体重组体MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)，将其在pGEX载体中用于制备GST融合蛋白质形式的蛋白质。使用类似于J.Han等人，Biochimica et Biophysica Acta，1995，1265，224-227和Y.Jiang等人，JournalofBiological Chemistry，1996，271，17920-17926所述的方法，P38α(GenBank登记号G529039)和p38β(GenBank登记号G1469305)通过分别使用设计用于人p38α和p38β基因的5＇和3＇端的低聚核苷酸，PCR扩增人类淋巴母细胞cDNA(GenBank登记号GM1416)和人胎大脑cDNA[使用Gibco superscriptcDNA合成试剂盒从mRNA合成(Clontech，目录号6525-1)]而分离。
这两种p38蛋白同工型用PET载体在E.coli中表达。人重组体p38α和p38β同工型作为5＇c-myc，6His标记的蛋白而得到。MKK6和p38蛋白都使用标准程序而纯化：GST MKK6使用谷胱甘肽琼脂糖柱而纯化而p38蛋白使用镍螯合物柱而纯化。
p38酶在使用之前通过用MKK6在30℃下培养3小时而活化。未活化E.coli-表达MKK6保持足够的活性以充分活化p38的两种同工型。对于p38α，活化培养物包含p38α(50μl，10mg/ml)，MKK6(5μl，12mg/ml)，“激酶缓冲剂”[550μl；pH 7.4缓冲液，包含Tris HCl(50mM)，EGTA(0.1mM)，原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)]，Mg[75μl 100mM Mg(OCOCH3)2]和ATP(75μl 1mM)。用于p38β的活化培养物类似于以上，除了包含p38β酶(82μl，3.05mg/ml)和518μl“激酶缓冲液”。p38α和p38β活化培养物都新鲜使用或被等分并储存在-80℃。
待测化合物溶解在DMSO(10mM)中和在在聚丙烯板(Costar 3365)中用DMSO进行1∶3连续稀释。将化合物稀释物随后用“激酶缓冲液”1∶10稀释并将10μl转移至微量测定板(microtiter assay plate)(Costar 3596)。对照孔包含10μl(用激酶缓冲液1∶10稀释)DMSO。激酶测定混合物[30μl；包含MyelinBasic Protein(Sigma M-1891；在“激酶缓冲液”中，0.5ml的6.66mg/ml溶液)，活化p38α酶(3.8μl)并随后加入“激酶缓冲液”(2.55ml)]。每一板上的对照孔包含以上“激酶测定混合物”(n＝6复孔)或包含其中活化p38酶被替换为激酶缓冲液的“激酶测定混合物”(n＝6复孔)。随后将“标记的ATP”加入到所有的孔[l0μl；包含50μM ATP，5μCi 33P ATP(Amersham International目录号AH9968)和50mM Mg(OCOCH3)2]。对于p38β，23μl活化p38β酶和“激酶缓冲液”(2.53ml)被包括在“激酶测定混合物”中。待测化合物的最终浓度是2.4μM-0.001μM(n＝2复孔)。微量板在环境温度下(在轻微搅拌下)培养60分钟并将反应通过加入20％三氯乙酸(TCA)(50μl)而中止。使用PackardFiltermate采集器(用2％TCA洗涤)将沉淀的蛋白质捕获到过滤板(PerkinE1mer 6005174)上，然后将其干燥过夜，向各孔加入25μlMICROSCINT O(Packard O6013611)。各板在TOP Count闪烁计数器上计数。剂量应答曲线使用固有的自动数据分析程序包和原始曲线拟合程序包而生成。
基于体外细胞的检测
(i)PBMC
利用人外周血单核细胞测定待测化合物抑制TNFα生成的能力。所述人外周血单核细胞在被脂多糖(LPS)刺激时可合成和分泌TNFα。
外周血单核细胞(PBMC)是通过密度离心(LymphoprepTM；Nycomed)，从肝素化(10单位/ml肝素)人血中分离出来的。将单核细胞再悬浮在补充有1％热灭活人AB血清(Sigma H-1513)的“培养基”[RPMI 1640培养物(SigmaR0883)，该培养物含有50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM谷酰胺]中。将化合物溶解在浓度为20mM，在培养基中以1∶100稀释的DMSO中，接着在含1％DMSO的“培养基”中连续稀释。在湿润(5％CO2/95％空气)培养箱(Coming 3595；96孔平底组织培养板)中，于37℃下用20μl可变浓度的待测化合物(一式两份培养物)或20μl包含1％DMSO的“培养基”(对照孔)孵育PBMCs(160μl培养基中包含2.2×105细胞)30分钟。将溶解在“培养基”中的20μl脂多糖[LPS E.Coli 0111：B4(Sigma L-4130)，最终浓度为0.1μg/ml]加入到适当的孔中。将20μl培养基加入到“单独培养基”的对照孔中。各96孔板均含有“单独LPS”和六个“单独培养基”的对照组。
以20μM-0.0001μM的最终浓度剂量范围测定待测化合物的TNFα抑制活性。各测定包括已知TNFα抑制剂，即p38MAPK抑制剂、SB203580(Lee，J.C.，et al(1994)Nature 372p739-746)。各板于37℃下孵育24小时(湿润培养箱)，然后从各孔取出100μl的上清液，并于-80℃存储(96孔圆底板；Coming3799)。各样品的TNFα水平通过人体TNFαELISA(使用R&D Systems成对抗体，MAB610和BAF210)进行测定。
Figure S04841887320060828D000241
测定(ii)人全血
待测化合物抑制TNFα生成的能力也可在人全血试验中测定。当被LPS刺激时，人全血可分泌TNFα。
从自愿者身上取出肝素化(10单位/ml)人血。将160μl全血加入到96孔圆底板(Corning 3799)中。化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中，以1：100稀释于“培养基”[RPMI 1640培养基(Sigma)，含有50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷酰胺]中，随后于含有1％DMSO的培养基中连续稀释。将20μl的各待测浓度加入到合适的孔(一式三份培养物)(最终浓度剂量范围10μM-0.0001μM)中。将20μl含有1％DMSO的RPMI培养基加入到对照孔中。
板在37℃(湿润培养箱)培养30分钟，然后加入20μl的LPS(最终浓度10μg/ml)。将培养基加入对照孔。在各板上包括六个“单独的LPS”和六个“单独的培养基”对照物。各检测包括已知的TNFα合成/分泌抑制剂。板在37℃(潮湿化孵化器)下培养6小时。将板离心处理(2000rpm，10分钟)并将80μl血浆取出和储存在-80℃(Corning 3799板)下。TNFα水平通过ELISA使用来自R&D系统的配对抗体(目录号MAB610和BAF210)而测定。
体内评价
待测化合物体内抑制TNFα合成的能力在大鼠脂多糖(LPS)-激发模型中评价。简要地说，在合适的时间点将化合物口服给药至雌性Wistar A1derleyPark(AP)大鼠(80-100g)(100-0.3mg/kg，在20％DMSO(Sigma D-2650)中/60％PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)/20％无菌去离子水中；每组5只动物)，然后用LPS激发。对照动物(每组10只)仅给药载体。LPS(LPS E.Coli 0111：B4；Sigma L-4130)静脉内给药(30μg，在0.2ml无菌生理盐水中(PhoenixPharma Ltd))。对照组用0.2ml无菌生理盐水激发。血液在60分钟之后得自麻醉的动物并在环境温度下温育2小时后(Sarstedt血清分离器1ml微管，ref41.1500.005)和离心之后分离出血清。血清样品储存在-80℃，然后通过ELISA(R&D System rat TNF αQuantikine试剂盒，目录号SRTA00)测定TNFα含量。抑制TNFα百分数计算如下：
100-[(处置的化合物-盐水对照物)/LPS对照物-盐水对照物)×100]
作为抗关节炎药的测定
检测化合物在大鼠链球菌细胞壁-诱导关节炎模型(SCW)中的活性[进一步信息参见Carlson，R.P和Jacobsen，PB.(1999)Cimparison of adjuvant andstreptococcal  cell-wall-induced  arthritis  in the  rat.In  Vivo  Models  ofInflammation，Morgan，D.W.和Marshall，LA.编辑，Birkhauser Verlag，Basel，Switzerland]。
简要地说，通过将20μl无菌生理盐水中的5μg链球菌细胞壁(Lee Labs，PG-PS 100P)关节内注射至雌性Lewis大鼠(160-180g)的左踝而使雌性Lewis大鼠敏化。3天后评价相应应答性并且动物随机分布。在敏化之后21天(表示为第0天)通过静脉内注射100μg scw(在500μl无菌生理盐水中)诱导关节炎。在在疾病开始前(第-1天)或在疾病开始之后(第+l天)将化合物口服给药(每日50-1mg/kg)(4ml/kg)(每实验组10只动物；载体0.5％(w/v)HPMC和0.1％(w/v)聚山梨酯80)。对照动物(n＝10)仅接受载体。还包括给予载体的“非诱导”对照动物(每组5只动物)。将动物从(第-1)天开始在每日基础上称重并从(第-1)天开始在每日基础上使用游标卡尺测定踝直径。在第6天终止，取出左后肢并固定在10％福尔马林中用于组织学评价。
尽管式I化合物的药理学特性如所期望地随结构变化而改变，一般式I化合物能够以少于lμM的浓度对p38α和/或p38β产生超过50％的抑制作用。未发现本发明待测化合物以有效剂量使用时产生了生理不接受的毒性。
下表表示上述测定中根据本发明的化合物的代表性选择，和WO00/07980中公开的对比化合物X的IC50数据：
Figure S04841887320060828D000261
根据本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
本发明的组合物可以适于口服(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或含油悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或粒剂、糖浆或酏剂)，适于局部使用(例如乳剂、软膏剂、凝胶剂或含水或含油溶液或悬浮液)，适于通过吸入给药(例如以细分粉末(finely divided powder)或液体气雾剂的形式)，适于吸入给药(例如以细分粉末形式)或适于肠胃外给药(例如以用于静脉、皮下、肌内或肌内给药的无菌含水或含油溶液，或以用于直肠给药的栓剂的形式)的形式存在。
本申请的组合物可通过常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂制得。因此用于口服的组合物可含有例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
活性成分(即与一种或多种赋形剂组合得到的单一剂型)的量将必然随治疗对象和具体的给药途径而变化。例如，与合适的和适宜的量的赋形剂混合的0.5mg至0.5g的活性剂，所述赋形剂可占总组合物重量的约5至约98％。
根据熟知的医学原理，本发明式I的化合物用于治疗或预防性目的的剂量大小自然根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径而变化。
在使用式I的化合物用于治疗或预防性目的时，如果需要按照分剂量给药，一般给药使得日剂量在例如0.5mg至75mg/kg体重的范围内。如果采用不经肠道途径，一般给药较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，一般使用例如0.5mg至30mg/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给药，使用例如，0.5mg至25mg/kg体重的剂量。但口服给药是优选的，尤其片剂形式。通常，单位剂量形式包含约1mg至500mg本发明化合物。
根据本发明的另一方面提供了用于治疗人体或动物体的方法中使用的式I的化合物，或其可药用盐。
根据本发明的另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。
根据本发明的另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由细胞因子介导的医学病症的药物中的用途。
在本发明的另一个方面提供了一种治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可药用盐向温血动物进行给药。
在本发明的另一方面提供了一种治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，其包括以细胞因子抑制量的式I化合物或其可药用盐向有上述需要的温血动物进行给药。
在本发明的另一方面提供了一种治疗由细胞因子的产生或作用介导的疾病或医学病症的方法，其包括以细胞因子抑制量的式I化合物或其可药用盐向有上述需要的温血动物进行给药。
本发明另一方面提供了一种抑制温血动物中细胞因子的产生或作用的方法，其包括以p38激酶抑制量的式I化合物或其可药用盐向有上述需要的温血动物进行给药。
本发明另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学病症的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可药用盐向温血动物进行给药。
本发明另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由TNF介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种治疗由TNF介导的疾病或医学病症的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可药用盐向温血动物进行给药。
本发明另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可药用盐向温血动物进行给药。
本发明另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制TNF的药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种抑制TNF的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可药用盐向温血动物进行给药。
本发明另一方面提供了制备用于治疗由p38激酶介导的疾病或医学病症的式I化合物或其可药用盐。
本发明另一方面提供了一种治疗由p38激酶介导的疾病或医学病症的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可药用盐向温血动物进行给药。
本发明另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种提供p38激酶抑制作用的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可药用盐向温血动物进行给药。
本发明另一方面提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、多发性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的药物中的用途。
本发明另一方面提供了一种治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的方法，其包括以有效量的式I化合物或其可药用盐向温血动物进行给药。
式I的化合物可与其它药物和治疗组合使用，用于治疗可得益于对细胞因子，尤其是TNF和IL-1的抑制的疾病状态。例如，式I的化合物可与药物和治疗组合使用，用于治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠疾病、多发性硬化、AIDS，感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏疾病、牛皮癣和在该说明书中前面提及的其它疾病状态。
例如，利用其抑制细胞因子的能力，式I的化合物可用于治疗某些炎症和非炎症疾病，而这些疾病目前采用环加氧酶-抑制性非甾体抗炎药物(NSAID)如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康治疗。本发明式I的化合物与NSAID的共同给药可使后者药物用于产生治疗作用所需的量下降。这样减少NSAID可能的不良副作用如胃肠作用。因此根据本发明的进一步特点，提供了包含式I的化合物，或其可药用盐，结合或混合使用的环加氧酶抑制性非甾体抗炎药物，和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
式I的化合物还可与抗炎剂如5-脂氧合酶抑制剂一起使用。
式I的化合物还可与抗关节炎剂如金、氨甲喋呤、甾类化合物和青霉素胺组合使用用于治疗如类风湿性关节炎的病症，并可与甾类化合物组合使用用于治疗如骨关节炎的病症。
式I的化合物也可在降解性疾病，例如骨关节炎中，与软骨保护，抗退变性和/或修复剂如双醋瑞因，透明质酸配方如Hyalan，Rumalon，Arteparon和氨基葡萄糖盐如Antril一起给药。
式I的化合物可与抗哮喘剂如甾类化合物，支气管扩张剂和白三烯拮抗剂组合用于治疗哮喘。
尤其是，为了治疗炎性疾病类风湿关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和变应性鼻炎，本发明化合物可与TNF-α抑制剂之类的药物如抗TNF单克隆抗体(如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，非选择COX-1/COX-2抑制剂(如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸酯(fenamates)如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮如保泰松，水杨酸酯如阿司匹林)，COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)低剂量甲氨蝶呤，lefunomide；环索奈德；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或不经肠道或口服金相组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与白三烯生物合成抑制剂，5-脂氧酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂如齐留通；ABT-76l；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591，MK-886，和BAY×1005的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与白三烯LTB4，LTC4，LTD4，和LTE4的受体拮抗剂的组合，所述的受体拮抗剂选自：吩噻嗪-3-酮类如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并草胺(benzoxalamines)如昂唑司特；苯碳亚胺酰胺类(benzenecarboximidamides)如BIIL 284/260；和化合物如扎鲁司特，阿鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，维鲁司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊拉司特(CGP 45715A)，和BAY×7195。
本发明进一步涉及式I的化合物与包括同工型PDE4D抑制剂在内的PDE4抑制剂的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与抗组胺H1受体拮抗剂如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与胃保护H2受体拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩药拟交感神经剂，如丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑林、盐酸阿弗林、盐酸四氢唑林、盐酸赛洛唑啉和盐酸乙诺那林的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与抗胆碱能剂如异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗甲磺酸盐和吡布特罗；或甲基鸦片黄(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2、和M3)拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与胰岛素样生长因子I型(IGF-1)类似物的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与具有减少的系统副作用的吸入糖皮质素如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安纳德、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，即，溶基质蛋白酶、胶原酶和明胶酶，以及可聚蛋白聚糖(aggrecanase)；尤其胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与具有趋化因子受体功能的其它调节剂如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和CX3CR1(C-X3-C家族)的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与抗病毒剂如奈非那韦、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦和抗败血症化合物如Valant的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与心血管药如钙通道阻断剂，降脂药如他汀类、氯贝特类(fibrates)、β-阻断剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与CNS剂如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森药物(如司来吉兰、L-多巴、Requip、Mirapex，MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰，comP抑制剂如Tasmar、A-2抑制剂，多巴胺重摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂)，和抗阿耳茨海默氏症药物如多奈哌齐、他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或metryfonate的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与以下物质的组合：(i)胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附性分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(x)抗痛风剂，如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，如，别嘌醇；(xii)排尿酸剂，如，丙磺舒，磺吡酮，和苯溴马隆；(xiii)促生长激素分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板-衍生的生长因子(PDGF)；(xvi)成纤细胞生长因子，如，碱性成纤细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素乳剂；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(他奈坦)；和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF？转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体-同系物分子(CRTH2拮抗剂)。
式I的化合物也可与骨质疏松症剂如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax和免疫抑制剂如FK-506、雷帕霉素、环孢素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤组合使用。
式I的化合物也可与用于治疗骨关节炎的现有治疗剂组合使用。适合组合使用的药物包括标准非甾体抗炎药物(以下称NSAID＇s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，fenamates如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮类如保泰松，水杨酸酯类如阿司匹林，COX-2抑制剂如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，止痛药和关节炎治疗如皮质类固醇类和透明质酸类如透明蛋白原和synvisc和P2X7受体拮抗剂。
式I的化合物还可与用于治疗癌的现有治疗剂组合使用。适合组合使用的试剂包括：
(i)例如用于医学肿瘤学的抗增生/抗赘生药物和其组合，如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧啶类如 5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇
Figure S04841887320060828D000331
抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉酚和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙类如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；
fii细胞抑制剂如抗雌激素类(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如作为阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西关坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的药剂(例如金属蛋白质酶抑制剂如马立马司他和具有尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；
(iv)具有生长因子功能的抑制剂，例如这些抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225])，法呢基(famesyl)转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的其它抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7．(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板一衍生的生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂如抑制血管肉皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开于国际专利申请WO 97/22596，WO 97/3003 5，WO 97/32856和WO 98/13354的化合物)和通过其它机理作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白αv β3功能的抑制剂和血管他丁(angiostatin))；
(vi)血管损害剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO 99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434和WO 02/08213的化合物；
(vii)反义治疗，例如涉及以上列举的靶标的那些如ISIS 2503，anti-ras反义；
(viii)基因治疗方案，包括例如用于替代异常基因如异常p53或异常BRCAl或BRCA2的方案，GDEPT(基因定向(directed)的酶前药治疗)方案如使用胞嘧啶脱氨基酶，胸腺嘧啶激酶或细菌硝基还原酶的那些和用于增加病人对化学治疗或放射性治疗的耐受性的那些如多药耐性基因治疗；和
(ix)免疫治疗方案，包括例如用于增加患者肿瘤细胞的致免疫力的体外和体内方案，如使用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染，用于减少孓细胞无反应性的方案，使用转染免疫细胞如细胞因子一转染树枝状细胞的方案，使用细胞因子一转染的肿瘤细胞系的方案和使用个体基因型的(anti-idiotypic)抗体的方案。
如果配制备固定剂量，这些组合产品采用在本文所述剂量范围内的式I的化合物和在其被认可的剂量范围内的其它药物活性剂。如果组合配方不合适，那么考虑连续使用。
尽管式I的化合物主要用作温血动物(包括人)的治疗剂，但它也可根据需要用于抑制细胞因子的作用。因此，它可用作药理学标准用于开发新的生物待测和用于研究新的药理剂。
以下的非限定性实施例将举例说明本申请，除非另有说明，其中：
(i)除非另有说明，操作是在环境温度下进行，即在惰性气氛(如氩气)下于17至25℃的范围下进行；
(ii)蒸发通过真空旋转蒸发进行，收集步骤是在过滤除去残余固体之后进行的；
(iii)柱色谱法(通过快速(nash)方法)和中压液相色谱法(MPLC)是在由EMerck，Darmstadt，德国获得的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上操作的，或高压液相色谱法(HPLC)是在C18反相硅胶，例如在Dynamax C-18制备反相柱上操作的；(iv)给出的产率仅供说明之用，且不一定是可得到的最大值；(v)本发明式I的化合物的结果通过核磁共振(NMR)和质谱技术而确认；
快速原子轰击(FAB)质谱数据使用Platform谱仪而得到，如果合适，收集正离子数据或负离子数据；NMR化学位移值在δ尺度上测定[质子磁共振波谱使用在场强度300MHz下操作的Varian Gemini 2000谱仪或在场强度250MHz下操作的Bruker AM250谱仪测定]；使用以下简称：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽；；
(vi)熔点未被校正并使用Mettler SP62自动熔点装置或油浴装置测定；和
(vii)使用下列缩写词：
DMA  N,N--二甲基乙酰胺；
DMF  N,N--二甲基甲酰胺；
DCM  二氯甲烷；
DMSO  二甲亚砜；
THF  四氢呋喃；
HATu  O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N＇，N＇-四甲基脲六氟磷酸盐；
DIPEA  N,N＇-二异丙基乙胺；
HOBT  1-羟基苯并三唑水合物；
EDAC  1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
实施例1
3-{[4-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
0℃下向4-苄氧基苯甲酸(11.0 g，48 mm01)的DCM溶液(1OO mL)中加入草酰氯((8.4 mL，96 mm01)，然后加入DMF(两滴)。所得混合物于室温下搅拌2小时。蒸发所述混合物得到溶于DCM(50 mL)中的白色固体。0℃下将所得溶液分批地(portionwise)加到搅拌的3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(7.61 g，40 mmol)和吡啶(7.76 mL，96 mm01)的DCM(100 mL)溶液中。所得混合物于室温下搅拌2小时。过滤收集固体，并用DCM洗涤三次得到标题化合物，为白色固体(13.9 g，87％)；NMR谱：(DMSOd6)0.60(m，4H)，2.25(s，3H)，2.84(m，1H、)，5.20(s，2H)，7.14(d，2H)，7.39(m，6H)，7.63(d，1H)，7.79(s，1H)，7.97(d，2H)，8.37(s，1H)，9.82(s，1H)；质谱：M+H+ 399．
用作起始物料的3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺如下制得：
A)O℃下向4一甲基-3-硝基苯甲酰氯(20 g)的二氯甲烷(200 mL)溶液中加入环丙胺(7.62 mL、)和三乙胺(28 mL)的混合物。该混合物可加热至室温并进一步搅拌16小时。真空蒸发所述反应混合物，并加入碳酸氢钠饱和水溶液。滤出沉淀固体并用异己烷洗涤，干燥(硫酸镁)得到N-环丙基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺，为无色固体(22.9 g)；NMR谱：(DMS0d6)0.60(m，2H)0.72(m，2H)，2.56(s，3H)，2.87(m，1H)，7.60(d，1H)，8.06(m，1H)，8.41(d，1H)，8.67(d，1H)；质谱：M+H+221．
B)氢气氛下搅拌N-环丙基-4-甲基-3-J；肖基苯甲酰胺(22.92 g)和10％钯/碳(2 g)的无水乙醇(500 mL)悬浮液16小时。所述反应混合物通过硅藻土
Figure S04841887320060828D000361
进行过滤，蒸干滤液，得到标题化合物，为无色固体(17.1 g)；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.65(m，2H)，2.07(s，3H)，2.80(m，1H)，6.92(m，2H)，7.06(d，1H)，8.09(d，1H)；质谱：M+H+191．
实施例2
使用类似实施例1的方法，合适的起始物料先后与草酰氯、3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺反应，得到表1所述的化合物。
表1
Figure S04841887320060828D000362
R<sup>3</sup> R<sup>4</sup> 方法 注解
苄氧基 H 实施例1 a
甲氧基 苄氧基 实施例1  b
甲基 苄氧基 实施例1  C
氟 苄氧基 实施例1  d
注解：
a)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.22(s，2H)，7.25(m，1H)，7.42(m，7H)，7.62(m，2H)，7.83(s，lH)，8.41(s，1H)，9.99(s，1H)；质谱：M-H-399．
b)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)O.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，3.86(m，3H)，5.22(s，2H)，7.17(m，1H)，7.41(m，6H)，7.63(m，3H)，7.79(m，1H)，8.37(m，1H)，9.86(s，1H)；质谱：M-H-429.
用作起始物料的4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸如下制得：
向搅拌的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(5g，30mmol)的THF(15mL)溶液中加入氢氧化钠(3g)水(37.5mL)溶液。将所得混合物冷却至0℃，加入苄基氯(4.1mL，34.8mmol)的THF(15mL)溶液。所得混合物可加热至室温，然后于70℃加热18小时，接着于90℃加热4小时。冷却并蒸发所述混合物。残余的水混合物用异己烷洗涤，然后用2M盐酸溶液进行酸化。过滤收集所得沉淀，用异己烷洗涤并干燥得到标题化合物(5.76g，74％)；NMR谱：(DMSOd6)3.83(s，3H)，5.19(s，2H)，7.14(m，1H)，7.40(m，6H)，7.55(dd，1H)，12.69(m，1H)；质谱：M-H-257.
c)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(m，6H)，2.85(m，1H)，5.27(s，2H)，7.15(m，1H)，7.34(m，2H)，7.42(m，2H)，7.50(m，2H)，7.63(m，1H)，7.78(m，1H)，7.85(m，2H)，8.40(m，1H)，9.84(s，1H)；质谱：M+H+415.
d)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，5.32(s，2H)，7.42(m，7H)，7.65(dd，1H)，7.83(m，3H)，8.41(d，1H)，9.97(s，1H))；质谱：M+H+419.
用作起始物料的4-(苄氧基)-3-氟苯甲酸由4-羟基-3-氟苯甲酸使用制备4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸的类似方法制得；NMR谱：(DMSOd6)5.24(s，2H)，7.21(m，1H)，7.45(m，5H)，7.71(m，2H)；质谱：M-H-245.
实施例3
4-(苄氧基)-3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺
向4-(苄氧基)-3-氯苯甲酸(1.5g,5.73mmol)的DMF(11.5mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2g,11.5mmol)、羟基苯三唑(hydroxybenztriazole)(1.55g 11.5mmol)和N-甲基吗啉(2.28mL)，然后再加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.09g，5.73mmol)。所得混合物于室温下搅拌48小时。蒸发混合物。加入饱和碳酸钾水溶液，过滤收集所得沉淀，先后用稀盐酸、饱和碳酸钾水溶液洗涤，然后与乙醚共同研制研制，得到标题化合物，为固体(2.0g,81％)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H),2.27(s，3H)，2.85(m，1H)，5.35(s，2H)，7.39(m，5H)，7.5l(m，2H)，7.65(m，1H)，7.78(m，lH)，7.97(m，1H)，8.10(m，lH)，8.40(m，1H)，10.01(s，1H)；质谱：M+H+435．
用作起始物料的4-(苄氧基)-3-氯苯甲酸是由4-羟基-3-氯苯甲酸使用制备4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸的类似方法(实施例2的注解部分(b)段)制得。NMR谱：(DMSOd6)5.21(s，2H)，7.14(d，lH)，7.34(m，1H)，7.41(m，2H)，7.48(m，2H)，7.80(dd，lH)，7.92(d，lH)；质谱：M-H-261．
实施例4
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基)苯甲酰胺
向搅拌的N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(500 mg，1.6l mmol、)的DMF(2.5 mL)溶液中加入碳酸钾(446 mg，3.22 mmol)。所得混合物于室温下搅拌15分钟。加入2-氯甲基吡啶盐酸盐(291 mg，1.78 mmol)，搅拌所得混合物，并于50℃加热18小时。冷却所述混合物至室温，加入饱和碳酸钾水溶液(15 mL)和乙酸乙酯(5 mL)。所得混合物搅拌20分钟。过滤收集固体，用饱和碳酸钾水溶液、乙酸乙酯和异己烷洗涤，干燥得标题化合物，为固体(425 mg，60％)；NMR谱：(DMSOd6)O.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.33(s，2H)，7.16(m，2H)，7.34(m，2H)，7.55(m，1H)，7.62(m，1H)，7.8 l(s，1H)，7.86(m，1H)，7.98(m，2H)，8.36(s，1H)，8.60(m，1H)，10.00(s，1H)；质谱：M+H+401．
用作起始物料的N-环丙基-3-[(4一羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺如下制得：
氩气下向搅拌的3-{[(4-苄氧基)苯甲酰基]氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(11.5 g，28.8 mmol)的甲醇(250 mL)溶液中加入10％钯／碳(1.1 g)。用氢气(氢气球)替换氩气氛，所得混合物在室温下搅拌18 h。混合物通过硅藻土
Figure S04841887320060828D000381
进行过滤，蒸干滤液得标题化合物，为无色固体(8.26 g，92％)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，6.87(m，2H)，7.32(m，1H)，7.62(m，lH)，7.8 l(s，1H)，7.88(m，2H)，8.36(m，1H)，9.74(s，1H)，10.31(s，1H)；质谱：M-H-309．
使用类似实施例4所述的方法，合适的起始物料进行反应得到表2所述的化合物。
表2
Figure S04841887320060828D000391
Figure S04841887320060828D000392
  氟   1,3-噻唑-4-基甲氧基   实施例4   ac
  氟   咪唑[1，2-a]吡啶-2-基  甲氧基   实施例4   ad
  氯   吡啶-2-基甲氧基   实施例4   ae
  氯   1，3-噻唑-4-基甲氧基   实施例4   af
  H   5-环丙基-1，3，4-噻二唑  -2-基甲氧基   实施例4   ag
  H   6-溴吡啶-2-基甲氧基   实施例4   ah
  H   6-甲基吡啶-2-基甲氧   基   实施例4   ai
  H   4-甲烷磺酰基苄氧基   实施例4   aj
  H   6-甲氧基羰基吡啶-2-  基甲氧基   实施例4   ak
注解
a)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，2.30(s，3H)，2.85(m，1H)，5.37(s，2H)，7.18(m，2H)，7.33(m，1H)，7.64(m，1H)，7.83(m，2H)，7.99(m，2H)，8.39(m，1H)，9.17(s，1H)，9.90(s，1H)；质谱：M-H-406.
b)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.86(m，1H)，5.31(s，2H)，7.17(m，2H)，7.33(m，1H)，7.45(m，1H)，7.63(m，1H)，7.83(s，1H)，7.91(m，1H)，8.00(m，2H)，8.36(m，1H)，8.57(m，1H)，8.71(m，1H)，9.85(s，1H)；质谱：M+H+402.
c)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.44(s，3H)，2.85(m，1H)，5.28(s，2H)，6.37(s，1H)，7.15(m，2H)，7.31(m，1H)，7.60(m，1H)，7.82(s，1H)，7.99(m，2H)，8.41(s，1H)，10.40(s，1H)；质谱：M-H-404.
d)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H),2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.62(s，2H)，7.24(m，2H)，7.34(m，1H)，7.64(m，1H),7.83(s，1H)，8.01(m，2H)，8.37(m，1H)，9.95(s，1H)；质谱：M-H-441.
e)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.66(m，2H)，2.27(s，3H)，2.84(m，1H)，5.32(s，2H)，6.89(m，1H)，7.24(m，4H)，7.56(m，2H),7.81(s，1H)，7.98(m，3H)，8.38(m，1H)，8.53(m，1H)，9.94(s，1H)；质谱：M+H+441.
f)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.28(s，3H),2.68(s，3H)，2.84(m，1H)，5.21(s，2H)，7.15(m，2H)，7.32(m，1H)，7.61(m，2H)，7.81(s，1H)，7.97(d，2H)，8.37(m，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M+H+422.
g)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.25(s，3H)，2.26(m，3H)，2.45(s，3H)，2.85(m，1H)，5.04(s，2H)，7.15(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(m，1H)，7.82(s，1H)，8.00(d，2H)，8.37(m，1H)，9.85(s，1H)；质谱：M+H+420.
h)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.58(s，2H)，7.20(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(m，1H)，7.82(s，1H)，8.00(d，2H)，8.37(d，1H)，9.01(s，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M-H-407.
i)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，3.85(s，3H)，5.30(s，2H)，6.84(d，1H)，7.18(d，2H)，7.33(m，2H)，7.64(m，1H)，7.82(s，1H)，7.99(d，2H)，8.37(m，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M-H-447.
j)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.47(s，2H)，7.17(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(d，1H),7.80(m，1H)，7.85(m，1H)，7.99(m，2H)，8.37(m，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M-H-440.
k)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.34(s，2H)，7.29(m，1H)，7.35(m，1H)，7.47(m，1H),7.60(m，1H)，7.66(m，2H)，7.82(m，2H)，8.38(m，1H)，9.15(m，1H)，9.99(s，1H)；质谱：M+H+408.
用作起始物料的N-环丙基-3-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺由3-{[3-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺使用制备N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺类似的方法(实施例4的方法部分)制得。该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m,2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，6.99(dd，1H)，7.37(dd，4H)，7.64(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.37(d，1H)，9.80(d，2H)；质谱：M-H-309.
1)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.67(m，3H)，2.86(m，1H)，5.22(s，2H)，7.27(m，1H)，7.35(m，1H)，7.46(m，1H)，7.58(m，2H)，7.65(m，2H)，7.81(m，1H)，8.38(m，1H)，9.99(s，1H)；质谱：M+H+422.
m)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，5.30(s，2H)，7.27(m，1H)，7.36(m，2H)，7.47(m，1H)，7.61(m，4H)，7.81(m，1H)，7.86(m，1H)，8.38(m，1H)，8.60(m，1H)，9.98(m，1H)；质谱：M+H+402.
n)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.25(s，3H)，2.27(s，3H)，2.44(s，3H)，2.86(m，1H)，5.02(s，2H)，6.90(s，1H)，7.24(m，1H)，7.35(d，1H)，7.47(t，1H)，7.63(m，2H)，7.80(d，1H)，8.38(d，1H)，9.97(s，1H)；质谱：M+H+442.
o)该产物具有如下数据；质谱：M-H-407.
p)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.27(s，3H)，2.86(m，1H)，5.46(s，2H)，7.27(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.48(m，1H)，7.64(m，3H)，7.82(m，2H)，8.38(d，1H)，9.98(s，1H)；质谱：M+H+409.
q)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.86(m，1H)，3.90(s，3H)，5.29(s，2H)，7.17(d，1H)，7.36(m，2H)，7.59(m，4H)，7.79(m，1H)，7.87(m，1H)，8.42(m，1H)，8.60(m，1H)，9.98(s，1H)；质谱：M+H+432.
用作起始物料的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺由4-(苄氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺使用制备N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺的类似方法(实施例4的方法部分)制得。该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，3.85(s，3H)，6.88(d，1H)，7.33(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.79(d，1H)，8.36(d，1H)，9.63(s，1H)，9.74(s，1H)；质谱：M+H+341.
r)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，3.87(s，3H)，5.32(s，2H)，7.25(d，1H)，7.33(m，1H)，7.62(m，3H)，7.81(m，2H)，8.42(m，1H)，9.16(m，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H+438.
s)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s,3H)，2.35(s，3H)，2.86(m，1H)，5.33(s，2H)，7.14(m，1H)，7.35(m，2H)，7.56(m，2H)，7.64(m，2H)，7.83(m，4H)，8.36(m，1H)，8.61(m，1H)，9.81(s，1H)；质谱：M+H+416.
用作起始物料的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-羟基-3-甲基苯甲酰胺可由4-(苄氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲基苯甲酰胺使用制备N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺的类似方法(实施例4的方法部分)制得。该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.85(d，1H)，6.87(m，1H)，7.32(m，1H)，7.62(m，1H)，7.70(m，1H)，7.79(s，2H)，8.40(m，1H)，9.72(s，1H)，10.02(s，1H)；质谱：M+H+325.
t)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(m，6H)，2.86(m，1H)，5.38(s，2H)，7.24(m，1H)，7.33(m，1H)，7.63(m,1H)，7.83(m，4H)，8.37(m，1H)，9.15(m，1H)，9.84(s，1H)；质谱：M+H+422.
u)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(m，6H)，2.68(m，3H)，2.86(m，1H)，5.25(s，2H)，7.22(m，1H)，7.33(m，1H)，7.59(s，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，1H)，7.85(m，2H)，8.40(m，1H)，9.85(s，1H)；质谱：M+H+436.
v)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，2.22(s，3H)，2.28(s，6H)，2.46(s，3H)，2.85(m，1H)，5.06(s，2H)，7.19(m，1H)，7.34(m，1H)，7.64(m，1H)，7.85(m，3H)，8.43(m，1H)，9.84(m，1H)；质谱：M+H+434.
w)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，2.85(m，1H)，5.60(s，2H)，7.20(m，1H)，7.33(m，1H)，7.63(m，1H)，7.79(m，1H)，7.86(m，2H)，8.41(m，1H)，9.03(s，1H)，9.87(s,1H)；质谱：M+H+423.
x)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H),2.23(s，3H)，2.25(m，3H)，2.85(m，1H)，3.81(m，3H)，5.31(s，2H)，6.84(m，1H),7.24(m，1H)，7.33(m，2H)，7.64(m，1H)，7.78(m，1H)，7.86(m，2H)，8.40(m，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M+H+463.
y)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.41(s，2H)，7.38(m，3H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，7.84(m，4H)，8.40(m，1H)，8.61(m，1H)，10.04(m，1H)；质谱：M+H+420.
用作起始物料的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-羟基苯甲酰胺由4-(苄氧基)-3-氟-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺使用制备N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺的类似方法(实施例4的方法部分)制得.该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，lH)，7.08(m，1H)，7.33(m，1H)，7.64(m，1H)，7.72(m，1H)，7.80(m，2H)，8.37(m，1H)，9.84(s，1H)，10.60(m，1H)；质谱：M-H-327.
z)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.67(m，4H)，2.85(m，1H)，5.31(s，2H)，7.35(m，1H)，7.48(m，1H)，7.65(m，2H)，7.80(s，1H)，7.86(m，2H)，9.99(s，1H)；质谱：M+H+440.
aa)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，6H)，2.46(s，3H)，2.86(m，1H)，5.15(s，2H)，7.34(d，1H)，7.44(t，1H)，7.64(m，1H)，7.80(m，1H)，7.87(m，2H)，8.37(m，1H)，9.95(m，1H)；质谱：M+H+438.
ab)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，5.68(s，2H)，7.35(m，1H)，7.47(m，1H)，7.65(m，1H)，7.81(s，1H)，7.87(m，2H)，8.37(m，1H)，9.01(s，1H)，9.97(s，1H)；质谱：M-H-425.
ac)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.44(s，2H)，7.34(m，1H)，7.50(m，1H)，7.65(m,1H)，7.79(m，1H)，7.86(m，3H)，8.37(m，1H)，9.16(m，1H)，9.94(m，1H)；质谱：M-H-424.
ad)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，5.40(s，2H)，6.91(td，1H)，7.27(ddd，1H)，7.34(m，1H)，7.55(t，2H)，7.65(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.85(m，2H)，8.08(s，1H)，8.37(d，1H)，8.55(m，1H)，9.91(s，1H)；质谱：M+H+459
ae)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.86(m，1H)，5.42(s，2H)，7.33(m，1H)，7.39(m，2H)，7.61(m,2H)，7.79(m，1H)，7.89(m，1H)，7.97(m，1H)，8.12(m，1H)，8.36(m，1H),8.61(m，1H)，9.98(m，1H)；质谱：M+H+436.
用作起始物料的3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-羟基苯甲酰胺由4-(苄氧基)-3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺使用制备N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺的类似方法(实施例4的方法部分)制得，除了使用乙酸乙酯代替甲醇作为溶剂。该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，7.08(m，1H)，7.33(m，1H)，7.64(m，1H)，7.80(m，2H)，8.03(m，1H)，8.36(m，1H)，9.87(s，1H)，10.79(m，1H)；质谱：M-H-343.
af)该产物具有如下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.46(s，2H)，7.33(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.86(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.36(d，1H)，9.16(d，1H)，9.98(s，1H)；质谱：M-H-424.
ag)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，1.04(m，2H)，1.23(m，2H)，2.33(s，3H)，2.85(m，1H)，5.68(s，1H)，5.77(s，1H)，7.20(d,2H)，7.34(d，1H)，7.64(d，1H)，7.80(s，1H)，7.98(d，2H)，8.41(d，1H)，8.42(s，1H)，9.90(s，1H)；质谱：M+H+449.
ah)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，5.29(s，2H)，7.18(d，2H)，7.33(d，1H)，7.59(m，1H)，7.64(m，2H)，7.82(m，2H)，8.00(m，2H)，8.37(m，1H)，9.86(s，1H)；质谱：M+H+482.
ai)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，5.23(s，2H)，7.16(d，2H)，7.23(d，1H)，7.33(m，2H)，7.64(m，1H)，7.73(m，1H)，7.80(d，1H)，8.37(m，1H)，9.83(s，1H)；质谱：M+H+416.
aj)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.85(m，2H)2.40(s，3H)，2.88(m，1H)，3.07(s，3H)，5.25(s，1H)，6.40(s，1H)，7.08(d，2H)，7.28(m，1H)，7.62(d，1H)，7.65(d，2H)，7.70(s，1H)，7.88(d，2H)，7.98(d，2H)，8.40(s，1H)；质谱：M+Na+501.
ak)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，5.38(s，2H)，7.16(d，2H)，7.31(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.98(d，2H)，8.35(m，2H)，9.09(s，1H)，9.82(s，1H)；质谱：M+H+460.
根据Chem.Ber.(1987)120,649制备作为起始物料的2-氯甲基烟酸甲酯。
实施例6
N-环丙基-3-({4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺
氩气氛下向搅拌的N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(200mg,0.64mmol)和4-甲氧基-2-羟甲基吡啶(500mg,3.6mmol)的无水THF(25mL)溶液中连续加入三丁基膦(500mg，2.5mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(500mg，2.5mmol)。混合物于20℃下搅拌16小时，然后减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱进行纯化，以0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度进行洗脱，得到标题化合物，为白色固体(100mg)；NMR谱：(DMSOd6)1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，3.85(s，3H)，5.20(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.95(d，2H)，8.35(d，1H)，8.40(broad s，1H)，9.80(s，1H)；质谱：M+H+432.
根据J.Med.Chem.(1995)38，4910制备用作起始物料的4-甲氧基-2-羟甲基吡啶。
实施例7
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，5-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺
于180℃微波加热N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，4，5-三氟苯甲酰胺(100mg，0.29mmol)、2-吡啶甲醇(400μl)和叔丁氧钾(32mg，0.29mmol)在NMP(600μl)中的混合物1.5小时。冷却所述反应混合物，于饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中分层。用稀释柠檬酸水溶液洗涤有机相。蒸除乙酸乙酯，得到含杂质的产物，用硅胶柱色谱法进行纯化，以0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液进行洗脱。蒸除溶剂，得到溶于乙酸乙酯中的残余物，然后用稀盐酸进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化水相萃取物，然后用乙酸乙酯进行萃取，得到固体标题化合物(29mg，23％)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，5.36(s，2H)，7.37(m，2H)，7.64(m，2H)，7.84(m，4H)，8.40(m，1H)，8.56(m，1H)，10.14(s，1H)；质谱：M-H-436.
用作起始物料的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3,4,5-三氟苯甲酰胺如下制得：
向3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.06g，5.58mmol)的DMF(11mL)溶液中加入三氟苯甲酸(0.983mg,5.58mmol)、HOBT(1.51g,11.2mmol)和EDAC盐酸盐(2.14g，11.2mmol)，所得混合物搅拌16h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤出标题化合物(1.70g，88％)。
实施例8
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺
向(3-甲基吡啶-2-基)甲醇(157mg，1.272mmol)的DCM(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(200μl)，搅拌该混合物，回流加热4h。蒸干混合物。向残余物中加入N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(197mg，0.636mmol)和碳酸钾(176mg,1.27mmol)的乙腈(5mL)溶液，所得混合物于80℃下加热16h。冷却反应混合物，于饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中分层。减压浓缩有机相。用乙醚中的DCM进行沉淀，得到固体标题化合物(270mg)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，2.86(m，1H)，5.30(s，2H)，7.17(d，2H)，7.33(m，2H)，7.65(m，2H)，7.82(s，1H)，7.97(d，2H)，8.39(m，2H)，9.81(s，1H)；质谱：M+H+416.
实施例9
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺
标题化合物由2-嘧啶甲醇和N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺根据实施例8的制备方法而制得，得到固体标题化合物(149mg，58％)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，5.37(s，2H)，7.09(d，2H)，7.31(d，1H)，7.47(m，1H)，7.61(m，1H)，7.78(d，1H)，7.93(d，2H)，8.35(m，1H)，8.83(m，2H)，9.80(s，1H)；质谱：M+H+403.
实施例10
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺
向3-哒嗪基甲醇(140mg，1.27mmol)的DCM(5mL)溶液中加入亚硫酰氯(103μl，1.42mmol)，所得混合物于室温下搅拌4h。减压蒸除溶剂，向残余物的DMSO(4mL)溶液中加入N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(197mg，0.636mmol)、碳酸铯(621mg,1.91mmol)和碘化四丁铵(235mg,0.636mmol)，并将所得混合物于60℃下搅拌16h。向反应混合物中加入20g SCX柱，用甲醇洗脱产物。减压浓缩得到含杂质的产物，用硅胶柱色谱进一步纯化，以的0-20％甲醇/1％氢氧化铵SG 0.88进在乙酸乙酯中行洗脱。蒸发并用DCM和乙醚进行研制研制，过滤得固体标题化合物(15mg，5.9％)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，5.54(s，2H)，7.21(d，2H)，7.34(d，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，2H)，7.86(m，1H)，7.99(m，2H)，8.37(m，1H)，9.24(m，1H)，9.86(s，1H)；质谱：M-H-401.
实施例11
N-环丙基-3-({3-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺
向搅拌的N-环丙基-3-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(200mg，0.65mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入无水碳酸钾(220mg,1.59mmol)和4-甲氧基-2-氯甲基-吡啶盐酸盐(150mg，0.75mmol)。回流搅拌该混合物16小时，然后过滤并减压蒸除溶剂，得到溶于乙酸乙酯/甲醇(19：1，20mL)的胶状物，用色谱法在硅胶上纯化，以乙酸乙酯/甲醇(9∶1)进行洗脱，得到白色固体化合物(250mg,90％)；NMR谱：(CDCl3)0.60(m，2H)，0.80(m，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H)，3.85(s，3H)，5.19(s，2H)，6.67(s，1H)，6.75(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.54(m，2H)，8.02(s，1H)，8.14(s，1H)，8.40(d，1H)；质谱：M+H+432.
根据J.Med.Chem.(1995)38，4913制备作为起始物料的4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐。
实施例12
N-环丙基-3-({4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺氢溴酸盐
向搅拌的N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(5-苄氧基吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺(1.0g,1.97mmol)的冰醋酸(10mL)溶液中加入HBr(48％在乙酸中，30mL)溶液。6小时后于25℃下用乙醚(ether)(100mL)稀释该溶液，滤出所得沉淀，干燥得到标题化合物，为浅黄色固体(610mg，62％)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.84(m，1H)，5.36(s，2H)，7.18(d，2H)，7.31(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.78-7.84(m，3H)，8.00(d，2H)，8.36(m，2H)，9.86(s，1H)；质谱：M+H+418.
用作起始物料的N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(5-苄氧基吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺是由5-苄氧基吡啶-2-基甲醇(根据J.Med.Chem.(1977)，20，1261制得)和N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺根据制备N-环丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(实施例14)的方法制得。
实施例13
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(1-氧代吡啶(oxidopyridin)-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺(200mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，搅拌同时加入3-氯过苯甲酸(85％，200mg)。于25℃下搅拌该溶液1小时，然后用碳酸氢钠溶液洗涤两次并干燥。蒸除溶剂得到标题化合物，为白色固体(120mg)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，5.35(s，2H)，7.18(d，2H)，7.31(d，1H)，7.42(m，2H)，7.60(m，2H)，7.78(m，1H)，7.99(d，2H)，8.36(m，2H)，9.84(s，1H)；质谱：M+H+418.
实施例14
N-环丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
25℃下向搅拌的N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(3.1g,10mmol)的无水THF溶液(200mL)中加入[5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇(2.4g,11mmol)、三苯基膦(2.9g，11mmol)和氮杂二羧酸二叔丁酯(2.6g,11mmol)。搅拌溶液16小时，然后蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯/甲醇(19：1，50mL)中，用色谱法在硅胶上进行纯化，以5-20％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度进行洗脱，得到标题化合物，为白色固体(3.8g,76％)。NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，3.85(m，2H)，3.92(m，2H)，4.10(m，2H)，5.20(m，3H)，7.12(d，2H)，7.30(d，1H)，7.45(s，2H)，7.62(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.95(d，2H)，8.30(s，1H)，8.35(d，1H)，9.80(s，1H)；质谱：M+H+504.
用作起始物料的[5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲醇如下制得：
向搅拌的[5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲基乙酸酯(6.5g,25.7
mmol)的乙醇溶液(100mL)中加入氢氧化钠(1.2g，30mmol)，混合物回流1小时。减压蒸除溶剂，残余物于水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中分层。分离有机层，干燥并蒸发，得到固体标题化合物(5.4g,99％)；NMR谱：(DMSOd6)3.84(m，2H)，3.95(m，2H)，4.06(m，2H)，4.48(d，2H)，5.19(t，1H)，5.28(broad t，1H)，7.37(m，2H)，8.18(s，1H)；质谱：M+H+212.
用作起始物料的[5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲基乙酸酯如下制得：
回流搅拌5-(1,3-二氧戊环-2-基甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物(10g,47.4mmol)的乙酸酐(100mL)溶液2小时。冷却反应，减压蒸除溶剂。残余物用色谱法在硅胶上纯化，以50％己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到油状物(6.8g,57％)；NMR谱：(CDCl3)2.12(s，3H)，3.94-4.10(m,6H)，5.15(s，2H)，5.28(t，1H)，7.16(m,2H)，8.32(d，1H)；质谱：M+H+254.
用作起始物料的5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)-2-甲基吡啶1-氧化物如下制得：
10分钟内向搅拌的5-(1,3-二氧戊环-2-基甲氧基)-2-甲基吡啶(20g,0.1mole)的二氯甲烷(200mL)溶液中滴加3-氯过苯甲酸(～80％过酸，24g，0.11mole)。混合物搅拌1小时，用2N氢氧化钠(100mL)洗涤两次，通过无水硫酸镁干燥有机层。蒸除溶剂，得到标题化合物，为白色固体(15.4g,73％)；NMR谱：(DMSOd6)2.24(s，3H)，3.83(m，2H)，3.93(m，2H)，4.05(m，1H)，5.16(t，1H)，6.97(dd，1H)，7.34(d，1H)，8.08(d，1H)；质谱：M+H+212.
用作起始物料的5-(1，3-二-氧戊环-2-基甲氧基)-2-甲基吡啶如下制得：
25℃下于10分钟内向搅拌的2-甲基-5羟基吡啶(16.0g，0.147mole)的无水DMF(100mL)溶液中分批加入氢化钠(在油中的60％分散体，6.0g，0.15mole)。向该混合物中加入2-溴甲基-1，3-二氧戊烷(16.0mL，0.154mole)，所得混合物于100℃下加热12小时，冷却至25℃，用冰/水(400g)稀释。产物入乙醚(400mL)中萃取，通过无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到油状标题化合物(25g，87％)；NMR谱：(CDCl3)2.50(s，3H)，3.94-4.04(m，6H)，5.27(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(dd，1H)，8.22(d，1H)；质谱：M+H+196.
实施例15
N-环丙基-3-{[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺
向搅拌的N-环丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(1.0g，2mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入盐酸(36％水溶液，10mL)。2小时后通过添加2N氢氧化钠(55mL)碱化该溶液。滤出沉淀并溶于THF(100mL)，然后搅拌并添加二甲胺(2M的THF溶液，2mL，4mmol)、异丙氧基钛(titantium isopropoxide)(3mL，10mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g,10mmol)的溶液。16小时后，用2N氢氧化钠碱化该混合物，搅拌10分钟并倾去上层液。用THF(50mL)搅拌底层并再次倾去上层液，合并的上层液通过硫酸镁进行干燥。通过硅胶色谱法分离出标题化合物，以0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液的梯度进行洗脱，得到胶状物(120mg)；NMR谱：(CDCl3)0.60(m，2H)，0.83(m，2H)，2.32(s，3H)，2.40(s，6H)，2.82(t，2H)，2.90(m，1H)，4.17(t，2H)，5.20(s，2H)，6.60(s，1H)，7.06(d，2H)，7.26(dd,2H)，7.42(d，1H)，7.56(d，1H)，7.86(d，2H)，7.90(s，1H)，8.10(s，1H)，8.32(s，1H)；质谱：M+H+489.
实施例16
5-(苄氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酰胺
标题化合物是由5-(苄氧基)吡啶-2-羧酸和3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺根据实施例1所述的方法制得的；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H)，5.32(s，2H)，7.39(m，4H)，7.51(m，2H)，7.57(m，1H)，7.71(m，1H)，8.13(m，1H)，8.22(m，1H)，8.36(m，1H)，8.48(s，1H)，10.16(s，1H)；质谱：M+Na+424.
实施例17
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
标题化合物是由N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-羟基吡啶-2-甲酰胺和2-氯甲基吡啶盐酸盐根据实施例4所述的方法制得的；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H)，5.40(s，2H)，7.33(m，1H)，7.39(m，1H)，7.58(m，2H)，7.72(m，1H)，7.88(m，1H)，8.13(m，1H)，8.21(m，1H)，8.36(m，1H)，8.51(m，1H)，8.61(m，1H)，10.14(s，1H)；质谱：M+H+403.
用作起始物料的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-羟基吡啶-2-甲酰胺由5-(苄氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酰胺根据由3-{[4-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺制备N-环丙基-3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺的方法(实施例4的方法部分)制得。
实施例18
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
惰性气氛下向2-吡啶甲醇(300μL)中加入氢化钠的油中的60％分散体(20mg,1.39mmol)，室温下搅拌该混合物10分钟。然后加入NMP(600μL)，接着加入5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-吡嗪甲酰胺(100mg，0.303mmol)，所得混合物搅拌48小时。减压蒸除溶剂，残余物于饱和碳酸氢钠水溶液和DCM中分层。蒸除DCM，用乙醚和异己烷进行沉淀，过滤得到固体标题化合物(25mg，20％)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.31(s，3H)，2.86(m，1H)，5.59(s，2H)，7.36(m，2H)，7.55(m，1H)，7.62(d，1H)，7.86(m，1H)，8.08(m，1H)，8.37(m，1H)，8.58(m，2H)，8.89(s，1H)，9.76(s，1H)；质谱：M+H+404.
用作起始物料的5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-吡嗪甲酰胺如下制得：
向5-羟基吡嗪-2-羧酸(1g，1.14mmol)中加入氧氯化磷(phosphotusoxychloride)(10mL)和五氯化磷(4.91g)。初期反应减弱后，将混合物加热至100℃并搅拌16h。冷却该混合物，加入甲酸(347mL，9.19mmol)将所有过量的五氯化磷转化为氧氯化磷，然后小心蒸除过量的氧氯化磷，得到溶于DCM(50mL)的残余物。加入三乙胺(10mL)和3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.307g)，所得混合物在室温下搅拌16h。减压蒸除溶剂，残余物在20g硅胶色谱柱上进行纯化，以20％甲醇/1％氢氧化铵SG 0.88在乙酸乙酯中进行洗脱。粗产物溶于DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸干得到固体标题化合物(1.24g,52.6％)。NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.74(m，2H)，2.37(s，3H)，2.91(m，1H)，7.41(m，1H)，7.70(m，1H)，8.05(m，1H)，8.44(m，1H)，9.02(m，1H)，9.18(m，1H)，10.44(s，1H)；质谱：M-H-329.
实施例19
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酰胺
惰性气氛下向2-吡啶甲醇(1mL)中加入氢化钠的60％的油中分散体(122mg,3.05mmol)，搅拌所得混合物10分钟，然后将其加到6-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}烟酰胺(334mg,1.02mmol)和碘化铜(I)在可力丁(3mL)的混合物中。所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后于100℃下搅拌4h。冷却该混合物至室温，加入乙酸乙酯，过滤该混合物。减压浓缩该滤液，用硅胶柱色谱纯化，以0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液进行洗脱。用乙醚研制研制，得到标题化合物，为无色固体(105.6mg，26％)；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.67-0.71(m，2H)，2.27(s，3H)，2.86(m，1H)，5.53(s，2H)，7.10(d，1H)，7.35(m,2H)，7.48(m，1H)，7.65(m，1H)，7.82(m，2H)，8.29(m，1H)，8.37(m，1H)，8.58(m，1H)，8.80(d，1H)，9.99(s，1H)；质谱：M+H+403.
作为起始物料的6-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}烟酰胺如下制得：
向在冰中冷却的6-氯烟碱氯化物(chloronicotinyl chloride)(7.5g，42.61mmol)的(125mL)DCM溶液中加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(5g，26.31mmol)和三乙胺(11.30mL，81.07mmol)在DCM(125mL)中的混合物。所得混合物在室温下搅拌16h。减压浓缩该混合物，残余物于DCM和饱和碳酸钾水溶液中分层。减压浓缩有机相，残余物用乙醚和异己烷研制研制，过滤得标题化合物，为固体(10.56g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，7.36(m，1H)，7.70(m，2H)，7.83(s，1H)，8.38(m，2H)，8.98(s，1H)，10.24(s，lH)；质谱：M-H-328。
买施例20
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺
向在冰浴中冷却至O℃的2-吡啶甲醇(258 μl，2.67mmol)的THF(50mL)溶液中滴加六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)(1 M THF溶液，2.67mL，2.67mmol)，所得混合物于O℃下搅拌30分钟。加入N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基)-2-(甲磺酰)嘧啶-5-甲酰胺(1 g，2.67mmol)，所得混合物在室温下搅拌l6h。减压浓缩该反应混合物，残余物于水和DCM中分层。减压浓缩有机相，从乙腈中结晶，得到标题化合物，为无色固体(132 mg，12％)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.86(m，1H)，5.61(s，2H)，7.36(m，2H)，7.49(m，1H)，7.66(m，1H)，7.85(m，2H)，8.38(m，1H)，8.58(m，1H)，9.16(s，2H)，10.16(s，1H)；质谱：M+H+404．
作为起始物料的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基)-2-(甲磺酰)嘧啶-5-甲酰胺如下制得：
向冰浴冷却至O℃的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(3.04 g，8.82mmol)的甲醇(160mL)混合物中缓慢加入(11.93 g，19.40mmol)水(57mL)溶液，同时维持温度低于10℃，所得混合物在室温下搅拌16小时。蒸除甲醇，残余物于水和乙酸乙酯中分层，用盐水洗涤有机相，减压浓缩得标题化合物，为固体(2.385 g，72％)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.33(s，3H)，2.86(m，1H)，3.49(s，3H)，7.38(d，1H)，7.69(m，1H)，7.92(s，1H)，8.42(m，1H)，9.54(s，2H)，10.56(s，1H)；质谱：M-H-373。
作为起始物料的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺如下制得：
向2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(1.50g，8.82mmol)和3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.68g，8.82mmol)的DMF(7.5mL)溶液中加入HATu(3.69 g，9.70mmol)和DIPEA(4.30mL，26.46mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，减压浓缩，得到标题化合物，为固体(3.04 g，100％)；NMR谱：(DMSOd6)O.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.60(s，3H)，2.86(m，1H)，7.36(m，1H)，7.65(m，1H),7.85(m，1H)，8.39(m，1H)，9.12(s，2H)，10.18(m，1H)；质谱：M-H-341.
用作起始物料的2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸如下制得：
向2-(甲硫基)-5-嘧啶羧酸乙酯(2.68g，13.53mmol)的乙醇溶液(18.6mL)中加入氢氧化钾(1.304g,23.28mmol)，所得混合物在室温下搅拌20分钟。减压蒸除溶剂，残余物于水和乙醚中分层。然后用稀盐酸水溶液酸化水相，滤出所得固体，得到标题化合物，为固体(1.96g，85.2％)；NMR谱：(DMSOd6)2.58(m，3H)，9.01(s，2H)，13.54(m，1H).
用作起始物料的2-(甲硫基)-5-嘧啶羧酸乙酯如下制得：
向4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(5g,21.49mmol)的THF(25mL)溶液中小心添加锌粉(4.213g，64.46mmol)，所得混合物回流加热。加入冰醋酸(1.23mL，21.49mmol)，搅拌并加热该反应混合物6小时。冷却该混合物，通过硅藻土
Figure S04841887320060828D000561
进行过滤，蒸干滤液，得到固体残渣，用DCM和异己烷研制。蒸干滤液，得到标题化合物，为固体(2.68g，63％)；NMR谱：(DMSOd6)1.33(t，3H)，2.59(s，3H)，4.35(q，2H)，9.03(s，2H).
实施例21
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺
将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(甲磺酰)嘧啶-5-甲酰胺(120mg，0.32mmol)、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇(48mg，0.32mmol)和碳酸钾(44mg,0.32mmol)在THF(5mL)中的混合物加热至67℃3.5小时。冷却该混合物至室温，于DCM和水中分层，分离各层。用DCM萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。所述物质用硅胶柱色谱进行纯化，以0-8％甲醇的DCM溶液的梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(33mg，23％)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H),2.27(s，3H)，2.83(m，1H)，5.70(s，2H)，7.26(t，1H)，7.35(d，1H)，7.66(m，2H),7.78(d，1H)，7.83(d，1H)，8.30(s，1H)，8.38(d，1H)，8.75(d，1H)，9.17(s，2H),10.16(s，1H)；质谱：M-H-441，M+H+443.
作为起始物料的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇如下制得：
氩气下于5℃向咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg,2.63mmol)在THF(10mL)中的混合物滴加1M LiAlH4的THF(2.63 mL，2.63 mmol)溶液。5℃下搅拌该混合物1小时，然后通过加入乙酸乙酯(5mL)猝灭反应，再搅拌15分钟。混合物于DCM和水中分层，分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。所述物质用硅胶柱色谱进行纯化，以0-10％甲醇的DCM溶液的梯度洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(130mg，33％)；NMR谱：(CDCl3)；3.30(br s，1H)，4.85(s，2H)，6.77(t，lH)，7.16(1H，dt)，7.54(1H，s)，7.57(1H，s)，8.08(d，1H)．
实施例22
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺
氩气下于0℃向噻唑-4-甲醇(79mg)的THF(1mL)溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷)酰胺锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)的THF溶液(0.35 mL)。30分钟后，加入N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(127 mg，0.34 mm01)的THF(3mL)溶液，该反应升温至室温并搅拌5小时。反应混合物于乙酸乙酯和水中分层，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用快速色谱法在12g的硅胶柱上以0-5％甲醇/DCM的梯度洗脱，得到标题化合物，为固体(31mg，23％)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，2.29(s，3H)，2.85(m，1H)，5.63(s，2H)，7.36，(d，1H)7.67(dd，1H)，7.83(dd，2H)，8.49(d，lH)，9.14(m，2H)，10.14(s，1H)；质谱：M+H+4lO．
作为起始物料的噻唑-4-甲醇如下制得：
将氢化铝锂(1M THF溶液，1.5mL)缓慢加入到冷却至O℃的搅拌的噻唑-4-羧酸乙酯(224mg)的THF溶液(4mL)中。搅拌该反应混合物并于1小时内升温至室温。将乙酸乙酯(20mL)加入到反应混合物中，然后再加入水(1mL)、2M NaOH溶液(2mL)，继而再加入水(3mL)。通过
Figure S04841887320060828D000571
滤出形成的沉淀。浓缩滤液得到标题化合物(150mg，92％)；NMR谱：(DMSOd6)4.12(s，2H)，7.47(s，1H)，9.03(s，1H)．
实施例23
使用类似实施例22所述的方法，合适的起始物料与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺反应得到表3所示的化合物。
表3
  R<sup>4</sup>   方法   注解
  噻唑-2-基甲氧基   实施例22   a
  嘧啶-2-基甲氧基   实施例22   b
  (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基   实施例22   c
  (1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基   实施例22   d
  (1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基   实施例22   e
  (3-甲基吡啶-2-基)甲氧基   实施例22   f
  (1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基   实施例22   g
  异喹啉-1-基甲氧基   实施例22   h
  喹啉-2-基甲氧基   实施例22   1
  1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基   实施例22   J
  1-(2-吡啶)乙氧基   实施例22   k
注解
a)该产物具有如下数据：质谱：M+H+410.
b)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.50(m,2H)，0.61(m，2H)，2.23(s，3H)，2.50(s，3H)，2.78(m，1H)，3.27(s，1H)，5.65(s,2H)，7.27(d，1H)，7.37(t，1H)，7.57(d，1H)，7.78(s，1H)，8.28(d，1H)，8.71(d,2H)，9.05(s，1H)，10.07(s，1H)；质谱：M+H+405.
c)该产物具有如下数据：质谱：M+H+407.
d)该产物具有如下数据：质谱：M+H+421.
e)该产物具有如下数据：质谱：M+H+421.
f)该产物具有如下数据：质谱：M+H+418.
g)该产物具有如下数据：质谱：M+H+457.
h)该产物具有如下数据：质谱：M+H+454.
i)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，5.75(s，2H)，7.34，(d，1H)7.64(m，2H)，7.80(m，1H)，7.64(s，1H)，8.01(d，2H)，8.38(s，1H)，8.43(d，1H)，9.15(s，2H)，10.12(s，1H)；质谱：M+H+421.
j)该产物具有如下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，5.95(s，2H)，7.34，(d，1H)7.49(m，1H)，7.55(m，1H)，7.66(m，1H)，7.85(s，1H)，8.03(d，1H)，8.14(d，1H)，8.38(s，1H)，9.18(s，1H)，10.18(s，1H)；质谱：M-H-458.
k)该产物具有如下数据：质谱：M+H+418.
实施例24
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺
向3-{[4-(羟基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(150mg，0.484mmol)的DCM(20mL)溶液中加入聚合物承载的(polymer supported)三苯基膦(937mg,1.45mmol)和1-吡啶-2-基乙醇(45mg，0.363mmol)。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(126mg，0.726mmol)。在室温下搅拌该反应17小时，然后过滤，蒸除滤液。用快速硅胶色谱法使用乙酸乙酯的异己烷(5-100％)溶液作为洗脱液纯化粗残余物，得到标题化合物，为无色油状物(22mg，11％)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.83(m，1H)，5.60(q，1H)，7.02(d，2H)，7.31(d，2H)，7.43(d，1H)，7.62(d，1H)，7.80(m，2H)，7.90(d，2H)，8.35(d，1H)，8.58(d，1H)，9.75(s，1H)；质谱：M+H+416.
作为起始物料的1-吡啶-2-基乙醇如下制得：
向1-吡啶-2-基ethanone(600mg,3.18mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入聚合物承载的硼氢化钠(3.0g，9.92mmol)，该反应在室温下搅拌72小时。过滤并蒸除滤液，得到1-吡啶-2-基乙醇，为无色油状物(630mg，定量的)；NMR谱：(DMSOd6)1.38(d，3H)，4.71(q，1H)，5.30(br,1H)，7.21(m，1H)，7.50(d，1H)，7.75(m，1H)，8.47(1H，d)；质谱：M+H+192.
实施例25
N-环丙基-3-[(4-{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
向6-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)烟酸甲酯(200mg,0.436)的THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(33mg，0.871mmol)。额外加入THF(7mL)，在室温下搅拌混合物16小时。加入Glauber＇s盐(Na2SO4.10H2O)(1.0g，3.11mmol)，再搅拌该反应16小时。过滤混合物，用甲醇(40mL)洗涤固体。蒸发滤液，所得粗产物用SCX柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(150mg,80％)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H),2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，4.56(d，2H)，5.28(s，2H)，5.59(t，1H)，7.15(d，2H)，7.34(d，1H)，7.51(d，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，2H)，7.97(m，2H)，8.37(d，1H),8.55(s，1H)，9.83(s，1H)；质谱：M+H+432.
实施例26
N-环丙基-3-[(4-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
0℃下向6-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)烟酸甲酯(300mg,0.654)的THF(10mL)溶液中滴加3M溴化甲基镁的乙醚(0.54mL，1.62mmol)溶液，搅拌所得混合物同时可升温至环境温度。3h后，反应处于室温，滴加3M溴化甲基镁的乙醚(0.54mL，1.62mmol)溶液。该反应在室温下搅拌2h，然后小心地加入饱和氯化铵水溶液(15mL)。混合物用DCM(3×20mL)进行萃取，合并有机层，过滤并蒸发滤液。所得粗产物用快速硅胶色谱法使用乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，得到产物和相应的甲基酮的混合物。将其溶于DCM(5mL)，加入聚合物承载的甲苯磺酰肼(400mg,1.07mmol)和乙酸(1滴)。在室温下搅拌16h后，向反应中加入MP碳酸盐(275mg,0.751mmol)，并在室温下搅拌30分钟。过滤混合物，用甲醇洗涤固体。合并滤液和洗液，蒸发得到标题化合物，为白色固体(65mg，22％)；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.74(m，2H)，1.52(s，6H)，2.31(s，3H)，2.90(m，1H),5.61(s，2H)，7.21(d，2H)，7.38(d，1H)，7.52(d，1H)，7.19(d，1H)，7.86(s，1H),7.94(m，1H)，8.02(d，2H)，8.41(d，1H)，8.76(d，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M+H+460.
实施例27
N-环丙基-3-{[4-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺
向N-环丙基-3-[(4-{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.232mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Dess-Martinperiodinane(197mg,0.464mmol)，在室温下搅拌该反应3h。用DCM(40mL)稀释该反应，再用2N NaOH(3×15mL)继而用饱和盐水溶液(20mL)进行洗涤。醛的DCM溶液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩至大约10mL。向该溶液中加入二甲胺(2M的THF溶液，0.13mL，0.260mmol)、乙酸(2滴)和异丙氧化钛(titanium iso-propoxide)(132mg，0.464mmol)。在室温下搅拌该混合物1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(123mg,0.580mmol)。在室温下搅拌该反应18h。加入水(4滴)，将反应蒸干。残余物用碱性制备HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(30mg，28％)；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.75(m，2H)，2.21(s，6H)，2.31(s，3H)，2.90(m，1H)，3.48(s，2H)，5.83(s，2H)，7.22(d，2H)，7.38(d，1H)，7.57(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.81(m，1H)，7.85(d，1H)，8.04(d，2H)，8.42(d，1H)，8.57(s，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M+H+459.
实施例28
N-环丙基-3-{[4-({5-[(异丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺
使用类似实施例27所述的方法，氧化N-环丙基-3-[(4-{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺，所得的醛与异丙胺反应得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，1.00(d，6H)，2.25(s，3H)，2.70(m，1H)，2.86(m，1H)，3.71(s，2H)，5.76(s，2H)，7.14(d，2H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H)，7.64(m，1H)，7.80(m，2H)，7.99(d，2H)，8.40(d，1H)，8.55(s，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M+H+473.
实施例29
N-环丙基-3-[(4-{[6-(羟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
3-{[4-(羟基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.323mmol)、[6-(溴乙基)吡啶-2-基]甲醇(71mg，0.355mmol)和碳酸钾(49mg，0.355mmol)于乙腈(3mL)中混合，在室温下搅拌该反应16h。然后于100℃微波加热该反应10分钟。加入水(10mL)，用DCM(3×15mL)萃取混合物。合并有机层，蒸发得到白色固体，用DCM研制得到标题化合物，为白色固体(80mg，58％)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，4.59(s，2H)，5.24(s，2H)，7.16(d，2H)，7.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.45(d，1H)，7.63(m，1H)，7.80(m，2H)，7.97(d，2H)，8.36(d，1H)，9.82(s，1H)；质谱：M+H+432.
实施例30
6-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯
3-{[4-(羟基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(200mg，0.626mmol)、吡啶(164mg,0.710mmol)和碳酸钾(98mg，0.710mmol)混合于乙腈(6mL)中，在室温下搅拌该反应16h。然后于100℃下微波加热该反应20分钟。加入水(10mL)，用DCM(3×20mL)萃取该混合物。合并有机层并蒸发得到白色固体，用DCM研制得到标题化合物，为白色固体(220mg，74％)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.85(m，1H)，3.92(s，3H)，5.37(s，2H)，7.19(d，2H)，7.32(d，1H)，7.63(m，1H)，7.80(m，2H)，8.05(m，4H)，8.38(d，1H)，9.85(s，1H)；质谱：M+H+460.
实施例31
N-环丙基-3-[(4-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺
0℃下向6-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(139mg，0.303mmol)的THF(5mL)溶液中滴加3M溴化甲基镁的乙醚(0.44mL，1.32mmol)溶液。混合物于融冰浴中搅拌。3h后，反应处于室温，滴加3M溴化甲基镁的乙醚(0.50mL，1.50mmol)溶液。反应在室温下搅拌72h，然后小心加入饱和氯化铵水溶液(15mL)。用DCM(3×20mL)萃取混合物，合并有机层，过滤并蒸发滤液。所述粗固体溶于DCM(5mL)中，加入聚合物承载的甲苯磺酰肼(100mg,0.268mmol)和乙酸(2滴)，搅拌该混合物1h。将反应物过滤并用甲醇(10mL)洗涤固体，合并滤液和洗液并蒸干。所得粗产物用快速硅胶色谱法使用乙酸乙酯/异己烷(50-100％)作为洗脱液进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(47mg，34％)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，1.46(s，6H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，5.27(s，2H)，7.17(d，2H)，7.32(d，1H)，7.38(d，1H)，7.62(m，2H)，7.81(m，2H)，7.97(d，2H)，8.35(d，1H)，9.81(s，1H)；质谱：M+H+460.
实施例32
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二乙基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺
向矿物油中的NaH的60％分散体(25mg，0.625mmol)的DMA(4mL)溶液中加入N,N-二乙基乙醇胺(24mg，0.205mmol)。在室温下搅拌该反应20分钟。将3-[(4-{[6-(溴甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(77mg，0.155mmol)的DMA(2mL)溶液滴加到该反应中，然后于室温下搅拌lh。通过加入水(1mL)猝灭反应，用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(29mg，35％)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，0.96(t，6H)，2.26(s，3H)，2.50(m，4H)，2.64(t，2H)，2.86(m，1H)，3.59(t，2H)，4.59(s，2H)，5.75(s，2H)，7.18(d，2H)，7.33(d，1H)，7.42(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.87(t，1H)，7.96(d，2H)，8.36(d，1H)，9.83(s，1H)；质谱：M+H+531.
作为起始物料的3-[(4-{[6-(溴甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺如下制得：
25分钟内向3-{[4-(羟基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.50g,4.84mmol)和碳酸钾(3.34g，24.2mmol)的回流乙腈(20mL)溶液中加入2,6-双(溴甲基)吡啶(5.13g，19.4mmol)的乙腈(10mL)溶液。冷却反应至室温，加入水(20mL)。用DCM(3×30mL)萃取混合物，合并有机层并蒸发，分离固体，用热乙酸乙酯研制得到3-[(4-{[6-(溴甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，为白色固体(1.449g,61％)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，2.27(s，3H)，2.85(m，1H)，4.73(s，2H)，5.30(s，2H)，7.19(d，2H)，7.32(d，1H)，7.49(d，1H)，7.55(d，1H)，7.65(d，1H)，7.81(s，1H)，7.90(t，1H)7.98(d，2H)，8.38(d，1H)，9.85(s，1H)；质谱：M+H+494,496Br型.
实施例33
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺
使用类似实施例32所述的方法，2-二甲基氨基乙醇与3-[(4-{[6-(溴甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.19(s，6H)，2.26(s，3H)，2.50(m，2H)，2.86(m，1H)，3.62(t，2H)，4.60(s，2H)，5.28(s，2H)，7.18(d，2H)，7.34(d，1H)，7.41(d，1H)，7.46(d，1H)，7.63(d，1H)，7.80(s，1H)，7.89(t，1H)，7.98(d,2H)，8.37(d，1H)，9.83(s，1H)；质谱：M+H+503.
实施例34
N-环丙基-3-{[4-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(6-溴-2-吡啶)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺(100mg,0.21mmol)、2-甲氧基乙胺(500μL)和NMP(500μL)的混合物于微波中在190℃加热90分钟。冷却的反应混合物通过硅胶柱先后以异己烷、乙酸乙酯进行洗脱，得到粗产物，用乙醚进行研制，得到标题化合物，为固体(36mg)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.27(s，3H)，2.85(m，1H),3.28(m，2H)，3.31(m，3H)，5.08(s，2H)，6.47(d，1H)，6.61(d，2H)，7.14(d，2H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.63(m，1H)，7.80(m，2H)，7.97(m，2H)，8.37(m，1H)，9.84(s，1H)；质谱：M+H+475.
实施例35
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺
使用类似实施例34所述的方法，2-二甲基氨基乙胺与N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(6-溴-2-吡啶)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.16(s，2H)，2.22(s，6H)，2.27(s，3H)，2.43(t，2H)，2.86(m，1H)，5.07(s，2H)，6.38(t，1H)，6.44(d，1H)，6.60(d，1H)，7.13(d，2H)，7.63(m，1H)，7.82(s，1H)，7.97(d，2H)，8.36(m，1H)，9.83(s，1H)；质谱：M+H+488.
实施例36
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐
向N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基异唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺(20mg,0.05mmol)在1∶1DCM和甲醇(2.0mL)的溶液中加入盐酸(0.05mmol)。蒸除溶剂得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.44(s，3H)，2.85(m，1H)，5.25(s，2H)，6.37(s，1H)，7.15(m，2H)，7.31(m，1H)，7.61(m，1H)，7.78(s；1H)，7.98(m，2H)，8.37(s，1H)，9.82(s，1H)；质谱：M-H-404，M+Na+428.
实施例37
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基异
Figure S04841887320060828D000653
唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺氢溴酸盐
使用类似实施例36所述的方法，N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基异
Figure S04841887320060828D000654
唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺与氢溴酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.44(s，3H)，2.85(m，1H)，5.25(s，2H)，6.37(s，1H)，7.15(m，2H)，7.31(m，1H)，7.61(m，1H)，7.78(s，1H)，7.98(m，2H)，8.37(s，1H)，9.82(s，1H)；质谱：M-H-404，M+Na+428.
实施例38
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基异
Figure S04841887320060828D000655
唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺甲磺酸盐
使用类似实施例36所述的方法，N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基异
Figure S04841887320060828D000656
唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺与甲磺酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.26(s，3H)，2.44(s，3H)，2.52(s，3H)，2.85(m，1H)，5.25(s，2H)，6.37(s，1H)，7.15(m，2H)，7.31(m，1H)，7.61(m，1H),7.78(s，1H)，7.98(m，2H)，8.37(s，1H)，9.82(s，1H)，12.12(br s，1H)；质谱：M-H-404，M+Na+428.
实施例39
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐
使用类似实施例36所述的方法，N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺与盐酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.86(m，1H)，5.44(s，2H)，7.18(d，2H)，7.32(m，1H)，7.65(m，2H)，7.81(m，2H)，7.98(d，2H)，8.19(m，1H)，8.36(m，1H)，8.73(m，1H)，9.85(s，1H)；质谱：M+H+401.
实施例40
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺硫酸盐
使用类似实施例36所述的方法，N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺与磺酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.24(s，3H)，2.86(m，1H)，5.46(s，2H)，7.18(d，2H)，7.32(m，1H)，7.62(m，1H)，7.75(m，2H)，7.89(m，1H)，7.99(d，2H),8.36(m，2H)，8.80(m，1H)，9.85(s，1H)；质谱：M+H+401.
实施例41
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐
使用类似实施例36所述的方法，N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺与盐酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.28(s，3H)，2.86(m，1H)，5.60(s，2H)，7.32(m，1H)，7.43(m，1H)，7.66(m，1H)，7.84(m，5H)，8.40(m，2H)，8.83(m，1H)，10.07(br s，1H)；质谱：M+H+420.
实施例42
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺氢溴酸盐
使用类似实施例36所述的方法，N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺与氢溴酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.86(m，1H)，5.48(s，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)，7.64(m，2H)，7.82(m，4H)，8.17(m，1H)，8.37(m，1H)，8.75(m，1H)，9.92(s，1H)；质谱：M+H+420.
实施例43
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺甲磺酸盐
使用类似实施例36的类似方法，N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺与甲磺酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.86(m，1H)，5.51(s，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)，7.63(m，1H)，7.73(m，1H)，7.78(s，1H)，7.86(m，3H)，8.25(m，1H)，8.37(m，1H)，8.78(m，1H)，9.95(s，1H)；质谱：M+H+420.
实施例44
2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺氢溴酸盐
使用类似实施例36所述的方法，2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺与氢溴酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.85(m，1H)，5.10(s，2H)，7.34，(d，1H)7.49(m，1H)，7.55(m，1H)，7.66(m，1H)，7.76(s，1H)，7.99(d，1H)，8.10(d，1H)，8.38(s，1H)，9.11(s，2H)，9.19，(s，1H)，10.09(s，1H)；质谱：M-H-458.
实施例45
2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似实施例36所述的方法，2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺与甲磺酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.28(s，3H)，2.52(s，3H)，2.85(m，1H)，5.91(s，2H)，7.34，(d，1H)7.49(m，1H)，7.55(m，1H)，7.66(m，1H)，7.76(s，1H)，7.99(d，1H)，8.10(d，1H)，8.38(s，1H)，9.11(s，2H)，9.17，(s，1H)，10.17(s，1H)，10.78(br s，1H)；质谱：M-H-458.
实施例46
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺氢溴酸盐
使用类似实施例36所述的方法，N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺与氢溴酸反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H),5.49(s，2H)，7.33(m，1H)，7.58(m，1H)，7.76(m，2H)，7.95(m，1H)，8.15(m，2H)，8.34(m，2H)，8.53(m，1H)，8.82(m，1H)，10.13(s，1H)；质谱：M+H+403。

Claims (14)

1.式I的化合物或其可药用盐，
Figure FSB00000092378400011
其中
Qa是苯基或杂芳基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；
R1和R2各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基；
Qb是苯基或杂芳基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲酰基、(2-6C)-烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)环烷基磺酰基的取代基；
且其中如上定义的Qa或Qb上的含有连接到2个碳原子上的CH2基团或连接在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基可任选地在各自所述的CH2或CH3基团上带有一个或多个选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基，
其中当Qa和/或Qb为杂芳基时，Qa和/或Qb是芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，所述单环和双环各自具有最多5个选自氧、氮和硫的环杂原子。
2.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
R1和R2各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基；且
Qb是苯基或杂芳基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲酰基、(2-6C)-烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)环烷基磺酰基的取代基；
且其中如上定义的Qa或Qb上的含有连接到2个碳原子上的CH2基团或连接在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基可任选地在各自所述的CH2或CH3基团上带有一个或多个选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
3.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基。
4.根据权利要求1或2的式I化合物或其可药用盐，其中
Qb是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基或吡啶并[1，2-a]咪唑基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲酰基、(2-6C)-烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)环烷基磺酰基的取代基；
且其中Qb上的含有连接到2个碳原子上的CH2基团或连接在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基可任选地在各自所述的CH2或CH3基团上带有一个或多个选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
5.根据权利要求1或2的式I化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基和(2-6C)炔基。
6.根据权利要求1或2的式I化合物或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和(1-6C)烷基。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中：
Qa是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，且Qa可任选地带有1或2个选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基；
R1和R2各自独立地选自氢和(1-6C)烷基；且
Qb是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基或吡啶并[1，2-a]咪唑基，且Qb可任选地带有1或2个选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷氧基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)-烷基]氨基甲酰基、(2-6C)-烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)-烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)-烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基和(3-6C)环烷基磺酰基的取代基；
且其中Qb上的含有连接到2个碳原子上的CH2基团或连接在一个碳原子上的CH3基团的任何取代基可任选地在各自所述的CH2或CH3基团上带有一个或多个选自羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基。
8.根据权利要求1或2的式I化合物，其选自：
3-{[4-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-{[3-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲基苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3-氟-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
3-({4-[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
5-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)-2-糠酸甲酯；
3-({4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
4-(苯氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]-3-氟-苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({3-甲基-4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
5-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-糠酸甲酯；
3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({3-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-(1，2，5-噻二唑-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
3-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({3-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[(4-{[5-(羟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[(4-{[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{[4-({5-[(异丙基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{[4-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
6-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)烟酸甲酯；
N-环丙基-3-{[4-({5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
6-({4-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}甲基)吡啶-2-羧酸甲酯；
N-环丙基-3-[(4-{[6-(羟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[(4-{[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二乙基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(1-氧化吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(嘧啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(异喹啉-1-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(喹啉-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1-吡啶-2-基乙氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-({4-[(6-溴吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3，5-二氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-({4-[(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(哒嗪-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-3-{[4-({6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-4-甲基苯甲酰胺；
5-(苄氧基)-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；和
N-环丙基-4-甲基-3-[(4-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺；或其可药用盐。
9.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；和
3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
10.一种化合物，其为N-环丙基-3-[(4-{[5-(1，3-二氧戊环-2-基甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺或其可药用盐。
11.一种制备权利要求1的式I化合物或其可药用盐的方法，包括：
(a)使式II的苯甲酸或其活性衍生物，
Figure FSB00000092378400091
与式III的胺，
Figure FSB00000092378400092
在标准酰胺键形成条件下进行反应，其中Qa、Qb、R1和R2如权利要求1或2中所定义，且任何官能团可任选被保护，以及：
(i)除去任何保护基团；和
(ii)任选形成可药用盐；或
(b)使式IV的酸，或其活性衍生物，
Figure FSB00000092378400093
与式VI的苯胺，
在标准酰胺键形成条件下反应，其中Qa、Qb、R1和R2如权利要求1或2中所定义，且其中任何官能团可任选被保护，且：
(i)除去任何保护基；
(ii)任选形成可药用盐；或
(c)通过烷基化其中Qa或Qb上的取代基为羟基或氨基的式I的酰胺衍生物，制备式I化合物，其中Qa或Qb上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基。
12.用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物组合物，包括根据权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐，和可药用稀释剂或载体。
13.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由细胞因子介导的医学病症的药物中的用途。
14.权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性肠疾病、多发性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的药物中的用途。
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