CN109311882B - 作为蛋白激酶抑制剂的腺嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适于作为激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物[以下称化合物(C)]或其N‑氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、立体异构体，式(I)中，A、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、X、Y、Z、T如权利要求所限定。本发明还涉及体外抑制蛋白激酶活性的方法，包括使蛋白激酶与式(I)的化合物或其N‑氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体接触。本发明还涉及式(I)化合物本身，以及它们作为药物的用途，以及用于治疗选自以下蛋白激酶介导的疾病或用在治疗选自以下蛋白激酶介导的疾病的方法中：癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏性疾病。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的腺嘌呤衍生物
技术领域
本发明属于药物化学和制药领域。
背景技术
细胞通过信号传导和转录网络(也称为信号转导途径)处理环境信号，最终适当调控了输出基因。
蛋白激酶几乎在所有信号转导途径中起着关键作用。激酶的关键作用通过代表着最庞大的蛋白质家族之一的人类基因组编码518种蛋白激酶这一事实而凸显出来。激酶是一种酶，其将磷酸基团从高能供体分子，例如三磷酸腺苷(ATP)转移至特定底物，该过程称为磷酸化。底物(无论是蛋白质、脂肪还是碳水化合物)的磷酸化状态可以影响其活性、反应性和与其他分子的结合能力。因此，激酶在代谢、细胞信号传导、蛋白质调控、细胞运输、分泌过程和许多其他细胞途径中是至关重要的。
越来越认识到涉及蛋白激酶的信号转导途径的失调可能与许多疾病的产生或发展有关。对激酶进行抑制并由此抑制磷酸化能够治疗这些疾病。因此，开发可以调节疾病相关途径的新种类的细胞可渗透配体或蛋白激酶抑制剂是治疗的重要领域。
在磷酸化过程中，磷酸基团通常加到蛋白质的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸上。因此，蛋白激酶抑制剂可以通过磷酸化被抑制的氨基酸来细分或表征：大多数激酶既作用于丝氨酸又作用于苏氨酸，酪氨酸激酶作用于酪氨酸，并且某些激酶作用于这三种氨基酸。还有使其他氨基酸磷酸化的蛋白激酶，如组氨酸激酶。
激酶与例如癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病和纤维增生性疾病等疾病有关，并且激酶在疼痛致敏中也起重要作用。
从进化上讲，炎症是对创伤、组织损伤和感染做出响应而开始的保守的宿主反应。它以空间-时间协调的方式引起组织稳态和血流的变化、免疫细胞活化和迁移以及细胞因子和介质的分泌。炎性反应机理方面的研究进展已经证实了用作必需的信号传导成分的多种蛋白激酶。慢性炎症是几种疾病病症(例如类风湿性关节炎、牛皮癣、红斑狼疮、炎性肠病和哮喘)的部分症状。越来越多的证据表明神经炎症是多种神经系统疾病(例如阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化症)、自身免疫疾病、朊病毒疾病、中风和创伤性脑损伤的病理学原因。
通过使用蛋白激酶抑制剂抑制炎性反应可有益地作为减缓这些炎性疾病发展的治疗方法(Matthias Gaestel等人，Nature Reviews Drug Discovery 8，480-499；D.Martin Watterson等，Journal of Molecular Neuroscience，19，1-2，pp 89-93)。
尽管蛋白激酶不适合作为镇痛药的靶点，但过去十年的研究已证明这些激酶在调控神经元可塑性和疼痛致敏方面具有重要作用。病理性疼痛或临床疼痛是指组织损伤引起的炎性疼痛和神经损伤引起的神经性疼痛，并且通常是慢性的。病理性疼痛是神经可塑性的表达，其发生在周围神经系统(称为外周致敏)和中枢神经系统(称为中枢致敏)中。多种蛋白激酶与外周致敏和中枢致敏有关。
据证实，对多种蛋白激酶进行抑制可减轻不同动物模型中的炎性和神经性疼痛(K.ASluka，W.D Willis，Pain，Volume 71，Issue 2，June 1997，Pages 165-178)。
因此，仍然非常需要开发有效的用于治疗各种蛋白激酶相关病症的蛋白激酶抑制剂。
在癌症领域，第一蛋白激酶抑制剂(例如伊马替尼、吉非替尼)已经进入市场。此外，许多蛋白激酶抑制剂目前处于不同的临床开发阶段。
WO 2004/022572(Alchemia Pty Ltd)公开了与激酶相互作用的多类生物活性化合物，以及这些化合物的制备。
EP 0269574(Nippon Zoki Pharmaceutical Co.Ltd.)公开了用于治疗高血压、脑血管疾病、心脏病或肾功能不全的腺苷化合物。
WO 2003/104482(Metabolic Engineering Laboratories Co.，Ltd)公开了一种用于调节细胞衰老并用于治疗阿尔茨海默氏病或动脉粥样硬化的组合物，所述组合物包含蛋白激酶A的抑制剂，例如腺苷3’5’-细胞周期蛋白硫代磷酸酯。
WO 1996/040705(Gensia Inc.)公开了腺苷激酶抑制剂化合物149-175、413-431和241-266，其用于治疗心血管和脑血管疾病、炎症、关节炎和癌症。
Palle等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)535-539)公开了用于治疗心房颤动的A1腺苷的部分或完全激动剂。
WO 200I/040245(CV Therapeutics Inc.)公开了通过使用腺苷A1受体的部分或完全激动剂进行心脏保护的方法。
WO 2005/117882(Incyte Corporation)公开了C5a受体的配体，其用于治疗与金属蛋白酶活性相关的疾病，例如关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病、炎症或过敏性病症。
Cottam等人(Joumal of Medicinal Chemistry，1993，Vol.36，No.22)公开了具有口服抗炎活性的腺苷激酶抑制剂。
需要这样的蛋白激酶抑制剂：其可以克服当前蛋白激酶疗法的缺点，例如副作用、有限的效力、耐受性的出现和依从性衰退。
发明内容
本发明的目的是提供可用于治疗多种疾病的蛋白激酶抑制剂。
本发明的目的是提供一组蛋白激酶抑制剂，以构建用于测试对特定蛋白激酶的抑制或测试对特定组合的蛋白激酶的抑制的化学品库。该库的每种化学品都具有存储在数据库中的相关信息，这些信息诸如为每种化合物的化学结构、纯度、品质、物化特征和生物活性。
本发明的目的是提供用于测试对特定蛋白激酶抑制的候选化合物的化学品库，其可用于制药工业中，对候选药物进行临床(临床前)选择。
本发明的目的是提供一种无论是在体内、体外还是在计算机模拟中抑制蛋白激酶活性的方法。
本发明涉及蛋白激酶的抑制剂以及涉及抑制蛋白激酶活性的方法，其相对于现有技术的化合物，呈现出至少一种改善的性质。特别地，本发明的抑制剂在以下一种或多种药理学相关性质方面是令人感兴趣的：效能方面、对特定激酶的效能、降低的毒性、降低的细胞毒性、改善的药代动力学、可接受的剂量、易加工性等。
本发明涉及一种适用于作为激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0001884089330000031
其中：
每个A独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤素、NO2、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组，并且每个任选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步任选地被卤素、NO2、烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11取代；并且其中，R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基任选地被卤素、烷基、环烷基、杂环基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基或杂芳基取代；
X和Y各自彼此独立且在每次出现时选自O、C、S、NR7；并且其中，R7选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；
每个Z是O、S、N-CN、N-OR8；并且其中，R8选自氢，任选取代有被卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、OR13、SR13和N(R13)2组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基，C2-15炔基任选被卤素原子、芳基或芳烷基，其中，每个R13彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；并且j是0～7范围内的整数；前提条件是当j＝0且Y＝NR7时，则A和R7可以一起形成饱和或不饱和的环状部分；
R3、R3’、R4和R4’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；
每个T选自由O、S、NR9和式(T-a)～(T-e)所示的二价部分组成的组，其中，第二连接点可为环状体系的任何碳原子，其中，虚线键代表任选的双键；
Figure BDA0001884089330000041
并且其中，R9选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；并且每个R”在每次出现时独立选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；并且每个p1是0～4范围内的整数；每个p2是0～6范围内的整数；每个p3是0～8范围内的整数；每个p4是0～10范围内的整数；每个p5是0～8范围内的整数；
每个k是0～7范围内的整数；每个I是0～1范围内的整数；并且每个m是0～7范围内的整数，并且前提条件是：k和m的和等于或大于1；
并且前提条件是m是0，I和k是1，T是式T-a，R”’、R3和R3’各自是氢，A是C6H5，X和Z是O，Y是NH且杂环具有式
Figure BDA0001884089330000042
时，j为是1～7范围内的整数。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含载体和有效量本文任一实施方式中限定的化合物作为活性成分。
本发明涉及如本文任一实施方式中所限定的化合物，用作药物。
本发明涉及如本文任一实施方式中所限定的化合物，用于治疗选自癌症、炎性病症、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病和纤维增生性疾病中的疾病。
本发明涉及如本文任一实施方式中所限定的化合物，用于治疗疼痛致敏。
本发明还涉及抑制温血动物中蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将激酶抑制有效量的根据本文任一实施方式的化合物施用至有需要的动物。
本发明还涉及治疗温血动物的疾病的方法，所述疾病选自癌症、炎性病症、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病和纤维增生性疾病，所述方法包括将有效量的根据本文任一实施方式的化合物施用至有需要的动物。
本发明还涉及治疗温血动物的疼痛致敏的方法，所述方法包括将有效量的根据本文任一实施方式的化合物施用至有需要的动物。
具体实施方式
本发明涉及一种适用于作为激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体，
Figure BDA0001884089330000043
其中：
每个A独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤素、NO2、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组，并且每个任选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步任选地被卤素、NO2、烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11取代；并且其中，R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基任选地被卤素、烷基、环烷基、杂环基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基或杂芳基取代；
X和Y各自彼此独立且在每次出现时选自O、C、S、NR7；并且其中，R7选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；
每个Z是O、S、N-CN、N-OR8；并且其中，R8选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、OR13、SR13和N(R13)2组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基，C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代，其中，每个R13彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基，并且j是0～7范围内的整数；前提条件是当j＝0且Y＝NR7时，则A和R7可以一起形成饱和或不饱和的环状部分；
R3、R3’、R4和R4’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；
每个T选自由O、S、NR9和式(T-a)～式(T-e)所示的二价部分组成的组，其中，第二连接点可为环状体系的任何碳原子，其中，虚线键代表任选的双键；
Figure BDA0001884089330000051
并且其中，R9选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；
每个R”在每次出现时独立选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；并且每个p1是0～4范围内的整数；每个p2是0～6范围内的整数；每个p3是0～8范围内的整数；并且每个p4是0～10范围内的整数；每个p5是0～8范围内的整数；
每个k是0～7范围内的整数；每个I是0～1范围内的整数；并且每个m是0～7范围内的整数，并且前提条件是：k和m的和等于或大于1；
并且前提条件是：m是0，I和k是1，T是式T-a，R”、R3和R3’各自是氢，A是C6H5，X和Z是O，Y是NH且杂环是式
Figure BDA0001884089330000061
时，j则是1～7范围内的整数。
出于本发明的目的，术语“[杂环]”是指天然核碱基和/或经修饰的核碱基。
为了本发明的目的，术语“核碱基”旨在表示包含嘌呤和嘧啶的碱基，其包括例如腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶的特定碱基。
因此，经修饰的核碱基通常是指经修饰的腺嘌呤碱基、经修饰的鸟嘌呤碱基、经修饰的胸腺嘧啶碱基、经修饰的胞嘧啶碱基和/或经修饰的尿嘧啶碱基。
在一个实施方式中，本发明提供选自由(B-a)～(B-d)组成的组中的经修饰的核碱基：
Figure BDA0001884089330000062
其中：
Rc和Rc'在每次出现时各自独立地选自由氢、卤素、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素或烷基的一个或多个取代基取代；并且每个c是0～2范围内的整数；
每个Ra独立地选自由氢、卤素、CF3、N(R14)2、CN、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、环烷基、杂环基，芳基和杂芳基任选地被选自卤素、C1-15烷基或O-C1-6烷基的一个或多个取代基取代；并且其中，每个R14彼此独立地选自氢、C1-15烷基或环烷基；优选地，每个Ra独立地选自由氢、卤素、N(R14)2、杂环基和杂芳基组成的组，其中，所述杂环基和杂芳基任选地被选自卤素或C1-4烷基的一个或多个取代基取代；优选地，每个R14彼此独立地选自氢、C1-4烷基或环烷基；或优选地，每个Ra是C1-15烷基、C1-15环烷基、C2-15烯基、C2-15炔基，更优选地每个Ra是C1-10烷基、C1-6环烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
每个X1独立地选自由氢、卤素和N(Rb)2组成的组，其中，Rb是氢或任选地取代有卤素原子、芳基、杂环基或芳烷基的C1-15烷基，优选地，Rb选自氢或任选取代有芳基、杂环基或芳烷基的C1-5烷基，最优选地，Rb是氢；
每个X2选自氢或任选取代有选自卤素、C1-15烷基或O-C1-6烷基的一个或多个取代基的C1-15烷基，优选地，X2是氢或C1-4烷基；
每个X3选自氢、卤素或任选取代有选自卤素、C1-15烷基或O-C1-6烷基的一个或多个取代基的C1-15烷基；优选地，X3是氢、卤素或C1-4烷基；
每个U独立地选自N或C-Rd，其中，Rd是氢、C1-5烷基或卤素；优选地U是N或Rd是氢或卤素的C-Rd；更优选地，U是N。
在本发明的优选实施方式中，A独立地选自由氢、C1-10烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、SO2NR11COR12、NR11COR12、NR11CON(R11)2、COR11、CON(R11)2、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组，并且每个任选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步任选地被卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、COR11、CON(R11)2、SR11、SO2R12、CN或OR11取代。更优选地，A独立地选自由氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤素、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、SO2R12和SO2N(R11)2组成的组；并且每个任选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步任选地被卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R11)2、CON(R11)2、SO2R12或CN取代。最优选地，A独立地选自由氢、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述芳基、杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤素、烷基、OR11、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、SO2R12和SO2N(R11)2组成的组，并且在本发明的一个实施方式中，R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、杂环基、芳基和芳烷基取代基任选地被卤素或杂环基取代。
在根据本发明的化合物(C)的优选实施方式中，通式(I)的化合物(C)中的X独立地选自O或NR7，其中，R7是氢或C1-5烷基，优选地，通式(I)的化合物(I)中的X是O。
在根据本发明的化合物(C)的优选实施方式中，通式(I)的化合物(C)中的Y独立地选自O或NR7，其中，R7是氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等)，优选地，通式(I)的化合物(C)中的Y是NR7，其中，R7是氢或甲基。
在根据本发明的化合物(C)的优选实施方式中，通式(I)的化合物(C)中的Z独立地选自O或S，优选地，通式(I)的化合物(C)中的Z是O。
在本发明的一个实施方式中，R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基、OR13和N(R13)2组成的组，其中，所述烷基任选被卤素原子或芳基取代，其中，每个R13彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基。优选地，R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-6烷基、OR13和N(R13)2组成的组，其中，所述烷基任选被卤素原子或芳基取代；其中，每个R13彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基。更优选地，R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基等)组成的组。
在本发明的一个实施方式中，R3、R3’、R4和R4’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基和C2-10烯基组成的组，其中，所述烷基和烯基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代。优选地，R3、R3’、R4和R4’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-5烷基组成的组，其中，所述烷基任选被卤素原子取代。更优选地，R3、R3’、R4和R4’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基等)组成的组。最优选地，R3、R3’、R4和R4’各自是氢。
在本发明的一个实施方式中，每个R”在每次出现时独立地选自由氢、C1-10烷基和C2-10烯基组成的组，其中，所述烷基和烯基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代。优选地，每个R”在每次出现时独立地选自由氢和C1-5烷基组成的组，其中，所述烷基任选被卤素原子取代。更优选地，每个R”在每次出现时独立地选自由氢和C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基等)组成的组。最优选地，R”是氢。
在本发明的一个实施方式中，j是0～5的整数，优选地，j是0～3的整数。
在本发明的一个实施方式中，k是0～7的整数，优选地，k是2～5的整数，更优选地，k是4或2。
在本发明的一个实施方式中，m是0～7的整数，优选地，m是0～5的整数，更优选地，m是0～3的整数，最优选地，m是0或1。
在本发明的一个实施方式中，用作激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体用于治疗由蛋白激酶介导的疾病，其中，蛋白激酶选自以下项组成的组：ABL1、ACVR1B(ALK4)、AKT1(PKBα)、AMPKA1/B1/G1、AURKA(极光激酶A，AuroraA)、BTK、CDK1/细胞周期蛋白B、CHEK1(CHK1)、CSNK1G2(CK1γ2)、CSNK2A1(CK2α1)、DYRK3、EGFR(ErbB1)、EPHA2、ERBB2(HER2)、FGFR1、FLT3、FRAP1(mTOR)、GSK3B(GSK3β)、IGF1R、IKBKB(IKKβ)、INSR、IRAK4、JAK3、KDR(VEGFR2)、KIT、LCK、MAP2K1(MEK1)、MAP4K4(HGK)、MAPK1(ERK2)、MAPK14(p38α)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MARK2、MET(cMet)、NEK1、PAK4、PDGFRB(PDGFRβ)、PHKG2、PIM1、PLK1、PRKACA(PKA)、PRKCB1(PKCβI)、ROCK1、RPS6KA3(RSK2)、RPS6KB1(p70S6K)、SRC、SYK和TEK(Tie2)。
根据本发明的一个实施方式，优选地，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体是选自式(II)～式(V)的化合物[以下称为类别(I)的化合物(C)]：
Figure BDA0001884089330000081
Figure BDA0001884089330000091
其中，Ra和U具有与上文限定的相同的含义，并且其中：
R’和R”’各自彼此独立且在每次出现时选自卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR21、N(R21)2、OC(R21)2O、OC(R21)2C(R21)2O、SO2R22或SO2N(R21)2，其中，所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基进一步任选地被选自卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22或CN的一个或多个取代基取代；其中，R21和R22各自独立地选自由氢、C1-5烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、杂环基、芳基和芳烷基取代基任选地被卤素或杂环基取代；并且其中，R’可以与芳基的两个碳原子连接形成双环体系；或者，当W是氮时，R’可以连接到芳基的一个碳原子和氮原子上形成双环体系，并且n是0～4范围内的整数，优选地，n是0～3范围内的整数；并且i是0～4范围内的整数，优选地，i是0或1；
R1’、R2’、R3和R3’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基和C2-10烯基组成的组，其中，所述烷基和烯基任选被卤素原子、芳基或芳烷基取代；优选地，R1’、R2’、R3和R3’各自彼此独立且在每次出现时选自氢或C1-4烷基；
R1”和R2”各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基、OR23和N(R23)2组成的组，其中，所述烷基任选地被卤素原子或芳基取代，其中，每个R23彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基；优选地，R1”和R2”各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-5烷基、OR23组成的组，其中，每个R23彼此独立地选自氢或C1-4烷基；
Rb和Rb’各自彼此独立且在每次出现时选自氢，任选取代有卤素原子、芳基、杂环基或芳烷基的C1-15烷基；优选地，Rb和Rb’各自彼此独立且在每次出现时各自选自氢，任选取代有芳基、杂环基或芳烷基的C1-5烷基；最优选地，Rb是氢；
每个R7独立地选自氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等)；优选地R7是氢；
每个k是2～5范围内的整数；
每个W在每次出现时独立地选自C-卤素、C-R24、O或N；并且其中，R24选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基，优选地，W在每次出现时独立地选自C-卤素、C-R24或N；并且优选地，R24是氢或C1-5烷基；
每个E独立地选自CH2、O、CH-卤素或NR25；并且其中，R25选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基C1-10烷基；优选地，每个E独立地选自CH2、O或NR25；并且优选地，R25选自氢或C1-5烷基；
每个B在每次出现时独立地选自C-卤素、C-R26、O或N；并且其中，R26选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基，优选地，每个B在每次出现时独立地选自C-R26、O或N；并且优选地，R26选自氢、C1-5烷基；
每个j’是0～5范围内的整数，优选地，j’是1～3范围内的整数；
每个j”是0～15范围内的整数，优选地，j”是0～8范围内的整数，更优选地，j”是0～4范围内的整数；
每个R8独立地选自由氢和式(R8-a)所示的部分组成的组，其中，G是N或C；其中，R＊选自C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、芳基或芳烷基，并且R＊可连接环状基团的包括G在内的一个原子，或者可连接环状基团的两个原子以形成双环体系；其中，h是0～4范围内的整数；并且其中，o是0～1范围内的整数；优选地，每个R8独立地选自由氢和式(R8-a)所示的部分组成的组，其中，G是N或C；优选地，R＊选自OH、芳基或芳烷基，并且R＊可以连接到环状基团的包括G在内的一个原子，或者可以连接到环状基团的两个原子以形成双环体系；优选地，h是1～3范围内的整数；优选地，o是0；
Figure BDA0001884089330000101
每个R10独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、环烷基或N(R27)2；其中，R27独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基，优选地，每个R10独立地选自氢、C1-4烷基、环烷基或N(R27)2；并且优选地，R27独立地选自氢或C1-5烷基。
在根据本发明的化合物(C)中，优选地，R1”、R2’、R2”、R3、R4、R3’、R4’、R7、Rb和Rb’是氢，并且U是N。因此，类别(I)的优选化合物(C)是选自以下式(II-a)～式(IV-a)的化合物：
Figure BDA0001884089330000102
Figure BDA0001884089330000111
其中，R’具有与上文关于式(II)～式(V)所限定的相同含义，并且其中：
每个Ra独立地选自由氢、卤素、N(R14)2、杂环基和杂芳基组成的组，其中，所述杂环基和杂芳基任选地被选自卤素或C1-4烷基的一个或多个取代基取代；优选地，每个R14彼此独立地选自氢、C1-4烷基或环烷基；或优选地，每个Ra选自C1-15烷基、C1-15环烷基、C2-15烯基或C2-15炔基；更优选地，每个Ra选自C1-10烷基、C1-6环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基；
每个R1’独立地选自氢或C1-4烷基；
每个R1”独立地选自氢、C1-5烷基或OR23，其中，每个R23彼此独立地选自氢或C1-4烷基；
每个W在每次出现时独立地选自C-卤素、C-R24或N；并且其中，R24是氢或C1-5烷基；
每个R8独立地选自由氢或式(R8-a)所示的部分组成的组，其中，G是N或C；并且其中，R＊选自OH、芳基或芳烷基，并且每个R＊可以连接到环状基团的包括G在内一个原子，或者连接到环状基团的两个原子以形成双环体系；并且h是1～3范围内的整数；
Figure BDA0001884089330000112
每个E独立地选自CH2、O或NR25；并且R25选自氢或C1-5烷基；
每个B在每次出现时独立地选自C-R26、O或N；并且优选地，R26选自氢或C1-5烷基；
每个R10独立地选自氢、C1-4烷基、环烷基或N(R27)2；并且R27选自氢或C1-5烷基；
每个j’是1～3范围内的整数；
每个j”是0～4范围内的整数。
在本发明的一个实施方式中，类别(I)的化合物(C)是选自式(II-a)和式(IV-a)的化合物。
在本发明的一个优选的实施方式中，用作激酶抑制剂的根据通式(II-a)的本发明的化合物(C)是选自以下式(II-a-1)～式(II-a-7)的化合物：
Figure BDA0001884089330000113
其中，Ru'是氢；C6H5；选自由呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基和吡啶基组成的组且任选地进一步被甲基取代的杂芳基；任选地进一步被-CN、-CH3、F或-OCH3取代的芳基；并且每个R’选自由CF3，氢，卤素，杂环基，C6H5，OCH3，CH3，选自由呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基和吡啶基组成且其中任选进一步被甲基取代的杂芳基，以及任选取代有CN或CONH2的芳基组成的组；并且n是0～3范围内的整数；并且每个R1’是氢或直链或支链的CzH2z+1，其中，z是1～5的整数，j’是1至3范围内的整数。
Figure BDA0001884089330000121
其中，每个R’选自由氢、卤素、CF3、杂环基、芳基和直链或支链CwH2w+1组成的组，其中，w是1～5的整数，并且n是0～3范围内的整数，并且每个R1’是氢，或者直链或支链CwH2w+1，其中，z是1～5的整数，j’是1～3范围内的整数，并且Rk’和Rk”彼此独立且在每次出现时选自H、C1-4烷基和C1-4环烷基，Rk’和Rk”也可与氮N一起形成杂环基(例如氮杂环丁烷或吡咯烷)，优选地，Rk’和Rk”是氢、甲基、异丁基和环丙基。
Figure BDA0001884089330000122
其中，每个R’选自氢；卤素；杂环基；C1-5环烷基；C1-3烯基；C1-3炔基；C6H5；CF3；CH3；CN；选自由呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基和吡啶基组成的组且任选地进一步被甲基取代的杂芳基；任选地被CN或CONH2取代的芳基；OR21；N(R21)2，其中，每个R21独立地选自由氢、C1-5烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组；以及直链或支链的CwH2w+1组成的组；其中，w是1～5的整数，并且n是0～3范围内的整数，并且R1’是氢或者直链或支链的CzH2z+1，其中，z是1～5的整数，j’是1～3范围内的整数，且X是Cl或F。
Figure BDA0001884089330000123
其中，Ru'是氢；卤素；环丙基；杂芳基；C6H5；选自由呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基和吡啶基组成的组且任选地进一步被甲基取代的杂芳基；N(R21)2组成的组；并且其中，每个R21独立地选自由氢、甲基、环丙基和异丁基组成的组。
Figure BDA0001884089330000131
其中，Rq’和Rq”各自彼此独立且在每次出现时选自H、C1-5烷基、杂环基、芳基和芳烷基，其中，所述芳基任选地进一步被C1-5烷基、卤素或CF3取代。
Figure BDA0001884089330000132
其中Rq’和Rq”各自彼此独立且在每次出现时选自H、C1-5烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中，所述芳基任选地进一步被C1-5烷基、卤素、OMe、CN或CF3取代，并且Rv选自卤素或ORk”，其中，Rk”选自C1-5烷基或C1-5环烷基，优选地，Rk”是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或甲基环戊基。
Figure BDA0001884089330000133
其中，Ru选自由-SRm、C1-5烷基、C1-3烯基或C1-3炔基组成的组，其中，Rm是直链或支链CzH2z+1，其中，z是1～5的整数。
在本发明的优选的实施方式中，用作激酶抑制剂的根据通式(IV-a)的本发明的化合物(C)是以下式(IV-a-1)或式(IV-a-2)的化合物：
Figure BDA0001884089330000134
其中，Ru”’选自由卤素，氮杂环丁烷，芳基，选自由呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基和吡啶基组成的组的杂芳基组成的组；并且其中，所述芳基任选地进一步被-CN、-CH3、F或-OCH3取代。
Figure BDA0001884089330000141
其中，Ru'选自由卤素、杂芳基、芳基组成的组，所述杂芳基选自由呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基和吡啶基组成的组，其中，所述芳基任选地进一步被-CN、-CH3、F或-OCH3取代；R’是氢或C1-5烷基。
根据本发明的一个实施方式，优选地，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体是选自式(VI)～式(IX)的化合物[以下称为类别(II)的化合物(C)]：
Figure BDA0001884089330000142
其中，R’、R”’、R1’、R2’、R1”、R2”、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j”、i和n具有与上文对于式(II)～式(V)所限定的相同含义；并且其中，k和m各自独立并且在每次出现时选自1～4范围内的整数，优选地，k是2且m是1。
在根据本发明的化合物(C)中，优选地，R1”、R2’、R2”、R3、R4、R3，、R4，、R7、Rb和Rb’是氢并且U是N。因此，优选的类别(II)的化合物(C)选自以下式(VI-a)～式(IX-a)的化合物：
Figure BDA0001884089330000151
其中，W、B、E、R’、R1’、R1”、R8、R10、Ra、j’、j”和n具有与上文对于式(II-a)～(V-a)所限定的相同含义。
在本发明的一个实施方式中，类别(II)的化合物(C)是选自式(VI-a)和式(VII-a)的化合物。
根据本发明的一个实施方式，优选地，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体是选自式(IX’)～式(XII)的化合物[以下称为类别(III)的化合物(C)]：
Figure BDA0001884089330000152
Figure BDA0001884089330000161
其中，R’、R”’、R1’、R2’、R1”、R2”、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j”、i和n具有与上文对于式(II)～式(V)所限定的相同含义；并且其中，k和m各自独立且在每次出现时选自0～4范围内的整数，优选地，k和m是1；其中，p1是0～2范围内的整数，优选地，p1是0；并且其中，R”独立地选自氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基或C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代，优选地，R”独立地选自氢或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基等)，并且前提条件是：当在式(IX’)中，W是CH，R’和R”是氢，m是0，k是1，R3、R3’和R7是氢，则j’是1～3范围内的整数。
在根据本发明的化合物(C)中，优选地，R1”、R2’、R2”、R3、R4、R3，、R4’、R7、Rb和Rb’是氢并且U是N。因此，优选的类别(III)的化合物(C)是选自以下式(IX-a)～式(XII-a)的化合物：
Figure BDA0001884089330000162
Figure BDA0001884089330000171
其中，W、B、E、R’、R1’、R1”、R8、R10、Ra、j’j”和n具有与上文对于式(II-a)～式(V-a)所限定的相同含义。
在本发明的一个实施方式中，类别(III)的化合物(C)是选自式(IX-a)和式(XI-a)的化合物。
根据本发明的一个实施方式，优选地，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体是选自式(XIII)～式(XVI)的化合物[以下称为类别(IV)的化合物(C)]：
Figure BDA0001884089330000172
其中，R’、R”’、R1’、R2’、R1”、R2”、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j’、i和n具有与上文对于式(II)～式(V)所限定的相同含义；其中，R”具有与上文对于式(IX)～式(XII)所限定的相同含义；其中，k和m各自独立并且在每次出现时选自0～4范围内的整数，优选地，k是0且m是0；其中，p4是0～6范围内的整数，优选地，p4是0～3范围内的整数，更优选地，p4是0。
在根据本发明的化合物(C)中，优选地，R1”、R2’、R2”、R3、R4、R3’、R4’、R7、Rb和Rb’是氢并且U是N。因此，优选的类别(IV)的化合物(C)是选自以下式(XIII-a)～式(XVI-a)的化合物：
Figure BDA0001884089330000181
其中，W、B、E、R’、R1’、R1”、R8、R10、Ra、j’j”和n具有与上文对于式(II-a)～式(V-a)所限定的相同的含义。
在本发明的一个实施方式中，类别(IV)的化合物(C)是选自式(XIII-a)和式(XV-a)的化合物。
根据本发明的一个实施方式，优选地，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体是选自式(XVII)～式(XX)的化合物[以下称为类别(V)的化合物(C)]：
Figure BDA0001884089330000182
Figure BDA0001884089330000191
其中，R’、R”’、R1’、R2’、R1”、R2”、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j”、i和n具有与上文对于式(II)～式(V)所限定的相同的含义；其中，R”具有与上文对于式(IX)～式(XII)所限定的相同的含义；其中，虚线键代表至少一个双键；其中，k和m各自独立并且在每次出现时选自0～4范围内的整数，优选地，k是1且m是0；其中，p5是0～4范围内的整数，优选地，p5是0～2范围内的整数，更优选地，p5是0。
在根据本发明的化合物(C)中，优选地，R1”、R2’、R2”、R3、R4、R3’、R4’、R7、Rb和Rb’是氢并且U是N。因此，优选的类别(V)的化合物(C)是选自以下式(XVII-a)～式(XX-a)的化合物：
Figure BDA0001884089330000192
其中，W、B、E、R’、R1’、R1”、R8、R10、Ra、j’、j”和n具有如上文对于式(II-a)～式(V-a)所限定的相同含义。
在本发明的一个实施方式中，类别(V)的化合物(C)是选自式(XVII-a)和式(XIX-a)的化合物。
根据本发明的一个实施方式，优选地，用作激酶抑制剂的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体是选自式(XXI)～式(XXIV)的化合物[以下称为类别(VI)的化合物(C)]：
Figure BDA0001884089330000201
其中，R’、R”’、R1’、R2’、R1”、R2”、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j”、i和n具有如上文对于式(II)～式(V)所限定的相同含义；其中，R”具有如上文对于式(IX)～式(XII)所限定的相同含义；其中，k和m各自独立并且在每次出现时选自0～4范围内的整数，优选地，k是1且m是0；其中，p4是0～6范围内的整数；优选地，p4是0～3范围内的整数，更优选地，p4是0。
在根据本发明的化合物(C)中，优选地，R1”、R2’、R2”、R3、R4、R3’、R4，、R7、Rb和Rb，是氢并且U是N。因此，优选的类别(VI)的化合物(C)是选自以下式(XI-a)～式(XIII-a)的化合物：
Figure BDA0001884089330000202
Figure BDA0001884089330000211
其中，W、B、E、R’、R1’、R1”、R8、R10、Ra、j’j”和n具有如上文对于式(II-a)～式(V-a)所限定的相同含义。
在本发明的一个实施方式中，类别(VI)的化合物(C)是选自式(XXI-a)和式(XXIII-a)的化合物。
在根据本发明的化合物(C)的优选实施方式中，通式(I)的化合物(C)中的A独立地选自以下部分：
Figure BDA0001884089330000221
在根据本发明的化合物(C)的另一优选实施方式中，通式(I)的化合物(C)中的A独立地选自以下部分：
Figure BDA0001884089330000222
Figure BDA0001884089330000231
在本发明的优选的实施方式中，本发明的用作激酶抑制剂的根据通式(II)的化合物(C)是选自以下式(XXVI)～式(LIX)；式(LXIV)～式(CXIII)或式(CLVIII)的化合物：
Figure BDA0001884089330000232
Figure BDA0001884089330000241
Figure BDA0001884089330000251
Figure BDA0001884089330000261
Figure BDA0001884089330000271
Figure BDA0001884089330000281
Figure BDA0001884089330000291
Figure BDA0001884089330000301
Figure BDA0001884089330000311
Figure BDA0001884089330000321
Figure BDA0001884089330000331
Figure BDA0001884089330000341
Figure BDA0001884089330000351
Figure BDA0001884089330000361
Figure BDA0001884089330000371
Figure BDA0001884089330000381
Figure BDA0001884089330000391
Figure BDA0001884089330000401
Figure BDA0001884089330000411
Figure BDA0001884089330000421
在本发明的优选的实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂的根据通式(II)的化合物(C)是选自以下式(CXIV)～式(CXLVII)的化合物：
Figure BDA0001884089330000422
Figure BDA0001884089330000431
Figure BDA0001884089330000441
Figure BDA0001884089330000451
Figure BDA0001884089330000461
Figure BDA0001884089330000471
Figure BDA0001884089330000481
Figure BDA0001884089330000491
在本发明的优选的实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂的根据通式(IV)的化合物(C)是选自以下式(CXLVIII)～式(CLVII)；式(CLIX)～式(CLXX)或式(XXV)～式(XXV-13)的化合物：
Figure BDA0001884089330000501
Figure BDA0001884089330000511
Figure BDA0001884089330000521
Figure BDA0001884089330000531
Figure BDA0001884089330000541
Figure BDA0001884089330000551
Figure BDA0001884089330000561
在本发明的优选的实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂的根据通式(XVII)的化合物(C)是式(LX)的化合物：
Figure BDA0001884089330000562
在本发明的优选的实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂的根据通式(XIII)的化合物(C)是选自以下式(LXI)～式(LXII)的化合物：
Figure BDA0001884089330000563
在本发明的优选的实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂的根据通式(IX’)的化合物(C)是以下式(LXIII)的化合物：
Figure BDA0001884089330000564
在本发明的更优选的实施方式中，根据本发明的用作激酶抑制剂的根据通式(I)的化合物(C)或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体是上文所限定的式(XXV)的化合物。
本发明进一步涉及一种体内抑制蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使蛋白激酶与如上所限定的式(I)的化合物[以下称为化合物(C)]或者其N-氧化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或立体异构体接触：
Figure BDA0001884089330000571
其中：
每个A独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基独立地选自由卤素、NO2、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11和OCON(R11)2组成的组，并且每个任选的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基取代基进一步任选地被卤素、NO2、烷基、环烷基、芳基、CF3、N(R11)2、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN或OR11取代；并且其中，R11和R12各自彼此独立且在每次出现时选自氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基取代基任选地被卤素、烷基、环烷基、杂环基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基或杂芳基取代；
X和Y各自彼此独立且在每次出现时选自O、C、S、NR7；并且其中，R7选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；
每个Z是O、S、N-CN、N-OR8；并且其中，R8选自氢，任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；
R1和R2各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、OR13、SR13和N(R13)2组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选被卤素原子、芳基或芳烷基，其中，每个R13彼此独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基，并且j是0～7范围内的整数；前提条件是当j＝0且Y＝NR7时，则A和R7可以一起形成饱和或不饱和的环状部分；
R3、R3’、R4和R4’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；
每个T选自由O、S、NR9和式(T-a)～式(T-e)所示的二价部分组成的组，其中，第二连接点可为环状体系的任何碳原子，其中，虚线键代表任选的双键；
Figure BDA0001884089330000581
并且其中，R9选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-12烷基；
每个R”在每次出现时独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基和C2-15炔基组成的组，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；并且每个p1是0～4范围内的整数；每个p2是0～6范围内的整数；每个p3是0～8范围内的整数；每个p4是0～10范围内的整数；每个p5是0～8范围内的整数；
每个k是0～7范围内的整数；每个I是0～1范围内的整数；并且每个m是0～7范围内的整数，并且前提条件是：k和m的和等于或大于1。
还应理解，如上文对化合物(C)所述的所有限定和优选项同样适用于该实施方式和所有其他实施方式，如下所述。
除非另有说明，否则以下限定适用于前文和后文。
术语“卤素”单独出现或组合出现时是指所有卤素，即氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)、碘(I)。
除非另有说明，术语“烷基”单独出现或组合出现时是指含有1～20，优选1～15个碳原子的烷烃衍生的基团，例如CF-G烷基限定了具有F～G个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4烷基限定具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。烷基可以是直链烷基或支链烷基。优选地，具有1～15个，更优选1～8个，甚至更优选1～6个，最优选1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。烷基还包括包含环烷基部分或被环烷基部分隔断的直链或支链烷基。直链烷基或支链烷基连接在任何可用的点上以产生稳定的化合物。该实例包括但不限于4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。
除非另有说明，否则术语“烯基”单独出现或组合出现时是指具有2～20个、优选2～17个、更优选2～10个、甚至更优选2～8个、最优选2～4个碳原子且具有至少一个、优选1～3个、更优选1～2个、最优选一个碳碳双键的烃基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等。烯基还包括包含环烷基部分或被环烷基部分隔断的直链或支链烯基。碳碳双键可以在环烷基(环丙基除外)部分内，或在直链或支链部分内。
术语“炔基”单独出现或组合出现时是指具有2～20个、优选2～17个、更优选2～10个、甚至更优选2～8个、最优选2～4个碳原子且具有至少一个，优选一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“芳基”单独出现或组合出现时是指任选地与优选5至7元、更优选5至6元环烷基或杂环基的碳环稠合/或任选被1至5个基团或取代基取代的苯基、萘基或蒽基。芳基可以任选地被取代，其中，取代基在一个点连接到芳基或其中，取代基在两个点连接到芳基以形成双环体系，例如苯并二噁唑、苯并二噁烷、苯并咪唑。
术语“杂芳基”单独出现或组合出现时是指具有5或6个环原子的单环芳环结构，或者是具有8～10个原子的双环芳族基团，其含有一个或多个，优选1～4个，更优选1～3个独立地选自O、S和N的杂原子，并且任选地被1～5个基团或取代基取代。杂芳基还包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮(tertiary ring nitrogen)的N-氧化物。碳原子或氮原子是杂芳基环结构的连接点，从而保持芳环的稳定。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基和苯并二氮杂卓-2-酮-5-基等。
术语“杂环基”单独出现或组合出现时用于表示饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的具有3～12个碳原子且含有1、2、3或4个独立地选自O、S、P或N的杂原子的单环、双环或三环，以及其任选与5～6元杂芳基苯并稠合或稠合和/或在环烷基的情况下任选被取代。杂环还包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。连接点是碳原子或氮原子。在任何情况下，杂环基可以与芳基缩合以形成双环体系。
术语“环烷基”是指含有3～15个碳原子的环烷基或多环烷基。优选地，环烷基是每个环具有3～8个，更优选3～6个环成员的单环、双环或三环体系，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。
术语“芳烷基”是指含有与烷基键合的芳核的有机化合物。这些烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、辛基等基团。因此，术语“芳烷基”包括芳烷基烃类，例如烷基苯类和各种烷基萘类。根据术语“芳烷基化合物”的限定，可以看出该术语包括诸如苄基、二甲苯基的三种同分异构体、三甲基苯的两个同分异构体、乙苯、对甲基联苯基、a-甲基萘等化合物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，包含载体和有效量的如本文所述的式(I)的化合物(C)或者如本文所述的且如本文提供的任何一个实施方式中所限定的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集的化合物作为活性成分。
本发明涉及用作药物的本文所述的式(I)的化合物(C)或者本文所述的且如本文提供的任何一个实施方式中所限定的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集的化合物。
本发明涉及如本文所述的式(I)的化合物(C)或者本文所述的且本文提供的任何一个实施方式中所限定的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集的化合物，用于治疗选自癌症、炎性病症、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏性疾病的疾病。
本发明进一步涉及抑制温血动物中蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将激酶抑制有效量的本文所述式(I)的化合物(C)或者本文所述的且如本文所述的任一实施方式式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集的化合物施用至有需要的动物。
本发明进一步涉及抑制温血动物中蛋白激酶活性的方法，所述方法包括将激酶抑制有效量的本文所述的式(I)的化合物(C)或者本文所述的且如本文所述的任一实施方式式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集的化合物施用至有需要的动物，其中，所述蛋白质激酶选自由ABL1、ACVR1B(ALK4)、AKT1(PKBα)、AMPKA1/B1/G1、AURKA(极光激酶A)、BTK、CDK1/细胞周期蛋白B、CHEK1(CHK1)、CSNK1G2(CK1γ2)、CSNK2A1(CK2α1)、DYRK3、EGFR(ErbB1)、EPHA2、ERBB2(HER2)、FGFR1、FLT3、FRAP1(mTOR)、GSK3B(GSK3β)、IGF1R、IKBKB(IKKβ)、INSR、IRAK4、JAK3、KDR(VEGFR2)、KIT、LCK、MAP2K1(MEK1)、MAP4K4(HGK)、MAPK1(ERK2)、MAPK14(p38α)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MARK2、MET(cMet)、NEK1、PAK4、PDGFRB(PDGFRβ)、PHKG2、PIM1、PLK1、PRKACA(PKA)、PRKCB1(PKCβI)、ROCK1、RPS6KA3(RSK2)、RPS6KB1(p70S6K)、SRC、SYK和TEK(Tie2)组成的组。
本发明进一步涉及在温血动物中治疗选自癌症、炎性病症、心血管疾病、病毒诱发的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病的疾病和治疗疼痛致敏的方法，所述方法包括将有效量的如本文所述式(I)的化合物(C)或者如本文所述的且根据本文所述的任一实施方式的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)化合物的任何子集的化合物施用至有需要的动物。
应当注意，限定中使用的任何分子部分的基团位置可处于是该部分的任何位置，只要它是化学稳定的即可。
除非另有说明，否则限定变量使用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何构成中出现多次时，每个限定都是独立的。无论何时在下文中使用术语“式(I)的化合物(C)”，“本发明化合物”或类似术语时，它都意指包括式(I)的所有化合物(C)、N-氧化物、加成盐和立体化学异构形式。一个实施方式包括本文所述的式(I)的化合物(C)或式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)任何子集的化合物以及其N-氧化物、盐、其可能的立体异构形式。另一个实施方式包括本文所述的式(I)的化合物(C)或式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)任何子集的化合物以及其盐、其可能的立体异构形式。
如本文所述的式(I)的化合物(C)，或如本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集的化合物具有若干个手性中心并且存在立体化学异构形式。本文所用的术语“立体化学异构形式”限定了由相同的键序列连接的相同原子但具有不可互变的不同三维结构构成的所有可能的化合物，其中，本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)化合物的任何子集中的化合物可具有立体化学异构形式。
除非另有说明或指出，否则本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物的化学名称涵盖所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物纯物质形式和彼此混合形式的所有立体化学异构均涵盖在本发明的范围内。
本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物，以及本文所述的中间体的纯立体异构形式被限定为所述化合物或中间体的基本上不含相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。特别地，术语“立体异构纯的”是指具有至少80％的立体异构过量百分比(即一种异构体最少为90％和其他可能的异构体至多为10％)至高达100％的立体异构过量百分比(即一种异构体为100％，而不含其他异构体)的化合物或中间体，更尤其是指具有90％～100％的立体异构过量百分比的化合物或中间体，甚至更尤其是指具有94％～100％立体异构过量百分比的化合物或中间体，并且最尤其是指具有97％～100％立体异构过量百分比。应当以类似的方式理解术语“对映异构纯的”和“非对映异构纯的”，并且同时应分别考虑所述混合物的对映体过量百分比和非对映异构体过量百分比。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式可通过本领域已知的应用方法获得。例如，可通过用光学活性酸或碱选择性结晶非对映异构体盐来使对应异构体彼此分离。光学活性酸的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可使用手性固定相通过色谱技术来分离对映体。所述纯立体化学异构形式也可衍生自合适的起始物料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特定地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物通过立体特定性制备方法合成。有利地，这些方法使用对映体纯的起始物料。
可以通过常规方法独立地获得本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)化合物的任何子集中的化合物的非对映异构外消旋体。有利地，可以采用的合适的物理分离方法，例如选择性结晶和色谱法(例如柱色谱法)。
对于本文所述的式(I)的化合物(C)或者本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)化合物的任何子集中的化合物和其N-氧化物、盐、溶剂化物以及制备中使用的中间体中的一些物质，未通过实验确定其绝对立体化学构型。
本领域技术人员能够使用本领域已知的方法(例如X射线衍射)确定这些化合物的绝对构型。
本发明还意在涵盖本文所述的式(I)的化合物(C)上存在的原子的所有同位素或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物上存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。作为一般性而非限制性实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
对于治疗用途，本文所述的式(I)的化合物(C)的盐或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物的盐是其中反离子是药学上可接受的那些盐，其中，盐可以是药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的药学上可接受的或药学上不可接受的盐都包括在本发明的范围内。
如上所述的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐是指包括本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)化合物的任何子集的化合物能够形成的治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可通过用阴离子形式的合适酸来处理碱形式方便地获得药学上可接受的酸加成盐。合适的阴离子包括，例如三氟乙酸根、乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸根、溴离子(bromide)、依地酸钙、右旋樟脑磺酸根(camsyiate)、碳酸根、盐酸根、柠檬酸根、二盐酸根、依地酸根、乙二磺酸根、丙酸酯月桂硫酸根、乙磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、谷氨酸根、对羟乙酰氨基苯胂酸根(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚根(hexylresorcinate)、海巴明根(hydrabamine)、氢溴酸根、盐酸根、羟基萘甲酸根、氢碘酸根、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲基溴离子(methylbromide)、甲基硝酸根、甲基硫酸跟、粘酸根、萘磺酸根、硝酸根、扑酸根(双羟萘酸根，embonate)、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、亚乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、丹宁酸根、酒石酸根、茶氯酸根、三乙基碘离子等。所选的反离子可使用离子交换树脂来引入。相反地，可通过用合适的碱处理将所述盐形式转化成游离碱形式。
通过用阳离子形式的合适有机碱和无机碱处理可使含有酸质子的本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物转化成其无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱性盐包括与有机阳离子(例如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇氨、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因等)形成的那些碱性盐以及与金属阳离子(如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等)形成的那些碱性盐。相反地，可通过用合适的酸处理将所述盐形式转化成游离形式。
上文所用的术语“加成盐”还包括本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)化合物的任何子集中的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这些溶剂化物例如是水合物、醇化物等。
本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)化合物的任何子集中的化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或若干个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)的化合物。
应理解，本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物可以具有金属结合、螯合、形成络合物的性质，并且因此可以以金属络合物或金属螯合物存在。本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物的这种金属化衍生物包括在本发明的范围内。
本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物中的一些也可以以其互变异构形式存在。尽管未在上式中明确指出，但这些形式也包括在本发明的范围内。
在另一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)化合物的任何子集中的化合物，和药学上可接受的载体。在上下文中，“治疗有效量”是在所有的受试者或处于患病风险的受试者中足以预防性地起作用以稳定或减轻蛋白激酶介导的疾病的量，具体地，蛋白激酶选自以下相所组成的组：ABL1、ACVR1B(ALK4)、AKT1(PKBα)、AMPKA1/B1/G1、AURKA(极光激酶A)、BTK、CDK1/细胞周期蛋白B、CHEK1(CHK1)、CSNK1G2(CK1γ2)、CSNK2A1(CK2α1)、DYRK3、EGFR(ErbB1)、EPHA2、ERBB2(HER2)、FGFR1、FLT3、FRAP1(mTOR)、GSK3B(GSK3β)、IGF1R、IKBKB(IKKβ)、INSR、IRAK4、JAK3、KDR(VEGFR2)、KIT、LCK、MAP2K1(MEK1)、MAP4K4(HGK)、MAPK1(ERK2)、MAPK14(p38α)、MAPK3(ERK1)、MAPK8(JNK1)、MARK2、MET(cMet)、NEK1、PAK4、PDGFRB(PDGFRβ)、PHKG2、PIM1、PLK1、PRKACA(PKA)、PRKCB1(PKCβI)、ROCK1、RPS6KA3(RSK2)、RPS6KB1(p70S6K)、SRC、SYK和TEK(Tie2)。由蛋白激酶介导的疾病的实例尤其包括癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏疾病。
在又一方面，本发明涉及制备如本文所述的药物组合物的方法，所述方法包括使药学上可接受的载体与治疗有效量的本文所述的式(I)的化合物(C)或与本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集的化合物紧密混合。
因此，出于施用目的，可将本文所述的式(I)的化合物(C)或如本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集的化合物配制成各种药物形式。作为合适的组合物，可以列举通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物(任选地以加成盐形式或金属络合物)作为活性成分与药学上可接受的载体(该载体取决于给药所需的制剂形式可以采用多种形式)紧密混合。理想的是，这些药物组合物是尤其适用于口服、直肠、经皮或肠胃外注射的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在诸如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液等口服液体制剂的情况下，可使用水、二醇、油、醇等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可以使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
由于片剂和胶囊易于施用，它们是最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下当然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少包含很大部分的无菌水，尽管可以包括例如辅助溶解的其他成分。例如，可以制备可注射的溶液，其中，载体包括盐溶液、葡萄糖溶液，或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式的制剂，其意指在使用前才转化为液体形式的制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不会对皮肤产生显著的有害作用。
本发明的本文所述的式(I)化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物还可以通过本领域中的方法和制剂通过口腔吸入或吹入给药，以通过这种方式给药。因此，通常，本文所述的式(I)化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物可以以溶液、悬浮液或干粉形式，优选以溶液的形式施用至肺。开发用于经口腔吸入或吹入递送溶液、悬浮液或干粉的任何系统都适用于施用本发明化合物。
因此，本发明还提供了适于通过口腔吸入或吹入施用的药物组合物，其包含本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物，和药学上可接受的载体。优选地，本发明的化合物以喷雾或雾化剂型经由吸入溶液来施用。
特别有利的是，将上述药物组合物配制成单位剂型以易于给药和剂量的均匀。本文所用的“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算可与所需的药物载体一起产生所需治疗效果的预设量的活性成分。这种单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、糯米纸囊剂(wafer)、可注射的溶液或悬浮液等，以及它们独立的多单位剂型(segregated multiples)。
本文所述的式(I)的化合物(C)或本文所述的式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的化合物显示出激酶抑制性质。可使用本发明的化合物和方法治疗的病症和疾病包括蛋白激酶介导的疾病，如癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏性疾病。本发明的许多化合物可显示出有利的药代动力学特征并且在包括可接受的半衰期、AUC(曲线下的面积)和峰值在内的生物利用度方面以及无不适现象(例如快速起效和组织停留不足)方面具有引人注目的特性。
本发明的组合可用作药物。作为药物的应用或治疗方法包括将有效地对抗与疾病相关的病症的量系统施用至患病的受试者。因此，本发明的组合可用于制备用于治疗、预防或对抗与蛋白激酶相关的病症或疾病的药物，与蛋白激酶相关的病症或疾病包括癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏疾病。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指根据本发明，研究人员、兽医、医生、其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物或人中引起生物或药物反应的活性化合物或成分或药剂的量，其包括减轻正在治疗的疾病的症状。
通常，预期，有效抗病毒的日常量为每日0.01mg～1500mg，更优选每日0.1mg～50mg。在一天中以适当的间隔在一次、两次、三次、四次或更多次(亚)剂量来给予所需剂量可能是合适的。所述(亚)剂量可以配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1mg～1000mg，特别是含有5mg～200mg的活性成分。
给药的确切剂量和频率取决于所用的本文所述的式(I)的具体化合物(C)或式(II)～式(LXIII)和式(I-a)～式(XXIV-a)的化合物的任何子集中的具体化合物；所治疗的具体病症；所治疗病症的严重程度；特定患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况以及个体可能服用的其他药物；这是本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，所述有效每日量依据治疗对象的反应和/或依据处方本发明化合物的医生的评估而有所降低或增加。因此，上文提到的有效每日量范围仅仅只是指导。
实施例
实施例1：合成氨基甲酸酯无环嘌呤核苷类似物的通用方法
以下过程示出了若干种氨基甲酸酯无环嘌呤核苷类似物的制备，合成路线概述如下。合成开始于在步骤(1)中用合适的卤代烷基乙酸酯在腺嘌呤环的N9位置上进行嘌呤的烷基化，在步骤(2)中除去乙酯基。在步骤(3)(最后一步)中，使相应的醇经羰基二咪唑(CDI)活化，随后与合适的胺反应来制备氨基甲酸酯无环核苷(3)。各种胺中间体的合成，如步骤(3)中使用的胺中间体在下文实施例6中示出。最终化合物结构的实例可参见下表1。
Figure BDA0001884089330000641
步骤(1)：在氮气气氛下，向合适的嘌呤(1当量)和碳酸铯(1.2当量)在无水DMF(1.5mL/mmol)中的搅拌着的混合物中滴加4-溴丁基乙酸酯(1.2当量)。反应混合物在室温下放置过夜。然后减压蒸发溶剂，并且使剩余物分配在DCM和水中。用DCM萃取有机层两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明步骤(1)：
由腺嘌呤(1.35g，10mmol)制备4-(6-氨基嘌呤-9-基)丁基乙酸酯。产率：2.12g(85％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.80(s，1H)，5.71(bs，2H)，4.24(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04(s，3H)，2.00-1.94(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)。
由2-氯腺嘌呤(2.5g，15mmol)制备4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯。产率：3.55g(83％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，6.15(bs，2H)，4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.05(s，3H)，2.02-1.93(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)。
除了不进行萃取之外，按照通用方法，由2-氟腺嘌呤(530mg，1.98mmol)制备4-(6- 氨基-2-氟-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯。产率：384mg(86％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，5.72(bs，2H)，4.18(t，J＝7.1Hz，2H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)。
除了不进行萃取之外，按照通用方法，由2-氨基腺嘌呤(300mg，2.00mmol)制备4- (6-氨基-2-氨基-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯。产率：345mg(65％)标题化合物，白色粉末。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，6.62(bs，2H)，5.76(bs，2H)，4.02-3.94(m，4H)，1.99(s，3H)，1.83-1.73(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)。
步骤(2)：将氨水溶液(28％，2.5mL/mmol)加入到经保护的化合物在MeOH(2.5mL/mmol)中的搅拌着的悬浮液中。加热反应混合物至35℃并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后通过快速柱色谱法(0～20％MeOH的DCM溶液)纯化，得到脱保护的化合物。
示例出以下化合物来释明步骤(2)：
由4-(6-氨基嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(2.07g，8.3mmol)制备4-(6-氨基嘌呤-9-基) 丁-1-醇。产率：1.51g(87％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，8.13(s，1H)，7.17(bs，2H)，4.44(t，J＝4.7Hz，1H)，4.15(t，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.37(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(2.32g，8.18mmol)制备4-(6-氨基-2- 氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：1.92g(97％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.73(bs，2H)，4.44(t，J＝5.2Hz，1H)，4.10(t，J＝7.1Hz，2H)，3.42-3.37(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.42-1.32(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(530mg，1.98mmol)制备4-(6-氨基-2- 氟-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：384mg(86％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.75(bs，2H)，4.44(t，J＝5.2Hz，1H)，4.08(t，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.37(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.42-1.32(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氨基-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(339mg，1.28mmol)制备4-(6-氨基- 2-氨基-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：274mg(96％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，6.60(bs，2H)，5.75(bs，2H)，4.44(t，J＝5.2Hz，1H)，3.95(t，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.36(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)。
步骤(3)：在氮气气氛下，向化合物(1当量)在DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入合适的胺(3当量)，反应混合物在室温或50℃下搅拌直至完成。然后在减压下除去溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和反相色谱法(0～100％MeOH的水溶液)纯化剩余物，得到氨基甲酸酯衍生物。在某些情况下，需要用Et2O进行额外的研磨以除去残留的游离胺。
示例出以下化合物来释明步骤(3)：
由4-(6-氨基嘌呤-9-基)丁-1-醇(62mg，0.3mmol)制备4-(6-氨基嘌呤-9-基)丁基 N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯。产率：75mg(60％)标题化合物，白色粉末。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.60(t，J＝5.9Hz，1H)，7.18(bs，2H)，6.83-6.78(m，2H)，6.67-6.70(m，2H)，5.97(s，2H)，4.16(t，J＝6.9Hz，2H)，4.05(d，J＝6.1Hz，2H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(48mg，0.2mmol)制备4-(6-氨基-2-氯-嘌 呤-9-基)丁基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：54mg(61％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.79-7.74(m，3H)，7.58-7.54(m，4H)，4.26(d，J＝6.1Hz，2H)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(60mg，0.25mmol)制备4-(6-氨基-2-氯- 嘌呤-9-基)丁基-N-[(3-异丙基苯并咪唑-5-基)甲基]氨基甲酸酯。产率：98mg(87％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，7.73(bs，2H)，7.68(t，J＝5.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.09(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H)，4.68(sept，J＝6.6Hz，1H)，4.29(d，J＝6.0Hz，2H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.58-1.50(m，8H)。ESI-MS：457.0(M+H)+。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(48mg，0.2mmol)制备4-(6-氨基-2-氯-嘌 呤-9-基)丁基-N-[[4-[2-(4-氟苯基)乙基磺酰基]苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：80mg(70％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.76-7.71(m，5H)，7.43-7.41(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，4.24(d，J＝6.3Hz，2H)，4.13(t，J＝6.8Hz，2H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.67(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)。
实施例2A：制备2-取代的烷基或芳基嘌呤无环核苷类似物的通用方法
Figure BDA0001884089330000661
向4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基-氨基甲酸酯衍生物(0.2mmol，1当量)在二噁烷(2mL)中的搅拌着的溶液加入(杂)芳基或烷基硼酸(R-B(OH)2)或频哪醇酯(R-Bpin)(0.3mmol，1.5当量)和含水碳酸铯(1M，0.6mmol，3当量)。用氮气吹扫反应混合物三次，然后引入Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol，0.1当量)。温热反应混合物至100℃，过夜。减压蒸发溶剂并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯制备4-[6-氨基-2-(3-呋喃基)嘌呤-9-基]丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸 酯。产率：84mg(93％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.14(m，1H)，8.11(s，1H)，7.71(t，J＝1.7Hz，1H)，7.58(t，J＝5.8Hz，1H)，7.16(bs，2H)，6.96(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.71-6.68(m，1H)，5.97(s，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，4.06-4.00(m，4H)，1.91-1.84(m，2H)，1.58-1.51(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯制备4-[6-氨基-2-(2-呋喃基)嘌呤-9-基]丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸 酯。产率：64mg(71％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.79-7.78(m，1H)，7.58(t，J＝5.8Hz，1H)，7.27(bs，2H)，7.06(dd，J＝3.3，0.8Hz，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.70-6.68(m，1H)，6.60(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，5.97(s，2H)，4.19(t，J＝6.7Hz，2H)，4.06-3.98(m，4H)，1.90-1.83(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯制备4-[6-氨基-2-(2-甲基吡唑-3-基)嘌呤-9-基]丁基-N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨 基甲酸酯。产率：49mg(53％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.57(t，J＝5.8Hz，1H)，7.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.34(bs，2H)，6.82-6.78(m，3H)，6.70-6.67(m，1H)，5.97(s，2H)，4.26(s，3H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，4.05(d，J＝6.1Hz，2H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯制备4-[6-氨基-2-(4-吡啶基)嘌呤-9-基]丁基-N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸 酯。产率：65mg(71％)标题化合物，黄色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.69-8.67(m，2H)，8.23-8.21(m，3H)，7.59(t，J＝6.0Hz，1H)，7.42(bs，2H)，6.82-6.69(m，3H)，5.96(s，2H)，4.27(t，J＝6.8Hz，2H)，4.06-4.00(m，4H)，1.95-1.90(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯制备4-(6-氨基-2-环丙基-嘌呤-9-基)丁基-N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯。产率：25mg(29％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.01(bs，1H)，6.70-6.67(m，3H)，5.87(s，2H)，4.19-4.04(m，6H)，2.22-2.13(m，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.19-1.02(m，4H)。
当R是甲基时，其通用方法描述于实施例5中，见下文。
实施例2B：制备2-醇化物嘌呤无环核苷类似物的通用方法
Figure BDA0001884089330000671
步骤1：将合适的醇(30当量)和叔丁醇钠(3当量)加入至在实施例1的步骤2中制备的4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(1当量)。注意：在甲氧基的情况下，使用甲醇钠(7.5当量)。在微波中加热反应混合物至100℃～150℃直至完成(10～90分钟)。然后减压蒸发溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化剩余物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明步骤1：
在100℃下，由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(241mg，1.0mmol)经微波辐射10分钟后制备4-(6-氨基-2-甲氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：172mg(73％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：238.3(M+H)+。
在100℃，由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(84mg，0.35mmol)经微波辐射15分钟后制备4-(6-氨基-2-乙氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：45mg(51％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：252.4(M+H)+。
在100℃下，由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(84mg，0.35mmol)经微波辐射1小时后制备4-(6-氨基-2-丙氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：52mg(56％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：266.4(M+H)+。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(84mg，0.35mmol)在100℃下微波辐射1小时30分钟且在150℃下微波辐射30分钟后制备4-(6-氨基-2-异丙氧基-嘌呤-9-基)丁-1- 醇。产率：26mg(28％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：266.4(M+H)+。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(84mg，0.35mmol)在100℃下微波辐射30分钟且在150℃下微波辐射30分钟后制备4-(6-氨基-2-异丁氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：46mg(47％)标题化合物，白色粉末。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(84mg，0.35mmol)在150℃下微波辐射30分钟后制备4-[6-氨基-2-(环戊基甲氧基)嘌呤-9-基]丁-1-醇。产率：40mg(37％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：266.4(M+H)+。
步骤2：在氮气气氛下，向2-烷氧基衍生物(1当量)在DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入合适的胺(1.5当量)，并且在50℃下搅拌反应混合物一周末。然后在减压下除去溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和反相色谱法(0～100％MeOH水溶液)纯化剩余物，得到氨基甲酸酯衍生物。
示例出以下化合物来释明步骤2：
由4-(6-氨基-2-甲氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(47mg，0.2mmol)制备4-(6-氨基-2- 甲氧基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4-[4-氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：49mg(43％)，白色粉末。ESI-MS：574.6(M+H)+。
由4-(6-氨基-2-乙氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(45mg，0.18mmol)制备4-(6-氨基-2- 乙氧基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4-[4-氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：79mg(75％)，白色粉末。ESI-MS：589.4(M+H)+。
由4-(6-氨基-2-丙氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(45mg，0.18mmol)制备4-(6-氨基-2- 丙氧基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4-[4-氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：73mg(65％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.16(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78-7.73(m，3H)，7.43-7.41(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.15(bs，2H)，4.24(d，J＝5.9Hz，2H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，4.08(t，J＝6.7Hz，2H)，4.00(t，J＝6.5Hz，2H)，3.95(bs，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.69(quint.，J＝7.1Hz，2H)，1.57-1.47(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，2H)。
由4-(6-氨基-2-异丙氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(26mg，0.10mmol)制备4-(6-氨基- 2-异丙氧基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4[(4氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：36mg(60％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.43-7.41(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.11(bs，2H)，5.20-5.09(m，1H)，4.24(d，J＝6.0Hz，2H)，4.07(t，J＝6.7Hz，2H)，4.00(t，J＝6.6Hz，2H)，3.95(bs，2H)，1.88-1.77(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H)。
由4-(6-氨基-2-异丁氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(46mg，0.16mmol)制备4-(6-氨基- 2-异丁氧基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4-[(4-氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：60mg(61％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.16(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80-7.70(m，3H)，7.43-7.41(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.16(bs，2H)，4.24(d，J＝6.0Hz，2H)，4.08(t，J＝6.6Hz，2H)，4.09-3.95(m，6H)，2.05-1.91(m，1H)，1.88-1.79(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)，0.95(d，J＝6.7Hz，6H)。
由4-(6-氨基-2-环戊基甲氧基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(40mg，0.13mmol)制备4-(6- 氨基-2-环戊基甲氧基-嘌呤-9-基)丁基N[[4[(4-氯苯基)甲基磺酰胺基]苯基]甲基]氨基 甲酸酯。产率：52mg(63％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.16(s，1H)，7.93(s，1H)，7.80-7.70(m，3H)，7.43-7.41(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.15(bs，2H)，4.25(d，J＝5.9Hz，2H)，4.10-3.99(m，6H)，3.95(bs，2H)，2.31-2.21(m，1H)，1.88-1.67(m，4H)，1.62-1.48(m，6H)，1.35-1.24(m，2H)。
实施例2C：制备2-甲基磺酰基嘌呤无环核苷类似物
Figure BDA0001884089330000691
步骤1：向实施例1的步骤2中制备的4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁-1-醇(84mg，0.35mmol，1当量)在DMF(3.5mL)中的搅拌着的溶液(3.5mL)加入甲硫醇钠(245mg，3.5mmol，10当量)。温热反应混合物至110℃，保持6小时。然后，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。然后萃取水性层两次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到为白色粉末的4-(6-氨基-2-甲基磺酰基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(65mg，74％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS：254.3(M+H)+。
步骤2：在氮气气氛下，向2-甲基磺酰基衍生物(1当量)在DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入合适的胺(1.5当量)，并且在50℃下搅拌反应混合物一周末。然后在减压下除去溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和反相色谱法(0～100％MeOH水溶液)纯化剩余物，得到氨基甲酸酯衍生物。
示例出以下化合物来释明步骤2：
由4-(6-氨基-2-甲基磺酰基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(65mg，0.26mmol)制备4-(6-氨 基-2-甲基磺酰基-嘌呤-9-基)丁基-N-[[(4-[(氯苯基)甲基磺酰酰胺基]苯基]甲基]氨基 甲酸酯。产率：73mg(48％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，4H)，4.25(d，J＝5.9Hz，2H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，4.01(t，J＝6.6Hz，2H)，3.95(bs，2H)，2.46(s，3H)，1.90-1.81(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)。
实施例3：制备2-碘-2-氯嘌呤无环核苷类似物
Figure BDA0001884089330000701
向2-氨基-6-氯嘌呤(1.70g，10mmol，1当量)在DMF(25mL)中的搅拌着的悬浮液中滴加碳酸铯(3.90g，12mmol，1.2当量)和4-溴丁基乙酸酯(1.74mL，12mmol，1.2当量)。在氮气气氛下，在室温下搅拌反应混合物过夜。然后减压除去溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化剩余物，得到白色粉末4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(2.15g，76％)。
向得自前一步骤的4-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(284mg，1.0mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌的着悬浮液加入碘化铜(I)(19mg，0.1mmol，0.1当量)、二碘甲烷(1.20mL，15mmol，15当量)和亚硝酸异戊酯(0.67mL，5mmol，5当量)。在微波中加热反应混合物至120℃，保持2小时。减压蒸发溶剂。然后通过快速柱色谱法(0～50％EtOAc的环己烷溶液)纯化所得油状物，得到棕色粉末4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(281mg，71％)。ESI-MS：395.4(M+H)+。
实施例4：制备2-炔基嘌呤无环核苷类似物的通用方法
Figure BDA0001884089330000702
步骤1：在氮气气氛下，向4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(118mg，0.30mmol，1当量)在THF(3mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(100μL，0.72mmol，2.4当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol，0.05当量)和碘化铜(I)(6mg，0.03mmol，0.1当量)。然后，滴加合适的炔烃(0.36mmol，1.2当量)，在室温下搅拌反应混合物直至完成(1～22h)。然后减压蒸发溶剂，并通过快速柱色谱法(0～50％EtOAc的环己烷溶液)纯化粗产物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明步骤1：
由4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯制备4-[6-氯-2-(2-三甲基硅基乙炔基) 嘌呤-9-基]丁基乙酸酯。产率：101mg(92％)标题化合物，浅黄色油状物。ESI-MS：365.6(M+H)+。
由4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯制备4-[6-氯-2-(3-甲基丁-1-炔基)嘌 呤-9-基]丁基乙酸酯。产率：86mg(86％)标题化合物，黄色油状物。ESI-MS：335.4(M+H)+。
步骤2：将2-炔基衍生物(1当量)的二噁烷溶液(10mL/mmol)置于高压釜中。加入氨水溶液(28％，10mL/mmol)并且加热反应混合物至80℃过夜。然后减压除去溶剂。将剩余物溶于甲醇(5mL/mmol)中并加入氨水溶液(28％，5mL/mmol)。在室温下搅拌所得溶液直至完全除去乙酯基(3～6h)。减压蒸发溶剂，并通过快速柱色谱法(0～20％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明步骤2：
由4-[6-氯-2-(2-三甲基硅基乙炔基)嘌呤-9-基]丁基乙酸酯(101mg，0.28mmol)制备4-(6-氨基-2-乙炔基-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：43mg(67％)标题化合物，黄色粉末。ESI-MS：232.3(M+H)+。
由4-[6-氯-2-(3-甲基丁-1-炔基)嘌呤-9-基]丁基乙酸酯(86mg，0.26mmol)制备4-[6-氨基-2-(3-甲基丁-1-炔基)嘌呤-9-基]丁-1-醇。产率：52mg(73％)标题化合物，米色粉末。
步骤3：在氮气气氛下，向炔基衍生物(1当量)在DMF(10mL)中的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入合适的胺(1.5当量)，在50℃下搅拌反应混合物一周末。然后在减压下除去溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和反相色谱法(0～100％MeOH水溶液)纯化剩余物，得到氨基甲酸酯衍生物。
示例出以下化合物来释明步骤3：
由4-(6-氨基-2-乙炔基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(41mg，0.18mmol)制备4-(6-氨基-2- 乙炔基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4-[4-氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：72mg(71％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：568.5(M+H)+。
由4-[6-氨基-2-(3-甲基丁-1-炔基)嘌呤-9-基]丁-1-醇(49mg，0.18mmol)制备4- [6-氨基-2-(3-甲基丁-1-炔基)嘌呤-9-基]丁基N-[[4-[(4-氯苯基)甲基磺酰胺基]苯基] 甲基]氨基甲酸酯。产率：75mg(69％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：610.6(M+H)+。
实施例5：制备2-烯基嘌呤无环核苷类似物和2-甲基嘌呤无环核苷类似物的通用方法
Figure BDA0001884089330000711
步骤1：在氮气气氛下，向4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(118mg，0.30mmol，1当量)在二噁烷(3mL)中的搅拌着的溶液中加入碳酸铯(234mg，0.72mmol，2.4当量)、烯基硼酸或甲基硼酸(1.2当量)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24mg，0.03mmol，0.1当量)。温热反应混合物至100℃直至完成(4～5小时)。然后减压蒸发溶剂，并通过快速柱色谱法(0～50％EtOAc的环己烷溶液)纯化粗剩余物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明步骤1：
由4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯制备4-[6-氯-2-[(Z)-丙-1-烯基]嘌呤- 9-基]丁基乙酸酯。产率：61mg(62％)标题化合物，棕色油状物。ESI-MS：309.4(M+H)+。
由4-(6-氯-2-碘-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯制备4-(6-氯-2-甲基-嘌呤-9-基)丁基 乙酸酯。产率：42mg(49％)标题化合物，黄色油状物。ESl-MS：283.5(M+H)+。
步骤2：将2-烯基衍生物(1当量)或2-甲基衍生物(1当量)的二噁烷溶液(10mL/mmol)置于高压釜中。加入氨水溶液(28％，10mL/mmol)并且加热反应混合物至80℃过夜。然后减压除去溶剂。将剩余物溶于甲醇(5mL/mmol)中并加入氨水溶液(28％，5mL/mmol)。在室温下搅拌所得溶液直至完全除去乙酯基(3～6h)。减压蒸发溶剂，并通过快速柱色谱法(0～20％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明步骤2：
由4-[6-氯-2-[(Z)-丙-1-烯基]嘌呤-9-基]丁基乙酸酯(61mg，0.20mmol)制备4- [6-氮基-2-[(Z)-丙-1-烯基]嘌呤-9-基]丁-1-醇。产率：45mg(92％)标题化合物，白色粉末。
由4-(6-氯-2-甲基-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯(86mg，0.26mmol)制备4-(6-氨基-2- 甲基-嘌呤-9-基)丁-1-醇。产率：40mg(83％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：222.3(M+H)+。
步骤3：在氮气气氛下，向2-烯基衍生物(1当量)或2-甲基衍生物(1当量)在DMF(10mL)中的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入合适的胺(1.5当量)，并在50℃下搅拌反应混合物一周末。然后在减压下除去溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和反相色谱法(0～100％MeOH水溶液)纯化剩余物，得到氨基甲酸酯衍生物。
示例出以下化合物来释明步骤3：
由4-[6-氨基-2-[(Z)-丙-1-烯基]嘌呤-9-基]丁-1-醇(45mg，0.18mmol)制备4- [6-氨基-2-[(Z)-丙-1-烯基]嘌呤-9-基]丁基N-[[4-[(4-氯苯基)甲基磺酰胺基]苯基]甲 基]氨基甲酸酯。产率：48mg(46％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：584.6(M+H)+。
由4-(6-氨基-2-甲基-嘌呤-9-基)丁-1-醇(40mg，0.18mmol)制备4-(6-氨基-2-甲 基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4-[((4-氯苯基)甲基磺酰胺基]苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：64mg(64％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.16(s，1H)，8.05(s，1H)，7.81-7.72(m，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.06(bs，2H)，4.24(d，J＝6.2Hz，2H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，2H)，2.39(s，3H)，1.89-1.79(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)。
实施例6：制备2-烷基嘌呤无环核苷类似物的通用方法
Figure BDA0001884089330000721
在氮气气氛下，向2-烯基衍生物(1当重)或炔基衍生物(1当重)在MeOH(10mL/mmol)中的搅拌着的溶液中加入10％铂碳(～20wt％)。氢气鼓泡通过反应混合物10分钟，并且在氢气气氛下搅拌混合物直至完成(18～72小时)。使混合物通过硅藻土填料，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)进行纯化，得到预期的衍生物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由4-[6-氨基-2-[(Z)-丙-1-烯基]嘌呤-9-基]丁基N-[[4-[(4-氯苯基)甲基磺酰胺基]苯基]甲基]氨基甲酸酯(36mg，0.06mmol)制备4-(6-氨基-2-丙基-嘌呤-9-基)丁基N- [[4-[(4-氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：22mug(63％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：586.6(M+H)+。
由4-(6-氨基-2-乙炔基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4-[(4-氯苯基)甲基磺酰胺基]苯基]甲基]氨基甲酸酯(57mg，0.10mmol)制备4-(6-氨基-2-乙基-嘌呤-9-基)丁基N-[[4[(4- 氯苯基)甲基磺酰胺基]苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：44mg(77％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.16(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.43-7.41(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.04(bs，2H)，4.24(d，J＝6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.95(s，2H)，2.66(q，J＝7.4Hz，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。ESI-MS：572.5(M+H)+。
由4-[6-氨基-2-(3-甲基丁-1-炔基)嘌呤-9-基]丁基N-[[4-[(4氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯(57mg，0.09mmol)制备4-(6-氨基-2-异戊基-嘌呤-9-基)丁 基N-[[4-[(4-氯苯基)甲基磺酰胺基]-苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：28mg(51％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：614.6(M+H)+。
实施例7：制备2位取代的氨基无环嘌呤核苷类似物的通用方法
Figure BDA0001884089330000731
在氮气气氛下，向4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基-氨基甲酸酯衍生物或4-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)丁基-氨基甲酸酯衍生物(0.2mmol，1当量)在2-丙醇/二噁烷(2mL/1mL)中的搅拌着的悬浮液中加入三乙胺(0.6mmol，3当量)和合适的胺(2mmol，10当量)。在密封烧瓶中温热反应混合物至135℃直至完成。然后在减压下除去溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和/或反相色谱法(0～100％MeOH水溶液)纯化剩余物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯制备4-[6-氨基-2-(甲基氨基)嘌呤-9-基]丁基-N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸 酯。产率：58mg(70％)标题化合物，米色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.58(t，J＝6.3Hz，1H)，6.83-6.79(m，2H)，6.70-6.68(m，1H)，6.62(bs，2H)，6.15(q，J＝6.2Hz，1H)，5.97(s，2H)，4.07(d，J＝6.1Hz，2H)，3.99(t，J＝6.5Hz，4H)，2.75(d，J＝4.7Hz，3H)，1.84-1.75(m，2H)，1.55-1.48(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯制备4-[6-氨基-2-(二甲基氨基)嘌呤-9-基]丁基-N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲 酸酯。产率：50mg(59％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52(s，1H)，7.39(t，J＝6.3Hz，1H)，6.61-6.58(m，2H)，6.52-6.47(m，1H)，5.75(s，2H)，3.85-3.75(m，6H)，3.99(t，J＝6.5Hz，4H)，2.83(s，6H)，1.62-1.56(m，2H)，1.30-1.25(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸酯制备4-[6-氨基-2-(甲基氨基)嘌呤-9-基]丁基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]。产率：65mg(75％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(t，J＝6.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，6.60-6.55(m，4H)，6.62(bs，2H)，6.16-6.13(m，1H)，4.26(d，J＝6.2Hz，2H)，4.02-3.98(m，4H)，2.75(d，J＝4.7Hz，3H)，1.84-1.77(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)。
实施例8：制备3-(杂)芳基或烯基苄基氨基甲酸酯无环嘌呤核苷类似物的通用方法
Figure BDA0001884089330000741
向4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基-氨基甲酸酯衍生物(0.25mmol，1当量)在二噁烷(2.5mL)中的搅拌着的溶液加入(杂)芳基或烯基硼酸(RB(OH)2)或者频哪醇酯(R-Bpin)(0.275mmol，1.1当量)与含水碳酸铯(1M，0.5mmol，2当量)。用氮气吹扫反应混合物三次，然后引入Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol，0.1当量)。温热反应混合物至100℃过夜。蒸发溶剂并通过快速柱色谱法(0～5％MeOH的DCM溶液)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[(3-溴苯基)甲基]氨基甲酸酯(91mg，0.20mmol)制备4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[[3-(3-呋喃基)苯基]甲基]氨基甲酸 酯。产率：46mg(52％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.14(m，2H)，7.74-7.68(m，4H)，7.47(bs，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.90(bs，1H)，4.19(d，J＝5.8Hz，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(t，J＝6.3Hz，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.56-1.51(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[(3-溴苯基)甲基]氨基甲酸酯制备4-(6- 氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基-N-[[3-(1-甲基吡咯-2-基)苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：87mg(77％)标题化合物，橙色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.41-7.29(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，6.82(t，J＝2.0Hz，1H)，6.12-6.11(m，1H)，6.05-6.03(m，1H)，4.20(d，J＝5.8Hz，2H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00-3.97(m，2H)，3.61(s，3H)，1.84-1.78(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[(3-溴苯基)甲基]氨基甲酸酯(226mg，0.5mmol)制备4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基-N-[[3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基]甲基]氨 基甲酸酯。产率：133mg(62％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：429.0(M+H)+。
实施例9：制备饱和3-烷基苄基氨基甲酸酯无环嘌呤核苷类似物的通用方法
Figure BDA0001884089330000742
在氮气气氛下，向不饱和化合物(1当量)在无水甲醇(10mL/mmol)中的搅拌着的溶液中加入10％的铂碳(～20wt％)。用氢气对反应混合物鼓泡10分钟，并且在氢气气氛下搅拌混合物过夜直至完成。使混合物通过硅藻土填料，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和/或反相色谱法(0～100％MeOH水溶液)进行纯化，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[[3-[(Z)-丙-1-烯基]苯基]甲基]氨基甲酸酯(63mg，0.15mmol)制备4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[(3-丙基苯基)甲基]氨基 甲酸酯。产率：30mg(48％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：417.4(M+H)+。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[[3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基]甲基]氨基甲酸酯(90mg，0.21mmol)制备4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[(3-异丁基苯基)甲基] 氨基甲酸酯。产率：55mg(61％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.73(bs，2H)，7.63(t，J＝5.7Hz，1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05-6.99(m，3H)，4.15-4.10(m，4H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.40(d，J＝7.1Hz，2H)，1.84-1.76(m，3H)，1.58-1.48(m，2H)，0.85(s，3H)，0.82(s，3H)。
由4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[[3-(3-甲基丁-1-炔基)苯基]甲基]氨基甲酸酯(60mg，0.14mmol)制备4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)丁基N-[(3-异戊基苯基)甲基] 氨基甲酸酯。产率：31mg(51％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.73(bs，2H)，7.62(t，J＝6.1Hz，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.05-7.00(m，3H)，4.14-4.10(m，4H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51-2.49(m，2H，与DMSO重叠)，1.87-1.77(m，2H)，1.57-1.38(m，5H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H).ESI-MS：445.4(M+H)+。
实施例10：制备经修饰的烷基链无环嘌呤核苷类似物的通用方法
以下方法示出了环丙基嘌呤核苷类似物的合成。
Figure BDA0001884089330000751
步骤1：在0℃、氮气气氛下，于50分钟内向氢化钠(在油中60％wt，750mg，18.90mmol，1当量)在无水THF(28mL)中的搅拌着的溶液中滴加顺式-丁-2-烯，1，4-二醇(1.68g，18.90mmol，1当量)。温热反应混合物至室温并搅拌1小时。然后，在50分钟内滴加叔丁基二甲基氯硅烷(2.84g，18.90mmol，1当量)在无水THF(28mL)中的溶液并搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(35mL)淬灭反应混合物。蒸发THF后，用DCM萃取水性层两次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(10～30％EtOAc的环己烷溶液)纯化剩余物，得到(Z)-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基丁-2-烯-1-醇(3.14g，88％)，黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.70-5.68(m，2H)，4.26-4.25(m，2H)，4.20-4.18(m，2H)，0.90(s，6H)，0.09(s，9H)。
步骤2：在0℃、氮气气氛下，向前一中间体(2.50g，12.35mmol，1当量)的DCM(72mL)的搅拌着的悬浮液中滴加二乙基锌(3.25g，26.40mmol，2当量)和二碘甲烷(14.14g，52.80mmol，4当量)。使反应混合物在0℃下保持3小时，然后加入氯化铵饱和溶液。分离各相，用DCM萃取水性层一次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。随后，通过快速柱色谱法(10～30％EtOAc的环己烷溶液)纯化粗产物，得到[(1S，2R)-2-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]环丙基]甲醇(1.86g，68％)，黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.14(dd，J＝11.5，5.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝12.2，5.4Hz，1H)，3.28-3.21(m，2H)，1.43-1.30(m，1H)，1.28-1.15(m，1H)，0.90(s，9H)，0.76-0.74(m，1H)，0.19(q，J＝5.6Hz，1H)，0.10(s，6H)。
步骤3：在氮气气氛下，向前一中间体(1.47g，6.80mmol，1当量)在无水DCM(87mL)中的搅拌着的溶液中加入三苯基膦(3.56g，13.60mmol，2当量)和三乙胺(1.83mL，13.60mmol，2当量)。冷却混合物至0℃，分批加入N-溴丁二酰亚胺(2.42g，13.60mmol，2当量)。然后，温热反应物至40℃，保持1小时30分钟。用DCM稀释所得溶液，并用DCM萃取水性相一次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(10％EtOAc的环己烷溶液)纯化剩余物，得到[(1R，2S)-2-(溴甲基)环丙基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.89g，90％)，无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)，3.69-3.40(m，3H)，1.47-1.25(m，2H)，0.88(s，9H)，0.40(q，J＝5.5Hz，2H)，0.06(s，6H)。
步骤4：在氮气气氛下，向前一中间体(1.72g，6.15mmol，1当量)在无水DMF(15mL)中的搅拌着溶液中加入腺嘌呤(830mg，6.15mmol，1当量)和碳酸铯(2.40g，7.38mmol，1.2当量)。室温下放置混合物过夜。蒸发DMF后，剩余物溶于DCM并用水洗涤三次。然后，用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化剩余物，得到9-[[(1S，2R)-2-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]环丙基]甲基]嘌呤-6-胺(850mg，42％)，白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，7.04(bs，2H)，4.47(dd，J＝14.6，6.5Hz，1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.54(dd，J＝11.6，8.7Hz，1H)，3.52(d，J＝11.6Hz，1H)，1.47-1.39(m，1H)，1.38-1.28(m，1H)，0.90(s，9H)，0.41(q，J＝11.1，5.6Hz，2H)，0.07(s，6H)。
步骤5：在0℃、氮气气氛下，向前一中间体(850mg，2.56mmol，1当量)在无水THF(13mL)中的搅拌着的溶液中滴加TBAF(1M的THF溶液，3.07mmol，1.2当量)。温热反应物至室温并搅拌3小时。然后在真空下浓缩混合物，并通过快速柱色谱法(0～15％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到[(1R，2S)-2-[(6-氨基嘌呤-9-基)甲基]环丙基]甲醇(550mg，95％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.10(s，1H)，7.15(s，2H)，4.74(t，J＝5.2Hz，1H)，4.23-4.04(m，2H)，3.74-3.66(m，1H)，3.43-3.33(m，1H)，1.38-1.23(m，1H)，1.19-1.07(m，1H)，0.67-0.60(m，1H)，0.31-0.23(q，J＝5.5Hz，1H)。
步骤6：在氮气气氛下，向前一中间体(44mg，0.20mmol，1当量)在无水DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(49mg，0.30mmol，1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入合适的胺(3当量)，在室温或50℃下搅拌反应混合物直至完成。然后在减压下除去溶剂，并通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和反相色谱法(0～100％MeOH的水溶液)纯化剩余物，得到氨基甲酸酯衍生物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由[(1R，2S)-2-[(6-氨基嘌呤-9-基)甲基]环丙基]甲醇制备[(1R，2S)-2-[(6-氨 基嘌呤-9-基)甲基]环丙基]甲基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯。产率：51mg(64％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.64(t，J＝6.1Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，2H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，5.96(s，2H)，4.34-4.21(m，2H)，4.12-3.91(m，4H)，1.56-1.40(m，1H)，1.37-1.24(m，1H)，0.81-0.69(m，1H)，0.50(q，J＝5.0Hz，1H)。
由[(1R，2S)-2-[(6-氨基嘌呤-9-基)甲基]环丙基]甲醇制备[(1R，2S)-2-[(6-氨 基嘌呤-9-基)甲基]环丙基]甲基N-[2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸酯。产率：46mg(62％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.26-7.21(m，5H)，7.09(t，J＝9.0Hz，2H)，4.35-4.20(m，2H)，4.07-3.93(m，2H)，3.19(q，J＝6.5Hz，2H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)，1.56-1.41(m，1H)，1.35-1.20(m，1H)，0.81-0.70(m，1H)，0.50(q，J＝5.3Hz，1H)。
由[(1R，2S)-2-[(6-氨基嘌呤-9-基)甲基]环丙基]甲醇制备[(1R，2S)-2-[6-氨基 嘌呤-9-基)甲基]环丙基]甲基-N-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酸酯。产率：66mg(77％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，J＝6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.4Hz，2H)，7.58-7.22(m，9H)，4.39-4.24(m，4H)，4.11-3.98(m，2H)，1.56-1.42(m，1H)，1.40-1.25(m，1H)，0.82-0.72(m，1H)，0.53(q，J＝5.3Hz，1H)。
以下示出了合成1，3-环己烯基和环己基嘌呤核苷类似物的方法。
Figure BDA0001884089330000771
步骤1：向碳酸氢钠(7.50g，90mmol，3当量)在水(73mL)中的搅拌着的溶液中加入3-环己烯-1-羧酸(3.78g，30mmol，1当量)。在室温下搅拌混合物直至变得澄清。然后，一次性加入碘化钾(29.90g，180mmol，6当量)和碘(7.98g，31.50mmol，1.05当量)在水(73mL)中的溶液，使反应混合物避光并在室温下搅拌过夜。用DCM萃取三次，并且依次用10％硫代硫酸钠水溶液、10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(4S)-4-碘-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮(7.21g，95％)，黄白色固体。
步骤2：在氮气气氛下，向碘代中间体(7.21g，28.60mmol，1当量)在甲苯(72mL)中的搅拌着的悬浮液中滴加DBU(6.40ml，42.91mmol，1.5当量)。温热混合物以回流3小时，然后真空浓缩。通过快速柱色谱法(50％EtOAc的环己烷溶液)纯化粗产物，得到6-氧杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(3.35g，94％)，无色油状物。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ6.26-6.19(m，1H)，5.87-5.81(m，1H)，4.75(tt，J＝5.5，1.1Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.57-2.39(m，3H)，2.10-2.07(m，1H)。
步骤3：在0℃、氮气气氛下，向烯烃中间体(1.68g，13.50mmol，1当量)在无水THF(70mL)中的搅拌着的溶液中滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，20mL，20mmol，1.5当量)。使反应混合物在0℃下保持1小时。然后，依次加入水(2mL)、15％氢氧化钠水溶液(2mL)和水(5mL)，温热混合物至室温并搅拌2小时30分钟。通过硅藻土填料过滤盐，用Na2SO4干燥滤液，并在真空下浓缩，得到(1S，5S)-5-(羟基甲基)环己-2-烯-1-醇(1.87g，定量)，无色油状物。
步骤4：在0℃、氮气气氛下，向二醇中间体(1.87g，13.50mmol，1当量)在无水DCM(67mL)中的搅拌着的溶液中滴加咪唑(1.84g，27mmol，2当量)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(3.51mL，13.50mmol，1当量)。温热反应混合物至室温并搅拌1小时30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～30％EtOAc的环己烷溶液)纯化剩余物，得到(1S，5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]环己-2-烯-1-醇(2.77g，56％)，无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(m，4H)，7.44-7.37(m，6H)，5.81-5.75(m，1H)，5.72-5.66(m，1H)，4.38-4.29(m，1H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，2.24-2.15(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，2.00-1.76(m，2H)，1.52(d，J＝6.6Hz，1H)，1.31-1.20(m，1H)，1.07(s，9H)。
步骤5：在氮气气氛下，向前一中间体(940mg，2.56mmol，1当量)在无水THF(13mL)中的搅拌着的溶液中加入三苯基膦(1.35g，5.13mmol，2当量)和苯甲酸(626mg，5.13mmol，2当量)。然后，逐加DIAD(1mL，5.13mmol，2当量)。在室温下放置过夜反应混合物。用乙酸乙酯稀释所得溶液，并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～5％EtOAc的环己烷溶液)纯化油状粗产物，得到[(1R，5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]环己-2-烯-1-基]苯甲酸酯(1.01g，84％)，无色油状物。
步骤6：在0℃下，用甲醇钠(0.5M的MeOH溶液，4.7mL，2.33mmol，1.1当量)在甲醇(20mL)中的溶液处理前一中间体(1.0g，2.12mmol，1当量)。使反应混合物温热至室温过夜。浓缩粗产物，随后通过快速柱色谱法(0～30％EtOAc的环己烷溶液)进行纯化，得到(1R，5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]环己-2-烯-1-醇(606mg，78％)，无色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.66(m，4H)，7.44-7.37(m，6H)，5.95-5.81(m，2H)，4.23(bs，1H)，3.65-3.54(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，2.11-1.97(m，1H)，1.89-1.77(m，2H)，1.59-1.40(m，1H)，1.40(d，J＝6.7Hz，1H)，1.07(s，9H)。
步骤7：在氮气气氛下，向醇中间体(600mg，1.64mmol，1当量)在无水THF(16mL)中的搅拌着的溶液中加入三苯基膦(859mg，3.28mmol，2当量)和2，6-二氯嘌呤(620mg，3.28mmol，2当量)。然后，在40分钟内滴加DIAD(645μL，3.28mmol，2当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～30％EtOAc的环己烷溶液)纯化剩余物，得到被25％的反式衍生物污染的叔丁基-[[(1R，5R)-5-(2，6-二氯嘌呤-9-基)环己-3-烯-1-基]甲氧基]-二苯基-硅烷(395mg，45％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，顺式，0.75H)，8.12(s，反式，0.25H)，7.64-7.54(m，4H)，7.43-7.35(m，6H)，6.40-6.35(m，反式，0.25H)，6.21-6.15(m，顺式，0.75H)，5.89-5.84(m，反式，0.25H)，5.72-5.69(m，顺式，0.75H)，5.44-5.40(m，顺式，0.75H)，5.33-5.29(m，反式，0.25H)，3.62(d，J＝5.2Hz，顺式，1.5H)，3.54(d，J＝5.6Hz，反式，0.5H)，2.40-1.86(m，4H)，1.76-1.44(m，1H)，1.05(s，顺式，6.4H)，0.99(s，反式，2.1H)。
步骤8：在氮气气氛下，向前一中间体(231mg，0.43mmol，1当量)在无水THF(4.3mL)中的搅拌着的溶液中滴加三乙胺三氢氟酸盐(350μL，2.15mmol，5当量)。在40℃下搅拌反应混合物24小时。然后缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液直至达到中性pH。用乙酸乙酯稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取水性层两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化剩余物，得到被25％的反式衍生物污染的白色[(1R，5R)-5-(2，6-二氯嘌呤-9-基)环己-3-烯-1-基]甲醇(125mg，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，6.44-6.37(m，反式，0.25H)，6.23-6.16(m，1H，顺式，0.75H)，5.92-5.86(m，反式，0.25H)，5.75-5.72(m，顺式，0.75H)，5.50-5.43(m，顺式，0.75H)，5.38-5.34(m，反式，0.25H)，3.70-3.55(m，2H)，2.51-1.87(m，4H)，1.41-1.33(m，1H)。
步骤9：向前一中间体(170mg，0.57mmol，1当量)在无水THF(1.4mL)中的搅拌着的溶液中加入氨水溶液(28％，1.4mL)。温热反应混合物至50℃过夜，然后真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化剩余物，得到被25％的反式衍生物污染的[(1R，5R)-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己-3-烯-1-基]甲醇(158mg，99％)，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(s，顺式，0.75H)，7.98(s，反式，0.25H)，7.75(bs，2H)，6.26-6.19(m，反式，0.25H)，6.04-5.99(m，顺式，0.75H)，5.86-5.81(m，反式，0.25H)，5.73-5.68(m，顺式，0.75H)，5.17-5.07(m，1H)，4.60(t，J＝4.8Hz，顺式，0.75H)，4.51-4.48(m，反式，0.25H)，3.34-3.32(m，2H，与DMSO重叠)，2.28-1.55(m，5H)。ESI-MS：280.2(M+H)+。
步骤10：在氮气气氛下，向前一中间体(56mg，0.20mmol，1当量)在DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(49mg，0.30mmol，1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入合适的胺(3当量)，并在室温或50℃下搅拌反应混合物直至完成。然后在减压下除去溶剂，通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和反相色谱法(0～100％MeOH的水溶液)纯化剩余物，得到氨基甲酸酯衍生物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由[(1R，5R)-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己-3-烯-1-基]甲醇制备[(1R，5R)- 5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己-3-烯-1-基]甲基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲 酸酯。产率：67mg(74％)具有25％的反式衍生物的标题化合物，白色粉末。ESI-MS：457.4(M+H)+。
由[(1R，5R)-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己-3-烯-1-基]甲醇制备[(1R，5R)- 5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己-3-烯-1-基]甲基N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲 酸酯。产率：40mg(41％)具有25％的反式衍生物的标题化合物，白色粉末。ESI-MS：481.4(M+H)+。
步骤11：在氮气气氛下，向前一化合物(1当量)在EtOH/EtOAc(各30mL/mmol)中的搅拌着的溶液中加入10％铂碳。通过气球鼓泡氢气10分钟并在氢气气氛下搅拌反应混合物直至完成。使混合物通过硅藻土填料，并且减压除去溶剂。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)和/或通过反相色谱法(0～100％MeOH水溶液)进行纯化，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由[(1R，5R)-5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己-3-烯-1-基]甲醇制备[(1R，3S)- 3-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己基]甲基-N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯。产率：30mg(81％)具有25％的反式衍生物的标题化合物，白色粉末。ESI-MS：459.5(M+H)+。
以下示出了合成1，4环己基嘌呤核苷类似物的方法。
Figure BDA0001884089330000801
步骤1：在0℃、氮气气氛下，向4-羟基环己烷甲酸酯(2.78g，16.0mmol，1当量)在无水THF(80mL)中的搅拌着的溶液中滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，24mL，20mmol，1.5当量)。温热反应混合物至室温并搅拌3小时30分钟。然后冷却混合物至0℃并依次加入水(1mL)、15％氢氧化钠水溶液(1mL)和水(3mL)。温热混合物至室温并搅拌过夜。通过硅藻土填料过滤盐，用Na2SO4干燥滤液，并在真空下浓缩，得到4-(羟基甲基)环己醇(2.10g，定量)，无色油状物。
步骤2：在0℃、氮气气氛下，向前一中间体(755mg，5.80mmol，1当量)在无水DCM(67mL)中的搅拌着的溶液中滴加咪唑(790mg，11.60mmol，2当量)和叔丁基(氯代)二苯基硅烷(1.5mL，5.80mmol，1当量)。温热反应混合物至室温并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(10～30％EtOAc的环己烷)纯化剩余物，得到顺式异构体(1S，4S)-4-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)环己-1-醇(第一洗脱的产物，606mg)和反式异构体(1R，4R)-4-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)环己烷-1-醇(第二洗脱的产物，754mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ顺式化合物：7.71-7.69(m，4H)，7.47-7.38(m，6H)，4.01(bs，1H)，3.54(d，J＝6.4Hz，2H)，1.74-1.54(m，7H)，1.49-1.44(m，2H)，1.33-1.27(m，2H)，1.08(s，9H)。反式化合物：7.69-7.67(m，4H)，7.47-7.38(m，6H)，3.57(bs，1H)，3.49(d，J＝6.2Hz，2H)，2.04-2.00(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.56-1.48(m，1H)，1.44(bs，1H)，1.30-1.23(m，2H)，1.10-1.03(m，10H)。
步骤3：在氮气气氛下，向反式异构体(662mg，1.80mmol，1当量)在无水THF(18mL)中的搅拌着的溶液中加入三苯基膦(944mg，3.60mmol，2当量)和2，6-二氯嘌呤(680mg，3.60mmol，2当量)。然后，在30分钟内滴加DIAD(710μL，3.28mmol，2当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～30％EtOAc的环己烷溶液)纯化剩余物，得到9-((1S，4S)-4-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)环己基)-2，6-二氯-9H-嘌呤(414mg，43％)，无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.71-7.67(m，4H)，7.50-7.38(m，6H)，4.98(q，J＝6.1Hz，1H)，3.72(d，J＝7.4Hz，2H)，2.06-1.62(m，9H)，1.09(s，9H)。
步骤4：在氮气气氛下，向前一中间体(1.10g，2.04mmol，1当量)在无水THF(20mL)中的搅拌着的溶液中滴加入三乙胺三氢氟酸盐(1.70mL，10.20mmol，5当量)。在40℃下搅拌反应混合物24小时。然后缓慢加入碳酸氢钠饱和溶液直至达到中性pH。用乙酸乙酯稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取水性层两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化剩余物，得到((1S，4S)-4-(2，6-二氯嘌呤-9-基)环己基)甲醇(479mg，78％)，白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，4.66-4.56(m，1H)，3.77(d，J＝7.3Hz，2H)，2.19-1.73(m，9H)。
步骤5：向前一中间体(301mg，1mmol，1当量)在无水THF(2.5mL)中的搅拌着的溶液加入氨水溶液(28％，2.5mL)。温热反应混合物至50℃过夜，然后真空浓缩。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化剩余物，得到(1S，4S)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己基)甲醇(268mg，95％)，白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，4.63-4.56(m，1H)，3.74(d，J＝7.3Hz，2H)，3.47(s，1H)，2.17-2.07(m，2H)，2.04-1.72(m，7H)。ESI-MS：282.3(M+H)+。
步骤6：在氮气气氛下，向前一中间体(56mg，0.20mmol，1当量)在DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入羰基二咪唑(49mg，0.30mmol，1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入合适的胺(3当量)，并在室温或50℃下搅拌反应混合物直至完成。然后减压除去溶剂，通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化剩余物，得到氨基甲酸酯衍生物。
示例出以下化合物来释明该方法。
由(1S，4S)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己基)甲醇制备2-[(1S，4S)-4-(6-氨 基-2-氯-嘌呤-9-基)环己基]乙基N-(1，3-苯并二噁唑-5-基甲基)氨基甲酸酯。产率：81mg(89％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.71(bs，2H)，7.64(t，J＝6.0Hz，1H)，6.86-6.80(m，2H)，6.74-6.71(m，1H)，5.97(s，2H)，4.36-4.29(m，1H)，4.15-4.07(m，4H)，2.09-1.67(m，9H)。
由(1S，4S)-4-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)环己基)甲醇制备2-[(1S，4S)-4-(6-氨 基-2-氯-嘌呤-9-基)环己基]乙基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：76mg(78％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.82(t，J＝6.0Hz，1H)，7.72(bs，2H)，7.62-7.56(m，4H)，4.37-4.27(m，3H)，4.16(d，J＝7.6Hz，2H)，2.08-1.99(m，3H)，1.81-1.72(m，6H)。
实施例11：各种胺中间体的制备。
4-苄胺磺酰胺衍生物的制备
Figure BDA0001884089330000811
在0℃、氮气气氛下，向4-(溴甲基)苯磺酰氯(1.35g，5mmol，1当量)在无水THF(20mL)中的搅拌着的溶液加入三乙胺(700μL，5mmol，1当量)和合适的胺(1当量)。温热反应混合物至室温并搅拌直至完成。用乙酸乙酯稀释混合物，并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。
将粗剩余物溶于无水DMF(10mL)中，并在氮气气氛下用叠氮化钠(390mg，6mmol，1.2当量)处理。在40℃下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。纯化粗混合物得到了预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由4-(溴甲基)苯磺酰氯制备4-(叠氮基甲基)-N-苄基-苯磺酰胺。产率：1.18g(78％)标题化合物，黄色油状物。
由4-(溴甲基)苯磺酰氯制备4-(叠氮基甲基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]苯磺酰胺。产率：1.39g(83％)标题化合物，黄色油状物。
由4-(溴甲基)苯磺酰氯制备4-(叠氮基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺。产率：876mg(78％)标题化合物，无色油状物。
Figure BDA0001884089330000821
在氮气气氛下，向叠氮化物(1当量)在THF(5mL/mmol)中的搅拌着的溶液中加入三苯基膦(2当量)。温热反应混合物至60℃，保持1小时。加入水(20当量)，在室温下搅拌溶液过夜。真空浓缩粗混合物，然后通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液+2％NH4OH)纯化，得到氨基衍生物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由4-(叠氮基甲基)-N-苄基-苯磺酰胺(1.18g，3.90mmol)制备4-(氨基甲基)N-苄 基-苯磺酰胺。产率：1.07g(99％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.73(m，2H)，7.54-7.52(m，2H)，7.32-7.20(m，5H)，3.94(s，2H)，3.79(s，2H)。
由4-(叠氮基甲基)N-[2-(4-氟苯基)乙基]苯磺酰胺(1.39g，4.16mmol)制备4-(氨 基甲基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]苯磺酰胺。产率：1.19g(93％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：212.2(M+H)+。
由4-(叠氮基甲基)-N-甲基-苯磺酰胺(856mg，3.78mmol)制备4-(氨基甲基)-N-甲 基-苯磺酰胺。产率：546mg(72％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.68(m，2H)，7.56-7.53(m，2H)，3.80(s，2H)，2.39(s，3H)。
3-苄胺磺酰胺衍生物的制备
Figure BDA0001884089330000822
在0℃、氮气气氛下，向3-氰基苯磺酰氯(1g，5mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌着的溶液加入三乙胺(700μL，5mmol，1当量)和合适的胺(1当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
示例出以下化合物来释明该方法：
由3-氰基苯磺酰氯制备N-苄基-4-氰基-苯磺酰胺。产率：1.31g(92％)标题化合物，白色粉末。
由3-氰基苯磺酰氯制备N-甲基-4-氰基-苯磺酰胺。产率：899mg(92％)标题化合物，黄色油状物。
由3-氰基苯磺酰氯制备4-吗啉磺酰基苯甲腈。产率：812mg(64％)标题化合物，无色油状物。
Figure BDA0001884089330000823
在氮气气氛下，向3-氰基苯磺酰胺衍生物(1当量)在绝对乙醇(4mL/mmol)和浓HCl(0.4mL/mmol)的搅拌着的溶液加入10％钯碳(～20wt％)。对反应混合物鼓泡氢气10分钟，并在氢气气氛下搅拌混合物直至完成。使混合物通过硅藻土填料，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液+2％NH4OH)纯化，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由N-苄基-4-氰基-苯磺酰胺(817mg，3mmol)制备N-苄基-4-氨基-苯磺酰胺。产率：602mg(73％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(bs，2H)，7.94-7.92(m，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.68-7.65(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，4.12(s，2H)，2.43(d，J＝4.8Hz，3H)。
由N-甲基-4-氰基-苯磺酰胺(450mg，2.29mmol)制备N-甲基-4-氨基-苯磺酰胺。产率：399mg(87％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(bs，2H)，8.25(t，J＝6.3Hz，1H)，7.97-7.96(m，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.20(m，5H)，4.11(s，2H)，4.00(d，J＝6.0Hz，2H)。
由4-吗啉磺酰基苯甲腈(812mg，3.13mmol)制备(4-吗啉磺酰基苯基)甲胺。产率：714mg(89％)标题化合物，无色油状物。
Boc保护的通用方法
Figure BDA0001884089330000831
在氮气气氛下，向苄胺衍生物(1当量)在无水DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(1.5当量)和二碳酸二叔丁酯(1～1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物直至完成。然后加入水，分离各相，用DCM萃取水性相一次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由3-溴苄胺(2g，10.75mmol)制备叔丁基N-[(3-溴苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：2.47g(80％)标题化合物，白色粉末。
由4-氨基苄胺(2g，16.37mmol)制备叔丁基N-[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：3.275g(90％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：223.3(M+H)+。
由3-(氨基甲基)苯酚(1g，8.12mmol)制备叔丁基N-[(3-羟基苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：1.281g(70％)标题化合物，黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，6.81-6.72(m，3H)，4.89(bs，1H)，4.25(s，2H)，1.46(s，9H)。
由4-羟基苄胺(2g，16.24mmol)制备叔丁基N-[(4-羟基苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：3.17g(87％)标题化合物，无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.89-6.74(m，2H)，4.87(bs，1H)，4.20(s，2H)，1.46(s，9H)。
由3-碘苄胺(1.18g，5.06mmol)制备叔丁基N-[(3-碘苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：1.42g(84％)标题化合物，白色粉末。
由4-碘苄胺(967mg，4.15mmol)制备叔丁基N-[(4-碘苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：1.25g(91％)标题化合物，白色粉末。
4-苄胺磺酰胺衍生物“反向(inverse)”的制备
Figure BDA0001884089330000841
在0℃、氮气气氛下，向叔丁基N-[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸酯(300mg，1.35mmol)在无水吡啶(2.7mL)中的搅拌着的溶液中滴加合适的磺酰氯(1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物直至完成。随后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸酯制备叔丁基N-[[4-(甲烷磺酰胺基) 苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：405mg(100％)标题化合物，浅棕色粉末。ESI-MS：299.4(M-H)-。
由叔丁基N-[(3-氨基苯基)甲基]氨基甲酸酯制备叔丁基N-[[4-(异丁基磺酰胺 基)苯基]甲基]氨基甲酸酯。产率：446mg(97％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：341.4(M-H)-。
由叔丁基N-[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸酯制备叔丁基N-[[4-(苯磺酰胺基)苯 基]甲基]氨基甲酸酯。产率：450mg(92％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：361.4(M-H)-。
Figure BDA0001884089330000842
在0℃下，向氨基甲酸酯(1当量)在无水DCM中的搅拌着的溶液中加入TFA(13当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，并用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[[4-(甲烷磺酰胺基)苯基]甲基]氨基甲酸酯(230mg，0.77mmol)制备N-[4-(氨基甲基)苯基]甲烷磺酰胺。产率：128mg(84％)标题化合物，黄色粉末。
由叔丁基N-[[4-(异丁基磺酰胺基)苯基]甲基]氨基甲酸酯(260mg，0.76mmol)制备N-[4-(氨基甲基)苯基]-2-甲基-丙烷-1-磺酰胺。产率：190mg(100％)标题化合物，白色粉末。
由叔丁基N-[[4-(苯磺酰胺基)苯基]甲基]氨基甲酸酯(275mg，0.76mmol)制备N- [4-(氨基甲基)苯基]苯磺酰胺。产率：170mg(85％)标题化合物，白色粉末。
3-烷氧基苄胺衍生物和4-烷氧基苄胺衍生物的制备
Figure BDA0001884089330000843
在氮气气氛下，向苯酚(300mg，1.34mmol)在DMF(13mL)中的搅拌着的溶液中加入K2CO3(557mg，4.03mmol)。随后，加入合适的烷基溴化物(1.1当量)，在室温下搅拌反应混合物48小时。真空浓缩混合物。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[(3-羟苯基)甲基]氨基甲酸酯(300mg，1.34mmol)制备叔丁基N-[(3- 异戊基羟苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：346mg(88％)标题化合物，无色油状物。ESI-MS：294.2(M+H)+。
由叔丁基N-[(4-羟苯基)甲基]氨基甲酸酯(500mg，2.24mmol)制备叔丁基N-[(4- 异戊基羟苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：565mg(86％)标题化合物，无色油状物。
Figure BDA0001884089330000851
在氮气气氛下，向苯酚(200mg，0.90mmol)在无水THF(7mL)中的搅拌着的溶液中加入三苯基膦(470mg，1.79mmol)。冷却混合物并加入相应的醇(2当量)。然后滴加DIAD(0.353mL，1.79mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩混合物。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[(3-羟苯基)甲基]氨基甲酸酯(200mg，0.90mmol)制备叔丁基N-[(3- 异丁氧基苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：145mg(58％)标题化合物，黄色油状物。ESI-MS：280.2(M+H)+。
由叔丁基N-[(4-羟苯基)甲基]氨基甲酸酯(500mg，2.24mmol)制备叔丁基N-[(4- 异丁氧基苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：503mg(80％)标题化合物，白色粉末。
Figure BDA0001884089330000852
向氨基甲酸酯(1当量)在无水DMF中的搅拌着的溶液中加入TFA(10当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，并用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[(3-异戊基氧基苯基)甲基]氨基甲酸酯(346mg，1.18mmol)制备(3-异戊基氧基苯基)甲胺。产率：228mg(100％)标题化合物，黄色油状物。
由叔丁基N-[(4-异戊基氧基苯基)甲基]氨基甲酸酯(200mg，0.72mmol)制备(4-异 戊基氧基苯基)甲胺。产率：120mg(100％)标题化合物，无色油状物。
3-烷基氨基苄胺衍生物和4-烷基氨基苄胺衍生物的制备
Figure BDA0001884089330000853
在80℃、氮气气氛下，搅拌碘代衍生物(300mg，0.90mmol)、CuI(26mg，0.14mmol)、L-脯氨酸(26mg，0.23mmol)、K2CO3(498mg，3.60mmol)、合适的胺(4当量)在DMSO(6mL)中的混合物直至完成。加入水，用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[(3-碘苯基)甲基]氨基甲酸酯(300mg，0.90mmol)制备叔丁基N-[(3- 吡咯烷-1-基苯基)甲基]氨基甲酸酯。产率：205mg(82％)标题化合物，白色粉末。ESI-MS：277.2(M+H)+。
由叔丁基N-[(4-碘苯基)甲基]氨基甲酸酯(300mg，0.90mmol)制备叔丁基N-[(4- 吡咯烷-1-基苯基)甲]氨基甲酸酯。产率：229mg(92％)标题化合物，白色粉末。
Figure BDA0001884089330000861
向氨基甲酸酯(1当量)在无水DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入TFA(10当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，并用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[(3-吡咯烷-1-基苯基)甲基]氨基甲酸酯(203mg，0.74mmol)制备(3- 吡咯烷-1-基苯基)甲胺。产率：130mg(100％)标题化合物，棕色油状物。
由叔丁基N-[(4-吡咯烷-1-基苯基)甲基]氨基甲酸酯(150mg，0.54mmol)制备(4- 吡咯烷-1-基苯基)甲胺。产率：100mg(100％)标题化合物，黄色油状物。
咪唑并[1，2-a]吡啶苄胺衍生物的制备
Figure BDA0001884089330000862
咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈：向6-氨基烟腈(2.38g，20mmol)在绝对EtOH(50mL)中的溶液中加入氯乙醛(50％水溶液，12.7mL，100mmol)。使反应物回流5小时，然后浓缩。将得到的黄色固体溶于水(20mL)中，并且加入饱和NaHCO3溶液直至沉淀(pH＝8)。然后收集沉淀物并用KOH干燥，得到标题化合物(1.56g，55％)，黄色粉末。ESI-MS：144.2(M+H)+。
2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈：向6-氨基烟腈(1.12g，10mmol)在无水EtOH(50mL)中的溶液中加入2-溴苯乙酮(1.99g，10mmol)。使反应物回流24小时(转化率50％)，然后浓缩。将得到的黄色固体溶于水中，并且加入饱和NaHCO3溶液直至沉淀(pH＝8)。然后收集沉淀物并用KOH干燥，得到米色固体。浓缩母液，并通过快速柱色谱法(0～50％EtOAc的环己烷溶液)纯化，得到标题化合物(654mg，30％)。
Figure BDA0001884089330000863
在氮气气氛下，向咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈类似物(2mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌着的溶液中加入阮内镍(在水中的浆液，1g)和氨水(2mL)。对反应混合物鼓泡氢气10分钟，并且在氢气气氛下搅拌混合物过夜。小心地使混合物通过硅藻土填料，浓缩以得到定量产率的预期化合物。
苯并呋喃衍生物的制备
Figure BDA0001884089330000864
在1小时内向4-羟基苄胺(1g，8.12mmol)在AcOH中的悬浮液中依次加入HBr(33％的AcOH溶液，4mL)以及Br2(0.458mL，8.93mmol)在AcOH(2.8mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物48小时。过滤沉淀物并用AcOH和Et2O洗涤若干次，得到4-(氨基甲基)-2-溴苯酚.HBr，白色粉末(1.785g，78％)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.06(bs，3H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93-3.89(m，2H)。
在氮气气氛下，向前一中间体(1.755g，6.20mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌着的溶液中加入二异丙基乙胺(3.24mL，18.61mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.57mL，6.82mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。加入水，用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到叔丁基N-[(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-氨基甲酸酯，无色油状物(1.795g，95％)。ESI-MS：301.9-303.9(M+H)+。
在氮气气氛下，向前一中间体(1.795g，5.94mmol)在无水DCM(35mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(2.49mL，17.82mmol)和乙酸酐(0.62mL，6.53mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入水，用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到[2-溴-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]乙酸酯，白色粉末(1.780g，87％)。ESI-MS：341.9-343.9(M-H)-。
在氮气气氛下，向前一中间体(1g，2.91mmol)的混合物中加入在Et3N(10mL)中的CuI(55mg，0.29mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(102mg，0.15mmol)、合适的炔烃(1.5当量)，并在90℃下搅拌直至完成。真空浓缩混合物。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到预期的化合物。将偶联产物溶于MeOH(15mL)中，加入K2CO3(1.5当量)，并在回流下搅拌混合物直至完成。加入水，用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由[2-溴-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]乙酸乙酯(1g，2.91mmol)制备叔丁 基N-[(2-环丙基苯并呋喃-5-基)甲基]氨基甲酸酯。产率：238mg(29％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.81(bs，1H)，4.35(s，2H)，2.06-1.97(m，1H)，1.46(s，9H)，1.00-0.93(m，4H)。
由[2-溴-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]乙酸乙酯(1g，2.91mmol)制备叔丁 基N-[(2-苯基苯并呋喃-5-基)甲基]氨基甲酸酯。产率：226mg(24％)标题化合物，白色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.85(m，2H)，7.50-7.42(m，4H)，7.38-7.33(m，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.99(d，J＝0.6Hz，1H)，4.86(bs，1H)，4.39(s，2H)，1.48(s，9H)。
Figure BDA0001884089330000871
向苯并呋喃(1当量)在无水DMF中的搅拌着的溶液中加入TFA(10当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，并用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[(2-环丙基苯并呋喃-5-基)甲基]氨基甲酸酯(185mg，0.64mmol)制备(2-环丙基苯并呋喃-5-基)甲胺。产率：122mg(100％)标题化合物，黄色油状物。
由叔丁基N-[(2-苯基苯并呋喃-5-基)甲基]氨基甲酸酯(150mg，0.46mmol)制备(2-苯基苯并呋喃-5-基)甲胺。产率：105mg(100％)标题化合物，白色粉末。
苯并咪唑衍生物的制备
Figure BDA0001884089330000881
在氮气气氛下，向4-氟-3-硝基溴化苄(1g，4.27mmol)在DMF(34mL)中的搅拌着的溶液中加入叠氮化钠(333mg，5.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入水，用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到橙色油状4-(叠氮基甲基)-1-氟-2-硝基苯。该化合物无需进一步纯化即可使用。
在氮气气氛下，向前一中间体(912mg)在DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入异丙胺(0.55mL，6.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至完成。加入水，用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到橙色油状的预期化合物(745mg，2步共计74％)。ESI-MS：236.2(M+H)+。
向前一中间体(733mg，3.12mmol)的混合物中加入PPh3(1.06g，4.05mmol)、H2O(0.43mL)和THF(20mL)并在60℃下搅拌2小时。真空浓缩混合物。然后通过快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化粗混合物，得到为橙色油状物的预期化合物(565mg，87％)。
在氮气气氛下，向前一中间体(565mg，2.70mmol)在无水DCM(18mL)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(0.83mL，5.94mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.62mL，2.70mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。加入水，用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到为橙色粉末的预期化合物(800mg，96％)。
向前一中间体(800mg，2.59mmol)在MeOH(20mL)中的混合物加入10％Pd/C(80mg)。在氢气气氛下搅拌3小时后，反应混合物通过硅藻土填料过滤，用MeOH冲洗，并在减压下浓缩，得到为紫色油状物的预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
在100℃下，搅拌前一中间体(753mg)和原甲酸三乙酯(13mL)的混合物2小时。真空浓缩混合物。然后通过快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化粗混合物，得到为白色粉末的叔丁基N-[(1-异丙基苯并咪唑-5-基)甲基]氨基甲酸酯，(653mg，两步共计87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.19(s，1H)，7.74(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.67(sept，J＝6.6Hz，1H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，1.64(d，J＝6.6Hz，6H)，1.46(s，9H)。
示例出以下化合物来释明该方法：
叔丁基N-[(1-甲基苯并咪唑-5-基)甲基]氨基甲酸酯：浅棕色粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.70(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(d，J＝5.7Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.46(s，9H)。
Figure BDA0001884089330000891
向经保护的苯并咪唑(1当量)在无水DMF中的搅拌着的溶液中加入TFA(10当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，并用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
示例出以下化合物来释明该方法：
由叔丁基N-[(1-异丙基苯并咪唑-5-基)甲基]氨基甲酸酯(200mg，0.64mmol)制备(1-异丙基苯并咪唑-5-基)甲胺。产率：131mg(100％)标题化合物，棕色油状物。
由叔丁基N-[(1-甲基苯并咪唑-5-基)甲基]氨基甲酸酯(150mg，0.57mmol)制备(1-甲基苯并咪唑-5-基)甲胺。产率：160mg(87％)标题化合物，浅棕色粉末。
Figure BDA0001884089330000892
在氮气气氛下，向5-溴-2-硝基苯胺(100mg，0.46mmol)在DCE(1.2mL)和AcOH(0.16mL，2.72mmol)中的悬浮液中加入合适的醛(1.9当量)。加入NaBH(OAc)3(273mg，1.29mmol)并且在室温下搅拌反应混合物直至完成。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，并用DCM萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由5-溴-2-硝基苯胺(100mg，0.46mmol)制备5-溴-N-异戊基-2-硝基苯胺。产率：126mg(95％)标题化合物，黄色油状物。ESI-MS：286.9-288.9(M+H)+。
由5-溴-2-硝基苯胺(600mg，2.76mmol)制备5-溴-N-异丁基-2-硝基苯胺。产率：426mg(56％)标题化合物，红色油状物。ESI-MS：273.0-275.0(M+H)+。
在氮气气氛下，向前一中间体(426mg，1.56mmol)在DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入氰化锌(238mg，2.03mmol)。加入Pd(PPh3)4(180mg，0.16mmol)并且在90℃下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩混合物。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由5-溴-N-异戊基-2-硝基苯胺(602mg，2.10mmol)制备3-异戊基氨基-4-硝基苯甲 腈。产率：440mg(90％)标题化合物，橙色粉末。ESI-MS：234.1(M+H)+。
由5-溴-N-异丁基-2-硝基苯胺(426mg，1.56mmol)制备3-异丁基氨基-4-硝基苯甲 腈。产率：315mg(92％)标题化合物，红色粉末。
3-异丙基氨基-4-硝基苯甲腈：在氮气气氛下，向3-氟-4-硝基苯甲腈(500mg，3.01mmol)在DMF(2mL)中的搅拌着的溶液中加入异丙胺(0.39mL，4.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至完成。加入水，用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到为红色粉末的预期化合物。ESI-M：205.2(M+H)+。
向硝基苯甲腈(440mg，1.89mmol)在MeOH(15mL)中的混合物中加入10％Pd/C(44mg)。在氢气气氛下搅拌过夜后，使反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH冲洗，并在减压下浓缩，得到为浅棕色粉末的预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。在100℃下搅拌该中间体和原甲酸三乙酯(9.5mL)2小时。真空浓缩混合物。然后通过快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由3-异戊基氨基-4-硝基苯甲腈(440mg，1.44mmol)制备3-异戊基苯并咪唑-5-甲 腈。产率：266mg(2步共计93％)标题化合物，浅棕色粉末。ESI-MS：214.2(M+H)+。
由3-异丁基氨基-4-硝基苯甲腈(315mg，1.89mmol)制备3-异丁基苯并咪唑-5-甲 腈。产率：341mg(2步共计85％)标题化合物，浅棕色粉末。ESI-MS：200.2(M+H)+。
Figure BDA0001884089330000901
向苯并咪唑(190mg，0.89mmol)在氨(7N的MeOH溶液，9mL)中的混合物中加入阮内镍(在水中的浆液，1g)。在氢气气氛下搅拌过夜后，使反应混合物通过硅藻土填料过滤，用MeOH冲洗，并在减压下浓缩，得到预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
示例出以下化合物来释明该方法：
由3-异戊基苯并咪唑-5-甲腈(190mg，0.89mmol)制备(3-异戊基苯并咪唑-5-基) 甲胺。产率：195mg(100％)标题化合物，绿色油状物。
由3-异丁基苯并咪唑-5-甲腈(175mg，0.88mmol)制备(3-异丁基苯并咪唑-5-基) 甲胺。产率：180mg(100％)标题化合物，橙色油状物。
吲哚衍生物的制备
Figure BDA0001884089330000902
在氮气气氛下，向吲哚(500mg，3.52mmol)在DMF(8.7mL)中的搅拌着的溶液中加入NaH(在矿物油中60％，211mg，5.28mmol)。在50℃下搅拌反应混合物1小时。冷却混合物至室温，加入合适的烷基溴化物(1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入水，用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(环己烷/EtOAc)纯化粗混合物，得到预期的化合物。
示例出以下化合物来释明该方法：
由5-氰基吲哚(500mg，3.52mmol)制备1-异丁基吲哚-5-甲腈。产率：680mg(98％)标题化合物，无色油状物。ESI-MS：199.2(M+H)+。
由6-氰基吲哚(500mg，3.52mmol)制备1-异丁基吲哚-6-甲腈。产率：645mg(92％)标题化合物，无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(m，2H)，7.31(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.55(dd，J＝3.3，0.9Hz，1H)，3.94(d，J＝7.2Hz，2H)，2.19(sept，J＝6.6Hz，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)。
Figure BDA0001884089330000911
在氮气气氛下，向吲哚(120mg，0.61mmol)在无水THF(1mL)中的搅拌着的溶液中加入LiAlH4(1M THF，1.21mL，1.21mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。用10％氢氧化钠水溶液淬灭混合物，并且用EtOAc萃取产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到预期化合物，其无需进一步纯化即可使用。
示例出以下化合物来释明该方法：
由1-异丁基吲哚-5-甲腈(120mg，0.61mmol)制备(1-异丁基吲哚-5-基)甲胺。产率：122mg(100％)标题化合物，绿色油状物。
由1-异丁基吲哚-6-甲腈(200mg，1.01mmol)制备(1-异丁基吲哚-6-基)甲胺。产率：204mg(100％)标题化合物，绿色油状物。
2-氯-3-异丙基苄胺和2-氯-5-异丙基苄胺的制备
Figure BDA0001884089330000912
在氮气气氛下，向2-氯-X-溴苄胺衍生物(1当量)在二噁烷/水(6/1，5mL/mmol)中的搅拌着的溶液中加入碳酸钠(2当量)、2，2-二甲基乙烯基硼酸(1.1当量)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.1当量)。温热反应混合物至90℃，并搅拌过夜。然后，使反应混合物分配在EtOAc和H2O中。分离各层，用EtOAc萃取水性层两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩。然后通过快速柱色谱法(0～10％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到预期的化合物。
由(5-溴-2-氯-苯基)甲胺(500mg，2.27mmol)制备[2-氯-5-(2-甲基丙-1-烯基)苯 基]甲胺。产率：248mg(56％)标题化合物，深色油状物。ESI-MS：196.2(M+H)+。
由(3-溴-2-氯-苯基)甲胺(500mg，2.27mmol)制备[2-氯-3-(2-甲基丙-1-烯基)苯 基]甲胺。产率：326mg(73％)标题化合物，深色油状物。ESI-MS：196.2(M+H)+。
Figure BDA0001884089330000913
在氮气气氛下，向烯烃衍生物(1当量)在MeOH(10mL/mmol)中的搅拌着的溶液中加入10％铂碳(～30wt％)。对反应混合物鼓泡氢气10分钟，并且在氢气气氛下搅拌混合物一周末。使混合物通过硅藻土填料，减压除去溶剂，得到饱和化合物，其无需进一步纯化即可使用。
由[2-氯-5-(2-甲基丙-1-烯基)苯基]甲胺(248mg，1.27mmol)制备(2-氯-5-异丁 基-苯基)甲胺。产率：205mg(82％)标题化合物，黄色油状物。ESI-MS：198.2(M+H)+。
由[2-氯-3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基]甲胺(326mg，1.67mmol)制备(2-氯-3-异丁 基-苯基)甲胺。产率：275mg(83％)标题化合物，棕色油状物。ESI-MS：198.2(M+H)+。
表1：化合物的实例
Figure BDA0001884089330000921
Figure BDA0001884089330000931
Figure BDA0001884089330000941
Figure BDA0001884089330000951
Figure BDA0001884089330000961
Figure BDA0001884089330000971
Figure BDA0001884089330000981
Figure BDA0001884089330000991
Figure BDA0001884089330001001
Figure BDA0001884089330001011
Figure BDA0001884089330001021
Figure BDA0001884089330001031
Figure BDA0001884089330001041
Figure BDA0001884089330001051
Figure BDA0001884089330001061
Figure BDA0001884089330001071
Figure BDA0001884089330001081
Figure BDA0001884089330001091
Figure BDA0001884089330001101
Figure BDA0001884089330001102
实施例12：测量蛋白激酶抑制的生物测定
进行生化测定以测量蛋白激酶的抑制。使用SelectScreen Biochemical KinaseProfiling
Figure BDA0001884089330001103
对不同的激酶进行激酶结合测定。除了对于FLT3-ITD使用
Figure BDA0001884089330001104
激酶测定技术之外，对于所有激酶使用
Figure BDA0001884089330001105
生化激酶测定技术。
对于每种化合物，以50nM一式两份测量抑制，并记为百分比。表2列出了一些数据。
注意：抑制示出如下：
Figure BDA0001884089330001111
Figure BDA0001884089330001112
Figure BDA0001884089330001121
Figure BDA0001884089330001131
Figure BDA0001884089330001141
Figure BDA0001884089330001151
Figure BDA0001884089330001161

Claims (13)

1.一种化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是选自式(II)和式(IV)的化合物：
Figure FDA0003220757540000011
其中：
每个Ra独立地选自由氢、卤素、CF3、N(R14)2、CN、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、C1-15烷基或O-C1-6烷基的一个或多个取代基取代；并且其中，每个R14彼此独立地选自氢、C1-15烷基或环烷基；
每个U为N；
R’各自彼此独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR21、N(R21)2、OC(R21)2O、OC(R21)2C(R21)2O、SO2R22或SO2N(R21)2，其中，所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基进一步任选地被选自卤素、烷基、环烷基、芳基、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22或CN的一个或多个取代基取代；其中，R21和R22各自独立地选自由氢、C1-5烷基、杂环基、芳基、芳烷基和CF3组成的组，其中，所述烷基、杂环基、芳基和芳烷基取代基任选地被卤素或杂环基取代；并且其中，R’可以与芳基的两个碳原子连接形成双环体系；或者，当W是氮时，R’可以连接到芳基的一个碳原子和氮原子上形成双环体系，并且n是0～4的整数；并且i是0～4范围内的整数；
R1’、R2’、R3和R3’各自彼此独立且在每次出现时选自由氢、C1-10烷基和C2-10烯基组成的组，其中，所述烷基和烯基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；
Rb和Rb’各自彼此独立且在每次出现时选自氢或C1-5烷基；
每个R7独立地选自氢或者C1-6烷基；
每个k是2～5范围内的整数；
每个W在每次出现时独立地选自C-卤素、C-R24或N；并且其中，R24选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基；
每个E独立地选自CH2、O、CH-卤素或NR25；并且其中，R25选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基；
每个B在每次出现时独立地选自C-卤素、C-R26或N；并且其中，R26选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基；
每个j’是0～5范围内的整数；
每个R10独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、环烷基或N(R27)2；并且其中，R27独立地选自氢或任选取代有卤素原子、芳基或芳烷基的C1-10烷基，其中，所述环烷基是每个环具有3～6个环成员的单环、双环或三环体系，所述杂环基为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的具有3～12个碳原子且含有1、2、3或4个独立地选自O、S、P或N的杂原子的单环、双环或三环；所述芳基为苯基；所述芳烷基为苄基或苯乙基；并且所述杂芳基为含有1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的具有5或6个环原子的单环芳环结构，或者具有8～10个原子的双环芳族基团。
2.一种化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是选自式(XIII)或式(XV)的化合物：
Figure FDA0003220757540000021
其中，R’、R1’、R2’、R3、R3’、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’和n如权利要求1中所限定，并且其中R4和R4’独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且其中，k和m各自独立且在每次出现时选自0～4范围内的整数；其中，p4是0～6范围内的整数；并且其中，R”独立地选自氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；
并且其中所述芳基为苯基，并且所述芳烷基为苄基或苯乙基。
3.一种化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是选自式(XVII)或式(XIX)的化合物：
Figure FDA0003220757540000022
Figure FDA0003220757540000031
其中，R’、R1’、R2’、R3、R3’、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’和n如权利要求1中所限定，并且其中R4和R4’独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且其中，虚线键代表至少一个双键；其中，k和m各自独立且在每次出现时选自0～4范围内的整数；其中，p5是0～4范围内的整数；并且其中，R”独立地选自氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；
并且其中所述芳基为苯基，并且所述芳烷基为苄基或苯乙基。
4.一种化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是选自式(XXI)或式(XXIII)的化合物：
Figure FDA0003220757540000032
其中，R’、R1’、R2’、R3、R3’、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’和n如权利要求1中所限定，并且其中R4和R4’独立且在每次出现时选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且其中，k和m各自独立且在每次出现时选自0～4范围内的整数；其中，p4是0～6范围内的整数；并且其中，R”独立地选自氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基，其中，所述C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基任选地被卤素原子、芳基或芳烷基取代；
并且其中所述芳基为苯基，并且所述芳烷基为苄基或苯乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，式(II)的化合物是选自以下式(XXVI)～式(LIX)；式(LXIV)～式(CXIII)或式(CLVIII)或式(CXIII-1)的化合物：
Figure FDA0003220757540000033
Figure FDA0003220757540000041
Figure FDA0003220757540000051
Figure FDA0003220757540000061
Figure FDA0003220757540000071
Figure FDA0003220757540000081
Figure FDA0003220757540000091
Figure FDA0003220757540000101
Figure FDA0003220757540000111
Figure FDA0003220757540000121
Figure FDA0003220757540000131
Figure FDA0003220757540000141
Figure FDA0003220757540000151
Figure FDA0003220757540000161
Figure FDA0003220757540000171
Figure FDA0003220757540000181
Figure FDA0003220757540000191
Figure FDA0003220757540000201
Figure FDA0003220757540000211
Figure FDA0003220757540000221
Figure FDA0003220757540000231
6.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，式(II)的化合物是选自以下式(CXIV)～式(CXLVII)的化合物：
Figure FDA0003220757540000232
Figure FDA0003220757540000241
Figure FDA0003220757540000251
Figure FDA0003220757540000261
Figure FDA0003220757540000271
Figure FDA0003220757540000281
Figure FDA0003220757540000291
Figure FDA0003220757540000301
Figure FDA0003220757540000311
7.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，式(IV)的化合物是选自以下式(CXLVIII)～式(CLVII)，式(CLIX)～式(CLXX)或式(XXV)～式(XXV-13)的化合物：
Figure FDA0003220757540000312
Figure FDA0003220757540000321
Figure FDA0003220757540000331
Figure FDA0003220757540000341
Figure FDA0003220757540000351
Figure FDA0003220757540000361
Figure FDA0003220757540000371
8.根据权利要求5所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，式(XVII)的化合物是式(LX)或式(LX-1)的化合物：
Figure FDA0003220757540000372
9.根据权利要求2或4所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，式(XIII)或式(XXI)的化合物是选自以下式(LXI)或式(LXI-1)或式(LXII)的化合物：
Figure FDA0003220757540000373
Figure FDA0003220757540000381
10.一种化合物或者其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下式所示的化合物：
Figure FDA0003220757540000382
Figure FDA0003220757540000391
Figure FDA0003220757540000401
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含载体，和作为活性成分的根据权利要求1～10中任一项所限定的化合物。
12.根据权利要求1～10中任一项所限定的化合物在制备用于治疗选自癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病和纤维增长性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求1～10中任一项所限定的化合物在制备药物中的用途。
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