TW202233608A

TW202233608A - 一種作為ｐａｋ４激酶抑制劑的化合物及其製備方法和應用

Info

Publication number: TW202233608A
Application number: TW110148517A
Authority: TW
Inventors: 楊茂; 劉冠鋒; 李紅波; 劉龍飛; 原晨光; 李英富
Original assignee: 大陸商成都海博為藥業有限公司; 大陸商深圳海博為藥業有限公司
Priority date: 2020-12-31
Filing date: 2021-12-23
Publication date: 2022-09-01

Abstract

本發明提供了一種作為PAK4(p21(RAC1)activated kinase 4)抑制劑的化合物，具有式I所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽。試驗結果表明，本發明製備的化合物對於PAK4激酶具有較高的抑制活性和選擇性，同時其肝微粒體穩定性及大鼠PK也得到了一定的提升。

Description

一種作為PAK4激酶抑制劑的化合物及其製備方法和應用

本申請要求於2020年12月31日提交中國專利局、申請號為202011631465.9、發明名稱為“一種作為PAK4激酶抑制劑的化合物及其製備方法和應用”的中國專利申請的優先權，以及於2021年08月9日提交國際局、申請號為PCT/CN2021/111472、發明名稱為“一種作為PAK4激酶抑制劑的化合物及其製備方法和應用”的PCT申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種作為PAK4激酶抑制劑的化合物及其製備方法和應用。

P21活化蛋白激酶(p21-activated protein kinase,PAK)作為一類保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是Rho家族中的小三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)酶CDC42(Cell Division Cycle 42)及Rac1(Rac Family Small GTPase 1)的效應蛋白，介導其下游信號通路的轉導。根據其序列同源性及活化方式的不同，可分為兩大類：I類PAKs(PAK1、2、3)和II類PAKs(PAK4、5、6)。作為Pho家族GTP酶Rac和Cdc42的重要下游相應分子，PAKs在細胞增殖、細胞骨架重組、細胞運動過程中發揮著重要的作用。研究表明，PAKs各成員，特別是其代表成員PAK1和PAK4，在多種腫瘤細胞及組織中存在基因擴增、基因突變、表達水準和活性上調的現象，與腫瘤的發生發展密切相關。通過抑制腫瘤細胞內PAKs的異常活性，有望抑制腫瘤細胞的過度增殖、侵襲轉移和血管生成，促進腫瘤細胞的凋亡。有鑑於此， PAKs抑制劑的研究在近十年受到藥物化學家的廣泛關注。Wang C等研究表明，PAK4在肺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌細胞中的表達含量遠遠高於正常細胞，對腫瘤的發生、發展、侵襲和遷移產生重要影響。因此，PAK4抑制劑的開發是多種腫瘤治療行之有效的策略之一。

新近研究發現抑制I類PAKs與心臟急性毒性、Herg副作用等安全性風險具有潛在的相關性，提示PAKs抑制劑的開發應避免對I類PAKs特別是PAK1的抑制作用。因此，發現高選擇性的II類PAKs抑制劑將成為未來研究的主流。

PAK4作為一種有潛力的藥物開發靶點，其抑制劑的開發為治療相關的癌症提供了新思路。截至目前，PAK4的抑制劑數量很少，且多數抑制劑的活性不理想。目前已經進入臨床階段的小分子抑制劑有德琪醫藥公司和Karyopharm Therapeutics公司共同開發的KPT-9274和輝瑞研發的PF-3758309。其中，PF-3758309是輝瑞公司於2009年報導的具有吡咯並吡唑結構的PAKs抑制劑，是最早進入臨床研究的PAKs抑制劑，其PAK4 IC50為19nm，但該化合物對PAK1具有更強的抑制能力，達到14nm，具有嚴重的安全性風險。由於其口服生物利用度差，僅約為1%，且具有嚴重的胃腸道不良反應等因素，I期臨床研究被迫終止。ATG-019(KPT-9274)是一款全球首創的p21-活化激酶4(PAK4)和煙鹼轉磷酸核糖基酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)口服雙靶點抑制劑，正在開展包括非霍奇金淋巴瘤、結直腸癌、肺癌、黑色素瘤等領域的多項臨床研究。此外，臨床前研究表明，ATG-019聯合抗PD-1抗體，可有效提高抗腫瘤療效並對抗PD-1抗體耐藥的患者有效，相關臨床研究正在開展。

HaoC等基於藥物的結構，設計並合成了一系列氨基喹唑啉類PAK4抑制劑，獲得了一個高活性高選擇性的PAK4抑制劑(CZh-226)。它對PAK4的Ki值為9nM，對多種激酶表現出優秀的選擇性，其中對PAK1的Ki值為3112nM，選擇性差異達到了346倍。但該化合物成藥性差，生物利用度極低(1.92%)，有待繼續優化；同時，其PAK4的抑制活性也有進一步提升的空間。

有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供一種作為PAK4激酶抑制劑的化合物及其製備方法和應用。製備的化合物對於PAK4激酶具有較高的抑制活性、選擇性，尤其是PAK4/1選擇性，和較好的生物利用度。

為達到上述目的，本發明提供了一種作為PAK4抑制劑的化合物，具有式I所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，B₁、B₂、B₃、B₄、B₅、B₆分別獨立的選自C-R₃或N。

A環選自取代或非取代的C5-C9的芳基或雜芳基。

更優選的，A環選自取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基，進一步優選為取代或非取代的苯基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基或吡啶基。

所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的芳基或雜芳基、取代或非取代烷基或雜烷基、取代或非取代環烷基或雜環烷基、取代或非取代烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基。

更優選的，所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代C1~C10的烷基或雜烷基、取代或非取代C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基。

Q選自取代或非取代的烷基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

更優選的，Q選自取代或非取代的C1~C10烷基、取代或非取代的C2~C10炔基、取代或非取代的C2~C10烯基、取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的芳基或雜芳基、取代或非取代烷基或雜烷基、取代或非取代環烷基或雜環烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

本發明優選的，所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代C1~C10烷基或雜烷基、取代或非取代C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代C1~C10烷氧基、取代或非取代C6~C12芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

L選自單鍵、O、S、NH或亞烷基。

本發明優選的，所述亞烷基為C1~C10亞烷基。

進一步優選的，所述烷基為亞甲基或亞乙基。

本發明中，當L為單鍵時，指V直接與母環相連接。

V選自取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷基或雜烷基、取代或非取代環烷基或雜環烷基。

更優選的，V選自取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基、取代或非取代的C2~C10炔基、取代或非取代的C2~C10烯基、取代或非取代的C1~C10烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C10環烷基或雜環烷基。

所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的芳基或雜芳基、取代或非取代烷基或雜烷基、取代或非取代環烷基或雜環烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

本發明優選的，所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代C1~C10烷基或雜烷基、取代或非取代C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代C1~C10烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

R₁為羰基、硫代羰基、亞甲基或單鍵。

本發明中，R₁為單鍵，指R₂直接與母環相連。

R₂、R₃分別獨立選自氫、氘、鹵素、取代或非取代的烷基或雜烷基、取代或非取代的環烷基或雜環烷基、取代或非取代的芳基或雜芳基、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

更優選的，R₂、R₃分別獨立選自氫、氘、鹵素、取代或非取代的C1~C10烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、酯基、醯基、醯胺基、磺醯基、磷醯基。

本發明優選的，所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、C1~C10烷基、C3~C10環烷基、C1~C10雜烷基、C2~C10雜環烷基、六元芳基、五元或六元雜芳基、酯基、醯基、醯胺基、磺醯基、磷醯基。

本發明中，上述雙環或三環包括但不限於螺環、橋環、稠環化合物。

本發明中，上述環烷基或雜環烷基包括但不限於單環、螺環、橋環、稠環烷基或雜環烷基。

本發明優選的，所述化合物具有式II所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，A₁選自C-R₆或N。

R₆選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基或雜環烷基。

本發明優選的，R₆選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C3烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基、取代或非取代的含有至少一個N或O原子的C1-C3雜烷基、取代或非取代的含有至少一個N或O原子的C3-C6雜環烷基。

進一步優選的，R₆選自氫、鹵素、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、異丙基或環丙基。

R₄選自取代或非取代的C1-C10烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10的芳基或雜芳基。

本發明優選的，R₄選自取代或非取代的C3-C6環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基。

進一步優選的，R₄選自取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代的含有至少一個N或O原子的C4-C6雜環烷基。

所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、氰基、氨基、羥基、取代或非取代的醯胺基、取代或非取代的C1~C6烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C6環烷基或雜環烷基。

本發明優選的，所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的醯胺基、取代或非取代的C1-C3的烷基或烷氧基、C3~C6環烷基。

在本發明的一些具體實施例中，所述取代基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基乙基或環丙基。

X選自單鍵、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基、炔基、烯基。

本發明優選的，X選自單鍵，取代或非取代的苯基、吡啶基、炔基或烯基。

本發明中，X選自單鍵指E直接與母環相連接。

E選自單鍵、酯基、醯氨基、醚基、羰基、碸基、亞碸基、硫代醯胺基、脲基、硫脲基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基。

本發明優選的，E選自單鍵、酯基、醯氨基、醚基、羰基、取代或非取代的C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C6的環烷基或雜環烷基。

在本發明的一些具體實施例中，E選自單鍵，酯基，醯氨基，醚基，羰基，取代或非取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，取代或非取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、至少含一個N原子或O原子的三元到六元雜環烷基。

所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基。

本發明優選的，所述取代基獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、含有至少一個N原子或O原子的三元到六元雜環烷基。

本發明中，E選自單鍵指R₅直接與X相連接。

當E和X均為單鍵時，指R₅直接與母環相連接。

R₅選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

上述烷氧基優選為取代或非取代的C1~C10的烷氧基。

上述芳基氧基優選為取代或非取代的C5~C10的芳基氧基。

本發明優選的，所述R₅選自氫、取代或非取代的C1-C6的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代C5-C6的芳基或雜芳基、取代或非取代的C1~C6的烷氧基、取代或非取代的C5-C6的芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、硼酸酯基、硼酸基。

進一步優選的，所述R₅選自氫、取代或非取代的C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基或雜環烷基、取代或非取代C5-C6的芳基或雜芳基、取代或非取代的C1~C3的烷氧基、取代或非取代的C5-C6的芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、硼酸酯基、硼酸基。

所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C5烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基。

本發明優選的，所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、環丙甲氧基、乙基、異丙基、異丁基、四氫吡咯基。

W選自取代或非取代的C1-C10烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、羥基、氰基、取代或非取代的氨基、酯基、硝基、巰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

本發明優選的，W選自取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基。

進一步優選的，W選自含N、O、S中的任意一種或多種的五元或六元雜環烷基。

本發明中，所述雜環烷基包括但不限於單環、螺環、橋環、稠環雜環烷基。

所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、芳基或雜芳基。

本發明優選的，所述芳基或雜芳基優選為取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基。

本發明優選的，所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、C1~C3烷基、C3~C6環烷基、C1~C3雜烷基、C3~C6雜環烷基、五元或六元芳基、五元或六元雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、芳基或雜芳基。

在本發明的一些具體實施例中，所述取代的基團選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基。

n選自0或者1。

本發明中，當n選自0時，W直接和含A₁原子的雜芳環相連接。

本發明優選的，所述化合物具有式III所示結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，R₇選自取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代的含有至少一個N或O原子的C3-C10雜環烷基。

本發明優選的，所述R₇選自取代或非取代的苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、含有至少一個N和/或O原子的五元或六元雜環烷基。

在本發明的一些具體實施例中，R₇具有以下任一結構：

彎線表示連接的位置。

以上結構中的任意一個或多個C原子可任選的被一個或多個取代基取代。

進一步優選的，所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的醯胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥基乙基。

J選自單鍵、醯氨基、羰基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基。

本發明優選的，J選自單鍵、醯氨基、羰基、亞甲基、亞甲氧基。

進一步優選的，所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、六氫吡啶基。

本發明中，J為單鍵時，表示R₈直接與炔基相連接。

R₈選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

本發明優選的，R₈選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、取代或非取代的C1-C10烷氧基、取代或非取代的C5-C10芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代的C1-C10的烷基氧磷基、取代或非取代的C1-C10的烷基碸基、取代或非取代的C1-C10的烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

更優選的，R₈選自氫、取代或非取代的C1-C6的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、取代或非取代的C1-C6烷氧基、取代或非取代的C5-C10芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代的C1-C6的烷基氧磷基、取代或非取代的C1-C6的烷基碸基、取代或非取代的C1-C6的烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

進一步優選的，R₈選自氫，取代或非取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、苯基、苯氧基、含有至少一個N和/或O的五元-七元雜環烷基、五元或六元不飽和環烷基、吡啶基、醯胺基，氰基、羥基、鹵素、氨基、酯基、硝基、巰基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代的C1-C3的烷基氧磷基、取代或非取代的C1-C3的烷基碸基、取代或非取代的C1-C3的烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

本發明優選的，所述五元或六元不飽和環烷基為環戊烯基或環己烯基。

本發明中，上述環烷基或雜環烷基包括但不限於單環、螺環、橋環、稠環環烷基或雜環烷基。

本發明優選的，所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C3烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基。

進一步優選的，所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基。

在本發明的一些具體實施例中，所述含有至少一個N和/或O的五元-七元雜環烷基具有以下任一結構：

彎線表示連接位置。

上述結構中的任意一個或多個C原子或N原子可任意的被一個或多個上述取代基取代。

Y選自取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基。

優選的，Y選自取代或非取代含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基、苯基、吡啶基。

【00100】進一步優選的，Y選自取代或非取代的含有至少一個N原子的五元或六元雜環烷基，且所述N原子與相鄰的羰基相連接，形成醯胺基團。

本發明中，所述雜環烷基包括但不限於單環、橋環、螺環、稠環雜環烷基。

所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、C1~C3烷基、C3~C6環烷基、C1~C3雜烷基、C3~C6雜環烷基、五元或六元芳基、五元或六元雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、芳基或雜芳基。

優選的，所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基、取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基。

在本發明的一些具體實施例中，Y選自以下任一結構：

彎線表示連接位置。

以上結構中的任意一個或多個C原子或N原子可任意的被一個或多個上述取代基取代。

n選自0或者1。更進一步地，n選自0。

當n為0時，Y直接與嘧啶環相連接。

本發明優選的，所述化合物，具有式IV所示結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，m為0、1、2、3或4。

本發明中，當m不為0時，苯環上的各個取代基可以相同或不同。

R₉選自取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代的含有至少一個N或O原子的C3-C10雜環烷基。

更優選的，R₉選自取代或非取代的苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、健嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基。

在本發明的一些具體實施例中，R₉具有以下任一結構：

彎線表示連接的位置。

G選自單鍵、醯氨基、醚基、羰基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基。

優選的，G選自單鍵、醯氨基、醚基、羰基、亞甲基、二氟亞甲基。

本發明中，當G選自單鍵時，表示R₁₀直接與苯環相連接。

R₁₀選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

本發明優選的，R₁₀選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、取代或非取代的C1-C10烷氧基、取代或非取代的C5-C10芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代的C1-C10的烷基氧磷基、取代或非取代的C1-C10的烷基碸基、取代或非取代的C1-C10的烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

更優選的，R₁₀選自氫、取代或非取代的C1-C6的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、取代或非取代的C1-C6烷氧基、取代或非取代的C5-C10芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代的C1-C6的烷基氧磷基、取代或非取代的C1-C6的烷基碸基、取代或非取代的C1-C6的烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

進一步優選的，R₁₀選自氫，取代或非取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、苯基、含有至少一個N和/或O的五元-七元雜環烷基、五元或六元不飽和環烷基、吡啶基、醯胺基，氰基、羥基、鹵素、氨基、酯基、硝基、巰基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代的C1-C3的烷基氧磷基、取代或非取代的C1-C3的烷基碸基、取代或非取代的C1-C3的烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基。

本發明優選的，所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C5烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基。

彎線表示連接的位置。

Z選自選自取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基。

優選的，Z選自取代或非取代含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基、苯基、吡啶基。

進一步優選的，Z選自取代或非取代的含有至少一個N原子的五元或六元雜環烷基，且所述N原子與相鄰的羰基相連接，形成醯胺基團。

所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、C1~C3烷基、C3~C6環烷基、C1~C3雜烷基、C3~C6雜環烷基、五元或六元芳基、五元或六元雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基，取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基。

在本發明的一些具體實施例中，Z選自以下任一結構：

彎線表示連接位置。

R₁₁獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、取代或非取代烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代雜烷基、取代或非取代環烷基、取代或非取代雜環烷基。

本發明優選的，R₁₁獨立地選自氟、氯、溴、氰基、氨基、取代或非取代C1~C3烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基。

n選自0或者1。更進一步地，n選自0。

當n為0時，Z直接與嘧啶環相連接。

本發明中，所述環烷基包括飽和或不飽和環烷基。

所述雜環烷基包括飽和或不飽和雜環烷基。

本發明中，所述環烷基包括單環、橋環、螺環和稠環的環烷基。

所述雜環烷基包括單環、橋環、螺環和稠環的雜環烷基。

本發明優選的，所述化合物，具有式V所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，X選自單鍵、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基、炔基、烯基；

本發明中，X選自單鍵指E直接與母環相連接。

E選自單鍵、酯基、醯氨基、醚基、羰基、碸基、亞碸基、硫代醯胺基、脲基、硫脲基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基。

本發明中，E選自單鍵指R₅直接與X相連接；

當E和X均為單鍵時，指R₅直接與母環相連接。

R₅選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C5烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基；

上述烷氧基優選為取代或非取代的C1~C10的烷氧基。

上述芳基氧基優選為取代或非取代的C5~C10的芳基氧基。

更優選的，R₅選自氫、取代或非取代的C1-C6的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C6芳基或雜芳基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、硼酸酯基、硼酸基。

其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、環丙甲氧基、乙基、異丙基、異丁基、四氫吡咯基、呱嗪基、N-甲基呱嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基。

K選自取代或非取代的C1-C10烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、羥基、氰基、取代或非取代的氨基、酯基、硝基、巰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基，單個或多個取代基取代或非取代單環、雙環或三環的芳基或雜芳基；其中單環、雙環或三環的芳基或雜芳基的取代基為氘、氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、硝基、巰基、碸基、亞碸基、硼酸酯基、硼酸基、烷基氧磷基、酯基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代C1-C10的烷基、取代或非取代C1-C10 的雜烷基、取代或非取代C3-C10的環烷基、取代或非取代C3-C10的雜環烷基；

更優選的，K選自取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代至少含有一個N或O或S的C1-C6雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基、取代或非取代至少含有一個N或O或S的C3-C10雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氨基、鹵素、羥基、氰基、巰基、硝基、羧基、醯氨基、酯基、羰基、磺醯基、磷醯基、C1~C3烷基、C3~C6環烷基、C1~C3雜烷基、C3~C6雜環烷基、多個取代基取代或非取代單環、雙環或三環的芳基或雜芳基；其中單環、雙環或三環的芳基或雜芳基的取代基為氘、氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、硝基、巰基、碸基、亞碸基、硼酸酯基、硼酸基、烷基氧磷基、酯基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代C1-C10的烷基、取代或非取代C1-C10的雜烷基、取代或非取代C3-C10的環烷基、取代或非取代C3-C10的雜環烷基；

進一步優選的，所述K為C3~C10的含N雜環基團，C6~C12的含N螺環基團，C6~C12的含N稠環基團。

且優選的，所述N原子直接與母環相連接。

在本發明的一些具體實施例中，所述K具有以下基團：

本發明優選的，上述基團的任意一個或多個碳原子或氮原子可以連接一個或多個取代基；

所述取代基優選為氨基，鹵素、醯胺基、磺醯基、磺酸基、羥基、取代或非取代的C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C6環烷基、C3~C6雜環烷基、胺基、C6~C12芳基、C5~C12雜芳基；上述C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C6環烷基、C3~C6雜環烷基、胺基、C6~C12芳基、C5~C12雜芳基可任選的被一個或多個鹵素、羥基、硝基、氰基、巰基、磺酸基、氨基取代。

在本發明的一些具體實施例中，所述取代基選自氨基、甲胺基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、醯胺基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基。

本發明優選的，上述取代基可以進一步被一個或多個氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、氰基、硝基、磺酸基取代，或者任意一個或多個碳原子可以被氧代、硫代。

n選自0或者1；進一步地，n選自0。

當n為0時，K直接與嘧啶環相連。

本發明優選的，所述的化合物，具有式VI所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，X選自單鍵、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基、炔基、烯基。

R₅選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C5烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基。

P選自N-R₁₃、CR₁₄R₁₅；

R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅獨立的選自氫，氨基，鹵素、醯胺基、磺醯基、磺酸基、羥基、取代或非取代的C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C6環烷基、C3~C6雜環烷基、胺基、C6~C12芳基、C5~C12雜芳基；上述C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C6環烷基、C3~C6雜環烷基、胺基、C6~C12芳基、C5~C12雜芳基可任選的被一個或多個鹵素、羥基、硝基、氰基、巰基、磺酸基、氨基、C1~C6的烷基或雜烷基、C3~C6的環烷基或雜環烷基取代；

R₁₃、R₁₄、R₁₅獨立的優選為氨基，鹵素、醯胺基、磺醯基、磺酸基、羥基、取代或非取代的C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C6環烷基、C3~C6雜環烷基、胺基、C6~C12芳基、C5~C12雜芳基；上述C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C6環烷基、C3~C6雜環烷基、胺基、C6~C12芳基、C5~C12雜芳基可任選的被一個或多個鹵素、羥基、硝基、氰基、巰基、磺酸基、氨基取代。

所述R₁₂進一步優選為氨基。

或者R₁₂與P原子形成螺環結構；

或者R₁₂與P原子以及P原子相鄰的碳原子形成稠環結構；

n選自0或者1；進一步地，n選自0。

當n為0時，含N雜環的N原子直接與嘧啶環相連。

n1選自0~5；具體可以選自0、1、2、3、4或5。

本發明優選的，所述化合物，具有式VII所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，

R₁₆選自氫、氟、氯、溴、碘、炔基、C1-C3的烷基或烷氧基、C3-C6的環烷基或雜環烷基；進一步地R₁₆選自氟、氯、溴、炔基；

R₁₇選自氫、氟、氯、溴、羥基、氰基、酯基、硝基、醯胺基、巰基、磺醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基、取代或非取代至少含有N、O、S一種原子C1-C6的雜烷基、取代或非取代C1-C6的烷基、取代或非取代C1-C6的烷氧基、取代或非取代C1-C6的取代胺基、取代或非取代C3-C6的環烷基、取代或非取代至少含有N、O、S一種原子的C3-C6的雜環烷基、取代或非取代的芳基或雜芳基、取代或非取代的炔基或烯基、或者兩個相同或不同的R₁₇與所連接的苯基共同組成取代或非取代至少含有C、N、O、S一種原子的五元至十二元環狀結構基團，其中所述取代的基團分別獨立的選自氘、鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基；

本發明優選的，所述五元至十二元環狀結構基團可以為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，此環狀結構與所連接的苯基共同組成如下基團但不限於如下基團：取代或非取代的胡椒環基、取代或非取代的喹啉基、取代或非取代的喹喔啉基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的苯並呋喃基、取代或非取代的苯並嘧啶基、取代或非取代的苯並吡喃基、取代或非取代的苯並冠醚基、取代或非取代的蒽基、取代或非取代的苯並嗎啉基、取代或非取代的四氫喹喔啉、取代或非取代的苯並噁唑、取代或非取代的苯並二氫呋喃、取代或非取代的苯並異噁唑、取代或非取代的苯並噻唑、取代或非取代的苯並異噻唑、取代或非取代的苯並噻唑、取代或非取代的苯並咪唑、取代或非取代的苯並吡唑。

進一步地R₁₇選自甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧乙氧基、甲氨基乙氧基、二甲氨基乙氧基、羥基乙氧基、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲基碸基、甲基亞碸基、二甲基氧磷基、或者兩個相同或不同的R17與所連接的苯基組成至少含有一種C、N、O、S原子取代或非取代的五元至六元環狀結構基團，其中所述取代的基分別獨立的選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、C1-C3的烷基或雜烷基、C3-C6的環烷基或雜環烷基、五元或六元的芳基或雜芳基；

本發明優選的，上述五元至六元環狀結構基團可以為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。此環狀結構與所連接的苯基共同組成如下基團但不限於如下基團：取代或非取代的胡椒環基、取代或非取代的喹啉基、取代或非取代的喹喔啉基、取代或非取代的苯並呋喃基、取代或非取代的苯並嘧啶基、取代或非取代的苯並吡喃基、取代或非取代的苯並嗎啉基、取代或非取代的苯並四氫喹喔啉、取代或非取代的苯並噁唑、取代或非取代的苯並二氫呋喃、取代或非取代的苯並異噁唑、取代或非取代的苯並噻唑、取代或非取代的苯並異噻唑、取代或非取代的苯並噻唑、取代或非取代的苯並咪唑、取代或非取代的苯並吡唑。

n2選自0、1、2、3、4、5。

本發明中的胺基或取代胺基，指氨基的一個或兩個氫原子被C1~C6烷基、C1~C6的雜烷基、C3~C6環烷基取代形成的基團。

更優選的，所述胺基或取代胺基選自甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基或丁胺基。

在本發明的一些具體實施例中，所述化合物，具有以下任一結構：

。

具體的，本發明提供了一種PAK4抑制劑，包括上述化合物和藥學上可接受的輔劑。

本發明對所述輔劑的種類並無特殊限定，可以為本領域技術人員熟知的輔劑。

本發明中，所述化合物可以單獨用藥，或與其他藥物聯合用藥。

本發明提供了上述化合物或上述PAK4抑制劑在製備PAK4抑制劑中的應用。

本發明優選的，所述PAK4抑制劑適用於與PAK4激酶的表達或活性有關的癌症、神經退行性疾病或免疫系統疾病。

本發明優選的，所述癌症包括乳腺癌、套細胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、胃癌、肝細胞癌、胃癌、膠質瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、膽道癌、腎癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛細胞癌、鼻咽癌、咽癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經系統癌症、宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、霍奇金白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、子宮體癌、子宮頸癌、多發性骨髓瘤、急性髓細胞源性白血病、慢性髓細胞源性白血病、淋巴細胞白血病、慢性淋巴樣白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原發性巨球蛋白血症。

與現有技術相比，本發明提供了一種作為PAK4抑制劑的化合物，具有式I所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽。試驗結果表明，本發明製備的化合物對於PAK4激酶具有較高的抑制活性和選擇性，同時其肝微粒體穩定性及大鼠PK也得到了一定的提升。

為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的作為PAK4激酶抑制劑的化合物及其製備方法和應用進行詳細描述。

以下實施例中出現的縮寫具有如下所示意義：

Et₃N：三乙胺(Triethylamine)；

EA：乙酸乙酯(ethyl acetate)；

THF：四氫呋喃(Tetrahydrofuran)；

EtOH：乙醇(Ethanol)；

MeOH：甲醇(Methanol)；

SOCl₂：二氯亞碸；

DIEA：N,N-二異丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine)；

LDA：二異丙基氨基鋰(Lithium diisopropylamide)；

n-BuLi：正丁基鋰(n-Butyllithium)；

DAST：二乙胺基三氟化硫(Diethylaminosulphur trifluoride)；

DME：乙二醇二甲醚(Dimethoxyethane)；

M：摩爾濃度單位mol/L，例如1M是指1mol/L；

N：當量濃度，例如1N HCl是指濃度為1mol/L的鹽酸；

HATU：O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.)；

DMF：N,N-二甲基甲醯胺(Dimethylformamide)；

TLC：薄層色譜(thin layer chromatography)；

PE：石油醚(沸點60~90℃)(Petroleum ether)；

DCM：二氯甲烷(Dichloromethane)；

H₂O：蒸餾水；

DMSO：二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide)；

Pd₂(dba)₃：3,3,6,6-四甲基-9-(1,2,3,4-四羥基丁基)-4,5,7,9-四氫-2H-雜蒽-1,8-二酮)；

Xphos：2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(2-Dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl)；

DPPF：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene)；

Pd(PPh₃)₂Cl₂：雙三苯基磷二氯化鈀(Bis(triphenylphosphine)palladium(II)chloride)；

Pd(dppf)Cl₂.DCM：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物；

HCl/1,4-dioxane：鹽酸/1,4-二氧六環溶液(hydrochloric acid/1,4-dioxane)；

DCC：二環己基碳二亞胺(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide)；

TBAF：四丁基氟化銨(Tetrabutylammonium fluoride)；

1,4-dioxane：1,4-二氧六環；

KI：碘化鉀(Potassium iodide)；

LiHMDS：六甲基二矽基氨基鋰(Lithium Hexamethyldisilazide)；

中間體的製備

中間體：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基的製備

步驟1：2-氨基-5-碘苯甲醯胺的製備

將化合物2-氨基苯甲醯胺(10.00g，73.48mmol)溶於H₂O(250mL)中，向其中依次加入碳酸氫鈉(6.17g，73.48mmol)和碘粉(20.51g，80.83mmol)，於室溫下攪拌24小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液採用亞硫酸氫鈉調pH到7左右。將固體抽濾並用水洗滌後，分散於乙醇中，加熱至回流溶清。冷卻後過濾得到目標化合物(14.20g，收率為73.8%)，呈淡紫色固體。

EM(計算值)：262.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：263.0

步驟2：2-((2-氨甲醯-4-碘苯基)氨基)-2-氧乙酸乙酯的製備

將化合物2-氨基-5-碘苯甲醯胺(14.00g，53.44mmol)溶於THF(250mL)中，向其中加入Et₃N(10.80g，106.88mmol)，於0℃下攪拌。將草醯氯單乙酯(8.02g，58.78mmol)緩慢滴加入反應體系中，繼續保持該溫度攪拌2小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液中的THF大部分濃縮掉後，攪拌下將剩餘物加入到水(1L)中，析出大量的固體。將固體抽濾並乾燥後得到目標化合物(16.5g，收率為85.3%)，呈淡紫色固體。

EM(計算值)：362.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：363.0

步驟3：6-碘-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯的製備

將化合物2-((2-氨甲醯-4-碘苯基)氨基)-2-氧乙酸乙酯(16.00g，44.20mmol)溶於EtOH(300mL)中，冰水浴下向其中加入乙醇鈉(3.61g，53.04mmol)，繼續攪拌3小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液採用濃鹽酸調pH到3~4。攪拌下，將反應液加入到水中，析出大量固體。將固體抽濾並乾燥得到目標化合物(12.5g，收率為82.3%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：344.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：345.0

步驟4：6-碘-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-2-羧酸的製備

將化合物6-碘-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯(12.00g，34.88mmol)溶於EtOH/H₂O(200mL,1/1)中，向其中加入氫氧化鈉(5.58g，139.52mmol)，於室溫下攪拌2小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。冰水浴下，將反應液採用2N鹽酸調pH到5~6。將固體抽濾並乾燥得到目標化合物(10.28g，收率為93.3%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：315.9；MS(ESI)m/z(M-H)^-：315.0

步驟5：4-氯-6-碘喹唑啉-2-乙醯氯的製備

將化合物6-碘-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-2-羧酸(10.00g，31.66mmol)溶於三氯甲烷(150mL)中，向其中依次加入DMF(1mL)和SOCl₂(37.68g，316.6mmol)，氮氣保護下升溫至80℃攪拌3小時。原料反應完畢後，將反應液濃縮至幹，得到目標化合物(粗品)，呈棕色油狀液體。

步驟6：(R)-4-(4-氯-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基的製備

將化合物4-氯-6-碘喹唑啉-2-乙醯氯(粗品)溶於DCM(200mL)中，向其中加入Et₃N(9.59g，94.98mmol)，將反應溫度冷卻到約-65℃。將(R)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(6.34g，31.66mmol)溶解於DCM(20mL)，將該溶液緩慢滴加到反應體系中，於該溫度下攪拌 30分鐘。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液濃縮，剩餘物用EA分散後，過濾，濾餅用EA洗滌。合併濾液並用H₂O洗滌兩次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥後濃縮至幹，得到目標化合物(13.41g，兩步收率為74.4%)，呈棕色固體。

EM(計算值)：516.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：517.0

步驟7：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基的製備

將化合物(R)-4-(4-氯-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(13.00g，25.19mmol)溶於DMF(150mL)中，向其中依次加入DIEA(6.50g，50.38mmol)，碘化鉀(8.36g，50.38mmol)和5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(3.10g，25.19mmol)，升溫至65℃攪拌4小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液加入到水中，用EA萃取3次，合併有機相，飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮至幹。剩餘物採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(10.8g，收率為71.3%)，呈淡黃色固體。

EM(計算值)：603.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：604.1

產物氫譜核磁數據：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.59-0.72(2H,m),0.91-094(2H,m),1.01(1.5H,d,J=6.8Hz),1.17(1.5H,d,J=6.4Hz),1.39-1.40(9H,m),1.86-1.94(1H,m),2.97-3.06(2H,m),3.26-3.27(1H,m),3.34-3.39(1H,m),3.58-3.84(1H,m),4.01-4.36(2H,m),6.48(1H,s),7.51-7.55(1H,m),8.10-8.13(1H,m),9.15-9.17(1H,m),10.67-10.77(1H,m),12.27-12.38(1H,m).

實施例化合物

實施例1 (R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基氯己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基氯己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(200mg，0.33mmol)和1-乙炔基環己醇(82mg，0.66mmol)加入到DMF(5mL)中，向其中加入Et₃N(67mg，0.66mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(21mg，0.03mmol)，氮氣保護下於室溫攪拌12小時。反應完畢後，向反應液中加入水(50mL)，用EA萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。無水硫酸鈉乾燥後，濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=30/1)，得到目標化合物(70mg，收率為35.4%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：599.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：600.3

步驟2：(R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基氯己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基氯己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(70mg，0.12mmol)溶於DCM(5mL)中，向其中加入4N HCl/1,4-dioxane(2mL)，於冰水浴下攪拌2小時。反應完畢後，將上層清液倒掉，剩餘固體採用乙醚洗滌兩次，得到目標化合物(23mg，收率為38.4%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：499.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：500.3

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.65-0.72(2H,m),0.84-0.89(2H,m),0.95(1.5H,d,J=8.4Hz),1.09(1.5H,d,J=8.0Hz),1.21-1.28(2H,m), 1.45-1.58(5H,m),1.68-1.71(2H,m),1.87-1.98(2H,m),2.62-2.67(2H,m),2.71-2.78(2H,m),2.82-2.90(1H,m),2.99-3.09(1H,m),4.22-4.37(1H,m),6.45(1H,d,J=10.8Hz),7.71(1H,d,J=7.6Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz),8.81(1H,s),10.72(2H,brs)，11.20(1H,brs).

以下表1所示實施例化合物參照實施例1所述方法合成：

實施例12 (R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基呱嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)硼酸.鹽酸鹽的製備

步驟1：(R)-(2-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)硼酸的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(100mg，0.17mmol)，聯硼酸頻那醇酯(86mg，0.34mmol)，氟化銫(52mg，0.34mmol)和吡啶(40mg，0.51mmol)加入到DMSO(4mL)中，氮氣保護下於110℃攪拌3小時。反應完畢後，向反應液中加入水(40mL)，用DCM/MeOH(5/1)萃取5次。合併有機相並用Na₂SO₄乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=5/1)，得到目標化合物(30mg，收率為33.8%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：521.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：522.3

步驟2：(R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基呱嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)硼酸.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-(2-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基呱嗪-1-羰基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)硼酸(30mg，0.06mmol)溶於4N HCl/1,4-dioxane(3mL)中，於室溫下攪拌1小時。反應完畢後，將反應液過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，乾燥後得到目標化合物(14mg，收率為57.8%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：421.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：422.0

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.74-0.80(2H,m),0.95-1.01(2H,m),1.15(1.5H,d,J=5.6Hz),1.36(1.5H,d,J=6.4Hz),1.98-2.04(1H,m),3.01-3.15(1H,m),3.19-3.28(1H,m),3.33-3.45(2H,m),3.60-3.66(1H,m),4.13-4.20(1H,m),4.42-4.48(1H,m),6.37(1H,d,J=3.2Hz),7.93(1H,dd,J= 8.4Hz,2.4Hz),8.37(1H,d,J=8.4Hz),9.29(1H,d,J=5.6Hz),9.94(2H,s),11.91(1H,brs).

實施例13 (R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基磷醯基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基磷醯基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(100mg，0.17mmol)，二甲基氧膦(66mg，0.85mmol)，Pd₂(dba)₃(18mg，0.02mmol),xphos(19mg，0.04mmol)和Et₃N(52mg，0.51mmol)加入到1,4-dioxane(4mL)中，氮氣保護下於110℃攪拌2小時。反應完畢後，將反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(53mg，收率為56.4%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：553.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：554.3

步驟2：(R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基磷醯基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基磷醯基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(53mg，0.10mmol)溶於4N HCl/1,4-dioxane(3mL)中，於室溫下攪拌1小時。反應完畢後，將反應液過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，乾燥後得到目標化合物(27mg，收率為59.6%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：453.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：454.0

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.75-0.78(2H,m),0.97-1.01(2H,m),1.13(1.5H,d,J=6.0Hz),1.36(1.5H,d,J=6.4Hz),1.79(3H,s),1.82(3H,s),1.97-2.04(1H,m),2.94-3.05(1H,m),3.18-3.24(1H,m),3.28-3.31(1H,m),3.36-3.42(1H,m),3.50-3.56(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.43-4.46(1H,m),6.47(1H,d,J=6.4Hz),8.00(1H,d,J=8.4Hz),8.28-8.32(1H,m),9.21(1H,dd,J=12.8Hz,3.2Hz),9.63-9.68(1H,m),9.73-9.78(1H,m),11.79(1H,brs).

實施例14 (4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：7-(4-氯-6-碘喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯的製備

將化合物4-氯-6-碘喹唑啉-2-乙醯氯(300mg,0.85mmol)溶於DCM(200mL)中，向其中加入Et₃N(172mg，1.70mmol)，將反應溫度冷卻到~-65℃。將4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(180mg，0.85mmol)溶解於DCM(4mL)，將該溶液緩慢滴加到反應體系中，於該溫度下攪拌30分鐘。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液濃縮，剩餘物用EA分散後，過濾，濾餅用EA洗滌。合併濾液並用H₂O洗滌兩次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=3/1)，得到目標化合物(326mg，收率為72.6%)，呈棕色固體。

EM(計算值)：528.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：529.0

步驟2：7-(4-(((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯的製備

將化合物7-(4-氯-6-碘喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(320mg，0.61mmol)溶於DMF(10mL)中，向其中依次加入DIEA(157mg，1.22mmol)，碘化鉀(203mg，1.22mmol)和5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(75mg，0.61mmol)，升溫至65℃攪拌2小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液加入到水中，用EA萃取3次，合併有機相，飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮至幹。剩餘物採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(195mg，收率為52.1%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：615.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：616.1

步驟3：7-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯的製備

將化合物7-(4-(((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(190mg，0.31mmol)和1-乙炔基環己醇(77mg，0.62mmol)加入到DMF(10mL)中，向其中加入Et₃N(63mg，0.62mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(21mg，0.03mmol)，氮氣保護下於室溫攪拌過夜。反應完畢後，向反應液中加入水(100mL)，用DCM萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。Na2SO4乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=25/1)，得到目標化合物(61mg，收率為32.4%)，呈白色固體。

EM(計算值)：611.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：612.3

步驟4：(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

將化合物7-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(60mg，0.10mmol)溶於DCM(5mL)中，向其中加入4N HCl/1,4-dioxane(3mL)，於冰水浴下攪拌2小時。反應完畢後，將固體過濾並用少量甲醇淋洗，得到目標化合物(16mg，收率為30.9%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：511.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：512.3

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.34-0.37(2H,m),0.51-0.58(2H,m),0.66-0.71(2H,m),0.93-0.99(2H,m),1.25-1.31(1H,m),1.49-1.61(5H,m),1.61-1.71(2H,m),1.85-1.95(3H,m),2.67-2.73(1H,m),2.78-2.83(1H,m),3.02-3.06(1H,m),3.15-3.20(1H,m),3.44-3.47(1H,m),3.57-3.61(1H,m),5.53(1H,d,J=5.2Hz),6.53(1H,d,J=18.8Hz),7.69-7.77(2H,m),8.81-8.85(1H,m),10.66-10.76(1H,m),12.27-12.33(1H,m).

以下表2所示實施例化合物參照實施例14所述方法合成：

實施例18 (R)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基呱嗪-1-羰基)喹唑啉-6-甲腈.鹽酸鹽的製備

步驟1：(R)-4-(6-氰基-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(100mg，0.17mmol)，氰化鋅(59mg，0.51mmol)，DPPF(17mg，0.03mmol)，Pd₂(dba)₃(27mg，0.03mmol)和鋅粉(2mg，0.03mmol)加入到DMF(6mL)中，氮氣保護下放入預熱到120℃的油浴鍋中攪拌3小時。反應完畢後，向反應液中加入水(60mL)，用DCM萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。Na2SO4乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=40/1)，得到目標化合物(45mg，收率為52.4%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：502.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：503.2

步驟2：(R)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基呱嗪-1-羰基)喹唑啉-6-甲腈.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-4-(6-氰基-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.09mmol)分散於DCM(5mL)中，向其中加入4N HCl/1,4-dioxane(2mL)，於冰水浴下攪拌2小時。反應完畢後，將固體過濾並用少量THF淋洗，得到目標化合物(18mg，收率為50.9%)，呈淡黃色固體。

EM(計算值)：402.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：403.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.72-0.75(2H,m),0.94-0.99(2H,m),1.12(1.5H,d,J=5.2Hz),1.34(1.5H,d,J=6.4Hz),1.93-2.00(1H,m),2.89-2.98(1H,m),3.08-3.24(2H,m),3.33-3.48(2H,m),3.73-3.83(1H,m),4.42(1H,d,J=12.8Hz),6.47(1H,d,J=10.4Hz),7.90(1H,dd,J=8.8Hz,4.0Hz),8.20(1H,d,J=8.4Hz),9.32(1H,s),9.42-9.45(1H,m),9.54-9.57(1H,m),11.10(1H,s).

實施例19和20 (R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(5-(1-羥基環己基)噻吩-2-基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮(實施例19)和(R)-(6-(5-(環己-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮(實施例20)的製備

步驟1：1-(5-溴噻吩-2-基)環己-1-醇的製備

將化合物2-溴噻吩(1.0g，6.18mmol)溶解於無水THF(10mL)中，氮氣保護下冷卻到-70℃。向反應體系中緩慢滴加LDA(6.8mmol,2M in THF,3.2mL)，在該溫度下繼續攪拌1小時。將化合物環己酮(668mg，6.80mmol)溶於無水THF(3mL)中，滴加入反應體系中，繼續攪拌30分鐘。將反應液用飽和氯化銨水溶液進行淬滅，向其中加入水並用EA萃取兩次，合併有機相並用Na₂SO₄乾燥，濃縮至幹。將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=10/1)，得到目標化合物(1.39g，收率為86.3%)，呈黃色油狀物。

EM(計算值)：260.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：261.0

步驟2：1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻吩-2-基)環己-1-醇的製備

將化合物1-(5-溴噻吩-2-基)環己-1-醇(1.35g，5.19mmol)，聯硼酸頻那醇酯(2.64g，10.38mmol)，Pd(dppf)Cl₂.DCM(375mg，0.52mmol)和醋酸鉀(1.02g，10.38mmol)加入到1,4-dioxane(20mL)中，氮氣保護下放入預熱到90℃的油浴鍋中攪拌2.5小時。反應完畢後，將反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=8/1)，得到目標化合物(500mg，收率為31.3%)，呈淡黃色固體。

EM(計算值)：308.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：309.2

步驟3：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(5-(1-羥基環己基)噻吩-2-基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(100mg，0.17mmol)，1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻吩-2-基)環己-1-醇(105mg，0.34mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(14mg，0.02mmol)和碳酸鉀(47mg，0.34mmol)加入到1,4-dioxane/H₂O(10mL)中，氮氣保護下放入預熱到70℃的油浴鍋中攪拌2小時。反應完畢後，將反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=20/1)，得到目標化合物(70mg，收率為31.3%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：657.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：658.3

步驟4：(R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(5-(1-羥基環己基)噻吩-2-基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮(實施例19)和(R)-(6-(5-(環己-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮(實施例20)的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(5-(1-羥基環己基)噻吩-2-基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.11mmol)分散於DCM(5mL)中，向其中加入4N HCl/1,4-dioxane(2mL)，於冰水浴下攪拌1小時。反應完畢後，用碳酸鈉水溶液調pH到7左右，濃縮至幹，剩餘物採用prep-HPLC純化，得到目標化合物(R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(5-(1-羥基環己基)噻吩-2-基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮(10mg，收率為16.3%)和(R)-(6-(5-(環己-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮(6mg，收率為10.1%)，均呈類白色固體。

(實施例19)EM(計算值)：557.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：558.3；

(實施例19)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.67-0.70(2H,m),0.81-0.83(2H,m),0.97-0.99(1.5H,m),1.11-1.07(1.5H,m),1.56-1.60(2H,m),1.69-1.75(2H,m),1.95-1.98(2H,m),2.22-2.24(2H,m),2.39-2.42(2H,m),2.60-2.81(4H,m),2.94-3.02(1H,m),3.30-3.33(1H,m),3.44-3.50(1H,m),6.30(1H,s),6.51-6.54(1H,m),7.15(1H,d,J=3.6Hz),7.68(1H,d,J=3.2Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,s),8.85(1H,s),10.81-10.86(1H,m).

(實施例20)EM(計算值)：539.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：540.2；

(實施例20)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.69-0.71(2H,m),0.83-0.86(2H,m),0.95-0.97(1.5H,m),1.07-1.08(1.5H,m),1.58-1.63(2H,m),1.71-1.74(2H,m),1.94-1.95(1H,m),2.20-2.22(2H,m),2.40-2.43(2H,m),2.61-2.83(4H,m),2.97-3.05(1H,m),3.36-3.37(1H,m),4.30-4.32(1H,m),6.25(1H,s),6.49-6.52(1H,m),7.12(1H,d,J=3.6Hz),7.67(1H,d,J=3.2Hz),7.75 (1H,d,J=8.4Hz),8.00(1H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,s),8.91(1H,s),10.83(1H,brs).

以下表3所示實施例化合物參照實施例19所述方法合成：

實施例22 (6-((5-氯-2-羥基金剛烷-2-基)乙炔基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)((R)-3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：5-氯-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)金剛烷-2-醇的製備

將化合物三甲基矽乙炔(500mg，5.10mmol)溶於無水THF(10mL)中，氮氣保護下冷卻到-70℃。向反應體系中緩慢滴加n-BuLi(6.12mmol,2.5M in正己烷，2.4mL)，在該溫度下繼續攪拌1小時。將化合物5-氯金剛烷-2-酮(1.41g，7.65mmol)溶於無水THF(10mL)中，滴加入反應體系中，繼續攪拌1小時。反應完畢後，將反應液用飽和NH₄Cl水溶液進行淬滅，向其中加入水並用EA萃取兩次，合併有機相並用Na₂SO₄乾燥，濃縮至幹。將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=5/1)，得到目標化合物(590mg，收率為41.0%)，呈白色固體。

EM(計算值)：282.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：283.1

步驟2：5-氯-2-乙炔基金剛烷-2-醇的製備

將化合物5-氯-2-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)金剛烷-2-醇(550mg，1.95mmol)溶於MeOH(15mL)中，攪拌下向其中加入碳酸鉀(323mg，2.34mmol)，於室溫下攪拌1小時。反應完畢後，將反應液過濾，濾液濃縮至幹，得到目標化合物(374mg，收率為91.2%)，呈白色固體。

EM(計算值)：210.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：211.1

步驟3：(2R)-4-(6-((5-氯-2-羥基金剛烷-2-基)乙炔基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.25mmol)和5-氯-2-乙炔基金剛烷-2-醇(105mg，0.50mmol)加入到DMF(6mL)中，向其中加入Et₃N(76mg，0.75mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(21mg，0.03mmol)，氮氣保護下於40℃攪拌過夜。反應完畢後，向反應液中加入水(600mL)，用DCM萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。Na₂SO₄乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=35/1)，得到目標化合物(77mg，收率為45.1%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：685.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：686.3

步驟4：(6-((5-氯-2-羥基金剛烷-2-基)乙炔基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)((R)-3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

將化合物(2R)-4-(6-((5-氯-2-羥基金剛烷-2-基)乙炔基)-4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.11mmol)溶於DCM(10mL)中，向其中加入4N HCl/1,4-dioxane(2mL)，於冰水浴下攪拌2小時。反應完畢後，將固體過濾並用少量乙腈淋洗，得到目標化合物(25mg，收率為36.9%)，呈淡黃色固體。

EM(計算值)：585.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：586.3

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.72-0.73(2H,m),0.93-0.95(2H,m),1.14(1.5H,d,J=2.8Hz),1.20(1H,d,J=7.2Hz),1.35(1.5H,d,J=5.6Hz),1.48-1.51(2H,m),1.93-2.01(2H,m),2.11-2.14(7H,m),2.92-2.94(1H,m),3.03-3.06(2H,m),3.18-3.26(1H,m),3.48-3.50(1H,m),3.69-3.78(1H,m),4.40-4.43(1H,m),5.84(1H,s),6.42(1H,d,J=7.2Hz),7.74-7.77(1H,m),7.83(1H,d,J=7.6Hz),8.85(1H,s),9.69-9.79(2H,m),10.75-10.79(1H,m).

以下表4所示實施例化合物參照實施例22所述方法合成：

表4

實施例27 (R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-氟環己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：1-乙炔基-1-氟環己烷的製備

將化合物1-乙炔基環己醇(1.00g，8.06mmol)溶於DCM(10mL)中，氮氣保護下冷卻到-20℃。向反應體系中緩慢滴加DAST(1.56g，9.67mmol)，在該溫度下繼續攪拌1小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液濃縮至幹。剩餘物採用柱層析純化(PE/EA=50/1)，得到目標化合物(333mg，收率為32.6%)，呈無色液體。

步驟2：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-氟環己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.25mmol)和1-乙炔基-1-氟環己烷(63mg，0.50mmol)加入到DMF(6mL)中，向其中加入Et₃N(76mg，0.75mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(21mg，0.03mmol)，氮氣保護下於室溫下攪拌過夜。反應完畢後，向反應液中加入水(600mL)，用DCM萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。Na₂SO₄乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(79mg，收率為52.6%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：601.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：602.3

步驟3：(R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-氟環己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-氟環己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(77mg，0.13mmol)溶於DCM(10mL)中，向其中加入4N HCl/1,4-dioxane(2mL)，於冰水浴下攪拌2小時。反應完畢後，將固體過濾並用少量乙腈淋洗，得到目標化合物(19mg，收率為27.1%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：501.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：502.3

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.73-0.74(2H,m),0.95-0.98(2H,m),1.13(1.5H,d,J=6.0Hz),1.34(1.5H,d,J=6.4Hz),1.39-1.44(1H,m),1.52-1.65(3H,m),1.70-1.75(2H,m),1.90-2.10(5H,m),3.12-3.49(5H,m),3.77-3.86(1H,m),4.42-4.45(1H,m),6.45(1H,d,J=10.8Hz),7.79(1H,dd,J=8.8Hz,3.2Hz),7.91(1H,d,J=8.8Hz),8.95(1H,s),9.30(1H,s),9.47(1H,s),10.93(1H,brs).

實施例28 (R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基矽基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.33mmol)和三甲基矽乙炔(129mg，1.32mmol)加入到THF(6mL)中，向其中加入Et₃N(100mg，0.99mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(21mg，0.03mmol)，氮氣保護下於室溫下攪拌過夜。反應完畢後，將反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(83mg，收率為43.9%)，呈白色固體。

EM(計算值)：573.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：574.3

步驟2：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基矽基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)溶於甲醇(10mL)中，向其中加入碳酸鉀(39mg，0.28mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應完畢後，將反應液過濾，濾液濃縮至幹，得到目標化合物(63mg，收率為89.3%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：501.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：502.2

步驟3：(R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)溶於DCM(10mL)中，向其中加入4N HCl/1,4-dioxane(2mL)，於冰水浴下攪拌2小時。反應完畢後，將反應液濃縮至幹，剩餘物採用甲叔醚/PE(1/1)洗滌，得到目標化合物(31mg，收率為59.4%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：401.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：402.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.75-0.76(2H,m),0.97-0.99(2H,m),1.14(1.5H,d,J=5.2Hz),1.35(1.5H,d,J=6.4Hz),1.96-2.03(1H,m),2.99-3.10(1H,m),3.17-3.23(1H,m),3.28-3.56(3H,m),3.90-4.00(1H,m),4.42-4.45(1H,m),4.50(1H,s),6.42(1H,d,J=6.8Hz),7.87(1H,d,J=8.4Hz),7.99(1H,d,J=8.4Hz),9.01(1H,s),9.68-9.76(2H,m),11.48(1H,brs).

實施例29 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-((1-羥基環己基)乙炔基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醯胺的製備

步驟1：6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的製備

將化合物6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(500mg，1.87mmol)和2,4-二氯嘧啶(277mg，1.87mmol)加入到DMA(10mL)中，向其中加入碳酸鉀(310mg，2.24mmol)，升溫至120℃攪拌2小時。TLC 點板檢測，原料已經反應完畢。向反應液中加入水(100mL)，析出大量固體。過濾，並用少量EA洗滌，乾燥後得到目標化合物(450mg，收率為63.5%)，呈棕色固體。

EM(計算值)：379.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：380.0

步驟2：1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-溴-1H-吲哚-2-羧酸銨的製備

將化合物6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(450mg，1.19mmol)加入到NH₃.H₂O(20mL)中，升溫至130℃攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢。將反應液冷卻到室溫，析出大量固體。過濾，乾燥後得到目標化合物(360mg，收率為86.9%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：331.0；MS(ESI)m/z(M-H)^-：330.0

步驟3：1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醯胺的製備

將化合物1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-溴-1H-吲哚-2-羧酸銨(360mg，1.03mmol)和2-甲氧基乙烷-1-胺(93mg，1.24mmol)加入到THF(15mL)中，向其中加入HATU(471mg，1.24mmol)和DIEA(266mg，2.06mmol)，於室溫下攪拌過夜。TLC點板檢測，原料已經反應完畢。將反應液中加入水(100mL)，用DCM萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。Na₂SO₄乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=30/1)，得到目標化合物(100mg，收率為25.0%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：389.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：390.0

步驟4：1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-((1-羥基環己基)乙炔基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醯胺的製備

將化合物1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(100mg，0.26mmol)和1-乙炔基環己醇(66mg，0.52 mmol)加入到DMSO(10mL)中，向其中加入Et₃N(79mg，0.78mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(21mg，0.03mmol)，氮氣保護下升溫至70℃攪拌1小時。反應完畢後，向反應液中加入水(100mL)，用DCM萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。Na₂SO₄乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=40/1)，得到目標化合物(19mg，收率為16.8%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：433.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：434.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.48-1.63(8H,m),1.83-1.86(2H,m),3.28(3H,s),3.36-3.39(2H,m),3.44-3.47(2H,m),5.41(1H,s),6.46(1H,d,J=5.2Hz),6.94(2H,s),7.14(1H,s),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,s),8.32(1H,d,J=4.2Hz),8.75-8.78(1H,m).

實施例30 1-((1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((3-甲氧基丙基)氨基)-1H-吲哚-6-基)乙炔基)環己-1-醇的製備

步驟1：叔丁基(6-溴-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物6-溴-1H-吲哚-2-羧酸(2.5g，10.46mmol)，三乙胺(1.3g,12.55mmol)和疊氮磷酸二苯酯(3.5g，12.55mmol)加入到 THF(100mL)中，於室溫下攪拌過夜，TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應體系濃縮至幹，向其中加入叔丁醇(20mL)，於80℃下攪拌過夜，TLC點板檢測，反應完畢，將反應液中加入水(100mL)，用EA萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。Na₂SO₄乾燥後，將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=20/1)，得到目標化合物(1.4g，收率為43.2%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：310.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：311.1

步驟2：叔丁基(6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(6-溴-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸酯(1.3g，4.19mmol)和2,4-二氯嘧啶(0.93g，6.29mmol)加入到DMF(30mL)中，向其中加入碳酸鉀(1.2g，8.38mmol)，於室溫下攪拌過夜，TLC點板檢測，原料已經反應完畢。向反應液中加入水(100mL)，用EA萃取4次。合併有機相並用飽和LiCl水溶液洗滌2次。Na₂SO₄乾燥後，將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=5/1)，得到目標化合物(680mg，收率為38.4%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：422.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：423.0

步驟3：6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-2-胺三氟乙酸鹽的製備

將化合物叔丁基(6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸酯(680mg，1.61mmol)加入到DCM(20mL)中，向其中緩慢加入三氟乙酸(4mL)，於室溫下攪拌3小時，TLC點板檢測，原料已經反應完畢。將反應體系旋幹得到棕色固體(1.1g)，粗品直接用於下一步反應。

EM(計算值)：322.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：323.1

步驟4：6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-胺的製備

將化合物6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-2-胺三氟乙酸鹽(1.1g，粗品)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.52g，3.42mmol)加入到DCM(30mL)中，向其中加入DIEA(2.2g，17.10mmol)，於室溫下攪拌過夜，TLC點板檢測，原料已經反應完畢。向反應液中加入水(100mL)，用DCM萃取5次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌2次。Na₂SO₄乾燥後，將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=3/1)，得到目標化合物(530mg，兩步收率為83.5%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：394.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：395.1

步驟5：6-溴-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-胺的製備

將化合物6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-胺(250mg，0.63mmol)加入到異丙醇(10mL)中，向其中加入氨水(2mL)，於100℃下攪拌過夜，TLC點板檢測，原料已經反應完畢。向反應液中加入水(200mL)，用EA萃取5次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。Na₂SO₄乾燥後，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=40/1)，得到目標化合物(140mg，收率為58.8%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：375.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：376.1

步驟6：1-((1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((3-甲氧基丙基)氨基)-1H-吲哚-6-基)乙炔基)環己-1-醇的製備

將化合物6-溴-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-2-胺(100mg，0.27mmol)和1-乙炔基環己醇(67mg，0.54mmol)加入到DMSO(10mL)中，向其中加入Et₃N(82mg，0.81mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(21mg，0.03mmol)，氮氣保護下升溫至80℃攪拌2小時。反應完畢後，向反應液中加入水(100mL)，用DCM萃取4次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌2次。Na₂SO₄乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=30/1)，得到目標化合物(11mg，收率為9.8%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：419.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：420.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.22-1.43(4H,m),1.51-1.77(4H,m),1.81-1.88(4H,m),3.33(3H,s),3.38-3.41(2H,m),3.52-3.56(2H,m),4.95(1H,s),6.53(1H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,s),7.18(1H,s),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,s),8.44(1H,d,J=3.6Hz),8.66-8.75(1H,m).

實施例31 (R)-3-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基呱嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)呱啶-1-基)丙-2-炔-1-酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：1-(4-(三氟甲基)呱啶-1-基)丙-2-炔-1-酮的製備

將化合物4-(三氟甲基)呱啶(400mg，2.62mmol)，丙炔酸(238mg,3.41mmol)加入到DCM(10mL)中，向其中加入DCC(703mg,3.41mmol)，於室溫下攪拌2小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，向反應體系中加入DCM(20mL)，依次用2N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液洗滌。收集有機相並用無水Na₂SO₄乾燥後，濃縮至幹。將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=10/1)，得到目標化合物(520mg，收率為96.8%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：205.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：206.1

步驟2：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(3-氧代-3-(4-(三氟甲基)呱啶-1-酮)丙-1-炔-1-基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)和1-(4-(三氟甲基)呱啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(70mg，0.34mmol)加入到THF(10mL)中，向其中加入Et₃N(52mg，0.51mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(14mg，0.02mmol)，氮氣保護下於室溫下攪拌5小時。反應完畢後，將反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(52mg，收率為44.8%)，呈白色固體。

EM(計算值)：680.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：681.3

步驟3：(R)-3-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基呱嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)呱啶-1-基)丙-2-炔-1-酮.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(3-氧代-3-(4-(三氟甲基)呱啶-1-酮)丙-1-炔-1-基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)溶於DCM(6mL)中，向其中加入4N HCl/1,4-dioxane(2mL)，於冰水浴下攪拌2小時。反應完畢後，將反應液濃縮至幹，剩餘物採用甲叔醚/PE(1/1)洗滌，得到目標化合物(21mg，收率為48.8%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：580.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：581.3

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.73-0.75(2H,m),0.97-0.99(2H,m),1.14(1.5H,d,J=5.0Hz),1.24-1.54(3.5H,m),1.91-2.02(3H,m),2.68-2.85(2H,m),2.95-3.39(7H,m),3.94-4.03(1H,m),4.42-4.53(2H,m),4.42-4.45(1H,m),6.45(1H,d,J=6.8Hz),7.89(1H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),9.15(1H,s),9.50(1H,s),9.82(1H,s),11.12(1H,brs).

以下表5所示實施例化合物參照實施例31所述方法合成：

實施例33 (R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-甲氧基-4,4-二甲基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：((1-甲氧基-4,4-二甲基環己基)乙炔基)三甲基矽烷的製備

將化合物三甲基矽乙炔(3.0g，30.58mmol)溶解於無水THF(20mL)中，氮氣保護後將反應冷卻至-70℃。向其中緩慢加入n-BuLi(13.5mL,33.64mmol，2.5M in THF)，保持該溫度繼續攪拌40分鐘。將4,4-二甲基環己烷-1-酮(3.9g，30.58mmol)溶解於無水THF(10mL)中，緩慢加入到反應體系中。加畢後，將反應溫度升至室溫，繼續攪拌1小時。將反應再次冷卻到0℃，向其中加入硫酸二甲酯(3.9g，30.58mmol)，恢復至室溫，攪拌過夜。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，向反應體系中加入水進行淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用無水Na₂SO₄乾燥後，濃縮至幹。將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=10/1)，得到目標化合物(2.1g，收率為28.8%)，呈白色固體。

EM(計算值)：238.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：239.2

步驟2：1-乙炔基-1-甲氧基-4,4-二甲基環己烷的製備

將化合物((1-甲氧基-4,4-二甲基環己基)乙炔基)三甲基矽烷(2.0g，8.40mmol)溶解於無水THF(10mL)中，向其中加入TBAF(16.8mL,16.80mmol，1.0M in THF)，攪拌2小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，向反應體系中加入水，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用無水Na₂SO₄乾燥後，濃縮至幹。將得到的粗品採用柱層析純化(PE/EA=8/1)，得到目標化合物(1.3g，收率為92.9%)，呈無色油狀物。

EM(計算值)：166.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：167.1

步驟3：(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-甲氧基-4,4-二甲基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)和1-乙炔基-1-甲氧基-4,4-二甲基環己烷(66mg，0.40mmol)加入到DMF(6mL)中，向其中加入Et₃N(61mg，0.60mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(14mg，0.02mmol)，氮氣保護下於40℃攪拌3小時。反應完畢後，將反應液加入到水中(100mL)，用DCM萃取3次。合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮至幹，將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)和TLC純化(DCM/MeOH=25/1)，得到目標化合物(20mg，收率為15.6%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：641.4；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：642.4

步驟4：(R)-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-甲氧基-4,4-二甲基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基呱嗪-1-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-4-(4-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-甲氧基-4,4-二甲基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)於冰水浴下溶於HCl/EtOAc(10mL)中，攪拌4小時。反應完畢後，將上層清液倒掉，剩餘固體用甲叔醚/PE(1/1)洗滌，得到目標化合物(15mg，收率為86.7%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：541.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：542.3

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.72-0.74(2H,m),0.93-0.97(8H,m),1.14(1.5H,d,J=5.0Hz),1.33(1.5H,d,J=6.4Hz),1.42-1.44(4H,m),1.57-1.60(2H,m),1.85-1.95(3H,m),2.48(3H,s),3.10-3.23(5H,m),3.75-3.80(1H,m),4.42-4.45(1H,m),6.45(1H,d,J=11.2Hz),7.76(1H,dd,J=8.0Hz,3.6 Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.87(1H,s),9.14(1H,s),9.34(1H,s),10.84(1H,brs).

實施例35 (4-氨基呱啶-1-基)(6-氯-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

步驟1：5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-胺的製備

將化合物5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(6.0g，48.74mmol)溶解於乙腈(100mL)中，室溫下向其中分批次加入selectfluor(17.3g,48.74mmol)，繼續攪拌2小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液直接濃縮至幹。將得到的粗品採用柱層析純化(DCM/MeOH=40/1)，得到目標化合物(1.7g，收率為24.7%)，呈紅色固體。

EM(計算值)：141.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：142.1

步驟2：4,6-二氯喹唑啉-2-羰基氯的製備

將化合物6-氯-4-氧-3,4-二氫喹唑啉-2-羧酸(200mg，0.89mmol)溶於三氯甲烷(10mL)中，向其中依次加入DMF(0.2mL)和SOCl₂(318mg，2.67mmol)，氮氣保護下升溫至80℃攪拌3小時。原料反應完畢後，將反應液濃縮至幹，得到目標化合物(粗品)，呈棕色油狀液體，直接用於下一步反應中。

步驟3：叔丁基(1-(4,6-二氯喹唑啉-2-羰基)呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物4,6-二氯喹唑啉-2-羰基氯(粗品)溶於DCM(10mL)中，向其中加入Et₃N(360mg，3.56mmol)，將反應溫度冷卻到約-65℃。將叔丁基呱啶-4-基氨基甲酸酯(178mg，0.89mmol)溶解於DCM(2mL)，將該溶液緩慢滴加到反應體系中，於該溫度下攪拌30分鐘。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液濃縮，剩餘物用EA分散後，過濾，濾餅用EA洗滌。合併濾液並用H₂O洗滌兩次，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥後濃縮至幹，得到目標化合物(粗品)，呈棕色固體。

EM(計算值)：424.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：425.1

步驟4：叔丁基(1-(6-氯-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4,6-二氯喹唑啉-2-羰基)呱啶-4-基)氨基甲酸酯(粗品)溶於DMF(10mL)中，向其中依次加入DIEA(230mg，1.78mmol),KI(295mg，1.78mmol)和5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-胺(126mg，0.89mmol)，升溫至65℃攪拌4小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液加入到水中，用EA萃取3次，合併有機相，飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮至幹。剩餘物採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(183mg，三步反應總收率為38.9%)，呈淡黃色固體。

EM(計算值)：529.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：530.2

步驟5：(4-氨基呱啶-1-基)(6-氯-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲酮.鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(6-氯-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)呱啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.09mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(10mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(38mg，收率為90.7%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：429.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：430.1

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.81-0.83(2H,m),0.92-0.94(2H,m),1.21-1.26(2H,m),1.65-1.69(1H,m),1.85-1.88(2H,m),2.93-2.98(3H,m),3.41-3.45(1H,m),4.27-4.30(1H,m),7.69(1H,d,J=7.2Hz),7.81(1H,d,J=7.6Hz),8.27(3H,s),8.54(1H,s),12.42(1H,brs).

以下表6所示實施例化合物參照實施例35所述方法合成：

實施例40 (R)-6-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基呱嗪-1-基)喹唑啉-4-胺.鹽酸鹽的製備

步驟1：2,6-二氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備

將化合物2,4,6-三氯喹唑啉(3.0g，12.94mmol)溶解於DMF(20mL)中，室溫下向其中依次加入5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-胺(1.8g,12.94mmol)，KI(4.3g,25.88mmol)和DIEA(6.8g,51.76mmol)。升溫至65℃攪拌2小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液冷卻至室溫。將反應液緩慢加入水(200mL)中，EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(3.9g，收率為89.4%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：337.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：338.0

步驟2：(R)-4-(6-氯-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基的製備

將化合物2,6-二氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(30mg，0.09mmol)溶解於DMA(1mL)中，室溫下向其中依次加入(R)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(18mg,0.09mmol)，KI(30mg,0.18mmol)和DIEA(46mg,0.36mmol)。升溫至125℃攪拌3小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液冷卻至室溫。將反應液緩慢加入水(10mL)中，EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物採用TLC純化(DCM/MeOH=25/1)，得到目標化合物(28mg，收率為62.1%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：501.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：502.2

步驟3：(R)-6-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-2-(3-甲基呱嗪-1-基)喹唑啉-4-胺.鹽酸鹽的製備

將化合物(R)-4-(6-氯-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)-2-甲基呱嗪-1-羧酸叔丁基(28mg，0.06mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(5mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(24mg，收率為91.3%)，呈白色固體。

EM(計算值)：401.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：402.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.82-0.83(2H,m),0.98-1.00(2H,m),1.28(3H,d,J=2.4Hz),1.92-1.95(1H,m),3.12-3.13(1H,m),3.76-3.79(5H,m),4.65-4.67(1H,m),7.88-7.90(2H,m),8.64(1H,s),9.42(1H,s),9.53(1H,s),11.12(1H,brs),12.63(1H,brs).

以下表7所示實施例化合物參照實施例40所述方法合成：

實施例56 2-(4-氨基-4-丙基呱啶-1-基)-6-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備

步驟1：4-氰基-4-丙基呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物4-氰基呱啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.76mmol)溶於無水THF(10mL)中，氮氣保護後採用乙醇乾冰浴冷卻到內溫-65℃左右。向反應體系中緩慢滴加LiHMDS(1.3M in THF,5.5mL，7.14mmol)，加畢後維持該溫度繼續攪拌3小時。將碘丙烷(1.2g，7.14mmol)溶於THF(2mL)中並加入到反應體系中，加畢後緩慢升溫至室溫下，攪拌過夜。TLC點板檢測，原料反應完畢，加入水(20mL)進行淬滅，濃縮除去大部分有機溶劑後，剩餘物採用EA萃取兩次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物採用柱層析純化(PE/EA=9/1)，得到目標化合物(700mg，收率為58.3%)，呈黃色油狀物。

EM(計算值)：252.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：253.2

步驟2：4-氨基甲醯基-4-丙基呱啶-1-甲酸叔丁酯的製備

將化合物4-氰基-4-丙基呱啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.78mmol)溶於DMSO(5mL)中，加入K₂CO₃(767mg，5.56mmol)。升溫至60℃後，向反應中緩慢滴加H₂O₂(30%，2mL)，加畢後繼續攪拌3小時。TLC點板檢測，原料反應完畢，冷卻後加入水(50mL)，採用EA萃取兩次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，得到目標化合物(730mg，收率為97.2%)，呈白色固體。

EM(計算值)：270.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：271.2

步驟3：4-氨基-4-丙基呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物4-氨基甲醯基-4-丙基呱啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.37mmol)溶於乙腈/H₂O(6mL,2/1)中，加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮(53mg，0.19mmol)和KOH(112mg，2.0mmol)。加畢後於室溫下攪拌3小時。TLC點板檢測，原料反應完畢，將反應液用濃鹽酸調pH至4~5，加入H₂O(2mL)，EA萃取2次。保留水相並用碳酸氫鈉調pH至~10，EA萃取3次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，得到目標化合物(48mg，收率為53.3%)，為無色油狀物。

EM(計算值)：242.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：243.2

步驟4：4-丙基呱啶-4-胺.二鹽酸鹽的製備

將化合物4-氨基-4-丙基呱啶-1-羧酸叔丁酯(48mg，0.20mmol)溶於4M HCl/1,4-dioxane(2mL)中，冰水浴下攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹，得到目標化合物(43mg，收率為100%)，呈白色固體。

EM(計算值)：142.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：143.2

步驟5：2-(4-氨基-4-丙基呱啶-1-基)-6-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備

將化合物2,6-二氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(50mg，0.15mmol)溶解於DMA(2mL)中，室溫下向其中依次加入4-丙基呱啶-4-胺.二鹽酸鹽(43mg,0.20mmol)，KI(50mg,0.30mmol)和DIEA(77mg,0.60mmol)。升溫至125℃攪拌2小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液冷卻至室溫。將反應液緩慢加入水(20mL)中，EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物採用TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，得到目標化合物(20mg，收率為30.0%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：443.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：444.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.77-0.80(2H,m),0.87(3H,t,J=6.4Hz),0.94-0.98(2H,m),1.24-1.44(8H,m),1.85-1.92(1H,m),3.40-3.42(2H,m),4.07-4.09(2H,m),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,dd,J₁=9.2Hz,J₂=2.0Hz),8.33(1H,d,J=2.0Hz),9.80(1H,brs),12.33(1H,s).

以下表8所示實施例化合物參照實施例56所述方法合成：

實施例60 2-(4-氨基-4-(4-氟苯基)呱啶-1-基)-6-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備

步驟1：1-苄基-4-(4-氟苯基)呱啶-4-腈的製備

將NaH(60%含量分散於礦物油中，237mg，5.92mmol)加入反應瓶中，氮氣保護後採用冰水浴冷卻。將化合物2-(4-氟苯基)乙腈(200mg，1.48mmol)溶於無水DMF(5mL)中，緩慢滴加到反應瓶中。維持冰水浴攪拌1小時。將化合物N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷-1-胺.鹽酸鹽(395mg，1.48mmol)溶於DMF(3mL)中並加入到反應體系中，加畢後緩慢升溫至室溫下，攪拌2小時。TLC點板檢測，原料反應完畢。將反應液滴加到水(100mL)中進行淬滅，採用EA萃取兩次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，得到目標化合物(粗品)，呈黃色油狀物。

EM(計算值)：294.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：295.2

步驟2：1-苄基-4-(4-氟苯基)呱啶-4-甲醯胺的製備

將化合物1-苄基-4-(4-氟苯基)呱啶-4-腈(粗品)溶於DMSO(5mL)中，加入NaOH(178mg，4.44mmol)。升溫至60℃後，向反應中緩慢滴加H₂O₂(30%，2mL)，加畢後繼續攪拌3小時。TLC點板檢測，原料反應完畢，冷卻後加入水(50mL)，採用EA萃取兩次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，得到目標化合物(粗品)，呈淡黃色油狀物。

EM(計算值)：312.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：313.2

步驟3：1-苄基-4-(4-氟苯基)呱啶-4-胺的製備

將化合物1-苄基-4-(4-氟苯基)呱啶-4-甲醯胺(粗品)溶於乙腈/H₂O(10mL,2/1)中，加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮(210mg，0.74mmol)和KOH(166mg，2.96mmol)。加畢後於室溫下攪拌3小時。TLC點板檢測，原料反應完畢，將反應液用濃鹽酸調pH至4~5，加入H₂O(2mL)，EA萃取2次。保留水相並用碳酸氫鈉調pH至~10，EA萃取3次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，得到目標化合物(137mg，三步反應總收率為32.5%)，為無色油狀物。

EM(計算值)：284.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：285.2

步驟4：4-(4-氟苯基)呱啶-4-胺的製備

將化合物1-苄基-4-(4-氟苯基)呱啶-4-胺(137mg，0.48mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入Pd/C(30mg，10% w/w)，氫氣置換後攪拌5小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液過濾，濾餅用甲醇反復洗滌。濃縮濾液至幹，得到目標化合物(80mg，收率為85.9%)，呈黃色油狀物。

EM(計算值)：194.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：195.1

步驟5：2-(4-氨基-4-(4-氟苯基)呱啶-1-基)-6-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備

將化合物2,6-二氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(30mg，0.09mmol)溶解於DMA(1mL)中，室溫下向其中依次加入4-(4-氟苯基)呱啶-4-胺(17mg,0.09mmol)，KI(30mg,0.18mmol)和DIEA(46mg,0.36mmol)。升溫至125℃攪拌2小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液冷卻至室溫。將反應液緩慢加入水(10mL)中，EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物採用TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，得到目標化合物(16mg，收率為35.9%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：495.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：496.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.76-0.80(2H,m),0.92-0.99(2H,m),1.55-1.61(2H,m),1.84-1.91(3H,m),3.41-3.52(2H,m),4.20-4.42(2H,m),7.09-7.13(2H,m),7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.54-7.57(3H,m),8.35(1H,s),9.84(1H,s),12.33(1H,s).

以下表9所示實施例化合物參照實施例60所述方法合成：

實施例72 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺.二鹽酸鹽的製備

步驟1：2-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺的製備

將化合物2,4-二氯-6-碘喹唑啉(5.0g，15.44mmol)溶解於DMF(30mL)中，室溫下向其中依次加入5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-胺(2.2g,15.44mmol)，KI(5.1g,30.88mmol)和DIEA(8.0g,61.76mmol)。升溫至65℃攪拌2小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液冷卻至室溫。將反應液緩慢加入水(300mL)中，EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物採用柱層析純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(6.0g，收率為90.3%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：429.0；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：430.0

步驟2：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物2-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺(6.0g，14.0mmol)溶解於DMA(100mL)中，室溫下向其中依次加入叔丁基(4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(3.0g,14.0mmol)，KI(4.6g,28.0mmol)和DIEA(7.2g,56.0mmol)。升溫至125℃攪拌3小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液冷卻至室溫。將反應液緩慢加入水(1000mL)中，EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物採用柱層析純化(DCM/MeOH=30/1)，得到目標化合物(7.3g，收率為85.3%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：607.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：608.2

步驟3：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺.二鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(30mg，0.05mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(4mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(16mg，收率為55.2%)，呈淡黃色固體。

EM(計算值)：507.1；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：508.1

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.80-0.84(2H,m),0.97-1.02(2H,m),1.39(3H,s),1.81-1.96(5H,m),3.65-3.88(2H,m),4.04-4.48(2H,m),7.89-7.97(1H,m),8.16(1H,d,J=8.0Hz),8.29(3H,brs),8.94(1H,s),11.34(1H,brs),12.75(1H,brs),13.14(1H,brs).

實施例73 1-((2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)乙炔基)-4,4-二甲基環己烷-1-醇.二鹽酸鹽的製備

步驟1：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基-4,4-二甲基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08mmol)和1-乙炔基-4,4-二甲基環己烷-1-醇(37mg，0.24mmol)加入到DMF(2mL)中，向其中加入Et₃N(24mg，0.24mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(15mg，0.02mmol)，氮氣保護下於室溫攪拌過夜。反應完畢後，向反應液中加入水(20mL)，用EA萃取3次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。無水硫酸鈉乾燥後，濃縮至幹，將得到的粗品採用TLC純化(DCM/MeOH=30/1)，得到目標化合物(22mg，收率為43.6%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：631.4；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：632.4

步驟2：1-((2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)乙炔基)-4,4-二甲基環己烷-1-醇.二鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羥基-4,4-二甲基環己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(22mg，0.03mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(3mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(13mg，收率為71.8%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：531.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：532.3

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.78-0.83(2H,m),0.92(6H,d,J=5.6Hz),0.96-1.00(2H,m),1.38-1.43(7H,m),1.67-1.95(9H,m),3.60-3.75(2H,m),4.18-4.32(2H,m),7.84(1H,s),8.05(1H,s),8.31(3H,s),8.60(1H,s),11.35(1H,s),12.73(1H,s),13.01(1H,s).

以下表10所示實施例化合物參照實施例73所述方法合成：

實施例77 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-腈.鹽酸鹽的製備

步驟1：叔丁基(1-(6-氰基-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08mmol),Zn(CN)₂(28mg，0.24mmol),Pd₂(dba)₃(9mg，0.01mmol)，DPPF(5mg，0.01mmol)和Zn粉(2mg，0.02mmol)加入到DMF(3mL)中，氮氣保護後加熱到120℃攪拌6小時。反應完畢後，向反應液中加入水(30mL)，用EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。無水硫酸鈉乾燥後，濃縮至幹，將得到的粗品採用TLC純化(DCM/MeOH=30/1)，得到目標化合物(28mg，收率為69.1%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：506.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：507.3

步驟2：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-腈.鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(6-氰基-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(28mg，0.06mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(5mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(22mg，收率為83.0%)，呈白色固體。

EM(計算值)：406.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：407.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.81-0.86(2H,m),0.98-1.00(2H,m),1.29(3H,s),1.69-1.98(5H,m),4.10-4.50(4H,m),8.07-8.16(2H,m),8.29(3H,brs),8.98(1H,s),11.03-11.38(1H,m),12.55-12.86(1H,m).

實施例78 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-乙炔基喹唑啉-4-胺.二鹽酸鹽的製備

步驟1：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08 mmol)和三甲基矽乙炔(31mg，0.32mmol)加入到THF(4mL)中，向其中加入Et₃N(24mg，0.24mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(7mg，0.01mmol)，氮氣保護下於室溫下攪拌過夜。反應完畢後，將反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用TLC純化(DCM/MeOH=50/1)，得到目標化合物(29mg，收率為63.8%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：577.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：578.3

步驟2：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(29mg，0.05mmol)溶於甲醇(5mL)中，向其中加入碳酸鉀(14mg，0.10mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應完畢後，將反應液過濾，濾液濃縮至幹，得到目標化合物(23mg，收率為91.6%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：505.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：506.3

步驟3：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-乙炔基喹唑啉-4-胺.二鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(23mg，0.04mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(4mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(17mg，收率為80.9%)，呈白色固體。

EM(計算值)：405.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：406.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.80-0.84(2H,m),0.97-1.02(2H,m),1.39(3H,s),1.80-1.86(4H,m),1.90-1.97(1H,m),3.83-3.89(2H,m), 4.14-4.20(1H,m),4.36-4.46(2H,m),7.94(1H,d,J=8.4Hz),8.15(1H,s),8.43(3H,s),8.73(1H,s),11.36(1H,s),12.79(1H,brs),13.20(1H,brs).

實施例79 2-(4-氨基-4-苯基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-乙炔基喹唑啉-4-胺.二鹽酸鹽的製備

步驟1：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-苯基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物2-氯-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺(295mg，0.69mmol)溶解於DMA(10mL)中，室溫下向其中依次加入叔丁基(4-苯基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(190mg,0.69mmol)，KI(229mg,1.38mmol)和DIEA(267mg,2.07mmol)。升溫至125℃攪拌3小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液冷卻至室溫。將反應液緩慢加入水(100mL)中，EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次，無水硫酸鈉乾燥。濃縮至幹，剩餘物採用柱層析純化(DCM/MeOH=40/1)，得到目標化合物(285mg，收率為61.7%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：669.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：670.2

步驟2：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-苯基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-苯基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(130mg，0.19mmol)和三甲基矽乙炔(75mg，0.76mmol)加入到DMF(4mL)中，向其中加入Et₃N(77mg，0.76mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(14mg，0.02mmol)，氮氣保護下升溫至50℃攪拌2小時。反應完畢後，將反應液緩慢加入水(40mL)中，EA萃取2次。合併有機相並用飽和NaCl水溶液洗滌1次。無水硫酸鈉乾燥後，濃縮至幹，得到棕色油狀物，直接用於下一步反應中。

EM(計算值)：639.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：640.3

步驟3：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)-4-苯基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-苯基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(粗品)溶於甲醇(10mL)中，向其中加入碳酸鉀(131mg，0.95mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應完畢後，將反應液過濾，濾液濃縮至幹，剩餘物採用柱層析純化(DCM/MeOH=40/1)，得到目標化合物(60mg，兩步反應總收率為55.7%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：567.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：568.3

步驟4：2-(4-氨基-4-苯基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-乙炔基喹唑啉-4-胺.二鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)-4-苯基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(60mg，0.11mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(6mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(51mg，收率為85.9%)，呈淡黃色固體。

EM(計算值)：467.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：468.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.83-0.85(2H,m),0.99-1.01(2H,m),1.91-1.98(1H,m),2.13-2.24(2H,m),2.39-2.47(1H,m),2.55-2.61(1H,m),3.64-3.80(2H,m),4.08-4.45(3H,m),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.45-7.52(2H,m),7.70(2H,d,J=8.0Hz),7.85-8.14(2H,m),8.68-8.93(4H,m),11.18-11.48(1H,m),12.74(1H,brs),13.03(1H,brs).

實施例80 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4-胺.三鹽酸鹽的製備

步驟1：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08mmol),1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊烷-2-基)苯基)呱嗪(48mg，0.16mmol),Pd(dppf)Cl₂.DCM(8mg，0.01mmol)，碳酸鈉(25mg，0.24mmol)加入到1,4-dioxane/H₂O(3mL，5/1)中，氮氣保護後加熱到80℃攪拌2小時。反應完畢後，向反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用TLC純化(DCM/MeOH/NH₃ in MeOH=10/1/0.2)，得到目標化合物(25mg，收率為47.7%)，呈白色固體。

EM(計算值)：655.4；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：656.4

步驟2：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4-胺.三鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(25mg，0.04mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(5mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(22mg，收率為83.0%)，呈白色固體。

EM(計算值)：555.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：556.3

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.81-0.85(2H,m),0.98-1.03(2H,m),1.40(3H,s),1.82-1.86(4H,m),1.92-1.96(1H,m),2.84(3H,d,J=4.4Hz),3.11-3.18(4H,m),3.47-3.53(2H,m),3.65-3.73(2H,m),3.96-3.98(2H,m),4.25-4.29(2H,m),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.82(2H,d,J=8.8Hz),8.11(1H,s),8.26(1H,d,J=8.4Hz),8.33(3H,s),8.85(1H,s),10.74(1H,s),11.49(1H,brs),12.78(1H,brs),12.88(1H,brs).

以下表11所示實施例化合物參照實施例80所述方法合成：

實施例91 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-N，N-二甲基喹唑啉-6-甲醯胺.二鹽酸鹽的製備

步驟1：2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-羧酸甲酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(120mg，0.20mmol),Pd(dppf)Cl₂.DCM(16mg，0.02mmol)和碳酸銫(196mg，0.60mmol)加入到MeOH(10mL)中，一氧化碳氣體置換後，加熱到70℃攪拌過夜。反應完畢，將反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用TLC純化(DCM/MeOH=40/1)，得到目標化合物(100mg，收率為92.6%)，呈棕色固體。

EM(計算值)：539.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：540.3

步驟2：2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-羧酸的製備

將化合物2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-羧酸甲酯(100mg，0.19mmol)溶於MeOH/H₂O(10mL,5/1)中，向其中加入LiOH(23mg，0.95mmol)，加熱到50℃攪拌2小時。反應完畢，將反應液濃縮，向剩餘物中加入水，並用EA萃取2次。將水相用濃鹽酸調pH到~4，析出固體。將固體過濾並乾燥後，得到目標化合物(83mg，收率為83.2%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：525.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：526.2

步驟3：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基氨基甲醯基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-羧酸(40mg，0.08mmol)溶於THF(6mL)中，向其中加入二甲胺.鹽酸鹽(13mg，0.16mmol)，HATU(46mg，0.12mmol)和DIEA(41mg，0.32mmol)，於室溫下攪拌2小時。反應完畢，將反應液濃縮，EA溶解後，水洗2次，收集有機相。將有機相無水硫酸鈉乾燥後，濃縮至幹，剩餘物採用TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，得到目標化合物(25mg，收率為56.8%)，呈白色固體。

EM(計算值)：552.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：553.3

步驟4：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-N，N-二甲基喹唑啉-6-甲醯胺.二鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基氨基甲醯基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(25mg，0.05mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(5mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(14mg，收率為53.2%)，呈類白色固體。

EM(計算值)：452.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：453.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.79-0.85(2H,m),0.96-1.05(2H,m),1.39(3H,s),1.75-1.98(5H,m),3.00(3H,s),3.03(3H,s),3.74-3.87(2H, m),4.22-4.43(2H,m),7.90-7.93(1H,m),8.10-8.20(1H,m),8.43(3H,brs),8.64(1H,s),11.39(1H,brs),12.77(1H,brs),13.17(1H,brs).

實施例92 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-胺.鹽酸鹽的製備

步驟1：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(甲基磺醯基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(30mg，0.05mmol)，甲基亞磺酸鈉(20mg，0.20mmol)和CuI(17mg，0.10mmol)加入到DMSO(2mL)中，加熱到120℃攪拌過夜。反應完畢，將反應液加入到水(20mL)中，EA萃取2次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後，濃縮至幹。將剩餘物採用TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，得到目標化合物(12mg，收率為42.9%)，呈白色固體。

EM(計算值)：559.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：560.2

步驟2：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-胺.鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(甲基磺醯基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(12mg，0.02mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(3mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(8mg，收率為80.8%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：459.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：460.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.78-0.82(2H,m),0.95-0.99(2H,m),1.37(3H,s),1.66-1.70(4H,m),1.87-1.93(1H,m),3.25(3H,s),3.38-3.42(2H,m),4.19-4.34(2H,m),7.49(1H,s),8.00(1H,s),8.16(3H,s),8.94(1H,s),10.36(1H,s),12.44(1H,s).

實施例93 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺.三鹽酸鹽的製備

步驟1：4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(80mg，0.13mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(80mg，0.26mmol),Pd(dppf)Cl₂.DCM(8mg，0.01mmol)，碳酸鈉(41mg，0.39mmol)加入到1,4-dioxane/H₂O(6mL，5/1)中，氮氣保護後加熱到80℃攪拌2小時。反應完畢後，向反應液濃縮至幹，將得到的粗品採用TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，得到目標化合物(65mg，收率為75.6%)，呈白色固體。

EM(計算值)：662.4；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：663.4

步驟2：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺.三鹽酸鹽的製備

將化合物4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基(20mg，0.03mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(3mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(11mg，收率為64.0%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：462.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：463.3

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.80-0.84(2H,m),0.98-1.02(2H,m),1.40(3H,s),1.80-1.84(4H,m),1.90-1.97(1H,m),2.80-2.83(2H,m),3.35-3.38(2H,m),3.79-3.82(3H,m),4.25-4.30(3H,m),6.45(1H,s),8.10(1H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,d,J=8.8Hz),8.43(3H,m),8.63(1H,s),9.47(2H,s),11.53(1H,s),12.80(1H,s),13.17(1H,s).

實施例94 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(呱啶-4-基)喹唑啉-4-胺.三鹽酸鹽的製備

步驟1：4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備

將化合物4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基(45mg，0.07mmol)加入到MeOH(10mL)中，向其中加入Pd(OH)₂/C(10mg)，氫氣置換後於室溫下攪拌4小時。反應完畢後，將固體過濾，濾餅用少量甲醇淋洗，將濾液濃縮至幹，將得到的粗品採用TLC純化(DCM/MeOH=10/1)，得到目標化合物(22mg，收率為47.3%)，呈白色固體。

EM(計算值)：664.4；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：665.4

步驟2：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(呱啶-4-基)喹唑啉-4-胺.三鹽酸鹽的製備

將化合物4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基呱啶-1-基)-4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(22mg，0.03mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(3mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(9mg，收率為52.3%)，呈黃色固體。

EM(計算值)：464.3；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：465.3

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.79-0.83(2H,m),0.97-1.02(2H,m),1.38(3H,s),1.78-1.82(4H,m),1.90-1.94(1H,m),2.05-2.08(2H,m),2.95-3.06(3H,m),3.37-3.39(2H,m),3.63-3.69(3H,m),4.20-4.25(3H,m),7.81(1H,d,J=5.6Hz),8.04(1H,d,J=5.2Hz),8.32-8.38(4H,m),8.94(1H,s),8.99(1H,s),11.46(1H,s),12.75(1H,s),12.83(1H,s).

實施例95 2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺.鹽酸鹽的製備

步驟1：叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol),2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(61mg，0.32mmol)和CuI(53mg，0.32mmol)加入到DMF(5mL)中，氮氣保護後加熱到100℃攪拌3小時。反應完畢，將反應液加入到水(20mL)中，EA萃取2次。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，濃縮至幹。將剩餘物採用TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，得到目標化合物(8mg，收率為9.1%)，呈白色固體。

EM(計算值)：549.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：550.2

步驟2：2-(4-氨基-4-甲基呱啶-1-基)-N-(5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺.鹽酸鹽的製備

將化合物叔丁基(1-(4-((5-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-4-甲基呱啶-4-基)氨基甲酸酯(8mg，0.01mmol)加入到單口瓶中，採用冰水浴冷卻後，向其中加入4M HCl/1,4-dioxane(2mL)，保持該溫度攪拌1小時。TLC點板檢測，原料已經反應完畢，將反應液低溫下濃縮至幹。將得到的粗品依次採用乙酸乙酯、石油醚洗滌，乾燥後得到目標化合物(5mg，收率為76.9%)，呈白色固體。

EM(計算值)：449.2；MS(ESI)m/z(M+H)⁺：450.2

1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 0.78-0.81(2H,m),0.94-0.98(2H,m),1.37(3H,s),1.64-1.68(4H,m),1.87-1.93(1H,m),3.36-3.38(2H,m),4.21-4.24(2H,m),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),8.19(3H,s),8.75(1H,s),10.23(1H,s),12.43(1H,s).

試驗例1 化合物對激酶的活性抑制效應

1：試驗材料：

PAK4(Carna,No.13CBS-0885G),Kinase substrate31(GL,No.P200227-CL1358781),DMSO(Sigma,No.SHBG3288V),384-well plate(Corning,No.12619003),PF-3758309(selleckchem,No.S709403)

2：實驗方法：

2.1 化合物配製

化合物由管理員接收，並將粉末溶解在100% DMSO中，配製成10mM儲存液於氮氣櫃避光儲存。

2.2 激酶反應過程

(1)配製1×Kinase buffer。

(2)化合物濃度梯度的配製：受試化合物測試濃度為1000nM，在384 source板中稀釋成100倍終濃度的100% DMSO溶液，用Precision 3倍稀釋化合物，10個濃度。使用分液器Echo 550向目的板384-well plate轉移250nL 100倍終濃度的化合物。

(3)用1×Kinase buffer配製2.5倍終濃度的激酶溶液。

(4)在化合物孔和陽性對照孔分別加10μL的2.5倍終濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加10μL的1×Kinase buffer。

(5)1000rpm離心30秒，反應板振盪混勻後室溫孵育10分鐘。

(6)用1×Kinase buffer配製5/3倍終濃度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液。

(7)加入15μL的5/3倍終濃度的ATP和底物的混合溶液，起始反應。

(8)將384孔板1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育60min。

(9)加入30μL終止檢測液停止激酶反應，1000rpm離心30秒，振盪混勻。

(10)用Caliper EZ Reader讀取轉化率。

2.3 資料分析

計算公式

其中：Conversion%_sample是樣品的轉化率讀數；Conversion%_min：陰性對照孔均值，代表沒有酶活孔的轉化率讀數；Conversion%_max：陽性對照孔比值均值，代表沒有化合物抑制孔的轉化率讀數。

擬合量效曲線：

以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC50值。計算公式是：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

測試結果見表12：

ND：表示未測；

試驗例2 檢測化合物肝微粒體穩定性測試

1：材料和方法

緩衝液：

(1)100mM的磷酸鉀緩衝液，pH 7.4；(2)10mM MgCl₂。

化合物溶液的配製：

(1)100μM工作溶液的配製：取5μL測試組或對照組的儲備液(10mM)，用495μL甲醇稀釋，所得化合物濃度為100μM(99% MeOH)。

(2)10μM工作溶液的配製：取50μL100μM工作溶液，用450μL 100mM的磷酸鉀緩衝液稀釋，所得化合物濃度為10μM(9.9% MeOH)。

NADPH(原型輔酶II)再生體系的組成成分(異檸檬酸脫氫酶在培養液中的終濃度為1.0unit/mL)：

β-煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，供應商：Chem-impex international貨號：N00616

肝微粒體溶液的製備(最終濃度為0.5mg蛋白/mL)，肝微粒體種類見表13：

終止液：

含有100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉貝洛爾為內標物的乙腈冰冷溶液。

操作步驟：

(1)除空白基質板位孔外，其他各板孔(T0、T5、T10、T20、T30、T60以及NCF60)中均加入10μL測試或對照藥物的工作液。

(2)用Apricot將80μL/孔微粒體溶液分配到每個平板上，在37℃下孵育微粒體溶液和化合物的混合物約10分鐘。

(3)向NCF60中加入10μL100mM磷酸鉀緩衝液/孔，37℃孵育，啟動計時器1，時間見表14。

(4)預熱後，用Apricot將10μL/孔的NADPH再生系統分配到每個平板上以開始反應。

(5)37℃孵育，啟動計時器2，數據見表16。

(6)每孔加入4℃預冷的終止液(含內標物甲苯磺丁脲100ng/mL和柳胺苄心定100ng/mL)終止反應。

(7)然後樣品板在搖扳機上搖動約10分鐘。

(8)將樣品在4℃以4000rpm的速度離心20min。

(9)另取96孔板，每孔均加入300μL HPLC級別的水，取100μL離心所得的上清液加入相應孔位，兩者混勻後用於LC/MS/MS檢測。

資料分析：

根據一級消除動力學計算t 1/2和Clint(mic)值

一級消除動力學方程式為：

部分化合物肝微粒體穩定性試驗結果見表17：

試驗例3 檢測化合物大鼠體內PK測試

SD大鼠，雄性(購於成都達碩實驗動物有限公司)。各受試化合物分別以口服(10mg/kg，每組3只)給藥方式單次給予SD大鼠進行藥代動力學研究。受試化合物給藥當天配製，採用5%DMSO+10%solutol+85%saline對受試化合物進行溶解，並經渦旋2min，超聲5min之後配製成給藥溶液。口服給藥前動物需禁食10-14小時，並於給藥4小時後恢復給食。SD大鼠經灌胃口服與靜脈給藥後，經頸靜脈採集藥代動力學樣本，採集時間點為：給藥前、給藥後5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h，每個時間點採集3個全血樣本，採集量約0.2mL，並經肝素鈉抗凝。血液樣本採集後立即置於冰上，於1小時之內離心分離血漿(離心條件：6800轉/分鐘，6分鐘，2-8℃)。收集的血漿分析前存放於-80℃冰箱內。

本發明部分化合物的藥代動力學測試結果如下表18所示：

*：CZh-226的大鼠PK資料來自於文獻報導；

#：CZh-226的大鼠PK資料來自於頭對頭測定資料；

從以上成藥性研究資料可以看出，本發明部分化合物對PAK4蛋白質激酶抑制劑活性更優於已報導的CZh-226和PF-3758309，同時化合物仍維持較高的PAK1/PAK4的選擇性；另外，更重要的是，根據部分化合物的大鼠PK藥代測試結果顯示，與化合物CZh-226和PF-3758309相比，其藥代方面具有非常明顯的優勢。綜上所述，這些化合物用作PAK4蛋白質激酶抑制劑，具有廣闊的抗惡性腫瘤、神經退行性疾病或免疫系統疾病的應用前景。

以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明申請專利範圍的保護範圍內。

Claims

一種作為PAK4抑制劑的化合物，其中，具有式I所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，B₁、B₂、B₃、B₄、B₅、B₆分別獨立的選自C-R₃或N；

A環選自取代或非取代的C5-C9的芳基或雜芳基；其中所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的芳基或雜芳基、取代或非取代烷基或雜烷基、取代或非取代的環烷基或雜環烷基、取代或非取代烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基；

Q選自取代或非取代的烷基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的芳基或雜芳基、取代或非取代烷基或雜烷基、取代或非取代環烷基或雜環烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；

L為單鍵、O、S、NH或亞烷基；

V選自取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷基或雜烷基、取代或非取代環烷基或雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自被任意基團取代的芳基或雜芳基、取代或非取代烷基或雜烷基、取代或非取代環烷基或雜環烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；

R₁為羰基、硫代羰基、亞甲基或單鍵；

R₂、R₃分別獨立選自氫、氘、鹵素、取代或非取代的烷基或雜烷基、取代或非取代的環烷基或雜環烷基、取代或非取代的芳基或雜芳基、羥基、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、酯基、醯基、醯胺基、磺醯基、磷醯基。
如請求項1所述的化合物，其中，具有式II所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，A₁選自C-R₆或N；

R₆選自氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C6環烷基或雜環烷基；

R₄選自取代或非取代的C1-C10烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10的芳基或雜芳基；其中所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、氰基、氨基、羥基、取代或非取代的醯胺基、取代或非取代的C1~C6烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C6環烷基或雜環烷基；

X選自單鍵、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基、炔基、烯基；

E選自單鍵、酯基、醯氨基、醚基、羰基、碸基、亞碸基、硫代醯胺基、脲基、硫脲基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；

R₅選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C5烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基；

W選自取代或非取代的C1-C10烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、羥基、氰基、取代或非取代的氨基、酯基、硝基、巰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基，芳基或雜芳基；

所述芳基或雜芳基優選為取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基；

n選自0或者1。
如請求項2所述的化合物，其中，所述R₆選自氫、鹵素、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、異丙基、環丙基；

所述R₄選自取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代的含有至少一個N或O原子的C4-C6雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的醯胺基、取代或非取代的C1-C3的烷基或烷氧基、C3~C6環烷基；

X選自單鍵、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基、炔基、烯基；

E選自單鍵、酯基、醯氨基、醚基、羰基、取代或非取代的C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C6的環烷基或雜環烷基；

R₅選自氫、取代或非取代的C1-C6的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代C5-C6的芳基或雜芳基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、環丙甲氧基、乙基、異丙基、異丁基、四氫吡咯基；

W選自取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基；其中所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、C1~C3烷基、C3~C6環烷基、C1~C3雜烷基、C3~C6雜環烷基、五元或六元芳基、五元或六元雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基，芳基或雜芳基；

所述芳基或雜芳基優選為取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基。
如請求項2所述的化合物，其中，具有式III所示結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，R₇選自取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代的含有至少一個N或O原子的C3-C10雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的醯胺基、取代或非取代的C1-C3的烷基或烷氧基、C3~C6環烷基；

J選自單鍵、醯氨基、羰基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；

R₈選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C3烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基；

Y選自取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基；其中所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、C1~C3烷基、C3~C6環烷基、C1~C3雜烷基、C3~C6雜環烷基、五元或六元芳基、五元或六元雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基，芳基或雜芳基；

所述芳基或雜芳基優選為取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基；

n選自0或者1。
如請求項4所述的化合物，其中，所述R₇選自取代或非取代的苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的醯胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥基乙基；

J選自單鍵、醯氨基、羰基、亞甲基、亞甲氧基；

R₈選自氫，取代或非取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、苯基、含有至少一個N和/或O的五元-七元雜環烷基、五元或六元不飽和環烷基、吡啶基、醯胺基，氰基、羥基、鹵素、氨基、酯基、硝基、巰基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基；

Y選自取代或非取代含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基、苯基、吡啶基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基、取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基；

n選自0或者1；更進一步地，n選自0。
如請求項2所述的化合物，其中，具有式IV所示結構，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，m為0、1、2、3或4；

R₉選自取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基、取代或非取代的含有至少一個N或O原子的C3-C10雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的醯胺基、取代或非取代的C1-C3的烷基或烷氧基、C3~C6環烷基；

G選自單鍵、醯氨基、醚基、羰基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；

R₁₀選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5~C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C5烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基；

Z選自選自取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3~C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基；其中所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、C1~C3烷基、C3~C6環烷基、C1~C3雜烷基、C3~C6雜環烷基、五元或六元芳基、五元或六元雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基，取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基；

R₁₁獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、取代或非取代烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代雜烷基、取代或非取代環烷基、取代或非取代雜環烷基；

n選自0或者1。
如請求項6所述的化合物，其中，所述m為0、1、2、3或4；

R₉選自取代或非取代的苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代的醯胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥基乙基；

G選自單鍵、醯氨基、醚基、羰基、亞甲基、二氟亞甲基；

R₁₀選自氫，取代或非取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、苯基、含有至少一個N和/或O的五元-七元雜環烷基、五元或六元不飽和環烷基、吡啶基、醯胺基，氰基、羥基、鹵素、氨基、酯基、硝基、巰基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基；

Z選自取代或非取代含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基、苯基、吡啶基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、含有至少一個N和/或O的五元或六元雜環烷基、取代或非取代的單環、雙環或三環芳基或雜芳基；

n選自0或者1；更進一步地，n選自0；

R₁₁獨立地選自氟、氯、溴、氰基、氨基、取代或非取代C1~C3烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基。
如請求項2所述的化合物，其中，具有式V所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，X選自單鍵、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基、炔基、烯基；

E選自單鍵、酯基、醯氨基、醚基、羰基、碸基、亞碸基、硫代醯胺基、脲基、硫脲基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；

R₅選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C5烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基；

K選自取代或非取代的C1-C10烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、羥基、氰基、取代或非取代的氨基、酯基、硝基、巰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、單個或多個取代基取代或非取代單環、雙環或三環的芳基或雜芳基；其中單環、雙環或三環的芳基或雜芳基的取代基為氘、氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、硝基、巰基、碸基、亞碸基、硼酸酯基、硼酸基、烷基氧磷基、酯基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代C1-C10的烷基、取代或非取代C1-C10的雜烷基、取代或非取代C3-C10的環烷基、取代或非取代C3-C10的雜環烷基；

n選自0或者1。
如請求項8所述的化合物，其中，X選自單鍵、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基、炔基、烯基；

E選自單鍵、酯基、醯氨基、醚基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；

R₅選自氫、取代或非取代的C1-C6的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C6芳基或雜芳基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、環丙基、環丙甲氧基、乙基、異丙基、異丁基、四氫吡咯基、呱嗪基、N-甲基呱嗪基、四氫吡啶基、嗎啉基；

K選自取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代至少含有一個N或O或S的C1-C6雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基、取代或非取代至少含有一個N或O或S的C3-C10雜環烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或雜芳基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氨基、鹵素、羥基、氰基、巰基、硝基、羧基、醯氨基、酯基、羰基、磺醯基、磷醯基、C1~C3烷基、C3~C6環烷基、C1~C3雜烷基、C3~C6雜環烷基、多個取代基取代或非取代單環、雙環或三環的芳基或雜芳基；其中單環、雙環或三環的芳基或雜芳基的取代基為氘、氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、硝基、巰基、碸基、亞碸基、硼酸酯基、硼酸基、烷基氧磷基、酯基、醯胺基、磺醯基、磷醯基、取代或非取代C1-C10的烷基、取代或非取代C1-C10的雜烷基、取代或非取代C3-C10的環烷基、取代或非取代C3-C10的雜環烷基；

n選自0或者1；進一步地，n選自0。
如請求項8所述的化合物，其中，具有式VI所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，X選自單鍵、取代或非取代的C5-C6的芳基或雜芳基、炔基、烯基；

E選自單鍵、酯基、醯氨基、醚基、羰基、碸基、亞碸基、硫代醯胺基、脲基、硫脲基、取代或非取代C1-C3的烷基或雜烷基、取代或非取代C3-C6的環烷基或雜環烷基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、氰基、氨基、羥基、C1~C3烷基、C1-C3烷氧基、C3~C6環烷基、C3-C6雜環烷基；

R₅選自氫、取代或非取代的C1-C10的烷基或雜烷基、取代或非取代的C3-C10環烷基或雜環烷基、取代或非取代的C5-C10芳基或雜芳基、烷氧基、芳基氧基、羥基、鹵素、氰基、氨基、酯基、硝基、巰基、取代或非取代醯胺基、磺醯基、磷醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基團分別獨立的選自氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、取代或非取代C1~C5烷基、取代或非取代C1-C3烷氧基、取代或非取代C3~C6環烷基、取代或非取代C3-C6雜環烷基；

P選自N-R₁₃、CR₁₄R₁₅；

R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅獨立的選自氫，氨基，鹵素、醯胺基、磺醯基、磺酸基、羥基、取代或非取代的C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C6環烷基、C3~C6雜環烷基、胺基、C6~C12芳基、C5~C12雜芳基；上述C1~C6烷基、C1~C6雜烷基、C3~C6環烷基、C3~C6雜環烷基、胺基、C5~C12芳基、C5~C12雜芳基可任選的被一個或多個鹵素、羥基、硝基、氰基、巰基、磺酸基、氨基、C1~C6的烷基或雜烷基、C3~C6的環烷基或雜環烷基取代；

或者R₁₂與P原子形成螺環結構；

或者R₁₂與P原子以及P原子相鄰的碳原子形成稠環結構；

n選自0或者1；進一步地，n選自0；

n1選自0~5。
如請求項10所述的化合物，其中，具有式VII所示結構或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、藥學上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

其中，

R₁₆選自氫、氟、氯、溴、碘、炔基、C1-C3的烷基或烷氧基、C3-C6的環烷基或雜環烷基；進一步地R₁₆選自氟、氯、溴、炔基；

R₁₇選自氫、氟、氯、溴、羥基、氰基、酯基、硝基、醯胺基、巰基、磺醯基、烷基氧磷基、烷基碸基、烷基亞碸基、硼酸酯基、硼酸基、取代或非取代至少含有N、O、S一種原子C1-C6的雜烷基、取代或非取代C1-C6的烷基、取代或非取代C1-C6的烷氧基、取代或非取代C1-C6的取代胺基、取代或非取代C3-C6的環烷基、取代或非取代至少含有N、O、S一種原子的C3-C6的雜環烷基、取代或非取代的芳基或雜芳基、取代或非取代的炔基或烯基、或者兩個相同或不同的R₁₇與所連接的苯基共同組成取代或非取代至少含有C、N、O、S一種原子的五元至十二元環狀結構基團，其中所述取代的基團分別獨立的選自氘、鹵素、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、羧基、羥氨基、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、酯基、醯基、羰基、醯胺基、磺醯基、磷醯基；

進一步地R₁₇選自甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧乙氧基、甲氨基乙氧基、二甲氨基乙氧基、羥基乙氧基、氟、氯、溴、氰基、羥基、甲基碸基、甲基亞碸基、二甲基氧磷基、或者兩個相同或不同的R17與所連接的苯基組成至少含有一種C、N、O、S原子取代或非取代的五元至六元環狀結構基團，其中所述取代的基分別獨立的選自氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、巰基、硝基、C1-C3的烷基或雜烷基、C3-C6的環烷基或雜環烷基、五元或六元的芳基或雜芳基；

n₂選自0、1、2、3、4、5。
如請求項1所述的化合物，其中，具有以下任一結構：

。
一種PAK4抑制劑，包括請求項1~12任一項所述的化合物和藥學上可接受的輔劑。
請求項1~12任一項所述的化合物或請求項13所述的PAK4抑制劑在製備PAK4抑制劑中的應用。
如請求項14所述的應用，其中，所述PAK4抑制劑適用於與PAK4激酶的表達或活性有關的癌症、神經退行性疾病或免疫系統疾病。
如請求項15所述的應用，其中，所述癌症包括乳腺癌、套細胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、胃癌、肝細胞癌、胃癌、膠質瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、膽道癌、腎癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛細胞癌、鼻咽癌、咽癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經系統癌症、宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、霍奇金白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、子宮體癌、子宮頸癌、多發性骨髓瘤、急性髓細胞源性白血病、慢性髓細胞源性白血病、淋巴細胞白血病、慢性淋巴樣白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原發性巨球蛋白血症。