KR20190003968A - 단백질 키나아제 억제제로서의 아데닌 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 억제제로서의 아데닌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기에 적합한 화합물, 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체에 관련된다:
Figure pct00235

식에서 A, R1, R2, R3, R3', R4, R4', X, Y, Z, T는 청구범위에서 규정된 것과 같다.
발명은 또한 단백질 키나아제를 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제 활성을 억제하는 시험관내 방법에 관련된다. 발명은 또한 식 (I)의 화합물 자체, 뿐만 아니라 그것의 의약으로서의 사용, 및 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환, 섬유-증식성 질환 and 통증 감작 장애로부터 선택된, 단백질 키나아제에 의해 매개된 질환의 치료에 사용하기 위한 또는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관련된다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서의 아데닌 유도체
본 발명은 의료 화학 및 의약품 분야에 관한 것이다.
세포는 출력 유전자(output genes)의 적절한 조절로 끝이 나는, 신호 변환 경로로도 알려져 있는 신호전달 및 전사 네트워크를 통해 환경의 신호를 처리한다.
단백질 키나아제는 거의 모든 신호 변환 경로에서 중요한 역할을 한다. 키나아제의 중심되는 역할은 인간 게놈이 가장 큰 단백질 패밀리 중 하나를 나타내는, 518 단백질 키나아제를 암호화한다는 사실에 의해 강조된다. 키나아제는 고에너지 기증 분자(donor molecules), 예컨대 아데노신 트라이포스페이트 (ATP)로부터의 포스페이트 기를 특이적 기질로 전달하는 효소 유형이고, 이 과정은 인산화로서 언급된다. 기질의 인산화 상태는, 그것이 단백질이거나, 지질이거나, 또는 탄수화물이거나 간에, 기질의 활성, 반응성, 및 다른 분자에 결합하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 키나아제는 대사과정, 세포 신호전달, 단백질 조절, 세포의 수송, 분비 과정, 및 많은 다른 세포 경로들에서 중요하다.
단백질 키나아제를 포함하는 신호 변환 경로의 조절장애는 많은 질환의 발생 또는 진행에 포함될 수 있다는 것이 점점 더 인식되고 있다. 키나아제를 억제하는 것, 그러므로 인산화를 억제하는 것으로 이들 질환을 치료할 수 있다. 그러므로, 질환-관련 경로를 조절할 수 있는 세포 투과성 리간드 또는 단백질 키나아제 억제제의 새로운 부류의 개발이 치료학에 대한 중요한 역역이다.
인산화되는 동안, 포스페이트 기는 보통 단백질 상의 세린, 트레오닌 또는 티로신 아미노산에 첨가된다. 그러므로, 단백질 키나아제 억제제는 그것의 인산화가 억제되는 아미노산들에 의해 세분화되거나 특성화된다: 대부분의 키나아제는 세린과 트레오닌 둘 다에 대해 작용하지만, 티로신 키나아제는 티로신에 대해 작용하고, 일부 키나아제는 이 3개의 아미노산 전부에 대해 작용한다. 또한 다른 아미노산을 인산화하는 단백질 키나아제, 예컨대 히스티딘 키나아제가 있다.
키나아제는 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환 및 섬유-증식성 질환과 같은 질환들에 연루되지만, 키나아제는 또한 통증 감작에서도 중요한 역할을 한다.
염증은 외상, 조직 손상 및 감염에 대한 반응으로 개시되는 진화적으로 보존죈 숙주 반응이다. 염증은 공간-시간적으로 조화로운 방식으로 조직 항상성 및 혈류, 면역-세포 활성화 및 이동, 및 사이토카인 및 매개자의 분비의 변화로 이어진다. 염증 반응의 메커니즘을 이해하는 데 있어서의 진전으로 필수 신호전달 구성요소들로서 작용하는 다양한 단백질 키나아제가 확인되었다. 만성 염증은 류머티스성 관절염, 건성, 홍반성 루푸스, 염증성 장 질환 및 천식과 같은 여러 질환 상태의 일부이다. 증가하는 증거들이 신경-염증이 알츠하이머병 (AD), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 자가면역 장애, 프리온병, 뇌졸중 및 외상성 뇌 손상과 같은 다양한 신경학적 장애에서의 병리에 대한 기여인자인 것을 시사한다.
단백질 키나아제 억제제를 사용함으로써 염증성 반응을 억제하는 것은 이런 염증성 장애들의 진행을 해결하기 위한 치료적 접근법으로서 유익할 수 있다 (Matthias Gaestel et al., Nature Reviews Drug Discovery 8, 480-499; D. Martin Watterson et al., Journal of Molecular Neuroscience, 19, 1-2, pp 89-93).
비록 단백질 키나아제가 진통제에 대한 표적으로서는 선호되지 않았지만, 과거 십년간의 연구들은 신경 가소성(neuronal plasticity) 및 통증 감작의 조절에서 이 키나아제들의 중요한 역할을 증명하였다. 병리적 통증 또는 임상적 통증은 조직 손상-유도된 염증성 통증 및 신경 손상-유도된 신경병증 통증을 나타내며 자주 만성적이다. 병리적 통증은 말초 신경계에서 (말초성 감작으로 불림), 및 중추 신경계에서 (중추성 감작으로 불림) 모두 일어나는 신경 가소성의 표현이다. 다중 단백질 키나아제는 말초성 및 중추성 감작에 연루되어 있다.
다중 단백질 키나아제의 억제는 상이한 동물 모델들에서 염증성 및 신경병증 통증을 약화시키는 것으로 나타났다 (K.A Sluka, W.D Willis, Pain, Volume 71, Issue 2, June 1997, Pages 165-178).
따라서, 다양한 단백질 키나아제-관련 상태를 치료하는 데 유용한 단백질 키나아제의 강력한 억제제를 개발해야 하는 커다란 요구가 여전히 존재한다.
암의 분야에서, 첫 번째 단백질 키나아제 억제제 (예컨대 이마티닙(Imatinib), 게피티닙(Gefitinib))은 이미 시판에 이르렀다. 이에 더불어, 많은 수의 단백질 키나아제 억제제가 현재 임상 개발의 다양한 단계에 있다.
WO 2004/022572 (Alchemia Pty Ltd)는 키나아제와 상호작용하는 생물학적 활성 화합물들의 부류, 및 그 화합물들의 제조를 개시한다.
EP 0269574 (Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd.)는 고혈압, 뇌혈관 질환, 심장병 또는 신부전의 치료에 사용하기 위한 아데노신 화합물들을 개시한다.
WO 2003/104482 (Metabolic Engineering Laboratories Co., Ltd)는 세포의 노쇠기를 조절하기 위한 및 알츠하이머병 또는 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용한 조성물을 개시하고, 상기 조성물은 아데노신 3'5'-사이클린 포스포로티올레이트와 같은 단백질 키나아제 A의 억제제를 포함한다.
WO 1996/040705 (Gensia Inc.)는 심혈관 및 뇌혈관 질환들, 염증, 관절염, 및 암의 치료에 사용하기 위한 아데노신 키나아제 억제제 화합물 149-175, 413-431, 및 241-266을 개시한다.
Palle 등 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 535- 539)은 심방 세동의 치료에 사용하기 위한 A1 아데노신 부분 또는 전체 작용물질을 개시한다.
WO 2001/040245 (CV Therapeutics Inc.)는 아데노신 A1 수용체 부분 또는 전체 작용물질을 사용함으로써 심장보호하는 방법을 개시한다.
WO 2005/117882 (Incyte Corporation)는 관절염, 암, 심혈관 장애, 피부 장애, 염증 또는 알레르기 상태와 같은 금속단백질 분해효소 활성과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 C5a 수용체의 리간드를 개시한다.
Cottam 등 (Journal of Medicinal Chemistry, 1993, Vol. 36, No. 22)은 경구 항염증 활성을 가진 아데노신 키나아제 억제제를 개시한다.
현재의 단백질 키나아제 치료법의 단점들, 예컨대 부작용, 제한된 효능, 저항성의 출현, 및 규정준수 실패를 극복할 수 있는 단백질 키나아제 억제제에 대한 요구가 있다.
본 발명의 목적은 다수의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 단백질 키나아제 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 특이적 단백질 키나아제 억제를 실험하기 위해, 또는 단백질 키나아제의 특이적 조합의 억제를 실험하기 위해 화학적 라이브러리를 구성하기 위한, 단백질 키나아제 억제제의 집단을 제공하는 것이다. 라이브러리의 각각의 화학물질은 데이터베이스에 저장된 정보와 관련되어 있고, 이때 정보는 각각의 화합물의 화학적 구조, 순도, 양, 물리화학적 특성들, 및 생물학적 활성들이다.
본 발명의 목적은 약물 후보의 (사전)임상 선택에서 제약학적 산업에 유용한, 특이적 단백질 키나아제 억제를 실험하기 위한 후보 화합물들의 화학적 라이브러리를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 시험관내에서, 생체내에서, 또는 인실리코로 단백질 키나아제 활성의 억제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 선행 기술의 화합물의 관점에서 적어도 한 가지의 개선된 특성을 나타내는, 단백질 키나아제의 억제제뿐만 아니라 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 억제제는 다음의 약물학적 관련 특성들, 즉 효능 프로파일, 특이적 키나아제들에 대한 효능, 감소된 독성, 감소된 세포독성, 개선된 약물동역학적 특성들, 허용되는 단위량, 가공의 용이성, 등 중 한 가지 이상에 관계된다.
본 발명은 일반식 (I)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기에 적합한 화합물 [이하 화합물 (C)], 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
식에서:
- A의 각각은 독립적으로 수소, C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬은 할로, NO2, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SR11, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 추가로 선택적으로 치환되고; R11　및 R12의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 모노- 또는 다이알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O―C1-6알킬, CF3, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
- X와 Y의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, O, C, S, NR7로부터 선택되며; R7은 수소, 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되고;
- Z의 각각은 O, S, N―CN, N―OR8이며; 이때 R8은 수소, 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기; OR13, SR13 또는 N(R13)2로 선택적으로 치환되고; 이때 R13의 각각은 서로 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되며, j는 0 내지 7의 범위의 정수이고; 단 j가 0이고 Y가 NR7이면, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 고리형 모이어티를 형성할 수 있고;
- R3, R3', R4 및 R4'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐은 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 치환되고;
- T의 각각은 O, S, NR9, 또는 제 2 부착점이 고리형 시스템의 임의의 탄소 원자에 있을 수 있는 식 (T-a) 내지 (T-e)의 이가 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 대시 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
Figure pct00002
R9는 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되며; R"의 각각은 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐은 할로겐 원자,아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되며; p1의 각각은 0 내지 4의 범위의 정수이고; p2의 각각은 0 내지 6의 범위의 정수이며; p3의 각각은 0 내지 8의 범위의 정수이고; p4의 각각은 0 내지 10의 범위의 정수이며; p5의 각각은 0 내지 8의 범위의 정수이고;
- k의 각각은 0 내지 7의 범위의 정수이며; l의 각각은 0 내지 1의 범위의 정수이고; m의 각각은 0 내지 7의 범위의 정수이며, 단 k와 m의 합은 1 이상이고,
단 m이 0이고, l 및 k가 1이며, T는 식 T-a의 것이고, R", R3 및 R3'의 각각은 수소이며, A는 C6H5이고, X 및 Z는 O이며, Y는 NH이고, 헤테로고리는 다음 식:
Figure pct00003
의 것인 경우에, j는 1 내지 7의 범위의 정수이다.
본 발명은 추가로 담체, 및 활성 성분으로서 본원에 제공된 구체예들 중 임의의 구체예에서 규정된 것과 같은 화합물의 유효량을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 제공된 구체예들 중 임의의 구체예에서 규정된 것과 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환 및 섬유-증식성 질환으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 제공된 구체예들 중 임의의 한 구체예에서 규정된 것과 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 통증 민감화의 치료에 사용하기 위한, 본원에 제공된 구체예들 중 임의의 구체예에서 규정된 것과 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 단백질 키나아제 활성의 억제 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 동물에게, 본원에 제공된 구체예들 중 임의의 구체예에 따르는 화합물의 키나아제-억제 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환 및 섬유-증식성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 동물에게, 본원에 제공된 구체예들 중 임의의 구체예에 따르는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 통증 민감화를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 동물에게, 본원에 제공된 구체예들 중 임의의 구체예에 따르는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 일반식 (I)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기에 적합한 화합물 [이하 화합물 (C)], 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00004
식에서:
- A의 각각은 독립적으로 수소, C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬은 할로, NO2, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SR11, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 추가로 선택적으로 치환되고; R11　및 R12의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 모노- 또는 다이알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O―C1-6알킬, CF3, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
- X와 Y의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, O, C, S, NR7로부터 선택되며; R7은 수소, 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되고;
- Z의 각각은 O, S, N―CN, N―OR8이며; 이때 R8은 수소, 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기; OR13, SR13 또는 N(R13)2로 선택적으로 치환되고; 이때 R13의 각각은 서로 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되며, j는 0 내지 7의 범위의 정수이고; 단 j가 0이고 Y가 NR7이면, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 고리형 모이어티를 형성할 수 있고;
- R3, R3', R4 및 R4'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐은 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 치환되고;
- T의 각각은 O, S, NR9, 또는 제 2 부착점이 고리형 시스템의 임의의 탄소 원자에 있을 수 있는 식 (T-a) 내지 (T-e)의 이가 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 대시 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
Figure pct00005
R9는 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되며;
- R"의 각각은 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐은 할로겐 원자,아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되며; p1의 각각은 0 내지 4의 범위의 정수이고; p2의 각각은 0 내지 6의 범위의 정수이며; p3의 각각은 0 내지 8의 범위의 정수이고; p4의 각각은 0 내지 10의 범위의 정수이며; p5의 각각은 0 내지 8의 범위의 정수이고;
- k의 각각은 0 내지 7의 범위의 정수이며; l의 각각은 0 내지 1의 범위의 정수이고; m의 각각은 0 내지 7의 범위의 정수이며, 단 k와 m의 합은 1 이상이고,
단 m이 0이고, l 및 k가 1이며, T는 식 T-a의 것이고, R", R3 및 R3'의 각각은 수소이며, A는 C6H5이고, X 및 Z는 O이며, Y는 NH이고, 헤테로고리는 다음 식:
Figure pct00006
의 것인 경우에, j는 1 내지 7의 범위의 정수이다.
본 발명의 목적에 대해, 표현 "[헤테로고리]"는 천연 핵염기 및/또는 변형된 핵염기를 나타낸다.
본 발명의 목적에 대해, 표현 "핵염기(nucleo염기)"는 예를 들어 특수 염기 아데닌, 구아닌, 티민, 시토신 및 우라실을 포함하는 퓨린(purine) 및 피리미딘을 포함하는 염기를 나타내기 위해 의도된다.
이와 같이, 변형된 핵염기는 전형적으로 변형된 아데닌, 구아닌, 티민, 시토신 및/또는 우라실 염기를 나타낸다.
한 구체예에서, 본 발명은 (B-a) 내지 (B-d)로 구성되는 군으로부터 선택된 변형된 핵염기를 제공한다:
Figure pct00007
식에서:
- Rc 및 Rc'의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로 또는 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; c의 각각은 0 내지 2의 범위의 정수이고;
- Ra의 각각은 독립적으로 수소, 할로, CF3, N(R14)2, CN, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬 또는 O―C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R14의 각각은, 서로 독립적으로, 수소, C1-15 알킬, 또는 사이클로알킬로부터 선택되며; 바람직하게는 Ra의 각각은 독립적으로 수소, 할로, N(R14)2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 할로 또는 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 R14의 각각은, 서로 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 바람직하게는 Ra의 각각은 C1-15 알킬, C1-15 사이클로알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Ra의 각각은 C1-10 알킬, C1-6 사이클로알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이며;
- X1의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 및 N(Rb)2로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 수소이거나 할로겐 원자, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-15　알킬이며, 바람직하게는 Rb는 수소 또는 선택적으로 아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-5　알킬로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 Rb는 수소이며;
- X2의 각각은 수소 또는 할로, C1-15 알킬, 또는 O―C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-15 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 X2는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
- X3의 각각은 수소, 할로 또는 할로, C1-15 알킬, 또는 O―C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-15 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 X3은 수소, 할로 또는 C1-4 알킬이며;
- U의 각각은 독립적으로 N 또는 C-Rd로부터 선택되고, 여기서 Rd는 수소, C1-5 알킬 또는 할로이며; 바람직하게는 U는 N 또는 C-Rd이고, 여기서 Rd는 수소 또는 할로이며; 보다 바람직하게는 U는 N이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, A는 독립적으로 수소, C1-10　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬러 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬은 할로, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, SO2NR11COR12, NR11COR12, NR11CON(R11)2, COR11, CON(R11)2, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, COR11, CON(R11)2, SR11, SO2R12, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환된다. 보다 바람직하게는 A는 독립적으로 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 할로, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, SO2R12, 및 SO2N(R11)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CON(R11)2, SO2R12, 또는 CN으로 선택적으로 치환된다. 가장 바람직하게는 A는 독립적으로 수소, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴은 할로, 알킬, OR11, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, SO2R12, 및 SO2N(R11)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 본 발명의 한 구체예에서, R11 및 R12의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-5　알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 아르알킬 치환기는 할로 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)의 바람직한 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물 (C)의 X는 독립적으로 O 또는 NR7로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소 또는 C1-5 알킬이고, 바람직하게는 일반식 (I)의 화합물 (C)의 X는 O이다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)의 바람직한 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물 (C)의 Y는 독립적으로 O 또는 NR7로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 헥실 등이고, 바람직하게는 일반식 (I)의 화합물 (C)의 Y는 NR7이고, 여기서 R7은 수소 또는 메틸이다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)의 바람직한 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물 (C)의 Z는 독립적으로 O 또는 S로부터 선택되며, 바람직하게는 일반식 (I)의 화합물 (C)의 Z는 O이다.
발명의 한 구체예에서, R1 및 R2의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-10　알킬 (여기서 상기 알킬은 할로겐 원자 또는 아릴 기로 선택적으로 치환됨); OR13 또는 N(R13)2 (이때 R13의 각각은, 서로 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택됨)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R1 및 R2의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-6　알킬 (여기서 상기 알킬은 할로겐 원자 또는 아릴 기로 선택적으로 치환됨); OR13 또는 N(R13)2 (이때 R13의 각각은, 서로 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택됨)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 R1 및 R2의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소 및 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸, 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, R3, R3', R4 및 R4'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-10　알킬 및 C2-10 알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는 R3, R3', R4 및 R4'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소 및 C1-5　알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 보다 바람직하게는 R3, R3', R4 및 R4'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소 및 C1-4　알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R3, R3', R4 및 R4'의 각각은 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, R"의 각각은 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-10　알킬 및 C2-10 알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알케닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는 R"의 각각은 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소 및 C1-5　알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 보다 바람직하게는 R"의 각각은 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소 및 C1-4　알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸 등으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R"는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, j는 0 내지 5의 범위의 정수이고, 바람직하게는 j는 0 내지 3의 범위의 정수이다.
본 발명의 한 구체예에서, k는 0 내지 7의 범위의 정수이고, 바람직하게는 k는 2 내지 5의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 k는 4 또는 2이다.
본 발명의 한 구체예에서, m은 0 내지 7의 범위의 정수이고, 바람직하게는 m은 0 내지 5의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 m은 0 내지 3의 범위의 정수이고, 가장 바람직하게는 m은 0 또는 2이다.
본 발명의 한 구체예에서, 일반식 (I)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체는 단백질 키나아제에 의해 매개된 질환의 치료에 사용되며, 여기서 단백질 키나아제는 ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB 알파), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/사이클린 B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 감마 2), CSNK2A1 (CK2 알파 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FLT3, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 베타), IGF1R, IKBKB (IKK 베타), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), KIT, LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 알파), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PDGFRB (PDGFR 베타), PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC 베타 I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SYK, 및 TEK (Tie2)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체는, 바람직하게는 식 (II) 내지 (V)의 화합물 [이하 부류 (I)의 화합물 (C)] 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
식에서, Ra 및 U는 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지며,
- R' 및 R"'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR21, N(R21)2, OC(R21)2O, OC(R21)2C(R21)2O, SO2R22 또는 SO2N(R21)2로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R21)2, CON(R21)2, SO2R22, 또는 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R21 및 R22의 각각은 독립적으로 수소, C1-5　알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 아르알킬 치환기는 할로 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되며; R'는 아릴 기의 2개의 탄소 원자에 부착됨으로써 쌍환 시스템을 형성할 수 있거나; 또는 대안적으로 W가 질소일 때, R'는 아릴 기의 하나의 탄소 원자 및 질소 원자에 부착됨으로써 쌍환 시스템을 형성할 수 있고, n은 0 내지 4의 범위의 정수이며, 바람직하게는 n은 0 내지 3의 범위의 정수이고; i는 0 내지 4의 범위의 정수이며, 바람직하게는 i는 0 또는 1이고;
- R1', R2', R3 및 R3'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-10　알킬 및 C2-10 알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알케닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R1', R2', R3 및 R3'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
- R1''　및 R2''의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-10　알킬 (상기 알킬은 할로겐 원자 또는 아릴 기로 선택적으로 치환됨); OR23 또는 N(R23)2 (R23의 각각은, 서로 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택됨)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R1''　및 R2''의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-5　알킬; OR23 (R23의 각각은, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-4　알킬로부터 선택됨)으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
- Rb 및 Rb'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-15　알킬 (할로겐 원자, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고; 바람직하게는 Rb 및 Rb'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-5　알킬 (아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 Rb는 수소이고;
- R7의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 예컨대, 예를 들자면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 헥실 등으로부터 선택되며; 바람직하게는 R7은 수소이고;
- k의 각각은 2 내지 5의 범위의 정수이며;
- W의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-할로, C-R24, O 또는 N으로부터 선택되고; R24는 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 W는 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-할로, C-R24 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는 R24는 수소 또는 C1-5　알킬이며;
- E의 각각은 독립적으로 CH2, O, CH-할로 또는 NR25로부터 선택되고; R25는 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택되며; 바람직하게는 E의 각각은 독립적으로 CH2, O, 또는 NR25로부터 선택되고; 바람직하게는 R25는 수소 또는 C1-5　알킬로부터 선택되며;
- B의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-할로, C-R26, O, 또는 N으로부터 선택되고; R26은 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택되며; 바람직하게는 B의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-R26, O, N으로부터 선택되고; 바람직하게는 R26은 수소; C1-5　알킬로부터 선택되며;
- j'의 각각은 0 내지 5의 범위의 정수이고, 바람직하게는 j'는 1 내지 3의 범위의 정수이며;
- j"의 각각은 0 내지 15의 범위의 정수이고, 바람직하게는 j"는 0 내지 8의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 j"는 0 내지 4의 범위의 정수이고;
- R8의 각각은 독립적으로 수소, 또는 식 (R8-a)의 모이어티 (G는 N 또는 C임)로 구성되는 군으로부터 선택되며; R*는 C1-6 알킬, OH, O-C1-6 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기로부터 선택되고 R*는 고리형 기의, G를 포함하여 한 개의 원자, 또는 2개의 원자에 부착되어 쌍환 시스템을 형성할 수 있으며; h는 0 내지 4의 범위의 정수이고; o는 0 내지 1의 범위의 정수이며; 바람직하게는 R8의 각각은 독립적으로 수소, 또는 식 (R8-a)의 모이어티 (G는 N 또는 C임)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R*는 OH, 아릴 또는 아르알킬 기로부터 선택되며 R*는 고리형 기의, G를 포함하여 한 개의 원자, 또는 2개의 원자에 부착되어 쌍환 시스템을 형성할 수 있으며; 바람직하게는 h는 1 내지 3의 범위의 정수이고; 바람직하게는 o는 0이며;
Figure pct00012
- R10의 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 사이클로알킬 또는 N(R27)2로부터 선택되고; R27은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 R10의 각각은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 또는 N(R27)2로부터 선택되고; 바람직하게는 R27은 독립적으로 수소 또는 C1-5　알킬로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)에서, 바람직하게는 R1", R2', R2", R3, R4, R3', R4', R7, Rb 및 Rb'는 수소이고 U는 N이다. 그러므로 부류 (I)의 바람직한 화합물 (C)는 하기의 식 (II-a) 내지 (IV-a)의 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00013
식에서 R'는 식 (II) 내지 (V)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지며,
- Ra의 각각은 독립적으로 수소, 할로, N(R14)2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 상기 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 할로 또는 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 Ra의 각각은 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 바람직하게는 Ra의 각각은 C1-15 알킬, C1-15 사이클로알킬, C2-15 알케닐, 또는 C2-15 알키닐로부터 선택되거나, 보다 바람직하게는 Ra의 각각은 C1-10 알킬, C1-6 사이클로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐로부터 선택되고;
- R1'의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
- R1''의 각각은 독립적으로 수소, C1-5 알킬, 또는 OR23으로부터 선택되고, R23의 각각은, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
- W의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-할로, C-R24 또는 N으로부터 선택되고; R24는 수소 또는 C1-5 알킬이며;
- R8의 각각은 독립적으로 수소, 또는 식 (R8-a)의 모이어티 (G는 N 또는 C임)로 구성되는 군으로부터 선택되고; R*는 OH, 아릴 또는 아르알킬 기로부터 선택되며 각각의 R*는 고리형 기의, G를 포함하여 한 개의 원자, 또는 2개의 원자에 부착되어 쌍환 시스템을 형성할 수 있고; h는 1 내지 3의 범위의 정수이며;
Figure pct00014
- E의 각각은 독립적으로 CH2, O 또는 NR25로부터 선택되고; R25는 수소 또는 C1-5 알킬로부터 선택되며;
- B의 각각은 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-R26, O 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는 R26은 수소 또는 C1-5　알킬로부터 선택되며;
- R10의 각각은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로알킬 또는 N(R27)2로부터 선택되고; R27은 수소 또는 C1-5　알킬로부터 선택되며;
- j'의 각각은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
- j"의 각각은 0 내지 4의 범위의 정수이다.
본 발명의 한 구체예에서, 부류 (I)의 화합물 (C)는 식 (II-a) 및 (IV-a)의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반식 (II-a)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C)는 하기의 식 (II-a-1) 내지 (II-a-7)의 화합물들 중에서 선택된다:
Figure pct00015
식에서 Ru'는 수소; C6H5; 푸라닐, 피롤릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 메틸; 아릴로 추가로 치환되며, 상기 아릴은 선택적으로 -CN, -CH3, F, 또는 -OCH3으로 추가로 치환되고; R'의 각각은 CF3; 수소; 할로; 헤테로사이클릴; C6H5; OCH3; CH3; 푸라닐, 피롤릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 메틸; 및 아릴로 추가로 치환되고, 상기 아릴은 선택적으로 CN 또는 CONH2로 치환되며; n은 0 내지 3의 범위의 정수이고; R1'의 각각은 수소 또는 선형 또는 분지된 CzH2z+1이며, 이때 z는 1 내지 5의 정수이고, j'는 1 내지 3의 범위의 정수이다.
Figure pct00016
식에서, R'의 각각은 수소, 할로, CF3, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 선형 또는 분지된 CwH2w+1 (w는 1 내지 5의 범위의 정수임)로 구성되는 군으로부터 선택되며, n은 0 내지 3의 범위의 정수이고, R1'의 각각은 수소 또는 선형 또는 분지된 CzH2z+1 (z는 1 내지 5의 정수임)이며, j'는 1 내지 3의 범위의 정수이고, Rk' 및 Rk''는 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에 H, C1-4 알킬 및 C1-4 사이클로알킬로부터 선택되며, Rk' 및 Rk''는 또한 질소 N과 함께 헤테로사이클릴, 예컨대 아제티딘 또는 피롤리딘을 형성할 수 있고, 바람직하게는 Rk' 및 Rk''는 수소, 메틸, 아이소부틸 및 사이클로프로필이다.
Figure pct00017
식에서, R'의 각각은 수소; 할로; 헤테로사이클릴; C1-5 사이클로알킬; C1-3 알케닐; C1-3 알키닐; C6H5; CF3; CH3; CN; 푸라닐, 피롤릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 메틸; 아릴로 추가로 치환되고, 상기 아릴은 선택적으로 CN 또는 CONH2; OR21; N(R21)2로 치환되며, R21의 각각은 독립적으로 수소, C1-5　알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬, 및 CF3; 및 선형 또는 분지된 CwH2w+1 (w는 1 내지 5의 정수임_으로 구성되는 군으로부터 선택되고, n은 0 내지 3의 범위의 정수이며, R1'는 수소 또는 선형 또는 분지된 CzH2z+1 (z는 1 내지 5의 정수임)이고, j'는 1 내지 3의 범위의 정수이며, X는 Cl 또는 F이다.
Figure pct00018
식에서, Ru'는 수소; 할로; 사이클로프로필; 푸라닐, 피롤릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로아릴; C6H5이고, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 메틸; N(R21)2로 추가로 치환되며, R21의 각각은 독립적으로 수소, 메틸, 사이클로프로필, 및 아이소부틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
Figure pct00019
식에서, Rq' 및 Rq''의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에 H, C1-5 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 아르알킬로부터 선택되고, 상기 아릴은 선택적으로 C1-5 알킬, 할로 또는 CF3으로 추가로 치환된다.
Figure pct00020
식에서, Rq' 및 Rq''의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에 H, C1-5 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로부터 선택되고, 상기 아릴은 선택적으로 C1-5 알킬, 할로, OMe, CN, 또는 CF3으로 추가로 치환되며, Rv는 할로 또는 ORk''로부터 선택되고, Rk''는 C1-5 알킬 또는 C1-5 사이클로알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 Rk''는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 메틸사이클로펜틸이다.
Figure pct00021
식에서, Ru는 -SRm, C1-5 알킬, C1-3 알케닐 또는 C1-3 알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rm은 선형 또는 분지된 CzH2z+1이며, 여기서 z는 1 내지 5의 정수이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반식 (IV-a)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C)는 하기의 식 (IV-a-1) 또는 식 (IV-a-2)의 화합물이다:
Figure pct00022
식에서, Ru'''는 할로, 아제티딘, 아릴, 및 푸라닐, 피롤릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 아릴은 선택적으로 -CN, -CH3, F, 또는 -OCH3으로 추가로 치환된다.
Figure pct00023
식에서, Ru'는 할로; 푸라닐, 피롤릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 및 피리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로아릴; 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 아릴은 선택적으로 -CN, -CH3, F, 또는 -OCH3으로 추가로 치환되며; R'는 수소 또는 C1-5 알킬이다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체는, 바람직하게는 식 (VI) 내지 (IX)의 화합물들 [이하 부류 (II)의 화합물 (C)] 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 식 (II) 내지 (V)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지며, k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 1 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 k는 2이고 m은 1이다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)에서, 바람직하게는 R1", R2', R2", R3, R4, R3', R4', R7, Rb 및 Rb'는 수소이고 U는 N이다. 그러므로 부류 (II)의 바람직한 화합물 (C)는 하기의 식 (VI-a) 내지 (IX-a)의 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00028
식에서, W, B, E, R', R1', R1" R8, R10, Ra, j', j" 및 n은 식 (II-a) 내지 (V-a)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 한 구체예에서, 부류 (II)의 화합물 (C)는 식 (VI-a) 및 (VIII-a)의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체는, 바람직하게는 식 (IX') 내지 (XII)의 화합물들 [이하 부류 (III)의 화합물 (C)]로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00029
식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 식 (II) 내지 (V)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지며; k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 1 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 k 및 m은 1이며; p1은 0 내지 2의 범위의 정수이고, 바람직하게는 p1은 0이며; R"는 독립적으로 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐 또는 C2-15 알키닐은 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 치환되며, 바람직하게는 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸 등으로부터 선택되고, 단 식 (IX')에서, W가 C-H이고, R' 및 R"가 수소이며, m이 0이고, k가 1이며, R3, R3' 및 R7이 수소인 때, j'는 1 내지 3의 범위의 정수이다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)에서, 바람직하게는, R1", R2', R2", R3, R4, R3', R4', R7, Rb 및 Rb'는 수소이고 U는 N이다. 그러므로 부류 (III)의 바람직한 화합물 (C)는 하기의 식 (IX-a) 내지 (XII-a)의 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
식에서 W, B, E, R', R1', R1" R8, R10, Ra, j', j" 및 n은 식 (II-a) 내지 (V-a)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 한 구체예에서, 부류 (III)의 화합물은 식 (IX-a) 및 (XI-a)의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체는, 바람직하게는 식 (XIII) 내지 (XVI)의 화합물들 [이하 부류 (IV)의 화합물 (C)] 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00032
Figure pct00033
식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 식 (II) 내지 (V)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지며, R"는 식 (IX) 내지 (XII)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지고; k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 0 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 k는 0이고 m은 0이며; p4는 0 내지 6의 범위의 정수이고, 바람직하게는 p4는 0 내지 3의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 p4는 0이다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)에서, 바람직하게는, R1", R2', R2", R3, R4, R3', R4', R7, Rb 및 Rb'는 수소이고 U는 N이다. 그러므로 부류 (IV)의 바람직한 화합물 (C)는 하기의 식 (XIII-a) 내지 (XVI-a)의 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00034
Figure pct00035
식에서, W, B, E, R', R1', R1" R8, R10, Ra, j', j" 및 n은 식 (II-a) 내지 (V-a)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 한 구체예에서, 부류 (IV)의 화합물은 식 (XIII-a) 및 (XV-a)의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체는, 바람직하게는 식 (XVII) 내지 (XX)의 화합물들 [이하 부류 (V)의 화합물 (C)] 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00036
Figure pct00037
식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 식 (II) 내지 (V)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지고; R"는 식 (IX) 내지 (XII)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지며; 대시 결합은 적어도 하나의 이중 결합을 나타내고; k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 0 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 k는 1이고 m은 0이며; p5는 0 내지 4의 범위의 정수이고, 바람직하게는 p5는 0 내지 2의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 p5는 0이다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)에서, 바람직하게는, R1", R2', R2", R3, R4, R3', R4', R7, Rb 및 Rb'는 수소이고 U는 N이다. 그러므로 부류 (V)의 바람직한 화합물 (C)는 하기의 식 (XVII-a) 내지 (XX-a)의 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00038
Figure pct00039
식에서 W, B, E, R', R1', R1" R8, R10, Ra, j', j" 및 n은 식 (II-a) 내지 (V-a)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 한 구체예에서, 부류 (V)의 화합물은 식 (XVII-a) 및 (XIX-a)의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체는, 바람직하게는 식 (XXI) 내지 (XXIV)의 화합물들 [이하 부류 (VI)의 화합물 (C)] 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00040
Figure pct00041
식에서 R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 식 (II) 내지 (V)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지며; R"는 식 (IX) 내지 (XII)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가지고; k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 0 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 k는 1이고 m은 0이며; p4는 0 내지 6의 범위의 정수이고, 바람직하게는 p4는 0 내지 3의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 p4는 0이다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)에서, 바람직하게는, R1", R2', R2", R3, R4, R3', R4', R7, Rb 및 Rb'는 수소이고 U는 N이다. 그러므로 부류 (VI)의 바람직한 화합물 (C)는 하기의 식 (XI-a) 내지 (XIII-a)의 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
식에서 W, B, E, R', R1', R1" R8, R10, Ra, j', j" 및 n은 식 (II-a) 내지 (V-a)에 대해 상기에서 규정된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 한 구체예에서, 부류 (VI)의 화합물은 식 (XXI-a) 및 (XXIII-a)의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화합물 (C)의 바람직한 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물 (C)의 A는 독립적으로 다음의 모이어티들로부터 선택된다:
Figure pct00044
본 발명에 따르는 화합물 (C)의 다른 바람직한 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물 (C)의 A는 독립적으로 다음의 모이어티들로부터 선택된다:
Figure pct00045
본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반식 (II)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C)는 하기의 식 (XXVI) 내지 (LIX); (LXIV) 내지 (CXIII) 또는 (CLVIII)의 화합물들 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반식 (II)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C)는 하기의 식 (CXIV) 내지 (CXLVII)의 화합물들 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반식 (IV)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C)는 하기의 식 (CXLVIII) 내지 (CLVII), (CLIX) 내지 (CLXX) 또는 (XXV) 내지 (XXV - 13)의 화합물들 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반식 (XVII)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C)는 식 (LX)의 화합물이다:
Figure pct00091
본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반식 (XIII)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C)는 하기의 식 (LXI) 또는 (LXII)의 화합물들 중에서 선택된다:
Figure pct00092
Figure pct00093
본 발명의 바람직한 구체예에서, 일반식 (IX')에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C)는 하기의 식 (LXIII)에 따르는 화합물이다:
Figure pct00094
본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, 일반식 (I)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체는 상기에서 규정된 것과 같은, 식 (XXV)의 화합물이다.
본 발명은 추가로, 단백질 키나아제를 상기에서 규정된 것과 같은 식 (I)의 화합물 [이하 화합물 (C)], 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제 활성을 억제하는 시험관내 방법에 관한 것이다:
Figure pct00095
식에서:
- A의 각각은 독립적으로 수소, C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬은 할로, NO2, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SR11, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 추가로 선택적으로 치환되고; R11　및 R12의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 모노- 또는 다이알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O―C1-6알킬, CF3, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
- X와 Y의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, O, C, S, NR7로부터 선택되며; R7은 수소, 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되고;
- Z의 각각은 O, S, N―CN, N―OR8이며; 이때 R8은 수소, 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기; OR13, SR13 또는 N(R13)2로 선택적으로 치환되고; 이때 R13의 각각은 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되며, j는 0 내지 7의 범위의 정수이고; 단 j가 0이고 Y가 NR7이면, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 고리형 모이어티를 형성할 수 있고;
- R3, R3', R4 및 R4'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐은 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 치환되고;
- T의 각각은 O, S, NR9, 또는 제 2 부착점이 고리형 시스템의 임의의 탄소 원자에 있을 수 있는 식 (T-a) 내지 (T-e)의 이가 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 대시 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
Figure pct00096
R9는 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되며;
- R"의 각각은 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐은 할로겐 원자,아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되며; p1의 각각은 0 내지 4의 범위의 정수이고; p2의 각각은 0 내지 6의 범위의 정수이며; p3의 각각은 0 내지 8의 범위의 정수이고; p4의 각각은 0 내지 10의 범위의 정수이며; p5의 각각은 0 내지 8의 범위의 정수이고;
- k의 각각은 0 내지 7의 범위의 정수이며; l의 각각은 0 내지 1의 범위의 정수이고; m의 각각은 0 내지 7의 범위의 정수이며, 단 k와 m의 합은 1 이상이다.
상기에서 화합물 (C)에 대해 기술된 것과 같이 모든 정의 및 참고사항은 하기에서 기술되는 것과 같이 이 구체예 및 모든 추가의 구체예들에 대해 동등하게 적용되는 것이 추가로 인지된다.
전술한 설명 및 하기에서 사용되는 것과 같이, 다음의 정의들이, 다르게 주지되지 않는 한 적용된다.
용어 할로 - 단독으로 또는 조합하여 -는 모든 할로겐, 즉, 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 플루오로 (F), 요오도 (I)를 의미한다.
용어 알킬 - 단독으로 또는 조합하여 -은, 다르게 명시되지 않는 한, 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 알칼-유도된 라디칼을 의미하고, 예를 들어 CF-G 알킬은 F 내지 G개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 규정하며, 예컨대 C1-4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, I-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필을 규정한다. 알킬 기는 직쇄 알킬 또는 분지된 알킬일 수 있다. 바람직하게는, 직쇄 또는 분지된 알킬기는 1 내지 15개, 보다 바람직하게는 1 내지 8개, 보다 더 바람직하게는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. 알킬은 또한 사이클로알킬 부분을 함유하거나 사이클로알킬에 의해 가로막힌 직쇄 또는 분지된 알킬 기를 포함한다. 직쇄 또는 분지된 알킬 기는 안정적인 화합물을 생성하기 위하여 임의의 이용 가능한 지점에서 부착된다. 이것의 실례로는, 한정하는 것은 아니지만, 4-(아이소프로필)-사이클로헥실에틸 또는 2-메틸-사이클로프로필펜틸을 포함한다.
용어 알케닐 - 단독으로 또는 조합하여 -은, 다르게 명시되지 않는 한, 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 17개, 보다 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 더 바람직하게는 2 내지 8개, 가장 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 알케닐 기의 실례로는, 에테닐, 프로페닐, 아이소프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥세닐알킬 등을 포함한다. 알케닐은 또한 사이클로알킬 부분을 함유하거나 사이클로알킬에 의해 가로막힌 직쇄 또는 분지된 알케닐 기를 포함한다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 사이클로알킬 부분 내에 함유되거나, 단, 사이클로프로필은 예외이며, 또는 직쇄 또는 분지된 부분 내에 함유된다.
용어 알키닐 - 단독으로 또는 조합하여 -은 적어도 1개, 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 17개, 보다 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 더 바람직하게는 2 내지 8개, 가장 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 알키닐 기의 실례는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다.
용어 아릴 - 단독으로 또는 조합하여 -은 바람직하게는 5 내지 7개, 보다 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 구성원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 탄소고리에서 융합된 및/또는 선택적으로 1 내지 5개의 기 또는 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐을 의미한다. 아릴은 치환기가 아릴에 한 지점에서 부착되거나 치환기가 아릴에 두 개의 지점에서 부착되어 쌍환 시스템, 예컨대 벤조다이옥솔, 벤조다이옥산, 벤즈이미다졸을 형성할 수 있도록 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 헤테로아릴 - 단독으로 또는 조합하여 -은 기 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 선택적으로 1 내지 5개의 기 또는 치환기로 치환된, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 단환형 방향족 고리 구조, 또는 8 내지 10개의 원자를 가지는 쌍환 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 설피닐, 설포닐 및 3차 고리 질소의 N-옥사이드를 포함하도록 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 헤테로아릴 고리 구조의 부착점이어서 안정적인 방향족 고리가 보유된다. 보다 구체적으로, 용어 헤테로아릴은, 한정하는 것은 아니지만, 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조티오페닐, 다이벤조푸란, 및 벤조다이아제핀-2-온-5-일, 등을 포함한다.
용어 헤테로사이클릴 - 단독으로 또는 조합하여 -은 3 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 각각 독립적으로 O, S, P 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 5 내지 6개의 고리 구성원의, 선택적으로 벤조 융합된 또는 융합된 헤테로아릴 및/또는 사이클로알킬의 경우에서와 같이 선택적으로 치환된, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 단환, 쌍환, 또는 삼환을 나타내도록 의도된다. 헤테로사이클릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 설피닐, 설포닐 및 3차 고리 질소의 N-옥사이드를 포함하도록 의도된다. 부착점은 탄소 또는 질소 원자에 있다. 각각의 경우에 헤테로사이클릴은 아릴로 축합되어 쌍환형 고리 시스템을 형성할 수 있다.
용어 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 환형 또는 다환형 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 고리당 3 내지 8개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 구성원의 단환형, 쌍환형 또는 삼환형 고리 시스템, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸 등이다.
용어 아르알킬은 알킬 라디칼이 결합된 방향족 핵을 함유하는 유기 화합물을 나타낸다. 이 알킬 라디칼들은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 옥틸, 등의 라디칼을 포함한다. 그러므로 용어 아르알킬은 아르알킬 탄화수소, 예컨대 알킬 벤젠, 및 다양한 알킬 나프탈렌을 포함하는 것을 알 수 있다. 용어 아르알킬 화합물의 이런 정의로부터, 이 용어가 벤질, 3개의 이성질체 크실릴, 2개의 이성질체 트라이메틸 벤젠, 에틸 벤젠, p-메틸 비페닐, a-메틸 나프탈렌, 등을 포함하는 것을 알 수 있다.
본 발명은 추가로 담체, 및 활성 성분으로서 본원에서 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된, 및 본원에 제공된 임의의 구체예에서 규정된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물의 하위그룹들 중 임의의 화합물의 유효량을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원에서 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된, 및 본원에 제공된 임의의 구체예에서 규정된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물의 하위그룹들 중 임의의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환, 섬유-증식성 질환 및 통증 감작 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에서 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된, 및 본원에 제공된 임의의 구체예에서 규정된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물의 하위그룹들 중 임의의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 동물에게, 본원에서 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된, 및 본원에 제공된 임의의 구체예에 따르는 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물의 하위그룹들 중 임의의 화합물의 키나아제-억제 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 동물에게, 본원에서 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된, 및 본원에 제공된 임의의 구체예에 따르는 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물의 하위그룹들 중 임의의 화합물의 키나아제-억제 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 단백질 키나아제는 ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB 알파), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/사이클린 B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 감마 2), CSNK2A1 (CK2 알파 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FLT3, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 베타), IGF1R, IKBKB (IKK 베타), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), KIT, LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 알파), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PDGFRB (PDGFR 베타), PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC 베타 I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SYK, 및 TEK (Tie2)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환, 섬유-증식성 질환으로부터 선택된 질환의 치료 및 통증 감작의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 동물에게, 본원에서 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된, 및 본원에 제공된 임의의 구체예에 따르는 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물의 하위그룹들 중 임의의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
정의에서 사용된 임의의 분자 모이어티 상의 라디칼 위치는 그런 모이어티가 화학적으로 안정적인 한 어느 곳에든지 있을 수 있다는 것이 주지되어야 한다.
변수의 정의에 사용된 라디칼들은 다르게 표시되지 않는 한 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 예를 들어 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 변수가 임의의 구성성분에서 1회 이상 발생할 때, 각각의 정의는 독립적이다. 이하에서 사용될 때는 언제나, 용어 "식 (I)의 화합물 (C)", 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는, 식 (I)의 화합물 (C), N-옥사이드s, 부가 염, 및 입체화학적으로 이성질체 형태들을 모두 포함하는 것을 의미한다. 한 구체예는 식 (I)의 화합물 (C) 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹, 뿐만 아니라 그것들의 가능한 입체이성질체 형태로서 그것들의 N-옥사이드, 염을 포함한다. 다른 구체예는 식 (I)의 화합물 (C) 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹, 뿐만 아니라 그것들의 가능한 입체이성질체 형태로서 그것들의 염을 포함한다.
본원에서 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹은 여러 개의 키랄 중심을 가지며 입체화학적으로 이성질체 형태들로서 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "입체화학적으로 이성질체 형태들"은 동일한 결합 순서에 의해 결합된 동일한 원자들로 구성되지만 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 가지는 모든 가능한 화합물을 규정하며, 본원에서 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물은 그것을 가질 수 있다.
다르게 언급되거나 표시되지 않는 한, 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물의 화학적 지정은 모든 가능한 입체화학적으로 이성질체 형태들의 혼합물을 포함하며, 상기 화합물은 그것을 가질 수 있다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 경상 이성질체를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물들의 모든 입체화학적으로 이성질체 형태들은 순수한 형태나 서로 혼합된 형태로 전부 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물의 순수한 입체이성질체 형태들, 및 본원에서 언급되는 중간체들은 상기 화합물들 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 경상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로서 규정된다. 특히, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 적어도 80%의 입체이성질체 과잉량 (즉, 최소 90%의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체) 내지 최대 100%의 입체이성질체 과잉량 (즉 100%의 하나의 이성질체 및 다른 이성질체는 없음)을 가지는 화합물 또는 중간체, 보다 특별히, 90% 내지 최대 100%의 입체이성질체 과잉량을 가지는 화합물 또는 중간체, 보다 더 특별하게 94% 내지 최대 100%의 입체이성질체 과잉량을 가지는 화합물 또는 중간체, 가장 특별하게 97% 내지 최대 100%의 입체이성질체 과잉량을 가지는 화합물 또는 중간체에 관련된다. 용어 "경상 이성질체적으로 순수한" 및 "부분입체 이성질체적으로 순수한"은 유사한 방식으로 인지되어야 하지만, 각각 문제의 혼합물의 경상 이성질체 과잉량, 및 부분입체 이성질체 과잉량과 관련되어 인지되어야 한다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 적용 과정에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 경상 이성질체는 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 가진 그것들의 부분입체 이성질체 염의 선택적인 결정화에 의해 상호 분리될 수 있다. 그것의 실례는 타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 다이톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 다르게는, 경상 이성질체는 키랄 정지상 (chiral stationary phase)을 사용하는 크로마토그래피 기법에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체 형태들은 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체 형태들로부터 유래될 수 있고, 단, 반응은 입체적으로 특이성이 있게 일어나야 한다. 바람직하게는, 만약 특수한 입체이성질체가 바람직하다면, 상기 화합물은 입체특이적인 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이런 방법들은 유익하게도 경상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물의 부분입체 이성질체 라세미체 혼합물은 종래 방법들에 의해 별도로 얻어질 수 있다. 유익하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은, 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예컨대 칼럼 크로마토그래피이다.
본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물, 그것의 N-옥사이드, 염, 용매화물, 및 그것들의 제조에 사용된 중간체의 일부의 경우, 절대 입체화학 형태는 실험적으로 측정되지 않았다.
당업자는 업계에 알려져 있는 방법들, 예컨대 X-선 회절을 사용하여 그런 화합물의 절대 형태를 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 명시된 본 발명의 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물에서 발생하는 원자들의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량 수를 가지는 원자들을 포함한다. 일반적인 실례에 의해, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
치료에의 사용을 위한, 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물의 염들은 카운터-이온이 제약학적으로 허용되는 그러한 염이고, 그 염들은 제약학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염으로서 언급될 수 있다. 그러나, 제약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기들의 염도 또한, 예를 들어 제약학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 모든 염은, 그것들이 제약학적으로 허용되거나 허용되지 않거나 간에, 본 발명의 영역 내에 포함된다.
상기에서 언급된 제약학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염은 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성의 산 및 염기 부가 염 형태들을 포함하는 것으로 의도된다. 제약학적으로 허용되는 산 부가 염은 편리하게 연기 형태를 음이온 형태의 그런 적절한 산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 음이온은, 예를 들어 트라이플루오로아세테이트, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브롬화물, 에데트산 칼슘, 캄실레이트(camsylate), 카보네이트, 염화물, 시트레이트, 2염산염, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트라이에티오디드, 등을 포함한다. 선택된 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다. 역으로, 상기 염 형태들은 적절한 염기로의 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 부분을 함유하고 있는 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물은 또한 양이온 형태의 적절한 유기 및 무기 염기로의 처리에 의해 그것들의 무독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기성 염은 유기 양이온, 예컨대 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민, 프로카인, 등으로 형성된 것들; 금속 양이온, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 등으로 형성된 것들을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태들은 적절한 산으로의 처리에 의해 유리 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가 염은 또한 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물, 뿐만 아니라 그것의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그런 용매화물은 예를 들면 수화물, 알코올레이트이다.
본원에 명시된 본 발명의 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 여러 개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 식 (I)의 화합물들을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물은 금속 결합, 킬레이트화, 착체 형성 특성들을 가질 수 있고, 그러므로 금속 착체 또는 금속 킬레이트로서 존재할 수 있는 것이 인지될 것이다. 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물의 그러한 금속화된 유도체는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물의 일부는 또한 그것들의 호변체 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태들은 비록 상기 식에서 분명하게 표시되지는 않지만 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
추가의 측면으로, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관련된다. 이 맥락에서 치료적 유효량은 아픈 대상체 또는 아플 위험이 있는 대상체에서 단백질 키나아제, 특히 ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB 알파), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/사이클린 B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 감마 2), CSNK2A1 (CK2 알파 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FLT3, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 베타), IGF1R, IKBKB (IKK 베타), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), KIT, LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 알파), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PDGFRB (PDGFR 베타), PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC 베타 I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SYK, 및 TEK (Tie2)로 구성되는 군으로부터 선택된 단백질 키나아제에 의해 매개된 질병에 대해 예방적으로 작용하거나, 그 질병을 안정화시키거나 감소시키기에 충분한 양이다. 단백질 키나아제에 의해 매개된 질환의 예로는 특히 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환, 섬유-증식성 질환 및 통증 감작 장애를 포함한다.
또한 추가의 측면으로, 본 발명은 본원에서 명시된 제약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 그 방법은 제약학적으로 허용되는 담체를 치료적 유효량의 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물과 철저하게 혼합하는 단계를 포함한다.
그러므로, 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 제약학적 형태로 제제화될 수 있다. 전신적으로 투여되는 약물에 대해 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 적절한 조성물로서 언급될 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서, 선택적으로 부가 염 형태 또는 금속 착체의 형태의 유효량의 특정 화합물이 제약학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로 조합되며, 담체는 투여에 바람직한 조제물의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이런 제약학적 조성물은 특히, 경구로, 직장으로, 경피로, 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 일원화된 투여 형태로 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 통상적인 제약학적 매질 중 임의의 것, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시어, 에멀션 및 용액과 같은 경구용 액체 조제물의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 환, 캡슐, 및 정제의 경우에 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구용 투여 단위 형채를 나타나며, 그 경우에 고체 제약학적 담체가 분명하게 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 보통, 적어도 대부분 멸균수를 포함하겠지만, 예를 들어, 용해도를 보조하기 위해 다른 성분들이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코오스 용액 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액 또한 제조될 수 있고, 그 경우에 적절한 액체 담체, 현탁제등이 사용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태 조제물로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 유의할만한 해로운 효과를 피부에 도입시키지 않는, 선택적으로 아주 적은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 조합된 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함한다.
본 발명의, 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물은 또한 경구 흡입을 통해 또는 이런 방식으로 투여하기 위해 당업계에서 사용된 방법 및 제제에 의한 인서플레이션(insufflation)을 통해 투여될 수 있다. 그러므로, 일반적으로 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 인서플레이션을 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 전달을 위해 개발된 어떠한 시스템이든지 본 화합물의 투여에 적합하다.
그러므로, 본 발명은 또한 구강을 통한 흡입 또는 인서플레이션에 의한 투여를 위해 조정된, 본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무된 또는 에어로졸화된 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.
상기 언습된 제약학적 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 일원화를 위해 단위 투여 형태로 제제화되는 것이 특이 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투여 형태는 일원화된 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약학적 담체와 회합되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 실례는 정제 (새김이 있는 정제 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 및 그것들의 다수의 분리물이다.
본원에 명시된 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물은 키나아제 억제 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 질병 및 질환은 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환, 섬유-증식성 질환 및 통증 감작 장애와 같이 단백질 키나아제 매개된 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물들 중 많은 것이 유리한 약물동역학적 프로파일을 나타낼 수 있고, 허용되는 반감기, AUC (곡선 아래의 면적) 및 피크 값을 포함하여 생체내 활용성의 관점에서 매력적인 특성을 가질 수 있으며, 바람직하지 못한 현상, 예컨대 불충분한 빠른 개시 및 조직 잔류(tissue retention)는 없다.
본 발명의 조합물은 의약으로서 사용될 수 있다. 약으로서의 상기 사용 또는 치료 방법은 아픈 대상체에게 그 질병과 관련된 상태에 대항하기에 효과적인 양의 전신성 투여를 포함한다. 그 결과, 본 발명의 조합물은 암, 염증성 장애, 심혈관 질환, 바이러스 유도 질환, 순환계 질환, 섬유-증식성 질환 및 통증 감작 장애를 포함하는, 단백질 키나아제와 관련된 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 대항하기에 유용한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 본 발명의 관점에서, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하고 있는, 치료되는 질환의 증상의 완화를 포함하는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 성분 또는 제약학적 작용제의 양을 의미한다.
일반적으로 항바이러스적으로 효과적인 매일의 양은 매일 0.01 mg 내지 1500 mg, 보다 바람직하게는 매일 0.1 mg 내지 50 mg일 것으로 여겨진다. 필요한 용량을 하루를 통해 적절한 간격으로 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 (하위) 용량으로서 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 (하위)용량은 예를 들어 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로서 제제화될 수 있다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용된 특정한 식 (I)의 화합물 (C), 또는 본원에서 명시된 식 (II) 내지 (LXIII) 및 (I-a) 내지 (XXIV-a)의 화합물들의 임의의 하위그룹의 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 심각성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애 정도 및 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 당업자들에게 잘 알려져 있는 것과 같이 개체가 섭취할 수 있는 다른 약물들에 따라 좌우된다. 나아가, 상기 효과적인 매일의 양은 치료된 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있다. 상기에서 언급된 효과적인 매일의 양의 범위는 그러므로 단지 가이드라인이다.
실시예
실시예 1: 카바메이트 비고리형 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 합성을 위한 일반적 과정
다음의 과정은 여러 카바메이트 비고리형 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 설명하며, 합성 계획은 하기에 간단하게 나타낸다. 합성은 단계 (1)에서 아데닌 고리의 N9 위치에서 퓨린의 적절한 할로알킬-아세테이트로의 알킬화로 시작되며, 단계 (2)에서 아세테이트 기는 제거된다. 최종 단계인 단계 (3)에서, 상응하는 알코올로부터의 카바메이트 비고리형 뉴클레오사이드의 제조는 카르보닐다이이미다졸 (CDI)에 의한 활성화와 이어서 적절한 아민 (3)과의 반응을 통해서 이루어진다. 단계 (3)에서 사용된 다양한 아민 중간체의 합성은 하기 실시예 6에서 설명한다. 최종 화합물들의 구조의 실례는 하기 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00097
단계 (1): 건조 DMF (1.5 mL/mmol) 중의 적합한 퓨린 (1 당량)과 탄산 세슘 (1.2 당량)의 교반 혼합물에 4-브로모부틸아세테이트 (1.2 당량)를 적하 방식으로 질소 분위기 아헤서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 놓아두었다. 그런 다음 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 (1)을 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노퓨린-9-일)부틸 아세테이트를 아데닌 (1.35 g, 10 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 2.12 g (85%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.71 (bs, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 아세테이트를 2-클로로아데닌 (2.5 g, 15 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 3.55 g (83%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 6.15 (bs, 2H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)부틸 아세테이트를 추출을 수행하지 않은 것을 제외하고 일반적 과정을 따라 2-플루오로아데닌 (530 mg, 1.98 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 384 mg (86%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 5.72 (bs, 2H), 4.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-아미노-퓨린-9-일)부틸 아세테이트를 추출을 수행하지 않은 것을 제외하고 일반적 과정을 따라 2-아미노아데닌 (300 mg, 2.00 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 345 mg (65%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (s, 1H), 6.62 (bs, 2H), 5.76 (bs, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H).
단계 (2): 암모니아 수용액 (28%, 2.5 mL/mmol)을 MeOH (2.5 mL/mmol) 중의 보호된 화합물의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의한 정제로 탈보호된 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 (2)를 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (2.07 g, 8.3 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 1.51 g (87%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (2.32 g, 8.18 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 1.92 g (97%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (530 mg, 1.98 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 384 mg (86%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.75 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-아미노-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-아미노-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (339 mg, 1.28 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 274 mg (96%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (s, 1H), 6.60 (bs, 2H), 5.75 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H).
단계 (3): DMF (2 mL) 중의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 카르보닐다이이미다졸 (1.5 당량)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 적절한 아민 (3 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또는 50℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 유도체를 얻었다. 일부 경우에 잔류하는 유리(free) 아민을 제거하기 위하여 Et2O로의 추가 적정이 필요하였다.
다음의 화합물들은 단계 (3)을 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노퓨린-9-일)부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 4-(6-아미노퓨린-9-일)부탄-1-올 (62 mg, 0.3 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 75 mg (60%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18 (bs, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-N-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (48 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 54 mg (61%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7-58.7.54 (m, 4H), 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-N-[(3-아이소프로필벤즈이미다졸-5-일)메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (60 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 98 mg (87%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 8H). ESI-MS: 457.0 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-N-[[4-[2-(4-플루오로페닐)에틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (48 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 80 mg (70%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 5H), 7-43.7.41 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H).
실시예 2A: 2-치환된 알킬 또는 아릴 퓨린 비고리형 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00098
(헤테로)아릴- 또는 알킬-보론산 (R-B(OH2)) 또는 피나콜 에스테르 (R-Bpin) (0.3 mmol, 1.5 당량) 및 수성 탄산 세슘 (1M, 0.6 mmol, 3 당량)을 다이옥산 (2 mL) 중의 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-카바메이트 유도체 (0.2 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지한 후, Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량)를 도입하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새도록 가온하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의하여 미정제 혼합물을 정제하여 예상한 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
4-[6-아미노-2-(3-푸릴)퓨린-9-일]부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 84 mg (93%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (bs, 2H), 6.96 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H).
4-[6-아미노-2-(2-푸릴)퓨린-9-일]부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 64 mg (71%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (bs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H).
4-[6-아미노-2-(2-메틸피라졸-3-일)퓨린-9-일]부틸-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 49 mg (53%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (bs, 2H), 6.82-6.78 (m, 3H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H).
4-[6-아미노-2-(4-피리딜)퓨린-9-일]부틸-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 황색 분말로서 65 mg (71%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69-8.67 (m, 2H), 8.23-8.21 (m, 3H), 7.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (bs, 2H), 6.82-6.69 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-사이클로프로필-퓨린-9-일)부틸-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 25 mg (29%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.70-6.67 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.19-4.04 (m, 6H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.19-1.02 (m, 4H).
R이 메틸 기일 때, 일반 과정은 실시예 5에서 기술된다 (하기 참조).
실시예 2B: 2-알콕사이드 퓨린 비고리형 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00099
단계 1: 실시예 1-단계 2에서 제조된 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (1 당량)에, 소듐 3차-부톡시드 (3 당량)를 첨가하였다. NB: 메톡시 기의 경우에, 소튬 메톡시드 (7.6 당량)을 사용하였다. 반응 혼합물을 100 내지 150℃로 반응이 완료될 때까지 (10 내지 90분) 마이크로파에서 가열하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 1을 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노-2-메톡시-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (241 mg, 1.0 mmol)로부터 100℃에서의 10분간의 마이크로파 조사(irradiation) 후에 얻었다. 수율: 백색 분말로서 172 mg (73%)의 표제 화합물. ESI-MS: 238.3 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-에톡시-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (84 mg, 0.35 mmol)로부터 100℃에서의 15분간의 마이크로파 조사 후에 얻었다. 수율: 백색 분말로서 45 mg (51%)의 표제 화합물. ESI-MS: 252.4 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-프로폭시-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (84 mg, 0.35 mmol)로부터 100℃에서의 1시간의 마이크로파 조사 후에 얻었다. 수율: 백색 분말로서 52 mg (56%)의 표제 화합물. ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-아이소프로폭시-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (84 mg, 0.35 mmol)로부터 100℃에서의 1시간 30분의 마이크로파 조사 및 150℃에서 30분간의 마이크로파 조사 후에 얻었다. 수율: 백색 분말로서 26 mg (28%)의 표제 화합물. ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-아이소부톡시-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (84 mg, 0.35 mmol)로부터 100℃에서의 30분의 마이크로파 조사 및 150℃에서 30분간의 마이크로파 조사 후에 얻었다. 수율: 백색 분말로서 46 mg (47%)의 표제 화합물.
4-[6-아미노-2-(사이클로펜틸메톡시)퓨린-9-일]부탄-1-올을 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (84 mg, 0.35 mmol)로부터 150℃에서의 30분간의 마이크로파 조사 후에 얻었다. 수율: 백색 분말로서 40 mg (37%)의 표제 화합물. ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
단계 2: DMF (10 mL) 중의 2-알콕시 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 카르보닐다이이미다졸 (1.5 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 적절한 아민 (1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 유도체를 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 2를 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노-2-메톡시-퓨린-9-일)부틸 N -[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-메톡시-퓨린-9-일)부탄-1-올 (47 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 49 mg (43%). ESI-MS: 574.6 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-에톡시-퓨린-9-일)부틸 N -[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-에톡시-퓨린-9-일)부탄-1-올 (45 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 79 mg (75%). ESI-MS: 589.4 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-프로폭시-퓨린-9-일)부틸 N -[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-프로폭시-퓨린-9-일)부탄-1-올 (45 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 73 mg (65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.95 (bs, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.69 (quint., J = 7.1 Hz, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
4-(6-아미노-2-아이소프로폭시-퓨린-9-일)부틸 N -[[4[(4클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-아이소프로폭시-퓨린-9-일)부탄-1-올 (26 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 36 mg (60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.11 (bs, 2H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (bs, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
4-(6-아미노-2-아이소부톡시-퓨린-9-일)부틸 N -[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-아이소부톡시-퓨린-9-일)부탄-1-올 (46 mg, 0.16 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 60 mg (61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.09-3.95 (m, 6H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
4-(6-아미노-2-사이클로펜틸메톡시-퓨린-9-일)부틸 N [[4[(4클로로페닐)메틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-사이클로펜틸메톡시-퓨린-9-일)부탄-1-올 (40 mg, 0.13 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 52 mg (63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15 (bs, 2H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 6H), 3.95 (bs, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 6H), 1.35-1.24 (m, 2H).
실시예 2C: 2-메틸설파닐 퓨린 비고리형 뉴클레오사이드 유사체의 제조
Figure pct00100
단계 1: DMF ( 3.5 mL) 중의, 실시예 1-단계 2에서 제조된, 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부탄-1-올 (84 mg, 0.35 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 소듐 티오메톡시드 (245 mg, 3.5 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 6시간 동안 가온하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그런 다음 수성 층을 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 4-(6-아미노-2-메틸설파닐-퓨린-9-일)부탄-1-올 (65 mg, 74%)을 백색 분말로서 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS: 254.3 (M+H)+.
단계 2: DMF (10 mL) 중의 2-메틸설파닐 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 카르보닐다이이미다졸 (1.5 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 적절한 아민 (1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 유도체를 얻었다.
다음의 화합물은 단계 2를 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노-2-메틸설파닐-퓨린-9-일)부틸- N -[[4-[(4 클로로페닐)메틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-메틸설파닐-퓨린-9-일)부탄-1-올 (65 mg, 0.26 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 73 mg (48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 4H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (bs, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H).
실시예 3: 2-요오도-2-클로로 퓨린 비고리형 뉴클레오사이드 유사체의 제조
Figure pct00101
DMF (25 mL) 중의 2-아미노-6-클로로퓨린 (1.70 g, 10 mmol, 1 당량)의 교반된 현탁액에, 탄산 세슘 (3.90 g, 12 mmol, 1.2 당량) 및 4-브로모부틸 아세테이트 (1.74 mL, 12 mmol, 1.2 당량)를 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 질소 분위기 하에 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (2.15 g, 76%)를 백색 분말로서 얻었다.
DMF (5 mL) 중의, 전 단계로부터 얻은 4-(2-아미노-6-클로로-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (284 mg, 1.0 mmol, 1 당량)의 교반된 현탁액에 요오드화 구리(I) (19 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량), 다이요오도메탄 (1.20 mL, 15 mmol, 15 당량) 및 아이소아밀 니트레이트 (0.67 mL, 5 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파로 120℃로 가열하였다. 용매를 감압하게 증발시켰다. 그런 다음 잔류하는 오일을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(6-클로로-2-요오도-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (281 mg, 71%)를 갈색 분말로서 얻었다. ESI-MS: 395.4 (M+H)+.
실시예 4: 2-알키닐 퓨린 비고리형 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00102
단계 1: 질소 분위기 하의 THF (3 mL) 중의 4-(6-클로로-2-요오도-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (118 mg, 0.30 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol, 2.4 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (11 mg, 0.015 mmol, 0.05 당량) 및 요오드화 구리(I) (6 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 그런 다음 적절한 알킨 (0.36 mmol, 1.2 당량)을 적하 방식으로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 (1 내지 22시간) 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 증발시키고 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 1을 예시하는 실례이다:
4-[6-클로로-2-(2-트라이메틸실릴에티닐)퓨린-9-일]부틸 아세테이트를 4-(6-클로로-2-요오도-퓨린-9-일)부틸 아세테이트로부터 제조하였다. 수율: 담황색 오일로서 101 mg (92%)의 표제 화합물. ESI-MS: 365.6 (M+H)+.
4-[6-클로로-2-(3-메틸부트-1-인일)퓨린-9-일]부틸 아세테이트를 4-(6-클로로-2-요오도-퓨린-9-일)부틸 아세테이트로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 86 mg (86%)의 표제 화합물. ESI-MS: 335.4 (M+H)+.
단계 2: 다이옥산 (10 mL/mmol) 중의 2-알키닐 유도체 (1 당량)의 용액을 오토클레이브에 넣었다. 암모니아 수용액 (28%, 10 mL/mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 밤새도록 가열하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL/mmol)에 용해시키고 암모니아 수용액(28%, 5 mL/mmol)을 첨가하였다. 그 결과의 용액을 실온에서 아세테이트 기가 완전히 제거될 때까지 교반하였다 (3 내지 6시간). 용매를 감압 하에 증발시키고 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 2를 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노-2-에티닐-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-[6-클로로-2-(2-트라이메틸실릴에티닐)퓨린-9-일]부틸 아세테이트 (101 mg, 0.28 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 43 mg (67%)의 표제 화합물. ESI-MS: 232.3 (M+H)+.
4-[6-아미노-2-(3-메틸부트-1-인일)퓨린-9-일]부탄-1-올을 4-[6-클로로-2-(3-메틸부트-1-인일)퓨린-9-일]부틸 아세테이트 (86 mg, 0.26 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 베이지색 분말로서 52 mg (73%)의 표제 화합물.
단계 3: DMF (10 mL) 중의 알키닐 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 카르보닐다이이미다졸 (1.5 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 ㄱ교반한 후에, 적절한 아민 (1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 유도체를 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 3을 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노-2-에티닐-퓨린-9-일)부틸 N -[[4-[(4클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-에티닐-퓨린-9-일)부탄-1-올 (41 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 72 mg (71%)의 표제 화합물. ESI-MS: 568.5 (M+H)+.
4-[6-아미노-2-(3-메틸부트-1-인일)퓨린-9-일]부틸 N -[[4-[(4 클로로페닐)메틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트를 4-[6-아미노-2-(3-메틸부트-1-인일)퓨린-9-일]부탄-1-올 (49 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 75 mg (69%)의 표제 화합물. ESI-MS: 610.6 (M+H)+.
실시예 5: 2-알케닐 및 2-메틸 퓨린 비고리형 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00103
단계 1: 질소 분위기 하의 다이옥산 (3 mL) 중의 4-(6-클로로-2-요오도-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (118 mg, 0.30 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 탄산 세슘 (234 mg, 0.72 mmol, 2.4 당량), 알케닐보론산 또는 메틸보론산 (1.2 당량) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (24 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (4 내지 5시간) 100℃로 가온하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 1을 예시하는 실례이다:
4-[6-클로로-2-[( Z )-프로프-1-엔일]퓨린-9-일]부틸 아세테이트를 4-(6-클로로-2-요오도-퓨린-9-일)부틸 아세테이트로부터 제조하였다. 수율: 갈색 오일로서 61 mg (62%)의 표제 화합물. ESI-MS: 309.4 (M+H)+.
4-(6-클로로-2-메틸-퓨린-9-일)부틸 아세테이트를 4-(6-클로로-2-요오도-퓨린-9-일)부틸 아세테이트로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 42 mg (49%)의 표제 화합물. ESI-MS: 283.5 (M+H)+.
단계 2: 다이옥산 (10 mL/mmol) 중의 2-알케닐 또는 2-메틸 유도체 (1 당량)의 용액을 오토클레이브에 넣었다. 암모니아 수용액 (28%, 10 mL/mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새도록 80℃로 가열하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL/mmol)에 용해시키고 암모니아 수용액(28%, 5 mL/mmol)을 첨가하였다. 그 결과의 용액을 실온에서 아세테이트 기가 완전히 제거될 때까지 (3 내지 6시간) 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의하여 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 2를 예시하는 실례이다:
4-[6-아미노-2-[( Z )-프로프-1-엔일]퓨린-9-일]부탄-1-올을 4-[6-클로로-2-[(Z)-프로프-1-엔일]퓨린-9-일]부틸 아세테이트 (61 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 45 mg (92%)의 표제 화합물.
4-(6-아미노-2-메틸-퓨린-9-일)부탄-1-올을 4-(6-클로로-2-메틸-퓨린-9-일)부틸 아세테이트 (86 mg, 0.26 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 40 mg (83%)의 표제 화합물. ESI-MS: 222.3 (M+H)+.
단계 3: DMF (10 mL) 중의 2-알케닐 또는 2-메틸 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 카르보닐다이이미다졸 (1.5 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 적절한 아민 (1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 유도체를 얻었다.
다음의 화합물들은 단계 3을 예시하는 실례이다:
4-[6-아미노-2-[( Z )-프로프-1-엔일]퓨린-9-일]부틸 N -[[4-[(4 클로로페닐)메틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트를 4-[6-아미노-2-[(Z)-프로프-1-엔일]퓨린-9-일]부탄-1-올 (45 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 48 mg (46%)의 표제 화합물. ESI-MS: 584.6 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-메틸-퓨린-9-일)부틸 N -[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-메틸-퓨린-9-일)부탄-1-올 (40 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 64 mg (64%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.06 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).
실시예 6: 2-알킬 퓨린 비고리형 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00104
MeOH (10 mL/mmol) 중의 2-알케닐 또는 알키닐 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 탄소 상의 10% 백금 (약 20 중량%)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 수소 가스를 반응 혼합물을 통해 10분 동안 거품을 일으키고 혼합물을 수소 분위기 하에서 반응이 완료될 때까지 (18 내지 72시간) 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 통과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의한 정제로 예상했던 유도체를 생산하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노-2-프로필-퓨린-9-일)부틸 N -[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트를 4-[6-아미노-2-[(Z)-프로프-1-엔일]퓨린-9-일]부틸 N-[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트 (36 mg, 0.06 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 22 mg (63%)의 표제 화합물. ESI-MS: 586.6 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-에틸-퓨린-9-일)부틸 N -[[4[(4클로로페닐)메틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-에티닐-퓨린-9-일)부틸 N-[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]페닐]메틸]카바메이트 (57 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 44 mg (77%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.04 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS: 572.5 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-아이소펜틸-퓨린-9-일)부틸 N -[[4-[(4-클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트를 4-[6-아미노-2-(3-메틸부트-1-인일)퓨린-9-일]부틸N-[[4-[(4클로로페닐)메틸설파모일]-페닐]메틸]카바메이트 (57 mg, 0.09 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 28 mg (51%)의 표제 화합물. ESI-MS: 614.6 (M+H)+.
실시예 7: 2-치환된 아미노 비고리형 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00105
2-프로판올/다이옥산 (2/1 mL) 중의 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-카바메이트 또는 4-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)부틸-카바메이트 유도체 (0.2 mmol, 1 당량)의 교반된 현탁액에, 트라이에틸아민 (0.6 mmol, 3 당량) 및 적절한 아민 (2 mmol, 10 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크에서 완료시까지 135℃로 가온하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및/또는 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
4-[6-아미노-2-(메틸아미노)퓨린-9-일]부틸-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 베이지색 분말로서 58 mg (70%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.62 (bs, 2H), 6.15 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.07 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H).
4-[6-아미노-2-(다이메틸아미노)퓨린-9-일]부틸-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 50 mg (59%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 (s, 1H), 7.39 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 2H), 6.52-6.47 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 6H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.83 (s, 6H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H).
4-[6-아미노-2-(메틸아미노)퓨린-9-일]부틸-N-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]을 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 65 mg (75%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 4H), 6.62 (bs, 2H), 6.16-6.13 (m, 1H), 4.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 4H), 2.75 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H).
실시예 8: 3-(헤테로)아릴, 또는 알킬레닐 벤질카바메이트 비고리형 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00106
(헤테로)아릴- 또는 알킬레닐-보론산 (R-B(OH2)) 또는 피나콜 에스테르 (R-Bpin) (0.275 mmol, 1.1 당량) 및 수성 탄산 세슘 (1M, 0.5 mmol, 2 당량)을 다이옥산 (2.5 mL) 중의 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-카바메이트 유도체 (0.25 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새도록 가온하였다. 용매의 증발 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-5% MeOH)에 의한 미정제 혼합물의 정제로 예상했던 화합물을 생산하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-N-[[3-(3-푸릴)페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[(3-브로모페닐)메틸]카바메이트 (91 mg, 0.20 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 46 mg (52%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15-8.14 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 4H), 7.47 (bs, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.90 (bs, 1H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-N-[[3-(1-메틸피롤-2-일)페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[(3-브로모페닐)메틸]카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 오렌지색 분말로서 87 mg (77%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H).
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸-N-[[3-(2-메틸프로프-1-엔일)페닐]메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[(3-브로모페닐)메틸]카바메이트 (226 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 133 mg (62%)의 표제 화합물. ESI-MS: 429.0 (M+H)+.
실시예 9: 포화된 3-알킬벤질카바메이트 비고리형 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정.
Figure pct00107
건조 메탄올 (10 mL/mmol) 중의 불포화 화합물 (1 당량)의 교반 용액에, 탄소 상의 10% 백금 (약 20 중량%)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 수소 가스를 반응 혼합물을 통해 10분 동안 거품을 일으키고 혼합물을 수소 분위기 하에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 통과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및/또는 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% Me OH)에 의한 정제로 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[(3-프로필페닐)메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[[3-[(Z)-프로프-1-엔일]페닐]메틸]카바메이트 (63 mg, 0.15 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 30 mg (48%)의 표제 화합물. ESI-MS: 417.4 (M+H)+.
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[(3-아이소부틸페닐)메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[[3-(2-메틸프로프-1-엔일)페닐]메틸]카바메이트 (90 mg, 0.21 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 55 mg (61%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[(3-아이소펜틸페닐)메틸]카바메이트를 4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)부틸 N-[[3-(3-메틸부트-1-인일)페닐]메틸]카바메이트 (60 mg, 0.14 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 31 mg (51%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 3H), 4.14-4.10 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H, overlapped with DMSO), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 5H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). ESI-MS: 445.4 (M+H)+.
실시예 10: 변형된 알킬 사슬 비고리형 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 제조를 위한 일반 과정
다음의 과정은 사이클로프로필 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 합성을 예시한다.
Figure pct00108
단계 1: 건조 THF (28 mL) 중의 수소화 나트륨 (오일에 60%, 750 mg, 18.90 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, cis-부트-2-엔, 1,4 다이올 (1.68 g, 18.90 mmol, 1 당량)을 적하 방식으로 50분에 걸쳐 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조 THF (28 mL) 중의 3차-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (2.84 g, 18.90 mmol, 1 당량)를 적하 방식으로 50분에 걸쳐 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액 (35 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. THF를 증발시킨 후, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 10-30% EtOAc)에 의한 잔류물의 정제로 (Z)-4-[3차-부틸(다이메틸)실릴]옥시부트-2-엔-1-올 (3.14 g, 88%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.70-5.68 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 2H), 4.20-4.18 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 0.09 (s, 9H).
단계 2: DCM (72 mL) 중의 이전 중간체 (2.50 g, 12.35 mmol, 1 당량)의 교반된 현탁액에, 다이에틸 아연 (3.25 g, 26.40 mmol, 2 당량) 및 다이요오도메탄 (14,14 g, 52.80 mmol, 4 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 유지한 후 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 10-30% EtOAc)에 의해 정제하여 [(1S,2R)-2-[[3차-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]사이클로프로필]메탄올 (1.86 g, 68%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.76-0.74 (m, 1H), 0.19 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 0.10 (s, 6H).
단계 3: 건조 DCM (87 mL) 중의 이전 중간체 (1.47 g, 6.80 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 트라이페닐포스핀 (3.56 g, 13.60 mmol, 2 당량) 및 트라이에틸아민 (1.83 mL, 13.60 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 N-브로모석신이미드 (2.42 g, 13.60 mmol, 2 당량)를 일부씩 첨가하였다. 그런 다음 반응을 40℃로 1시간 30분 동안 가온하였다. 그 결과의 용액을 DCM으로 희석하고 수성 상을 DCM으로 1회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 10% EtOAc)에 의한 잔류물의 정제로 [(1R,2S)-2-(브로모메틸)사이클로프로필]메톡시-3차-부틸-다이메틸-실란 (1.89 g, 90%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.40 (m, 3H), 1.47-1.25 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.40 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.06 (s, 6H).
단계 4: 건조 DMF (15 mL) 중의 이전 중간체 (1.72 g, 6.15 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 아데닌 (830 mg, 6.15 mmol, 1 당량) 및 탄산 세슘 (2.40 g, 7.38 mmol, 1.2 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 놓아두었다. DMF의 증발 후에, 잔류물을 DCM으로 취하고 물로 3회 세척하였다. 그런 다음 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의한 잔류물의 정제로 9-[[(1S,2R)-2-[[3차-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]사이클로프로필]메틸]퓨린-6-아민 (850 mg, 42%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.04 (bs, 2H), 4.47 (dd, J = 14.6, 6.5 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J =11.6 Hz, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.41 (q, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 0.07 (s, 6H).
단계 5: 건조 THF (13 mL) 중의 이전 중간체 (850 mg, 2.56 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, TBAF (THF 중의 1 M, 3.07 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 진공 하에 농축하고 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 [(1R,2S)-2-[(6-아미노퓨린-9-일)메틸]사이클로프로필]메탄올 (550 mg, 95%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H), 1.19.1.07 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H), 0.31-0.23 (q, J =5.5 Hz, 1H).
단계 6: 건조 DMF (2 mL) 중의 이전 중간체 (44 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 카르보닐다이이미다졸 (49 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 적절한 아민 (3 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하거나 또는 50℃에서 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 유도체를 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다.
[(1 R ,2 S )-2-[(6-아미노퓨린-9-일)메틸]사이클로프로필]메틸N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 [(1R,2S)-2-[(6-아미노퓨린-9-일)메틸]사이클로프로필]메탄올로부터 얻었다. 수율: 백색 분말로서 51 mg (64%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 1H), 0.81-0.69 (m, 1H), 0.50 (q, J = 5.0 Hz, 1H).
[(1 R ,2 S )-2-[(6-아미노퓨린-9-일)메틸]사이클로프로필]메틸N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카바메이트를 [(1R,2S)-2-[(6-아미노퓨린-9-일)메틸]사이클로프로필]메탄올로부터 얻었다. 수율: 백색 분말로서 46 mg (62%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.09 (t, J =9.0 Hz, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.19 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.50 (q, J = 5.3 Hz, 1H).
[(1 R ,2 S )-2-[(6-아미노퓨린-9-일)메틸]사이클로프로필]메틸-N-[(3-페닐페닐) 메틸카바메이트를 [(1R,2S)-2-[(6-아미노퓨린-9-일)메틸]사이클로프로필]메탄올로부터 얻었다. 수율: 백색 분말로서 66 mg (77%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58-7.22 (m, 9H), 4.39-4.24 (m, 4H), 4.11-3.98 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.53 (q, J = 5.3 Hz, 1H).
다음의 과정은 1,3- 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사닐 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 합성을 예시한다.
Figure pct00109
단계 1: 물 (73 mL) 중의 탄산수소 나트륨 (7.50 g, 90 mmol, 3 당량)의 교반 용액에, 3-사이클로-헥센-1-카르복실산 (3.78 g, 30 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 그것이 투명해질 때까지 교반하였다. 그런 다음, 물 (73 mL) 중의 요오드화 칼륨 (29.90 g, 180 mmol, 6 당량) 및 요오드 (7.98 g, 31.50 mmol, 1.05 당량)의 용액을 일부분씩(in one portion) 첨가하고 반응 혼합물을 빛으로부터 보호하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. DCM으로의 추출을 3회 수행하고 조합한 유기 층을 10% 수성 티오황산 나트륨; 10% 수성 탄산수소 나타륨 및 물로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 (4S)-4-요오도-6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-온 (7.21 g, 95%)을 유백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 톨루엔 (72 mL) 중의 요오도 중간체 (7.21 g, 28.60 mmol, 1 당량)의 교반된 현탁액에 DBU (6.40 mL, 42.91 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 적하방식으로 첨가하였다. 혼합물을 환류로 3시간 동안 가온한 후, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이크로헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 정제하여 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-7-온 (3.35 g, 94%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.26-6.19 (m, 1H), 5.87-5.81 (m, 1H), 4.75 (tt, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57-2.39 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H).
단계 3: 건조 THF (70 mL) 중의 알켄 중간체 (1.68 g, 13.50 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 수소화 알루미늄 리튬 (THF 중의 1 M, 20 mL, 20 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 그런 다음 물 (2 mL), 15% 수성 수산화 나트륨 (2 mL) 및 물 (5 mL)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 30분 동안 교반하였다. 염을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 (1S,5S)-5-(하이드록시메틸)사이클로헥스-2-엔-1-올 (1.87 g, quant.)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: 건조 DMF (67 mL) 중의 다이올 중간체 (1.87 g, 13.50 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 이미다졸 (1.84 g, 27 mmol, 2 당량) 및 3차-부틸(클로로)다이페닐실란 (3.51 mL, 13.50 mmol, 1 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적하방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 (1S,5S)-5-[[3차-부틸(다이페닐)실릴]옥시메틸]사이클로헥스-2-엔-1-올 (2.77 g, 56%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 6H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.00-1.76 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
단계 5: 건조 THF (13 mL) 중의 바로 전 중간체 (940 mg, 2.56 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 트라이페닐포스핀 (1.35 g, 5.13 mmol, 2 당량) 및 벤조산 (626 mg, 5.13 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 그런 다음, DIAD (1 mL, 5.13 mmol, 2 당량)를 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 두었다. 그 결과의 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류 오일을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-5% EtOAc)에 의해 정제하여 [(1R,5S)-5-[[3차-부틸(다이페닐)실릴]옥시메틸]사이클로헥스-2-엔-1-일] 벤조에이트 (1.01 g, 84%)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 6: 이전 중간체 (1.0 g, 2.12 mmol, 1 당량)를 메탄올 (20 mL) 중의 메톡사이드 나트륨 (MeOH 중의 0.5 M, 4.7 mL, 2.33 mmol, 1.1 당량)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 밤새 놓아두었다. 이어서 미정제물의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-30% EtOAc)에 의한 정제에 의한 농축으로 (1R, 5S)-5-[[3차-부틸(다이페닐)실릴]옥시메틸]사이클로헥스-2-엔-1-올 (606 mg, 78%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.66 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 6H), 5.95-5.81 (m, 2H), 4.23 (bs, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H).
단계 7: 건조 THF (16 mL) 중의 알코올 중간체 (600 mg, 1.64 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 트라이페닐포스핀 (859 mg, 3.28 mmol, 2 당량) 및 2,6-다이클로로퓨린 (620 mg, 3.28 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 그런 다음, DIAD (645 μL, 3.28 mmol, 2 당량)를 적하방식으로 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 25%의 트란스 유도체로 오염된 3차-부틸-[[(1R,5R)-5-(2,6-다이클로로퓨린-9-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]메톡시]-다이페닐-실란 (395 mg, 45%)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 시스, 0.75H), 8.12 (s, 트란스, 0.25H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.43-7.35 (m, 6H), 6.40-6.35 (m, 트란스, 0.25H), 6.21-6.15 (m, 시스, 0.75H), 5.89-5.84 (m, 트란스, 0.25H), 5.72-5.69 (m, 시스, 0.75H), 5.44-5.40 (m, 시스, 0.75H), 5.33-5.29 (m, 트란스, 0.25H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 시스, 1.5H), 3.54 (d, J = 5.6 Hz, 트란스, 0.5H), 2.40-1.86 (m, 4H), 1.76-1.44 (m, 1H), 1.05 (s, 시스, 6.4H), 0.99 (s, 트란스, 2.1H).
단계 8: 건조 THF (4.3 mL) 중의 바로 전 중간체 (231 mg, 0.43 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 (350 μL, 2.15 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하에 적하방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음 탄산수소 나트륨의 포화 용액을 중성 pH가 이루어질 때까지 느리게 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의한 잔류물의 정제로 [(1R, 5R)-5-(2,6-다이클로로퓨린-9-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]메탄올 (125 mg, 97%)을 25%의 트란스 유도체로 오염된 백색으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 6.44-6.37 (m, 트란스, 0.25H), 6.23-6.16 (m, 1H, 시스, 0.75H), 5.92-5.86 (m, 트란스, 0.25H), 5.75-5.72 (m, 시스, 0.75H), 5.50-5.43 (m, 시스, 0.75H), 5.38-5.34 (m, 트란스, 0.25H), 3.70-3.55 (m, 2H), 2.51-1.87 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 1H).
단계 9: 건조 THF (1.4 mL) 중의 바로 전 중간체 (170 mg, 0.57 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 암모니아 수용액 (28%, 1.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새도록 가온한 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의한 정제로 [(1R, 5R)-5-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]메탄올 (158 mg, 99%)을 25%의 트란스 유도체로 오염된 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 시스, 0.75H), 7.98 (s, 트란스, 0.25H), 7.75 (bs, 2H), 6.26-6.19 (m, 트란스, 0.25H), 6.04-5.99 (m, 시스, 0.75H), 5.86-5.81 (m, 트란스, 0.25H), 5.73-5.68 (m, 시스, 0.75H), 5.17-5.07 (m, 1H), 4.60 (t, J = 4.8 Hz, 시스, 0.75H), 4.51-4.48 (m, 트란스, 0.25H), 3.34-3.32 (m, 2H, DMSO로 중복됨), 2.28-1.55 (m, 5H). ESI-MS: 280.2 (M+H)+.
단계 10: DMF (2 mL) 중의 바로 전 중간체 (56 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 카르보닐다이이미다졸 (49 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후에, 적절한 아민 (3 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또는 50℃에서 완료시까지 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 유도체를 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다.
[(1 R ,5 R )-5-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]메틸N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 [(1R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]메탄올로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 67 mg (74%)의 표제 화합물, 25%의 트란스 유도체를 포함함. ESI-MS: 457.4 (M+H)+.
[(1R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]메틸N-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트를 [(1R,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]메탄올로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 40 mg (41%)의 표제 화합물, 25%의 트란스 유도체를 포함함. ESI-MS: 481.4 (M+H)+.
단계 11: EtOH/EtOAc (각각 30 mL/mmol) 중의 바로 전 화합물 (1 당량)의 교반 용액에, 탄소 상의 10% 백금을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 수소 가스를 풍선을 통해 10분 동안 거품을 일으키고 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 통과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH) 및/또는 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100% MeOH)에 의한 정제로 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물은 이 과정을 예시하는 실례이다.
[(1 R ,3 S )-3-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥실]메틸-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 [(1R, 5R)-5-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]메탄올로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 30 mg (81%)의 표제 화합물, 25%의 트란스 유도체를 포함함. ESI-MS: 459.5 (M+H)+.
다음의 과정은 1,4 사이클로헥사닐 퓨린 뉴클레오사이드 유사체의 합성을 예시한다.
Figure pct00110
단계 1: 건조 THF (80 mL) 중의 에틸 4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트 (2.78 g, 16.0 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 수소화 알루미늄 리튬 (THF 중의 1 M, 24 mL, 24.0 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적하방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 0℃로 냉각하고 물 (1 mL), 15% 수성 수산화 나트륨 (1 mL) 및 물 (3 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새도록 교반하였다. 염을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산올 (2.10 g, quant.)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: 건조 DMF (67 mL) 중의 바로 전 중간체 (755 mg, 5.80 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 이미다졸 (790 mg, 11.60 mmol, 2 당량) 및 3차-부틸(클로로)다이페닐실란 (1.5 mL, 5.80 mmol, 1 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 적하방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 10-30% EtOAc)에 의해 정제하여 시스 이성질체 (1S,4S)-4-(((3차-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸) 사이클로헥산-1-올 (1차 용출 산물, 606 mg) 및 트란스 이성질체 (1R,4R)-4-(((3차-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)사이클로헥산-1-올 (2차 용출 산물, 754 mg)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 시스 화합물: 7.71-7.69 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 4.01 (bs, 1H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.54 (m, 7H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.08 (s, 9H). 트란스 화합물: 7.69-7.67 (m, 4H), 7.47-7.38 (m, 6H), 3.57 (bs, 1H), 3.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.44 (bs, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 10H).
단계 3: 건조 THF (18 mL) 중의 트란스 이성질체 (662 mg, 1.80 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 트라이페닐포스핀 (944 mg, 3.60 mmol, 2 당량) 및 2,6-다이클로로퓨린 (680 mg, 3.60 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 그런 다음, DIAD (710 μL, 3.28 mmol, 2 당량)를 30분에 걸쳐 적하방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 9-((1S,4S)-4-(((3차-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)사이클로헥실)-2,6-다이클로로-9H-퓨린 (414 mg, 43%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 4H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.98 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06-1.62 (m, 9H), 1.09 (s, 9H).
단계 4: 건조 THF (20 mL) 중의 바로 전 중간체 (1.10 g, 2.04 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드 (1.70 mL, 10.20 mmol, 5 당량)를 질소 분위기 하에 적하방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음 포화 탄산수소 나트륨 용액을 중성의 pH가 이루어질 때까지 느리게 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의한 정제로 ((1S,4S)-4-(2,6-다이클로로퓨린-9-일)사이클로헥실)메탄올 (479 mg, 78%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 3.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19-1.73 (m, 9H).
단계 5: 건조 THF (2.5 mL) 중의 바로 전 중간체 (301 mg, 1 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 암모니아 수용액 (25%, 2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새도록 가온한 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물의 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의한 정제로 (1S,4S)-4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥실)메탄올 (268 mg, 95%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 3.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.04-1.72 (m, 7H). ESI-MS: 282.3 (M+H)+.
단계 6: DMF (2 mL) 중의 바로 전 중간체 (56 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 카르보닐다이이미다졸 (49 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 적절한 아민 (3 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또는 50℃에서 완료될 때가지 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 유도체를 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다.
2-[(1 S ,4 S )-4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥실]에틸 N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)카바메이트를 (1S,4S)-4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥실)메탄올로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 81 mg (89%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 4H), 2.09-1.67 (m, 9H).
2-[(1 S ,4 S )-4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥실]에틸-N-[[3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트를 (1S,4S)-4-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)사이클로헥실)메탄올로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 76 mg (78%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.62-7.56 (m, 4H), 4.37-4.27 (m, 3H), 4.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 6H).
실시예 11: 다양한 아민 중간체의 제조.
4-벤질아민설폰아미드 유도체의 제조
Figure pct00111
건조 THF (20 mL) 중의 4-(브로모메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (1.35 g, 5 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (700 μL, 5 mmol, 1 당량) 및 적절한 아민 (1 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다.
미정제 잔류물을 건조 DMF (10 mL)에 용해시키고 아지드 나트륨 (390 mg, 6 mmol, 1.2 당량)으로 질소 분위기 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새도록 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 미정제 혼합물의 정제는 예상했던 화합물을 초래하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
4-(아지도메틸)-N-벤질-벤젠설폰아미드를 4-(브로모메틸)벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 1.18 g (78 %)의 표제 화합물.
4-(아지도메틸)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤젠설폰아미드를 4-(브로모메틸)벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 1.39 g (83 %)의 표제 화합물.
4-(아지도메틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드를 4-(브로모메틸)벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 수율: 무색 오일로서 876 mg (78 %)의 표제 화합물.
Figure pct00112
THF (5mL/mmol) 중의 아지드 (1 당량)의 교반 용액에, 트라이페닐포스핀 (2 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가온하였다. 물 (20 당량)을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 미정제 혼합물의 진공 하에서의 농축 및 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH + 2% NH4OH)에 의한 정제로 아미노 유도체를 얻었다.
다음의 화합들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
4-(아미노메틸)-N-벤질-벤젠설폰아미드를 4-(아지도메틸)-N-벤질-벤젠설폰아미드 (1.18 g, 3.90 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 1.07 g (99%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 5H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 2H).
4-(아미노메틸)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤젠설폰아미드를 4-(아지도메틸)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤젠설폰아미드 (1.39 g, 4.16 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 1.19 g (93%)의 표제 화합물. ESI-MS: 212.2 (M+H)+.
4-(아미노메틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드를 4-(아지도메틸)-N-메틸-벤젠설폰아미드 (856 mg, 3.78 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 546 mg (72%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
3-벤질아민설폰아미드 유도체의 제조
Figure pct00113
건조 THF (10 mL) 중의 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드 (1 g, 5 mmol)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (700 μL, 5 mmol, 1 당량) 및 적절한 아민 (1 당량)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 예상했던 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
N-벤질-4-시아노-벤젠설폰아미드를 3-시아노벤젠-설포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 1.31 g (92%)의 표제 화합물.
N-메틸-4-시아노-벤젠설폰아미드를 3-시아노벤젠-설포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 899 mg (92%)의 표제 화합물.
4-모르폴리노설포닐벤조니트릴을 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였다. 수율: 무색 오일로서 812 mg (64 %)의 표제 화합물.
Figure pct00114
절대 에탄올 (4 mL/mmol) 및 농축 HCl (0.4 mL/mmol) 중의 3-시아노벤젠설포닐아미드 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 탄소 상의 10% 팔라듐 (약 20 중량%)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 수소 가스를 10분 동안 반응 혼합물을 통해 기포화하고 혼합물을 밤새도록 수소 분위기 하에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 통과시키고 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH + 2% NH4OH)에 의한 정제로 예상했던 화합물을 생산하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
N-벤질-4-아미노-벤젠설폰아미드를 N-벤질-4-시아노-벤젠설폰아미드 (817 mg, 3 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 602 mg (73 %)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (bs, 2H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.43 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
N-메틸-4-아미노-벤젠설폰아미드를 N-메틸-4-시아노-벤젠설폰아미드 (450 mg, 2.29 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 399 mg (87%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (bs, 2H), 8.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
(4-모르폴리노설포닐페닐)메탄아민을 4-모르폴리노설포닐벤조니트릴 (812 mg, 3.13 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 무색 오일로서 714 mg (89 %)의 표제 화합물.
Boc 보호를 위한 일반 과정
Figure pct00115
건조 DCM 중의 벤질아민 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 트라이에틸아민 (1.5 당량) 및 다이-3차-부틸 다이카보네이트 (1-1.2 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 다음에 물을 첨가하고, 상들을 분리하고 수성 상을 DCM으로 1회 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3차 -부틸 N-[(3-브로모페닐)메틸]카바메이트를 3-브로모벤질아민 (2 g, 10.75 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 2.47g (80%)의 표제 화합물.
3차 -부틸 N-[(4-아미노페닐)메틸]카바메이트를 4-아미노벤질아민 (2 g, 16.37 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 3.275g (90%)의 표제 화합물. ESI-MS: 223.3 (M+H)+.
3차 -부틸 N-[(3-하이드록시페닐)메틸]카바메이트를 3-(아미노메틸)페놀 (1 g, 8.12 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 1.281g (70%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 4.89 (bs, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
3차 -부틸 N-[(4-하이드록시페닐)메틸]카바메이트를 4-하이드록시벤질아민 (2 g, 16.24 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 무색 오일로서 3.17g (87%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89-6.74 (m, 2H), 4.87 (bs, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
3차 -부틸 N-[(3-요오도페닐)메틸]카바메이트를 3-요오도벤질아민 (1.18 g, 5.06 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 1.42g (84%)의 표제 화합물.
3차 -부틸 N-[(4-요오도페닐)메틸]카바메이트를 4-요오도벤질아민 (967 mg, 4.15 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 1.25g (91%)의 표제 화합물.
4-벤질아민설폰아미드 유도체 "인버스(inverse)"의 제조
Figure pct00116
건조 피리딘 (2.7 mL) 중의 3차-부틸 N-[(4-아미노페닐)메틸]카바메이트 (300 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에, 적절한 설포닐 클로라이드 (1.2 당량)를 0℃에서 질소 분위기 하에 적하방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3차 -부틸 N-[[4-(메탄설폰아미도)페닐]메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(4-아미노페닐)메틸]카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 밝은 갈색 분말로서 405 mg (100%)의 표제 화합물. ESI-MS: 299.4 (M-H)-.
3차 -부틸 N-[[4-(아이소부틸설포닐아미노)페닐]메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(3-아미노페닐)메틸]카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 446 mg (97%)의 표제 화합물. ESI-MS: 341.4 (M-H)-.
3차 -부틸 N-[[4-(벤젠설폰아미도)페닐]메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(4-아미노페닐)메틸]카바메이트로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 450 mg (92%)의 표제 화합물. ESI-MS: 361.4 (M-H)-.
Figure pct00117
건조 DCM 중의 카바메이트 (1 당량)의 교반 용액에 TFA (13 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 퀀칭하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 예상했던 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
N-[4-(아미노메틸)페닐]메탄설폰아미드를 3차-부틸 N-[[4-(메탄설폰아미도)페닐]메틸]카바메이트 (230 mg, 0.77 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 황색 분말로서 128 mg (84%)의 표제 화합물.
N-[4-(아미노메틸)페닐]-2-메틸-프로판-1-설폰아미드를 3차-부틸 N-[[4-(아이소부틸설포닐아미노)페닐]메틸]카바메이트 (260 mg, 0.76 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 190 mg (100%)의 표제 화합물.
N-[4-(아미노메틸)페닐]벤젠설폰아미드를 3차-부틸 N-[[4-(벤젠설폰아미도)페닐]메틸]카바메이트 (275 mg, 0.76 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 170 mg (85%)의 표제 화합물.
3 및 4-알콕시벤질아민 유도체의 제조
Figure pct00118
DMF (13 mL) 중의 페놀 (300 mg, 1.34 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (557 mg, 4.03 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 그런 다음 적절한 브롬화 알킬 (1.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3차 -부틸 N-[(3-아이소펜틸옥시페닐)메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(3-하이드록시페닐)메틸]카바메이트 (300 mg, 1.34 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 무색 오일로서 346 mg (88%)의 표제 화합물. ESI-MS: 294.2 (M+H)+.
3차 -부틸 N-[(4-아이소펜틸옥시페닐)메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(4-하이드록시페닐)메틸]카바메이트 (500 mg, 2.24 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 무색 오일로서 565 mg (86%)의 표제 화합물.
Figure pct00119
건조 THF (7 mL) 중의 페놀 (200 mg, 0.90 mmol)의 교반 용액에, 트라이페닐포스핀 (470 mg, 1.79 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고 상응하는 알코올 (2 당량)을 첨가하였다. 그런 다음 DIAD (0.353 mL, 1.79 mmol)를 적하방식으로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3차 -부틸 N-[(3-아이소부톡시페닐)메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(3-하이드록시페닐)메틸]카바메이트 (200 mg, 0.90 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 145 mg (58%)의 표제 화합물. ESI-MS: 280.2 (M+H)+.
3차 -부틸 N-[(4-아이소부톡시페닐)메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(4-하이드록시페닐)메틸]카바메이트 (500 mg, 2.24 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 503 mg (80%)의 표제 화합물.
Figure pct00120
건조 DCM 중의 카바메이트 (1 당량)의 교반 용액에, TFA (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 퀀칭하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 예상했던 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
(3-아이소펜틸옥시페닐)메탄아민을 3차-부틸 N-[(3-아이소펜틸옥시페닐)메틸]카바메이트 (346 mg, 1.18 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 228 mg (100%)의 표제 화합물.
(4-아이소펜틸옥시페닐)메탄아민을 3차-부틸 N-[(4-아이소펜틸옥시페닐)메틸]카바메이트 (200 mg, 0.72 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 무색 오일로서 120 mg (100%)의 표제 화합물.
3 및 4-알킬아미노벤질아민 유도체의 제조
Figure pct00121
질소 분위기 하에 DMSO (6 mL) 중의 요오도 유도체 (300 mg, 0.90 mmol), CuI (26 mg, 0.14 mmol), L-프롤린 (26 mg, 0.23 mmol), K2CO3 (498 mg, 3.60 mmol), 적절한 아민 (4 당량)의 혼합물을 80℃에서 완료될 때가지 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3차 -부틸 N-[(3-피롤리딘-1-일페닐)메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(3-요오도페닐)메틸]카바메이트 (300 mg, 0.90 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 205 mg (82%)의 표제 화합물. ESI-MS: 277.2 (M+H)+.
3차 -부틸 N-[(4-피롤리딘-1-일페닐)메틸]카바메이트를 3차-부틸 N-[(4-요오도페닐)메틸]카바메이트 (300 mg, 0.90 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 229 mg (92%)의 표제 화합물.
Figure pct00122
건조 DCM 중의 카바메이트 (1 당량)의 교반 용액에, TFA (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 퀀칭하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 예상했던 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
(3-피롤리딘-1-일페닐)메탄아민을 3차-부틸 N-[(3-피롤리딘-1-일페닐)메틸]카바메이트 (203 mg, 0.74 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 갈색 오일로서 130 mg (100%)의 표제 화합물.
(4-피롤리딘-1-일페닐)메탄아민을 3차-부틸 N-[(4-피롤리딘-1-일페닐)메틸]카바메이트 (150 mg, 0.54 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일100 mg (100%)의 표제 화합물.
이미다조[1,2-a]피리딘 벤질아민 유도체의 제조
Figure pct00123
이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴: 절대 EtOH (50 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴 (2.38 g, 20 mmol)의 용액에, 클로로아세트알데하이드 (물 중의 50%, 12.7 mL, 100 mmol)를 첨가하였다. 반응을 5시간 동안 환류시킨 후 농축하였다. 그 결과의 황색 고체를 물 (20 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액을 침전이 생성될 때까지 (pH = 8) 첨가하였다. 그런 다음 침전물을 수집하고 KOH 상에서 건조시켜서 표제 화합물 (1.56 g, 55%)을 황색 분말로서 얻었다. ESI-MS: 144.2 (M+H)+.
2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴: 절대 EtOH (50 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴 (1.12 g, 10 mmol)의 용액에, 2-브로모아세토페논 (1.99 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응을 24시간 동안 환류시킨 후 농축하였다. 그 결과의 황색 고체를 물에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액을 침전이 생성될 때까지 (pH = 8) 첨가하였다. 그런 다음 침전물을 수집하고 KOH 상에서 건조시켜서 베이지색 고체를 얻었다. 모액을 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (654 mg, 30%)을 얻었다.
Figure pct00124
MeOH (5 mL) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 유사체 (2 mmol)의 교반 용액에, 라니 니켈 (물 주의 슬러리, 1 g) 및 수성 암모니아 (2 mL)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 10분 동안 기포화하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 조심스럽게 통과시키고 농축하여 예상했던 화합물을 정량 수율로 얻었다.
벤조푸란 유도체의 제조
Figure pct00125
AcOH 중의 4-하이드록시벤질아민 (1 g, 8.12 mmol)의 현탁액에, HBr (33% in AcOH, 4 mL) 및 AcOH (2.8 mL) 중의 Br2 (0.458 mL, 8.93 mmol) 용액을 연속적으로 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 AcOH 및 Et2O로 여러 번 세척하여 4-(아미노메틸)-2-브로모페놀.HBr을 백색 분말 (1.785 g , 78%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 8.06 (bs, 3H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H).
건조 DCM (20 mL) 중의 바로 전 중간체 (1.755 g, 6.20 mmol)의 교반 용액에 다이아이소프로필에틸아민 (3.24 mL, 18.61 mmol) 및 다이-3차-부틸 다이카보네이트 (1.57 mL, 6.82 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 3차-부틸 N-[(3-브로모-4-하이드록시페닐)메틸]-카바메이트를 무색 오일 (1.795 g, 95%)로서 얻었다. ESI-MS: 301.9-303.9 (M+H)+.
건조 DCM (35 mL) 중의 바로 전 중간체 (1.795 g, 5.94 mmol)의 교반 용액에 트라이에틸아민 (2.49 mL, 17.82 mmol) 및 무수 아세트산 (0.62 mL, 6.53 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 [2-브로모-4-[(3차-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐] 아세테이트를 백색 분말 (1.780 g, 87%)로서 얻었다. ESI-MS: 341.9-343.9 (M-H)-.
바로 전 중간체 (1 g, 2.91 mmol), CuI (55 mg, 0.29 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (102 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에, Et3N (10 mL) 중의 적절한 알킨 (1.5 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하고 90℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다. 결합 생성물을 MeOH (15 mL)에 용해시키고 K2CO3 (1.5 당량)을 첨가하고 그 혼합물을 환류 하에 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3차 -부틸 N-[(2-사이클로프로필벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트를 [2-브로모-4-[(3차-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐] 아세테이트 (1 g, 2.91 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 238 mg (29%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.81 (bs, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.00-0.93 (m, 4H).
3차 -부틸 N-[(2-페닐벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트를 [2-브로모-4-[(3차-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐] 아세테이트 (1 g, 2.91 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 226 mg (24%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
Figure pct00126
건조 DCM 중의 벤조푸란 (1 당량)의 교반 용액에, TFA (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 퀀칭하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
(2-사이클로프로필벤조푸란-5-일)메탄아민을 3차-부틸 N-[(2-사이클로프로필벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트 (185 mg, 0.64 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 122 mg (100%)의 표제 화합물.
(2-페닐벤조푸란-5-일)메탄아민을 3차-부틸 N-[(2-페닐벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트 (150 mg, 0.46 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 백색 분말로서 105 mg (100%)의 표제 화합물.
벤즈이미다졸 유도체의 제조
Figure pct00127
DMF (34 mL) 중의 4-플루오로-3-니트로벤질 브로마이드 (1 g, 4.27 mmol)의 교반 용액에 소듐 아지드 (333 mg, 5.13 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 AtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 4-(아지도메틸)-1-플루오로-2-니트로벤젠을 오렌지색 오일로서 얻었다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
DMF (35 mL) 중의 바로 전 중간체 (912 mg)의 교반 용액에, 아이소프로필아민 (0.55 mL, 6.41 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완료될 때가지 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 AtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 오렌지색 오일 (745 mg, 74%, 2 단계)로서 얻었다. ESI-MS: 236.2 (M+H)+.
바로 전 중간체 (733 mg, 3.12 mmol), PPh3 (1.06 g, 4.05 mmol)의 혼합물에, H2O (0.43 mL) 및 THF (20 mL)를 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 오렌지색 오일 (565 mg, 87%)로서 얻었다.
건조 DCM (18 mL) 중의 바로 전 중간체 (565 mg, 2.70 mmol)의 교반 용액에 트라이에틸아민 (0.83 mL, 5.94 mmol) 및 다이-3차-부틸 다이카보네이트 (0.62 mL, 2.70 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 오렌지색 분말 (800 mg, 96%)로서 얻었다.
MeOH (20 mL) 중의 바로 전 중간체 (800 mg, 2.59 mmol)의 혼합물에, 10% Pd/C (80 mg)를 첨가하였다. 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고, 감압 하에 농축하여 예상했던 화합물을 자주색 오일로서 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
바로 전 중간체 (753 mg) 및 트라이에틸 오르토포르메이트 (13 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 3차-부틸 N-[(1-아이소프로필벤즈이미다졸-5-일)메틸]카바메이트를 백색 분말 (653 mg, 87%, 2 단계)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H).
다음의 화합물은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3차 -부틸 N-[(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)메틸]카바메이트: 밝은 갈색 분말. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
Figure pct00128
건조 DCM 중의 보호된 벤즈이미다졸 (1 당량)의 교반 용액에 TFA (10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 퀀칭하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 예상했던 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
(1-아이소프로필벤즈이미다졸-5-일)메탄아민을 3차-부틸 N-[(1-아이소프로필벤즈이미다졸-5-일)메틸]카바메이트 (200 mg, 0.64 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 갈색 오일로서 131 mg (100%)의 표제 화합물.
(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)메탄아민을 3차-부틸 N-[(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)메틸]카바메이트 (150 mg, 0.57 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 밝은 갈색 분말로서 160 mg (87%)의 표제 화합물.
Figure pct00129
DCE (1.2 mL) 및 AcOH (0.16 mL, 2.72 mmol) 중의 5-브로모-2-니트로아닐린 (100 mg, 0.46 mmol)의 현탁액에 적절한 알데하이드 (1.9 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. NaBH(OAc)3 (273 mg, 1.29 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 퀀칭하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
5-브로모-N-아이소펜틸-2-니트로아닐린을 5-브로모-2-니트로아닐린 (100 mg, 0.46 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 황색 오일로서 126 mg (95%)의 표제 화합물. ESI-MS: 286.9-288.9 (M+H)+.
5-브로모-N-아이소부틸-2-니트로아닐린을 5-브로모-2-니트로아닐린 (600 mg, 2.76 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 적색 오일로서 426 mg (56%)의 표제 화합물. ESI-MS: 273.0-275.0 (M+H)+.
DMF (6.6 mL) 중의 바로 전 중간체 (426 mg, 1.56 mmol)의 교반 용액에 시안화 아연 (238 mg, 2.03 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. Pd(PPh3)4 (180 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3-아이소펜틸아미노-4-니트로벤조니트릴을 5-브로모-N-아이소펜틸-2-니트로아닐린 (602 mg, 2.10 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 오렌지색 분말로서 440 mg (90%)의 표제 화합물. ESI-MS: 234.1 (M+H)+.
3-아이소부틸아미노-4-니트로벤조니트릴을 5-브로모-N-아이소부틸-2-니트로아닐린 (426 mg, 1.56 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 적색 분말로서 315 mg (92%)의 표제 화합물.
3-아이소프로필아미노-4-니트로벤조니트릴: DMF (7 mL) 중의 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (500 mg, 3.01 mmol)의 교반 용액에, 아이소프로필아민 (0.39 mL, 4.51 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완료될 때가지 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 적색 분말로서 얻었다. ESI-MS: 205.2 (M+H)+.
MeOH (15 mL) 중의 니트로벤조니트릴 (440 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C (44 mg)를 첨가하였다. 밤새도록 수소 분위기 하에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고, 감압 하에 농축하여 예상했던 화합물을 밝은 갈색 분말로서 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다. 이 중간체 및 트라이에틸 오르토포르메이트 (9.5 mL)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
3-아이소펜틸벤즈이미다졸-5-카르보니트릴을 3-아이소펜틸아미노-4-니트로벤조니트릴 (440 mg, 1.44 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 밝은 갈색 분말로서 266 mg (93% 2 단계)의 표제 화합물. ESI-MS: 214.2 (M+H)+.
3-아이소부틸벤즈이미다졸-5-카르보니트릴을 3-아이소부틸아미노-4-니트로벤조니트릴 (315 mg, 1.89 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 밝은 갈색 분말로서 341 mg (85% 2 단계)의 표제 화합물. ESI-MS: 200.2 (M+H)+.
Figure pct00130
암모니아 (MeOH 중의 7 N 용액, 9 mL) 중의 벤즈이미다졸 (190 mg, 0.89 mmol)의 혼합물에, 라니 니켈 (물 중의 슬러리, 1 g)을 첨가하였다. 밤새도록 수소 분위기 하에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고, 감압 하에 농축하여 예상했던 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
(3-아이소펜틸벤즈이미다졸-5-일)메탄아민을 3-아이소펜틸벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (190 mg, 0.89 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 녹색 오일로서 195 mg (100%)의 표제 화합물.
(3-아이소부틸벤즈이미다졸-5-일)메탄아민을 3-아이소부틸벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (175 mg, 0.88 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 오렌지색 오일로서 180 mg (100%)의 표제 화합물.
인돌 유도체의 제조
Figure pct00131
DMF (8.7 mL) 중의 인돌 (500 mg, 3.52 mmol)의 교반 용액에, NaH (미네랄 오일 중의 60%, 211 mg, 5.28 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 적절한 알킬 브로마이드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 그런 다음 미정제 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 예상했던 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
1-아이소부틸인돌-5-카르보니트릴을 5-시아노인돌 (500 mg, 3.52 mmol)로부터 얻었다. 수율: 무색 오일로서 680 mg (98%)의 표제 화합물. ESI-MS: 199.2 (M+H)+.
1-아이소부틸인돌-6-카르보니트릴을 6-시아노인돌 (500 mg, 3.52 mmol)로부터 얻었다. 수율: 무색 오일로서 645 mg (92%)의 표제 화합물. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Figure pct00132
건조 THF (1 mL) 중의 인돌 (120 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에, LiAlH4 (1M THF, 1.21 mL, 1.21 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 수산화 나트륨의 10% 수용액으로 퀀칭하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 예상했던 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
다음의 화합물들은 이 과정을 예시하는 실례이다:
(1-아이소부틸인돌-5-일)메탄아민을 1-아이소부틸인돌-5-카르보니트릴 (120 mg, 0.61 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 녹색 오일로서 122 mg (100%)의 표제 화합물.
(1-아이소부틸인돌-6-일)메탄아민을 1-아이소부틸인돌-6-카르보니트릴 (200 mg, 1.01 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 녹색 오일로서 204 mg (100%)의 표제 화합물.
2-클로로-3-아이소프로필벤질아민 및 2-클로로-5-아이소프로필벤질아민의 제조
Figure pct00133
질소 분위기 하의 다이옥산/물 (6/1, 5 mL/mmol) 중의 2-클로로-X-브로모벤질아민 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 탄산 나트륨 (2 당량), 2,2-다이메틸에테닐보론산 (1.1 당량) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체 (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 밤새도록 가온하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 미정제물의 정제를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 실시하여 예상했던 화합물을 얻었다.
[2-클로로-5-(2-메틸프로프-1-엔일)페닐]메탄아민을 (5-브로모-2-클로로-페닐)메탄아민 (500 mg, 2.27 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 진한 색 오일로서 248 mg (56%)의 표제 화합물. ESI-MS: 196.2 (M+H)+.
[2-클로로-3-(2-메틸프로프-1-엔일)페닐]메탄아민을 (3-브로모-2-클로로-페닐)메탄아민 (500 mg, 2.27 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 진한 색 오일로서 326 mg (73%)의 표제 화합물. ESI-MS: 196.2 (M+H)+
Figure pct00134
MeOH (10 mL/mmol) 중의 알켄 유도체 (1 당량)의 교반 용액에, 탄소 상의 10% 백금 (~30 중량%)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 수서 가스를 반응 혼합물을 통해 10분 동안 기포화하고 혼합물을 수소 분위기 하에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고 용매를 감압 하에 제거하여 포화된 화합물을 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
(2-클로로-5-아이소부틸-페닐)메탄아민을 [2-클로로-5-(2-메틸프로프-1-엔일)페닐]메탄아민 (248 mg, 1.27 mmol). 수율: 황색 오일로서 205 mg (82%)의 표제 화합물. ESI-MS: 198.2 (M+H)+.
(2-클로로-3-아이소부틸-페닐)메탄아민을 [2-클로로-3-(2-메틸프로프-1-엔일)페닐]메탄아민 (326 mg, 1.67 mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 갈색 오일로서 275 mg (83%)의 표제 화합물. ESI-MS: 198.2 (M+H)+.
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
실시예 12: 단백질 키나아제 억제를 측정하는 생물학적 검정
단백질 키나아제 억제를 측정하기 위하여 생화학적 검정을 수행하였다. 키나아제 결합 검정을 SelectScreen Biochemical Kinase Profiling Service®을 사용하여 상이한 키나아제들에 대해 수행하였다. 모든 키나아제에 대하여, Z'-Lyte ® 생화학적 키나아제 검정 기술을 사용하되, 예외적으로 FLT3-ITD에 대해서는 LanthaScreen® 키나아제 검정 기술을 사용하였다.
억제를 50 nM에서 각각의 화합물에 대해 이중으로 측정하였고 백분율로 기록한다. 일부 데이터를 표 2에 나타낸다.
NB: 억제를 다음과 같이 기록한다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166

Claims (20)

  1. 일반식 (I)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 [이하 화합물 (C)], 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00167

    식에서:
    - A의 각각은 독립적으로 수소, C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬은 할로, NO2, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 할로, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SR11, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 추가로 선택적으로 치환되고; R11　및 R12의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아르알킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 모노- 또는 다이알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O―C1-6알킬, CF3, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    - X와 Y의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, O, C, S, NR7로부터 선택되며; R7은 수소, 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되고;
    - Z의 각각은 O, S, N―CN, N―OR8이며; 이때 R8은 수소, 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되고;
    - R1 및 R2의 각각은 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기; OR13, SR13 또는 N(R13)2로 선택적으로 치환되고; 이때 R13의 각각은 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되며, j는 0 내지 7의 범위의 정수이고; 단 j가 0이고 Y가 NR7이면, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 고리형 모이어티를 형성할 수 있고;
    - R3, R3', R4 및 R4'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐은 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 치환되고;
    - T의 각각은 O, S, NR9, 또는 제 2 부착점이 고리형 시스템의 임의의 탄소 원자에 있을 수 있는 식 (T-a) 내지 (T-e)의 이가 모이어티로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 대시 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
    Figure pct00168

    R9는 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-12　알킬로부터 선택되며;
    - R"의 각각은 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15　알키닐로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐은 할로겐 원자,아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되며; p1의 각각은 0 내지 4의 범위의 정수이고; p2의 각각은 0 내지 6의 범위의 정수이며; p3의 각각은 0 내지 8의 범위의 정수이고; p4의 각각은 0 내지 10의 범위의 정수이며; p5의 각각은 0 내지 8의 범위의 정수이고;
    - k의 각각은 0 내지 7의 범위의 정수이며; l의 각각은 0 내지 1의 범위의 정수이고; m의 각각은 0 내지 7의 범위의 정수이며, 단 k와 m의 합은 1 이상이고;
    - 헤테로고리의 각각은 (B-a) 내지 (B-d)로 구성되는 군으로부터 선택된 변형된 핵염기이며:
    Figure pct00169

    식에서:
    · Rc 및 Rc'의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로 또는 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; c의 각각은 0 내지 2의 범위의 정수이고;
    · Ra의 각각은 독립적으로 수소, 할로, CF3, N(R14)2, CN, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬 또는 O―C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R14의 각각은, 서로 독립적으로, 수소, C1-15 알킬, 또는 사이클로알킬로부터 선택되며; 바람직하게는 Ra의 각각은 독립적으로 수소, 할로, N(R14)2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 할로 또는 C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 R14의 각각은, 서로 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 바람직하게는 Ra의 각각은 C1-15 알킬, C1-15 사이클로알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐이고, 보다 바람직하게는 Ra의 각각은 C1-10 알킬, C1-6 사이클로알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이며;
    · X1의 각각은 독립적으로 수소, 할로, 및 N(Rb)2로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 Rb는 수소이거나 할로겐 원자, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-15　알킬이며, 바람직하게는 Rb는 수소 또는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-5　알킬로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 Rb는 수소이며;
    · X2의 각각은 수소 또는 할로, C1-15 알킬, 또는 O―C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-15 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 X2는 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    · X3의 각각은 수소, 할로 또는 선택적으로 할로, C1-15 알킬, 또는 O―C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-15 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 X3은 수소, 할로 또는 C1-4 알킬이며;
    · U의 각각은 독립적으로 N 또는 C-Rd로부터 선택되고, 여기서 Rd는 수소, C1-5 알킬 또는 할로이며; 바람직하게는 U는 N 또는 C-Rd이고, 여기서 Rd는 수소 또는 할로이며; 보다 바람직하게는 U는 N이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물 (C)의 A는 독립적으로 다음의 모이어티들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)에 따르는 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00170
  3. 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체로서, 상기 화합물 (C)는 식 (II) 내지 (V)의 화합물들 [이하 부류 (I)의 화합물 (C)] 중에서 선택되는 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    식에서:
    - Ra의 각각은 독립적으로 수소, 할로, CF3, N(R14)2, CN, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬 또는 O―C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R14의 각각은, 서로 독립적으로, 수소, C1-15 알킬, 사이클로알킬로부터 선택되며; 바람직하게는 Ra의 각각은 독립적으로 수소, 할로, N(R14)2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 R14의 각각은, 서로 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 사이클로알킬로부터 선택되거나; 또는 바람직하게는 Ra의 각각은 C1-15 알킬, C1-15 사이클로알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐이고, 보다 바람직하게는 Ra의 각각은 C1-10 알킬, C1-6 사이클로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐이며;
    - U의 각각은 독립적으로 N, C-Rd로부터 선택되고, 여기서 Rd는 수소, C1-5 알킬 또는 할로이며; 바람직하게는 U는 N 또는 C-Rd이고, 여기서 Rd는 수소 또는 할로이며; 보다 바람직하게는 U는 N이고;
    - R' 및 R"'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR21, N(R21)2, OC(R21)2O, OC(R21)2C(R21)2O, SO2R22 또는 SO2N(R21)2로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R21)2, CON(R21)2, SO2R22, 또는 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R21 및 R22의 각각은 독립적으로 수소, C1-5　알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 아르알킬 치환기는 할로 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되며; R'는 아릴 기의 2개의 탄소 원자에 부착됨으로써 쌍환 시스템을 형성할 수 있거나; 또는 대안적으로 W가 질소일 때, R'는 아릴 기의 하나의 탄소 원자 및 질소 원자에 부착됨으로써 쌍환 시스템을 형성할 수 있고, n은 0 내지 4의 범위의 정수이며, 바람직하게는 n은 0 내지 3의 범위의 정수이고; i는 0 내지 4의 범위의 정수이며, 바람직하게는 i는 0 또는 1이고;
    - R1', R2', R3 및 R3'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소, C1-10　알킬 및 C2-10 알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알케닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R1', R2', R3 및 R3'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되며;
    - R1''　및 R2''의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-10　알킬 (상기 알킬은 할로겐 원자 또는 아릴 기로 선택적으로 치환됨); OR23 또는 N(R23)2 (R23의 각각은, 서로 독립적으로, 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택됨)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R1''　및 R2''의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-5　알킬; OR23 (R23의 각각은, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-4　알킬로부터 선택됨)으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    - Rb 및 Rb'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-15　알킬 (할로겐 원자, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고; 바람직하게는 Rb 및 Rb'의 각각은, 서로 독립적으로 및 각각의 발생시에, 수소; C1-5　알킬 (아릴, 헤테로사이클릴 또는 아르알킬 기에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 Rb는 수소이고;
    - R7의 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 예컨대, 예를 들자면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 헥실 등으로부터 선택되며; 바람직하게는 R7은 수소이고;
    - k의 각각은 2 내지 5의 범위의 정수이며;
    - W의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-할로, C-R24, O 또는 N으로부터 선택되고; R24는 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 W는 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-할로, C-R24 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는 R24는 수소 또는 C1-5　알킬이며;
    - E의 각각은 독립적으로 CH2, O, CH-할로 또는 NR25로부터 선택되고; R25는 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택되며; 바람직하게는 E의 각각은 독립적으로 CH2, O, 또는 NR25로부터 선택되고; 바람직하게는 R25는 수소 또는 C1-5　알킬로부터 선택되며;
    - B의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-할로, C-R26, O, 또는 N으로부터 선택되고; R26은 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택되며; 바람직하게는 B의 각각은, 독립적으로 및 각각의 발생시에, C-R26, O, N으로부터 선택되고; 바람직하게는 R26은 수소; C1-5　알킬로부터 선택되며;
    - j'의 각각은 0 내지 5의 범위의 정수이고, 바람직하게는 j'는 1 내지 3의 범위의 정수이며;
    - j"의 각각은 0 내지 15의 범위의 정수이고, 바람직하게는 j"는 0 내지 8의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 j"는 0 내지 4의 범위의 정수이고;
    - R8의 각각은 독립적으로 수소, 또는 식 (R8-a)의 모이어티 (G는 N 또는 C임)로 구성되는 군으로부터 선택되며; R*는 C1-6 알킬, OH, O-C1-6 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기로부터 선택되고 R*는 고리형 기의, G를 포함하여 한 개의 원자, 또는 2개의 원자에 부착되어 쌍환 시스템을 형성할 수 있으며; h는 0 내지 4의 범위의 정수이고; o는 0 내지 1의 범위의 정수이며; 바람직하게는 R8의 각각은 독립적으로 수소, 또는 식 (R8-a)의 모이어티 (G는 N 또는 C임)로 구성되는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R*는 OH, 아릴 또는 아르알킬 기로부터 선택되며 R*는 고리형 기의, G를 포함하여 한 개의 원자, 또는 2개의 원자에 부착되어 쌍환 시스템을 형성할 수 있으며; 바람직하게는 h는 1 내지 3의 범위의 정수이고; 바람직하게는 o는 0이며;
    Figure pct00175

    - R10의 각각은 독립적으로 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 사이클로알킬 또는 N(R27)2로부터 선택되고; R27은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기에 의해 치환되는 C1-10　알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 R10의 각각은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 또는 N(R27)2로부터 선택되고; 바람직하게는 R27은 독립적으로 수소 또는 C1-5　알킬로부터 선택된다.
  4. 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체로서, 상기 화합물 (C)는 식 (VI) 내지 (IX)의 화합물들 [이하 부류 (II)의 화합물 (C)] 중에서 선택되는 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    Figure pct00179

    식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 제 3 항에서 규정된 것과 같고, k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 1 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 k는 2이고 m은 1이다.
  5. 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체로서, 상기 화합물 (C)는 식 (IX') 내지 (XII)의 화합물들 [이하 부류 (III)의 화합물 (C)] 중에서 선택되는 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00180

    식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 제 3 항에서 규정된 것과 같으며; k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 1 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 k 및 m은 1이며; p1은 0 내지 2의 범위의 정수이고, 바람직하게는 p1은 0이며; R"는 독립적으로 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐 또는 C2-15 알키닐은 선택적으로 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 치환되며, 바람직하게는 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸 등으로부터 선택되고, 단 식 (IX')에서, W가 C-H이고, R' 및 R"가 수소이며, m이 0이고, k가 1이며, R3, R3' 및 R7이 수소인 때, j'는 1 내지 3의 범위의 정수이다.
  6. 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체로서, 상기 화합물 (C)는 식 (XIII) 내지 (XVI)의 화합물들 [이하 부류 (IV)의 화합물 (C)] 중에서 선택되는 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00181

    Figure pct00182

    식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 제 3 항에서 규정된 것과 같고; k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 0 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 k는 0이고 m은 0이며; p4는 0 내지 6의 범위의 정수이고, 바람직하게는 p4는 0 내지 3의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 p4는 0이고; R"는 독립적으로 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되며고, 바람직하게는 R"는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸로부터 선택된다.
  7. 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체로서, 상기 화합물 (C)는 식 (XVII) 내지 (XX)의 화합물들 [이하 부류 (V)의 화합물 (C)] 중에서 선택되는 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00183

    Figure pct00184

    식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 제 3 항에서 규정된 것과 같으며; 대시 결합은 적어도 하나의 이중 결합을 나타내고; k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 0 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 k는 1이고 m은 0이며; p5는 0 내지 4의 범위의 정수이고, 바람직하게는 p5는 0 내지 2의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 p5는 0이고; R"는 독립적으로 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 R"는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸 등으로부터 선택된다.
  8. 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체로서, 상기 화합물 (C)는 식 (XXI) 내지 (XXIV)의 화합물들 [이하 부류 (VI)의 화합물 (C)] 중에서 선택되는 화합물 (C) 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00185

    Figure pct00186

    식에서, R', R"', R1', R2', R1", R2", R3, R4, R3', R4', R8, R10, Ra, Rb, Rb', U, W, B, E, j', j", i 및 n은 제 3 항에서 규정된 것과 같고; k 및 m은 각각 독립적으로 및 각각의 발생시에 0 내지 4의 범위의 정수로부터 선택되며, 바람직하게는 k는 1이고 m은 0이며; p4는 0 내지 6의 범위의 정수이고, 바람직하게는 p4는 0 내지 3의 범위의 정수이며, 보다 바람직하게는 p4는 0이고; R"는 독립적으로 수소, C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐로부터 선택되며, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴 기 또는 아르알킬 기로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 R"는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 아이소부틸 등으로부터 선택된다.
  9. 제 3 항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 하기의 식 (XXVI) 내지 (LIX); (LXIV) 내지 (CXIII) 또는 (CLVIII)의 화합물들 중에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212
  10. 제 3 항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 하기의 식 (CXIV) 내지 (CXLVII)의 화합물들 중에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223
  11. 제 3 항에 있어서, 식 (IV)의 화합물이 하기의 식 (CXLVIII) 내지 (CLVII), (CLIX) 내지 (CLXX) 또는 (XXV) 내지 (XXV - 13)의 화합물들 중에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231
  12. 제 7 항에 있어서, 식 (XVII)의 화합물이 식 (LX)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    234-1
  13. 제 6 항에 있어서, 식 (XIII)의 화합물이 하기의 식 (LXI) 또는 (LXII)의 화합물들 중에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00232

    Figure pct00233
  14. 제 5 항에 있어서, 식 (IX')의 화합물이 하기 식 (LXIIIa)에 따르는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00234
  15. 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 (C).
  16. 단백질 키나아제 활성을 억제하는 시험관내 방법으로서, 단백질 키나아제를 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따라 규정된 화합물 (C), 또는 그것의 N-옥사이드, 제약학적으로 허용되는 염, 제약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  17. 담체, 및 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따라 규정된 화합물 (C)를 포함하는 제약학적 조성물.
  18. 단백질 키나아제에 의해 매개된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따라 규정된 화합물 (C).
  19. 단백질 키나아제에 의해 매개된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따라 규정된 화합물 (C)로서, 단백질 키나아제는 ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB 알파), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/사이클린 B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 감마 2), CSNK2A1 (CK2 알파 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FLT3, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 베타), IGF1R, IKBKB (IKK 베타), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), KIT, LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 알파), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PDGFRB (PDGFR 베타), PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC 베타 I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SYK, 및 TEK (Tie2)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  20. 의약으로서 사용하기 위한, 제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따라 규정된 화합물.
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