JP2021169520A - Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための新規な６−６二環式芳香環置換ヌクレオシド類似体 - Google Patents

Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための新規な６−６二環式芳香環置換ヌクレオシド類似体 Download PDF

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Abstract

【課題】ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な新規な６−６二環式芳香環置換ヌクレオシド類似体を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物を提供する。（式中、Ｈｅｔはピロロピリミジン、ピロロトリアジン等の二環式芳香族複素環系を表す）【選択図】なし

Description

本発明は、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用な新規な６−６二環式芳香環置換ヌクレオシド
類似体に関する。本発明はさらに、有効成分として前記化合物を含む医薬組成物ならびに
薬剤としての前記化合物の使用に関する。
Ｈｓｌ７、Ｊｂｐ１、Ｓｋｂ１、ＣａｐｓｕｌｅｅｎまたはＤａｒｔ５とも称されるＰ
ＲＭＴ５は、アルギニンのモノメチル化および対称性ジメチル化に関与する主なメチルト
ランスフェラーゼの１つである。ヒストンおよび非ヒストンタンパク質における翻訳後ア
ルギニンメチル化は、ゲノム構成、転写、分化、スプライセオソーム機能、シグナル伝達
ならびに細胞周期進行、幹細胞およびＴ細胞運命の調節のような様々な生物学的過程にと
って重要であるようである［Ｓｔｏｐａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆ
ｅ Ｓｃｉ，２０１５．７２（１１）：ｐ．２０４１−５９］［Ｇｅｏｇｈｅｇａｎ，Ｖ
．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１５．６：ｐ．６７５８］。後生動物ＰＲ
ＭＴ５は、Ｗｄｒ７７とも呼ばれるメチルソームタンパク質５０（ＭＥＰ５０）、アンド
ロゲン受容体活性化補助因子ｐ４４およびＶａｌｏｉｓとともに機能複合体を形成する。
ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０タンパク質レベルおよび細胞質内蓄積の増加は両方とも、癌発生
に関与し、最近では、臨床転帰の不良と関連付けられている［Ｓｈｉｌｏ，Ｋ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ，２０１３．８：ｐ．２０１］。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５
０複合体の触媒および足場機能に対応した細胞レスキュー実験は、総合的な酵素学的試験
と比べて、タンパク質レベル、局在化および酵素機能の間の腫瘍形成との関連を実証した
［Ｇｕ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，２０１２．４４６（２）：ｐ．２３５
−４１］［Ｄｉ Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，２０１１．
５８５（１３）：ｐ．２０２４−３１］［Ｃｈａｎ−Ｐｅｎｅｂｒｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．
，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１５．１１（６）：ｐ．４３２−７］。この相関関
係により、ＰＲＭＴ５は、癌および他の疾患に対する重要な小分子薬剤標的になる［Ｓｔ
ｏｐａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２０１５．７２（１
１）：ｐ．２０４１−５９］。
ＰＲＭＴ５は、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を用いて、ヒストンおよび非ヒス
トンタンパク質基質およびＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）上に対称性ジメチル
化アルギニンを生成するＩＩ型ＰＲＭＴサブファミリーの１つである。ＳＡＨおよびヒス
トンＨ４ペプチド基質と共結晶化されるヒトヘテロ八量体複合体（ＰＲＭＴ５）４（ＭＥ
Ｐ５０）４の結晶構造が、メチル化および基質認識の機構を示した［Ａｎｔｏｎｙｓａｍ
ｙ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１２
．１０９（４４）：ｐ．１７９６０−５］。ＰＲＭＴ５活性の調節は、膨大な数の異なる
結合パートナー、翻訳後修飾のクロストーク、ｍｉＲＮＡおよび細胞内局在化によって起
こる。
Ａｒｇ３上のヒストンＨ２ＡおよびＨ４ならびにＡｒｇ８上のヒストンＨ３のメチル化
は、分化、形質転換、細胞周期進行および腫瘍抑制に関与する遺伝子転写物の特異的抑制
のためのクロマチン構成を調節する［Ｋａｒｋｈａｎｉｓ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎ
ｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ，２０１１．３６（１２）：ｐ．６３３−４１］。さらに
、Ａｒｇ３上のヒストンＨ４のＰＲＭＴ５媒介性メチル化は、長期間の遺伝子サイレンシ
ングのためにヒストンおよびＤＮＡメチル化に結合するようにＤＮＡ−メチルトランスフ
ェラーゼＤＮＭＴ３Ａを動員し得る［Ｚｈａｏ，Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃ
ｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２００９．１６（３）：ｐ．３０４−１１］。
非ヒストンメチル化は、ＰＲＭＴ５の細胞内局在化に依存して、細胞質または核のいず
れかにおいて起こり得る。核内スプライセオソームの組み立てに必要な、Ｓｍタンパク質
Ｄ１およびＤ３のメチル化は、ＰＲＭＴ５含有「メチロソーム（ｍｅｔｈｙｌｏｓｏｍｅ
）」の一環として細胞質内で起こる［Ｆｒｉｅｓｅｎ，Ｗ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００１．２１（２４）：ｐ．８２８９−３００］。スプライシン
グに関与するＰＲＭＴ５のさらなるエビデンスは、マウスの神経幹細胞内のコンディショ
ナルＰＲＭＴ５ノックアウトによって提供された。ＰＲＭＴ５が欠如した細胞は、弱い５
’供与部位とともに、イントロンの選択的保持およびエクソンのスキッピングを示した［
Ｂｅｚｚｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，２０１３．２７（１７）：ｐ．１
９０３−１６］。
スプライシングにおける役割に加えて、ＰＲＭＴ５は、ｐ５３のような重要なシグナル
伝達節の直接メチル化によって、細胞運命および恒常性に関与する重要な経路に影響を与
える［Ｊａｎｓｓｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００８．１
０（１２）：ｐ．１４３１−９］、ＥＧＦＲ［Ｈｓｕ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１１．１３（２）：ｐ．１７４−８１］、ＣＲＡＦ［Ａｎｄｒ
ｅｕ−Ｐｅｒｅｚ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ，２０１１．４（１９０）
：ｐ．ｒａ５８］、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ［Ｗｅｉ，Ｔ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｉ
ｇｎａｌ，２０１４．２６（１２）：ｐ．２９４０−５０］、ＮＦκＢ［Ｗｅｉ，Ｈ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１３．１１０（
３３）：ｐ．１３５１６−２１］。
ＰＲＭＴ５は、主なｓｙｍ−Ａｒｇメチルトランスフェラーゼの１つであり、多くの細
胞過程に関与するため、増加したタンパク質発現が、その発癌性の重要な要因であるよう
である。興味深いことに、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）におけるＰＲＭＴ５の翻訳は
、ｍｉＲＮＡによって調節されるようである。ＭＣＬ細胞は、正常なＢリンパ球より少な
いｍＲＮＡおよびＰＲＭＴ５のより遅い転写速度を示すが、ＰＲＭＴ５レベルならびにＨ
３Ｒ８およびＨ４Ｒ３のメチル化は、著しく増加した［Ｐａｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭ
ＢＯ Ｊ，２００７．２６（１５）：ｐ．３５５８−６９］。ＰＲＭＴ５の３’ＵＴＲ領
域に結合するｍｉＲＮＡの再発現は、ＰＲＭＴ５タンパク質レベルを減少させる［Ｗａｎ
ｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００８．２８（２０）：ｐ．６
２６２−７７］。驚くべきことに、ｐｒｍｔ５アンチセンスＲＮＡは、ヒトｐｒｍｔ５遺
伝子内で、高いｍＲＮＡ発現レベルではなく特異的翻訳調節の仮説を裏付けることが分か
った［Ｓｔｏｐａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２０１５
．７２（１１）：ｐ．２０４１−５９］。
ＰＲＭＴ５は、臨床的に関連する標的であると考えられるが、選択的ＰＲＭＴ５阻害剤
はまだほとんど公表されていない。ごく最近では、複数のＭＣＬ異種移植モデルにおける
抗腫瘍活性を有する新規なサブナノモルの強力なＰＲＭＴ５阻害剤（ＥＰＺ０１５６６６
）が、ＰＲＭＴ５の生物学および癌における役割のさらなる検証に好適な第１の化学プロ
ーブであることが記載されている［Ｃｈａｎ−Ｐｅｎｅｂｒｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａ
ｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１５．１１（６）：ｐ．４３２−７］。
ＰＲＭＴ５の特異的小分子阻害剤のさらなる開発は、癌のための新規な化学療法的手法
をもたらし得る。
国際公開第２０１４１００６９５Ａ１号パンフレットには、ＰＲＭＴ５活性を阻害する
のに有用な化合物が開示され；ＰＲＭＴ５媒介性障害を治療するための化合物を使用する
方法も記載されている。
国際公開第２０１４１００７３０Ａ１号パンフレットには、ジヒドロ−またはテトラヒ
ドロイソキノリンを含有するＰＲＭＴ５阻害剤およびその使用が開示されている。
Ｄｅｖｋｏｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２０１４
．５：ｐ．２９３−２９７には、天然産物シネフンギンの一連の類似体の合成ならびにＥ
ＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２を阻害するこれらの類似体の能力が記載されている。
国際公開第２００３０７０７３９号パンフレットには、Ａ１アデノシン受容体の部分お
よびフルアゴニスト、それらの調製、およびそれらの治療的使用が開示されている。
国際公開第２０１２０８２４３６号パンフレットには、ヒストンメチルトランスフェラ
ーゼの調節剤としての、およびヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の調節によって影
響される疾患を治療するための、化合物および組成物が開示されている。
国際公開第２０１４１００７１９号パンフレットには、ＰＲＭＴ５阻害剤およびその使
用が開示されている。
国際公開第０３０７４０８３号パンフレットには、メチルチオアデノシンホスホリラー
ゼ欠損細胞を選択的に殺滅する併用療法が開示されている。ＭＴＡの類似体は、抗毒性剤
として本明細書に記載されている。
Ｋｕｎｇ，Ｐ．−Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２
００５．１５：ｐ．２８２９−２８３３には、新規なヒト５’−デオキシ−５’−メチル
チオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）基質の設計、合成、および生物学的評価が記
載されている。
国際公開第２０１２０７５５００号パンフレットには、ヒストンメチルトランスフェラ
ーゼの７−デアザプリン調節剤が開示されている。
国際公開第２０１４０３５１４０号パンフレットには、ヒストンメチルトランスフェラ
ーゼ活性を調節するための化合物および組成物が開示されている。
国際公開第２０１５２００６８０号パンフレットには、ＰＲＭＴ５阻害剤およびその使
用が記載されている。
したがって、例えばマントル細胞リンパ腫などの、癌の治療または予防の新たな道を開
く新規なＰＲＭＴ５阻害剤に対する強い必要性がある。したがって、本発明の目的は、こ
のような化合物を提供することである。
本発明の化合物は、先行技術において開示された化合物と比較して、構造的に異なり、
例えば改良された有効性、または改良された薬物動態（ＰＫ）および経口バイオアベイラ
ビリティなどの向上した特性を有し得る。
本発明の化合物は、ＰＲＭＴ５阻害剤として有用であることが分かった。本発明に係る
化合物およびその組成物は、血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心血
管疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子の運動性、移植拒
絶、移植片拒絶、肺障害などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021169520
（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）２、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１
〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４ア
ルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基
で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１３；Ｒ
１４；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、Ｒ
１３およびＲ１４からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル
を表し；
Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個
または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
る６員〜１１員二環式縮合芳香環を表し；
前記４員〜７員単環式芳香環または６員〜１１員二環式縮合芳香環は、Ｃ１〜４アルキ
ルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
ｐが、１または２を表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）からな
る群から選択される二環式芳香族複素環系を表し：
Figure 2021169520
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−
ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−
ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｇがそれぞれ、独立して
、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
Ｑ８が、ＮまたはＣＲ６ｇを表し；
Ｑ９が、ＮまたはＣＲ６ｈを表し；
Ｑ１０が、ＮまたはＣＲ６ｉを表し；
Ｑ１１が、ＮまたはＣＲ６ｊを表し；
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＮを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉおよびＲ
６ｊがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、ま
たは１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物であって；
ただし、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物：
Figure 2021169520
が除外される、化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関す
る。
本発明はまた、本発明の化合物およびそれらを含む医薬組成物の調製のための方法に関
する。
本発明の化合物は、それ自体でＰＲＭＴ５を阻害することが分かっており、生体内で（
より）活性な形態へと代謝を行うことができ（プロドラッグ）、したがって、血液疾患、
代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不
全、腎疾患、血小板凝集、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺障害などの疾患の治
療または予防、特に治療に有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物の上記の薬
理学を考慮すると、薬剤として使用するのに好適であり得るということになる。
特に、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物は、
治療または予防に、特に、上記または以下に記載される疾患または病態のいずれか１つ、
特に、癌の治療に好適であり得る。
本発明はまた、上記または以下に記載される疾患または病態のいずれか１つ、特に、癌
の治療または予防のための、ＰＲＭＴ５の阻害のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の
化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物の使用に関する。
ここで、本発明が、さらに記載される。以下の節において、本発明の様々な態様が、よ
り詳細に規定される。そのように規定された各態様は、明らかに矛盾する記載がない限り
、１つまたは複数の任意の他の態様と組み合わされ得る。特に、好ましいかまたは有利で
あると示される任意の特徴が、好ましいかまたは有利であると示される１つまたは複数の
任意の他の特徴と組み合わされ得る。
本発明の化合物を説明するとき、使用される用語は、文脈上他の意味に解釈すべき場合
を除き、以下の定義にしたがって解釈されるべきである。
任意の変数が、任意の成分中または任意の式（例えば式（Ｉ））中に２回以上存在する
場合、それぞれ場合のその定義は、他の全ての場合のその定義とは無関係である。
「置換」という用語が、本発明において使用される場合は常に、特に示されない限りま
たは文脈から明らかでない限り、「置換」を用いた表現中に示される原子または基におけ
る１つまたは複数の水素、特に、１〜３つの水素、好ましくは、１つまたは２つの水素、
より好ましくは、１つの水素が、通常の原子価を超えない限り、示される基からの選択で
置換されること、および置換が、化学的に安定した化合物、すなわち、反応混合物、およ
び製剤から治療剤への、有用な程度の純度になるまでの単離に耐えるのに十分に頑丈な化
合物をもたらすことを示すことが意図される。
２つ以上の置換基が、部分上に存在する場合、それらは、特に示されない限りまたは文
脈から明らかでない限り、同じ原子上の水素を置換してもよく、またはそれらは、部分に
おける異なる原子上の水素原子を置換してもよい。
本明細書において使用される際の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙが整数である）と
いう接頭語は、所定の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１〜４アルキル基
は、１〜４個の炭素原子を含有し、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有す
るなどである。
基または基の一部としての「ハロ」という用語は、特に示されない限りまたは文脈から
明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（こ
こで、ｎが、１〜４の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜４アルキル基
は、１〜４個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子、より好ましくは、１〜２個
の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、本明
細書に示されるように置換され得る。本明細書において炭素原子の後に下付き文字が使用
される場合、下付き文字は、指定される基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜４ア
ルキルは、１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖状、または分枝鎖状アルキル基を含み
、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブ
チルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを
含む。
当業者は、基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルコキシ」または「Ｃ１〜４アルキ
ルオキシ」という用語が、式−ＯＲｃ（ここで、ＲｃがＣ１〜４アルキルである）で表さ
れる基を指すことを認識するであろう。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定的な例と
しては、メチルオキシ（メトキシとも呼ばれる）、エチルオキシ（エトキシとも呼ばれる
）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−
ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
基または基の一部としての、本明細書において使用される際の「Ｃ２〜４アルケニル」
という用語は、２〜４個の炭素原子を含有し、炭素炭素二重結合を含有する直鎖状または
分枝鎖状炭化水素基、例えば、限定はされないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、１
−プロペン−２−イルなどを表す。
基または基の一部としての、本明細書において使用される際の「Ｃ２〜６アルケニル」
という用語は、２〜６個の炭素原子を含有し、炭素炭素二重結合を含有する直鎖状または
分枝鎖状炭化水素基。例えば、限定はされないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペ
ンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどを表す。
基または基の一部としての、本明細書において使用される際の「Ｃ３〜６シクロアルキ
ル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−である場合、ＸがＡｒに結合されることが意図される。
Ｚが−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−である場合、Ｒ５ｃ置換基を有するＣ原子がＡｒに結合さ
れることが意図される。
Ｚが−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−である場合、Ｒ５ｅおよびＲ５ｇ置換基を有
するＣ原子がＡｒに結合されることが意図される。
Ｚが−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−である場合、Ｒ５ａおよびＲ５ｂ置換基を有するＣ原子が
Ａｒに結合されることが意図される。
当業者は、（Ｒ１２の定義中で）環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合された４
員、５員、６員または７員複素環が、特に、飽和環であることを認識するであろう。Ｒ１
２の非限定的な例は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、１−ア
ゼチジニルなどである。
特に示されない限りまたは文脈から明らかでない限り、（Ｒ１３の定義にあるように）
１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環上の置換基（非限
定的な例は、ピロリル、ピリジニル、フラニルなどである）が、環炭素原子上または可能
であれば環窒素原子上（その場合、窒素原子上の水素が、置換基で置換され得る）の任意
の水素原子を置換し得ることが、当業者に明らかであろう。同じことが、（Ｒ１３の定義
にあるように）１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する６員〜１１員二環式縮合芳
香環（非限定的な例は、インドリル、キノリニルなどである）に当てはまることが、当業
者に明らかであろう。
（Ｒ１３の定義にあるように）１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７
員単環式芳香環が、特に記載されない場合、必要に応じて任意の利用可能な環炭素または
窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合され得る。同じことが、（Ｒ１３の
定義にあるように）１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する６員〜１１員二環式縮
合芳香環に当てはまることが、当業者に明らかであろう。
窒素原子が、Ａｒ基における２つの縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボ
ニル基が、実施形態のいずれかにしたがって任意選択的に置換される以下に示される構造
：
Figure 2021169520
によって例示されるように前記二環式芳香環系中に存在する。この例が非限定的であるこ
とが明らかであろう。
任意選択的に１個または２個の環炭素原子が窒素原子で置換される２つの縮合６員環か
らなる１０員二環式芳香環系であるＡｒ基の他の非限定的な例が、以下：
Figure 2021169520
に示され、これらのそれぞれは、実施形態のいずれかにしたがって任意選択的に置換され
る。
当業者は、１０員Ａｒ基（任意選択的に１個または２個の環炭素原子が窒素原子で置換
される２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系）の１０の構成要素が、１０個の
炭素原子、９個の炭素原子および１個の窒素原子、または８個の炭素原子および２個の窒
素原子であることを理解するであろう。Ａｒは、実施形態のいずれかにしたがって任意選
択的に置換される。
置換基が化学構造によって表される場合は常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残り
の部分への結合を表す。置換基から環系へと引かれた線は、結合が、好適な環原子のいず
れかに結合され得ることを示す。
例えば
Figure 2021169520
は、以下の環系：
Figure 2021169520
のいずれか１つを包含する。

Figure 2021169520
は、
Figure 2021169520
の代替的な表示である。
本明細書において使用される際の「被験体」という用語は、動物、好ましくは、哺乳動
物（例えばネコ、イヌ、霊長類またはヒト）、より好ましくは、治療、観察または実験の
対象であるかまたは対象であったヒトを指す。
本明細書において使用される際の「治療有効量」という用語は、治療される疾患または
障害の症状の軽減または回復を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組
織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医
薬品の量を意味する。
「組成物」という用語は、所定の量の所定の成分を含む生成物、ならびに所定の量の所
定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図さ
れる。
本明細書において使用される際の「治療」という用語は、疾患の進行を遅らせ、妨げ、
食い止め、または停止させ得る全てのプロセスを指すことが意図されるが、全ての症状の
完全な消失を必ずしも示さない。
本明細書において使用される際の「（本）発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化
合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物を含むことが意図される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性体で存在し得る。「互変異性体
（ｔａｕｔｏｍｅｒ）」または「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）」とい
う用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を
指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている
）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介した相
互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む
。存在し得る限りこのような形態は、上式（Ｉ）中に明確に示されないが、本発明の範囲
内に含まれることが意図される。
本明細書において使用される際、実線としてのみ示され、実線の楔状または破線の楔状
の結合として示されない結合を有するか、または１つまたは複数の原子を中心とする特定
の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式が、それぞれの可能な
立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を想定している。任意の特定のキラル
原子の立体化学が、本明細書に示される構造中で特定されていない場合、全ての立体異性
体が想定され、純粋な立体異性体としてまたは２つ以上の立体異性体の混合物として、本
発明の化合物として含まれる。
上記および下記の、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互
変異性体を含むことが意図される。しかしながら、立体化学が、前の段落に記載されるよ
うに、実線の楔状または破線の楔状の結合として示される結合によって特定されるか、ま
たは特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される場合、立体異性体がそのよ
うに特定され、規定される。これは式（Ｉ）の部分群にも当てはまることが明らかであろ
う。
単一の化合物は、可能であれば、立体異性体および互変異性体の両方で存在してもよい
ということになる。
上記または下記の「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」、「立体異性体（ｓｔ
ｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）」または「立体化学的異性体」という用語は、同
義的に使用される。
鏡像異性体は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対
の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
アトロプ異性体（またはアトロポ異性体）は、大きい立体障害による、単結合を中心と
した束縛回転から得られる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物
の全てのアトロプ異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体で
あり、すなわち、それらは、鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場
合、置換基は、ＥまたはＺ配置にあり得る。二価環状（部分）飽和基上の置換基は、シス
配置またはトランス配置のいずれかを有してもよく；例えば、化合物が二置換のシクロア
ルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置またはトランス配置にあり得る。したがっ
て、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ
マー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合
物を含む。
全てのそれらの用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラ
セミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物の意味
は、当業者に公知である。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則にしたがって記載される。不斉原
子における配置は、ＲまたはＳのいずれかによって記載される。絶対配置が不明である分
割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）
で示され得る。例えば、絶対配置が不明である分割された鏡像異性体は、それらが平面偏
光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示され得る。
特定の立体異性体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が、他の立体異性体を実
質的に含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは、２０％未満、より好ましくは、１
０％未満、さらにより好ましくは、５％未満、特に、２％未満、最も好ましくは、１％未
満の他の立体異性体を伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（
Ｒ）と記載されるとき、これは、化合物が、（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味
し；式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと記載されるとき、これは、化合物が、Ｚ異性体を実
質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと記載されるとき、これ
は、化合物が、トランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
治療的使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩およびその溶媒和物は、対イオンが薬学的に
許容できるものである。しかしながら、薬学的に許容できない酸および塩基の塩も、例え
ば、薬学的に許容できる化合物の調製または精製に使用され得る。薬学的に許容できるか
否かにかかわらず、全ての塩が、本発明の範囲内に含まれる。
薬学的に許容できる塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。このような塩は、従来の
手段によって、例えば、任意選択的に、塩が不溶である溶媒中、または媒体中での、遊離
酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基との反応、続いて、標準的な
技術（例えば、減圧下で、凍結乾燥またはろ過によって）を用いた、前記溶媒、または前
記媒体の除去によって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を用いて
、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、別の対イオンと交換することによって調製さ
れ得る。
上記または以下に記載される薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物およびそ
の溶媒和物が生じ得る、治療活性を有する非毒性の酸および塩基付加塩形態を含むことが
意図される。
適切な酸は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸
、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわ
ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸
、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸を含む。逆に、前記塩形態は、
適切な塩基による処理によって、遊離塩基形態に転化され得る。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物はまた、適切な有機塩基
および無機塩基による処理によって、それらの非毒性の金属またはアミン付加塩形態に転
化され得る。
適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金
属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン
、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種の
ブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、
ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒ
ドラバミン塩、およびアミノ酸との塩、例えば、アルギニン、リジンなどを含む。逆に、
塩形態は、酸による処理によって、遊離酸形態に転化され得る。
本発明の趣旨では、プロドラッグも、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与、特に、
経口投与の後、生体内で代謝されて、実験的に検出可能な量で、および所定の時間内に（
例えば、６〜２４時間の投与間隔以内に（すなわち、１日に１回から４回））該当する化
合物を形成する任意の化合物を含む。誤解を避けるために、「非経口」投与という用語は
、経口投与以外の全ての投与形態、特に、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、および皮下
（ＳＣ）注射を含む。
プロドラッグは、生体内でこのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると、
修飾が切断されるように化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る
。修飾は、典型的に、親化合物をプロドラッグ置換基で合成することによって得られる。
一般に、プロドラッグは、本発明の化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、
カルボキシまたはカルボニル基が、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリ
ル、カルボキシまたはカルボニル基を生成するように生体内で切断され得る任意の基に結
合された本発明の化合物；特に、本発明の化合物中のヒドロキシル基が、遊離ヒドロキシ
ルを生成するように生体内で切断され得る任意の基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アル
キル）に結合された本発明の化合物を含む。本発明の文脈の範囲内で、プロドラッグは、
特に、Ｒ１および／またはＲ２が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す式（Ｉ）の化合
物またはその部分群である。
プロドラッグの例としては、限定はされないが、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカ
ルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ
塩基が挙げられる。プロドラッグについての一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａ
ｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．ｌ−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅ
ｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出される。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が生じ得る水和物および溶媒付加形態、なら
びにその薬学的に許容できる付加塩を含む。このような形態の例は、例えば水和物、アル
コラートなどである。
後述される方法で調製される本発明の化合物は、当該技術分野で公知の分割手順にした
がって互いに分離可能な、鏡像異性体の混合物、特に、鏡像異性体のラセミ混合物の形態
で合成され得る。式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶
媒和物の鏡像異性体を分離する方法は、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを
含む。前記純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発
材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性
体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう
。これらの方法は、有利には、鏡像的に純粋な出発材料を用いるであろう。
本発明は、１つまたは複数の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数（ま
たは自然界に見られる最も多いもの）と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換
されることを除いて、本明細書に記載されるものと同一の本発明の同位体で標識された化
合物も包含する。
天然存在度を有するかまたは同位体が濃縮された形態で、天然または合成的に生成され
た、本明細書において特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体および同位
体混合物は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込まれ
得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およ
びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１
７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２
５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが挙げられる。好ましく
は、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好まし
くは、放射性同位体は、２Ｈである。特に、重水素化合物が、本発明の範囲内に含まれる
ことが意図される。
本発明のいくつかの同位体で標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識され
たもの）が、化合物および基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（３Ｈ）およ
び炭素−ｌ４（１４Ｃ）同位体が、それらの調製しやすさおよび検出能のために有用であ
る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝
的安定性から得られるいくつかの治療上の利点（例えば、生体内半減期の増加または必要
投与量の減少）を提供することができるため、ある状況においては好ましいことがある。
１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどのポジトロン放出同位体が、基質受容体占有率
（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）を調べるためのポジト
ロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用である。
以下の全ての実施形態において、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加
塩、および溶媒和物が除外される：
Figure 2021169520
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）２、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１
〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４ア
ルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基
で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１４；ハ
ロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−ＯＨおよび
−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３
つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、およびＲ１
４からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）からな
る群から選択される二環式芳香族複素環系を表し：
Figure 2021169520
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−
ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−
ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｇがそれぞれ、独立して
、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
Ｑ８が、ＮまたはＣＲ６ｇを表し；
Ｑ９が、ＮまたはＣＲ６ｈを表し；
Ｑ１０が、ＮまたはＣＲ６ｉを表し；
Ｑ１１が、ＮまたはＣＲ６ｊを表し；
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＮを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉおよびＲ
６ｊがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、ま
たは１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）２、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１
〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４ア
ルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基
で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１３；Ｒ
１４；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、Ｒ
１３およびＲ１４からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル
を表し；
Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個
または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
る６員〜１１員二環式縮合芳香環を表し；
前記４員〜７員単環式芳香環または６員〜１１員二環式縮合芳香環は、Ｃ１〜４アルキ
ルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
ｐが、１または２を表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）からな
る群から選択される二環式芳香族複素環系を表し：
Figure 2021169520
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−
ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−
ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｇがそれぞれ、独立して
、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
Ｑ８が、ＮまたはＣＲ６ｇを表し；
Ｑ９が、ＮまたはＣＲ６ｈを表し；
Ｑ１０が、ＮまたはＣＲ６ｉを表し；
Ｑ１１が、ＮまたはＣＲ６ｊを表し；
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＮを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉおよびＲ
６ｊがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、ま
たは１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１〜４アルキル、お
よび１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群
からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置
換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ
１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換
基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、Ｒ１３およびＲ１４
からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個
または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
る６員〜１１員二環式縮合芳香環を表し；
前記４員〜７員単環式芳香環または６員〜１１員二環式縮合芳香環は、Ｃ１〜４アルキ
ルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
ｐが、１または２を表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式
芳香族複素環系を表し：
Figure 2021169520
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
Ｃ１〜４アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、
ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原
子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２
つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式
芳香族複素環系を表し：
Figure 2021169520
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、
ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原
子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、
Figure 2021169520
ここで、環Ｂの少なくとも１個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；
ここで、任意選択的に、環Ａまたは環Ｂの１個のさらなる環炭素原子が、窒素原子で置換
され；ただし、窒素原子が、２つの縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニ
ル基が、前記二環式芳香環系中に存在し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）２、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１
〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４ア
ルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基
で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１３；Ｒ
１４；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、Ｒ
１３およびＲ１４からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル
を表し；
Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個
または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
る６員〜１１員二環式縮合芳香環を表し；
前記４員〜７員単環式芳香環または６員〜１１員二環式縮合芳香環は、Ｃ１〜４アルキ
ルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
ｐが、１または２を表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）からな
る群から選択される二環式芳香族複素環系を表し：
Figure 2021169520
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−
ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−
ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｇがそれぞれ、独立して
、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
Ｑ８が、ＮまたはＣＲ６ｇを表し；
Ｑ９が、ＮまたはＣＲ６ｈを表し；
Ｑ１０が、ＮまたはＣＲ６ｉを表し；
Ｑ１１が、ＮまたはＣＲ６ｊを表し；
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＮを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉおよびＲ
６ｊがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、ま
たは１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）２、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１
〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４ア
ルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基
で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１３；Ｒ
１４；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、Ｒ
１３およびＲ１４からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル
を表し；
Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個
または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
る６員〜１１員二環式縮合芳香環を表し；
前記４員〜７員単環式芳香環または６員〜１１員二環式縮合芳香環は、Ｃ１〜４アルキ
ルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
ｐが、１または２を表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）からな
る群から選択される二環式芳香族複素環系を表し：
Figure 2021169520
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−
ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−
ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｇがそれぞれ、独立して
、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
Ｑ８が、ＮまたはＣＲ６ｇを表し；
Ｑ９が、ＮまたはＣＲ６ｈを表し；
Ｑ１０が、ＮまたはＣＲ６ｉを表し；
Ｑ１１が、ＮまたはＣＲ６ｊを表し；
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＮを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉおよびＲ
６ｊがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、ま
たは１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２
つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式
芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、
ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原
子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）２、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１
〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４ア
ルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基
で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１３；Ｒ
１４；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、Ｒ
１３およびＲ１４からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル
を表し；
Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個
または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
る６員〜１１員二環式縮合芳香環を表し；
前記４員〜７員単環式芳香環または６員〜１１員二環式縮合芳香環は、Ｃ１〜４アルキ
ルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
ｐが、１または２を表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、
Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
特に、Ｑ１およびＱ２がＣＨを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ
Ｒ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを
表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
介して分子の残りの部分に結合され；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２
つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
特に、Ｑ１およびＱ２がＣＨを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ
Ｒ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを
表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換
されるＣ１〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換される
Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４
つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｄが、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１４；１つ、２つまたは３つのハロ置換基で
置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、およびＲ１４からなる群
から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）からなる群から選択される二環式
芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａ
Ｒ７ｂ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜４
アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆがそれぞれ、独立して、水素、
ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｑ８がＣＲ６ｇを表し；
Ｑ９がＣＲ６ｈを表し；
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇおよびＲ６ｈがそれぞれ、
独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルを表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すこ
とができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２
つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式
芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３がＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４がＣＲ６ｄを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、
ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原
子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｙが、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すこ
とができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的
に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式
芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｑ３がＣＲ６ｃを表し；
Ｑ４がＣＲ６ｄを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、
ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原
子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ１およびＲ２が
水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル
オキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｈｅｔが、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群から選択される二環式芳香族複素環
系を表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｃがそれぞれ、独立して、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ
１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａ、およびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルを
表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、または
Ｃ１〜４アルキルを表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ１およびＲ２が
水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｄが、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；また
は１つのＣ３〜６シクロアルキルで置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群から選択される二環式芳香族複素環
系を表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−
Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、およびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルを
表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、または
Ｃ１〜４アルキルを表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
（ｉｉ）Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；特に、Ｙが−Ｏ−を表し；
（ｉｉｉ）Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−
ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
（ｉｖ）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが
水素を表し；
（ｖ）Ｘが−Ｏ−を表し；
（ｖｉ）Ｒ１１が、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉｉ）Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１
〜４アルキル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜
４アルキルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される
１つ、２つまたは３つの置換基、特に、１つの置換基で任意選択的に置換され；
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔが、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群から選択される二環式
芳香族複素環系を表し；
（ｉｘ）Ｒ３ａおよびＲ３ｃがそれぞれ、独立して、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または
−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
（ｘ）Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素を表し；
（ｘｉ）Ｒ４ａ、およびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、またはＣ１〜４ア
ルキルを表し；
（ｘｉｉ）Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
（ｘｉｉｉ）Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
（ｘｉｖ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲ
ン、またはＣ１〜４アルキルを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、および−ＮＨＲ１０ｄからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択さ
れる置換基で任意選択的に置換され；
ただし、Ａｒが、αまたはβによって示される位置のうちの少なくとも１つにおいて置
換され；
Ｒ１０ｄが、Ｃ３〜６シクロアルキル；１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換され
るＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換されるＣ１〜４
アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）および（ａ−４）からなる群から選択される二環式芳香族複素環
系を表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４
アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｆがそれぞれ、独立して、水素またはハロを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｑ８がＣＲ６ｇを表し；
Ｑ９がＣＲ６ｈを表し；
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｇ、およびＲ６ｈが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し：
（ｉ）Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
（ｉｉ）Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
（ｉｉｉ）Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−
を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
（ｉｖ）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
（ｖ）Ｘが−Ｏ−を表し；
（ｖｉ）Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、および−ＮＨＲ１０ｄからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択さ
れる置換基で任意選択的に置換され；
ただし、Ａｒが、αまたはβによって示される位置のうちの少なくとも１つにおいて置
換され；
（ｖｉｉ）Ｒ１０ｄが、Ｃ３〜６シクロアルキル；１つ、２つまたは３つのハロ置換基
で置換されるＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換され
るＣ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉｉｉ）Ｈｅｔが、（ａ−１）および（ａ−４）からなる群から選択される二環式
芳香族複素環系を表し；
（ｉｘ）Ｒ３ａおよびＲ３ｄがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
Ｃ１〜４アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
（ｘ）Ｒ７ａが水素を表し；
（ｘｉ）Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｉｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｆがそれぞれ、独立して、水素またはハロを表し
；
（ｘｉｉｉ）Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
（ｘｉｖ）Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
（ｘｖ）Ｑ８がＣＲ６ｇを表し；
（ｘｖｉ）Ｑ９がＣＲ６ｈを表し；
（ｘｖｉｉ）Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｇ、およびＲ６ｈが水素を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、および−ＮＨＲ１０ｄからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択さ
れる置換基で任意選択的に置換され；
ただし、Ａｒが、αまたはβによって示される位置のうちの少なくとも１つにおいて置
換され；
Ｒ１０ｄが、Ｃ３〜６シクロアルキル；１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換され
るＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換されるＣ１〜４
アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜４
アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが、水素またはハロを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、および−ＮＨＲ１０ｄからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択さ
れる置換基で任意選択的に置換され；
ただし、Ａｒが、αまたはβによって示される位置のうちの少なくとも１つにおいて置
換され；
Ｒ１０ｄが、Ｃ３〜６シクロアルキル；１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換され
るＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換されるＣ１〜４
アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜４
アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが、水素またはハロを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、および−ＮＨＲ１０ｄからなる群から選択される置換基で置換され；
Ｒ１０ｄが、Ｃ３〜６シクロアルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、およびＲ１４
からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
Ｈｅｔが、二環式芳香族複素環系（ａ−１）を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２で任意選択的に置換され
；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択さ
れる置換基で置換され；
Ｈｅｔが、二環式芳香族複素環系（ａ−１）を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２で置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択さ
れる置換基で置換され；
Ｈｅｔが、二環式芳香族複素環系（ａ−１）を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、
Ｈｅｔが、二環式芳香族複素環系（ａ−１）を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、１個または
２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮合炭素原子の
うちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまた
は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ
Ｒ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを
表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表し；
Ｚが−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ａｒが、以下の１０員二環式芳香環系のいずれか１つを表し：
Figure 2021169520
Ａｒが、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ
、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ
１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換
基で置換されるＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換さ
れるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｙが−ＣＨ２−を表し；
Ｚが−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、
Ａｒが、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−ＮＨＲ１０ｄからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つ
の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｄが、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；また
は１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し：
（ｉ）Ｒ１が水素を表し；
Ｒ２が水素を表し；
（ｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−を表し；
（ｉｉｉ）Ｚが−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
（ｉｖ）Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
（ｖ）Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、
Ａｒが、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、
−ＮＨＲ１０ｄからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つ
の置換基で任意選択的に置換され；
（ｖｉ）Ｒ１０ｄが、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキ
ル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉｉ）Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表
し；
（ｖｉｉｉ）Ｒ３ａが、水素、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表
し；
（ｉｘ）Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘ）Ｒ４ａが水素を表し；
（ｘｉ）Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
（ｘｉｉ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す。
本発明の別の実施形態は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し：
（ｉ）Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
（ｉｉ）Ｙが、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し；
（ｉｉｉ）Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
（ｉｖ）Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表
し；
（ｖ）Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
（ｖｉ）Ｒ１１が水素を表し；
（ｖｉｉ）Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１
〜４アルキル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０
ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され
る１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アル
キルを表し；
（ｉｘ）Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し
；
（ｘ）Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表
し；
（ｘｉ）Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
（ｘｉｉ）Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し
；
（ｘｉｉｉ）Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキル
を表し；
（ｘｉｖ）Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
（ｘｖ）Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
（ｘｖｉ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アル
キル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４
アルキルを表し；
（ｘｖｉｉ）Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを
表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが−Ｏ−を表し；
Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、１個または
２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮合炭素原子の
うちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまた
は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ
Ｒ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを
表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し：
（ｉ）Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
（ｉｉ）Ｙが−Ｏ−を表し；
（ｉｉｉ）Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
（ｉｖ）Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表
し；
（ｖ）Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
（ｖｉ）Ｒ１１が水素を表し；
（ｖｉｉ）Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１
〜４アルキル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０
ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され
る１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アル
キルを表し；
（ｉｘ）Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し
；
（ｘ）Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表
し；
（ｘｉ）Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
（ｘｉｉ）Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し
；
（ｘｉｉｉ）Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキル
を表し；
（ｘｉｖ）Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
（ｘｖ）Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
（ｘｖｉ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アル
キル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４
アルキルを表し；
（ｘｖｉｉ）Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキル
を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−Ｏ−を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまた
は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ
Ｒ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを
表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが−Ｏ−を表し；
Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまた
は２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ
Ｒ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを
表し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の新
規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し：
（ｉ）Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
（ｉｉ）Ｙが−Ｏ−を表し；
（ｉｉｉ）Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
（ｉｖ）Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表
し；
（ｖ）Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
（ｖｉ）Ｒ１１が水素を表し；
（ｖｉｉ）Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
（ｖｉｉｉ）Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ
１〜４アルキル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１
０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択さ
れる１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
（ｉｘ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキル
を表し；
（ｘ）Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
（ｘｉ）Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを
表し；
（ｘｉｉ）Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
（ｘｉｉｉ）Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表
し；
（ｘｉｖ）Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを
表し；
（ｘｖ）Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
（ｘｖｉ）Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
（ｘｖｉｉ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ア
ルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜
４アルキルを表し；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキ
ルを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２
ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは
２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の
新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２
ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に
置換され；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の
新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが−Ｏ−を表し；Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは
２つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の
新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが−Ｏ−を表し；Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に
置換され；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の
新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２
ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の
新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｙが−Ｏ−を表し；Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｒ１１が水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す）の
新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明の別の実施形態は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し：
（ｉ）Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
特に、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
（ｉｉ）Ｙが−Ｏ−を表し；
（ｉｉｉ）Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
（ｉｖ）Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；
（ｖ）Ｘが−Ｏ−を表し；
（ｖｉ）Ｒ１１が水素を表し；
（ｖｉｉ）Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは
２つの置換基で任意選択的に置換され；特に、Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ
−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、および−ＣＦ３からなる群
から選択される１つの置換基で任意選択的に置換され；
より特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；さらにより特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
（ｉｘ）Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し
；
（ｘ）Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
（ｘｉ）Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
（ｘｉｉ）Ｒ４ａが水素を表し；
（ｘｉｉｉ）Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
（ｘｉｖ）Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
（ｘｖ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素を表す。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物なら
びにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに
記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；Ｒ２
が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容
できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の
部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ｑ１がＣＨを表し；Ｑ２がＣＨを表し；
Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意選択的に置換される
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ｑ１がＣＨを表し；Ｑ２がＣＨを表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４
アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群からそれぞれ独立して
選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換され；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で
置換されるＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換される
Ｃ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、お
よび溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｙが−Ｏ−を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬
学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載される
その任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；特に、Ｙ
が−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および
溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｑ１およびＱ２のうちの最大で１つがＮを表す、式（
Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施
形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；特に
、Ｑ１がＣＨを表し；Ｑ２がＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容で
きる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部
分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；特に、Ｑ１がＣＨを表し；Ｑ２がＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれ
かに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表す、式（Ｉ）の化合物ならびに
その薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載
されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）
からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその
薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載され
るその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；Ｙが−Ｏ−を表す、式
（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実
施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）
からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその
薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載され
るその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ａ−１）および（ａ−２）からなる群か
ら選択される二環式芳香族複素環系を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容
できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の
部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ａ−１）および（ａ−４）からなる群か
ら選択される二環式芳香族複素環系を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容
できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の
部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、式（ａ−１）の二環式芳香族複素環系を表
す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または
他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が水素を表し；Ｙが−Ｏ−を表し；Ｈ
ｅｔが、式（ａ−１）の二環式芳香族複素環系を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬
学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載される
その任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、２つの縮合６員環からなる任意選択的に置換
される１０員二環式芳香環系を表し、ここで、１個または２個の環炭素原子が、窒素原子
で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮合炭素原子のうちの１つを置換しない、式（
Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施
形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって１つま
たは２つの置換基で任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許
容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意
の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって１つの
置換基で任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付
加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に
関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂが水素を表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂが、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ４
ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂが、ハロ、またはＣ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物ならび
にその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記
載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが水素を表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｇが、水素、ハロ、また
はＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆお
よびＲ４ｇが、ハロ、またはＣ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬
学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載される
その任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４ア
ルキルを表し；特に、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂが、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ
−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容で
きる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部
分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、ま
たは−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄおよびＲ３
ｅが、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｇが水素を表す、式（Ｉ
）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂが水素と異なる場合、Ｒ３ａ
、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加
塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関
する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、
Ｒ４ｇが水素と異なる場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅが水素を表す、式
（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実
施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂが水素と異なる場合、Ｒ４ａ
、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加
塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関
する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅが水素と異
なる場合、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｇが水素を表す、式
（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実
施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、
Figure 2021169520
ここで、環Ｂの少なくとも１個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；
ここで、任意選択的に、環Ａまたは環Ｂの１個のさらなる環炭素原子が、窒素原子で置換
され；ただし、窒素原子が、２つの縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニ
ル基が、前記二環式芳香環系中に存在し；
Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化
合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のい
ずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、
Figure 2021169520
ここで、環Ｂの少なくとも１個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；
ここで、任意選択的に、環Ａまたは環Ｂの１個のさらなる環炭素原子が、窒素原子で置換
され；ただし、窒素原子が、２つの縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニ
ル基が、前記二環式芳香環系中に存在し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１〜４アルキル、お
よび１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群
からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置
換され；
特に、Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４
アルキル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで
任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１
つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならび
にその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記
載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、以下の構造を有する２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、
Figure 2021169520
ここで、任意選択的に、環Ａまたは環Ｂの１個のさらなる環炭素原子が、窒素原子で置換
され；ただし、窒素原子が、２つの縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニ
ル基が、前記二環式芳香環系中に存在し；
Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化
合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のい
ずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
Figure 2021169520
が、以下の環系：
Figure 2021169520
のいずれか１つを包含することが明らかであろう。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意
選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および
溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意
選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および
溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意
選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および
溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意
選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および
溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意
選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および
溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
であり、ここで、Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意選択的に置換される
、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他
の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
以外であり、ここで、Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意選択的に置換さ
れる、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、また
は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４
アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群からそれぞれ独立して
選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で置換される、式（Ｉ）の化合物ならび
にその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記
載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群から選択される１つの置換基
で置換され；ハロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で
置換されるＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換される
Ｃ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、お
よび溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群
から選択される置換基で置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基で任意選択的に置換される、
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の
実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群
から選択される置換基で置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で
置換されるＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換される
Ｃ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、お
よび溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基；特に、クロロまたは
ブロモ；より特に、ブロモで置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容で
きる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部
分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基；特に、クロロまたは
ブロモ；より特に、ブロモで置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容で
きる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部
分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ
（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群から選択さ
れる１つの置換基で置換され；ここで、Ａｒが、他の実施形態のいずれかのＡｒ上の置換
基のリストから選択される別の置換基で任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物なら
びにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに
記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意選
択的に置換される
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１
〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞ
れ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換される；
特に、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アル
キルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、
２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換される；
より特に、ハロ、または−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２
つまたは３つの置換基で任意選択的に置換される；
より特に、１つまたは２つのハロ置換基で任意選択的に置換される；
より特に、１つまたは２つのハロ置換基で置換される；
さらにより特に、１つのハロ置換基で置換される；
最も特に、１つのクロロ置換基で置換される
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意選
択的に置換される
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１
〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞ
れ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換される；
特に、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アル
キルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、
２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換される；
より特に、ハロ、または−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２
つまたは３つの置換基で任意選択的に置換される；
より特に、１つまたは２つのハロ置換基で任意選択的に置換される；
より特に、１つまたは２つのハロ置換基で置換される；
さらにより特に、１つのハロ置換基で置換される；
最も特に、１つのクロロ置換基で置換される
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル
オキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で任意選択的に置換される；
特に、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アル
キルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、
２つまたは３つの置換基で任意選択的に置換される；
より特に、ハロ、または−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２
つまたは３つの置換基で任意選択的に置換される；
より特に、１つまたは２つのハロ置換基で任意選択的に置換される；
より特に、１つまたは２つのハロ置換基で置換される；
さらにより特に、１つのハロ置換基で置換される；
最も特に、１つのクロロ置換基で置換される
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
より特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
より特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｈが水素を表す、式（Ｉ）
の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態
のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表す、式（
Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施
形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的
に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその
任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｑ１がＣＨを表し；Ｑ２がＣＲＨを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容
できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の
部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｈが水素を表し；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；特に、Ｙが−ＣＨ２−を表し；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；特に、Ｑ１がＣＨを表し；Ｑ２がＣＨ
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｈが水素を表し；Ｙが−Ｏ−を表し；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ｑ１がＣＲ６ａを表し；Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；特に、Ｑ１がＣＨを表し；Ｑ２がＣＨ
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｑ２がＣＲ６ｂを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそ
の薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載さ
れるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表す、式（Ｉ）の化合
物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいず
れかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｚが−Ｏ−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物ならび
にその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記
載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；Ｘが−Ｏ−を表
し；Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容でき
る付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分
群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｘが、−Ｏ−または−ＮＲ１１−を表し；特に、Ｘが
−Ｏ−を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和
物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれ
かに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７
ｂを表し；Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許
容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意
の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的
に置換され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的
に置換され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａおよ
びＲ７ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、およ
び溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが、ハロ以外を表す、式
（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実
施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが、ハ
ロ以外を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和
物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、およ
び溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが−ＮＨ２を表す、式（
Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施
形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的
に置換され；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａおよびＲ７ｂが
水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物
、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒素原子が、２つの縮
合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在
し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換され；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａおよびＲ７ｂが
水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物
、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１
〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択さ
れる１つの置換基で任意選択的に置換される；
特に、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキ
ルオキシ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的
に置換される；
より特に、ハロ、および−ＣＦ３からなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に
置換される；
より特に、１つのハロ置換基で任意選択的に置換され；
より特に、１つのハロ置換基で置換される；
さらにより特に、１つのクロロ置換基で置換される
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意
選択的に置換され；特に、Ａｒが、他の実施形態のいずれかに定義される１つの置換基で
任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、お
よび溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意
選択的に置換され；特に、Ａｒが、他の実施形態のいずれかに定義される１つの置換基で
任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、お
よび溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意
選択的に置換され；特に、Ａｒが、他の実施形態のいずれかに定義される１つの置換基で
任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、お
よび溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、位置αで、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４ア
ルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、および−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄか
らなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
または３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ
１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換
基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、Ｒ１３およびＲ１４
からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個
または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
る６員〜１１員二環式縮合芳香環を表し；
前記４員〜７員単環式芳香環または６員〜１１員二環式縮合芳香環が、Ｃ１〜４アルキ
ルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
ｐが、１または２を表し；
Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
換基で任意選択的に置換されるフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に
許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任
意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、位置αで、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４ア
ルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、および−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄか
らなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
ここで、Ａｒが、別の位置で、ハロ置換基で任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合
物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいず
れかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、
Figure 2021169520
からなる群から選択され、ここで、各Ａｒが、位置αで、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４ア
ルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、および−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄか
らなる群から選択される置換基で置換され；
ここで、Ａｒが、別の位置で、ハロ置換基で任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合
物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいず
れかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香
環系を表し、ここで、１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、窒
素原子が、２つの縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環
式芳香環系中に存在し；
ここで、各Ａｒが、他の実施形態のいずれかにしたがって任意選択的に置換され；特に、
Ａｒが、他の実施形態のいずれかに定義される１つの置換基で任意選択的に置換される、
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の
実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、他の実施形態のいずれかに定義される１つの
置換基で任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付
加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に
関する。
一実施形態において、本発明は、Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シア
ノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１〜４アルキ
ル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４アルキルから
なる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意選択
的に置換される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒
和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に
置換され；
より特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；さらにより特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
ル）２、シアノ、および−ＣＦ３からなる群から選択される１つの置換基で置換され；
より特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；さらにより特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａおよびＲ７ｂが
水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物
、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ１）：
Figure 2021169520
の化合物に限定される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、およ
び溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
式（Ｉ−ａ１）の構造中の全ての変数が、式（Ｉ）の化合物または他の実施形態のいず
れかに記載されるその任意の部分群について定義されるように定義され得ることが明らか
であろう。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ１）：
Figure 2021169520
の化合物に限定され、ここで、Ｒ３ａが−ＮＨ２を表し；Ｒ４ａが水素を表す、式（Ｉ）
の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態
のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ１）：
Figure 2021169520
の化合物に限定され、ここで、Ｒ３ａが−ＮＨ２を表し；Ｒ４ａが水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し；より特に、Ａｒが、
Figure 2021169520
を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、ま
たは他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ１）：
Figure 2021169520
の化合物に限定され、ここで、
Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｒ３ａが、水素、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−ＯＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群
から選択される置換基で置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で
置換されるＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換される
Ｃ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、お
よび溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ１）
Figure 2021169520
（式中、
Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｒ３ａが、水素、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−ＯＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−；特に、−ＣＨ２−を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群
から選択される置換基で置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で
置換されるＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換される
Ｃ１〜４アルキルを表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ１）
Figure 2021169520
（式中、
Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｒ３ａが、水素、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−ＯＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−；特に、−ＣＨ２−を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄからなる群
から選択される置換基で任意選択的に置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で
置換されるＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換される
Ｃ１〜４アルキルを表す）の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ１）
Figure 2021169520
（式中、
Ｒ１およびＲ２が水素を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表し；
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｒ４ａが水素を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２で任意選択的に置換され
；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基、特に、Ｂｒで置換される）
の新規な化合物；
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２
−を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、
または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および
溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩
、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関す
る。
一実施形態において、本発明は、
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、およ
び溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｏ−を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬
学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載される
その任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素を表し；
Ｘが−Ｏ−を表し；
Ａｒが、
Figure 2021169520
 を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
キル、および−ＮＨＲ１０ｄからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択さ
れる置換基で任意選択的に置換され；
ただし、Ａｒが、αまたはβによって示される位置のうちの少なくとも１つにおいて置
換され；
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、およ
び溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが（ａ−１）を表し；
Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、およ
び溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ）
の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態
のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；
Ｒ７ａが水素を表し；
Ｒ７ｂが水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、およ
び溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ
２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択
される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１４；ハ
ロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１
つ、２つまたは３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−ＯＨおよび
−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３
つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、およびＲ１
４からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表す、式（Ｉ
）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他の実施形
態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、Ｙが−ＣＨ２−を表し；Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す
、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物、または他
の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、一般的な反応スキームに定義される式（Ｉ）の部分群
に関する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２および５８からなる群から選択さ
れる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２および８０からなる群から選択さ
れる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物７４、７５、７６、７７、７８、７
９、８０および８１からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、５８、７４、７５、７６、７７
、７８、７９、８０、８１、１５４、１５９、２３５、２４０および２４７からなる群か
ら選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２および５８、
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２および８０、
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物７４、７５、７６、７７、７８、７
９、８０および８１、
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、５８、７４、７５、７６、７７
、７８、７９、８０、８１、１５４、１５９、２３５、２４０および２４７
ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示される化合物、ならにびその遊離塩基
、薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物のいずれかからなる群から選択される。
上記の実施形態の全ての可能な組合せが、本発明の範囲内に包含されるものと考えられ
る。
調製のための方法
この節では、文脈上別の意味を示す場合を除き、全ての他の節と同様に、式（Ｉ）への
言及は、本明細書において定義される全ての他の部分群およびその例も含む。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型例の一般的な調製が、以下におよび具体例において
記載され、市販されているかまたは当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロ
セスによって調製される出発材料から一般に調製される。以下のスキームは、本発明の例
を表すことが意図されるに過ぎず、本発明の限定であることは決して意図されない。
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者によって一般的に使用される標準
的な合成プロセスと組み合わせて、以下の一般的なスキームに記載される同様の反応プロ
トコルによって調製され得る。
当業者は、スキームに記載される反応において、反応性官能基が、最終生成物中で、反
応へのそれらの好ましくない関与を避けることが望まれる場合、反応性官能基、例えばヒ
ドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基を保護する必要があり得ることを認識するであろ
う。従来の保護基が、慣例にしたがって使用され得る。これは、具体例において示される
。
当業者は、スキームに記載される反応において、例えばＮａＨが反応に使用される場合
、例えばＮ２ガス雰囲気下などの、不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいかまたは
必要であり得ることを認識するであろう。
反応の後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（例えばクエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出
などの、化学反応の生成物を単離および精製するのに必要な一連の操作を指す）の前に反
応混合物を冷却する必要があり得ることが当業者に明らかであろう。
当業者は、撹拌しながら反応混合物を加熱することにより、反応の結果が向上され得る
ことを認識するであろう。いくつかの理由で、全反応時間を短縮するために、マイクロ波
加熱が、従来の加熱の代わりに使用され得る。
当業者は、以下のスキームに示される化学反応の別の順序も、式（Ｉ）の所望の化合物
をもたらし得ることを認識するであろう。
当業者は、以下のスキームに示される中間体および化合物が、当業者に周知の方法にし
たがってさらに官能化され得ることを認識するであろう。
当業者は、式（Ｉ）のさらなる化合物が、以下のスキームに記載されるのと同様の合成
プロトコルを用いて調製され得ることを認識するであろう。
出発材料の１つが、塩形態として入手可能な場合、当業者は、まず、例えばＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基で塩を処理することが必要であり得
ることを認識するであろう。
特に示されない限りまたは文脈から明らかでない限り、全ての変数が、上述されるよう
に定義される。
当業者は、スキーム１〜９に記載されるのと同様の化学反応が、式（Ｉ）（式中、Ｈｅ
ｔが、二環式芳香族複素環系（ａ−４）または（ａ−５）を表す）の化合物を作製するの
にも適用され得ることを理解するであろう。いくつかの典型例が、具体例において示され
る。さらに、この情報は、式（Ｉ）（式中、Ｈｅｔが、（ａ−４）または（ａ−５）を表
す）のさらなる化合物を得るために、有機化学の当業者によって一般的に使用される標準
的な合成プロセスと組み合わされ得る。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１にしたがって調製され得る：
一般的なスキーム１
Figure 2021169520
 スキーム１において、「ＬＧ１」が、例えばハロゲンなどの好適な脱離基として定義され
；「ＬＧ２」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの好適な脱離基として定義される
。「ＬＧ３」が、ハロゲンおよび−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。スキーム１
中の全ての他の変数が、本発明の範囲にしたがって定義される。
スキーム１において、以下の反応条件が典型的に適用される：
１：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃの定義に依存する反応条件の異なる組合せ：
１ａ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがハロゲンである場合、工程１は省略され得る。
１ｂ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＮＲ７ａＲ７ｂである場合、典型的にマイクロ波条
件下でまたは加熱用のオートクレーブ容器を用いて、例えば１００〜１３０℃などの好適
な温度で、例えば、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなどの好適な溶媒とともに、式Ｈ
ＮＲ７ａＲ７ｂの好適なアミンの存在下で。
１ｃ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである場合、好適な温度で
、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えばＮａＨ、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）などの好適な塩基とともに、好適なＨＯ−Ｃ１〜４
アルキルの存在下で。あるいは、例えばＨＣｌなどの好適な酸とともに、溶媒としての好
適なＨＯ−Ｃ１〜４アルキルの存在下で。
１ｄ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが水素である場合、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、
エタノール（ＥｔＯＨ）またはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えばラネーＮｉ、Ｐｄ／
Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）またはＰｔ／Ｃ（例えば５重量％）などの触媒の
存在下で、水素化条件：Ｈ２ガス雰囲気下で；
１ｅ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＣ１〜４アルキルである場合、例えば１００℃など
の好適な温度で、例えばジオキサン／Ｈ２Ｏ比５対１などの好適な溶媒混合物中で、例え
ば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの好適な触媒および例えばＫ
３ＰＯ４などの好適な塩基とともに、例えばメチルボロン酸などの好適なボロン酸または
エステルの存在下で；
２：例えば室温などの好適な温度で、例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒とともに、例えば
ジオキサン中４ＭのＨＣｌまたはＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌなどの好適な酸の存在下で；あ
るいは例えば好適な温度でジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、
または例えば室温などの好適な温度でＴＨＦおよび水中の酢酸などの好適な酸の存在下で
、
３：好適な温度で、ピリジンなどの好適な溶媒とともに、式（Ｃ１〜４アルキルＣ＝Ｏ）
２Ｏの好適な酸無水物の存在下で。Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＮＨ２である場合、（
Ｃ１〜４アルキルＣ＝Ｏ）２Ｏは、ＮＨ２と反応して、Ｎ（Ｃ１〜４アルキルＣ＝Ｏ）２
中間体を得ることができる。このような中間体は、マイクロ波条件下でまたは加熱用のオ
ートクレーブ容器を用いて、例えば１００〜１３０℃などの好適な温度で、例えばＭｅＯ
Ｈなどの好適な溶媒中で、目標生成物に転化され得る。反応は、ＨＣｌまたはＣ１〜４ア
ルキルＣＯ２Ｈなどの酸の存在から利益を得ることができる。
スキーム１中の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手段
によってもしくは以下の一般的なスキームに記載されるように調製され得る。
一般的なスキーム２ａ
一般に、式ＩＩＩ、ＶおよびＶＩＩ（式中、Ｚが−Ｏ−ＣＨＲ５ａ−を表す）の中間体
は、スキーム２ａにしたがって調製され得る。スキーム２ａ中の全ての他の変数が、本発
明の範囲にしたがって定義される。当業者は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが、−ＮＨ２
または−ＮＨＲ７ｂである場合、好適な保護基が必要であることを認識するであろう；
Figure 2021169520
 スキーム２ａにおいて、以下の反応条件が適用される：
１：光延反応：
１ａ：例えば室温などの好適な温度で、例えば無水ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、ＰＰｈ
３ポリマー担持、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸
ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）（ＤＢＡ
Ｄ）の存在下で。
１ｂ：例えば室温などの好適な温度で、例えば無水ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、トリフ
ェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下で。
１ｃ：例えば８０℃などの好適な温度で、例えば無水トルエンなどの好適な溶媒中で、シ
アノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）またはシアノメチレントリメチルホスホ
ラン（ＣＭＭＰ）の存在下で。
スキーム２ａ中の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手
段によってもしくは以下の一般的なスキームに記載されるように調製され得る。当業者は
、Ｒ５ａがＣ１〜４アルキルである場合、異なる異性体が、逆相高速液体クロマトグラフ
ィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて互いに
分離され得ることを認識するであろう。
一般的なスキーム２ｂ
式ＩＩ、ＩＶおよびＶＩ（式中、Ｚが−Ｘａ−ＣＨＲ５ａ−を表す）の中間体は、スキ
ーム２ｂにしたがって調製され得る。スキーム２ｂにおいて、「Ｘａ」が、ＯまたはＳと
して定義され；「ＬＧ」が、例えばハロゲン、メシレート（ＭｓＯ）およびトシレート（
ＴｏｓＯ）、好ましくは、ＴｏｓＯなどの脱離基として定義される。「ＬＧ１」が、例え
ばハロゲンなどの脱離基として定義され；「ＬＧ２」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ
３などの脱離基として定義される。「ＬＧ３」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３など
の脱離基として定義される。スキーム２ｂ中の全ての他の変数が、本発明の範囲にしたが
って定義される。
Figure 2021169520
スキーム２ｂにおいて、以下の反応条件が適用される：
１：ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの好適な溶
媒中で、例えばＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＤＩＰＥＡなどの塩基
の存在下で。
スキーム２ｂ中の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手
段によってもしくは以下の一般的なスキームに記載されるように調製され得る。当業者は
、Ｒ５ａがＣ１〜４アルキルである場合、異なる異性体が、逆相高速液体クロマトグラフ
ィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて互いに
分離され得ることを認識するであろう。
一般的なスキーム２ｃ
中間体ＩＩＩ、ＶおよびＶＩＩ（式中、Ｚが−Ｘａ−ＣＨＲ５ａ−を表す）は、スキー
ム２ｃにしたがって調製され得る。スキーム２ｃにおいて、「Ｘａ」が、ＯまたはＳとし
て定義される。「ＬＧ」が、例えばハロゲン、ＭｓＯまたはＴｏｓＯ、好ましくは、Ｔｏ
ｓＯなどの脱離基として定義される。スキーム２ｃ中の全ての他の変数が、本発明の範囲
にしたがって定義される。当業者は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが、−ＮＨ２または−
ＮＨＲ７ｂである場合、好適な保護基が必要であることを認識するであろう。
Figure 2021169520
スキーム２ｃにおいて、以下の反応条件が適用される：
１：ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの好適な溶
媒中で、例えばＫ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で。
スキーム２ｃ中の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手
段によってもしくは以下の一般的なスキームに記載されるように調製され得る。当業者は
、Ｒ５ａがＣ１〜４アルキルである場合、異なる異性体が、逆相高速液体クロマトグラフ
ィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて互いに
分離され得ることを認識するであろう。
一般的なスキーム３
一般に、中間体（式中、Ｚが−Ｘ−ＣＨＲ５ａ−を表し；Ｘが、−ＮＨ−または−ＮＲ
１１−を表す）は、スキーム３にしたがって調製され得る。スキーム３において、「ＬＧ
１」が、例えばハロゲンなどの脱離基として定義され；「ＬＧ２」が、例えばハロゲンま
たは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。「ＬＧ３」が、例えばハロゲンまたは−
ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。スキーム３中の全ての他の変数が、本発明の範
囲にしたがって定義される。
Figure 2021169520
スキーム３において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒と一緒に、例えばナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３）などの好適な還元試薬の
存在下で；あるいは例えば室温から５０℃などの好適な温度で、例えばＭｅＯＨなどの好
適な溶媒と一緒に、ＮａＢＨ３ＣＮの存在下で。
２：例えば室温から５０℃などの好適な温度で、例えば無水ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＡなどの好適な溶媒と一緒に、例えばＮａＨなどの好適な塩
基の存在下で。
スキーム３中の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手段
によってもしくは特定の実験部分に記載されるように調製され得る。当業者は、Ｒ５ａが
Ｃ１〜４アルキルである場合、異なる異性体が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ
−ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて互いに分離され得
ることを認識するであろう。
一般的なスキーム４
一般に、中間体（式中、Ｚが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ２−ＣＨ２
−を表す）は、スキーム４にしたがって調製され得る。スキーム４において、「ＬＧ１」
が、例えばハロゲンなどの脱離基として定義され；「ＬＧ２」が、例えばハロゲンまたは
−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。「ＬＧ３」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣ
Ｈ３などの脱離基として定義される。スキーム４中の全ての他の変数が、本発明の範囲に
したがって定義される。
Figure 2021169520
スキーム４において、以下の反応条件が適用される：
１：マイクロ波条件下でまたは加熱用のオートクレーブ容器を用いて、例えば１００〜１
３０℃などの好適な温度で、例えばＨ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなどの好適な溶媒
とともに、ＨＮＲ’Ｒ’’またはＮａＯＲ’などの好適なアミンの存在下で。
２：例えば８０℃などの好適な温度で、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基ととも
に、２−メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ）などの好適な触媒の存在下で。
３：例えば１００℃などの好適な温度で、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基および例え
ばＰｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム（ＩＩ））などのパラジウム触媒とともに、例えば
ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば塩化テトラエチルアンモニウム（Ｅｔ４ＮＣｌ）な
どの好適な塩の存在下で。
４：例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、Ｈ２ガス雰囲気および例えばＰｄ／Ｃ（例え
ば５重量％または１０重量％）などの触媒の存在下で。
スキーム４の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手段に
よってもしくは特定の実験部分に記載されるように調製され得る。
一般的なスキーム５
一般に、中間体（式中、Ｙが、ＣＨ２またはＣＦ２を表し、本明細書においてＹａと呼
ばれ、Ｚが−ＣＨ２Ｏ−を表す）は、スキーム５にしたがって調製され得る。
スキーム５において、「ＬＧ１」が、例えばハロゲンなどの脱離基として定義され；「
ＬＧ２」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。「ＬＧ３
」が、ハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。スキーム５中の全ての
他の変数が、本発明の範囲にしたがって定義される。
Figure 2021169520
スキーム５において、以下の反応条件が適用される：
１：ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの好適な溶
媒中で、例えばＫ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で。
一般的なスキーム６
一般に、中間体（式中、Ｚが−ＣＨ２−を表す）は、スキーム６にしたがって調製され
得る。スキーム６において、「ＬＧ１」が、例えばハロゲンなどの脱離基として定義され
；「ＬＧ２」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。「Ｌ
Ｇ３」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。スキーム６
中の全ての他の変数が、本発明の範囲にしたがって定義される。
Figure 2021169520
スキーム６において、以下の反応条件が適用される：
１：室温などの好適な温度で、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＤＣＭなどの好適な
溶媒とともに、トシルヒドラジドの存在下で。
２：９０℃などの好適な温度で、例えば、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒とともに
、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基とともに、ボロン酸の存在
下で。
スキーム６の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手段に
よってもしくは特定の実験部分に記載されるように調製され得る。
一般的なスキーム７
一般に、中間体（式中、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）は、スキーム７にしたがって
調製され得る。スキーム７において、「ＬＧ１」が、例えばハロゲンなどの脱離基として
定義され；「ＬＧ２」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義され
る。「ＬＧ３」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。ス
キーム７中の全ての他の変数が、本発明の範囲にしたがって定義される。
Figure 2021169520
スキーム７において、以下の反応条件が典型的に適用される：
１：室温から還流の温度および１〜３時間の反応時間で、窒素雰囲気下で、アルケン前駆
体およびＴＨＦ中０．５Ｍの９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ）溶液
の存在下で、第１の工程において。５０℃から還流の好適な温度および１〜３時間の好適
な反応時間で、例えばＴＨＦおよび水のような好適な溶媒混合物中で、例えば、好適な臭
化Ａｒまたはヨウ化Ａｒ、および例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような好適な触媒の存在下で、および例えばリン酸
三カリウムのような好適な塩基の存在下で、第２の工程において。
２：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃの定義に依存する反応条件の異なる組合せ：
２ａ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがハロゲンである場合、工程１は省略され得る。
２ｂ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＮＲ７ａＲ７ｂである場合、典型的にマイクロ波条
件下でまたは加熱用のオートクレーブ容器を用いて、例えば１００〜１３０℃などの好適
な温度で、例えば、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなどの好適な溶媒とともに、式Ｈ
ＮＲ７ａＲ７ｂの好適なアミンの存在下で。
２ｃ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである場合、好適な温度で
、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えばＮａＨ、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）などの好適な塩基とともに、好適なＨＯ−Ｃ１〜４
アルキルの存在下で。あるいは、例えばＨＣｌなどの好適な酸とともに、溶媒としての好
適なＨＯ−Ｃ１〜４アルキルの存在下で。
２ｄ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが水素である場合、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、
エタノール（ＥｔＯＨ）またはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えばラネーＮｉ、Ｐｄ／
Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）またはＰｔ／Ｃ（例えば５重量％）などの触媒の
存在下で、水素化条件：Ｈ２ガス雰囲気下で；
２ｅ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＣ１〜４アルキルである場合、例えば１００℃など
の好適な温度で、例えばジオキサン／Ｈ２Ｏ比５対１などの好適な溶媒混合物中で、例え
ば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの好適な触媒および例えばＫ
３ＰＯ４などの好適な塩基とともに、例えばメチルボロン酸などの好適なボロン酸または
エステルの存在下で。
スキーム７の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手段に
よってもしくは特定の実験部分に記載されるように調製され得る。
一般的なスキーム８
一般に、中間体（式中、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）は、スキーム８にしたがって
調製され得る。スキーム８において、「ＬＧ１」が、例えばハロゲンなどの脱離基として
定義され；「ＬＧ２」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義され
る。「ＬＧ３」が、例えばハロゲンまたは−ＳＣＨ３などの脱離基として定義される。ス
キーム８中の全ての他の変数が、本発明の範囲にしたがって定義される。
Figure 2021169520
スキーム８において、以下の反応条件が典型的に適用される：
１：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃの定義に依存する反応条件の異なる組合せ：
１ａ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがハロゲンである場合、工程１は省略され得る。
１ｂ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＮＲ７ａＲ７ｂである場合、典型的にマイクロ波条
件下でまたは加熱用のオートクレーブ容器を用いて、例えば１００〜１３０℃などの好適
な温度で、例えば、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨなどの好適な溶媒とともに、式Ｈ
ＮＲ７ａＲ７ｂの好適なアミンの存在下で。
１ｃ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである場合、好適な温度で
、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えばＮａＨ、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）などの好適な塩基とともに、好適なＨＯ−Ｃ１〜４
アルキルの存在下で。あるいは、例えばＨＣｌなどの好適な酸とともに、溶媒としての好
適なＨＯ−Ｃ１〜４アルキルの存在下で。
１ｄ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃが水素である場合、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、
エタノール（ＥｔＯＨ）またはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えばラネーＮｉ、Ｐｄ／
Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）またはＰｔ／Ｃ（例えば５重量％）などの触媒の
存在下で、水素化条件：Ｈ２ガス雰囲気下で；
１ｅ：Ｒ３ａ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃがＣ１〜４アルキルである場合、例えば１００℃など
の好適な温度で、例えばジオキサン／Ｈ２Ｏ比５対１などの好適な溶媒混合物中で、例え
ば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの好適な触媒および例えばＫ
３ＰＯ４などの好適な塩基とともに、例えばメチルボロン酸などの好適なボロン酸または
エステルの存在下で；
２：室温から還流の温度および１〜３時間の反応時間で、窒素雰囲気下で、アルケン前駆
体およびＴＨＦ中０．５Ｍの９−ＢＢＮ溶液の存在下で、第１の工程において。５０℃か
ら還流の好適な温度および１〜３時間の好適な反応時間で、例えばＴＨＦおよび水のよう
な好適な溶媒混合物中で、好適な臭化（ｈｅｔ）アリールまたはヨウ化（ｈｅｔ）アリー
ルおよび例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウ
ム（ＩＩ）のような好適な触媒の存在下で、および例えばリン酸三カリウムのような好適
な塩基の存在下で、第２の工程において。
スキーム８の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手段に
よってもしくは特定の実験部分に記載されるように調製され得る。
一般的なスキーム９
一般に、スキーム９（式中、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）に示される中間体は、ス
キーム９にしたがって調製され得る。スキーム９において、「ＬＧ１」が、例えばハロゲ
ンなどの脱離基として定義される。スキーム９中の全ての他の変数が、本発明の範囲にし
たがって定義される。
Figure 2021169520
１：室温から還流の温度および１〜３時間の反応時間で、窒素雰囲気下で、アルケン前駆
体およびＴＨＦ中０．５Ｍの９−ＢＢＮ溶液の存在下で、第１の工程において。５０℃か
ら還流の好適な温度および１〜３時間の好適な反応時間で、例えばＴＨＦおよび水のよう
な好適な溶媒混合物中で、例えば、好適な臭化Ａｒまたはヨウ化Ａｒ（Ｘが、それぞれＢ
ｒまたはＩである）および例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような好適な触媒の存在下で、および例えばリン酸三カリ
ウムのような好適な塩基の存在下で、第２の工程において。
２：Ｎ２ガスの不活性雰囲気下で、例えば０℃のような好適な温度で、例えばＤＣＭのよ
うな好適な溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および例えばピリジンのよう
な好適な塩基の存在下で。
３：Ｎ２ガスの不活性雰囲気下で、例えば室温のような好適な温度で、例えばＤＭＦのよ
うな好適な溶媒中で、例えばＣｓ２ＣＯ３のような好適な塩基の存在下で。
スキーム９の出発材料は、市販されているか、または当業者に明らかな標準的な手段に
よってもしくは特定の実験部分に記載されるように調製され得る。
全てのこれらの調製において、反応生成物は、反応媒体から単離されてもよく、必要に
応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィーなどの当該技術分野で一
般的に知られている方法にしたがってさらに精製され得る。
式（Ｉ）の化合物のキラル的に純粋な形態は、化合物の好ましい群を形成する。したが
って、中間体のキラル的に純粋な形態およびそれらの塩形態が、式（Ｉ）のキラル的に純
粋な化合物の調製に特に有用である。中間体の鏡像異性体混合物も、対応する配置を有す
る式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
薬理学
本発明の化合物が、ＰＲＭＴ５活性を阻害することが分かった。
特に、本発明の化合物は、ＰＲＭＴ５酵素に結合し、天然基質ＳＡＭ（Ｓ−アデノシル
−Ｌ−メチオニン）と競合して、このような酵素を阻害する。
したがって、本発明に係る化合物またはその医薬組成物が、血液疾患、代謝異常、自己
免疫疾患、癌、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血
小板凝集、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺障害などの疾患の治療または予防、
特に治療に有用であり得ることが予測される。
特に、本発明に係る化合物またはその医薬組成物は、アレルギー、喘息、造血器（ｈｅ
ｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ）癌、肺癌、前立腺癌、黒色腫、代謝異常、糖尿病、肥満、血液
疾患、鎌状赤血球貧血などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
本発明に係る化合物またはその医薬組成物は、増殖性疾患、例えば自己免疫疾患、癌、
良性腫瘍、または炎症性疾患などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
本発明に係る化合物またはその医薬組成物は、糖尿病、肥満；癌、造血器癌、肺癌、前
立腺癌、黒色腫、または膵臓癌を含む増殖性疾患；血液疾患；異常血色素症；鎌状赤血球
貧血；β−サラセミア、炎症性疾患、および自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、全身性
エリテマトーデス、シェーグレン症候群、下痢、胃食道逆流症などの疾患の治療または予
防、特に治療に有用であり得る。
ある実施形態において、提供される化合物によるＰＲＭＴ５の阻害は、癌の以下の非限
定的なリスト：乳癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、造血器癌、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、
結腸腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、脳腫瘍
、肝細胞癌、腎細胞癌、黒色腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、および卵巣の漿液性嚢胞腺
腫を治療または予防、特に治療するのに有用であり得る。
治療または予防、特に治療され得る代謝異常の例としては、限定はされないが、糖尿病
または肥満が上げられる。
治療または予防、特に治療され得る血液疾患の例としては、限定はされないが、異常血
色素症、例えば鎌状赤血球病またはβ−サラセミアが挙げられる。
治療または予防、特に治療され得る癌の例としては、限定はされないが、聴神経腫、腺
癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）
、虫垂癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆管癌（ｂｉｌｉａｒｙ ｃａｎｃｅ
ｒ）（例えば、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ））、膀胱癌、乳癌（例
えば、乳腺腺癌、乳腺乳頭癌、乳癌、乳腺髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫
、例えば、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（
例えば、子宮頚部腺癌）、脊索腫、絨毛腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸
癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出
血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道の腺癌、
バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性
過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸
部癌（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮細胞癌（ＯＳＣＣ
）、喉癌（例えば、咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌））、造血器癌（例えば、急
性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血
病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（
例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば
、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ
細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞
型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など
のＢ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬ
Ｌ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜
関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リ
ンパ腫）、原発縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（
すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、免疫芽球性大細胞型リンパ
腫、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（
ＣＮＳ）リンパ腫；および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫
（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリ
ー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、
腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）などの
Ｔ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫；上記の１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合；および
多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症
性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイド症、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィ
ルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）、肺癌
（例えば、気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺腺
癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍：定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺
癌（ＳＣＬＣ）、および大細胞神経内分泌癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例
えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（Ｍ
ＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化
生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（Ｃ
ＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽
細胞腫、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）Ｉ型またはＩＩ型、シュワン細胞腫
症）、神経内分泌癌（例えば、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノ
イド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌
、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰
茎癌（例えば、乳房外ページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、
前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁
平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小
腸癌（例えば、虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉
腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗
腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺
乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、および外陰癌（例え
ば、外陰部ページェット病）が挙げられる。
治療または予防、特に治療され得る神経変性疾患の例としては、限定はされないが、運
動ニューロン病、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症、ピック病、アルツハイマー病
、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性
筋萎縮症、および小脳変性症が挙げられる。
治療または予防、特に治療され得る心血管疾患の例としては、限定はされないが、心臓
肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および糸球体腎炎が挙げられる。
治療または予防、特に治療され得る炎症性疾患の例としては、限定はされないが、にき
びに関連する炎症、貧血（例えば、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血）、鼻炎、喘
息、動脈炎（例えば、多発性動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関
節炎（例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節
炎、関節リウマチおよび反応性関節炎）、上気道疾患、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性
側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症
、気管支炎、滑液嚢炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、憩室
炎、皮膚筋炎、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病）、皮膚疾患（例えば、乾癬、
湿疹、湿疹過敏性反応、熱傷、皮膚炎、そう痒症（かゆみ症））、子宮内膜症、ギラン・
バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例
えば、片頭痛、緊張性頭痛）、腸閉塞（例えば、術後腸閉塞および敗血症の際の腸閉塞）
、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）、胃腸障害（例えば、消化
性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎
、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯ
ＲＤ、またはその別名ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍
性大腸炎、膠原線維性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎（ｄｉｖｅ
ｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）および炎症性腸症
候群（ＩＢＳ）から選択される）、紅斑性狼瘡、限局性強皮症、重症筋無力症、心筋虚血
、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎
、原発性胆汁性肝硬変、脳障害に関連する神経炎症（例えば、パーキンソン病、ハンチン
トン病、およびアルツハイマー病）、前立腺炎、放射線による頭部損傷に関連する慢性炎
症、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデ
ス、強皮症、全身性硬化症（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）、サルコイドーシス、脊椎関節症、
シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または損傷（例えば、凍傷、化学
刺激物質、毒素、瘢痕、熱傷、身体的損傷）、脈管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症が
挙げられる。
特に、炎症性疾患は、急性炎症性疾患（例えば、感染症に起因する炎症など）である。
特に、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患（例えば、喘息、関節炎および炎症性腸疾患に起因
する病態）である。化合物はまた、外傷に関連する炎症および非炎症性筋肉痛を治療する
のに有用であり得る。化合物はまた、癌に関連する炎症を治療するのに有用であり得る。
治療または予防、特に治療され得る自己免疫疾患の例としては、限定はされないが、関
節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症などの変形性関節疾患、
全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェ
ット病、自己免疫性溶血性貧血、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、多発性硬化症、急性肩痛
、乾癬、および若年性関節炎を含む）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管
支炎、腱炎、滑液嚢炎、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、湿疹過敏性反応、熱傷、皮膚炎
、そう痒症（かゆみ症））、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限
局性腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性
胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、また
はその別名ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、
膠原線維性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群
、不確定大腸炎）および炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、および消化管運動
改善薬によって改善される障害（例えば、腸閉塞、術後腸閉塞および敗血症の際の腸閉塞
；胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその別名ＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃不
全麻痺などの胃不全麻痺；食物不耐性および食物アレルギーならびに非潰瘍性消化不良（
ＮＵＤ）および非心臓性胸痛（肋軟骨炎を含むＮＣＣＰ）などの他の機能性腸疾患）が挙
げられる。
特定の実施形態において、提供される化合物は、体細胞を幹細胞へと再プログラム化す
ることなどの体細胞再プログラム化に有用であり得る。特定の実施形態において、提供さ
れる化合物は、胚細胞の発生に有用であり得、ひいては生殖技術および再生医療の分野に
有用であると考えられる。
治療または予防、特に治療され得る他の疾患としては、限定はされないが、虚血損傷に
関連した心筋梗塞、免疫疾患、脳卒中、不整脈、毒素によるまたはアルコール性の肝疾患
、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、癌性疼痛、ならびに血液病、例えば慢性
貧血および再生不良性貧血が挙げられる。
本発明の化合物はまた、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を増感する際に治
療用途を有し得る。
したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」とし
て使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み
合わせて与えられ得る。
本明細書において使用される際の「放射線増感剤」という用語は、治療有効量で動物に
投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、および／または電離放射線で治療
可能な疾患の治療を促進する分子、好ましくは、低分子量分子として定義される。
本明細書において使用される際の「化学増感剤」という用語は、治療有効量で動物に投
与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、および／または化学療法で治療可能な
疾患の治療を促進する分子、好ましくは、低分子量分子として定義される。
以下のものを含む放射線増感剤の作用機序についてのいくつかの機構が、文献において
示唆されている：酸素を模倣するか、あるいは低酸素下で生体内還元剤のように作用する
低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、およびベンゾトリア
ジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）
は、ＤＮＡ塩基の類似体であることができ、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それ
によって、放射線によるＤＮＡ分子の破壊を促進し、および／または正常なＤＮＡ修復機
構を防ぎ；疾患の治療における放射線増感剤について様々な他の潜在的な作用機序の仮説
が立てられている。
多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線で
活性化される放射線増感剤の例としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：
メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタ
ニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、Ｅ
Ｏ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５
−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウ
リジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な
類似体および誘導体。
癌の光線力学的療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線アクチベータとして可視光を用いる
。光線力学的放射線増感剤の例としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：
ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポル
フィリン、フェオホルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタ
ロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似体および誘導体。
放射線増感剤は、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞へ
の治療薬、栄養物、および／または酸素の流れを制御する化合物；さらなる放射線ととも
にもしくはそれを伴わずに腫瘍に作用する化学療法剤；または癌もしくは他の疾患を治療
するための他の治療上有効な化合物を含むがこれらに限定されない治療有効量の１つまた
は複数の他の化合物と併せて投与され得る。
化学増感剤は、標的細胞への化学増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治
療薬、栄養物、および／または酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤
または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含むがこれらに限
定されない治療有効量の１つまたは複数の他の化合物と併せて投与され得る。カルシウム
アンタゴニスト、例えばベラパミルは、一般に認められた化学療法剤に耐性である腫瘍細
胞において化学療法感受性を確立し、薬剤感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の有
効性を強化するために、抗腫瘍薬と組み合わせて有用であることが分かっている。
本発明の化合物はまた、癌の再発のリスクを低下させ得る。
本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容で
きる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明は、ＰＲＭＴ５活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬
学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明の化合物は、「抗癌剤」であることがあり、この用語は、「抗腫瘍細胞増殖剤」
および「抗新生物剤」も包含する。
本発明は、上記の疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的
に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明は、前記疾患の治療または予防、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物ならびに
その薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明は、ＰＲＭＴ５媒介性の疾患または病態の治療または予防、特に治療のための、
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明は、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付
加塩、および溶媒和物に関する。
本発明は、ＰＲＭＴ５の阻害のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびに
その薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明は、上記の病態のいずれか１つの治療または予防、特に治療のための薬剤の製造
のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に
関する。
本発明は、上記の病態のいずれか１つの治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の
化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物に関する。
本発明は、上記の疾患のいずれか１つの治療または予防のために、哺乳動物、好ましく
は、ヒトに投与され得る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、お
よび溶媒和物に関する。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物の有用性を
考慮すると、上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物を治療する方
法、またはヒトを含む温血動物が上記の疾患のいずれか１つに罹患するのを予防する方法
が提供される。
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容できる付加塩、もしくは溶媒和物の投与、すなわち、全身または局所投与、好ましく
は経口投与を含む。
このような疾患の治療の当業者は、以下に示される試験結果から有効な治療１日量を決
定することができるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ
／ｋｇ、特に、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特に、０．０１ｍｇ／ｋ
ｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より
好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは、約０．
０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／
ｋｇ体重となるであろう。特定の有効な治療１日量は、約０．０１〜１．００ｇを１日２
回（ＢＩＤ）、より特に、０．３０〜０．８５ｇ ＢＩＤ；さらにより特に、０．４０ｇ
ＢＩＤであり得る。治療効果を達成するために必要な、本明細書において有効成分とも
呼ばれる本発明に係る化合物の量は、当然ながら、個別的に、例えば特定の化合物、投与
経路、レシピエントの年齢および状態、および治療される特定の障害または疾患によって
変化するであろう。
治療の方法はまた、１日に１〜４回の摂取の投薬計画で有効成分を投与することを含み
得る。これらの治療方法において、本発明に係る化合物は、好ましくは、投与前に製剤化
される。本明細書において後述されるように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能
な成分を用いて、公知の手順によって調製される。
癌または癌関連の病態を治療または予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単
独で、または１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与され得る。併用療法は
、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる付加塩、または溶媒和物、および１つまた
は複数のさらなる治療剤を含有する単一の医薬製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、
その薬学的に許容できる付加塩、または溶媒和物、およびそれ自体の別個の医薬製剤中の
それぞれのさらなる治療剤の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容
できる付加塩、または溶媒和物、および治療剤は、錠剤またはカプセル剤などの単一の経
口投与組成物で一緒に患者に投与されてもよく、または各薬剤は、別個の経口用製剤で投
与されてもよい。
有効成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれを提供すること
が好ましい。
したがって、本発明はさらに、医薬組成物および、有効成分として、治療有効量の式（
Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる付加塩、または溶媒和物を提供する。
したがって、本発明はさらに、薬学的に許容できる担体および、有効成分として、治療
有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる付加塩、または溶媒和物を含む医薬
組成物を提供する。
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないとい
う意味で「許容できる」ものでなければならない。
投与の容易さのために、本化合物は、投与の目的で様々な剤形に製剤化され得る。本発
明に係る化合物、特に、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、およ
び溶媒和物、またはその任意の部分群もしくは組合せは、投与の目的で様々な剤形に製剤
化され得る。適切な組成物として、全身投与薬剤に通常用いられる全ての組成物が挙げら
れ得る。
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物が、薬
学的に許容できる担体と均質混合で組み合わされ、この担体は、投与に望ましい剤形に応
じて、多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与
、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形において望ま
しい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳
剤および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど
；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、
滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の医薬媒体のいずれも用いられ得る。
投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形であり、その
場合、固体医薬担体が明らかに用いられる。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なく
とも大部分、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を補助するための他の成分も含まれ得る。
例えば、担体が生理食塩溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混
合物を含む注射用液剤が調製され得る。式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる付加
塩、または溶媒和物を含有する注射用液剤は、持続性作用のために油中で製剤化され得る
。この目的に適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大
豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこれらと他の油との混合物である。
注射用懸濁剤も調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられ得
る。使用の直前に、液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれる
。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質を有する好適な添加剤を少ない
割合で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的
に含み、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚
への投与を容易にすることができ、および／または所望の組成物を調製するのに有用であ
り得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤
として、軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は、対応する
塩基または酸形態より水に対する溶解性が高いため、水性組成物の調製により好適である
。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、上記の医薬組成物を単位剤形に製剤化す
ることは特に有利である。本明細書において使用される際の単位剤形は、単位投与量とし
て好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体とともに、所望の治療効
果を生じるように計算された所定の量の有効成分を含有する。このような単位剤形の例は
、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエ
ハー、坐剤、注射用液剤または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶
媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−、β−またはγ−シクロデキ
ストリンまたはそれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例
えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロ
デキストリンを用いることが有利であり得る。アルコールなどの共溶媒も、医薬組成物中
の、本発明に係る化合物の溶解性および／または安定性を向上させ得る。
投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９重量％、より好ましく
は、０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは、０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合
物、その薬学的に許容できる付加塩、または溶媒和物と、１〜９９．９５重量％、より好
ましくは、３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは、５０〜９９．９重量％の薬学
的に許容できる担体とを含み、全てのパーセンテージは、組成物の総重量を基準にしてい
る。
本発明の別の態様として、特に、薬剤として使用するための、より特に、癌または関連
疾患の治療に使用するための、本発明の化合物と別の抗癌剤との組合せが想定される。
上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、抗体による免疫細胞リダイレクト（ｒ
ｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）、例えばＴ細胞／好中球リダイレクトと組み合わせて有利に用い
られ得る。これは、例えば二重特異性モノクローナル抗体または人工Ｔ細胞受容体の使用
によって達成することができる。
上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、１つまたは複数の他の薬剤と、より特
に、癌治療における他の抗癌剤または補助剤と組み合わせて有利に用いられ得る。抗癌剤
または補助剤（治療における支持剤）の例としては、限定はされないが、以下のものが挙
げられる：
−アミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わさ
れた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂ
ｒａｘａｎｅ（商標））またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ
−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメ
ラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレ
ルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシ
タビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン
；
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホ
スファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、
ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、メスナ
と任意選択的に組み合わされたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレ
プトゾシン、テモゾロミド、ウラシル；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、デクスラゾキサンと任
意選択的に組み合わされたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン
、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲ
ムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、パーツズマブ、ベバシズマ
ブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、
パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいは
エストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、
ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾー
ルなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮
断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチ
ノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミト
ラマイシン；
−代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたは
メトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チ
オグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えばＹＣ １３
７、ＢＨ ３１２、ＡＢＴ ７３７、ゴシポール、ＨＡ １４−１、ＴＷ ３７またはデ
カン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチ
ターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸
イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシ
ラート、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、ヒドロキサミ
ン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ＮＶ
Ｐ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボ
リノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１また
はボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット
、プリノスタットまたはメタスタット。
−組み換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、
インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロン
アルファ２ｂ
−ＭＡＰＫ阻害剤
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−三酸化ヒ素
−アスパラギナーゼ
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロ
ロン（デカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセ
レリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド
−サリドマイド、レナリドミド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、
ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−コロニー刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグ
ラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）；イ
ンターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；
ビスホスホネート；パリフェルミン
−ステロイド性シトクロムＰ４５０ １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−
リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン
−２−オキシグルコースなどの解糖阻害剤
−ラパマイシンおよびラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、ならびにｍＴＯＲキナーゼ阻害
剤
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラム
ブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、およびＭＰＤＬ３２８０
Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次
的に使用するための複合製剤としての、第１の有効成分としての本発明に係る化合物と、
さらなる有効成分としての１つまたは複数の抗癌剤とを含有する生成物に関する。
１つまたは複数の他の薬剤および本発明に係る化合物は、同時に（例えば、別個の組成
物または単位組成物で）投与されるか、またはいずれかの順序で連続的に投与され得る。
後者の場合、２つ以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が確実に得られるのに十分
な期間内、および量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならび
に組合せの各成分のそれぞれの投与量および投与計画が、投与される特定の他の薬剤およ
び本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍および治療される特定の宿
主に応じて決まることが理解されよう。最適な投与方法および投与順序、ならびに投与量
および投与計画は、従来の方法を用いて、本明細書に記載される情報を考慮して、当業者
によって容易に決定され得る。
組合せとして投与される場合の、本発明に係る化合物および１つまたは複数の他の抗癌
剤の重量比は、当業者によって決定され得る。前記比率および正確な投与量および投与の
頻度は、当業者に周知であるように、使用される本発明に係る特定の化合物および他の抗
癌剤、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別
、食事、投与時期および全身的な身体状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している
可能性がある他の薬剤に応じて決まる。さらに、有効１日量が、治療される被験体の応答
に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減または増
加され得ることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物および別の抗癌剤の具体的な重量比
は、１／１０〜１０／１、より特に、１／５〜５／１、さらにより特に、１／３〜３／１
の範囲であり得る。
白金配位化合物は、治療過程ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（
ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に、シスプラチンでは約７
５ｍｇ／ｍ２の投与量で、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２で、有利に投与される
。
タキサン化合物は、治療過程ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ
（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に、パクリタキセルでは
約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２で
、有利に投与される。
カンプトテシン化合物は、治療過程ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４
００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に、イリノテカン
では約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２で、有
利に投与される。
抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体は、治療過程ごとに、体表面積１平方メートル当た
り３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に、
エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、テニポシドでは約５０〜２５０ｍ
ｇ／ｍ２で、有利に投与される。
抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、治療過程ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜
３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、特に、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の
投与量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビノレルビンでは約１０
〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で、有利に投与される。
抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、治療過程ごとに、体表面積１平方メートル当たり２０
０〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に
、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２
００ｍｇ／ｍ２の投与量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で、有利
に投与される。
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は、治療過程ごとに
、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２
００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に、シクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２
の投与量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルムスチン
では約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ
２の投与量で、有利に投与される。
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、治療過程ごとに、体表面積１平方メートル当た
り１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に、ドキ
ソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍ
ｇ／ｍ２の投与量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で、有利に投与
される。
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤および治療される病態に応じて、毎日約１〜１００ｍ
ｇの投与量で、有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは、１０
〜２０ｍｇの投与量で１日２回、有利に経口投与され、治療効果を達成し、維持するのに
十分な時間にわたって治療を継続する。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量
で、有利に経口投与され、治療効果を達成し、維持するのに十分な時間にわたって治療を
継続する。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、有利に経口投与される
。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投与量で、有利に経口投与され
る。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で、有利に経口投与される。エキ
セメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投与量で、有利に経口投与される。
抗体は、体表面積１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、また
は異なる場合、当該技術分野において公知であるように、有利に投与される。トラスツズ
マブは、治療過程ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特
に、２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で、有利に投与される。
これらの投与量は、治療過程ごとに、例えば１回、２回またはそれ以上投与されてもよ
く、これは、例えば７日ごと、１４日ごと、２１日ごとまたは２８日ごとに繰り返されて
もよい。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。特定の立体化学が、化合物の立体中心
に対して示されていない場合、これは、ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物が得られたことを
意味する。２つ以上の立体中心が構造中に存在する場合、特定の立体化学が示されていな
い各立体中心は、ＲおよびＳの混合として得られた。
当業者は、典型的に、カラム精製の後、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、所望
の化合物または中間体を得たことを認識するであろう。
以後、「ｒｔ」、「ｒ．ｔ．」または「ＲＴ」という用語は室温を意味し；「Ｍｅ」は
メチルを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「Ｅｔ」はエチルを意味し；「Ｅ
ｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し；「ＤＥＡＤ」
はアゾジカルボン酸ジエチルを意味し；「ＨＭＰＴ」はヘキサメチル亜リン酸トリアミド
を意味し；「Ｂｏｃ２Ｏ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物を意味し；「ＢｕｔＯ
ＮＯ」は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを意味し；「ＴｏｓＯＨ」は４−メチルベンゼンスルホ
ン酸を意味し；「ＴｏｓＣｌ」は４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（ｐ−トルエン
スルホニルクロリドとも呼ばれる）を意味し；「ＣＭＢＰ」はシアノメチレントリブチル
ホスホランを意味し；「ＤＢＡＤ」はアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し；
「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムを意味し；「ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３」または「
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し；「ＥｔＯＡ
ｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＴＥＡ」または「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し
；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ｑ．ｓ．」は適量を意味し；「Ｉｎｔ．」は
中間体を意味し；「ＭｅＣＮ」または「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ＤＭＦ」
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
を意味し；「ＤＭＦ−ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを意
味し；「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し
；「Ｃ３４Ｈ２８ＦｅＰ２．Ｃｌ２Ｐｄ」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）を意味し；「ｉ−ＰｒＯＨ」または「ｉＰｒＯ
Ｈ」は２−プロパノールを意味し；「ＬＣ」は液体クロマトグラフィーを意味し；「ＬＣ
ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマ
トグラフィーを意味し；「ｉｎｔ．」は中間体を意味し；「ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ」は分取
高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｍ−ＣＰＢＡ」はメタ−クロロ過安息香酸を意
味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ＲＰ」
は逆相を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＰＥ」は石油エー
テルを意味し；「ｖ／ｖ」は体積／体積を意味し；「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻
土を意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体ク
ロマトグラフィーを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ｄｐｐ
ｆ」または「ＤＰＰＦ」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し
；「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；
「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意
味し；「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素を意味し；「Ｐｔ／Ｃ」は白金炭素を意味し；「Ｐ
ｄ（ＯＨ）２／Ｃ」は水酸化パラジウム／炭素を意味し；「ＣＰＭＥ」はシクロペンチル
メチルエーテルを意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウムを意味し；「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し；「ＴＭ
ＳＣＦ３」はトリメチル（トリフルオロメチル）シランを意味し；「ＴＢＡＦ」はフッ化
テトラブチルアンモニウムを意味し；「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチを意味し；「
Ｅｔ４ＮＣｌ」は塩化テトラエチルアンモニウムを意味し；「ｅｑ．」は当量を意味し；
「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し
；「ＤＭＡＰ」は４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し；「ｔ−ＢｕＯＫ」、「ｔＢ
ｕＯＫ」または「ＫＯｔＢｕ」はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し；「デス・マー
チン・ペルヨージナン」は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベ
ンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを意味し；「ＴＢＤＭＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドを意味し；「ＰＰｈ３−ポリマー」または「ＰＰｈ３−ｐｏｌ
」はポリマー結合トリフェニルホスフィンを意味し；「Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ」はメチルト
リフェニルホスホニウムブロミドを意味し；「Ｂｎ」はベンジルを意味し；「Ｂｚ」はベ
ンゾイルを意味し；「ｐ−ＴＳＡ」は４−メチルベンゼンスルホン酸を意味し；「ＢＦ３
．Ｅｔ２Ｏ」は三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体を意味し；「９−ＢＢＮ」は９−ボ
ラビシクロ［３．３．１］ノナンを意味し；「Ｐｄ−１１８」はジクロロ［１，１’−ビ
ス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｔ
ＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し；「ｐｒｅｐ−ＴＬＣ」は分取ＴＬＣを意味し
；「ｐ−ＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ．Ｈ２Ｏ」はパラトルエンスルホン酸水和物を意味し；「
ＰＭＢ」はパラメトキシベンジルを意味し；「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し；「Ｐ
ＴＳＡ」はパラトルエンスルホン酸を意味し；「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ．ブチルエ
ーテルを意味し；Ｒｈ（ａｃａｃ）（ｅｔｈ）２」はアセチルアセトナトビス（エチレン
）ロジウム（Ｉ）を意味し；「（Ｓ）−ＭｏｎｏＰｈｏｓ」は（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
ジナフト［２，１−Ｄ：１’，２’−Ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−ア
ミンを意味し；「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を意味し；「ＭｅＩ
」はヨウ化メチルを意味し；「Ｍｅ２ＮＨ」はジメチルアミンを意味し；「Ｍｅ２ＮＨ．
ＨＣｌ」はジメチルアミン塩酸を意味し；「Ｍｅ４ＮＣｌ」は塩化テトラメチルアンモニ
ウムを意味し；「ＭｅＯＮａ」はナトリウムメトキシドを意味し；「Ｔｓ」はトシルを意
味し；「ＭｓＣｌ」は塩化メシルを意味し；「ＤＩＢＡＨ」は水素化ジイソブチルアルミ
ニウムを意味し；「ＴＢＤＭＳ」はｔｅｒｔブチルジメチルシリルを意味し；「Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体を意味し；「ＰＰＡ」はポリリン
酸を意味し；「ＮＨ２Ｂｎ」はベンジルアミンを意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２」
はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を意味する。
ＥまたはＺ配置にあり得る置換基との二重結合を含有する中間体が、以下の実験部分に
おいて１つの特定の配置で示される。しかしながら、（Ｅ）または（Ｚ）で明確に示され
ない限り、これらの中間体がＥもしくはＺ配置で得られたかまたは両方の配置の混合とし
て得られたかは不明である。例えば中間体２４〜２６、２９〜３１、７２〜７６、および
中間体７９〜８８は、ＥもしくはＺ配置にあり得、またはそれらの混合であり得る。例え
ば中間体４４、９７〜１００、１３６〜１３８、１５０ならびに化合物５５、５７、５７
ａおよび６１は、Ｅ配置で得られ、以下の実験部分においてその通りに（Ｅ）と明確に示
される。
粗製物としてまたは部分的に精製された中間体として次の反応工程に使用された中間体
では、推定モル量（場合によっては、≒で示される）が、後述される反応プロトコルにお
いて示され、あるいは理論モル量が示される。
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製
Figure 2021169520
 アセトン（３３０ｍＬ）中の６−クロロ−７−デアザプリンβ−ｄ−リボシド（２５．
０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２−ジメトキシプロパン（１８．２ｇ、１７
５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（ＴｏｓＯＨ）（１．５１ｇ、８．７
５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。
混合物を２５℃に冷却した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）をゆっくりと加え
ることによってクエンチし、次に、酢酸エチル（１２５ｍＬ×５）で抽出した。組み合わ
された有機相を飽和塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント溶離：１：０
から２：１のＤＣＭ／酢酸エチル）によって精製して、粗中間体１（３８．０ｇ）を淡黄
色のガムとして得た。
実施例Ａ２
中間体３の調製
Figure 2021169520
 ＣＣｌ４（１２．８ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍｌ）中の５−Ｏ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノー
ス（中間体２）（２４．３ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間にわたって−５０
℃でＨＭＰＴを滴下して加えた。混合物を−５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を氷
冷塩水（３０ｍＬ）で素早く洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粉末状ＫＯＨ（６
．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７ｈ−ピロロピリミジン（１０．０ｇ、
５３ｍｍｏｌ）、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン（８．２７ｍＬ、２６．６
ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍｌ）の激しく撹拌された混合物に直ぐに加えた。混
合物を室温で４８時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を２５０ｍｌのＮ
Ｈ４Ｃｌ溶液で処理し、酢酸エチル（３００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を組み合わせ
て、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上
でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：２５：１から１５：１の石油エーテ
ル／酢酸エチル）によって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、所望の中
間体３（６．５０ｇ、粗製物）を得た。
適切な出発材料（表１）を用いて、中間体３の調製に使用したのと同様の反応プロトコ
ルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ３
中間体６の調製
Figure 2021169520
 中間体３（７．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、酢酸、水およびＴＨＦの溶媒混合物に
、１３：７：３（１００ｍＬ）のような比率で溶解させた。反応混合物を室温で１２時間
撹拌した。溶媒を、６０℃で、減圧下で除去して、６．８ｇの粗中間体６を、副生成物と
一緒に得た。アセトン（５０ｍＬ）中の上記の粗生成物の溶液に、Ｎ２下で、室温で２，
２−ジメトキシプロパン（５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸
一水和物（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。
溶媒を、３０℃未満で、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー（グラジエント溶離：１／１０から１／３のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によっ
て精製して、所望の中間体６（３．０２ｇ、３４％の収率）を得た。
実施例Ａ４
中間体７の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（８２ｍＬ）中の中間体４（９．５０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で
ＴＨＦ（４１．８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）中１ＭのＴＢＡＦ溶液を加えた。反応混合物
を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を水に取り込み、ＤＣＭ（１５
０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：１
０／１から４／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の中間体７（３
．６８ｇ、８８％の収率）を得た。
適切な出発材料（表２）を用いて、中間体７の調製に使用したのと同様の反応プロトコ
ルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ５
中間体１０の調製
Figure 2021169520
 工程ａ）
Figure 2021169520
 プロパン−２−オール／Ｈ２Ｏ（２０８ｍＬ、７：１）中の、４，６−ジクロロ−５−
（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン（１４．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）と、（１Ｒ
，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２
−ジオール塩酸塩（１０．７ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１３．４
ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃で２３時間
撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、４ＭのＨＣｌ（２４ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加えた。次に、残渣を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｎ
ａＨＣＯ３（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。酢酸エチル（２３０ｍＬ）
を加えた後、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（適量）を加えた。有機相を単離し、水相を酢酸エ
チル（２３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体９を黄色の固体（１７．４ｇ、２工程での定量的収
量）として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の反応工程にそのまま直接使用した。
工程ｂ）
Figure 2021169520
 アセトン（２５０ｍＬ）中の中間体９（１７．４ｇ、≒５２．７ｍｍｏｌ）の混合物に
、２，２−ジメトキシプロパン（１１．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ
（９０８ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を６０
℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、溶液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ
３（１００ｍＬ）によってゆっくりとクエンチし、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）
で抽出した。組み合わされた有機相を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィー（グラジエント溶離：１／０から２／１のＤＣＭ／酢酸エチル）によって精製
して、中間体１０を淡黄色のガム（１５．５ｇ、８９％の収率）として得た。
実施例Ａ６
中間体１４の調製
Figure 2021169520
 工程ａ）
Figure 2021169520
 オーブン乾燥させたフラスコに、Ｎ２下で７−ブロモ−４−（メチルチオ）ピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４５．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ
（１．２０Ｌ）を充填した。黄色の溶液を−７８℃に冷却し、黄色の懸濁液が形成された
。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７９．６ｍＬ）を、−７８℃で２５分間の期間にわたって反
応混合物に滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、黄褐色の溶液が形成
された。別のフラスコ（−７８℃）中の、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の中間体１０（８
４．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の予め冷却された溶液を、Ｎ２下で溶液に加えた。得られた
赤褐色の溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。２バッチを並行して行った。反応を、−
７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、その後、混合
物を１０℃に温めた。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされ
た有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲル上に充填し、次に、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント溶離
：１０／１から３：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、中間体１１（１
４９ｇ、５６％の収率）をオレンジ色のガムとして得た。
工程ｂ）
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（１．８０Ｌ）中の中間体１１（７４．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルシラン（５９．９ｇ、５１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−３０〜−２０℃でＢＦ３．Ｅ
ｔ２Ｏ（９０．９ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２バッチを並行して行った。
得られたオレンジ色の溶液を、−３０〜−２０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を、
激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５Ｌ）に注意深く注いだ（ガス発生）
。混合物を２時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し
た。組み合わされた有機層を塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジ
エント溶離：石油エーテル：酢酸エチル：１２：１から８：１）によって精製して、中間
体１２を淡黄色のガム（１２５．７ｇ、８３％の収率）として得た。
工程ｃ）
Figure 2021169520
 ＣＨ２Ｃｌ２（８６０ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）中１ＭのＢＣｌ３を、ＤＣＭ（１．２０
Ｌ）中の中間体１２（７５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴下して、
Ｎ２下で２．５時間の期間にわたって滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し
た。反応混合物を−４０℃にゆっくりと温めた。反応混合物を、撹拌しながらＭｅＯＨ（
２．５Ｌ、２０℃）に注いだ。得られた赤色の溶液を３時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）
を混合物中に加え、１６時間にわたって２０℃にしておいた。溶液を、激しく撹拌しなが
ら注意深く固体ＮａＨＣＯ３（５００ｇ）に少しずつ注いだ（ガス発生、混合物の色が、
橙赤色から黄色に変化した）。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣
をｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３、１Ｌ）中に分配し、ろ過して（いくらかの無機塩
を除去し）、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（５００ｍＬ×３）で研和し
て、粗中間体１３（４０．２ｇ、粗製物）をオレンジ色の固体として得て、それをさらに
精製せずに次の反応工程に使用した。
工程ｄ）
Figure 2021169520
 アセトン（６００ｍＬ）中の中間体１３（４０．２ｇ、粗製物）および２，２−ジメト
キシプロパン（３４ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５℃（ｐＨ＝２）でＴｓＯＨ
．Ｈ２Ｏ（５．９２ｇ、３１．１０ｍｍｏｌ、０．２３当量）を加えた。得られた混合物
を６０℃で２時間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣
を、酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）とに分けた。層
を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩
水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣
を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント溶離：１０／１から６／１の
ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル）によって精製した。所望の中間体１４を含有する画分を組み
合わせて、減圧下で濃縮した。残渣（２８ｇ、約８０％の純度）を、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、グラジエント溶離：石油エーテル／酢酸エチル：２０／１から４／
１）によって再度精製した。所望の画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ
２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、次に、石油エーテル／酢酸エチル（４：１、２００ｍＬ
）を加えた。混合物を、約１５０ｍＬになるまで濃縮し、固体を沈殿させた。スラリーを
、約４００ｍＬになるまで石油エーテルで希釈し、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を
ろ過し、固体を石油エーテル／酢酸エチル（２０／１、１００ｍＬ）ですすいだ。固体を
収集し、高真空下で乾燥させて、純粋な中間体１４を白色の固体（１８．６ｇ、２工程で
４２％の収率）として得た。
実施例Ａ７
中間体１５の調製
Figure 2021169520
 中間体１（１０．０ｇ、≒２８．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ
）およびＤＭＡＰ（０．７０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に
溶解させた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を０℃
で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を上記の溶液に加えた。水層
をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラム（グラジエント溶離：１／０から３／１
の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させ
て、中間体１５を黄色の油（１４．５ｇ、９７％の収率）として得た。
適切な出発材料（表３）を用いて、中間体１５の調製に使用したのと同様の反応プロト
コルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ８
中間体１８の調製
Figure 2021169520
 中間体１（１００．０ｇ、理論的に３０７ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの１，４−ジオキサ
ンに溶解させた。次に、４００ｍＬのアンモニア水（２８〜３０％のＮＨ３基準）を加え
た。混合物を、密閉管中で、１００℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反
応混合物を減圧下で蒸発させて、溶媒の半分を除去した。水（２００ｍＬ）を加え、Ｅｔ
ＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２００ｍｌ×２）
で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、中間体１８を白色の固体（９３ｇ、９３％の収率）とし
て得た。
適切な出発材料（表４）を用いて、中間体１８の調製に使用したのと同様の反応プロト
コルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ９
中間体２３の調製
Figure 2021169520
 工程ａ：
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の中間体２１（６．６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温
でアンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、６５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたっ
て（オートクレーブを用いて）１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下
で蒸発乾固させた。残渣を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り込み、１
時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再度洗浄して、不純物を除去
した。水層をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマト
グラフィー（グラジエント溶離：９５：５から９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって
精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体２２（３．４ｇ、粗製物）を
得た。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。
工程ｂ：
Figure 2021169520
 アセトン（３２ｍＬ）中の中間体２２（１．０ｇ、粗製物）の混合物に、２，２−ジメ
トキシプロパン（１．７８ｍＬｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホ
ン酸（０．６１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を、室温で一度に加えた。混合物を６０℃で３時
間撹拌した。混合物をを室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）をゆっくりと加え
ることによってクエンチし、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わさ
れた有機相を飽和塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮して、中間体２３（０．８０ｇ、粗製物）を得た。粗生成物をさらに精製せずに次
の反応工程に直接使用した。
実施例Ａ１０
中間体２４の調製
Figure 2021169520
 中間体１８（１０．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させた。
次に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（５．８４ｇ、４９
．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、
溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で研
和した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×１）で抽出し、組み合わされ
た有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
て、所望の中間体２４を黄色の固体（１０．５ｇ、８５％の収率）として得た。
適切な出発材料（表５）を用いて、中間体２４の調製に使用したのと同様の反応プロト
コルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ１１
Figure 2021169520
 工程ａ：
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（３００．０ｍＬ）中の、中間体１８（８８．０ｇ、２８７ｍｍｏｌ）と、イミ
ダゾール（３９．１ｇ、５７５ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＢＤＭＳＣｌ（５２．０ｇ、
３４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した
。その後、水（５００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した
。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、ろ過し、有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上での
カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：石油エーテル／酢酸エチル１：１）によ
って精製した。所望の画分を濃縮して、中間体２７を油（１２０ｇ、９６％の収率）とし
て得た。
工程ｂ：
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２７（１２．４ｇ、≒２４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ
Ｐ（０．３０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．３ｇ、６
１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、ＴＨＦ
（２４．４ｍＬ、２４．４ｍＬ）中１ＭのＴＢＡＦ溶液を滴下して加えた。反応混合物を
室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２５０ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍＬ
×２）で抽出した。有機層を（水）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮
して、乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離：酢酸エチル／ヘプタ
ン＝５０／５０）によって精製した。所望の画分を収集し、残渣をヘプタン中で撹拌した
。固体生成物をろ過して取り出し、減圧下で、室温で乾燥させ、中間体２８（１０．２ｇ
、８３％の収率）を固体生成物として得た。
適切な出発材料（表２３）を用いて、中間体２８の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ１２
中間体２９の調製
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、中間体２４（１５．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３
Ｎ（１１．６ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（５０９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）
との反応混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．７４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物中
に加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わさ
れた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃
縮して、粗中間体２９を褐色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の反応工程に
使用した。
適切な出発材料（表６）を用いて、中間体２９の調製に使用したのと同様の反応プロト
コルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ１２ｂ
中間体３２の調製
Figure 2021169520
 中間体２８（４．５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ
）、ＤＭＡＰ（０．５４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｌ）を氷浴上で撹拌
した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．３９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加
えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機
層を蒸発させ、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ９８％ Ｍ
ｅＯＨ２％）によって精製して、中間体３２（５．６ｇ、９５％の収率）を得た。
実施例Ａ１３
中間体３３の調製
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体１（２．００ｇ、理論的に６．１８ｍｍｏｌ）の混合物
に、デス・マーチン・ペルヨージナン（５．２４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で
、０℃で一度に加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（
２０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（４ｇ）を加え、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２０
ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体３３（１．８０ｇ、粗製物
）を淡黄色のガムとして得た。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した
。
適切な出発材料（表７）を用いて、中間体３３の調製に使用したのと同様の反応プロト
コルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ１４
中間体３７の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体３３（６．５ｇ、粗製物、≒１５．４６ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｎ２下で、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（１Ｍ、１８．５５ｍｌ、１８．５５ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加えた。混合物を、Ｎ２下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下
で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー
（グラジエント溶離：４０：１から１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製
した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体３７を淡黄色の油（７００ｍｇの
粗製物；およびさらなる不純物を含む３ｇの粗製物）として得た。
実施例Ａ１５
中間体３８の調製
方法１
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．８７ｇ、１
３．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（１１．４ｍＬ、ＴＨＦ
中１Ｍ、１．２７ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁液は、鮮黄色に変化
し、それを０℃で０．５時間撹拌し、次に、０．５時間にわたって２５℃に温めた。混合
物を−４０℃に冷却した。ＴＨＦ（１３０．０ｍＬ）中の中間体３５（１．４６ｇ、理論
的に４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次に、−２０℃で１時間撹拌し、この後
、混合物を、２時間にわたって２５℃に温めた。混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ
）を加え、１０分間撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した
。組み合わされた有機相を飽和塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録
商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、グラジエン
ト溶離：０から１５％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を収
集し、溶媒を蒸発させた。中間体３８が、オフホワイトの固体（５３０ｍｇ、３６％の収
率）として得られた。
適切な出発材料（表８）を用いて、中間体３８の調製に使用したのと同様の反応プロト
コル（方法１）によって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
方法２
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体３５（１０．０ｇ、理論的に３１．１ｍｍｏｌ）の溶
液を、３０分間の期間にわたってＮ２下で、ＴＨＦ中のビス（ヨードジンシオ）メタン溶
液（１８０ｍＬ、０．３１Ｍ、５５．９ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２，
５８，８２５５〜８２６２に記載される手順にしたがって調製された）に滴下して加え、
完全な転化（約２時間）まで撹拌を続けた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液のゆっ
くりとした添加によってクエンチし、その間、塩形成が観察された。抽出（ＥｔＯＡｃ、
２×２００ｍＬ）の前、塩を、アンモニア水溶液（２５％）の添加によって再度溶解させ
た。組み合わされた有機相を重亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（
溶離剤：ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ９５／５）によって精製して、中間体３８をオフホ
ワイトの固体（６．９ｇ、６６％）として得た。
方法３
工程１
中間体４０８の調製
Figure 2021169520
 アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．８３７ｇ、３．２４ｍｍｏ
ｌ）および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルジナフト［２，１−Ｄ：１’，２’−Ｆ］［１，３
，２］ジオキサホスフェピン−４−アミン（２．９１ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰
囲気下でＥｔＯＨ（６２５ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で撹拌し、１５分間にわた
って窒素ガスでフラッシュした。次に、（−）−（３ＡＲ，６ＡＲ）−３Ａ，６Ａ−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−シクロペンタ−１，３−ジオキソール−４−オン（２５
ｇ、１６２．１６ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボラート（４５．７３ｇ
、３２４．３３ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を撹拌し、４時間還流させた。反応
混合物（懸濁液）を室温に冷ました。沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過して取り
出し、エタノールで洗浄した。ろ液の溶媒を蒸発させた。１Ｌのヘプタンを残渣に加えた
。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ヘプタンで洗浄して、暗褐色の
固体残渣を得た。ろ液を、３００ｍＬのＮＨ４ＯＨで３回洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶媒を蒸発させて、中間体４０８（１６．１８ｇ、５１
％の収率）を得た。
工程２
中間体４０９の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体４０８（１６．１８ｇ、８２．５８ｍｍｏｌ）の溶液
を、窒素雰囲気下で、−７８℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＴＨＦ（２４．７８ｍＬ、１
Ｍ、２４．７８ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム１Ｍの撹拌溶液に滴下して加
えた。反応混合物を、３０分間にわたって窒素雰囲気下で、−７８℃で撹拌した。反応を
、アセトン（６．１ｍＬ）、続いて５０ｍＬの水を−７８℃で滴下して加えることによっ
てクエンチした。添加の後、反応混合物を室温に温め、次に、４００ｍＬのＥｔＯＡｃを
加えた。混合物を激しく振とうした。有機層を分離し、水で３回洗浄し、塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ
、１００％のヘプタンから開始して、５０％のヘプタンおよび５０％の酢酸エチルで終了
する勾配で、溶離剤として酢酸エチルおよびヘプタンを用いて、Ａｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ
ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおいて、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒ
ｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ ４０上で精製した。生成物を含有する画分を
組み合わせて、溶媒を蒸発させて、中間体４０９（１０．７７ｇ、７１％の収率）を得た
。
工程３
中間体４１０の調製
Figure 2021169520
 無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のＴｆ２Ｏ（１３．３１ｍＬ、１．７１ｇ／ｍＬ、８０．９
３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で無水ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の中間体４０９（９．９４ｇ
、５３．９５ｍｍｏｌ）と無水ピリジン（８５ｍＬ）との混合物に滴下して加えた。反応
混合物を３０分間撹拌し、次に、７５ｍＬの冷水を加えた。層を分離し、有機層を７５ｍ
Ｌの水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、２００ｍＬのト
ルエンと同時蒸発させた。残渣をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解させ、１００％のヘプ
タンから開始し、５０％のヘプタンおよび５０％の酢酸エチルで終了する勾配で、溶離剤
として酢酸エチルおよびヘプタンを用いて、Ａｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａ
ｔｅ精製システムにおいて、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ
ＳＲＣ、４０ｇ、Ｓｉ ４０上で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、溶媒
を蒸発させて、中間体４１０（１３．０ｇ、６７％の収率）を得た。
工程４
中間体４１１の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（１Ｌ）中の、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン（１００ｇ
、６５１ｍｍｏｌ）と、ＫＯｔＢｕ（７３．０７ｇ、６５１ｍｍｏｌ）との混合物を、透
明な溶液が得られるまで室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中
で研和した。白色の固体をろ過して取り出し、３０℃で、減圧下で乾燥させて、中間体４
１１（１１２．６ｇ、９０％の収率）を得た。
工程５
中間体３８の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体４１０（１３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体４１１（７．８８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
滴下して加えた。添加の後、反応混合物を室温に温め、次に、１８時間撹拌した。さらな
る量の中間体４１１（１．５７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２
時間撹拌した。反応混合物を、氷および水（約０．５Ｌ）を含むビーカーに注いだ。得ら
れた懸濁液を２時間撹拌し、次に、ろ過した。残渣を水で３回洗浄し、次に、５０℃で、
減圧下で乾燥させて、中間体３８を白色の固体（８．７５ｇ、６５％の収率）として得た
。
実施例Ａ５４
中間体４３３の調製
Figure 2021169520
 アンモニア水（２５％、１００ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）との混合物中の中間体３
８（１８．３ｇ、５７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、完全な転化（約１６時間）まで、密閉
した金属製圧力容器中で、１１０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、その後、酢
酸エチルおよび塩水を加えた。両方の層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。組
み合わされた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮
して、中間体４３３を淡黄色の固体（１７．２ｇ、１００％）として得て、それをさらに
精製せずに次の反応工程に使用した。
適切な出発材料（表２４を用いて、中間体４３３の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ１６
中間体４１の調製
Figure 2021169520
 −７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２８ｇ；１１
．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロ
ピル）ホスホネート（１．７２ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を５分間撹
拌し、次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３３（１．９０ｇ；理論的に５．８７ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加えた。溶液を室温に温め、室温で１５分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃ
を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣
を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、ＤＣＭ充填、移動
相グラジエント溶離：９０：１０から７０：３０の、ＥｔＯＡｃ中のヘプタン：１０％の
ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体４１を無
色油（１．０８ｇ、５８％の収率）として得た。
実施例Ａ１７
中間体４３の調製
Figure 2021169520
 アセトン（１００ｍＬ）中の中間体４２（９．２ｇ、３４．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に
、２，２−ジメトキシプロパン（７．１ｇ、６８．１１８ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（
１．８ｇ、１０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混
合物をＮａＨＣＯ３水溶液（ＰＨを７〜８に）で処理し、次に、減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機
層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジ
エント溶離：８／１から２／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。所望の
画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体４３を淡黄色の固体（９．５ｇ、９０％の収率
）として得た。
実施例Ａ１８
中間体４４の調製
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の中間体１（２．００ｇ、理論的に６．１８ｍｍｏｌ）の
溶液を、Ｎ２下で、０℃でＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナ
ン（３．１４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。酸化が完了するまで（
２時間）反応混合物を室温に温めた。その後、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびトシルヒドラ
ジド（１．５０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。水および酢酸エチ
ルを反応混合物に加え、有機相を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（グラジエント溶離：１００：０から９８．５：１．５のジクロロメタン／メタノール
）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体４４を白色の粉末
（２．６０ｇ、７０％の収率；（Ｅ））として得た。
適切な出発材料（表２５を用いて、中間体４４の調製に使用したのと同様の反応プロト
コルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ５５
中間体２２４の調製
Figure 2021169520
 工程１：
中間体２２２の調製
ＤＩＡＤ（７．６ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、室温で無水ＴＨＦ（７５
ｍＬ）中の中間体２（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフ
ィン（１０．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、２．５当量）およびアセトンシアノヒドリン（５
．６ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し
、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタンおよびＤＣＭを用いた順
相フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラム、勾配：５０％から１００％のＤＣＭ
、均一濃度の１００％のＤＣＭ）、続いて、溶離剤として０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３を含
むアセトニトリルおよび水を用いた分取逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、中間体２２２を白色の固体生成物（２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、収率５５％）とし
て得た。
工程２：
中間体２２３および中間体２２４の調製
無水ＤＣＭ中の中間体２２２（１．５４ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、分子
篩上で一晩乾燥させ、ろ過した。ろ液を−７８℃に冷却し、次に、ＤＣＭ（４．６ｍＬ、
４．６ｍｍｏｌ、１当量）中１ＭのＤＩＢＡＨを滴下して加えた。反応混合物を−７８℃
で１時間撹拌し、次に、ＤＣＭ（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）中の追
加の１ＭのＤＩＢＡＨを加え、さらに１．５時間撹拌し、次に、水／ＴＨＦの混合物（５
７ｍＬ／１２ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（４．２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１１．１当量）
および酢酸（４．２ｍＬ、７３．４ｍＬ、１６．０当量）でクエンチした。クエンチの後
、冷却浴を除去し、全ての氷が融解するまで混合物を撹拌した。層を分離し、次に、水相
をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で２回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。中間体２２３を含有する得られたろ液に、ＭｅＯＨ（５
０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ、３当量）を
加え、次に、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で３回、塩水で
２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤
としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いた順相フラッシュクロマトグラフィー（勾配：４
０％から６０％のＥｔＯＡｃによって精製して、粗生成物を得た。混合物を、溶離剤とし
てＥｔＯＡｃおよびヘプタンを用いた順相フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２カラ
ム、勾配：４０％から６０％のＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、中間体２２４（０
．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率：１４％）を得た。
実施例Ａ１９
中間体４５の調製
Figure 2021169520
 中間体１（３００ｍｇ、理論的に０．９２１ｍｍｏｌ）、７−キノリノール（１６０ｍ
ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ
のトリフェニルホスフィン充填、０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水ＴＨＦ
（１２ｍＬ）中で撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（０．４６５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、
０℃で滴下して加えた。混合物を、Ｎ２下で、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、
珪藻土のパッド上でろ過した。残渣をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残
渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１０／１から３／１の石油
エーテル／酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、粗
中間体４５を油（３４２ｍｇ）として得た。
適切な出発材料（表９）を用いて、中間体４５の調製に使用したのと同様の反応プロト
コルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ１９ｂ
中間体５９の調製
Figure 2021169520
 アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２２１ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を、室温で
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の中間体１（０．２７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、３−ブロモキノリン
−７−オール（０．１８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン樹脂（０
．３７５ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下して加えた。添
加の後、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）
のパッド上でろ過した。残渣をメタノールで洗浄した。ろ液の溶媒を蒸発させた。残渣を
次の工程にそのまま使用した。
実施例Ａ２０
中間体６１の調製
Figure 2021169520
 乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の、中間体１（２．４６ｇ、理論的に７．５４ｍｍｏｌ）と
、２−メチルキノリン−７−オール（１．２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（５．
９３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下で、室温で撹拌した。ＤＩＡＤ（４．
５７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（
８０ｍＬ）を混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた
有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：１：２０から１：
１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発さ
せて、中間体６１（３．０ｇ、粗製物）を得た。粗中間体６１をさらに精製せずに次の反
応工程に使用した。
適切な出発材料（表１０）を用いて、中間体６１の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ２１
中間体７１の調製
Figure 2021169520
 トルエン（３０ｍＬ）中の中間体１（１．００ｇ、≒２．９２ｍｍｏｌ）および２−ナ
フトール（４６３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＭＢＰ（１．１５ｍＬ、４．３
８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１８時間加熱し、次に、室温に冷ました。反応混
合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ１５〜４０μｍ、１２０
ｇのＧｒａｃｅ、ＤＣＭ堆積物、移動相勾配：８０／２０から７０／３０のヘプタン／Ｅ
ｔＯＡｃ）によって精製して、中間体７１を無色のガム（１．００ｇ、７６％の収率）と
して得た。
実施例Ａ２２
中間体７２の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、ＰＰｈ３（９．０７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）と、ＤＥＡＤ
（４．８２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、中間体
２４（５．０ｇ、理論的に１３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、２−クロロキノリン−７−オ
ール（２．９８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した
。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機
相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（溶離
：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／９５）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮
して、中間体７２を固体（６．０ｇ、８３％の収率）として得た。
実施例Ａ２３
中間体７３の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２４（７００ｍｇ、理論的に１．９４ｍｍｏｌ）および
４−メチルキノリン−７−オール（３７０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェ
ニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｉｎｅ）（６２４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ
）およびＤＢＡＤ（７１１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌
し、次に、減圧下で蒸発させた。粗製物を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ
、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））移動相勾配：ヘプタン８
０％、ＥｔＯＡｃ１８％、ＭｅＯＨ２％からヘプタン１０％、ＥｔＯＡｃ８１％、ＭｅＯ
Ｈ９％）によって精製して、中間体７３をオフホワイトの発泡体（６９７ｍｇ、６７％の
収率）として得た。
適切な出発材料（表１２）を用いて、中間体７３の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ２４
中間体７７の調製
Figure 2021169520
 炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体１
７（１．１５ｇ、≒２．２３ｍｍｏｌ）および３−ブロモキノリン−７−オール（０．５
ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ
２Ｏ（１００ｍｌ）で処理し、ろ過した。得られた残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、
減圧下で乾燥させて、所望の粗中間体７７を淡黄色の固体（１．１ｇ）として得た。
適切な出発材料（表１３）を用いて、中間体７７の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ２５
中間体７９の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体２９（５００ｍｇ、粗製物、≒０．６７ｍｍｏｌ）の溶
液に、３−メトキシキノリン−７−オール（１８７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２Ｏ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した
。混合物を水（８０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して、粗中間体７９を黄色の油
（６５０ｍｇ）として得た。
適切な出発材料（表１４）を用いて、中間体７９の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ２６
中間体８９の調製
Figure 2021169520
 中間体３２（４８．３ｇ、≒６７．９９ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのＤＭＦに溶解させた
。７−Ｂｒ−キノリン−７−オール（１６．０３ｇ、≒６７．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２ＣＯ３（４４．３３ｇ、１３５．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、混合物を室温
で１６時間撹拌した。反応混合物を１０００ｍｌの冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６００
ｍＬ）によって抽出した。有機層を水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して、粗中間体８９（５２ｇ）を油として得て、
それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
適切な出発材料（表２６を用いて、中間体８９の調製に使用したのと同様の反応プロト
コルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ２７
中間体９０の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、中間体１５（８９３ｍｇ、≒１．６８ｍｍｏｌ）と、７−キ
ノリンチオール（１．６ｇ、３．３７４ｍｍｏｌ、粗製物）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２１
ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でク
エンチした。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を
塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、
フラッシュカラム（グラジエント溶離：１００／０から１／１の石油エーテル／酢酸エチ
ル）によって精製して、所望の化合物中間体９０（１７０ｍｇ、２０％の収率）をオフホ
ワイトの固体として得た。
実施例Ａ２８
中間体９１の調製
Figure 2021169520
 ７−アミノキノリン（上記のスキーム中のＡｒ−ＮＨ２）（７００ｍｇ、４．８５ｍｍ
ｏｌ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）および酢酸（２７８μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）中の中間体
３３（２．２０ｇ、理論的に６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を１０分間撹拌し
、次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．９８ｇ；１４．１ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物を３０
分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、ろ過して取り出し、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（無定形Ｓ
ｉＯＨ１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９
５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製して、中間体９１を黄色の油として得て、それを静置
すると結晶化した（１．２２ｇ、５６％の収率）。
適切な出発材料（表１５）を用いて、中間体９１の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ２９
中間体９６の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体９３（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒
素雰囲気下で、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％の分散体）（０．１５１ｇ、３．７７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（０．１
４１ｍＬ、２．２６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した
。反応混合物を、窒素雰囲気下で、氷および水を含むビーカーにそれを注ぐことによって
クエンチした。沈殿物をろ過して取り出したところ、沈殿した中間体９６が得られた。残
っている生成物を、酢酸エチルで水層から抽出した。分離された有機層を、沈殿した中間
体９６と組み合わせて、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶媒を蒸発させた
。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１００％のヘプタンから開始して１００％の酢酸エチル
への勾配で、溶離剤としてヘプタンおよび酢酸エチルを用いて、Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌ
ｅｒｉｓ Ｘ２精製システムにおいて、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌ
ｅｒｉｓ ＳＲＣ、４０ｇ、Ｓｉ ４０上で精製した。生成物を含有する画分を組み合わ
せて、溶媒を蒸発させて、中間体９６（０．５１ｇ、粗製物）を得た。この中間体をさら
に精製せずに次の工程反応に使用した。
中間体９６（表２７）の調製に使用したのと同じ反応プロトコルを用いて、以下の中間
体も形成した。
Figure 2021169520
実施例Ａ３０
中間体９７の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の、中間体３８（５２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、７
−ブロモキノリン（３９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ４ＮＣｌ（２６１ｍｇ、１
．７９ｍｍｏｌ）との混合物を、減圧下で脱気し、Ｎ２で３回パージした。ＤＩＥＡ（１
．０５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５４．９ｍｇ、２４４μｍｏｌ
）を反応混合物に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ
）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー
（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカ
ラム、ＤＣＭ中の１００％のＤＣＭから２５％の酢酸エチルのグラジエント溶離Ｌ）によ
って精製して、中間体９７をオフホワイトの固体．（６７０ｍｇ、９１％の収率；（Ｅ）
）として得た。
適切な出発材料（表１６）を用いて、中間体９７の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、表１６中の中間体（全てがＥ配置）を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ３１
中間体１０１の調製
Figure 2021169520
 密閉管中で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７９．
０ｍｇ；１１３μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２１．４ｍｇ；１１３μｍｏｌ）を、
Ｎ２で予め脱気された２−メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の７−ブロモキノリン
（４６８ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、Ｅｔ３
Ｎ（１．２５ｍＬ；９．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、（４ｍＬ）中の中間体４１（１．０
８ｇ；３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、次に、１８時間還流さ
せた（８０℃）。室温に冷ました後、粗製物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分けた。水層を
分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過
して取り出し、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（無定形ＳｉＯＨ１５〜４０μｍ
、５０ｇのＭｅｒｃｋ、ＤＣＭ充填、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％か
らヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製して、中間体１０１を淡黄色の油（
３０４ｍｇ、収率：２７％）として得た。
実施例Ａ３２
中間体１０２の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４３（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および７−（ブ
ロモメチル）キノリン（１１７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１７ｍ
ｇ、鉱油中８０％の純度、１．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し
た。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ×３）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／
酢酸エチル＝３／２）で精製して、中間体１０２を無色油（５０ｍｇ、９１％の純度、３
５％の収率）として得た。
適切な出発材料（表１７）を用いて、中間体１０２の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ３３
中間体１０３の調製
Figure 2021169520
 炭酸カリウム（５０７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間
体４４（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびキノリン−７−イルボロン酸（２５４ｍ
ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。反応混合物を、２時間にわたってＮ２下
で、９０℃で撹拌し、その後、混合物を室温に冷ました。その後、酢酸エチルを加え、有
機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧
下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離：
１００／０から４０／６０のヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、中間体１０３（
１００ｍｇ、１９％の収率）を得た。
適切な出発材料（表２８）を用いて、中間体１０３の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ３４
中間体１０４の調製
Figure 2021169520
 中間体４５（３５０ｍｇ、粗製物、≒０．６２６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに溶
解させた。次に、５ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏを加えた。混合物を、密閉管（オートクレーブ
）中で、９０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で濃縮して
、粗中間体１０４（３００ｍｇ）を黄色の油として得た。
実施例Ａ３５
中間体１０５の調製
Figure 2021169520
 粗中間体５９（適量、理論的に０．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、７Ｍ、１
４０ｍｍｏｌ）中の７ＭのＮＨ３に溶解させた。得られた溶液を撹拌し、２時間にわたっ
てマイクロ波照射を用いて１３０℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタ
ンに溶解させ、２０カラム体積に対して１００％のＤＣＭから開始して、２０カラム体積
上で２０％のＭｅＯＨおよび８０％のＤＣＭへの勾配で、溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールを用いて、Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２精製システムにおいて
、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ ４
０上で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、溶媒を蒸発させて、粗中間体１
０５（１７５ｍｇ）を得て、それを次の反応工程にそのまま使用した。
適切な出発材料（表１８）を用いて、Ａ３４またはＡ３５に記載されるのと同様の反応
プロトコルによって、表１８中の中間体を調製した。中間体１３６、１３７および１３８
は、Ｅ配置で得られた。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ３６
中間体１４４および１４４ａの調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中の７ＭのＮＨ３中の中間体５６（３５．７ｍｇ、≒
０．０６６２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、１時間にわたってマイクロ波照射を用いて１３
０℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄ
ｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５
％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）で精製した。精製画分の溶媒を蒸発させ、ＭｅＯ
Ｈと同時蒸発させて、中間体１４４（１２．９ｍｇ、３７％の収率）および中間体１４４
ａ（２６．５ｍｇ、７３％）を得た。
実施例Ａ３７
中間体１４５および１４５ａの調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中の７ＭのＮＨ３中の粗中間体５７（理論的に２．
３６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、２時間にわたってマイクロ波照射を用いて１３０℃で加
熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、Ａｒｍｅｎ
Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システム（グラジエント溶離：１００：０から２
０：８０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）において、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅ
ｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、４０ｇ、Ｓｉ ４０上で精製した。生成物を含有する画分を組み合
わせて、溶媒を除去して、粗中間体１４５（０．６４ｇ）および粗中間体１４５ａ（０．
１３ｇ）を得た。両方の粗中間体をさらに精製せずに次の反応工程反応に使用した。
実施例Ａ３８
中間体１４６の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の中間体１３７（３４０ｍｇ、理論的に７９５μｍｏｌ）
の混合物に、２５℃でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気
し、Ｈ２で（数回）パージした。混合物を、２５℃で５時間にわたって、Ｈ２（１５ｐｓ
ｉ）下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：
Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ １５０＊２０ｍｍ、５μｍ、移動相：水中１５％のＭｅＣＮ（０．
２２５％のギ酸）から水中４５％のＭｅＣＮ（０．２２５％のギ酸）流量（ｍｌ／分）：
２５ｍｌ／分）によって精製し、所望の生成物を含有する画分を組み合わせて、凍結乾燥
した。残渣を、キラルＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、移動
相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（０．１％）＝５０／５０流量：８０ｍｌ
／分）によってさらに精製した。中間体１４６（１３０ｍｇ、３８％の収率）が白色の固
体として得られた。
適切な出発材料（表１９）を用いて、中間体１４６の調製について記載されるのと同様
の反応プロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ３９
中間体１４９の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の中間体７０（３６０ｍｇ、≒５４２μｍｏｌ）の溶液に、
ｉＰｒＯＨ（３．００ｍＬ）およびアンモニア（水中２８％、６．００ｍＬ）を加えた。
混合物を、オートクレーブ中で、８５℃で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、シ
リカゲル上でのフラッシュカラム（グラジエント溶離：０／１００から４／９６のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体１４９を白色の固体（２３０ｍｇ、６５％の収率
）として得た。
適切な出発材料（表２０）を用いて、中間体１４９の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、表２０中の中間体を調製した。中間体１５０は、Ｅ配置で得られた。
Figure 2021169520
実施例Ａ４０
中間体１５１の調製
Figure 2021169520
 中間体１５０（１５０ｍｇ、３４９μｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％）の
懸濁液を、１５℃で７時間にわたってＨ２（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下で撹拌した。反応混
合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、中間体１５１を黄色の
固体（１３５ｍｇ、９０％の収率）として得た。
実施例Ａ４１
中間体１５２の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の中間体１１９（５５０ｍｇ、理論的に１．１８ｍｍｏｌ）の溶
液に、シアン化亜鉛（４１０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、亜鉛（５５ｍｇ，０．８６ｍｍ
ｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏ
ｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、１００℃で１２時間撹拌した。触媒をろ過し、溶媒
を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジ
エント溶離剤：１／２０から１／０のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。溶
媒を蒸発させて、中間体１５２を油（４５０ｍｇ、７０％の収率）として得た。
実施例Ａ５６
中間体２１４の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（６ｍｌ）中の、中間体１０５（５１２．ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＣＮ
（３５８．２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、
ＤＰＰＦ（２２１．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で１６時間撹拌した
。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回洗浄し
た。有機層を乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒ
ｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．
２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、中間体２１４（３６３ｍ
ｇ、７９％の収率）を得た。
実施例Ａ４２
中間体１５３の調製
Figure 2021169520
 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、中間体２３（５０ｍｇ、理論的に０．１３ｍｍｏｌ）と
、７−ヒドロキシキノリン（２２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（５３ｍｇ、
０．２６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下で、室温で撹拌した。ＤＩＡＤ（６．４７ｇ、
３２．０３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混
合物を濃縮乾固して、粗中間体１５３を得た。
実施例Ａ４３
中間体１５４および中間体１５４ａの調製
Figure 2021169520
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体７２（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶
液に、２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波
条件下で、１５０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラム（溶離：ＥｔＯＡｃ／Ｍｅ
ＯＨ ８５／１５）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、中間体１５４（
３５９ｍｇの白色の固体、４１％の収率）および中間体１５４ａ（３００ｍｇ、３２％の
収率）を得た。
実施例Ａ４４
中間体１５５の調製
Figure 2021169520
 ナトリウム（４４０ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ナトリウムが完全に溶解されるまで
室温でＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で撹拌した。次に、中間体７２（１．０ｇ、１．９１ｍｍ
ｏｌ）を、反応混合物に加え、反応混合物を７２時間還流させた。混合物をＤＣＭ（１０
０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗中間体１５５を得て、それをさらに精製せずに次
の反応工程にそのまま使用した。
実施例Ａ４５
中間体１５７の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロ−キノリン（１０．０ｇ、４１．２
ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（１８ｍＬ）を、密閉管中で、１２０℃で
一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体１５７（１５ｇ；粗製物）を褐色の
固体として得て、それをさらに精製せずに次の反応工程にそのまま使用した。
中間体１５９の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９５．１ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）中の中間体３８（
３．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１時間還流させた。混合物を室温に冷まし、
次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（７．５６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた後
、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、中間体１５７（４．４ｇ、≒１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１１
８（１５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流させた。混合
物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ
２ＳＯ４によって乾燥させ、次に、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成
物を、クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル ０／１から１／３）によって精
製して、中間体１５９（３．１ｇ、収率：４２．８％）を黄色の油として得た。
適切な出発材料（表２９）を用いて、中間体１５９の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
中間体１６０の調製
Figure 2021169520
 反応を密閉管中で行った。中間体１５９（３．１ｇ、≒５．１ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３．
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）に加え、１２０℃で一晩撹拌した。混
合物を減圧下で濃縮して、粗中間体１６０を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル１００％から酢酸エチル／ＭｅＯＨ ９０／１０）によって精製して
、中間体１６０（３．９５ｇ、収率：７７％）を得た。
実施例Ａ４６
中間体１６１の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロ−キノリン（１．５ｇ、６．１８ｍ
ｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエチルアミン（０．５５２ｇ、６．８０４ｍｍｏｌ）
を、密閉管中で、１２０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体１６１
（１．８ｇ、収率：８８．１％）を褐色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の
工程に使用した。
中間体１６２の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１５．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）中の中間体３８（５
００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１時間還流させた。混合物を室温に冷まし、
次に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（９９５．６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた後
、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、中間体１６１（５３８．７ｍｇ、≒１．８８ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ−１１８（２０．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流
させた。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し
、組み合わされた有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、次に、ろ過し、減圧下で濃縮
して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル比
１：１０から１：５）によって精製して、中間体１６２（６５０ｍｇ、収率：６８．１％
）を黄色の油として得た。
中間体１６３の調製
Figure 2021169520
 反応を密閉管中で行った。中間体１６２（６５０ｍｇ、≒１．０６ｍｍｏｌ）を、ＮＨ
３．Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）に加え、１２０℃で一晩撹拌した
。混合物を減圧下で濃縮して、中間体１６３（６８０ｍｇ、収率：９７．９％）を得た。
実施例Ａ４７
中間体１６４の調製
Figure 2021169520
 エタノール（４０ｍｌ）中の、７−ブロモ−２−クロロキノリン（１０ｇ、４１．２４
ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンジルアミン（１１．３ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）との混合
物を、密閉管中で、１２０℃で７２時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、クロマト
グラフィーカラム（グラジエント溶離剤：１／１０から１／０のＣＨ２Ｃｌ２／石油エー
テル）によって精製して、所望の生成物中間体１６４（１３ｇ、８２％の収率）を白色の
固体として得た。
中間体１６５の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ（５０．０ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）中の中間体３８（
２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１時間還流させた。混合物を室温に冷まし
、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（３．１８ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え
た後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、中間体１６４（２．５８ｍｇ、≒７．５０ｍｍｏｌ）および
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（
１６３．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間還流させた。混
合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解させ、水（６ｍｌ）、塩水（６ｍ
ｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得
た。これを、クロマトグラフィーカラム（グラジエント溶離剤：１／１０から１／１の酢
酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、生成物中
間体１６５を固体（２ｇ、５２．４％の収率）として得た。
適切な出発材料（表３０）を用いて、中間体１６５の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
中間体１６６の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（１０ｍｌ）中の、中間体１６５（５００ｍｇ、≒０．６５５ｍｍｏｌ）と
、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で１４時間加熱した
。この反応物を減圧下で蒸発させて、中間体１６６（４００ｍｇ、９３．５％の収率）を
油として得た。
中間体１６７の調製
Figure 2021169520
 ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１６６（３４０ｍｇ、≒０．５２ｍｍｏｌ）の混
合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体１６７を粗生成物
（３００ｍｇ、８５．９％の収率）として得た。
実施例Ａ４８
中間体１６８の調製
Figure 2021169520
 中間体１６５（３００ｍｇ、≒０．３９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および酢
酸エチル（４ｍｌ）に溶解させ、７時間にわたってＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）上で
、１気圧のＨ２下で水素化した。混合物をろ過し、減圧下で蒸発させて、中間体１６８を
粗生成物（２００ｍｇ、７０．６％の収率）として得た。
中間体１６９の調製
Figure 2021169520
 ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１６８（２００ｍｇ、≒０．２７８ｍｍｏｌ）の
混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体１６９を粗生成
物（１２０ｍｇ、８９．０％収率）として得た。
実施例Ａ４９
中間体１７０の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（５ｍｌ）中の、中間体１６５（３１０ｍｇ、≒０．４０６ｍｍｏｌ）と、
ＣＨ３ＮＨ２／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で１４時間撹拌し
た。この混合物を減圧下で蒸発させて、中間体１７０（２００ｍｇ、８０．１％の収率）
を粗生成物として得た。
中間体１７１の調製
Figure 2021169520
 ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１７０（２００ｍｇ、≒０．３２５ｍｍｏｌ）の
混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体１７１（１６０
ｍｇ、８４．０％の収率）を粗生成物として得た。
実施例Ａ５０
中間体１７２の調製
Figure 2021169520
 メタノール（１０ｍｌ）中の、中間体１６５（３００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と、
ナトリウムメトキシド（６３．７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で１２
時間還流させた。混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。水（１０ｍｌ）を加え
、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で蒸発
させて、中間体１７２（２００ｍｇ、７１．８％の収率）を粗生成物として得た。
中間体１７３の調製
Figure 2021169520
 ＴＦＡ（５ｍｌ）中の中間体１７２（２００ｍｇ、≒０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物を
６０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体１７３（２５０ｍｇ、８
５．３％の収率）を粗生成物として得た。
実施例Ａ５１
中間体１７４の調製
Figure 2021169520
 ３−ブロモ−７−ヨード−キノリン（５．９９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（６０ｍＬ）に溶解させ、次に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．５７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を少
しずつ加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（
４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ＰＨを６〜７に）によってクエンチし、次に
、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム（
溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１）によって精製して、所望の生
成物中間体１７４（１．９ｇ、１４．１％の収率）を黄色の固体として得た。
中間体１７５の調製
Figure 2021169520
 クロロホルム（６０ｍＬ）中の中間体１７４（２．９ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に
、三塩化ホスホリル（８．３ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時
間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラ
フィーカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１）によって精製
した。所望の画分を収集し、濃縮して、生成物中間体１７５（１．３ｇ、４１．５％の収
率）を白色の固体として得た。
中間体１７６の調製
Figure 2021169520
 ４−メトキシベンジルアミン（１．３４ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０
ｍｌ）中の中間体１７５（０．８ｇ、≒１．９５ｍｍｏｌ）の混合物中に加えた。混合物
を、密閉管中で、１００℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物
を得た。これを、クロマトグラフィーカラム（グラジエント溶離剤：０／１から１／１０
の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、生成
物中間体１７６（６００ｍｇ、５１．６％の収率）を油として得た。
中間体１７７の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ（１．３ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）中の中間体３８（４
４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１時間還流させた。混合物を室温に
冷まし、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（８７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加
えた後、ＴＨＦ（５ｍｌ）、中間体１７６（１２２．７２７ｍｇ、≒０．２０６ｍｍｏｌ
）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（４．４８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた
。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解させ、水（６ｍｌ）、塩水（
６ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗中間体
１７７画分１（１２０ｍｇ、７１．５％の収率）を得た。
９−ＢＢＮ（７．３１ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）中の中間体３８（
２３３．７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１時間還流させた。混合物を
室温に冷まし、次に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（８７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ
）を加えた後、ＴＨＦ（５ｍｌ）、中間体１７６（４７８ｍｇ、≒０．８０ｍｍｏｌ）お
よび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ
）（２３．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた。混
合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解させ、水（６ｍｌ）、塩水（６ｍ
ｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗中間体１７
７画分２（６００ｍｇ、６３．１％の収率）を得た。
２つの画分を組み合わせて、クロマトグラフィーカラム（グラジエント溶離剤：１／１
０から１／１の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を収集し、濃
縮して、中間体１７７（３００ｍｇ、６１．０％の収率）を固体として得た。
中間体１７８の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（１０ｍｌ）中の、中間体１７７（３００ｍｇ、≒０．４４６ｍｍｏｌ）と
、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で１４時間撹拌した
。この反応物を減圧下で蒸発させて、中間体１７８（２５０ｍｇ、８７．１％の収率）を
油として得た。
中間体１７９の調製
Figure 2021169520
 ＴＦＡ（５ｍｌ）中の中間体１７８（２５０ｍｇ、≒０．３８８ｍｍｏｌ）の混合物を
５０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体１７９（３５０ｍｇ、６
３．４％の収率）を油として得た。
実施例Ａ５２
中間体１８０の調製
Figure 2021169520
 ３−クロロ−７−ブロモ−キノリン（１０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（
１５０ｍＬ）に溶解させた。次に、ｍ−ＣＰＢＡ（７．８３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を少
しずつ加えた。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液に
注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。次に、混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水
溶液（５０ｍＬ×２）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機
物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。白色の固体が沈殿し、それをろ過して、
中間体１８０（１０ｇ、７８．８％の収率）を黄色の固体として得た。
中間体１８１の調製
Figure 2021169520
 クロロホルム（３０ｍＬ）中の中間体１８０（６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、三
塩化ホスホリル（１８．８ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間
撹拌した。混合物を水にゆっくりと注いだ。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物中に
加えて、ＰＨを約７に変化させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）によって抽出
し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフ
ィーカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から４／１）によって精製した
。所望の画分を収集し、濃縮して、中間体１８１（５ｇ、７２．３％の収率）を得た。
中間体１８２の調製
Figure 2021169520
 Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１５ｍｌ）中のＮＨ３に、中間体１８１（１ｇ
、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、密閉管中で、１２０℃で１６時間加熱した。混
合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮
した。残渣を、クロマトグラフィーカラム（グラジエント溶離剤：０／１から１／３の酢
酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、生成物中
間体１８２（６５０ｍｇ、６９．２％の収率）をピンク色の固体として得た。
中間体１８３の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ（２．１９ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）中の中間体３８（
１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１．５時間還流させた。混合物
を室温に冷まし、次に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（１９９ｍｇ、０．９３８ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（８ｍｌ）、中間体１８２（８８．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ−１１８（２６．４８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３
時間還流させた。混合物を濃縮した。残渣を水に溶解させ、酢酸エチル（２０×２ｍｌ）
で抽出し、塩水（１０×２ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過
し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラム（グラジエント溶離剤：０／１から１
／３の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、
中間体１８３（１００ｍｇ、５５．４％の収率）を得た。
中間体１８４の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（１０ｍｌ）中の、中間体１８３（８００ｍｇ、≒１．６０５ｍｍｏｌ）と
、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で４８時間加熱した
。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を濃縮して、中間体１
８４（８００ｍｇ、９０％の収率）を得た。
適切な出発材料（表３１）を用いて、中間体１８４の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ５７
中間体３１６の調製
Figure 2021169520
 中間体４３３（１０．８ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、Ｔ
ＨＦ（２２６．５ｍｌ、１１３．２ｍｍｏｌ））中の０．５Ｍの９−ＢＢＮを加え、反応
混合物を２時間撹拌した。６５ｍｌの水中のＫ３ＰＯ４（３８．１ｇ、１７９．７８ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を、３０分間にわたって激しく撹拌した。中間体３１４（１０
．４６ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）を加え、反応混合物を脱気した。得られた混合物を
６０℃で２時間撹拌し、一晩、室温に冷ました。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、有機層
を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た
。残渣を、順相ＨＰＬＣ（固定相：シリカゲルタイプ：６０Ａ ２５＿４０μｍ（Ｍｅｒ
ｃｋ）、移動相：９５％のジクロロメタン、５％のメタノールから９０％のジクロロメタ
ン、１０％のメタノールの勾配）によって精製した。所望の画分を収集し、蒸発させた。
残渣を、順相ＨＰＬＣ（固定相：シリカゲルタイプ６０Ａ ２５＿４０ｕｍ（Ｍｅｒｃｋ
）、移動相：均一濃度の９５％の酢酸エチルおよび５％のエタノールによって再度精製し
て、中間体３１６（７．９ｇ、４３％の収率）を得た。
実施例Ａ９９
中間体５２８の調製
Figure 2021169520
 中間体１７５（６３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させ
た。次に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、密閉管中で、１２０℃
で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を組
み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、中間体５２８（３８０ｍｇ、
６２％の収率）を固体として得た。
中間体５２９の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ／ＴＨＦ（０．５ＭのＴＨＦ溶液、５８５ｍＬ、２９２．３ｍｍｏｌ）中の
中間体４３３（２２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、５０℃で１時間撹拌
した。混合物を室温に冷まし、Ｋ３ＰＯ４（７７．６ｇ、３６５．６ｍｍｏｌ）およびＨ
２Ｏ（８０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に、ＴＨＦ（９５ｍＬ
）、中間体５２８（２２．９ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４
．７７ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹
拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解させた。有機層を水
（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル
／酢酸エチル比１／１から油エーテル／酢酸エチル比０／１）によって精製した。純粋な
画分を収集し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２３．５ｇの中間体５２９を得た。
実施例Ａ５３
中間体１９３の調製
Figure 2021169520
 室温でジオキサン（３ｍｌ）中の中間体１０５（２５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および
シクロプロピルボロン酸（１０７．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を、１分間に
わたって反応混合物に通してパージした後、Ｋ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ
）および水（０．２ｍｌ）を加え、再度、窒素を、１分間にわたって反応混合物に通して
パージした。反応混合物を、密閉容器中で、１６時間にわたって１００℃まで加熱した。
反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上でろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、分
取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５
０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮによって精
製して、中間体１９３（１１０ｍｇ、４６．５％）を得た。
実施例Ａ５８
工程１
中間体４３４の調製
Figure 2021169520
 ２−ブロモマロンアルデヒド（２．１ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、
０℃でＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシアニリン（２．０ｇ、１２
．６９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して
、中間体４３４（４．０ｇ、６９．５％の収率）を得て、それをさらに精製せずに次の工
程に使用した。
適切な出発材料（表３２）を用いて、中間体４３４の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
工程２
中間体４３７の調製
Figure 2021169520
 反応を２回行った。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、中間体４３４（１．０ｇ、３．４４ｍ
ｍｏｌ）と、ＰＰＡ（１．０ｇ）との混合物を、マイクロ波管中で、９５℃で１時間加熱
した。２つの反応混合物を組み合わせて、濃縮した。残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（
５０ｍＬ×５）で抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラム（溶離剤：石油
エーテル／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して
、中間体４３７（０．７７ｇ、４１％の収率）を黄色の固体として得た。
適切な出発材料（表３３）を用いて、中間体４３７の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
工程３
中間体２００の調製
Figure 2021169520
 ＢＢｒ３（１．６ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の
中間体４３７（１．２８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を４８時間
還流させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整した。ＣＨＣｌ
３を除去するまで、混合物を濃縮した。得られた混合物をろ過して、中間体２００（１．
１ｇ、９１％の収率）を固体として得た。
適切な出発材料（表３４）を用いて、中間体２００の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ５９
工程１
中間体４４０の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、中間体４３７（７２０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と、塩化
テトラメチルアンモニウム（２．９０ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）と、酸化銅（Ｉ）（３７
８．０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（６０８．３ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ
）との混合物を、マイクロ波管中で、１１０℃で６０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ
液を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３／
１）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、中間体４４０（２９０ｍｇ、４
８−％の収率）を固体として得た。
工程２
中間体２１６の調製
Figure 2021169520
 ＢＢｒ３（２．３４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１５
ｍＬ）中の中間体４４０（２８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物
を一晩還流させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７に調整した。Ｃ
ｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを除去するまで、混合物を濃縮した。得られた固体をろ過して、中間
体２１６（２５０ｍｇ、８７．５％の収率）を得た。
実施例Ａ６０
工程１
中間体４４１の調製
Figure 2021169520
 キノリン−２，７−ジオール（２０ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（
４０ｍＬ）に取り込み、ＰＯＣｌ３（１０７．７ｇ、７０２．５ｍｍｏｌ、５．７当量）
を室温で加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を
、０℃で水（３００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。溶液に、ｐＨ＝８になるまで飽和Ｎａ２
ＣＯ３水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル１０００ｍＬ×２で抽出した。有機層を塩水
１０００ｍＬで洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物中間体４４１（２０ｇ、８８％の収率
）を固体として得た。
工程２
中間体４４２の調製
Figure 2021169520
 中間体４４１（２．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶
解させ、Ｋ２ＣＯ３（５．７６ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ、３当量）およびＣＨ３Ｉ（５．
２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、２．６３当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌
した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有
機層を、水（８０ｍＬ×２）、塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させた。溶媒を減圧下で除去して、中間体４４２（２．６ｇ、９６％の収率）を白色の固
体として得た。
工程３
中間体４４３の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４４２（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ
Ｈ２Ｂｎ（０．５７８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９３
ｇ、９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１２ｍｇ、０．４５ｍ
ｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）
を加えた。得られた混合物を、１２時間にわたってＮ２で、１００℃で撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で研和した。
水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（６０ｍＬ）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムク
ロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル比０／１から１／５）によって精
製して、中間体４４３（４５０ｍｇ、３７％の収率）を黄色の固体として得た。
工程４
中間体２３１の調製
Figure 2021169520
 中間体４４３（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピリジン塩酸塩（
３．２ｇ、２８ｍｍｏｌ、１６当量）を管に入れた。反応混合物を１８０℃で２時間撹拌
した。反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を、２５ｍｌのＤＣＭおよび２５ｍｌの
Ｈ２Ｏに溶解させ、固体Ｋ２ＣＯ３を徐々に加えることによって、ｐＨを約８〜９に調整
し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で濃縮して、中間体２３１（４４０ｍ
ｇ、９６％の収率）を油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
実施例Ａ６１
工程１
中間体４４４の調製
Figure 2021169520
 ＣｕＩ（６．８０ｇ、３５．８４ｍｍｏｌ）と、ＣｓＦ（１４．１５ｇ、９３．１８ｍ
ｍｏｌ）と、１−ヨード−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ、３５．８４ｍｍ
ｏｌ）と、スルホラン（２０ｍｌ）との混合物を、４５℃で急速に撹拌した。この混合物
に、シリンジポンプを用いて４時間にわたってトリメチル（トリフルオロメチル）シラン
（１３．２５ｇ、９３．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を４５℃で１８
時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、５分間にわたってＣｅｌｉ
ｔｅで撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、酢酸エチル（５０
０ｍＬ）で希釈した。有機層を、１０％のＮＨ４ＯＨ、１．０ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマ
トグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル ０／１から１／４）によって精製して、中間
体４４４（８ｇ、９１％の収率）を白色の固体として得た。
工程２
中間体４４５の調製
Figure 2021169520
 中間体４４４（７．１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬに取り込み、
次に、５％のＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で
４８時間にわたって室温で水素化した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、中
間体４４５（７ｇ）を白色の固体として得た。
工程３
中間体４４６の調製
Figure 2021169520
 中間体４４５（６．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）と、２−ブロモマロンアルデヒド（５．
３８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）と、ｉ−ＰｒＯＨ（１２０ｍＬ）との混合物を、室温で５分
間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過されたケーキをｉ−ｐｒＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した
。ろ過されたケーキを減圧下で乾燥させて、中間体４４６（６ｇ、５１％の収率）を黄色
の固体として得た。
工程４
中間体４４７の調製
Figure 2021169520
 エタノール（１５０ｍＬ）中の、中間体４４６（６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と、ＰＰＡ
（１０ｍＬ）との混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。水（１
００ｍＬ）を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層
を組み合わせて、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／石油エーテル ０／１から１／１０）によって精製して、中間体４４７
（３．３ｇ、５４％の収率）を白色の固体として得た。
工程５
中間体２１０の調製
Figure 2021169520
 中間体４４７（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と、ピリジン塩酸塩（６ｇ、５１．９ｍｍｏ
ｌ）との混合物を、２１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷ました。水（２０
ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組
み合わせて、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（
酢酸エチル／石油エーテル ０／１から１／１０）によって精製して、中間体２１０（５
００ｍｇ、４９％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ａ６２
工程１
中間体４４８の調製
Figure 2021169520
 ３−ブロモ−７−ヒドロキシキノリン（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍ
Ｌ）と、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）との混合物に溶解させた。［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（０．８１６ｇ、１．１２ｍｍ
ｏｌ）およびＮ（Ｃ２Ｈ５）３（６．７６ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、
ＣＯ雰囲気（３ＭＰａ）下で、１４０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。
次に、残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：比率１
０／１から０／１）によって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体
４４８（２．５ｇ、収率：４５．１％）を黄色の固体として得た。
工程２
中間体４４９の調製
Figure 2021169520
 Ｃｓ２ＣＯ３（１５．７６ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら、ＤＭＦ（５０
ｍＬ）中の中間体４４８（４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（２．７６ｇ、１６
．１ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をろ
過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た。粗生成物を、シリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：比率２０／１から５／
１）によって精製して、中間体４４９（４．２ｇ、収率：８２％）を黄色の固体として得
た。
工程３
中間体４５０の調製
Figure 2021169520
 ＬｉＡｌＨ４（１．１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら、Ｎ２下で、ＴＨＦ（
６０ｍＬ）中の中間体４４９（３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室
温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１０％、０．３ｍＬ
）を混合物に加えた。混合物をろ過した。ろ液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡ
ｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として得た
。生成物を、クロマトグラフィーカラム（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／２）
によって精製して、中間体４５０（８２２ｍｇ、収率：３２％）を固体として得た。
工程４
中間体４５１の調製
Figure 2021169520
 ＮａＨ６０％（１７８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら、Ｎ２下で、ＴＨＦ
（３０ｍＬ）中の中間体４５０（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。Ｃ
Ｈ３Ｉ（３１６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯ
Ａｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を混合物に加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を黄色の油として得た。粗生成物を、クロ
マトグラフィーカラム（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／２）によって精製して
、中間体４５１（６２０ｍｇ、収率：９８％）を油として得た。
工程５
中間体２４６の調製
Figure 2021169520
 ＢＢｒ３（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、−７０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の中
間体４５１（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を３０分間撹拌した
。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を、−７０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を１０分間撹拌
した。混合物を減圧下で濃縮して、中間体２４６（４００ｍｇ、収率：９５％）を黄色の
油として得た。
実施例Ａ６３
中間体２６３の調製
Figure 2021169520
 中間体４４１（１．２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（２．８４
ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７３ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ３Ｃ
Ｎ（２５ｍＬ）に溶解させた。混合物を、マイクロ波によって１２０℃で１．５時間加熱
した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物を、シリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：２０／１から３／１の比率
）によって精製して、中間体２６３（１．２ｇ、３５％の収率）を黄色の固体として得た
。
適切な出発材料（表３５）を用いて、中間体２６３の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ６６
工程１
中間体４５２の調製
Figure 2021169520
 ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の中間体４４１（５ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）およびイ
ミダゾール（２．２７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＤＭＳＣｌ（５．０
４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍｌ）
を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成
物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：比率１
０／１）によって精製した。所望の画分を濃縮して、中間体４５２（８．０ｇ、９８％の
収率）を油として得た。
工程２
中間体４５３の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体４５２（５ｇ、１７．０ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．１９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ
（３．４４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下で、室温で、
オートクレーブ中で撹拌した。溶液を、一晩、８０℃に加熱した。次に、反応混合物をろ
過した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１から１／１）によって精製して、中
間体４５３（３．４ｇ、９８％の収率）を淡黄色の固体として得た。
工程３
中間体４５４の調製
Figure 2021169520
 ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の中間体４５３（１．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびイ
ミダゾール（０．６０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＤＭＳＣｌ（１．３
４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ
、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機
相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：比率５：１）
によって精製した。所望の画分を濃縮して、中間体４５４（２．４ｇ、９７．５％の収率
）を白色の油として得た。
工程４
中間体４５５の調製
Figure 2021169520
 ０℃に冷却されたＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．２６４ｇ、５９．８５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で５分間にわたってＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体４５４（１
．９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。溶液を室温に温め、２時間撹拌し
た。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を反応物に加えた。混合
物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍｌ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物中間体４５５（１．２
ｇ、６６．５％の収率）を得た。
工程５
中間体４５６の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で冷却された中間体４５５（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およ
びＥｔ３Ｎ（１．２６ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＭｓＣｌ（５６９
．９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、３０分間にわたってＮ
２下で、０℃で撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（１．６９ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、５
当量）およびＥｔ３Ｎ（４．１９５ｇ、１０当量）を加えた。反応混合物を室温で２日間
撹拌した。水（４０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有
機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を油とし
て得た。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル：比率１／１）によって精製した。所望の画分を濃縮して、中間体４５６（５５０
ｍｇ）を油として得た。
工程６
中間体２１２の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体４５６（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
２下で、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、１．５８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴
下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）に注
ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ：比率５／１）によって精製して、中間体２１２（８０ｍｇ、２２．５％の収率
）を淡黄色の油として得た。
実施例Ａ６７
工程１
中間体４５７および中間体４５８の調製
Figure 2021169520
 ３−クロロ−５−ブロモアニリン（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を７５％のＨ２ＳＯ４（
１０ｍＬ）に溶解させた。次に、グリセロール（１．１１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および
ニトロベンゼン（０．５９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下で、
１５０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、水中のＮａＯＨの３０％の
溶液で、混合物のｐＨを６〜７に調整した。固体をセライト上でろ過して取り出し、有機
層を分離し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ（
グラジエント溶離剤：２０／１から５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し
た。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体４５７および中間体４５８の混合物
（７５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
工程２
中間体４５９および中間体４６０の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、中間体４５７および中間体４５８（７５０ｍｇ）と、ビス（
ピナコラト）ジボロン（９４２．５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
（１１３．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（９１０．６ｍｇ、９．２８ｍｍ
ｏｌ）との混合物を、Ｎ２下で、６０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、Ｅｔ
ＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、ろ過し、濃縮して、中間体４５９および中間体４６０の混合物（１．０ｇ）を黄色の油
として得た。
工程３
中間体２２０ａおよび中間体２２０ｂの調製
Figure 2021169520
 アセトン（１０ｍＬ）中の中間体４５９および中間体４６０（１ｇ）の混合物に、０℃
で、Ｎ２下でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のオキソン（１．２５ｇ ２．０３ｍｍｏｌ）の溶液
を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物
をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）下で研和した
。沈殿物をろ過して取り出し、乾燥させて、中間体２２０ａおよび中間体２２０ｂの混合
物（１５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
実施例Ａ６８
中間体２１８の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、中間体２０５（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、Ｍｅ
４ＮＣｌ（１．３６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ２Ｏ（８８．５ｍｇ、０．６２ｍｍ
ｏｌ）と、Ｌ−プロリン（１４２．５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）との混合物を、シングル
モードマイクロ波を用いて、１１０℃で１２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：比率１／０から１／１）に
よって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体２１８（３５０ｍｇ、
９７％）を黄色の固体として得た。
実施例Ａ６９
中間体２３５の調製
Figure 2021169520
 反応を２回行った。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３ブロモ−７−ヒドロキシキノリン（５０
０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、シクロペンチル亜鉛（ＩＩ）ブ
ロミド（０．５Ｍの溶液、７．１４ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−
ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１４．０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびｔ
−ＢｕＯＫ（２５０．４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波
中で４５分間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、減圧
下で濃縮して、粗生成物を黄色の油として得た。２つの粗生成物を組み合わせて、シリカ
ゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル比：５／１から１／１）上で精製して、中間体２
３５（３００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
中間体２４０の調製
Figure 2021169520
 反応を２回行った。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３ブロモ−７−ヒドロキシキノリン（７０
０ｍｇ ３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、イソブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミ
ド（０．５Ｍの溶液、９．３７ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルホスフィン）パラジウム（０）（３１９．３ｍｇ ０．６２５ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂ
ｕＯＫ（３５０．５８ｍｇ ３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中
で、１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、減圧下で濃縮し
て、粗生成物を得た。２つの粗生成物を組み合わせて、シリカゲルカラム（石油エーテル
／酢酸エチル：比率３／１から１／１）上で精製して、中間体２４０（４１０ｍｇ）を黄
色の固体として得た。
実施例Ａ９８
工程１：
中間体５０５の調製
Figure 2021169520
 ３−ブロモ７−メトキシキノリン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ
）に溶解させた。次に、３−クロロ過安息香酸（５．１１６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を、
０℃で分割して混合物中に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和
Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍｌ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）に
よって抽出した。次に、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５
０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。白色の固体が沈殿し、
それをろ過して、中間体５０５（６．４ｇ、８７％の収率）を得た。
工程２：
中間体５０６の調製
Figure 2021169520
 中間体５０５（６．４ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解
させた。次に、オキシ塩化リン（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間還流さ
せた。溶媒を減圧下で除去して、中間体５０６（５．８ｇ、９７％の収率）を白色の固体
として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程３：
中間体５０７の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（２０ｍｌ）中の、中間体５０６（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、ＮＨ３．Ｈ２
Ｏ（２０ｍｌ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で７２時間加熱した。混合物をＣＨ
２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗
生成物を、クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル ０／２０から１／２０）に
よって精製して、中間体５０７（０．９ｇ、３２％の収率）を白色の固体として得た。
工程４：
中間体４７７の調製
Figure 2021169520
 中間体５０７（１．２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）に溶解させ
た。次に、黄色の透明の反応物を０℃に冷却し、ＢＢｒ３（２３．７５ｇ、９４．８２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、０℃で、ＭｅＯＨで
ゆっくりとクエンチし、１５℃で１５分間撹拌した。赤色の懸濁液を濃縮した。残渣を、
ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整した。沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し
た。ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、中間体４７７（１．１ｇ、９７％の収率）をオフ
ホワイトの固体として得た。
実施例Ａ９９
工程１：
中間体５０８の調製
Figure 2021169520
 ３−ブロモ７−メトキシキノリン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）と、ＣｕＣｌ（２０ｇ、２
０４ｍｍｏｌ）と、ＮａＣｌ（２０ｇ、３４５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピロリジン−２
−オン（２００ｍｌ）との混合物を、１２０℃で２時間加熱した。次に、反応混合物を１
７０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルを
加え、混合物を撹拌して、生成物を溶解させた。混合物をろ過して、不溶性材料を除去し
、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、不溶性材料を、温
かい酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄した。酢酸エチル画分を組み合わせて、水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグ
ラフィー（グラジエント溶離剤：１／２０から１／５のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によ
って精製して、中間体５０８（２ｇ、２２％の収率）を白色の固体として得た。
工程２：
中間体５０９の調製
Figure 2021169520
 中間体５０８（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた
。次に、３−クロロ過安息香酸（３．５６５ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃で分割し
て混合物中に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３
水溶液（３０ｍｌ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）によって抽出し
た。次に、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗
浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。白色の固体が沈殿し、それをろ過し
て、中間体５０９（２ｇ、８３％の収率）を得た。
工程３：
中間体５１０の調製
Figure 2021169520
 中間体５０９（２．４ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解さ
せた。次に、オキシ塩化リン（１０．５ｇ、６８．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
８０℃で２時間還流させた。反応混合物を水にゆっくりと注いだ。次に、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液を混合物中に加えて、ｐＨを約７に変化させた。反応混合物をジクロロメタン（
２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し
て、中間体５１０（２．５ｇ、９３％の収率）を白色の固体として得た。
工程４：
中間体５１１の調製
Figure 2021169520
 中間体５１０（２．２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）と、ベンゾフェノンイミン（１．７８ｇ
、９．８３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、ＢＩ
ＮＡＰ（０．６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２８ｇ、１９．２９ｍｍ
ｏｌ）と、トルエン（５０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で４８時間加熱した
。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（グラジエント溶離剤：１／１５から１／１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）
によって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体５１１（２ｇ、５４
％の収率）を油として得た。
工程５：
中間体４６８の調製
Figure 2021169520
 中間体５１１（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた。
次に、黄色の透明の反応物を０℃に冷却し、ＢＢｒ３（２０ｇ、７９．８４ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層
を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、中間体４６８（２ｇ、６９．５
％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ａ７０
中間体３０５の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の、７−ブロモ−２−クロロキノリン（２．４５ｇ、１０．１
ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（５．０ｇ、５０．５ｍｏｌ）と
の混合物を、密閉管中で、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＣｌ水溶液（８０
ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、減圧
下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／石油エーテル ０／１から３／７）によって精製して、中間体３０５（２．５ｇ、６
２．５％の収率）を白色の固体として得た。
適切な出発材料（表３６）を用いて、中間体３０５の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ７１
中間体３３８の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、中間体３０６（５２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ
３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で一晩撹拌した。
反応物を濃縮して、中間体３３８（５９０ｍｇ）を得て、それをさらに精製せずに次の工
程に使用した。
適切な出発材料（表３７）を用いて、中間体３３８の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ７２
中間体３５３の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２６２（３１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、
週末にかけて触媒としてＰｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を用いて室温（Ｈ２、大気圧）で水
素化した。Ｈ２（１当量）の取り込みの後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて、中間体
３５３（２６０ｍｇ、８１．３％の収率）を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使
用した。
適切な出発材料（表３８）を用いて、中間体３５３の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ７３
中間体４０３の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の、中間体１１９（６００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、ＣＨ
３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で一晩撹拌した。
反応混合物を濃縮して、中間体４０３（６００ｍｇ）を得て、それをさらに精製せずに次
の工程に使用した。
実施例Ａ７４
中間体４０４の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ中の中間体２２８（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１５
ｍｌ、２Ｍ）を、マイクロ波中で、１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃
縮して、中間体４０４を黄色の固体として得た。粗生成物を精製せずに次の工程に直接使
用した。
実施例Ａ７５
工程１
中間体３６３の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ中の、中間体１（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＮａ（３３１．
５ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、中間体３６３（２５０ｍｇ、９
６％の収率）を得て、をさらに精製せずに次の反応工程に使用した。
工程２
中間体３６４の調製
Figure 2021169520
 ＴｏｓＣｌ（０．４１５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら、ジクロロメタン（
５ｍＬ）中の、中間体３６３（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０
．４５５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（６７ｍｇ、０．５
４５ｍｍｏｌ）との混合物中に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物
を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩
水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、残渣を
、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル比１／０から３／１）
によって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体３６４（４４６ｍｇ
、８６％の収率）を油として得た。
工程３
中間体３６５の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、中間体３６４（４４６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２−アミ
ノ−７−ヒドロキシキノリン（１６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．
０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を
蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）によって精製し
た。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体３６５（２５７．３ｍｇ、５３．３
％の収率）を固体として得た。
実施例Ａ７６
中間体３６６の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、中間体３０６（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、Ｍｅ
ＯＮａ（１５８．２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１０時間撹拌した。
混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を
塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、中間体３６
６を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
適切な出発材料（表３９）を用いて、中間体３６６の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ７６
中間体４７２の調製
Figure 2021169520
 中間体４７１（９００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍｌ）に溶解させた。反
応混合物を５０℃で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、所望の中間体４７２を油として
得た。
適切な出発材料（表４９）を用いて、中間体４７２の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ７７
中間体３７６の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍｌ、ジオキサン／Ｈ２Ｏ比５／１）中の中間体２６４（３３
０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣ３Ｈ９Ｂ３Ｏ３（１６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に
、Ｋ３ＰＯ４（２７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチ
ル（４０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧によって濃縮し
て、粗生成物を褐色の油として得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（グラジエント溶離剤：２０／１から３／１の石油エーテル：酢酸エチル）によって精製
して、中間体３７６（１７０ｍｇ、６９％の収率）を黄色の油として得た。
適切な出発材料（表４０）を用いて、中間体３７６の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ａ７８
工程１
中間体３８２の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の中間体１５９（０．８５ｇ、１．
２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でカリウムビニルトリフルオロボラート（２２３ｍｇ、１
．６７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（５４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。
１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（
４２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で上記の溶液に加えた。反応混合物を
、窒素雰囲気下で一晩、８０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出
し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーカラム（グ
ラジエント溶離剤：１／１０から１／１の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した
。所望の画分を収集し、濃縮して、生成物中間体３８２（４００ｍｇ、収率：６０％）を
油として得た。
工程２
中間体３８３の調製
Figure 2021169520
 トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体３８２（４
００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物
を減圧下で蒸発させて、中間体３８３（３００ｍｇ、収率：４８％）を得た。
実施例Ａ７９
中間体３８４および３８５の調製
Figure 2021169520
 Ｍｅ２ＮＨ（２０ｍＬ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体２６２（２００ｍｇ、
０．４３ｍｍｏｌ）の混合物中に加え、密閉管中で、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合
物を濃縮して、中間体３８４および中間体３８５の混合物（２１０ｍｇ）を固体として得
た。
実施例Ａ８０
工程１
中間体４１２の調製
Figure 2021169520
 ２−アミノ−４−ブロモ−ベンズアルデヒド（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ）と、尿素（５４
．６ｇ、９１０ｍｍｏｌ）との混合物を、２時間にわたって油浴中で１８０℃に加熱した
。次に、反応物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１
時間撹拌した。固体をろ過によって収集して、中間体４１２（１６ｇ、９３％の収率）を
白色の固体として得た。
工程２
中間体４１３の調製
Figure 2021169520
 中間体４１２（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（２８０ｇ、１．８４ｍｏｌ）
との混合物を、３時間にわたってＮ２下で、油浴中で１１０℃に加熱した。次に、反応物
を室温に冷まし、氷／水（４０００ｇ）に注いだ。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢
酸エチル（２０００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラ
フィー（酢酸エチル／石油エーテル ０／１から１／５）によって精製して、中間体４１
３（１０ｇ、５３％の収率）を白色の固体として得た。
工程３
中間体３８６の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、中間体４１３（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と、４−メトキ
シベンジルアミン（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１５ｇ、４９．３
ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下
で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エ
ーテル ０／１から１／１０）によって精製して、中間体３８６（２．３ｇ、２９％）収
率）を油として得た。
適切な出発材料（表４２）を用いて、中間体３８６の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
工程４
中間体３８７の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５６．３ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）中の中間体３８（
１．５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１時間還流させた。混合物を室温に冷まし、
次に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（２．９８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた後、
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、中間体３８６（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１１８（
６１．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流させた。混合
物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２
ＳＯ４によって乾燥させ、次に、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物
を、クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル ０／１から１／１０）によって精
製して、中間体３８７（１．３ｇ、収率：４７％）を油として得た。
工程５
中間体３８８の調製
Figure 2021169520
 中間体３８７（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、６
０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗中間体３８８（１ｇを固体として得た。
実施例Ａ８１
工程１
中間体３８９の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（１０ｍＬ）中の、中間体３８７（４５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、Ｎ
Ｈ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、密閉管中で２４時間にわたって８０℃に加熱し
た。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、中間体３８９（２９０ｍｇ、６６．６％の収率）を油
として得た。
工程２
中間体３９０の調製
Figure 2021169520
 中間体３８９（２９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、６
０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗中間体３９０（３００ｍｇ）を油として得
た。
実施例Ａ８２
中間体３４７の調製
Figure 2021169520
 メチルアミン／エタノール（３０ｍｌ、４０％）中の中間体３２７（１１００ｍｇ、２
．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で、８０℃で２４時間加熱した。有機相を濃縮し
て、中間体３４７（１．２ｇ、９９％の収率）を得た。
実施例Ａ８３
中間体３７２の調製
Figure 2021169520
 メタノール（１０ｍｌ）中の、中間体３２７（５５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、ナト
リウムメトキシド（３５６．３ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で１２時
間還流させた。反応混合物を減圧下で蒸発させた。水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸
エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で蒸発させて、中間体
３７２（５１０ｍｇ，７５％の収率）を油として得た。
実施例Ａ８４
工程１
中間体３９３の調製
Figure 2021169520
 ７−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）キノリン）（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、ｍ−ＣＰＢＡ（１．２５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を、
混合物中に少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０．０ｍＬ）と、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）水溶液との混合物に注
いだ。次に、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水
（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物中
間体３９３（１．０ｇ、８０％の収率）を褐色の固体として得て、それをさらに精製せず
に次の工程に使用した。
工程２
中間体３９４の調製
Figure 2021169520
 中間体３９３（２００ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に取り込
んだ。ＰＯＣｌ３（１．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（５
０ｍＬ）で研和し、有機層を分離し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、中間体３９４（２００ｍｇ、８３％）を
褐色の油として得た。
工程３
中間体３１４の調製
Figure 2021169520
 中間体３９４（２．２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、
ＮＨ３Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、一晩、オートクレーブ中で、１２０
℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル比：０／１０から１／１０）によって精製して、中間体３１４（１．４ｇ
、８８．６％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ａ８５
中間体３４８の調製
Figure 2021169520
 中間体３１５（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２（３０％、３０ｍＬ）
およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）のエタノール溶液に溶解させた。反応混合物を、１２時間に
わたってオートクレーブ中で、１００℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、中間体３
４８（４５０ｍｇ、粗製物）を褐色の固体として得て、それをさらに精製せずに次の工程
に使用した。
実施例Ａ８６
工程１
中間体３７３の調製
Figure 2021169520
 中間体３１５（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、
ＭｅＯＮａ（４８３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１２時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、中間体３７３（３４０ｍｇ、粗製物）を褐色の固体
として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
実施例Ａ８７
工程１
中間体３９５の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ中の１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、カリウム塩（１：１）（
５０ｇ、２２１．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（５４．
７ｇ、２７７．４ｍｍｏｌ）を、１５０℃で４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した
。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離：石油エーテル／酢酸エチル比５／１）によ
って精製して、中間体３９５（４０ｇ、収率：６４％）を白色の固体として得た。
工程２
中間体３９６の調製
Figure 2021169520
 ＰｈＭｅ（２００ｍＬ）中の、中間体３９５（２２．１ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）と、４
−ブロモ−２−アミノ−ベンズアルデヒド（１４ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）と、ｐ−ＭｅＣ
６Ｈ４ＳＯ３Ｈ．Ｈ２Ｏ（１３．３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）との混合物を、４時間還流さ
せた。混合物を冷却し、ろ過した。固体をトルエンで洗浄して、生成物の粗ＰＴＳＡ塩を
褐色の固体として得た。固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌し、ジクロロメタ
ンで抽出し、溶媒を蒸発させ、残留固体をエタノール中でスラリー化し、収集して、中間
体３９６（１４．２ｇ、５６％の収率）を得た。
工程３
中間体３９７の調製
Figure 2021169520
 エタノール（１５０ｍＬ）中の中間体３９６（１４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を
ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（４．５ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）で処理し、１時間還流させた。混
合物を冷却させ、ろ過した。ろ液を収集し、蒸発させて、中間体３９７（８．６ｇ、９４
％の収率）を得た。
工程４
中間体３９８の調製
Figure 2021169520
 中間体３９７（８ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ）をＰｈＣｌ（８０ｍＬ）に溶解させた。三
フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．４５ｍＬ）を１０分間にわたって滴下して加え
た。混合物を６０℃に加熱した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｍＬ）を、この温度で
２０分間にわたって滴下して加えた。反応溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。混
合物を冷却し、氷／炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００
ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、減圧によって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（
グラジエント溶離剤：１／０から２０／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し
て、中間体３９８（１．５７ｇ、１９％の収率）を得た。
工程５
中間体３９９の調製
Figure 2021169520
 ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の、中間体３９８（１．５７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）と、ｍ
−ＣＰＢＡ（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応溶
液をＮａ２ＳＯ３の溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３の溶液（５０ｍＬ）で
塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有
機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧によって濃縮して、中間
体３９９（２ｇ、９７．２％の収率）を褐色の固体として得た。
工程６
中間体４００の調製
Figure 2021169520
 ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中の、中間体３９９（２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ
３（１０．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）との混合物を３時間還流させた。反応溶液を水（１００
ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ＞７になるまでＮａＨＣＯ３の溶液（８０ｍＬ）で塩基性化し、５分
間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩
水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の
固体として得た。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテ
ル／酢酸エチル：比率１／０から石油エーテル／酢酸エチル１０／１）によって精製した
。純粋な画分を収集し、溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体４００（１．４ｇ、７８％の
収率）を白色の固体として得た。
工程７
中間体３２９の調製
Figure 2021169520
 ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１５ｍＬ）中の、中間体４００（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と
、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物を、密閉管中で、１２０℃で一晩加熱した。混
合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エ
ーテル／酢酸エチル２０／１から石油エーテル／酢酸エチル１／１）によって精製した。
純粋な画分を収集し、溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体３２９（３９０ｍｇ、６７％の
収率）を白色の固体として得た。
実施例Ａ８８
工程１
中間体３３０の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１１．８ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）中の中間体３８（４
７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１時間還流させた。混合物を室温に冷まし、
次に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（９３６．６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた
後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、中間体３２９（３９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−
１１８（１９．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流させ
た。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機
相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、次に、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た
。粗生成物を、クロマトグラフィー（０／１から１／３の酢酸エチル／石油エーテル）に
よって精製して、中間体３３０（４６０ｍｇ、５５％の収率）を黄色の油として得た。
工程２
中間体３７４の調製
Figure 2021169520
 ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中の、中間体３３０（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、Ｃ
Ｈ３ＯＮａ（３８０．１７ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）との混合物を一晩還流させた。混合
物を減圧によって濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×
３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ
過し、減圧下で濃縮して、中間体３７４（３５０ｍｇ、８７％の収率）を褐色の油として
得た。
実施例Ａ８９
工程１
中間体３２３の調製
Figure 2021169520
 ＣＨ３ＮＨ２（２０ｍｌのＣＨ３ＣＨ２ＯＨ中４０％の溶液）中の中間体４００（４０
０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管中で、１２０℃で一晩加熱した。混合物を
減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離剤：２０
／１から５／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、中間体３２３（３５０
ｍｇ、８９％の収率）を黄色の固体として得た。
工程２
中間体３２４の調製
Figure 2021169520
 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の０．５ｍｏｌ／Ｌ、１１．４ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）中の中
間体３８（３６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１時間還流させた。混合物を室
温に冷まし、次に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（７２８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）
を加えた後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、中間体３２３（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ−１１８（１４．９０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一
晩還流させた。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出
した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
粗生成物を、クロマトグラフィー（１／１０から１／５の酢酸エチル／石油エーテル）に
よって精製して、中間体３２４（３５０ｍｇ、６１％の収率）を黄色の油として得た。
工程３
中間体３５０の調製
Figure 2021169520
 ＣＨ３ＮＨ２（１０ｍｌのＥｔＯＨ中４０％の溶液）中の中間体３２４（３５０ｍｇ、
０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管中で、１２０℃で一晩加熱した。混合物を減圧によ
って濃縮して、中間体３５０（３５０ｍｇ、９７％の収率）を得た。
実施例Ａ９０
中間体３４９の調製
Figure 2021169520
 ＣＨ３ＮＨ２（１５ｍｌのＣＨ３ＣＨ２ＯＨ中４０％の溶液）中の中間体３３０（３５
０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管中で、１２０℃で一晩加熱した。混合物
を減圧によって濃縮して、中間体３４９（３５０ｍｇ、９９．９％の収率）を得た。
実施例Ａ９１
工程１
中間体４１４の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、７−ヒドロキシキノ
リン−２−メチルカルボキシレート（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（
２．５８ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．９９ｇ、９．８４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、室温で一晩撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混
合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００
０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生
成物を油として得た。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離：
石油エーテル／酢酸エチル比１／１）によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮して
、生成物中間体４１４（１．２ｇ、３１％の収率）を固体として得た。
工程２
中間体４１５の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４１４（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
２下で、室温でＮａＢＨ４（０．１３２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
室温で３時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ×３）
で抽出した。有機層を組み合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、所
望の生成物を油として得た。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（
溶離剤：酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を濃縮して、中間体４１５（０．２
７ｇ、５４．３％の収率）を固体として得た。
工程３
中間体４１６の調製
Figure 2021169520
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４１５（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＨ６０％（３３．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下
で、室温で２０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１５８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下し
て加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ
２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、生成物を油として得た。粗生成物を、カラム（
溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ２０／１から１／１）によって精製して、中間体４
１６（１２０ｍｇ、４３％の収率）を固体として得た。
工程４
中間体４１７の調製
Figure 2021169520
 ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）中の中間体４１６（１２０ｍｇ
、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を密閉管中で撹拌した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。反
応物を濃縮して、粗生成物を油として得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
：比率１０／１）によって精製して、中間体４１７（７０ｍｇ、４４％の収率）を固体と
して得た。
実施例Ａ９２
工程１
中間体４１８の調製
Figure 2021169520
 アセトン（１２００ｍＬ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）中のアデノシン（７５ｇ、２８
１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、２，２−ジメトキシプロパン（３５．１ｇ、３３６．
８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（４０．５ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（ＰＨを７〜８に）で
処理し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル
（１５００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体４１８（８５ｇ、９６．３％の収率）を白色の固
体として得た。
工程２
中間体４１９の調製
Figure 2021169520
 ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の中間体４１８（８７．８ｇ、２８６ｍｍｏｌ）およびイミダ
ゾール（３８．９ｇ、５７１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、室温でＴＢＤＭＳＣｌ
（５１．６７ｇ、３４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。水（１０
００ｍｌ）を室温で加え、次に、白色の固体が形成され、ろ過した。固体を収集し、酢酸
エチル（１５００ｍｌ）に溶解させ、塩水（５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、中間体４１９（１２０ｇ、９９％の収率）を
白色の固体として得た。
工程３
中間体４２０の調製
Figure 2021169520
 中間体４１９（１１６．３ｇ、２７５．９ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（３．３７ｇ、２７
．６ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）との混合物を室温で撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（
１５０．５ｇ、６８９．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌した
。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５００ｍｌ）に溶解させ、塩水（
１０００ｍｌ）で洗浄した。有機相を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ
過し、濃縮して、中間体４２０（１７０ｇ、８３％の収率）を白色の固体として得た。
工程４
中間体４２１の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の中間体４２０（１７６ｇ、２３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｎ２下で、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２３８．８ｍＬ、２３８．８ｍｍｏｌ）を
滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチル（２０００ｍｌ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。この残渣を、シリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル １０／１から１／
１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、中間体４２１（８５ｇ
、７２．５％）を黄色の油として得た。
工程５
中間体４２２の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体４２１（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、中間体２００（５
０９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．１９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｎ２下で、室温でＰＰｈ３（１．５５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室
温で４時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽
出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して
、粗生成物を得た。この残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ（溶
離剤：１０／１から２／１の石油／酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を収集し
、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の油として得た。油を、ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏ
ｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；条件：Ａ：水（０．
０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；最初に：Ａ（４８％）およびＢ（５
２％）、最後に：Ａ（１８％）およびＢ（８２％）；グラジエント時間（分）３０；１０
０％のＢ 保持時間（分）５；流量（ｍｌ／分）９０）によって精製して、中間体４２２
（６５０ｍｇ、４１％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ａ９３
中間体４２３の調製
工程１
Figure 2021169520
 中間体４２１（２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．７９７ｇ、７．８８ｍｍ
ｏｌ）と、ＤＭＡＰ（０．０９６ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温でＤＣＭ
（４０ｍｌ）中で撹拌した。ＴｏｓＣｌ（１．１２７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を一晩撹拌した。次に、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を混合物中に加え、層を
分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を油として得た。粗生成物を、カ
ラム（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ比１０／１から３／１）によって精製して、中
間体４２３（１．２５ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。
工程２
中間体４２４の調製
Figure 2021169520
 中間体４２３（１．１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−７−ヒドロキシキノリン
（０．３７２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下で、室
温でＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で６時間
撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラム（
溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル：比率２０／１から０／１）によって精製して、中間
体４２４（１．１ｇ、８７％の収率）を黄色の油として得た。
実施例Ａ９４
工程１
中間体４２５の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（５ｍｌ）中の、中間体１６５（３００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と、Ｎ
ａＯＨ溶液（１９．２ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ、２Ｍ）との混合物を、６０℃で４８時間
還流させた。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を組み合わせて、減
圧下で蒸発させて、中間体４２５（３００ｍｇ、４２％の収率）を粗生成物として得た。
工程２
中間体４２６の調製
Figure 2021169520
 トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の中間体４２５（３００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の
溶液を５０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、中間体４２６（１５０ｍ
ｇ、７５％の収率）を粗生成物として得た。
実施例Ａ９５
工程１
中間体４２７の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１５７（４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨ
ＭＤＳ（２８．８ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に、Ｂ
ｏｃ２Ｏ（６．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに３０分間
撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（
５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を組み合わせて、減圧下で蒸発させて、中間体４２７
（５ｇ）を粗生成物として得た。
工程２
中間体４２８の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体４２７（５．０ｇ、１３．
２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９７０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）
およびＥｔ３Ｎ（４．０２ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧下で脱
気し、ＣＯガスで３回パージした。反応物を、１２０℃で、ＣＯ雰囲気下で一晩撹拌した
。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で
抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル
／酢酸エチル：比率５／１から石油エーテル／酢酸エチル２／１）によって精製した。純
粋な画分を収集し、溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体４２８（４．０ｇ、８５％の収率
）を得た。
工程３
中間体４２９の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体４２８（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌｉ
ＡｌＨ４（０．４２６ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹
拌した。混合物を１０％のＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチし、ろ過し、ろ液を減
圧下で濃縮して、中間体４２９（３．４ｇ、９０％の収率）を油として得た。
工程４
中間体３３２の調製
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体４２９（１．３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化
メシル（０．９０７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９６．７ｍｇ、０．７９２ｍｍ
ｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次に、有機相をＫ２ＣＯ３
水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、減圧下で
濃縮して、中間体３３２を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程反応に
使用した。
実施例Ａ９６
工程１
中間体４３０の調製
Figure 2021169520
 Ｂｒ２（０．８９ｍＬ）を、ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）中の２−ヒドロキシキノキサリン（
１．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で６時間撹拌した。固体をろ
過し、酢酸エチルで洗浄して、中間体４３０（２．２ｇ、収率：９５％）を白色の固体と
して得た。
工程２
中間体４３１の調製
Figure 2021169520
 ＰＯＣｌ３（４８．５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を、中間体４３０（２．２ｇ、９．７ｍｍ
ｏｌ）に加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を水にゆっくりと注いだ。Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液を、さらなるガス発生がなくなるまで混合物中に加えた。混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。有機相をろ過し、塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、濃縮して、中間体４３１（２ｇ、収率：８１％）を得た。
工程３
中間体４３２の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（４ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、２５％）中の中間体４３１（
１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉管中で、１１０℃で一晩撹拌した。混合
物を濃縮して、粗中間体４３２（１０８ｍｇ）を黄色の固体として得た。
実施例Ａ９７
工程１
中間体４９３の調製
Figure 2021169520
 ＴＨＦ（４３９ｍｌ、２１９．５ｍｍｏｌ）中の９−ＢＢＮ ０．５Ｍ溶液中の中間体
４０８（１０ｇ、５４．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、５０℃で１時間撹拌した
。混合物を室温に冷まし、次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（３４．９ｇ、１６
４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）、中間体１８１（１５．１９ｇ、５
４．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ−１１８（１７８８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。
混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解させ、水（４００ｍｌ）お
よび塩水（４００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮
した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エ
チル１０／１から石油エーテル／酢酸エチル１／１）によって精製した。純粋な画分を収
集し、溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体３９３（１９ｇ、８２％の収率）を固体として
得た。
適切な出発材料（表５０）を用いて、中間体３９３の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
工程２
中間体４９４の調製
Figure 2021169520
 中間体４９３（４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４８ｇ、３１．３９
ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（５．９ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０．５時間撹拌
した。次に、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル比１０／０から
石油エーテル／酢酸エチル比４／１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を減
圧下で蒸発させて、中間体４９４（３．５ｇ、６５％の収率）を白色の固体として得た。
適切な出発材料（表５１）を用いて、中間体３９４の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
工程３
中間体４９５の調製
Figure 2021169520
 ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２，４−ジクロロ−（１．２４ｇ、６．６１
ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＭＦ（
２０ｍｌ）に溶解させた。次に、中間体４９４を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間
撹拌した。混合物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を
分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。粗生
成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル比１０
／１から石油エーテル／酢酸エチル比４／１）によって精製した。純粋な画分を収集し、
溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体４９５（９００ｍｇ、３７％の収率）を黄色の固体と
して得た。
適切な出発材料（表４３）を用いて、中間体４９５の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の中間体を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ａ１００
Figure 2021169520
 ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５３３（１．７５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２，４−
ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（２．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１
．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で３日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル比１０／１から石油エーテル／酢酸エチル
比１／２）によって精製して、中間体５３４（１．１ｇ、収率８１％）を黄色の固体とし
て得た。
実施例Ａ９８
中間体５２６の調製
Figure 2021169520
 中間体５２５（９００ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３５４．
３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）
、ＢＩＮＡＰ（１１５．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２１３ｍ
ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解させた。混合物を、Ｎ２下で、１
１０℃で１４時間撹拌した。触媒をろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶離剤：１／１５から１／１のＥ
ｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、
中間体５２６（６６０ｍｇ、５１％の収率）を黄色の固体として得た。
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製
Figure 2021169520
 中間体１０４（３００ｍｇ、粗製物、≒０．５６８ｍｍｏｌ）を５ｍｌの４ＭのＨＣｌ
／ＭｅＯＨに溶解させた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残
渣を４ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、ｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で約ｐＨ＝９に調整し
た。溶媒を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊
５μｍ；グラジエント溶離：０．０５％のアンモニア／ＣＨ３ＣＮ、８１／１９から７１
／２９）によって精製して、化合物１（７０ｍｇ、３０％の収率）を白色の固体として得
た。
実施例Ｂ２
化合物２の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（０．７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを、室温でＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）中の中間体１０５（１７５．１ｍｇ、粗製物、≒０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液
１．５ｍＬの添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させた
。沈殿物をろ過して取り出した。ろ液を、１００％のＤＣＭから開始して、４０％のＭｅ
ＯＨおよび６０％のＤＣＭで終了する勾配で、溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用い
て、Ａｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおいて、ＳｉＯ２カ
ラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ ４０上で精製し
た。生成物を含有する画分を組み合わせて、溶媒を蒸発させて、２４．５ｍｇの化合物２
を得た。
実施例Ｂ３
化合物２の調製
Figure 2021169520
 中間体８９（１２．２ｇ、≒１５．７５１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２２０ｍｌ
、４Ｍ）に溶解させた。混合物を室温で３日間撹拌した。１８時間の反応の後、固体が析
出した。反応混合物を、別のバッチの反応混合物（１ｇの中間体８９）と組み合わせた。
得られた固体を漏斗に通してろ過して、収集した。残渣を水で研和し、固体Ｋ２ＣＯ３を
徐々に加えることによって、ｐＨを約８に調整した。得られた固体を、水（１００ｍＬ＊
５）ですすいだブフナー漏斗に通してろ過して、収集し、それを凍結乾燥して、化合物２
（５．９５ｇ、７３％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ４
化合物３の調製
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の中間体７４（２４９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５日間撹拌した。混合
物を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ＣＰＭＥ中３
Ｍ）（１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＭ
ｅＯＨ（７Ｎ）中のＮＨ３でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ
（１／１）に取り込み、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（無定形
ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）
）、移動相グラジエント溶離：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（９：１）から、９７．
５：２．５から８７．５：１２．５）によって精製して、化合物３を白色の固体（１５６
ｍｇ、７３％の収率）として得た。
実施例Ｂ５
化合物４の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体８６（７５０ｍｇ、≒０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、
室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加えた。その後、混合物を５０℃で１２時
間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、ｐＨをＮ
ａＨＣＯ３で約８に調整した。混合物をろ過し、溶媒を、分取ＨＰＬＣ（グラジエント溶
離：ＭｅＯＨ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）に
よって精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を蒸発させて、化合物４を白色の固体
（２０７ｍｇ、６１％）として得た。
適切な出発材料（表２１）を用いて、実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５またはＢ２
０（実験部分にさらに記載される）と同様の反応プロトコルによって、以下の化合物を調
製した。化合物５５、５７、５７ａおよび６１は、Ｅ配置で得られた。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ｂ６
化合物６７および化合物６８の調製
Figure 2021169520
 中間体１４０（２１０ｍｇ、粗製物、≒０．３９９ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＨＣｌ／Ｍｅ
ＯＨに溶解させた。混合物を室温で７時間撹拌した。反応を、ＮＨ３／ＭｅＯＨの添加に
よってクエンチして、０℃でｐＨを約８に調整した。次に、得られた固体をろ過によって
除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で洗浄し、組み合わされた有機物ろ液を減圧下で濃縮
して、粗生成物を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅ
ｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；ＡＣＮ中２１％の水を含む移動相
グラジエント溶離）によって精製して、化合物６７（４０ｍｇ）および化合物６８（５２
ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ７
Figure 2021169520
 ５ｍＬの混合溶媒１３：７：３の比率のＡｃＯＨ、水およびＴＨＦ）中の中間体８５（
１５０ｍｇ、≒０．２３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次に、混合
物を８０℃で１日撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を４ｍｌのＭｅＯＨに溶解さ
せ、ｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３固体で約９に調整した。溶媒を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件
：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊５μＭ；水によるグラジエント溶離（０．
０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）：ＡＣＮ ９７：３から６７：３３）によって精製し
て、化合物６９を白色の固体（１３ｍｇ、１４％の収率）として得た。
実施例Ｂ８
Figure 2021169520
 中間体１５２（４２５ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２２ｍＬ）、ＴＨＦ
（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。混合物を５０℃で１２時
間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（グラジエント溶離：
ＭｅＯＨ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によっ
て精製した。組み合わされた溶媒を蒸発させて、所望の化合物７０を固体（６９．３ｍｇ
、１８％の収率）として得た。
実施例Ｂ９
Figure 2021169520
 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体５９（１８７ｍｇ、≒０．１８ｍｍｏｌ）の
溶液に、ジオキサン（０．４６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを加えた。反応混
合物を室温で１８時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液１．５ｍＬの添
加によってクエンチした。溶媒を蒸発させた。残渣を、メタノール（適量）とともにジク
ロロメタンに溶解させ、次に、５カラム体積に対して１００％のＤＣＭから開始して、２
５カラム体積上の４０％のＭｅＯＨおよび６０％のＤＣＭで終了する勾配で、溶離剤とし
てジクロロメタンおよびメタノールを用いて、Ａｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍ
ａｔｅ精製システムにおいて、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ
ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ ４０上で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、溶
媒を蒸発させて、６２ｍｇの粗生成物混合物を得た。粗生成物混合物を、分取ＨＰＬＣ（
固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍ
ｍ、移動相：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、化
合物７１（５．５ｍｇ、６％の収率）を得た。
実施例Ｂ１０
化合物１ａの調製
Figure 2021169520
 １，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中の中間体１００（９．２６ｇ、≒１７．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（４３．８ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを
加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＩＰＥ（１Ｌ）を含むビ
ーカーに注いだ。懸濁液を２０分間撹拌し、次に、溶媒をデカントして取り除いた。残っ
ている沈殿物をＥｔＯＨ中で再結晶化させた。沈殿物をろ過して取り出し、ＤＩＰＥで洗
浄し、次に、５０℃で、減圧下で乾燥させて、化合物１ａを２当量のＨＣｌとの塩（８．
３３ｇ、定量的収量）として得た。
実施例Ｂ１１
（中間体１５６を介した）化合物７２の調製
工程ａ：
Figure 2021169520
 イソ酪酸無水物（２．３６ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、室温でピリジン（２５ｍＬ、
３１０．３６１ｍｍｏｌ）中の化合物２２（６８８．３ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に加えた。添加の後、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた
。残渣をトルエンと同時蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、５カラム体積に対して１
００％のＤＣＭから開始して、３０カラム体積上の４０％のＭｅＯＨおよび６０％のＤＣ
Ｍで終了する勾配で、溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、Ａｒｍｅｎ Ｓｐｏ
ｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおいて、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、４０ｇ、Ｓｉ ４０上で精製した。所望の画分を組み合
わせて、溶媒を蒸発させて、０．９４ｇの中間体１５６を得た。
工程ｂ：
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、０．７９１ｇ／ｍＬ、４９３．７２５ｍｍｏｌ）中の中間体１５
６（０．９４ｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（９９．４９３μＬ、１．３７
２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、５時間にわたってマイクロ波照射を用いて１１０℃で加熱
した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、１０カラム体積に対して１００％の
ＤＣＭから開始して、３０カラム体積上の２０％のＭｅＯＨおよび８０％のＤＣＭで終了
する勾配で、溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、Ａｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ
Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおいて、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖ
ｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ ４０上で精製した。生成物を含有する画分を組み
合わせて、溶媒を蒸発させて、化合物７２（．ＨＣｌ）（０．６６ｇ、７４％の収率）を
得た。
適切な出発材料（表２２）を用いて、実施例Ｂ１１の同様の反応プロトコルによって、
以下の化合物を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ｂ１２
化合物７４の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１６０（３．４５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ
Ｃｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を凍
結乾燥して、粗化合物７４画分１を得て、それを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍ
ｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０＊８０ｍｍ １０μｍ、条件：水（０
．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ、開始Ｂ：３０％、終了Ｂ：６０、グラジ
エント時間（分）：２２、流量（ｍｌ／分）：１２０）によって精製した。所望の画分を
収集し、凍結乾燥して、粗化合物７４画分２を得て、それを、分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈ
ｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、条件：勾配 水（０．
０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮによってさらに精製した。所望の画分を収集
し、凍結乾燥して、化合物７４（１３８３ｍｇ、収率：４３．１％）を固体として得た。
当業者に公知の従来技術の手順にしたがって、化合物７４の塩形態を調製した（表４４
）。
Figure 2021169520
実施例Ｂ１３
化合物７５の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（適量）中の中間体１６３（６８０ｍｇ、≒１．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣ
ｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＞
７になるまでＮＨ３．Ｈ２Ｏで塩基性化した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、酢
酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た。粗生成物を、分取
ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０
×３０ｍｍ、５μｍ；条件：勾配 水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＭｅＯ
Ｈ）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥して、化合物７５（１２９．８ｍ
ｇ、収率：２６．４％）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ１４
化合物７６の調製
Figure 2021169520
 ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の、中間体１６７（２５０ｍｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１８５．３ｍ
ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下
で蒸発させて、粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒ
ｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ、条件：勾配 水（０
．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集
し、溶媒を蒸発させて、化合物７６を白色の固体（８２．２ｍｇ、４５．３％の収率）と
して得た。
実施例Ｂ１５
化合物７７の調製
Figure 2021169520
 メタノール（３ｍｌ）中の、中間体１６９（１２０ｍｇ、≒０．１８５ｍｍｏｌ）と、
Ｋ２ＣＯ３（７６．４０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１時間撹拌し
た。混合物をろ過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ
（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍ
ｍ、５μｍ、条件：勾配 水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＭｅＯＨ）によ
って精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、化合物７７を白色の固体（２１
．４ｍｇ、２９．４％の収率）として得た。
適切な出発材料（表４８）を用いて、化合物７７の調製に使用したのと同様の反応プロ
トコルによって、以下の化合物を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ｂ１６
化合物７８の調製
Figure 2021169520
 メタノール（３ｍｌ）中の、中間体１７１（１６０ｍｇ、≒０．２７３ｍｍｏｌ）と、
Ｋ２ＣＯ３（１１３．０７３ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃で１時間撹
拌した。混合物をろ過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣ
（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍ
ｍ、５μｍ、条件：勾配 水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＭｅＯＨ）によ
って精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、化合物７８（８７．２ｍｇ、７
５．３％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ１７
化合物７９の調製
Figure 2021169520
 メタノール（３ｍｌ）中の、中間体１７３（２５０ｍｇ、≒０．２４１ｍｍｏｌ）と、
Ｋ２ＣＯ３（９９．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃で１時間撹拌した。
混合物をろ過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣ（カラム
：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μ
ｍ、条件：勾配 水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＭｅＯＨ）によって精製
した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、化合物７９（９６．１ｍｇ、９４．５％
の収率）を白色の固体として得た。
適切な出発材料（表４５）を用いて、化合物７９の同様の反応プロトコルによって、以
下の化合物を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ｂ１８
化合物８０の調製
Figure 2021169520
 メタノール（３ｍＬ）中の、中間体１７９（３５０ｍｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ
、０．７４ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で
蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂ
ｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ、条件：勾配 水（
０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を収集
し、溶媒を蒸発させて、化合物８０（１１３．３ｍｇ、９４．９％の収率）を白色の固体
として得た。
化合物８０の代替的な調製
Figure 2021169520
 中間体５２９（２１ｇ、４０．１２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶
解させた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。次に、Ｈ２Ｏ（１
００ｍＬ）を加えた。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）を徐々に加えることによって、
ｐＨを約９に調整した。沈殿物をろ過して取り出して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔ
ＯＨ（２５０ｍＬ）から再結晶化させて、１１．４ｇの化合物８０を白色の固体として得
た。再結晶化のろ液を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に加え、３時
間還流させた。反応物を冷却し、沈殿物をろ過して取り出して、生成物である２．２ｇの
化合物８０を得た。２回目の再結晶化のろ液を減圧下で濃縮して、さらなる２．２ｇの化
合物８０を得た。
実施例Ｂ１９
化合物８１の調製
Figure 2021169520
 メタノール（１５ｍｌ）中の、中間体１８４（８００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と、Ｈ
Ｃｌとの混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４ＯＨで中和した。混合物をＥ
ｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰ
ＬＣ（勾配：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ）によって精製した。組み合わさ
れた溶媒を蒸発させて、化合物８１（２８０ｍｇ、３８％の収率）を白色の固体として得
た。
実施例Ｂ２０
化合物８４の調製
Figure 2021169520
 ＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）中の中間体１９３（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で
撹拌した。ＨＣｌ １Ｎ（２．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を７２
時間続けた。次に、反応混合物を、水中２８％のＮＨ３（０．２３５ｍｌ、３．５ｍｍｏ
ｌ）で処理した。生成物が沈殿し始めた。沈殿物をろ過して取り出し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ
比９対１で洗浄し、乾燥させて、化合物８４（９０ｍｇ、８９％の収率）を得た。
実施例Ｂ２１
化合物１６２の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体３３８（５２
０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣
をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３水溶液．Ｈ２Ｏによって塩基性化した。沈殿物が
形成され、それを収集した。固体を、分取ＨＰＬＣ：条件；Ａ：（水（０．０５％の水酸
化アンモニアｖ／ｖ）−Ｂ：ＡＣＮ、開始Ｂ３０％ 終了Ｂ６０％）によって精製した。
所望の画分を収集し、凍結乾燥して、生成物（２５０ｍｇ）を得た。生成物を、分取ＳＦ
Ｃ（カラムＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；条件Ａ：０．１％の水酸化アンモ
ニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＥｔＯＨ；開始Ｂ３５％、終了Ｂ３５％；流量（ｍｌ／分）６０）に
よってさらに精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥して、化合物１６２（２０６ｍｇ
、４３％の収率）を固体として得た。
適切な出発材料（表４６）を用いて、化合物１６２の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の化合物を調製した。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実施例Ｂ２２
化合物１６３の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体３５３（２６
０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。残
渣を、ＮＨ３．Ｈ２ＯによってｐＨ＞８になるまで塩基性化した。残渣を、ＨＰＬＣ：カ
ラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ ５μｍ；条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化ア
ンモニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；最初に：Ａ（８９％）およびＢ（１１％）、最後に：
Ａ（５９％）およびＢ（４１％）；グラジエント時間（分）１０；１００％のＢ 保持時
間（分）２；流量（ｍｌ／分）２５によって精製した。所望の画分を収集し、濃縮した。
残渣を凍結乾燥して、化合物１６３（９３．４ｍｇ、４８．６％の収率）を固体として得
た。
実施例Ｂ２３
化合物１８５の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、２．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体４０３（
６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮した。
残渣を、ＮＨ３．Ｈ２ＯによってｐＨ＞８になるまで塩基性化した。沈殿物が形成され、
それをろ過によって収集した。沈殿物を水およびＭＴＢＥで洗浄した。沈殿物を凍結乾燥
して、化合物１８５（３４５ｍｇ、６１％の収率）を固体として得た。
実施例Ｂ２４
化合物１８７の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、１．５２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体３６５
（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した
。残渣を、ＮＨ３．Ｈ２ＯによってｐＨ＞８になるまで塩基性化し、濃縮した。残渣を、
ＨＰＬＣ：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；条件：Ａ：水（０．０５
％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ）；最初に：Ａ（８９％）およびＢ（１１％
）、最後に：Ａ（５９％）およびＢ（４１％）；グラジエント時間（分）１０；１００％
のＢ 保持時間（分）２；流量（ｍｌ／分）２５によって精製した。所望の画分を収集し
、濃縮した。残渣を凍結乾燥して、化合物１８７（２９．４ｍｇ、１３％の収率）を固体
として得た。
実施例Ｂ２５
化合物１８８の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体３６６（４１
０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣
をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ３水溶液．Ｈ２Ｏによって塩基性化した。沈殿物が
形成され、それを収集した。固体を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎ
ｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ；条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ
）、Ｂ：ＡＣＮ）；最初に：Ａ（７０％）およびＢ（３０％）、最後に：Ａ（４０％）お
よびＢ（６０％）；グラジエント時間（分）１０；１００％のＢ 保持時間（分）３；流
量（ｍｌ／分）２５によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥して、化合物１８
８（１３１．３ｍｇ、３４．５％）を固体として得た。
実施例Ｂ２６
化合物２１１の調製
Figure 2021169520
 炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体
３８３（０．３ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混
合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄ
ｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；条件：水（０．０５％の
水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ、開始：Ｂ３５％、終了：Ｂ６５％、グラジエント時
間（分）：１０、１００％Ｂ 保持時間（分）：３、流量（ｍｌ／分）：２５）によって
精製した。組み合わされた溶媒を蒸発させて、生成物を白色の固体として得た。生成物を
、ＳＦＣ分離（カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件；Ａ：（０．１
％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−Ｂ：ＥｔＯＨ、開始：Ｂ５０％、終了：Ｂ５０％、流量
（ｍｌ／分）：８０）によって精製した。組み合わされた溶媒を蒸発させて、化合物２１
１（７６ｍｇ、収率：３９％）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ２７
化合物２５３の調製
適切な出発材料（表４１）を用いて、Ａ７８（工程１）に記載される中間体３８２の調
製に使用したのと同様の反応プロトコルによって、化合物２５３を調製した。
Figure 2021169520
実施例Ｂ２８
化合物２０７および２０８の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体３８４
および中間体３８５（２００ｍｇ）の混合物中に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混
合物を、ＮＨ３水溶液．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中に滴下して加え、減圧下で濃縮乾固して、粗
生成物を得た。粗生成物を、カラム上での分取高速液体クロマトグラフィー：Ｐｈｅｎｏ
ｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎ １５０×２５ｍｍ １０μｍ；条件：Ａ：水（０．０５％の水
酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；最初に：Ａ（８５％）およびＢ（１５％）、最
後に：Ａ：（５５％）およびＢ（４５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒
を減圧下で蒸発させた。残渣を凍結乾燥して、化合物２０７（３２ｍｇ）および化合物２
０８（４１ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ２９
化合物２１５の調製
Figure 2021169520
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の、中間体３８８（１ｇ、
０．６７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で
２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取
ＨＰＬＣ（グラジエント溶離：ＣＨ３ＯＨ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ中０．
０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ）に
よって精製して、化合物２１５（１０２ｍｇ、３４％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ３０
化合物２１６の調製
Figure 2021169520
 メタノール（１０ｍＬ）中の、中間体３９０（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、Ｋ
２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混
合物をろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（グラジエント溶
離：ＣＨ３ＯＨ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ；
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ、１０μｍ）によって精製して、化合物２
１６（３７．９ｍｇ、１５．５％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ３１
化合物１９８の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４Ｍ）中の中間体３４７（１．２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ
）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。次に、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ
）を加え、固体ＮａＨＣＯ３を徐々に加えることによって、ｐＨを９に調整した。固体を
ろ過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×６）、メタノール（１００ｍＬ×２）およびジイソプロピ
ルエーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ過されたケーキを減圧下で乾燥させて、化
合物１９８（２７３．７ｍｇ、２４％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ３２
化合物１９９の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｍ）中の中間体３７２（５１０ｍｇ、０．８２４ｍｍ
ｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。次に、Ｈ２Ｏ（５０
ｍｌ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３を徐々に加えることによって、ｐＨを９に調整した。次
に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×
２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂ
ｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ、条件：Ａ：水（０
．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−Ｂ：ＡＣＮ、開始：Ｂ１３％、終了：Ｂ４３％、
グラジエント時間（分）：１０、１００％のＢ 保持時間（分）：３、流量（ｍｌ／分）
：２５）によって精製して、化合物１９９（８４．７ｍｇ、２２％の収率）を白色の固体
として得た。
実施例Ｂ３３
化合物２１８の調製
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体２３２（５００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１．０当量
）の溶液に、Ｎ２下で、−７８℃でＢＢｒ３（０．６４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ、１０．
０当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で一晩撹拌した。固体をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ
２ですすぎ、収集して、粗生成物を得た。残渣を水で研和し、徐々に加えられる固体Ｋ２
ＣＯ３によって、ｐＨを約８に調整した。得られた固体を、水（２０ｍＬ×５）ですすい
だ漏斗に通してろ過し、収集した。残渣を、分取ＨＰＬＣ．（ＨＰＬＣ条件；Ａ：水（０
．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−Ｂ：ＡＣＮ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２
５ｍｍ、５μｍ；開始Ｂ：９％、終了Ｂ：３９％）によって精製して、生成物化合物２１
８（７９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、２９％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ３４
化合物２０１の調製
Figure 2021169520
 中間体３４８（４５０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ
、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
溶媒を蒸発によって除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３
（３０ｍＬ）で研和した。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄ
ｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ、条件：Ａ：水（０．０５
％のＮＨ４ＯＨ ｖ／ｖ）−Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍｌ／分、Ｂ３５％からＢ６５％の
勾配）によって精製して、化合物２０１（１４８ｍｇ、３５％の収率）を白色の固体とし
て得た。
実施例Ｂ３５
化合物２００の調製
Figure 2021169520
 中間体３７３（３４０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ
、４ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
溶媒を蒸発によって除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３
（３０ｍＬ）で研和し、分離された有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄ
ｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ、条件；Ａ：水（０．０５
％のＮＨ４ＯＨ ｖ／ｖ）−Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍｌ／分、Ｂ３５％からＢ６５％の
勾配）によって精製して、化合物２００（１３５ｍｇ、４６％の収率）を白色の固体とし
て得た。
実施例Ｂ３６
化合物２０４の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の中間体３７４（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＞７になるまでＮＨ３．Ｈ２Ｏ（
２０ｍＬ）で塩基性化した。溶液を水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３
）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、ろ過し、減圧によって濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た。粗生成物を
、ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５
０×３０ｍｍ ５μｍ；条件；Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−Ｂ：Ａ
ＣＮ；開始Ｂ：２５％；終了Ｂ：５５％；グラジエント時間（分）：１０；１００％のＢ
保持時間（分）：３；流量（ｍｌ／分）：２５）によって精製して、化合物２０４（１
０２．９ｍｇ、３２％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ３７
化合物２０３の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）中の中間体３５０（３００ｍｇ、０．
６１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＞７になるまでＮＨ３
．Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）で塩基性化した。溶液を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１
５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧によって濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得
た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ
Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ；条件；Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ
／ｖ）−Ｂ：ＡＣＮ；開始Ｂ：２５％；終了Ｂ：５５％；グラジエント時間（分）：１０
；１００％のＢ 保持時間（分）：３；流量（ｍｌ／分）：２５）によって精製して、化
合物２０３（１２９．８ｍｇ、４７％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ３８
化合物２０２の調製
Figure 2021169520
 ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の中間体３４９（３５０ｍｇ、０．７３４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＞７になるまでＮＨ３．Ｈ２
Ｏ（１０ｍＬ）で塩基性化した。溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１５０
ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧によって濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た。
粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製して、化合物２０２（１４９ｍｇ、４６％の収率）を
白色の固体として得た。
実施例Ｂ３９
化合物２１９の調製
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の中間体４２２（６００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０
℃で、Ｎ２下でＴＦＡ（１２ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０
℃で３０分間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３０ｍｌ）に溶解させ、ｐＨを８に調整し、次
に、ろ過した。固体を収集し、減圧下で乾燥させ、化合物２１９（３２６ｍｇ、８６．５
％の収率）を白色の固体として得た。
実施例Ｂ４０
化合物２２０の調製
Figure 2021169520
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４２４（１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、
Ｎ２下でＴＦＡ（１０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３
０分間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、ｐＨを８に調整し、
次に、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣカラム：Ｄｕｒ
ａＳｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；条件：Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ ｖ
／ｖ）、Ｂ：ＭｅＯＨ；最初に：Ａ（６０％）およびＢ（４０％）、最後に：Ａ（３０％
）およびＢ（７０％）；グラジエント時間（分）１０；１００％のＢ 保持時間（分）３
；流量（ｍｌ／分）２５によって精製して、化合物２２０（１０６ｍｇ、１９％の収率）
を白色の固体として得た。
実施例Ｂ４２
化合物２２１の調製
Figure 2021169520
 メタノール（３ｍｌ）中の、中間体４２６（１５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）と、炭
酸カリウム（５１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１時間撹拌した。混
合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を固体として得た。この残渣を、分
取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５
０×３０ｍｍ、５μｍ、条件；Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−Ｂ：Ａ
ＣＮ、開始：Ｂ１３％、終了：Ｂ４３％、グラジエント時間（分）：１０、１００％のＢ
保持時間（分）：３、流量（ｍｌ／分）：２５）によって精製した。組み合わされた溶
媒を蒸発させて、化合物２２１（３９ｍｇ）を白色の固体として得た。
Ｃ．化合物の転化
実施例Ｃ１
化合物２１７の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ比１０／１（３０ｍＬ）中の化合物２（１．６ｇ、２．８８ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリ
ボリナン（０．７２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．７９６
ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１０ｍｇ、
０．２８８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を、１６時間にわたってＮ
２下で、９０℃で撹拌した。得られた固体をろ過して取り出した。ろ液を濃縮した。残渣
を水（３０ｍｌ）で研和し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）を加えた。固体が反応物から析出した。
得られた固体をろ過して、粗生成物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（勾配：
石油エーテル／酢酸エチル／ＭｅＯＨ比２０／１／０から０／２０／１）によって精製し
た。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させて、生成物を固体として得た。生成物を、分取
ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）−Ｂ：ＡＣＮ
；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、５μｍ；開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：４５％
）によって精製して、化合物２１７（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２５％の収率）を
白色の固体として得た。
実施例Ｃ２
化合物２１２の調製
Figure 2021169520
 ジオキサン（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の化合物２（１ｇ、１．８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、室温でカリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（３１９ｍｇ、２．
１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１，１’−
ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５８ｍｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で上記の溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気
で一晩、８０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧
下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（グラジエント溶離：Ｃ
Ｈ３ＣＮ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ；カラム
：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ、５μｍ）によって精製した。組み合わされた
溶媒を蒸発させて、所望の生成物を生成物の白色の固体（３００ｍｇ、収率３５％）とし
て得た。１００ｍｇの生成物を、ＳＦＣ分離（ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）
）によって精製した。組み合わされた溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を化合物
２１２の白色の固体（７１．９ｍｇ）として得た。
実施例Ｃ３
化合物２１３の調製
Figure 2021169520
 Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物２５３（２００ｍｇ、０．
４２９ｍｍｏｌ）の混合物中に加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下で、２５℃で２４時間水
素化した。混合物をろ過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。それを、分取ＨＰＬ
Ｃ（グラジエント溶離：ＣＨ３ＣＮ中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ中０．０５％
のＮＨ３．Ｈ２Ｏ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８
１５０×３０ｍｍ、５ｍｍ）によって精製した。組み合わされた溶媒を蒸発させて、化
合物２１３を白色の固体（１３２ｍｇ、収率７３％）として得た。
適切な出発材料（表４７）を用いて、化合物２１３の調製に使用したのと同様の反応プ
ロトコルによって、以下の化合物を調製した。
Figure 2021169520
分析部分
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３６０ＭＨｚで動作するＢｒ
ｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０、６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６０
０、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００、または４００ＭＨｚ
で動作するＶａｒｉａｎ ４００ＭＲ分光計で記録した。溶媒として、クロロホルム−ｄ
（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）、メタノール−ｄ４またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水
素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用した。化学シフト（δ）が、内部標
準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告され
る。
Ｃｏ． ２１７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４４
（ｓ，３Ｈ）４．２１−４．３４（ｍ，３Ｈ）４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ）４．５０
（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）５．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）５．４４（ｄ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝３．８
Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１
Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．
８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８
．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）．
Ｃｏ． ２１８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．１４
−４．３４（ｍ，４Ｈ）４．４８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）５．３６（ｄ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ、１Ｈ）５．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、
１Ｈ）６．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．６１（ｄ
，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ
、１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）
８．０７（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． ７４：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２４−
０．２７（ｍ，２Ｈ）０．４５−０．４８（ｍ，２Ｈ）１．０８−１．１４（ｍ，１Ｈ）
１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１２．４、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）１．６７−１．７４（ｍ，１Ｈ）
１．８４−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０、９．３、６．４、６
．４Ｈｚ、１Ｈ）２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）２．６５−２．７
２（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．５、５．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）３．７５（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）４．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．６、６．２
Ｈｚ、１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１
Ｈ）４．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ
、１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．９９−
７．０３（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．
５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ
，１Ｈ）．
Ｃｏ． １２９：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３
（ｄｔ，Ｊ＝１２．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）１．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．８２
−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４
、７．９Ｈｚ、１Ｈ）２．７８−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、
１Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）４．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）４
．７３−４．８６（ｍ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．８
Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ
，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）
．
Ｃｏ． １３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ４．２２
−４．３９（ｍ，３Ｈ）４．５９（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）５．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝５．５
Ｈｚ、１Ｈ）６．６４（ｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１
Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、
１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）７
．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． １７６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ｐｐｍ
２．３２−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．４８−２．６２（ｍ，１Ｈ）２．６５−２．８３（
ｍ，２Ｈ）３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）３．４９−３．６３（
ｍ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）４．５３−４．６１（ｍ，１Ｈ）５．
０５−５．１１（ｍ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ、１Ｈ）５．７０−５．８１（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１
Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｂｒ ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ
）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．３
２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． ８０：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０−
１．５６（ｍ，１Ｈ）１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）
１．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０、９．０、６．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）２．２５（ｄｔ
，Ｊ＝１２．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｂｒ
ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）４．５７
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．５、７．９
Ｈｚ、１Ｈ）６．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０
７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８
．０７（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． １８５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９６
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）４．１６−４．３６（ｍ，４Ｈ）４．４４−４．５
５（ｍ，１Ｈ）５．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）５．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ、１Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）６．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ
）７．０５−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）７．８４−７．９５（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）
．
Ｃｏ． ７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５−
１．５９（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８３−２．０２（ｍ，２Ｈ）
２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）２．６３−２．８３（ｍ，２Ｈ）３
．７２−３．８９（ｍ，３Ｈ）４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ、１Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）４．７９−４．８４（ｍ，１Ｈ）
６．２２（ｔｔ、Ｊ＝５６．７、４．１Ｈｚ、１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１
Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄｄ
，Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｔ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． ８１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２−
１．６０（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ）
２．２４（ｄｔ，Ｊ＝１２．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）２．６４−２．８３（ｍ，２Ｈ）３
．７０−３．７９（ｍ，１Ｈ）４．１６−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）４．７１−４．８７（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、
１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．
５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． １５１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５
−１．５７（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８２−２．０１（ｍ，２Ｈ
）２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）２．６５−２．８２（ｍ，２Ｈ）
３．７５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）４．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ
）４．２６−４．３９（ｍ，２Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）４．７３−４
．８７（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）６．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ
）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． １５２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．３９
−０．６２（ｍ，２Ｈ）０．６７−０．８４（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．６２（ｍ，１Ｈ
）１．６４−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｄｔ，Ｊ
＝１２．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）２．６３−２．８３（ｍ，３Ｈ）３．７０−３．７９（
ｍ，１Ｈ）４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）４．
７３−４．８６（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１
．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．
５Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．
８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． １４６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８
−１．６３（ｍ，５Ｈ）１．６５−１．７５（ｍ，３Ｈ）１．８２−２．０４（ｍ，４Ｈ
）２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）２．６３−２．８０（ｍ，２Ｈ）
３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ）４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｄｑ、Ｊ＝
１３．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）４．７３−４．８
６（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、
１Ｈ）６．７６−６．９７（ｍ，３Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ
）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． ７６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３−
１．５７（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７６（ｍ，１Ｈ）１．７９−２．０１（ｍ，２Ｈ）
２．１８−２．２９（ｍ，１Ｈ）２．６５−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．７８（
ｍ，１Ｈ）４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ
）４．７３−４．８６（ｍ，２Ｈ）６．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｂｒ ｓ
，２Ｈ）７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５
Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）
７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）．
Ｃｏ． １２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６
−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ
）２．２４−２．３７（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ、３Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ）４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ）４
．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）４．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）４．９３−
５．０４（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝３．５
Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．
３Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（
ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ
，１Ｈ）．
Ｃｏ． １１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８
−１．５８（ｍ，１Ｈ）１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ
）１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）
２．４６（ｓ，３Ｈ）２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ）
４．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）４．７３−４．８６（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）６．
９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８
．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７６−７．８５（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．０
７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）．
ＯＲ（旋光度）
旋光度を、ナトリウムランプ（使用される光の波長は５８９ｎｍである（ナトリウムＤ
線））を備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定した（「Ｔ」は温度を意
味する）。
Figure 2021169520
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（
ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびそれぞれの方法において記載されるカラムを用いて行っ
た。必要に応じて、さらなる検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源を用いて構成された質量分析計（ＭＳ）に導入し
た。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るた
めに調整パラメータ（例えば走査範囲、滞留時間・・・）を設定することは、当業者の知
識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって表される。データの
表に別段記載されない場合、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）
および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化可
能でなかった場合、付加物のタイプが記載される（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋Ｈ
ＣＯＯ］−など・・・）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告
される値は、最も低い同位体質量について得られる値である。全ての結果は、使用される
方法に一般的に関連する実験の不確かさを伴って得られた。
以後、「ＳＱＤ」はシングル四重極型検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を
意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリ
ッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリ
カを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化
学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光散乱検出器を意味する。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
実験手順インビトロアッセイ（アッセイ１ａおよび１ｂ）
試薬。ＰＲＭＴ５−ＭＥＰ５０酵素は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ａｒｇｅｎｔａ
）から購入した。酵素複合体を、２つのバキュロウイルスに同時に感染した昆虫細胞（Ｓ
ｆ９）内で産生した。１つのウイルスは、Ｎ末端にＦｌａｇ−タグを有する完全長ヒトＰ
ＲＭＴ５を発現し、第２のウイルスは、Ｎ末端にＨｉｓ６−ＴＥＶ切断を有する完全長Ｍ
ＥＰ５０を発現する。タンパク質を、３ｘＦＬＡＧペプチドで溶出される抗Ｆｌａｇ（Ｍ
２）ビーズ、続いて、０．５Ｍのイミダゾールで溶出されるＨｉｓ−Ｓｅｌｅｃｔを用い
てアフィニティー精製した。次に、溶出されたタンパク質を、２０％のグリセロールおよ
び３ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有するトリス−緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）
（ｐＨ８．０）に対して透析した。
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で発現される完全長非タグ化ヒト組み換えヒストンＨ２Ａ（
残基１〜１３０、Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ ＮＭ＿０２１０５２、分子量
＝１４．１ｋＤａ）は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、
Ｃａｔ＃ ＨＭＴ−１１〜１４６から購入した。トリス塩基（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｔ
−１５０３）、ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ ＲＧＦ−３２７０）、ＭｇＣｌ２（Ｓ
ｉｇｍａ Ｃａｔ ＃ Ｍ０２５０）、ＤＴＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃ １５
５０８〜０１３）およびギ酸（Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅＨａｅｎ、Ｃａｔ＃ ３３０１５）を
含む、反応緩衝液を作製するかまたは反応を停止させるのに使用される試薬を購入した。
ハイスループット質量分析計アッセイ。ＰＲＭＴ５は、補基質Ｓ−アデノシル−Ｌ−メ
チオニン（ＡｄｏＭｅｔ、ＳＡＭ）を用いて、タンパク質内のアルギニン残基のグアニジ
ン基上の末端窒素原子の連続メチル化を触媒して、モノ−メチル（ＭＭＡ）、対称性ジメ
チルアルギニン（ｓＤＭＡ）およびＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＡｄｏＨｃｙ
、ＳＡＨ）を形成した。ハイスループット質量分析法（Ｓｃｉｅｘ ４０００ ｓｅｒｉ
ｅｓ ＱＴｒａｐ（登録商標）ｔｒｉｐｌｅ−ｑｕａｄ ＭＳ／ＭＳに連結されたＡｇｉ
ｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ ３００ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、生成物ＳＡＨ形成の
後、酵素活性を決定した。反応緩衝液は、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．５、５０
ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＤＴＴであった。１％のギ酸（最終
濃度）を用いて、反応活性を停止させた。
阻害試験。ＩＣ５０試験を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１：２の連続希釈に
よって各化合物についてなされる１１点の一連の投与を用いて行い、１２点目はＤＭＳＯ
対照である。化合物を、まず、プレートにスポットした後、２μＭのＳＡＭおよび０．６
μＭのＨ２Ａ（ヒストンＨ２Ａ）溶液混合物を加えた。同じ体積の酵素溶液を加えて、酵
素反応を開始させた。反応の最終濃度は、１μＭのＳＡＭ、０．３μＭのＨ２Ａおよび１
０ｎＭの酵素（アッセイ１ａ）または１．２５ｎＭの酵素（アッセイ１ｂ）である。反応
物を、１０ｎＭの酵素を使用した場合、３０℃で６０分間（ｍｉｎ）、および１．２５ｎ
Ｍの酵素を使用した場合、１２０分間インキュベートした。その後、反応を、１％の最終
濃度になるまでギ酸を加えることによってクエンチした。化合物の存在下におけるＳＡＨ
形成の阻害を、阻害剤濃度の関数として、非阻害反応と比べて、対照におけるパーセンテ
ージとして計算した。データを以下のように当てはめた：
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇ ＩＣ５０−Ｘ）＊ｈ））
式中、ＩＣ５０は、５０％の阻害における阻害剤濃度（Ｘと同じ単位）であり、ｈは、ヒ
ル勾配である。Ｙは、阻害のパーセントであり、Ｘは、化合物濃度の対数である。ボトム
およびトップは、Ｙと同じ単位のプラトーである。
実験手順ＰＤアッセイ（アッセイ２）
試薬
Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ ＃ ＣＣＬ−１８５）を、１０％のウシ胎仔血清（
ＦＣＳ）（ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）、Ｃａｔ ＃ＳＶ３０１６０．０３）、１００ｍＭの
ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃Ｓ８６３６）、２００ｍＭのＬ−グルタ
ミン（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃Ｇ７５１３）および５０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシン（Ｇ
ｉｂｃｏ、Ｃａｔ ＃１５７５０〜０３７）が補充されたダルベッコ改変イーグル培地（
ＤＭＥＭ）（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃Ｄ５７９６）中で培養した。
緩衝液に使用される試薬を購入した：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）（
Ｃａ／Ｍｇ不含）（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃Ｄ８５３７）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）１０Ｘ（Ｒｏｃｈｅ、Ｃａｔ ＃１１ ６６６ ７８９ ００１）、ホルマリン溶液
１０％（Ｓｉｇｍａ、ＨＴ５０〜１−１２８〜４Ｌ）、メタノール１００％（Ｓｉｇｍａ
、Ｃａｔ ＃３２２１３〜２．５Ｌ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ａｃｒｏｓ、Ｃａｔ
＃２１５６８００１０）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃Ａ
２１５３）、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギ抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ ＃ Ａ１１０３４）、ＨＣＳ ＣｅｌｌＭａｓｋ Ｄｅｅｐ
Ｒｅｄ Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ ＃Ｈ３２７２１）
、Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ ＃３３
２５８）、抗ジメチル−アルギニン、ｓｙｍ（ＳＹＭ１０）抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、
０７〜４１２）。
免疫組織化学手順
細胞を、３８４ウェルブラックμプレート透明底（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中で、
４００個の細胞／４０μＬ／ウェルで播種し、３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベー
トした。ＩＣ５０試験を、各化合物について１０μＭ〜１ｐＭの範囲の９点の一連の投与
を用いて行った。化合物のそれぞれの希釈物８０ｎＬを、細胞培養物中０．２％の最終Ｄ
ＭＳＯ濃度に達するよう、Ｌａｂｃｙｔｅ ＰＯＤ ８１０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて
加えた。３７℃および５％のＣＯ２で４８時間のインキュベーション期間の後、細胞を、
室温で１５分間１０％のホルマリン溶液中で、および２０分間氷冷メタノール中で固定し
、その後、それらをＤＰＢＳ中で３回洗浄した。その後、細胞を、ブロッキングバッファ
ー（ＰＢＳ＋１％のＢＳＡおよび０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中で１時間ブロ
ックし、ブロッキングバッファー中で１／２０００希釈されたＳＹＭ１０抗体とともに４
℃で一晩インキュベートした。細胞を、洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％のＴｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００）で３回洗浄し、室温で１時間にわたってブロッキングバッファー中で１／２
００希釈されたＡｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギ抗体とともにインキュベー
トした。その後、それらを洗浄緩衝液で３回洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｓｔａｉｎの１／
５０００希釈物およびＨＣＳ ＣｅｌｌＭａｓｋ Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ Ｓｔａｉｎの１／
５０００希釈物を含有するＰＢＳとともに室温で３０分間インキュベートした。ＰＢＳで
の最終洗浄の後、プレートを、以下の設定（ｎｍ単位の値）を用いて、Ｏｐｅｒａ（登録
商標）システム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１０ｘＷ
レンズを用いてイメージングした：
Figure 2021169520
分析：
化合物の存在下における核内対称アルギニンジメチル化の阻害（％効果）を、以下の式
によって正規化される、「中央値核内ＳＹＭ１０強度」／「中央値細胞質内ＳＹＭ１０強
度」として計算した：
Figure 2021169520
 上式中、以下の変数名が使用される：
Figure 2021169520
上式中、以下の対照を、正規化のために使用した：
低コントロール（Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）：対称性ジメチル化アルギニンの最小レベ
ル（１０μＭの対照化合物で処理された細胞）。
高コントロール（Ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）：対称性ジメチル化アルギニンの最大レ
ベル（ＤＭＳＯで処理された細胞）。
ＩＣ５０およびｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）値を、適切なソフトウェアを用いて計
算した。
以下の表中のｐＩＣ５０値は、平均値である（Ｃｏ．Ｎｏ．は、化合物番号を意味し；
ｎ．ｄ．は、不検出を意味する）。
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
Figure 2021169520
組成物の例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合
物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物；特に、例示される化合物
のいずれか１つに関する。
本発明の製剤の処方の典型的な例は以下の通りである：
１．錠剤
有効成分：５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム：２０ｍｇ
ラクトース：３０ｍｇ
タルカム：１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：５ｍｇ
ジャガイモデンプン：２００ｍｇまでの残部
２．懸濁液
経口投与用の水性懸濁液は、各ミリリットルが、１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソル
ビトールおよび水（１ｍｌまでの残部）を含有するように調製される。
３．注射剤
非経口組成物は、０．９％のＮａＣｌ溶液または水中１０体積％のプロピレングリコー
ル中で１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌することによって調製される。
４．軟膏
有効成分：５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール：３ｇ
ラノリン：５ｇ
白色ワセリン：１５ｇ
水：１００ｇまでの残部
この実施例では、有効成分は、同量の本発明に係る化合物のいずれかで、特に、同量の
例示される化合物のいずれかで置き換えることができる。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2021169520
     （式中、
    Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｙが、−Ｏ−、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表し；
    Ｚが、−ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−、−ＣＲ５ｃ＝ＣＲ５ｄ−、−ＣＲ５ｅＲ
    ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し；
    Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＦ２−を表す場合、Ｚはまた、−Ｏ−または−ＣＲ５ａＲ
    ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈがそれぞれ
    、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；
    Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｒ１２
    、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群
    から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ１２が、１個の窒素原子および任意選択的に１個の酸素原子を含有する４員、５員、
    ６員または７員複素環を表し；前記４員、５員、６員または７員複素環は、環窒素原子を
    介して分子の残りの部分に結合され；
    Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
    に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、前記窒素原子が、２つ
    の縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に
    存在し；
    Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
    Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
    〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
    −Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ３〜６シク
    ロアルキル）２、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１
    〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４ア
    ルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基
    で任意選択的に置換され；
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｒ１３；Ｒ
    １４；ハロ、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択
    される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されるＣ３〜６シクロアルキル；ハロ、−Ｏ
    Ｈおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ
    または３つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキル、Ｒ
    １３およびＲ１４からなる群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１〜４アルキル
    を表し；
    Ｒ１３が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個
    または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員単環式芳香環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）
    ｐおよびＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有す
    る６員〜１１員二環式縮合芳香環を表し；
    前記４員〜７員単環式芳香環または６員〜１１員二環式縮合芳香環は、Ｃ１〜４アルキ
    ルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
    ｐが、１または２を表し；
    Ｒ１４が、ハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つまたは３つの置
    換基で任意選択的に置換されるフェニルを表し；
    Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）からな
    る群から選択される二環式芳香族複素環系を表し：
    Figure 2021169520
     Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−
    ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−
    ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ７ａが水素を表し；
    Ｒ７ｂが、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆおよびＲ４ｇがそれぞれ、独立して
    、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
    Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
    Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
    Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
    ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
    Ｑ８が、ＮまたはＣＲ６ｇを表し；
    Ｑ９が、ＮまたはＣＲ６ｈを表し；
    Ｑ１０が、ＮまたはＣＲ６ｉを表し；
    Ｑ１１が、ＮまたはＣＲ６ｊを表し；
    Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
    Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
    Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
    Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＣＲ４ｅを表し；Ｑ７がＮを表し；または
    Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；または
    Ｑ５がＮを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＮを表し；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ、Ｒ６ｇ、Ｒ６ｈ、Ｒ６ｉおよびＲ
    ６ｊがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、ま
    たは１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）の化
    合物；
    またはその薬学的に許容できる付加塩もしくは溶媒和物であって；
    ただし、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物：
    Figure 2021169520
     が除外される、化合物、またはその薬学的に許容できる付加塩もしくは溶媒和物。
  2. Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、ここで、任意選択的
    に１個または２個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；ただし、前記窒素原子が、２つ
    の縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カルボニル基が、前記二環式芳香環系中に
    存在し；
    Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
    １〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
    択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２
    つ、３つまたは４つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｈｅｔが、（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−３）からなる群から選択される二環式
    芳香族複素環系を表し：
    Figure 2021169520
     Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、
    または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、
    またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｑ１が、ＮまたはＣＲ６ａを表し；
    Ｑ２が、ＮまたはＣＲ６ｂを表し；
    Ｑ３が、ＮまたはＣＲ６ｃを表し；
    Ｑ４が、ＮまたはＣＲ６ｄを表し；
    ただし、Ｑ３およびＱ４のうちの最大で１つが、Ｎを表し；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅおよびＲ６ｆがそれぞれ、独立して、水素、
    ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原
    子で置換されるＣ１〜４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒが、２つの縮合６員環からなる１０員二環式芳香環系を表し、
    Figure 2021169520
     ここで、環Ｂの少なくとも１個の環炭素原子が、窒素原子で置換され；
    ここで、任意選択的に、環Ａまたは環Ｂの１個のさらなる環炭素原子が、窒素原子で置換
    され；ただし、窒素原子が、前記２つの縮合炭素原子のうちの１つを置換する場合、カル
    ボニル基が、前記二環式芳香環系中に存在し；
    Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）２、−ＮＨＲ１０ｄ、−ＮＲ１０ｃＲ１０ｄ、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
    Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
    〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、
    −Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ３〜６シク
    ロアルキル）２、Ｃ２〜６アルケニル、１つのＣ１〜４アルキルオキシで置換されるＣ１
    〜４アルキル、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されるＣ１〜４ア
    ルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基
    で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ２が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｙが−Ｏ−を表し；Ｚが−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−を表し；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１１−を表し；Ｒ１１が水素を表し；
    Ａｒが、
    Figure 2021169520
     を表し；
    Ａｒが、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキ
    ル）２、シアノ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
    １〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選
    択的に置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つまた
    は２つの置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｈｅｔが、（ａ−１）からなる群から選択される二環式芳香族複素環系を表し；
    Ｒ３ａが、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ７ａが水素を表し；
    Ｒ７ｂが水素を表し；
    Ｒ４ａが、水素、ハロ、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ８ａおよびＲ８ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
    Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ
    Ｒ９ａＲ９ｂ、または１個、２個または３個のハロ原子で置換されるＣ１〜４アルキルを
    表し；
    Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれ、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表す、請求
    項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が水素を表し；
    Ｒ２が水素を表し；
    Ｙが、−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
    Ｚが、−Ｘ−ＣＲ５ａＲ５ｂ−または−ＣＲ５ｅＲ５ｇ−ＣＲ５ｆＲ５ｈ−を表し；
    Ｙが−ＣＨ２−を表す場合、Ｚはまた、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｘ−を表すことができ；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素を表し；
    Ｘが−Ｏ−を表し；
    Ａｒが、
    Figure 2021169520
     を表し、ここで、Ａｒが、αによって示される位置で、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アル
    キル、および−ＮＨＲ１０ｄからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
    ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロおよびＣＦ３からなる群から選択さ
    れる置換基で任意選択的に置換され；
    ただし、Ａｒが、αまたはβによって示される位置のうちの少なくとも１つにおいて置
    換され；
    Ｒ１０ｄが、Ｃ３〜６シクロアルキル；１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換され
    るＣ１〜４アルキル；または１つのＣ３〜６シクロアルキル置換基で置換されるＣ１〜４
    アルキルを表し；
    Ｈｅｔが、（ａ−１）および（ａ−４）からなる群から選択される二環式芳香族複素環
    系を表し；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｄがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１〜４
    アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ７ａが水素を表し；
    Ｒ７ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｄおよびＲ４ｆがそれぞれ、独立して、水素またはハロを表し；
    Ｑ１がＣＲ６ａを表し；
    Ｑ２がＣＲ６ｂを表し；
    Ｑ８がＣＲ６ｇを表し；
    Ｑ９がＣＲ６ｈを表し；
    Ｑ５がＣＲ３ｄを表し；Ｑ６がＮを表し；Ｑ７がＣＲ４ｆを表し；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｇ、およびＲ６ｈが水素を表す、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｙが−Ｏ−を表す、請求項１〜３および請求項５〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｈｅｔが、式（ａ−１）の二環式芳香族複素環系を表す、請求項１〜３および請求項５
    〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３ａが−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し；Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素を表す、請求項８に記載
    の化合物。
  10. Ａｒが、
    Figure 2021169520
     を表し、ここで、Ａｒが、βによって示される位置で、ハロ置換基で置換される、請求項
    １〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 薬学的に許容できる担体と、有効成分として、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか
    一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
  12. 薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 血液疾患、代謝異常、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、膵
    炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶、および肺
    障害から選択される疾患または病態の治療または予防に使用するための、請求項１〜１０
    のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記疾患または病態が、自己免疫疾患、癌、炎症性疾患、または神経変性疾患である、
    請求項１３に記載の化合物。
  15. 前記疾患または病態が、癌である、請求項１４に記載の化合物。
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