JP5046650B2 - サイトカイン・インヒビターとして有用なシクロプロピルアミノカルボニル置換基を担持するアミド誘導体 - Google Patents
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Description
このように、TNFαおよびIL−1などのサイトカインは、相当な範囲の疾患と医学的症状の重要なメディエーターであると信じられる。従って、これらサイトカインの産生および/または作用を阻害すると、かかる疾患および医学的症状の予防、制御または処置に有益となることが期待される。
国際特許出願WO00/07980から、ある種のアミド誘導体がTNFおよび種々のインターロイキンなどのサイトカインの産生の阻害剤であることが知られている。開示された化合物の1つはN−シクロブチル−3−(3,4−ジメトキシベンズアミド)−4−メチルベンズアミド(比較化合物X)である。
Qaはフェニルまたはヘテロアリールであり、またQaはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノおよび(1−6C)アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルおよび(2−6C)アルキニルから選択される;また
で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩が提供される。
R1およびR2がそれぞれ独立して、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルおよび(2−6C)アルキニルから選択される;また
化合物または医薬的に許容し得るその塩が提供される。
QaまたはQbの適切な意義は、それがヘテロアリールである場合、例えば、芳香族の5員もしくは6員の単環式環、9員もしくは10員の二環式環または13員もしくは14員の三環式環であり、それぞれは酸素、窒素および硫黄から選択される5個までの環へテロ原子を有し、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、S,S−ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ−1,4−ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾチイニル、フェノチアジニル、チアントレニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、アクリジニルまたはフェナントリジニルであり、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリド[1,2−a]イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、より好ましくは、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリド[1,2−a]イミダゾリル、チアジアゾリルまたはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。
ハロゲノ : フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;
(1−6C)アルキル : メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチル;
(2−6C)アルケニル : ビニルおよびアリル;
(2−6C)アルキニル : エチニルおよび2−プロピニル;
(1−6C)アルコキシ : メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ;
(1−6C)アルコキシカルボニル : メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイル : N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルおよびN−プロピルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイル : アセチルおよびプロピオニル;
(1−6C)アルキルアミノ : メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ : ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびN−エチル−N−メチルアミノ;
ハロゲノ(1−6C)アルキル : フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチルおよび2−ブロモエチル;
ヒドロキシ(1−6C)アルキル : ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル : メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよび3−メトキシプロピル;
シアノ(1−6C)アルキル : シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチルおよび3−シアノプロピル;
アミノ(1−6C)アルキル : アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチルおよび3−アミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ(1−6C)アルキル : ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチルおよび3−ジメチルアミノプロピル;
(2−6C)アルカノイルオキシ : アセトキシおよびプロピオニルオキシ;
(1−6C)アルカノイルアミノ : ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミド;
カルボキシ(1−6C)アルキル : カルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピルおよび4−カルボキシブチル;
(1−6C)アルコキシカルボニル(1−6C)アルキル : メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、1−メトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピルおよび3−エトキシカルボニルプロピル;
(1−6C)アルキルチオ : メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニル : メチルスルフィニル、エチルスルフィニルおよびプロピルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニル : メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル;
N−(1−6C)アルキルスルファモイル : N−メチルスルファモイルおよびN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル : N,N−ジメチルスルファモイル。
Qaはフェニルまたはヘテロアリールであり、またQaはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノおよび(1−6C)アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る。
Qaはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またQaはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノおよび(1−6C)アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る。
Qaはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またQaはヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る。
Qaはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またQaはハロゲノ、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る。
Qaはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またQaはヒドロキシおよびハロゲノから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る。
Qaはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、またQaはヒドロキシ、クロロおよびフルオロから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る。
Qaはフェニルであり、またQaはヒドロキシ、クロロおよびフルオロから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る。
Qaはハロゲノ、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持するフェニルである。
Qaはヘテロアリールであり、ハロゲノ、(1−6C)アルキルおよび(1−6C)アルコキシから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持する。
Qaはフェニルまたはヘテロアリールであり、またQaはフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る。
Qaはヘテロアリールであり、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持する。
Qaはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1つまたは2つの置換基を担持する。
Qaはフェニルまたはヘテロアリールであり、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される1つまたは2つの置換基を担持する。
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルおよび(2−6C)アルキニルから選択される;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素および(1−6C)アルキルから選択される。
R1およびR2は水素である。
(a) Qaはフェニルまたはヘテロアリールであり、またQaはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノおよび(1−6C)アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る;
R1およびR2は水素である。
R1およびR2は水素である。
Qbはフェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピリド[1,2−a]イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、またQbはヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(3−6C)シクロアルコキシ、(3−6C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシ、カルボキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る;また
R1およびR2は水素である。
Qbはフェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピリド[1,2−a]イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、またQbはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を所望により担持し得る;また
R1およびR2は水素である。
3−{[4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−{[3−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メチルベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
3−({4−[(5−クロロ−1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
5−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)−2−フランカルボン酸メチル;
3−({4−[(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メトキシベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メトキシ−4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−3−フルオロベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({3−メチル−4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−メチル−4−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
5−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−2−メチルフェノキシ}メチル)−2−フランカルボン酸メチル;
3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({3−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
3−({3−[(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({3−[(4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−({5−[(イソプロピルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−({5−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
6−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル;
N−シクロプロピル−3−{[4−({5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(6−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(6−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(1−オキシドピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−[(3−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(イソキノリン−1−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(キノリン−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(1−ピリジン−2−イルエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
3−({4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3,5−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(3−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
5−(ベンジルオキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;および
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[(4−{[4−(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]ベンズアミド;
または医薬的に許容し得るその塩。
(i) 保護基を除去すること;および
(ii) 所望により医薬的に許容し得る塩を形成すること;
により製造され得る。
保護基は一般に問題の基の保護に適切であるとして、文献記載の、または熟練した化学者既知の基から選択し得るし、また常套的な方法で導入することができる。保護基は問題の保護基の除去に適切であるとして、文献記載の、または熟練した化学者既知の常套的方法により除去することができる;かかる方法は当該分子内の他の基に与える障害を最少としつつ保護基を除去し得るように選択される。
読者には反応条件と試薬に関する一般的な指針として、上級有機化学(Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992)を引用する。また、読者には保護基に関する一般的な指針として有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Green and Wuts, published by John Wiley & Sons)を引用する。
で示される酸またはその活性化誘導体と、式(V):
で示されるアニリンとを上記定義の適切なアミド結合形成条件下に反応させることにより製造され得る。
(i) 保護基を除去すること;および
(ii) 所望により医薬的に許容し得る塩を形成すること;
により製造され得る。
適切なアシル化剤は、例えば、技術上既知のアミノをアシルアミノにアシル化する試薬、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、塩化もしくは臭化(1−6C)アルカノイル、簡便には、上記定義の適切な塩基の存在下に、アルカン酸無水物もしくは混合無水物、例えば、無水酢酸などの(1−6C)アルカン酸無水物、または上記定義の適当な塩基の存在下にアルカン酸とハロゲン化(1−6C)アルコキシカルボニル、例えば、塩化(1−6C)アルコキシカルボニルとの反応により形成される混合無水物である。一般に、アシル化は前記定義の適当な不活性溶媒または希釈剤の存在下に、例えば、−30℃ないし120℃の範囲の温度、簡便には環境温度近辺で実施する。
(1−6C)アルカンスルホン酸の適切な活性化誘導体は、例えば、ハロゲン化アルカンスルホニル、例えば、該スルホン酸と無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルとの反応により形成される塩化アルカンスルホニルである。反応は好ましくは、上記定義の適切な塩基、特にピリジンの存在下に、上記定義の適切な不活性溶媒または希釈剤、特に塩化メチレン中で実施する。
適切な置換可能基Zは、例えば、フルオロ、クロロもしくはブロモなどのハロゲノ基、メタンスルホニルオキシなどの(1−6C)アルカンスルホニルオキシ基または4−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基などである。
反応は、簡便には、上記定義の適切な塩基の存在下に、また上記定義の適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下に実施する。反応は、簡便には、10℃ないし150℃の範囲の温度、好ましくは50℃近辺で実施する。
典型的な反応条件は、触媒、例えば、パラジウム/炭素などの金属触媒の存在下に、ギ酸アンモニウムまたは水素ガスを使用することを含む。あるいは、例えば、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸または酢酸などの無機もしくは有機酸の存在下の鉄を使用する溶解金属還元を実施しうる。反応は、簡便には、有機溶媒(好ましくは、極性プロトン性溶媒)の存在下に、また好ましくは、加熱しながら、例えば、約60℃に加熱して実施する。官能基はいずれも保護し、必要に応じて脱保護する。
以下の生物学的アッセイおよび実施例により、本発明を説明する。
以下のアッセイ法は、式(I)で示される化合物のp38キナーゼ阻害作用、TNF−阻害作用、および抗関節炎作用を測定するために使用することができる。
酵素p38キナーゼを阻害する試験化合物の能力を評価した。該酵素のp38αおよびp38βアイソフォームそれぞれに対する試験化合物の活性を定量した。
ヒト組換えMKK6(ジェンバンク受託番号G1209672)はイメージクローン45578(Genomics, 1996, 33, 151)から単離され、文献(J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891)記載の手法と同様の手法を用いて、pGEXベクター中、GST融合タンパク質の形態でタンパク質を製造するために利用された。p38α(ジェンバンク受託番号G529039)およびp38β(ジェンバンク受託番号G1469305)は、ヒトリンパ芽球cDNA(ジェンバンク受託番号GM1416)およびヒト胎児脳cDNA[ギブコ・スーパースクリプトcDNA合成キットを用い、mRNA(クロンテック、カタログ番号6525−1)から合成]から、それぞれ文献(J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227; Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926)記載の手法と同じ手法を用いて、ヒトp38αおよびp38β遺伝子の5'および3'末端用に設計したオリゴヌクレオチドを用い、PCR増幅により単離した。
(i) PBMC
TNFα産生を阻害する試験化合物の能力は、ヒト末梢血単核細胞を用いて評価した;該単核細胞はリポ多糖(LPS)で刺激したとき、TNFαを合成し、分泌する。
TNFα産生を阻害する試験化合物の能力は、ヒト全血アッセイでも評価した。ヒト全血はLPSで刺激したとき、TNFαを分泌する。
ヘパリン添加(10単位/mlヘパリン)ヒト血液はボランティアから得た。全血160μlを96穴丸底プレート(コーニング3799)に加えた。化合物は10mMの濃度でDMSOに可溶化し、これを「培地」[RPMI1640培地(シグマ);50単位/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンおよび2mMグルタミン含有]に1:100で希釈し、引き続く段階希釈は1%DMSOを含有する「培地」にて実施した。各試験濃度のもの20μlを適切なウエルに加えた(三重培養)(最終濃度用量範囲10μM〜0.0001μM)。1%DMSO含有RPMI培地20μlを対照ウエルに加えた。
試験化合物がインビボでTNFα合成を阻害する能力を、ラットのリポ多糖(LPS)負荷モデルにて評価した。簡単に説明すると、化合物はLPS負荷に先立つ適切な時点で、メスのウイスター・アルダリー・パーク(Alderley Park)(AP)ラット(80〜100g)に経口投与した(100〜0.3mg/kg/20%DMSO(シグマD−2650)/60%PG400(フイッシャー・サイエンティフィックP/3676/08)/20%無菌脱イオン水;1群あたり6匹)。対照群(1群あたり10匹)には媒体のみを投与した。LPS(LPS大腸菌0111:B4;シグマL−4130)は静脈内投与した(30μg/0.2ml無菌生理食塩水(フェニックス・ファルマ(Phoenix Pharma Ltd))。対照群には0.2mlの無菌生理食塩水を負荷した。血液は60分後に麻酔動物から採取し、血清は環境温度での2時間のインキュベーションと遠心分離の後に単離した(サーステット(Sarstedt)血清分離器1mlミクロチューブ、ref41.1500.005)。血清サンプルはTNFα含量をELISA(R&Dシステムズ・ラットTNFαクアンティカイン(Quantikine)キット;カタログ番号SRTA00)により定量するまで−80℃に保存した。%阻害TNFαは以下のように計算した:
100−[(化合物処理−食塩水対照)/(LPS対照−食塩水対照)×100]
化合物はラットのストレプトコッカス細胞壁誘発関節炎モデル(SCW)において活性を試験した[さらなる情報については文献(Carlson, R.P. and Jacobsen, P.B. (1999) ラットにおけるアジュバントとストレプトコッカス細胞壁誘発関節炎、炎症のインビトロモデル。eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland)参照]。
以下の表は、本発明による代表的な選択化合物について、ならびにWO00/07980に開示されている比較化合物XについてのIC50の数値を示す:
本発明のさらなる側面によると、サイトカインが介在する疾患の処置に使用する医薬組成物であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩を、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物が提供される。
単回投与形態を製造するための1種以上の成分と組合わせる有効成分の量は、処置すべき主体および特定の投与経路により、必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与を企図する剤形は、一般に、例えば、0.5mgないし0.5gの活性剤を適切な常套の量の成分(全組成物の約5ないし約98重量パーセントと変わり得る)を含有する。
本発明のさらなる側面によると、医薬の製造における式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用が提供される。
本発明のさらなる側面によると、サイトカインが介在する医学的症状の処置に使用するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用が提供される。
本発明のさらなる側面によると、サイトカインが介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩のサイトカイン阻害量を、その治療の必要な温血動物に投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる側面においては、温血動物におけるサイトカインの産生または作用を阻害する方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩のp38キナーゼ阻害量を、その治療の必要な温血動物に投与することを含む方法が提供される。
さらなる側面において、本発明はTNF、IL−1、IL−6またはIL−8が介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
さらなる側面において、本発明はTNFが介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
さらなる側面において、本発明はTNF、IL−1、IL−6またはIL−8の阻害方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
さらなる側面において、本発明はTNFを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
さらなる側面において、本発明はp38キナーゼが介在する疾患または医学的症状の処置方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
さらなる側面において、本発明はp38キナーゼ阻害作用を提供する方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
さらなる側面において、本発明は関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、AIDS、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置方法であって、式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の有効量を、温血動物に投与することを含む方法を提供する。
式(I)で示される化合物は、関節リウマチなどの処置において、抗関節炎剤、例えば、金、メトトレキセート、ステロイド類およびペニシラミンなどと組合わせて、また変形性関節症などの症状においてステロイド類と組合わせて、使用し得る。
式(I)で示される化合物は喘息の処置において、抗喘息剤、例えば、ステロイド剤、気管支拡張剤およびロイコトリエンアンタゴニストなどと組合わせて使用し得る。
本発明はなおさらに式(I)で示される化合物と、セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン(azelastine)およびクロルフェニラミンなどの抗ヒスタミンH.sub1.レセプターアンタゴニストとの組合せに関する。
本発明はなおさらに式(I)で示される化合物と、胃保護H.sub2.レセプターアンタゴニストとの組合せに関する。
本発明はなおさらに式(I)で示される化合物と、抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウム(ipratropium bromide)、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム(oxitropium bromide)、ピレンゼピン(pirenzepine)およびテレンゼピン(telenzepine)などとの組合せに関する。
本発明はなおさらに式(I)で示される化合物と、吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの、全身性副作用を低減した組合せに関する。
本発明はなおさらに式(I)で示される化合物と、ビラセプト、AZTおよびファムシクロビルなどの抗ウイルス剤、およびバラント(Valant)などの抗敗血症化合物との組合せに関する。
本発明はなおさらに式(I)で示される化合物と、抗うつ剤などのCNS剤(セルトラリン(sertraline)など)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、L−ドーパ、レキップ、ミラペックス、MAOBインヒビター(セレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)など)、タスマールなどのcomPインヒビター、A−2インヒビター、ドーパミン再吸収インヒビター、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経細胞一酸化窒素シンターゼのインヒビター)、および抗アルツハイマー用薬、例えば、ドネペジル、タクリン、COX−2インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネート(metryfonate)などとの組合せに関する。
式(I)で示される化合物はまた、変形性関節症の処置用の既存の治療薬と組合わせても使用し得る。組合せに使用する適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下、NSAID)、例えば、ピクロキシカム、ジクロフェナク;ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸類;メフェナム酸などのフェナメート類;インドメタシン、スリンダク、アパゾン;フェニルブタゾンなどのピラゾロン類;アスピリンなどのサリチレート類;セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなどのCOX−2インヒビター;コルチコステロイドおよびヒアルガンなどのヒアルロン酸、シンバイス(synvise)およびP2X7レセプターアンタゴニストなどの鎮痛剤および関節内治療剤と組合わせて使用し得る。
(i) 医療腫瘍学に使用される抗増殖/抗新生物薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、フルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキシド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン・アラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン(gemcitabine)およびパクリタキセル(タキソール;登録商標));抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンなどのアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン(vinorelbine)などのビンカ・アルカロイド、およびタキソールおよびタキソテレなどのタキソイド);およびトポイソメラーゼ・インヒビター(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、アマサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(iii) 癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットなどのメタロプロティナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能のインヒビター);
(vii) アンチセンス治療剤、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスなどの上記掲載の標的を目標とする治療剤;
(ix) 免疫学的治療方法は、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボおよびインビボ方法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを形質移入する方法、T細胞アネルギーを低下させる方法、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用する方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を使用する方法、および抗イディオタイプ抗体を使用する方法などを包含する。
式(I)で示される化合物は(ヒトを含む)温血動物で使用する治療薬としての価値を第一義とするが、サイトカインの作用を阻害することの必要な場合にも有用である。従って、新しい生物試験の開発に使用するための、また新しい医薬品探索に使用するための薬理学的標準としても有用である。
(i) 操作は特に断りのない限り、環境温度、すなわち、17℃ないし25℃の範囲の温度で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下に実施した;
(ii) 蒸発はロータリーエバポレーションにより減圧下に実施し、後処理は濾過による残留固形物除去後に実施した;
(iii) カラム・クロマトグラフィー(フラッシュ手法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E.メルク(ダルムシュタット、ドイツ)から入手したメルク・キーゼルゲルシリカ(製品番号9385)またはメルク・リクロプレップRP−18(製品番号9303)逆相シリカで実施するか、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はC18逆相シリカで、例えば、ダイナマックス(Dynamax)C−18 60Å分取逆相カラムで実施した;
(v) 本発明の式(I)で示される化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)およびマススペクトル技法により確認した;高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、プラットホーム分光光度計により取得し、適切な場合、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを収集した;NMR化学シフト値はデルタスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルはバリアン・ジェミニ2000分光光度計を用いて300MHzの場の強さで操作するか、またはブルーカーAM250分光光度計を用いて250MHzの場の強さで操作し、決定した];以下の略号を使用した:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広;
(vii) 以下の略号を使用した:
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DCM=ジクロロメタン
DMSO=ジメチルスルホキシド
THF=テトラヒドロフラン
HATU=ヘキサフルオロリン酸・O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム
DIPEA=N,N'−ジイソプロピルアミン
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
EDAC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
4−ベンジルオキシ安息香酸(11.0g、48mmol)とDCM(100ml)との溶液に、0℃で塩化オキサリル(8.4ml、96mmol)を加え、次いで、DMF(2滴)を加えた。得られる混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、白色固体を得た;これをDCM(50ml)に溶かした。得られる溶液を、3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(7.61g、40mmol)、ピリジン(7.76ml、96mmol)およびDCM(100ml)からなる攪拌溶液に0℃で少しずつ添加した。得られる混合物を室温で2時間攪拌した。固形物を濾取し、DCMで3回洗浄し、標題化合物(13.9g、87%)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.60 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.39 (m, 6H), 7.63 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H);マススペクトル: M+H+ 399。
A) 塩化4−メチル−3−ニトロベンゾイル(20g)と塩化メチレン(200ml)との攪拌溶液に、0℃で、シクロプロピルアミン(7.62ml)とトリエチルアミン(28ml)との混合物を加えた。混合物を室温に至らしめ、さらに16時間攪拌した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。沈殿した固体を濾取し、イソヘキサンで洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)してN−シクロプロピル−4−メチル−3−ニトロベンズアミド(22.9g)を無色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); マススペクトル:M+H+ 221。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 8.09 (d, 1H); マススペクトル: M+H+ 191。
a) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 7H), 7.62 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.99 (s, 1H);マススペクトル:M-H- 399.
b) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.63 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 429。
4−ヒドロキシ−3−メトキシ安息香酸(5g、30mmol)とTHF(15ml)との攪拌溶液に、水酸化ナトリウム(3g)と水(37.5ml)との溶液を加えた。得られる混合物を0℃に冷却し、塩化ベンジル(4.1ml、34.8mmol)とTHF(15ml)の溶液を加えた。得られる混合物を室温に至らしめ、次いで、70℃に18時間、さらに90℃に4時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させた。残留する水性混合物をイソヘキサンで洗浄し、次いで、2M塩酸溶液で酸性とした。得られる沈殿を濾取し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥して標題化合物(5.76g、74%)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.83 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.55 (dd, 1H), 12.69 (m, 1H); マススペクトル:M-H- 257。
d) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (m, 7H), 7.65 (dd, 1H), 7.83 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 9.97 (s, 1H) ); マススペクトル: M+H+ 419。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 5.24 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.71 (m, 2H); マススペクトル: M-H- 245。
4−(ベンジルオキシ)−3−クロロ安息香酸(1.5g、5.73mmol)とDMF(11.5ml)との溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.2g、11.5mmol)、ヒドロキシベンズトリアゾール(1.55g、11.5mmol)およびN−メチル−モルホリン(2.28ml)を加え、次いで、3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.09g、5.73mmol)を加えた。得られる混合物を室温で48時間攪拌した。混合物を蒸発させた。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、得られる沈殿を濾取し、希塩酸、次いで、飽和炭酸カリウム水溶液で洗い、次いで、ジエチルエーテル中で摩砕し、標題化合物(2.0g、81%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.01 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 435。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 5.21 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H); マススペクトル: M-H- 261。
N−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(500mg、1.61mmol)とDMF(2.5ml)との攪拌溶液に、炭酸カリウム(446mg、3.22mmol)を加えた。得られる混合物を室温で15分間攪拌した。2−クロロメチル−ピリジン塩酸塩(291mg、1.78mmol)を加え、得られる混合物を50℃で18時間、攪拌加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液(15ml)と酢酸エチル(5ml)を加えた。得られる混合物を20分間攪拌した。固体を濾取し、飽和炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルおよびイソヘキサンで洗い、乾燥して標題化合物(425mg、60%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.00 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 401。
3−{[4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(11.5g、28.8mmol)とメタノール(250ml)との攪拌溶液に10%パラジウム/炭素(1.1g)をアルゴン下に加えた。アルゴン雰囲気を水素(風船)と置き換え、得られる混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を珪藻土(セライト;登録商標)で濾過し、濾液を蒸発乾固させて標題化合物(8.26g、92%)を無色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 309。
a) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.39 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 406。
b) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 402。
c) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 404。
e) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 8.38 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 9.94 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 441。
f) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.88 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 422。
h) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 407。
i) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.88 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 447。
k) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.99 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 408。
m) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.98 (m, 1H); マススペクトル: M+H+ 402。
n) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 442。
p) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 409。
q) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.98 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 432。
s) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (m, 4H), 8.36 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.81 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 416。
出発原料として使用するN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアミドは、N−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミドの調製に用いた手法と同様の手法により、4−(ベンジルオキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メチルベンズアミドから調製した(実施例4の方法の部)。生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.02 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 325。
u) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 2.68 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 436。
v) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.43 (m, 1H), 9.84 (m, 1H); マススペクトル: M+H+ 434。
x) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.87 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 463。
y) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 10.04 (m, 1H); マススペクトル: M+H+ 420。
z) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 9.99 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 440。
ab) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 425。ac) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 8.37 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 9.94 (m, 1H); マススペクトル: M-H- 424。
ae) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.98 (m, 1H); マススペクトル: M+H+ 436。
出発原料として使用する3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−ヒドロキシベンズアミドは、N−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミドの調製に用いた手法と同様の手法により、4−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ベンズアミドから調製した(実施例4の方法の部);ただし、溶媒としてメタノールの代わりに酢酸エチルを使用した。生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.79 (m, 1H); マススペクトル: M-H- 343。
ag) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 449。
ah) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 482。
aj) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.40 (s, 1H); マススペクトル: M+Na+ 501。
ak) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.35 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 460。
出発原料として使用する2−クロロメチルニコチン酸メチルは文献(Chem. Ber. (1987) 120, 649)に従い、調製した。
N−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(200mg、0.64mmol)、4−メトキシ−2−ヒドロキシメチルピリジン(500mg、3.6mmol)および乾燥THF(25ml)からなる攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリブチルホスフィン(500mg、2.5mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(500mg、2.5mmol)を順次加えた。混合物を20℃で16時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカカラム・クロマトグラフィーにより精製し、0〜10%メタノール/酢酸エチルの勾配で溶出して、標題化合物(100mg)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.40 (broad s, 1H), 9.80 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 432。
出発原料として使用する4−メトキシ−2−ヒドロキシメチルピリジンは、文献(J. Med. Chem. (1995) 38, 4910)に従い調製した。
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(100mg、0.29mmol)、2−ピリジニルメタノール(400μl)、カリウムt−ブトキシド(32mg、0.29mmol)およびNMP(600μl)からなる混合物を電子レンジ中、180℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を希クエン酸水溶液で洗った。酢酸エチルを蒸発させ、不純物を含む生成物を得た。これをシリカカラム・クロマトグラフィーにより精製し、0〜100%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出した。溶媒を蒸発させ、得られる残渣を酢酸エチルに溶かし、希塩酸で抽出した。水性抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、次いで酢酸エチルで抽出して、標題化合物(29mg、23%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 10.14 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 436。
3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.06g、5.58mmol)とDMF(11ml)との溶液に、トリフルオロ安息香酸(0.983mg、5.58mmol)、HOBT(1.51g、11.2mmol)およびEDAC塩酸塩(2.14g、11.2mmol)を加え、得られる混合物を16時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、標題化合物(1.70g、88%)を濾取した。
DCM(5ml)中、(3−メチルピリジン−2−イル)メタノール(157mg、1.272mmol)に、塩化チオニル(200μl)を加え、その混合物を4時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固させた。残渣に、アセトニトリル(5ml)中のN−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(197mg、0.636mmol)および炭酸カリウム(176mg、1.27mmol)を加え、得られる化合物を16時間80℃に加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を減圧下に濃縮した。ジエチルエーテル中、DCMで沈殿させ、標題化合物(270mg)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.39 (m, 2H), 9.81 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 416。
標題化合物は実施例8の調製法に従い、2−ピリミジンメタノールとN−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミドから調製し、固体(149mg、58%)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.83 (m, 2H), 9.80 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 403。
3−ピリダジニルメタノール(140mg、1.27mmol)とDCM(5ml)との溶液に、塩化チオニル(103μl、1.42mmol)を加え、得られる混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで、残渣にDMSO(4ml)中、N−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(197mg、0.636mmol)、炭酸セシウム(621mg、1.91mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(235mg、0.636mmol)を加え、得られる混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物をSCX20gのカラムに加え、生成物をメタノールで溶出した。減圧下に濃縮し、粗製の生成物を得て、これをさらにシリカカラム・クロマトグラフィーにより精製し、0〜20%メタノール/1%水酸化アンモニウムSG0.88/酢酸エチルで溶出した。蒸発させ、DCMとジエチルエーテルでトリチュレートし、濾取し、標題化合物(15mg、5.9%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.24 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 401。
N−シクロプロピル−3−[(3−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(200mg、0.65mmol)とアセトニトリル(50ml)との攪拌溶液に、無水炭酸カリウム(220mg、1.59mmol)および4−メトキシ−2−クロロメチル−ピリジン塩酸塩(150mg、0.75mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌還流し、次いで、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、ゴム状物質を得た。これを酢酸エチル/メタノール(19:1、20ml)に溶かし、シリカのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/メタノール(9:1)で溶出して、標題化合物(250mg、90%)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H); マススペクトル: M+H+ 432。
出発原料として使用する4−メトキシ−2−クロロメチル−ピリジン塩酸塩は、文献(J. Med. Chem. (1995)38, 4913)に従い調製した。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(5−ベンジルオキシピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド(1.0g、1.97mmol)および氷酢酸(10ml)の攪拌溶液に、HBr溶液(酢酸中48%;30ml)を加えた。25℃で6時間後、溶液をエーテル(100ml)で希釈し、得られる沈殿を濾取、乾燥して標題化合物(610mg、62%)を淡黄色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.78-7.84 (m, 3H), 8.00 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.86 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 418。
出発原料として使用するN−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(5−ベンジルオキシピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドは、N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(実施例14)の調製に使用した手法に従い、5−ベンジルオキシピリジン−2−イルメタノール(J. Med. Chem. (1977), 20, 1261 に従って調製)およびN−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミドから調製した。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド(200mg、0.5mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶かし、3−クロロ過安息香酸(85%、200mg)を加えながら攪拌した。この溶液を25℃で1時間攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物(120mg)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6 ) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.84 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 418。
N−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(3.1g、10mmol)と乾燥THF(200ml)の攪拌溶液に、25℃で[5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]メタノール(2.4g、11mmol)、トリフェニルホスフィン(2.9g、11mmol)およびアザジカルボン酸ジ−tert−ブチル(2.6g、11mmol)を加えた。この溶液を16時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル/メタノール(19:1、50ml)に溶かし、シリカのクロマトグラフィーにより精製して、5〜20%メタノール/酢酸エチル勾配により溶出して、標題化合物(3.8g、76%)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.20 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 504。
酢酸[5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]メチル(6.5g、25.7mmol)とエタノール(100ml)の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム(1.2g、30mmol)を加え、その混合物を1時間還流した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を水(100ml)と酢酸エチル(100ml)に分配した。有機層を分離し、乾燥、蒸発させて、標題化合物(5.4g、99%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 3.84 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 5.19 (t, 1H), 5.28 (broad t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.18 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 212。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)−2−メチルピリジン・1−オキシド(10g、47.4mmol)と無水酢酸(100ml)との溶液を2時間、還流下に攪拌した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、50%ヘキサン/酢酸エチルで溶出して油状物(6.8g、57%)を得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 2.12 (s, 3H), 3.94-4.10 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (t, 1H), 7.16 (m, 2H), 8.32 (d, 1H); マススペクトル: M+H+ 254。
5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)−2−メチルピリジン(20g、0.1mol)とジクロロメタン(200ml)との攪拌溶液に、3−クロロ過安息香酸(〜80%過酸、24g、0.11mol)を10分間で少しずつ添加した。混合物を1時間攪拌し、2Nの水酸化ナトリウム(100ml)で2回洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物(15.4g、73%)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.24 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.16 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H); マススペクトル: M+H+ 212。
2−メチル−5−ヒドロキシピリジン(16.0g、0.147mol)と乾燥DMF(100ml)との攪拌溶液に、25℃で、水素化ナトリウム(60%油中懸濁液、6.0g、0.15mol)を10分間で少しずつ添加した。この混合物に、2−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン(16.0ml、0.154mol)を加え、得られる混合物を100℃に12時間加熱し、25℃に冷却し、氷水(400g)で希釈した。生成物をジエチルエーテル(400ml)に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて標題化合物(25g、87%)を油状物として得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 2.50 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 6H), 5.27 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H); マススペクトル: M+H+ 196。
N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(1,3−ジオキソラン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(1.0g、2mmol)とメタノール(20ml)との攪拌溶液に、塩酸(36%水溶液)を加えた。2時間後、この溶液を2Nの水酸化ナトリウム(55ml)を加えて塩基性とした。沈殿を濾取し、THF(100ml)に溶かし、次いで、ジメチルアミン(THF中2M、2ml、4mmol)、チタニウムイソプロポキシド(3ml、10mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.2g、10mmol)を加えながら攪拌した。16時間後、混合物を2Nの水酸化ナトリウムで塩基性とし、10分間攪拌した後、上層を傾斜により除去した。下層はTHF(50ml)と攪拌し、再度傾斜した;上層を併合して硫酸マグネシウムで乾燥した。標題化合物はシリカで、0〜30%メタノール/酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより単離し、ゴム状物質(120mg)として得た。
NMRスペクトル:(CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.82 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 489。
標題化合物は、実施例1で記載した方法に従い、5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−カルボン酸および3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドから調製した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); マススペクトル: M+Na+ 424。
標題化合物は、実施例4で記載した方法に従い、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミドおよび2−クロロメチルピリジン塩酸塩から調製した。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 10.14 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 403。
出発原料として使用するN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−ヒドロキシピリジン−2−カルボキサミドは、3−{[4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドからN−シクロプロピル−3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミドを調製するために使用した方法(実施例4の方法の部)に従い、5−(ベンジルオキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボキサミドから調製した。
2−ピリジニルメタノール(300μL)に60%水素化ナトリウム油中分散液(20mg、1.39mmol)を不活性雰囲気下に加え、その混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、NMP(600μL)を、さらに5−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−ピラジンカルボキサミド(100mg、0.303mmol)を加え、得られる混合物を48時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とDCMに分配した。DCMを蒸発させ、ジエチルエーテルとイソヘキサンで沈殿させ、濾取して標題化合物(25mg、20%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 404。
5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸(1g、1.14mmol)に、オキシ塩化リン(10ml)と五塩化リン(4.91g)を加えた。最初の反応が終息した後、混合物を100℃に加熱し、16時間攪拌した。この混合物を冷却し、ギ酸(347ml、9.19mmol)を加えて、過剰の五塩化リンをすべてオキシ塩化リンに変換し、次いで過剰のオキシ塩化リンを注意深く蒸発させた。残渣をDCM(50ml)に溶かした。トリエチルアミン(10ml)と3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.307g)を加え、得られる混合物を室温で16時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を20gのシリカ・クロマトグラフィー・カラムで、20%メタノール/1%水酸化アンモニウムSG0.88/酢酸エチルで溶出して精製した。粗製の生成物をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、蒸発乾固させて標題化合物(1.24g、52.6%)を、固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), 10.44 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 329。
2−ピリジニルメタノール(1ml)に60%水素化ナトリウム油中分散液(122mg、3.05mmol)を不活性雰囲気下に加え、得られる混合物を室温で10分間攪拌した;次いで、これを6−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ニコチンアミド(334mg、1.02mmol)、ヨウ化銅(I)およびコリジン(3ml)からなる混合物に加えた。得られる混合物を室温で30分間、次いで100℃で4時間攪拌した。この混合物を室温に冷やし、酢酸エチルを加え、混合物を濾過した。減圧下に濾液を濃縮し、シリカカラム・クロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出して、精製した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題化合物(105.6mg、26%)を無色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.29 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.99 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 403。
塩化6−クロロニコチニル(7.5g、42.61mmol)とDCM(125ml)との氷冷した溶液に、3−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(5g、26.31mmol)、トリエチルアミン(11.30ml、81.07mmol)およびDCM(125ml)からなる混合物を加えた。得られる混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をDCMと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。減圧下に有機相を濃縮し、残渣をジエチルエーテルとイソヘキサンでトリチュレートし、濾取して標題化合物(10.56g)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 328。
2−ピリジニルメタノール(258μl、2.67mmol)とTHF(50ml)との溶液を氷浴で0℃に冷やし、これにリチウム・ヘキサメチルジシラジド(1M/THF溶液、2.67ml、2.67mmol)を滴下し、得られる混合物を0℃で30分間攪拌した。N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド(1g、2.67mmol)を加え、得られる混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水とDCMに分配した。有機相を減圧下に濃縮し、アセトニトリルから結晶化して、標題化合物(132mg、12%)を無色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.16 (s, 2H), 10.16 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 404。
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド(3.04g、8.82mmol)とメタノール(160ml)との混合物を氷浴にて0℃に冷却し、これにオクソン(登録商標)(11.93g、19.40mmol)と水(57ml)との溶液を10℃以下の温度に維持しながらゆっくりと加え、得られる混合物を室温で16時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を塩水で洗い、減圧下に濃縮して標題化合物(2.385g、72%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.54 (s, 2H), 10.56 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 373。
2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸(1.50g、8.82mmol)、2−アミノ−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.68g、8.82mmol)およびDMF(7.5ml)からなる溶液に、HATU(3.69g、9.70mmol)とDIPEA(4.30ml、26.46mmol)を加え、得られる混合物を室温で16時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、減圧濃縮して標題化合物(3.04g、100%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 9.12 (s, 2H), 10.18 (m, 1H); マススペクトル: M-H- 341。
2−(メチルチオ) −5−ピリミジンカルボン酸エチル(2.68g、13.53mmol)とエタノール(18.6ml)との溶液に、水酸化カリウム(1.304g、23.28mmol)を加え、得られる混合物を室温で20分間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。次いで、水相を希塩酸水溶液で酸性とし、得られる固体を濾取し、標題化合物(1.96g、85.2%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 2.58 (m, 3H), 9.01 (s, 2H), 13.54 (m, 1H)。
4−クロロ−2−メチルチオピリミジン−5−カルボン酸エチル(5g、21.49mmol)とTHF(25ml)との溶液に、亜鉛粉末(4.213g、64.46mmol)を注意深く加え、得られる混合物を加熱還流した。氷酢酸(1.23ml、21.49mmol)を加え、反応混合物を攪拌し、6時間加熱した。混合物を冷却し、珪藻土(セライト;登録商標)にて濾過し、濾液を蒸発乾固して固体残渣を得、これをDCMとイソヘキサンでトリチュレートした。濾液を蒸発乾固して標題化合物(2.68g、63%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 9.03 (s, 2H)。
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド(120mg、0.32mmol)、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−メタノール(48mg、0.32mmol)、炭酸カリウム(44mg、0.32mmol)およびTHF(5ml)からなる混合物を67℃に3.5時間加熱した。この混合物を室温に冷やし、DCMと水に分配し、層分離した。水層をDCMで抽出し、併合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、濾過、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。この物質をシリカカラム・クロマトグラフィーにより、0〜8%メタノール/DCMの勾配で溶出して精製し、標題化合物(33mg、23%)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.17 (s, 2H), 10.16 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 441, M+H+ 443。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(500mg、2.63mmol)とTHF(10ml)との混合物に、5℃で、1MのLiAlH4/THF(2.63ml、2.63mmol)をアルゴン下に滴下した。混合物を5℃で1時間攪拌し、次いで酢酸エチル(5ml)を加えて反応をクエンチし、さらに15分間攪拌した。この混合物をDCMと水に分配し、層分離した。有機層を塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、濾過、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。この物質をシリカカラム・クロマトグラフィーにより、0〜10%メタノール/DCMの勾配で溶出して精製し、標題化合物(130mg、33%)を無色油状物として得た。
NMRスペクトル:(CDCl3); 3.30 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.77 (t, 1H), 7.16 (1H, dt), 7.54 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.08 (d, 1H)。
チアゾール−4−メタノール(79mg)とTHF(1ml)との溶液に、アルゴン下0℃で、1Mのリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド/THF(0.35ml)を加えた。30分後に、THF(3ml)中のN−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド(127mg、0.34mmol)を加え、反応液を室温として5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残渣は12gのシリカカートリッジのフラッシュクロマトグラフィーにより、0〜5%メタノール/DCMの勾配で溶出して精製し、標題化合物(31mg、23%)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 7.36, (d, 1H) 7.67 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.14 (m, 2H), 10.14 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 410。
チアゾール−4−カルボン酸エチル(224mg)とTHF(4ml)との溶液を0℃に冷却し、これに水素化リチウムアルミニウム(1MのTHF溶液、1.5ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を攪拌し、1時間で室温とした。酢酸エチル(20ml)を反応混合物に加え、次いで、水(1ml)、2MのNaOH溶液(2ml)、さらに水(3ml)を加えた。形成された沈殿をセライト(登録商標)で濾去した。濾液を濃縮し、標題化合物(150mg、92%)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 4.12 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。
a) 生成物は以下のデータを示した:マススペクトル:M+H+ 410。
b) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.50 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.71 (d, 2H), 9.05 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 405。
c) 生成物は以下のデータを示した:マススペクトル:M+H+ 407。
d) 生成物は以下のデータを示した:マススペクトル:M+H+ 421。
e) 生成物は以下のデータを示した:マススペクトル:M+H+ 421。
f) 生成物は以下のデータを示した:マススペクトル:M+H+ 418。
g) 生成物は以下のデータを示した:マススペクトル:M+H+ 457。
h) 生成物は以下のデータを示した:マススペクトル:M+H+ 454。
i) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.53 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.15 (s, 2H), 10.12 (s, 1H); マススペクトル:M+H+ 421。
j) 生成物は以下のデータを示した:NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 458。
k) 生成物は以下のデータを示した:マススペクトル:M+H+ 418。
DCM(20ml)中、3−{[4−(ヒドロキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(150mg、0.484mmol)に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(937mg、1.45mmol)および1−ピリジン−2−イルエタノール(45mg、0.363mmol)を加えた。アゾジカルボン酸ジエチル(126mg、0.726mmol)を次いで滴下した。反応液を室温で17時間攪拌し、次いで濾過し、その濾液を蒸発させた。粗製残渣は溶出液として酢酸エチル/イソヘキサン(5〜100%)を用いるフラッシュシリカ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(22mg、11%)を無色油状物として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.64 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.60 (q, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 416。
1−ピリジン−2−イルエタノン(600mg、3.18mmol)とメタノール(10ml)に、ポリマーに担持した水素化ホウ素ナトリウム(3.0g、9.92mmol)を加え、反応液を室温で72時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させて、1−ピリジン−2−イルエタノール(630mg、定量的)を無色油状物として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 1.38 (d, 3H), 4.71 (q, 1H), 5.30 (br, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.47 (1H, d); マススペクトル: M+H+ 192。
6−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル(200mg、0.436)とTHF(10ml)との溶液に、LiAlH4(33mg、0.871mmol)を加えた。追加のTHF(7ml)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。グロウバー塩(Na2SO4・10H2O)(1.0g、3.11mmol)を加え、反応液をさらに16時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をメタノール(40ml)で洗った。濾液を蒸発させ、得られる粗製物質をSCXカートリッジにより精製して、標題化合物(150mg、80%)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.59 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 432。
6−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル(300mg、0.654)とTHF(10ml)との溶液に、3Mの臭化メチルマグネシウム/ジエチルエーテル溶液(0.54ml、1.62mmol)を0℃で滴下し、得られる混合物を環境温度に至らしめながら攪拌した。3時間後、反応液は室温となり、これに3Mの臭化メチルマグネシウム/ジエチルエーテル溶液(0.54ml、1.62mmol)を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を注意しながら加えた。混合物をDCM(3×20ml)で抽出し、有機層を併合して、濾過し、濾液を蒸発させた。得られる粗製の生成物を、酢酸エチルを溶出液とするシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、生成物と相当するメチルケトンとの混合物を得た。これをDCM(5ml)に溶かし、ポリマーに担持したトシルヒドラジン(400mg、1.07mmol)と酢酸(1滴)とを加えた。室温で16時間攪拌した後、反応液にMPカーボネート(275mg、0.751mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗った。濾液と洗液とを併合し、蒸発させて標題化合物(65mg、22%)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.88 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 460。
DCM(10ml)中、N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド(100mg、0.232mmol)に、デス−マーチン ペルヨージナン(197mg、0.464mmol)を加え、反応液を室温で3時間攪拌した。反応液をDCM(40ml)で希釈し、2NのNaOH(3×15ml)、次いで飽和塩水(20ml)で洗った。アルデヒドのDCM溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下に濃縮して、約10mlとした。この溶液にジメチルアミン(2MのTHF溶液、0.13ml、0.260mmol)、酢酸(2滴)、およびチタニウム・イソプロポキシド(132mg、0.464mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(123mg、0.580mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌した。水(4滴)を加え、反応液を蒸発乾固した。残渣を塩基性分取HPLCにより精製し、標題化合物(30mg、28%)として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.62 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 459。
実施例27に記載した手法と同様の手法により、N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミドを酸化し、得られるアルデヒドをイソプロピルアミンと反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.00 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 473。
3−{[4−(ヒドロキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(100mg、0.323mmol)、[6−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]メタノール(71mg、0.355mmol)および炭酸カリウム(49mg、0.355mmol)をアセトニトリル(3ml)中で混合し、反応液を室温で16時間攪拌した。反応液を電子レンジ中100℃に10分間加熱した。水(10ml)を加え、混合物をDCM(3×15ml)で抽出した。有機層を併合し、蒸発させて白色固体を得た。これをDCMでトリチュレートし、標題化合物(80mg、58%)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 432。
3−{[4−(ヒドロキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(200mg、0.626mmol)、ピリジン(164mg、0.710mmol)および炭酸カリウム(98mg、0.710mmol)をアセトニトリル(6ml)中で混合し、反応液を室温で16時間攪拌した。反応液を電子レンジ中100℃に20分間加熱した。水(10ml)を加え、混合物をDCM(3×20ml)で抽出した。有機層を併合し、蒸発させて白色固体を得た。これをDCMでトリチュレートし、標題化合物(220mg、74%)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.05 (m, 4H), 8.38 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 460。
THF(5ml)中、6−([4−[([5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル]アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル(139mg、0.303mmol)に、0℃で、3Mの臭化メチルマグネシウム/ジエチルエーテル溶液(0.44ml、1.32mmol)を滴下した。混合物は融解氷浴中で攪拌した。3時間後、反応液を室温とし、3Mの臭化メチルマグネシウム/ジエチルエーテル溶液(0.50ml、1.50mmol)を滴下した。反応液を室温で72時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を注意しながら加えた。混合物をDCM(3×20ml)で抽出し、有機層を併合し、濾過して濾液を蒸発させた。粗製の固体をDCM(5ml)に溶かし、ポリマーに支持したトシルヒドラジド(100mg、0.268mmol)と酢酸(2滴)を加え、混合物を1時間攪拌した。反応液を濾過し、固体をメタノール(10ml)で洗浄し、濾液と洗液とを併合し、蒸発乾固した。得られる粗製の生成物は、酢酸エチル/イソヘキサン(50〜100%)を溶出液とするシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(47mg、34%)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 460。
DMA(4ml)中、60%NaH/鉱油懸濁液(25mg、0.625mmol)に、N,N−ジエチルエタノールアミン(24mg、0.205mmol)を加えた。反応液を室温で20分間攪拌した。3−[(4−{[6−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(77mg、0.155mmol)とDMA(2ml)との溶液を反応液に滴下し、これを室温で1時間攪拌した。水(1ml)を加えて反応をクエンチし、分取HPLCにて精製し、標題化合物(29mg、35%)を白色固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.96 (t, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル:M+H+ 531。
還流下のアセトニトリル(20ml)中、3−{[4−(ヒドロキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.50mg、4.84mmol)および炭酸カリウム(3.34g、24.2mmol)に、2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジン(5.13g、19.4mmol)とアセトニトリル(10ml)との溶液を25分間で添加した。反応液を室温に冷やし、水(20ml)を加えた。混合物をDCM(3×30ml)で抽出し、有機層を併合し、蒸発させて固体を得た。これを酢酸エチルでトリチュレートして、3−[(4−{[6−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド(1.449g、61%)を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル:M+H+ 494, 496 Br パターン。
実施例32に記載した手法と同様の手法により、2−ジメチルアミノエタノールを3−[(4−{[6−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドと反応させて、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 503。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(6−ブロモ−2−ピリジニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド(100mg、0.21mmol)、2−メトキシエチルアミン(500μL)およびNMP(500μL)からなる混合物を電子レンジ中、190℃に90分間加熱した。冷却した反応混合物をシリカカートリッジに通し、イソヘキサン、次いで酢酸エチルで溶出して粗製の生成物を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物(36mg)を固体として得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.84 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 475。
実施例34に記載した手法と同様の手法により、2−ジメチルアミノエチルアミンを、N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(6−ブロモ−2−ピリジニル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミドと反応させて、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.38 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.83 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 488。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド(20mg、0.05mmol)とDCM/メタノール(1:1)(2.0ml)との溶液に、塩酸(0.05mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 404, M+Na+ 428。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミドを臭化水素酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 404, M+Na+ 428。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミドをメタンスルホン酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H); マススペクトル: M-H- 404, M+Na+ 428。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドを塩酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 401。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドを硫酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.80 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 401。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミドを塩酸と反応させて、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.84 (m, 5H), 8.40 (m, 2H), 8.83 (m, 1H), 10.07 (br s, 1H); マススペクトル: M+H+ 420。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミドを臭化水素酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 8.17 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 9.92 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 420。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミドをメタンスルホン酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 8.25 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 9.95 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 420。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ピリミジン−5−カルボキサミドを臭化水素酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 458。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ピリミジン−5−カルボキサミドをメタンスルホン酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H); マススペクトル: M-H- 458。
実施例36に記載した手法と同様の手法により、N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミドを臭化水素酸と反応させ、標題化合物を得た。
NMRスペクトル:(DMSOd6) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.34 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 10.13 (s, 1H); M+H+ 403。
Claims (22)
- 式(I)
Qa はフェニレン、ピリジレンまたはピリミジニレンであり;
またQaはヒドロキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノおよび(1−6C)アルコキシカルボニルから選択される1つまたは2つの置換基を所望により有し得て;
Qb はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリルまたはピリド[1,2−a]イミダゾリルであり;
またQbはヒドロキシ、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルおよびジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される1つまたは2つの置換基を所望により有し得て;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択される。]
で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。 - Q b がフェニルまたはピリジルである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- Q b がピリジルである、請求項1または2に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- Q a がフェニレンである、請求項1から3のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- R 1 およびR 2 が水素である、請求項1から4のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- Q a が1個以上のハロゲン原子で置換されている、請求項1から5のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- 1個以上のハロゲン原子がフッ素原子である、請求項6に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- 該化合物が、
3−{[4−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−{[3−(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メチルベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
3−({4−[(5−クロロ−1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
5−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)−2−フランカルボン酸メチル;
3−({4−[(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
4−(ベンジルオキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メトキシベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メトキシ−4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−メチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−3−フルオロベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({3−メチル−4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−3−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−メチル−4−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
5−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]−2−メチルフェノキシ}メチル)−2−フランカルボン酸メチル;
3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({3−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−(1,2,5−チアジアゾール−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
3−({3−[(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(1−ピリジン−2−イルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({3−[(4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−({5−[(イソプロピルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−({5−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
6−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル;
N−シクロプロピル−3−({4−[(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
6−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−[(3−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(イソキノリン−1−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(キノリン−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(1−ピリジン−2−イルエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド;
3−({4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3,5−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(3−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリダジン−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
5−(ベンジルオキシ)−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}ピリジン−2−カルボキサミド;および
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
から選択される請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。 - 該化合物が、
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(1−ピリジン−2−イルエトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({3−[(4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−({5−[(イソプロピルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−({5−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
6−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ニコチン酸メチル;
N−シクロプロピル−3−{[4−({5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
6−({4−[({5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル)アミノ)カルボニル]フェノキシ}メチル)ピリジン−2−カルボン酸メチル;
N−シクロプロピル−3−[(4−{[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3[(4−{[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]メトキシ}ベンゾイル)アミノ]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(6−{[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−({4−[(6−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
3−({4−[(6−ブロモピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル)−3,5−ジフルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−({4−[(3−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{[4−({6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}メトキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルベンズアミド;および
N−シクロプロピル−3−({4−[(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}アミノ)−4−メチルベンズアミド;
から選択される請求項2に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。 - N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミドである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- N−シクロプロピル−4−メチル−3−{[3−メチル−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミドである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−3−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミドである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- 3−クロロ−N−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)ベンズアミドである、請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の製造法であって、
(a) 式(II):
(i) 保護基を除去すること;および
(ii) 所望により医薬的に許容し得る塩を形成すること;
(b) 式(IV):
(i) 保護基を除去すること;および
(ii) 所望により医薬的に許容し得る塩を形成すること;
(c) QaまたはQb上の置換基が(1−6C)アルコキシもしくは置換(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノまたは置換(1−6C)アルキルアミノである式(I)の化合物の製造のために、QaまたはQb上の置換基がヒドロキシまたはアミノである式(I)のアミド誘導体をアルキル化すること;
を含む方法。 - サイトカインが介在する疾患の処置に使用する医薬組成物であって、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩を、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。
- 医薬の製造における請求項1ないし15のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用。
- サイトカインが介在する医学的症状の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用。
- 関節の炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、AIDS、敗血症ショック、うっ血性心不全、虚血性心疾患または乾癬の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用。
- 該医薬が関節の炎症の処置に使用するものであり、該関節の炎症が関節リウマチである、請求項20に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用。
- 該医薬が関節の炎症の処置に使用するものであり、該関節の炎症が変形性関節症である、請求項20に記載の式(I)で示される化合物または医薬的に許容し得るその塩の使用。
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