SA04250419B1 - مشتقات اميد حاملة بديل سيكلو بروبيل امينو كربونيل مفيدة كمثبطات سيتكوين - Google Patents

مشتقات اميد حاملة بديل سيكلو بروبيل امينو كربونيل مفيدة كمثبطات سيتكوين Download PDF

Info

Publication number
SA04250419B1
SA04250419B1 SA04250419A SA04250419A SA04250419B1 SA 04250419 B1 SA04250419 B1 SA 04250419B1 SA 04250419 A SA04250419 A SA 04250419A SA 04250419 A SA04250419 A SA 04250419A SA 04250419 B1 SA04250419 B1 SA 04250419B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
amino
cyclopropyl
methyl
carbonyl
Prior art date
Application number
SA04250419A
Other languages
English (en)
Inventor
دارج سوثيرلاند براون
جون جراهام كومنج
إيان الان ناش
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30776197&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250419(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250419B1 publication Critical patent/SA04250419B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):-لتحضير تلك المركبات وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وباستخدامها في علاج أمراض أو حالات تتسبب فيها cytokines ٠حيث Qa تمثل أريل غير متجانس heteroaryl ويكون بها استبدال ب halogeno ، وتكون R1 وR2 كل على حدة hydrogen ، وتكون Qb phenyl أو أريل غير متجانس heteroaryl ‘ ويمكن أن تحمل Qb اختياريا مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من hydroxyو halogeno و C1-6) alkyl) ، أو ملحها المقبول صيدلانيا، كما يتعلق الاختراع الحالي بعمليات

Description

_ Y — ‏سيكلو بروبيل امينو كربونيل مفيدة كمثبطات سيتكوين‎ Jot ‏مشتقات اميد حاملة‎
Amide derivatives bearing cyclopropyl aminocarbonyl substituent useful as cytokine inhibitors ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع ‎Ja‏ بمشتقات ‎amide‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛. والتي تكون مفيدة كمثبطات لأمر اض يتسبب ‎cytokine led‏ . ويتعلق الاختراع أيضاً بعمليات لتصنيع مشتقات ‎amide‏ المذكورة؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوي على مشتقات ‎amide‏ المذكورة وباستخدامها في ‎٠‏ طرق علاجية؛ على سبيل المثال نتيجة تثبيطها للأمراض التي سببها ‎cytokine‏ ‏وتعتبر مشتقات ‎amide‏ التي تم الكشف عنها في الاختراع الحالي مثبطات لإنتاج ‎cytokines‏ مثل ‏عامل تتكرز الورم ‎Lad)‏ بعد يسمى ‎«(TNF‏ على سبيل المثال 11070؛ وأعضاء مختلفة من عائلة ‎Lad) interleukin‏ بعد يسمى ‎«(IL‏ على سبيل ‎JL-85 I-65 IL-1 «Jal‏ وبناء على ذلك تكون ‏مشتقات ‎amide‏ طبقاً للاختراع مفيدة في علاج أمراض أو حالات طبية يتم فيها إنتاج كميات ‎١‏ زائدة من ‎cytokines‏ 4 على سبيل المثال الإنتاج الزائد من ‎TNFa‏ أو 1-]]. ومن المعروف أن ‎cytokines‏ 24 إنتاجها ‎JIS‏ مختلفة كثيرة من الخلايا مثل الكريات الوحيدة والخلايا الملتهمة ‏الكبيرة ومن المعروف أيضاً أنها تزيد من الآثار الفسيولوجية التي يعتقد أنها ذات أهمية في ‏حدوث الأمراض أو الحالات الطبية ‎Jie‏ الالتهابات ‎inflammatory‏ والتنظيم المناعي. على ‏سبيل المثال؛ ‎Cpe)‏ 17058 و11-1 مسئولة عن سلسلة إرسال الإشارات بين ‎WAY‏ والتي يعتقد ‎١‏ أنها تشارك في الحالات المرضية مثل الالتهابات ‎inflammatory‏ وأمراض الحساسية
سا ‎allergic diseases‏ وسمية الخلايا الناتجة عن ‎cytokines‏ . ومن المعروف أيضاً أن إنتاج ‎(TNFa‏ في بعض الأنظمة الخلوية؛ يسبق إنتاج ‎cytokines‏ الأخرى ‎IL-1 Jia‏ ويتسبب فيها. وقد اعتبرت أيضاً المستويات غير العادية من ‎«cytokines‏ على سبيل المثال؛ مسئولة عن إنتاج ‎dled eicosanoids‏ فسيولوجياً مثل ‎leukotrienes prostaglandins‏ » وحث عملية تحرر م الإنزيمات الحالة للبروتينات مثل إنزيم ‎collagenase‏ ¢ وتنشيط النظام المناعي؛ على سبيل المثال بحث الخلايا 7 المساعدة وتفعيل نشاط الخلايا الماصة للعظم مما يؤدي إلى إعادة امتصاص الكالسيوم ‎resorption of calcium‏ ؛ وحث عملية تحرر ‎proteoglycans‏ ؛ على سبيل المثال؛ من الغضروف ‎cartilage‏ ؛ وحث تكاثر الخلايا و معاودة التضيق ‎٠ angiogenesis‏ ومن المعتقد أن ‎cytokines‏ هي المسئولة عن إنتاج وتطوير حالات مرضية مثل الالتهابات ‎inflammatory | ٠‏ وأمراض الحساسية ‎allergic diseases‏ على سبيل المثال؛ إلتهاب المفاصسل ‎inflammation of the joints‏ (وبشكل خاص إلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis‏ والالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ والنقرس ‎gout‏ )؛ والتهاب القناة الهضمية ‎gastrointestinal tract‏ (وبصفة خاصة مرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ ومرض القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ومرض كرون ‎Crohn's disease‏ والتهاب المعدة ‎gastritis ٠٠‏ ( والأمراض الجلدية ‎skin disease‏ (وبصفة خاصة الصدفية ‎psoriasis‏ والإكزيما ‎Cleidls eczema‏ الجلد ‎dermatitis‏ ( والأمراض التنفسية ‎respiratory disease‏ (وبصفة خاصة الربو ‎asthma‏ والتهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ والتهاب الأنف الحساس ‎allergic rhinitis‏ ومرض الرئة الساد المزمن ‎de Play chronic obstructive pulmonary disease‏ ضيق التنفس عند البالغين)؛ وفي إنتاج وتطوير الاضطرابات القلبية الوعاية والمخية الوعائية المختلفة مثل ‎Jas ٠‏ القلب الاحتقاني ‎congestive heart failure‏ وفشل القلب الحاد ‎acute heart failure‏
- واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ واللويحات ذات التصلب العصيدي ‎formation of‏ ‎atherosclerotic plaques‏ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ وتكتل الصفائح الدموية ‎platelet‏ ‎aggregation‏ والذبحة ‎angina‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ وإصابات إعادة الإرواء وإصابات الأوعية التي تحتوي على إعادة التضيق وأمراض الأوعية المحيطية؛ وعلى سبيل المثال؛ ‎٠‏ إضطرابات ‎disorders‏ مختلفة خاصة بالأيض العظمي ‎(Fis bone metabolism‏ مسامية العظام ‎osteoporosis‏ (بما في ذلك مسامية العظام ‎osteoporosis‏ في الشيخوخة وما بعد انقطاع الطمحث) و مرض بجت ‎Paget's disease‏ ونقائل العظم و زيادة الكالسيوم ‎hypercalcaemia‏ في الدم وزيادة نشاط الغدة الدرقية ‎hyperparathyroidism‏ وتصلب العظطم ‎osteosclerosis‏ والتهاب العظم ‎osteoperosis‏ والتهاب ما حول السن والتغيرات غير العادية في ‎٠‏ أيض العظم والتي يمكن أن تصاحب إلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ . وقد اعتبر أيضاً إنتاج ‎cytokine‏ المفرط مسئولاً عن حدوث بعض المضاعفات في الإصابات البكتيرية ‎bacterial‏ و/أو الفطرية ‎fungal‏ و/أو الفيروسية ‎viral infections‏ مثل الصدمة باطنية التكسين ‎endotoxic shock‏ والصدمة الإنتانية ‎septic shock‏ ومتلازمة الصدمة السمية ‎toxic shock syndrome‏ وفي التسبب في بعض ‎١‏ المضاعفات في جراحة أو إصابة الجهاز العصبي المركزي ‎Jie‏ جرح ‎neurotrauma «ua all‏ ‎dara‏ فقر الدم الموضعي ‎ischaemic stroke‏ . واعتبر أيضاً إنتاج ‎cytokine‏ الزائد مسؤولاً عن حدوث أو تطور الأمراض أو إشتدادهاء؛ تلك الأمراض التي تتضمن إرتشاف الغضروف ‎involving cartilage‏ أو العضلات ‎muscle resorption‏ وتلييف الرئة ‎pulmonary fibrosis‏ ‎Cali‏ الكبد ‎cirrhosis‏ والتلييف الكلوي ‎renal fibrosis‏ والضعف العام المصاحب لبعض الأمراض المزمنة مثل الأمراض الخبيثة ومتلازمة نقص المناعة المكتسبة (إيدز ‎(AIDS‏ ‏ومرض الرئة الساد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ غزو ‎tumour asd!‏
اج - ‎Lids invasiveness‏ الورم ‎tumour metastasis‏ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ وقد اعتبر أيضاً إنتاج ‎cytokine‏ الزائد مسئولاً عن حدوث الألم ‎pain‏ ‏يتوفر الدليل على الدور المركزي الذي يلعبه 11170 في سلسلة إرسال الإشارات بين الخلايا والتي تزيد من الإصابة بإلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ عن طريق فعالية 6 الدراسات الإكلينيكية للأجسام المضادة ل ‎TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 and British Journal of Rheumatology, 1995, 34,‏ .)334 وبالثالي فإن ‎IL-1 5 TNFa Jie cytokines‏ يعتقد أنها وسائط هامة في عدد كبير من الأمراض والحالات الطبية. وبناء على ذلك؛ من المتوقع أن تثبيط إنتاج و/أو آثار تلك ‎cytokines‏ سيكون ‎٠‏ ميداً في الوقاية من أو السيطرة على أو علاج تلك الأمراض والحالات الطبية. دون الحاجة إلى أن نلمّح إلى أن مشتقات ‎amide‏ التي تم الكشف عنها في الاختراع الحالي لها نشاط دوائي فقط نتيجة لتأثيرها على عملية بيولوجية فردية؛ فإن من المعتقد أن مشتقات ‎amide‏ ‏تثبط آثار ‎cytokines‏ نتيجة لتثبيط إنزيم ‎kinase‏ 038. يمثل إنزيم ‎P38 kinase‏ والذي يعرف بطريقة أخرى كبروتين ربط كابت لل ‎Las) cytokine‏ بعد يسمى ‎(CSBP‏ وإنزيم ‎kinase‏ ‏1 المنشط ‎Lag)‏ بعد يسمى ‎(RK‏ عضواً من عائلة إنزيم ‎kinase‏ بروتين منشط بالانقسام الفتيلي (فيما بعد يسمى ‎(MAP‏ من الإنزيمات المعروف أنها ‎5S‏ بالإجهاد الفسيولوجي مثل تلك التي تتشأ عن الإشعاع التأيني وعوامل سمية الخلايا ‎toxins‏ .على سبيل المثال ‎toxins‏ الباطنية ‎Jie‏ ‏عديد السكريات الشحمي البكتيري ‎bacterial lipopolysaccharide‏ ؛ وبأشكال مختلفة عديدة من ‎Jal gall‏ مثل ‎cytokines‏ » على سبيل المثال ‎TNFa‏ و11-1. ومن المعروف أن إنزيم ‎P38 kinase ٠‏ يقوم بفسفرة بعض البروتينات داخل الخلايا والتي تتسبب في سلسلة الخطوات
الإنزيمية التي تؤدي إلى التخليق الحيوي وإخراج ‎cytokines‏ مثل ‎TNFa‏ و11-1. وتمت مراجعة مشبطات معروفة لإنزيم ‎P38 kinase‏ في الوثيقة : ‎Exp.
Opin.
Ther.
Patents, 2000, 10(1), 25-37.‏ ويعرف إنزيم ‎P38 kinase‏ بوجوده في أشكال متماثلة تعرف ك 0380 5 ‎.P38B‏ ‏© وتمثل مشتقات ‎amide‏ التي تم الكشف ‎lie‏ في الاختراع الحالي مثبطات لإنتاج ‎cytokines‏ مثل ‎«TNF‏ وبشكل خاص ‎TNFa‏ وأشكال مختلفة من ‎«interleukins‏ وبشكل خاص 1-]]. من المعروف من طلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎٠ /١794860‏ أن بعض مشتقات ‎amide‏ ‏تعتبر مثبطات لإنتاج ‎cytokines‏ مثل ‎(TNF‏ وأشكال مختلفة من ‎interleukins‏ . ويتمثفل أحد المركبات التي تم الكشف عنها في المركب : ‎N-cyclobutyl-3-(3,4-dimethoxybenzamido)-4-methylbenzamide ٠١‏ (مركب مقارن ‎(x‏ ‏لم تكشف هذه الوثيقة عن مشتق ‎amide‏ يحمل ‎dc sane‏ استدال ‎cyclopropylaminocarbonyl‏ ‏في الموضع “ لقلب ‎methylphenyl‏ -6 المركزي. وقد اكتشفنا أخيراً أن تلك المركبات لها نشاط تثبيطي فعال تجاه ‎cytokines‏ وذات خواص ‎Ad‏ مطلوبة. وبالتالي ؛ فقد كشف ‎alla‏ براءة الاختراع الدولية رقم 6 عن مشتقات ‎amide‏ ‎٠‏ تحمل استبدال ‎cycloalkylaminocarbonyl‏ في الموضع ؟ لقلب ‎6-methylphenyl‏ المركزي. ومن ناحية ثانية؛» يكشف ذلك الطلب عن مركبات أساسها ‎thiazole‏ ؛ ‎Cua‏ يكون بحلقة ‎thiazole‏ ‏أساساً استبدال بمجموعة ‎amino‏ بها استبدال.
وصف عام للاختراع وطبقاً للاختراع الحالي يتم توفير مركب له الصيغة ( التالية:- ‎R‏ ‏0 2 8 ‎Q, 4 :‏ رن + ‎Q,‏ ‎N‏ ‏2 ‎N—< |‏ ‎H‏ 0 ‎I‏ ‏حيث: ‎oo‏ ,© هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ ويمكن أن تحمل ‎Qu‏ بشكل اختياري مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من : ‎hydroxy, halogeno, trifluoromethyl, cyano, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, ٠‏ ‎(2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino and )1-‏ ‎6C)alkoxycarbonyl‏ ‎Ras Ry . ١‏ يتم اختيارها كل على حدة من : ‎hydrogen, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl and‏ ‎(2-6C)alkynyl‏ ‏و ‎٠‏ و0 هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎vo‏ ويمكن أن تحمل 0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من:
م - ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl,‏ ‎(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy,‏ ‎(3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1 -6C)alkoxycarbonyl, N-(1-‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-‏ ‎6C)alkylamino, °‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-‏ ‎(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulphinyl,‏ ‎(1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N-(1 -6C)alkylsulphamoyl,‏ ‎N.N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl and (3-6C)cycloalkylsulphonyl; ٠١‏ وحيث أن أياً من مجموعات الاستبدال على ,© أو م0 والتي تم تحديدها من قبل والتي تشتمل على مجموعة ‎CH;‏ ترتبط بذرتين من الكربون أو مجموعة ‎CH;‏ ترتبط بذرة كربون واحدة يمكن أن تحمل اختيارياً على كل مجموعة ‎CHy‏ أو ‎CHy‏ تم ذكرها استبدالاً واحدا أو أكثر يتم اختياره من : ‎hydroxy, cyano, amino, (1 -6C)alkyl , (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and Yo‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino;‏ ‏أو أملاحه المقبولة صيدلانياً. ض طبقاً لمظهر آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة !؛ حيث:-
— و - ‎٠‏ و0 في ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ أو ‎pyridazinyl‏ » و90 يمكن أن تحمل بشكل اختياري مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎(Ci.6) alkyl halogeno‏ و(مر0) ‎alkoxy‏ « ,18 و62 يتم اختيارها كل على حدة من ‎hydrogen‏ و ‎alkenyl (Cr6)s (Cis) alkyl‏ و ‎alkynyl (Cas) °‏ + و ‎٠‏ :0 هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ويمكن أن تحمل 0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من : ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl,‏ ‎(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy,‏ ‎(3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1 -6C)alkoxycarbonyl, N-(1- ٠١‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-‏ ‎6C)alkylamino,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-‏ ‎(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl,‏ ‎di-[(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulphinyl, Vo‏ ‎(1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N-(1 -6C)alkylsulphamoyl,‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoy] and (3-6C)cycloalkylsulphonyl;‏ وحيث أن أياً من مجموعات الاستبدال على ‎Qu‏ أو :0 والتي تم تحديدها من قبل والتي تشتمل على مجموعة ‎CH,‏ ترتبط بذرتين من الكربون أو مجموعة ‎CH;‏ ترتبط بذرة كربون
‎١١. -‏ - واحدة يمكن أن تحمل اختيارياً على كل مجموعة ‎CH‏ أو ‎CH;‏ ذكرها استبدالاً واحداً أو أكثر يتم اختياره من : ‎hydroxy, cyano, amino, (1-6C)alkyl , (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and‏ ‎di-[(1-6C)alkyl Jamino;‏ أو أملاحه المقبولة صيدلانياً. وفي هذا الوصف الكامل يحتوي التعبير )1-6 ‎alkyl (C‏ على مجموعات ‎alkyl‏ ذات ‎alo Lu‏ مستقيمة وسلسلة متفرعة ‎propyl Jie‏ و ‎tert-butyl 5 isopropyl‏ . بالنسبة لمجموعات ‎alkyl‏ ‏الفردية ‎"propyl" Jie‏ فهي محددة بالنسبة لنسخة ذات سلسلة مستقيمة ‎add‏ وبالنسبة لمجموعات ‎alkyl‏ ذات سلسلة متفرعة فردية ‎isopropyl" Jie‏ " فهي محددة لنسخة ذات سلسلة متفرعة فقط. ‎٠‏ وفي هذا الوصف الكامل؛ يحتوي التعبير ‎(3-6C)eycloalkoxy‏ على : ‎cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy‏ بالنسبة لمجموعات ‎cycloalkyl‏ الفردية مثل ‎cyclopentyl’‏ فهي محددة لحلقة من خمس ذرات فقط. ويجب إدراك أنه؛ مادامت هناك إمكانية لمركبات الصيغة () التي تم تعريفها عالية أن تتواجد في صور نشطة ضوئياً أو راسيمية نتيجة لوجود ذرة كربون غير متمائلة واحدة أو أكثرء ‎vo‏ يحتوي الاختراع في تعريفه على أي صورة نشطة ضوئيا أو راسيمية والتي لها خاصية تثبيط ‎cytokines‏ ¢ وبشكل محدد 1707. ويمكن تنفيذ الصور النشطة ضوئيا باستخدام تقنيات قياسية في الكيمياء العضوية معروفة جيداً في هذا المجال؛ على سبيل المثال عن طريق التخليق من مواد بدء تفاعل نشطة ضوئياً أو بتحليل صورة راسيمية. وبالمثل؛ يمكن تقييم الخواص التثبيطية ضد ‎TNF‏ باستخدام تقنيات معملية قياسية يشار إليها في هذه الوثيقة فيما بعد.
‎١١ =‏ - تحتوي القيم المناسبة للشقوق العامة المشار إليها سابقاً على تلك المذكورة فيما يلي. تتمثل القيم المناسبة ل 0 أو 0 عندما تكون أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ¢ على سبيل ‎(JB‏ حلقة عطرية أحادية من © أو + ذرات أو حلقة ثنائية من 4 أو ‎٠١‏ ذرات أو حلقة ثلاثية من ‎١“‏ أو ‎VE‏ ذرة؛ بكل منها عدد يصل إلى خمسة من ذرات عدم التجانس الحلقية يتم اختيارها 0 من : ‎nitrogen 5 oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ ؛ على سبيل المثال: ‎furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl,‏ ‎isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl,‏ ‎pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl,‏ ‎benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl, ١‏ ‎isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, naphthyridinyl, carbazolyl,‏ ‎dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, S,S-dioxodibenzothiophenyl, xanthenyl, dibenzo-‏ ‎1,4-dioxinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, dibenzothiinyl, phenothiazinyl, thianthrenyl,‏ ‎benzofuropyridyl, pyridoindolyl, acridinyl or phenanthridinyl, preferably furyl, thienyl,‏ ‎oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrido[1,2-aJimidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, \o‏ ‎isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl, more preferably furyl,‏ ‎isoxazolyl, thiazolyl, pyrido‏ ‎[1,2-a]imidazolyl, thiadiazolyl or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl.‏ وتتمثل القيمة المناسبة ل ,0 عندما تكون مجموعة حلقية غير متجانسة؛ على سبيل المثال؛ في © حلقة أحادية أو ثنائية من “ إلى ‎٠١‏ ذرات غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئياً أو حلقة أحادية
- ١١7 - oxygen ‏ذرات بكل منها عدد من الذرات غير المتجانسة يتم اختيارها من‎ ١7 ‏من © إلى‎ : ‏؛ على سبيل المثال‎ sulphur ‏وكبريت‎ nitrogen oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 1,1- dioxidoisothiazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1- ° dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl or tetrahydropyrimidinyl or benzo derivatives thereof such as 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3- dihydrobenzothienyl, indolinyl, isoindolinyl, chromanyl and isochromanyl, preferably azetidin-1-yl, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, 1,1-dioxidoisothiazolidin- Ve 2-yl, morpholino, 1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, piperidin-3 -yl, piperidin-4-yl, homopiperidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl. ‏أو 0*0 واحدة أو‎ oxo ‏وتتمثل القيمة المناسبة لتلك المجموعة التي تحمل مجموعة استبدال‎ : ‏مجموعتين؛ على سبيل المثال؛ في‎ 2-oxopyrrolidinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-thioxoimidazolidinyl, 2- \o oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2,5-dioxoimidazolidiny! or 2,6-dioxopiperidinyl. ‏على:-‎ Ros Ry ‏مناسبة لمجموعات استبدال مختلفة على ,9 أو 0 أو للمجموعات‎ ad ‏وتحتوي‎
_ ١ ١ — fluoro, chloro, bromo and iodo halogeno ‏بالنسبة ل‎ methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl (1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ vinyl and allyl (2-6C)alkenyl ‏بالنسبة ل‎ ethynyl and 2-propynyl (2-6C)alkynyl ‏بالنسبة ل‎ methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy (1-6C)alkoxy ‏بالنسبة ل‎ methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl (1 -6C)alkoxycarbony! ‏بالئنسة ل‎ and tert-butoxycarbonyl; >.
N N-methylcarbamoy!, N-ethylcarbamoy! and 11-1 -6C)alkylcarbamoyl ‏بالنسبة ل‎
N-propylcarbamoyl — ’
N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-mcthylcarbamoyl ‏بالنسة ل‎ and N,N-diethylcarbamoyl; ) م١‎
N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoy]l acetyl and propiony! (2-6C)alkanoyl ‏بالنسبة ل‎ methylamino, ethylamino and propylamino (1-6C)alkylamino ‏بالنسبة ل‎ dimethylamino, diethylamino and di-[(1 -6C)alkyl]amino ‏بالنسة ل‎
N-ethyl-N-methylamino; To fluoromethyl, chloromethyl, halogeno-( 1 -6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ bromomethyl,difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl and 2- bromoethyl; hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1 -hydroxyethy! and 3- hydroxy-(1 -6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ hydroxypropyl; 7 methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl and 3- "> methoxypropyl; cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 1-cyanoethyl and cyano-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ «3-cyanopropyl; to aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethy! and amino-(1 -6C)alkyl ‏بالنسة ل‎ 3-aminopropyl; 7 methylaminomethyl, ethylaminomethyl, ‏بالنسة ل‎
I-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, } Co 2-ethylaminoethyl and 3-methylaminopropy!; (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, ‏بالنسة ل‎ 1-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl and . . ‏م"‎ ‎3-dimethylaminopropyl. di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl acetoxy and propionyloxy (2-6C)alkanoyloxy ‏بالنسبة ل‎ formamido, acetamido and propionamido; (1 -6C)alkanoylamino ‏بالنسبة ل‎ carboxymethyl, I-carboxyethyl, 2-carboxyethyl, (1. ‏بالنسة ل‎ 3-carboxypropyl and 4-carboxybutyl; carboxy-(1 6C)alkyl 7 methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, : ‏بالنسة ل‎ tert- ‏بالنسد‎ ‎butoxycarbonylmethyl, 1 -methoxycarbonylethyl, 1- (1 -6C)alkoxycarbonyl-( 1-6C)alkyl ethoxycarbonylethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2- ethoxycarbonylethyl, 3-methoxycarbonylpropyl and 3-ethoxycarbonylpropyl;
— ¢ \ _ ‎uo 5‏ سيت ‎lipid‏ ‏سية 2 ارو 1-400 سيت ‎NSC]‏ ‏بالنسبة ل ‎N,N-dimethylsulphamoyl;‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl‏ ‏تتمثل القيمة المناسبة لمجموعة استبدال على ‎Qy‏ عندما تكون ‎cycloalkyl (Cs)‏ ؛ على سبيل ‎Jad‏ في حلقة كربون من ؟ إلى + ذرات أحادية مشبعة مثل : ‎cyclopropyl‏ أى ‎cyclobutyl‏ أى ‎cyclopentyl‏ أى ‎cyclohexyl‏ ¢ ومن المفضل استخدام ‎cyclopropyl ©‏ أى ‎cyclopentyl‏ أى ‎٠ cyclohexyl‏ ومن المفضل أكثر استخدام ‎cyclopropyl‏ . وتتمثل القيمة المناسبة لمجموعة الاستبدال ,0 عندما تكون ‎(3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl‏ ¢ على سبيل المثال : ‎cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl,‏ ‎cyclopropylethyl , preferably cyclopropylmethyl or cyclopropylethyl‏ ‎٠١‏ ومن المفضل أكثر استخدام ‎-cyclopropylmethyl‏ ‏يتمثل ملح مقبول صيدلانياً مناسب لمركب الصيغة (1)؛ على سبيل المثال؛ ملح إضافة حمض لمركب له الصيغة )1( والذي يكون قاعدياً بشكل كاف؛ على سبيل المثال ملح إضافة حمض مع حمض عضوي أو غير عضوي ‎inorganic or organic acid‏ مثل : ‎hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric, maleic,‏ ‎tartaric, fumaric, hemifumaric, succinic, hemisuccinic, mandelic, methanesulphonic, Vo‏
— مج ‎١‏ _ ‎dimethanesulphonic, ethane-1,2-sulphonic, benzenesulphonic, salicylic or 4-‏ ‎toluenesulphonic acid.‏ وتأخذ ‎Qs Qu‏ و ‎Ros‏ قيماً أخرى كالتالي . ويمكن استخدام تلك القيم عندما يكون ذلك مناسباً مع أي من التعريفات أو عناصر الحماية أو النماذج المعرفة فيما سبق أو فيما يلي في هذه ‎٠‏ الوثيقة. ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ويمكن أن تحمل .© بشكل اختياري مجموعة استبدال واحدة 0 مجموعتين ‎a‏ اختيارها من : ‎hydroxy, halogeno, trifluoromethyl, cyano, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl,‏ ‎(2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]Jamino and‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl. ٠١‏ ,© هي أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ ‎(Sas‏ أن تحمل ,0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من : ‎hydroxy, halogeno, trifluoromethyl, cyano, amino, (1 -6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-‏ ‎6C)alkynyl,(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino and (1-‏ ‎6C)alkoxycarbonyl. \o‏ ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ أو ‎pyridazinyl‏ + ويمكن أن تحمل ‎Q,‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من :
‎hydroxy, halogeno, trifluoromethyl, cyano, amino,(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-‏ ‎6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino and (1-‏ ‎6C)alkoxycarbonyl.‏ ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ ‎(Says‏ أن تحمل © مجموعة استبدال ‎oo‏ واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎٠ alkoxy (Ci) 5 alkyl (Ci6)5 halogeno‏ ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ أو ‎pyridazinyl‏ ¢ ويمكن أن تحمل ,© مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من : ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy‏ ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ أو ‎pyridazinyl‏ ¢ ويمكن أن تحمل ‎٠‏ و0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من : ‎halogeno, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy‏ ‎Q,‏ هي ‎phenyl Jf phenyl‏ أى ‎٠ pyrimidinyl‏ ويمكن أن تحمل ‎Q,‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎-halogeno, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy‏ ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ أو ‎pyridazinyl 0 pyrazinyl‏ ¢ ويمكن أن تحمل و0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎hydroxy‏ و ‎halogeno‏ . ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ أو ‎pyridazinyl‏ « ويمكن أن تحمل ‎Q,‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎hydroxy‏ و ‎fluoro s chloro‏
,© هي ‎(Says phenyl‏ أن تحمل ,© مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎fluoro s chloro s hydroxy‏ ‎Qa‏ هي ‎phenyl‏ ويمكن ‎of‏ تحمل ,0 اختيارياً استبدال ‎fluoro‏ واحد أو استبدالين. ,© هي ‎Jess phenyl‏ اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من : ‎halogeno,(1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy. °‏ و هي أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ يحمل اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ؛ ‎halogeno,(1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy‏ . ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ويمكن أن تحمل و0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎chloro s fluoro‏ و ‎methyl‏ و ‎methoxy‏ . ‎٠‏ و0 هي ‎Jey phenyl‏ اختياريا مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎fluoro‏ ‎methyl s chloro‏ و ‎methoxy‏ . ‎Qa‏ هي أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ يحمل اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎methoxy 5 methyl 5 chloros fluoro‏ . ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أى ‎phenyl‏ أى ‎٠ pyrimidinyl‏ يحمل مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم ‎١٠‏ اختيارها من ‎chloro s fluoro‏ و ‎methoxy 3 methyl‏ . ‎Q,‏ هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ يحمل مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من ‎methoxy s methyl «¢ chloro « fluoro‏ .
- ١8 - ‏أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ويمكن أن‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ phenyl ‏هي‎ Q : ‏تحمل 0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1 -6C)alkoxycarbonyl, N-(1- ° 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl}amino-(1-6C)alkyl. ‏أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ويمكن أن‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ phenyl ‏هي‎ 0: ٠ : ‏تحمل 0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1 -6C)alkoxycarbonyl, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- Vo 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N-(1 -6C)alkylsulphamoyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl and (3-6C)cycloalkylsulphonyl; Y.
وحيث أن أيا من مجموعات الاستبدال على ‎Qu‏ أو 0 تم تحديد من قبل ويشتمل على مجموعة 2 ترتبط بذرتين من الكربون أو مجموعة ‎CH;‏ ترتبط بذرة كربون واحدة يمكن أن تحمل اختياريا على كل مجموعة ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ تم ذكرها استبدالاً واحداً أو أكثر يتم اختياره من : ‎hydroxy, cyano, amino, (1-6C)alkyl , (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino. °‏ © هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ ويمكن أن تحمل ,0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من : ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl,‏ ‎(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy,‏ ‎(3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- Va‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-‏ ‎6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl.‏
: ‏هي‎ Qs ١٠ phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, furanyl, thienyl, benzimidazolyl, isoquinolinyl, quinolinyl, benzothiazolyl or pyrido[1,2-a]imidazolyl,
ويمكن ‎of‏ تحمل م0 اختيارياً استبدالاً واحداً واستبدالين يتم اختيارها من :
- ولا - hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- 6C)alkylamino, ° di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy- (1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N-(1-6C)alkylsulphamoyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl and (3-6C)cycloalkylsulphonyl; ٠١ ‏أو 0 تم تحديده من قبل ويشتمل على مجموعة‎ Qu ‏وحيث أن أيا من مجموعات الاستبدال على‎ ‏ترتبط بذرة كربون واحدة يمكن أن تحمل‎ CH ‏ترتبط بذرتين من الكربون أو مجموعة‎ CH, اختيارياً على كل مجموعة ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ تم ذكرها استبدالاً واحداً أو أكثر يتم اختياره من : ‎hydroxy, cyano, amino, (1-6C)alkyl , (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino. \o‏ : ‏هي‎ ©: phenyl, pyridyl, thiazolyl, furanyl, pyrido[1,2-a]imidazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, piperizinyl or pyrroldinyl : ‏وتحمل م0 اختيارياً استبدالاً واحداً واستبدالين يتم اختيارها من‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, ° di-[(1-6C)alkyljamino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy- (1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl}amino-(1-6C)alkyl. : ‏هي‎ Qo phenyl, pyridyl, thiazolyl, furanyl, pyrido[1,2-a]imidazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl or Vo isoxazolyl. : ‏وتحمل م0 اختيارياً استبدالاً واحداً واستبدالين يتم اختيارها من‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, )3- 6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy, (3-6C)cycloalkyl-(1- 6C)alkoxy, carboxy, \o (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alky]l.
: ‏هي‎ Qo phenyl, pyridyl, thiazolyl, furanyl, pyrido[1,2-a]imidazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl : ‏ويمكن أن تحمل م0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ hydroxy, fluoro, chloro, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl and ٠ ethoxycarboyl. . ‏يتم اختيارهما كل على حدة من‎ Ry R; hydrogen, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl and (2-6C)alkynyl; . (1-6C)alkyl ‏و‎ halogeno ‏يتم اختيارهما كل على حدة من‎ R; sR . hydrogen ‏ويم عبارة عن‎ 8,7 ٠ ‏لها الصيغة ([)؛‎ amide ‏تحتوي مركبات جديدة طبقاً للاختراع؛ على سبيل المثال؛ على مشتقات‎ ‏أو أملاحها المقبولة صيدلانياً» حيث:-‎ ‏اختياريا مجموعة استبدال‎ Q, ‏؛ ويمكن تحمل‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ phenyl ‏هي‎ Q, : ‏واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ hydroxy, halogeno, trifluoromethyl, cyano, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, \o (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino and (1-6C)alkoxycarbonyl,
— Y Y — ‏اختيارياً مجموعة‎ Qp ‏ويمكن أن تحمل‎ ¢ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ phenyl ‏هي‎ ©: : ‏استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- ° 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy- (1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkyl ١ . hydrogen Ry s Ry ‏وتكون‎ ‎Qa ‏؛ ويمكن تحمل‎ pyridazinyl ‏أو‎ pyrazinyl ‏أو‎ pyrimidinyl ‏أو‎ phenyl ‏أو‎ phenyl ‏هي‎ Q, : ‏اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ hydroxy, halogeno, trifluoromethyl, cyano, amino, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, \o di-[(1-6C)alkyl]amino and (1-6C)alkoxycarbonyl, : ‏هي‎ ©: phenyl, pyridyl, thiazolyl, furanyl, pyrido[1,2-a]imidazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, piperidinyl, piperizinyl or pyrroldinyl
— Y $ — : ‏اختياريا مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ Qp ‏ويمكن أن تحمل‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)eycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, °
N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy- (1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl and R; and R; are hydrogen. : ‏اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ Jess phenyl ‏و© هي‎ ٠ halogeno, ‏انوالة(1-60)‎ and (1-6C)alkoxy; ‏م90‎ is phenyl, pyridyl, thiazolyl, furanyl, pyrido[1,2-a}imidazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl. : ‏ويمكن أن تحمل م0 اختياريا مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3-6C)cycloalkoxy, \o (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-
- Yo — 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl . hydrogen ‏وي‎ Ry ‏وتكون‎ ‎: ‏استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ de gens ‏يحمل اختياريا‎ phenyl ‏هي‎ Qa « methoxy ‏و‎ methyl 5 chloro fluoro ° : ‏هي‎ Qos phenyl, pyridyl, thiazolyl, furanyl, pyrido[1,2-a]imidazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl : ‏ويمكن أن تحمل 0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من‎ hydroxy, fluoro, chloro, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl and ٠ ethoxycarbonyl . . hydrogen Rs 18, ‏وتكون‎ ‏ومن مركبات الاختراع المفضلة بشكل خاص؛ هناك على سبيل المثال ما يلي:-‎ 3-{[4-(benzyloxy)benzoyl]amino }-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; 3-{[3- (benzyloxy)benzoyl]amino}-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; Vo 4-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -3- methylbenzamide;
— Y "1 — 4-(benzyloxy)-3-fluoro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } benzamide; 4-(benzyloxy)-3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoyl Jamino } benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(1,3-thiazol-4-ylmethoxy)benzoyl|Jamino } benzamide; 0
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-ylmethoxy)benzoyl Jamino } benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]benzoyl } amino) benzamide; 3-({4-[(5-chloro-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methoxy|benzoyl }amino)-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide; ٠١
N-cyclopropyl-3-{[4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)benzoylJamino} -4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) methoxy]benzoyl}amino) benzamide;
N-cyclopropyl-3-({4-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy]benzoyl }amino)-4- \o methylbenzamide;
_ Y 7 —
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(1,2,5-thiadiazol-3-ylmethoxy)benzoyl]amino} benzamide; methyl 5-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } amino)carbonyl] phenoxy} methyl)-2-furoate; 3-({4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]benzoyl }amino)-N-cyclopropyl-4- ° mcthylbenzamide; 4-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3- methoxybenzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-methoxy-4-(pyridin-2- ylmethoxy)benzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-methoxy-4-(1,3-thiazol-4- ylmethoxy)benzamide; ٠١
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-methyl-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoylJamino } benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-ylmethoxy)benzoyl Jamino} benzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -3-fluoro-4-(pyridin-2- \o ylmethoxy)benzamide;
_ Y A —
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-[(2-methyl-1,3-thiazol- 4-yl) methoxy|benzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl) methoxy]-3-fluorobenzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(1,2,5-thiadiazol-3- ° ylmethoxy)benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-(1,3-thiazol-4-ylmethoxy)benzoyl]amino } benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({3-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) methoxy]benzoyl }amino)benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoyl]amino} benzamide; ١
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(1,3-thiazol-4- ylmethoxy)benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({3-methyl-4-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) methoxy]benzoyl}amino)benzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-4-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl) \o methoxy]-3-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-methyl-4-(1,2,5-thiadiazol-3-ylmethoxy)benzoyl]Jamino} benzamide;
— Y q —_ methyl 5-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino)carbonyl]-2- methylphenoxy }methyl)-2-furoate; 3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-(pyridin-2- ylmethoxy)benzamide; 3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-(1,3-thiazol-4- ° ylmethoxy)benzamide;
N-cyclopropyl-3-({3-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy]benzoyl } amino)-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-(1,2,5-thiadiazol-3-ylmethoxy)benzoyl]Jamino} benzamide; Va 3-({3-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]benzoyl } amino)-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(imidazo[1,2-a]pyridin- 2-ylmethoxy)benzamide;
N-cyclopropyl-3-({4-[(4-methoxypyridin-2-yl)methoxy]benzoyl } amino)-4- Vo methylbenzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(1-pyridin-2-ylethoxy)benzoyl|amino } benzamide;
- .و ‎N-cyclopropyl-3-({3-[(4-methoxypyridin-2-yl)methoxy benzoyl } amino)-4-‏ ‎methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(hydroxymethyl)pyridin-2-ylJmethoxy} benzoyl)amino]-4-‏ ‎methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-ylJmethoxy } benzoyl) °‏ ‎amino]-4-methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-3-{[4-({5-[(isopropylamino)methyl]pyridin-2-yl} methoxy)benzoyl]‏ ‎amino} -4-methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-3-{[4-({5-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2-yl} methoxy)benzoyl]‏ ‎amino }-4-methylbenzamide; ٠١‏ ‎methyl 6-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }amino) carbonyl]‏ ‎phenoxy} methyl)nicotinate;‏ ‎N-cyclopropyl-3-{[4-({5-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-2-yl} methoxy)benzoyl]‏ ‎amino }-4-methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)pyridin-2-ylJmethoxy} benzoyl) Vo‏ ‎amino |-4-methylbenzamide;‏ ‎N-cyclopropyl-3-({4-[(5-hydroxypyridin-2-yl)methoxy]benzoyl }amino)-4-‏ ‎methylbenzamide‏
_ 7 ١ — methyl 6-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } amino)carbonyl] phenoxy} methyl) pyridine-2-carboxylate;
N-cyclopropyl-3-[(4-{[6-(hydroxymethyl)pyridin-2-ylJmethoxy} benzoyl)amino]-4- methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-[(4-{[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-ylJmethoxy} benzoyl) ° amino]-4-mcthylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{[2-(diethylamino)ethoxy]methyl } pyridin-2- yl)methoxy]benzoyl} amino)-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{[2-(dimethylamino)ethoxy]methyl}pyridin-2- yl)methoxy]benzoyl }amino)-4-methylbenzamide; ٠١
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(1-oxidopyridin-2- yl)methoxy|benzoyl}amino)benzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(imidazo[ 1,2-a]pyridin-2- ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(1,3-thiazol-2- \o ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -2-(pyrimidin-2- ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide;
— Y Y —_
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-2-[(1-methyl-1H-imidazol-2- yDmethoxy]pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-2-[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3- yDmethoxy]pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5- ° yl)methoxy]pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-2-[(3-methylpyridin-2- yl)methoxy|pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2- yl)methoxy]pyrimidine-5-carboxamide; ٠١
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(isoquinolin-1-ylmethoxy) pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(quinolin-2-ylmethoxy) pyrimidine-5-carboxamide; 2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} Vo pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(1-pyridin-2-ylethoxy) pyrimidine-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(1,3-thiazol-4-ylmethoxy) pyrimidin e-5-carboxamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(pyridin-2-ylmethoxy) pyrimidine-5-carboxamide;
N-cyclopropyl-3-({4-[(5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methoxy]benzoyl} amino)-4- ° methylbenzamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbony!]-2-methylphenyl}-6-(pyridin-2-ylmethoxy) nicotinamide;
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrazine- 2-carboxamide; ٠١ 3-({4-[(6-bromopyridin-2-yl)methoxy]benzoyl} amino)-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3,5-difluoro-4-(pyridin-2- ylmethoxy) benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy] benzoyl} amino vo )benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(3-methylpyridin-2-yl)methoxy]benzoyl } amino) benzamide;
—_ Y $ —_
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)benzoylJamino} benzamide;
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridazin-3-ylmethoxy)benzoylJamino} benzamide;
N-cyclopropyl-3-{[4-({6-[(2-methoxyethyl)amino|pyridin-2-yl} methoxy)benzoyl
Jamino}-4-methylbenzamide;
N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino} pyridin-2-yl)methoxy] ° benzoyl} amino)-4-methylbenzamide; 5-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} pyridine-2- carboxamide
N-{5-[(cyclopropylamino)carbony!]-2-methylphenyl} -5-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridine- 2-carboxamide; and ٠١
N-cyclopropyl-4-methyl-3-[(4-{[4-(methylsulfonyl)benzyl]oxy} benzoyl)amino] benzamide; أو أملاحها المقبولة صيدلانياً. يمكن تحضير مركبات الصيغة () أو أملاحها المقبولة صيدلانياً بأي طريقة معروفة يمكن ‎١٠‏ تطبيقها في تحضير مركبات كيميائية. ويتم توضيح عمليات مناسبة؛ على سبيل المثال. كالموضحة في الطلب الدولي رقم ‎[VAN‏ 6 ويثم توفير تلك العمليات؛ عند استخدامها في تحضير مركب جديد له الصيغة (1)؛ كمظهر آخر للاختراع الحالي ويتم توضيحها بالأشسكال المختلفة النموذجية من العمليات ‘ التي فيها »ما لم يكر خلاف ‎cS‏ يكون لكل من وجوه وب
‎Yo —‏ — ‎Rpg‏ نفس المعاني التي ثم تحديدها من قبل في هذه الوثيقة. يمكن الحصول على مواد بدء التفاعل اللازمة بإجراءات قياسية من الكيمياء العضوية. ويثم وصف تحضير مواد بدء التفاعل المذكورة على ضوء الأشكال المختلفة للعملية النموذجية التالية وداخل الأمثلة المصاحبة. وبشكل بديل يتم الحصول على مواد ‎ed‏ التفاعل اللازمة بإجراءات مشابهة لتلك التي ثم وصفها والتي تعثبر في ‎Jolie ٠‏ ذوي الخبرة العادية في مجال الكيمياء العضوية. إ: (أ) ‎(Sa‏ تحضير مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ بتفاعل حمض بنزويك له الصيغة 11 أو مشتق نشط ‎(die‏ ‎R, o‏ 4ه بن ‎of‏ ‎N‏ ‎R, H‏ ‎ll‏ ‏ارون ‏مع أمين الصيغة (111) ل[ > ‎HN‏
‎Hi \‏ تحت ظروف تشكيل رابطة ‎amide‏ قياسية؛ حيث تكون ‎Ry 5 Ris Quis Qu‏ كما تم تحديدها في هذه الوثيقة من قبل وحيث يتم بشكل اختياري حماية كل مجموعة وظيفية؛ و نزع أي مجموعات حامية؛ و تكوين ملح مقبول صيدلانيا بشكل اختياري.
‎Je ‏؛‎ acyl halide ‏ويتمثل مشتق نشط مناسب لحمض له الصيغة )11( على سبيل المثال»‎ ١ inorganic acid ‏الحمض غير العضوي‎ chloride y ‏يتكون نتيجة تفاعل الحمض‎ acyl chloride
أ وس ‎chloride‏ » على سبيل المثال ‎thionyl chloride‏ « أو ‎ads anhydride‏ على سببيل المثال ‎JS. anhydride‏ بتفاعل الحمض 5 ‎chloroformate‏ مثل ‎isobutyl chloroformate‏ « أو ‎ester‏ ‎dads‏ على سبيل المثال ‎ester‏ تم تشكيله بتفاعل الحمض 5 ‎pentafluorophenol Jie phenol‏ « أو ‎ester‏ مثل ‎pentafluorophenyl trifluoroacetate‏ أو ‎N-hydroxybenzotriazole Jw alcohol‏ ‎٠‏ أو ‎«acyl azide‏ على سبيل المثال ‎azide‏ تم تشكيله بتفاعل الحمض ‎azides‏ مثل ‎diphenylphosphoryl azide‏ » أو ‎acyl cyanide‏ ¢ على سبيل المثال ‎cyanide‏ تم تشكيله بتفاعل حمض 5 ‎cyanide‏ ¢ مثل ‎diethylphosphoryl cyanide‏ ¢ أو ناتج تفاعل الحمض و ‎carbodiimide‏ ‎dicyclohexylcarbodiimide Jie‏ . وبشكل مفضل يتم إجراء التفاعل في وجود قاعدة مناسبة مثلء ‎alkoxide sl carbonate‏ أو ‎hydroxide ٠‏ أو ‎hydride‏ فلز قلوي أرضي ‎calkaline earth metal‏ على سبيل المثال : ‎sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, sodium‏ ‎hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride or potassium hydride‏ أو قاعدة فلزية عضوية ‎alkyl-lithium : Jie organometallic base‏ ؛ على سبيل المثال : ‎n-butyl-lithium‏ « أو ‎dialkylamino-lithium‏ ¢ على سبيل المثال ‎lithium di-isopropylamide‏ ‎vo‏ 0 أو؛ على سبيل المثال؛ قاعدة أمين عضوي مثل : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine or‏ ‎diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene.‏ ‏ويتم أيضاً بشكل مفضل إجراء التفاعل في مذيب أو مخفف ‎diluent‏ مناسب غير نشط كيميائياً؛ على سبيل المثال :
الا - ‎tetrahydrofuran, methylene chloride, 1,2-dimethoxyethane, N.N-dimethylformamide,‏ ‎N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethylsulphoxide or acetone‏ وعند درجة حرارة في الحدود؛ على سبيل المثال؛ من ‎a VA=‏ إلى ‎ep ١٠١‏ وبشكل ملائم عند درجة الحرارة المحيطة أو قريباً منها. ويتم بشكل نمطي استخدام المادة الكيميائية المقرنة ‎carbodiimide‏ في وجود مذيب عضوي (يفضل مذيب عضوي قطبي لا ‎Sle‏ وغير ‎mile‏ للبروتونات) عند درجة حرارة متوسطة على سبيل المثال في الحدود من ‎٠١-‏ إلى ‎4٠0‏ م؛ وبشكل نمطي عند درجة الحرارة المحيطة التي تبلغ حوالي ‎Yo‏ م. وبشكل عام يمكن اختيار المجموعات الحامية من أي من المجموعات التي تم وصف ‎Lad‏ تم ‎٠‏ نشره سابقاً في هذا المجال أو ما هو معروف لدى الكيميائيين المهرة على نحو ملام لحماية المجموعة قيد الاهتمام ويمكن إدخالها بالطرق التقليدية. ويمكن نزع المجموعات الحامية بأي طريقة ملائمة حسبما تم وصفه فيما تم نشره في هذا المجال أو ما هو معروف لدى الكيميائيين المهرة على نحو ملائم لنزع المجموعة الحامية قيد الاهتمام؛ ويتم اختيار تلك الطرق لإجراء عملية نزع المادة الحامية بأقل قدر ممكن من الخلل في المجموعات في أي موضع في الجزيء. ‎١‏ ويتم فيما يلي إعطاء أمثلة محددة للمجموعات الحامية بغرض الملائمة؛ والتي فيها يشير التعبير 'صغير" كما في ‎lower alkyl‏ على سبيل المثال إلى المجموعة المستخدمة والتي يفضل أن يكون بها عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎)١(‏ إلى )8( ويجب إدراك أن تلك الأمثلة ليست على سبيل الحصر. حيث أن الأمثلة المحددة لطرق نزع المجموعات الحامية والتي تم سردها فيما بعد لا تكون على سبيل الحصر. ويكون استخدام المجموعات الحامية وطرق نزع الحماية والتي لم يتم ذكرها بشكل محدد موجودة داخل مجال الاختراع.
درس -
يمكن أن تكون مجموعة ‎carboxy‏ الحامية هي المتبقي من ‎aliphatic or arylaliphatic alcohol‏ مشكل ب ‎ester‏ أو من ‎silanol‏ مشكل ب ‎ester‏ (ومن المفضل أن يحتوي ‎alcohol‏ أو ‎silanol‏ المذكور على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ذرة). تحتوي أملة مجموعات ‎carboxy‏ الحامية على مجموعات (د:-,0) ‎alkyl‏ ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة م (على سبيل المثال ‎(tert-butyl 3 isopropyl‏ ومجموعات ‎alkoxy‏ صغير ‎lower alkyl‏ (على ‎Ju‏ المثال ‎methyl methoxy‏ و ‎ethoxymethyl‏ و ‎isobutoxymethyl‏ ) ومجموعات ‎dower aliphatic acyloxy lower alkyl‏ (على ‎Ju‏ المثال ‎acetoxymethyl‏ و ‎butyryloxymethyl 4 propionyloxymethyl‏ و ‎Ce © sana (pivaloyloxymethyl‏ ‎le) lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl‏ سسبيل المثال ‎1-methoxycarbonyloxyethyl,‏ ‎1-ethoxycarbonyloxyethyl ٠‏ ( ومجموعات ‎aryl lower alkyl‏ (على سيبيل المثال ‎(benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl and phthalidyl‏ ومجموعات ‎le) tri(lower alkyl)silyl‏ سبيبيل المثال تراي ‎trimethylsilyl and‏ ‎(tert-butyldimethylsilyl‏ ومجموعات ‎le) trilower alkyl)silyl lower alkyl‏ سبيل المثال ‎(trimethylsilylethyl‏ ومجموعات ‎(2-6C)alkenyl‏ (على سبيل المثال ‎(allyl and vinylethyl‏ ‎o‏ وتحتوي الطرق المناسبة بشكل خاص لنزع مجموعات ‎celal carboxy‏ على سبيل المثال؛
على التحليل بالماء ‎SEAN‏ بحمض أو قاعدة أو فلز أو إنزيمياً. تحتوي أمثلة مجموعات ‎hydroxy‏ الحامية على مجموعات ‎lower alkyl‏ (على سبيل المثال ‎tert-‏ ‎(butyl‏ ومجموعات ‎Je) lower alkenyl‏ سبيل المثال ‎(allyl‏ ومجموعات ‎lower alkanoyl‏ (على سبيل المثال ‎(acetyl‏ ومجموعات ‎le) alkoxycarbonyl‏ سبيبيل المثال ‎(tert-butoxycarbonyl ~~ ¥.‏ ومجموعات ‎lower alkenyloxycarbonyl‏ (على سييل المثال ‎(allyloxycarbonyl‏ ومجموعات ‎aryl lower alkoxycarbonyl‏ (على ‎Ju‏ المثال benzoyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, trimethylsilyl, ‏المثال‎ Ja ‏(على‎ tri lower alkylsilyl ‏و‎ (p-nitrobenzyloxycarbonyl (benzyl ‏(على سبيل المثال‎ aryl lower alkyl Cle sana (tert-butyldimethylsilyl ‏(على سبيل المثقال‎ aralkyl ‏الحامية على فورميل ومجموعات‎ amino ‏تحتوي أمثلة مجموعات‎ 2,4-dimethoxybenzyl, nitrobenzyl 5 _p-methoxybenzyl ‏به استبدال و‎ benzyl 3 benzyl ‏د‎ ‎ furylmethyl ‏ومجموعات‎ di-p-anisylmethyl ‏و‎ (and triphenylmethyl ‏و‎ (tert-butoxycarbonyl ‏(على سبيل المثال‎ lower alkoxycarbonyl ‏ومجموعات‎ (allyloxycarbonyl ‏سبيل المثال‎ Je) lower alkenyloxycarbonyl ‏و‎ benzyloxycarbonyl ‏(على سبيل المثال‎ aryl lower alkoxycarbonyl o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl; s p-methoxybenzyloxycarbonyl ٠ alkylidene (trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl ‏(على سجبيل المثال‎ trialkylsilyl ‏استبدال.‎ lg benzylidene ‏و‎ benzylidene le sans s (methylidene ‏سبيل المثال‎ Je) ‏الحامية؛ على سبيل المثال ¢ على‎ amino ‏و‎ hydroxy Ole sans c ‏تحتوي الطرق المناسبة لنز‎ - 8 ‏التحليل المائي المحفز باستخدام حمض أو قاعدة أو فلز أو إنزيمياً لمجموعات مثل‎ ‏وكذلك التحليل الضوئي‎ benzyl ‏؛ وهدرجة مجموعات مثل‎ nitrobenzyloxycarbonyl ٠ .o-nitrobenzyloxycarbonyl Ju ‏لمجموعات‎ ‎: ‏ويمكن للقارئ الرجوع إلى‎
و ‎Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, Published by John Wiley &‏ ‎Sons 1992,‏ كدليل عام يوضح ظروف التفاعل والمواد الكيميائية. ويمكن للقارئ الرجوع إلى ‎Protective‏ ‎Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by Green and Wuts, Published by John Wiley‏ ‎Sons °‏ & يمكن تحضير حمض بنزويك له الصيغة ‎(ID)‏ عن طريق انشطار ‎esterd‏ المناظر له والذي بدوره يمكن تحضيره بتفاعل حمض له الصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون .© ‎Rs Qos‏ وي كماتم تعريفها من قبل في هذه الوثيقة؛ أو مشتقة المنشط كما تم تعريف ذلك من قبل. ‎R‏ ‏0 ® 4ه بن ليه ‎O—H Iv‏ ‎R,‏ ‏\ ‏مع ‎aniline‏ 4 الصيغة ‎(V)‏ ‏لا ‎CO,R‏ ‏حيث ‎(R‏ على سبيل المثال؛ هي ‎lower alkyl‏ أو ‎benzyl‏ تحت ظروف تشكيل رابطة ‎amide‏ ‏مناسبة كما تم تعريف ذلك من قبل في هذه الوثيقة.
— \ $ — تحتوي الظروف النمطية على تنشيط مجموعة ‎carboxy‏ الخاصة بالمركب الذي له الصيغة ‎(IV)‏ على سبيل المثال بالمعالجة بكاشف هالو (على سبيل المثال ‎chloride‏ الإلة«ه ) لتشكيل ‎acyl halide‏ في مذيب عضوي عند درجة الحرارة المحيطة ثم تفاعل المركب المنشط مع ‎aniline‏ له الصيغة (1). وتتم حماية أي مجموعة وظيفية وكذلك يتم نزع حمايتها حسب اللزوم. © (ب) مركب له الصيغة ‎fof)‏ ملحه المقبول صيدلانياً؛ والذي يمكن تحضيره بتفاعل حمض له الصيغة ‎(IV)‏ أو مشتقة المنشط كما تم تعريف ذلك من قبل في هذه الوثيقة. ‎R, o‏ 4ه — ‎oo‏ ‎O—H Iv‏ ‎R,‏ ‏مع ‎aniline‏ له الصيغة ‎(VI)‏ ‎H,N‏ ‏>“ ‏الا 0
‎٠‏ تحت ظروف تشكيل رابطة اميد ‎amide bond‏ قياسية كما تم تحديد ذلك من قبل حيث تكون مه ‎Ris Qos‏ وي كما تم تحديدها من قبل في هذه الوثيقة؛ وحيث تتم حماية أي مجموعة وظيفية بشكل اختياري؛ 9‘
‏أ. . نزع أي مجموعات حامية؛ و ب. تكوين ملح مقبول صيدلانيا بشكل اختياري.
يمكن تحضير ‎aniline)‏ الذي له الصيغة ‎(VI)‏ بتفاعل مركب ‎nitro‏ المناظر باستخدام إجراءات تحويل مثل تلك الموضحة في الأمثلة. وتحتوي ظروف التفاعل النمطية على استخدام ‎ammonium formate‏ أو غاز 17010860 في وجود محفز ‎Je)‏ سبيل المثال ‎palladium‏ على كربون) في وجود مذيب عضوي (يفضل مذيب قطبي مانح للبروتونات)؛ يفضل مع التسخين؛ 0 على سبيل المثال إلى حوالي وم وتتم حماية أي مجموعة وظيفية وكذلك نزع حمايتها حسب اللزوم. ج . يمكن تحضير مركب له الصيغة 1 حيث يكون هناك استبدال على ,0 أو ‎Qo‏ ‏بمجموعة ‎alkoxy (Cis) 8 alkoxy (Cig)‏ به ‎Jai‏ أو مر) ‎alkylamino‏ أو ‎di-[(1-6C)alkyl]amino‏ أو ‎alkylamino (Ci)‏ به استبدال». عن طريق إدخال مجموعة ‎alkyl‏ ¢ ‎٠‏ وبشكل ملائم في وجود قاعدة مناسبة كما تم تحديد ذلك هنا في هذه الوثيقة من قبل؛ على مشتق أمين له الصيغة ‎(I)‏ حيث يكون الاستبدال على ‎Qu‏ أو ‎Qu‏ عبارة عن ‎amino 3 hydroxy‏ على نحو ملائم. ويتم بشكل مفضل إجراء التفاعل في وجود مذيب أو مخفف ‎diluent‏ مناسب غير نشط كيميائياً؛ على سبيل المثال مذيب ‎Jad‏ عليه ‎halogeno‏ مل ‎chloroform s methylene chloride‏ أو مد ‎carbon tetrachloride‏ « أو ‎tetrahydrofuran Jie ether‏ أو ‎1,4-dioxan‏ أو مذيب عطري مثل ‎toluene‏ » أو مذيب ثنائي القطب غير ‎mle‏ للبروتونات مثل ‎N,N-dimethylformamide‏ أو ‎N,N-dimethylacetamide‏ أو ‎N-methylpyrrolidin-2-one‏ أو ‎.dimethylsulphoxide‏ ا بشكل ملائم إجراء التفاعل عند درجة حرارة في الحدود؛ على سبيل المثال؛ من ‎٠١‏ إلى ٠م‏ ويفضل في الحدود من ‎٠١‏ إلى 80 م.
اسع ب ويتمثل عامل الألكلة ‎alkylating agent‏ المناسب ‎٠‏ على سبيل المثال في أي عامل معروف في هذا المجال لألكلة الهيدروكسيل ‎alkylation of hydroxy‏ إلى ‎alkoxy‏ أو ‎alkoxy‏ به استبدال؛ أو لألكلة الميركابتى ‎alkylation of mercapto‏ إلى ‎alkylthio‏ « أو لألكلة ‎amino‏ إلى ‎alkylamino‏ ‏أو ‎alkylamino‏ به ‎«Jail‏ أو ‎hydroxy a KN‏ إلى سيكليل أوكسي غير متجانس ‎heterocyclyloxy ٠‏ ؛ على سبيل المثال ‎alkyl halide) alkyl‏ 40 استبدال؛ على سبيل المثال : ‎(1-6C)alkyl chloride, bromide or iodide‏ به استبدال؛ في وجود قاعدة مناسبة كما تم تحديد ذلك من قبل في هذه الوثيقة. (د) يمكن تحضير مركب له الصيغة (1)؛ حيث يكون هناك استبدال على ‎Qu‏ أو :0 بمجموعة ‎alkanoylamino (Ci.¢)‏ أو ‎alkanoylamino (Cau)‏ به استبدال؛ عن طريق إدخال مجموعة ‎Je acylation ٠‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث يكون هناك استبدال على ,0 أو 0 بمجموعة ‎٠ amino‏ ويتمثل عامل الأسيلة ‎acylating agent‏ المناسب؛ على سبيل المثال؛ في أي عامل معروف في هذا المجال لأسيلة ‎acylation of amino‏ إلى ‎cacylamino‏ على سبيل المثال ‎«acyl halide‏ على سبيل المثال ‎chloride‏ أو ‎alkanoic (Ci) bromide‏ ؛ بشكل ملاثم في وجود قاعدة مناسبة؛ ‎vo‏ كما تم تحديد ذلك هنا في هذه الوثيقة من قيلء ‎anhydride § alkanoic acid anhydride of‏ مخلوط» على ‎Ju‏ المثال ‎alkanoic acid (Cis) anhydride‏ مقثل ‎acetic anhydride‏ ‎anhydride‏ المخلوط المشكل بتفاعل : ‎alkanoic acid and a (1-6C)alkoxycarbonyl halide‏ « على سبيل المثال :
‎-6C)alkoxycarbonyl chloride‏ 1) ؛ في وجود قاعدة مناسبة كما تم تحديد ذلك من قبل في هذه الوثيقة. وبوجه عام يتم إجراء الأسيلة في مذيب أو مخفف ‎diluent‏ مناسب غير نشط كيميائياً كما تم تحديد ذلك من قبل وعند درجة حرارة؛ على سبيل المثال في الحدود من - ‎٠‏ إلى ‎a ٠٠‏ بشكل ملائم عند أو بالقرب من درجة الحرارة المحيطة. ‎oo‏ (ه) يمكن تحضير مركب له الصيغة )1( حيث يكون هناك استبدال على .0 بمجموعة ‎(1-6C)alkanesulphonylamino‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث يكون هناك استبدال على م0 بمجموعة ‎amino‏ مع ‎(1-6C)alkanesulphonic acid‏ ؛ أو مشتقك منشط منه. ‎Judy‏ مشتق منشط مناسب ل ‎(1-6C)alkanesulphonic acid‏ « على سبيل المثالء ‎alkanesulphonyl halide‏ ¢ على سبيل المثال ‎alkanesulphonyl chloride‏ مشكل بتفاعل حمض ‎٠‏ سلفونيك ‎chloride 5 chloride‏ حمض غير عضوي؛ على سبيل المثال ‎thionyl chloride‏ . ويتم بشكل مفضل إجراء التفاعل في وجود قاعدة مناسبة كما ثم تحديد ذلك من قبل ‘ وبشكل خاص ‎pyridine‏ «¢ وفي مذيب أو مخفف ‎diluent‏ مناسب غير نشط كيميائياً كما تم تحديد ذلك من قبل؛ وبشكل خاص ‎methylene chloride‏ . (و) يمكن تحضير مركب له الصيغة )1( حيث يكون هناك استبدال على ‎Qa‏ أو ‎Qp‏ بمجموعة : ‎amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]Jamino-(1-6C)alkyl \o‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث يكون هناك استبدال على م0 ‎de sana‏ لها الصيغة ‎(Cig)‏ ‎Z —alkylene‏ حيث 7 هي مجموعة قابلة للاستبدال بأمين مناسب.
م — وتتمثل المجموعة المناسبة القابلة للاستبدال 27 على سبيل المثال؛ في مجموعة ‎Jie halogeno‏ ‎fluoro‏ أو ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ «¢ أو مجموعة ‎alkanesulphonyloxy (Cig)‏ مفشسل ‎methanesulphonyloxy‏ أو ‎.4-toluenesulphonyloxy Jw arylsulphonyloxy 4c sass‏ ويتم بشكل ملائم إجراء التفاعل في وجود قاعدة مناسبة كما تم تحديد ذلك من قبل وفي وجود م مخفف ‎diluent‏ أو ‎carrier Jala‏ مناسب غير نشط كيميائياً كما تم تحديد ذلك من قبل. ويتم بشكل ملائم إجراء التفاعل عند درجة حرارة في الحدود من ‎٠١‏ إلى ‎١٠١‏ م؛ ويفضل عند أو بالقرب من ‎or‏ م : (ز) ‎(Sa‏ تحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث يكون هناك استبدال على ‎Qu‏ أو 0 بمجموعة أمينية بتفاعل مركب له الصيغة (1) حيث يكون هناك استبدال على ,0 أو ,0 بمجموعة ‎nitro‏ . ‎٠‏ تحتوي ظروف التفاعل النمطية على استخدام ‎ammonium formate‏ أوغاز ‎hydrogen‏ في وجود ‎ine‏ على سبيل المثال محفز فلزي مثل ‎palladium‏ على كربون. وبشكل بديل؛ يمكن إجراء عملية اختزال فلز ذائب؛ على سبيل المثال باستخدام حديد في وجود حمض؛ على سبيل المثال حمض غير عضوي أو عضوي مثل ‎hydrochloric, hydrobromic, sulphuric or acetic acid‏ ويتم بشكل ملائم إجراء التفاعل في وجود مذيب عضوي (من المفضل مذيب قطبي مانح ‎vo‏ للبروتونات) ويفضل مع التسخين؛ على سبيل المثقال إلى حوالي ‎<١‏ م. وتتم حماية أي مجموعات وظيفية وكذلك نزع حمايتها حسب اللزوم.
الوصف التفصيلى وتساعد الاختبارات البيولوجية والأمثلة التالية على توضيح الاختراع الحالي. اختبارات بيولوجية: يمكن استخدام الاختبارات التالية لقياس درجة تثبيط إنزيم ‎P38 kinase‏ ودرجة تثبيط ‎INF‏ ‎٠‏ والأثار المضادة لإلتهاب المفاصل ‎inflammation of the joints‏ بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(I)‏ ‏اختبار الإنزيم في المعمل: تم تقييم قدرة مركبات الاختبار على تثبيط إنزيم ‎kinase‏ 038. وتم تحديد نشاط مركب الاختبار ضد الأشكال المتماثظة م0380 و0388 للإنزيم. تم عزل ‎Mkk6‏ بشري نتائج عودة الاتحاد الجيني (0/209672 ‎(GenBank Accesion Number‏ .من نسيلة ‎Image‏ رقم 45578 )151 ,33 ,1996 ‎(Genomics,‏ وتم استخدامه لإنتاج بروتين في صورة بروتين مندمج ‎GST‏ في ناقل صفات وراثية ‎pGEX‏ باستخدام إجراءات متشابهة لتلك التي تم الكشف عنها في : ‎J.
Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38a (GenBank‏ ‎Accession Number G529039) and p38 (GenBank Accession Number G1 469305)‏ ‎١‏ والذي تم عزله باستخدام تكبير ‎CDNA — PCR‏ شبيه ‎(GenBank human lymphoblastoid‏ ‎cDNA 5 Accession Number 0311416‏ مخ جنين بشري [تم تخليقه من ‎(Clontech, mRNA‏ ‎catalogue no. 6525-1)‏ باستخدام مجموعة تخليق ‎cDNA‏ تحت عنوان ‎[Gibco‏ على الترتيب
اع باستخدام ‎oligonucleotides‏ مصممة للأطراف '5 و3 في جينات بشرية و0380 و0388 باستخدام الإجراءات التي تم وصفها بواسطة : ‎J.
Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 and Y.
Jiang et al.,‏ ‎Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.‏ ‎٠‏ تم التعبير وراثياً عن الصور المتماثلة في إشريشيا كولاي في نواقل الصفات الوراثية في نواقل ‎PET‏ وتم إنتاج صور متماثلة 8380 و388م بشرية نتاج عودة الاتحاد الجيني في صورة أجزاء مرقمة ‎c-myc‏ 5 و61119. وتمت تنقية كل من أجزاء ‎MKKG 5 p38‏ باستخدام بروتوكولات قياسية: تمت نتقية ‎GST Mkk6‏ باستخدام عمود ‎cua glutathione sepharose‏ تنقية أجزا ء 038 باستخدام أعمدة شيلات تيكل ‎nickel chelate columns‏ ‎0٠‏ ثم ‎dani‏ إنزيمات 38م قبل استخدامها بالحضانة مع 106 لمدة ¥ ساعات عند درجة ‎٠١‏ م. واحتفظ ‎Mkk6‏ المعبر عنه :1.001 غير منشطة بنشاط ملائم يكفي لتنشيط كل من الصورتين المتماثلتين ل 38م بشكل كامل. بالنسبة ل 0380 اشتملت حضانة التتنشيط على ‎p38a‏ )+0 ميكرو لتر من ‎٠١‏ مجم/ مل)؛ و1006 )© ميكرو لتر من ‎VY‏ مجم/ ‎(do‏ و'منظم إنزيم ‎kinase‏ ‏]004 ميكرو ‎il‏ مادة منظمة عند اس هيدروجيني ‎V,€ pH‏ تشتمل على تريس ‎HCl‏ (50 ‎Vo‏ ملي ‎EGTA 5 (LY 5a‏ )+ ملي مولار) ‎sodium orthovanadate s‏ (١ر١‏ ملي مولار) ‎B-5‏ ‎VO] Mg ]/ 0١ ) mercaptoethanol‏ ميكرولتر من ‎Mg (OCOCH3),‏ بتركيز ‎٠٠0١‏ ملي مولار] 5 ‎Vo) ATP‏ ميكرو لتر بتركيز ‎١‏ ملي مولار). وكانت الحضانة المنشطة ل ‎p38‏ ‏مماثلة لما سبق توضيحه باستثناء احتوائها على إنزيم ‎Sie AY) p38B‏ 5 لتر عند تركيز ‎٠,٠05‏ ‏مجم/ ‎(Uo‏ و8١©‏ ميكرو لتر "منظم إنزيم ‎Kinase‏ ". وتم استخدام الحضانات المنشطة »38م “> و388م إما طازجة أو مجزأة وتم تخزينها عند درجة حرارة تبلغ — ‎Av‏
ام - تمت إذابة مركب الاختبار في ‎٠١( DMSO‏ ملي مولار) وتم إجراء ‎:١‏ * تخفيفات متتالية في ‎DMSO‏ في أطباق ‎(Caster 3365) polypropylene plates‏ وتم تخفيف المركبات المخفف ‎٠١:١ 5 diluent‏ في "منظم إنزيم ‎kinase‏ " وتم نقل ‎٠١‏ ميكرو لتر إلى طبق اختبار معاير )3596 ‎(Caster‏ واحتوت عيون المقارنة على ‎٠١‏ ميكرو لتر (تخفيف ‎٠١ :١‏ في منظم ‎٠‏ إنزيم ‎kinase‏ ) من 11450. وتمت بعد ذلك إضافة "خليط اختبار إنزيم ‎Yo] "kinase‏ ميكرو لترء يشتمل على بروتين ميلين القاعدي ‎١5 04-1891 Sigma)‏ مل من محلول بتركيز 1,176 ‎[ana‏ مل في ‎abd‏ إنزيم ‎kinase‏ "( وإنزيم ‎p38a‏ منشط ‎YA)‏ ميكرو ‎(A)‏ و"منظم إنزيم ‎kinase‏ ‏' 1,05 مل)]. تم استبدال عيون المقارنة على كل طبق سواء احتوت على "خليط اختبار إنزيم ‎Kinase‏ " السابق ‎=n)‏ مرات) أو احتوت على "خليط اختبار إنزيم ‎kinase‏ " والتي فيها تم ‎٠‏ استبدال إنزيم 8 المنشط بمنظم إنزيم ‎=n) kinase‏ + مرات). ومن ثم تمت إضافة ‎ATP"‏ ‏موسوم” لكل العيون ‎٠١[‏ ميكرو لتر تشتمل على ‎ATP‏ بتركيز 0 ميكرو مولار ‎Fp ATPy‏ © ميكرو كوري ‎Mg (OCOCH3), 3 (Amersham International cat. no.
AH9968)‏ بتركيز +© ملي مولار]. بالنسبة ل 0388 تم تضمين ‎YY‏ ميكرو لتر من إنزيم 0380 منشط و" منظم إنزيم ‎kinase‏ " ‎Y,0F) ١‏ مل) في "خليط اختبار إنزيم ‎Kinase‏ وكان التركيز النهائي لمركب الاختبار بمقدار يتراوح من 7,4 ميكرو مولار إلى ‎٠00‏ ميكرو مولار ‎١ =n)‏ مرة). وتمت حضانة أطباق المعايرة الدقيقة عند درجة الحرارة المحيطة (مع التقليب بهدوء) لمدة ‎١‏ دقيقة وتوقف التفاعل بإضافة ‎trichloroacetic acid (TCA) 77١0‏ )+ © ميكرو لتر). وتم اختجاز الجزء المترسب على أطباق ترشيح )6005174 ‎(Parkin Elmer‏ باستخدام وسيلة حصد ‎/X) Packard Filtermate‏ © غسيل ‎(TCA‏ والذي تم بعد ذلك تجفيفه طول الليل وتمت إضافة ‎MICROSCINTO‏ بتركيز ‎Yo‏ ‏ميكرو لتر )06013611 ‎(Packard‏ لكل عين. وتم عد الأطباق على ‎dae‏ وميض 10000004. وتم
‎tq —‏ - عمل منحنيات استجابة الجرعة باستخدام مجموعة تحليل بيانات ذاتية داخلية ومجموعة مواءعمة منحنى أصلي. اختبارات معملية مبنية على خلايا: ‎PBMC (i)‏ ‎٠‏ تم تقييم قدرة مركب الاختراع على تثبيط إنتاج ‎TNFa‏ باستخدام خلايا وحيدة النوى من دم ‎Jase‏ بشري والتي تخلق وتفرز 71070 عند حثها باستخدام عديد سكريد شحمي ‎-lipopolysaccharide (LPS)‏ تم عزل خلايا وحيدة النوى من دم محيطي ‎(PBMC)‏ من جسم إنسان معالج بالهبارين ‎٠١( 1‏ وحدات/ مل ‎(heparin‏ بالطرد المركزي وللكثافة ;™ ‎(Lymphopreb‏ ‎Nycomed) ٠‏ وأعيد تعليق خلايا وحيدة التوى في "'وسط استنباط" [وسط 1640 ‎Sigma) RPMI‏ 53) يحتوي على ‎٠‏ © وحدة/ مل من «ناازهنه©م و٠‏ © ميكرو جرام/ مل ‎streptomycin‏ في ‎glutamine‏ بتركيز ¥ ملي مولار] مزودة بمصل ‎AB‏ بشري منشط للقلب بنسبة ‎Sigma) 7١‏ 11-3)]. وتمت إذابة المركبات في ‎DMSO‏ عند تركيز ‎٠١‏ ملي مولار وتخفيفها بنسبة ‎٠0:١‏ في "وسط استتبات" وتم إجراء التخفيفات المتتالية في "وسط استنبات" يحتوي على ‎7١‏ ‎.DMS ٠‏ وتمت حضانة ‎٠١ XY ,Y) PBMCs‏ خلية في وسط استنبات ‎٠٠١‏ ميكرو لتر) باستخدام ‎7١‏ ميكرو لتر بتركيزات مختلفة لمركب الاختبار. (مستنبتات مزدوجة) أو وسط استنبات ‎٠١‏ ميكرو لتر يحتوي على ‎DMSO 7١‏ (عيون المقارنة) ‎Ye sad‏ دقيقة عند درجة حرارة تبلغ ‎TV‏ م في حضانّة رطبة (75 ,00/ 790 هواء) )3595 ‎«Coming‏ أطباق استنبات نسيج بها 97 عين مسطحة القاع) . تمت إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر عديد سكريد شحمي ‎[LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-41 30) lipopolysaccharide ٠‏ تركيز نهائي ‎١,١ aly‏ ميكرو
‎Qo ٠ —‏ _— جرام/ مل] مذاباً في 'وسط استنبات" إلى عيون ملائمة. وتمت إضافة ‎7١‏ ميكرو لتر من وسط استنبات إلى عيون تحكم بها 'وسط ‎hi‏ وتم تضمين “> عينات مقارنة "118 فقط" و١‏ عينات مقارنة 'وسط فقط" في كل طبق مكون من ‎AT‏ عين. تم اختبار مركب الاختبار للوقوف على النشاط التثبيطي ل 11070 عند تركيز نهائي لجرعة ‎oo‏ يتراوح من ‎Ye‏ ميكرو مولار إلى ‎0000٠‏ ميكرو مولار. واحتوى كل اختبار على مثبط ‎«TNFa,‏ أي مط : إ: ‎(Lee, J.C, et al (1994) Nature 372 p739-746) SB 203580 «p38 MARK‏ وتمت حضانة الأطباق لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة تبلغ ‎TV‏ م (حضّانة مرطبة) وبعد ذلك تمت إزالة ‎٠‏ ميكرو لتر من المعلق من كل عين وتم تخزينها عند درجة حرارة تبلغ - 80م (أطباق . )0 مستديرة القاعدة ذات 41 عين؛ 3799 ‎(Corning‏ تم تحديد مستويات ‎TNFa‏ في كل عينة باستخدام ‎ELISA‏ 17070 بشري (باستعمال أزواج من الأجسام المضادة لنظم ‎BAF 210 (R&D‏ ‎.MAB610‏ ‎LPS)‏ فقط — وسط فقط) - (تركيز الاختبار - وسط فقط) التثبيط 7 = ‎LPS)‏ فقط — وسط فقط) ‎Yoox‏ ‎(i)‏ دم بشري كامل: ‎١‏ تم تقييم قدرة مركب الاختراع على تثبيط إنتاج ‎TNFo‏ في اختبار عينة دم كاملة بشرية. تفرز عينة الدم الكاملة البشرية 11470 عند حثها باستخدام ‎LPS‏
١ه‏ - تم الحصول على دم بشري معالج بال ‎٠١( Heparinised‏ وحدات/ ‎(Je‏ من متطوعين. تمت إضافة عينة دم ‎٠6١ ALS‏ ميكرو لتر إلى أطباق مستديرة القاع من 57 عين )3799 ‎«(Corning‏ ‏وتمت إذابة المركبات في ‎DMSO‏ بتركيز يبلغ ‎٠١‏ ملي مولارء وتم التخفيف ‎٠٠١ :١‏ في "وسط أستنيات" [وسط 1640 ‎Sigma) RPMI‏ ) يحتوي على ‎٠‏ © وحدة/ مل ‎penicillin‏ و١5‏ ميكرو جرام/ مل ‎3S 4 glutamine s streptomycin‏ ؟ ملي مولار] وبالتالي تم عمل عدة تخفيفات متوالية في وسط استنبات يحتوي على ‎DMSO 7١‏ وتمت إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من كل تركيز اختبار إلى عيون مناسبة (مستنبتات ثلاثية) (يتراوح تركيز الجرعة النهائية من ‎٠١‏ ميكرو مولار إلى ‎١5000٠‏ ميكرو مولار). وتمت إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من وسط استبات ‎RPMI‏ ‏يحتوي على ‎DMSO 7١‏ إلى عيون المقارنة. © ثمت حضانة الأطباق لمدة 0 دقيقة عند درجة حرارة ‎Ama) a FV‏ مرطبة)؛ قبل إضافة ‎Yo‏ ‏ميكرو لتر ‎LPS‏ (تركيز نهائي ‎٠١‏ ميكرو جرام/ مل). تمت إضافة وسط استنبات إلى عيون المقارنة. تمت حضانة ست عينات مقارنة ‎LPS”‏ فقط" وست أخرى "وسط فقط" في كل طبق. وتم تضمين مثبط تخليق/ إفراز ‎TNFa‏ معروف في كل اختبار. وتمت حضانة الأطباق لمدة + ساعات عند درجة 7م (حضّانة مرطبة). وتم إخضاع الأطباق للطرد المركزي ‎Yee)‏ ‎vo‏ في الدقيقة لمدة ‎٠١‏ دقائق) وتم نزع ‎٠‏ ميكرو لتر بلازما وتخزينها عند درجة حرارة - 80م (أطباق من نوع 9 ‎(Corning‏ وتم قياس مستويات ‎TNFa‏ بواسطة ‎ELISA‏ باستخدام مضادات حيوية مزدوجة من ‎«(Catalogue nos.
MAB610 and BAF210) R & Dalai‏ التقييم في الكائن الحي: تم تقييم قدرة مركب الاختبار على تثبيط تخليق 17070 في الكائن الحي في نموذج الاختبار ‎٠‏ باستخدام عديد سكريد شحمي ‎lipopolysaccharide (LPS)‏ في جرذ. وباختصارء تم إعطاء
الى - جرعة من المركب عن طريق الفم (من ‎٠‏ إلى ‎٠,7‏ مجم/ كجم في ‎Sigma) DMSO 7١‏ ‎77٠١ [(Fisher Scientific P/3676/08) PEG 400 ٠ /(D-2650‏ ماء غير متأين معقم؛ © حيوانات في المجموعة) لجرذان أنثى من نوع ‎٠٠١ - Av) (AP) Wistar Alderley Park‏ جم) في أوقات مناسبة قبل الاختبار باستخدام 175. وتم إعطاء حيوانات المقارنة ‎٠١(‏ في كل ه ‎(dc sana‏ جرعة من الحامل ‎carrier‏ فقط. تم إعطاء ‎(L-4130 Sigma LPS E.coli 0111: B4)‏ في الوريد ( © ميكرو جرام في ‎١7‏ مل محلول ملحي فسيولوجي معقم ‎(Phoenix Pharma‏ ‎Lid)‏ وتم اختبار مجموعة مقارنة باستخدام ‎١7‏ مل من محلول ملحي فسيولوجي معقم. وتم الحصول على الدم قبل ‎6١0‏ دقيقة من الحيوانات المخدرة وتم فصل المصل بعد ساعتين من الحضانة عند درجة الحرارة المحيطة : ‎(Sarstedt serum separator 1 ml microtubes, ref 41.1 500.005) Ve‏ وتم إخضاعه للطرد المركزي. وتم تخزين عينات المصل عند درجة حرارة = ‎a Av‏ قبل تحديد محتوى ‎TNFa‏ ‏بواسطة ‎(R&D Systems rat TNFa Quantikine kit, catalogue no.
SRTA 00) ELISA‏ وتم حساب النسبة المئوية لتثبيط ‎TNFa‏ كالتالي:- ‎(Sal) - ٠‏ المعالج - محلول المقارنة الملحي)/ ‎LPS‏ المقارنة - محلول المقارنة ‎ve‏ الملحي) ‎]٠٠١ Xx‏ الاختبار كعامل مضاد لإلتهاب المفاصل ‎inflammation of the joints‏ : تم اختبار المركب للوقوف على نشاطه في نموذج التهاب مفاصل في جدران خلايا عقدية في فأر ‎(SCW)‏ [لمزيد من المعلومات راجع:-
— oy -
Carlson,R.P. and Jacobsen, P.B. (1999) Comparison of adjuvant and streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In /n Vivo Models of Inflammation, eds Morgan, D.W. and Marshall, L.A., Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland]. (p> ٠8١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏(من‎ female Lewis rats ‏باختصار؛ تمت إثارة حساسية جرذان لويس أنثى‎ (Lee Labs, PG - PS «die ‏المفصل بكمية تبلغ © ميكرو جرام من جدران خلايا‎ Jado ‏بالحقن‎ © ‏ميكرو لتر محلول ملحي فسيولوجي معقم في الكاحل الأيسر. وتم تقييم‎ ٠ ‏في‎ 100 P) ‏الاستجابات بعد مرور “ أيام وترتيب الحيوانات عشوائياً. تم حدوث إلتهاب المفاصل‎ ‏يوم من إثارة الحساسية (ويسمى ذلك التوقيت اليوم صفر)‎ YY ‏بعد‎ inflammation of the joints ‏ميكرو لتر محلول ملحي فسيولوجي‎ ٠٠١ ‏(في‎ SOW ‏ميكرو جرام‎ ٠٠١ ‏بالحقن في الوريد بحقن‎ ‏مجم/ كجم مرة واحدة في اليوم)‎ V=0 4) ‏معقم). وتم إعطاء جرعة من المركب عن طريق الفم‎ ٠ ‏حيوانات في كل‎ ٠١( )١ + ‏أو بعد بدء المرض (اليوم‎ (Y= ‏(؟ مل/ كجم) إما قبل (اليوم‎ ‏و )+7 (وزن/ حجم) بولي‎ HPMC ‏(وزن/ حجم)‎ Avvo carrier Jala «lial ‏مجموعة‎ ‏فقط. وتم أيضاً تضمين‎ carrier ‏الحامل‎ )٠١< n) ‏استقبلت حيوانات المقارنة‎ . (Ar ‏سوريات‎ ‏حيوانات في‎ ©) carrier ‏حيوانات المقارنة "غير المستحدثة' والتي أعطيت جرعة من الحامل‎ ‏وتم قياس قطر الكاحل باستخدام قدمة‎ ١- ‏كل مجموعة). وتم وزن الحيوانات يومياً من اليوم‎ 5 ‏وفي النهاية في اليوم ؛ تم نزع الأطراف المعاقة اليسرى وتم‎ .١- ‏ذات ورائية يومياً من اليوم‎ تثبيتها في ‎formalin 7٠١‏ للتقييم النسيجي. برغم أن الخواص الفسيولوجية للمركبات التي لها الصيغة )1( تتغير طبقاً لتغير الهيكل البنائي لها كما هو متوقع؛ فإن مركب الصيغة (1) يعطي بوجه عام ما يزيد عن ‎٠‏ 75 تثبيط ل »038 و/أو
— م 0 عند تركيزات أقل من ‎١‏ ميكرو مولار. ولم تلاحظ أي سمية غير متوقعة فسيولوجياً عند استخدام الجرعة الفعالة من المركبات التي تم اختبارها طبقاً للاختراع الحالي. يبين الجدول التالي قيم ‎[Cs‏ لمجموعة نموذجية مختارة من المركبات طبقاً للاختراع؛ بالإضافة إلى القيم الخاصة بالمركب المقارن ‎X‏ الذي ثم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم ‎٠٠ / +YaA.‏ مه عند اختباره في الاختبارات السابقة. مثال 50 (ميكرو مولار) دم كامل بشري (ميكرو لتر)
tt “,0 8 1
طبقاً لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو
ملحه المقبول صيدلانياً » بالاشتراك مع مخفف ‎diluent‏ أو حامل ‎carrier‏ مقبول صيدلانياً :
- so —
وطبقاً لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلائية للاستخدام في علاج أمراض تتسبب فيها ‎cytokines‏ ؛ والتي تشتمل على مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك
مع مخفف ‎diluent‏ أو حامل ‎carrier‏ مقبول صيدلانياً . يمكن أن تكون تركيبات الاختراع في صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم (على سبيل 6 المثال أو قريصات ‎of lozenges‏ كبسولات صلبة أو طرية ‎hard or soft capsules‏ أو معلقات مائية أو زيثية ‎aqueous or oily suspensions‏ أو مستحلبات ‎emulsions‏ مساحيق أو حبيبات قابلة للتشتت ‎dispersible powders or granules‏ أو أشربة ‎syrups‏ أو سواغات ‎elixirs‏ ( وللاستخدام الموضعي (على سبيل المثال في صورة كريمات سدع أو مراهم ‎ointments‏ أو جلات ‎gels‏ أو محاليل ‎aqueous‏ أو معلقات مائية أى زيتية ‎«(oily solutions or suspensions‏
‎٠‏ وللإعطاء عن طريق الاستنشاق (على سبيل المثال في صورة مسحوق مطحون بشكل دقيق أو أيروسول سائل ‎liquid aerosol‏ ) وللإعطاء بالترذيذ (على سبيل المثال في صورة مسحوق مطحون بشكل دقيق ‎«(finely divided powder‏ أو للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية (على سبيل المثال في صورة محلول مائي أو زيتي معقم للإعطاء في الوريد أو تحت الجلد أو في العضل أو جرعة في العضل أو في صورة تحاميل للإعطاء في المستقيم ‎(rectal dosing‏
‏16 يمكن الحصول على تركيبات الاختراع بطرق تقليدية باستخدام سواغات صيدلائية تقليدية؛ معروفة جيداً في هذا المجال. وبالتالي؛ فإن التركيبات التي تعد للإعطاء عن طريق الفم يمكن أن تحتوي؛ على سبيل ‎(Ja)‏ على عامل واحد أو أكثر مكسب لون ‎colouring‏ و/أو للنكهة
‎.preservative ‏الحافظة‎ Jal gall ‏و/أو من‎ sweetening ‏وسوف تتغير بشكل أساسي كمية المكون الفعال التي تتحد من سواغ واحد أو أكثر لإنتاج صورة‎
‎v.‏ جرعة فردية؛ اعتماداً على الحالة الخاضعة للعلاج وكذلك طريقة الإعطاء المحددة. على سبيل
وه - المثال» سوف تحتوي الصيغة المعدة ليتناولها الإنسان عن طريق الفم بشكل عام على سبيل ‎(Jbl‏ على كمية تتراوح من ‎١,5‏ مجم إلى ‎١6‏ جم من المادة الفعالة متحدة مع كمية ملائمة ومناسبة من السواغات والتي يمكن أن تتغير من حوالي © إلى حوالي 798 بالوزن من التركيبة الكلية.
‎٠‏ وسوف يتغير حجم الجرعة بشكل طبيعي والتي تستخدم لأغراض علاجية أو وقائية من مركب الصيغة )1( طبقاً للاختراع بناءً على طبيعة وخطوة الظروف وعمر وجنس الحيوان أو المريض وطريقة الإعطاء وفقاً لمبادئ الطب المعروفة جيداً. عند استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ لأغراض علاجية أو وقائية فسوف يعطي بوجه عام بحيث تكون الجرعة اليومية المستقبلة في حدود؛ على سبيل المثال» من ‎١,5‏ مجم إلى ‎Vo‏ مجم لكل
‎٠‏ كيلو جرام؛ ويمكن أن تعطي في صورة جرعات مقسمة إذا تطلب الأمر ذلك. وبشكل عام سوف تعطي الجرعات المنخفضة عند استخدام طريقة إعطاء عن غير طريق القناة الهضمية. وبالتالي؛ على سبيل المثال؛ للإعطاء بالحقن في العضل؛ يتم استخدام جرعة تتراوح؛ على سبيل المثال من 0+ مجم إلى © مجم لكل كيلو جرام من وزن المريض. وبشكل مماثل؛ للإعطاء عن طريق الاستتشاق؛ يمكن استخدام جرعة تتراوح؛ على سبيل المثال؛ من ‎١,5‏ مجم إلى ‎Yo‏ مجم لكل
‎ve‏ كيلو جرام من وزن المريض. ومع ذلك يفضل الإعطاء عن طريق ‎ill‏ وبشكل خاص في صورة أقراص. وبشكل نمطي؛ سوف تحتوي صور وحدة الجرعة على كمية تتراوح من حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ‎©٠0٠0‏ مجم من مركب الاختراع الحالي. طبقاً لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)»؛ أو ملحه المقبول ‎Lara‏ ‏للاستخدام في طريقة لعلاج الإنسان أو الحيوان بالأدوية.
_— 7 م — طبقاً لمظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ في تصنيع دواء. طبقاً لمظهر ‎al‏ للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة )+( أو ملحه المقبول صيدلانياًء في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات طبية تتسبب فيها ‎٠ cytokines‏
‎oo‏ وفي مظهر آخر يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية تتسبب فيها ‎Lil cytokines‏ تشتمل على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم الحار كمية فعالة من مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي مظهر آخر؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض أو حالة طبية تتسبب ‎Led‏ ‎cytokines‏ 3 تشتمل على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم الحار في حاجة لذلك كمية
‏.3 مثبطة لل ‎cytokine‏ من مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا. وفي مظهر ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض أو حالة طبية يتسبب فيها إنتاج أو تأثير ‎cytokines‏ وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم الحار في حاجة لذلك كمية مثبطة لل ‎cytokine‏ من مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي مظهر آخر للاختراع؛ يتم توفير طريقة لتثبيط إنتاج أو تأثير ‎cytokine‏ في كائن من
‎١‏ الكائنات ذات الدم الحار في حاجة لذلك حيث يتم إعطاؤه كمية مثبطة لإنزيم ‎p38 kinase‏ من مركب له الصيغة ()؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي مظهر آخر؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً ؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج أمراض أو حالات طبية يتسبب فيها ‎TNF‏ أو ‎IL-‏
‏1 أى 11-6 أو ‎IL-8‏
—- ‏جم‎ A —_ وفي مظهر آخر؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية يتسبب فيها ‎TNF‏ أو 11-1 أو ‎IL-6‏ أو 11-8 وتشتمل تلك العملية على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم الحار كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي مظهر آخر؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول © صيدلانياً في تصنيع دواء للاستخدام في علاج أمراض وحالات طبية يتسبب فيها ‎INF‏
TNF ‏يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية يتسبب فيها‎ «aT ‏مظهر‎ ig وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم الحار كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي مظهر ‎aT‏ يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول ‎٠‏ صيدلانياً؛ في تصنيع دواء للاستخدام في تثبيط ‎TNF‏ أو ‎IL‏ أو 11-6 أو 8-]1. وفي مظهر ‎aT‏ يوفر الاختراع الحالي بطريقة لتثبيط ‎TNF‏ أو ‎IL-1‏ أو 11-6 أو 11-8 وتشتمل تلك الطريقة على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم ‎lal)‏ كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي مظهر آخر؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول ‎\o‏ صيدلانياء في تصنيع دواء للاستخدام في تتبيط 1111 . وفي مظهر آخرء؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لتثبيط ‎TNF‏ والتي تشتمل على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم الحار كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً.
—- وه - وفي مظهر آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ()؛ أو ملحه المقبول صيدلانياًء في تصنيع دواء للاستخدام في علاج أمراض أو حالات طبية يتسبب فيها إنزيم ‎kinase‏ 038. وفي مظهر آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج أمراض أو حالات طبية يتسبب فيها إنزيم ‎kinase‏ 038 تشتمل على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم الحار كمية فعالة من مركب له ‎٠‏ الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً. وفي مظهر آخرء يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة ()»؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير مثبط لإنزيم ‎p38 kinase‏ وفي مظهر آخرءن يوفر الاختراع الحالي طريقة لإحداث تأثير تثبيط لإنزيم ‎kinase‏ 38م والتي تشتمل على إعطاء كائن من الكائنات ذات الدم الحار كمية فعالة من مركب له الصيغة (0 أو - ملحه المقبول صيدلانياً. وفي مظهر آخر؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. في تصنيع دواء للاستخدام في علاج إلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ أو الربو ‎asthma‏ أو مرض الرئة الساد المزمن ‎chronic obstructive‏ ‎pulmonary disease‏ أو مرض الأمعاء الالتهابي 0156856 ‎inflammatory bowel‏ أو التصلب ‎vo‏ المتعدد ‎multiple sclerosis‏ أو الإيدز أو الصدمة الإنتانية ‎septic shock‏ أو فشل القلب الاحتقاني ‎congestive heart failure‏ ومرض القلب الناتج عن فقر الدم أو الصدفية ‎psoriasis‏ . وفي مظهر ‎«AT‏ يوفر الاختراع ‎Jal‏ طريقة لعلاج إلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis‏ أو الربو ‎asthma‏ أو مرض الرئة الساد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary‏ ‎disease‏ أو مرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ أو التصلب المتعدد
‎multiple sclerosis‏ أو الإيدز أو الصدمة الإنثائية ‎septic shock‏ أو فشل القلب الاحتقاني ‎congestive heart failure‏ ومرض القلب الناتج عن فقر الدم أو الصدفية ‎psoriasis‏ ؛ وتشتمل تلك الطريقة على كائن من الكائنات ذات الدم الحار كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎SD)‏ ‏ملحه المقبول صيدلانياً.
‎٠‏ يمكن استخدام مركب الصيغة )1( بالاشتراك مع عقاقير وأدوية أخرى مستخدمة في علاج حالات مرضية تستفيد من تثبيط سيتوكينات؛ وبشكل محدد ‎TNF‏ و1-]1. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ بالاشتراك مع عقاقير وأدوية أخرى في علاج إلتهاب المفاصمل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ أو الربو ‎asthma‏ أو مرض الرئة الساد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ مرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel‏
‎septic shock ‏أو الإيدز أو الصدمة الإنتانية‎ multiple sclerosis ‏أو التصلب المتعدد‎ disease ٠ ‏ومرض القلب الناتج عن فقر الدم أو الصدفية‎ congestive heart failure ‏أو فشل القلب الاحتقاني‎ ‏؛ والحالات المرضية الأخرى التي تم ذكرها سابقاً في هذا الوصف الكامل.‎ psoriasis ‏؛ يكون مركب الصيغة )1( مفيداً في‎ cytokines ‏على سبيل المثال؛ بفضل قدرتها على تثبيط‎ ‏باستخدام عقار مضاد‎ Ula ‏علاج بعض الأمراض الالتهابية وغير الالتهابية والتي تعالج‎
‎cyclooxygenase ‏ومقط لإنزيم‎ non-steroidal anti-inflammatory ‏للالتهاب غير ستيرويدي‎ ٠ sulindac 5 ibuprofen ys acetylsalicyclic acid 3 ketorolac 5 indomethacin (fic (NSAID) ‏وتولميتان وبيروكسكام. ويمكن أن يؤدي الإعطاء المشترك لمركب الصيغة )1( طبقاً للاختراع‎ ‏إلى تقليل كمية العامل الأخير لإحداث تأثير علاجي. وبذلك يقلل احتمال‎ NSAID ‏الحالي مع‎ ‏التأثيرات المعدية المعوية. وبالتالي‎ Jie NSAID ‏حدوث الآثار الجانبية غير المرغوب فيها من‎
‎Gadi x.‏ لمظهر آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة
‎oD)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع أو في خليط مع عامل مضاد للالتهابات غير
‏ستيرويدي ‎non steroidal anti inflammatory agent‏ ومثبط لإنزيم ‎cyclooxygenase‏ مخفف
‎diluent‏ أو ‎carrier Jala‏ مقبول صيدلانيا.
‏ويمكن ‎Lad‏ استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع عوامل مضادة للالتهابات مثشل مثبط إنزيم هه ‎.5-lipoxygenase‏
‏ويمكن ‎Lad‏ استخدام مركب له الصيغة () في علاج حالات مثل إلتهاب المفاصل الروماتويدي
‎inflammation of the ‏بالاشتراك مع عوامل مضادة لإلتهاب المفاصل‎ rheumatoid arthritis
‎. penicillinamine 5 steroids ‏و‎ methotrexate ‏مثل الذهب و‎ joints
‏يمكن أيضاً إعطاء مركب الصيغة )1( لعلاج أمراض التحلل مثل الالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis ٠‏ ؛ مع عوامل وقاية الغضاريف و/أو مضادة للتحلل و/أو تعويضية ‎Je‏
‎Diacerhein‏ وتشكيلات ‎hyaluronic acid‏ مثل ‎Arteparon s Rumalon s Hyalan‏ وأملاح
‎. Antril Jw glucosamine
‏يمكن استخدام مركب الصيغة ‎(I)‏ في علاج الربو ‎asthma‏ بالاشتراك مع عوامل مضادة
‏للربو مثل ‎steroids‏ وموسعات الشعب ‎bronchodilators‏ ومضادات ليكوترايين ‎leukotriene ntagonists ٠‏
‏وبشكل ‎cama‏ لعلاج الأمراض الالتهابية وإلتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏
‏والصدفية ‎psoriasis‏ ومرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory bowel disease‏ ومرض الرئة
‏الساد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ والربو 48 والتهاب الأنف
‏الحساس ‎«allergic rhinitis‏ يمكن أن يعطي مركب الاختراع الحالي بالاشتراك مع عوامل مثل
- +7 (Remicads, ‏(مثل‎ TNF ‏الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة ل‎ Jie TNF-0 ‏مثبطات‎ ‎immunoglobulin molecules ‏وجزيئات جلوبولين مناعية‎ CDP- 870 and ©. sub2. E. sub.7) piroxicam, ‏غير الانتقائية مثل‎ COX-2/ COX-1 ‏ومثبطات‎ (Enbrel. rg. Jie) TNF ‏لمستقبل‎ ‎naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen Jia diclofenac, propionic ‏مثل‎ mefenamic acid, indomethacin, sulindac, apazone, pyrazolones ‏وفينامات متل‎ © : ‏(مثل‎ COX-2 ‏أو مثبطات‎ ( aspirin (fie phenylbutazone, salicylates ‏بجرعة‎ methotrexate ‏أو‎ (meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib ‏أو‎ d-penicillamine ‏أو‎ hydroxychloroquine ‏أو‎ ciclesonide ‏أو‎ lefunomide ‏منخفضة أو‎ ‏أو ذهب يعطي بالفم أو عن غير طريق القناة الهضمية.‎ auranofin |ّ ‏المخلق حيوياً‎ leukotriene ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً باشتراك مركب الصيغة () مع مثبط‎ ٠ ‏أو مضاد بروتين منشط إنزيم‎ 5-lipoxygenase (5-LO) ‏إنزيم‎ Jar fa ‏أو‎ ‎: Jw 5-lipoxygenase (FLAP) zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-791 75; Abbott-85761; N-(5- substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamides:; 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones; methoxytetrahydropyrans such as Zeneca 270-2138: the compound SB-210661; \o pyridinyl-substituted 2-cyanonaphthalene compounds such as [.-739,010; 2- cyanoquinoline compounds such as L.-746,530; indole and quinoline compounds such as
MK-591, MK-886, and BAY x 1005. ‏مع مضاد مستقبل 160100606 ات‎ (I) ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الصيغة‎ : ‏مختار من المجموعة المكونة من‎ LTE. subd. LTD.sub4. ‏و .10.5064 و‎ LTB.Sub4 |٠
_— 7 9 _ ‎phenothiazin-3-ones such as L-651,392; amidino compounds such as CGS-25019c;‏ ‎benzoxalamines such as ontazolast; benzenecarboximidamides such as BIIL 284/260;‏ ‎and compounds such as zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-‏ ‎RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), and BAY x 7195.‏ ,)679 © ويتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع مثبط ‎PDE4‏ يحتوي على مثبطات الصورة المتماثلة 0014. ويتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب له الصيغة )1( مع مضادات مستقبل مضاد 11.5001 ‎Jie antihistaminic‏ : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, astemizole, azelastine, and‏ ‎chlorpheniramine.‏ ‎٠‏ ويتعلق ‎Lad‏ الاختراع الحالي بتوليفة من مركب له الصيغة )1( مع مضادات مستقبل مضاد الهستامين 11.9062. ويتعلق ‎Lad‏ الاختراع الحالي بتوليفة من مركب له الصيغة )1( مع عامل محاكي سمبساوي مضيق للأوعية مساعد مستقبل كظري 8001 .»© و9002 ‎ca‏ مثل : ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine, naphazoline‏ ‎hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, Vo‏ ‎xylometazoline hydrochloride, and ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ ويتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب له الصيغة )1( مع عوامل مضادة لإفراز الكولين ‎Jie anticholinergic‏ :
_ ع 4 _— ‎ipratropium bromide; tiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine; and‏ ‎telenzepine.‏ ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع عوامل مساعدة للمستقبل الكظري من 8001 .8 إلى 90654 .8 مثل : ‎metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, o‏ ‎salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, and pirbuterol‏ » أو مركبات ‎methylxanthanines‏ تحتوي على : ‎theophylline and aminophylline; sodium cromoglycate; or muscarinic receptor (M1, M2,‏ ‎and M3)‏ ‎٠‏ ويتعلق الاختراع الحالي أيضا بتوليفة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع محاكي لنوع عامل نمو يشبه ‎.insulin (IGF-1)‏ ويتعلق الاختراع الحالي أيضا بتوليفة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع هرمون قشراني سكري يؤخذ بالاستنشاق مع آثار جانبية منخفضة على سائر الجسم؛ مثل : ‎prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone‏ ‎dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, and mometasone furoate.
Vo‏ ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب له الصيغة )1( مع ‎Tate‏ إنزيمات بروتياز المعدنية النسيجية ‎matrix metalloproteases (MMPs)‏ « أي ‎stromelysins‏ وإنزيمات ‎collagenase‏ وإنزيمات ‎gelatinases‏ ؛ إلى جانب إنزيم ‎aggrecanase‏ ؛ وبشكل محدد إنزيم :
— م ‎Tq‏ _— ‎collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13), stromelysin-‏ ‎(MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11) and MMP-12.‏ 1 ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع معدلات أخرى لوظيفة مستقبل ‎cytokine‏ مفل ‎CCR5 3 CCR4 5 CCR3 3 CCR2B 3s CCR2A 3 CCR2 3 CCR1‏ كه ‎CCR7 5 CCR65‏ و0088 5 ‎CCR105 CCR10 5 CCRY‏ (بالنسبة لعائلة © - ‎CXCRI 5 ¢(C‏ ‎CXCRS5 3 CXCR4 3 CXCR3‏ (بالنسبة لعائلة ‎(C-x-C‏ و ‎CX3CR1‏ بالنسبة لعائلة ‎.C-X3-‏ ‏ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب له الصيغة )1( مع عوامل مضادة للفيروسات ‎Viracept, AZT, aciclovir and famciclovir : (fw‏ ومركبات تطهير ‎Valant Jie‏ ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع عوامل قلبية وعائية مثل ‎٠‏ حواجز قناة الكالسيوم ‎calcium channel blockers‏ وعوامل تقليل الشحوم ‎lipid lowering agents‏ ‎statins (fw‏ و ‎fibrates‏ وحواجز - بيتا ‎beta-blockers‏ ومثبطات ‎Ace‏ ومضادات مستقبل الموتر الوعائي ‎Y=‏ ومثبطات تكتل الصفائح الدموية ‎platelet aggregation‏ . ويتعلق الاختراع الحالي ‎Lind‏ بتوليفة من مركب الصيغة )1( مع عوامل ‎ONS‏ مثل مضادات الاكتئاب ‎antidepressants‏ (مثل ‎sertraline‏ ) وعقاقير مضادة لمرض ‎Parkinsonian‏ (مثل م٠ ‎deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex‏ ومثبطات ‎MAOB inhibitors‏ مقثل ‎selegine and‏ ‎rasagiline‏ ومثبطات ‎comp‏ مثل ‎Tasmar‏ ومثبطات ‎A-2‏ ومثبطات ‎sale}‏ امتصاص ‎dopamine‏ ‏ومضادات ‎NMDA‏ ومساعدات ‎Nicotine‏ ومساعدات ومضادات ‎Dopamine‏ لإنزيم تخليق أكسيد نيتريك ‎nitric oxide synthase‏ عصبي ‎neuronal nitric oxide synthase‏ ) وعقاقير مضادة لمرض الزهايمر ‎Alzheimer's‏ مثل ‎donepezil, tacrine, 00762 inhibitors,‏ ‎.propentofylline or metryfonate ٠‏
ويتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بتوليفة من مركب له الصيغة )1( مع ‎(i)‏ مثبطات إنزيم 17101256 ؛ أو ‎(ii)‏ مضادات عامل تنشيط الصفائح الدموية ‎(PAF)‏ أو ‎(iff)‏ مثبطات إنزيم تحويل ‎cinterleukin (ICE)‏ أو ‎(iv)‏ مثبطات 000011 أو ‎(V)‏ مثبطات جزئ ‎Bla‏ تحتوي على مضادات ‎cathepsins (Vi)l (VLA-4‏ « أو ‎(vii)‏ مبطات إنزيم ‎kinase‏ طقال أو ‎(viii)‏ ‏ه ‎Slade‏ إنزيم نزع ‎hydrogen‏ من ‎glucose-6 phosphate‏ « أو ‎(ix)‏ مضادات مستقبل ‎kinin-‏ ‎and 8.902.‏ - .3.5061 أو ‎(X)‏ عوامل مضادة ‎ull‏ على سبيل المثال ‎colchicine‏ « أو ‎(Xi)‏ مثبطات إنزيم ‎xanthine oxidase‏ ¢ على سبيل المثال ‎(Xii) « allopurinol‏ عوامل ‎uricosuric‏ » على سبيل المثال ‎probenecid, sulfinpyrazone, and benzbromarone‏ » أو ‎(Xiii)‏ ‏العوامل المثيرة لإفراز هرمون ‎«sail‏ أو ‎(Xiv)‏ عامل نمو محول ‎(TGFB)‏ أو ‎(xv)‏ عامل نمو ‎٠‏ مشتق من الصفائح الدموية ‎«(PDGF)‏ أو ‎(xv)‏ عامل نمو خلايا ‎Aid‏ على سبيل ‎Jal‏ عامل نمو خلية ليفية أساسية ‎«(bFGF)‏ أو ‎(xvii)‏ عامل تحفيز مستعمرة ‎LWA‏ محببة ‎A agile‏ كبيرة ‎(GM-CSF)‏ أو ‎(xviii)‏ كريم ‎capsaicin‏ « أو ‎(xix)‏ مضادات مستقبل تاكيلين ‎Nk.subl‏ ‎Nk.sub3‏ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من 1400-6086 5 ‎D- 5 (talnetant) SB-233412‏ ‎(xx) of «4418‏ مثبطات إنزيم ‎elastase‏ مختارة من المجموعة المكونة من 111-77 و70-0892؛ ‎to‏ أو ‎(xxi)‏ مثبطات إنزيم تحويل ‎((TACE) TNF?‏ أو ‎(xxii)‏ مثبطات إنزيم تخليق أكسيد نيتريك ‎nitric oxide synthase‏ مستحث ‎INOS)‏ أو ‎(xxl)‏ جزئ ‎Biles‏ لمستقبل جذب كيماوي معبر ‎aie‏ وراثياً في خلايا ‎(TH2‏ (مضادات 0:87112).
ويمكن أيضاً استخدام مركب له الصيغة )1( في توليفة من عوامل علاج مسامية العظام ‎osteoporosis‏ مثل ‎roloxifene, droloxifene, lasofoxifene or fosomax‏ وعوامل كبت
٠ FK-506, rapamycin, cyclosporine, azathioprine, and methotrexate fe ‏المناعة‎ ٠
ويمكن أيضاً استخدام مركب الصيغة (1) في توليفة مع عوامل دوائية موجودة لعلاج الالتهابات العظمية المفصلية. وتحتوي العوامل المناسبة التي تستخدم في التوليفة المذكورة على عوامل قياسية مضادة للالتهاب غير ستيرويدية (تسمى فيما بعد ‎(NSAID's‏ مثل : ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen,‏ ‎ketoprofen and ibuprofen. °‏ ومركبات فينامات مثل ‎Jie mefenamic acid, indomethacin, sulindac, apazone, pyrazolones‏ ‎phenylbutazone‏ » و ‎aspirin Jie salicylates‏ ومشبطات ‎COX-2‏ مثل: ‎celecoxib, valdecoxib, rofecoxib and etoricoxib, analgesics‏ وأدوية لعلاج داخل المفصل ‎Jie‏ : ‎corticosteroids and hyaluronic acids such as hyalgan and synvisc and P2X7 receptor ١‏ ‎antagonists.‏ ‏ويمكن ‎Lind‏ استخدام مركب له الصيغة )1( في توليفة مع عوامل دوائية موجودة لعلاج السرطان. وتحتوي العوامل المناسبة للاستخدام في التوليفة المذكورة على:- أ - عقاقير مضادة لتكاثر الخلايا/ ضد نمو الأورام وتوليفات منهاء كما هو مستخدم في ‎ale‏ ‎ve‏ الأورام الطبي؛ ‎Jia‏ عوامل الكلة ‎alkylating agents‏ (على سبيل المثال : ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan,‏ ‎chlorambucil, busulphan and nitrosoureas‏ fluoropyrimidines ‏مركبات‎ Jie 8011018168 ‏ومضادات تمثيل غذائي (على سبيل المثال‎ : ‏مثل‎ ‎fluoropyrimidines like 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, gemcitabine and paclitaxel (Taxol®); : Jw anthracyclines ‏الورم (على سبيل المثال مركبات‎ ° adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-
C, dactinomycin and mithramycin. : ‏على سبيل المثال‎ antimitotic agents ‏مضادة للانقسام الفتيلي‎ Jal 5 vinca alkaloids like vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids : ‏على سبيل المثال‎ topoisomerase ay 3 ‏ومثبطات‎ ctaxol and taxotere ‏مثل‎ ٠ epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin. : ‏على سبيل المثال‎ antioestrogens ‏مضادات‎ Jie ‏عوامل سكون خلوي‎ ‏ومنظمات خافضة‎ tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene ‏(على‎ antiandrogens ‏)؛ ومضادات‎ fulvestrant ‏سبيل المثال‎ sic) oestrogen ‏لمستقبل‎ Vo ‏ومضادات‎ (bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate ‏سبيل المثال‎ (goserelin, leuprorelin and buserelin ‏(على سبيل المقثال‎ LHRH ‏أو مساعدات‎ LHRH ‏ومثبطات إنزيم‎ (megestrol acetate ‏(على سبيل المثال‎ progestogens ‏ومولدات‎
‎١ a —_‏ — 016 (على سبيل المثالء ‎(anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane‏ ومثبطات إنزيم ‎Sa-reductase‏ مثل ‎finasteride‏ « ب. عوامل تثبيط هجوم خلايا السرطان ‎Je)‏ سبيل المثال مثبطات إنزيم بروتين معدني ‎llafia gmarimastat Jie‏ وظيفية مستقبل منشط مولد بلازمين لإنزيم ‎(urokinase‏ ‎z °‏ مثبطات وظيفة عامل ‎gar‏ على سبيل المثال مثبطات تحتوي على أجسام مضادة لعامل النموء وأجسام مضادة لمستقبل عامل النمو (على سبيل المثال الجسم المضاد ‎trastuzumab‏ المضاد ل ‎[Herceptin™] erbb2‏ والجسم المضاد ‎cetuximab‏ المضاد ل ‎erbbl‏ [225]؛ ومثبطات إنزيم تحويل ‎farnesyl‏ ومثبطات إنزيم ‎tyrosine kinase‏ ومشبطات إنزيم ‎serine/threonine kinase‏ على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو ‎: Jie EGFR ‏لعائلة‎ tyrosine kinase ‏سبيل المثال مثبطات إنزيم‎ Je) ‏خاص بالبشرة‎ ٠١
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4- ‎amine (gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2- ‎methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3- ‎chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)), ‎Vo‏ على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية وعلى سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو خلايا ‎AS‏ ‏د. عوامل مضادة لتكوين الأوعية مثل تلك التي تثبط تأثيرات عامل نمو بطاني وعائي؛ ‏(على سبيل المثال الجسم المضاد دبيفاسيزوماب ‎[Avastin™]‏ المضاد ‎Jalal‏ نمو خلايا ‏بطانية 5 ‎Agile‏ ومركبات ‎Jie‏ تلك التي تم وضعها في طلبات براءات الاختراع الدولية
20م ‎AV/YYART LG)‏ و 97/706078 و 7/77/8836 و 18/17784) ومركبات تعمل بآليات أخرى ‎le)‏ سبيل المثال ‎linomide‏ مثبطات وظيفة ‎integrin‏ 0703 و ستاتين وعائي ‎«(angiostatin‏ ‎wo‏ عوامل إتلاف الأوعية ‎Combretastatin 4 Jie‏ ومركبات تم الكشف عنها في طلبات ° براءات الاختراع الدوليةأرقام 49/7175 و 0/0874 و 1135و ‎COY[OAYAY oY EEE 4‏ و أدوية مضادة للحس؛ على سبيل المثال تلك التي ‎HT‏ للأهداف المدرجة سابقاً؛ مثل 3 1515 ومضادات الحس ضد الراس ‎«(anti - ras)‏ ‎LJ‏ طرق علاج بالجينات؛ تحتوي على سبيل المثال على طرق استبدال جينات غير مألوفة 6 مثل 53م غير مألوف أو 88*01 أو ‎BRCA2‏ غير ‎«isle‏ وطرق ‎GDEPT‏ (إعلاج بعقار أولي إنزيمي موجه بجين) مثل تلك التي تستخدم إنزيم نزع ‎cytosine deaminase‏ أو إتزيم ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم ‎bacterial nitroreductase‏ وطرق زيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج الإشعاعي مثل جين مقاومة العقاقير المتعددة؛ ‎(ix)‏ طرق علاج مناعي؛ تحتوي على سبيل المثال على طرق خارج الكائن الحي ‎vo‏ وداخل الكائن ‎all‏ لزيادة تولد المناعة في خلايا ورم في مريض؛ مثل نقل الإصابة ب ‎cytokines‏ مثل ‎Y interleukin‏ أو ‎interleukin‏ ؛ أو عامل إثارة مستعمرة خلايا محببة ملتهمة كبيرة وطرق لتقليل طاقة خلايا ‎oT‏ وطرق باستخدام خلايا مناعية مصابة مثل ‎WDA‏ متفرعة مصابة ‎cytokine‏ وطرق باستخدام سلالات خلايا ورم مصابة ب ‎cytokine‏ وطرق تستخدم أجسام مضادة لنوع التولد.
إذا تمت صياغة منتجات التوليفة كجرعة ثابتة؛ فإن تلك المنتجات تستخدم مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏داخل حدود الجرعة المعايرة التي تم وصفها هنا في هذه الوثيقة والعامل الفعال صيدلانياً ‎AY‏ ‏داخل نطاق الجرعة المجازة. ويتم اللجوء إلى الاستخدام المتناهي في الحالات التي تكون التوليفة فيها غير ملائمة. ه٠0‏ برغم أن مركب الصيغة (1) يكون مفيداً في الأساس كعامل دوائي يستخدم في الكائنات ذات الدم الحار (بما فيها الإنسان)؛ فإنها تكون مفيدة ‎Lind‏ حيث تلزم لتثبيط آثار ‎cytokines‏ . وبالتالي؛ فهي مفيدة كأدوية نموذجية للاستخدام في تطوير اختبارات بيولوجية جديدة وفي البحث عن عوامل دوائية جديدة. وسيتم حالياً توضيح الاختراع في الأمثلة غير الحصرية التالية؛ والتي فيهاء ما لم ‎Sy‏ خلاف ‎٠‏ ذلك؛ يراعى ما يلي:-
أ. تم إجراء العمليات عند ‎dao‏ الحرارة المحيطة؛ أي في الحدود من ‎١١7‏ إلى 75م وتحت تأثير ضغط غاز غير نشط كيميائياً مثل ‎olay argon‏ الضغط ‎eg pall‏ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك
ب. تم إجراء عمليات التبخير باستخدام التبخير الدوار في وسط مفرغ وتم تنفيذ إجراءات ‎Vo‏ المزج بعد نزع الأجسام الصلبة المتبقية بالترشيح؛
ج. تم إجراء كروماتوجراف عمود (بطريقة الوميض) وكروماتوجراف السائل متوسط الضغط ‎(MPLC)‏ على ‎(Art. 9385) Marck Kieselgel silica‏ أو ‎silica‏ معكوسة الطور ‎(Art 9303) Merck Liehro Prep RP-18‏ تم الحصول عليها من ‎E.
Merck, Darmstadt‏ ‎Germany‏ أو يتم إجراء كروماتوجراف ‎Je‏ الضغط ‎(HPLC)‏ على ‎silica‏ بطور vo ‏على سبيل المثال على عمود طور عكسي تحضيري من نوع‎ «C18 ‏معكوس في عمود‎ ‏أنجستروم‎ ٠١ Dynamax 0-86 ‏د. تعطي الحصيلة الإنتاجية للتوضيح فقط وليست بالضرورة هي أقصى قيمة يمكن‎ ‏الحصول عليها.‎
م .تم ‎JH‏ هيكل مركب الصيغة ‎(I)‏ طبقاً للاختراع باستخدام الرنين النووي المغناطيسي ‎(NMR)‏ وتقنيات الطيف الكتلي؛ وتم الحصول على بيانات طيف الكتلة لقذف ذرات بشكل سريع ‎(FAB)‏ باستخدام مقياس أطياف من نوع ‎Platform‏ وعلى نحو ملائم تم تجميع كل من البيانات الأيونية الموجبة والبيانات الأيونية السالبة. وتم قياس قيم الإزاحة الكيميائية ‎NMR‏ على مقياس دلتا [تم تحديد أطياف الرنين المغناطيسي البروتيني باستخدام مقياس
‎١‏ أطياف من نوع 2000 ‎Varian Genin‏ يعمل عند قوة مجال تبلغ ‎Vor‏ ميجا هرتز أو مقياس أطياف من نوع ‎Bruker AM250‏ يعمل عند قوة مجال تبلغ ‎Lage You‏ هرتز]؛ وقد تم استخدام الاختصارات التالية: و- فردي ‎Td‏ زوجي و+- ثلاثي وو- رباعي ‎“my‏ ‏متعدد و5ا- واسع؛ و لم تكن نقط الغليان صحيحة وتم تحديدها باستخدام جهاز نقطة غليان ذاتية من نوع ‎Mettler 2 vo‏ أو جهاز حمام زيت؛ و
سب ز. تم استخدام الاختصارات التالية: ‎hexafluorophosphate‏ ‎(V) J‏ تحضير المركب ‎3-{[4-(benzyloxy)benzoyl]amino}-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‏0 إلى محلول من ‎€A can VV) 4-benzyloxybenzoic acid‏ ملي مول) في ‎٠٠١( DCM‏ مل) عند ‎hua‏ م تمت إضافة ‎«Ja A) oxalyl chloride‏ 976 ملي مسول) وتبع ذلك إضافة ‎DMF‏
م7 (نقطتان). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تبخير الخليط حيث أعطى مادة صلبة بيضاء تمت إذابتها في ‎DCM‏ )04 مل). وتمت إضافة المحلول الناتج جزء جزء إلى محلول مقلب من المركب ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‎cpa ,711(‏ 460 ملي ‎«Ja VV) pyridines (Use‏ 97 ملي مول) في ‎(Ja ٠٠١( DCM‏ عند م درجة حرارة صفر م. وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغسلها ثلاث مرات باستخدام ‎DCM‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎١,5(‏ جم ‎(AY‏ ‎(m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.14 (d, 2H),‏ 0.60 (و101/1500) ‎(m, 6H), 7.63 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); Mass‏ 7.39 ‎Spectrum: M+H" 399. ٠١‏ المركب ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل تم تحضيره كالتالي:- { إلى محلول مقلب من ‎(a> Y+) 4-methyl-3 nitrobenzoy! chloride‏ في ‎methylene chloride‏ ‎(de ٠٠١(‏ عند درجة حرارة صفر م؛ تمت إضافة ‎Jada‏ من ‎(Ja V,1Y) cyclopropylamine‏ ‎alg (Ja Y A) triethylamines ٠‏ بتدفئة الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎١١‏ ‎dela‏ أخرى. وتم تبخير خليط التفاعل في وسط مفرغ وتمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎as . sodium bicarbonate‏ فصل المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وغسلها باستخدام ‎iso-hexane‏ تم تجفيفها ‎magnesium sulphate)‏ ( للحصول على المركب :
‎Yo _—‏ -_ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-nitrobenzamide‏ كمادة صلبة عديمة اللون ‎YY,9)‏ جم). ‎(DMSOde) 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 6‏ ‎(m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 221.‏ ب ( تم تقليب معلق من المركب ‎YY,3Y) N-cyclopropyl-4-methyl-3-nitrobenzamide‏ جم) ‎palladium 72٠١و ٠‏ على كربون ‎Y)‏ جم) في ‎alcohol‏ مطلق )++© ‎(de‏ في جو من ‎hydrogen‏ ‏لمدة ‎١١‏ ساعة؛ وتم ترشيح خليط ‎Jeli‏ خلال تراب دياتومي ‎diatomaceous earth‏ ‎(Celite®)‏ وتم تبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎VV)‏ جم)؛ ‎(m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.07 )5, 3H), 2.80 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.06‏ 0.53 (و01/1800) ‎(d, 1H), 8.09 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 191. ٠١‏ مثال ‎:)١(‏ ‏باتباع إجراء مشابه لما ثم وصفه في مثال ‎١‏ ( ¢ حيث تفاعلت مادة بدء التفاعل المناسبة مع ‎oxalyl chloride‏ ومن ثم مع ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ للحصول على المركبات التي تم وصفها في جدول ‎.)١(‏
)( | gan 0 3 H
R N
1 V 4 0 8 ‏ا‎ ‎١ ( ١ ) ‏مثال‎ H Benzyloxy = (V) ‏مثال‎ Benzyloxy methoxy
T ( ١ ) ‏مثال‎ Benzyloxy methyl ‏د‎ )١( ‏مثال‎ Benzyloxy fluoro ‏ملاحظات:‎ ‏أ) أعطي المنتج البيانات التالية؛‎ (DMSO) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 7H), 7.62 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); Mass Spectrum: © 11-11 399.
ب) أعطي المنتج البيانات التالية؛ ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 5.22 Gs,‏ 0.57 (و01/1800) ‎2H), 7.17 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.63 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.86 (s, 1H);‏ ‎Mass Spectrum: 11-11 429.‏ ‎٠‏ تم تحضير ‎4-(benzyloxy)-3-methoxybenzoic acid‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل كالتالي:- إلى محلول مقلب من ‎4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid‏ ( © مجم؛ ‎Vr‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‎Vo )‏ مل) ؛» تمت إضافة محنلول من ‎sodium hydroxide‏ )¥ جم) في ماء زمر ‎(Je‏ . وتم تبريد الخليط الناتج إلى درجة صف ‎‘a‏ وثمت إضافة محلول من ‎chloride‏ ‎benzyl‏ )),£ مل؛ 4,8 ملي مول) في ‎VO) THF‏ مل). وسمح بتدفئة الخليط الناتج إلى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة ثم تم تسخينه إلى درجة ٠لام‏ لمدة 8 ساعة ثم إلى ‎٠0‏ م لمدة ؛ ساعات. وتم تبريد الخليط وتبخيره. وتم غسل الخليط المائي المتبقي باستخدام ‎jsohexane‏ ثم تحميضه باستخدام محلول ‎hydrochloric acid‏ بتركيز " مولار. وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح وغسلة باستخدام ‎isohexane‏ وتجفيفه ليعطي مركب العنوان ) 7 ‎A § ax‏ ‎(DMSOds) 3.83 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.55 (dd, 1H), 12.69‏ ‎(m, 1H); Mass Spectrum: M-H™ 257. yo‏ ج) أعطي المنتج البيانات التالية: ‎(DMSOde) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.15‏ ‎(m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (m,‏ ‎2H), 8.40 (m, 1H), 9.84 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 415.‏
‎(a‏ أعطي المنتج البيانات التالية: ‎(DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, tH), 5.32 (s, 2H), 7.42 (m,‏ ‎7H), 7.65 (dd, 1H), 7.83 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 9.97 (s, 1H) ); Mass Spectrum: M+H"‏ .419 تم تحضير ‎4-(benzyloxy)-3-fluorobenzoic acid‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل من: ‎4-hydroxy-3-fluorobenzoic acid‏ باستخدام طريقة مشابهة للطريقة المستخدمة في تحضير : ‎4-(benzyloxy)-3-methoxybenzoic acid‏ ¢ ‎(DMSOds) 5.24 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.71 (m, 2H); Mass Spectrum: M-‏ ‎H™ 245.‏ ‎Jee ٠‏ )¥( تحضير المركب : ‎4-(benzyloxy)-3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylpheny!} benzamide‏ إلى محلول من ‎V,0) 4-(benzyloxy)-3-chlorobenzoic acid‏ جم؛ ‎©,YY‏ ملي مول) في ‎DMF‏ ‏)11,0 مل)؛ تمت إضافة ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride‏ ‎VY) ٠‏ جم؛ ‎١١,8‏ ملي مول) 5 ‎hydroxybenztriazole‏ )1,00 جم؛ ‎١١,8‏ ملي مول) و-« ‎(Je 7,74( methyl-morpholine‏ ومن ثم تمت إضافة المركب :
‎aa), + 4) 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ 9,77 ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 448 ساعة. وتم تبخير الخليط. وتمت إضافة محلول مائي مشبع ‎potassium carbonate (se‏ ¢ وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخدام ‎hydrochloric acid‏ مخفف ‎diluent‏ ثم محلول ‎potassium carbonate‏ مائية مشبعة؛ ثم تم ‎°c‏ سحق الناتج باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على مركب العنوان كمادة ‎Y ) ila‏ جم؛ ‎AY‏ 0 ¢ ‎(DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.39 (m,‏ ‎5H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (m,‏ ‎1H), 10.01 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 435.‏ تم تحضير ‎4-(benzyloxy)-3-chlorobenzoic acid‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل من ‎4-hydroxy-3-chlorobenzoic acid ٠‏ باستخدام طريقة مشابهة للطريقة المتبعة في تحضير : ‎4-(benzyloxy)-3-methoxybenzoic acid‏ (الفقرة (ب) في قسم الملاحظات في مثال ‎A((Y)‏ ‎(s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.48 (m, 2H),‏ 5.21 (و011500) ‎(dd, 1H), 7.92 (d, 1H); Mass Spectrum: 11-11 261.‏ 7.80 مثال (4): ‎١‏ تحضير المركب : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoyl|amino} benzamide‏ إللسى محلول مقلب من المركب :
: .فم - ‎٠ ) N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ مجمء ‎١,١١‏ ملي ‎(J se‏ في ‎(Je Y,0) DMF‏ تمت إضافة ‎potassium carbonate‏ )£47 مجم؛ 7,77 ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة. تمت إضافة : ‎ana 9١ ( 2-Chloromethyl-pyridine hydrochloride‏ 8 ملي مول) وتم تقليب الخليط م الناتج وتسخينه إلى درجة 0 م لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة محلول ‎potassium carbonate‏ مائية مشبعة )© ) مل) وعتقاءعة الإطا» )© مل). وثم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دفيقة . وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغسلها باستخد ام محلول ‎potassium carbonate‏ مائية مشبعة و ‎isohexane sy ethyl acetate‏ ومن ثم تم تجفيفها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ) ‎١‏ مجم ‎A Te‏ ‘ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.33 0 ٠‏ ‎(s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (m,‏ ‎1H), 7.98 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.00 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H"‏ .401 وتم تحضير المركب ‎N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ ‎vo‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل كالتالي:- إلى محلول مقلب من المركب : ‎YAA ax VY, °) 3-{[4-(benzyloxy)benzoyl]amino }-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ملي مول) في ‎Yoo ( methanol‏ مل)؛ تمت إضافة ‎palladium 7٠١‏ على كربون ‎VY)‏ جم) في جو من ‎argon‏ . وتم استبدال جو ‎hydrogen — argon‏ (بالون ‎(balloon‏ وتم تقليب الخليط
‎AY -‏ - الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة ‎٠‏ وتم ترشيح الخليط خلال تراب دياتومي ‎(Celite®) diatomaceous earth‏ وتم تبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎AY)‏ جم؛ 797)؛ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m,‏ ‎1H), 6.87 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), °‏ ‎(s, 1H), 10.31 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H" 309.‏ 9.74 مثال )0( باستخدام إجراء مشابه لما تم وصفه في مثالف ‎o£)‏ حيث تفاعلت مواد بدء التفاعل المناسبة للحصول على المركبات التي تم وصفها في جدول ‎.)١(‏
جدول (؟) 1 7 3 : 8 : 0 4 8 ‎eon 1,3-thiazol-4-ylmethoxy‏ | أ ‎pridin-3 metho‏ ‎(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy‏ ‎(5-chloro-1,2,3-thiadiazol-4-‏ | . ° ¢ Jha yl)methoxy imidazoll -alpyridin 2 Yimethory (2-methyl-1,3-thiazol-4-yDmethoxy (3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methoxy
I,2,5-thiadiazol-3-ylmethoxy (2-carbomethoxy-furan-5-yl)methoxy (2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy . | H 1,3-thiazol-4- in
H (2-methyl-1,3-thiazol-
J f ‏مثال‎ 4-yl)methoxy
Ce |: ١ ‏و«‎ م : ‏يي‎ | H (3,5-dimethylisoxazol- 2 ‏مل ؟‎ 4-yl)methoxy i | 1,2,5-thiadiazol-3-
Ce ee mae
H (2-chloro-1,3-thiazol- 3 ‏مثال ؛‎ S-yl)methoxy prridin 2 yimethory 1,3-thiazol-4-ylmethoxy prridin 2 yimethory ‏الت ا ا‎ (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy
‎5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-‏ | . "م ‎ylmethoxy H‏ مثال £ ‎J!‏ ‎6-methoxycarbonylpyridin-2-‏ | . : ‎ylmethoxy a‏ مثال ؛ ‎A‏ ‏ملاحظات: ‏أ. أعطي المنتج البيانات التالية:
‎NMR Spectrum: ‏(و1011500)‎ 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 7 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.39 (m, ° 1H), 9.17 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H™ 406.
- ‏ا - وم‎ ‏ب. أعطى المنتج البيانات التالية:‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); Mass
Spectrum: M+H" 402. ° ‏ج. أعطى المنتج البيانات التالية:‎
NMR Spectrum: (DMSQOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H™ 404. ‏د. أعطى المنتج البيانات التالية:‎ ١
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.95 (s, 1H); Mass Spectrum: 11-11 441. ‏أعطى المنتج البيانات التالية:‎ wo
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 532 ٠ (s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 8.38 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 9.94 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 441.
-_ A ‏م‎ —
و أعطى المنتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.84‏ ‎(m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.97 (d,‏ ‎2H), 8.37 (m, 1H), 9.88 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 422.‏
ز. أعطى المنتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.26 (m, 3H), 2.45‏ ‎(s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H),‏ ‎(d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 420.‏ 8.00
ح. أعطى المنتج البيانات التالية: ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.58 ٠١‏ 0.57 (و011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.37 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 9.87 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H™ 407.‏ 9.01
ط. أعطى المنتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85‏ ‎(s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (s, IH), ٠‏ ‎(d, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.88 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H™ 447.‏ 7.99
ي. أعطى المنتج البيانات التالية: ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.47‏ 0.57 (و101/1500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.99 (m,‏ ‎2H), 8.37 (m, 1H), 9.87 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H 440.‏ ‎o‏ ك. أعطى المنتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.34‏ ‎(s, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.82 (m,‏ ‎2H), 8.38 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.99 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 408.‏ تم تحضير المركسب ‎N-cyclopropyl-3-[(3-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ ‎٠‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل من المركب : ‎3-{[3-(benzyloxy)benzoyl]amino} -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ باستخدام طريقة مشابهة للطريقة المستخدمة في تحضير : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ (قسم الطرق في مثال ؛). وأعطى المنتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOd) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, Vo‏ ‎1H), 6.99 (dd, 1H), 7.37 (dd, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.80 (d, 2H);‏ ‎Mass Spectrum: M-H™ 309.‏
— AVY - أ) أعطى المنتج البيانات التالية: ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.67 (m, 3H), 2.86‏ 0.58 و011800) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(m, 1H), 5.22 (s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.65 (m,‏ ‎2H), 7.81 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 9.99 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 422.‏ ب) أعطى المنتج البيانات التالية: ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.30‏ 0.57 (ب011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.86 (m,‏ ‎1H), 8.38 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.98 (m, 1H); Mass Spectrum: M+H" 402.‏ ج) أعطى المنتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.44 ٠‏ ‎(s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 ) 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 442.‏ 7.63
Mass Spectrum: 24-11 407 ‏أعطى المنتج البيانات التالية:‎ (a ‎(o‏ أعطى المنتج البيانات التالية: م 5.46 ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H),‏ 0.57 (و011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (d,‏ ‎1H), 9.98 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 409.‏
و) أعطى المنتج البيانات التالية: ‎(m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.90‏ 0.57 (م1011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 7.87 (m,‏ ‎1H), 8.42 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.98 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 432.‏ ثم تحضير المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-hydroxy-3-methoxybenzamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل من المركب : ‎4-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } -3-‏ ‎methoxybenzamide‏ ‎١‏ باستخدام طريقة مشابهة للطريقة المتبعة في تحضير المركب : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino}-4-methylbenzamide‏ (قسم الطرق في مثال ؛). وأعطى المنتج البيانات التالية: ‎Spectrum: (DMSOde) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.57 (4, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.79‏ 3.85 ‎(d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 341. Vo‏
ز) أعطى المنتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), (z‏ ‎(s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.81 (m, 2H),‏ 3.87 ‎(m, 1H), 9.16 (m, 1H), 10.04 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 438.‏ 8.42 ‎(Bo‏ أعطى المنتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6‏ ‎(m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (m,‏ ‎4H), 8.36 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.81 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 416.‏ تم تحضير المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-hydroxy-3-methylbenzamide ٠١‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل من المركب : ‎4-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -3-methylbenzamide‏ باستخدام طريقة مشابهة لتلك الطريقة المستخدمة في تحضير : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ (قسم الطرق في مثال ‎ve‏ 4). وأعطى الناتج البيانات التالية:- ‎Spectrum: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.85‏ ‎(d, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.40 (m,‏ ‎1H), 9.72 (s, 1H), 10.02 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 325.‏
- 8.0
أ) أعطى الناتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 2.86 (m, 1H),‏ ; ‎(s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.83 (m, 4H), 8.37 (m, 1H), 9.15‏ 5.38 ‎(m, 1H), 9.84 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 422.‏
‎٠‏ _ب) أعطى الناتج البيانات التالية: ‎(m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 2.68 (m, 3H),‏ 0.57 (و101/1500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79‏ 2.86 ‎(m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); Mass Spectrum: M-+H" 436.‏
‏ج) أعطى الناتج البيانات التالية:
‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.46 ٠١ (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.43 (m, 1H), 9.84 (m, 1H); Mass Spectrum: M+H" 434.
‎(a‏ أعطى الناتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.85‏ ‎(m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.86 (m, Vo‏ ‎2H), 8.41 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 423.‏
‎(o‏ أعطى الناتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: )011500( 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (m, 3H), 2.85‏ ‎(m, 1H), 3.81 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m,‏ ‎(m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 9.87 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 463.‏ 7.78 ,)111 ‎oo‏ 5( أعطى الناتج البيانات التالية: ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.41‏ ‎(s, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 8.61 (m,‏ ‎1H), 10.04 (m, 1H); Mass Spectrum: M+H" 420.‏ ثم تحضير المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylpheny!}-3-fluoro-4-hydroxybenzamide ٠١‏ المستخدم كمادة بدء التفاعل من المركب : ‎4-(benzyloxy)-3-fluoro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} benzamide‏ باستخدام الطريقة المشابهة للطريقة المستخدمة في تحضير : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ (قسم الطرق في مثال ‎ve‏ (؛). وأعطى الناتج البيانات التالية:- ‎(m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m,‏ 0.57 (و101/1500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎1H), 7.08 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.37 (m,‏ ‎1H), 9.84 (s, 1H), 10.60 (m, 1H); Mass Spectrum: M-H™ 327.‏
__ 9 Y —_ ‏(أآ ) أعطى الناتج البيانات التالية:‎
NMR Spectrum: ‏(و014500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 9.99 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 440. ‏الناتج البيانات التالية:‎ hel ) ‏أب‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.95 (m, 1H); Mass Spectrum: M+H" 438. ‏أ ج ) أعطى الناتج البيانات التالية:‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.68 ©. (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); Mass Spectrum: 21-11 425. ‏أذ ) أعطى الناتج البيانات التالية:‎
NMR Spectrum: (DMSOde) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.44 (s, 210), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 8.37 (m, \o 1H), 9.16 (m, 1H), 9.94 (m, 1H); Mass Spectrum: M-H™ 424.
—_ 5 v — ‏أعطى الناتج البيانات التالية:‎ (—a
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.91 (td, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.91 (s, 1H); Mass
Spectrum: M+H" 459 e ‏أ و) أعطى الناتج البيانات التالية:‎
NMR Spectrum: ‏(ء1011500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.98 (m, 1H); Mass Spectrum: M+H" 436. Ve : ‏ثم تحضير المركب‎ 3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-hydroxybenzamide : ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل من المركب‎ 4-(benzyloxy)-3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } benzamide : ‏ام طريقة مشابهة للطريقة المستخدمة فشي تحضير المركب‎ an ub Vo ‏(قسم الطرق في مثال‎ N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide ~All) ‏وأعطى الناتج البيانات‎ . methanol ‏كمذيب بدلاً من‎ ethyl acetate ‏ما عدا استخدام‎ )4(
—_ 95 $ —
NMR Spectrum: (DMSOds) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.79 (m, 1H); Mass Spectrum: M-H" 343. ‏أز) أعطى المنتج البينانات التالية:‎
NMR Spectrum: ‏(و011500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 546 | ٠ (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H" 424. ‏أعطى المنتج البينانات التالية:‎ (of
NMR Spectrum: ‏و011500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.04 ) 2H), 1 23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (d, ٠١ 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); Mass Spectrum:
M+H" 449 ‏أط ) أعطى المنتج البينانات التالية:‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 9 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 8.00 (m, vo 2H), 8.37 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); Mass Spectrum: M-+H" 482.
-— 9 o — ‏أي ) أعطى المنتج البينانات التالية:‎
NMR Spectrum: ‏(ب011500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 ) 1H), 5.23 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.83 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 416. ‏أك ) أعطى المنتج البينانات التالية:‎ : NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.62 (m, 2H), 0.85 (m, 2H) 2.40 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.40 (s, 1H); Mass Spectrum: M-+Na" 501. ‏أل ) أعطى المنتج البينانات التالية:‎
NMR Spectrum: ‏(وو011500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.38 ٠ (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.35 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); Mass spectrum: M+H" 460. ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل طبقاً ل‎ methyl 2-chloromethylnicotinate ‏تم تحضير المركب‎ .Chem. Ber. (1987) 120, 644 (7) ‏مثال‎ ve : ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-({4-[(4-methoxypyridin-2-yl)methoxy|benzoyl}amino)-4- methylbenzamide
N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide ‏إلى محلول مقلب من‎ ٠,3 ‏مجم‎ 90 +) 4-methoxy-2-hydroxymethylpyridine ‏ملي مول) ى‎ 14 cana ٠ ) ‏تمت بشكل متتالي إضافة‎ cargon ‏في جو من‎ (da Yo) Gila THF ‏ملي مول) في‎ ©) di-isopropyl azodicarboxylate ‏ملي مول) و‎ 7,8 cane Os ) tributylphosphine ‏ومن ثم تم تبخير‎ dela ١١ ‏م لمدة‎ Yo ‏وثم تقليب الخليط عند درجة‎ . (Use ‏ملي‎ Y,0 ‏مجم؛‎ ° ‏وتصفيته‎ ¢ silica ‏كروماتوجراف عمود‎ el ab ‏تنقية المتبقي‎ Cd g ‏المذيب عند ضغط مخفض‎ ‏للحصول‎ ethyl acetate ‏في‎ methanol 7٠١ ‏تتابعياً باستخدام كميات متدرجة من صفر إلى‎ ‏مجم)‎ Yeo ) ‏على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء‎
NMR Spectrum: ‏(و011500)‎ 1.55 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), ٠١ 7.60 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.40 (broad s, 1H), 9.80 (s, IH);
Mass Spectrum: M+H" 432. ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل طبقاً‎ 4-methoxy-2-hydroxymethylpyridine ‏تم تحضير المركب‎
J. Med. Chem. (1995) 38,4910 ‏ل:‎ ‎:(V) ‏مثال‎ ٠ : ‏تحضير المركب‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3,5-difluoro-4-(pyridin-2- ylmethoxy)benzamide
‎av —_‏ _ تم تسخين خليط من : ‎Yoo ) N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3,4,5-trifluorobenzamide‏ مجم؛ ‎١749‏ ملي مول) و ‎2-pyridinylmethanol‏ (0 40 ميكرو لتر) وبوتاسيوم ]- بيوتوكسيد ‎vy )‏ مجم؛ اكد ملي مول) في ‎Ten ) NMF‏ ميكرو لتر) في جهاز ميكروويف عند درجة م حرارة ‎٠8١‏ 1 لمدة 1,0 ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتقسيمه بين ‎sodium bicarbonate‏ ‎aie‏ مشبعة ‎ethyl acetate‏ . وتم غسيل الطور العضوي باستخدام ‎citric acid‏ _مائي ‎a dia‏ ‎diluent‏ . وأعطي تبخير ‎ethyl acetate‏ منتجا غير نقي والذي تمت تنقيته كروماتوجرافياً على عمود 511168 وتصفيته تتابعيا باستخدام كمية تتراوح من صفر في ‎ethyl acetate‏ « ثم استخلاصه باستخدام ‎hydrochloric acid‏ مخفف ‎diluent‏ . وتمت إلى ‎ethyl acetate 71٠٠‏ في ‎isohexane | ٠‏ . وتم تبخير المذيبات للحصول على جزء متبقي تمت إذابته إضافة قاعدة إلى نواتج الاستخلاص المائية عبارة عن محلول من ‎sodium bicarbonate‏ )5 المشبعة ومن ثم تم استخلاص الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة (79 مجم ‎(YY‏ ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m,‏ 0.58 (و011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎1H), 5.36 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), Vo‏ ‎(s, 1H); Mass Spectrum: M-H 436.‏ 10.14 تم تحضير المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3,4,5-trifluorobenzamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء التفاعل ‎Julls‏ :—
‎aA —‏ _ إلى محلول من المركب ‎©,0A can VY, +1) 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Ja ١١ ) DMF‏ تمت إضافة ‎AY) trifluorobenzoic acid‏ 4,؛ مجم 5,58 ملي ‎V,01) HOBT 5 (Je‏ جم؛ ‎١١١7‏ ملي مول) 5 ‎Y,1£) EDAC hydrochloride‏ جم؛ ‎١١١7‏ ملي مول) وتم التقليب لمدة ‎٠١‏ ساعة. وتمت إضافة ‎sodium bicarbonate‏ 48 مشبعة وتم فصل 0 مركب العنوان بالترشيح ‎١ WV)‏ جم؛ ‎(ZA‏ ‏مثال (ذ): تحضير المركب : 1 معص»5[ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(3-methylpyridin-2-yl)methoxy‏ ‎amino)benzamide‏ ‎٠‏ إلى المركب ‎V OV) (3-methylpyridine-2-ylmethanol‏ مجم؛ ‎V,YVY‏ ملي مول) في ‎DCM‏ ‏)© مل)؛ تمت إضافة ‎Yoo) thionyl chloride‏ ميكرو لتر) وتم تقليب الخليط وتسخينه عند الإرجاع لمدة ؛ ساعة. وتم تبخير الخليط حتى الجفاف. وإلى المتبقي تمت إضافة المركب : ‎14Y) N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ مجم ‎GATT‏ ‏ملي مول) 4 ‎١ v1) potassium carbonate‏ مجم؛ افا ملي مول) في ‎acetonitrile‏ ‎(Je *( ١‏ وتم تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة 80 م لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبريد الخليط وتقسيمه بين ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة ‎ethyl acetate s‏ . وتم تركيز الطور العضوي تحت تأثير ضغط مخفض. وبعد الترسيب باستخدام ‎DCM‏ في «عطا» ‎diethyl‏ تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ) د مجم) .
NMR Spectrum: )0115006( 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.39 (m, 2H), 9.81 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 416. (9) ‏مثال‎ ‎: ‏هت تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{ [4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)benzoyl]amino } benzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان من المركب‎ 2-pyrimidinemethanol and N-cyclopropyl-3 -[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4- methylbenzamide ‏للحصول على مركب العنو ان كمادة صلبة‎ ¢ (A) ‏طبقاً للطريقة المستخدمة في تحضير المثال‎ ١ ‏مجم؛ م‎ ١ 1)
NMR Spectrum: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.83 (m, 2H), 9.80 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 403. . ( Ye ) ‏مثال‎ \o : ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridazin-3-ylmethoxy)benzoyl]amino} benzamide
- ١١. ‏مل)؛‎ ©) DCM ‏ملي مول) في‎ ٠,7١7 ‏مجم؛‎ ٠١( 3-pyridazinylmethanol ‏إلى محلول من‎ ‏ملي مول) وتم تقلبب الخليط الناتج عند‎ ٠,47 ‏ميكرو لترء‎ V oY) thionyl chloride ‏تمت إضافة‎ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم تبخير المذيب تحت تأثير ضغط مخفض ثم إلى المتبقى‎ : ‏تمت إضافة‎ (Je £) DMSO ‏في‎ ‎١91/( N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide ~~ ©‏ مجم 177 ملي مول) و ‎17١( cesium carbonate‏ مجم؛ ‎1,9١‏ ملي ‎(Js—‏ و ‎tetrabutylammonium‏ ‎YYO) iodide‏ مجم ‎١1771‏ ملي ‎(Use‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎١‏ م لمدة ‎VY‏ ساعة. وتمت إضافة خليط التفاعل إلى ‎٠١‏ جم عمود ‎SCX‏ وتمت تصفية المنتج باستخدام ‎methanol‏ . وبعد التركيز تحت تأثير ضغط مخفض تم الحصول على منتج غير نقي والذي ‎٠‏ تمت تنقيته مرة أخرى على كروماتوجراف عمود ‎silica‏ وتمت تصفيته تتابعياً باستخدام كمية تتراوح من صفر إلى ‎ammonium hydroxide 71 / methanol 77١‏ (الوزن النوعي 88..) في ‎ethyl acetate‏ . وبعدالتبخير والسحق باستخدام ‎diethyl ether g DCM‏ ثم الترشيح تم ‎(70,8 cane 10) ‏الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), ‏م‎ ‎7.99 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.24 (m, 1H), 9.86 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H 401.
— \ ٠ ١ — (VY) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-({3- [(4-methoxypyridin-2-yl)methoxy]benzoyl}amino)-4- methylbenzamide : ‏إلى محلول مقلب من المركب‎ 0 ‏مي‎ 15 aaa ٠ ) N-cyclopropyl-3-[(3-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide ‏مجم؛‎ YY) ‏لامائية‎ potassium carbonate ‏مل) ؛ تمت إضافة‎ ©+) acetonitrile ‏مول) في‎ ‏مجم؛‎ 1 0+) 4-methoxy-2-chloromethyl-pyridine hydrochloride ‏ملي مول) والمركب‎ 4 ‏ساعة؛ تم ترشيحه وتبخير المذيب‎ VT ‏ملي مول). وتم تقليب الخليط عند إرجاع لمدة‎ 7 / ethyl acetate ‏تحت تأثير ضغط مخفض للحصول على مادة صمغية؛ والتي تمت إذابتها في‎ ٠ ‏وتصفيتها تتابعياً‎ ¢ silica ‏وتمت تنقيتها كروماتوجرافياً على‎ (Ja ٠١ ‏قل‎ ) methanol
You) ‏للحصول على المركب كمادة صلبة بيضاء‎ )١ :( methanol / ethyl acetate ‏باتخدام‎ ‎o(% 1 ٠ ‏مجم‎ ‎Spectrum: (CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.21 (d, Vo 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (d, 1H);
Mass spectrum: M+H" 432. : ‏المركب‎ A ٠ - ‏تم‎
- ٠١١ -
J, ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل طبقاً ل‎ 4-methoxy-2-chloromethyl-pyridine hydrochloride
Med. Chem, (1995) 38.4913 (VY) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-({4-[(5-hydroxypyridin-2-yl)methoxy]benzoyl}amino)-4- ° methylbenzamide hydrobromide : ‏إلى محلول مقلب من المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[ 4-(5-benzyloxypyridin-2-ylmethoxy)benzoyl] amino } benzamide
HBr ‏تمت إضافة محلول من‎ (Ja ٠١ ) glacial acetic acid ‏ملي مول) في‎ ١,57 ‏جم‎ ١ ) \. ‏تخفيف‎ a 5a YO ‏وبعد 7 ساعات عند درجة حرارة تبلغ‎ (Jeo cacetic acid ‏في‎ 7 £A) ‏وتم فصل الراسب الناتج بالترشيح وتم تجفيفه للحصول‎ (Je ٠٠١( ether ‏المحلول باستخدام‎ . ( / TY + ‏مجم‎ ٠ ) ‏على مركب العنوان في صورة مادة صلبة صفراء قاتمة‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.63 (dd, 111), 7.78-7.84 (m, 311), 8.00 (d, Vo 2H), 8.36 (m, 2H), 9.86 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 418. : ‏تم تحضير المركب‎
- ١.
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[ 4-(5-benzyloxypyridin-2-ylmethoxy)benzoylJamino} benzamide (J. Med. ‏(محضر طبقاً ل‎ 5-benzyloxypyrid-2-ylmethanol ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل من‎ : ‏والمركب‎ Chem. (1977), 20, 1261 ‏طبقاً لإجراء المستخدم‎ N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide ° : ‏في تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)pyridin-2-yl]Jmethoxy} benzoyl
Yamino]-4-methylbenzamide . ( )¢ ‏(مثال‎ ‎:)1 ¥) ‏مثال‎ ve : ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(1-oxidopyridin-2-yl)methoxy]benzoyl} amino)benzamide : ‏تمت إذابة المركب‎
Yoo ) N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoylJamino} benzamide ٠٠ ‏إضافة‎ Ll ‏مل) وتم التقلبب‎ ©+) dichloromethane ‏مجم 6,8 ملي مول) في‎ ‏مجم). وتم تقليب المحلول لمدة ساعة واحدة عند درجة‎ 00 LAO ) 3-chloroperbenzoic acid
—_ $ . \ _ ‎vo‏ م ثم غسله مرتين باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ ثم تم تجفيفه. وتم تبخير المذيب للحصول على مركب العنو ان كمادة ‎١٠ c Lay ala‏ مجم) ¢ : ‎(m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m,‏ 0.56 (6و011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎1H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.78 (m, 1H),‏ ‎(d, 2H), 8.36 (m, 2H), 9.84 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 418. °‏ 7.99 مثال ‎:)١6(‏ ‏تحضير المركب : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)pyridin-2-yl methoxy} benzoyl)‏ ‎amino]-4- methylbenzamide‏ ‎٠‏ إلى محلول مقلب من : ‎١ ) N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ جم ‎٠١‏ ملي مول) في ‎THF‏ جاف ‎(Jo ٠٠١(‏ عند درجة حرارة ‎YO‏ م؛ تمت إضافة المركب: ‎١١ (pa 4 ) [5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-pyridin-2-yljmethanol‏ ملي مول) ‎١١ can 4 ) triphenylphosphine‏ ملي مول) ‎«a> Y,1) di-tert-butyl azodicarboxylate y‏ ‎١١ ne‏ ملي مول). وتم تقليب المحلول لمدة ‎١‏ ساعة ثم تم تبخير المذيب وتمت إذابة المتبقي في ‎(Je ©+ ٠ :19( methanol / ethyl acetate‏ وتمت تنقية الناتج كروماتوجرافيا على ‎silica‏ ؛ وتصفيته تتابعياً باستخدام كميات متدرجة من * إلى ‎methanol 7٠١‏ في ‎ethyl acetate‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎Y, A)‏ جم؛ 1 ‎(Lv‏ .
_ ١ «0 —
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.20 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.80 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 504. : ‏ثم تحضير المركب‎ ‏ال71010-2-2/و-(1,3-010*0120-2-2101610<7)-5]المستخدم كمادة بدء تفاعل كالتالي:-‎ jmethanol : ‏إلى خليط من المركب‎ ‏ملي مول) في‎ 76,١ can 1,0) [5+(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)pyridin-2-yl methyl acetate ‏ملي مول) وتم إرجاع‎ "٠١ ‏جم؛‎ V,Y) sodium hydroxide ‏مل)؛ تمت إضافة‎ V+ +) ethanol ‏الخليط لمدة ساعة واحدة. وتم تبخير المذيب عند ضغط مخفض وتم تقسيم المتبقي بين ماء‎ ٠ ‏مل). وتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها وتبخيرها للحصول‎ ٠٠١( ethyl acetates (Jo ٠٠١( . (% 43 ca 8 ) ‏على مركب العنوان في صورة مادة صلبة‎
NMR Spectrum: )1011500( 3.84 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 5.19 (t, 1H), 5.28 (broad t, 1H), 7.37 (m, 2H), 8.18 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 212. ‏المستخدم‎ [5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)pyridin-2-ylJmethyl acetate ‏تم تحضير المركب‎ ١ ‏كمادة بدء تفاعل كالتالي:-‎
V+) 5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-2-methylpyridine 1-oxide ‏تم تقليب محلول من المركب‎ ‏عند الإرجاع لمدة ساعتين. وتم تبريد‎ » (Je ٠٠١( acetic anhydride ‏جم؛ 7,4 ملي مول) في‎
‎١١.1 -‏ - التفاعل وتبخير المذيب عند ضغط مخفض. وتمت تنقية المتبقي كروماتوجرافياً على ‎silica‏ ‏وتصفيته تتاعيا باستخدام ‎70٠‏ هكسان/ 26 الإطاه_للحصول على زيت ‎VA)‏ جم ‎(oY‏ ‎NMR Spectrum: (CDCl3) 2.12 (s, 3H), 3.94-4.10 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (4,‏ ‎1H), 7.16 (m, 2H), 8.32 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 254.‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب : ‎3-dioxolan-2-ylmethoxy)-2-methylpyridine 1-006‏ 1(-5 المستخدم كمادة بدء تفاعل كما يلي ب إلى محلول مقلب من ‎١,١ «pa ٠١( 5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-2-methylpyridine‏ مول) في ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل) تمت إضافة ‎3-chloroperbenzoic acid‏ جزء جزء (حوالي ‎GALA‏ حمض؛ ‎YE‏ جم؛ ‎١.1١‏ مول) أثناء ‎٠١‏ دقائق. وتم تقليب الخليط لمدة ساعة وغسله مرتين باستخدام ‎sodium hydroxide‏ ؟ عياري ‎٠٠١(‏ مل) وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulphate‏ لا مائية. وأعطى تبخير المذيب مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )¢,° \ جم؛ 7 ‎NMR Spectrum: (DMSOds) 2.24 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.16‏ ‎(t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 212. \o‏ تم تحضير المركب : ‎5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-2-methylpyridine‏ كمادة بدء التفاعل كما يلي:-
‎VV -‏ - إلى محلول مقلب من ‎V1) 2-methyl-5-hydroxypyridine‏ جم؛ ‎١1597‏ مول) في ‎DMF‏ جاف ‎٠١١(‏ مل) عند درجة حرارة *؟ 1 تمت إضافة ‎sodium hydride‏ جزء جزء ‎Te )‏ / تشتت في زيت ب" جم + ا مول) خلال ‎٠١‏ دقائق . وإلى الخليط نمث إضافة ‎١ ) 2-bromomethyl-1,3-dioxolane‏ مل؛ ‎١,194‏ مول) وتم تسخين الخليط الناتج عند درجة ٠١٠٠م‏ لمدة ‎١١‏ ساعة ثم برد الناتج إلى درجة ‎yo YO‏ تخفيفه باستخدام ثلج/ ماء (400 جم). وثم استخلاص المنتج في ‎diethyl ether‏ ) ف مل) وتجفيفه باستخدام ‎magnesium sulphate‏ لا مائية؛ وتم تبخير المذيب عند ضغط مخفض للحصول على مركب العنوان كزيت ‎YO)‏ جم؛ ‎AY‏ / ( . ‎NMR Spectrum: (CDCl3) 2.50 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 6H), 5.27 (t, 1H), 7.05 (d,‏ ‎1H), 7.15 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H); Mass Spectrum: M+H" 196. ١‏ مثال )© 0 تحضير المركب : ‎N-cyclopropyl-3-{[4-({5-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-2-yl } methoxy)benzoyl‏ ‎Jamino}-4-methylbenzamide‏ ‏إلى محلول مقلب من المركب : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)pyridin-2-ylJmethoxy ( benzoyl)‏ ‎amino]-4-methylbenzamide‏
م١١‏ - ‎١‏ جم؛ ¥ ملي مول) في ‎«(Ja Y+) methanol‏ تمت إضافة ‎hydrochloric acid‏ )771 محلول مائي؛ ‎٠١‏ مل) ‎٠‏ وبعد ساعتين تم جعل المحلول قاعدياً بإضافة ‎sodium hydroxide‏ ؟ عياري ‎(Je 00)‏ . وتم فصل الراسب بالترشيح وإذابته في ‎٠٠١( THF‏ مل)؛ ثم تقليبه أشاء إضافة محلول من ‎THF) dimethylamine‏ بتركيز ١مولارء‏ ¥ ‎te £ cd‏ مول)و ‎٠١ «Ja Y) titanium isopropoxide ٠‏ ملي مول) و ‎«a> ¥,Y) sodium tri-acetoxyborohydride‏ ‎٠‏ ملي مول) وبعد ‎١١‏ ساعة تم جعل الخليط قاعدياً باستخدام ‎١ sodium hydroxide‏ عياري؛ وتم التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق وتمت تصفية الطبقة العلوية. وتم تقليب الطبقة السفلية مع ‎THF‏ )+0 مل) ثم تصفيتها مرة أخرى؛ وتم تجفيف الطبقات العلوية المجمعة باستخدام ‎magnesium sulphate‏ . وتم عزل مركب العنوان كروماتوجرافياً على ‎silica‏ وتصفيته تتابعياً ‎٠‏ باستخدام كميات متدرجة من ‎sia‏ إلى ‎ethyl acetate 8 methanol 77٠0‏ للحصول على ‎sala‏ ‏صمغية ‎V0)‏ مجم)؛ ‎NMR Spectrum: (CDCl3) 0.60 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.82 (1,‏ ‎2H), 2.90 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.26 (dd, 2H),‏ ‎(d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H); Mass‏ 7.42 ‎Spectrum: M+H" 489. vo‏ مثال )1 ‎١‏ ): تحضير المركب : ‎5-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl|-2-methylphenyl} pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏
- ١٠١.9 - ‏و‎ 5-(benzyloxy)pyridine-2-carboxylic acid : ‏ثم تحضير مركب العنوان من‎ ؛)١( ‏طبقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال‎ 3-amino-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide
NMR Spectrum: (DMSOde) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 10. 16 (s, 1H); Mass Spectrum: M+Na"424. ° :() V) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2 -methylphenyl}-5 -(pyridin-2-ylmethoxy)pyridine- 2-carboxamide : ‏ثم تحضير مركب العنوان من‎ ٠
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2 -methylphenyl}-5-hydroxypyridine-2 -carboxamide and 2-chloromethyl-pyridine hydrochloride .)4( ‏طبقاً للطريقة التي تم وصفها في مثال‎
NMR Spectrum: (DMSOde) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), Vo 8.13 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 10.14 (s, 1H);
Mass Spectrum: M+H" 403.
— . \ \ _ تم تحضير المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5 -hydroxypyridine-2-carboxamide‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل من المركب : ‎5-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2 -methylphenyl} pyridine-2-‏ ‎carboxamide °‏ طبقاً للطريقة المستخدمة في تحضير المركب : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-hydroxybenzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ من : ‎[4-(benzyloxy)benzoylJamino }-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ -3 (قسم الطرق في مثال 4). ‎ys‏ مثال ‎(VA)‏ ‏تحضير المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylpheny!}-5-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrazine-‏ ‎2-carboxamide‏ ‏إلى ‎٠ ) 2-pyridinylmethanol‏ ميكرو لتر) تمت إضافة ‎sodium hydride‏ 770 مشتت في ‎\o‏ زيت ) ‎Ye.‏ مجم ل ملي مول) في جو خامل وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقائق. ومن ثم تمت إضافة ‎Ter) NMP‏ ميكرو لتر) وتبع ذلك إضافة :
‎١١٠ -‏ - ‎S-chloro-N-{3- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl} -2-pyrazinecarboxamide‏ ‎coma ٠٠١‏ 5707 ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 4؛ ساعة. وتم تبخير المذيب تحت تأثير ضغط مخفض وتم تقسيم المتبقي بين ‎48k sodium bicarbonate‏ مشبعة و0014. وبعد تبخير 41 والترسيب باستخدام ‎diethyl ether‏ ومركبات تم الترشيح؛ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ‎YO)‏ مجم ‎(AY‏ ‎NMR Spectrum: (DMSOds) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.86 (m,‏ ‎1H), 5.59 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.08 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 404.‏ 8.37 تم تحضير المركب : ‎5-chloro-N-{5 -[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl} -2-pyrazinecarboxamide Vo‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل كما يلي:- إلى ‎5-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid‏ )\ جم؛ ‎٠,١4‏ ملي مول) تمت إضافة ‎٠١( phosphorous oxychloride‏ مل) 5 ‎phosphorous pentachloride‏ ))9,€ جم). بعد انتهاء التفاعل الأولي؛ تم تسخين الخليط على ‎٠٠١‏ م وتقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة. وتم تبريد الخليط ومن ثم ‎٠‏ إضافة ‎Y£V) formic acid‏ مل ‎٠‏ ملي مول) لتحويل كل ‎phosphorous pentachloride‏ الزائد إلى ‎a phosphorous oxychloride‏ ثم بحرص فصل ‎phosphorous oxychloride‏ الزائد بالتبخير للحصول على متبقي تمت إذابته في ‎٠ ( DCM‏ مل). وتمت إضافة ‎triethylamine‏ ‎VY) 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide 5 (Je ٠ )‏ جم) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. وتم تبخير المذيب تحت تأثير ضغط مخفقض ‎٠‏ وتمت تنقية المتبقي على ‎To‏ جم عمود كروماتوجراف ‎«silica‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام 770
‎١٠١ -‏ - ‎ammonium hydroxide 7/١ [ methanol‏ (الوزن النوعي ‎AA‏ +( في ‎ethyl acetate‏ . وتمصت إذابة المنتج الخام في ‎DCM‏ وغسله باستخدام ‎&le sodium bicarbonate‏ مشبعة وتبخيره حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة ‎y,V¢ ) Ala‏ جم؛ 01 ‎NMR Spectrum: )0115006( 0.62 (m, 211), 0.74 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.91 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), °‏ 7.41 ‎(s, 1H); Mass Spectrum: M-H- 329.‏ 10.44 مثال (9 ‎١‏ ): تحضير المركب : ‎N-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylpheny!}-6-(pyridin-2-ylmethoxy)‏ ‎nicotinamide ١‏ إلى ‎(Je ١( 2-pyridinylmethanol‏ تمت إضافة ‎hydroxide‏ صسننهه:_بتركيز 7160 مشتت في زيت ‎7,١5 cone YYY)‏ ملي مول) في جو خامل وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ دقائق ثم تمث إضافته إلى خليط من المركب : ‎TYE ) 6-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} nicotinamide‏ مجم؛ ‎٠١7 ٠‏ ملي مول) 5 ‎copper (I) iodide‏ (* مل). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة ثم عند ١٠٠٠م‏ لمدة ؛ ساعات. وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ وتم ترشيح الخليط. وتم تركيز نواتج الترشيح تحت تأثير ضغط مخفض وتتقيتها باستخدام كروماتوجراف عمود ‎silica‏ وتصفيتها تتابعيا باستخدام كمية تتراوح
‎١١“ -‏ - من صفر إلى ‎ethyl acetate JAI‏ في ‎isohexane‏ + وبعد السحق باستخدام ‎diethyl ether‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) ‎٠١١‏ مجم ‎١‏ %( 6 ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.59 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.86‏ ‎(m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.82 (m,‏ ‎2H), 8.29 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.99 (s, 1H); Mass 0‏ ‎Spectrum: M+H" 403.‏ تم تحضير المركب : ‎6-chloro-N-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl} nicotinamide‏ المستخدم كمادة بدء تفاعل كما يلي: - ‎٠‏ إلى محلول من ‎6-chloronicotinyl chloride‏ (ع,لا جم؛ ١١,7؛‏ ملي مول) في ‎DCM‏ ‎(VY 5(‏ مبرد في ثلج تمت إضافة خليبط من : ‎3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ (5 جم ‎71,7١‏ ملي مول) 5 ‎triethylamine‏ ‎(ke ١١7(‏ .+ ملي مول) في ‎YO) DCM‏ 1 مل). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 17 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تركيز الخليط تحت تأثير ضغط مخفض وتقسيم المتبقي بين ‎DCM ٠‏ ومحلول ‎ile potassium carbonate‏ مشبعة. وتم تركيز الطور العضوي تحت تأثير ضغط مخفض وتم سحق المتبقي باستخدام ‎isohexane s diethyl ether‏ 235 ترشيحه للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ) ‎١٠١1‏ جم)
‎١١٠ -‏ - ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m,‏ ‎1H), 7.36 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 10.24 (s, 1H);‏ ‎Mass Spectrum: M-H- 328.‏ مثال ) ‎(Ye‏ ‎oo‏ تحضير المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-2-(pyridin-2-ylmethoxy)‏ ‎pyrimidine-5-carboxamide‏ ‏إلى محلول من ‎A) 2-pyridinylmethanol‏ 8 ميكرو لترء؛ 7,17 ملي مول) في ‎THF‏ ‎(Jao)‏ مبرد في ‎ples‏ تلج إلى درجة صفرم تمت إضافة ‎lithium hexamethyldisilazide‏ ‎٠‏ قطرة قطرة. (محلول بتركيز ‎١‏ مولار في ‎THF‏ 7,17 ملء 7,17 ملي مول) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة 70 دقيقة عند درجة صفر م. وتمت إضافة المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-5-‏ ‎carboxamide‏ ‎١ )‏ جمء 7,17 ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎vo‏ وتم تركيز خليط التفاعل تحت تأثير ضغط منخفض وتم تقسيم المتبقي بين ماء ‎DCM‏ وبعد تركيز الطور العضوي تحت تأثير ضغط مخفض ‎lal‏ من ‎acetonitrile‏ تم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎VY)‏ مجم ‎(IVY‏
دمجم \ \ — ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86 (m,‏ ‎1H), 5.61 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.38 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 9.16 (s, 2H), 10.16 (s, 1H); Mass Spectrum: 11+11 404.‏ 8.58 تم تحضير المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -2-(methylsulfonyl)pyrimidine-5- °‏ ‎carboxamide‏ ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل كما يلي:- إلى خليط من المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -2-(methylthio)pyrimidine-5-‏ ‎carboxamide ١‏ (؟ 7,0 جمء هبه ملي مول) في ‎(de V+) methanol‏ مبرد في حمام ثلج إلى درجة صفرام؛ تمت بشكل بطيء إضافة محلول من©»0«*00 ‎١9,4 can ١١,57(‏ ملي مول) في ‎ela‏ (597 مل) وظلت درجة الحرارة أقل من ‎٠١‏ 1 وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير ‎methanol‏ وتقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetates ele‏ . وتم ‎Jue‏ الطور ‎\o‏ العضوي باستخد ام محلول ملحي وتم تركيزه تحت تأثير ضغط مخفض للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ‎Y, YAO)‏ جم؛ 7977)؛
- ١١١ -
NMR Spectrum: ‏و011500)‎ 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.54 (s, 2H), 10.56 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H 373. : ‏تم تحضير المركب‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( -2-(methylthio)pyrimidine-5- ° carboxamide ‏كما يلي:-‎ Jeli ‏المستخدم كمادة بدء‎ ‏ملي مول)‎ AJAY ‏جم؛‎ V,0) 2-(methylthio)pyrimidine-S-carboxylic acid ‏إلى محلول من‎ ‏ملي مول) في‎ AAY can ٠14( 3-amino-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏والمركب‎ ‎DIPEA ‏ملي مول)‎ q,v ‏جم؛‎ 74 ) HATU ‏إضسافة‎ Ch ‏مل)‎ Vv, 5( DMF ١ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ ١١ ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة‎ YET oa ‏(,؛‎ ‎ethyl acetate ‏مائية مشبعة وتم استخلاص الخليط باستخدام‎ sodium bicarbonate ‏وتمت إضافة‎ ‏وغسله باستخدام محلول ملحي وتركيزه تحت تأثير ضغط مخفض للحصول على مركب العنوان‎ 1 You ‏في صورة مادة صلبة ) "2ص جم؛‎
NMR Spectrum: ‏و101500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (s, Vo 3H), 2.86 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 9.12 (s, 2H), 10.18 (m, 1H); Mass Spectrum: M-H 341. ‏تفاعل كما‎ ea ‏المستخدم كمادة‎ 2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylic acid ‏تم تحضير‎ — ‏بلي‎
‎١١١7 -‏ - إلى محلول من ‎ethyl 2-(methylthio)-5-pyrimidinecarboxylate‏ (14, جم؛ ‎١,97‏ ملي مول) في ‎(Ja VAT) ethanol‏ تمت إضافة ‎an ٠٠١ 4( potassium hydroxide‏ 77,74 ملي مول) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠١0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير المذيب تحت تأثير ضغط مخفض وتقسيم المتبقي بين ماء ‎diethyl ethers‏ . وتم بعد ذلك جعل الطور المائي ° حمضياً بإضافة ‎hydrochloric acid‏ مائي مخفف ‎diluent‏ وتم فصل المادة الصلبة الناتجبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة )1,31 ‎can‏ 785,7)؛ ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 2.58 (m, 3H), 9.01 (s, 2H), 13.54 ) 1H).‏ تم تحضير المركب : ‎ethyl 2-(methylthio)-5-pyrimidinecarboxylate‏ المستخدم كمادة ‎ed‏ ‏تفاعل كما يلي - ‎٠‏ إلى محلول من المركب ‎ethyl 4-chloro-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylate‏ )0 جم؛ ‎7٠,49‏ ملي مول) في ‎(Je YO) THF‏ تمت بحرص إضافة مسحوق زنك (4,71 جم؛ 17 ملي مول) وتم تسخين الخليط الناتج إلى الإرجاع. وتمت إضافة ‎glacial acetic acid‏ ‎٠77(‏ مل؛ ‎7٠,59‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل وتسخينه لمدة 7 ساعات. وتم تبريد الخليط وترشيحه من خلال تراب دياتومي ‎(Celite®) diatomaceous earth‏ وثم تبخير ناتج ‎١‏ _ الترشيح حتى الجفاف للحصول على متبقي صلب تم سحقه باستخدام ‎DCM‏ و ‎isohexane‏ . وتم تبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة (1, جم 7717)؛ ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 1.33 ) 3H), 2.59 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 9.03 (s, 2H).‏
- ا١٠١‎ - :)" ١ ) ‏مثال‎ : ‏تحضير المركب‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl}-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-2- ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide م تم تسخين خليط من المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-5-‏ ‎carboxamide‏ ‎١77 cana VY)‏ ملي مول) و ‎£A) imidazo[1,2-a]pyridine-2-methanol‏ مجم» ‎١,77‏ ملي مول) ‎cane £€) potassium carbonate s‏ 77 ملي مول) في ‎THF‏ )© مل)ء؛ إلى درجة ‎٠‏ حرارة 17 م ‎sad‏ 3,5 ساعة. وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتقسيمه بين ‎DCM‏ ‏وماء وتم فصل الطبقات. وتم اسختلاص الطبقة المائية باستخدام ‎DCM‏ وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المشتركة (,50 ‎«(Mg‏ وتم ترشيحها ‎La iS fig‏ عند ضغط مخفض للحصول على ‎Cu)‏ أصفر. ‎Gud‏ تنقية تلك المادة باستخدام كروماتوجراف عمود ‎silica‏ ؛ وتصفيتها تتابعياً باستخدام كميات متدرجة من صفر إلى 748 ‎methanol‏ في 0014 للحصول ‎٠‏ على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ءِِ 7 مجم « ‎YY‏ %( ¢
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.17 (s, 2H), 10.16 (s, 1H); Mass Spectrum: M-
H™ 441, M+H" 443.
- a ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل كما يلي:‎ imidazo[1,2-a]pyridine-2-methanol ‏تم تحضير المركب‎ ‏ملي‎ 7,17 cana © 00 )imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester ‏إلى خليط من‎
THF ‏مولار في‎ ١ ‏بتركيز‎ LIALH, ‏عند درجة © م؛ تمت إضافة‎ (Ja ٠١( THF ‏في‎ (Use ‏وتم تقليب الخليط عند درجة # م‎ . argon ‏قطرة قطرة في جو من‎ (Use ‏ملي‎ 7,17 (a 7,17( ‏دقيقة‎ Vo sad ‏وتم التقليب‎ (Je ©) ethyl acetate ‏لمدة ساعة واحدة ثم تم إخماد التفاعل بإضافة‎ ٠ ‏أخرى. وتم تقسيم الخليط بين 0014 وماء وتم فصل الطبقات. وتم غسل الطبقات العضوية‎ ‏وترشيحها وتركيزها عند ضغط مخفض‎ (MgSOy) ‏باستخدام محلول ملحي » وتجفيفها باستخدام‎ ¢ silica ‏للحصول على زيت أصفر . وتمت تنقية تلك المادة باستخدام كروماتوجراف عمود‎ ‏للحصول‎ DCM ‏في‎ methanol 7٠١ ‏وتصفيتها تتابعياً باستخدام كميات متدرجة من صفر إلى‎ ‘ (% YY « ‏مجم‎ ١٠ ) ‏على مركب العنوان في صورة زريث عديم اللون‎ ٠.١
NMR Spectrum: (CDCl3); 3.30 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.77 (t, 1H), 7.16 (1H, dt), 7.54 (1H, 5), 7.57 (1H, 5), 8.08 (d, 1H). : (Y Y ) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(1,3-thiazol-4- Vo ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide ‏عند درجة حرارة‎ (Je ١( THF ‏مجم) في‎ V4) thiazole-4-methanol Spall ‏إلى محلول من‎ ‏مولار‎ ١ ‏بتركيز‎ lithium bis(trimethylsilyl)amide ‏تمت إضافة‎ » argon ‏صفر م في جو من‎ : ‏دقيقة تمت إضافة‎ "١ ‏مل). وبعد‎ +, YO) THF ‏في‎
- ١7.
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-5- carboxamide ‏وتمت تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎ (Ja YY) THF ‏ملي مول) في‎ ١,74 ‏مجم؛‎ V YY) ‏وتم غسل الأطوار‎ elas ethyl acetate ‏ثم تم تقليبه لمدة © ساعات. وتم تقسيم خليط التفاعل بين‎ ‏المتبقي‎ AE ‏العضوية باستخدام محلول ملحي وتجفيفها باستخدام (,50:ه0 وتركيزها. وتمت‎ ٠ ‏جم وتصفيته تتابعياً باستخدام كميات‎ ١١ silica ‏باستخدام كروماتوجراف وميض على خرطوشة‎ ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة‎ DCM / methanol 78 ‏متدرجة من صفر إلى‎ صلبة ‎YY)‏ مجم؛ ‎(YY‏ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (m,‏ ‎1H), 5.63 (s, 2H), 7.36, (d, 1H) 7.67 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.14 (m, 2H), ٠١‏ ‎(s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 410.‏ 10.14 تم تحضير المركب ‎thiazole-4-methanol‏ المستخدم كمادة بدء ‎Jeli‏ كما يلي:- تمت إضافة ‎Lithium aluminium hydride‏ (محلول ‎THF‏ بتركيز ‎١‏ مولارء 1,8 مل) بشكل بطيء إلى محلول مقلب من ‎YY £) cthyl thiazole-4-carboxylate‏ مجم) في ‎THF‏ )£ مل) مبرد ‎١‏ إلى ‎Thea‏ م. وتم تقليب خليط التفاعل وسمح بتدفئته إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ‎(Je ٠١( ethyl acetate‏ إلى خليط التفاعل وتبع ذلك إضافة الماء ‎١(‏ مل) ومحلول 1 بتركيز ¥ مولار )¥ ‎(Jo‏ ثم ‎elo‏ )¥ مل). وتكون راسب تم ترشيحه خلال ‎Celite®‏ ‏وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على مركب العنوان ‎cana Vou)‏ 257).
‎١١7١٠ -‏ - ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 4.12 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).‏ مثال ‎(YY)‏ ‏باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في مثال ) ‎٠ ( YY‏ تم تفاعل مادة بدء التفاعل الملائمة مع المركب : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-5- °‏ ‎carboxamide‏ ‏للحصول على المركبات المدرجة في جدول )7( جدول )¥( 0 ‎H‏ ‎١ ]‏ ل ‎A 0‏
‎oon | aw [0 oR
‎REE thiazol-2-ylmethoxy
‎pyrimidin-2-ylmethoxy
‎(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy
‎(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy
‎(3-methylpyridin-2-yl)methoxy
‎(I-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methoxy
‎YY ‏مثال‎ isoquinolin-1-ylmethoxy
‎YY ‏مثال‎ quinolin-2-ylmethoxy
‎1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy
- ١77 - ‏ملاحظات:‎ ‎Mass Spectrum: 11+11 ‏أ أعطى المنتج البيانات التالية:-.410‎ ‏ب. أعطى المنتج البيانات التالية:-‎
NMR Spectrum: ‏(بو011500)‎ 0.50 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), ° 8.28 (d, 1H), 8.71 (d, 2H), 9.05 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 405.
Mass Spectrum: 11+11 407. ‏أعطى المنتج البيانات التالية:-‎ z
Mass Spectrum: 11+11 421 —:4 lll ‏د. أعطى المنتج البيانات‎
Mass Spectrum: M+H 421 ‏ه. أعطى المنتج البيانات التالية:-‎
Mass Spectrum: 11+11 418 ‏و. أعطى المنتج البيانات التالية:-‎ ٠١
Mass Spectrum: 1411 457 ‏ز+ أعطى المنتج البيانات التالية:-‎
Mass Spectrum: 11+11 454 ‏ح. أعطى المنتج البيانات التالية:-‎ ‏ط. أعطى المنتج البيانات التالية:-‎ : 11118 Spectrum: (DMSOde) 0.53 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 7.34, (d, 1H) 7.64 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.38 \o (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.15 (s, 2H), 10.12 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 421.
‎١77 -‏ - أعطى المنتج البيانات التالية:- ‎(m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H),‏ 0.57 (و1011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(s, 2H), 7.34, (d, 1H) 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85 (s, 1H),‏ 5.95 ‎(d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); Mass Spectrum: °‏ 8.03 ‎M-H 458.‏ أعطى المنتج البيانات التالية:- 418 14+11 ‎Mass Spectrum:‏ : مثال ) ¢ ‎(Y‏ : تحضير المركب : ‎benzamide ٠١‏ ( مستحصة [ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(1-pyridin-2-ylethoxy)benzoyl‏ ‏إلى المركب ‎V © +) 3-{[4-(hydroxy)benzoyl]amino}-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ مجم؛ ‎EAE‏ + ملي مول) في ‎(Jo Yo) DCM‏ تمت إضافة ‎triphenylphosphine‏ محمل على بوليمر ‎ry‏ مجم؛ ب ملي مول) و ‎te ) 1-pyridin-2-ylethanol‏ مجم؛ ‎vay‏ ملي مول) . وتمت إضافة ‎١7١( Diethyl azodicarboxylate‏ مجم؛ء ‎١777‏ ملي مول) قطرة قطرة. وتم ‎\o‏ تقليب التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم ثم ترشيحه وثم تبخير نواتج الترشيح وتمت 48% المتبقي الخام باستخدام كروماتوجراف ‎silica‏ وميضي يستعمل ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexanes‏ (من © إلى ++ )7( كسائل تصفية تتابعية للحصول على مركب العنوان في صورة زيت عديم اللون ‎YY)‏ مجم؛ ‎١‏ 79(
- ١١5 -
NMR Spectrum: (DMSOde) 0.55 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.64 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 5.60 (q, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.75 (s, 1H); Mass Spectrum:
M+H" 416. ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل كما يلي:-‎ 1-pyridin-2-ylethanol ‏تم تحضير المركب‎ ٠ «(de V+) methanol ‏ملي مول) في‎ ,٠8 ‏مجم‎ Ve +) 1-pyridin-2-ylethanone ‏إلى المركب‎ ‏على بوليمر )¥ جم؛ 9,97 ملي مول) وتم تقليب‎ Jase sodium borohydride ‏تمت إضافة‎ ‏ترشيح التفاعل وثم شخير نواتج الترشيح‎ As ‏ساعة.‎ VY ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏في صورة زيت عديم اللون‎ 1-pyridin-2-ylethanol ‏للحصول على المركب‎ ¢ ‏أ مجم؛ الكمية المحددة)‎ ) ٠١
NMR Spectrum: ‏(و011500)‎ 1.38 (d, 3H), 4.71 (q, 1H), 5.30 (br, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.47 (1H, ‏:لك‎ Mass Spectrum: M+H" 192. (Yo) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(hydroxymethyl)pyridin-2-ylJmethoxy} benzoyl)amino}-4- methylbenzamide : ‏إلى محلول من‎ ٠
- \Yo - methyl 6-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl ( amino) carbonyl] phenoxy} methyl)nicotinate ‏ملي مول).‎ AY) ‏مجم؛‎ YY) LIALH, ‏تمت إضافة‎ (Ja ٠١( THF ‏في‎ (+, 6% cana ٠٠١ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ ١١ ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ (de V) THF ‏تمت إضافة كمية إضافية من‎ ‏ملي مول) وتم تقليب‎ 7,١١ ‏جم؛‎ ١( 04050. 10 11:0( ‏الغرفة. وتمت إضافة ملح جالوبير‎ © methanol ‏ساعة أخرى. وتم ترشيح الخليط وتم غسل المادة الصلبة باستخدام‎ VT ‏التفاعل لمدة‎
SCX ‏مل). وتم تبخير نواتج الترشيح وتمت تنقية المادة الخام الناتجة بواسطة خرطوشة‎ £4) ( AA ‏مجم‎ You ) ‏صلبة بيضا ع‎ sala ‏للحصول على مركب العنوان في صورة‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.59 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), ٠١ 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); Mass
Spectrum: 11111 432. :)776( ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-ylJmethoxy} benzoyl) \o amino]-4-methylbenzamide : ‏إلى‎
- AY - methyl 6-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl } amino) carbonyl]phenoxy} methyl)nicotinate
FS ‏عند درجة صفرّم تمت إضافة محلول‎ (Je ٠١( THF ‏في‎ (4,106 cama Yoo) ‏ملي مول)‎ ٠,37 ‏ملء‎ +08) diethyl ether ‏في‎ methyl magnesium bromide ‏مولار من‎ ‏إلى درجة الحرارة المحيطة. وبعد ؟‎ was, ‏ه قطرة قطرة وتم تقليب الخليط الناتج بينما تم السماح‎ ‏ساعات كان التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة محلول بتركيز ¥ مولار قطرة قطرة‎ ‏ملي مول). وتم‎ ٠,17 «da »,54( diethyl ether ‏في‎ methyl magnesium bromide ‏من‎ ‏تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم تمت بحرص إضافة محلول مائي مشبع‎ ‏مل)‎ ٠١ xX ¥) DCM ‏مل). وتم استخلاص الخليط باستخدام‎ V0) ammonium chloride ‏من‎ ‏وتم تجميع الطبقات العضوية وترشيحها وتم تبخير نواتج الترشيح. وتمت تنقية المنتج الخام الذي‎ ٠ ‏كسائل‎ ethyl acetate ‏يستعمل‎ silica ‏تم الحصول عليه باستخدام كروماتوجراف وميض على‎ ‏إذابة الناتج في‎ cut. bial methyl ketone ‏تصفية تتابعية للحصول على خليط من المنتج و‎ ‏ملي‎ ٠.١٠ ‏محمل على بوليمر )£00 مجم؛‎ tosyl hydrazine ‏وتمت إضافة‎ (Je ©) DCM ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة تمصت‎ ١7 ‏(قطرة واحدة). وبعد التقليب لمدة‎ acetic ‏و8010‎ (Js “١ ‏ملي مول) إلى التفاعل وتم تقليب التفاعل لمدة‎ ١.7/5١ cama YVO) carbonate MP ‏إضافة‎ ٠ . ethanol ‏المادة الصلبة باستخدام‎ Jue ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتم ترشيح الخليط وتم‎ ‏وتم تجميع نواتج الترشيح والغسيل وتم تبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة‎ .)777 ‏صلبة بيضاء )10 مجم»‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.62 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.52 (s, 611(, 2.31 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), ١
‎NYY -‏ - ‎(s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.88 (s, 1H); Mass‏ 7.86 ‎Spectrum: M-+H" 460.‏ مثال (77): تحضير المركب : ‎N-cyclopropy!-3-{[4-({5-[(dimethylamino)methy!]pyridin-2-yl } methoxy)benzoyl °‏ ‎Jamino} -4-methylbenzamide‏ إلى المركب : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]Jmethoxy} benzoyl)amino}]-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎١777 cana ٠١١( ٠‏ ملي مول) في ‎٠١( DCM‏ مل)؛ تمت إضافة ‎Dess-Martin periodinane‏ ‎ie cana 53 v)‏ ملي مول) ‎as‏ تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. وثم تخفيف التفاعل باستخدام ‎DCM‏ )£4 مل)؛ وغسله باستخدام ‎١ NaOH‏ عياري )¥ ‎(de V0 Xx‏ ثم باستخدام محلول ملحي مشبع ‎Yr)‏ مل). وتم تجفيف محلول ‎DCM‏ لل ‎aldehyde‏ باستخدام ‎magnesium sulphate‏ ثم تركيزه تحت تأثير ضغط مخفض إلى ‎٠١‏ مل تقريبا. وإلى ذلك ‎١‏ المحلول تمت إضافة ‎THF) dimethylamine‏ بتركيز ¥ مولارء ‎ca +٠‏ 77 ملي مول) ‎acetic acid‏ (قطرتين) و ‎YYY) titanium iso-propoxide‏ مجم؛ 4764© ملي مول). وثم تقليب الخليط عند درجة حر ارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم نمت إضافة ‎١94 cana ١77( sodium triacetoxyborohydride‏ ملي مول). وتم تقليب التفاعل لمدة ‎٠8‏
- ١78 - ‏قطرات) وتم تبخير التفاعل حتى الجفاف.‎ £) elo ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة‎ ‏تحضيري أساسي للحصول على مركب العنوان في صورة‎ HPLC ‏تنقية المتبقي باستخدام‎ cud .)78 ‏مجم؛‎ Ye ) ‏مادة صلبة بيضاء‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.62 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), ° 7.68 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.88 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 459. : (¥ A) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-{[4-({5-[(isopropylamino)methyl]pyridin-2-yl} methoxy) Ve benzoyl]amino}-4-methylbenzamide : ‏تمت أكسدة المركب‎ (YY) ‏باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في مثال‎
N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(hydroxymethyl)pyridin-2-ylJmethoxy ( benzoyl)amino]-4- methylbenzamide ‏للحصولعلى مركب العنوانء‎ isopropylamine ‏وتفاعل الألدهيد الناتج مع‎ ١
Spectrum: ‏(و101/1500)‎ 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.00 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (d, 1H),
- ١789 - 7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); Mass
Spectrum: M+H" 473. : (Y q ) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-[(4-{[6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl ‏بو«مطاء ص[‎ ( benzoyl ‏ودنع(‎ [-4- methylbenzamide : ‏تم خليط المركب‎ ٠ 77١ ‏مجم‎ ٠ ) 3-{[4-(hydroxy)benzoyl]amino}-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏مجم؛ ¥00 + ملي مول)‎ VV) [6-(bromomethyl)pyridin-2-yljmethanol ‏ملي مول) والمركب‎ ‏مل) وتم تقليد‎ ©( acetonitrile ‏ملي مول) في‎ ١750 (ana ‏؛‎ 4) potassium carbonate م٠٠٠١ ‏ساعة. ومن ثم تم تسخين التفاعل عند درجة‎ VT ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مل) وتم استخلاص الخليط‎ ٠١ ) elo ‏دقائق. وثمت إضافة‎ ٠١ ‏في جهاز الميكروويف لمدة‎ ٠ ‏مل). وتم تجميع الطبقات العضوية وتبخيرها للحصول على مادة‎ V0 X ¥) DCM ‏باستخدام‎ ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة‎ DCM ‏باستخدام‎ lei ‏صلبة بيضاء والتي ثم‎ «(ZoA ‏مجم؛‎ As ) ‏صلبة بيضاء‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), Vo 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.82 (s, 1H); Mass Spectrum:
M+H" 432.
— ١. (Fe) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
Methyl 6-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}amino)carbonyl] phenoxy} methyl)pyridine-2-carboxylate : ‏ثم خلط المركب‎ 0 177 ‏مجمء‎ ٠٠ ) 3-{[4-(hydroxy)benzoylJamino}-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏مجم؛‎ 4A) potassium carbonates ‏ملي مول)‎ +,V\ ‏مجم‎ V1£) pyridine 5 ‏ملي مول)‎ ٠١ ‏لمدة‎ Ad all ‏وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة‎ (Je +( acetonitrile ‏ملي مول) في‎ 9١ ١ ‏م في جهاز الميكروويف لمدة‎ ٠٠١ ‏ساعة. وتم بعد ذلك تسخين التفاعل عند درجة حرارة‎ ‏مل). وتم‎ ٠١ X ¥) DCM ‏وتم استخلاص الخليط باستخدام‎ (de ٠١( ‏دقيقة. وتمت إضافة الماء‎ ٠
DCM ‏تجميع الطبقات العضوية وتبخيرها للحصول على مادة صلبة بيضاء تم سحقها باستخدام‎ ‘ (7 Ve ‏مجم‎ YY. ) ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.05 (m, 4H), 8.38 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 460. Vo
‎١7١ -‏ - مثال ‎(YY)‏ ‏تحضير المركب : ‎N-cyclopropyl-3-[(4-{[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-yl]methoxy}‏ ‎benzoyl)amino]-4-methylbenzamide‏ ‏إلى المركب : ‎carbonyl]‏ (مقتصصة ‎methyl 6-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}‏ ‎phenoxy} methyl)pyridine-2-carboxylate °‏ ) 74 مجم؛ ‎١‏ ملي مول) في ‎(Je °) THF‏ عند درجة ‎ha‏ م تمت إضافة محلول بتركيز ¥ 90 ‎JY‏ من ‎methyl magnesium bromide‏ في ‎٠,١ «(Jw +, 68) diethyl ether‏ ملي مول) قطرة قطرة. وثم تقليب الخليط في حمام تلج مصهور . وبعد ¥ ساعات كان التفاعل عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة محلول بتركيز ¥ مولار من ‎methyl magnesium‏ ‎bromide ٠‏ في ‎٠,9 cde ,0) diethyl ether‏ ملي مول) قطرة قطرة. وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة ثم ‎Cad‏ بحرص إضافة محلول ماني مشبع من ‎ammonium‏ ‎Yo) chloride‏ مل) . وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎(Je ٠١ XT) DCM‏ وتم تجميع الطبقات العضوية؛ وترشيحها ومن ثم تبخير نواتج الترشيح. وتمت إذابة المادة الصلبة الخام الناتجة في ‎DCM‏ )© مل) وتمت إضافة ‎tosyl hydrazine‏ محملة على بوليمر ‎٠٠١(‏ مجم؛ ‎YA‏ مل ‎\o‏ مول) ‎acetic acid‏ (قطرتان) ¢ وثم تقليب الخليط ]54 ساعة واحدة. وثم ترشيح التفاعل وغسل المادة الصلبة باستخدام ‎(Je ٠١( methanol‏ وتم تجميع نواتج الترشيح والغسيل وتم تبخيرها حتى الجفاف. وتمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه عن طريق كروماتوجراف وميض
‎١7 -‏ - على ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ في ‎iso-hexane‏ (من ‎٠٠‏ على ‎(ZV ov‏ كسائل للتصفية التتابعية للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (لا ¢ مجم؛ ‎ve‏ %( . ‎(m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.85‏ 0.57 (ي011500) ‎NMR Spectrum:‏ ‎(m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (m,‏ ‎2H), 7.97 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 9.81 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 460. °‏ ‎(YY) Joe‏ تحضير المركب : ‎N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{[2-(diethylamino)ethoxy]methyl} pyridin-2-yl)methoxy‏ ‎benzoyl} amino)-4- methylbenzamide‏ ‎٠١‏ إلى 7 تشتت ل ‎NaH‏ في ‎Ca)‏ معدني ) ‎Yo‏ مجم + 1 ملي مول ( في ‎DMA‏ ‏(؛ ‎(Je‏ تمت إضافة المركب ‎١.٠00 cana YE) NN-dicthylethanolamine‏ ملي ‎(Use‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تمت إضافة محلول من : ‎3-[(4-{[6-(bromomethyl)pyridin-2-yl]methoxy} benzoyl)amino]-N-cyclopropyl-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎YY) Vo‏ مجم؛ 0 ‎١‏ ملي مول) في ‎DMA‏ ) مل) قطرة قطرة إلى التفاعل والذي ثم بعد ذلك تقليبه لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة التفاعل. وتم إخماد التفاعل بإضافة ماء ‎(Je ١(‏ وتمت تنفية الناتج باستخد ام ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )1 ‎Y‏ مجم 9"
- ١37 -
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.96 (t, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.36 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 531. : ‏م تم تحضير المركب‎ 3-[(4-{[6-(bromomethyl)pyridin-2-ylJmethoxy} benzoyl)amino]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide ‏المستخدم كمادة بدء تفاعل كما يلي:-‎ : ‏إلى المركب‎
EAE (pa), ©) 3-{[4-(hydroxy)benzoyl]amino}-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide Ve ٠١( aa), acetonitrile ‏ملي مول) في‎ YE, ‏جم؛‎ 2,7 4( potassium carbonate 5 ‏ملي مول)‎ ‏ملي‎ ١9,4 ‏جم‎ 0,17) 2,6-bis(bromomethyl)pyridine ‏مل)؛ تمت إضافة محلول من المركب‎ ‏دقيقة. وتم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎ Yo ‏لمدة‎ (Je ٠١( acetonitrile ‏مول) في‎ ‏وتم تجميع‎ (Je Yo XY) DCM ‏مل). وتم استخلاص الخليط باستخدام‎ ٠١( ‏وتمت إضافة ماء‎ ethyl acetate ‏الطبقات العضوية وتبخيرها لتترك مادة صلبة بيضاء والتي تم سحقها باستخدام‎ ١ : ‏ساخنة للحصول على‎ 3-[(4-{[6-(bromomethyl)pyridin-2-yl]methoxy} benzoyl)amino]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide
- ١ - (7 +١ ‘ax Y,6¢€49 ) ‏في صورة مادة صلبة بيضاء‎
NMR Spectrum: ‏(و1011500)‎ 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (t, 1H)7.98 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); Mass
Spectrum: M+H" 494, 496 Br pattern. ° (YY) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{[2-(dimethylamino)ethoxy]methyl} pyridin-2- y)methoxy]benzoyl}amino)-4-methylbenzamide : ‏باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في المثال ( ")»؛ ثم تفاعل‎ ٠ : ‏مع المركب‎ , 2-dimethylaminoethanol 3-[(4-{[6-(bromomethyl)pyridin-2-ylJmethoxy} benzoyl)amino]-N-cyclopropyl-4- methylbenzamide ‏للحصول على مركب العنوان.‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.50 Vo (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 9.83 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 503.
- \Yo - :)" ¢ ) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-{[4-({6-[(2-methoxyethyl)amino]pyridin-2-yl ( methoxy)benzoyl] amino }-4-methylbenzamide : ‏م تم تسخين خليط من المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(6-bromo-2-pyridinyl)methoxy]}benzoyl} amino)benzamide 04+) NMP ‏ميكرو لتر)‎ 0+ +) 2-methoxyethylamine 5 ‏ملي مول)‎ ١.7١ ‏مجم‎ ٠٠١( ‏م في جهاز الميكروويف لمدة 90 دقيقة. وتمت تصفية خليط‎ ٠90 ‏ميكرو لتر) إلى درجة‎ ‏للحصول‎ ethyl acetate ‏ثم‎ isohexane ‏مع‎ silica ‏التفاعل المبرد تتابعياً من خلال خرطوشة‎ ٠ ‏للحصول على مركب العنوان في‎ diethyl ether ‏على المنتج الخام والذي تم سحقه باستخدام‎ (pe 1 ) ‏صورة مادة صلبة‎
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.37 (m, 1H), 9.84 (s, 1H); \o
Mass Spectrum: M+H" 475.
- ١779 = (Yo) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{[2-(dimethylamino)ethyl Jamino} pyridin-2-yl)methoxy] benzoyl} amino)-4-methylbenzamide : ‏باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في مثال (؛7)؛ تم تحضير المركب‎ 0 : ‏مع المركب‎ 2-dimethylaminoethylamine
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(6-bromo-2-pyridinyl)methoxy] benzoyl} amino) benzamide ‘ ‏للحصول على مركب العنوان‎
NMR Spectrum: ‏(و01/1800)‎ 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.27 ٠١ (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.38 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.83 (s, 1H); Mass
Spectrum: M+H" 488. :)7+( ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎ \o
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]benzoyl } amino) benzamide hydrochloride
- ١١7١7 - : ‏إلى محلول من المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]benzoyl ( amino) benzamide ‏مل)؛ تمت إضافة‎ ¥) methanol s DCM V 1) : ‏مجم؛ 0,05 ملي مول) في‎ Yo) ‏المذيب للحصول على مركب العنوان؛‎ pan ‏ملي مول). وتم‎ +, +0) hydrochloric acid © ‏(و01/1500)‎ 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H™ 404, M-+Na" 428. :)7( ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎ ٠
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy] benzoyl} amino) benzamide hydrobromide : ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك الطريقة التي تم وصفها في مثال )1 ( ؛ تم تفاعل المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]benzoyl} amino) benzamide vo ‏للحصول على مركب العنوان»‎ hydrobromic acid ‏مع‎
- ١/8
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); Mass Spectrum: M-H" 404,
M+Na" 428. : (YA) ‏مثال‎ 0 : ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]benzoyl} amino) benzamide methanesulfonate : ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك الطريقة التي تم وصفها في مثال ) 1 ¥( ؛ تم تفاعل المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(5-methylisoxazol-3-yl)methoxy]benzoyl } amino ٠١ )benzamide (sind ‏للحصول على مركب‎ methanesulfonic acid ‏مع‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H); vo
Mass Spectrum: M-H™ 404, M+Na" 428.
- ١98 - :)”( ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoyl]amino ( benzamide hydrochloride : ‏؛ م تفاعل المركب‎ (vn ) ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في مثال‎ 0 ‏مع‎ N-cyclopropyl-4-methyl-3-{ [4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoyl]amino } benzamide ‏للحصول على مركب العنوان»‎ hydrochloric acid
NMR Spectrum: ‏(و01500)‎ 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 4 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 401. ٠١ :) 4 ) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoyl]amino} benzamide sulfate ‏تم تفاعل المركب:‎ (V1) ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في مثال‎ ‏مع‎ N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzoylJamino} benzamide Vo ‏للحصول على مركب العنوان»‎ sulfonic acid
- ١ $ « —
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.56 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.80 (m, 1H), 9.85 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 401. :)6١ ( ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎ 0
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(pyridin-2- ylmethoxy)benzamide hydrochloride باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في مصال ) 1 ‎(v‏ ؛ تم تفاعل : ‎N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(pyridin-2-‏ ‎ylmethoxy)benzamide \‏ مع ‎hydrochloric acid‏ للحصول على مركب العنوانء
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.84 (m, SH), 8.40 (m, 2H), 8.83 (m, 1H), 10.07 (br s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 420.
- ١61١ - : ( 31 ) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(pyridin-2- ylmethoxy)benzamide hydrobromide : ‏؛ تم تفاعل‎ (v 1 ) ‏باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في مصال‎ ©
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(pyridin-2- ylmethoxy)benzamide ‏تم الحصول على مركب العنوان؛‎ hydrobromic acid ‏مع‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 8.17 (m, 1H), ٠١ 8.37 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 9.92 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 420. : ( ¢ 9 ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(pyridin-2- ylmethoxy)benzamide methanesulfonate Vo : ‏تم تفاعل‎ (TY) ‏باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في مصال‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(pyridin-2- ylmethoxy)benzamide (gill ‏تم الحصول على مركب‎ methanesulfonic acid ‏مع‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), ° 7.78 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 8.25 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 9.95 (s, 1H); Mass
Spectrum: M+H" 420. :)44( Joe : ‏تحضير المركب‎ 2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl} ٠١ pyrimidine-5-carboxamide hydrobromide : ‏باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في مثال (77)؛ تم تفاعل‎ 2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl } pyrimidine-5-carboxamide ‎Vo‏ مع ‎hydrobromic acid‏ للحصول على مركب العنوان؛ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.34, (d, 1H) 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (d,
- ١47 - 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.19, (s, 1H), 10.09 (s, 1H); Mass
Spectrum: M-H 458. : ( ‏مثال ) م‎ : ‏تحضير المركب‎ 2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)-N-{5-[ (cyclopropylamino)carbonyl}-2-methylphenyl} ° pyrimidine-5-carboxamide methanesulfonate : ‏تفاعل‎ (VT) ‏باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في مثال‎ 2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl} pyrimidine-5-carboxamide ‏للحصول على مركب العنوان»‎ methanesulfonic acid ge ٠
NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.57 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 7.34, (d, 1H) 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.17, (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.78 (brs, 1H); Mass Spectrum: M-H 458.
- Yet - (67) ‏مثال‎ ‎: ‏تحضير المركب‎
N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridine- 2-carboxamide hydrobromide : ‏؛ تم تفاعل المركب‎ (v 1 ) ‏باستخدام طريقة مشابهة للطريقة التي تم وصفها في مثال‎ ©
N-{5-[(cyclopropylamino)carbony!]-2-methylphenyl}-5-(pyridin-2-ylmethoxy)pyridine- 2-carboxamide ‏للحصول على مركب العنوان»‎ hydrobromic acid ‏مع‎ ‎NMR Spectrum: (DMSOdg) 0.58 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), ٠ 8.34 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 10.13 (s, 1H); Mass Spectrum: M+H" 403.

Claims (1)

  1. —_ \ $ ‏م‎ ‏عناصر الحماية‎ ‏التالية:-‎ (I) ‏مركب له الصيغة‎ - ١ ١ R, o 6 Q, ‏هد‎ Q, ‏ب‎ : ٍ - ٍْ Y R, 1 2 N 0 —< ‏حيث:‎ v ‏؛ ويمكن أن تحمل ,0 بشكل‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ phenyl ‏هي‎ Qa : ‏عثين يتم اختيارهما من‎ gana ‏اختياري مجموعة استبدال واحدة أو‎ ° hydroxy, halogeno, trifluoromethyl, cyano, amino, (1 -6C)alkyl, (2- h 6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkylamino, di-[(1- ‏لا‎ ‏مصتصة[ابوالد60‎ and (1-6C)alkoxycarbony! A : ‏يتم اختيارها كل على حدة من‎ Ry 5 Ry 5 ‏ا‎ ‏و‎ ¢ alkynyl (Co) 5 alkenyl (Ca.6)s alkyl (Cig) s hydrogen 1. ‏أو مجموعة حلقية غير‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ phenyl ‏هي‎ ©: ١ ‏متجانسة؛ ويمكن أن تحمل 0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما‎ ١ : ‏من‎ Vy hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, ٠ (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, )3- \o 6C)cycloalkoxy, ١ (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- VV 6C)alkylcarbamoyl YA
    - Ve
    , N.N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1-6C)alkylamino, \4 di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- Y. 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1- 7 6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]Jamino-(1-6C)alkyl, (1- YY 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N- yy (1-6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl and Y¢ (3-6C)cycloalkylsulphonyl Yo ‏وحيث أن أياً من مجموعات الاستبدال على ,© أو 0 تم تحديده من قبل ويشتمل على‎ yy ‏مجموعة .011 ترتبط بذرتين من الكربون أو مجموعة ,11 ترتبط بذرة كربون واحدة‎ yy ‏تم ذكرها استبدالاً واحداً أو‎ CH; ‏أو‎ CH ‏-_يمكن أن تحمل اختيارياً على كل مجموعة‎ 44 ‏أكثر يتم اختياره من:‎ og hydroxy, cyano, amino, ‏الوللة(1-60)‎ , (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and ‏أ‎ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino ‏صن‎ ‏مركب له الصيغة () طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث:-‎ - YY ‏مو‎ « pyridazinyl J pyrazinyl ‏الإستةتستموم أو‎ § phenyl ‏أى‎ phenyl ‏هي‎ ©, Y ‏يمكن أن تحمل بشكل اختياري مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما‎ 1 ‏؛‎ alkoxy ‏رومير0)‎ alkyl (Ci) halogeno ‏من‎ ¢ (C26) 5 alkyl (Cie) hydrogen ‏على حدة من‎ JS ‏ويك يتم اختيارها‎ R, ° ‏و‎ « alkynyl (Cj) alkenyl 1 ‏أو مجموعة حلقية غير‎ heteroaryl ul aie ‏أو أريل غير‎ phenyl ‏ل و هي‎ ‏متجانسة؛ ويمكن أن تحمل 0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما‎ A
    - ١497 -
    9 من:
    hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, Ve
    (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy, (3- ١
    6C)cycloalkoxy, (3-6C)cycloalkyl-(1 -6C)alkoxy, carboxy, (1-6C) \Y alkoxycarbonyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyljcarbamoyl, (2- VY 6C)alkanoyl, amino, (1 -6C)alkylamino, V¢ di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- Ye 6C)alkoxy- ١ (1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- WY 6C)alkyl, YA di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, 19 (1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N-(1-6C)alkylsulphamoyl, v N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl and (3-6C)cycloalkylsulphonyl; AA ‏والتي تم تحديدها من قبل والتي‎ Qp ‏أو‎ Qa ‏من مجموعات الاستبدال على‎ Uo ‏وحيث‎ YY ‏ترتبط بذرة‎ CH; ‏على مجموعة .011 ترتبط بذرتين من الكربون أو مجموعة‎ Jain YY ‏تم ذكرها‎ CH ‏أو‎ CH ‏؛؟ - كربون واحدة يمكن أن تحمل اختيارياً على كل مجموعة‎ (Cig) s amino ‏وسيانو‎ hydroxy ‏مجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ YO « amino ] alkyl ‏وداي - [ألمر©)‎ alkylamino ‏و(-ر0)‎ alkoxy (Ci) alkyl YA ‏أو أملاحه المقبولة صيدلانياً.‎ vy
    - YEA -
    ‎١‏ © - مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية )1( أو (7)؛ حيث
    ‎Qa Y‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ أو ‎pyridazinyl‏ ؛ ويمكن "> أن تحمل ,0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارما من ‎hydroxy‏
    ‎alkyl (Cie)s halogenos ¢‏ و(وهر) ‎alkoxy‏ ؛ أو أملاحه المقبولة صيدلانياً.
    ‎١‏ 0 ؟ - مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث
    ‏:0 هي ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ ويمكن أن تحمل ‎Qp‏ مجموعة 1 استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارها من :
    ‎hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, ¢ (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3- ° 6C)cycloalkoxy, 1 (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- v 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- A 6C)alkylamino, 1 di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- Ve 6C)alkoxy- ١١ (1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- ‏ل‎ ‎6C)alkyl, Vv di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulphinyl, Ve (1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N-(1 -6C)alkylsulphamoyl, Ve N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl and (3-6C)cycloalkylsulphonyl; ١ ‏أو ,© تم تحديده من قبل ويشتمل على‎ Qu ‏وحيث أن أياً من مجموعات الاستبدال على‎ IY ‏ترتبط بذرة كربون واحدة‎ CH; ‏مجموعة .011 ترتبط بذرتين من الكربون أو مجموعة‎ VA
    - ١٠8 - ‏تم ذكرها استبدالاً واحداً أو‎ CH; ‏أو‎ CH, ‏يمكن أن تحمل اختيارياً على كل مجموعة‎ V9 : ‏أكثر يتم اختياره من‎ Ye hydroxy, cyano, amino, (1-6C)alkyl , (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di- AA [(1-6C)alkyl]amino vy ‏أو أملاحه المقبولة صيدلانياً.‎ YY ‏حيث‎ oY) ‏مركب له الصيغة ( طبقاً لعنصر الحماية‎ - > ١ : ‏و هي‎ phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, 1 imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, furanyl, thienyl, benzimidazolyl, isoquinolinyl, ¢ quinolinyl, benzothiazolyl or pyrido[1,2-a]imidazolyl, and Q, may optionally © bear 1 or 2 substituents selected from hydroxy, halogeno, (1-6C)alkyl, (2- 1 6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, ‏ل‎ ‎(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (3- A 6C)cycloalkoxy, 1 (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- Ye 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, (1- ١ 6C)alkylamino, VY di-[(1-6C)alkyl]amino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- ‏ب‎ ‎6C)alkoxy- Ve (1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- Yo 6C)alkyl, 1 di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, vy
    ‎Vo. —‏ - ‎(1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N-(1 -6C)alkylsulphamoyl, YA‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl and (3-6C)cycloalkylsulphonyl; Va‏ ‎٠‏ وحيث أن أيا من مجموعات الاستبدال على ‎Qu‏ أو ,0 تم تحديده من قبل ويشتمل على ‎YI‏ مجموعة .011 ترتبط بذرتين من الكربون أو ‎CH Ae sane‏ ترتبط بذرة كربون واحدة ‎VY‏ __يمكن أن تحمل اختيارياً على كل مجموعة ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ تم ذكرها استبدالاً واحداً أو ‎YY‏ أكثر يتم اختياره من : ‎hydroxy, cyano, amino, vi‏ ‎(1-6C)alkyl , (1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkylamino and di-[(1 -6C)alkyl]amino ve‏ ‎YR‏ أو أملاحه المقبولة صيدلانياً. ‎=F)‏ مركب له الصيغة () ‎lila‏ لعنصر ‎oY) gland‏ حيث ‎Ros Ry‏ يتم اختيارهما كل ‎Y‏ على حدة من ‎alkyl (Cig)s hydrogen‏ و(م:©) ‎٠ alkynyl (Ca) alkenyl‏ أو ‎ase‏ ‎v‏ المقبول صيدلانياً. ‎١‏ لا - مركب له الصيغة ( طبقاً لعنصر الحماية . ‎oY)‏ حيث: ‎Rys Ry‏ يتم اختيارما ‎Y‏ كل على حدة من ‎alkyl (Ci.¢) 5 halogeno‏ ¢ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎A)‏ - مركب له الصيغة )1( طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث:- ‎Qa Y‏ هي الإصعططم أو ‎phenyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ أو ‎pyrazinyl‏ أو ‎pyridazinyl‏ « ويمكن أن تحمل ,0 اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارما ¢ من ‎alkyl (Ci6)s halogeno‏ رو(ي) ‎alkoxy‏ ؛ ‎١ 0‏ و2 كل على حدة يتم اختيارها من ‎alkyl (Cr6)s hydrogen‏ ؛ و ‎Qo 1‏ هي :
    - Yo -
    phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, v imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, furanyl, thienyl, benzimidazolyl, A isoquinolinyl, quinolinyl, benzothiazoly! or pyrido[1,2-a]imidazolyl, and ‏و‎ 1 may optionally bear 1 or 2 substituents selected from hydroxy, halogeno, (1- ٠١ 6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, ١ (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, )3- ‏لل‎ ‎6C)cycloalkoxy, ١ (3-6C)cycloalkyl-(1-6C)alkoxy, carboxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1- Vi 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, amino, Ye (1-6C)alkylamino, Vi di-[(1-6C)alkyl]Jamino, halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- WY 6C)alkoxy- VA (1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 1 6C)alkyl, Ye di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, 7 (1-6C)alkylsulphonyl, aminosulphonyl, N-(1-6C)alkylsulphamoyl, vy N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoy! and (3-6C)cycloalkylsulphonyl; YY ‏تم تحديده من قبل ويشتمل على‎ Qb ‏أو‎ Qa ‏من مجموعات الاستبدال على‎ Uf ‏وحيث أن‎ YE ‏ترتبط بذرة كربون واحدة‎ CH3 ‏مجموعة 0112 ترتبط بذرتين من الكربون أو مجموعة‎ YO ‏تم ذكرها استبدالاً واحداً أو‎ CH3 ‏أو‎ CH2 ‏يمكن أن تحمل اختيارياً على كل مجموعة‎ YY
    : ‏يتم اختياره من‎ ly
    - Voy -
    hydroxy, cyano, amino, YA (1-6C)alkyl , (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino v4
    ‎٠‏ > أو أملاحه المقبولة صيدلانياً
    ‎١ ١‏ - مركب له الصيغة () طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو (7) يتم اختياره من:-
    ‎3-{[4-(benzyloxy)benzoyl]amino ( -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; v 3-{[3-(benzyloxy)benzoyl]amino } -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; ¥ 4-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3- ¢ methylbenzamide; 8 4-(benzyloxy)-3-fluoro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- 1
    ‎methylphenyl}benzamide; 7 :
    ‎4-(benzyloxy)-3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- A methylphenyl} benzamide; 1 N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridin-2- Ve ylmethoxy)benzoyl]amino} benzamide; ١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(1,3-thiazol-4- WY ylmethoxy)benzoyl]amino } benzamide; VY N-cyclopropyl-4-methyl-3-{ [4-(pyridin-3- ٠ ylmethoxy)benzoyl]amino} benzamide; Yo N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(5-methylisoxazol-3- 1 yl)methoxy]benzoyl}amino)benzamide; Vv 3-({4-[(5-chloro-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methoxy] benzoyl } amino)-N-cyclopropyl- 1A 4-methylbenzamide; 3
    — VoY — N-cyclopropyl-3-{[4-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethoxy)be nzoyl]amino}-4- v methylbenzamide; AA N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) YY methoxy]benzoyl}amino)benzamide; vv N-cyclopropyl-3-({4-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl) methoxy]benzoyl}amino)-4- vi methylbenzamide; ve N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(1,2,5-thiadiazol-3- v1 ylmethoxy)benzoyl]amino} benzamide; vy methyl 5-({4-[({5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2- YA methylphenyl}amino)carbonyl]phenoxy} methyl)-2-furoate; v4
    3-({4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]benzoyl amino) -N-cyclopropyl-4- v.
    methylbenzamide; 7
    4-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2- methylphenyl}-3- vy methoxybenzamide; YY N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3 -methoxy-4-(pyridin-2- ve ylmethoxy)benzamide; vo N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-methoxy-4-(1,3- vi thiazol-4-ylmethoxy)benzamide; vv N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-methyl-4-(pyridin-2- YA ylmethoxy)benzoyl]amino }benzamide; v4 N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4- te ylmethoxy)benzoylJamino}benzamide; 3
    - Voi — N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -3-fluoro-4-(pyridin-2- iY ylmethoxy)benzamide; ¢v N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylpheny!}-3-fluoro-4-[(2-methyl- tt 1,3-thiazol-4-yl) methoxy]benzamide; to N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-[(3,5-dimethylisoxazol- 3 4-71( methoxy]-3-fluorobenzamide; tv N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(1,2,5- EA thiadiazol-3-ylmethoxy)benzamide; £4 N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-(1,3-thiazol-4- or ylmethoxy)benzoyl]amino}benzamide; 2 N-cyclopropyl-4-methyl-3-({3-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) oY methoxy]benzoyl}amino)benzamide; ov N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-(pyridin-2- ot ylmethoxy)benzoylJamino}benzamide; 88 N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3-fluoro-4-(1,3-thiazol-4- 81 ylmethoxy)benzamide; ev N-cyclopropyl-4-methyl-3-({3-methyl-4-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yI) oA methoxy]benzoyl }amino)benzamide; °4 N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-[(3,5-dimethylisoxazol- Te 4-yl) methoxy]-3-methylbenzamide; 1 N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-methyl-4-(1,2,5-thiadiazol-3- 1 ylmethoxy)benzoylJamino}benzamide; 1"
    - Yoo — methyl 5-({4-[({ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} amino) 1 carbonyl]-2-methylphenoxy} methyl)-2-furoate; 15 3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -4-(pyridin-2- 11 ylmethoxy)benzamide; nv 3-chloro-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-4-(1,3 -thiazol-4- TA ylmethoxy)benzamide; 14 N-cyclopropyl-3-({3-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl Ymethoxy]benzoyl}amino)-4- Ve methylbenzamide; ‏الا‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[3-(1,2,5-thiadiazo 1-3- ‏ل‎ ‎ylmethoxy)benzoylJamino}benzamide; ‏ل‎ ‎3-({3-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy] benzoyl }amino)-N-cyclopropyl-4- Ve methylbenzamide; ve N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylpheny 1}-3-fluoro-4-(imidazo([1,2- vi a]pyridin-2-ylmethoxy)benzamide; vy N-cyclopropyl-3-({4-[(4-methoxypyridin-2-yl)methoxy] benzoyl }amino)-4- VA methylbenzamide; 71 N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(1-pyridin-2- A ylethoxy)benzoyl]amino} benzamide; A) N-cyclopropyl-3-({3- [(4-methoxypyridin-2-yl)methoxy]benzoyl}amino)-4- AY methylbenzamide; AY N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(hydroxymethyl)pyridin-2- At ylJmethoxy}benzoyl)amino}-4-methylbenzamide; Ao N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(1-hydroxy-1 -methylethyl)pyridin-2- AT
    - ١1 - yl]methoxy}benzoyl)amino]-4-methylbenzamide; AV N-cyclopropyl-3-{[4-({5-[(isopropylamino)methyl]pyridin-2- AA yl}methoxy)benzoyl]amino}-4-methylbenzamide; Ad N-cyclopropyl-3-{[4-({5-[(dimethylamino)methyl]|pyridin-2- A yl} methoxy)benzoyl]amino}-4-methylbenzamide; 1 methyl 6-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbonyl}-2- AA methylphenyl}amino)carbonyl]phenoxy} methyl)nicotinate; Ar N-cyclopropyl-3-{[4-({5-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-2- it yl} methoxy)benzoylJamino}-4-methylbenzamide: ie N-cyclopropyl-3-[(4-{[5-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)pyridin-2- A ylJmethoxy}benzoyl)amino]-4-methylbenzamide; Vv N-cyclopropyl-3-({4-[(5-hydroxypyridin-2-yl)methoxy]benzoyl} amino)-4- AA methylbenzamide 4 methyl 6-({4-[({5-[(cyclopropylamino)carbony!]-2- Yoo methylphenyl}amino)carbonyl]phenoxy} methyl)pyridine-2-carboxylate; ٠١١ N-cyclopropyl-3-[(4-{[6-(hydroxymethyl)pyridin-2- ٠ yl]methoxy}benzoyl)amino}-4-methylbenzamide; ٠ N-cyclopropyl-3-[(4-{[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2- ٠ yl]methoxy}benzoyl)amino]-4-methylbenzamide; ٠ N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{[2-(diethylamino)ethoxy methyl} pyridin-2- ٠ yl)methoxy]benzoyl}amino)-4-methylbenzamide; VV N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{[2-(dimethylamino)ethoxy]methyl} pyridin-2- ٠8 yl)methoxy]benzoyl }amino)-4-methylbenzamide; Ved
    - \oV — N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(1-oxidopyridin-2- ٠٠ yl)methoxy]benzoyl}amino)benzamide; ١١١ N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-2-(imidazof1,2-a]pyridin- "١ 2-ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide; ny N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-2-(1,3-thiazol-2- ١١8 ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide; Vie N-{5- [(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-(pyrimidin-2- ١١ ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide; ١١ N-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-[(1-methyl-1H- VIA imidazol-2-yl)methoxy |pyrimidine-5-carboxamide; "9 N-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-[(1,5-dimethyl-1H- VY. pyrazol-3-yl)methoxy]pyrimidine-5-carboxamide; ١ N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-[(1,3-dimethyl-1H- VY pyrazol-5-yl)methoxy]pyrimidine-5-carboxamide; VYY N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl}-2-[(3-methylpyridin-2- ١4 yl)methoxy]pyrimidine-5-carboxamide; ١ N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl }-2-[(1-methyl-1H- ١١ benzimidazol-2-yl)methoxy]pyrimidine-5-carboxamide; ١١ N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -2-(isoquinolin-1- VYA ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide; ١» N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -2-(quinolin-2- ٠٠ ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide; ١١ 2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)-N-{5-[(cyclopropy! amino)carbonyl}-2- VY
    - ١م‎ methylphenyl} pyrimidine-5-carboxamide; ‘YY N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(1-pyridin-2- Yi ylethoxy)pyrimidine-5-carboxamide; \Yo N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(1,3-thiazol-4- ١١ ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide; ‘YY N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-2-(pyridin-2- VFA ylmethoxy)pyrimidine-5-carboxamide; ١ N-cyclopropyl-3-({4-[(5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2- Veo yl)methoxy]benzoyl }amino)-4-methylbenzamide; 6١ N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-6-(pyridin-2- VEY ylmethoxy)nicotinamide; Vey N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-5-(pyridin-2- Vid ylmethoxy)pyrazine-2-carboxamide; Vio 3-({4-[(6-bromopyridin-2-yl)methoxy]benzoyl }amino)-N-cyclopropyl-4- Ve methylbenzamide VEY N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl}-3,5-difluoro-4-(pyridin-2- YEA ylmethoxy)benzamide; Y€4 N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(6-methylpyridin-2- ‘eo. yl)methoxy]benzoyl}amino)benzamide; ٠٠١ N-cyclopropyl-4-methyl-3-({4-[(3-methylpyridin-2- ٠ yl)methoxy]benzoyl}amino)benzamide; ٠٠ N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyrimidin-2- Vot ylmethoxy)benzoyl]amino} benzamide; \eo
    - ١8 — N-cyclopropyl-4-methyl-3-{[4-(pyridazin-3- yor ylmethoxy)benzoyl]amino}benzamide; Yov N-cyclopropyl-3-{[4-({6-[(2-methoxyethyl)amino]pyridin-2- Yoh yl} methoxy)benzoyl]amino}-4-methylbenzamide; ١ N-cyclopropyl-3-({4-[(6-{ [2-(dimethylamino)ethyljamino} pyridin-2- yi yl)methoxy]benzoyl }amino)-4-methylbenzamide; ١١ 5-(benzyloxy)-N-{5-[(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl} pyridine-2- ١١ carboxamide Viv N-{ 5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl} -5-(pyridin-2- Vis ylmethoxy)pyridine-2-carboxamide; and Vie N-cyclopropyl-4-methyl-3-[(4-{[4- yi
    (methylsulfonyl)benzylloxy} benzoyl)amino]benzamide Viv ‏أو أملاحه المقبولة صيدلانياً‎ VIA ‏تشتمل على:‎ (Vana ‏أو ملحه المقبول‎ (I) ‏عملية لتحضير مركب الصيغة‎ - ٠١١ ‏أو مشتق نشط منه؛‎ oI] ‏حمض بنزويك له الصيغة‎ Jeli Y ‏مه‎ o ot-o—0.~ ‏ب‎ 0 ‏ارو‎ i ‏و‎ ‎(IT) ‏مع أمين الصيغة‎
    1.0 - ‎HN —< 5‏ !ا 1 تحت ظروف تشكيل رابطة ‎amide‏ قياسية؛ حيث تكون .© ‎Rys Ris Qos‏ كماتم ‎١"‏ تحديدها في هذه الوثيقة من قبل وحيث يتم بشكل اختياري حماية كل مجموعة وظيفية؛ ‎A‏ و 9 نزع أي مجموعات حامية؛ و ‎٠‏ تكوين ملح مقبول صيدلانياً بشكل اختياري. )1 تفاعل حمض الصيغة ‎(IV)‏ أو مشتقه المنشط: ‎VY‏ 0 ب وميه ل ‎O~H‏ 8 ‎VY‏ مع ‎aniline‏ له الصيغة ‎(VI)‏ ‏5 ‏\ ‏>" ‏الا 0 تحت ظروف تشكيل رابطة أمينية قياسية كما تم تحديد ذلك من قبل حيث تكون .و ‎MT‏ و0 ‎Ris‏ ويع كما تم تحديدها من قبل في هذه الوثيقة؛ وحيث تتم حماية أي مجموعة ‎YY‏ وظيفية بشكل اختياري؛ و: م نزع أي مجموعات حامية؛ و ‎IE‏ ملح مقبول صيدلانياً بشكل اختياري. ‎To‏ لتحضير مركب له الصيغة 1 حيث يكون هناك استبدال على ‎Qa‏ أو ‎Qb‏ بمجموعة : ‎(1-6C)alkoxy or substituted (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino, di-[(1- 5‏ ‎6C)alkyl]amino or (1-6C)alkylamino YY‏
    ‎١١11 =‏ - لاق به استبدال ؛ يتم إدخال مجموعة ‎alkyl‏ على مشتق ‎amide‏ له الصيغة ‎Cua (I)‏ يكون ‎Y¢‏ الاستبدال على ‎Qa‏ أو ‎hydroxy Qb‏ أو ‎.amino‏ ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية للاستخدام في علاج أمراض تتسبب فيها ‎cytokines‏ والتي ‎Ja Y‏ على مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١( 1‏ إلى )3( أو ملحه المقبول صيدلانياًء بالاشتراك مع مخفف ‎diluent‏ أو حامل ‎carrier ¢‏ مقبول صيدلانياً . ‎١١ 0 ١‏ - مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (9)؛ أو ملحه ¥ المقبول صيدلانياً؛ للاستخدام في طريقة لعلاج إنسان أو حيوان دوائياً. ‎١“ 0 ١‏ - مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )3( أو ملحه ‎Y‏ المقبول صيدلانياء في تصنيع دواء . ‎١40 ١‏ - مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )3( أو ملحه ‎Y‏ المقبول صيدلانياً؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات طبية تتسبب فيها ‎cytokines 3‏ . ‎Ve ١‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (4)؛ أو ملحه ‎Y‏ المقبول صيدلانياًء في تصنيع دواء للاستخدام في علاج إلتهاب المفاصل الروماتويدي و ‎rheumatoid arthritis‏ أو الربو ‎asthma‏ أو مرض الرئة الساد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease ¢‏ أو مرض الأمعاء الالتهابي ‎inflammatory‏ ‎bowel disease ©‏ أو التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ أو الإيدز أو الصدمة الإنتانية
    ‎AY -‏ - ‎septic shock 1‏ أو فشل القلب الاحتقاني ‎congestive heart failure‏ ومرض القلب الناتج ‎v‏ عن فقر الدم أو الصدفية ‎psoriasis‏ .
SA04250419A 2003-12-20 2004-12-18 مشتقات اميد حاملة بديل سيكلو بروبيل امينو كربونيل مفيدة كمثبطات سيتكوين SA04250419B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0329572.2A GB0329572D0 (en) 2003-12-20 2003-12-20 Amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250419B1 true SA04250419B1 (ar) 2009-01-19

Family

ID=30776197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250419A SA04250419B1 (ar) 2003-12-20 2004-12-18 مشتقات اميد حاملة بديل سيكلو بروبيل امينو كربونيل مفيدة كمثبطات سيتكوين

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7943776B2 (ar)
EP (1) EP1699766B1 (ar)
JP (1) JP5046650B2 (ar)
KR (1) KR101151530B1 (ar)
CN (1) CN1918134B (ar)
AR (1) AR046968A1 (ar)
AT (1) ATE477246T1 (ar)
AU (1) AU2004303579B8 (ar)
BR (1) BRPI0417844A (ar)
CA (1) CA2547617C (ar)
CY (1) CY1111980T1 (ar)
DE (1) DE602004028656D1 (ar)
DK (1) DK1699766T3 (ar)
ES (1) ES2350226T3 (ar)
GB (1) GB0329572D0 (ar)
HK (1) HK1092797A1 (ar)
HR (1) HRP20100592T1 (ar)
IL (1) IL175998A0 (ar)
ME (1) ME01851B (ar)
MX (1) MXPA06006660A (ar)
MY (1) MY145908A (ar)
NO (1) NO337886B1 (ar)
NZ (1) NZ547998A (ar)
PL (1) PL1699766T3 (ar)
PT (1) PT1699766E (ar)
RS (1) RS51417B (ar)
RU (1) RU2382028C2 (ar)
SA (1) SA04250419B1 (ar)
SI (1) SI1699766T1 (ar)
TW (1) TWI342214B (ar)
UA (1) UA88777C2 (ar)
UY (1) UY28688A1 (ar)
WO (1) WO2005061465A1 (ar)
ZA (1) ZA200604973B (ar)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP2385041B1 (en) 2003-05-01 2013-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2008057775A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US20090281150A1 (en) * 2008-04-09 2009-11-12 Nicola Frances Bateman Compound 249
WO2009138778A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Astrazeneca Ab Cyclopropyl benzamide derivatives as intermediates for cytokine inhibitors
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
WO2011010132A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Sustained-release composition comprising compound 600
WO2016001452A1 (en) * 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
US20200247761A1 (en) * 2017-02-24 2020-08-06 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd Sulfonamide or amide compounds, compositions and methods for the prophylaxis and/or treatment of autoimmune, inflammation or infection related disorders
WO2024039864A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Purdue Research Foundation Protein:protein interaction inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
DE69925581T2 (de) * 1998-03-09 2006-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms
GB2336362A (en) * 1998-04-17 1999-10-20 Xenova Ltd Cytokine production inhibitors
US5985837A (en) * 1998-07-08 1999-11-16 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
DE602004028907D1 (de) * 2003-02-06 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis
US7263483B2 (en) 2003-04-28 2007-08-28 Dictaphone Corporation USB dictation device
GB0324790D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004303579A1 (en) 2005-07-07
KR101151530B1 (ko) 2012-07-05
US20070135440A1 (en) 2007-06-14
UY28688A1 (es) 2005-07-29
ATE477246T1 (de) 2010-08-15
GB0329572D0 (en) 2004-01-28
AR046968A1 (es) 2006-01-04
US7943776B2 (en) 2011-05-17
AU2004303579B8 (en) 2008-05-01
RS51417B (en) 2011-02-28
BRPI0417844A (pt) 2007-04-17
JP2007516979A (ja) 2007-06-28
PT1699766E (pt) 2010-10-11
NO337886B1 (no) 2016-07-04
CY1111980T1 (el) 2015-11-04
CA2547617A1 (en) 2005-07-07
AU2004303579B2 (en) 2008-04-03
CN1918134A (zh) 2007-02-21
DK1699766T3 (da) 2010-11-01
CA2547617C (en) 2013-02-05
TWI342214B (en) 2011-05-21
IL175998A0 (en) 2006-10-05
EP1699766A1 (en) 2006-09-13
US20120004243A1 (en) 2012-01-05
JP5046650B2 (ja) 2012-10-10
ZA200604973B (en) 2007-05-30
US20130035346A1 (en) 2013-02-07
US8742124B2 (en) 2014-06-03
NO20063330L (no) 2006-09-14
EP1699766B1 (en) 2010-08-11
NZ547998A (en) 2009-03-31
DE602004028656D1 (en) 2010-09-23
PL1699766T3 (pl) 2011-01-31
RU2006125634A (ru) 2008-01-27
TW200524620A (en) 2005-08-01
ES2350226T3 (es) 2011-01-20
UA88777C2 (en) 2009-11-25
RU2382028C2 (ru) 2010-02-20
WO2005061465A1 (en) 2005-07-07
MXPA06006660A (es) 2006-08-11
HRP20100592T1 (hr) 2010-12-31
ME01851B (me) 2011-02-28
KR20060123352A (ko) 2006-12-01
SI1699766T1 (sl) 2010-12-31
MY145908A (en) 2012-05-15
HK1092797A1 (en) 2007-02-16
CN1918134B (zh) 2010-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8742124B2 (en) Amide derivatives bearing a cyclopropylaminoacarbonyl substituent useful as cytokine inhibitors
AU2005317868B2 (en) Amide derivatives
AU2006217718B2 (en) 4-oxoquinazolin-3-yl benzamide derivatives for the treatment of cytokine diseases
AU2004285749B2 (en) Amide derivatives
AU2006281227B2 (en) Amide derivatives