SK286446B6 - Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie - Google Patents

Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286446B6
SK286446B6 SK172-2001A SK1722001A SK286446B6 SK 286446 B6 SK286446 B6 SK 286446B6 SK 1722001 A SK1722001 A SK 1722001A SK 286446 B6 SK286446 B6 SK 286446B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
alkyl moiety
alkoxy
Prior art date
Application number
SK172-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK1722001A3 (en
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK1722001A3 publication Critical patent/SK1722001A3/sk
Publication of SK286446B6 publication Critical patent/SK286446B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Sú opísané amidové deriváty všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je opísaný v nárokoch.Je opísaný aj spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie naliečbu chorôb alebo stavov sprostredkovaných cytokínmi.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka určitých amidových derivátov, ktoré sú užitočné ako inhibítory choroby sprostredkovanej cytokínom. Vynález sa týka aj postupov prípravy amidových derivátov podľa vynálezu, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri terapeutických metódach, napríklad pri inhibícii choroby sprostredkovanej cytokínom.
Doterajší stav techniky
Amidové deriváty opísané v predkladanom vynáleze sú inhibítormi tvorby cytokínov, ako je faktor nádorovej nekrózy (ďalej TNF), napríklad TNFa, a rôznych členov interleukínovej (ďalej IL) rodiny, napríklad IL-1, IL-6 a IL-8. Preto budú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri liečbe chorôb alebo stavov, kedy dochádza k nadmernej produkcii cytokínov, napríklad TNFa alebo IL-1. Je známe, že cytokíny sú produkované radom rôznych buniek, ako sú monocyty a makrofágy, a že spôsobujú rad fyziologických účinkov, o ktorých sa predpokladá, že sú dôležité v chorobách alebo stavoch, ako je zápal alebo imunoregulácia. Napríklad TNFa a IL-1 sa preukázali v bunkových signalizačných kaskádach, o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k patológii chorobných stavov, ako je zápal a alergické choroby a cytokínom indukovaná toxicita. Je známe aj to, že v niektorých bunkových systémoch produkcia TNFa predchádza a sprostredkuje produkciu iných cytokínov, ako je IL-1.
Abnormálne úrovne cytokínov sa preukázali aj napríklad v produkcii fyziologicky aktívnych eikozanoidov, ako sú prostaglandíny a leukotriény, stimulácii uvoľnenia proteolytických enzýmov, ako je kolagenáza, aktivácii imunitného systému, napríklad stimuláciou pomocných buniek T („T-helper cells“), aktivácii osteoklastov vedúcej k resorpcii vápnika, stimulácii uvoľnenia proteoglykánov, napríklad z chrupavky, stimulácii bunkovej proliferácie a v angiogenéze.
Predpokladá sa, že cytokíny sa preukázali pri vzniku a rozvoji chorobných stavov, ako je zápal a alergické choroby, napríklad zápal kĺbov (najmä reumatická artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (najmä zápal hrubého čreva, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba a gastritída), choroba kože (najmä psoriáza, ekzém a dermatitída) a respiračné choroby (najmä astma, bronchitída, alergická rinitída a respiračný stresový syndróm dospelých) a pri vzniku a rozvoji rôznych kardiovaskulárnych a cerebrovaskulámych chorôb, ako je kongestívna choroba srdca, infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických plátov, hypertenzia, zhlukovanie doštičiek, angína, mŕtvica, reperfúzne poranenie, vaskuláme poranenie zahŕňajúce restenózu a periférnu vaskulárnu chorobu, a napríklad rôzne choroby metabolizmu kostí, ako je osteoporóza (zahŕňajúca senilnú a postmenopauzálnu osteoporózu), Pagetova choroba, metastázy kostí, hyperkalcinémia, hyperparatyroidizmus, osteoskleróza a periodontitída a abnormálne zmeny v metabolizme kostí, ktoré môžu sprevádzať reumatickú artritídu a osteoartritídu. Nadmerná produkcia cytokínu sa preukázala aj v sprostredkovaní určitých komplikácií bakteriálnych, fungálnych a/alebo vírusových infekcií, ako je syndróm endotoxického šoku, septického šoku a toxického šoku, a v sprostredkovaní určitých komplikácií pri zákroku na CNS alebo jeho poranení, ako je neurotrauma a ischemická mŕtvica. Nadmerná produkcia cytokínov sa preukázala aj v sprostredkovaní alebo opätovnom vzplanutí rozvoja choroby zahŕňajúcej resorpciu chrupavky alebo svalu, pulmonálnu ftbrózu, cirhózu, reneálnu ftbrózu, kachexiu nájdenú pri určitých chronických chorobách, ako je malígna choroba a AIDS, invázia nádoru, nádorové metastázy a skleróza multiplex.
Fakty o centrálnej úlohe, ktorú zohráva TNFa v bunkovej signalizačnej kaskáde, ktorá spôsobuje reumatickú artritídu, sú poskytnuté účinnosťou v klinických štúdiách protilátok TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 a British Joumal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Predpokladá sa, že cytokíny ako TNFa a IL-1, sú dôležitými mediátormi značného rozsahu chorôb a chorobných stavov. Preto sa očakáva, že inhibícia produkcie a/alebo účinkov týchto cytokínov bude užitočná v profylaxii, regulácii alebo ošetrení takýchto chorôb alebo chorobných stavov.
Bez toho, aby sme naznačovali, že zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú farmakologickou účinnosťou iba účinkom na jednotlivé biologické procesy, predpokladá sa, že zlúčeniny inhibujú účinky cytokínov inhibíciou enzýmu p38 kinázy. p38 kináza, inak známa ako cytokínový supresívny väzbový proteín (ďalej CSBP) a reaktivačná kináza (ďalej RK), je členom mitogén-aktivovanej proteínovej (ďalej MAP) kinázovej rodiny enzýmov, o ktorej je známe, že je aktivovaná fyziologickým stresom, ako je stres indukovaný ionizačnou radiáciou, cytotoxickými činidlami a toxínmi, napríklad endotoxínmi, ako sú bakteriálne lipopolysacharidy, a radom činidiel, ako sú cytokíny, napríklad TNFa a IL-1. Je známe aj to, že p38 kináza fosforyluje určité intraceluláme proteíny, ktoré sú zahrnuté v kaskáde enzymatických krokov, ktoré vedú k biosyntéze a vylučovaniu cytokínov, ako je TNFa a IL-1. Známe inhibítory p38 kinázy sa uvádzajú v prehľade, ktorý vypracoval G. J. Hanson v Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. O p38 kináze je známe, že existuje v izoformách definovaných ako p38a a p38β.
Z literatúry J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356 je známe, že určité benzamidové deriváty môžu zvýšiť reguláciu vylučovania receptora s nízkou hustotou (LDL receptor) v ľudských hepatocytových bunkách. Opisované zlúčeniny zahŕňajú N-(2-cyklohexyletyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-metylbenzamid.
Z Chemical Abstracts, diel 51, stĺpec 5068 až 5069, je známe, že určité zlúčeniny sú medziproduktmi syntézy zlúčenín s domnelou trypanocidálnou aktivitou. Opísané medziprodukty zahŕňajú: 3-(4-aminobenzamido)-N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-metylbenzamid, N-(4-karboxy-3 -hydroxyfenyl)-4-metyl-3 -(4-nitrobenzamido)-benzamid,
3- (4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-pyridyl)benzamid,
4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-pyridyl)benzamid,
3- (4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-tiazolyl)benzamid a
4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-tiazolyl)benzamid.
Nasledovné zlúčeniny sú tiež známe ako chemické medziprodukty: 3-benzamido-4-chlór-N-(2-fluóranilino)benzamid (Chemical Abstracts, diel 118, abstrakt 70021), 3-(2-hydroxy-4-metylbenzamido)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-metylbenzamid (US patent č. 1 903 899),
3- (3-hydroxy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamid (US patent č. 1 909 960), a
4- chlór-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenylbenzamid (Chemical Abstracts, diel 106, abstrakt 215574).
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú inhibítormi produkcie cytokínov, ako je TNF, najmä TNFa, a rôznych interleukínov, najmä IL-1.
Podľa jedného aspektu predkladaný vynález poskytuje amidový derivát všeobecného vzorca
kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
Q je aryl alebo heteroaryl, ktorý pripadne nesie 1, 2, 3 alebo 4 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami vodíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylamino skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyldi(alkyl)-aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylová skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbo -nylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde ktorýkoľvek z už definovaných substituentov na Q, ktoré obsahujú CII2 skupinu, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka, alebo CH3 skupinu, ktorá sa viaže na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane uve4 denej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupmu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
p je 0,1 alebo 2;
q je 0,1, 2, 3 alebo 4; a
R4 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina alebo heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a R4 prípadne nesie 1, 2, 3 alebo 4 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénal koxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupínu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)-aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupmu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyldi(alkyljaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)ammoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a kde ktorýkoľvek z už definovaných substituentov na R4, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka, alebo CH3 skupinu, ktorá sa viaže na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylová skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R4 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)-aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo ich in vivo štiepiteľný ester;
s tým, že zlúčeniny: N-(2-cyklohexyletyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-metylbenzamid, 3-(4-aminobenzamido)-N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-metylbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-metyl-3-(4-nitrobenzamido)-benzamid,
3- (4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-pyridyl)benzamid,
4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-pyridyl)benzamid,
3- (4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-tiazolyl)benzamid,
4- metyl-3 -(4-nitrobenzamido)-N-(2-tiazolyl)benzamid, 3-benzamido-4-chlór-N-(2-fluóranilino)benzamid, 3-(2-hydroxy-4-metylbenzamido)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-metylbenzamid,
3- (3-hydroxy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamida
4- chlór-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenylbenzamid sú vylúčené.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
Q je aryl alebo heteroaryl, ktorý prípadne nesie 1, 2, 3 alebo 4 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxy skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až ž atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbarnoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupmu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)-aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylová skupinu, heterocyklylalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylová skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo sáboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylová skupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
p je 0, 1 alebo 2;
q je 0,1, 2,3 alebo 4; a
R4 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, cykloalkylovú skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina alebo heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti; a
R4 prípadne nesie 1, 2, 3 alebo 4 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R4 môže pripadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, alebo ich in vivo štiepiteľný ester;
s tým, že zlúčeniny:
N-(2-cyklohexyletyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-metylbenzamid,
3-(4-aminobenzamido)-N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-metylbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-metyl-3-(4-nitrobenzamido)-benzamid,
3- (4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-pyridyl)benzamid,
4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-pyridyl)benzamid,
3- (4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-tiazolyl)benzamid,
4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-tiazolyl)benzamid, 3-benzamido-4-chlór-N-(2-fluÓTanilino)benzamid, 3-(2-hydroxy-4-metylbenzamido)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-metylbenzamid,
3- (3-hydroxy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamida
4- chlór-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenylbenzamid sú vylúčené.
V predkladanom opise všeobecný výraz „alkyl“ zahŕňa alkylové skupiny s priamym i rozvetveným reťazcom. Odkazy na individuálne alkylové skupiny, ako je „propyl“, sú však špecifické pre verziu s priamym reťazcom a odkazy na individuálne alkylové skupiny, ako je „izopropyl“, sú iba pre rozvetvenú verziu. Analogická konvencia sa uplatňuje aj pri ostatných generických termínoch.
Je potrebné vziať do úvahy, že ak niektoré už definované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať v opticky aktívnej alebo racemickej forme na základe jedného alebo viacerých asymetrických uhlíkov, vynález zahŕňa vo svojej definícii akúkoľvek takúto opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá sa vyznačuje vlastnosťami inhibície cytokínov, najmä TNF. Príprava opticky aktívnych foriem sa môže uskutočniť štandardnými technikami organickej chémie dobre známymi v odbore, napríklad prípravou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozdelením racemickej formy. Podobne sa aj inhibičné vlastnosti proti TNF môžu hodnotiť použitím štandardných laboratórnych techník opísaných v ďalšej časti predloženého vynálezu.
Vhodné významy pre uvedené všeobecné skupiny sú tie, ktoré sa uvádzajú v ďalšej časti predloženého vynálezu.
Vhodný význam pre Q alebo R4, alebo pre substituent na Q alebo R4, keď je aryl, alebo pre arylovú skupinu v rámci substituenta na Q alebo R4, je fenyl alebo naftyl, výhodne fenyl.
Vhodný význam pre Q alebo R4, alebo pre substituent na Q alebo R4, keď je heteroaryl, alebo pre heteroarylovú skupinu v rámci substituenta na Q alebo R4, je napríklad aromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9-, alebo 10-členný bicyklický kruh obsahujúci až 5 heteroatómov v kruhu, vybraných z kyslíka, dusíka a síry, napríklad furyl, pyrolyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl alebo naftyridinyl, výhodne furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, výhodnejšie izoxazolyl, pyridyl, benzotiazolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl.
Vhodný význam pre R4 alebo pre substituent na Q alebo R4, keď je heterocyklyl, alebo pre heterocyklickú skupinu v rámci substituenta na Q alebo R4, je napríklad nearomatický nasýtený alebo čiastočne nasýtený 5až 10-členný monocyklický alebo bicyklický kruh až s 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, napríklad pyrolinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidyl, homopiperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, dihydropyrimidinyl alebo tetrahydropyrimidinyl, výhodne pyrolidín-1-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl alebo homopiperazinyl.
Vhodné významy pre skupiny R3 alebo R2 alebo pre rôzne substituenty na Q alebo R4 na arylovej skupine, heteroarylovej skupine alebo heterocyklylovej skupine v substituente na Q alebo R4 zahŕňajú: pre halogén: fluór, chlór, bróm, jód; pre alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metyl, etyl, propyl, izopropyl a ŕerc-butyl; pre alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: vinyl a alyl; pre alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: etinyl a 2-propinyl; pre alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy a butoxy; pre alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl; pre N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl; pre N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: Ν,Ν-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl a Ν,Ν-dietylkarbamoyl; pre alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetyl a propionyl; pre alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylamino, etylamino a propylamino; pre di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: dimetylamino, dietylamino a N-etyl-N-metylamino; pre halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: fluórmetyl, chlórmetyl, brómmetyl, difluórmetyl, dichlórmetyl, dibrómmetyl, 2-fluóretyl, 2-chlóretyl a 2-brómetyl; pre hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyl; pre alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxymetyl, etoxymetyl, 1
-metoxyetyl, 2-metoxyetyl, 2-etoxyetyl a 3-metoxypropyl; pre kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: kyanometyl, 2-kyanoetyl, 1-kyanoetyl a 3-kyanopropyl; pre aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: aminometyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl a 3-aminopropyl; pre alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: metylaminometyl, etylaminometyl, 1-metylaminoetyl,
2-metylaminoetyl, 2-etylaminoetyl a 3-metylaminopropyl; pre di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 1-dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl a 3-dimetylaminopropyl.
Vhodné významy pre R4, keď je cykloalkyl, sú napríklad nearomatické mono- alebo bicyklické 4- až 10-členné uhlíkaté kruhy, ako sú cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo-[2.2.1]heptyl a bicyklo[4.4.0]decyl, výhodne cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.
Vhodné významy pre R4 a vhodné významy pre substituent na Q alebo R4 zahŕňajú: pre arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl a 3-fenylpropyl; pre arylalkoxyskupinu v alkoxylovej časti: benzyloxy a 2-fenyletoxy; pre aryloxyskupinu: fenoxy a 2-naftyloxy; pre arylaminoskupinu: anilino; pre N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylanilino a N-etylanilino; pre arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: benzylamino, 2-fenetylamino, 2-fenylpropylamino a 3-fenylpropylamino; pre N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: N-benzyl-N-metylamino; pre aroylaminoskupinu: benzamido a 2-naftoylamino; pre arylsulfonylaminoskupinu: benzensulfonylamido; pre N-arylsulfamoylovú skupinu: N-fenylsulfamoyl; pre arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: fenylacetamido a 3-fenylpropionamido; pre heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl, 2-heteroarylpropyl a 3-heteroarylpropyl; pre heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: heteroarylmetoxy a 2-heteroaryletoxy; pre N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylheteroarylamino; pre heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heteroarylmetylamino, 2-heteroaryletylamino a 3-heteroarylpropylamino; pre N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylheteroarylmetylamino a N-metyl-2-heteroaryletylamino; pre heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: heteroarylacetamido a 3-heteroarylpropionamido; pre heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heterocyklylmetyl a 2-heterocyklyletyl; pre heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: heterocyklylmetoxy a 2-heterocyklylmetoxy; pre N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylheterocyklylamino; pre heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heterocyklylmetylamino, 2-heterocyklyletylamino a 3-heterocyklylpropylamino; pre N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylheterocyklylmetylamino a N-metyl-2-heterocyklyletylamino; pre heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: heterocyklylacetamido a 3-heterocyklylpropionamido; pre alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka: metyléndioxy, etyléndioxy a propyléndioxy; pre alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metyltio, etyltio a propyltio; pre alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylsulfinyl, etylsulfmyl a propylsulfinyl; pre alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylsulfonyl, etylsulfonyl a propylsulfonyl; pre alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetoxy a propionyloxy; pre alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: formamido, acetamido a propionamido; pre N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: N-metylsulfamoyl a N-etylsulfamoyl; pre N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: Ν,Ν-dimetylsulfamoyl; pre alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metánsulfonylamino a etánsulfonylamino; pre N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti: N-metylmetánsulfonylamino a N-metyletánsulfonylamino; pre karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karboxymetyl, 1-karboxyetyl, 2-karboxyetyl, 3-karboxypropyl a 4-karboxybutyl; pre alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, terc-butoxykarbonylmetyl, 1-metoxykarbonyletyl, 1-etoxykarbonyletyl, 2-metoxykarbonyletyl, 2-etoxykarbonyletyl, 3-metoxykarbonylpropyl a 3-etoxykarbonylpropyl; pre karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karbamoylmetyl, 1-karbamoyletyl, 2-karbamoyletyl a 3-karbamoylpropyl; pre N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylkarbamoylmetyl, N-etylkarbamoylmetyl, N-propylkarbamoylmetyl, l-(N-metylkarbamoyl)etyl, 1 -(N-etylkarbamoyl)etyl, 2-(N-metylkarbamoyl)etyl, 2-(N-etylkarbamoyl)etyl a 3-(N-metylkarbamoyl)propyl; pre N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetyl, N-etyl-N-metylkarbamoylmetyl, Ν,Ν-dietylkarbamoylmetyl, l-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl, l-(N,N-dietylkarbamoyljetyl, 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etyl, 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)propyl a 4-(N,N-dimetylkarbamoyl)butyl; ρτε halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-chlóretoxy, 2-brómetoxy a 3-chlórpropoxy; pre hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-hydroxyetoxy, 2-hydroxy-l-metyletoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy a 4-hydroxybutoxy; pre alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti: 2-metoxy etoxy, 2-etoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metoxy-l-metyletoxy a 4-etoxybutoxy; pre kyanoalkoxyskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: kyanometoxy, 2-kyanoetoxy a 3-kyanopropoxy; pre karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: karboxymetoxy, 1-karboxyetoxy, 2-karboxyetoxy a
3-karboxypropoxy; pre alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti: metoxykarbonylmetoxy, etoxykarbonylmetoxy, terobutoxykarbonylmetoxy. 2-metoxykarbonyletoxy a 3-etoxykarbonylpropoxy; pre karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: karbamoylmetoxy a 2-karbamoyletoxy; pre N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: N-metylkarbamoylmetoxy, 2-(N-etylkarbamoyl)etoxy a 3-(N-metylkarbamoylj-propoxy; pre N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetoxy, 2-(N,N-dimetylkarbamoyljetoxy a 3-(N,N-dietylkarbamoyl)propoxy; pre aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoetoxy, 2-amino-l-metyletoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-metylpropoxy a 4-aminobutoxy; pre alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: 2-metylaminoetoxy, 2-metylamino-l-metyletoxy a 3-etylaminopropoxy; pre di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: 2-dimetylaminoetoxy, 2-dietylaminoetoxy, 2-dimetylaminopropoxy, 2-dimetylamino-2-metylpropoxy, 3-dimetylaminopropoxy a 4-dimetylaminobutoxy; pre halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-fluóretylamino, 2-chlóretylamino, 2-brómetylamino, 3-fluórpropylamino a 3-chlórpropylammo; pre hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-hydroxyetylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-2-metylpropylamino a 4-hydroxybutylamino; pre alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: 2-metoxyetylamino, 2-etoxyetylamino, 3-metoxypropylamino a 3-etoxypropylamino, pre kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: kyanometylamino, 2-kyanoetylamino a 3-kyanopropylamino; pre karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karboxymetylamino, 1-karboxyetylamino, 2-karboxyetylamino a 3-karboxypropylamino; pre alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxykarbonylmetylamino, 2-(etoxykarbonyl)etylamino a 3-(terc-butoxykarbonyl)propylamino; pre karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karbamoylmetylamino a 2-karbamoyletylamino; pre N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylkarbamoylmetylamino, N-etylkarbamoylmetylamino, 2-(N-etylkarbamoyl)-etylamino; pre N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetylamino, N,N-dietylkarbamoylmetylamino a 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylamino; pre aminoalkylaminoskupinu s a 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoetylamino, 3-aminopropylamino, 2-amino-2-metylpropylamino a 4-ammobutylamino; pre alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: 2-metylaminoetylamino, 2-etylaminoetylamino, 2-propylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino, 3-etylaminopropylamino, 2-metylamino-2-metylpropylamino a 4-metylaminobutylamino; pre di(alkyl)-aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: 2-dimetylaminoetylamino, 2-(N-etyl-N-metylammo)etylamino, 2-dietylaminoetylamino, 2-dipropylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 3-dietylaminopropylamino, 2-dimetylamino-2-metylpropylamino a 4-dimetylaminobutylamino; pre N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvom alkyle a 2 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle: N-(2-chlóretyl)-N-metylamino, N-(2-brómetyl)-N-metylamino a N-(2-brómetyl)-N-etylamino; N-alkylhydroxyalkylammoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: N-(2-hydroxyetyl)-N-metylamino, N-(3-hydroxypropyl)-N-metylamino a N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)amino; pre N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N-metyl-N-(2-rnetoxyetyl)amino, N-metyl-N-(3-metoxypropyl)-amino a N-etyl-N-(2-metoxyetyl)amino; pre N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-(kyanometyl)-N-metylamino; pre N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-karboxymetyl-N-metylamino a N-(2-karboxyetyl)-N-metylamino; pre N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: N-metoxykarbonylmetyl-N-metylamino, N-(2-etoxykarbonyletyl)-N-etylamino a N-(2-terc-butoxykarbonyletyl)-N-metylamino; pre N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: N-karbamoylmetyl-N-metylamino a N-(2-karbamoyletyl)-N-metylamino; pre N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: N-(N-metylkarbamoylmetyl)-N-metylamino, N-(N-etylkarbamoylmetyl)-N-metylamino a N-[2-(N-metylkarbamoyl)etyl]-N-metylamino; pre N-alkyl-N,N-di(alkyl)-karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-N-metylamino a N-[2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl]-N-metylamino; pre N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: N-(2-aminoetyl)-N-metylamino, N-(3-aminopropyl)-N-metylamino a N-(4-aminobutyl)-N-metylamino; pre N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-etylaminoetyl)-N-metylamino,
N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino, N-(3-etylaminopropyl)-N-etylamino a N-(4-metylaminobutyl)-N-metylamino; pre N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N-(2-dietylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino a N-(4-dimetylaminobutyl)-N-metylamino; pre halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-chlóracetamido a 3-chlórpropionamido; pre hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-hydroxyacetamido a 3-hydroxypropionamido; pre alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metoxyacetamido a 3-metoxypropionamido; pre kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-kyanoacetamido a 3-kyanopropionamido; pre karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-karboxyacetamido a 3-karboxypropionamido; pre alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metoxykarbonylacetamido, 2-(ŕerc-butoxykarbonyl)acetamido a 3-metoxykarbonylpropionamido; pre karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-karbamoylacetamido, 3-karbamoylpropionamido a 4-karbamoylbutyramido; pre N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-(N-metylkarbamoyl)acetamido a 3-(N-etylkarbamoyljpropionamido; pre N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)acetamido a 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)propionamido; pre aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido a 3-aminopropionamido; pre alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metylaminoacetamido, 2-etylaminoacetamido, 2-metylaminopropionamido a 3-etylaminopropionamido; pre di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-dimetylaminoacetamido, 2-dietylaminoacetamido, 2-dimetylaminopropionamido a 3-dimetylaminopropionamido.
Ak je v súlade s uvedenou definíciou ktorýkoľvek zo substituentov na Q alebo R4, ktoré zahŕňajú CH2 skupinu, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá sa viaže na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylová skupinu, pričom takto vzniknuté vhodné substituenty zahŕňajú napríklad substituované heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a
2- hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je
3- amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-metylaminopropoxyskupina, substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-[N-(3-dimetylaminopropoxy)-N-metylamino]propoxyskupina a 3-[N-(3-dimetylaminopropoxy)-N-metylamino]-2-hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupma, substituované aminoalkylaminoskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvom alkyle a 2 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, ako je 2-hydroxy-3-metylaminopropylaminoskupina, substituované di(alkyl)aminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednom alkyle, ako je 2-dimetylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]propylaminoskupina a 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je 2-metoxyetylaminometylová skupina, 3-dimetylaminopropylaminometylová skupina, 2-morfolinoetylaminometylová skupina, 2-piperazin-l-yletylaminometylová skupina a 3-morfolinopropylaminometylová skupina a substituované di(alkyl)aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, ako je N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometylová skupina.
Vhodná farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je napríklad kyslá adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je dostatočne bázická, napríklad kyslá adičná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová; alebo napríklad soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je dostatočne kyslá, napríklad soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je vápenatá alebo horečnatá soľ, alebo amónna soľ, alebo soľ s organickými bázami, ako je metylamín, dimetylamín, trimetylamín, piperidín, morfolín alebo tris(2-hydroxyetyl)amín.
V stave techniky sú známe rôzne formy proliečiv; príklady takýchto derivátov proliečiv sa uvádzajú v nasledovných publikáciách:
a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard (Elsevier, 1985( a Methods in Enzymology, diel 42, str. 309-396, vydal K. Widder a kol. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krogsgaard-Larsenn a H. Bundgaard, kapitola 5 „Design and Application of Prodrugs“, H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard a kol., Joumal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) a
e) N. Kakeya a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Príklady takýchto prekurzorov liečiv sa môžu použiť vo forme in vivo štiepiteľných esterov zlúčeniny všeobecného vzorca (I). In vivo štiepiteľný ester zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcej karboxyskupinu je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa štiepi v ľudskom alebo živočíšnom tele, pričom vznikne rodičovská kyselina. Vhodné farmaceutický prijateľné estery pre karboxyskupinu zahŕňajú alkoxymetylestery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad metoxymetylová skupina; alkanoyloxymetylestery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, napríklad pivaloyloxymetylová skupina; ňalidylové estery; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové estery s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad 1-cyklohexylkarbonyloxyetyl; l,3-dioxolan-2-ylmetylové estery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolan-2-ylmetyl; a alkoxykarbonyloxyetylové estery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad 1-metoxykarbonyloxyetyl; a môžu vznikať na ktorejkoľvek karboxylovej skupine v zlúčeninách podľa vynálezu.
Zvláštne nové zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú napríklad amidové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
(a) R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl a izopropyl, výhodne metyl a etyl; a Q, R2, R4, p a q majú už uvedený význam alebo význam uvedený v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(b) R3 je halogén, ako je fluór, bróm a chlór, výhodne bróm a chlór, výhodnejšie chlór; a Q, R2, R4, p a q majú už uvedený význam alebo význam uvedený v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(c) Q je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)-aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami vodíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazolylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-alkylpiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyrolidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, piperidylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyloxyskupinu, piperidyloxyskupinu, 1-alkylpiperidyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, R4, p a q majú akýkoľvek už uvedený význam alebo význam uvedený v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(d) Q je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9- alebo 10-členný bicyklický kruh až s 5 heteroatómami v kruhu vybraných zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, R4, p a q majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(e) Q je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, R4, p a q majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(f) Q je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo
5- imidazolyl, 3- alebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- alebo
6- indolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzotienyl, 2-, 5- alebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5alebo 6-benzotiazolyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 5-benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo l,8-naftyridin-2-yl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, R4, p a q majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(g) q je 0 a R4 je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej a druhej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, N-alkyldi(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej a druhej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazolylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-alkylpiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyrolidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, piperidylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyloxyskupinu, piperidyloxyskupinu, 1-alkylpiperidyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, R4, p a q majú akýkoľvek už uvedený význam alebo význam uvedený v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(h) p je 0; a Q, R3, R4, p a q majú už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(i) q je 0 a R4 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzoíuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, R4, p a q majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(j) q je 0 a R4 je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-,
4- alebo 5-imidazolyl, 3- alebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzofuranyl, 2-,
3-, 5- alebo 6-indolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzotienyl, 2-, 5- alebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 5-benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolyl, 3-,
6- alebo 7-izochinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo l,8-naftyridin-2-yl alebo l,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a Q, R2, R3 a p majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(k) q je 0 a R4 je 4- alebo 5-oxazolyl, 4- alebo 5-izoxazolyl, 4- alebo 5-tiazolyl, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 5- alebo 6-benzoíuranyl, 5- alebo 6-benzotienyl, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 2-, 3-, 6- alebo
7- chinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, l,8-naftyridin-2-yl alebo l,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu a etoxyskupinu; a Q, R2, R3 a p majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(l) q je 1, 2, 3 alebo 4 a R4 je cykloalkyl; a Q, R2, R3 a p majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(m) q je 0 a R4 je fenyl, ktorý je prípadne substituovaný, ako sa už definovalo; a Q, R2, R3 a p majú akýkoľvek už definovaný význam alebo význam definovaný v tejto časti, týkajúcej sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu.
V zvláštnom aspekte predkladaný vynález poskytuje skupinu nových zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q je substituovaný bázickým substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa už definované substituenty pre Q, a R4 je fenylová alebo heteroarylová skupina, ako sa už definovala, ktorá tiež nesie bázický substituent vybraný zo skupín už definovaných substituentov R4. Táto skupina zlúčenín sa vyznačuje zlepšenou inhibičnou silou proti TNFa v jednej alebo oboch skúškach PBMC a úplnej ľudskej krvi (HWB) opísaných v ďalšej časti predkladaného vynálezu.
Vhodné bázické substituenty zahŕňajú napríklad amínové deriváty, ako aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, heteroarylovú skupinu, ako je heteroarylová skupina obsahujúca dusík, napríklad imidazolylová skupina a pyridylová skupina, a heterocyklylovú skupinu, ako je heterocyklylo vá skupina obsahujúca dusík, napríklad morfolinylová skupina alebo piperidylová skupina.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina, etylová skupina, atóm chlóru alebo atóm brómu; Q je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, terc-butoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-chlóretoxyskupinu, 3-chlórpropoxyskupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, kyanometoxyskupinu, kaboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, terc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu,
2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylarmnopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 2-(imidazol-l-yl)etoxyskupinu, 3-(imidazoI-l-yl)propoxyskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, 4-metylpiperazin-1-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylskupinu, pyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, piperid-4-yloxyskupinu, 1 -metylpiperid-4-yloxyskupinu, 2-(pyrolidin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(pyrolidin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1-yletoxyskupinu, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yljetoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, alebo Q je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu a etoxyskupinu;
p je 0;
qjeOa
R4 je fenyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-chlóretoxyskupinu, 3-chlórpropoxyskupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, kyanometoxyskupinu, karboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, terc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-chlóretylaminoskupinu, 2-hydroxyetylaminoskupinu, 2-metoxyetylaminoskupinu, 2-etoxyetylaminoskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 2-metylaminoetylaminoskupinu, 2-etylaminoetylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, N-(2-chlóretyl)-N-metylaminoskupmu, N-(2-hydroxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-metoxyetylj-N-metylaminoskupinu, N-(2-etoxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-aminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-aminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminoskupmu, N-(3-etylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dietylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 2-(imidazol-1-yljetoxyskupinu, 3-(imidazol-l-yl)-propoxyskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, 4-metylpiperazin- 1-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylskupinu, pyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, piperid-4-yloxyskupinu, 1 -metylpiperid-4-yloxyskupinu, 2-(pyrolidin-1 -yljetoxyskupinu, 3 -(pyrolidin-1 -yljpropoxyskupinu,
2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -yletoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-1-yljpropoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yljetoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, karboxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, terc-butoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu,
3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, íerc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxy skupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 2-(imidazol-l-yl)etoxyskupinu, 3-(imidazol-l-yl)propoxyskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1 -ylskupinu, 4-metylpiperazin-1 -ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1 -ylskupinu, pyrolidin-1 -ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupinu,
3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yletoxyskupinu, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupinu, 2(4-metylpiperazin-1 -yl jetoxyskupinu, 3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 -yl)etoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-propoxyskupinu, alebo Q je 2-furyl, 2-tienyl, 2-oxazolyl, 3-izoxazolyl, 2-imidazolyl, 2-tiazolyl, 3-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 2- alebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 5- alebo 6-benzofuranyl, 5- alebo 6-indolyl, 5alebo 6-benzotienyl, 5- alebo 6-benzoxazolyl, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 6- alebo 7-chinolyl, 6- alebo 7-izochinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo l,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm chlóru, metylovú skupinu a etylovú skupinu;
PjeO; qjeOa
R4 je fenyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu metoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, 2-chlóretoxyskupinu, 3-chlórpropoxyskupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, kaboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, terc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, 4-metylpiperazin-1-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylskupinu, pyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -yletoxyskupinu, 3 -piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, karboxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, íerc-butoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, íerc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 2-(imidazol-1 -yl)etoxyskupinu, 3-(imidazol-1-yljpropoxyskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1 -ylskupinu, 4-metylpiperazin-l -ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1 -ylskupinu, pyrolidin-1 -ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1 -ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(pyrolidin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yletoxyskupinu, 3-piperazin-1-ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)-propoxyskupinu;
P je 0;
q je 1 alebo 2 a
R4 je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodnejšia zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, acetylovú skupinu a 2-metoxyetoxyskupinu;
pjeO; q je 0 a
R4 je fenyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm chlóru, kyanoskupinu, dimetylaminoskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou výhodnejšou zlúčeninou podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je 3-izoxazolyl, 3-pyridyl alebo 6-chinolyl, ktorý prípadne nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm chlóru a metylovú skupinu;
pjeO; q je 0 a
R4 je fenyl, ktorý nesie dimetylaminoskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je fenyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, N-butyl-N-metylaminometylovú skupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 2-diizopropylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 3-diizopropylaminopropoxyskupinu, pyrolidm-l-ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, homopiperidmometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, homopiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-etylhomopierazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-izopropylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, pyrolidin-3-yloxyskupinu, l-metylpyrolidin-3-yloxyskupinu, piperid-3-yloxyskupinu, piperid-4-yloxyskupinu, l-metylpiperid-3-yloxyskupinu, homopiperid-3-yloxyskupinu, l-metylhomopiperid-3-yloxyskupinu, l-metylpiperid-4-yloxyskupinu, homopiperid-4-yloxyskupinu, l-metylhomopiperid-4-yloxyskupinu, pyrolidin-3-ylmetoxyskupinu, l-metylpyrolidin-3-ylmetoxyskupinu, piperid-3-ylmetoxyskupinu, l-metylpiperid-3-ylmetoxyskupinu, homopiperid-3-ylmetoxyskupinu,
1- metylhomopiperid-3-ylmetoxyskupinu, piperid-4-ylmetoxyskupinu, l-metylpiperid-4-ylmetoxyskupinu, homopiperid-4-ylmetoxyskupinu, 1 -metylhomopiperid-4-ylmetoxyskupinu, 2-(pyrolidin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etoxyskupinu, 3-(N-metylpyrolidin-2-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -yletoxyskupinu, 2-homopiperazin-1 -yletoxyskupinu, 3-piperazin- 1-ylpropoxyskupinu, 3-homopiperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu, 2-(4-metylhomopiperazin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu, 3-(4-metylhomopiperazin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yljetoxyskupinu, 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-metoxyetylaminometylovú skupinu, 3-metoxypropylaminometylovú skupinu, 2-aminometylaminometylovú skupinu, 3-aminopropylaminometylovú skupinu, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometylovú skupinu,
2- metylaminoetylaminometylovú skupinu, 3-metylaminopropylaminometylovú skupinu, 2-dimetylaminoetylaminometylovú skupinu, 3-dimetylaminopropylaminometylovú skupinu, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylaminometylovú skupinu, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminometylovú skupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminometylovú skupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometylovú skupinu a 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu; a
Q je prípadne substituovaný ďalším substituentom vybraným z metylovej skupiny a metoxyskupiny;
PjeO;
qjeOa
R4 je fenyl, ktorý je substituovaný v polohe 3 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-metylpiperazin-l-ylskupmu a 4-metylhomopiperazin-l-ylskupinu; a R4 je prípadne substituovaný ďalším substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, metylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšou výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca (I), kde
R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylammoskupinu, 2-metylaminoetylaminoskupinu, 2-etylaminoetylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 4-metylaminobutylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(4-metylaminobutyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(4-dimetylaminobutyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidín-1-ylskupinu, 3-hydroxypyrolidin-1-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, homopiperazin-1-ylskupinu, 4-metylpiperazin-1 -ylskupinu, 4-etylpiperazin-1 -ylskupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -ylskupinu, 4-metylhomopiperazin-1-ylskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu alebo 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu;
pjeO;
qjeOa
R4 je fenyl, ktorý je substituovaný v polohe 3 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupínu, pyrolidín-1-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, homopiperazin-1-ylskupinu, 4-metylpiperazin-1-ylskupinu a 4-metylhomopipeTazin-1-ylskupinu; a
R4 je prípadne substituovaný ďalším substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, metylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Obzvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad: N-(3-dimetylammofenyl)-4-metyl-3-(4-propylbenzamido)benzamid,
3-(3,4-dimetoxybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid,
3- (4-butoxybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid,
4- chlór-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid,
3- (4-karboxybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid, N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-(3,4,5-trimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(2-cyklohexyletyl)-3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-chinolylkarbonylamino)-benzamid alebo
4- chlór-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(6-chmolylkarbonylamino)-benzamid; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad:
4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperid-4-yloxybenzamido)-benzamid,
4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyI)-3-[3-(l-metylhomopiperid-4-yloxy)benzamido]benzamid, 3-(2-diizopropylammoetoxybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolmofenyl)benzamid,
3- (4-dietylaminometylbenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-benzamid,
4- metyl-3-[3-(4-metylhomopiperazm-l-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzamid a
- [6-(2-amino-2-metylpropylamino)pyrid-3 -ylkarbonylamino] -4-chlór-N-(3 -fluór-5 -morfolinofenyljbenzamid;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Amidový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo jeho in vivo štiepiteľný ester sa môže pripraviť akýmkoľvek postupom, ktorý je známy na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Takéto postupy, ak sa použijú na prípravu nového amidového derivátu všeobecného vzorca (I), poskytujú ďalší rys vynálezu a sú ilustrované nasledovnými výrobnými variantmi, kde ak sa neuvádza inak, Q, R2, R3, p, q a R4 majú už uvedený význam. Nevyhnutné východiskové materiály sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava takýchto východiskových materiálov sa opisuje v spojení s ďalej uvedenými variantmi postupu príprav a nasledovnými príkladmi. Alternatívne sa nevyhnutné východiskové materiály môžu získať postupmi, ktoré sú odborníkovi známe.
(a) Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo in vivo štiepiteľný ester sa môžu pripraviť reakciou kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) alebo jej reaktívneho derivátu
s amínom všeobecného vzorca (III)
H2N—(CH2)—R4 (III) pri štandardných podmienkach pre vznik amidovej väzby, kde premenné skupiny majú už uvedený význam, a kde je každá funkčná skupina, ak j e to nevyhnutné, chránená, a (i) odstránením ochrannej skupiny; a (ii) prípadne tvorbou farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru.
Vhodným aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (II) je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid, tvorený reakciou kyseliny a chloridu anorganickej kyseliny, napríklad tionylchloridu; zmesový anhydrid, napríklad anhydrid tvorený reakciou kyseliny a chloroformiátu, ako je izobutylchlorformiát; aktívny ester, napríklad ester tvorený reakciou kyseliny a fenolu, ako je pentafluórfenol, esteru, ako je pentafluórfenyltrifluóracetát, alebo alkoholu, ako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, napríklad azid tvorený reakciou kyseliny a azidu, ako je difenylfosforylazid; acylkyanid, napríklad kyanid tvorený reakciou kyseliny a kyanidu, ako je dietylfosforylkyanid; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan, alkoxid, hydroxid alebo hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný; alebo organokovová báza, ako je alkyllítium, napríklad n-butyllítium, alebo dialkylaminolitium, napríklad lítium diizopropylamid; alebo organická amínová báza, ako je napríklad pyridin, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamin, morfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én. Reakcia sa výhodne uskutoční aj vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dichlórmetán, 1,2-dimetoxyetán, Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón, dimetylsulfoxid alebo acetón, pri teplote v rozsahu napríklad -78 °C až 150 °C, zvyčajne pri teplote okolo teploty miestnosti.
Typicky sa karbodiimidové kopulačné činidlo použije v prítomnosti organického rozpúšťadla (výhodne bezvodé poláme aprotické rozpúšťadlo) pri normálnej teplote, napríklad pri teplote v rozsahu -10 °C až 40 °C, typicky pri teplote okolo 20 °C.
Ochranné skupiny môžu byť vo všeobecnosti vybrané z ktorýchkoľvek skupín opísaných v literatúre alebo známych odborníkom na ochranu príslušnej skupiny, a môžu sa zaviesť známymi spôsobmi. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť akýmkoľvek spôsobom, ako sa opisuje v literatúre alebo ako je známe odborníkom, a tieto spôsoby sa vyberú tak, aby sa minimálne negatívne ovplyvnili ďalšie skupiny nachádzajúce sa v molekule.
Špecifické príklady ochranných skupín sa uvádzajú ďalej a kvôli vhodnosti termín „nižší“, ako napríklad nižší alkyl, označuje, že skupina, pre ktorú uvedený údaj platí, má výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Je potrebné uviesť, že tieto príklady nie sú výlučné. Ak sa ďalej uvádzajú špecifické príklady alebo metódy, potom tiež nie sú výlučné. Použitie ochranných skupín a spôsobov ich odstránenia je, aj keď sa špecificky neuvádza, zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Karboxylová ochranná skupina môže byť chránená zvyškom alifatického alebo arylalifatického alkoholu tvoriaceho ester alebo silanolu tvoriaceho ester (kde uvedený alkohol alebo silanol výhodne obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka). Príklady skupín chrániacich karboxylovú kyselinu zahŕňajú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 12 atómami uhlíka (napríklad izopropylová skupina, ŕerc-butylová skupina); nižší alkoxy nižší alkylové skupiny (napríklad metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, izobutoxymetylová skupina); nižší alifatické acyloxy nižší alkylové skupiny (napríklad acetoxymetylová skupina, propionyloxymetylová skupina, butyryloxymetylová skupina, pivaloyloxymetylová skupina,); nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkylové skupiny (napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylová skupina, 1-etoxykarbonyloxyetylová skupina); aryl nižší alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina, p-metoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, μ-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); tri(nižší alkyljsilyl nižší alkylové skupiny (napríklad trimetylsilyletylová skupina); a alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad alylová a vinyletylová skupina). Spôsoby obzvlášť vhodné na odstránenie skupín chrániacich karboxylové skupiny zahŕňajú napríklad hydrolýzu katalyzovanú kyselinami, bázami, kovmi alebo enzýmami.
Príklady skupín chrániacich hydroxyskupinu zahŕňajú nižší alkylové skupiny (napríklad Zerc-butylová skupina); nižší alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina); nižší alkanoylové skupiny (napríklad acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylové skupiny (napríklad ŕerc-butoxykarbonylová skupina), nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina), aryl nižší alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzoyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitTobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri(nižší alkyljsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina, ŕerc-butyldimetylsilylová skupina); a aryl nižší alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina).
Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahŕňajú formylovú skupinu; aralkylové skupiny (napríklad benzylovú a substituovanú benzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, nitrobenzylovú skupinu a 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu a trifenylmetylovú skupinu); di-p-anizylmetylové a furylmetylové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny (napríklad ŕerc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); aryl nižší alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a ŕerc-butyldimetylsilylová skupina); alkylidénové skupiny (napríklad metylidénová skupina); benzylidénové a substituované benzylidénové skupiny.
Spôsoby vhodné na odstránenie ochranných skupín hydroxyskupiny a aminoskupiny zahŕňajú napríklad hydrolýzu, pri ktorej sa použijú katalyzátory na báze kyselín, báz, kovov alebo enzýmov, ktorá sa používa pre skupiny, ako je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Hydrogenácia sa používa pre skupiny, ako je benzylová skupina, a fotolytický spôsob sa uplatňuje v prípade skupín, ako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazy sa uvádzajú v Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, Jerry March, publikoval John Wiley & Sons, 1992, kde sa uvádzajú všeobecné postupy a reakčné podmienky. Ďalej sa odkazuje na Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, Green a kol., publikoval John Wiley & Sons, kde sa uvádzajú ochranné skupiny.
Kyselina benzoová všeobecného vzorca (II) sa môže pripraviť štiepením jej zodpovedajúceho esteru, ktorý sa opäť môže pripraviť reakciou kyseliny všeobecného vzorca (IV) alebo jej aktívneho derivátu, ako sa už uviedlo, (IV) o—H s anilínom všeobecného vzorca (V)
R3,
CO2R kde R je napríklad nižšia alkylová skupina alebo benzylová skupina, pri vhodných podmienkach na tvorbu amidovej väzby, ako sa už definovalo.
Typické podmienky zahŕňajú aktiváciu karboxylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), napríklad spracovaním s halogenačným činidlom (napríklad oxalylchlorid), za vzniku acylhalogenidu, v organickom rozpúšťadle pri teplote okolia, a potom reakciu aktivovanej zlúčeniny s anilínom všeobecného vzorca (V). Ak je to nevyhnutné, ktorákoľvek skupina sa chráni a potom sa chrániaca skupina odstráni.
(b) Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo štiepiteľný ester sa môžu pripraviť reakciou kyseliny všeobecného vzorca (IV) alebo jej aktivovaného derivátu, ako sa už opísalo,
Q (IV) o—H s anilínom všeobecného vzorca (VI) (VI)
pri štandardných podmienkach pre tvorbu amidovej väzby, ako sa už definovalo, kde premenné skupiny majú už uvedený význam, a kde je ktorákoľvek funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená, a (i) odstráni sa ktorákoľvek ochranná skupina; a (ii) prípadne sa vytvorí farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo štiepiteľný ester.
Anilín všeobecného vzorca (VI) sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny použitím konvenčných postupov, ako sa ilustruje v príkladoch. Typické reakčné podmienky zahŕňajú použitie formiátu amónneho v prítomnosti katalyzátora (napríklad paládia na uhlíku) v prítomnosti organického rozpúšťadla (výhodne polárneho protického rozpúšťadla), výhodne za zohrievania, napríklad na teplotu okolo 60 °C. Ak je to nevyhnutné, ktorákoľvek skupina sa môže chrániť a potom sa ochranná skupina odstráni.
(c) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo heterocyklyloxyskupina, sa môže pripraviť alkyláciou, výhodne v prítomnosti vhodnej bázy, ako sa už definovalo, amidového derivátu všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je hydroxyskupina, merkaptoskupina alebo aminoskupina, ako je to vhodné.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad halogenovaného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, chloroform alebo chlorid uhličitý, éteru, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, aromatického rozpúšťadla, ako je toluén, alebo dipolámeho aprotického rozpúšťadla, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa konvenčné uskutočňuje pri teplote v rozsahu napríklad 10 až 150 °C, výhodne v rozsahu 20 až 80 °C.
Vhodným alkylačným činidlom je napríklad akékoľvek činidlo známe v stave techniky na alkyláciu hydroxyskupiny na alkoxyskupinu alebo substituovanú alkoxyskupinu, alebo na alkyláciu merkaptoskupiny na alkyltioskupinu, alebo na alkyláciu aminoskupiny na alkylaminoskupinu alebo substituovanú alkylaminoskupinu, alebo na alkyláciu hydroxyskupiny na heterocyklyloxyskupinu, napríklad alkyl- alebo substituovaný alkylhalogenid, napríklad alkylchlorid, bromid alebo jodid s 1 až 6 atómami uhlíka alebo heterocyklylchlorid, bromid alebo jodid, v prítomnosti vhodnej bázy, ako sa už definovalo.
(d) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkanoylaminoskupina sa môže pripraviť acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je aminoskupina.
Vhodným acylačným činidlom je napríklad akékoľvek činidlo známe v stave techniky na acyláciu aminoskupiny na acylaminoskupinu, napríklad acylhalogenid, napríklad alkanoylchlorid alebo bromid s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne v prítomnosti vhodnej bázy, ako sa už definovalo, anhydrid kyseliny alkánovej alebo zmesový anhydrid, napríklad anhydrid kyseliny alkánovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je anhydrid kyseliny octovej, alebo zmesový anhydrid vzniknutý reakciou kyseliny alkánovej a alkoxykarbonylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad alkoxykarbonylchloridu s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodnej už definovanej bázy. Vo všeobecnosti sa acylácia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sa už definovalo, a pri teplote v rozsahu napríklad -30 až 120 °C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(e) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je aminoskupina, s kyselinou alkánsulfónovou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo jej aktivovaným derivátom. Vhodným aktivovaným derivátom kyseliny alkánsulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka je napríklad alkánsulfonylhalogenid, napríklad alkánsulfonylchlorid, vzniknutý reakciou kyseliny alkánsulfónovej a chloridu anorganickej kyseliny, napríklad tionylchloridu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej bázy, ako sa už definovalo, najmä pyridínu, a vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako sa už definovalo, najmä dichlórmetáne.
(f) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo karboxyalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, sa môžu pripraviť štiepením zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti.
Reakcia, pri ktorej dochádza k štiepeniu, sa vhodne môže uskutočniť akýmkoľvek spôsobom známym pre túto transformáciu. Reakcia sa môže napríklad uskutočniť hydrolýzou za kyslých alebo bázických podmienok. Vhodnou bázou je napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu, kovu alkalickej zeminy alebo amónia, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid amónny. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vody vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je metanol alebo etanol. Reakcia sa vhodne uskutoční pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote okolo teploty miestnosti.
(g) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di(alkyl)aminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, substituovaná alkylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti alebo substituovaná N-(alkyl)-alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej a poslednej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je skupina vzorca -alkylén-Z s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, kde Z je skupina, ktorá sa môže vytesniť vhodným amínom alebo heterocyklylovou zlúčeninou.
Vhodná skupina, ktorá sa môže vytesniť, je napríklad halogénová skupina, ako je fluór, chlór, bróm, alebo alkánsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metánsulfonyloxyskupina, alebo arylsulfonyloxyskupina, ako je 4-toluénsulfonyloxyskupina.
Reakcia sa výhodne uskutoční v prítomnosti vhodnej bázy, ako sa už definovalo, a v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako sa už definovalo. Reakcia sa vhodne uskutoční pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote okolo 50 °C.
(h) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je aminoskupina, heterocyklylová skupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, substituovaná alkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je skupina Z, ktorá sa môže vytesniť, ako sa už definovalo, vhodným amínom alebo heterocyklylovou zlúčeninou.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej bázy, ako sa už definovalo, a v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako sa už definovalo. Reakcia sa vhodne uskutoční pri teplote v rozsahu 25 až 250 °C, výhodne pri teplote okolo 150 °C.
(i) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, sa môže pripraviť alkyláciou, výhodne v prítomnosti vhodnej bázy, ako sa už definovalo, amidového derivátu všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako sa už uviedlo. Reakcia sa vhodne uskutoční pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote okolia.
(j) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti (ako je 2-hydroxy-3-piperidmopropoxyskupina), hydroxyalkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti (ako je 2-hydroxy-3-metylaminopropoxyskupina) alebo hydroxydi(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti (ako je 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupina alebo 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroxypropoxyskupina), sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 epoxysubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej Časti, s heterocyklylovou zlúčeninou alebo vhodným amínom.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodného inertného riedidla alebo nosiča, ako sa už definovalo. Reakcia sa vhodne uskutoční pri teplote v rozsahu 10 až 150 °C, výhodne pri teplote okolia.
(k) Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R2 alebo substituent na Q alebo R4 je aminoskupina, sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 alebo substituent na Q alebo R4 je nitroskupi na.
Typické reakčné podmienky zahŕňajú použitie formiátu amónneho alebo plynného vodíka v prítomnosti katalyzátora, napríklad kovového katalyzátora, ako je paládium na uhlíku. Alternatívne sa redukcia na báze rozpúšťania kovu môže uskutočniť napríklad použitím železa v prítomnosti kyseliny, napríklad anorganickej alebo organickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová alebo kyselina octová. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle (výhodne poláme protické rozpúšťadlo) a výhodne za zohrievania, napríklad na teplotu okolo 60 °C. Ak je to žiaduce, ktorákoľvek funkčná skupina sa môže chrániť a potom sa ochranná skupina odstráni.
Na ilustráciu predkladaného vynálezu sa uvádzajú nasledovné biologické skúšky a príklady.
Biologické skúšky
Nasledovné skúšky sa môžu použiť na meranie účinkov zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na inhibíciu p38 kinázy, inhibíciu TNF a antiarytmických účinkov.
In vitro enzýmová skúška
Skúma sa schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať p38 kinázu. Stanovila sa aktivita testovaných zlúčenín proti izoformám p38a a ρ38β enzýmu.
Ľudský rekombinant MKK6 (GenBank, prírastkové číslo G1209672) sa izoluje z Image klonu 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije sa na produkciu proteínu vo forme GST fuzneho proteínu vo vektore pGEX použitím postupu, ktorý je analogický s postupom, ktorý opísal J. Han a kol., Joumal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891). p38a (GenBank, prírastkové číslo G529039) a ρ38β (GenBank, prírastkové číslo G1469305) sa izolujú PCR amplifrkáciou ľudskej lymfoblastoidnej cDNA (GenBank, prírastkové číslo GM1416) a ľudskej fetálnej mozgovej cDNA [pripravená z mRNA (Clontech, katalóg, č. 6525-1) použitím Gibco súpravy na syntézu cDNA], respektíve použitím nukleozidov navrhnutých pre 5' a 3' konce ľudských p38a a ρ38β génov použitím analogických postupov, ktoré opísal J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 a Y. Jing a koľ, Joumal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obe p38 proteínové izoformy sa exprimovali v E. coli v PET vektoroch. Ľudské rekombinantné p38oc a ρ38β izoformy sa produkovali ako 5' c-myc, 6-His značené proteíny. Tak MKK6 ako aj p38 pioteíny sa prečistili použitím štandardných protokolov: GST MKK6 sa prečistil použitím glutatiónovej sepharózovej kolóny a p38 proteíny sa prečistili použitím niklových chelátových kolón.
p38 enzýmy sa pred použitím aktivovali inkubáciou MKK6 počas 3 hodín pri teplote 30 °C. Neaktivovaný coli-exprimovaný MKK6 si uchoval dostatočnú aktivitu na to, aby aktivoval obe izoformy p38. Aktivačný inkubát zahŕňal p38a (10 μΐ, 10 mg/ml) alebo ρ38β (10 μΐ, 5 mg/ml) spoločne s MKK6 (10 μΐ, 1 mg/ml), „kinázový pufor“ [100 μΐ, pH 7,4 pufor zahŕňajúci Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadičnan sodný (0,1 mM) a β-merkaptoetanol (0,1 %)] a MgATP (30 μΐ, 50 mM (Mg(OCOCH3)2 a 0,5 M ATP). Získa sa tak dostatočne aktivovaný p38 enzým pre 3 mikrotitračné platne.
Testované zlúčeniny sa rozpustili v DMSO a do každej jamky mikrotitračnej platne sa pridalo 10 μΐ 1 : 10 vzorky zriedenej v „kinázovom pufri“. Pre jednotlivú dávku testovania sa zlúčeniny testovali pri koncentrácii 10 μΜ. Pridala sa „kinázová skúšobná zmes“ [30 ml; zahŕňajúca myelínový bázický proteín (Gibco BRL č. kat. 1322B-010; 1 ml 3,33 mg/ml roztoku vo vode), aktivovaný p38 enzým (50 μΐ) a „kinázový pufor (2 ml)] a potom sa pridal „značený ATP“ [10 μΐ; zahŕňajúci 50 μΜ ATP, 0,1 pCi 33P ATP (Amersham Intemational, č. kat. BF 1000) a 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Platne sa inkubovali pri teplote miestnosti za mierneho miešania. Platne obsahujúce p38oc sa inkubovali počas 90 minút a platne obsahujúce ρ38β sa inkubovali počas 45 minút. Inkubácia sa zastavila pridaním 50 μΐ 20 % kyseliny trichlóroctovej (TCA). Vyzrážaný proteín sa fosforyloval p38 kinázou a testované zlúčeniny sa skúšali na svoju schopnosť inhibovať túto fosforyláciu. Platne sa filtrovali použitím Canberra Packard Unifilter a premyli sa 2 % TCA, sušili sa cez noc a počítali sa na scintilačnom sčítači Top Count.
Testované zlúčeniny sa testovali najskôr v jednotlivej dávke a aktívne zlúčeniny sa znovu testovali na stanovenie hodnôt IC50.
In vitro skúšky založené na bunke (i) PBMC
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa skúmala použitím ľudských periférnych krvných mononukleámych buniek, ktoré syntetizujú a vylučujú TNFa, ak sú stimulované lipopolysacharidmi.
Periférne ľudské mononukleáme bunky (PBMC) sa izolujú z heparinizovanej (10 jednotiek/ml heparínu) ľudskej krvi centrifugáciou (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleáme bunky sa resuspendujú v kultúrnom médiu [RPMI 1640 médium (Gibco) obohatenom 50 jednotkami penicilínu, 50 ug/ml streptomycínu, 2 mM glutamidu a 1 % za tepla inaktivovaného ľudského AB séra (Sigma H-1513)]. Zlúčeniny sa rozpustili v DMSO pri koncentrácii 50 mM, zriedili sa 1 : 100 v kultúrnom médiu a následne sa uskutočnilo sériové riedenie v kultúrnom médiu obsahujúcom 1 % DMSO. PBMC (2,4 x 105 buniek v 160 μΐ kultúrneho média) sa inkubovali s 20 μΐ testovanej zlúčeniny rôznej koncentrácie (trojnásobné kultúry) alebo s 20 μΐ kultúrneho média obsahujúceho 1 % DMSO (kontrolné jamky) počas 30 minút pri teplote 37 °C v zvlhčenom (5 % CO2/95 % vzduchu) inkubátore (Falcon 3072; 96 jamkové platne s plochým dnom pre tkanivové kultúry). Do príslušných jamiek sa pridalo 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E. coli 0111 :B4 (Sigma L-4130), finálna koncentrácia 10 pg/ml] rozpusteného v kultúrnom médiu. 20 ml kultúrneho média sa pridalo do kontrolných jamiek obsahujúcich iba médium („samotné médium“). Do každej 96 jamkovej platne sa zahrnulo šesť „LPS samotných“ a štyri „samotné médium“ kontrolných jamiek. Pri každom teste sa použili rôzne koncentrácie známeho inhibítora TNFa, t. j. inhibítor PDE typu IV enzýmu (pozri napríklad Semmler J., Wachtel H. a Enders S., Int. J. Immunopharmac. 1993, 15(3), 409-413) alebo inhibítora pre TNFa konvertázy (pozri napríklad Mc Geehan G. M. a kol., Náture, 1994, 370 (558-561). Platne sa inkubovali počas 7 hodín pri teplote 37 °C (zvlhčený inkubátor) a potom sa z každej jamky odstránilo 100 μΐ supematantu a ten sa uchoval pri teplote -75 °C (96 jamkové platne s okrúhlym dnom; Coming 25850). Koncentrácie TNFa sa v každej vzorke stanovili použitím ľudského TNFa ELISA (pozri WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, diel 2„ Frederik Ausbel a kol., John Wiley & Sons, Inc.
„z ..... (LPS samotné-médium samotné)-(testované koncentrácie-médium samotné) ...
(LPS samotné - médium samotné) (ii) Ľudská kompletná krv
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa skúmala aj v skúške kompletnej ľudskej krvi. Ľudská kompletná krv vylučuje TNFa, keď sa stimuluje LPS. Táto vlastnosť krvi tvorí základ pre skúšku, ktorá sa používa ako sekundárny test pre zlúčeniny, ktoré sú aktívne v teste PBMC.
Heparinizovaná (10 jednotiek/ml heparínu) ľudská krv sa získa od dobrovoľníkov. 160 μΐ kompletnej ľudskej krvi sa pridá do 96 jamkových platní s okrúhlym dnom (Coming 25850). Zlúčeniny sa rozpustili a sériovo zriedili v médiu RPMI 1640 (Gibco) obohatenému 50 jednotkami/ml penicilínu, 50 pg/ml streptomycínu, 2 mM glutamínu, ako sa už podrobne opísalo. 20 μΐ každej testovanej koncentrácie sa pridá do príslušných jamiek (trojnásobné kultúry). Do každej kultúrnej jamky sa pridá 20 μΐ RPMI 1640 obohateného antibiotikami a glutamínom. Platne sa inkubujú počas 30 minút pri teplote 37 °C vo zvlhčenom inkubátore pred pridaním 20 μΐ LPS (finálna koncentrácia 10 pg/ml). Médium RPMI 1640 sa pridá do kontrolných jamiek. Do každej platne sa zahrnulo šesť „LPS samotných“ a štyri „samotné médium“ kontrolných jamiek. Do každého testu sa zahrnul známy TNFa syntézny/sekrečný inhibítor. Platne sa inkubovali počas 6 hodín pri teplote 37 °C (zvlhčený inkubátor). Platne sa centrifugovali (200 ot./min. počas 10 minút) a 100 μΐ plazmy sa odstránilo a uchovalo sa pri teplote -70 °C (Coming 25850 platne). Koncentrácie TNFa sa merali ELISA (pozri WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, diel 2., Frederik M, Ausbel a kol., John Wiley & Sons, Inc.). Párové protilátky, ktoré sa použili v ELISA, sa získali od R&D Systems (katalóg, č. MAB610 antihumárma povlaková protilátka, BAF210 biotinylovaná antihumánna TNFa detekčná protilátka).
Hodnotenie ex vivo/in vivo
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu ako ex vivo TNFa inhibítory sa hodnotila pri potkanoch a myšiach. Stručne povedané, skupine samcov Wistar Alderly Park (AP) potkanov (180-210 g) sa dávkovala zlúčenina (6 potkanov) alebo vehikulum (10 potkanov) vhodnou cestou, napríklad perorálne (p. o.), intraperitoneálne (i. p.) alebo subkutánne. Po 90 minútach sa potkany usmrtia použitím zvyšujúcej sa koncentrácie CO2 a nechajú sa vykrvácať cez zadnú vena cava do 5 jednotiek heparínu sodného/ml krvi. Vzorky krvi sa ihneď umiestnia na ľad a centrifugujú sa pri 2000 ot./min. počas 10 minút pri teplote 4 °C a zobrané plazmy sa zmrazia pri teplote -20 °C pre následnú skúšku ich účinku na produkciu TNFa LPS-stimulovaňou ľudskou krvou. Vzorky potkanej plazmy sa roztopia a 175 μΐ každej vzorky sa pridá do súpravy formátových modelov v 96 jamkovej platní s okrúhlym dnom (Coming 25850). Do každej jamky sa pridá 50 μΐ heparinizovanej ľudskej krvi, premieša sa a platňa sa inkubuje počas 30 minút pri teplote 37 °C (zvlhčený inkubátor). Do jamiek sa pridá LPS (25 μΐ; finálna koncentrácia 10 pg/ml) a v inkubácii sa pokračuje počas ďalších 5,5 hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú s 25 μΐ samotného média. Platne sa centrifugujú počas 10 minút pri 2000 ot./min. a 200 μΐ supematantu sa prevedie do 96 jamkovej platne a zmrazí sa pri teplote -20 °C pre následnú analýzu TNF koncentrácií pomocou ELISA.
Analytické údaje sa počítajú špecializovaným softvérom pre každú zlúčeninu a dávku.
% inhibície TNFa = gmer TNFa stredné TNFa (ošetrené) χ1θθ stredné TNFa (kontroly)
V uvedenom postupe sa môžu alternatívne použiť miesto potkanov myši
Test na antiartritické pôsobenie
Aktivita zlúčenín ako antiartritické činidlo sa testovala nasledovne. V kyseline rozpustný prírodný kolagén typu II opísaný Trenthamom a kol. [1] ako artritogénny pri potkanoch je príčinou polyartritídy, ak sa podá vo Freundovom nekompletnom adjuvans. Tá je teraz známa ako kolagénom indukovaná artritída (CIA) a podobné stavy sa môžu indukovať pri myšiach a primátoch. Nedávne štúdie ukázali, že anti-TNF monoklonálne protilátky [2] a TNF receptor-IgG fúzne proteíny [3] zlepšujú vyvinutú CIA, čo je indikáciou, že TNF zohráva kľúčovú úlohu v patofyziológii CIA. Navyše podstatná účinnosť uvádzaná pre anti-TNF monoklonálne protilátky v nedávno uskutočnených klinických skúškach pri reumatickej artritíde indukuje, že TNF zohráva hlavnú úlohu pri tejto chronickej zápalovej chorobe. Tak CIA pri myšiach typu DBA/1, ako sa opisuje v odkazoch 2 a 3, je terciámy model, ktorý sa môže použiť na demonštráciu antiartriticej aktivity zlúčeniny (pozri aj odkaz 4).
1. Trentham, D. E. a kol., J. Exp. Med. 1977,146, 857.
2. Williams, R. O. a koľ, Proc. Natl. Acad. Sci, 1992, 89, 9784.
3. Williams, R. O. a kol., Immunology, 1995, 84,433.
4. Badger, M. B. a kol., The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453-1461.
Hoci sa farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) líšia so štrukturálnymi zmenami, ako sa očakávalo, vo všeobecnosti zlúčenina všeobecného vzorca (I) poskytuje 30 % inhibíciu p38a a ρ38β v koncentráciách do 10 μΜ a inhibíciu nad 30 % pri PBMC skúšobných koncentráciách do 50 μΜ. Pri účinných dávkach testovaných zlúčenín podľa vynálezu sa nepozorovala žiadna fyziologicky neprípustná toxicita.
Ako príklad, zlúčenina N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(4-propylbenzamido)benzamid [príklad 3, zlúčenina č. 1] má IC5o približne 0,3 μΜ proti p38a, IC50 približne 6 μΜ v skúške PBMC; zlúčenina N-(2-cyklohexyletyl)-3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid [príklad 11] má IC5o približne 1 μΜ proti p38a a IC50 približne 8 μΜ v PBMC skúške a zlúčenina N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-chinolylkarbonylaminojbenzamid [príklad 12] má IC50 približne 0,7 μΜ proti p38a a IC5o približne 22 μΜ v skúške PBMC.
Ako sa už uviedlo, aspekt predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q je substituovaný bázickým substituentom vybraným z už definovaných substituentov pre Q, pričom sa tieto zlúčeniny vyznačujú zlepšenou TNFa inhibičnou silou v jednom alebo v oboch testoch PBMC a HWB. Napríklad 4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(piperid-4-yloxy)benzamid [príklad 20] má IC50 približne 0,05 μΜ proti p38a a IC50 približne 2 μΜ v skúške HWB; 4-metyl-3-[3-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyljbenzamid [príklad 30] má IC50 približne 0,05 μΜ proti p38a a IC50 približne 5 μΜ v teste HWB; a 4-metyl-3-(4-dimetylaminometylbenzamido)-N-(3-morfolinofenyl)benzamid [príklad 31(4)] má IC50 približne 0,3 μΜ proti p38a a IC50 približne 15 μΜ v teste HWB.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa amidový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľný in vivo štiepiteľný ester, ako sa už definovalo, v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne podanie (napríklad tablety, pastilky, tvrdé alebo mäkké kapsuly, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, sirupy alebo elixíry), na miestne podanie (napríklad krémy, masti, gély alebo vodné, alebo olejové roztoky, alebo suspenzie), na podanie inhaláciou (napríklad jemné prášky alebo kvapalné aerosóly), na podanie insufláciou (napríklad jemné prášky) alebo na parenterálne podanie (napríklad sterilné vodné alebo olejové roztoky na intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme podanie, alebo ako čapíky na rektálne podanie.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu získať konvenčnými postupmi, pričom sa použijú farmaceutické excipienty známe v stave techniky. Tak prostriedky určené na orálne podanie môžu obsahovať napríklad jedno alebo viacero farbív, sladidiel, aromátov a/alebo konzervačných činidiel.
Množstvo aktívnej zložky, ktorá je spojená s jedným alebo viacerými excipientmi na získanie jednotlivej dávkovej formy, bude závisieť od liečeného hostiteľa a od cesty podania. Napríklad ak je formulácia určená na orálne podanie ľuďom, bude vo všeobecnosti obsahovať od 0,5 mg do 0,5 g aktívnej zložky s vhodnými konvenčnými excipientmi, ktoré môžu obsahovať od okolo 5 do okolo 98 % hmotnostných celkovej kompozície.
Veľkosť dávky na terapeutické alebo profylaktické účinky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa bude líšiť podľa charakteru a vážnosti stavov, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a od cesty podania, podľa dobre známych princípov medicíny.
Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na terapeutické alebo profylaktické účely sa zvyčajne podá denná dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti, ak sa požaduje v delených dávkach. Vo všeobecnosti sa budú podávať nižšie dávky, ak sa použije parenterálna cesta. Tak napríklad pri intravenóznom podaní sa zvyčajne použije dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 30 mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne pri podaní inhaláciou sa použije dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti. Orálne podanie je však výhodné, najmä vo forme tablety. Jednotkové dávkové formy budú typicky obsahovať okolo 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa vynálezu.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje amidový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo in vivo štiepiteľný ester, ako sa už definovalo, na použitie pri liečbe ľudského alebo živočíšneho tela terapiou.
Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo in vivo štiepiteľného esteru, ako sa už definovalo, pri príprave liečiva na použitie pri liečbe chorôb alebo stavov sprostredkovaných cytokínmi.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob ošetrenia chorôb alebo stavov sprostredkovaných cytokínmi, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečbe chorôb alebo stavov sprostredkovaných TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob ošetrenia chorôb alebo stavov sprostredkovaných TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečbe chorôb alebo stavov sprostredkovaných TNF.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob ošetrenia chorôb alebo stavov sprostredkovaných TNF, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob inhibície TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii TNF.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob inhibície TNF, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na liečbu chorôb alebo stavov sprostredkovaných p3 8 kinázou.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob ošetrenia chorôb alebo stavov sprostredkovaných p38 kinázou, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri produkcii inhibičného účinku proti p38 kináze.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob poskytnutia inhibičného účinku proti p38 kináze, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečbe reumatickej artritídy, astmy, iritabilnej choroby čreva, sklerózy multiplex, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby reumatickej artritídy, astmy, iritabilnej choroby čreva, sklerózy multiplex, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s ostatnými liečivami a terapiami používanými na liečbu chorobných stavov, ktoré budú užitočné z hľadiska inhibície cytokínov, najmä TNF a IL-1, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) by mohli byť užitočné v kombinácii s liečivami a terapiami používanými pri liečbe reumatickej artritídy, astmy, iritabilnej choroby čreva, sklerózy multiplex, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy a ostatných chorôb uvedených v tejto špecifikácii.
Napríklad svojou schopnosťou inhibovať cytokíny sú zlúčeniny podľa vynálezu cenné pri liečbe určitých zápalových a nezápalových chorôb, ktoré sa bežne liečia nesteroidnými protizápalovými činidlami (NSAID), ako je indometacín, ketorolac, kyselina salicylová, ibuprofén, sulindac, tolmetín a piroxicam, pôsobiacimi ako inhibítory cyklooxygenázy. Súčasné podávanie zlúčeniny podľa vynálezu s NSAID môže viesť k redukcii množstva NSAID na dosiahnutie terapeutického účinku. Tým sa pravdepodobne znížia nežiaduce vedľajšie účinky spôsobené NSAID, ako sú napríklad gastrointestinálne účinky. Tak podľa ďalšieho rysu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej in vivo štiepiteľný ester, v spojení v zmesi s nesteroidným protizápalovým činidlom pôsobiacim ako inhibítor cyklooxygenázy, a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť s protizápalovými činidlami, ako je inhibítor enzýmu 5-lipoxygenázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť na liečbu stavov, ako je reumatická artritída, v kombinácii s antiartritickými činidlami, ako je zlato, metotrexát, steroidy a penicilínamín, a stavov, ako je osteoartritída, v kombinácii so steroidmi.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať pri degradatívnych chorobách, ako je napríklad osteoartritída, s chondroprotektívnymi, antidegradatívnymi a/alebo reparatívnymi činidlami, ako je Diacereín, formulácie kyseliny hyalurónovej, ako je Hyalan, Rumalon, Arteparon, a glukózamínové soli, ako je Antril.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť na liečbu astmy v kombinácii s antiastmatickými činidlami, ako sú bronchodilatátory a antagonisty leukotriénu.
Ak sa takéto kombinačné produkty formulujú do tuhej dávkovej formy, potom zahŕňajú zlúčeninu podľa vynálezu v rozsahu opísanom v predkladanom vynáleze a ďalšie farmaceutický aktívne činidlo v schválenom rozsahu. Následná kombinácia sa použije, ak je kombinačná formulácia nevhodná.
Hoci sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cenné najmä ako terapeutické činidlá na použitie pri teplokrvných živočíchoch (vrátane ľudí), sú užitočné aj vždy, keď sa požaduje inhibícia účinkov cytokínov. Tak sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť ako farmakologické štandardy pri vývoji nových biologických testov a v prieskume nových fyziologických činidiel.
Predkladaný vynález bude teraz ilustrovaný nasledovnými príkladmi, ktoré majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, v ktorých, ak sa neuvádza inak:
(i) všetky pracovné operácia sa uskutočňujú pri okolitej teplote, t. j. pri teplote v rozsahu 17 až 25 °C, a ak sa neuvádza inak, v atmosfére inertného plynu, ako je argón;
(ii) odparovanie sa uskutočňuje použitím rotačnej odparky vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zvyškových tuhých látok filtráciou;
(iii) stĺpcová chromatografia (spôsobom „flash“) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňuje na silikagéli Merck Kieselgel (art. 9385) alebo silikagéli Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) na chromatografiu s reverznou fázou dodávanými firmou E. Merck, Darmstadt, Nemecko; vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje na kolóne C18 na silikagéli na chromatografiu s reverznými fázami, napríklad na kolóne Dynamax C18 60A na preparatívnu chromatografiu;
(iv) výťažky sa udávajú iba na ilustráciu a nie sú nevyhnutne maximálne dosiahnuteľnými výťažkami;
(v) vo všeobecnosti majú konečné produkty všeobecného vzorca (I) uspokojivé údaje z mikroanalýzy a ich štruktúry sa potvrdili nukleárnymi magnetickorezonančnými spektrami (NMR) alebo hmotnostnými spektrálnymi technikami; hmotnostné spektrá s bombardovaním rýchlymi atómami (FAB) sa získali použitím spektrometra Platform, a kde to bolo vhodné, zaznamenali sa buď pozitívne iónové údaje alebo negatívne iónové údaje; hodnoty chemických posunov NMR sa merali na stupnici delta [spektrá protónovej magnetickej rezonancie sa určili použitím spektrometra Varian Gemini 2000 pracujúcom pri pevnom poli 300 MHz alebo spektrometri Bruker AM300 pracujúcom pri pevnom poli 300 MHz]; používajú sa nasledovné skratky: s singlet; d dublet; t triplet; m multiplet; br široký;
(vi) medziprodukty nie sú vo všeobecnosti úplne charakterizované a čistota sa vo všeobecnosti stanoví chromatografiou na tenkej vrstve, HPLC, infračervenou spektroskopiou (IR) alebo NMR analýzou;
(vii) teploty topenia sú nekorigované a stanovili sa použitím aparatúry na automatické stanovenie teploty topenia Mettler SP62 alebo na olejovom kúpeli; teploty topenia pre konečné produkty všeobecného vzorca (I) sa stanovili po kryštalizácii z konvenčných organických rozpúšťadiel, ako je etanol, metanol, acetón, éter alebo hexán, samotných alebo v zmesi; a (viii) použili sa nasledovné skratky:
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid THF tetrahydrofurán
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-(3-Dimetylaminofenyl)-3-(3-metoxybenzamido)-4-metylbenzamid
Trietylamín (0,101 g) sa pridá k miešanej zmesi 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamidu (0,135 g), 3-metoxybenzoylchloridu (0,13 g) a dichlórmetánu (5 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa trituruje zmesou etylacetátu a izohexánu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka (0,156 g);
Hmotnostné spektrum: M+H* 404.
3-Amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (1,73 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) sa pridá do roztoku kyseliny 4-metyl-3-nitrobenzoovej (3,0 g) v dichlórmetáne (30 ml), ktorý sa ochladí na teplotu 0 °C a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (30 ml). K reakčnej zmesi sa pridá hydrochlorid 3-dimetylaminoanilínu (2,89 g), 4-dimetylaminopyridm (0,169 g) a trietylamín (7,7 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdeli medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou. Získa sa tak N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-nitrobenzamid ako žltá tuhá látka (3,75 g);
NMR spektrum (CDC13): 2,69 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 6,57 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,75 (široký s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
% paládium na uhlí (0,39 g) sa pridá k roztoku takto získaného materiálu (3,69 g) v metanole (150 ml). Pridá sa formiát amónny (7,8 g) a vzniknutá zmes sa mieša a zohrieva pri spätnom toku počas 1,25 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a prefiltruje sa cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje vodou. Vzniknutá tuhá látka sa vysuší vo vákuu pri teplote 55 °C a získa sa 3,04 g 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamidu ako biela tuhá látka;
NMR spektrum (CDC13): 2,22 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,75 (široký s, 2H), 6,52 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,68 (široký s, 1H).
Príklad 2
N-(3-Dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(5-metylizoxazol-3-ylkarbonylamino)benzamid
K miešanej zmesi 3-amino-N-(3-dimetylammofenyl)-4-metylbenzamidu (0,1 g), 4-dimetylaminopyridínu (5 mg), 5-metylizoxazol-3-ylkarbonylchloridu (0,081 g) a dichlónnetánu (3 ml) sa pridá trietylamín (0,0129 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (10 ml), premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Organický roztok sa odparí a zvyšok sa trituruje izohexánom. Výsledná tuhá látka sa vysuší pri teplote 55 °C vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka (0,1 g);
NMR spektrum (CDC13): 2,42 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,55 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,84 (široký s, 1H), 8,55 (široký s, 2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 379.
Príklad 3
Použitím analogického postupu ako sa opisuje v príklade 1 alebo 2, vhodný benzylchlorid (pripravený reakciou zodpovedajúcej kyseliny benzoovej s oxalylchloridom, pričom sa použije analogický postup ako sa opisuje v prvej časti príkladu 1, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov), reaguje s vhodným anilínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Tabuľka 1
Číslo Ä R Metóda Poznámka
1 4-propyl 3-dimetylamino Príklad 2 (a)
2 4-etyl 3-dimetylamino Príklad 1 (b)
3 3,4-dimetyl 3-dimetylamino Príklad 1 (c)
4 4-acetyl 3-dimetylamino Príklad 2 (d)
5 4-metoxy 3-dimetylamino Príklad 1 (e)
6 4-etoxy 3-dimetylamino Príklad 1 (f)
7 3,4-dimetoxy 3-dimetylamino Príklad 2 (g)
8 3,4,5-trimetoxy 3-dimetylamino Príklad 2 (h)
9 4-butoxy 3-dimetylamino Príklad 1 (i)
10 3-kyano 3-dimetylamino Príklad 1 0)
11 3,4-metyléndioxy 3-dimetylamino Príklad 1 (k)
Poznámky:
(a) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (CDC13): 0,97 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 6,53 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (široký s, 1H), 8,4 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H 416.
(b) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 402.
(c) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 402.
(d) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (CDC13): 2,42 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 6,57 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,37 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+416.
4-Acetylbenzoylchlorid sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (0,058 ml) sa pridá k roztoku kyseliny 4-acetylbenzoovej (0,091 g) v zmesi dichlórmetánu (3 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 6 hodín. Zmes sa odparí a získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
(e) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 404.
(f) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 418.
(g) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,29 (s, 3H), 2,89 (s, 6H), 3,83 (s, 6H), 6,46 (d, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,58 (široký s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,96 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H' 434.
(h) Produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou. Výsledný produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (CDC13): 2,24 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,89 (s, 9H), 6,5 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,54 (d, 1H), 7,84 (široký s, 1H), 8,11 (široký s, 1H), 8,32 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 465.
(i) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 446.
(j) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 399.
(k) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 418.
SK 286446 Β6
Príklad 4
N-(Dimetylaminofenyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-metylbenzamid
Použitím analogického postupu ako sa opisuje v poslednom odseku časti príkladu 1, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, sa zmes 3-(4-benzyloxybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamidu (0,227 g), 10 % paládia na uhlí (0,028 g), formiátu amónneho (0,37 g) a metanolu (20 ml) mieša a zohrieva pri spätnom toku počas 1,5-hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a prefiltruje sa cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje vodou. Výsledná tuhá látka sa premyje 100 : 1 : 0,12 zmesi dichlórmetánu, metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka (0,104 g);
NMR spektrum (DMSO-de): 2,26 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 6,44 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,91 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 391.
3- (4-Benzyloxybenzamido)-N-(3-dimetylammofenyl)-4-metylbenzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (0,12 ml) sa pridá k roztoku kyseliny 4-benzyloxybenzoovej (0,254 g) v zmesi dichlórmetánu (5 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) ochladenej na teplotu 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne (6 ml). Pridá sa 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid (0,3 g), 4-dimetylaminopyridín (0,014 g) a diizopropyletylamín (0,485 ml) a výsledný roztok sa znovu mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako eluent použije 1 : 1 zmes izohexánu a etylacetátu. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál ako tuhá látka (0,358 g);
NMR spektrum (CDClj): 2,39 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,72 (m, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,40 (s, 1H).
Príklad 5
N-(3-Dimetylaminofenyl)-3-[4-(2-metoxyetoxy)benzamido]-4-metylbenzamid
2-Brómetylmetyléter (0,033 ml) sa pridá k miešanej suspenzii N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-metylbenzamidu (0,9 g) a bezvodého uhličitanu draselného (0,064 g) v DMF (10 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 5 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje dietyléterom. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka (0,073 g);
NMR spektrum (DMSO-de): 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,12 (m, 5H), 7,37 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (m, 3H), 9,87 (s, 1H), 9,96 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 448.
Príklad 6
4-Chlór-N-(3-dimetylammofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 1, 4-chlór-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid, reaguje s 3-dimetylaminoanilín dihydrochloridom a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
NMR spektrum: (DMSO-d6) 0,9 (t, 3H), 1,18 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 7,0 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 4H), 7,64-7,8 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,19 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 436 a 438.
4- Chlór-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Acetylchlorid (1,67 ml) sa pridá k suspenzii kyseliny 3-amino-4-chlórbenzoovej (2,0 g) v metanole (100 ml) a zmes sa mieša a zohrieva pri spätnom toku počas 16 hodín. Zmes sa nechá ochladiť a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a odparí sa. Získa sa tak metyl 3-amino-4-chlórbenzoát ako tuhá látka (2,13 g);
NMR spektrum (DMSO-d6) 3,79 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,4 (s, 2H).
Trietylamín (1,5 ml) sa pridá k miešanej suspenzii metyl 3-amino-4-chlórbenzoátu (1,0 g) a 4-propylbenzoylchloridu (1,34 ml) v dichlórmetáne (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a odparí sa. Zvyšok sa trituruje zmesou etylacetátu, dietyléteru a izohexánu. Získa sa tak metyl 4-chlór-3-(4-propylbenzamido)benzoát ako tuhá látka (1,05 g);
NMR spektrum (DMSO-dí): 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,07 (s, 1H).
2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,02 ml) sa pridá k zmesi časti takto získaného materiálu (0,5 g), metanolu (20 ml) a vody (5 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí na pH 2 a výsledná zrazenina sa izoluje a premyje sa etylacetátom a dietyléterom. Získa sa tak kyselina 4-chlór-3-(4-propylbenzamido)benzoová ako tuhá látka (0,175 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 0,89 (t, 3H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 13,2 (široký s, 1H).
Oxalylchlorid (0,048 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej suspenzii časti takto získaného materiálu (0,16 g) v zmesi dichlórmetánu (20 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) ochladenej na teplotu 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa odparí a získa sa 4-chlór-3-(4-propylbenzamido)benzoylchlorid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 7
3-(4-Karboxybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyI)-4-metylbenzamid
Zmes 3-(4-metoxykarbonylbenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamidu (0,15 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml), metanolu (2 ml) a THF (4 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa okyslí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zrazenina sa izoluje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako tuhá biela látka (0,095 g); NMR spektrum (DMSO-d6): 2,32 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 7,28 (široký s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (m, 4H), 10,26 (s, 1H), 10,46 (s, 1H),;
Hmotnostné spektrum: M+H4 418.
3-(4-Metoxykarbonylbenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid použitý ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
Trietylamín (0,26 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-metoxykarbonylbenzoylchloridu (0,221 g), 4-dimetylaminopyridínu (0,01 g), 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamidu (0,2 g) a dichlórmetánu (10 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa trituruje izohexánom. Výsledná tuhá látka sa izoluje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C a získa sa požadovaný východiskový produkt ako tuhá látka (0,286 g);
NMR spektrum (CDC13): 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 6,54 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,35 (s, 1H).
Príklad 8
N-[2-(4-Chlórfenoxy)etyl]-3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid
Roztok l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu (0,095 g) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá k miešanej zmesi kyseliny 3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzoovej (0,157 g), 2-(4-chlórfenoxyjetylaminu (C. Chim. Ther., 1973, 8, 259; 0,086 g), 4-dimetylaminopyridmu (0,007 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,074 g) a dichlórmetánu (5 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodným roztokom kyseliny citrónovej, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka (0,158 g);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 469.
Kyselina 3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzoová použitá ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
Oxalylchlorid (10,5 ml) sa pridá k roztoku kyseliny 3,4-dimetoxybenzoovej (18,2 g) v zmesi dichlórmetánu (250 ml) a DMF (0,5 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4,5-hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (250 ml) a ochladí sa na teplotu 0 °C. Pridá sa metyl 3-amino-4-metylbenzoát (11,0 g), 4-dimetylaminopyridín (0,81 g) a trietylamin (23,2 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 65 hodín. Reakčná zmes sa premyje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak metyl 3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzoát ako tuhá látka (28,6 g);
NMR spektrum (CDC13): 2,4 (s, 3H), 3,85 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,76 (d, 1H), 7,2-8,5 (m, 6H).
Roztok takto získaného produktu v zmesi 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (300 ml) a metanolu (200 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a reakčná zmes sa rozdelí medzi izohexán a vodu. Vodná vrstva sa okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná zrazenina sa izoluje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 55 °C a získa sa kyselina 3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzoová ako tuhá látka (25,05 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,28 (s, 3H), 3,8 (m, 6H), 7,0-7,8 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
Príklad 9
N-Cyklobutyl-3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 8, reaguje kyselina 3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzoová s cyklobutylamínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 369.
Príklad 10
N-(3,4-Dichlórbenzyl)-3-(3,4,5-trimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 2, reaguje 3,4,5-trimetoxybenzoylchlorid s 3-amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-metylbenzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou;
NMR spektrum (CDC13): 2,28 (s, 3H), 3,87 (m, 9H), 4,48 (d, 2H), 7,13 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H 503.
3-Amino-N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-metylbenzatnid, použitý ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
Oxalylchlorid (4,8 ml) sa pridá k roztoku kyseliny 3-nitro-4-metylbenzoovej (9,06 g) v dichlórmetáne (100 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml). Pridá sa 3,4-dichlórbenzylamín (7,04 g), 4-dimetylaminopyridín (0,31 g) a trietylamin (13,9 g) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako eluent použije 250 : 8 : 1 zmes dichlórmetánu, metanolu a nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a získa sa N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-metyl-3-nitrobenzamid ako tuhá látka (9,95 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,57 (s, 3H), 4,47 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,3 (t, 1H).
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (17,5 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (40 ml) sa pridá k roztoku N-(3,4-dichlórbenzyl)-4-metylnitrobenzamidu (5,85 g) v etanole (40 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (40 ml). Reakčná zmes sa mieša a zohrieva pri spätnom toku počas 4 hodín. Zmes sa ochladí a zriedi sa 2N kyselinou chlorovodíkovou. Reakčná zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom a spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa a získa sa požadovaný východiskový materiál ako tuhá látka (3,9 g);
NMR spektrum (CDC13): 2,2 (s, 3H), 3,74 (široký s, 2H), 4,58 (d, 2H), 6,4 (široký s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,42 (m, 2H).
Príklad 11
N-(2-Cyklohexyletyl)-3 -(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid
Formiát amónny (0,224 g) sa pridá k miešanej suspenzii 10 % paládia na uhlí (0,015 g), N-(2-cyklohexen-l-yletyl)-3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzamidu (0,15 g) a metanolu (15 ml) a Teakčná zmes sa zohrieva pri spätnom toku počas 1,25 hodiny. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a prefiltruje sa cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje vodou. Takto získaná tuhá látka sa vysuší vo vákuu pri teplote 55 °C a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako prášok (0,136 g);
NMR spektrum (CDC13): 0,8-2,3 (m, 13H), 2,37 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 6,12 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,16 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 425.
N-(2-Cyklohexen-l-yletyl)-3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid použitý ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
2-Cyklohexen-l-yletylamín (0,146 ml) sa pridá k miešanej zmesi kyseliny 3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzoovej (0,3 g), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu (0,274 g), 4-dimetylaminopyridínu (0,012 g) a dichlórmetánu (5 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál ako tuhá látka (0,28 g);
NMR spektrum (CDC13): 1,6 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 5,54 (bs, 1H), 6,21 (široký s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,81 (široký s, 1H), 8,2 (široký s, 1H).
Príklad 12
N-(3-Dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-chinolylkarbonylamino)-benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 2, reaguje 6-chinolylkarbonylchlorid s 3-amino-N-(3-dimetylaminofeny1)-4-metylbenzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 6,58 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,32 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 425.
6-Chinolylkarbonylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (0,058 ml) sa pridá k roztoku kyseliny 6-chinolínkarboxylovej (0,096 g) v zmesi dichlórmetánu (4 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 6 hodín. Zmes sa odparí a získa sa požadovaný východiskový materiál, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia,
Príklad 13
4-Chlór-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(6-chinolylkarbonylamino)-benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 1, reaguje 4-chlór-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoylchlorid s 3-dimetylaminoanilín dihydrochloridom a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
NMR spektrum (DMSO-d6): 3,04 (s, 6H), 6,5 (d, 1H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,1-8,2 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,5 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 445 a 447.
4-Chlór-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoylchlorid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Trietylamín (4,18 ml) sa pridá k miešanej suspenzii metyl 3-amino-6-chlórbenzoátu (1,85 g) a 6-chinolylkarbonylchloridu (2,88 g) v dichlórmetáne (80 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa trituruje zmesou etylacetátu a dietyléteru. Získa sa tak metyl 4-chlór-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoát ako tuhá látka (1,1 g);
NMR spektrum (DMSO-d<,): 3,87 (s, 3H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,23-8,32 (m, 3H), 8,54 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
2N vodný roztok hydroxidu sodného (2,21 ml) sa pridá k časti (0,5 g) takto získaného produktu v zmesi metanolu (20 ml) a vody (5 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí na pH 2 pridaním zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zrazenina sa izoluje a premyje sa dietyléterom. Tak sa získa hydrochloridová soľ kyseliny 4-chlór-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoovej ako tuhá látka (0,329 g);
NMR spektrum (DMSO-ť^): 7,64-7,68 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
Oxalylchlorid (0,048 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku časti (0,181 g) takto získanej kyseliny v zmesi dichlórmetánu (20 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) ochladenému na teplotu 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 4-chlór-3-(6-chinolylkarbonylamino)benzoylchlorid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 14
3-(6-Chlórpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 1, reaguje 6-chlórpyrid-3-ylkarbonylchlorid s 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve; Hmotnostné spektrum: M+H+ 409 a 411.
Príklad 15
N-(3-Dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(2-naftoylamino)benzamid
Použitím analogického postupu ako sa opisuje v príklade 1, reaguje 2-naftoylchlorid s 3-amino-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 424.
Príklad 16
3-(3-Benzyloxybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid
Oxalylchlorid (1,24 ml) sa pridá k zmesi kyseliny 3-benzyloxybenzoovej (2,736 g), DMF (1 ml) a dichlórmetánu ochladenej na teplom 0 °C a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Zmes sa odparí a roztok zvyšku v dichlórmetáne sa pomaly pridá k miešanej zmesi 3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyljbenzamidu (3,11 g), pyridínu (1,69 ml) a dichlórmetánu (60 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote oko lia počas 12 hodín. Zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa mieša v dietyléteri (200 ml) počas 12 hodín a výsledná tuhá látka sa izoluje. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (4,5 g);
NMR spektrum (DMSO-de): 2,26 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (d, IH), 7,3 (m, 1 IH),
7,6 (t, 2H), 7,78 (d, IH), 7,95 (s, IH), 10,0 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 522.
3-Amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 3-fluómitrobenzénu (13,2 g),morfolínu (45 ml) a DMSO (156 ml) sa mieša a varí pri teplote 100 °C počas 4 dní. Zmes sa ochladí a vyleje do vody. Výsledná tuhá látka sa izoluje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 3-morfolinonitrobenzén (14,69 g);
NMR spektrum (CDC13): 3,25 (t, 4H), 3,9 (t, 4H), 7,15-7,2 (m, IH), 7,4 (t, 4H), 7,65-7,75 (m, 2H).
Formiát amónny (22,2 g) sa pridá k zmesi takto získaného produktu, 10 % paládia na uhlí (2,1 g) a metanolu (250 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Takto získaná tuhá látka sa premyje izohexánom. Získa sa tak 3-morfolinoanilín (9,9 g);
NMR spektrum (CDC13): 3,04 (t, 4H), 3,68 (t, 4H), 3,5 (široký m, 2H), 6,17 (m, 2H), 6,24 (m, IH), 6,98 (t, IH).
Trietylamín (20 ml) sa pridá k zmesi 3-morfolinoanilínu (9,9 g), 4-metyl-3-nitrobenzoylchloridu (8,92 ml) a dichlórmetánu (400 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 68 hodín. Zmes sa odparí, pridá sa dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 4-metyl-3-nitro-N-(3-morfolinofenyl)benzamid (18,24 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,6 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,7-6,75 (m, IH), 7,2 (t, IH), 7,25-7,3 (m, IH), 7,4 (s, IH), 7,65 (d, IH), 8,15-8,25 (m, IH), 8,55 (s, IH), 10,3-10,33 (s, IH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 342.
Formiát amónny (16,8 g) sa pridá k zmesi takto získaného produktu, 10 % paládia na uhlí (1,6 g) a metanolu (200 ml) ochladenému v ľadovom kúpeli. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1,5-hodiny. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a vysuší sa nad síranom horečnatým. Roztok sa odparí a získa sa požadovaný východiskový produkt (7,34 g);
NMR spektrum (DMSO-dň): 3,0-3,1 (m, 7H), 3,7-3,8 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,6-6,7 (m, IH), 7,05 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, IH), 7,35-7,4 (m, IH), 9,8 (s, IH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 312.
Príklad 17
3-(3-Hydroxybenzamido)-4-metyI-N-(3-morfolinofenyl)benzamid
Zmes 3-(3-benzyloxybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-benzamidu (4,49 g), 10 % paládia na uhlí (0,5 g) a etylacetátu sa mieša v atmosfére plynného vodíka počas 12 hodín. Výsledná zmes sa prefiltruje cez infuzóriovú hlinku a oddelená tuhá látka sa premyje horúcim DMF (200 ml). Spojené filtráty sa zakoncentrujú na objem okolo 20 ml a pridá sa voda (50 ml). Výsledná tuhá látka sa vysuší vo vákuu pri teplote 55 °C. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (2,99 g);
NMR spektrum (DMSO-de): 2,25 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,67 (m, IH), 6,97 (m, IH), 7,18 (t, IH), 7,36 (m, 6H), 7,78 (m, IH), 7,92 (s, IH), 9,68 (s, IH), 9,89 (s, IH), 10,01 (s, IH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 432.
Príklad 18 3-[3-(l-terc-Butoxykarbonylpyrolidin-3-yloxy)benzamido]-4-metyl-N-(3-niorfolinofenyl)benzamid l-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (0,23 g) sa pridá k miešanej zmesi kyseliny 3-(1 -terc-butoxykarbonylpyrolidin-3 -yloxy)benzoovej (0,307 g), 3 -amino-4-metyl-N-(3 -morfolinofenyljbenzamidu (0,312 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,202 g) a DMF (5 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 40 hodín. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije 3 : 1 zmes izohexánu a etylacetátu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve ako tuhá látka (0,31 g);
NMR spektrum (DMSO-de): 1,38 (s, 9H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,37 (m, 3H), 3,57 (m, IH), 3,74 (t, 4H), 5,05 (m, IH), 6,67 (d, IH), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, IH), 7,42 (m, 3H), 7,52 (s, IH), 7,57 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,93 (s, IH), 10,0 (s, IH), 10,01 (s, IH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 601.
Kyselina 3-(l-rere-butoxykarbonylpyrolidin-3-yloxy)benzoová použitá ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v prvom odseku časti príkladu 25, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, N-Zerc-butoxykarbonyl-3-hydroxypyrolidín (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5852-5853), reaguje s etyl 3-hydroxybenzoátom. Takto získaný produkt sa hydrolyzuje hydroxidom sodným, pričom sa použije analogický postup, ako sa opisuje v druhom odseku časti príkladu 25, ktorý sa týka prípravy východiskových látok. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál;
NMR spektrum (DMSO-dô): 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,03 (široký s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 308.
Príklad 19
4-Metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-pyrolidin-3-yloxybenzamido)-benzamid
Kyselina trifluóroctová (0,6 ml) sa pridá k miešanému roztoku 3-[3-(l-íerc-butoxykarbonylpyrolidin-3-yloxy)benzamido]-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidu (0,3 g) v dichlórmetáne (6 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako jej soľ s kyselinou trifluóroctovou. Takto získaná tuhá látka sa rozpustí vo vode (15 ml) a zalkalizuje sa pridaním uhličitanu draselného. Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,18 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,76 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,76 (t, 4H), 4,98 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 10,08 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 501.
Príklad 20
4-Metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(3-piperid-4-yloxybenzamido)-benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 18, reaguje kyselina 3-(l-terc-butoxykarbonylpiperid-4-yloxy)benzoová s 3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidom a získa sa 3-[3-( 1 -íerobutoxykarbonylpiperid-4-yloxy)benzamido]-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid v 42 % výťažku;
NMR spektrum (DMSO-dí): 1,38 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,06 (t, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 5,01 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
Takto získaný produkt sa spracuje kyselinou trifluóroctovou, pričom sa použije analogický postup, ako sa opisuje v príklade 19. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve v 81 % výťažku;
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,45 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,46 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 515.
Kyselina 3-(ŕerc-butoxykarbonylpiperid-4-yloxy)benzoová použitá ako východiskový materiál sa získa nasledovne:
N-Zerc-Butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidín sa získa z komerčného zdroja, napríklad od firmy Neosystem, F67100, Strassburg, Francúzsko, alebo sa pripraví nasledovným postupom. Roztok di-Zerc-butyldikarbonátu (53,9 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 4-hydroxypiperidínu (25 g), trietylamínu (50 ml) a dichlórmetánu (250 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Výsledná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije 2 : 1 zmes izohexánu a etylacetátu. Takto získaný olej sa vysuší vo vákuu pri teplote 60 °C a získa sa N-ŕerc-butoxykarbonyl-l-hydroxypiperidín ako biela tuhá látka (49,1 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
Dietylazodikarboxylát (1,95 ml) sa v priebehu 5 minút pridáva po kvapkách k miešanej zmesi N-Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidínu (2 g), etyl 3-hydroxybenzoátu (1,66 g), trifenylfosfmu (3,2 g) a THF (40 ml) ochladenému na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 40 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje v zmesi 9 : 1 izohexánu a etylacetátu (40 ml). Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije 9 : 1 zmes izohexánu a etylacetátu. Získa sa tak etyl 3-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperid-4-yloxy)benzoát ako olej (1,82 g);
NMR spektrum (CDC13): 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
Roztok hydroxidu sodného (10M; 1 ml) sa pridá k roztoku takto získaného esteru v etanole (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (5 ml). Pridá sa IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a ľadová kyselina octová (1 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa a získa sa požadovaný východiskový materiál ako bezfarebná tuhá látka (1,32 g), 1.1. 148-150 °C;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 322.
Príklad 21
3- (3-Acetoxybenzamido)-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)-benzamid
Oxalylchlorid (0,7 ml) sa pridá k miešanej zmesi kyseliny 3-acetoxybenzoovej (1,242 g), DMF (1 ml) a dichlórmetánu (40 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zmes sa odparí a k zvyšku sa pridá roztok 3-amino-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamidu (2 g) a pyridínu (10 ml). Výsledná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 18 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a premyje sa vodným roztokom kyseliny octovej, vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije 49 : 1 zmes dichlórmetánu a metanolu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (Ť3 g);
NMR spektrum (DMSO-d«): 2,3 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,55 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,38 (m, 1H),
7,6 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,3 (d, 2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 512.
3-Amino-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 3,5-difluómitrobenzénu (31,1 g) a morfolínu (85,2 g) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 66 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije 4 : 1 zmes izohexánu a etylacetátu. Získa sa tak 3-fluór-5-morfolinonitrobenzén (33,3 g); NMR spektrum (DMSO-d6): 3,2-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, 10 % paládia na uhlí (3,3 g) a etanolu (1400 ml) sa mieša pod tlakom plynného vodíka počas 16 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí a získa sa 3-fluór-5-morfolinoanilín (27,5 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,9-3,05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
Roztok 4-chlór-3-nitrobenzoylchloridu (41,2 g) v dichlórmetáne (120 ml) sa pridá k zmesi 3-fluór-5-morfolinoanilínu (27 g), trietylamínu (52,6 ml) a dichlórmetánu (600 ml) ochladenej v ľadovom kúpeli. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa odparí, pridá sa dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 4-chlór-3-nitro-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid (36,1 g);
NMR spektrum (DMSO-de): 3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,6 (s, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, železného prášku (50,6 g), ľadovej kyseliny octovej (19 ml), vody (95 ml) a etanolu (600 ml) sa mieša a zohrieva pri spätnom toku počas 6 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa voda. Zmes sa opatrne zalkalizuje na pH 9 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa a získa sa požadovaný východiskový materiál (24,3 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 350.
Príklad 22
4- Chlór-N-(3 -fluór-5-morfolinofenyl)-3 -(3 -hydroxybenzamido)-benzamid
Metoxid sodný (95 %; 0,26 g) sa pridá k miešanému roztoku 3-(3-acetoxybenzamido)-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamidu (1,23 g) v metanole ochladenému na teplotu 0 °C. Výsledný roztok sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Zmes sa zakoncentruje odparením na objem okolo 15 ml a pridá sa voda (20 ml). Roztok sa okyslí na pH 3 pridaním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto vzniknutá zrazenina sa izoluje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,86 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,47 (s, 3H), 3,08 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 470.
Príklad 23 3-[2-Amino-5-(4-metylpiperazin-l-yl)benzamido]-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid
Železný prášok (0,726 g) sa pridá k miešanej suspenzii 4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)-3-[5-(4-metylpiperazm-l-yl)-2-nitrobenzamido]benzamidu (0,76 g), vody (1 ml), kyseliny octovej (0,5 ml) a etanolu (15 ml) a výsledná zmes sa mieša a zohrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu okolia. Pridá sa voda (80 ml) a zmes sa zalkalizuje pridaním uhličitanu sodného. Výsledná zmes sa prefiltruje cez infuzóriovú hlinku a oddelené tuhé látky sa premyjú dichlórmetánom a metanolom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa trituruje etylacetátom. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,385 g);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 567.
4-Chlór-N-(3-fluÓT-5-morfolinofenyl)-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-nitrobenzamido]benzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (1,05 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi kyseliny 5-chlór-2-nitrobenzoovej (2,08 g), dichlórmetánu (100 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) ochladenej na teplotu 0 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a pridá sa po kvapkách k miešanej zmesi 3-amino-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamidu (3,0 g) a pyridínu (40 ml). Výsledná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a vode (50 ml) a mieša sa počas 1 hodiny. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa tak 4-chlór-3-(5-chlór-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid (1,07 g);
NMR spektrum (DMSO-d«): 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,61 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 533 a 535.
Časť takto získaného materiálu (0,8 g) sa rozpustí v 1-metylpiperazíne (3 ml) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí a vyleje sa do vody. Výsledná tuhá látka sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa tak požadovaný východiskový produkt (0,803 g).
NMR spektrum (DMSO-d«): 2,21 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); Hmotnostné spektrum: M+H+ 597.
Príklad 24 4-Chlór-3-[5-(3-dimetylaminopropylamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluór-5-morfblinofenyl)benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v druhom odseku časti príkladu 23, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov, 4-chlór-3 -(5-chlór-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluór-5 -morfolinofenyl)benzamid reaguje s 3-dimetylaminopropylamínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 76 % výťažku;
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 3H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,32 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 599.
Príklad 25 3-[2-Amino-5-(3-dimetylaminopropylamino)benzamido]-4-chlór-N-(3-íluór-5-morfolinofenyl)benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 23, sa redukuje 4-chlór-3-[5-(3-dimetylaminopropylamino)-2-nitrobenzamido]-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,62-1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 569.
Príklad 26 3-{2-Amino-5-[N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino]benzamido}-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 23, sa redukuje 4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)-3-{5-[N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamido}benzamid a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 571.
Východiskový materiál sa pripraví reakciou 4-chlór-3-(5-chlór-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamidu s N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamínom, pričom sa použije analogický postup, ako sa opisuje v časti príkladu 23, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov;
NMR spektrum (DMSO-c^): 1,62-1,74 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 599.
Príklad 27 3-{2-Amino-5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]benzamido}-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 23, sa redukuje 4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolino5 fenyl)-3-{5-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-nitrobenzamido}benzamid a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
NMR spektrum (DMSO-ch): 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,27 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 583.
Východiskový materiál sa pripraví reakciou 4-chlór-3-(5-chlór-2-nitrobenzamido)-N-(3-fluór-5-morfolinofenyljbenzamidu s N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamínom, pričom sa použije analogický postup ako sa opisuje v druhom odseku častí príkladu 23, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov;
NMR spektrum (DMSO-de): 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (d, 6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,13 (m, 4H),
3,52 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (s 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 613 a 615.
Príklad 28
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 1 alebo 2, vhodný benzoylchlorid (pripravený reakciou zodpovedajúcej kyseliny benzoovej s oxalylchloridom, pričom sa použije analogický postup ako sa opisuje v prvej časti príkladu 1, ktorá sa týka prípravy východiskových materiálov) reaguje s vhodným anilínom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke II.
Tabuľka II
Č. (R')m R3 R Metóda Pozn.
1 2,4-dimetoxy metyl 3-dimetyIamín príklad 2 (a)
2 3,4-dietoxy metyl 3-dimetylamín príklad 1 (b)
3 4-(2-etoxyetoxy) metyl 3-dimetylamín príklad 1 (c)
4 3,4-dimetoxy metyl 3-morfolín príklad 1 (d)
5 3,4,5-trimetoxy metyl 3-morfolín príklad 1 (e)
6 3-chlórmetyl metyl 3-morfolín príklad 1 (í)
7 4-chlórmetyl metyl 3-morfolín príklad 1 (g)
8 3-chlórmetyl chlór 3 -íluór-5 -morfolín príklad 1 (h)
9 4-chlórmetyl chlór 3-fluór-5-morfblín príklad 1 (i)
10 3-chlórmetyl metyl 3-fluór-5 -pyrolidin-1 -yl príklad 1 (j)
11 4-chlórmetyl metyl 3-fluór- 5 -pyrolidin-1 -yl príklad 1 (k)
Poznámky (a) Produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na ionexovej kolóne (SCX kolóna od firmy Intematio30 nal Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK), pričom sa ako eluent použije 99 : 1 zmes metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho, a vyznačuje sa nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,4 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,96 (široký s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,83 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 434.
(b) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 462.
(c) Reakčný produkt sa trituruje dietyléterom a takto získaná tuhá látka sa vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C. Výsledný produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dí): 1,12 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 4,20 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,12 (m, 5H), 7,4 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 9,84 (široký s, 1H), 10,05 (široký s, 1H);
SK 286446 Β6
Hmotnostné spektrum: M+H7 462.
(d) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dg): 2,3 (s, 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 3,85 (s, 6H), 6,65-6,7 (m, 1H), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,0-10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H7 476.
(e) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,3 (s, 3H), 3,05-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 7H), 3,85 (s, 6H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,01-10,03 (s, 1H); Hmotnostné spektrum: M+H7 506.
(f) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (CDC13): 2,4 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,0-7,05 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,75 (m, 4H), 7,95 (s, 2H), 8,15-8,2 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); Hmotnostné spektrum: M+H7 464.
(g) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H* 464.
(h) Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje vodou. Takto získaná tuhá látka sa premyje jedným ekvivalentom zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Výsledný produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,3 (široký s, 2H); Hmotnostné spektrum: M+H+ 502.
(i) Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje vodou. Takto získaná tuhá látka sa premyje jedným ekvivalentom zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Výsledný produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 3,11 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (d, 1H),
7,6 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,31 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H7 502.
(j) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,94 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 6,06 (d, IH), 6,8 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,1 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum: M+H7 466.
3- Amino-N-(3-fluór-5-pyrolidm-l-ylfenyl)-4-metylbenzamid použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 3,5-difluómitrobenzénu (20 g) a pyrolidínu (63 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a vyleje sa do vody (100 ml). Výsledná tuhá látka sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 3-fluór-5-pyrolidin-l-ylnitrobenzén (24 g); NMR spektrum (DMSO-d6): 1,93-1,98 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,72-6,76 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H).
Zmes takto získaného produktu, 10 % paládia na uhlí (3 g) a metanolu (500 ml), sa mieša pod tlakom plynného vodíka, až kým neskončí absorpcia vodíka. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije 10:3 zmes izohexánu a etylacetátu. Získa sa tak 3-fluór-5-pyrolidm-l-ylanilín (14,8 g);
NMR spektrum (DMSO-dé): 1,87-1,92 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,47-5,62 (m, 3H).
4- Metyl-3-nitrobenzylchlorid (14,5 ml) sa pridá k zmesi 3-fluór-5-pyrolidin-l-ylanilínu (14,8 g), trietylamínu (25,2 ml) a dichlórmetánu (300 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Pridá sa voda (200 ml) a výsledná tuhá látka sa izoluje, premyje vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak4-metyl-N-(3-fluór-5-pyrolidin-l-yl)-3-nitrobenzamid (19,3 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,92-1,97 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 6,09 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,33 (s, 1H).
Zmes takto získaného materiálu, 10 % paládia na uhlí (2 g) a metanolu (300 ml), sa mieša pod tlakom plynného vodíka, až kým sa neskončí absorpcia vodíka. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje v zmesi dietyléteru a etylacetátu. Výsledná tuhá látka sa izoluje, premyje sa vodou a dietyléterom a etylacetátom. Získa sa tak požadovaný východiskový materiál (14,4 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,91-1,97 (m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 6,02 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,98-7,06 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 9,87 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H7 314.
(k) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,95 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,99 (m, 3H), 10,06 (m, 3H), 10,1 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 466.
Príklad 29
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 5, vhodný aminosubstituovaný alkylchlorid reaguje s vhodným fenolom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke III.
Tabuľka ΙΠ
Č. (R‘)m RJ R Poznámka
1 3-(2-dietylaminoetoxy) metyl 3-morfolín (a)
2 3-(3-dietylaminopropoxy) metyl 3-morfolín (b)
3 3 -(2 -diizopropylaminoe toxy) metyl 3-morfolín (c)
4 3 -(2-pyrolidin- 1-yletoxy) metyl 3-morfolín (d)
5 3-(2-piperidínetoxy) metyl 3-morfolín (e)
6 3-(3-piperidínpropoxy) metyl 3-morfolín (f)
7 3-(N-metylpiperidin-3-ylmetoxy) metyl 3-morfolín (g)
8 3-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy) metyl 3-morfolín (h)
9 3-(2-dietylaminoetoxy) chlór 3-fluór-5-morfolín (0
10 3-(2-piperidínetoxy) chlór 3-fluór-5-morfolín (j)
11 3-[2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etoxy] chlór 3-fluór-5-morfolín (k)
12 3-(N-metylhomopiperid-4-yloxy) chlór 3 -fluór-5 -morfolín (1)
Poznámky (a) Východiskové látky sú 2-dietylaminoetylchlorid a 3-(3-hydroxybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyljbenzamid. Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-de): 0,97 (t, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,08 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,68 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 531.
(b) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 0,92 (t, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,06 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 545.
(c) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-de): 0,99 (m, 12H), 2,27 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,04 (m, 6H), 3,74 (široký s, 4H), 3,95 (t, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,01 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 559.
(d) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-de): 1,64 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,81 (t, 3H), 3,05 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 529.
(e) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-ds): 1,36 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,43 (t, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,06 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,78 (m, 1H),
7.91 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 543.
(f) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-de): 1,36 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,34 (široký m, 9H), 3,05 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,78 (d, 1H),
7.92 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 557.
(g) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-de): 1,09 (m, 1H), 1,7 (široký m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,81 (d, 1H), 3,06 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,92 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 543.
(h) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,59 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 543.
(i) Východiskové látky sú 2-dietylaminoetylchlorid a 4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroxybenzamidojbenzamid. Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-de): 0,96 (t, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,09 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,53 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H 569.
(j) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-de): 1,35 (d, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,1 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,13 (t, 2H), 6,52 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H- 581.
(k) Východiskové látky sú 2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etylchlorid a 4-chlór-N-(3-íluór-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid. Reakčný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou. Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,5 (široký m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,09 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,54 (dm, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 581.
(l) Ako v príklade 29 (11), východiskové látky sú 2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etylchlorid a 4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)-3-(3-hydroxybenzamido)benzamid a reakčný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu so zvyšujúcou sa polaritou. Zlúčenina z príkladu 29(11) sa eluuje ako prvá. Ďalšou elúciou sa eluuje izoméma zlúčenina príkladu 29(12). Tento produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 1,57 (m, 1H), 1,78 (široký m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,6 (široký m, 4H), 3,1 (t, 3H), 3,71 (t, 4H), 4,66 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,5 (m, 1H),
7,7 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 581.
Príklad 30
4-Metyl-3-[3-(4-metylpiperazm-l-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzamid
N-Metylpiperazín (0,036 g) sa pridá k zmesi 3-(3-chlórmetylbenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidu (0,15 g), uhličitanu draselného (0,09 g) a acetónu (5 ml) a výsledná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 60 °C počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako eluent použije metanol. Takto získaný produkt sa rozpustí v etylacetáte a vyzráža sa pridaním izohexánu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,071 g);
NMR spektrum (DMSO-dĎ: 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,1 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,7 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,78-7,8 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,95 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H1 528.
Príklad 31
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 30, vhodný chlórmetylsubstituovaný benzamid reaguje s vhodným amínom a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke IV.
Tabuľka IV
CONH
Č. Ä R3 R Pozn.
1 3-(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl) metyl 3-morfolm (a)
2 3-dietylammometyl metyl 3-morfolín (b)
3 3-(2-morfolinoetylaminometyl) metyl 3-morfolín (c)
4 4-dietylaminometyl metyl 3-morfolín (d)
5 4-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) metyl 3-morfolín (e)
6 4-(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl) metyl 3-morfolín (f)
7 4-(2-morfolinoetylaminometyl) metyl 3-morfolm (g)
8 3 -morfolmometyl metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (h)
9 3-piperazin-1 -ylmetyl metyl 3 -fluór-5 -p yrolidin-1 -y 1 (i)
10 3-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl ω
11 3-(4-izopropylpiperazin-1 -ylmetyl metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (k)
12 3-(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl) metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (D
13 3-(3-hydroxypyrolidin-1 -ylmetyl metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (m)
14 3-[2-(N-dimetylaminoetyl)-N-metylaminome- tyl] metyl 3-fluór-5-pyrolidin-1 -yl (n)
15 3-(2-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminome- tyi) metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (o)
16 3 - [3 -(N-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl] metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (P)
17 3 -(2-metoxyetylaminometyl) metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -yl l(9)
18 3 -(3 -morfolinopropylaminometyl) metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (r)
19 3-(N-butyl-N-metylaminometyl) metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (s)
20 4-morfolinometyl metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (t)
21 4-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (u)
22 4-(4-izopropylpiperazin-1 -ylmetyl) metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -y 1 (V)
23 4-(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl) metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (w)
24 4-(3 -hydroxypyrolidin-1 -ylmetyl) metyl 3-fluór-5-pyrolidin-1 -yl (x)
25 4-[2-(N-dimetylaminoetyl)-N-metylaminometyi] metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (y)
26 4-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminometyl) metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (z)
27 4-[3-(N-dimetylaminopropyl)-N-metylamino- metyl] metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (aa)
28 4-(2-metoxyetylaminometyl) metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (bb)
29 4-(3-morfolinopropylaminometyl) metyl 3-fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (cc)
30 4-dietylaminometyl metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -yl (dd)
31 4-(N-butyl-N-metylaminometyl) metyl 3 -fluór-5 -pyrolidín-1 -y 1 (ee)
32 3-morfolinometyl chlór 3-fluór-5-morfolín (ff)
33 3 -piperazin-1 -ylmetyl chlór 3-fluór-5-morfolín (gg)
34 3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) chlór 3 -fluór- 5 -morfolín (hh)
35 3 -(4-izopropylpiperazin-1 -ylmetyl) chlór 3-fluór-5-morfolm (ii)
36 3 -(4-metylhomopiperazin-1 -ylmetyl) chlór 3-fluór-5-morfolín Iii)
37 3 -(3-hydroxypyrolidin-1 -ylmetyl) chlór 3-fluór-5-morfolín (kk)
38 3 - [2 -(N-dimetylaminoetyl) -N-metylaminometyll chlór 3-fluór-5-morfolm (Π)
39 3 -(3 -dimety lamino-2,2 -dimety lpropylaminometyi chlór 3 -fluór-5 -morfolín (mm)
40 3 - [3 -(N-dimetylaminopropyl) -N-metylaminometyl] chlór 3-fluór-5-morfolín (nn)
41 3-(2-metoxyetylaminometyl) chlór 3-fluór-5-morfolm (oo)
Č. (R')m R3 R Pozn.
42 3 -(3-morfolinopropylaminometyl) chlór 3-fluór-5-morfolín (PP)
43 3 -(N-butyl-N-mety lamino metyl) chlór 3-fluór-5-morfolín (qq)
44 4-morfolinometyl chlór 3-fluór-5-morfolín (n)
45 4-(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl) chlór 3-fluór-5-morfolín (ss)
46 4-(4-metyHiomopiperazin-1 -ylmetyl) chlór 3-fluór-5-morfolín (tt)
47 4-(3 -hydroxypyrolidin-1 -ylmetyl chlór 3-fluór-5-morfolín (uu)
48 4-[2-(N-dimetylaminoetyl)-N-metylaminometyl] chlór 3 -fluór-5 -morfolín (vv)
49 4-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminome- _ chlór 3 -fluór-5 -morfolín (ww)
50 4-[3-(N-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometyl] chlór 3 -fluór-5 -morfolín (xx)
51 4-(2-metoxyetylaminometyl) chlór 3 -fluór-5 -morfolín (yy)
52 4-(3-morfolinopropylaminometyl chlór 3-fluór-5-morfolín (zz)
53 4-dietylaminometyl chlór 3 -fluór-5 -morfolín (aaa)
54 4-(N-butyl-N-metylaminometyl chlór 3-fluór-5-morfolin (bbb)
Poznámky (a) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (CDC13): 1,8-1,9 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (s, 1H), 3,85 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 1H), 7,22 (t, ÍH), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,7-7,75 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 542.
(b) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 501.
(c) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-de): 2,25-2,4 (m, 9H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 6H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,95 (s, 2H), 10,0-10,04 (široký d, 2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 558.
(d) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 0,9-1,0 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, 1H), 10,02 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 501.
(e) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-ds): 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 11H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,95-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, 1H), 10,03 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H’ 528.
(f) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-df,): 1,65-1,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 8H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,03 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 542.
(g) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-cf): 2,25-2,4 (m, 9H), 2,58 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-8,0 (m, 3H), 10,0 (s, 1H), 10,03 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 558.
(h) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 517.
(i) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 516.
(j) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 530.
(k) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 558.
(l) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 544.
(m) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H’ 517.
(n) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 532.
(o) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 560.
(p) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 546.
(q) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 505.
(r) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 574.
(s) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 517.
(t) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 517.
(u) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 530.
(v) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 558.
(w) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H* 544.
(x) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 517.
(y) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 532.
(z) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 560.
(aa) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 546.
(bb) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 505.
(cc) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 574.
(dd) Ako zdroj amínu sa použije dietylamónium chlorid. Na neutralizáciu amóniovej soli sa použije príslušné množstvo uhličitanu draselného. Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 503.
(ee) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 517.
(ff)Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-dJ: 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
(gg) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d«): 2,3 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnostné spektrum: M+H+ 552.
(hh) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 566.
(ii) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 594.
(jj) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 580.
(kk) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
(11) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 568.
(mm) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 596.
(nn) Produkt sa vyznačuj e nasledovnými údaj mi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 582.
(oo) Produkt sa vyznačuj e nasledovnými údaj mi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 541.
(pp) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 610.
(qq) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
(rr)Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,37 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
(ss) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 566.
(tt) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 580.
(uu) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
(vv) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 568.
(ww) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 596.
(xx) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 582.
(yy) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 541.
(zz) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 610.
(aaa) Ako zdroj amínu sa použije dietylamónium chlorid. Na neutralizáciu amóniovej soli sa použije príslušné množstvo uhličitanu draselného. Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
NMR spektrum (DMSO-d6): 0,98 (t, 6H), 2,46 (pík čiastočne prekrytý rozpúšťadlom), 3,11 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
(bbb) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
Príklad 32
4-Metyl-N-(3-morfolinofenyl)-3-(6-chinolínkarbonylamino)benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 1, reaguje 6-chinolínkarbonylchlorid s 3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
NMR spektrum (DMSO-de): 2,35 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 4H), 6,65-6,7 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,1-8,15 (m, 1H), 8,38,35 (m, 1H), 8,5-8,55 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,98-9,02 (m, 1H), 10,0-10,1 (široký s, 1H), 10,25-10,35 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 467.
Príklad 33
4-Chlór-3-(6-chlórpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid
Zmes 6-chlórpyrid-3-ylkarbonylchloridu (1,96 g), 3-amino-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamidu (3 g) a pyridínu (20 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia. Pridá sa voda a dietyléter. Výsledná zrazenina sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a metanolom. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (3,8 g);
NMR spektrum (DMSO-d6): 3,1 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,52 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,35-8,4 (m, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,2-10,32 (široký s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 489.
Príklad 34
3-(6-Chlórpyrid-3-ylkarbonylamino)-4-metyl-N-(3-morfolmofenyl)-benzamid
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 33, 6-chlórpyrid-3-ylkarbonychlorid reaguje s
3-amino-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
NMR spektrum (DMSO-d6): 2,3 (s, 3H), 3,05 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,65-6,75 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,35-8,45 (m, 1H), 9,0 (d, 1H), 10,0-10,04 (s, 1H), 10,26-10,29 (s, 1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 451.
Príklad 35 4-Chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrid-3-ylkarbonylamino]benzamid
Zmes 4-chlór-3-(6-chlórpyrid-3-ylkarbonylamino)-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamidu (0,2 g) a N-metylpiperazínu (1,5 g) sa mieša a zohrieva na teplotu 110 °C počas 20 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia. Pridá sa voda a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (0,18 g);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
Príklad 36
Použitím analogického postupu, ako sa opisuje v príklade 35, vhodný chlórpyridín reaguje s vhodným amínom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke V.
Tabuľka V
Č. j^I R3 R Poznámka
1 2-dimetylaminoetylamino metyl 3-morfolín (a)
2 N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino metyl 3-morfolín Φ)
3 N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino metyl 3-morfolín (c)
4 2 -amino-2 -metylpropylamino metyl 3-morfolín (d)
5 3-aminopropylamino metyl 3-morfolín (e)
6 N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino metyl 3-morfolín (f)
7 3 -morfolinopropylamino metyl 3-morfolín (g)
8 4-aminobutylamino metyl 3-morfolín (h)
9 4-metylpiperazin-1 -yl metyl 3-morfolín (O
10 homopíperazin-1 -yl metyl 3-morfolín 0)
11 2 -dimetylaminoetylamino chlór 3-fluór-5 -morfolín (k)
12 N-(2-metylaminoetyl)-N-metylamino chlór 3-fluór-5-morfolín (D
13 N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino chlór 3-fluór-5 -morfolín (m)
14 2-amino-2-metylpropylamino chlór 3-fluór-5-morfolín (n)
15 3 -dimetylaminopropylamino chlór 3 -fluór-5 -morfolín (o)
16 N-(3-metylaminopropyl)-N-metylamino chlór 3 -fluór-5 -morfolín (P)
17 N-(3 -dimetylaminopropy 1)-N-metylamino chlór 3-fluór-5-morfolín (q)
18 3 -morfolínprop ylamino chlór 3 -fluór-5 -morfolín (r)
19 4-dimetylaminobutylamino chlór 3-fluór-5-morfolín (s)
20 homopíperazin-1 -yl chlór 3 -fluór-5 -morfolín (t)
Poznámky (a) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H 503.
(b) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H* 503.
(c) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H* 517.
(d) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H* 503.
(e) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 489.
(f) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 531.
(g) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 559.
(h) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 503.
(i) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 515.
(j) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 515.
(k) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 541.
(l) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 541.
(m) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 555.
(n) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 541.
(o) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 555.
(p) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi:
Hmotnostné spektrum: M+H' 555.
(q) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H* 569.
(r) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 597.
(s) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 569.
(t) Produkt sa vyznačuje nasledovnými údajmi: Hmotnostné spektrum: M+H+ 553.
Príklad 37
Farmaceutické prostriedky
Uvádzajú sa tu reprezentatívne farmaceutické dávkové formy podľa vynálezu obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (tu označovanú ako „zlúčenina X“) na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí.
Tableta I mg/tabletu
Zlúčenina X 100
Laktóza Ph. Eur. 182,75
Sodná soľ kroskarmelózy 12,0
Pasta kukuričného škrobu 2,25
(5 % hmotn./obj. pasty)
Stearát horečnatý 3,0
Tableta II mg/tabletu
Zlúčenina X 50
Laktóza Ph. Eur. 223,75
Sodná soľ kroskarmelózy 6,0
Kukuričný škrob 15,0
Polyvinylpyrolidón 2,25
(5 % hmotn./obj. pasty)
Stearát horečnatý 3,0
Tableta III mg/tabletu
Zlúčenina X 1,0
Laktóza Ph. Eur. 93,25
Sodná soľ kroskarmelózy 4,0
Pasta kukuričného škrobu 0,75
(5 % hmotn./obj. pasty)
Stearát horečnatý 1,0 (d)
Kapsula
Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur. Horčík mg/kapsulu
488,5
1,5 (e)
Injekcia I
Zlúčenina X
IM roztok hydroxidu sodného 0,1 M kyselina chlorovodíková (na úpravu pH na 6) Polyetylénglykol 400 Voda pre injekcie do 100 % (50 mg/ml)
5,0 % hmotn./obj. 15,0 % obj./obj
4,5 % hmotn./obj.
(f) Injekcia II (10 mg/ml)
Zlúčenina X 5,0 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj.
0,lM roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj Voda pre injekcie do 100 % (e) Injekcia III
Zlúčenina X
Fosforečnan sodný BP
Kyselina citrónová Polyetylénglykol 400
Voda pre injekcie do 100 % (1 mg/ml, pufrované na pH 6)
0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj.
(e) Aerosól 1 Zlúčenina X Sorbitantrioleát T richlórfluórmetán Dichlórdifluórmetán mg/ml 10,0 13,5 910,0 490,0
(e) Aerosól II mg/ml
Zlúčenina X 0,2
Sorbitantrioleát 0,27
Trichlórfluórmetán 70,0
Dichlórdifluórmetán 280,0
Dichlórtetrafluóretán 1084,0
0) Aerosól III mg/ml
Zlúčenina X 2,5
Sorbitantrioleát 3,38
T richlórfluórmetán 67,5
Dichlórdifluórmetán 1086,0
Dichlórtetrafluóretán 191,6
(k) Aerosól IV mg/ml
Zlúčenina X 2,5
Sójový lecitín 2,7
T richlórfluórmetán 67,5
Dichlórdifluórmetán 1086,0
Dichlórtetrafluóretán 191,6
(1) Masť ml
Zlúčenina X 40 mg
Etanol 300 μΐ
Voda 300 ul
l-Dodecylazacykloheptan-2-ón 50 μΐ
Propylénglykol do 1 ml
Poznámka
Uvedené prostriedky sa môžu pripraviť zvyčajnými spôsobmi, ktoré sú dobre známe vo farmaceutickej praxi. Tablety (a) až (c) sa môžu pripraviť zvyčajnými spôsobmi v enterosolventnej forme, napríklad požitím povlaku z acetátftalátu celulózy. Aerosólové formulácie (h) až (k) sa môžu použiť v spojení so štandardnými odmeriavacími aerosólovými dávkovačmi, a suspenzačné činidlá, sorbitantrioleát a sójový lecitín sa môžu nahradiť alternatívnym suspenzačným činidlom, ako je sorbitanmonooleát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát alebo kyselina olejová.

Claims (11)

1. Amidový derivát všeobecného vzorca kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
Q je aryl alebo heteroaryl, ktorý prípadne nesie 1, 2, 3 alebo 4 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami vodíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskuphiu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupmu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyldi(alkyl)-aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkanoylaminoskupinu, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupmu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylammoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde ktorýkoľvek z už definovaných substituentov na Q, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka, alebo CH3 skupinu, ktorá sa viaže na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
p je 0,1 alebo 2;
q je 0, 1, 2, 3 alebo 4; a
R4 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina alebo heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a R4 prípadne nesie 1, 2, 3 alebo 4 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylová skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v al kýlovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupmu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylammoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyldi(alkyljaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylová skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylová skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
a kde ktorýkoľvek z už definovaných substituentov na R4, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá sa viaže na dva atómy uhlíka, alebo CH3 skupinu, ktorá sa viaže na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylová skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na R4 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jeho in vivo štiepiteľný ester;
s tým, že zlúčeniny:
N-(2-cyklohexyletyl)-3-(4-hydroxybenzamido)-4-metylbenzamid,
3- (4-aminobenzamido)-N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-metylbenzamid, N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-4-metyl-3-(4-nitrobenzamido)-benzamid,
3 -(4-aminobenzamido)-4-metyl-N-(2-pyridyl)benzamid,
4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-pyridyl)benzamid,
3- (4-aminobenzamido|-4-metyl-N-(2-tiazolyl)benzamid,
4- metyl-3-(4-nitrobenzamido)-N-(2-tiazolyl)benzamid, 3-benzamido-4-chlór-N-(2-fluóranilino)benzamid,
3 -(2 -hydroxy-4-me tylbenzamido) -N-(4 -hydroxy fény 1)-4 -metylbenzamid,
3- (3-hydroxy-2-naftoylamino)-4-metyl-N-fenylbenzamid a
4- chlór-3-(3-hydroxy-2-naftoylamino)-2-metyl-N-fenyIbenzamid sú vylúčené.
2. Amidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R3 je metylová skupina, etylová skupina, atóm chlóru alebo atóm brómu;
Q je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, íerc-butoxykarbonylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-chlóretoxyskupinu, 3-chlórpropoxyskupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, kyanometoxyskupinu, kaboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, zerc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 2-(imidazol-l-yljetoxyskupinu, 3-(imidazol-l-yl)propoxyskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, 4-metylpiperazin-1-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin- 1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, piperid-4-yloxyskupinu, 1 -metylpiperid-4-yloxyskupinu, 2-(pyrolidin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(pyrolidin-1 -yljpropoxyskupinu,
2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -yletoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yljpropoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu, alebo Q je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu a etoxyskupinu;
P je 0; q je 0; a
R4 je fenyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-chlóretoxyskupinu, 3-chlórpropoxyskupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 356
-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, kyanometoxyskupinu, karboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, íerc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-chlóretylaminoskupinu, 2-hydroxyetylaminoskupinu, 2-metoxyetylarninoskupinu, 2-etoxyetylaminoskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 2-metylaminoetylaminoskupinu, 2-etylaminoetylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, N-(2-chlóretyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-hydroxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-metoxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-etoxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-aminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupmu, N-(3-aminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-etylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dietylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 2-(imidazol-1 -yl)etoxyskupinu, 3-(imidazol-1 -yl)-propoxyskupinu, pyrolidin-1 -ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, 4-metylpiperazin-l -ylskupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylskupinu, pyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metyIpiperazin-l-yImetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, piperid-4-yloxyskupinu, 1 -metylpiperid-4-yloxyskupinu, 2-(pyrolidin-1 -yl)etoxyskupinu, 3-(pyrolidin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-piperidmoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -yletoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl) etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, s tým, že 3-(2-hydroxy-4-metylbenzamido)-N-(4-hydroxyfenyl)-4-metylbenzamid je vylúčený.
3. Amidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, acetylovú skupinu a 2-metoxyetoxyskupinu;
P je 0; qjeO;a
R4 je fenyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm chlóru, kyanoskupinu, dimetylaminoskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
4. Amidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je 3-izoxazolyl, 3-pyridyl alebo 6-chinolyl, ktorý prípadne nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm chlóru a metylovú skupinu;
P je 0; q je 0; a R4 je fenyl, ktorý nesie dimetylaminoskupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
5. Amidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
Q je substituovaný bázickým substituentom vybraným zo substituentov pre Q definovaných v nároku 1 a R4 je fenylová alebo heteroarylová skupina, ako sa definuje v nároku 1, ktorá tiež nesie bázický substituent vybraný zo substituentov pre R4 definovaných v nároku 1.
6. Amidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je fenyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, N-butyl-N-metylaminometylovú skupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 2-diizopropylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 3-diizopropylaminopropoxyskupinu, pyrolidin-1-ylmetylovú skupinu, 3-hydroxypyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, homopiperidinometylovú skupinu, piperazin-1-ylmetylovú skupinu, homopiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin- 1-ylmetylovú skupinu, 4-etylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-etylhomopierazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-izopropylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-ylmetylovú skupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, pyrolidin-3-yloxyskupinu, l-metylpyrolidin-3-yloxyskupinu, piperid-3-yloxyskupinu, l-metylpiperid-3-yloxyskupinu, homopiperid-3-yloxyskupinu, 1-metylhomopiperid-3-yloxyskupinu, piperid-4-yloxyskupinu, 1 -metylpiperid-4-yloxyskupinu, homopiperid-4-yloxyskupinu, l-metylhomopiperid-4-yloxyskupinu, pyrolidin-3-ylmetoxyskupinu, l-metylpyrolidin-3-ylmet57 oxyskupinu, piperid-3-ylmetoxyskupinu, l-metylpiperid-3-ylmetoxyskupinu, homopiperid-3-ylmetoxyskupinu, 1 -metylhomopiperid-3-ylmetoxyskupinu, piperid-4-ylmetoxyskupinu, 1 -metylpiperid-4-ylmetoxyskupinu, homopiperid-4-ylmetoxyskupmu, 1 -metylhomopiperid-4-ylmetoxyskupmu, 2-(pyrolidin-1 -yljetoxyskupinu, 3-(pyrolidin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etoxyskupinu, 3-(N-metylpyrolidin-2-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -yletoxyskupinu, 2-homopiperazin-1 -yletoxy skupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 3-homopiperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupinu, 2-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l -yl)-propoxyskupinu, 3-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 -yl)etoxyskupinu, 3-(4-acetylpiperazin-1 -yljpropoxyskupinu, 2-metoxyetylaminometylovú skupinu, 3-metoxypropylaminometylovú skupinu, 2-aminometylammometylovú skupinu, 3-aminopropylaminometylovú skupinu, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylaminonietylovú skupinu,
2- metylaminoetylaminometylovú skupinu, 3-metylaminopropylaminometylovú skupinu, 2-dimetylaminoetylaminometylovú skupinu, 3-dimetylaminopropylaminometylovú skupinu, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylaminometylovú skupinu, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminometylovú skupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminometylovú skupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminometylovú skupinu a 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu; a
Q je prípadne substituovaný ďalším substituentom vybraným z metylovej skupiny a metoxyskupiny; pjeO;
qjeO;a
R4 je fenyl, ktorý je substituovaný v polohe 3 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-metylpiperazin-l-ylskupinu a 4-metylhomopiperazin-l-ylskupinu; a
R4 je prípadne substituovaný ďalším substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, metylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
7. Amidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2-metylaminoetylaminoskupinu, 2-etylaminoetylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 4-metylaminobutylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(4-metylaminobutyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(4-dimetylaminobutyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, 3-hydroxypyrolidin-l-ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, homopiperidinoskupinu, piperazin-l-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-metylpiperazin-1 -ylskupinu, 4-etylpiperazin-1 -ylskupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -ylskupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu alebo 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu; pjeO;
qjeO; a
R4 je fenyl, ktorý je substituovaný v polohe 3 substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylskupinu, homopiperazin-l-ylskupinu, 4-metylpiperazin-l-ylskupinu a 4-metylhomopiperazin-l-ylskupinu; a
R4 je prípadne substituovaný ďalším substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu, metylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
8. Amidový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(4-propylbenzamido)benzamid,
3- (3,4-dimetoxybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid,
3- (4-butoxybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid,
4- chlór-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(4-propylbenzamido)benzamid,
3- (4-karboxybenzamido)-N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metylbenzamid, N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-(3,4,5-trimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(2-cyklohexyletyl)-3-(3,4-dimetoxybenzamido)-4-metylbenzamid, N-(3-dimetylaminofenyl)-4-metyl-3-(6-chinolylkarbonylamino)-benzamid,
4- chlór-N-(3-dimetylaminofenyl)-3-(6-chinolylkarbonylamino)-benzamid, 4-metyl-N-(3-morfolmofenyl)-3-(3-piperid-4-yloxybenzamido)-benzamid,
4-chlór-N-(3-fluór-5-morfblinofenyl)-3-[3-(l-metylhomopiperid-4-yloxy)benzamido]benzamid,
3-(2-diizopropylaminoetoxybenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)benzamid,
3- (4-dietylaminometylbenzamido)-4-metyl-N-(3-morfolinofenyl)-benzamid,
4- metyl-3-[3-(4-metylhomopiperazin-l-ylmetyl)benzamido]-N-(3-morfolinofenyl)benzamid, 4-metyl-3 -[3 -(4-metylpiperazin-1 -ylmetyl)benzamido] -N-(3 -morfolinofenyljbenzamid a 3-[6-(2-amino-2-metylpropylamino)pyrid-3-ylkarbonylamino]-4-chlór-N-(3-fluór-5-morfolinofenyl)benzamid;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
9. Spôsob prípravy amidového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej so- li, alebo jeho in vivo štiepiteľného esteru podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) alebo jej reaktívneho derivátu s amínom všeobecného vzorca (III)
H2N—(CH2) g—R4 (III) pri štandardných podmienkach na vznik amidovej väzby, kde premenné skupiny majú už uvedený význam, a kde je každá funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená, a (i) odstránenie ochranných skupín; a (ii) prípadne tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru, (b) reakciu kyseliny všeobecného vzorca (IV) alebo jej aktívneho derivátu
O
O—H s anilínom všeobecného vzorca (VI) pri štandardných podmienkach na tvorbu amidovej väzby, ako sa už definovalo, kde premenné skupiny majú význam uvedený v nároku 1, a kde je ktorákoľvek funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená, a (i) odstránenie ktorejkoľvek ochrannej skupiny; a (ii) prípadné vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru;
(c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)ammoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo heterocyklyloxyskupína, alkyláciou, vhodne v prítomnosti vhodnej bázy, amidového derivátu všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je hydroxyskupina, merkaptoskupina alebo aminoskupina, ako je to vhodné;
(d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkanoylaminoskupina, acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je aminoskupina;
(e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je aminoskupina, s kyselinou alkánsulfónovou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo jej aktivovaným derivátom;
(f) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo karboxyalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
(g) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di(alkyl)aminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, substituovaná alkylaminoalkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti alebo substituovaná N-(alkyl)-alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej a poslednej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je skupina vzorca -alkylén-Z s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, kde Zje skupina, ktorá sa môže vytesniť vhodným amínom alebo heterocyklylovou zlúčeninou;
(h) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je aminoskupina, heterocyklylová skupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, substituovaná alkylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je skupina Z, ktorá sa môže vytesniť vhodným amínom alebo heterocyklylovou zlúčeninou;
(i) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je N-alkylalkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, alkyláciu amidového derivátu všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
(j) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je hydroxyheterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, hydroxyalkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo hydroxydi(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent na Q alebo R4 je epoxysubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, s heterocyklylovou zlúčeninou alebo vhodným amínom; alebo (k) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 alebo substituent na Q alebo R4 je aminoskupina, redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 alebo substituent na Q alebo R4 je nitroskupina.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amidový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jeho in vivo štiepiteľný ester podľa nároku 1 súčasne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
11. Použitie amidového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo jeho in vivo štiepiteľného esteru podľa nároku 1 na prípravu liečiva na použitie pri liečení stavov sprostredkovaných cytokínmi.
SK172-2001A 1998-08-04 1999-07-29 Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie SK286446B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816837.0A GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-08-04 Amide derivatives
PCT/GB1999/002494 WO2000007980A1 (en) 1998-08-04 1999-07-29 Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1722001A3 SK1722001A3 (en) 2001-08-06
SK286446B6 true SK286446B6 (sk) 2008-10-07

Family

ID=10836592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK172-2001A SK286446B6 (sk) 1998-08-04 1999-07-29 Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6821965B1 (sk)
EP (1) EP1102743B1 (sk)
JP (1) JP4502509B2 (sk)
KR (1) KR100628285B1 (sk)
CN (1) CN1243724C (sk)
AT (1) ATE221047T1 (sk)
AU (1) AU756292B2 (sk)
BR (1) BRPI9912726B8 (sk)
CA (1) CA2337770C (sk)
CZ (1) CZ301971B6 (sk)
DE (1) DE69902277T2 (sk)
DK (1) DK1102743T3 (sk)
ES (1) ES2178895T3 (sk)
GB (1) GB9816837D0 (sk)
HK (1) HK1037608A1 (sk)
HU (1) HU230343B1 (sk)
IL (2) IL141184A0 (sk)
NO (1) NO321017B1 (sk)
NZ (1) NZ509162A (sk)
PL (1) PL195722B1 (sk)
PT (1) PT1102743E (sk)
RU (1) RU2220951C2 (sk)
SK (1) SK286446B6 (sk)
WO (1) WO2000007980A1 (sk)
ZA (1) ZA200100617B (sk)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) * 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
ATE311366T1 (de) * 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
ES2292607T3 (es) * 2000-07-27 2008-03-16 Eli Lilly And Company Amidas heterociclicas sustituidas.
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1864975B1 (en) * 2002-02-12 2010-10-20 GlaxoSmithKline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2004098518A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
KR100857312B1 (ko) 2004-01-28 2008-09-05 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 및 그 제조 방법 및 그의 살충제로서의 사용 방법
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
DE102005023834A1 (de) * 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
JP5149003B2 (ja) 2005-06-21 2013-02-20 三井化学アグロ株式会社 アミド誘導体ならびに該化合物を含有する殺虫剤
JP4580836B2 (ja) * 2005-07-25 2010-11-17 三井化学アグロ株式会社 殺虫殺菌組成物
BRPI0520441A2 (pt) 2005-07-27 2009-05-12 Mitsui Chemicals Inc composição para previnir organismos nocivos
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2083816A2 (en) 2006-10-27 2009-08-05 Brystol-Myers Squibb Company Heterocyclic amide compounds useful as kinase inhibitors
US8524907B2 (en) 2006-11-02 2013-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor Xa inhibitor
US8012955B2 (en) * 2006-12-28 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2686303B1 (de) 2011-03-18 2016-01-20 Bayer Intellectual Property GmbH N-(3-carbamoylphenyl)-1h-pyrazol-5-carboxamid- derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von tierischen schädlingen
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
SI2953942T1 (en) 2013-02-06 2018-03-30 Bayer Cropscience Ag Halogen-substituted pyrazole derivatives such as pesticides
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP3066083B1 (de) 2013-11-05 2019-10-30 Bayer Animal Health GmbH Neue verbindungen zur bekämpfung von arthropoden
JP6878004B2 (ja) * 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US9856223B2 (en) 2013-12-13 2018-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
CN108137509B (zh) 2015-08-13 2021-03-19 拜耳作物科学股份公司 适用于防治节肢动物的吡咯、二唑、三唑或四唑衍生物
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
CN110475776B (zh) 2017-03-31 2024-03-19 拜耳作物科学股份公司 用于防治节肢动物的三环羧酰胺
BR112020015581A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
EP4084779A1 (en) 2019-12-30 2022-11-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
AU2020419197B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) * 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) * 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
NL129433C (sk) * 1963-09-21
DE2812252A1 (de) 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
JPH0753835B2 (ja) * 1985-05-20 1995-06-07 大日本インキ化学工業株式会社 アゾレ−キ顔料の製造法
GB9413975D0 (en) * 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
JPH04177350A (ja) * 1990-11-13 1992-06-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光材料
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
WO1997005878A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6174887B1 (en) * 1995-08-22 2001-01-16 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1999015164A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Zeneca Limited Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
NZ507143A (en) 1998-05-15 2003-08-29 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
PL195600B1 (pl) 1998-05-15 2007-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne benzamidowe, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów medycznych powstających za pośrednictwem cytokin
CA2338121A1 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
CA2341374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
ES2246830T3 (es) 1999-03-17 2006-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de amida.
US7008945B1 (en) 1999-03-17 2006-03-07 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2337770C (en) 2009-01-20
CN1243724C (zh) 2006-03-01
PT1102743E (pt) 2002-12-31
GB9816837D0 (en) 1998-09-30
KR100628285B1 (ko) 2006-09-27
DE69902277D1 (de) 2002-08-29
IL141184A0 (en) 2002-02-10
DE69902277T2 (de) 2003-06-18
SK1722001A3 (en) 2001-08-06
ZA200100617B (en) 2002-01-22
CZ301971B6 (cs) 2010-08-18
WO2000007980A1 (en) 2000-02-17
NZ509162A (en) 2004-01-30
BRPI9912726B8 (pt) 2021-07-06
JP4502509B2 (ja) 2010-07-14
CN1330631A (zh) 2002-01-09
US6821965B1 (en) 2004-11-23
CZ2001384A3 (cs) 2001-07-11
PL195722B1 (pl) 2007-10-31
EP1102743B1 (en) 2002-07-24
HK1037608A1 (en) 2002-02-15
BRPI9912726B1 (pt) 2011-05-31
PL345809A1 (en) 2002-01-02
RU2220951C2 (ru) 2004-01-10
NO20010533L (no) 2001-03-30
EP1102743A1 (en) 2001-05-30
KR20010099608A (ko) 2001-11-09
NO321017B1 (no) 2006-02-27
HU230343B1 (hu) 2016-02-29
BRPI9912726A (pt) 2001-05-02
AU5179199A (en) 2000-02-28
CA2337770A1 (en) 2000-02-17
DK1102743T3 (da) 2002-09-30
NO20010533D0 (no) 2001-01-31
HUP0103366A2 (hu) 2002-01-28
JP2002522414A (ja) 2002-07-23
ES2178895T3 (es) 2003-01-01
AU756292B2 (en) 2003-01-09
IL141184A (en) 2009-11-18
ATE221047T1 (de) 2002-08-15
HUP0103366A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2337770C (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US7060700B2 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
US6956037B2 (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
EP1115707B1 (en) Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
SK13132001A3 (sk) Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
MXPA01009307A (es) Derivados de amida.
US7772432B2 (en) Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
MXPA01000758A (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20004210A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01002385A (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
MXPA00010432A (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20190729