EA045894B1

EA045894B1 - Новые замещенные 6-6-бициклическим ароматическим кольцом аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5

Info

Publication number: EA045894B1
Application number: EA201890573
Authority: EA
Inventors: Тонгфей Ву; Дирк Бремер; Лейс Беке; Ан Буккс; Гастон Станислас Марселла Дилс; Роналдус Арнодус Хендрика Йозеф Гилиссен; Эдвард Чарльз Лосон; Винет Панде; Маркус Корнелис Бернардус Катарина Параде; Вим Берт Грит Схепенс; Йоханнес Вильхельмус Джон Ф. Тюринг; Марсель Вьейевуа; Вэймэй Сунь; Ливен Мерпул
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2015-08-26
Filing date: 2016-08-25
Publication date: 2024-01-15

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 6-6-бициклическим ароматическим кольцом аналогам нуклеозидов, пригодным в качестве ингибиторов PRMT5. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.

Предпосылки изобретения

PRMT5, также описанный как Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen или Dart5, является одной из основных метилтрансфераз, ответственных за моно- и симметричное диметилирование аргининов. Как оказалось, посттрансляционное метилирование аргинина на гистонах и не являющихся гистонами белках имеет решающее значение для множества биологических процессов, таких как организация генома, транскрипция, дифференциация, функционирование сплайсингосом, сигнальная трансдукция и регуляция развития клеточного цикла, дифференцировка стволовых клеток и Т-клеток [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015, 72(11): p. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015, 6: p. 6758]. PRMT5 многоклеточных животных образует функциональный комплекс с метилосомным белком 50 (МЕР50), также называемым Wdr77, коактиватором андрогенового рецептора р44 и Valois. Как повышенный уровень белка PRMT5МЕР50, так и цитоплазматическое накопление вовлечены в онкогенез рака, и недавно была установлена их взаимосвязь с неблагоприятным клиническим исходом [Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013, 8: p. 201]. Эксперименты по восстановлению клеток, которые направлены как на каталитическую, так и каркасную функцию комплекса PRMT5-MEP50, помимо всесторонних ферментативных исследований доказали онкологическую связь между уровнем белка, локализацией и ферментативной функцией [Gu, Z. Et al., Biochem J, 2012, 446(2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011, 585(13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7]. Такая взаимосвязь превращает PRMT5 в важное низкомолекулярное лекарственное средство, направленное на рак и другие заболевания [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015, 72(11): p. 2041-59].

PRMT5 является членом подсемейства PRMT II типа, который предусматривает использование Sаденозилметионина (SAM) для получения симметричного диметилированного аргинина на гистонах и не являющихся гистонами белковых субстратах и S-аденозилгомоцистеина (SAH). Кристаллическая структура гетеро-октамерного комплекса (PRMT5)₄(MEP50)₄человека, сокристаллизованного с SAH и гистоновым Н4 пептидным субстратом, показала механизм метилирования и распознавания субстрата [Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(44): p. 17960-5]. Регуляция активности PRMT5 происходит посредством огромного числа различных участников связывания, влияния на посттрансляционную модификацию, miRNA и субклеточной локализации.

Метилирование гистонов Н2А и Н4 на Arg3 и гистона H3 на Arg8 регулирует организацию хроматина для специфического подавления генных транскриптов, которые вовлечены в дифференцировку, трансформацию, прохождение клеточного цикла и подавление опухолей [Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011, 36(12): p. 633-41]. Кроме того, опосредованное PRMT5 метилирование гистона Н4 на Arg3 может способствовать связыванию гистона с DNA-метилтрансферазой DNMT3A и метилированию ДНК для длительного сайленсинга гена [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009, 16(3): p. 304-11].

He связанное с гистонами метилирование может происходить либо в цитоплазме, либо в ядре, что зависит от клеточной локализации PRMT5. Метилирование Sm белков D1 и D3, которые требуются для сборки ядерной сплайсингосомы, происходит в цитоплазме как часть PRMT5, содержащего метилосому [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001, 21(24): p. 8289-300]. Дополнительные доказательства того, что PRMT5 вовлечен в сплайсинг, были представлены условным нокаутом PRMT5 в нейральных стволовых клетках мыши. Клетки, в которых отсутствовал PRMT5, показали избирательное удержание интронов и пропускание экзонов со слабыми 5'-донорскими сайтами [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013, 27(17): p. 1903-16].

Помимо участия в сплайсинге, PRMT5 оказывает влияние на ключевые пути, вовлеченные в дифференцировку клеток и гомеостаз, путем прямого метилирования ключевых узлов передачи сигнала подобно р53 [Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): p. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011, 13(2): p. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011, 4(190): p. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014, 26(12): p. 2940-50], NFkB [Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(33): p. 13516-21].

Поскольку PRMT5 представляет собой одну из основных sym-Arg метилтрансфераз и вовлечен во множество клеточных процессов, повышенная экспрессия белка, похоже, является важным фактором в его онкогенности. Интересно, что трансляция PRMT5 при лимфоме из клеток мантийной зоны (MCL), по-видимому, регулируется miRNA. Хотя клетки MCL характеризуются меньшим количеством mRNA и более медленной скоростью транскрипции PRMT5, чем нормальные В-лимфоциты, уровень PRMT5 и метилирование H3R8 и H4R3 значительно увеличены [Pal, S. et al., EMBO J, 2007, 26(15): p. 3558-69]. Повторная экспрессия miRNA, при которой связывается участок 3'UTR PRMT5, снижает уровень белка PRMT5 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008, 28(20): p. 6262-77]. Удивительно, что антисмысловая RNA prmt5 была обнаружена в гене prmt5 человека, что подтверждает гипотезу о специфичной регуляции

- 1 045894 трансляции, а не о высоком уровне экспрессии mRNA [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].

Хотя PRMT5 рассматривается как клинически подходящая мишень, пока что имеются опубликованные данные о весьма немногих селективных ингибиторах PRMT5. Совсем недавно был описан новый субнаномолярный сильный ингибитор PRMT5 (EPZ015666) с противоопухолевой активностью во множестве моделей ксенотрансплантатов MCL как первый химический реагент, подходящий для дополнительного подтверждения биологии PRMT5 и его роли при раке [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11 (6): p. 432-7].

Дальнейшая разработка специфичных низкомолекулярных ингибиторов PRMT5 может привести к новым химиотерапевтическим подходам для лечения рака.

В документе WO 2014100695 A1 раскрыты соединения, пригодные для ингибирования активности PRMT5; также описаны способы применения соединений для лечения опосредованных PRMT5 расстройств.

В документе WO 2014100730 A1 раскрыты ингибиторы PRMT5, содержащие дигидро- или тетрагидроизохинолин, и их применения.

В Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: p. 293-297 описывается синтез ряда аналогов природного продукта синефунгина и способность этих аналогов ингибировать ЕНМТ1 и ЕНМТ2.

В документе WO 2003070739 раскрыты частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов А1, их получение и их терапевтическое применение.

В документе WO 2012082436 раскрыты соединения и композиции в качестве модуляторов метилтрансфераз гистонов и для лечения заболеваний, вызванных модуляцией активности метилтрансфераз гистонов.

В документе WO 2014100719 раскрыты ингибиторы PRMT5 и их применения.

В документе WO 03074083 раскрыты комбинированные терапевтические средства, которые селективно уничтожают дефицитные по метилтиоаденозинфосфорилазе клетки. Аналоги МТА описаны в этом документе в качестве антитоксичных средств.

В Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: p. 2829-2833 описывается структура, синтез и биологическая оценка новых субстратов 5'-дезокси-5'-метилтиоаденозинфосфорилазы (МТАР) человека.

В документе WO 2012075500 раскрыты модуляторы, представляющие собой 7-деазапурин, метилтрансферазы гистонов.

В документе WO 2014035140 раскрыты соединения и композиции для модуляции активности метилтрансферазы гистонов.

В документе WO 2015200680 описаны ингибиторы PRMT5 и их применения.

Таким образом, существует острая необходимость в новых ингибиторах PRMT5, открывающих новые пути для лечения или предупреждения рака, такого как, например, лимфома из клеток мантийной зоны. Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение таких соединений.

Соединения настоящего изобретения структурно отличаются и могут характеризоваться улучшенными свойствами, такими как, например, повышенная эффективность, или улучшенная фармакокинетика (PK) и пероральная биодоступность, по сравнению с соединениями, раскрытыми в уровне техники.

Краткое описание изобретения

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению применимы в качестве ингибиторов PRMT5. Соединения в соответствии с настоящим изобретением и их композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности для лечения, заболеваний, таких как заболевание крови, нарушения обмена веществ, аутоиммунные нарушения, рак, воспалительные заболевания, сердечнососудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, панкреатит, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, недостаточная подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение ткани, повреждения легких и подобные.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

Аг--Z

r’o' or² где

R¹ представляет собой водород или -С(=О)-С1.₄алкил;

R² представляет собой водород или -С(=О)-С_1-4алкил;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

Z представляет собой -СН2-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -С=С-, -O- или -CR^5aR^5b-X-;

каждый из R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

- 2 045894

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -О-С_1-4алкила, R¹², -NH2, -КИ^^алкила и -М^^алкилХ

R¹² представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и необязательно один атом кислорода; при этом указанное 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо прикреплено к остальной части молекулы посредством атома азота кольца;

Ar представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных 6-членных колец,

где по меньшей мере 1 атом углерода кольца В заменен атомом азота; где необязательно 1 дополнительный атом углерода кольца А или кольца В заменен атомом азота; при условии, что если атом азота заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец, то карбонильная группа присутствует в указанной бициклической ароматической кольцевой системе;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -К(С_1-4алкил)₂, NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH₂, -С(=О)-КН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, С(=О)-О-С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -NH-C_3-6циклоалкила, -^С^циклоалкил)^ С₂₆алкенила, С_1-4алкила, замещенного одним С_1-4алкилокси, и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

каждый из R^10a и R^10b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С3-6циклоалкил; R¹³; R¹⁴; С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-6циклоалкила, R¹³ и R¹⁴;

R¹³ представляет собой 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)_p и N; или 6-11-членное бициклическое конденсированное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;

указанное 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-11-членное бициклическое конденсированное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила;

р равняется 1 или 2;

R¹⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) и (а-5):

(а-2) О'⁴) при этом каждый из R^3a, R^3b, R^3c, R^3d и R^3e независимо представляет собой водород, галоген, NR^7aR^7b, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_3-6циклоалкил, -ОН или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород, С_3-6циклоалкил или С_1-4алкил;

каждый из R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f и R^4g независимо представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8bили С_1-4алкил;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

- 3 045894

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

при условии, что максимум один из Q³ и Q⁴ представляет собой N;

Q⁸ представляет собой N или CR^6g;

Q⁹ представляет собой N или CR^6h;

Q¹⁰ представляет собой N или CR⁶¹;

Q¹¹ представляет собой N или CR^6j;

Q⁵ представляет собой CR^3d; Q⁶ представляет собой N; a Q⁷ представляет собой CR^4f; или

Q⁵ представляет собой CR^3d; Q⁶ представляет собой CR^4e; a Q⁷ представляет собой N; или

Q⁵ представляет собой N; Q⁶ представляет собой CR^4e; a Q⁷ представляет собой CR^4f; или

Q⁵ представляет собой N; Q⁶ представляет собой CR^4e; a Q⁷ представляет собой N; или

Q⁵ представляет собой N; Q⁶ представляет собой N; a Q⁷ представляет собой CR^4f; или

Q⁵ представляет собой N; Q⁶ представляет собой N; и Q⁷ представляет собой N;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R^6f, R^6g, R^6h, R⁶i и R^6j независимо представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, -NR^9aR^9b или С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений по настоящему изобретению и фармацевтическим композициям, содержащим их.

Соединения настоящего изобретения, как было обнаружено, сами по себе ингибируют PRMT5 или могут подвергаться метаболизму в (более) активную форму In vivo (пролекарства), а значит, могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности для лечения, заболеваний, таких как заболевание крови, нарушения обмена веществ, аутоиммунные нарушения, рак, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, панкреатит, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, недостаточная подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение ткани, повреждения легких и подобные.

Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов следует, что они могут быть подходящими для применения в качестве лекарственного препарата.

В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты могут быть подходящими для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из заболеваний или состояний, указанных ранее или далее в данном документе, в частности рака.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для получения лекарственного препарата для ингибирования PRMT5, для лечения или предупреждения любого из заболеваний или состояний, указанных ранее или далее в данном документе, в частности рака.

Настоящее изобретение будет описано далее. Различные аспекты настоящего изобретения более подробно определены в следующих параграфах. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как являющиеся предпочтительными или преимущественными.

Подробное описание

При описании соединений по настоящему изобретению используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или любой формуле (например, формуле (I)), то ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом отличном случае.

Предполагается, что термин замещенный во всех случаях использования в настоящем изобретении означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном с использованием выражения замещенный, заменены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.

Если при фрагменте находятся два или более заместителей, то они могут, если иное не указано или четко не следует из контекста, заменять атомы водорода при одном и том же атоме или они могут заменять атомы водорода при разных атомах в фрагменте.

Приставка Cx_-y (где х и у представляют собой целые числа), используемая в данном документе,

- 4 045894 относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-4алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, C_1-3алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода и т.д.

Термин галоген как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста.

Термин С_1-4алкил как группа или часть группы относится к углеводородному радикалу формулы CnH_2n+1, где n представляет собой число в диапазоне от 1 до 4. С_1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Cl_-4алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе используется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которое может содержать названная группа.

С1_-4Алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п.

Специалист в данной области поймет, что термин С_1-4алкокси или С_1-4алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, характеризующемуся формулой -OR^c, где R^c представляет собой С_1-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего С_1-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, вторбутилокси и трет-бутилокси.

Термин С_2-4алкенил, применяемый в данном документе как группа или часть группы, представляет линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и содержащую двойную связь углерод-углерод, такую как, но без ограничений, этенил, пропенил, бутенил, 1пропен-2-ил и т.п.

Термин С_2-6алкенил, применяемый в данном документе как группа или часть группы,представляет линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую двойную связь углерод-углерод, такую как, но без ограничений, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т.п.

Термин С_3-6циклоалкил, применяемый в данном документе в качестве группы или части группы, представляет циклические насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В случае, если Z представляет собой -X-CR^5aR^5b-, то предполагается, что X прикреплен к Ar.

В случае, если Z представляет собой -CR^5c=CR^5d-, то предполагается, что С-атом с заместителем R^5cприкреплен к Ar.

В случае, если Z представляет собой -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, то предполагается, что С-атом с заместителями R^5e и R^5g прикреплен к Ar.

В случае, если Z представляет собой -CR^5aR^5b-X-, то предполагается, что С-атом с заместителями R^5a и R^5b прикреплен к Ar.

Специалист в данной области поймет, что 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, прикрепленное к остальной части молекулы посредством атома азота кольца (в определении R¹²), в частности представляет собой насыщенное кольцо. Неограничивающими примерами R¹² являются 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, 1-морфолинил, 1-азетидинил и т.д.

Для специалиста в данной области будет очевидно, что, если иное не указано или не ясно из контекста, заместитель на 4-7-членном моноциклическом ароматическом кольце, содержащем один, два или три гетероатома (как в определении R¹³) (неограничивающими примерами являются пирролил, пиридинил, фуранил и т.д.), могут заменять любой атом водорода на атоме углерода кольца или, где возможно, на атоме азота кольца (в случае чего водород на атоме азота можно заменять заместителем). Для специалиста в данной области будет очевидно, что то же самое применимо к 6-11-членному бициклическому конденсированному ароматическому кольцу, содержащему один, два или три гетероатома (как в определении R¹³) (неограничивающими примерами являются индолил, хинолинил и т.д.).

4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома (как в определении R¹³), в случае необходимости может быть прикреплено к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или атома азота кольца, если не указано иное. Для специалиста в данной области будет очевидно, что то же самое применимо к 6-11-членному бициклическому конденсированному ароматическому кольцу, содержащему один, два или три гетероатома (как в определении R¹³).

В случае, если атом азота заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец, в Ar-группе, то карбонильная группа находится в указанной бициклической ароматической кольцевой системе, как показано в виде примера при помощи приведенной ниже структуры:

- 5 045894 которая необязательно замещена согласно любому из вариантов осуществления. Должно быть понятно, что этот пример неограничивающий.

Другие неограничивающие примеры Ar-группы, представляющей собой 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных 6-членных колец, где необязательно 1 или 2 атома углерода кольца заменены атомом азота, показаны ниже:

каждый из которых необязательно замещен согласно любому из вариантов осуществления.

Специалист в данной области поймет, что 10 членов 10-членной Ar-группы (10-членной бициклической ароматической кольцевой системы, состоящей из двух конденсированных 6-членных колец, где необязательно 1 или 2 атома углерода кольца замещены атомом азота) представляют собой 10 атомов углерода, 9 атомов углерода и 1 атом азота или 8 атомов углерода и 2 атома азота. Ar необязательно замещен согласно любому из вариантов осуществления.

Во всех случаях, когда заместители представлены химической структурой, --- означает связь для присоединения к остальной части молекулы формулы (I). Линии, проведенные от заместителей к кольцевым системам, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.

Термин субъект, используемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин терапевтически эффективное количество, используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей у животного или человека, требуемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.

Термин композиция предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Термин лечение, используемый в данном документе, предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.

Подразумевается, что термин соединения согласно (настоящему) изобретению, применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам с разными значениями энергии, которые способны к взаимопревращению вследствие низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) предусматривают взаимопревращения вследствие миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминная изомеризация. Валентные таутомеры предусматривают взаимопревращения посредством перегруппировки некоторых электронов связи.

Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения.

- 6 045894

Любая химическая формула, применяемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) возле одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров. Если стереохимия любого конкретного хирального атома не определена в структурах, показанных в данном документе, тогда рассматриваются все стереоизомеры и включаются как соединения настоящего изобретения либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин соединение формулы (I) включает его стереоизомеры и таутомерные формы. Однако, если стереохимия, как отмечено в предыдущем абзаце, указана с помощью связей, которые представлены в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей или иным образом показаны как имеющие конкретную конфигурацию (например, R, S), то таким образом указан и определен данный стереоизомер. Будет ясно, что это также относится к подгруппам формулы (I).

Из этого следует, что одно соединение может по возможности существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Термины стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше или ниже в данном документе применяют взаимозаменяемо.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1: 1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образующуюся в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи, ввиду значительного стерического затруднения. Подразумевают, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в трансконфигурации; например, если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, Е-изомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области.

Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как R, либо как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что данный стереоизомер практически не содержит других стереоизомеров, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит изомера (S); если соединение формулы (I), например, указано как Е, то это означает, что соединение практически не содержит изомера Z; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли можно получить с помощью традиционных способов, например, при реакции формы свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующих кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных методик (например, под вакуумом, с помощью сублимационной сушки или фильтрации). Соли также можно получить путем обмена противоиона соединения по настоящему изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с применением подходящей ионообменной смолы.

- 7 045894

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I).

Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую (т.е. этандиовую), малоновую, янтарную (т.е. бутандиовую кислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, паминосалициловую, памовую и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями.

Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатиновые, №метил-Э-глюкаминовые, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, солевую форму можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.

Термин пролекарство соответствующего соединения по настоящему изобретению включает любое соединение, которое после перорального или парентерального введения, в частности перорального введения, метаболизируется in vivo с образованием такого соединения в экспериментально определяемом количестве и в течение предварительно определенного времени (например, в течение интервала между приемом доз от 6 до 24 ч (т.е. при приеме доз от одного до четырех раз ежедневно)). Во избежание недоразумений термин парентеральное введение включает все формы введения, отличные от перорального введения, в частности, внутривенную (IV), внутримышечную (IM) и подкожную (SC) инъекцию.

Пролекарства можно получить с помощью такой модификации присутствующих в соединении функциональных групп, что данные модификации расщепляются in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Модификации обычно получают путем синтеза исходного соединения с заместителем пролекарства. В общем пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, где гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении по настоящему изобретению связана с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы, соответственно; в частности, где гидроксильная группа в соединении по настоящему изобретению соединена с любой группой (например, -С(=О)-С_1-4алкилом), которая может быть отщеплена in vivo с восстановлением свободного гидроксила. В контексте настоящего изобретения пролекарства, в частности, представляют собой соединения формулы (I) или их подгруппы, где R¹ и/или R² представляют собой -C(=O)-C_{1 -4}алкил.

Примеры пролекарств включают без ограничения сложные эфиры и карбаматы гидроксильных функциональных групп, сложноэфирные группы карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные и N-основания Манниха. Общую информацию о пролекарствах можно найти, например, в Bundegaard, H. Design of Prodrugs p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).

Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения по настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным из уровня техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим определенный стереоизомер, то предпочтительно указанное соединение синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.

Настоящее изобретение также описывает меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны приведенным в данном документе, за исключением того, что один или не

- 8 045894 сколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее распространенных из встречающихся в природе).

Все изотопы и изотопные смеси любого конкретного атома или элемента, как определено в данном документе, рассматриваются в рамках соединений по настоящему изобретению, будь то они встречающиеся в природе, либо получены синтетическим путем, с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, ³Н, 11C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²Р, ³³Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы из ²Н, ³Н, 11C и F. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой ²Н. В частности, предполагается, что дейтерированные соединения включены в объем настоящего изобретения.

Определенные изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению (например, меченные ³Н и ¹⁴С) применимы в анализах распределения соединений и субстрата в тканях. Изотопы тритий (³Н) и углерод-14 (¹⁴С) применимы благодаря простоте их получения и возможности выявления. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²Н), может давать определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение необходимой дозы) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Позитронно-активные изотопы, такие как ¹⁵O, ¹³N, 11C и ¹⁸F, применимы для исследовании с помощью позитронно-эмиссионнои томографии (PET) для оценки степени занятости рецептора субстратом.

Во всех вариантах осуществления ниже по тексту исключены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты:

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где

R^{В * 1} представляет собой водород или -(/())-(/-41.11^.1:

Y представляет собой -СН2- или -CF2-;

Z представляет собой -СН2-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -C=C-, -O- или -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

Ar представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных 6-членных колец, где необязательно 1 дополнительный атом углерода кольца А или кольца В заменен атомом азота; при условии, что если атом азота заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец, то карбонильная группа присутствует в указанной бициклической ароматической кольцевой системе;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -ЫН-С_1-4алкила, -ЫХС_1-4алкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF₃, -C(=O)-NH₂, -С(=О)-КН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, -С(=О)-О-С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -ЫН-С_3-6циклоалкила, -ЫХС_3-6циклоалкил)₂, С_2-6алкенила, С_1-4алкила, замещенного одним С_1-4алкилокси, и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

- 9 045894 каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С3-6циклоалкил; R¹⁴; С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-О^алкила; €_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -O-C_1-4алкила; или О_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из О^циклоалкила и R¹⁴;

(а-2) (а-⁴) при этом каждый из R^3a, R^3b, R^3c, R^3d и R^3e независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, 0_1-4алкил, С_2-4алкенил, О^циклоалкил, -ОН или -О-С^алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород, О^циклоалкил или С_1-4алкил;

каждый из R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f и R^4g независимо представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8bили 0_1-4алкил;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или 0_1-4алкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

Q⁸ представляет собой N или CR^6g;

Q⁹ представляет собой N или CR^6h;

Q¹⁰ представляет собой N или CR⁶¹;

Q¹¹ представляет собой N или CR^6j;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R^6f, R^6g, R^6h, R⁶i и R^6j независимо представляет собой водород, галоген, О^алкил, -NR^9aR^9b или 0_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или 0_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения.

R¹ представляет собой водород или -С(=O)-C_1-4алкил;

R² представляет собой водород или -С(=O)-C_1-4алкил;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

Z представляет собой -СН2-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -C^C-, -O- или -CR^5aR^5b-X-;

каждый из R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h независимо представляет собой водород или 0_1-4алкил;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, 01-4алкил или 01-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -O-C1-4алкила, R¹², -NH2, -NH-C1-4алкила и -N(C_1-4алкил)₂;

R¹² представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом

- 10 045894 азота и необязательно один атом кислорода; при этом указанное 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо прикреплено к остальной части молекулы посредством атома азота кольца;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C_1-4αлкила, -N(C_1-4αлкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH₂, -С(=O)-NH-C₁.₄aлкилa, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, -С(=O)-O-C_1-4алkuла, С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -ХН-С_3-6циклоалкила, -Х(С_3-6циклоалкил)₂, С_2-6алкенила, С_1-4алкила, замещенного одним С_1-4алкилокси, и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R¹³ представляет собой 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членное бициклическое конденсированное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;

р равняется 1 или 2;

(а-2) (а-⁴) при этом каждый из R^3a, R^3b, R^3c, R^3d и R^3e независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b,

С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_3-6циклоалкил, -ОН или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q2 представляет собой CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

Q⁸ представляет собой N или CR^6g;

Q⁹ представляет собой N или CR^6h;

Q¹⁰ представляет собой N или CR⁶¹;

- 11 045894

Q¹¹ представляет собой N или CR^6j;

каждый из R^6a, R⁶¹’, R^6c, R^6d, R^6e, R^6f, R^6g, R^6h, R⁶¹ и R^6j независимо представляет собой водород, галоген, С^щлкил, -NR^9aR^9brau C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или О^алкил;

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где

R¹ представляет собой водород или -С(=О)-С_1-4алкил;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

Z представляет собой -СН-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -C=C-, -O- или -CR^5aR^5b-X-;

каждый из R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, C1-4aлкил или б^алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -О^^алкила, R¹², -NH2, -NH-C_1-4алкила и -Ы^-щлкилЕ;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NH-C_1-4алкила, -НЕ^алкил^, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF₃, -C(=O)-NH₂, -С^ОЕНН^^алкила, -С(=O)-C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, -C(=O)-О-C_1-4алкила, ^-щиклоалкила, С_2-6алкенила, C_1-4алкила, замещенного одним ^^алкилокси, и C_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

каждый из R^10a и R^10b независимо представляет собой водород или б^алкил;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой ^-щиклоалкил; С_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О^^алкила; б^алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-^^алкила; или б^алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-6циклоалкила, R¹³ и R¹⁴;

указанное 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-11-членное бициклическое конденсированное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4aлкилa;

р равняется 1 или 2;

- 12 045894

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1), (а-2) и (а-3):

при этом каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, С1.₄алкил или -О-С1.₄алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый из R^4a, R^4b и R^4c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или С_1-4алкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген,

С_1-4алкил, -NR^9aR^9b или С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где г>¹

Y представляет собой -СН2- или -CF2-;

Z представляет собой -СН2-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -C=C-, -О- или -CR^5aR^5b-X-;

каждый из R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h независимо представляет собой водород или С1.₄алкил;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, С1.₄алкил или С1.₄алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -О-С1.₄алкила, R¹², -NH2, -КИ-С^алкила и -ЫХС^алкилД;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -ИН-С^алкила, -ЫХС^алкил)^ циано, -CF3, -С(=O)-NH-C₁.₄алкила, -С(=О)-С₁.₄алкила, С1.₄алкилокси и С1.₄алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

______. М ϋ ^10a каждый из R^10a и R^10b независимо представляет собой водород или С1.₄алкил;

- 13 045894

при этом каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-Смалкил;

R^7a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, -NR^9aR^9b или С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R¹ представляет собой водород или -С(=O)-C_1-4αлкил;

R² представляет собой водород или -С(=O)-C_1-4aлкил;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

Z представляет собой -СН₂-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -C=C-, -O- или -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, С1.₄алкил или С1.₄алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -О-С^алкила, R¹², -NH2, -КН-С^алкила и ^(С^алкил^;

где по меньшей мере 1 атом углерода кольца В заменен атомом азота;

при этом необязательно 1 дополнительный атом углерода кольца А или кольца В заменен атомом азота; при условии, что если атом азота заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец, то карбонильная группа присутствует в указанной бициклической ароматической кольцевой системе;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, ^Н^^алкила, ^(Смалкил^, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH2, -С^О^Н^^алкила, -С(=О)-С1-4алкила, С1-4алкилокси, -С(=О)-О-С₁.₄алкила, С₃.₆циклоалкила, -О-С₃.₆циклоалкила, -NH-C₃.₆циклоαлкила, -^(С^циклоалкил)^ С₂.₆алкенила, С1.₄алкила, замещенного одним С1.₄алкилокси, и С1.₄алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

каждый из R^10a и R^10b независимо представляет собой водород или С1.₄алкил;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С3.6циклоалкил; R¹³; R¹⁴; С3.₆циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С₁.₄алкила; С1.₄алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместите

- 14 045894 лями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1.₄алкила; или С₁.₄нлкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₃.₆циклоалкила, R¹³ и R¹⁴;

указанное 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-11-членное бициклическое конденсированное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4αлкила;

р равняется 1 или 2;

при этом каждый из R^3a, R^3b, R^3c, R^3d и R^3e независимо представляет собой водород, галоген, NR^7aR^7b, ^^алкил, С_2-4алкенил, C_3-6циклоалкил, -ОН или -О^^алкил;

R^7a представляет собой водород;

R⁷¹¹ представляет собой водород, C_3-6циkлоαлкил или Г^цалкил;

каждый из R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f и R^4g независимо представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8bили C_1-4алкил;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или C_1-4αлкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

Q⁸ представляет собой N или CR^6g;

Q⁹ представляет собой N или CR^6h;

Q¹⁰ представляет собой N или CR⁶¹;

Q¹¹ представляет собой N или CR^6j;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R^6f, R^6g, R^6h, R⁶i и R⁶' независимо представляет собой водород, галоген, О^алкил, -NR^9aR^9b или C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или C_1-4αлкил;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

- 15 045894

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, C1.4алкил или C1.4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -O-C1.4алкила, R¹², -NH2, -NH-C1.₄алкила и -К^^алкил^;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -К(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH2, -С(=О)-ЫН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, -С(=О)-О-С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -ЫН-С_3-6циклоалкила, -^С^циклоалкил^, С_2-6алкенила, С_1-4алкила, замещенного одним С_1-4алкилокси, и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R¹³ представляет собой 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членное бициклическое конденсированное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)_p и N;

р равняется 1 или 2;

R^7a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

- 16 045894

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

Q⁸ представляет собой N или CR^6g;

Q⁹ представляет собой N или CR^6h;

Q¹⁰ представляет собой N или CR⁶¹;

Q¹¹ представляет собой N или CR^6j;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R^6f, R^6g, R^6h, R⁶i и R^6j независимо представляет собой водород, галоген, С^алкил, -NR⁹''R^9I:i или C_1-^km, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

Z представляет собой -СН₂-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -C^C-, -О- или -CR^5aR^5b-X-;

каждый из R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h независимо представляет собой водород или C₁.^km;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, C1-4aлкил или С^алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -О-С^алкила, R¹², -NH2, -NH-C1-4алкила и -Ы^^алкилЕ;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C_1-4алкила, -Н^^алкилЕ, циано, -CF₃, -С(=O)-NH-C_1-4алкила, -C(=O)-C_1-4алкила, C_1-4алкилокси и C_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

каждый из R^10a и R^10b независимо представляет собой водород или С^алкил;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1), (а-2) и (а-3);

каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-С-длкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород или C1-^KM;

каждый из R^4a, R^4b и R^4c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или C1-^KM;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или С-длкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

каждый из R^6a, R⁶¹’. R^6c, R^6d, R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген, С-длкил, -NR^9aR^9b или б^алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или С-длкил;

- 17 045894

R¹ представляет собой водород или -С^ОЕС^алкил;

R² представляет собой водород или -С^ОЕС^алкил;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, C1-4алкил или С-щлкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -О-С-щлкила, R¹², -NH2, -NH-C_1-4алкила и -К^^алкилЕ;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C_1-4алкила, -КЩ^алкилЕ, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH₂, -С^ОуКН^-щлкила, -С^О^ь^кила, C_1-4алкилокси, -С^ОуО-С-щлкила, ^-щиклоалкила, -О-C_3-6Циклоалкила, -NH-C_3-6циклоалкила, -N(C_3-6Циклоалкил)₂, С_2-6алкенила, C_1-4алкила, замещенного одним С^алкилокси, и С_-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой ^-щиклоалкил; R¹³; R¹⁴; ^-щиклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О^-щлкила; С-щлкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С^алкила; или С-ллкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ^-щиклоалкила, R¹³ и R¹⁴;

указанное 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-11-членное бициклическое конденсированное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила;

р равняется 1 или 2;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1);

R^3a представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, ОЕдалкил, С_2-4алкенил, ^-щиклоалкил, -ОН или -О-С^алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород, ^-щиклоалкил или ОЕдалкил;

R^4a представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или C_1-4алкил;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или С-щлкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

в частности, Q¹ и Q² представляют собой СН;

каждый из R^6a и R⁶¹³ независимо представляет собой водород, галоген, С-4алкил, -NR^9aR^9b или C1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или С-щлкил;

R¹ представляет собой водород или -С^ОЕС-щлкил;

R² представляет собой водород или -С^ОЕС-щлкил;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

- 18 045894

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, C1-4алкил или С^алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -О-С1-4алкила, R¹², -NH2, -КН-С1-4алкила и -Ы(С_1-4алкил)₂;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -НН-С_1-4алкила, -М(С_1-4алкил)₂, циано, -CF3, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R^3a представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или С_1-4алкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

в частности, Q¹ и Q² представляют собой СН;

каждый из R^6a и R⁶¹³ независимо представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, -NR^9aR^9b или С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

Y представляет собой -СН2-;

Z представляет собой -СН2-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -С^С-, -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH₂, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, -С (=O) -О-С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_2-6алкенила, С_1-4 алкила, замещенного одним С_1-4алкилокси, и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R^10a и R^10b представляют собой С_1-4алкил;

R^10d представляет собой С3-6циклоалкил; R¹⁴; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-6циклоалкила и R¹⁴;

R¹⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1), (а-2) и (а-4);

каждый из R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b,

- 19 045894

С_2-4алкенил, С_3-6циклоалкил, -ОН или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

каждый из R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e и R^4f независимо представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или С_1-4алкил;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой C.’R^6li;

Q⁸ представляет собой CR^6g;

Q⁹ представляет собой CR⁶¹';

Q⁵ представляет собой N; Q⁶ представляет собой CR^4e; a Q⁷ представляет собой N;

каждый из R^6a, R^6b. R^6c, R^6d, R^6e, R^6f, R^6g и R^6h независимо представляет собой водород, галоген или С_1-4алкил;

Y представляет собой -СН2-;

Z представляет собой -СН₂-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -С^С-, -O- или -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -НН-С_1-4алкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, циано, -CF3, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

Q³ представляет собой CR^6c;

Q⁴ представляет собой CR^6d;

каждый из R^6a, R6b, R^6c, R^6d, R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, -NR^9aR^9b или С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

Y представляет собой -СН2-;

Z представляет собой -СН2-, -Х^⁵^-, -CR^5c=CR^5d-, ^⁵¾⁵^¾⁵¹^ -С С-, -O- или -СР’ЗГ -X-;

- 20 045894 каждый из R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород или С1.₄алкил;

Ar необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, циано, -CF3, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С1₄алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R^3a, R^3b и R^3c представляют собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой C.’R^6li;

Q³ представляет собой CR^6c;

Q⁴ представляет собой CR^6d;

каждый из R^6a, R⁶¹, R^6c, R^6d, R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, -NR^9aR^9b или С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R² представляет собой водород или -С(=О)-С_1-4алкил; в частности, R¹ и R² представляют собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

Ar необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -НН-С_1-4алкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, циано, -CF3, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1) и (а-2);

каждый из R^3a и R^3c независимо представляет собой галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

каждый из R^4a и R^4c независимо представляет собой водород, галоген или С_1-4алкил;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

каждый из R^6a, R^6I:i. R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген или С_1-4алкил;

Y представляет собой -СН₂-;

- 21 045894

Z представляет собой -СН₂-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -С=С-, -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород или С₁.₄алкил;

Ar необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d, циано, -CF3, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

R^10d представляет собой С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним С_3-6циклоалкилом;

каждый из R^3a и R^3c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR6b;

каждый из R^6a, R⁶¹’. R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген или С_1-4алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

(i) R¹ и R² представляют собой водород;

(ii) Y представляет собой -СН2-;

(ii i) Z представляет собой -СН₂-, -X-CR^5aR^5b-, -CR^5c=CR^5d-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-, -С^С-, -CR^5aR^5b-X-;

(iv) R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h представляют собой водород;

(v) X представляет собой -O-;

(vi) R¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

(vii ) Ar необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, в частности, одним заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -НН-С_1-4алкила, -Н(С_1-4алкил)₂, циано, -CF3, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

(vi ii) Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1) и (а-2);

(ix) каждый из R^3a и R^3c независимо представляет собой галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

(х) R^7a и R^7b представляют собой водород;

(xi) каждый из R^4a и R^4c независимо представляет собой водород, галоген или С_1-4алкил;

(xii) Q¹ представляет собой CR^6a;

(xii i) Q² представляет собой CR^6b;

(xiv) каждый из R^6a, R^6b, R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген или С_1-4алкил.

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

Z представляет собой -Х-СК⁵^⁵’’- или ^⁵¾^^⁵¾⁵^ или -СЯ^-Х-;

R^5a, R^5b, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

Ar представляет собой

а при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -НН-С_1-4алкила и -NHR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF₃;

однако при условии, что Ar замещен по меньшей мере в одном из положений, обозначенных α или β;

- 22 045894

R^10d представляет собой С_3-6циклоалкил; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1) и (а-4);

каждый из R^3a и R^3d независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, С_1-4алкил или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород или О^алкил;

каждый из R^4a, R^4d и R^4f независимо представляет собой водород или галоген;

Q¹ представляет собой CR^6a; Q² представляет собой C.’R^6li; Q⁸ представляет собой CR^6g; Q⁹ представляет собой CR⁶¹';

Q⁵ представляет собой CR^3d; Q⁶ представляет собой N; a Q⁷ представляет собой CR^4f;

R^6a, R^6b, R^6g и R⁶h представляют собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям присоединения. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

(i) R¹ и R² представляют собой водород;

(ii) Y представляет собой -СН₂-;

(iii) Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h- или -CR^5aR^5b-X-;

(iv) R^5a, R^5b, R^5e, R^5f, R^5g и R^5h представляют собой водород;

(v) X представляет собой -O-;

(vi) Ar представляет собой

α при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -NH-C_1-4алкuла и -NHR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF3;

однако при условии, что Ar замещен по меньшей мере в одном из положений, обозначенных α или β; _d (vii) R^10d представляет собой С_3-6циклоалкил; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил;

(viii) Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1) и (а-4);

(ix) каждый из R^3a и R^3d независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, С_1-4алкил или -О-С_1-4алкил;

(х) R^7a представляет собой водород;

(xi) R^7b представляет собой водород или С_1-4алкил;

(xii) каждый из R^4a, R^4d и R^4f независимо представляет собой водород или галоген;

(xiii) Q¹ представляет собой CR^6a;

(xiv) Q² представляет собой CR^6b;

(xv) Q⁸ представляет собой CR^6g;

(xvi) Q⁹ представляет собой CR^6h;

(xvii) Q⁵ представляет собой CR^3d; Q⁶ представляет собой N; a Q⁷ представляет собой CR^4f;

(xviii) R^6a, R^6b, R^6g и R^6h представляют собой водород.

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h- или -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-;

- 23 045894

Ar представляет собой

при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -НН-С_1-4алкила и -NHR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF3;

R¹⁰ представляет собой С_3-6циклоалкил; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил;

R^3a представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, С_1-4алкил или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород или галоген;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-;

X представляет собой -O-;

Ar представляет собой

при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -МН-С_1-4алкила и -NHR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF3;

однако при условии, что Ar замещен по меньшей мере в одном из положений, обозначенных α или β; _d

R^7a представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород или галоген;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

- 24 045894 а если Y представляет собой -СН2-, тогда Z может также представлять собой -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-;

Ar представляет собой

при этом Ar замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -NH-C_1-4aлкuлa и -NHR^10d;

R^10d представляет собой С_3-6циклоалкил; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-6циклоалкила и R¹⁴;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему (а-1);

R^3a представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

а если Y представляет собой -СН2-, тогда Z может также представлять собой -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-;

Ar представляет собой

при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, -NH2; и при этом Ar замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF3;

R^3a представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или C_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород или С1.₄алкил;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q2 представляет собой C.’R^6li;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

X представляет собой -O-;

- 25 045894

Ar представляет собой

при этом Ar замещен в положении, обозначенном α, -NH2; и при этом Ar замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF3;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород или С₁.₄алкил;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q2 представляет собой C.’R^6li;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

X представляет собой -O-;

Ar представляет собой

R^7a представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

R2 представляет собой водород или -С(=О)-С_1-4алкил;

в частности, R¹ и R2 представляют собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН2СН2-;

каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород;

Ar представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных 6-членных колец, где 1 дополнительный атом углерода кольца А или кольца В заменен атомом азота; при условии, что если атом азота заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец, то карбонильная группа присутствует в указанной бициклической ароматической кольцевой системе;

Ar необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -ХН-С_1-4алкила, ^(С_1-4алкил)₂, циано, -CF3, -С(=О)-ХН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

каждый из R^10a и R^10b независимо представляет собой водород или С1_-4алкил;

- 26 045894

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или C_1-4алкил;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

каждый из R^6a и R^6b независимо представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, -NR^9aR^9b или С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-; R^5e, R^5f, R^5g и R^5h представляют собой водород;

Ar представляет собой любую из следующих 10-членных бициклических ароматических кольцевых систем:

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, -NH-C_1-4алкила, -Л(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; или С_1-4алкил, заме щенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил;

R^3a представляет собой водород, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R⁷¹¹ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-;

R^5e, R^5f, R^5g и R^5h представляют собой водород;

Ar представляет собой

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH₂, -КИ-С_1-4алкила, - Л(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d;

R^10d представляет собой С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представ ляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил;

- 27 045894

R^7a представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой СИ⁶¹’;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

(i) R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

(ii) Y представляет собой -СН₂-;

(iii) Z представляет собой -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-;

(iv) R^5e, R^5f, R^5g и R^5h представляют собой водород;

(v) Ar представляет собой

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH₂, -ИН-С^алкила, -К^^алкилЕ, -NHR^10d;

(vi) R^10d представляет собой С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил;

(vii) Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1);

(viii) R^3a представляет собой водород, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

(ix) R^7a представляет собой водород;

(х) R^4a представляет собой водород;

(xi) Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

(xii) R^6a и R^6b представляют собой водород.

(i) R¹ представляет собой водород или -С(=О)-С_1-4алкил;

в частности, R¹ и R² представляют собой водород;

(ii) Y представляет собой -СН₂-;

(iii ) Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -CH₂CH₂-;

(iv) каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

(v) X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

(vi) R¹¹ представляет собой водород;

(vii) Ar необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -КН-С_1-4алкила, -К(С_1-4алкил)₂, циано, -CF₃, -С(=О)-КН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним _-NR10a_R10b_; (vii i) каждый из R^10a и R^10b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

(ix) Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1);

(х) R^3a представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

(xi) R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

(xii) R^4a представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или С_1-4алкил;

(xiii ) каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

(xiv) Q¹ представляет собой CR^6a;

(xv) Q² представляет собой CR^6b;

(xvi) каждый из R^6a и R^6b независимо представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил, -NR^9aR^9b или

- 28 045894

С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

(xvii) каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или С₁.₄алкил.

R1 представляет собой водород или -С(=О)-С_1-4алкил;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-; R¹¹ представляет собой водород;

Ar представляет собой

в частности, Ar представляет собой

Ar необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -КИ-С_1-4алкила, -Н(С_1-4алкил)₂, циано, -CF3, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6li;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

R¹¹ представляет собой водород;

Ar представляет собой

Ar необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, -NH-C_1-4алкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, циано и -CF3;

R^3a представляет собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a; Q² представляет собой CR^6b; R^6a и R^6b представляют собой водород;

- 29 045894

R² представляет собой водород или -С(=О)-С1.₄алкил;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

R¹¹ представляет собой водород;

Ar представляет собой ;

Ar необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-Смалкила, ^(С_1-4алкил)₂, циано и -CF3;

R^3a представляет собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

R¹¹ представляет собой водород;

Ar представляет собой ;

R^3a представляет собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a; Q² представляет собой CR^6b;

R^6a и R^6b представляют собой водород;

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения, или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R¹ и R² представляют собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения, или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R¹ представляет собой -С(=О)-С1-4алкил; R² представляет собой -С(=О)-С1-4алкил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения, или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где

R¹ и R² представляют собой водород;

Het представляет собой (а-1);

Q¹ представляет собой СН; Q² представляет собой СН; и

- 30 045894

Ar представляет собой

необязательно замещенный согласно любому другому вариан ту осуществления.

R¹ и R² представляют собой водород;

Het представляет собой (а-1);

Ar представляет собой при этом Ar замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, -NH-C_1-4алкила, -К^^алкилЕ, -NHR^10d, -NR^10cR^10d;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Y представляет собой -СН₂- или -CF2-; в частности, где Y представляет собой -СН₂-.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где максимум один из Q¹ и Q² представляет собой N.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Q¹ представляет собой CR^6a; a Q² представляет собой CR^6b; в частности, где Q¹ представляет собой СН; a Q² представляет собой СН.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het представляет собой (а-1); Q¹ представляет собой CR^6a; a Q² представляет собой CR^6b; в частности, где Q¹ представляет собой СН; и Q²представляет собой СН.

Q⁵ представляет собой N; Q⁶ представляет собой CR^4e; a Q⁷ представляет собой N.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1), (а-2) и (а-4).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R¹ и R² представляют собой водород; a Y представляет собой -O-.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1), (а-2) и (а-3).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1) и (а-2).

- 31 045894

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1) и (а-4).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему формулы (а-1).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar представляет собой необязательно замещенную 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных 6-членных колец, где 1 дополнительный атом углерода кольца А или кольца В заменен атомом азота; при условии, что атом азота не заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar необязательно замещен одним или двумя заместителями согласно любому другому варианту осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar необязательно замещен одним заместителем согласно любому другому варианту осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где

R^3a, R^3c, R^3b представляют собой водород; и

R^4a, R^4c, R^4b представляют собой водород, галоген или С_1-4алкил;

в частности, R^4a, R^4c, R^4b представляют собой галоген или С_1-4алкил.

R^3a, R^3c, R^3b, R^3d и R^3e представляют собой водород; и

R^4a, R^4c, R^4b, R^4d, R^4e, R^4f и R^4g представляют собой водород, галоген или С_1-4алкил;

в частности, R^4a, R^4c, R^4b, R^4d, R^4e, R^4f и R^4g представляют собой галоген или С_1-4алкил.

R^3a, R^3c, R^3b представляют собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

в частности, R^3a, R^3c, R^3b представляют собой галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

R^4a, R^4c, R^4b представляют собой водород.

R^3a, R^3c, R^3b, R^3d и R^3e представляют собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

в частности, R^3a, R^3c, R^3b, R^3d и R^3e представляют собой галоген, -NR^7aR^7b или -О-С_1-4алкил;

R^4a, R^4c, R^4b, R^4d, R^4e, R^4f и R^4g представляют собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^3a, R^3c, R^3b представляют собой водород, если R^4a, R^4c, R^4b отличаются от водорода.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^3a, R^3c, R^3b, R^3d, R^3e представляют собой водород, если R^4a, R^4c, R^4b, R^4d, R^4e, R^4f, R^4g отличаются от водорода.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^4a, R^4c, R^4b представляют собой водород, если R^3a, R^3c, R^3b отличаются от водорода.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые

- 32 045894 указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^4a, R^4c, R^4b, R^4d, R^4e, R^4f, R^4g представляют собой водород, если R^3a, R^3c, R^3b, R^3d, R^3e отличаются от водорода.

Ar необязательно замещен согласно любому другому варианту осуществления.

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C_1-4алкила, ^(С_1-4алкил)2, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF₃, -C(=O)-NH₂, -С(=O)-NH-C_1-4алкила, -С (=O) -С_1-4алкила, Смалкилокси, -С(=О)-О-С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_2-6алкенила, C_1-4алкила, замещенного одним C_1-4алkилокси, и C_1-4алkила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

в частности, Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, ^Н-С_1-4алкила, ^С_1-4алкил)₂, циано, -CF₃, -С(=О)^Н-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b.

Ar представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных 6-членных колец со следующей структурой,

ЙвЖаИ_у охватывает любую из следующих кольцевых систем:

- 33 045894

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar выбран из группы, состоящей из:

где каждый Ar необязательно замещен согласно любому другому варианту осуществления.

при этом каждый Ar необязательно замещен согласно любому другому варианту осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы

- 34 045894 (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar выбран из группы, состоящей из:

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar представляет собой

при этом Ar необязательно замещен согласно любому другому варианту осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar отличается от

где Ar необязательно замещен согласно любому другому варианту осуществления.

при этом Ar замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, -NH-C_1-4алкила, -К(С1.₄алкил)₂, -NHR^10d, NR^10cR^10d.

при этом Ar замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -NH-C1₄алкила, -К(С_1-4алкил)2, -NHR^10d, -NR^10cR^10d; и необязательно замещен заместителем, представляющим собой галоген;

при этом Ar замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -КН-С1-4алкила, -К(С1-4алкил)2, -NHR^10d, -NR^10cR^10d; и причем Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, представляющем собой галоген.

- 35 045894 указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar представляет собой

а при этом Ar замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, —NH—C₁—₄алкила, -Ы(С_1-4алкил)2, -NHR^10d, -NR^10cR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, представляющим собой галоген;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-бциклоалкил.

\=n при этом Ar замещен в положении, обозначенном β, заместителем, представляющим собой галоген; в частности, хлором или бромом; более конкретно бромом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het представляет собой (а-1); Q¹ представляет собой CR^6a; Q2 представляет собой CR^6b; а Ar представляет собой

при этом Ar замещен в положении, обозначенном β, заместителем, представляющим собой галоген; в частности, хлором или бромом; более конкретно бромом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -ЫН-С_1-4алкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d; и где Ar необязательно замещен другим заместителем, выбранным из списка заместителей на Ar в любом из других вариантов осуществления.

необязательно замещенный согласно любому другому варианту осуществления.

необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C₁-₄алкила, -Ы(С1-₄алкил)2, циано, -CF3, -С(=O)-NH-C₁-₄алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

в частности, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, —NH—C₁—₄алкила, циано, -CF3, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

более конкретно необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или -CF₃;

более конкретно необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой галоген;

более конкретно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой галоген;

еще более конкретно замещенный одним заместителем, представляющим собой галоген;

- 36 045894 наиболее конкретно замещенный одним заместителем, представляющим собой хлор.

необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -К(С1.₄алкил)₂, циано, -CF3, С(=O)-NH-C_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

в частности, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, -КН-С_1-4алкила, циано, -CF₃, C1₄алкилокси и С_1-4алкила;

более конкретно необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или -CF3;

наиболее конкретно замещенный одним заместителем, представляющим собой хлор.

Het представляет собой (а-1); и

Ar представляет собой необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -К(С_1-4алкил)2, циано, -CF3, С(=О)-КН-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

Het представляет собой (а-1); и

- 37 045894

более конкретно Ar представляет собой

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где галоген

Ar представляет собой в частности, Ar представляет собой более конкретно Ar представляет собой

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^5b, R^5g и R^5h представляют собой водо род.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Q¹ представляет собой CR^6a; a Q² представляет собой CR^6b.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где X представляет собой -O-; Q¹ представляет собой CR^6a; a Q² представляет собой CR^6b.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где X представляет собой -O-; Q¹ представляет собой СН; a Q² представляет собой CR^H.

R^5b, R^5g и R^5h представляют собой водород;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-; в частности, Y представляет собой -СН₂-; и

Het представляет собой (а-1);

Q¹ представляет собой CR^6a; a Q² представляет собой CR^6b; в частности, где Q¹ представляет собой СН; a Q² представляет собой СН.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Q² представляет собой CR^6b.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Z представляет собой -X-CR^5aR^5b-.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Z представляет собой -О-СН2-.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Z представляет собой -X-CR^5aR^5b-; X представляет собой -O-; а R^5a и R^5b представляют собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где X представляет собой -О- или -NR¹¹-; в частности, X представляет собой -О-.

- 38 045894 указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^7a и R^7b представляют собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het представляет собой (а-1); R^3a представляет собой -NR^7aR^7b; a R^7a и R^7b представляют собой водород.

Ar необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C_1-4алкила, -^С^алкилЕ, циано, -CF₃, -С(=O)-NH-C_1-4алкила, -С(=O)-Cl_-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R^3a, R^3b и R^3c представляют собой -NR^7aR^7b; a R^7a и R^7b представляют собой водород.

Ar представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных 6-членных колец, где необязательно 1 дополнительный атом углерода кольца заменен атомом азота; при условии, что если атом азота заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец, то карбонильная группа присутствует в указанной бициклической ароматической кольцевой системе;

Ar необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -НН-С_1-4алкила, -Н(С_1-4алкил)2, циано, -CF₃, -С(=О)-НН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R^3a, R^3c, R^3b, R^3d и R^3e представляют собой -NR^7aR^7b; a R^7a и R^7b представляют собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^3a, R^3b и R^3c не являются галогеном.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^3a, R^3c, R^3b, R^3d и R^3e не являются галогеном.

R^3a, R^3b и R^3c представляют собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^3a, R^3b и R^3c представляют собой -NH2.

Ar представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных

6-членных колец, где необязательно 1 дополнительный атом углерода кольца А или кольца В заменен атомом азота; при условии, что если атом азота заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец, то карбонильная группа присутствует в указанной бициклической ароматической кольцевой системе;

Ar необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -^С^алкилЕ, циано, ^F₃, -С^О^КН-С^алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

Het представляет собой (а-1); R^3a представляет собой NR^7aR^7b; a R^7a и R^7b представляют собой водород.

- 39 045894

Ar замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C_1-4αлкила, ^(С_1-4алкил)2, циано, -CF3, -С(=O)-NH-C_1-4αлкила, -С(=O)-C_1-4алкила, С_1-4алкилокси и Смалкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

Het представляет собой (а-1); R^3a представляет собой -NR^7aR^7b; a R^7a и R^7b представляют собой водо род.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar представляет собой:

необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, ^Н-С_1-4алкила, -^С_1-4алкил)2, циано, -CF3, -С(=О)^Н-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

в частности, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -NH2, ^Н-С_1-4алкила, циано, -CF3, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила;

более конкретно необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и -CF3;

более конкретно необязательно замещенный одним заместителем, представляющим собой галоген;

более конкретно замещенный одним заместителем, представляющим собой галоген;

еще более конкретно замещенный одним заместителем, представляющим собой хлор.

при этом каждый Ar необязательно замещен согласно любому другому варианту осуществления; в частности, где Ar необязательно замещен одним заместителем, как определено в любом другом варианте осуществления.

- 40 045894

при этом каждый Ar необязательно замещен в положении α заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -ЫИ^^алкила, -К^^алкилХ -NHR^10d и -NR^10cR^10d;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1.₄алкила; или С1.₄алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С₃.6циклоалкила, R¹³ и R¹⁴;

R¹³ представляет собой 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членное би циклическое конденсированное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;

указанное 4-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-11-членное бициклическое конденсированное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1.₄алкила;

р равняется 1 или 2;

R¹⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена.

при этом каждый Ar необязательно замещен в положении α заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -ЫН-С1.₄алкила, -Ы(С1.₄алкил)₂, -NHR^10d и -NR^10cR^10d;

и при этом Ar необязательно замещен в другом положении заместителем, представляющим собой галоген.

при этом каждый Ar замещен в положении α заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2, -КН-С^алкила, ^^алкил^, -NHR^10d и -NR^10cR^10d;

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных 6-членных колец, где 1 дополнительный атом углерода кольца А или кольца В заменен атомом азота; при условии, что если атом азота заменяет один из двух атомов углерода, общих для двух конденсированных колец, то карбонильная группа присутствует в указанной бициклической ароматической кольцевой системе;

при этом каждый Ar необязательно замещен согласно любому другому варианту осуществления; в частности, Ar необязательно замещен одним заместителем, как определено в любом другом варианте осуществления.

- 41 045894

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar необязательно замещен одним заместителем, как определено в любом из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C_1-4αлкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH₂, -С(=O)-NH-C_1-4αлкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, -С(=О)-О-С_1-4алкила, С_2-6алкенила, С_1-4алкила, замещенного одним С_1-4алкилокси, и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b.

Ar представляет собой

Ar необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, ОН, -NH2, -NH-C_1-4αлкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, циано и -CF3;

более конкретно Ar представляет собой

еще более конкретно Ar представляет собой

Ar представляет собой

Ar замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C1₄алкила, -Ы(С_1-4алкил)₂, циано и -CF3;

более конкретно Ar представляет собой

еще более конкретно Ar представляет собой

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где соединения формулы (I) ограничены соединениями формулы (I-a1):

Будет ясно, что все переменные в структуре формулы (I-a1) могут быть определены так, как они определены для соединений формулы (I) или любой их подгруппы, что указаны в каком-либо из других вариантов осуществления.

- 42 045894

при этом R^3a представляет собой -NH2; a R^4a представляет собой водород.

при этом R^3a представляет собой -NH2; R^4a представляет собой водород; и

Ar представляет собой

более конкретно Ar представляет собой

при этом

R¹ и R2 представляют собой водород;

R^3a представляет собой водород, -NR^7aR^7b или -OC_1-4алкил;

R^4a представляет собой водород; и

Ar представляет собой

при этом Ar замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, ^-^алкила, -N(C1-4^m)2, -NHR^10d, -NR^10cR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, представляющим собой галоген;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой C_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или C_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой ^^циклоалкил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I-a1),

- 43 045894

где

R¹ и R² представляют собой водород;

R^3a представляет собой водород, -NR^7aR^7b или -ОС₁.₄алкил;

R^7a представляет собой водород;

Z представляет собой -СН₂СН₂-;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-; в частности -СН₂-;

R^4a представляет собой водород; и

Ar представляет собой

а при этом Ar замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -ЫН-С_1-4алкила, ^(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, представляющим собой галоген;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С1.₄алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой галоген; или С1.₄алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С₃-6циклоалкил;

где

R¹ и R² представляют собой водород;

R^7a представляет собой водород;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

Y представляет собой -O-, -CH₂- или -CF2-; в частности -CH₂-;

R^4a представляет собой водород; и Ar представляет собой

а при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -ЫН-Сц^кила, -Ы/Сц^лкил)^ -NHR^10d, -NR^10cR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, представляющим собой галоген;

- 44 045894

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I-a1)

где

R¹ и R² представляют собой водород;

R^3a представляет собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

Y представляет собой -О- или -СН₂-;

R^4a представляет собой водород; и

Ar представляет собой

а при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, -NH₂; и при этом Ar замещен в положении, обозначенном β, заместителем, представляющим собой галоген, в частности Br;

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН2СН2-.

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -О-.

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

Het представляет собой (а-1).

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

Het представляет собой (а-1);

R^3a представляет собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где X представляет собой -О-.

- 45 045894

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН2СН2-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

Ar представляет собой

а при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -ЯН-С_1-4алкила и -NHR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF3;

Het представляет собой (а-1);

R^3a представляет собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород.

Het представляет собой (а-1);

R^3a представляет собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород.

R^3a, R^3b, R^3c, R^3d и R^3e представляют собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород, С_3-6циклоалкил или С_1-4алкил.

R^3a, R^3b, R^3c, R^3d и R^3e представляют собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород.

R¹¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -О-С_1-4алкила, -NH2, -ЯН-С_1-4алкила и -(С_1-4алкил)2; и каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С3-6циклоалкил; R¹⁴; С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, при этом каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_3-6циклоалкила и R¹⁴.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Y представляет собой -СН2-; a Z представляет собой -СН₂СН₂-.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе формулы (I), которая определена на общих схемах реакций.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2 и 58.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2 и 80.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 и 81.

- 46 045894

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 и 247.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2 и 58 и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2 и 80 и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 и 81 и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 и 247 и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из любых приведенных в качестве примера соединений и их свободных оснований, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.

Способы получения.

В этом разделе, как и во всех других разделах, если контекст не указывает на иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.

Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных материалов, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемых с помощью стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в данной области. Подразумевается, что следующие схемы только представляют примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

Альтернативно соединения по настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со стандартными способами синтеза, широко применяемыми специалистами в области органической химии.

Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино- или карбоксигрупп, при этом они требуются в конечном продукте для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой. Это проиллюстрировано в конкретных примерах.

Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, в атмосфере газа N2, например при использовании NaH в реакции.

Специалисту в данной области будет очевидно, что возможно будет необходимо охлаждать реакционную смесь перед выделением продукта реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта (продуктов) химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция).

Специалисту в данной области будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание при помощи микроволн вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.

Специалисту в данной области будет понятно, что другая последовательность химических реакций, показанная на схемах ниже, может также давать в результате необходимое соединение формулы (I).

Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть дополнительно функционализированы в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Специалисту в данной области будет понятно, что большее количество соединений формулы (I) можно получать путем применения протоколов синтеза, аналогичных описанным на схемах ниже.

В том случае, если какой-либо из исходных материалов доступен в форме соли, специалисту будет понятно, что сначала может быть необходимым обработать соль основанием, таким как, например, N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA).

Все переменные определены, как упомянуто выше в данном документе, если не указано иное или четко не следует из контекста.

Специалисту в данной области будет понятно, что химию, аналогичную описанной на схемах 1-9, можно также применять для получения соединений формулы (I), где Het представляет собой бициклическую ароматическую систему гетероциклических колец (а-4) или (а-5). Некоторые типичные примеры показаны в конкретных примерах. Кроме того, эту информацию можно объединять со стандартными процессами синтеза, обычно используемыми специалистами в области органической химии, для получения большего числа соединений формулы (I), где Het представляет собой (а-4) или (а-5).

- 47 045894

В целом соединения формулы (I) можно получать согласно схеме 1.

Общая схема 1

Пром. соед. II

Пром. соед. VI

На схеме 1 LG1 определена как подходящая уходящая группа, такая как, например, галоген; LG2 определена как подходящая уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. LG3 определена как уходящая группа, такая как галоген и -SCH3. Все другие переменные на схеме 1 определены в объеме настоящего изобретения.

Для схемы 1, как правило, применяют следующие условия реакции.

1: различные подборки условий реакций зависят от определения R^3a, R^3b или R^3c.

1a: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой галоген, то стадию 1 можно исключить.

1b: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой NR^7aR^7b, в присутствии подходящего амина формулы HNR^7aR^7b, с подходящим растворителем, таким как, например, H2O, МеОН или EtOH, при подходящей температуре, такой как, например, 100-130°C, как правило, в условиях обработки микроволновым излучением или при помощи автоклава для нагревания.

1с: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой -О-С^.щлкил, в присутствии подходящего НО^^лкила, с подходящим основанием, таким как, например, NaH, трет-бутоксид калия (tBuOK), в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (THF), при подходящей температуре. Альтернативно в присутствии подходящего НО^^алкила в качестве растворителя с подходящей кислотой, такой как, например, HCl.

1d: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой водород, при условиях гидрирования: в атмосфере газообразного H2 в присутствии катализатора, такого как, например, Ni Ренея, Pd/C (например, 5 вес.% или 10 вес.%) или Pt/C (например, 5 вес.%) в подходящем растворителе, таком как, например, метанол (МеОН), этанол (EtOH) или THF.

1е: если R^3a, R^3b1 или R^3c представляет собой C_1-4алкил, в присутствии подходящей бороновой кислоты или сложного эфира, такого как, например, метилбороновой кислоты, с подходящим катализатором, таким как, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, и с подходящим основанием, таким как, например, K3PO4, в подходящей смеси растворителей, такой как, например, смесь диоксан/Н2О при соотношении 5 к 1 при подходящей температуре, такой как, например, 100°C.

2: в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, 4 М HCl в диоксане или 4 М HCl в МеОН, с подходящим растворителем, таким как, например, МеОН, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; или альтернативно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA) в дихлорметане (DCM), при подходящей температуре, или уксусная кислота в THF и воде, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.

3: в присутствии подходящего ангидрида кислоты формулы (С_1-4алкилС=О)₂О с подходящим растворителем, таким как пиридин, при подходящей температуре. Если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой NH2, то (С_1-4алкилС=О)₂О может вступать в реакцию с NH2 с получением промежуточного соединения ^С_1-4алкилС=О)₂. Такое промежуточное соединение можно превращать в целевой продукт в подходящем растворителе, таком как, например, МеОН, при подходящей температуре, такой как, например, 100130°C, в условиях воздействия микроволновым излучением или при помощи автоклава для нагревания. В ходе проведения реакции позитивного результата можно достичь за счет присутствия кислоты, такой как HCl или С_1-4алкилСО₂Н.

- 48 045894

Исходные материалы на схеме 1 являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых на следующих общих схемах.

Общая схема 2а.

В целом промежуточные соединения формулы III, V и VII, где Z представляет собой -O-CHR^5a-, можно получать согласно схеме 2а. Все другие переменные на схеме 2а определены в объеме настоящего изобретения. Специалист в данной области поймет, что подходящая защитная группа необходима в том случае, если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой -NH2 или -NHR^7b;

На схеме 2а применены следующие условия реакции: 1: реакция Мицунобу:

1а: в присутствии PPh₃ на полимерной подложке, диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) или диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или бис-(1,1-диметилэтил)азодикарбоксилата (DBAD) в подходящем растворителе, таком как, например, безводный THF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.

1b: в присутствии трифенилфосфина (PPh₃), DIAD или DEAD в подходящем растворителе, таком как, например, безводный THF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.

1с: в присутствии цианометилентрибутилфосфорана (СМВР) или цианометилентриметилфосфорана (СММР), в подходящем растворителе, таком как, например, безводный толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 80°C.

Исходные материалы на схеме 2а являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых на следующих общих схемах. Специалист в данной области поймет, что, если R^5a представляет собой C1. ₄алкил, то различные изомеры можно отделять друг от друга при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (RP-HPLC) или сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).

Общая схема 2b.

Промежуточные соединения формулы II, IV и VI, где Z представляет собой -X^a-CHR^5a-, можно получать согласно схеме 2b. На схеме 2b Х^а определен как О или S; LG определена как уходящая группа, такая как, например, галоген, мезилат (MsO) и тозилат (TosO), предпочтительно TosO. LG1 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген; LG₂ определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH₃. LG₃ определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH₃. Все другие переменные на схеме 2b определены в объеме настоящего изобретения.

- 49 045894

На схеме 2b применены следующие условия реакции:

1: в присутствии основания, такого как, например, K₂CO3, триэтиламин (Et3N) или DIPEA, в подходящем растворителе, таком как CH3CN, DCM или \,\-диметиланетамид (DMA).

Исходные материалы на схеме 2b являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых на следующих общих схемах. Специалист в данной области поймет, что, если R^5a представляет собой C1. ₄алкил, то различные изомеры можно отделять друг от друга при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (RP-HPLC) или сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).

Общая схема 2с.

Промежуточные соединения III, V и VII, где Z представляет собой -X^a-CHR^5a-, можно получать согласно схеме 2с. На схеме 2с Х^а определен как О или S. LG определена как уходящая группа, такая как, например, галоген, MsO или TosO, предпочтительно TosO. Все другие переменные на схеме 2с определены в объеме настоящего изобретения. Специалист в данной области поймет, что подходящая защитная группа необходима в том случае, если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой -NH2 или -NHR^7b.

- 50 045894

На схеме 2с применены следующие условия реакции:

1: в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, Et₃N или DIPEA, в подходящем растворителе, таком как CH3CN, DCM или ХА'-диметиланетамид (DMA).

Исходные материалы на схеме 2с являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых на следующих общих схемах. Специалист в данной области поймет, что, если R^5a представляет собой C₁. ₄алкил, то различные изомеры можно отделять друг от друга при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (RP-HPLC) или сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).

Общая схема 3.

В целом промежуточные соединения, где Z представляет собой -X-CHR^5a-, и где X представляет собой -NH- или -NR¹¹-, можно получать согласно схеме 3. На схеме 3 LG₁ определена как уходящая группа, такая как, например, галоген; LG2 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. LG3 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. Все другие переменные на схеме 3 определены в объеме настоящего изобретения.

На схеме применены следующие условия реакции: 1: в присутствии подходящего восстанови тельного реагента, такого как, например, натрия триацетоксиборгидрид (ЖВН(АсО)₃), вместе с подходящим растворителем, таким как, например, DCM, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; или альтернативно NaBH3CN вместе с подходящим растворителем, таким как, например, МеОН, при подходящей температуре, такой как, например, от комнатной температуры до

- 51 045894

50°C.

2: в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, вместе с подходящим растворителем, таким как, например, безводный THF, уУдиметилформамид (DMF), DMA, при подходящей температуре, такой как, например, от комнатной температуры до 50°C.

Исходные материалы на схеме 3 являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых в конкретной экспериментальной части. Специалист в данной области поймет, что, если R^5a представляет собой С₁.₄алкил, то различные изомеры можно отделять друг от друга при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (RP-HPLC) или сверхкритической флюидной хроматографии (SFC).

Общая схема 4.

В целом промежуточные соединения, где Z представляет собой -С=С-, -СН=СН- или -СН2-СН2-, можно получать согласно схеме 4. На схеме 4 LG1 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген; LG2 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH₃. LG₃ определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH₃. Все другие переменные на схеме 4 определены в объеме настоящего изобретения.

На схеме 4 применены следующие условия реакции: 1: в присутствии подходящего амина, такого как HNR'R'' или NaOR', с подходящим растворителем, таким как, например, H2O, МеОН или EtOH, при подходящей температуре, такой как, например, 100-130°C, в условиях обработки микроволновым излучением или при помощи автоклава для нагревания.

2: в присутствии подходящего катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид и йодид меди(1), в подходящем растворителе, таком как 2-метилтетрагидрофуран, с подходящим основанием, таким как, например, триэтиламин, при подходящей температуре, такой как, например, 80°C.

3: в присутствии подходящей соли, такой как, например, тетраэтиламмония хлорид (Et₄NCl), в подходящем растворителе, таком как, например, DMF, с подходящим основанием, таким как, например, DIPEA, и с палладиевым катализатором, таким как, например Pd(OAc)₂ (ацетат палладия(П)) при подходящей температуре, такой как, например, 100°C.

4: в присутствии атмосферы газообразного Н₂ и катализатора, такого как, например, Pd/C (например, 5 вес.% или 10 вес.%) в подходящем растворителе, таком как, например, МеОН.

Исходные материалы на схеме 4 являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых в конкретной экспериментальной части.

Общая схема 5.

В целом промежуточные соединения, где Y представляет собой СН₂ или CF2, называемые в данном документе как Y^a, и где Z представляет собой -СН2О-, можно получать согласно схеме 5.

На схеме 5 LG1 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген; LG2 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH₃. LG₃ определена как уходящая группа, такая как,

- 52 045894 например, галоген или -SCH3. Все другие переменные на схеме 5 определены в объеме настоящего изобретения.

На схеме 5 применены следующие условия реакции:

1: в присутствии основания, такого как, например, K2CO3, Et3N или DIPEA, в подходящем растворителе, таком как CH3CN, DCM или Ν,Ν-диметилацетамид (DMA).

Общая схема 6.

В целом промежуточные соединения, где Z представляет собой -СН2-, можно получать согласно схеме 6. На схеме 6 LG₁ определена как уходящая группа, такая как, например, галоген; LG2 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. LG3 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. Все другие переменные на схеме 6 определены в объеме настоящего изобретения.

На схеме 6 применены следующие условия реакции: 1: в присутствии тозилгидразида, с подходящим растворителем, таким как, например, МеОН, EtOH или DCM, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.

2: в присутствии бороновых кислот, с подходящим основанием, таким как K2CO3, Na₂CO3, Cs₂CO3, с подходящим растворителем, таким как, например, 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 90°C.

- 53 045894

Исходные материалы на схеме 6 являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых в конкретной экспериментальной части.

Общая схема 7.

В целом промежуточные соединения, где Z представляет собой -СН2-СН2-, можно получать согласно схеме 7. На схеме 7 LG1 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген; LG2 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. LG3 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. Все другие переменные на схеме 7 определены в объеме настоящего изобретения.

Для схемы 7, как правило, применяют следующие условия реакции:

1: на первой стадии в присутствии алкенового предшественника и раствора 9борабицикло(3.3.1)нонана (9-BBN) 0,5 М в THF в атмосфере азота при температуре от комнатной температуры до температуры флегмы и времени реакции от 1 до 3 ч. На второй стадии в присутствии, например, подходящего Ar-бромида или Ar-йодида и подходящего катализатора, такого как, например, 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), и в присутствии подходящего основания, такого как, например, трехосновный фосфат калия, в подходящей смеси растворителей, такой как, например, THF и вода, при подходящей температуре от 50°C до кипения и при подходящем времени реакции от 1 до 3 ч.

2: различные подборки условий реакций зависят от определения R^3a, R^3b или R^3c.

2а: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой галоген, то стадию 1 можно исключить.

2b: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой NR^7aR^7b, в присутствии подходящего амина формулы HNR^7aR^7b, с подходящим растворителем, таким как, например, Н₂О, МеОН или EtOH, при подходящей температуре, такой как, например, 100-130°C, как правило, в условиях обработки микроволновым излучением, или при помощи автоклава для нагревания.

2с: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой -О-С_1-4алкил, в присутствии подходящего НО-С1₄алкила, с подходящим основанием, таким как, например, NaH, трет-бутоксид калия (tBuOK), в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (THF), при подходящей температуре. Альтернативно в присутствии подходящего НО-С_1-4алкила в качестве растворителя с подходящей кислотой, такой как, например, HCl.

2d: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой водород, при условиях гидрирования: в атмосфере газообразного H2 в присутствии катализатора, такого как, например, Ni Ренея, Pd/C (например, 5 вес.% или 10 вес.%) или Pt/C (например, 5 вес.%) в подходящем растворителе, таком как, например, метанол (МеОН), этанол (EtOH) или THF.

2е: если R^3a, R^3b ' или R^3c представляет собой С_1-4алкил, в присутствии подходящей бороновой кислоты или сложного эфира, такого как, например, метилбороновой кислоты, с подходящим катализатором, таким как, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, и с подходящим основанием, таким как, например, K3PO4, в подходящей смеси растворителей, такой как, например, смесь диоксан/Н₂О при соотношении 5 к 1 при подходящей температуре, такой как, например, 100°C.

Исходные материалы на схеме 7 являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых в конкретной экспериментальной части.

- 54 045894

Общая схема 8

В целом промежуточные соединения, где Z представляет собой -СН2-СН2-, можно получать согласно схеме 8. На схеме 8 LG1 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген; LG2 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. LG3 определена как уходящая группа, такая как, например, галоген или -SCH3. Все другие переменные на схеме 8 определены в объеме настоящего изобретения.

Для схемы 8, как правило, применяют следующие условия реакции:

1b: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой NR^7aR^7b, в присутствии подходящего амина формулы HNR^7aR^7b, с подходящим растворителем, таким как, например, H2O, МеОН или EtOH, при подходящей температуре, такой как, например, 100-130°C, как правило, в условиях обработки микроволновым излучением, или при помощи автоклава для нагревания.

1с: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой -О^^алкил, в присутствии подходящего HO-C1₄алкила, с подходящим основанием, таким как, например, NaH, трет-бутоксид калия (tBuOK), в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (THF), при подходящей температуре. Альтернативно в присутствии подходящего HO-C_1-4αлкила в качестве растворителя с подходящей кислотой, такой как, например, HCl.

d: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой водород, при условиях гидрирования: в атмосфере газообразного Н2 в присутствии катализатора, такого как, например, Ni Ренея, Pd/C (например, 5 вес.% или 10 вес.%) или Pt/C (например, 5 вес.%) в подходящем растворителе, таком как, например, метанол (МеОН), этанол (EtOH) или THF.

1е: если R^3a, R^3b или R^3c представляет собой C_1-4αлкил, в присутствии подходящей бороновой кислоты или сложного эфира, такого как, например, метилбориновой кислоты, с подходящим катализатором, таким как, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, и с подходящим основанием, таким как, например, K3PO4, в подходящей смеси растворителей, такой как, например, смесь диоксан 112O при соотношении 5 к 1, при подходящей температуре, такой как, например, 100°C.

2: на первой стадии в присутствии алкенового предшественника и раствора 9-BBN 0,5 М в THF в атмосфере азота при температуре от комнатной температуры до температуры флегмы и времени реакции от 1 до 3 ч. На второй стадии в присутствии подходящего (гет)арилбромида или (гет)арилйодида и подходящего катализатора, такого как, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) и в присутствии подходящего основания, такого как, например, трехосновный фосфат калия, в подходящей смеси растворителей, такой как, например, THF и вода, при подходящей температуре от 50°C до температуры флегмы при подходящем времени реакции от 1 до 3 ч.

Исходные материалы на схеме 8 являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых в конкретной экспериментальной части.

Общая схема 9.

В целом промежуточные соединения, показанные на схеме 9, где Z представляет собой -СН2-СН2-, можно получать согласно схеме 9. На схеме 9 LG₁ определена как уходящая группа, такая как, например, галоген. Все другие переменные на схеме 9 определены в объеме настоящего изобретения.

- 55 045894

Q¹=Q²

1: на первой стадии в присутствии алкенового предшественника и раствора 9-BBN 0,5 М в THF в атмосфере азота при температуре от комнатной температуры до температуры флегмы и времени реакции от 1 до 3 ч. На второй стадии в присутствии, например, подходящего Ar-бромида или Ar-йодида (X представляет собой Br или I соответственно) и подходящего катализатора, такого как, например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) и в присутствии подходящего основания, такого как, например, трехосновный фосфат калия, в подходящей смеси растворителей, такой как, например, THF и вода, при подходящей температуре от 50°C до температуры флегмы и при подходящем времени реакции от 1 до 3 ч.

2: в присутствии ангидрида трифлатной кислоты и подходящего основания, такого как, например, пиридин, в подходящем растворителе, таком как, например, DCM, при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, в инертной атмосфере газообразного N2.

3: в присутствии подходящего основания, такого как, например, Cs₂CO₃, в подходящем растворителе, таком как, например, DMF, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в инертной атмосфере газообразного N2.

Исходные материалы на схеме 9 являются коммерчески доступными или могут быть получены посредством стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых в конкретной экспериментальной части.

Во всех этих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, которые в общем известны в данной области, такие как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.

Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особо пригодными в получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются пригодными в получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.

Фармакология.

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность PRMT5.

В частности, соединения по настоящему изобретению связывают фермент PRMT5 и конкурентно природный субстрат SAM (Ь-аденозил-Ь-метионин) с ингибированием такого фермента.

Таким образом, предполагается, что соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтические композиции могут быть применимы для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как заболевание крови, нарушения обмена веществ, аутоиммунные нарушения, рак, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, панкреатит, полиорганная недостаточность, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, недостаточная подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение ткани, повреждения легких и подобные.

В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтические композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как аллергия, астма, рак гемопоэтической системы, рак легких, рак предстательной железы, меланома, нарушение обмена веществ, диабет, ожирение, заболевание крови, серповидноклеточная анемия и подобные.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтические композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как пролиферативное нарушение, такое как аутоиммунное заболевание, рак, доброкачественная опухоль или воспалительное заболевание.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтические композиции могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как

- 56 045894 нарушение обмена веществ, включающее диабет, ожирение; пролиферативное нарушение, включающее рак, рак гемопоэтической системы, рак легких, рак предстательной железы, меланому или рак поджелудочной железы; заболевание крови; гемоглобинопатия; серповидноклеточная анемия; β-талассемия, воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание, например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и подобные.

В некоторых вариантах осуществления ингибирование PRMT5 при помощи предусматриваемого соединения может быть применимым в лечения или предупреждении, в частности лечении, следующего неограничивающего перечня видов рака: рак молочной железы, рак легких, рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак гемопоэтической системы, лимфома, медуллобластома, аденокарцинома прямой кишки, аденокарцинома толстой кишки, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, аденокистозная карцинома, аденокарцинома легких, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, опухоли головного мозга, гепатоцеллюлярная карцинома, почечно-клеточная карцинома, меланома, олигодендроглиома, светлоклеточная карцинома яичников и серозная кистозная аденома яичников.

Примеры нарушений обмена веществ, которые можно лечить или предупредить, в частности лечить, включают без ограничения диабет или ожирение.

Примеры заболеваний крови, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения гемоглобинопатию, такую как серповидно-клеточная анемия или β-талассемия.

Примеры рака, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения невриному слухового нерва, аденокарциному, рак надпочечника, рак анального канала, ангиосаркому (например, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиальная саркома, гемангиосаркома), рак аппендикса, доброкачественную моноклональную гаммапатию, рак желчного пузыря (например, холангиокарцинома), рак мочевого пузыря, рак молочной железы (например, аденокарцинома молочной железы, папиллярная карцинома молочной железы, рак молочной железы, медуллярная карцинома молочной железы), рак головного мозга (например, менингиома; глиома, например, астроцитома, олигодендроглиома; медуллобластома), рак бронхов, карциноидную опухоль, рак шейки матки (например, аденокарцинома шейки матки), хордому, хориокарциному, краниофарингиому, колоректальный рак (например, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальная аденокарцинома), карциному эпителия, эпендимому, эндотелиосаркому (например, саркома Капоши, идиопатическая множественная геморрагическая саркома), рак эндометрия (например, рак матки, саркома матки), рак пищевода (например, аденокарцинома пищевода, аденокарцинома Барретта), саркому Юинга, рак глаз (например, внутриглазная меланома, ретинобластома), семейную гиперэозинофилию, рак желчного пузыря, рак желудка (например, аденокарцинома желудка), гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), рак головы и шеи (например, плоскоклеточная карцинома головы и шеи), рак ротовой полости (например, плоскоклеточная карцинома ротовой полости (OSCC), рак глотки (например, рак глотки, рак гортани, рак носоглотки, рак ротоглотки)), виды рака гемопоэтической системы (например, лейкемия, такая как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) (например, В-клеточный ALL, Т-клеточный ALL), острый миелоцитарный лейкоз (AML) (например, В-клеточный AML, Т-клеточный AML), хронический миелоцитарный лейкоз (CML) (например, Вклеточный CML, Т-клеточный CML) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) (например, Вклеточный CLL, Т-клеточный CLL); лимфому, такую как Ходжкинская лимфома (HL) (например, Вклеточная HL, Т-клеточная HL) и неходжкинская лимфома (NHL) ((например, В-клеточная NHL, такая как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (DLBCL)), фолликулярную лимфому, хронический лимфолейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (CLL/SLL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), лимфомы из В-клеток маргинальной зоны (например, лимфомы, ассоциированные с лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT), узловые лимфомы из В-клеток маргинальной зоны, лимфома из В-клеток маргинальной зоны селезенки), первичную медиастинальную В-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, лимфоплазматическую лимфому (т.е. макроглобулинемия Вальденстрема), иммунобластную крупноклеточную лимфому, волосатоклеточный лейкоз (HCL), В-лимфобластную лимфому из клеток-предшественников и первичную лимфому центральной нервной системы (CNS); а также Т-клеточную NHL, такую как Тлимфобластная лимфома из клеток-предшественников/лейкемия, узловая Т-клеточная лимфома (PTCL) (например, кожная Т-клеточная лимфома (CTCL) (например, грибовидный микоз, синдром Сезари), ангиоиммунобластомная Т-клеточная лимфома, экстранодальная Т-клеточная лимфома из естественных киллеров, Т-клеточная лимфома с энтеропатией, подкожная Т-клеточная лимфома типа панникулита, анапластическая крупноклеточная лимфома); сочетание одной или нескольких лейкемий/лимфом, описанных выше; и множественная миелома (ММ)), болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфацепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей), гемангиобластома, воспалительные миофибробластические опухоли, иммуноцитарный амилоидоз, рак почек (например, нефробластома почки, также называемая опухолью Вильмса, почечно-клеточная карцинома), рак печени (например, гепатоцеллюлярный рак (НСС), злокачественная гепатома), рак легких (например, бронхогенный рак, немелкоклеточный рак легких (NSCLC), плоскоклеточный рак легких (SLC), аденокарцинома легкого, карцинома легкого Льюиса, нейроэндокринная опухоль легкого: типичный карциноид, атипичный карциноид, мелкоклеточный рак

- 57 045894 легких (SCLC) и крупноклеточная нейроэндокринная карцинома), лейомиосаркома (LMS), мастоцитоз (например, системный мастоцитоз), миелодиспластические синдромы (MDS), (например, В-клеточная NHL, такая как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (DLBCL)), фолликулярную лимфому, хронический лимфолейкоз/лимфому из малых лимфоцитов (CLL/SLL), лимфому клеток мантийной ткани (MCL), лимфомы из В-клеток маргинальной зоны (например, лимфомы связанные с лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT), узловые лимфомы из В-клеток маргинальной зоны, селезеночная лимфома из В-клеток маргинальной зоны), первичную медиастинальную В-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, лимфоплазматическую лимфому (т.е. макроглобулинемия Вальденстрема), иммунобластную крупноклеточную лимфому, волосатоклеточный лейкоз (HCL), В-лимфобластную лимфому из клеток-предшественников и первичную лимфому центральной нервной системы (CNS); и Т-клеточную NHL, такую как Т-лимфобластная лимфома из клеток-предшественников/лейкемия, узловая Т-клеточная лимфома (PTCL) (например, кожная Тклеточная лимфома (CTCL) (например, грибовидный микоз, синдром Сезари), ангиоиммунобластомная Т-клеточная лимфома, экстранодальная Т-клеточная лимфома из естественных киллеров, Т-клеточная лимфома с энтеропатией, подкожная Т-клеточная лимфома типа панникулита, анапластическая крупноклеточная лимфома); сочетание одной или нескольких лейкемий/лимфом, описанных выше; и множественная миелома (ММ)), болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей), гемангиобластома, воспалительные миофибробластические опухоли, иммуноцитарный амилоидоз, рак почек (например, аденосаркома почки, также называемая опухолью Вильмса, почечно-клеточный рак), рак печени (например, гепатоцеллюлярный рак (НСС), злокачественная гепатома), рак легких (например, бронхогенный рак, немелкоклеточный рак легких (NSCLC), плоскоклеточный рак легких (SLC), аденокарцинома легкого, карцинома легкого Льюиса, нейроэндокринная опухоль легкого: типичный карциноид, атипичный карциноид, мелкоклеточный рак легких (SCLC) и крупноклеточная нейроэндокринная карцинома), лейомиосаркома (LMS), мастоцитоз (например, системный мастоцитоз), миелодиспластический синдром (MDS), мезотелиома, миелопролиферативные нарушения (MPD) (например, истинная полицитемия (PV), существенный тромбоцитоз (ЕТ), идиопатическая миелоидная метаплазия (АММ), также называемая миелофиброз (MF), хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), гиперэозинофильный синдром (HES)), нейробластома, нейрофиброма (например, нейрофиброматоз (NF) типа 1 или типа 2, шванноматоз), нейроэндокринный рак (например, гастроэнтеропанкреатическая нейроэндокринная опухоль (GEP-NET), карциноидная опухоль), остеосаркома, рак яичников (например, цистаденокарцинома, эмбриональный рак яичников, аденокарцинома яичников), папиллярная аденокарцинома, рак поджелудочной железы (например, аденокарцинома поджелудочной железы, внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль (IPMN), инсулома), рак полового члена (например, болезнь Педжета полового члена и мошонки), пинеалома, примитивная нейроэктодермальная опухоль (PNT), рак предстательной железы (например, аденокарцинома предстательной железы), рак прямой кишки, рабдомиосаркома, рак слюнных желез, рак кожи (например, плоскоклеточная карцинома (SCC), кератоакантома (KA), меланома, базалиома (ВСС)), рак тонкой кишки (например, рак аппендикса), карцинома мягких тканей (например, злокачественная фиброзная гистиоцитома (MFH), липосаркома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (MPNST), хондросаркома, фибросаркома, миксосаркома), карцинома сальных желез, карцинома потовых желез, синовиома, рак яичка (например, семинома, эмбриональная карцинома яичка), рак щитовидной железы (например, папиллярная карцинома щитовидной железы, папиллярный рак щитовидной железы (РТС), медуллярный рак щитовидной железы), рак уретры, рак влагалища, рак вульвы (например, болезнь Педжета вульвы).

Примеры нейродегенеративных заболеваний, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, болезнь Альцгеймера, деменцию, ассоциированную со СПИДом, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, спинальную мышечную атрофию и мозжечковую дегенерацию.

Примеры сердечно-сосудистых заболеваний, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения гипертрофию сердца, рестеноз, атеросклероз и гломерулонефрит.

Примеры воспалительных заболеваний, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения воспаление, ассоциированное с акне, анемию (например, апластическая анемия, гемолитическая аутоиммунная анемия), ринит, астму, артериит (например, полиартериит, височный артериит, узелковый периартериит, синдром Такаясу), артрит (например, кристаллический артрит, остеоартрит, псориатический артрит, подагрический артрит, реактивный артрит, ревматоидный артрит и артрит Рейтера), болезнь верхних дыхательных путей, анкилозирующий спондилит, амилоз, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания, аллергии или аллергические реакции, атеросклероз, бронхит, бурсит, хронический простатит, конъюнктивит, болезнь Чагаса, хроническая обструктивная болезнь легких, дивертикулит, дерматомиозит, диабет (например, сахарный диабет I типа, сахарный диабет 2 типа), заболевание кожи (например, псориаз, экзема, реакции гиперчувствительности при экземе, ожоги, дерматит, зуд (чесотка)), эндометриоз, синдром Гийена-Барре, инфекция, ишемическая бо

- 58 045894 лезнь сердца, болезнь Кавасаки, гломерулонефрит, гингивит, гиперчувствительность, цефалгии (например, мигрени, головные боли напряжения), илеус (например, послеоперационная кишечная непроходимость и кишечная непроходимость при сепсисе), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, интерстициальный цистит (синдром раздраженного мочевого пузыря), нарушения желудочно-кишечного тракта (например, выбранные из пептических язв, регионарного энтерита, дивертикулита, желудочнокишечного кровотечения, эозинофильных нарушения желудочно-кишечного тракта (например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит), гастрит, диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GORD или ее синоним GERD), воспалительные заболевания кишечника (IBD) (например, болезнь Крона, язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, воспаление в отключенной кишке, синдром Бехчета, неуточненный колит) и синдром воспаленного кишечника (IBS)), волчанка, кольцевидная склеродермия, миастения, ишемия миокарда, рассеянный склероз, нефротический синдром, обыкновенная пузырчатка, пернициозная анемия, пептические язвы, полимиозит, первичный билиарный цирроз, нейровоспаление, ассоциированное с мозговыми нарушениями (например, болезнь Паркинсона, болезнь Г ентингтона и болезнь Альцгеймера), простатит, хроническое воспаление, ассоциированное с лучевым поражением черепа, воспалительное заболевание органов таза, реперфузионное повреждение, регионарный энтерит, острый ревматизм, системная красная волчанка, склеродермия, склеродерма, саркоидоз, спондилоартропатии, синдром Шегрена, тиреоидит, отторжение трансплантата, тендинит, травма или повреждение (например, обморожение, воздействие химических раздражителей, токсины, рубцевание, ожоги, физическое повреждение), васкулит, витилиго и гранулематоз Вегенера.

В частности, воспалительное заболевание представляет собой острое воспалительное заболевание (например, воспаление вследствие инфекции). В частности, воспалительное заболевание представляет собой хроническое воспалительное заболевание (например, состояния, вызванные астмой, артритом и воспалительным заболеванием кишечника). Соединения могут также быть пригодны в лечении воспаления, ассоциированного с травмой и миалгией невоспалительного характера. Соединения могут также быть пригодны в лечении воспаления, ассоциированного с раком.

Примеры аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничений артрит (включая ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, дегенеративные поражения суставов, такие как остеоартрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилит, недифференцированный спондилит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, боковой амиотрофический склероз, амилоз, рассеянный склероз, острый плечекистевой синдром, псориатический и хронический артрит у детей), астму, атеросклероз, остеопороз, бронхит, тендинит, бурсит, заболевание кожи (например, псориаз, экзема, реакции гиперчувствительности при экземе, ожоги, дерматит, зуд (чесотка)), энурез, эозинофильную болезнь, нарушения желудочно-кишечного тракта (например, выбранные из пептических язв, регионарного энтерита, дивертикулита, желудочно-кишечного кровотечения), эозинофильных нарушений желудочно-кишечного тракта (например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит), гастрит, диарею, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GORD или ее синоним GERD), воспалительное заболевание кишечника (IBD) (например, болезнь Крона, язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, воспаление в отключенной кишке, синдром Бехчета, неуточненный колит) и синдром воспаленного кишечника (IBS)), и нарушения, облегчаемые прокинетическими средствами (например, илеус, послеоперационный илеус и илеус при сепсисе; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GORD или ее синоним GERD); эозинофильный эзофагит, парез желудка, такой как диабетический парез желудка; пищевая непереносимость и пищевые аллергии и другие функциональные нарушения кишечника, такие как безъязвенная диспепсия (NUD) и экстракардиальная боль в груди (NCCP, включая реберный хондрит)).

В конкретном варианте осуществления предусматриваемое соединение может быть пригодно в перепрограммировании соматических клеток, таком как перепрограммирование соматических клеток в стволовые клетки. В конкретном варианте осуществления предусматриваемое соединение может быть пригодно в развитии половых клеток и, таким образом, представляются пригодными в областях репродуктивной технологии и регенеративной медицины.

Другие заболевания, которые можно лечить или предупреждать, в частности лечить, включают без ограничения ишемическое повреждение, ассоциированное с инфарктом миокарда, иммунные заболевания, инсульт, аритмию, заболевания печени, вызванные токсинами или связанные с приемом алкоголя, чувствительный к аспирину риносинусит, муковисцидоз, боли при раке и заболевания крови, например, хроническая анемия и апластическая анемия.

Соединения по настоящему изобретению также могут иметь терапевтические применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве радиосенсибилизатора и/или хемосенсибилизатора или их можно задавать в комбинации с другим радиосенсибилизатором и/или хемосенсибилизатором.

Термин радиосенсибилизатор, используемый в данном документе, определен как молекула, пред

- 59 045894 почтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением.

Термин хемосенсибилизатор, используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапевтическими средствами.

В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих:

радиосенсибилизаторы, вызывающие гипоксию клеток (например, 2-нитроимидазольные соединения и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или альтернативно проявляющие свое действие в качестве биовосстановительного средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не вызывающие гипоксию клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включатся в ДНК раковых клеток, и таким образом они способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или предупреждают нормальные механизмы репарации ДНК; также различные другие предполагаемые механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.

Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых рентгеновскими лучами радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, RSU 1069, SR 4233, ЕО9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.

При фотодинамической терапии (PDT) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.

Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения: соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поступление терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль при помощи дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний.

Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения: соединений, которые обеспечивают включение хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поступление терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Обнаружено, что антагонисты кальция, например верапамил, применимы в комбинации с противоопухолевыми средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к стандартным химиотерапевтическим средствам и для усиления эффективности таких соединений при чувствительных к лекарственным средствам злокачественных новообразованиях.

Соединения по настоящему изобретению могут также снижать риск рецидива рака.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в ингибировании активности PRMT5.

Соединения по настоящему изобретению могут быть противораковыми средствами, причем данный термин также охватывает средства против роста опухолевых клеток и противоопухолевые средства.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в лечении упомянутых выше заболеваний.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, указанных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, опосредованных PRMT5 заболеваний или состояний.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для изготовления лекарственного препарата.

- 60 045894

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для изготовления лекарственного препарата для ингибирования PRMT5.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для изготовления лекарственного препарата для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам, которые можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.

Ввиду применимости соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов предусмотрен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, или способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Указанные способы предусматривают введение, т.е. системное введение или местное применение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, в том числе людям.

Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное терапевтическое суточное количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное терапевтическое суточное количество будет составлять от приблизительно 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, в частности от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 мг/кг до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Особенно эффективное терапевтическое суточное количество будет составлять от приблизительно 0,01 до 1,00 г два раза в сутки (BID), более конкретно от 0,30 до 0,85 г BID; еще более конкретно 0,40 г BID. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в данном документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, варьироваться в каждом конкретном случае, например, в отношении определенного соединения, пути введения, возраста и состояния получающего их пациента, а также определенного нарушения или заболевания, подвергаемого лечению.

Способ лечения может также включать введение активного ингредиента согласно схеме от одного до четырех раз в сутки. При данных способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.

Соединения по настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения рака или связанных с раком состояний, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и каждого дополнительного терапевтического средства в его собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.

Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции.

Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусматривается фармацевтическая композиция и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.

Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.

- 61 045894

Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и не являться вредными для получающих их пациентов.

Для облегчения введения соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно отметить все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств.

Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции являются целесообразными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального применения может использоваться любая из общепринятых фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, настойки, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие средства, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального применения, и в таком случае разумеется используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере в значительной степени будет содержать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например для улучшения растворимости. Например, можно получать инъекционные растворы, в которых носитель представляет собой солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Инъекционные растворы, содержащие соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват, могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данной цели являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также можно получать инъекционные суспензии, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования в препараты жидкой формы непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезными при получении требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, посредством трансдермального пластыря, путем точечного нанесения, в виде мази. Соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты являются более подходящими в получении водных композиций.

Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п., а также их отдельные множества.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) и и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в составе фармацевтических композиций может быть предпочтительным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтических композициях.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и от 1 до 99,95 вес.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, еще более предпочтительно от 50 до

- 62 045894

99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все содержания в процентах приведены из расчета на общий вес композиции.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения по настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медицинского препарата, более конкретно для применения в лечении рака или родственных заболеваний.

Для лечения вышеуказанных состояний соединения по настоящему изобретению можно предпочтительно использовать в комбинации с перенацеливание иммунных клеток на основе антител, например перенацеливанием Т-клеток/нейтрофилов. Это может быть достигнуто, например, при помощи биспецифических моноклональных антител или искусственных рецепторов Т-клеток.

Для лечения вышеуказанных состояний соединения по настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами в терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (средств для поддерживающей терапии) включают без ограничения:

координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;

таксановые соединения, например паклитаксел, частицы паклитаксела, связанные с белком (Abraxane™), или доцетаксел;

ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения, например, иринотекан, SN38, топотекан, топотекан hcl;

ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпидофиллотоксины или подофиллотоксиновые производные, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;

противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;

противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;

алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;

противоопухолевые антрациклиновые производные, например, даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;

молекулы, которые целенаправленно воздействуют на IGF-1-рецептор, например пикроподофилин;

тетракарциновые производные, например тетрокарцин А;

глюкокортикоиды, например преднизон;

антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело CD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;

антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;

ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;

дифференцирующие средства, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты, (RAMBA), например аккутан;

ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин или децитабин;

антифолаты, например преметрексед динатрия;

антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;

антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозин арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;

средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, TW 37 или декановая кислота;

тубулин-связывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;

ингибиторы киназ (например, ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), MTKI (многоцелевые ингибиторы киназ), ингибиторы mTOR), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;

ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;

ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например, бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин А, вориностат;

ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN.41 или бортезомиб;

- 63 045894 йонделис;

ингибиторы теломеразы, например теломестатин;

ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;

рекомбинантные интерлейкины, например, альдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферональфа 2а, интерферон-альфа 2b, пегинтерферон-альфа 2b;

MAPK-ингибиторы;

ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;

триоксид мышьяка;

аспарагиназу;

стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;

агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;

талидомид, леналидомид;

меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа;

миметики BH3, например АВТ-737;

ингибиторы MEK, например PD98059, AZD6244, CI-1040;

аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа); интерлейкин-11;

опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;

стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат;

ингибиторы гликолиза, такие как 2-дезоксиглюкоза;

ингибиторы mTOR, такие как рапамицины и рапалоги, и ингибиторы mTOR-киназы;

ингибиторы PI3K и двойные ингибиторы mTOR/PI3K;

ингибиторы аутофагии, такие как хлорохин и гидроксихлорохин;

антитела, которые повторно активируют иммунную реакцию на опухоли, например, ниволумаб (к PD-1), ламбролизумаб (к PD-1), ипилимумаб (к CTLA4) и MPDL3280A (к PD-L1).

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение в соответствии с настоящим изобретением и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.

Одно или несколько других медицинских средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно (например, в отдельных или единых композициях) или последовательно в произвольном порядке. В последнем случае два или более соединений вводятся на протяжении периода и в количестве и способом, которые являются достаточными для гарантирования того, что будет достигнут преимущественный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и схемы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения по настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, на которую оказывают воздействие, и конкретного хозяина, лечение которого осуществляют. Оптимальный способ и порядок введения, а также величины доз и схема могут быть легко определены специалистами в данной области с применением стандартных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.

Весовое соотношение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения в соответствии с настоящим изобретением и другого противоракового средства(противораковых средств), конкретного состояния, лечение которого осуществляют, тяжести состояния, лечение которого осуществляют, возраста, веса, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также других лекарств, которые индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для данного соединения формулы (I) и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.

Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе 1-500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 50-400 мг/м², в частности для цисплатина - в дозе приблизительно 75 мг/м² и для карбоплатина - в дозе приблизительно 300 мг/м² за курс лечения.

Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг на квадратный метр (мг/м²) пло

- 64 045894 щади поверхности тела, например 75-250 мг/м², в частности для паклитаксела - в дозе приблизительно 175-250 мг/м² и для доцетаксела - в дозе приблизительно 75-150 мг/м² за курс лечения.

Камптотециновое соединение преимущественно вводят в дозе 0,1-400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 1-300 мг/м², в частности для иринотекана - в дозе приблизительно 100-350 мг/м² и для топотекана - в дозе приблизительно 1-2 мг/м² за курс лечения.

Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30-300 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 50-250 мг/м², в частности для этопозида в дозе приблизительно 35-100 мг/м² и для тенипозида - в дозе приблизительно 50-250 мг/м² за курс лечения.

Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе 2-30 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности для винбластина - в дозе приблизительно 3-12 мг/м², для винкристина - в дозе приблизительно 1-2 мг/м² и для винорелбина - в дозе приблизительно 10-30 мг/м² за курс лечения.

Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 700-1500 мг/м², в частности для 5-FU - в дозе 200-500 мг/м², для гемцитабина - в дозе приблизительно 800-1200 мг/м² и для капецитабина - в дозе приблизительно 1000-2500 мг/м² за курс лечения.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 120-200 мг/м², в частности циклофосфамид вводят в дозе приблизительно 100-500 мг/м², хлорамбуцил вводят в дозе приблизительно 0,1-0,2 мг/кг, кармустин вводят в дозе приблизительно 150-200 мг/м², а ломустин вводят в дозе приблизительно 100-150 мг/м² за курс лечения.

Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 15-60 мг/м², в частности для доксорубицина в дозе приблизительно 40-75 мг/м², для даунорубицина - в дозе приблизительно 25-45 мг/м², а для идарубицина - в дозе приблизительно 10-15 мг/м² за курс лечения.

Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе от приблизительно 1 до 100 мг в сутки в зависимости от конкретного средства и состояния, лечение которого осуществляют. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно 10-20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.

Антитела преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-5 мг/м² площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг/м²площади поверхности тела, в частности 2-4 мг/м², за курс лечения.

Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или более за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, то это означает, что получали смесь R- и Sэнантиомеров. В том случае, если более 1 стереоцентра присутствует в структуре, каждый стереоцентр, для которого не указана какая-либо конкретная стереохимия, получали в виде смеси R и S.

Специалист в данной области поймет, что обычно после очистки в колонке требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением требуемого соединения или промежуточного соединения.

Примеры

Здесь и далее термин кт, к.т. или кт означает комнатную температуру; Me означает метил; МеОН означает метанол; Et означает этил; EtOH означает этанол; NaH означает гидрид натрия; DEAD означает диэтилазодикарбоксилат; НМРТ означает гексаметилфосфора триамид; Boc₂O означает трет-бутоксикарбонила ангидрид; ButONO означает трет-бутилнитрит; TosOH означает 4метилбензолсульфоновую кислоту; TosCl означает 4-метилбензолсульфонилхлорид (также птолуолсульфонилхлорид); СМВР означает цианометилентрибутилфосфоран; DBAD означает дитрет-бутилазодикарбоксилат; LAH означает алюмогидрид лития; NaBH(AcO)₃ или NaBH(OAc)₃ означает триацетоксиборгидрид натрия; EtOAc означает этилацетат; TEA или Et₃N означает триэтиламин; DCM означает дихлорметан; q.s. означает сколько нужно; Пром. соед. означает промежуточное соединение; MeCN или ACN означает ацетонитрил; DMF означает N,Nдиметилформамид; DMA означает N.N-диметилацет-амид; DMF-DMA означает N,Nдиметилформамида диметилацеталь; Pd(dppf)Cl₂ означает [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); THF означает тетрагидрофуран; C₃₄H₂₈FeP₂.Cl₂Pd означает [1,1'-бис- 65 045894 (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); i-PrOH или iPrOH означает 2-пропанол; LC означает жидкостную хроматографию; LCMS означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию; HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; Пром. соед. означает промежуточное соединение; prep-HPLC означает препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию; m-CPBA означает мета-хлорпероксибензойную кислоту; TFA означает трифторуксусную кислоту; т. пл. означает температуру плавления; RP означает обращенную фазу; мин означает минуту(минуты); ч означает час(ы); РЕ означает петролейный эфир; об./об. означает отношение объема к объему; Celite® означает диатомитовую землю; DMSO означает диметилсульфоксид; SFC означает сверхкритическую флюидную хроматографию; DIPE означает диизопропиловый эфир; dppf' или DPPF означает 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен; DIPEA или DIEA означает N,Nдиизопропилэтиламин; PPh3 означает трифенилфосфин; Et2O означает диэтиловый эфир; Pd/C означает палладий на угле; Pt/C означает платину на угле; Pd(OH)₂/C означает гидроксид палладия на угле; СРМЕ означает циклопентилметиловый эфир; Pd₂(dba)3 означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий; DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат; TMSCF3 означает триметил(трифторметил)силан; TBAF означает тетрабутиламмония фторид; фунт/кв.дюйм означает фунт-силу на квадратный дюйм; Et4NCl означает тетраэтиламмония хлорид; экв. означает эквиваленты); Pd(OAc)2 означает ацетат палладия(П); АсОН означает уксусную кислоту; DMAP означает 4-(диметиламино)пиридин; t-BuOK, tBuOK или KOtBu означает трет-бутоксид калия; периодинан Десс-Мартина означает 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(Ш)-он; TBDMSCl означает трет-бутилдиметилсилилхлорид; PPh₃-полимер или PPh₃-pol означает полимерсвязанный трифенилфосфин; Ph₃PCH₃Br означает метилтрифенилфосфония бромид; Bn означает бензил; Bz означает бензоил; p-TSA означает 4-метилбензолсульфоновую кислоту; BF₃.Et₂O означает комплекс бора трифторида-этилового эфира; 9-BBN означает 9-борабицикло[3.3.1]нонан; Pd-118 означает дихлор[1,1'бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(П); и TLC означает тонкослойную хроматографию; prep-TLC означает препаративную TLC; p-MeC6H₄SO₃H.H₂O означает пара-толуолсульфоновой кислоты гидрат; РМВ означает пара-метоксибензил; KOAc означает ацетат калия; PTSA - паратолуолсульфоновая кислота; МТВЕ означает метил-трет-бутиловый эфир; Rh(acac)(eth)2 означает ацетилацетонатобис^этиле^родийф; (S)-MonoPhos означает ^)-Н№диметилдинафто[2,1-0:Г,2'F][1,3,2]диоксафосфепин-4-амин; Tf₂O означает ангидрид трифлатной кислоты; MeI означает метилйодид; Me₂NH означает диметиламин; Me₂NH-HCl означает диметиламин-соляная кислота; Me4NCl означает тетраметиламмония хлорид; MeONa означает метоксид натрия; Ts означает тозил; MsCl означает мезилхлорид; DIBAH означает диизобутилалюминия гидрид; TBDMS означает третбутилдиметилсилил; Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ означает [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(И), комплекс с дихлорметаном; РРА означает полифосфорную кислоту; NH2Bn означает бензиламин; Pd(PPh₃)₂Cl₂ означает дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П).

Промежуточные соединения, содержащие двойную связь с заместителями, которые могут быть в Еили Z-конфигурации, показаны в одной конкретной конфигурации в экспериментальной части ниже. Однако, если точно не указано (Е) или (Z), неизвестно, получали ли эти промежуточные соединения в Еили Z-конфигурации или в виде смеси соединений обеих конфигураций. Например, промежуточные соединения 24-26, 29-31, 72-76 и промежуточные соединения 79-88 могут быть в Е- или Z-конфигурации или же могут быть их смесями.

Например, промежуточные соединения 44, 97-100, 136-138, 150 и соединения 55, 57, 57а и 61 получали в Е-конфигурации и точно указаны как (Е) в экспериментальной части ниже.

Для промежуточных соединений, которые применяли на следующей стадии реакции в качестве неочищенного или частично очищенного промежуточного соединения, рассчитанные мольные количества (в некоторых случаях указанные при помощи ~) указаны в протоколах реакций, описанных ниже, или, альтернативно, указаны теоретические мольные количества.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1. Получение промежуточного соединения 1

Промежуточное соединение 1

В смесь 6-хлор-7-деазапуринбета^-рибозида (25,0 г, 87,5 ммоль) в ацетоне (330 мл) добавляли 2,2диметоксипропан (18,2 г, 175 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (TosOH) (1,51 г, 8,75 ммоль) одной порцией при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°C. Реакцию гасили медленным добавлением насыщенного NaHCO₃ (100 мл), а затем экстрагирова

- 66 045894 ли этилацетатом (125 мл х 5). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (120 мл), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: DCM/этилацетат от 1:0 до 2:1) с получением неочищенного промежуточного соединения 1 (38,0 г) в виде светло-желтой смолы.

Пример А2. Получение промежуточного соединения 3

В раствор 5-О-трет-бутилдиметилсилил-2,3-о-изопропилиден-0-рибофуранозы (промежуточного соединения 2) (24,3 г, 79,8 ммоль) в CCl₄ (12,8 мл, 133 ммоль) и толуоле (200 мл) добавляли по каплям НМРТ при -50°C в течение 30 мин. После перемешивания смеси при -50°C в течение 2 ч реакционную смесь быстро промывали ледяным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и сразу же добавляли в интенсивно перемешанную смесь порошкообразного KOH (6,5 г, 117 ммоль), 2,4-дихлор-7Ьпирролопиримидина (10,0 г, 53 ммоль), трис-(3,6-диоксагептил)амина (8,27 мл, 26,6 ммоль) и толуола (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали 250 мл раствора NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (300 мл х 2). Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат от 25:1 до 15:1). Фракции продуктов собирали и выпаривали растворитель с получением требуемого промежуточного соединения 3 (6,50 г, неочищенное).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, анало гичного использованному для получения промежуточного соединения 3, используя соответствующие исходные материалы (табл. 1).

Таблица 1

- 67 045894

Пример A3. Получение промежуточного соединения 6

Промежуточное соединение 3 (7,00 г, 14,8 ммоль) растворяли в смеси растворителей из уксусной кислоты, воды и THF в соотношении 13:7:3 (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении при 60°C с получением 6,8 г неочищенного промежуточного соединения 6 вместе с побочным продуктом. В раствор вышеуказанного неочищенного продукта в ацетоне (50 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (5 мл, 42 ммоль) и 4метилбензолсульфоновой кислоты моногидрат (13 мг, 0,07 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлением ниже 30°C. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиентное элюирование: EtOAc/петролейный эфир от 1/10 до 1/3) на силикагеле с получением требуемого промежуточного соединения 6 (3,02 г, выход 34%).

Пример А4. Получение промежуточного соединения 7

Промежуточное соединение 4 Промежуточное соединение 7

В раствор промежуточного соединения 4 (9,50 г, 20,9 ммоль) в THF (82 мл) добавляли 1 М раствор TBAF в THF (41,8 мл, 41,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали досуха. Остаток поглощали водой и экстрагировали DCM (150 мл х 2). Органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 4/1) с получением требуемого промежуточного соединения 7 (3,68 г, выход 88%).

Нижеприведенное промежуточное соединение получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 7, используя соответствующие исходные материалы (табл. 2).

- 68 045894

Таблица 2

Пример А5. Получение промежуточного соединения 10

Промежуточное соединение 10

Стадия а)

Пропан-2-ол/Н20 (7:1) 90°С, 23 часа

2) 1 М HCI

50°С, 2 часа Промежуточное соединение 9

В смесь 4,6-дихлор-5-(2,2-диэтоксиэтил)пиримидина (14,0 г, 52,8 ммоль) и (1R,2S,3R,5R)-3-амино5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диола гидрохлорида (10,7 г, 58,1 ммоль) в пропан^-оле/Н^ (208 мл, 7:1) добавляли Et₃N (13,4 г, 132 ммоль) одной порцией при 25°C в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 90°C в течение 23 ч. Смесь охлаждали до 50°C и медленно добавляли 4М HCl (24 мл, 106 ммоль). Остаток затем перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и медленно добавляли NaHCO₃ (14 г, 100 ммоль). Добавляли этилацетат (230 мл) с последующим добавлением полунасыщенного раствора NaHCO₃ (q.s.). Органическую фазу выделяли, а водную фазу экстрагировали этилацетатом (230 мл х 2). Объединенную орагническую фазу сушили над безводным MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 9 в виде желтого твердого вещества (17,4 г, количественный выход за 2 стадии). Неочищенный продукт непосредственно использовали как есть на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Стадия b)

Промежуточное соединение 9 Промежуточное соединение 10

В смесь промежуточного соединения 9 (17,4 г, ~52,7 ммоль) в ацетоне (250 мл) добавляли 2,2диметоксипропан (11,0 г, 105 ммоль) и TsOH.H₂O (908 мг, 5,27 ммоль) одной порцией при 25°C в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 25°C и раствор концентрировали под вакуумом, медленно гасили насыщенным NaHCO₃ (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Остаток очи

- 69 045894 щали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: DCM/этилацетат от 1/0 до 2/1) с получением промежуточного соединения 10 в виде светло-желтой смолы (15,5 г, выход 89%).

Пример A6. Получение промежуточного соединения 14

ВпО ОВп

Стадия а)

Промежуточное соединение 10 ii-BuLi

THF, -78 °C

Промежуточное соединение 11

В высушенную в печи колбу загружали 7-бром-4-(метилтио)пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин (45,0 г, 184 ммоль) и сухой THF (1,20 л) в атмосфере N2. Желтый раствор охлаждали до -78°C с образованием желтой суспензии. n-BuLi (2,5 М, 79,6 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь в течение периода 25 минут при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч с образованием желтокоричневого раствора. Предварительно охлажденный раствор промежуточного соединения 10 (84,0 г, 201 ммоль) в сухом THF (800 мл) в другой колбе (-78°C) добавляли к раствору в атмосфере N2. Полученный красно-коричневый раствор перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. Получали параллельно 2 партии. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (300 мл) при -78°C, а затем смесь нагревали до 10°C. Смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток загружали на силикагель, затем очищали колоночной хроматографией (SiO₂, градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 3:1) с получением промежуточного соединения 11 (149 г, выход 56%) в виде оранжевой смолы.

Стадия b)

Промежуточное соединение 11 Промежуточное соединение 12

В перемешанный раствор промежуточного соединения 11 (74,0 г, 127 ммоль) и триэтилсилана (59,9 г, 515 ммоль) в DCM (1,80 л) добавляли BF₃.Et₂O (90,9 г, 640 ммоль) по каплям при -30~-20°C. Получали параллельно 2 партии. Полученный оранжевый раствор перемешивали при температуре от -30 до -20°C в течение 4,5 ч. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (2,5 л) при интенсивном перемешивании (выделение газа). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали DCM (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл х 2), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование: петролейный эфир:этилацетат: от 12:1 до 8:1) с получением промежуточного соединения 12 в виде светло-желтой смолы (125,7 г, выход 83%).

Стадия с)

Промежуточное соединение 12 Промежуточное соединение 13

М BCl₃ в CH₂Cl₂ (860 мл, 860 ммоль) добавляли по каплям при -78°C в перемешанный раствор промежуточного соединения 12 (75,0 г, 132 ммоль) в DCM (1,20 л) по каплям в течение периода 2,5 ч в

- 70 045894 атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до -40°C. Реакционную смесь выливали в МеОН (2,5 л, 20°C) при перемешивании. Полученный красный раствор перемешивали в течение 3 ч. В смесь добавляли воду (250 мл) и оставляли при 20°C на 16 ч. Раствор порциями осторожно выливали на твердый NaHCO₃ (500 г) при интенсивном перемешивании (выделение газа, цвет смеси менялся с оранжево-красного на желтый). Полученную суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток диспергировали в iPrOH/CH₂Cl₂ (1:3, 1 л), затем фильтровали (для удаления некоторого количества неорганической соли) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с петролейным эфиром (500 мл х 3) с получением неочищенного промежуточного соединения 13 (40,2 г, неочищенное) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Стадия d)

Смесь R и S

Промежуточное соединение 14

В суспензию промежуточного соединения 13 (40,2 г, неочищенное) и 2,2-диметоксипропана (34 мл, 277 ммоль) в ацетоне (600 мл) добавляли TsOH.H₂O (5,92 г, 31,10 ммоль, 0,23 экв.) при 25°C (рН 2). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. После охлаждения до 25°C реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом (500 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование: CH₂Cl₂/этилацетат от 10/1 до 6/1). Фракции, содержащие желаемое промежуточное соединение 14, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (28 г, приблизительно 80% чистоты) снова очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат: от 20/1 до 4/1). Требуемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли CH2Cl2 (15 мл), затем добавляли петролейный эфир/этилацетат (4:1, 200 мл). Смесь концентрировали до приблизительно 150 мл, и при этом осаждались твердые вещества. Взвесь разбавляли петролейным эфиром до приблизительно 400 мл и перемешивали в течение 16 ч при 20°C. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали петролейным эфиром/этилацетатом (20/1, 100 мл). Твердые вещества собирали и сушили под высоким вакуумом с получением чистого промежуточного соединения 14 в виде белого твердого вещества (18,6 г, выход 42% за 2 стадии).

Пример А7. Получение промежуточного соединения 15

Промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение 15

Промежуточное соединение 1 (10,0 г, -28,6 ммоль), TEA (12 мл, 85,7 ммоль) и DMAP (0,70 г, 5,71 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл). Добавляли п-толуолсульфонилхлорид (10,9 г, 57,1 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В вышеуказанный раствор добавляли воду (100 мл). Водный слой экстрагировали DCM (100 мл х 3). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование: петролейный эфир/EtOAc от 1/0 до 3/1). Фракции продуктов собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 15 в виде желтого масла (14,5 г, выход 97%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 15, используя соответствующие исходные материалы (табл. 3).

- 71 045894

Таблица 3

Пример А8. Получение промежуточного соединения 18

Промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение 18

Промежуточное соединение 1 (100,0 г, теоретически 307 ммоль) растворяли в 400 мл 1,4-диоксана. Затем добавляли 400 мл аммиачной воды (на основе 28-30% NH₃). Смесь перемешивали в герметично закупоренной пробирке при 100°C в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом для удаления половины растворителя. Добавляли воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл х 2), сушили и концентрировали с получением промежуточного соединения 18 в виде белого твердого вещества (93 г, выход 93%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 18, используя соответствующие исходные материалы (табл. 4).

Таблица 4

- 72 045894

Пример А9. Получение промежуточного соединения 23

nh₂ ci Аммиачная вода

THF, 100 °C, 164 но он

BzO OBz

Стадия а

11ромезну точное соединение 21 Промежуточное соединение 22

В раствор промежуточного соединения 21 (6,6 г, 9,75 ммоль) в THF (130 мл) добавляли аммиак (28% в H₂O, 65 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C (используя автоклав) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток поглощали водой (100 мл) и DCM (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Слои разделяли и водный слой снова промывали DCM (100 мл) для удаления примесей. Водный слой фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Остаток очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: DCM/MeOH от 95:5 до 90:10). Собирали требуемые фракции и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 22 (3,4 г, неочищенное). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Стадия b

В смесь промежуточного соединения 22 (1,0 г, неочищенное) в ацетоне (32 мл) добавляли 2,2диметоксипропан (1,78 мг, 14,5 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,61 г, 3,19 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили медленным добавлением насыщенного NaHCO₃ (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (50 мл х 5). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (120 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 23 (0,80 г, неочищенное). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Пример А10. Получение промежуточного соединения 24

Промежуточное соединение 18 (10,0 г, 32,6 ммоль) растворяли в THF (200 мл). Затем добавляли диметилформамид-диметилацеталь (DMF-DMA) (5,84 г, 49,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с EtOAc (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, водный - экстрагировали EtOAc (200 мл х 1), объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением требуемого промежуточного соединения 24 в виде желтого твердого вещества (10,5 г, выход 85%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 24, используя соответствующие исходные материалы (табл. 5).

- 73 045894

Таблица 5

Пример А11

Стадия а

Промежуточное соединение 18 Промежуточное соединение 2 7

В смесь промежуточного соединения 18 (88,0 г, 287 ммоль) и имидазола (39,1 г, 575 ммоль) в DMF (300,0 мл) добавляли TBDMSCl (52,0 г, 345 ммоль) одной порцией при 0°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли воду (500 мл) и смесь экстрагировали

EtOAc (800 мл х 3). Органический слой промывали солевым раствором (500 мл). Затем органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали органическую фазу под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат 1:1). Желаемую фракцию концентрировали с получением промежуточного соединения 27 в виде масла (120 г, выход 96%).

Стадия b

Промежуточное соединение 27 Промежуточное соединение 28

В раствор промежуточного соединения 27 (12,4 г, -24,4 ммоль) и DMAP (0,30 г, 2,44 ммоль) в THF (50 мл) добавляли (Вос)₂О (13,3 г, 61,0 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем 1 М раствор TBAF в THF (24,4 мл, 24,4 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 250 мл воды и экстрагировали этилацетатом (250 мл х 2). Органический слой промывали (водой) и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование: этилацетат/гептан=50/50). Желаемую фракцию собирали и остаток перемешивали в гептане. Твердый продукт отфильтровывали и сушили при к.т. при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 28 (10,2 г, выход 83%) в виде твердого продукта.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 28, используя соответствующие исходные материалы (табл. 23).

- 74 045894

Таблица 23

Пример А12. Получение промежуточного соединения 29

Промежуточное соединение 29

В реакционную смесь промежуточного соединения 24 (15,0 г, 41,7 ммоль), Et₃N (11,6 мл, 83,3 ммоль) и DMAP (509 мг, 4,17 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (8,74 г, 45,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду (100 мл), отделяли органический слой, а водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 29 в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 29, используя соответствующие исходные материалы (табл. 6)

Таблица 6

Пром. соед.	Структура	Исходный материал
30	г-°ч о' XQ Q οΆ J z-\ z <' Z—/	Промежуточное соединение 25
31	/ A z \-z Г y~ С/^zYv oh°X о'	Промежуточное соединение 26
32	°_νΆ ч г ° м .оЛгк ) Ό ^ХО^{х 4}Q—*	Промежуточное соединение 28

- 75 045894

Пример A12b. Получение промежуточного соединения 32

Промежуточное соединение 28 (4,5 г, 8,89 ммоль), TEA (2,70 г, 26,6 ммоль), DMAP (0,54 г, 4,4 ммоль) и DCM (40 мл) перемешивали на ледяной бане. Добавляли п-толуолсульфонилхлорид (3,39 г, 17,8 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой выпаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 98% DCM 2% МеОН) с получением промежуточного соединения 32 (5,6 г, выход 95%).

Пример А13. Получение промежуточного соединения 33

Промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение 33

В смесь промежуточного соединения 1 (2,00 г, теоретически 6,18 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (5,24 г, 12,36 ммоль) одной порцией при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. В смесь добавляли Na₂S₂O₃ (4 г) в насыщенном NaHCO₃ (20 мл) и пере мешивали в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали DCM (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенном солевым раствором (20 мл х 2), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 33 (1,80 г, неочищенное) в виде светло-желтой смолы. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 33, используя соответствующие исходные материалы (табл. 7).

- 76 045894

Таблица 7

Пример А14. Получение промежуточного соединения 37

Промежуточное соединение 33 Промежуточное соединение 37

В раствор промежуточного соединения 33 (6,5 г, неочищенное, ~ 15,46 ммоль) в THF (200 мл) добавляли по каплям MeMgBr (1 M, 18,55 мл, 18,55 ммоль) при -78°C в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (градиентное элюирование: петролейный эфир/EtOAc от 40:1 до 10:1). Собирали требуемые фракции и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 37 в виде светло-желтого масла (700 мг неочищенного и 3 г очищенного с большим количеством примесей).

Пример А15. Получение промежуточного соединения 38

Способ 1

В смесь метилтрифенилфосфония бромида (4,87 г, 13,62 ммоль) в THF (500 мл) добавляли t-BuOK (11,4 мл, 1 M в THF, 1,27 г, 11,35 ммоль,) по каплям при 0°C в атмосфере N2. Суспензия становилась ярко-желтой, и ее перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, а затем нагревали до 25°C в течение 0,5 ч. Смесь охлаждали до -40°C. Раствор промежуточного соединения 35 (1,46 г, теоретически 4,54 ммоль) в THF (130,0 мл) добавляли по каплям, а затем перемешивали при -20°C в течение 1 ч, после этого смесь нагревали до 25°C в течение 2 ч. В смесь добавляли насыщенный NH4C1 (300 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали DCM (300 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г SepaFlash® колонка для флэш-хроматографии на силикагеле, градиентное элюирование: от 0 до 15% этилацетата/петролейного эфира). Требуемые фракции объединяли и выпаривали растворитель. Промежуточное соединение 38 получали в виде грязно-белого твердого вещества (530 мг, выход 36%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 38 (способ 1), используя соответствующие исходные материалы (табл. 8).

- 77 045894

Таблица 8

Способ 2

Промежуточное соединение 35 Промежуточное соединение 38

Раствор промежуточного соединения 35 (10,0 г, теоретически 31,1 ммоль) в THF (100 мл) добавляли по каплям в атмосфере N₂ в течение периода 30 мин в раствор бис-(йодцинк)метана в THF (180 мл, 0,31 М, 55,9 ммоль, полученный согласно процедуре, описанной в Tetrahedron 2002, 58, 8255-8262), при этом перемешивание продолжали до полного превращения (приблизительно 2 ч). Реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl, во время чего наблюдали образование соли. Перед экстракцией (EtOAc, 2x200 мл) соли снова растворяли добавлением водного раствора аммиака (25%). Объединенные органические фазы промывали водным раствором бисульфита натрия и солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/EtOAc 95/5) с получением промежуточного соединения 38 в виде грязно-белого твердого вещества (6,9 г, 66%).

Способ 3.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 408

F

Промежуточное соединение 408

Ацетилацетонатобис-(этилен)родий(1) (0,837 г, 3,24 ммоль) и (К)-\,\-диметилдинафто[2,1-1):Г,2'F][1,3,2]диоксафосфепин-4-амин (2,91 г, 8,11 ммоль) растворяли в EtOH (625 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре и продували газообразным азотом в течение 15 мин. Затем добавляли (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-дигидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-он (25 г, 162,16 ммоль) и винилтрифторборат калия (45,73 г, 324,33 ммоль), а далее реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч.

Реакционную смесь (суспензию) охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали через подушку из целита и промывали этанолом. Растворители из фильтрата выпаривали. Добавляли 1 л гептана в остаток. Полученную суспензию отфильтровывали через подушку из целита и промывали гептанами с получением в результате темно-коричневого твердого остатка. Фильтрат промывали три раза 300 мл NH4OH, промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата с получением промежуточного соединения 408 (16,18 г, выход 51%).

- 78 045894

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 409

Раствор промежуточного соединения 408 (16,18 г, 82,58 ммоль) в THF (200 мл) добавляли по каплям в перемешанный раствор алюмогидрида лития 1 М в THF (24,78 мл, 1 М, 24,78 ммоль) в THF (400 мл) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением по каплям ацетона (6,1 мл), а затем 50 мл воды при -78°C. По завершению добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры, а затем добавляли 400 мл EtOAc. Смесь интенсивно перемешивали. Органический слой отделяли, промывали три раза водой, промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Остаток растворяли в этилацетате и очищали на колонке с SiO₂, тип Grace Reveleris SRC, 80 г, Si 40, на системе очистки Armen Spot II Ultimate с использованием этилацетата и гептана в качестве элюента в градиенте, начиная со 100% гептанов и заканчивая 50% гептана и 50% этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворители с получением промежуточного соединения 409 (10,77 г, выход 71%).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 410

Промежуточное соединение 410

Раствор Tf₂O (13,31 мл, 1,71 г/мл, 80,93 ммоль) в безводном DCM (60 мл) добавляли по каплям в смесь промежуточного соединения 409 (9,94 г, 53,95 ммоль) и безводного пиридина (85 мл) в безводном DCM (140 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли 75 мл холодной воды. Слои разделяли и органический слой промывали три раза 75 мл воды, сушили над MgSO₄, фильтровали, выпаривали растворители и совместно выпаривали с 200 мл толуола. Остаток растворяли в гептане и этилацетате и очищали на колонке SiO₂, тип Grace Reveleris SRC, 40 г, Si 40, на системе очистки Armen Spot II Ultimate с использованием этилацетата и гептана в качестве элюента в градиенте, начиная со 100% гептана и заканчивая 50% гептана и 50% этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворители с получением промежуточного соединения 410 (13,0 г, выход 67%).

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 411

Промежуточное соединение 411

Смесь 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-О]пиримидина (100 г, 651 ммоль) и KOtBu (73,07 г, 651 ммоль) в THF (1 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин до получения прозрачного раствора. Выпаривали растворители. Остаток растирали в DIPE. Белые твердые вещества отфильтровывали и сушили под вакуумом при 30°C с получением промежуточного соединения 411 (112,6 г, выход 90%).

- 79 045894

Стадия 5. Получение промежуточного соединения 38

CI

Промежуточное соединение 410 Промежуточное соединение 38

Раствор промежуточного соединения 410 (13 г, 41,1 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли по каплям в перемешанный раствор промежуточного соединения 411 (7,88 г, 41,1 ммоль) в DMF (150 мл) при 0°C. По завершению добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 18 ч. Добавляли другое количество промежуточного соединения 411 (1,57 г, 8,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в химический стакан со льдом и водой (~0,5 л). Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч, а затем отфильтровывали. Остаток промывали три раза водой, а затем сушили под вакуумом при 50°C с получением промежуточного соединения 38 в виде белого твердого вещества (8,75 г, выход 65%).

Пример А54. Получение промежуточного соединения 433

Промежуточное соединение 38 Промежуточное соединение 433

Раствор промежуточного соединения 38 (18,3 г, 57,22 ммоль) в смеси водного аммиака (25%, 100 мл) и THF (100 мл) нагревали в герметичном металлическом сосуде под давлением при 110°C до полного превращения (~16 ч). Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры, после чего добавляли этилацетат и солевой раствор. Оба слоя разделяли, водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 433 в виде светло-желтого твердого вещества (17,2 г, 100%), которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 433, используя соответствующие исходные материалы (табл. 24).

Таблица 24

Пром. соед.	Структура	Исходные материалы
487	\\ /=\ 1 у С·	Промежуточное соединение 38 метиламин
490	%	Пр омежуточное соединение 39 метиламин

- 80 045894

Пример А16. Получение промежуточного соединения 41

ДИМЕТИЛ-(1 -ДИАЗО-2^С| ОКСОПРОПИЛ)ФОСФОНАТ

Промежуточное соединение 33 _{π λ} ., ^{r J} Промежуточное соединение 41

В раствор трет-бутоксида калия (1,28 г; 11,4 ммоль) в THF (30 мл) при -78°C добавляли раствор диметил-(1-диазо-2-оксопропил) фосфоната (1,72 г; 11,4 ммоль) в THF (5 мл). Раствор перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли раствор промежуточного соединения 33 (1,90 г; теоретически 5,87 ммоль) в THF (20 мл). Обеспечивали нагревание раствора до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли воду и EtOAc, отделяли органический слой, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остатки очищали препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы по 15-40 мкм, 80 г Grace, загрузка DCM, подвижная фаза, градиентное элюирование: гептан: 10% МеОН в EtOAc от 90:10 до 70:30). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 41 в виде бесцветного масла (1,08 г, выход 58%).

Пример А17. Получение промежуточного соединения 43

Промежуточное соединение 42 Промежуточное соединение 43

В раствор промежуточного соединения 42 (9,2 г, 34,114 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли 2,2диметоксипропан (7,1 г, 68,118 ммоль) и p-TSA (1,8 г, 10,184 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Обрабатывали реакционную смесь водным NaHCO₃ (рН до 7-8), затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат от 8/1 до 2/1). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 43 в виде бледно-желтого твердого вещества (9,5 г, выход 90%).

Пример А18. Получение промежуточного соединения 44

Промежуточное соединение 44 (70% в течение двух стадий)

Промежуточное соединение 1

Раствор промежуточного соединения 1 (2,00 г, теоретически 6,18 ммоль) в DCM (30,00 мл) добавляли по каплям в суспензию периодинана Десс-Мартина (3,14 г, 7,41 ммоль) в DCM (30,00 мл) при 0°C в атмосфере N2. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали до окончания окисления (2 ч). Затем добавляли МеОН (60 мл) и тозилгидразид (1,50 г, 8,03 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, органическую фазу отделяли и промывали насыщенным Na₂CO₃, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: дихлорметан/метанол от 100:0 до 98,5:1,5). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 44 в виде белого порошка (2,60 г, выход 70%; (Е)).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 44, используя соответствующие исходные материалы (табл. 25).

- 81 045894

Таблица 25

Пример А55. Получение промежуточного соединения 224

N

Дон '(4 экв.) diad(2,5 экв.), РР^з (2,5 экв.) .

THF, к. т., 1 ч

DIBAH, DCM 78°С, 2,5 ч _г __ „ Промежуточное соединение 222

Промежуточное соединение 2 п-толуолсульфонил

MeOH/DCM, к. т„ 40 мин гидразид _Tshnn ^С|(1,3 экв.)

Промежуточное соединение 223 Промежуточное соединение 224

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 222.

DIAD (7,6 мл, 38,4 ммоль, 2,5 экв.) добавляли в раствор промежуточного соединения 2 (5,0 г, 15,3 ммоль, 1,0 экв.), трифенилфосфина (10,0 г, 38,4 ммоль, 2,5 экв.) и циангидрина ацетона (5,6 мл, 61,4 ммоль, 4,0 экв.) в безводном THF (75 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали нормально-фазовой флэшхроматографией при помощи гептана и DCM в качестве элюента (колонка SiO₂, градиент: от 50% до 100% DCM, изократический 100% DCM), а затем препаративной обращенно-фазовой флэшхроматографией при помощи ацетонитрила и воды с 0,2% NH4HCO₃ в качестве элюента с получением промежуточного соединения 222 в виде белого твердого продукта (2,8 г, 8,5 ммоль, выход 55%).

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 223 и промежуточного соединения 224.

Раствор промежуточного соединения 222 (1,54 г, 4,6 ммоль, 1 экв.) в безводном DCM сушили в течение ночи над молекулярными ситами и фильтровали. Фильтрат охлаждали до -78°C, а затем добавляли по каплям 1 М DIBAH в DCM (4,6 мл, 4,6 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C, затем добавляли дополнительное количество 1 М DIBAH в DCM (0,46 мл, 0,46 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали в течение еще 1,5 ч, далее гасили ацетатом натрия (4,2 г, 51,2 ммоль, 11,1 экв.) и уксусной кислотой (4,2 мл, 73,4 мл, 16,0 экв.) в смеси воды/THF (57 мл/12 мл). После гашения охлаждающую баню убирали и смесь перемешивали, пока весь лед не растает. Слои разделяли, а затем водную фазу дважды экстрагировали DCM (30 мл). Органические фазы объединяли, промывали дважды солевым раствором, сушили над MgSO₄ и фильтровали. В полученный фильтрат, содержащий промежуточное соединение 223, добавляли МеОН (50 мл), п-толуолсульфонилгидразид (1,1 г, 6,0 ммоль, 3 экв.), а затем перемешивали при к.т. в течение 40 мин. Реакционную смесь промывали три раза насыщ. NaHCO₃, дважды солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали нормально-фазовой флэш-хроматографией при помощи гептана и EtOAc в качестве элюента (градиент: от 40% до 60% EtOAc) с получением неочищенного продукта. Смесь дополнительно очищали нормально-фазовой флэш-хроматографией при помощи EtOAc и гептана в качестве элюента (колонка SiO₂, градиент: от 40% до 60% EtOAc) с получением промежуточного соединения 224 (0,5 г, 0,6 ммоль, выход: 14%).

- 82 045894

Пример А19. Получение промежуточного соединения 45

Промежуточное соединение 1 (300 мг, теоретически 0,921 ммоль), 7-хинолинол (160 мг, 1,11 ммоль) и полимерсвязанный трифенилфосфин (загрузка трифенилфосфина ~3 ммоль/г, 0,8 г, 2,4 ммоль) перемешивали в безводном THF (12 мл) в атмосфере N2. Затем DIAD (0,465 г, 2,30 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли. Остаток промывали МеОН. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 3/1). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением неочищенного промежуточного соединения 45 в виде масла (342 мг).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 45, используя соответствующие исходные материалы (табл. 9).

Таблица 9

- 83 045894

- 84 045894

- 85 045894

Пример A19b. Получение промежуточного соединения 59

Диизопропилазодикарбоксилат (0,221 мл, 1,125 ммоль) добавляли по каплям в перемешанную суспензию промежуточного соединения 1 (0,27 г, 0,80 ммоль), 3-бромхинолин-7-ола (0,18 г, 0,80 ммоль) и трифенилфосфиновой смолы (0,375 г, 3 ммоль/г, 1,125 ммоль) в THF (8 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку Dicalite. Остаток промывали метанолом. Растворители из фильтрата выпаривали. Остаток использовали как таковой на следующей стадии.

Пример А20. Получение промежуточного соединения 61

Промежуточное соединение 61

Промежуточное соединение 1

Смесь промежуточного соединения 1 (2,46 г, теоретически 7,54 ммоль), 2-метилхинолин-7-ола (1,2 г, 7,54 ммоль) и PPh3 (5,93 г, 22,6 ммоль) в сухом THF (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2. Добавляли по каплям DIAD (4,57 г, 22,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В смесь добавляли воду (80 мл), экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиентное элюирование: EtOAc/петролейный эфир от 1:20 до 1:1). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 61 (3,0 г, неочищенное). Неочищенное промежуточное соединение 61 использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 61, используя соответствующие исходные материалы (табл. 10).

Таблица 10

- 86 045894

64	о гЪ Г У²^z Л1Л< о-* ____/ νθ	а) Пр омежуточное соединение 1 Ь) 8-хинолинол
65	Г pxf гр ^z\ о	а) Промежуточное соединение 1 Ь) 6-изохинолинол
66	^N^^NΛ	а) Пр омежуточное соединение 1 b) 1_Л8-нафтиридин-2-ол
67	О z^^^ г	а) Промежуточное соединение 1 Ь) 2-хлорхинолин-7-ол
68	F	а) Промежуточное соединение 1 Ь) 3- (трифторметил)хинолин-7 ол
69	OlHLz ф О	а) Пр омежуточное соединение 10 Ь) 7-хинолинол
70	S— ^Ν’ Ν // )=/ Ν-Ζ J ν=/ \=N j 'ОН но	а) Промежуточное соединение 14 Ь) 7-хинолинол
515	cP О	а) Промежуточное соединение 1 Ь) сложный метиловый эфир 7-гидрокси-2хинолинкарбоновой кислоты

Пример А21. Получение промежуточного соединения 71

Промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение 71

В раствор промежуточного соединения 1 (1,00 г, ~2,92 ммоль) и 2-нафтола (463 мг, 3,21 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли СМВР (1,15 мл, 4,38 ммоль). Раствор нагревали при 80°C в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом. Остатки очищали препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы по 15-40 мкм, 120 г Grace, осадок DCM, градиент подвижной фазы: гептан/EtOAc от 80/20 до 70/30) с получением промежуточного соединения 11 в виде бесцветной смолы (1,00 г, выход 76%).

- 87 045894

Пример А22. Получение промежуточного соединения 72

Смесь PPh3 (9,07 г, 34,6 ммоль) и DEAD (4,82 г, 27,7 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 24 (5,0 г, теоретически 13,8 ммоль), а далее - 2-хлорхинолин-7-ол (2,98 г, 16,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (элюирование: петролейный эФир/ЕЮАс=5/95). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 72 в виде твердого вещества (6,0 г, выход 83%).

Пример А23. Получение промежуточного соединения 73

Промежуточное соединение 73

В раствор промежуточного соединения 24 (700 мг, теоретически 1,94 ммоль) и 4-метилхинолин-7ола (370 мг, 2,32 ммоль) в THF (20 мл) добавляли трифенилфосфин (624 мг, 2,71 ммоль) и DBAD (711 мг, 2,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 50 г, Merck, сухая загрузка (Celite®) градиент подвижной фазы: от 80% гептана, 18% EtOAc, 2% МеОН до 10% гептана, 81% EtOAc, 9% МеОН) с получением промежуточного соединения 13 в виде грязно-белой пены (697 мг, выход 67%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 73, используя соответствующие исходные материалы (табл. 12).

Таблица 12

- 88 045894

Пример А24. Получение промежуточного соединения 77

Промежуточное соединение 17

Промежуточное соединение 77

Карбонат цезия (2,18 г, 6,70 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 17 (1,15 г, ~2,23 ммоль) и 3-бромхинолин-7-ола (0,5 г, 2,23 ммоль) в DMF (25 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали H2O (100 мл) и фильтровали. Полученный остаток промывали Н₂О (30 мл) и сушили при пониженном давлении с получением требуемого неочищенного промежуточного соединения 77 в виде бледно-желтого твердого вещества (1,1 г).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 77, используя соответствующие исходные материалы (табл. 13).

- 89 045894

Таблица 13

- 90 045894

Пример А25. Получение промежуточного соединения 79

Промежуточное соединение 29 Промежуточное соединение 79

В раствор промежуточного соединения 29 (500 мг, неочищенное, ~0,67 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 3-метоксихинолин-7-ол (187 мг, 0,80 ммоль) и Cs₂O₃ (652 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь гасили водой (80 мл) и экстрагировали DCM (50 мл х 3). Органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения 79 в виде желтого масла (650 мг).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 79, используя соответствующие исходные материалы (табл. 14).

- 91 045894

Таблица 14

- 92 045894

Пример А26. Получение промежуточного соединения 89

Промежуточное соединение 32 (48,3 г, -67,99 ммоль) растворяли в 400 мл DMF. 7-Вг-хинолин-7-ол (16,03 г, -67,98 ммоль) и Cs₂CO₃ (44,33 г, 135,97 ммоль) добавляли в реакционную смесь и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь выливали в 1000 мл холодной воды и экстрагировали EtOAc (2 х 600 мл). Органический слой промывали водой (300 мл х 2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и растворитель концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения 89 (52 г) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 89, используя соответствующие исходные материалы (табл. 26).

- 93 045894

Т аблица 26

- 94 045894

213	jjOOl -π ¹ΥΡ^Νγ0γ^ο°дЛ ^N\H	а) Промежуточное соединение 32 b) Промежуточное соединение 212
215	o_v о / ί Г —z \___XO . c· 1 / \z<O o-** ΓΧ ^ш“ЬО LL. ' '	а) Промежуточное соединение 32 b) 4-(трифторметил)-7- хинолинол
217	.» Ψ °<ssx° \|\| \| A >4^ /==1 ] < Р''ДИ''О \—^N ₄ .N. .0 }—I II T г ο^/ό ^Nx^^N	а) Промежуточное соединение 32 Ь) Промежуточное соединение 216
219	Js^o \^^N 0 1	а) Промежуточное соединение 32 Ь) Промежуточное соединение 218
221	^zO \_)~о №r^ ο·4γ° z cP -L. -/4 4	а) Промежуточное соединение 32 Ь) Промежуточное соединение 220а
227	''o CjOl ypHvY ^Ν\ί^·Ν °'''^''«.	а) Промежуточное соединение 32 Ь) 4-метокси-7-хинолинол
228	О ^°ΛοΓΐ \ί- ^StVy	а) Промежуточное соединение 32 Ь) сложный метиловый эфир 7-гидрокси-З- хинолинкарбоновой кислоты

- 95 045894

Пример А27. Получение промежуточного соединения 90

Смесь промежуточного соединения 15 (893 мг, -1,68 ммоль), 7-хинолинтиола (1,6 г, 3,374 ммоль, неочищенный) и Cs₂CO₃ (1,21 г, 3,72 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл х 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 1/1) с получением требуемого промежуточного соединения 90 (170 мг, выход 20%) в виде грязно-белого твердого вещества.

- 96 045894

Пример А28. Получение промежуточного соединения 91

Промежуточное соединение 33 Промежуточное соединение 91

7-Аминохинолин (Ar-NH₂ на схеме выше) (700 мг, 4,85 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 33 (2,20 г, теоретически 6,80 ммоль) в DCM (45 мл) и уксусной кислоты (278 мкл, 4,85 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,98 г, 14,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Остатки очищали препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы по 15-40 мкм, 80 г Grace, градиент подвижной фазы: от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН) с получением промежуточного соединения 91 в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при отстаивании (1,22 г, выход 56%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 91, используя соответствующие исходные материалы (табл. 15).

Таблица 15

Пример А29. Получение промежуточного соединения 96

Промежуточное соединение 93 Промежуточное соединение 96

В перемешанный раствор промежуточного соединения 93 (1,0 г, 1,88 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (0,151 г, 3,77 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем CH3I (0,141 мл, 2,261 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили выливанием ее в химический стакан со льдом и водой в атмосфере азота. Осадок отфильтровывали с получением осажденного пром. соед. 96. Оставшийся продукт экстрагировали из водного слоя этилацетатом. Отделенный органический слой объединяли с осажденным пром. соед. 96 и затем сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Оста

- 97 045894 ток растворяли в этилацетате и очищали на колонке с SiO2, тип Grace Reveleris SRC, 40 г, Si 40, на системе очистки Grace Reveleris X2, используя гептаны и этилацетат в качестве элюентов в градиенте, начиная со 100% гептанов до 100% этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворители с получением промежуточного соединения 96 (0,51 г, неочищенное). Это промежуточное соединение использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения также получали при помощи того же протокола реакции, который использовали для получения промежуточного соединения 96 (табл. 27).

Таблица 27

Пром. соед.	Структура	Исходные материалы
195		Промежуточное соединение 93
196		Промежуточное соединение 93

Пример A30. Получение промежуточного соединения 97

Промежуточное соединение 38 Промежуточное соединение 9 7

Смесь промежуточного соединения 38 (520 мг, 1,60 ммоль), 7-бромхинолина (390 мг, 1,87 ммоль) и Et₄NCl (261 мг, 1,79 ммоль) в DMF (15,00 мл) дегазировали под вакуумом и продували N2 три раза. В реакционную смесь добавляли DIEA (1,05 г, 8,15 ммоль) и Pd(ОАс)₂ (54,9 мг, 244 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка для флэш-хроматографии на силикагеле SepaFlash®, градиентное элюирование от 100% DCM до 25% этилацетата в DCM) с получением промежуточного соединения 97 в виде грязно-белого твердого вещества (670 мг, выход 91%; (Е)).

Промежуточные соединения в табл. 16 (все в Е-конфигурации) получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 97, используя соответствующие исходные материалы (табл. 16).

Таблица 16

- 98 045894

Пример А31. Получение промежуточного соединения 101

Промежуточное соединение 41 Промежуточное соединение 101

В герметично закупоренной пробирке бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (79,0 мг; 113 мкмоль) и йодид меди(Т) (21,4 мг; 113 мкмоль) добавляли в раствор 7-бромхинолина (468 мг; 2,25 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (8 мл), ранее дегазированный при помощи N2. Реакционную смесь дегазировали при помощи N2 и добавляли Et₃N (1,25 мл; 9,01 ммоль), а затем добавляли промежуточное соединение 41 (1,08 г; 3,38 ммоль) в (4 мл). Реакционную смесь дегазировали при помощи N2, затем нагревали с обратным холодильником (80°C) в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенный продукт разделяли между EtOAc и Н₂О. Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Остатки очищали препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы по 15-40 мкм, 50 г Merck, загрузка DCM, градиент подвижной фазы: от 80% гептана, 20% EtOAc до 50% гептана, 50% EtOAc) с получением промежуточного соединения 101 в виде бледно-желтого масла (304 мг, выход: 27%).

Пример A32. Получение промежуточного соединения 102

Промежуточное соединение 43 Промежуточное соединение 102

В раствор промежуточного соединения 43 (100 мг, 0,323 ммоль) и 7-(бромметил)хинолина (117 мг, 0,387 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли NaH (117 мг, 80% чистоты в минеральном масле, 1,615 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органическую фазу промывали Н₂О (25 мл х 3), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной TLC (петролейный эфир/этилацетат=3/2) с получением промежуточного соединения 102 в виде бесцветного масла (50 мг, чистота 91%, выход 35%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 102, используя соответствующие исходные материалы (табл. 17).

Таблица 17

- 99 045894

Пример А33. Получение промежуточного соединения 103

Карбонат калия (507 мг, 3,67 ммоль) добавляли одной порцией в раствор промежуточного соединения 44 (600 мг, 1,23 ммоль) и хинолин-7-илбориновой кислоты (254 мг, 1,47 ммоль) в диоксане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в атмосфере N₂ в течение 2 ч, после чего обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры. Затем добавляли этилацетат, органическую фазу промывали насыщенным Na₂CO₃ и солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: гептан/этилацетат от 100/0 до 40/60) с получением промежуточного соединения 103 (100 мг, выход 19%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 103, используя соответствующие исходные материалы (табл. 28).

Таблица 28

Пример A34. Получение промежуточного соединения 104

Промежуточное соединение 45 Промежуточное соединение 104

Промежуточное соединение 45 (350 мг, неочищенное, -0,626 ммоль) растворяли в 5 мл диоксана. Затем добавляли 5 мл NH3.H2O. Смесь нагревали в герметично закупоренной пробирке (автоклав) при 90°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения 104 (300 мг) в виде желтого масла.

- 100 045894

Пример A35. Получение промежуточного соединения 105

Промежуточное соединение 59 Промежуточное соединение 105

Неочищенное промежуточное соединение 59 (q.s., теоретически 0,83 ммоль) растворяли в 7 М NH₃в МеОН (20 мл, 7 М, 140 ммоль). Полученный раствор перемешивали и нагревали при 130°C при помощи микроволнового излучения в течение 2 ч. Выпаривали растворители. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали на колонке с SiO₂, типа Grace Reveleris SRC, 12 г, Si 40, на системе очистки Grace Reveleris X2, используя дихлорметан и метанол в качестве элюентов с градиентом, начиная со 100% DCM для 20 объемов колонки до 20% МеОН и 80% DCM для 20 объемов колонки. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворители с получением неочищенного промежуточного соединения 105 (175 мг), которое использовали как есть на следующей стадии реакции.

Промежуточные соединения из табл. 18 получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному в А34 или А35, используя соответствующие исходные материалы (табл. 18). Промежуточные соединения 136, 137 и 138 получали в Е-конфигурации.

- 101 045894

109	CM X О 3-111 о cr	A3 4	Tip омежут о чн о е соединение 64
110	- Ύτ^ν?υ^ΝΗ2 4 i .N <\^ό	A3 4	Промежуточное соединение 71
111	·=' '5. ^N\^^N °·^/ό	A3 4	Промежуточное соединение 48
112	( Лл Ν·—<7 Ά Г\ ΝΗ₂ ^Ο\ « >Ν \___ζ ^7\	A3 4	Промежуточное соединение 47
113	Ν ' \У?Г 4 Ν^^Ν °χ°	A3 4	Пр омежуточное соединение 65
114	^’ЛУтД' °/*\°	A3 4	Пр омежуточное соединение 46

- 102 045894

115	z=N Oy /=\ а/Хг ί & n^s-ⁿ	A3 4	Пр омежут о чн о е соединение 50
116	4 Ν^^Ν X	A3 4	Промежуточное соединение 51
117	сА’чхЯх'	A3 5	Пр омежуточное соединение 52
118	SxvL-^ Ο ^ΝΧ А	A3 4	Пр омежуточное соединение 66
119	ОСКо еГ ^Ν 4 & Ν^Ν	A3 4	Пр омежуточное соединение 67
120	(h ^Ζ _O/X..mo ) 4/< Ο—* 8	A3 4	Промежуточное соединение 61
121	⁴¹ ιΓ⁴] X ζ·—, -Ό ΙΎ Ζ·^\ ζ ZC	A3 5	Пр омежуточное соединение 53

- 103 045894

122		A3 5	Пр омежут о чн о е соединение 55
123	z \--sZ X) o-* о I \^^4/flQ u_	A3 4	Промежуточное соединение 68
124	WK °л	A3 5	Пр омежуточное соединение 54
125	о (TV τ 1 πΧ ¢.X ^ζ^ζ I ΙΌ	A3 5	Пр омежуточное соединение 58
126	<Ν χ ^--Ζ <ό 1 \\ ο—·* kJ	A3 4	Пр омежуточное соединение 78
127	θ'Χθ	A3 4	Пр омежуточное соединение 69
128	от % Olli,, -χΆ, <V'· ς z__ _ZA1 <4 z^\ z I	A3 4	Пр омежуточное соединение 77

- 104 045894

129		A3 4	Tip омежут о чн о е соединение 90
130	_z Z\ 1 ° Cp z I	A3 4	Промежуточное соединение 91
131	\ ^NH /=\ ^N \ mh₂ i b ^N<^/^N	A3 4	Пр омежуточное соединение 92
132	вг^<1 \ /====/^^NH /==, ^N <γ°γ>Ν Лмн₂	A3 4	Промежуточное соединение 93
133	~ⁿ	A3 5	Промежуточное соединение 96
134	OJ rS z / о ^z Z\ [ '° _qp z z	A3 4	Пр омежуточное соединение 94
135	^βγ·^^ΧΧ~- \ z===/ ^NH /=\ Xx-NH, \-J Г T 5 's. ^N<Ss^^N	A3 4	Промежуточное соединение 95

- 105 045894

136	О А z / о S / Ollh. \/ О A3 <y ^zs=\ z □:	A3 4	Пр омежут очное соединение 99
137	T z \-ssZ A > ГА z \^”4/O / s о / z	A3 4	Пр омежуточное соединение 97
138	b (r z \^···ι/ο г s о A о	A3 4	Промежуточное соединение 98
139	гл z / о о,.,.J ^Z -------- A z I	A3 5	Промежуточное соединение 101
140	°x°	A3 4	Пр омежуточное соединение 60
141	°t>ⁿ9y^nhi	A3 4	Промежуточное соединение 102
142	^zs^\ χ°ό οΆ/ A z I	A3 4	Пр омежуточное соединение 102а

- 106 045894

143	<o-W' J—L n^n У	A3 5	Пр омежут о чн о е соединение 103
188	flWrrr C - \|L Jn	A3 4	Пр омежуточное соединение 187
192	дЬ •^X о ft	A3 4	Пр омежуточное соединение 191
194	Η о ' Ό*' ( «/I Μ ζ—\ ζ h?	A3 4	Пр омежуточное соединение 102b
198	осг^Лг	A3 5	Промежуточное соединение 197
209		A3 4	Пр омежуточное соединение 208
226	σι Τ Ζ \ JZ χ^ ’ X ζ	A3 4	Пр омежуточное соединение 225

- 107 045894

234	CN τ z к ^.z ъ i xy-^ZЪу ст 8 со	АЗ 5	Пр омежут о чн о е соединение 233
265	rb Z _ο/χ..Ηθ / Ό^ о—< ^λ 0 Ζ-у ЛА	АЗ 4	Пр омежуточное соединение 264
334	V 1__/ \^%x^^nh2 о<^о у : it , \^{ь Νχ}^	АЗ 4	Промежуточное соединение 333
4 62	CN т Ζ Ζ—Ζ ^ζ Л\...ю / ’''о'^Х о—· 8 Ο * т	АЗ 4	Пр омежуточное соединение 461
4 64	cb _А о--· Л ΖΙ 8	АЗ 4	Пр омежут о чн о е соединение 463
485	см Т Ζ Л—’Ζ XX Ζ / ’''О^Х о—· 8 tn т	АЗ 4	Пр омежуточное соединение 484

- 108 045894

496	^ιΝ—ν I XV \χ^Χ^ΝΗ₂ °\,6 ^ΝγΝ / \ CI	A3 4	Tip омежут о чн о е соединение 495
498	^Cl\ Η₂Ν^ΧΓ^^Χ\| \—Ν \ ^Ο\/θ ^NyN ' \ CI	A3 4	Пр омежуточное соединение 497
500	НгКГ^Ьг^^Х] \— Ν \ °\^θ %J^N	A3 4	Пр омежуточное соединение 499
501	^С1\ Ν \ JVx'O ^Ν\^^Ν ' \ Η₂Ν	A3 4	Пр омежуточное соединение 497
516	τ' ζ Ζ—Ζ α> ^ζ ° /'V / '^/Ο^/ \ ο—· Су /=° ζ <Ν I	A3 4	Пр омежуточное соединение 515

- 109 045894

Пример A36. Получение промежуточного соединения 144 и 144а

Промежуточное соединение 144а

Раствор промежуточного соединения 56 (35,7 мг, ~0,0662 ммоль) в 7 М NH₃ в МеОН (1 мл, 7 ммоль) перемешивали и нагревали при 130°C при помощи микроволнового излучения в течение 1 ч. Выпаривали растворители. Остатки очищали при помощи препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN). Растворители из очищенных фракций выпаривали и совместно выпаривали с МеОН с получением промежуточного соединения 144 (12,9 мг, выход 37%) и промежуточного соединения 144а (26,5 мг, 73%).

- 110 045894

Пример A37. Получение промежуточного соединения 145 и 145а

Промежуточное соединение 145а

Раствор неочищенного промежуточного соединения 57 (теоретически 2,36 ммоль) в 7 М NH₃ в МеОН (20 мл, 7 ммоль) перемешивали и нагревали при 130°C при помощи микроволнового излучения в течение 2 ч. Выпаривали растворители. Остаток растворяли в DCM с МеОН и очищали на колонке с SiO₂, тип Grace Reveleris SRC, 40 г, Si 40, на системе очистки Armen Spot II Ultimate (градиентное элюирование: DCM:MeOH от 100:0 до 20:80). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворители с получением неочищенного промежуточного соединения 145 (0,64 г) и неочищенного промежуточного соединения 145а (0,13 г). Оба неочищенных промежуточных соединения использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Пример A38. Получение промежуточного соединения 146

Промежуточное соединение 137 Промежуточное соединение 146

В смесь промежуточного соединения 137 (340 мг, теоретически 795 мкмоль) в МеОН (10,0 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 10%) при 25°C. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували при помощи Н₂ (несколько раз). Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (15 фунтов/кв.дюйм) при 25°C в течение 5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной HPLC (колонка: Diamonsil 150x20 мм, 5 мкм, подвижная фаза: от 15% MeCN в воде (0,225% муравьиной кислоты) до 45% MeCN в воде (0,225% муравьиной кислоты) скорость потока (мл/мин): 25 мл/мин). Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и лиофилизировали. Остатки дополнительно очищали хиральной SFC (колонка: OD (250 мм x 30 мм, 10 мкм), подвижная фаза: сверхкритический CO₂/EtOH+NH₃.H₂O (0,1%)=50/50, скорость потока: 80 мл/мин). Промежуточное соединение 146 (130 мг, выход 38%) получали в виде белого твердого вещества.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для промежуточного соединения 146, используя соответствующие исходные материалы (табл. 19).

Таблица 19

Пром. соед.	Структура	Исходный материал
147	О /ГЧ Z₄ / о X-Q ζ-43 ζ I го	Промежуточное соединение 138
148	CM I Z of] A у....... о /⁴Z о	Промежуточное соединение 136

- 111 045894

Пример A39. Получение промежуточного соединения 149

В раствор промежуточного соединения 70 (360 мг, -542 мкмоль) в THF (3,00 мл) добавляли iPrOH (3,00 мл) и аммиак (28% в воде, 6,00 мл). Смесь перемешивали при 85°C в течение 72 ч в автоклаве. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование: MeOH/DCM от 0/100 до 4/96) с получением промежуточного соединения 149 в виде белого твердого вещества. (230 мг, выход 65%).

Промежуточное соединение в табл. 20 получали с помощью протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 149, используя соответствующие исходные материалы (табл. 20). Промежуточное соединение 150 получали в Е-конфигурации.

_________________________ Таблица 20

Пром. соед.	Структура	Исходный материал
150	CN т Z Л 1) ^{z z}у— о J /\ ш γ Сл z 4j/	Промежуточное соединение 100

Пример А40. Получение промежуточного соединения 151

Суспензию промежуточного соединения 150 (150 мг, 349 мкмоль) и Pd/C (80 мг, 10%) перемешивали в атмосфере Н₂ (15 фунтов/кв.дюйм) в течение 7 ч при 15°C. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 151 в виде желтого твердого вещества (135 мг, выход 90%).

Пример А41

Получение промежуточного соединения 152

Промежуточное соединение 119 Промежуточное соединение 152

В раствор промежуточного соединения 119 (550 мг, теоретически 1,18 ммоль) в DMA (20 мл) добавляли цианид цинка (410 мг, 3,49 ммоль), цинк (55 мг, 0,86 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (46 мг, 0,051 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (92 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч в атмосфере N2. Катализатор фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиент элюента: EtOAc/петролейный эфир от 1/20 до 1/0). Растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения 152 в виде масла (450 мг, выход 70%).

Пример А56. Получение промежуточного соединения 214

Смесь промежуточного соединения 105 (512 мг, 1 ммоль), CuCN (358,2 мг, 4 ммоль), Pd₂dba₃ (92 мг, 0,1 ммоль) и DPPF (221,7 мг, 0,4 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой. Органический слой сушили и выпаривали досуха. Остаток очищали препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25%

- 112 045894 раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением промежуточного соединения 214 (363 мг, выход 79%).

Пример А42. Получение промежуточного соединения 153

Промежуточное соединение 23 Промежуточное соединение 153

Смесь промежуточного соединения 23 (50 мг, теоретически 0,13 ммоль), 7-гидроксихинолина (22 мг, 0,156 ммоль) и PPh₃ (53 мг, 0,26 ммоль) в сухом THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2. Добавляли по каплям DIAD (6,47 г, 32,037 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением неочищенного промежуточного соединения 153.

Пример А43. Получение промежуточного соединения 154 и промежуточного соединения 154а

Промежуточное соединение 154а

В раствор промежуточного соединения 72 (1,0 г, 1,91 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 2 М NaOH (10 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения. Смесь разбавляли водой (15 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл х 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюирование: EtOAc/MeOH 85/15). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 154 (359 мг белого твердого вещества, выход 41%) и промежуточного соединения 154а (300 мг, выход 32%).

Пример А44. Получение промежуточного соединения 155

Промежуточное соединение 155

Натрий (440 мг, 19,1 ммоль) перемешивали в МеОН (25 мл) при комнатной температуре, пока натрий полностью не растворился. Затем в реакционную смесь добавляли промежуточное соединение 72 (1,0 г, 1,91 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Смесь разбавляли DCM (100 мл), промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 155, которое использовали как есть на следующей стадии реакции без дополнительной очист ки.

Пример А45. Получение промежуточного соединения 157

Промежуточное соединение 157

- 113 045894

В герметично закупоренной пробирке перемешивали 7-бром-2-хлорхинолин (10,0 г, 41,2 ммоль) и циклопропилметиламин (18 мл) в EtOH (80 мл) при 120°C в течение ночи. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 157 (15 г; неочищенное) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали как есть на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 159

Промежуточное соединение 157 Промежуточное соединение 159

Промежуточное соединение 38 (3,8 г, 11,9 ммоль) в 9-BBN (0,5 М в THF, 95,1 мл, 47,5 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K₃PO₄ (7,56 г, 35,6 ммоль) в Н₂О (20 мл), а далее THF (150 мл), промежуточное соединение 157 (4,4 г, ~13 ммоль) и Pd-118 (155 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли H₂O (100 мл), экстрагировали этилацетатом (150 мл), органическую фазу сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/3) с получением промежуточного соединения 159 (3,1 г, выход: 42,8%) в виде желтого масла.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 159, используя соответствующие исходные материалы (табл. 29).

- 114 045894

Таблица 29

Пром, соед.	Структура	Исходные материалы
242	О Z-2 ^z о	а) Промежуточное соединение 38 Ь) 3-метил-7- брОМХИНОЛИН
245	о 3 IZ Ζ^Λ \7 J\^° '·.__( °\Х ζρ Ζ—у о	а) Промежуточное соединение 38 Ь) Промежуточное соединение 244
248	О гЬ ^ζ у'*⁴¹* ч 1 О / '' О^\ ZI /	а) Пр омежуточное соединение 38 Ь) 7-бром-П-метил-2- хинолинамин
249	Z / о \/ 1 о ' о'“’^д ζ__ -АЗ Ст Ζ·—\ о	а) Промежуточное соединение 39 Ь) 7-бром-З- ЭТИЛХИНОЛИН
251	г\ Ζ о Οη,.,χ-Α 1 о ' о'⁴' ~Ζ.__ -АЗ м ζ—\ о	а) Промежуточное соединение 39 Ь) 7-бром-З- метилхинодин
254	о 3 ΙΖ \7 js^O,__₍/ ^О,,\Х Z су	а) Промежуточное соединение 38 Ь) Промежуточное соединение 253
256	Р у ^#/О^\ О	а) Промежуточное соединение 38 Ь) 7-бром-З- ЭТИЛХИНОЛИН

- 115 045894

- 116 045894

- 117 045894

- 118 045894

Получение промежуточного соединения 160

Реакцию проводили в герметично закупоренной пробирке. Промежуточное соединение 159 (3,1 г, ~5,1 ммоль) добавляли в NH3.H2O (30 мл) и диоксан (30 мл) и перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения 160. Этот остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 100% этилацетата до этилацетата/МеОН 90/10) с получением промежуточного соединения 160 (3,95 г, выход: 77%).

Пример А46. Получение промежуточного соединения 161

В герметично закупоренной пробирке нагревали 7-бром-2-хлорхинолин (1,5 г, 6,18 ммоль) и 2,2дифторэтиламин (0,552 г, 6,804 ммоль) в EtOH (30 мл) при 120°C в течение ночи. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 161 (1,8 г, выход: 88,1%) в виде коричневого твер дого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 162

Вг

Промежуточное соединение 161

9-BBN/THF, _F обратный ⁴/холодильник

2) Pd-118, К₃РО₄, ’ Н обратный холодильник,

а

Промежуточное соединение 38 (500 мг, 1,56 ммоль) в 9-BBN (0,5 М в THF, 15,6 мл, 7,8 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до комнатной тем

- 119 045894 пературы, затем добавляли K3PO4 (995,6 мг, 4,7 ммоль) в Н2О (2 мл), а далее THF (20 мл), промежуточ ное соединение 161 (538,7 мг, -1,88 ммоль) и Pd-118 (20,4 мг, 0,031 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли H2O (60 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2), объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (соотношение этилацетат: петролейный эфир от 1:10 до 1:5) с получением промежуточного соединения 162 (650 мг, выход: 68,1%) в виде желтого масла.

Получение промежуточного соединения 163

Реакцию проводили в герметично закупоренной пробирке. Промежуточное соединение 162 (650 мг, -1,06 ммоль) добавляли к NH3.H2O (15 мл) и диоксану (10 мл) и перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 163 (680 мг, выход: 97,9%).

Пример А47. Получение промежуточного соединения 164

ГЛ ^{Cl N Br} EtOH,120°C, 48 ч ^ΡΜΒ'Ν

Η

Промежуточное соединение 164

Смесь 7-бром-2-хлорхинолина (10 г, 41,24 ммоль) и 4-метоксибензиламина (11,3 г, 82,5 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение 72 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: CH₂Cl₂/петролейный эфир от 1/10 до 1/0) с получением требуемого продукта промежуточного соединения 164 (13 г, 82% выход) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 165

Смесь промежуточного соединения 38 (2 г, 5,0 ммоль) в 9-BBN (50,0 мл, 25,0 ммоль, 0,5 М в THF) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K₃PO₄ (3,18 мг, 15,0 ммоль ) в Н₂О (10 мл), а затем THF (20 мл), промежуточное соединение 164 (2,58 мг, -7,50 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (163,0 мг, 0,25 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл), промывали водой (6 мл), солевым раствором (6 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Его очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: этилацетат/петролейный эфир от 1/10 до 1/1). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением продукта промежуточного соединения 165 в виде твердого вещества (2 г, выход 52,4%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 165, используя соответствующие исходные материалы (табл. 30).

- 120 045894

Таблица 30

Получение промежуточного соединения 166

Промежуточное соединение 165 Промежуточное соединение 166

В герметично закупоренной пробирке нагревали смесь промежуточного соединения 165 (500 мг, -0,655 ммоль) и NH₃.H2O (10 мл) в диоксане (10 мл) при 120°C в течение 14 ч. Эту реакционную смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 166 (400 мг, выход 93,5%) в виде масла.

- 121 045894

Получение промежуточного соединения 167

Промежуточное соединение 166 Промежуточное соединение 167

Смесь промежуточного соединения 166 (340 мг, -0,52 ммоль) в CF₃COOH (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 167 в виде неочищенного продукта (300 мг, выход 85,9%).

Пример А48. Получение промежуточного соединения 168

Промежуточное соединение 165 Промежуточное соединение 168

Промежуточное соединение 165 (300 мг, -0,39 ммоль) растворяли в EtOH (20 мл) и этилацетате (4 мл) и гидрировали под 1 атм. H₂ на Pd(ОН)₂/С (30 мг) в течение 7 ч. Смесь фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 168 в виде неочищенного продукта (200 мг, выход 70,6%).

Получение промежуточного соединения 169

Промежуточное соединение 168 Промежуточное соединение 169

Смесь промежуточного соединения 168 (200 мг, -0,278 ммоль) в CF3COOH (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 169 в виде неочищенного продукта (120 мг, выход 89,0%).

Пример А49. Получение промежуточного соединения 170

Промежуточное соединение 165 Промежуточное соединение 170

В герметично закупоренной пробирке перемешивали смесь промежуточного соединения 165 (310 мг, -0,406 ммоль) и CH3NH2/H2O (5 мл) в диоксане (5 мл) при 120°C в течение 14 ч. Эту смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 110 (200 мг, выход 80,1%) в виде неочищенного продукта.

Получение промежуточного соединения 171

Промежуточное соединение 170 Промежуточное соединение 171

Смесь промежуточного соединения 170 (200 мг, -0,325 ммоль) в CF3COOH (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 171 (160 мг, выход 84,0%) в виде неочищенного продукта.

- 122 045894

Пример А50. Получение промежуточного соединения 172

Смесь промежуточного соединения 165 (300 мг, 0,393 ммоль) и метоксида натрия (63,7 мг, 1,18 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником при 60°C в течение 12 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Добавляли воду (10 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2), органические слои объединяли и выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 172 (200 мг, выход 71,8%) в виде неочищенного продукта.

Получение промежуточного соединения 173

РМВ.

Промежуточное соединение 172

Смесь промежуточного соединения 172 (200 мг,

Промежуточное соединение 173

-0,282 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при

60°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 173 (250 мг, выход 85,3%) в виде неочищенного продукта.

Пример А51. Получение промежуточного соединения 174

3-Бром-7-йодхинолин (5,99 г, 17,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (60 мл), затем добавляли порциями m-CPBA (4,57 г, 26,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь гасили насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (рН до 6-7), затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Органическую фазу промывали Н₂О (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колонки на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1/1) с получением требуемого продукта - промежуточного соединения 174 (1,9 г, выход 14,1%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 175 >| ηρη poci₃,chci_{3 м}._{с 12ч} _С|Д_МАА.!

о

Промежуточное соединение 174 Промежуточное соединение 175

В раствор промежуточного соединения 114 (2,9 г, 8,29 ммоль) в хлороформе (60 мл) добавляли фосфорилтрихлорид (8,3 г, 54,1 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Смесь выпарива ли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1/1). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением продукта промежуточного соединения 175 (1,3 г, выход 41,5%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 176 ρμβνη₂ η ηρ η

[111 ------* ^рмв- А.

QI /А । герметичная пробирка N I

100°С

Промежуточное соединение 175 Промежуточное соединение 176

4-Метоксибензиламин (1,34 г, 9,78 ммоль) добавляли в смесь промежуточного соединения 175 (0,8 г, -1,95 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь нагревали в герметично закупоренной пробирке при 100°C в течение 12 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Его очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/10). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением продукта - промежуточного соединения 176 (600 мг, выход 51,6%) в виде масла.

- 123 045894

Получение промежуточного соединения 177

Промежуточное соединение 176 Промежуточное соединение 177

Смесь промежуточного соединения 38 (44 мг, 0,138 ммоль) в 9-BBN (1,3 мл, 0,69 ммоль, 0,5 М в THF) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K₃PO₄ (87 мг, 0,413 ммоль) в Н2О (1 мл), а далее THF (5 мл), промежуточное соединение 176 (122,727 мг, ~0,206 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (4,48 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл), промывали водой (6 мл), солевым раствором (6 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением фракции 1 в виде неочищенного промежуточного соединения 177 (120 мг, выход 71,5%).

Смесь промежуточного соединения 38 (233,7 мг, 0,73 ммоль) в 9-BBN (7,31 мл, 3,65 ммоль, 0,5 М в THF) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K₃PO₄ (87 мг, 0,413 ммоль) в Н₂О (1 мл), а далее THF (5 мл), промежуточное соединение 116 (478 мг, ~0,80 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (23,8 мг, 0,037 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (40 мл), промывали водой (6 мл), солевым раствором (6 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением фракции 2 в виде неочищенного промежуточного соединения 177 (600 мг, выход 63,1%).

Две фракции объединяли и очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: этилацетат/петролейный эфир от 1/10 до 1/1). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 177 (300 мг, выход 61,0%) в виде твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 178

I^BrVWВ ρμβ._νΑ_ν-^=^Λ /=,\ 1 ^н nh₃.h₂o рмв,

I 11 I ____________________________________JIf i

J Ь ^NN диоксан ,120‘C % x „ Lf U

Промежуточное V Промежуточное соединение 177 соединение 178 ^Х

Смесь промежуточного соединения 177 (300 мг, ~0,446 ммоль) и NH₃.H2O (10 мл) в диоксане (10 мл) перемешивали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение 14 ч. Эту реакционную смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 178 (250 мг, выход 87,1%) в виде масла.

Получение промежуточного соединения 179

Смесь промежуточного соединения 178 (250 мг, ~0,388 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 179 (350 мг, выход 63,4%) в виде масла.

Пример А52. Получение промежуточного соединения 180

3-Хлор-7-бромхинолин (10 г, 41,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл). Затем добавляли порциями m-CPBA (7,83 г, 45,3 ммоль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор Na₂SO₃. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Затем смесь промывали насыщен

- 124 045894 ным водным раствором Na2SO3 (50 мл х 2) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл х 2). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Белое твердое вещество осаждали и фильтровали с получением промежуточного соединения 180 (10 г, выход 78,8%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 181

РОС1₃, СНС1₃

Вг 80 °C, 12 ч о

Промежуточное соединение 180 Промежуточное соединение 181

В раствор промежуточного соединения 180 (6 г, 23,2 ммоль) в хлороформе (30 мл) добавляли фосфорилтрихлорид (18,8 г, 122,5 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Смесь медленно выливали в воду. Затем в смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ для изменения рН до приблизительно 7. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (50 мл х 2) и сушили над безводным Na₂SO₄. Органическую фазу концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат=от 1/0 до 4/1). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 181 (5 г, выход 72,3%).

Получение промежуточного соединения 182 nh₃.h₂o Д Т Ί

СГ 'N' Диоксан , 120 °C ^H2^{N N Br}

Промежуточное соединение 181 Промежуточное соединение 182

В NH₃ в Н₂О (10 мл) и диоксане (15 мл) добавляли промежуточное соединение 181 (1 г, 3,6 ммоль). Смесь нагревали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение 16 ч. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/3). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением продукта - промежуточного соединения 182 (650 мг, выход 69,2%) в виде розового твердого вещества. Получение промежуточного соединения 183 обратный CI

1) 9-ВВЫ/ТНР,_{холоднльннк}

2) Pd-118, К3РО4, В_г обратный холодильник, THF 2

Промежуточное соединение 182 Промежуточное соединение 183

Смесь промежуточного соединения 38 (100 мг, 0,313 ммоль) в 9-BBN (2,19 мл, 1,09 ммоль, 0,5 М в THF) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K3PO4 (199 мг, 0,938 ммоль) в Н₂О (2 мл), а далее THF (8 мл), промежуточное соединение 182 (88,6 мг, 0,344 ммоль) и Pd-118 (26,48 мг, 0,407 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в воде, экстрагировали этилацетатом (20х2 мл) и промывали солевым раствором (10х2 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/3). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 183 (100 мг, выход 55,4%).

Получение промежуточного соединения 184

Промежуточное соединение 183 Промежуточное соединение 184

В герметично закупоренной пробирке нагревали смесь промежуточного соединения 183 (800 мг, ~1,605 ммоль) и NH₃.H₂O (10 мл) в диоксане (10 мл) при 120°C в течение 48 ч. Смесь экстрагировали EtOAc (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали с получением промежуточного соединения 184 (800 мг, выход 90%).

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 184, используя соответствующие исходные материалы (табл. 31).

- 125 045894

Таблица 31

Пром, соед.	Структура	Исходные материалы
239	^Βγ^/^/=Ϊ\ \ ; ·. N^^N °х°	Промежуточное соединение 238
243	/у L__/ °^γ° ^NL^N	Промежуточное соединение 242
250	χ¹ζ Ζ χ> —ζ \._χο у θ 1 \^’Ό ο ο	Промежуточное соединение 249
252	ζ / ο Ο,„.^\ 1 ° ' o^v‘ ( Μ z-~\ ζ г?	Промежуточное соединение 251
255	Ο ΙΖ _ΖΗ> \7 J\^° '·.__/ X ζ	Промежуточное соединение 254
257	τ’ ζ Λ~·Ζ cQ ^ζ /^Χ.-κΟ €?	Промежуточное соединение 256

- 126 045894

- 127 045894

- 128 045894

- 129 045894

Пример А57. Получение промежуточного соединения 316

- 130 045894

Промежуточное соединение 433 (10,8 г, 35,96 ммоль) растворяли в 60 мл THF, добавляли 9-BBN 0,5 М в THF (226,5 мл, 113,2 ммоль)) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли K₃PO₄(38,1 г, 179,78 ммоль) в 65 мл воды и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли промежуточное соединение 314 (10,46 г, 35,96 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) и реакционную смесь дегазировали. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°C и обеспечивали ее охлаждение до комнатной температуры в течение ночи. В реакционную смесь добавляли EtOAc, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток очищали нормально-фазовой HPLC (неподвижная фаза: тип силикагеля: 60А 25_40 мкм (Merck), подвижная фаза: градиент от 95% дихлорметана, 5% метанола до 90% дихлорметана, 10% метанола). Требуемые фракции собирали и выпаривали. Остаток повторно очищали нормально-фазовой HPLC (неподвижная фаза: тип силикагеля 60А 25_40 мкм (Merck), подвижная фаза: изократические 95% этилацетата и 5% этанола) с получением промежуточного соединения 316 (7,9 г, выход 43%).

Пример А99. Получение промежуточного соединения 528

диоксан

Промежуточное соединение 175 Промежуточное соединение 528

Промежуточное соединение 175 (630 мг, 1,71 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл). Затем добавляли NH3.H2O (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 24 ч в герметично закупоренной пробирке. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения 528 (380 мг, выход 62%) в виде твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 529

Смесь промежуточного соединения 433 (22 г, 72,7 ммоль) в 9-BBN/THF (0,5 М раствор в THF, 585 мл, 292,3 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли K3PO4 (77,6 г, 365,6 ммоль) и Н₂О (80 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли THF (95 мл), промежуточное соединение 528 (22,9 г, 65,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (4,77 г, 7,30 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (120 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (соотношение от петролейный эфир/этилацетат 1/1 до петролейный эфир/этилацетат 0/1). Собирали чистые фракции и растворитель выпаривали под вакуумом с получением 23,5 г промежуточного соединения 529.

Пример А53. Получение промежуточного соединения 193

В раствор промежуточного соединения 105 (256 мг, 0,5 ммоль) и циклопропилбориновой кислоты (107,5 мг, 1,25 ммоль) в диоксане (3 мл) при к.т. добавляли Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (41 мг, 0,05 ммоль). Азот продували через реакционную смесь в течение одной минуты, а затем добавляли K₂CO₃ (174 мг, 1,25 ммоль) и воду (0,2 мл) и снова продували азот через реакционную смесь в течение одной минуты. Реакционную смесь нагревали в закрытом сосуде до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через дикалит и выпаривали досуха. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением промежуточного соединения 193 (110 мг, 46,5%).

- 131 045894

Пример А58.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 434

Вг

4-хлор-З-метоксианилин Промежуточное соединение 434

2-Броммалональдегид (2,1 г, 13,96 ммоль) добавляли порциями в раствор 4-хлор-3-метоксианилина (2,0 г, 12,69 ммоль) в EtOH (100 мл) при 0°C в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 434 (4,0 г, выход 69,5%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 434, используя соответствующие исходные материалы (табл. 32).

Таблица 32

Промежут очные соединения	Структура	Исходные материалы
435	Вг CI	а) 2-хлор-З-метоксианилин Ь) 2-броммалональдегид
436	ί т Вг	а) 4-фтор-3-метоксианилин Ь) 2-броммалональдегид

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 437

Промежуточное соединение 434 Промежуточное соединение 43 7

Реакцию выполняли дважды.

Смесь промежуточного соединения 434 (1,0 г, 3,44 ммоль) и РРА (1,0 г) в EtOH (20 мл) нагревали при 95°C в течение 1 ч в реакционной пробирке для воздействия микроволновым излучением. Две реакционные смеси объединяли и концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали CH₂Cl₂(50 мл х 5). Органическую фазу промывали водн. NaHCO₃, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюенты: петролейный эфир/EtOAc 85/15). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 437 (0,77 г, выход 41%) в виде желтого твердого вещества.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 437, используя соответствующие исходные материалы (табл. 33).

Таблица 33

Пром. соед.	Структура	Исходные материалы
438	7 со	Промежуточное соединение 435
439	iXIL N О	Промежуточное соединение 436

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 200

ВВг₃ ,

СНС1₃

Промежуточное соединение 43 7 Промежуточное соединение 200

BBr₃ (1,6 мл, 16,60 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 437 (1,28 г, 4,70 ммоль) в CHCl₃ (25 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. рН реакционной смеси доводили до 7 при помощи насыщ. раствора гидрокарбоната натрия. Смесь концентрировали до удаления CHCl3. Полученную смесь фильтровали с получением промежуточ

- 132 045894 ного соединения 200 (1,1 г, выход 91%) в виде твердого вещества.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 200, используя соответствующие исходные материалы (табл. 34).

Таблица 34

Пром. соед.	Структура	Исходные материалы
205	от о т	Промежу то чное соединение 438
229	от « О -п I	Промежуточное соединение 439

Пример А59.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 440

Me₄NCI, Cu₂O

L-пролин , ЕЮН, MW

Промежуточное соединение 43 7 Промежуточное соединение 440

Смесь промежуточного соединения 437 (720 мг, 2,64 ммоль), тетраметиламмония хлорида (2,90 г, 26,42 ммоль), оксида медиф (378,0 мг, 2,64 ммоль) и L-пролина (608,3 мг, 5,28 ммоль) в EtOH (15 мл) перемешивали при 110°C в течение 60 мин в реакционной пробирке для воздействия микроволновым излучением. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией (элюирование: петролейный эфир/EtOAc 3/1). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 440 (290 мг, выход 48%) в виде твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 216

Промежуточное соединение 440 Промежуточное соединение 216

BBr₃ (2,34 мл, 24,5 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 440 (280 мг, 1,23 ммоль) в ClCH₂CH₂Cl (15 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. рН реакционной смеси доводили до 7 при помощи насыщ. раствора гидрокарбоната натрия. Смесь концентрировали до удаления ClCH₂CH₂Cl. Полученное твердое вещество фильтровали с получением промежуточного соединения 216 (250 мг, выход 87,5%).

Пример А60.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 441

POCI₃, DMF ХХХХ НО^Х^^'ОН СгХХХ)Н

Промежуточное соединение 441

Хинолин-2,7-диол (20 г, 124,1 ммоль, 1,0 экв.) поглощали DMF (40 мл), добавляли POCl₃ (107,7 г, 702,5 ммоль, 5,7 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток медленно выливали в воду (300 мл) при 0°C. В раствор добавляли насыщенный водн. Na₂CO₃ до рН 8. Смесь экстрагировали этилацетатом 1000 мл х 2. Органический слой промывали 1000 мл солевого раствора и концентрировали под вакуумом с получением продукта - промежуточного соединения 441 (20 г, выход 88%) в виде твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 442

Промежуточное соединение 441 Промежуточное соединение 442

Промежуточное соединение 441 (2,5 г, 13,9 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (25 мл), добавляли K2CO3 (5,76 г, 41,76 ммоль, 3 экв.) и CH3I (5,2 г, 36,6 ммоль, 2,63 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл). Органический слой промывали водой (80 мл х 2), солевым раствором (800 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 442 (2,6 г, выход 96%) в виде белого твердого вещества.

- 133 045894

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 443

NH₂Bn, Pd₂(dba)₃,Cs₂CO₃, BINAP, DMF,100°C, 12 ч

Промежуточное соединение 442 Промежуточное соединение 443

В раствор промежуточного соединения 442 (900 мг, 4,5 ммоль, 1,0 экв.), NH₂Bn (0,578 г, 5,4 ммоль, 1,2 экв.) и Cs₂CO₃ (2,93 г, 9 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (5 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (412 мг, 0,45 ммоль, 0,1 экв.) и BINAP (280 мг, 0,45 ммоль, 0,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере N2 в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: соотношение EtOAc/петролейный эфир от 0/1 до 1/5) с получением промежуточного соединения 443 (450 мг, выход 37%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 231

Промежуточное соединение 443 Промежуточное соединение 231

Промежуточное соединение 443 (500 мг, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлорид пиридина (3,2 г, 28 ммоль, 16 экв.) помещали в пробирку. Реакционную смесь перемешивали при 180°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь растворяли в 25 мл DCM и 25 мл Н₂О, доводили рН до приблизительно 8-9 путем постепенного добавления твердого K₂CO₃ и разделяли слои. Водный слой экстрагировали DCM (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 231 (440 мг, выход 96%) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример А61.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 444

TMSCF₃

Cui, CsF, 45°С сульфолан

Промежуточное соединение 444

Смесь CuI (6,80 г, 35,84 ммоль), CsF (14,15 г, 93,18 ммоль) 1-йод-2-метокси-4-нитробензола (10 г, 35,84 ммоль) и сульфолана (20 мл) быстро перемешивали при 45°C. В эту смесь в течение 4 ч по каплям добавляли триметил(трифторметил)силан (13,25 г, 93,18 ммоль) при помощи шприцевого насоса и полученную смесь перемешивали при 45°C в течение 18 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и перемешивали с целитом в течение 5 мин. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита при разбавлении этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали 10% NH4OH, 1,0н. HCl, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта.

Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/4) с получе нием промежуточного соединения 444 (8 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 445

Промежуточное соединение 444 Промежуточное соединение 445

Промежуточное соединение 444 (7,1 г, 28,9 ммоль) поглощали метанолом (100 мл), а затем добавляли 5% Pd/C (0,7 г). Смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 48 ч в атмосфере H₂(50 фунтов/кв.дюйм). Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 445 (7 г) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 446

- 134 045894

Промежуточное соединение 445 Промежуточное соединение 446

Смесь промежуточного соединения 445 (6,2 г, 32,4 ммоль), 2-броммалональдегида (5,38 г, 35,7 ммоль) и i-PrOH (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали i-PrOH (10 мл). Отфильтрованный осадок сушили под вакуумом с получением промежуточного соединения 446 (6 г, выход 51%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 447

Промежуточное соединение 446 Промежуточное соединение 447

Смесь промежуточного соединения 446 (6 г, 18,5 ммоль) и РРА (10 мл) в этаноле (150 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь выпаривали под вакуумом. В смесь добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органические слои объединяли и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/10) с получением промежуточного соединения 447 (3,3 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 5. Получение промежуточного соединения 210

Rr CF |В_Г с F₃ гидрохлорид пиридина ''АХ'/'У/ ³

XXX

Промежуточное соединение 447 Промежуточное соединение 210

Смесь промежуточного соединения 447 (1 г, 3,27 ммоль) и гидрохлорида пиридина (6 г, 51,9 ммоль) перемешивали при 210°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. В смесь добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органические слои объединяли и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/10) с получением промежуточного соединения 210 (500 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества.

Пример А62.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 448

3-Бром-7-гидроксихинолин (5 г, 22,3 ммоль) растворяли в смеси DMF (50 мл) и СН₃ОН (50 мл). Добавляли [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,816 г, 1,12 ммоль) и N(C₂H₅)₃(6,76 г, 66,9 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение ночи в атмосфере СО (3 МПа). Смесь выпаривали под вакуумом. Затем остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: соотношение петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 0/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения 448 (2,5 г, выход: 45,1%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 449

Промежуточное соединение 448 Промежуточное соединение 449

Cs₂CO₃ (15,76 г, 48,37 ммоль) добавляли в смесь промежуточного соединения 448 (4 г, 16,1 ммоль) и бензилбромида (2,76 г, 16,1 ммоль) в DMF (50 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: соотношение петролейный эфир/этилацетат от 20/1 до 5/1) с получением промежуточного соединения 449 (4,2 г, выход: 82%) в виде желтого твердого вещества.

- 135 045894

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 450

LiAlH₄ (1,1 г, 28,3 ммоль) добавляли в смесь промежуточного соединения 449 (3 г, 9,45 ммоль) в THF (60 мл) в атмосфере N₂ при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В смесь добавляли Н₂О (0,3 мл) и водн. NaOH (10%, 0,3 мл). Смесь фильтровали. Фильтрат обрабатывали H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл х 2). Органический слой концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Продукт очищали колоноч ной хроматографией (элюент: петролейный эфир/EtOAc 1/2) с получением промежуточного соединения

450 (822 мг, выход: 32%) в виде твердого вещества.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 451

60% NaH (178 мг, 4,46 ммоль) добавляли в смесь промежуточного соединения 450 (600 мг, 2,23 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере N2 при охлаждении льдом. Добавляли CH₃I (316 мг, 2,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляли EtOAc (40 мл) и воду (20 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/EtOAc 1/2) с получением промежуточного соединения 451 (620 мг, выход: 98%) в виде масла.

Стадия 5. Получение промежуточного соединения 246

Промежуточное соединение 451 Промежуточное соединение 246

BBr₃ (1 г, 4,29 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 451 (600 мг, 2,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) при -70°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. МеОН (40 мл) добавляли в реакционную смесь при -70°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 246 (400 мг, выход: 95%) в виде желтого масла.

Пример А63. Получение промежуточного соединения 263

Промежуточное соединение 441 Промежуточное соединение 263

Промежуточное соединение 441 (1,2 г, 6,68 ммоль), 4-хлорбензиламин (2,84 г, 20,0 ммоль) и DIEA (1,73 г, 13,36 ммоль) растворяли в CH3CN (25 мл). Смесь нагревали при 120°C в течение 1,5 ч с помощью микроволнового излучения. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (соотношение петролейный эфир/этилацетат от 20/1 до 3/1) с получением промежуточного соединения 263 (1,2 г, выход 35%) в виде желтого твердого вещества.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 263, используя соответствующие исходные материалы (табл. 35).

Таблица 35

Пром. соед.	Структура	Исходные материалы
274	т о а Z />	а) Промежуточное соединение 441 Ь) циклопропилметанамин

- 136 045894

Пример А66.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 452

TBDMSCl/ имидазол

С|А/''·- ΌΗ DCM С1^/'4'Г'''А'_ОТВ0Мд

Промежуточное соединение 441 Промежуточное соединение 452

В раствор промежуточного соединения 441 (5 г, 27,84 ммоль) и имидазола (2,27 г, 33,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) добавляли TBDMSCl (5,04 г, 33,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали CH₂Cl₂(80 мл х 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (соотношение петролейный эфир/этилацетат 10/1). Требуемые фракции концентрировали с получением промежуточного соединения 452 (8,0 г, выход 98%) в виде масла.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 453 . СО, Pd(PPh₃)₂CI₂,

Ι| '| ''Ί Et₃N, DMF/MeOH || I |

Cr N^OTBDMS II

Промежуточное соединение 452 Промежуточное соединение 453

Раствор промежуточного соединения 452 (5 г, 17,0 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (1,19 г, 1,70 ммоль) и Et₃N (3,44 г, 34,0 ммоль) в DMF (10 мл) и МеОН (60 мл) перемешивали в автоклаве при комнатной температуре в атмосфере СО (50 фунтов/кв.дюйм). Раствор нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20/1 до 1/1) с получением промежуточного соединения 453 (3,4 г, выход 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 454

П Jl A J TBDMSCI/имидазол q JI J J ----*- γ''Ν '-^'OTBDMS о о

Промежуточное соединение 453 Промежуточное соединение 454

В раствор промежуточного соединения 453 (1,5 г, 7,38 ммоль) и имидазола (0,60 г, 8,86 ммоль) в CH₂Cl₂ (80 мл) добавляли TBDMSCl (1,34 г, 8,86 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (150 мл х 3) и органическую фазу промывали солевым раствором (80 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (соотношение петролейный эфир/этилацетат 5:1). Требуемые фракции концентрировали с получением промежуточного соединения 454 (2,4 г, выход 97,5%) в виде белого масла.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 455

Промежуточное соединение 454 Промежуточное соединение 455

В раствор NaBH₄ (2,264 г, 59,85 ммоль) в EtOH (20 мл), охлажденный до 0°C, за 5 мин добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 454 (1,9 г, 5,98 ммоль) в THF (20 мл) в атмосфере N2. Обеспечивали нагревание раствора до комнатной температуры и перемешивали его в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (80 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта - промежуточного соединения 455 (1,2 г, выход 66,5%).

Стадия 5. Получение промежуточного соединения 456

MsCI, Et₃N,

Me₂NH.HCI I [XTj ^НОх/ ·Ν^^χζ'ΌΤΒ0Μ5 ^{THF /N}^^A7^^A''OTBDMS

Промежуточное соединение 455 Промежуточное соединение 456

В раствор промежуточного соединения 455 (1,2 г, 4,15 ммоль) и Et₃N (1,26 г, 12,44 ммоль), охлажденный в THF (20 мл), добавляли по каплям MsCl (569,9 мг, 4,98 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в атмосфере N2 в течение 30 мин. Добавляли диметиламина гидрохлорид (1,69 г, 20,73 ммоль, 5 экв.) и Et₃N (4,195 г, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной

- 137 045894 температуре в течение 2 дней. Добавляли воду (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (соотношение петролейный эфир/этилацетат 1/1). Требуемые фракции концентрировали с получением промежуточного соединения 456 (550 мг) в виде масла.

Стадия 6. Получение промежуточного соединения 212

Промежуточное соединение 456 Промежуточное соединение 212

В раствор промежуточного соединения 456 (500 мг, 1,58 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям TBAF (1 М раствор в THF, 1,58 мл, 1,58 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (40 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали TLC (соотношение CH₂Cl₂/MeOH 5/1) с получением промежуточного соединения 212 (80 мг, выход 22,5%) в виде светло-желтого масла.

Пример А67.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 457 и промежуточного соединения 458

3-Хлор-5-броманилин (1 г, 4,84 ммоль) растворяли в 75% H2SO4 (10 мл). Затем добавляли глицерин (1,11 г, 12,1 ммоль) и нитробензол (0,59 г, 4,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 3 ч в атмосфере N₂. Добавляли EtOAc (50 мл) и рН смеси доводили до 6-7 при помощи 30% раствора NaOH в воде. Твердое вещество отфильтровывали через целит, а органический слой отделяли и выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир /EtOAc от 20/1 до 5/1). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением смеси промежуточного соединения 457 и промежуточного соединения 458 (750 мг) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 459 и промежуточного соединения 460

Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное соединение 457 соединение 458 соединение 459 соединение 460

Смесь промежуточного соединения 457 и промежуточного соединения 458 (750 мг), бис(пинаколато)дибора (942,5 мг, 3,7 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (113,1 мг, 0,155 ммоль) и KOAc (910,6 мг, 9,28 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 ч в атмосфере N2. Добавляли воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл х 3). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением смеси промежуточного соединения 459 и промежуточного соединения 460 (1,0 г) в виде желтого масла.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 220а и промежуточного соединения 220b

Промежуточное Промежуточное Промежуточное Промежуточное соединение 459 соединение 460 соединение 220а соединение 220b

В смесь промежуточного соединения 459 и промежуточного соединения 460 (1 г) в ацетоне (10 мл) добавляли по каплям раствор оксона (1,25 г, 2,03 ммоль) в Н₂О (10 мл) в атмосфере N₂ при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3х30 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в EtOAc/петролейном эфире (1/10). Осадок отфильтровывали и сушили с получением

- 138 045894 смеси промежуточного соединения 220а и промежуточного соединения 220b (150 мг) в виде желтого твердого вещества.

Пример А68. Получение промежуточного соединения 218

Me₄NCI, Си₂О, || А L-пролин, ЕЮН^ [| J |

Cl Cl

Промежуточное Промежуточное соединение 205 соединение 218

Смесь промежуточного соединения 205 (400 мг, 1,55 ммоль), Me₄NCl (1,36 г, 12,4 ммоль), Cu₂O (88,5 мг, 0,62 ммоль) и L-пролина (142,5 мг, 1,24 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при 110°C в течение 120 мин при помощи одномодового микроволнового реактора. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюент: соотношение петролейный эфир/этилацетат от 1/0 до 1/1). Фракции продуктов собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 218 (350 мг, 97%) в виде желтого твердого вещества.

Пример А69. Получение промежуточного соединения 235

Промежуточное соединение 235

Реакцию проводили дважды.

В раствор 3-бром-7-гидроксихинолина (500 мг, 2,23 ммоль) в THF (10 мл) добавляли циклопентилцинка(П) бромид (0,5 М раствор, 7,14 мл, 3,57 ммоль), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (114,0 мг, 0,223 ммоль) и t-BuOK (250,4 мг, 2,23 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Два неочищенных продукта объединяли и очищали в колонке с силикагелем (соотношение петролейный эфир/этилацетат от 5/1 до 1/1) с получением промежуточного соединения 235 (300 мг) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 240

Промежуточное соединение 240

Реакцию проводили дважды.

В раствор 3-бром-7-гидроксихинолина (700 мг, 3,12 ммоль) в THF (10 мл) добавляли изобутилцинка(П) бромид (0,5 М раствор, 9,37 мл, 4,69 ммоль), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (319,3 мг, 0,625 ммоль) и t-BuOK (350,58 мг, 3,12 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Два неочищенных продукта объединяли и очищали в колонке с силикагелем (соотношение петролейный эфир/этилацетат от 3/1 до 1/1) с получением промежуточного соединения 240 (410 мг) в виде желтого твердого вещества.

Пример А98.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 505

Промежуточное соединение 505

3-Бром-7-метоксихинолин (5 г, 21 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Затем 3хлорпероксибензойную кислоту (5,116 г, 25,2 ммоль) добавляли в смесь частями при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщ. водный рас твор Na₂SO₃ (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Затем органическую фазу промывали насыщ. водным раствором NaHCO₃ (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4. Осаждалось белое твердое вещество, которое фильтровали с получением промежуточного соединения 505 (6,4 г, выход 87%).

- 139 045894

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 506

Промежуточное соединение 505 Промежуточное соединение 506

Промежуточное соединение 505 (6,4 г, 18,25 ммоль) растворяли в хлороформе (100 мл). Затем добавляли оксихлорид фосфора (20 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 506 (5,8 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 507

NH3.H2O ^ΒΓγγ4

Хх s'

Диоксан H₂N N О

Промежуточное соединение 506 Промежуточное соединение 507

Смесь промежуточного соединения 506 (3 г, 11 ммоль) и NH₃.H₂O (20 мл) в диоксане (20 мл) нагревали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение 72 ч. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂(50 мл х 3). Органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/20 до 1/20) с получением промежуточного соединения 507 (0,9 г, выход 32%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 477

ВВг₃

DCM H₂N^'N^'''K^>4'-OH

Промежуточное соединение 507 Промежуточное соединение 477

Промежуточное соединение 507 (1,2 г, 4,74 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (12 мл). Затем желтую прозрачную реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли BBr₃ (23,75 г, 94,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию медленно гасили МеОН при 0°C и перемешивали при 15°C в течение 15 мин. Красную суспензию концентрировали. рН остатка доводили до 8 водным NaHCO₃. Осадок фильтровали и промывали H2O (10 мл). Осадок на фильтре высушивали под вакуумом с получением промежуточного соединения 477 (1,1 г, выход 97%) в виде грязнобелого твердого вещества.

Пример А99.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 508

CI.....

|| у у CuCI у у у

N X _NaC|

Промежуточное соединение 508

Смесь 3-бром-7-метоксихинолина (10 г, 42 ммоль), CuCl (20 г, 204 ммоль), NaCl (20 г, 345 ммоль) и №метилпирролидин-2-она (200 мл) нагревали при 120°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при 170°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, добавляли этилацетат и смесь перемешивали для растворения продукта. Смесь фильтровали для удаления нерастворимого материала и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3) и нерастворимый материал промывали теплым этилацетатом (200 мл х 3). Фракции этилацетата объединяли, промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (градиент элюента: EtOAc/петролейный эфир от 1/20 до 1/5) с получением промежуточного соединения 508 (2 г, выход 22%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 509

о

Промежуточное соединение 508 Промежуточное соединение 509

Промежуточное соединение 508 (2 г, 10,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл). Затем в смесь добавляли частями 3-хлорпероксибензойную кислоту (3,565 г, 20,65 ммоль) при 0°C. Полученную смесь

- 140 045894 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщ. водный раствор Na2SO3 (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Затем органическую фазу промывали насыщ. водным раствором NaHCO₃ (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄. Осаждалось белое твердое вещество, и его фильтровали с получением промежуточного соединения 509 (2 г, выход 83%).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 510

СК СК ϊ| |1 Роев

Промежуточное соединение 509 Промежуточное соединение 510

Промежуточное соединение 509 (2,4 г, 18,25 ммоль) растворяли в хлороформе (50 мл). Затем добавляли оксихлорид фосфора (10,5 г, 68,69 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно выливали в воду. Затем в смесь добавляли насыщ. водный раствор NaHCO₃ для изменения рН до ~7. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл х 2) и органический слой сушили над безводным Na₂SO₄. Органическую фазу концентрировали с получением промежуточного соединения 510 (2,5 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 511 ^αΥΎΊ , ДЛХ

Cl Pd(OAc)₂,BINAP _р.Л_р.

Cs₂CO₃ ^{Ph Ph}

Промежуточное соединение 510 Промежуточное соединение 511

Смесь промежуточного соединения 510 (2,2 г, 9,64 ммоль), бензофенона имина (1,78 г, 9,83 ммоль), Pd(ОАс)₂ (0,21 г, 0,96 ммоль), BINAP (0,6 г, 0,96 ммоль) Cs₂CO₃ (6,28 г, 19,29 ммоль) и толуола (50 мл) нагревали при 110°C в течение 48 ч в атмосфере N2. Катализатор фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиент элюента: EtOAc/петролейный эфир от 1/15 до 1/1). Фракции продуктов собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 511 (2 г, выход 54%) в виде масла.

Стадия 5. Получение промежуточного соединения 468

Промежуточное соединение 511 Промежуточное соединение 468

Промежуточное соединение 511 (2 г, 5,2 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл). Затем желтую прозрачную реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли BBr₃ (20 г, 79,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. рН реакционной смеси доводили до 7 насыщ.

раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (3 х 300 мл). Объединенные органические слои отделяли, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 468 (2 г, выход 69,5%) в виде белого твердого вещества.

Пример А70. Получение промежуточного соединения 305 pY'+h,

2,2,2-трифторэтиламин

CI

βρ EtOH в герметично закупоренной пробирке при 100°С в течение ночи.

Вг

7-бром-2-хлорхинолин

Промежуточное соединение 305

Смесь 7-бром-2-хлорхинолина (2,45 г, 10,1 ммоль) и 2,2,2-трифторзтиламина (5,0 г, 50,5 моль) в EtOH (60 мл) перемешивали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водн. NaCl (80 мл) и экстрагировали EtOAc (80 мл х 2). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 3/7) с получением промежуточного соединения 305 (2,5 г, выход 62,5%) в виде белого твердого вещества.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 305, используя соответствующие

- 141 045894 исходные материалы (табл. 36).

Таблица 36

Пром, соед.	Структура	Исходные материалы
244	Q ц IZ ⁷ со	7-бром-2-хлорхинолин (4-хлорфенил)метанамин
263	ГОif XfNN^OH JI Ί н	2-хлор-7-гидроксихинолин (4-хлорфенил)метанамин
274	N N OH V h	2-хлор-7-гидроксихинолин циклопропилметиламин
299	31Z 8 —t	пропан-2-амин 7-бром-2-хлорхинолин
308	N N ^^ Br	7-бром-2-хлорхинолин циклопропиламин
320	δ 00 -Ί	7-бром-2-хлорхинолин циклобутиламин
302	H	7-бром-2-хлорхинолин трет-бутиламин
290	^v H	7-бром-2-хлорхинолин циклопентиламин
293	20a Г—< ГЛ ^Br V ^H	промежуточное соединение 181 циклопропилметиламин
296	’ZCO. V ^H	промежуточное соединение 175 циклопропилметиламин
311	IIa HN·^ N A	промежуточное соединение 175 циклопропиламин
317	vox V ^H	промежуточное соединение 400 циклопропилметиламин

Пример А71. Получение промежуточного соединения 338

Промежуточное соединение 306 Промежуточное соединение 338

Смесь промежуточного соединения 306 (520 мг, 0,95 ммоль) и CH₃NH₂/EtOH (15 мл) в EtOH (15 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи в герметично закупоренной пробирке. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 338 (590 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 338, используя соответствующие исходные материалы (табл. 37).

- 142 045894

Таблица 37

Пром. соед.	Структура	Исходные материалы
339	- XXX N N ^н ι ΧΧγΜχ ^ν^ν	Промежуточное соединение 248 метиламин
340	а. χχχ ^Η L /---, jQrV^NP>N	Промежуточное соединение 309 метиламин
341	г\ jfXjL ^H L /--, XXJXa $γ0 Νχ^Ν	Промежуточное соединение 321 метиламин
342	S IZ ^z\X O'<2 cP ^z \ ZI /	Промежуточное соединение 162 метиламин
343	jfXX H₂N N'''^-'''Ό Phu °^ό ⁿ^n	Промежуточное соединение 262 метиламин
344	/ IZ Λ z / 'O·^ M Ο Z	Промежуточное соединение 183 метиламин
345	XXX h₂n n vXvVv ^,δ ⁿ^n I	Промежуточное соединение 183 изопропиламин

- 143 045894

346	XXX h₂n n j\-n J ^h00 ^NX^N V A	Пр омежут очное соединение 183 циклопропиламин
34 7	/ IZ ch z oX°\ / ^,'o'\ M О I	Пр омежут очное соединение 327 метиламин
348	Z V-T Xy Xz O>C/ if zz /	Пр омежут очное соединение 315 метиламин
349	X Z “П zH о Ά° лХ οΆΑ Гр ^ζ \ ^ΖΤ	Пр омежут очное соединение 330 метиламин
350	ΙΖ⁷ Χζ ζ Μ LL ΖΧ /	Пр омежут очное соединение 324 метиламин
351	ι XXX ^Η L 70-.140 Η .0^ Υ^<^ΝΧ ^ό^.ό	Пр омежут очное соединение 300 метиламин
352	X ^:Β 0/°Λ. <° Ο.··θ^ο ζ^ гр ^ζ \ Ζ—- /	Пр омежут очное соединение 262 диметиламин

- 144 045894

405	/=\ \ \ \ / \ ^ΝΗ V-_ / \ Ζ~-Ν ^~Ζ у* у Ζ~~^Ν \ \\ , Ν Η \—' ν^^ν Υ	Промежуточное соединение 159 метиламин
4 65	XXjL AyV °^> ^ν\^ν	Промежуточное соединение 463 метиламин
467	ΧΎΠ н 1 \|^\—-Ν 1 η 1___/ y^.0	Промежуточное соединение 466 метиламин
470	—ζ сЬ > О z	Промежуточное соединение 469 метиламин
4 74	'z -n v3 \7 к O_fit J b--C/⁰rP z=/ z-- I	Промежуточное соединение 473 метиламин
476	z /=^zrw ^z ° /Ά / ‘‘o' \ M LL Z □Г	Промежуточное соединение 473 NH₄0H
479	CD /—о \ /°^ У z A Z^y /ZI	Промежуточное соединение 478 метиламин

- 145 045894

Пример А72. Получение промежуточного соединения 353

Смесь промежуточного соединения 262 (310 мг, 0,61 ммоль) в МеОН (5 мл) гидрировали при комнатной температуре (Н₂, атмосферное давление) при помощи Pd(OH)₂ (20 мг) в качестве катализатора в течение выходных. После поглощения H₂ (1 экв.) смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением промежуточного соединения 353 (260 мг, выход 81,3%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 353, используя соответствующие исходные материалы (табл. 38).

- 146 045894

Таблица 38

Пром. соед.	Структура	Исходные материалы
354	/ Z гН О 0>0 ΐΡ	Промежуточное соединение 248
355	XXX if Ν Ν ДА ^н Ъ _а Q	Пр омежут очное соединение 268
356	/У Z О м ΖΙ	Пр омежут очное соединение 159
357	H₂N /===1 у \—N 3^,0 n^n	Пр омежут очное соединение 266
358	XX V η 1 <___<3 /=1 1 Xk ⁿXn	Пр омежут очное соединение 272

- 147 045894

Пример А73. Получение промежуточного соединения 403

Смесь промежуточного соединения 119 (600 мг, 0,82 ммоль) и CH₃NH₂/EtOH (25 мл) в EtOH (25 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи в герметично закупоренной пробирке. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 403 (600 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример А74. Получение промежуточного соединения 404

Промежуточное соединение 228 (350 мг, 0,5 ммоль) и метиламин (15 мл, 2 М) в EtOH перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 404 в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.

- 148 045894

Пример А75.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 363

Промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение 363

Смесь промежуточного соединения 1 (250 мг, 0,77 ммоль) и MeONa (331,5 мг, 6,14 ммоль) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (50 мл х 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 363 (250 мг, выход 96%), которое использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 364

Промежуточное соединение 363 Промежуточное соединение 364

TosCl (0,415 г, 2,18 ммоль) добавляли по каплям в смесь промежуточного соединения 363 (0,35 г, 1,1 ммоль), тризтиламина (0,455 мл, 3,27 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (67 мг, 0,545 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

ч. Смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (30 мл х 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: соотношение петролейный эфир/этилацетат от 1/0 до 3/1). Фракции продуктов собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 364 (446 мг, выход 86%) в виде масла.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 365

TsO

Промежуточное соединение 364

Промежуточное соединение 365

Смесь промежуточного соединения 364 (446 мг, 0,94 ммоль), 2-амино-7-гидроксихинолина (167 мг, 1,04 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,02 г, 3,13 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат). Фракции продуктов собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 365 (257,3 мг, выход 53,3%) в виде твердого вещества.

Пример А76. Получение промежуточного соединения 366

Смесь промежуточного соединения 306 (400 мг, 0,73 ммоль) и MeONa (158,2 мг, 2,93 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 10 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (50 мл х 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 366, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 366, используя соответствующие исходные материалы (табл. 39).

- 149 045894

Таблица 39

Пром. соед.	Структура	Исходные материалы
367	о⁷di Z. / 'Ό·^\ О Μ ζτ /	Промежуточное соединение 248
368	a. ΧΧ1 N N > ^H L /--> °\χδ Νχ^Ν A	Промежуточное соединение 309
369	S’ IZ zH> ,__/ O'C/ <d ^Z Λ о	Промежуточное соединение 162
366	/ о Λ ζ Ο Μ ζτ А	Промежуточное соединение 306

- 150 045894

Пример А76. Получение промежуточного соединения 472

Промежуточное соединение 471 (900 мг, 1,36 ммоль) растворяли в TFA (3 мл).

Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 7 ч.

Растворитель выпаривали с получением требуемого промежуточного соединения 472 в виде масла.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 472, используя соответствующие исходные материалы (табл. 49).

- 151 045894

Таблица 49

Пример А77. Получение промежуточного соединения 376

В промежуточное соединение 264 (330 мг, 0,44 ммоль) и С₃Н₉В₃О₃ (164 мг, 1,3 ммоль) в диоксане/112O) (6 мл, соотношение диоксан/^O 5/1) добавляли K3PO4 (277 мг, 1,3 ммоль) и 1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (28,3 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь обрабатывали водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл х 3), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент элюента: петролейный эфир:этилацетат от 20/1 до 3/1) с получением промежуточного соединения 376 (170 мг, выход 69%) в виде желтого масла.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 376, используя соответствующие исходные материалы (табл. 40).

Таблица 40

- 152 045894

Пример А78.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 382

В раствор промежуточного соединения 159 (0,85 г, 1,28 ммоль) в диоксане (20 мл) и H₂O (5 мл) добавляли винилтрифторборат калия (223 мг, 1,67 ммоль) и трехосновный фосфат калия (544 мг, 2,57 ммоль) при комнатной температуре. В вышеуказанный раствор добавляли 1,1'-бис-(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (42 мг, 0,064 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2), органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: этилацетат/петролейный эфир от 1/10 до 1/1). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением продукта - промежуточного соединения 382 (400 мг, выход: 60%) в виде масла.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 383

tfa/ch₂ci₂

Промежуточное соединение 382

Промежуточное соединение 383

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли в раствор промежуточного соединения 382 (400 мг, 0,78 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 383 (300 мг, выход: 48%).

Пример А79. Получение промежуточных соединений 384 и 385

H₂N ‘О

HjN'

Ме₂МН о_ч .он ,о

Промежуточное соединение 262

Промежуточное Промежуточное соединение 385 соединение 384

Me₂NH (20 мл) добавляли в смесь промежуточного соединения 262 (200 мг, 0,43 ммоль) в диоксане (20 мл) и перемешивали в герметично закупоренной пробирке при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением смеси промежуточного соединения 384 и промежуточного соединения 385 (210 мг) в виде твердого вещества.

Пример А80.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 412

nh₂

Вг о

Д h₂n nh_z

1&0°С

НО

Вг

Промежуточное соединение 412

Смесь 2-амино-4-бромбензальдегида (13 г, 65 ммоль) и мочевины (54,6 г, 910 ммоль) нагревали до 180°C на масляной бане в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н₂О (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением промежуточного соединения 412 (16 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 413

А ЛА

НО N Вт

Промежуточн ое соединение 412

РОС1₃

CI

Вг

Промежуточное соединение 413

Смесь промежуточного соединения 412 (16 г, 71 ммоль) и POCl₃ (280 г, 1,84 моль) нагревали до 110°C на масляной бане в атмосфере N₂ в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед/воду (4000 г).

- 153 045894

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом (2000 мл х 2). Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/5) с получением промежуточного соединения 413 (10 г, выход 53%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 386

pmbnh₂

CS2CO3

THF,60°C, 10 Ч

Промежуточное соединение 413

Промежуточное соединение 386

Смесь промежуточного соединения 413 (4 г, 16,5 ммоль), 4-метоксибензиламина (3,4 г, 24,6 ммоль) и карбоната цезия (15 г, 49,3 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/10) с получением промежуточного соединения 386 (2,3 г, выход 29%) в виде масла.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, анало гичного использованному для получения промежуточного соединения 386, используя соответствующие исходные материалы (табл. 42).

Таблица 42

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 387

Промежуточное соединение 38 (1,5 г, 4,69 ммоль) в 9-BBN (0,5 М в THF, 56,3 мл, 28,1 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K₃PO₄ (2,98 г, 14,1 ммоль) в Н₂О (5 мл), а далее THF (40 мл), промежуточное соединение 386 (2,1 г, 6,1 ммоль) и Pd-118 (61,1 мг, 0,094 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли Н₂О (50 мл), экстрагировали этилацетатом (150 мл), органическую фазу сушили над Na2SO4, затем фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/10) с получением промежуточного соединения 387 (1,3 г, выход: 47%) в виде масла.

Стадия 5. Получение промежуточного соединения 388

Промежуточное соединение 387 Промежуточное соединение 388

Промежуточное соединение 387 (500 мг, 0,85 ммоль) растворяли в TFA (10 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 388 (1 г) в виде твердого вещества.

- 154 045894

Пример А81.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 389

Промежуточное соединение 387 Промежуточное соединение 389

Смесь промежуточного соединения 387 (450 мг, 0,77 ммоль) и NH₃.H2O (10 мл) в диоксане (10 мл) нагревали до 80°C в течение 24 ч в герметично закупоренной пробирке. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органические слои отделяли, сушили над Na₂SO₄ и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 389 (290 мг, выход 66,6%) в виде масла.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 390

Промежуточное соединение 389 Промежуточное соединение 390

Промежуточное соединение 389 (290 мг, 0,51 ммоль) растворяли в TFA (10 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 390 (300 мг) в виде масла.

Пример А82. Получение промежуточного соединения 347

Промежуточное соединение 32 7 Промежуточное соединение 347

Смесь промежуточного соединения 327 (1100 мг, 2,20 ммоль) в метиламине/этаноле (30 мл, 40%) нагревали в герметично закупоренной пробирке при 80°C в течение 24 ч. Органическую фазу концентрировали с получением промежуточного соединения 347 (1,2 г, выход 99%).

Пример А83. Получение промежуточного соединения 372

Промежуточное соединение 32 7 Промежуточное соединение 3 72

Смесь промежуточного соединения 327 (550 мг, 1,1 ммоль), метоксида натрия (356,3 мг, 6,60 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником при 60°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом. Воду (10 мл) добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2), органические слои объединяли и выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 372 (510 мг, выход 75%) в виде масла.

Пример А84.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 393

F₃C..„ ж-....

м-СРВА Г ΊΤΐΙ

I, Вг СН₂С1₂, к.т, 12ч 'Вг

О

Промежуточное соединение 393

7-Бром-3-(трифторметил)хинолин) (1,0 г, 3,62 ммоль) растворяли в DCM (30 мл), m-CPBA (1,25 г, 7,25 ммоль) добавляли в смесь порциями. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь насыщенного Na₂S₂O₃ (50,0 мл) и 1н. водный раствор NaOH (50 мл). Смесь затем экстрагировали DCM (200 мл х 2), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрирова- 155 045894 ли с получением продукта - промежуточного соединения 393 (1,0 г, выход 80%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 394

F₃C

О

POCI₃

F₃<

В Г СНС1₃,обратный холодильник, 3 ч

Cl

Br

Промежуточное соединение 393 Промежуточное соединение 394

Промежуточное соединение 393 (200 мг, 0,685 ммоль) поглощали CHCl₃ (10 мл). POCl₃ (1,0 мл) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с этилацетатом (50 мл) и насыщ. Na₂CO₃ (50 мл), органический слой отделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 394 (200 мг, 83%) в виде коричневого масла.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 314

F₃<

Cl

F₃C

NH₃ Н₂О/ диоксан

Вг автоклав ,120°C h₂n

Br

Промежуто чное соединение 394

Промежуточное соединение 314

Промежуточное соединение 394 (2,2 г, 5,43 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл) и добавляли NH₃H2O (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в автоклаве в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией (соотношение EtOAc/петролейный эфир: от 0/10 до 1/10) с получением промежуточного соединения 314 (1,4 г, выход 88,6%) в виде белого твердого вещества.

Пример А85. Получение промежуточного соединения 348

F3C

F₃C

Cl MeNH₂/BOH -------------* Η, автоклав ,120° с

NH

Промежуточное соединение 315

Промежуточное соединение 348

Промежуточное соединение 315 (420 мг, 0,79 ммоль) растворяли в растворе MeNH₂ в этаноле (30%, 30 мл) и EtOH (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в автоклаве в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 348 (450 мг, неочищенное) в виде коричневого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример А86.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 373

F3C

^Cl MeONa/MeOH °C, 12 ч

F3C

о

Промежуточное соединение 315

Промежуточное соединение 373

Промежуточное соединение 315 (300 мг, 0,56 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл), добавляли MeONa (483 мг, 4,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 373 (340 мг, неочищенное) в виде коричневого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 156 045894

Пример А87.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 395

О

Промежуточное соединение 395

Калиевую соль 1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (1:1) (50 г, 221,9 ммоль) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (54,7 г, 277,4 ммоль) в DMF перемешивали при 150°C в течение 4 ч. DMF удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюирование: соотношение петролейный эфир/этилацетат 5/1) с получением промежуточного соединения 395 (40 г, выход: 64%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 396

Промежуточное соединение 395 Промежуточное соединение 396

Смесь промежуточного соединения 395 (22,1 г, 84,0 ммоль), 4-бром-2-аминобензальдегида (14 г, 70,0 ммоль) и р-MeC₆H₄SO₃H.Н₂О (13,3 г, 70,0 ммоль) в PhMe (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали и фильтровали. Твердое вещество промывали толуолом с получением неочищенной PTSA-соли продукта в виде коричневого твердого вещества. Твердое вещество перемешивали в насыщенном водн. бикарбонате натрия и экстрагировали дихлорметаном. Растворитель выпаривали и остаточное твердое вещество суспендировали в этаноле и собирали с получением промежуточного соединения 396 (14,2 г, выход 56%).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 397

Промежуточное соединение 396 Промежуточное соединение 397

Суспензию промежуточного соединения 396 (14 г, 38,5 ммоль) в этаноле (150 мл) обрабатывали при помощи NH2NH2.H2O (4,5 г, 76,9 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смеси позволяли остыть и фильтровали. Фильтрат собирали и выпаривали с получением промежуточного соединения 397 (8,6 г, выход 94%).

Стадия 4

Получение промежуточного соединения 398

Βί?ΟΝΟ

BF₃

Промежуточное соединение 397 Промежуточное соединение 398

Промежуточное соединение 397 (8 г, 35,86 ммоль) растворяли в PhCl (80 мл). Бора трифторида диэтилэфират (4,45 мл) добавляли по каплям за 10 мин. Смесь нагревали до 60°C. трет-Бутилнитрит (6,1 мл) добавляли по каплям за 20 мин при данной температуре. Реакционный раствор нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали и выливали в лед/водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (500 мл х 2). Объединенные органические слои промывали соле вым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат от 1/0 до 20/1) с получением промежуточного соединения 398 (1,57 г, выход 19%).

Стадия 5. Получение промежуточного соединения 399

F м-СРВА

Промежуточное Промежуточное соединение 398 соединение 399

- 157 045894

Смесь промежуточного соединения 398 (1,57 г, 6,95 ммоль) и m-CPBA (2,1 г, 10,4 ммоль) в CHCl₃(30 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционный раствор гасили раствором Na₂SO₃ (50 мл) и подщелачивали раствором NaHCO₃ (50 мл). Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (300 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 399 (2 г, выход 97,2%) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 6. Получение промежуточного соединения 400

Промежуточное Промежуточное соединение 399 соединение 400

Смесь промежуточного соединения 399 (2 г, 6,75 ммоль) и POCl₃ (10,6 г, 69 ммоль) в CHCl₃ (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл), подщелачивали раствором NaHCO₃ (80 мл) до рН>7 и перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали DCM (500 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (соотношение петролейный эфир/этилацетат от 1/0 до петролейный эфир/этилацетат 10/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 400 (1,4 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 7. Получение промежуточного соединения 329 ^νη3.^η2° _гCl^lsT^^Br ЕЮН,120°С

Промежуточное Промежуточное соединение 400 соединение 329

Смесь промежуточного соединения 400 (600 мг, 2,3 ммоль) и NH3.H2O (15 мл) в СН₃СН₂ОН (15 мл) нагревали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20/1 до петролейный эфир/этилацетат 1/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 329 (390 мг, выход 67%) в виде белого твердого вещества.

Пример А88.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 330

Промежуточное соединение 38 (470 мг, 1,47 ммоль) в 9-BBN (0,5 М в THF, 11,8 мл, 5,9 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K₃PO₄ (936,6 мг, 4,41 ммоль) в Н₂О (2 мл), а затем THF (20 мл), промежуточное соединение 329 (390 мг, 1,62 ммоль) и Pd-118 (19,2 мг, 0,029 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли Н₂О (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 0/1 до 1/3) с получением промежуточного соединения 330 (460 мг, выход 55%) в виде желтого масла.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 374

Смесь промежуточного соединения 330 (400 мг, 0,70 ммоль) и CH₃ONa (380,17 мг, 7,04 ммоль) в СН₃ОН (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали водой (60 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при

- 158 045894 пониженном давлении с получением промежуточного соединения 374 (350 мг, выход 87%) в виде коричневого масла.

Пример А89.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 323

Промежуточное Промежуточное соединение 400 соединение 323

Раствор промежуточного соединения 400 (400 мг, 1,54 ммоль) в CH3NH2 (40% раствор в 20 мл СН₃СН₂ОН) нагревали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (градиентное элюирование: петролейный эфир/этилацетат от 20/1 до 5/1) с получением промежуточного соединения 323 (350 мг, выход 89%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 324

Промежуточное соединение 38 (365 мг, 1,14 ммоль) в 9-BBN (0,5 моль/л в THF, 11,4 мл, 5,72 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K₃PO₄ (728 мг, 3,43 ммоль) в Н₂О (2 мл), а затем THF (20 мл), промежуточное соединение 323 (350 мг, 1,37 ммоль) и Pd-118 (14,90 мг, 0,023 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли Н₂О (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (этилацетат/петролейный эфир от 1/10 до 1/5) с получением промежуточного соединения 324 (350 мг, выход 61%) в виде желтого масла.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 350

Раствор промежуточного соединения 324 (350 мг, 0,71 ммоль) в CH3NH2 (40% раствор в 10 мл EtOH) нагревали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 350 (350 мг, выход 97%).

Пример А90. Получение промежуточного соединения 349

Раствор промежуточного соединения 330 (350 мг, 0,726 ммоль) в CH3NH2 (40% раствор в 15 мл СН₃СН₂ОН) нагревали в герметично закупоренной пробирке при 120°C в течение в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 349 (350 мг, выход 99,9%).

Пример А91.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 414

Промежуточное соединение 414

- 159 045894

В раствор промежуточного соединения 1 (1,0 г, 4,9 ммоль), 7-гидроксихинолин-2метилкарбоксилата (1,36 г, 4,18 ммоль) и PPh₃ (2,58 г, 9,84 ммоль) в THF (10 мл) добавляли DIAD (1,99 г, 9,84 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Воду (25 мл) добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1000 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: петролейный эфир/этилацетат при соотношении 1/1). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением продукта - промежуточного соединения 414 (1,2 г, выход 31%) в виде твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 415

Промежуточное соединение 414 Промежуточное соединение 415

В раствор промежуточного соединения 414 (600 мг, 1,18 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (0,132 г, 3,53 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Воду (20 мл) добавляли и смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (50 мл х 3). Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением требуемого продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюенты: этилацетат). Требуемые фракции концентрировали с получением промежуточного соединения 415 (0,27 г, выход 54,3%) в виде твердого вещества.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 416

Промежуточное соединение 415 Промежуточное соединение 416

В раствор промежуточного соединения 415 (0,27 г, 0,56 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли 60% NaH (33,5 мг, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин в атмосфере аргона. Затем MeI (158 мг, 1,12 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду (10 мл) и экстрагировали при помощи CH₂Cl₂ (40 мл х 3). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищали на колонке (элюенты: петролейный эфир/этилацетат от 20/1 до 1/1) с получением промежуточного соединения 416 (120 мг, выход 43%) в виде твердого вещества.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 417

Промежуточное соединение 416 Промежуточное соединение 417

Раствор промежуточного соединения 416 (120 мг, 0,24 ммоль) в NH₃.H₂O (5 мл) и диоксане (5 мл) перемешивали в герметично закупоренной пробирке. Смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищали prep-TLC (DCM/MeOH: соотношение 10/1) с получением промежуточного соединения 417 (70 мг, выход 44%) в виде твердого вещества.

Пример А92.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 418

- 160 045894

^0.^0^

2,2-диметоксипропан метансульфоновая кислота ^NHz Ацетон, DMF, 60°С, 6 ч

ОН

Аденозин Промежуточное соединение 418

В раствор аденозина (75 г, 281 ммоль) в ацетоне (1200 мл) и DMF (400 мл) добавляли 2,2диметоксипропан (35,1 г, 336,8 ммоль) и метансульфоновую кислоту (40,5 г, 421 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Реакционную смесь обрабатывали водным NaHCO₃ (PH до 7-8), а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли при по мощи Н₂О (1200 мл) и экстрагировали этилацетатом (1500 мл х 3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (500 мл), сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 418 (85 г, выход 96,3%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 419

Промежуточное соединение 418 Промежуточное соединение 419

В раствор промежуточного соединения 418 (87,8 г, 286 ммоль) и имидазола (38,9 г, 571,4 ммоль) в DMF (800 мл) добавляли TBDMSCl (51,67 г, 342,8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в течение ночи. Воду (1000 мл) добавляли при комнатной температуре, затем образовывалось белое твердое вещество и его отфильтровывали. Твердое вещество собирали и растворяли в этилацетате (1500 мл) и промывали солевым раствором (500 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 419 (120 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 420

Промежуточное соединение 419 Промежуточное соединение 420

Смесь промежуточного соединения 419 (116,3 г, 275,9 ммоль), DMAP (3,37 г, 27,6 ммоль) и THF (1500 мл) перемешивали при комнатной температуре. Boc₂O (150,5 г, 689,7 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (1500 мл) и промывали солевым раствором (1000 мл).

Органические фазы объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 420 (170 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 421

TBDMS

Промежуточное соединение 420 Промежуточное соединение 421

В раствор промежуточного соединения 420 (176 г, 238,8 ммоль) в THF (2000 мл) добавляли TBAF (1 M в THF, 238,8 мл, 238,8 ммоль) по каплям при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в воду (2000 мл) и экстрагировали этилацетатом (2000 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Этот остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (элюенты: петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 1/1). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 421 (85 г, 72,5%) в виде желтого масла.

- 161 045894

Стадия 5. Получение промежуточного соединения 422

Промежуточное соединение 421 Промежуточное соединение 422

В раствор промежуточного соединения 421 (1 г, 1,97 ммоль), промежуточного соединения 200 (509 мг, 1,97 ммоль) и DIAD (1,19 г, 5,91 ммоль) в THF (20 мл) добавляли PPh3 (1,55 г, 5,91 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Воду (40 мл) добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 10/1 до 2/1). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением продукта в виде желтого масла. Масло очищали при помощи HPLC, колонка: Phenomenex Gemini C18 250x50 мм x 10 мкм; условия: А: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.), В: MeCN; в начале: А (48%) и В (52%), в конце: А (18%) и В (82%); время градиентного элюирования (мин) 30; 100% В время удерживания (мин) 5; скорость потока (мл/мин) 90) с получением промежуточного соединения 422 (650 мг, выход 41%) в виде белого твердого вещества.

Пример А93.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 423

Промежуточное соединение 421 Промежуточное соединение 423

Смесь промежуточного соединения 421 (2 г, 3,94 ммоль), Et₃N (0,797 г, 7,88 ммоль) и DMAP (0,096 г, 0,788 ммоль) перемешивали в DCM (40 мл) при комнатной температуре и добавляли TosCl (1,127 г, 5,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем 50 мл насыщенного NaHCO₃ добавляли в смесь и разделяли слои. Водный слой экстрагировали DCM (50 мл x 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищали на колонке (элюент: соотношение петролейный эфир/EtOAc от 10/1 до 3/1) с получением промежуточного соединения 423 (1,25 г, выход 45%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 424

Промежуточное соединение 423 Промежуточное соединение 424

В раствор промежуточного соединения 423 (1,1 г, 1,66 ммоль), 3-бром-7-гидроксихинолина (0,372 г, 1,66 ммоль) и DMF (40 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,63 г, 4,98 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 40°C в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали при помощи колонки с силикагелем (элюенты: петролейный эфир/этилацетат: соотношение от 20/1 до 0/1) с получением промежуточного соединения 424 (1,1 г, выход 87%) в виде желтого масла.

- 162 045894

Пример А94.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 425

РМ в..

Промежуточное соединение 165

Cl NaOH,

РМВ,

он

Промежуточное соединение 425

Смесь промежуточного соединения 165 (300 мг, 0,393 ммоль) и раствора NaOH (19,2 мл, 38,5 ммоль, 2 М) в диоксане (5 мл) нагревали с обратным холодильником при 60°C в течение 48 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл х 3), органические слои объединяли и выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 425 (300 мг, выход 42%) в виде неочищенного продукта.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 426

Раствор промежуточного соединения 425 (300 мг, 0,164 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 426 (150 мг, выход 75%) в виде неочищенного продукта.

Пример А95.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 427

Вос₂0, LiHMDS, THF

Br ---------------------

Вг

Промежуточное соединение 157

Промежуточное соединение 427

В раствор промежуточного соединения 157 (4 г, 14,4 ммоль) в THF (100 мл) добавляли LiHMDS (28,8 мл, 1 М). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем добавляли Boc₂O (6,3 г, 28,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. NH4Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Органические слои объединяли и выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 427 (5 г) в виде неочищенного продукта.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 428

СО, Pd(dppf)CI₂

Br ----------------------Et₃N, MeOH, DMF

Промежуточное соединение 427 Промежуточное соединение 428

В раствор промежуточного соединения 427 (5,0 г, 13,25 ммоль) в МеОН (25 мл) и DMF (25 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,970 г, 1,32 ммоль) и Et₃N (4,02 г, 39,76 ммоль). Реакционную смесь дегазировали под вакуумом и продували газообразным СО три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере СО при 120°C. Реакционную смесь разбавляли H₂O (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органический слой промывали при помощи H₂O (100 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: соотношение от 5/1 до петролейный эфир/этилацетат 2/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 428 (4,0 г, выход 85%).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 429

LiAIН₄, THF

ОН

Промежуточное соединение 428

Промежуточное соединение 429

- 163 045894

В раствор промежуточного соединения 428 (4,0 г, 11,2 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH₄(0,426 мг, 11,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь гасили водн. 10% KOH (0,5 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 429 (3,4 г, выход 90%) в виде масла.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 332

Промежуточн ое соединение 429 Промежуточное соединение 332

В раствор промежуточного соединения 429 (1,3 г, 3,96 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли мезилхлорид (0,907 г, 7,92 ммоль), DMAP (96,7 мг, 0,792 ммоль) и Et₃N (1,2 г, 11,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и органическую фазу затем промывали водн. K2CO3 (50 мл х 3). Органическую фазу сушили Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 332 в виде желтого масла, которое применяли на следующей стадии реакции без дополнительной очист ки.

Пример А96.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 430

Промежуточное соединение 430

Br₂ (0,89 мл) добавляли в раствор 2-гидроксихиноксалина (1,5 г, 10,2 ммоль) в НОАс (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали этилацетатом с получением промежуточного соединения 430 (2,2 г, выход: 95%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 431

Р0С1₃

70°С

Промежуточное соединение 430 Промежуточное соединение 431

POCl₃ (48,5 г, 316 ммоль) добавляли в промежуточное соединение 430 (2,2 г, 9,7 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Смесь медленно выливали в воду, добавляли водн. NaHCO₃ в смесь до прекращения выделения газа. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу фильтровали и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением промежуточного соединения 431 (2 г, выход: 81%).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 432

N. хДх Ν хх ill ^МНзН2° _г Г

Диоксан

Промежуточное соединение 431 Промежуточное соединение 432

Раствор промежуточного соединения 431 (100 мг, 0,41 ммоль) в диоксане (4 мл) и NH3.H2O (10 мл, 25%) перемешивали в герметично закупоренной пробирке при 110°C в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 432 (108 мг) в виде желтого твердого вещества.

Пример А97.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 493

- 164 045894

Смесь промежуточного соединения 408 (10 г, 54,88 ммоль) в 9-BBN 0,5 М растворе в THF (439 мл, 219,5 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли K₃PO₄ (34,9 г, 164,6 ммоль) в Н₂О (20 мл), а затем THF (110 мл), промежуточное соединение 181 (15,19 г, 54,88 ммоль) и Pd-118 (1788 мг, 2,74 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 ч.

Смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (400 мл), промывали водой (400 мл) и солевым раствором (400 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от петролейный эфир/этилацетат 10/1 до петролейный эфир/этилацетат 1/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 393 (19 г, выход 82%) в виде твер дого вещества.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 393, с применением соответствующих исходных материалов (табл. 50).

Таблица 50

Промежуточное соединение 493 (4 г, 10,46 ммоль) и пиридин (2,48 г, 31,39 ммоль) растворяли в DCM (50 мл) в атмосфере N2. Ангидрид трифлатной кислоты (5,9 г, 20,93 ммоль) добавляли при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (соотношение петролейный эфир/этилацетат от 10/0 до петролейный эфир/этилацетат 4/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 494 (3,5 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 394, с использованием соответствующих исходных материалов (табл. 51).

Таблица 51

- 165 045894

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 495

2,4-Дихлор-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин, (1,24 г, 6,61 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,23 г, 9,91 ммоль) растворяли в DMF (20 мл) в атмосфере N2. Затем добавляли промежуточное соединение 494. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч. В смесь добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл). Органический слой отделяли, промывали H2O и сушили (Na₂SO₄). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от петролейный эфир/этилацетат при соотношении 10/1 до петролейный эфир/этилацетат при соотношении 4/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 495 (900 мг, выход 37%) в виде желтого твердого вещества.

Нижеприведенные промежуточные соединения получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 495, с применением соответствующих исходных материалов (табл. 43).

- 166 045894

Таблица 43

Промежу т очные соединения	Структура	Исходные материалы
497	Л—ζ г-// \\__ ^z —/ уу О о о	Промежуточное соединение 494 2-хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин
499	/у....о / 'Ό'^' уу уу о о	Промежуточное соединение 494 7 Н- пирроло[2,3d] пиримидин
519	Z=z гу_? ^z /у ....о / уу уу о о	Промежуточное соединение 494 1Н-пирроло[3,2— с]пиридин
521	Н_у ^ζ^ζ /У....О / уу уу о о	Промежуточное соединение 494 1Н-пирроло[3,2— Ь]пиридин
523	о Ω v5 jy/°' '·.__/ °'%У	Промежуточное соединение 494 1Н-пирроло[2,3— Ь]пиридин
525	с» /у..>о / 'Ό^Χ Q О о	Промежуточное соединение 494 5Н-пирроло[2,3— Ь]пиразин
532	Ζ=^ζryJ /у....о / ''О^х уУ m ϋ	Промежуточное соединение 531 2Н-пирроло[3,2— с]пиридин
533	о ζ^^ζryj Zy-.iO у Ό'^^ уу m О	Промежуточное соединение 531 4-хлор-7Н-пирроло[3,2— с]пиридин

- 167 045894

Пример А100.

Промежуточное соединение 533 Промежуточное соединение 534

Раствор промежуточного соединения 533 (1,75 г, 3,1 ммоль), 2,4-диметоксибензиламина гидрохлорида (2,6 г, 15,6 ммоль) и DIPEA (1,2 г, 9,3 ммоль) в n-BuOH (5 мл) перемешивали при 140°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл) и промывали H₂O (20 мл х 2). Органическую фазу отделяли и сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от петролейный эфир/этилацетат при соотношении 10/1 до петролейный эфир/этилацетат при соотношении 1/2) с получением промежуточного соединения 534 (1,1 г, выход 81%) в виде желтого твердого вещества.

Пример А98. Получение промежуточного соединения 526

Промежуточное соединение 525 (900 мг, 1,862 ммоль), бензофенонимин (354,3 мг, 1,95 ммоль), Pd(ОАс)₂ (41,8 мг, 0,186 ммоль), BINAP (115,9 мг, 0,186 ммоль) и Cs₂CO₃ (1213 мг, 3,72 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 14 ч в атмосфере N₂. Катализатор фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (градиент элюента: EtOAc/петролейный эфир от 1/15 до 1/1). Фракции продуктов собирали и выпаривали растворитель с получением промежуточного соединения 526 (660 мг, выход 51%) в виде жел того твердого вещества.

В. Получение соединений.

Пример В1. Получение соединения 1

Промежуточное соединение 104 (300 мг, неочищенное, ~0,568 ммоль) растворяли в 5 мл 4 М HCl/МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 4 мл МеОН и рН доводили до приблизительно рН 9 насыщенным раствором Na₂CO₃. Растворитель очищали препаративной-HPLC (условия HPLC: Колонка: Gemini 150 х 25 мм х 5 мкм; градиентное элюирование: 0,05% аммиак/CH₃CN, от 81/19 до 71/29) с получением соединения 1 (70 мг, выход 30%) в виде белого твердого вещества.

Пример В2. Получение соединения 2

М HCl в диоксане (0,7 мл, 2,9 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор промежуточного соединения 105 (175,1 мг, неочищенное, ~0,29 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили добавлением 1,5 мл 7н. раствора NH3 в МеОН. Выпаривали растворители. Остаток растворяли в DCM. Осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали на колонке с SiO₂, типа Grace Reveleris SRC, 12 г, Si 40, на системе для очистки Armen Spot II Ultimate, используя DCM и МеОН в качестве элюентов в градиенте, начиная

- 168 045894 со 100% DCM и заканчивая 40% МеОН и 60% DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворители выпаривали с получением 24,5 мг соединения 2.

Пример B3. Получение соединения 2

Промежуточное соединение 89 (12,2 г, -15,751 ммоль) растворяли в HCl/МеОН (220 мл, 4 М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Твердое вещество осаждалось через 18 ч реакции. Реакционную смесь объединяли с другой партией реакционной смеси (1 г промежуточного соединения 89). Полученное твердое вещество фильтровали через воронку и собирали. Остаток растирали с водой и рН доводили до приблизительно 8 путем последовательного добавления твердого K₂CO₃. Полученное твердое вещество фильтровали через воронку Бюхнера, споласкивали водой (100 мл х 5) и собирали, затем лиофилизировали с получением соединения 2 (5,95 г, выход 73%) в виде белого твердого вещества.

Пример В4. Получение соединения 3

В раствор промежуточного соединения 74 (249 мг, 0,405 ммоль) в DCM (3,5 мл) добавляли TFA (0,8 мл, 10,5 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 5 дней. Смесь выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН (6 мл) и добавляли HCl (3 М в СРМЕ) (1,5 мл, 4,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили NH3 в МеОН (7н.) и выпаривали под вакуумом. Остаток поглощали в DCM/MeOH (1/1), отфильтровывали и фильтрат выпаривали под вакуумом. Остатки очищали препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 10 г, Merck, сухая загрузка (Celite®), градиентное элюирование подвижной фазой: DCM:МеОН/водн. NH3 (9:1) от 97,5:2,5 до 87,5: 12,5) с получением соединения 3 в виде белого твердого вещества (156 мг, выход 73%).

Пример В5. Получение соединения 4

В раствор промежуточного соединения 86 (750 мг, -0,71 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли 4 М HCl в МеОН (20 мл) при к.т. Затем смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом. Остатки растворяли в 10 мл МеОН и рН доводили до приблизительно 8 с использованием NaHCO₃. Смесь фильтровали и растворитель очищали препаративной-HPLC (градиентное элюирование: 0,05% NH3.H2O в МеОН/0,05% NH3.H2O в Н₂О). Требуемые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества (207 мг, 61%).

Соединения ниже получали при помощи протокола реакции, аналогичного примеру В1, В2, B3, В4, В5 или В20 (также в экспериментальной части), с применением соответствующих исходных материалов (табл. 21). Соединения 55, 57, 57а и 61 получали в Е-конфигурации.

- 169 045894

Т аблица 21

Соединение	Структура	Протокол реакции	Исходный материал
5	_о оЧу-Тг·' ·/ '% /^Nно он	В1	Промежуто чное соединение 106
6	υγ-Ν <?' Ъ N^/^N НО ОН	В1	Промежуто чное соединение 107
7	ο\+9ύ~ <$' '%, N^/^N НО ОН	В1	Промежуто чное соединение 108
8	£Х_о и чуТт' # '%- ⁿ^/ⁿΗσ όη	В1	Промежуточное соединение 109
9	cAv^-Tt·n^/ⁿ НО ОН	В4	Промежуточное соединение 110

- 170 045894

10	H(? *OH	Bl	Промежуто чное соединение 111
11	ЛУУ \ n^/ⁿ HO OH	Bl	Промежуто чное соединение 112
12	Arb НО ОН	Bl	Промежуто чное соединение 113
13	H(? OH	Bl	Промежуто чное соединение 114
14	N--V нс? *он	Bl	Промежуто чное соединение 115
15	/YX₀ _ \у%А^Н2<?' N ⁿ*ss/^N hc? oh	Bl	Промежуто чное соединение 116
16	N^¹⁴HO OH	B2	Промежуто чное соединение 117
17	V n^/ⁿ HO OH	Bl	Промежуто чное соединение 118
18	ς$ '%. N<^/^N HC? ΌΗ	Bl	Пр о межу то чно е соединение 154

- 171 045894

19	ГХКо '*\^ⁿySt^NH2'%. N^/^N HO OH	Bl	Промежуто чное соединение 155
20	CCKo ^Cl '*\^^NySr^NH2 <?' '%- N^/^N HO OH	Bl	Промежуточное соединение 119
21	^Λν^ YrYr ·/ '%- ⁿ^/ⁿнет OH	Bl	Промежуточное соединение 120
22	\ 4==^/ О ==, ^F^^N 3\χ^ΝΗ2 Y \_/ ri V ⁿ^~/ⁿHO ΌΗ	B2	Промежуточное соединение 121
23	CCXo a ^N Yr Ύ 5' \ N^N HO OH	B2	Промежуточное соединение 154а
24	Y~XY ’^Ο-Τύ <ί '%. N^/^N HCj OH	B2	Промежуто чное соединение 80
25	^αΎΊθ^° ^N 4yW^H2 '%- ⁿ^/ⁿHO OH	B2	Промежуточное соединение 122
26	'°^<v \ >4=5/^° /==) C/°\^N \ ,_Nh₂ \_J ] Y 4 ^n<5s_/ⁿ HO OH	Bl	Промежуточное соединение 79
21	Yeo- ry ^N Ytⁿ7y^NHi 'ъ ⁿ^/ⁿ HO OH	Bl	Промежуточное соединение 123

- 172 045894

28	Cl NC^/y A A \ -U/^NHO OH	B2	Промежуто чное соединение 144
29	АРчХ h§ ’^%h	B2	Промежуто чное соединение 144а
30	^cli V?r %. N^/^N HO ΌΗ	B2	Промежуто чное соединение 145
31	^H*4 i) Wr <?' %, N^/N HO OH	B2	Промежуто чное соединение 145а
32	νΧΧθ '' ЧуТХ <?’ 'Ъ N^/^NHO OH	B4	Промежуто чное соединение 73
33	Cl ?XXo '' XX '%, N^/^N HO OH	B2	Промежуточное соединение 124
34	Cl ^N VrXr но^{4 X}OH	B2	Промежуточное соединение 54

- 173 045894

35	гЬ ^z у-к o—< ι '<· о	В1	Промежуто чное соединение 84
36	^Cll гХло ЧУЛ”' <?' '%- ⁿ^/ⁿНСУ ОН	В2	Промежуточное соединение 125
37	F₃C ГГ N^N но ОН	В5	Промежуточное соединение 81
38	^FyF ><_F но он	В5	Промежуточное соединение 82
39	ОО-о '^ЧуУг / V ⁿ^/ⁿΗσ ΌΗ	В4	Промежуточное соединение 75
40	ЛП θ '%. N^/^N но 'Ън	В4	Промежуточное соединение 7 6
41	/==N НО ’он	В5	Промежуточное соединение 83

- 174 045894

42	ί i Ν. Ζ·^Ν НО ОН Cl	Β5	Промежуто чное соединение 87
43	^βγύΎΎ ^Ν Vr/V 5 5. Ν. ^.Ν но ОН	Β5	Промежуточное соединение 88
44	9 Г '° ο< \ ¹ 7· Нх ^z=s\ ζ Ζ	Β3	Промежуточное соединение 126
45	см I z ?==^zYP ^z к >° o^z \| o—^ ^Tft	Β2	Промежуточное соединение 153
46	ΓΛ z / о о* \ ^τ ζ^ d? ^ζ==\ ζ I Μ	Β1	Промежуточное соединение 127
47	'^^k<o-^N9Y 4' '%. но 'он	Β1	Промежуточное соединение 128
48	'%. \|Κ ,Ν ΗΟ^Χ он . НС1	Β1	Промежуточное соединение 129
49	ΓΛ ζ Q -—•ζ ¹ Г I % V L ° Ο**⁴/ fp ζ ζ ΓΌ	Β1	Промежуточное соединение 130

- 175 045894

50	^N Yr?v^H2 '%, N. N HO* oh	В1	Промежуточное соединение 131
51	00 в z % / ¹ L '° Γκ X z	В1	Промежуточное соединение 132
52	£ b IM HO OH	В1	Промежуточное соединение 133
53	00 X _^z [ '° o'''¹’ Г X z i?	В1	Промежуточное соединение 134
54	^BrVYX /«is^/^NH __ ^N ЛгЛг но*' % ^N^^N	В1	Промежуточное соединение 135
54a	^BrVYX /==55_SaZ^Z^NH ___ ^N 4yW^NHi НСГ OH . 2HC1	В1	Промежуточное соединение 135
55	ГЛ z / θ 3 / о*’ ζ I ю	В1	Промежуточное соединение 137
56	ГЛ z / о ?⁴' к <Х Ζ I го	В1	Промежуточное соединение 146

- 176 045894

57	ho OH	Bl	Промежуто чное соединение 138
57a	HO OH	Bl	Промежуточное соединение 136
58	HO OH	Bl	Промежуточное соединение 147
59	HO OH	Bl	Промежуто чное соединение 148
60	ΓΛ z / П %r-A Г о Z—Z ] z T	Bl	Промежуто чное соединение 149
61	CM ZC z ~\==z^ Г ^Xz^^z <□ \| Г S о / z vJ	Bl	Промежуто чное соединение 150
62	CM т Z ^\=Z^ L ^Xz ^zo^z ] ύ / z XJ'	Bl	Промежуточное соединение 150
63	н/ Чн ^N^^N	B2	Промежуточное соединение 139
64	co> ^N °4^xV’O^f^NH! <?’ '%, \|L· -N HO⁴ -QH	Bl	Промежуточное соединение 141

- 177 045894

65	^ζ °угОт^Шг 4 '%- ^Ν<5%/^Ν но он	Bl	Промежуточное соединение 142
66	CM Т Z \=Z Ср ό° гуСт \=s==Z	Bl	Промежуточное соединение 143
82	сА-агХ· ^N ' i Χ^Ν HO OH . 2HC1	Bl	Промежуточное соединение 188
83	V /*</^O\^^N, .NH₂ ° \—/ ΥΎ N ' i X >.^N HO OH . 2HC1	Bl	Промежуточное соединение 192
84	о-сУчгУ' нб ^oh	B20	Промежуточное соединение 193
85	ΛΧ NH, ί^ί%ί%^/Χ°Ά>^^ΝΎΊ^Ζn-^AA y-( Ά^νHO OH	Bl	Промежуточное соединение 194
86	aRQ/Ь Ηδ ^OH	B2	Промежуточное соединение 96
87	нб ^oh	B2	Промежуточное соединение 195

- 178 045894

88	HO ^он	B2	Промежуто чное соединение 196
90	осПТА'	Bl	Промежуто чное соединение 198
91	й I /-О О О_//(____/ Ο\γΖ^θ Ζ ср ζ—ζ ζ τ ΙΌ	B5	Промежуто чное соединение 199
92	_ CI II 1 3 /=\ ^iW·^⁰ У Wz^NH2 WIT ИП - Λ* ^но он	B3	Промежуто чное соединение 201
94	II 1 Д .0 /=\ ° \_Χ^ΝvX^{N Нг} ^Cl но' '= ^NX^{N но} он	B3	Промежуточное соединение 206
95	✓ч-СР/РЧ-' N^Z \\ A i г N \ У-—у НО он	Bl	Промежуточное соединение 209
96	F I F ^N S>9y^nh! μη '^H0 OH	B3	Промежуточное соединение 211
97	δ I / О o_/z__/ °\ /° T z \|I	B3	Промежуточное соединение 213

- 179 045894

98	нб ^он	В2	Промежуто чное соединение 214
99	F F——^F но θ^Η	ВЗ	Промежуточное соединение 215
100	_л Cl II \| A >^^Nv^4^^NH2Ьч Н Т ып ' ^Νχ Л* ^но он	вз	Промежуточное соединение 217
101	СМ X Ζ Ζ—^ζrf> ^z θ/Χ.,,ιΟ / ''о О—· I fjCo О о	ВЗ	Промежуточное соединение 219
102	см X Z Z—^zftp к о ^бнс5 о	вз	Промежуточное соединение 221
103	м=\ О^а гуу^н2 \=/ ητ \ _Ν \__J_ №~/ но °^н	В1	Промежуточное соединение 226
104	г г ν^ν но он	вз	Промежуточное соединение 227

- 180 045894

105	гЬ z o^S-.-o / ''o О—· X Су ^o=\ о /	вз	Промежуто чное соединение 228
106	у \|ί 1 J /4. Ю /=1 y^NvV^NH2W II Τ ып - Ν. ^но ОН \ί^	вз	Промежуто чное соединение 230
107	НО ΟΗ	вз	Промежуто чное соединение 232
108	нб ^οη	В20	Промежуто чное соединение 234
109	ιίΧΙ^ο [__/ \Vx^NH₂ ^ΗΟ Ьн	ВЗ	Промежуто чное соединение 23 6
110	jOOl Η₂ΝΓ4>Γ^^^Χ Τ[\— Ν I 1/ ^ΗΟ ΟΗ ^Ν<5^^ν	В1	Промежуто чное соединение 23 7
111	^Вг'^У⁵\ ^--ч''^ ^Η2 ;· -_г ν^^ν но он	В20	Промежуто чное соединение 239

- 181 045894

112	ΎΥΟΥΧ L.O /=^ ’I N 1 но⁴' г fl 1 он ⁿ\^n	вз	Пр омежуто чно е соединение 241
113	Ул ё,„__/ Z ср z—7 Z \|1	В1	Пр омежуто чно е соединение 243
114	cb /ХнйО / '' О у—г Z у} Су ZZ ь о	В1	Пр омежуто чно е соединение 245
115	л /Л·..! О / '° Су	В1	Пр омежуто чно е соединение 159
120	τ' Z р0 о—\ 1^/ ''О 1 о о ^т Су	вз	Пр омежуто чно е соединение 241
121	н Ί[\-· Ν I L__у \-Ass_ci ^Н0 ОН ^Νχ^·Ν	В1	Пр омежуто чно е соединение 248
122	___ ГЛ ΝΗ, V— -----'- ^N ' пи НО ^он	В1	Пр омежуто чно е соединение 250

- 182 045894

123	____ / \ NH, t ьЬЧ/А ΐ, ^{N 5} OH HO ^OH	Β1	Промежуто чное соединение 252
124	о A IZ zH> \7 О J Q\Z if z	Β1	Промежуто чное соединение 255
125	z⁴z Z—2 Г0 ^z ./4..110 / ΞΕ О	Β1	Промежуто чное соединение 25 7
126	IZ^ гЧ z / n o^,,k^Z J 2—\ Z hF	Β1	Промежуто чное соединение 258
127	\ X A>° о 1 / X M / z zz	Β1	Промежуто чное соединение 254
128	^Xn^ⁿ '^/θχ^ΝΟ^/θι ^H \ / у 1 M N^N HO OH	Β1	Промежуто чное соединение 259
129	Бг^/⁵⁵⁵^ A ; -_г N^ⁿ HO OH	Β20	Промежуто чное соединение 261
130	X ΓΌ s I /--О о _У/__/ °··4/° <Ά ο	Β2	Промежуто чное соединение 262

- 183 045894

131	XXX А 00'	Β2	Промежуто чное соединение 264
132	XXX А 00-	Β2	Промежуто чное соединение 265
133	1-121040⁴⁵⁵^^ /===1 \—Ν I 1__/ ^Η° он ^Νχ^^Ν	Β1	Промежуто чное соединение 266
134	τ Μ Ζ ζΗ> ο,, / O''X/⁰ζ X ζ \|Ι	Β1	Промежуто чное соединение 267
135	ο ΙΖ ζΧ \7 τ /— °γ~\ О-С/⁰ ¹ ι ζ Ср Ζ—У ζ ю	Β1	Промежуто чное соединение 269
136	8 I /-Ο ο_/ζ__/ ζ <0 ο	Β2	Промежуто чное соединение 270
137	0 ζ>·'''° ο 1 Y'-'J ''ο ο / ζ ζτ /	Β2	Промежуто чное соединение 271

- 184 045894

138	ί - nI λ но он	B2	Промежуто чное соединение 272
139	τ' ζ ζ—ζ ^ζ Jl ζ _ο/\..ηΟ / у} Су	Bl	Промежуто чное соединение 273
140	^но δ_Η ^νΑ	Bl	Промежуто чное соединение 275
141	)=\ у? yj> ο,,_#__/ θ“\/ ζ cP Ζ—У ζ	Bl	Промежуто чное соединение 278
142	П? ζ Ζ—ζ cP ^ζ 1 ζ οΑ¹⁰/ ''ο ο—· I Η	B3	Промежуто чное соединение 279
143	XXI ’ll·—Ν 1 ^н° он ^Νχ^^Ν	Bl	Промежуто чное соединение 281
144	L £ A L / \^\^^ΝΗ2 ^н° OH ^N<^N	B20	Промежуто чное соединение 286

- 185 045894

145	a XXX > H T[ \— N 1 [__/ ^HO' он ^Νχ^^Ν	Bl	Промежуто чное соединение 289
146	Gl jOQ H TfK—N I 1__/ \^A^^NH2 ^H° OH ^N^^N	Bl	Промежуто чное соединение 292
147	у__\ / \ ^Нг 5 г nXⁿHO OH	Bl	Промежуто чное соединение 295
148	X ^z JL t / ^/ZO /—^zf~7 О m	Bl	Промежуто чное соединение 298
149	jl jOOl h ^ly—N 1 \Ά5^ΝΗ₂ ^H° OH ⁿ\^ⁿ	B2	Промежуто чное соединение 301
150	T⁴z cP СХипО / '^Z/o Су zx A	B2	Промежуто чное соединение 304
151	f jCJLTjl ^fA ^h I___ T[\-. N I LA AxX_^^NH2 ^но он ⁿL^ⁿ	Bl	Промежуто чное соединение 307

- 186 045894

152	а тССк H ]>. N \| \-Άχ^-^νη2 ^но он ⁿ\^ⁿ	Bl	Промежуто чное соединение 310
153	x уо о / z vx / ZI	Bl	Промежуто чное соединение 313
154	'z /И Уу z / z \|I	Bl	Промежуто чное соединение 316
155	-П M y^7 o,,__/ A z r?	Bl	Промежуто чное соединение 319
156	cv XXX H ’ly—N I XX νΑ/¹^^{2 но}' OH ⁿ\^ⁿ	Bl	Промежуто чное соединение 322
157	/ IZ -η Ул O_Z\|\| / °k/ Z I Ю	Bl	Промежуто чное соединение 325
158	XXX Ηι,Ι'Γ^Ν^Λ^^^ /===1 \_— N I 1__/ \zA/^NH ₂ ^но OH ⁿ\^>ⁿ	Bl	Промежуто чное соединение 328

- 187 045894

159	I z -π =O о,, / Z ζφ z—У Z к?	Bl	Промежуто чное соединение 331
160	\/ но он	Bl	Промежуто чное соединение 334
161	/=\ __ г \^/—\ / \ nh₂ ^С1~~/Л Му\П V . Z~-N \ / \\ ,Ν +=/ Η \—ζ ν^·^ν НО °^Η	Bl	Промежуто чное соединение 33 7
222	^сХХК^г7х^Нг ^Ν <—' Ν НО ОН	Bl	Промежуто чное соединение 504
223	<4 I Ζ Λ-Ζ X; ο—· = я ο 2 Τ	Bl	Промежуто чное соединение 4 62
224	γίΟ-ο нс/ X	Bl	Промежуто чное соединение 4 64
236	°'ΧΊθ-ο ^Нг ^Ν Χ^^’γΝ''’¹ ² Η=ί он Χ^Ν	Bl	Промежуто чное соединение 484
240	^cVVjL ^η2^ν^^ν ^^2^^Ν\ρ4γ^χΝΗ2 / г ν<ζ>^νно он д Cl	Bl	Промежуто чное соединение 496

- 188 045894

241	^clVCCK С -- Ν. Λ* НО ОН Cl	Bl	Промежуто чное соединение 498
242	^ск/\/\ H₂N-^X^N'^zZC^<C \—N \ ^но ОН ⁿ^n	Bl	Промежуто чное соединение 500
243	I z О v5 5,/ οΆ/ мА Ζ—V	Bl	Промежуто чное соединение 501
244	F __ F \ кь/Л 1 \ NH₂ H₂N I \ \\ \-4 A/^N HO ^OH	B20	Промежуто чное соединение 514
245	I 'z ^o=\ о I /—О о,,___/ О-Ч/° z ^z—\ z i·?	B2	Промежуто чное соединение 516
246	Λ _oAj....O / 'O О—f X Су \=° IZ \	Bl	Промежуто чное соединение 518

- 189 045894

Пример B6. Получение соединения 67 и соединения 68

Промежуточное соединение 140 (210 мг, неочищенное, -0,399 ммоль) растворяли в 5 мл HCl/МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь гасили добавлением NH₃/MeOH для доведения рН до приблизительно 8 при 0°C. Полученное твердое вещество затем удаляли фильтрованием и промывали CH₂Cl₂ (10 мл) и объединенный органический фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток очищали препаративной-HPLC (условия HPLC: Колонки: Phenomenex Gemini 150 х 25 мм х 10 мкм; градиентное элюирование подвижной фазой с 21% воды в ACN) с получением соединения 67 (40 мг) и соединения 68 (52 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример В7

nh₂

Промежуточное соединение 85

Соединение 69

Реакционную смесь промежуточного соединения 85 (150 мг, -0,233 ммоль) в 5 мл смешанного растворителя из АсОН, воды и THF при соотношении 13:7:3) перемешивали в течение ночи при 60°C. Затем смесь перемешивали при 80°C в течение 1 дня. Растворитель концентрировали под вакуумом. Остаток

- 190 045894 растворяли в 4 мл МеОН и рН доводили до приблизительно 9 твердым Na2CO3. Растворитель очищали препаративной-HPLC (условия HPLC: Колонки: Gemini 150 х 25 мм, 5 мкМ; градиентное элюирование вода (0,05% гидроксид аммония o6./o6.):ACN от 97:3 до 67:33) с получением соединения 69 в виде белого твердого вещества. (13 мг, выход 14%).

Пример В8

Промежуточное соединение 152 (425 мг, 0,927 ммоль) растворяли в смешанном растворе АсОН (22 мл), THF (5 мл) и H2O (12 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали препаративной-HPLC (градиентное элюирование: 0,05% NH3.H2O в МеОН/0,05% NH3.H2O в Н₂О). Объединенный растворитель выпаривали с получением требуемого соединения 70 в виде твердого вещества (69,3 мг, выход 18%).

Пример В9

В раствор промежуточного соединения 59 (187 мг, -0,18 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (0,46 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили добавлением 1,5 мл 7н. раствора NH3 в МеОН. Выпаривали растворители. Остаток растворяли в дихлорметане с метанолом (q.s.), а затем очищали на колонке с SiO₂, типа Grace Reveleris SRC, 12 г, Si 40, на системе очистки Armen Spot II Ultimate, используя дихлорметан и метанол в качестве элюентов в градиенте, начиная со 100% DCM для 5 объемов колонки и заканчивая 40% МеОН и 60% DCM для 25 объемов колонки. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворители выпаривали с получением 62 мг неочищенной смеси продукта. Неочищенную смесь продукта очищали Prep HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением соединения 71 (5,5 мг, выход 6%).

Пример В10. Получение соединения 1а

В раствор промежуточного соединения 100 (9,26 г, ~17,5 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (43,8 мл, 175 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в химический стакан с DIPE (1 л). Суспензию перемешивали в течение 20 мин, а затем растворители декантировали. Оставшийся осадок перекристаллизовывали в EtOH. Осадок отфильтровывали, промывали DIPE, а затем сушили под вакуумом при 50°C с получением соединения 1а в виде соли с 2 эквивалентами HCl (8,33 г, количественный выход).

- 191 045894

Пример В11. Получение соединения 72 (через промежуточное соединение 156) Стадия а

Изомасляный ангидрид (2,36 мл, 14,2 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор соединения 22 (688,3 мг, 1,418 ммоль) в пиридине (25 мл, 310,361 ммоль) при к.т. После добавления реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Выпаривали растворители. Остаток совместно выпаривали с толуолом. Остаток растворяли в DCM и очищали на колонке с SiO₂, типа Grace Reveleris SRC, 40 г, Si 40, на системе очистки Armen Spot II Ultimate, используя DCM и МеОН в качестве элюентов в градиенте, начиная со 100% DCM для 5 объемов колонки и заканчивая 40% МеОН и 60% DCM для 30 объемов колонки. Требуемые фракции объединяли и выпаривали с получением 0,94 г промежуточного соединения 156.

Стадия b

Раствор промежуточного соединения 156 (0,94 г, 1,372 ммоль) и SOCl₂ (99,493 мкл, 1,372 ммоль) в МеОН (20 мл, 0,791 г/мл, 493,725 ммоль) перемешивали и нагревали при 110°C в течение 5 ч, используя микроволновое излучение. Выпаривали растворители. Остаток растворяли в DCM и очищали на колонке с SiO₂, типа Grace Reveleris SRC, 12 г, Si 40, на системе очистки Armen Spot II Ultimate, используя DCM и МеОН в качестве элюентов в градиенте, начиная со 100% DCM для 10 объемов колонки и заканчивая 20% МеОН и 80% DCM для 30 объемов колонки. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворители выпаривали с получением соединения 72 (.HCl) (0,66 г, выход 74%).

Соединение ниже получали при помощи протокола реакции, аналогичного применяемому в примере В11, с применением соответствующих исходных материалов (табл. 22).

Таблица 22

- 192 045894

Пример В12

Получение соединения 74

В раствор промежуточного соединения 160 (3,45 г, 6,9 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли

HCl/МеОН (4н., 10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь лиофилизировали с получением фракции 1 неочищенного соединения 74, которую очищали при помощи prepHPLC (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250x80 мм, 10 мкм, условие: вода (0,05% гидроксида аммония o6./o6.)-ACN, начало В: 30%, конец В: 60, градиент времени (мин): 22, расход (мл/мин): 120). Требуемые фракции собирали и лиофилизировали с получением фракции 2 неочищенного соединения 74, которую дополнительно очищали prep-HPLC (колонка Phenomenex Gemini 150 x 25 мм x 10 мкм, условие: градиент воды (0,05% гидроксида аммония o6./o6.)-ACN. Требуемые фракции собирали и лиофилизировали с получением соединения 74 (1383 мг, выход: 43,1%) в виде твердого вещества.

Формы соли соединения 74 получали в соответствии с процедурами из уровня техники, известными специалисту в данной области (табл. 44).

Таблица 44

Раствор промежуточного соединения 163 (680 мг, -1,04 ммоль) в МеОН (q.s.) растворяли в HCl/МеОН (4 М, 15 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Подщелачивали смесь с помощью NH3.H2O до рН>7. Раствор промывали Н₂О (100 мл), экстрагировали этилацетатом

- 193 045894 (150 мл х 3). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали prep-HPLC (колонка:Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм; условие: градиент вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)-МеОН). Требуемые фракции собирали и лиофилизировали с получением соединения 75 (129,8 мг, выход: 26,4%) в виде белого твердого вещества.

Пример В14. Получение соединения 76

Смесь промежуточного соединения 167 (250 мг) и K₂CO₃ (185,3 мг, 1,34 ммоль) в МеОН (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Его очищали препаративной-HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм, условие: градиент вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)-МеОН). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением соединения 76 в виде белого твердого вещества (82,2 мг, выход 45,3%).

Пример В15. Получение соединения 77

Смесь промежуточного соединения 169 (120 мг, ~0,185 ммоль) и K2CO3 (76,40 мг, 0,554 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали prep-HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм, условие: градиент вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)МеОН). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением соединения 77 в виде белого твердого вещества (21,4 мг, выход 29,4%).

Соединения ниже получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения соединения 77, с применением соответствующих исходных материалов (табл. 48).

Таблица 48

Смесь промежуточного соединения 171 (160 мг, ~0,273 ммоль) и K2CO3 (113,073 мг, 0,819 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Его очищали prep-HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18

- 194 045894

150x30 мм, 5 мкм, условие: градиент вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)-МеОН). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением соединения 78 (87,2 мг, выход 75,3%) в виде белого твердого вещества.

Пример В17. Получение соединения 79

F₃C

K₂CO₃,MeOH h₂n

Соединение 79

Промежуточное соединение 173

Смесь промежуточного соединения 173 (250 мг, ~0,241 ммоль) и K2CO3 (99,6 мг, 0,72 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Его очищали препаративной-HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм, условие: градиент вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)-МеОН). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением соединения 79 (96,1 мг, выход 94,5%) в виде белого твердого вещества.

Соединение ниже получали при помощи протокола реакции, аналогичного для соединения 79, с применением соответствующих исходных материалов (табл. 45).

Таблица 45

Смесь промежуточного соединения 179 (350 мг) и K₂CO₃ (102 мг, 0,74 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали prep-HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм, условие: градиент вода (0,05% гидроксида аммония o6./o6.)-ACN). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением соединения 80 (113,3 мг, выход 94,9%) в виде белого твердого вещества.

Альтернативное получение соединения 80

Промежуточное соединение 529 (21 г, 40,12 ммоль) растворяли в HCl/МеОН (250 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом. Затем добавляли Н₂О (100 мл). Показатель рН доводили до приблизительно 9 путем постепенного добавления водн. Na₂CO₃ (800 мл). Осадок отфильтровывали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из EtOH (250 мл) с получением 11,4 г соединения 80 в виде белого твердого вещества. Фильтрат, полученный при перекристаллизации, концентрировали под вакуумом. Этот остаток добавляли в EtOH (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и осадок отфильтровывали с получением 2,2 г продукта -соединения 80. Фильтрат,

- 195 045894 полученный при второй перекристаллизации, концентрировали под вакуумом с получением еще 2,2 г соединения 80.

Пример В19. Получение соединения 81

Промежуточное соединение 184 Соединение 81

Смесь промежуточного соединения 184 (800 мг, 1,67 ммоль) и HCl в метаноле (15 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали NH4OH. Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл х 3). Органическую фазу выпаривали и неочищенный продукт очищали Prep-HPLC (градиент: вода (10 мМ NH4HCO₃)-ACN). Объединенный растворитель выпаривали с получением соединения 81 (280 мг, выход 38%) в виде белого твердого вещества.

Пример В20. Получение соединения 84

Промежуточное соединение 193 (110 мг, 0,23 ммоль) в EtOH (3,5 мл) перемешивали при к.т. HCl 1н. (2,3 мл, 2,3 ммоль) добавляли по каплям. Перемешивание продолжали в течение 72 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали 28% NH₃ в воде (0,235 мл, 3,5 ммоль). Продукт начинал осаждаться. Осадок отфильтровывали и промывали с EtOH/H₂O при соотношении 9 к 1 и сушили с получением соединения 84 (90 мг, выход 89%).

Пример В21. Получение соединения 162

Промежуточное соединение 338 Соединение 162

Раствор промежуточного соединения 338 (520 мг, 0,96 ммоль) в HCl/МеОН (4н., 7 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в H₂O (3 мл) и подщелачивали водн. NH3.H2O. Осадок образовывался и его собирали. Твердое вещество очищали prep-HPLC: условия; А: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.), В: ACN (начало В 30%, конец В 60%). Требуемые фракции собирали и лиофилизировали с получением продукта (250 мг). Продукт дополнительно очищали prep-SFC (колонка OD (250 мм х 30 мм, 10 мкм); условия А: (0,1% гидроксида аммония об./об.), В: EtOH (начало В 35%, конец В 35%; скорость потока (мл/мин) 60). Требуемые фракции собирали и лиофилизировали с получением соединения 162 (206 мг, выход 43%) в виде твердого вещества.

Соединения ниже получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения соединения 162, с применением соответствующих исходных материалов (табл. 46).

- 196 045894

Таблица 46

- 197 045894

167	jOOl H₂N /^==4 у y-N НС) q_H N^_N	Tip омежут очное соединение 357
168	m v-7^N V ^H k°\ у y-N \ ^HO* OH ^Νχ^Ν	Промежуточное соединение 358
169	jfXl H LJvk ^H° OH	Промежуточное соединение 359
170	z Q^X-mO о—^/ I • ZI V	Промежуточное соединение 360
171	о 4 TZ z^~4 О»p O’“’· \ s cP	Промежуточное соединение 361
172	z^~4 о o„__/ O”'*' z^	Промежуточное соединение 362
173	XX1 if N N ^^ O ^Cl ' ^HO OH	Промежуточное соединение 401
174	/ IZ s /-° Q/», f Ο»*¹' \/θ z^	Промежуточное соединение 402
175	X /У/ ° /=1 c '-. N^ⁿHO OH	Промежуточное соединение 417

- 198 045894

116	χ XXX ^H L N yl ^H<^ OH N^n	Пр омежут очное соединение 377
111	О 2 IZ zH о °4 O«”X/° Cf	Промежуточное соединение 378
118	XXX A ^H L 1A—N h L_/ yV^N _x ^H<“* Q_H N^_N	Промежуточное соединение 339
119	a XXX η 1 ХХХд ^HO OH ⁿ^n	Промежуточное соединение 340
180	/ IZ zH o*„. O’O/' Z^ <nP ^z~\ о	Промежуточное соединение 367
181	IZ zH cp о	Промежуточное соединение 368
182	с/ У-z ш z Μ ζτ l·	Пр омежуточное соединение 369
183	г\ χχχ ^Η L ХХХд ^но’ он ⁿ^n	Промежуточное соединение 341
184	/ IZ z X х / «Л О 'о Vy^z ZI l·	Промежуточное соединение 342

- 199 045894

185	ΧΧΊ 8>·Χ« ^Η° ОН	Пр омежут о чн о е соединение 403
186	XXI Η₂Ν ^но он ^νχ^ν	Пр омежуточное соединение 343
187	XXX Η₂Ν Ν ^^Ο 0^0 /=η 1 V-N 1 Η~7 УЧА ^ΗΟ ОН ν^ν	Пр омежуточное соединение 365
188	<3 Vz ζ .мН Ο ο Μ ΖΙ V	Пр омежуточное соединение 366
189	ο ^Η L ΛΑ >1Α*^ΝγΑ/^ΝΗ2 /s // 7 ^ΗΟ OH ^ΝΛ	Пр омежуточное соединение 404
190	XXX v-0^N V η 1 yV^N A ^Ηθ Q_H N^n	Пр омежуточное соединение 379
191	XXX V η 1 0° /==1 tLZ^yAyC’x ^H$ OH ^N\^N	Промежуточное соединение 375
192	xxx h₂n n^0 Ло. у y-N J, ^HO OH ⁿPn	Пр омежуточное соединение 380
193	о q IZ z^~4 °*/—( O“‘ \ / X	Пр омежуточное соединение 381

- 200 045894

194	d^zXzX XXX H₂N Ν^-'η XX^NrV% ^HO OH ^N^jN	Промежуточное соединение 344
195	Οχ^χ^^χ XXX H₂N N > Χ>-γΧο_χ ^H° OH ⁿXn	Промежуточное соединение 371
196	Clx^x^. XXI h₂n jOrViC ^H° OH ⁿXn I	Промежуточное соединение 345
197	^0ΙΧ^χχίΧ. XXI h₂n ^HO* OH ^Νχ^Ν V	Промежуточное соединение 346
198	I ’ζ Q z^~C O'< /° у ZI /	Промежуточное соединение 347
199	I о zH о X ^z \ о	Промежуточное соединение 372
200	r? Ή 7¹z У--П ^z\—/ X? I ---/ ^Ozir-< O«' \ / X /°	Промежуточное соединение 373
201	F F^J aXX h₂n у+укд ^HCj OH ^Nx?N	Промежуточное соединение 348
202	^Fx<<x^^?x X XI η₂ν ΧΧγΜχ Η<ί φ_Η Ν^,ν	Промежуточное соединение 349

- 201 045894

203	/ xz λ^Ζ ш ζ ./'''Sy 41110 _/'О О М LL ZT /	Пр омежут очное соединение 350
204	а P-Z Z .<χ^1,1110 м LL Z т	Промежуточное соединение 374
205	b-Z Z θ^Χ^ο о—· X О	Промежуточное соединение 376
206	। ΓΥΊ ^н L ^но* он ⁿ^n	Промежуточное соединение 351
208	ιΓΎχι H₂N N'''^-''Ό X'vX ^Η° OH	Промежуточное соединение 385
209	τζ ζΗ Ο^,υ \ / iy ζτ /	Промежуточное соединение 405
210	ΥΧΧ V η 1 Ι^Χ-Ν 1 }~~~ι УХ°\ НС* он ^ν^ν	Промежуточное соединение 375
225	-· ·=· ^ν^^ν HO OH	Промежуточное соединение 465
226	χγχ PyX ^н0 0н	Промежуточное соединение 467

- 202 045894

227	ZI /	Промежуточное соединение 470
229	—ζ ^ζ _ο/χ···ο / ''о Μ LL ζ χ¹	Промежуточное соединение 474
230	ζ Ζ -η Ο ο,, J Ο'¹\ /θ ο—	Промежуточное соединение 475
231	ζ /=Ζ см ^ζ ο\”θ / '° IL Ζ τ'	Промежуточное соединение 476
232	χχχ ХУа ^ΗΟ ΟΗ	Промежуточное соединение 479
233	XXX Уау». ^Hd 8н	Промежуточное соединение 480
234	XXX H₂N^x^N'^X^>^X^'O X'yV⁰ ^но он <^ιί	Промежуточное соединение 481
235	У Z>”° о 1 'l о / z y# / z CD £*	Промежуточное соединение 483
237	TZ^ cb ^z /у-.чО / ''Ό O—· I δ ώ 2 τ	Промежуточное соединение 486
238	-? Ш Ζ / УЛ ζ / о τ ! ^ο,,··^\ Ο'*Χγ ср Ζ-- τ	Промежуточное соединение 489
239	8^е s? ζ / УЧ) ζ / θ L /° О“^,кх/ Γ ΖΙ /	Промежуточное соединение 492

- 203 045894

Пример В22. Получение соединения 163

Промежуточное соединение 353 Соединение 163

Смесь промежуточного соединения 353 (260 мг, 0,49 ммоль) в HCl/МеОН (4н., 1 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Подщелачивали остаток при помощи NH3.H2O до рН>8. Остаток очищали HPLC: колонка: Gemini 150x25 мм, 5 мкм; условия: А: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.), В: MeCN; в начале: А (89%) и В (11%), в конце: А (59%) и В (41%); время градиентного элюирования (мин) 10; 100% В время удерживания (мин) 2; скорость потока (мл/мин) 25. Требуемые фракции собирали и концентрировали. Остаток лиофилизировали с получением соединения 163 (93,4 мг, выход 48,6%) в виде твердого вещества.

Пример В23. Получение соединения 185

Промежуточное соединение 403 Соединение 185

Раствор промежуточного соединения 403 (600 мг, 1,28 ммоль) в HCl/МеОН (4н., 2,7 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Подщелачивали остаток при помощи NH3.H2O до рН>8. Осадок образовывался и его собирали фильтрованием. Осадок промывали водой и МТВЕ. Осадок лиофилизировали с получением соединения 185 (345 мг, выход 61%) в виде твердого вещества.

Пример В24. Получение соединения 187

Промежуточное соединение 365 Соединение 187

Раствор промежуточного соединения 365 (250 мг, 0,54 ммоль) в HCl/МеОН (4н., 1,52 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Подщелачивали остаток при помощи NH3.H2O до рН>8 и концентрировали. Остаток очищали HPLC: колонка: Gemini 150x25 мм, 5 мкм; условия: А: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.), В: ACN); в начале: А (89%) и В (11%), в конце: А (59%) и В (41%); время градиентного элюирования (мин) 10; 100% В время удерживания (мин) 2; скорость потока (мл/мин) 25. Требуемые фракции собирали и концентрировали. Остаток лиофилизировали с получением соединения 187 (29,4 мг, выход 13%) в виде твердого вещества.

Пример В25. Получение соединения 188

Промежуточное соединение 366 Соединение 188

Раствор промежуточного соединения 366 (410 мг, 0,76 ммоль) в HCl/МеОН (4н., 7 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в H₂O (3 мл) и подщелачивали водн. NH3.H2O. Осадок образовывался и его собирали. Твердое вещество очищали prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150x25 мм, 10 мкм; условия: А: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.), B:ACN); в начале: А (70%) и В (30%), в конце: А (40%) и В (60%); время градиентного элюирования (мин) 10; 100% В время удерживания (мин) 3; скорость потока (мл/мин) 25. Требуемые фракции собирали и лиофилизировали с получением соединения 188 (131,3 мг, 34,5%) в виде твердого вещества.

- 204 045894

Пример В26. Получение соединения 211

Промежуточное соединение 383 Соединение 211

Карбонат калия (155 мг, 1,1 ммоль) добавляли в промежуточное соединение 383 (0,3 г, 0,376 ммоль) в CH3CN (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали под вакуумом. Остаток очищали препаративной-HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм; условие: вода (0,05% гидроксида аммония o6./o6.)-ACN, начало: В 35%, конец: В 65%, время градиентного элюирования (мин): 10, 100% В время удерживания (мин): 3, скорость потока (мл/мин): 25). Объединенный растворитель выпаривали с получением продукта в виде белого твердого вещества. Продукт очищали путем SFC разделения (колонка: OJ (250 мм x 30 мм, 10 мкм), условие; А: (0,1% гидроксида аммония об./об.) -В: EtOH, начало: В 50%, конец: В 50%, скорость потока (мл/мин): 80). Объединенный растворитель выпаривали с получением соединения 211 (76 мг, выход: 39%) в виде белого твердого вещества.

Пример В27. Получение соединения 253

Соединение 253 получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения промежуточного соединения 382, описанного в А78 (стадия 1), с применением соответствующих исходных материалов (табл. 41).

Таблица 41

Пример В28. Получение соединений 207 и 208

соединение 384 промежуточное Соединение 207 соединение 385

HCl/МеОН (1 мл, 4 моль/л) добавляли в смесь промежуточного соединения 384 и промежуточного соединения 385 (200 мг) в МеОН (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли по каплям в водн. NH3.H2O (2 мл) и концентрировали под вакуумом досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффек тивной жидкостной хроматографией на колонке: Phenomenex Gemin 150x25 мм, 10 мкм; условие: А: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.), В: MeCN; в начале: А (85%) и В (15%), в конце: А: (55%) и В (45%). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остатки лиофилизировали с получением соединения 207 (32 мг) и соединения 208 (41 мг) в виде белых твердых веществ.

Пример В29. Получение соединения 215

Смесь промежуточного соединения 388 (1 г, 0,67 ммоль) и K2CO3 (1 г, 7,25 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и диоксане (10 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной-HPLC (градиентное элюирование: 0,05% NH3.H2O в СН₃ОН/0,05% NH3.H2O в Н₂О; колонка: Kromasil 150x25 мм, 10 мкм) с получением соединения 215 (102 мг, выход 34%) в виде белого твердого вещества.

- 205 045894

Пример В30. Получение соединения 216

F₃C

nh₂

К₂СОз/МеОН но он

Промежуточное соединение 390

H₂N

nh₂

Соединение 216

Смесь промежуточного соединения 390 (300 мг, 0,60 ммоль) и K2CO3 (0,25 г, 1,80 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной-HPLC (градиентное элюирование: 0,05% NH3.H2O в СН₃ОН/0,05% NH3.H2O в Н₂О; колонка: Kromasil 150x25 мм, 10 мкм) с получением соединения 216 (37,9 мг, выход 15,5%) в виде белого твердого вещества.

Пример В31. Получение соединения 198

Смесь промежуточного соединения 347 (1,2 г, 2,42 ммоль) в HCl/МеОН (20 мл, 4 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом. Затем добавляли Н₂О (50 мл) и рН доводили до 9 путем постепенного добавления твердого NaHCO₃. Твердое вещество фильтровали и промывали Н₂О (100 мл х 6), метанолом (100 мл х 2) и простым диизопропиловым эфиром (100 мл х 2). Отфильтрованный осадок сушили (273,7 мг, выход 24%) в виде белого твердого вещества.

Пример В32. Получение соединения 199

CI под вакуумом с получением соединения 198

CI

Соединение 199 h₂n

Промежуточное соединение 372

HCI/MeOH

Смесь промежуточного соединения 372 (510 мг, 0,824 ммоль) в HCl/МеОН (10 мл, 4 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом. Затем добавляли Н₂О (50 мл) и рН доводили до 9 путем постепенного добавления твердого NaHCO₃. Затем добавляли этилацетат (50 мл) добавляли. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной-HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм, условия: А: вода (0,05% гидроксида аммония o6./o6.)-B:ACN, начало: В 13%, конец: В 43%, время градиентного элюирования (мин): 10, 100% В время удерживания (мин): 3, скорость потока (мл/мин): 25) с получением соединения 199 (84,7 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества.

Пример В33. Получение соединения 218

Промежуточное соединение 232 Соединение 218

В раствор промежуточного соединения 232 (500 мг, 0,677 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (15 мл) добавляли BBr₃ (0,64 мл, 6,77 ммоль, 10,0 экв.) при -78°C в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 20°C. Твердое вещество фильтровали, промывали CH₂Cl₂ и собирали с получением неочищенного продукта. Остаток растирали с водой и рН доводили до приблизительно 8 путем постепенного добавления твердого K₂CO₃. Полученное твердое вещество фильтровали через воронку, промывали водой (20 мл х 5) и собирали. Остаток очищали препаративной-HPLC. (Условия HPLC; А: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)-В: ACN; колонки: Gemini 150x25 мм, 5 мкм; начало В: 9%, конец В: 39%) с получением продукта соединения 218 (79 мг, 0,193 ммоль, выход 29%) в виде белого твердого вещества.

- 206 045894

Пример В34. Получение соединения 201

Промежуточное соединение 348 Соединение 201

Промежуточное соединение 348 (450 мг, 0,855 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл), добавляли HCl/МеОН (4н., 15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли выпариванием. Остаток растирали с EtOAc (100 мл) и насыщенным Na₂CO₃(30 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали преп. HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм, условия: А: вода (0,05% NH4OH об./об.)-В: ACN, скорость потока: 25 мл/мин, градиент от В 35% до В 65%) с получением соединения 201 (148 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.

Пример В35. Получение соединения 200

Промежуто чное соединение 373 Сведи пение 200

Промежуточное соединение 373 (340 мг, 0,595 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли 4н. HCl/МеОН (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли выпариванием. Остаток растирали с EtOAc (100 мл) и насыщенным Na₂CO₃ (30 мл), отделенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали преп. HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм, условия: А: вода (0,05% NH4OH об./об.)- В: ACN, скорость потока: 25 мл/мин, градиент от В 35% до В 65%) с получением соединения 200 (135 мг, выход 46%) в виде белого твердого вещества.

Пример В36. Получение соединения 204

Раствор промежуточного соединения 374 (350 мг, 0,73 ммоль) в HCl/МеОН (4 М, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Подщелачивали смесь при помощи NH3.H2O (20 мл) до рН>7. Раствор промывали водой (60 мл) и экстрагировали EtOAc (80 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм; условия: А: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.)-В: ACN; начало В: 25%; конец В: 55%; время градиентного элюирования (мин): 10; 100% В время удерживания (мин): 3; скорость потока (мл/мин): 25) с получением соединения 204 (102,9 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества.

Пример В37. Получение соединения 203

Раствор промежуточного соединения 350 (300 мг, 0,61 ммоль) в НС1/СН₃ОН (4 моль/л, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Подщелачивали смесь при помощи NH3.H2O (8 мл) до рН>7. Раствор обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и кон центрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм; условие А: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - В: ACN; начало В: 25%; конец В: 55%; время градиентного элюирования (мин): 10; 100% В время удерживания (мин): 3; скорость потока (мл/мин): 25) с

- 207 045894 получением соединения 203 (129,8 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества.

Пример В38. Получение соединения 202

Раствор промежуточного соединения 349 (350 мг, 0,734 ммоль) в НС1/СН₃ОН (4 М, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Подщелачивали смесь при помощи NH3.H2O (10 мл) до рН>7. Раствор промывали водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали HPLC с получением соединения 202 (149 мг, выход 46%) в виде белого твердого вещества.

Пример В39. Получение соединения 219

Промежуточное Соединение 219 соединение 422

В раствор промежуточного соединения 422 (600 мг, 0,80 ммоль) в DCM (11 мл) добавляли TFA (12 мл, 163 ммоль) по каплям в атмосфере N2 при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли Н₂О (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в воде (30 мл) и рН доводили до 8, а затем фильтровали. Твердое вещество собирали, сушили под вакуумом с получением соединения 219 (326 мг, выход 86,5%) в виде белого твердого вещества.

Пример В40. Получение соединения 220

Промежуточное Соединение 220 соединение 424

В раствор промежуточного соединения 424 (1 г, 1,20 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (10 мл, 135 ммоль) по каплям в атмосфере N2 при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли Н₂О (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и доводили рН до 8, затем фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали в колонке для HPLC: DuraShell 150x25 мм, 5 мкм; условия: А: вода (0,05% NH4OH об./об.), В: МеОН; в начале: А (60%) и В (40%), в конце: А (30%) и В (70%); время градиентного элюирования (мин) 10; 100% В время удерживания (мин) 3; скорость потока (мл/мин) 25 с получением соединения 220 (106 мг, выход 19%) в виде белого твердого вещества.

Пример В42. Получение соединения 221

Смесь промежуточного соединения 426 (150 мг,

0,123 ммоль) и карбоната калия (51 мг,

0,369 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Этот остаток

- 208 045894 очищали препаративной-HPLC (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мкм, условие: А: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - В: ACN, начало: В 13%, конец: В 43%, время градиентного элюирования (мин): 10; 100% В время удерживания (мин): 3, скорость потока (мл/мин): 25). Объединенные растворители выпаривали с получением соединения 221 (39 мг) в виде белого твердого вещества.

С. Превращения соединений

Пример С1

Получение соединения 217

Соединение 2 Соединение 217

В раствор соединения 2 (1,6 г, 2,88 ммоль, 1,0 экв.), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (0,72 г, 5,76 ммоль, 2,0 экв.) и K₂CO₃ (0,796 г, 5,76 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане/ Н₂О при соотношении 10/1 (30 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (210 мг, 0,288 ммоль, 0,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при 90°C в атмосфере N2 в течение 16 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Добавляли остаток растирали с водой (30 мл) и DCM (30 мл). Твердое вещество осаждалось при реакции. Полученное твердое вещество фильтровали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент: петролейный эфир/этилацетат/МеОН при соотношении от 20/1/0 до 0/20/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением продукта в виде твердого вещества. Продукт очищали препаративной HPLC (условия HPLC: А: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.) - В: ACN; колонка: Gemini 150x25 мм, 5 мкм; начало В: 15%, конец В: 45%) и с получением соединения 217 (300 мг, 0,73 ммоль, выход 25%) в виде белого твердого вещества.

Пример С2. Получение соединения 212

Соединение 2 Соединение 212

В раствор соединения 2 (1 г, 1,8 ммоль) в диоксане (40 мл) и Н₂О (10 мл) добавляли изопропенилтрифторборат калия (319 мг, 2,16 ммоль) и K3PO4 (764 мг, 3,6 ммоль) при комнатной температуре. 1,1'бис-(Ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (58 мг, 0,09 ммоль) добавляли в вышеуказанный раствор в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали препаративнойHPLC (градиентное элюирование: 0,05% NH3.H2O в CH₃CN/0,05%NH₃.H₂O в Н₂О; колонка: DuraShell 150x25 мм, 5 мкм). Объединенный растворитель выпаривали с получением требуемого продукта в виде белого твердого продукта (300 мг, выход 35%). 100 мг продукта очищали разделением SFC (AD (250 мм x 30 мм, 10 мкм)). Объединенные растворители выпаривали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества соединения 212 (71,9 мг).

Пример C3. Получение соединения 213

Соединение 253 Соединение 213

Pd/C (20 мг) добавляли в смесь соединения 253 (200 мг, 0,429 ммоль) в МеОН (20 мл). Смесь гидрировали при 25°C в течение 24 ч в атмосфере Н₂. Смесь фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Его очищали препаративной-HPLC (градиентное элюирование: 0,05% NH3.H2O в CH₃CN/0,05% NH3.H2O в Н₂О; колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 мм, 5 мм). Объединенный растворитель выпаривали с получением соединения 213 в виде белого твердого вещества (132 мг, выход 73%).

Соединения ниже получали при помощи протокола реакции, аналогичного использованному для получения соединения 213, используя соответствующие исходные материалы (табл. 47).

- 209 045894

Таблица 47

Аналитическая часть ЯМР.

Для ряда соединений 1Н ЯМР-спектры регистрировали на Bruker DPX-360, функционирующем при 360 МГц, на Bruker Avance 600, функционирующем при 600 МГц, на Bruker Avance 400, функционирующем при 400 МГц, или на спектрометре Varian 400MR, функционирующем при 400 МГц. В качестве растворителей применяли CHLOROFORM-d (дейтерированный хлороформ, CDCl₃), метанол-04 или DMSO-d₆ (дейтерированный DMSO, диметил-б₆-сульфоксид). Химические сдвиги (δ) регистрировали в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

Соед. 217: Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 2,44 (s, 3Н) 4,21-4,34 (m, 3Н) 4,34-4,43 (m, 1H) 4,50 (q, J=5,7 Гц, 1H) 5,37 (d, J=5,0 Гц, 1H) 5,44 (d, J=6,3 Гц, 1H) 6,17 (d, J=5,5 Гц, 1H) 6,61 (d, J=3,8 Гц, 1H) 7,01 (br s, 2H) 7,27 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H) 7,37 (d, J=3,8 Гц, 1H) 7,41 (d, J=2,3 Гц, 1H) 7,81 (d, J=9,0 Гц, 1H) 8,05 (br s, 1H) 8,07 (s, 1H) 8,70 (d, J=2,0 Гц, 1H).

Соед. 218: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 4,14-4,34 (m, 4H) 4,48 (q, J=5,7 Гц, 1H) 5,36 (d, J=5,0 Гц, 1H) 5,44 (d, J=6,3 Гц, 1H) 6,15 (d, J=5,5 Гц, 1H) 6,33 (br s, 2H) 6,58 (d, J=8,8 Гц, 1H) 6,61 (d, J=3,8 Гц, 1H) 6,83 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H) 6,91 (d, J=2,3 Гц, 1H) 7,02 (br s, 2H) 7,35 (d, J=3,8 Гц, 1H) 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1h) 7,79 (d, J=8,8 Гц, 1H) 8,07 (s, 1H).

Соед. 74: 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,24-0,27 (m, 2H) 0,45-0,48 (m, 2H) 1,08-1,14 (m, 1H) 1,52 (dt, J=12,4, 10,3 Гц, 1H) 1,67-1,74 (m, 1H) 1,84-1,92 (m, 1H) 1,96 (ddt, J=13,0, 9,3, 6,4, 6,4 Гц, 1H) 2,25 (dt, J=12,7, 7,9 Гц, 1H) 2,65-2,72 (m, 1H) 2,72-2,79 (m, 1H) 3,26 (dd, J=6,5, 5,6 Гц, 2H) 3,75 (q, J=4,9 Гц, 1H) 4,21 (dt, J=7,6, 6,2 Гц, 1H) 4,63 (d, J=4,8 Гц, 1H) 4,77 (d, J=6,3 Гц, 1H) 4,81 (dt, J=10,5, 8,0 Гц, 1H) 6,55 (d, J=3,5 Гц, 1H) 6,72 (d, J=8,9 Гц, 1H) 6,91 (br s, 2H) 6,99-7,03 (m, 2H) 7,26 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,50 (d, J=8,1 Гц, 1H) 7,76 (d, J=8,8 Гц, 1H) 8,04 (s, 1H).

Соед. 129: 1H ЯМР (360 МГц, DMSO-d6,) δ ppm 1,53 (dt, J=12,3, 10,2 Гц, 1H) 1,69-1,81 (m, 1H) 1,821,93 (m, 1H) 1,95-2,05 (m, 1H) 2,25 (dt, J=12,4, 7,9 Гц, 1H) 2,78-2,93 (m, 2H) 3,76 (q, J=5,0 Гц, 1H) 4,21 (q, J=5,9 Гц, 1H) 4,66 (d, J=4,8 Гц, 1H) 4,73-4,86 (m, 2H) 6,55 (d, J=3,3 Гц, 1H) 6,95 (br s, 2H) 7,27 (d, J=3,7 Гц, 1H) 7,59 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H) 7,87 (s, 1H) 7,91 (d, J=8,4 Гц, 1H) 8,03 (s, 1H) 8,68 (d, J=2,2 Гц, 1H) 8,91 (d, J=2,6 Гц, 1H).

Соед. 130: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 4,22-4,39 (m, 3Н) 4,59 (q, J=5,0 Гц, 1H) 5,49 (br d, J=4,5 Гц, 1H) 5,60 (d, J=6,0 Гц, 1H) 6,29 (d, J=5,5 Гц, 1H) 6,64 (m, J=9,0 Гц, 2H) 6,78 (d, J=3,8 Гц, 1H) 6,90 (dd, J=8,7, 1,9 Гц, 1H) 6,97 (d, J=1,5 Гц, 1H) 7,58 (d, J=8,5 Гц, 1H) 7,87 (d, J=9,0 Гц, 1H) 7,97 (d, J=4,0 Гц, 1H) 8,69 (s, 1H).

Соед. 176: 1H ЯМР (400 МГц, Метанол^₄) δ ppm 2,32-2,45 (m, 1H) 2,48-2,62 (m, 1H) 2,65-2,83 (m,

2Н) 3,01-3,12 (m, 1H) 3,45 (s, 3Н) 3,49-3,63 (m, 2Н) 3,69 (d, J=4,8 Гц, 3Н) 4,53-4,61 (m, 1H) 5,05-5,11 (m,

1h) 5,51 (d, J=4,8 Гц, 1H) 5,60 (d, J=6,3 Гц, 1H) 5,70-5,81 (m, 1H) 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1H) 7,50 (d, J=3,8 Гц,

1h) 7,73 (br q, J=5,0 Гц, 1H) 7,84 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H) 8,17 (br s, 1H) 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1H) 8,53 (d, J=3,5

Гц, 1H) 8,58 (d, J=8,8 Гц, 1H) 9,43 (s, 1H).

Соед. 80: 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6,) δ ppm 1,50-1,56 (m, 1H) 1,68-1,75 (m, 1H) 1,85-1,92 (m, 1H) 1,96 (ddt, J=13,0, 9,0, 6,5, 6,5 Гц, 1H) 2,25 (dt, J=12,7, 7,9 Гц, 1H) 2,69-2,80 (m, 2 Н) 3,76 (br t, J=4,7 Гц, 1H) 4,21 (dd, J=7,6, 6,0 Гц, 1H) 4,57 (br s, 1H) 4,72 (br s, 1H) 4,80 (dt, J=10,5, 7,9 Гц, 1H) 6,50 (br s, 2H) 6,59 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,07 (br s, 2H) 7,12 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H) 7,29 (d, J=3,6 Гц, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,58 (d, J=8,1 Гц, 1H) 8,07 (s, 1H) 8,31 (s, 1H).

Соед. 185: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,96 (br d, J=3,5 Гц, 3H) 4,16-4,36 (m, 4 H) 4,44-4,55 (m, 1H) 5,38 (br d, J=5,3 Гц, 1H) 5,47 (br d, J=6,2 Гц, 1H) 6,16 (d, J=5,7 Гц, 1H) 6,63 (d, J=4,0 Гц, 1H) 6,70 (br d, J=9,3 Гц, 1H) 6,89-6,97 (m, 1H) 7,05-7,23 (m, 3H) 7,37 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,63 (br d, J=9,3 Гц, 1H) 7,847,95 (m, 1H) 8,09 (s, 1H).

Соед. 75: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6,) δ ppm 1,45-1,59 (m, 1H) 1,65-1,77 (m, 1H) 1,83-2,02 (m, 2H) 2,25 (dt, J=12,5, 7,9 Гц, 1H) 2,63-2,83 (m, 2H) 3,72-3,89 (m, 3H) 4,16-4,24 (m, 1H) 4,64 (d, J=4,8 Гц, 1H) 4,77 (d, J=6,3 Гц, 1H) 4,79-4,84 (m, 1H) 6,22 (tt, J=56,7, 4,1 Гц, 1H) 6,54 (d, J=3,5 Гц, 1H) 6,78 (d, J=8,8 Гц, 1H) 6,91 (br s, 2H) 7,09 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H) 7,26 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,36 (t, J=6,0 Гц, 1H) 7,40 (br s, 1H) 7,57 (d, J=8,0 Гц, 1H) 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H) 8,03 (s, 1H).

Соед. 81: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,42-1,60 (m, 1H) 1,62-1,77 (m, 1H) 1,81-2,00 (m, 2H) 2,24 (dt, J=12,7, 7,8 Гц, 1H) 2,64-2,83 (m, 2H) 3,70-3,79 (m, 1H) 4,16-4,25 (m, 1H) 4,62 (br d, J=4,9 Гц, 1H) 4,71-4,87 (m, 2H) 6,54 (d, J=3,5 Гц, 1H) 6,65 (br s, 2H) 6,90 (br s, 2H) 7,12 (br d, J=7,5 Гц, 1H) 7,25 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,58 (d, J=8,4 Гц, 1H) 8, 03 (s, 1H) 8, 14 (s, 1H).

- 210 045894

Соед. 151: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,45-1,57 (m, 1H) 1,62-1,77 (m, 1H) 1,82-2,01 (m, 2H) 2,25 (dt, J=12,4, 7,9 Гц, 1H) 2,65-2,82 (m, 2H) 3,75 (q, J=4,8 Гц, 1H) 4,20 (dt, J=7,6, 6,2 Гц, 1H) 4,26-4,39 (m, 2H) 4,64 (d, J=4,8 Гц, 1H) 4,73-4,87 (m, 2H) 6,54 (d, J=3,5 Гц, 1H) 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H) 6,91 (br s, 2H) 7,12 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H) 7,26 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,42 (s, 1H) 7,54 (br t, J=6,4 Гц, 1H) 7,59 (d, J=8,0 Гц, 1H) 7,91 (d, J=8,9 Гц, 1H) 8,03 (s, 1H).

Соед. 152: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,39-0,62 (m, 2H) 0,67-0,84 (m, 2H) 1,46-1,62 (m, 1H) 1,64-1,78 (m, 1H) 1,82-2,02 (m, 2H) 2,25 (dt, J=12,6, 8,0 Гц, 1H) 2,63-2,83 (m, 3 H) 3,70-3,79 (m, 1H) 4,154,25 (m, 1H) 4,63 (d, J=4,9 Гц, 1H) 4,73-4,86 (m, 2H) 6,54 (d, J=3,5 Гц, 1H) 6,75 (br d, J=8,8 Гц, 1H) 6,90 (br s, 2H) 7,05 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1H) 7,13 (br d, J=2,6 Гц, 1H) 7,26 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,37 (br s, 1H) 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H) 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1H) 8,03 (s, 1H).

Соед. 146: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,38-1,63 (m, 5Н) 1,65-1,75 (m, 3Н) 1,82-2,04 (m, 4Н) 2,25 (dt, J=12,5, 7,9 Гц, 1H) 2,63-2,80 (m, 2Н) 3,71-3,78 (m, 1H) 4,14-4,25 (m, 1H) 4,33 (dq, J=13,6, 6,7 Гц, 1H) 4,63 (d, J=4,9 Гц, 1H) 4,73-4,86 (m, 2 Н) 6,54 (d, J=3,1 Гц, 1H) 6,66 (d, J=8,8 Гц, 1H) 6,76-6,97 (m, 3Н) 7,01 (dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1H) 7,26 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,32 (s, 1H) 7,49 (d, J=8,4 Гц, 1H) 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H) 8, 03 (s, 1H).

Соед. 76: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,43-1,57 (m, 1H) 1,62-1,76 (m, 1H) 1,79-2,01 (m, 2Н) 2,18-2,29 (m, 1H) 2,65-2,79 (m, 2H) 3,70-3,78 (m, 1H) 4,14-4,25 (m, 1H) 4,63 (br d, J=4,9 Гц, 1H) 4,73-4,86 (m, 2 H) 6,42 (br s, 2 H) 6,54 (br d, J=3,5 Гц, 1H) 6,69 (br d, J=8,8 Гц, 1H) 6,92 (br s, 2H) 7,05 (br d, J=8,4 Гц, 1H) 7,26 (br d, J=3,5 Гц, 1H) 7,28 (br s, 1H) 7,54 (br d, J=7,9 Гц, 1H) 7,84 (br d, J=8,8 Гц, 1H) 8,02 (s, 1H).

Соед. 121: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,56-1,68 (m, 1H) 1,69-1,82 (m, 1H) 1,84-2,05 (m, 2H) 2,24-2,37 (m, 1H) 2,63-2,81 (m, 2H) 2,88 (d, J=4,4 Гц, 3H) 3,73-3,81 (m, 1H) 4,25-4,35 (m, 1H) 4,73 (d, J=4,4 Гц, 1H) 4,86 (d, J=6,6 Гц, 1H) 4,93-5,04 (m, 1H) 6,66 (d, J=8,8 Гц, 1H) 6,69 (d, J=3,5 Гц, 1H) 6,87-6,94 (m, 1H) 7,03 (br dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H) 7,77 (br d, J=8,8 Гц, 1H) 7,95 (d, J=4,0 Гц, 1H) 8,63 (s, 1H).

Соед. 113: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,48-1,58 (m, 1H) 1,70-1,80 (m, 1H) 1,82-1,94 (m, 1H) 1,95-2,04 (m, 1H) 2,25 (dt, J=12,5, 8,1 Гц, 1H) 2,46 (s, 3H) 2,75-2,90 (m, 2 H) 3,71-3,80 (m, 1H) 4,20 (br dd, J=14,1, 6,2 Гц, 1H) 4,65 (d, J=5,3 Гц, 1H) 4,73-4,86 (m, 2H) 6,54 (d, J=3,5 Гц, 1H) 6,92 (br s, 2 H) 7,26 (d, J=3,5 Гц, 1H) 7,47 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H) 7,76-7,85 (m, 2H) 8,02 (s, 1H) 8,07 (br s, 1H) 8,72 (d, J=2,2 Гц, 1H).

OR (оптическое вращение).

Оптические вращения измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 с натриевой лампой (используемая длина волны света составляла 589 нм (D-линия натрия)). ('Т' означает температуру).

Таблица значения угла вращения для энантиомерно чистых соединений

№ соед.	(Xd (°)	Длина волны (нм)	Концентрация (масс./об. %)	Растворитель	Т (°C)
129	-8, 6	589	0,3835	DMF	20
130	-84,95	589	0,3555	DMF	20
151	-11,15	589	0,5380	DMF	20
113	-8	589	0,5125	DMF	20
176	-20,63	589	0,2715	DMF	20
74	-9, 7	589	0,3610	DMF	20
75	-11,97	589	0,5345	DMF	20
146	-10,19	589	0,5005	DMF	20
217	-92,69	589	0,5265	DMF	20
185	-88,93	589	0,5195	DMF	20
80	-1, 88	589	0,5315	DMF	20
121	-18,82	589	0,3560	DMF	20
76	-3,37	589	0,2670	DMF	20
218	-79,03	589	0,3505	DMF	20
152	-8, 19	589	0,5370	DMF	20
81	-2,48	589	0,3625	DMF	20

LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).

Измерения в ходе осуществления высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).

Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (МС), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимальное время измерения и т.п.) с целью получе

- 211 045894 ния ионов, позволяющих определить номинальный моноизотопный молекулярный вес (MW) соединения. Регистрацию и обработку данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.

Соединения описывали по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, то в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [М+Н]+ (протонированную молекулу) и/или [М-Н]- (депротонированную молекулу). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т.е. [M+NH4] , [М+НСОО]^- и т.д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно ассоциированы с применяемым способом.

Далее в данном документе SQD означает одиночный квадрупольный детектор, MSD означает масс-селективный детектор, к.т. означает комнатную температуру, ВЕН означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, DAD означает детектор на диодной матрице, HSS означает диоксид кремния повышенной прочности, Q-Tof означает квадрупольные времяпролетные масс-спектрометры, CLND означает хемилюминесцентный азотный детектор, ELSD означает испарительный детектор светорассеяния.

Таблица: условное обозначение способов LCMS (поток выражен в мл/мин; температура колонки (Т) в °C; время анализа в минутах).

Условное обозначение способа	Прибор	Колонка	Подвижная фаза	Градиент	Поток Т колонки	Время анализа
1	Waters: Acquity® UPLC® - DAD и SQD	Waters : BEH C18 (1,7 мкм, 2,1*50 mm)	A: 10 мМ CH₃COONH₄ в 90% H₂O+10% CH₃CN B: MeOH	От 95% А до 5% A за 1,3 мин., удерживание в течение 0,2 мин., до 95% А за 0,2 мин., удерживание в течение 0,1 мин.	0,7	1,8
70
2	Waters : Acquity® UPLC® - DAD и SQD	Waters : BEH C18 (1,7 мкм, 2,1*50 mm)	A: 10 mM CH₃COONH₄ в 95% H₂O+5% CH₃CN B: CH₃CN	От 95% А до 5% А за 1,3 мин., удерживание в течение 0,7 мин.	0,8	2
55
3	Waters : Acquity® UPLC® DAD и SQD	Waters: HSS T3 (1,8 мкм, 2,1 * 100 mm)	A: 10 mN ch₃coonh₄в 95% H₂O+5% CH₃CN B: CH₃CN	От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин. , до 5% А за 0,5 мин.	0,7	3,5
55

- 212 045894

4	Waters: Acquity® UPLC® - DAD и SQD	Waters: HSS T3 (1,8 мкм, 2,1*100 mm)	A: 10 мМ ch₃coonh₄в 95% H₂O+5% CH₃CN B: CH₃CN	От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин . , до 5% А за 0,5 мин.	0,7 55	3,5
5	Waters : Acquity UPLC® - DAD и Quattro Micro™	Waters : BEH C18 (1,7 мкм, 2,1x100 mm)	A: 95% CH₃COONH₄7 mM/5% CH₃CN, B: CH₃CN	От 84,2% А в течение 0,49 мин., до 10,5% А за 2,18 мин., удерживание в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% АВ за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин.	0,343 40	6,2
6	Agilent: 1100/1200 - DAD и MSD	Waters : XBridgeTM Shield RP18 (5 мкм, 2,1x50 mm)	A: 0,05% NH₄OH в воде, В: CH₃CN	от 100% А в течение 1 мин., до 4 0% А за 4 мин. , выдерживание в течение 2,5 мин., обратно к 100% А за 2 мин.	0,8 40	10,5
7	Agilent: 1200 - DAD и MSD6110	Phenomenex: Luna-C18 (5 мкм, 2x50 mm)	A: 0,1% CF₃COOH в воде, В: 0,05% CF₃COOH в CH₃CN	От 100% А в течение 1 мин., до 40% А за 4 мин., до 15% А за 2,5 мин., снова до 100% А за 2 мин.	0,8 50	10
8	Waters : Acquity® UPLC® - DAD и SQD	Waters: HSS T3 (1,8 мкм, 2,1 * 100 mm)	A: 10 мМ ch₃coonh₄в 95% H₂O+5% CH₃CN B: CH₃CN	От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин. , до 5% А за 0,5 мин.	0,7 55	3,5
9	Agilent: 1100/1200 - DAD и MSD	Agilent: TCC18 (5 мкм, 2,1x50 mm)	A: 0,1% CF₃COOH в воде, В: 0,05% CF₃COOH в CH₃CN	От 100% А в течение 1 мин., до 4 0% А за 4 мин. , до 15% А за 2,5 мин., обратно к 100% А за 2 мин.	0,8 50	10,5
10	Agilent: 1100/1200 - DAD и MSD	Agilent: TCC18 (5 мкм, 2,1x50 mm)	A: 0,1% CF₃COOH в воде, В: 0,05% CF₃COOH в CH₃CN	от 90% А в течение 0,8 мин., до 20% А за 3,7 мин., выдерживание в течение 3 мин., обратно к 90% А за 2 мин.	0,8 50	10,5
11	Agilent: 1200 - DAD и MSD6110	Phenomenex: Luna-C18 (5 мкм, 2x50 mm)	A: 0,1% CF₃COOH в воде, В: 0,05% CF₃COOH в CH₃CN	от 90% А в течение 0,8 мин., до 20% А за 3,7 мин., выдерживание в течение 3 мин., обратно к 90% А за 2 мин.	0,8 50	10
12	Waters : Acquity® UPLC® - DAD и SQD	Waters : BEH C18 (1,7 мкм, 2,1*50 mm)	A: 10 мМ ch₃coonh₄в 95% H₂O+5% CH₃CN B: CH₃CN	От 95% А до 5% А за 1,3 мин, удерживание в течение 0,2 мин, до 95% А за 0,2 мин., удерживание в течение 0,1 мин	0,7 70	1,8

Таблица: № соед. означает номер соединения; время удерживания (Rt) в мин; н. о. означает не определено.

- 213 045894

Соед. №	Rt	[M+H]⁺	LCMS Способ
1	0,71	394	1
la	0,60	394	2
2	1,41	472	4
3	2,00	520	5
4	0,98	462	1
5	0,66	394	1
6	0,70	394	1
7	0,76	394	1
8	0,77	394	1
9	2,31	393	5
10	0,74	394	1
11	0,65	394	1
12	0,62	394	1
13	0,66	394	1
14	0,96	395	4
15	1,02	395	4
16	0,44	395	2
17	0,58	395	1
18	0,55	410	1
19	0,91	424	1
20	0,89	428	1
21	0,83	408	1
22	1,51	462	4
23	0,88	437	1
24	0,80	412	1
25	1,39	428	4
26	0,79	424	1
27	0,97	462	1
28	0,66	453	2
29	0,47	434	2
30	0,69	483	2
31	0,50	464	2
32	1,91	408	5
33	1,36	428	3
34	0,91	447	2
35	1,11	462	1
36	0,69	458	2
37	0,96	462	1
38	0,86	462	1
39	2,00	408	5
40	1,90	520	5
41	0,70	428	1
42	1,01	506	1
43	0,98	486	1
44	1,24	412	4
45	0,97	472	1
46	0,84	392	1
47	1,49	470	4
48	0,79	410	1
49	1,61	393	5
50	1,36	427	4
51	1,39	471	3

Соед. №	Rt	[M+H]⁺	LCMS Способ
52	1,43	485	4
53	0,99	485	1
54	1,04	469	1
55	1,29	388	4
56	0,91	390	1
57	1,12	422	1
57a	1,44	424	4
58	1,77	424	6
59	1,45	426	4
60	0,69	394	1
61	0,76	390	1
62	0,81	392	1
63	1,97	388	5
64	0,82	392	1
65	0,76	392	1
66	1,24	376	3
67	0,79	408	1
68	0,82	408	1
69	0,50	395	1
70	0,74	419	1
71	0,95	487	2
72	1,22	602	2
73	1,17	612	2
74	0,80	459	2
75	4,23	469	6
76	3,65	405	6
77	0,90	390	1
78	2,77	419	7
79	3,59	420	7
80	2,99	483	7
81	3,08	439	7
245	3,06	437	9
246	3,41	451	6
85	3,50	392	6
175	3,52	438	6
82	1,24	408	4
83	1,26	408	4
54a	1,43	469	4
91	2,80	428	9
86	1,84	504	4
87	0,89	486	2
88	0,94	500	2
84	1,38	434	4
89	1,02	534	2
90	1,57	375	4
92	1,52	506	8
94	1,43	506	8
217	0,87	408	1
222	3,64	426	9
95	1,21	376	3
96	3,98	540	9
97	3,51	451	6

- 214 045894

98	1,16	419	4
99	3,68	462	9
100	1,49	462	8
219	1,43	507	8
213	2,82	422	9
101	1,40	462	8
220	1,34	473	8
102	1,35	428	8
212	4,04	434	6
214	2,99	436	9
103	1,21	392	4
104	2,89	424	6
105	3,65	452	6
218	3,39	409	6
106	1,45	490	8
107	3,25	499	7
108	1,49	486	4
109	3,24	462	7
110	3,72	424	7
185	3,60	423	6
111	1,49	470	4
112	3,19	450	7
113	2,92	404	7
114	2,17	548	8
115	2,90	478	11
116	0,79	459	2
117	1,60	459	8
118	1,60	459	8
119	1,60	459	8
120	2,75	438	7
121	1,71	438	8
122	2,97	420	7
123	3,82	406	6
124	2,53	529	11
189	3,16	451	6
166	3,01	444	7
125	3,10	418	7
126	2,98	419	7
127	3,14	550	11
128	3,55	440	7
171	2,55	514	11
164	2,93	404	7
129	1,58	468	4
130	3,13	428	7
131	2,01	552	8
132	3,44	533	7
176	3,01	418	7
190	3,02	458	7
172	3,42	480	7
193	2,35	528	11
133	3,29	426	7
134	2,58	407	7
167	2,87	392	7
135	1,74	531	8

136	3,20	442	7
187	1,36	424	8
137	2,89	421	7
169	3,83	406	6
138	3,82	480	7
191	3,79	476	7
139	3,13	461	7
165	2,55	516	11
140	1,81	482	8
192	3,77	406	6
168	3,20	446	7
186	2,78	423	7
163	3,48	394	6
177	2,54	530	11
141	3,24	460	7
142	3,06	463	7
205	2,48	532	11
208	1,03	410	8
143	3,74	425	7
174	3,71	408	6
170	3,09	448	7
173	4,76	518	6
144	1,34	520	4
215	3,96	425	6
216	4,67	406	6
145	3,85	446	6
146	3,38	473	7
147	2,26	493	11
148	1,96	537	8
149	3,22	447	7
150	3,36	461	7
221	3,14	406	7
151	3,07	487	7
152	3,17	445	7
153	4,75	523	6
154	1,54	473	8
155	1,75	477	8
178	3,06	433	7
179	3,20	459	7
194	3,09	453	7
156	3,28	459	7
211	4,80	470	6
180	3,72	434	7
181	3,89	460	7
188	5,10	502	6
182	4,91	484	6
195	4,61	454	6
196	2,30	481	11
157	3,03	437	7
183	2,32	473	11
209	2,30	473	11
184	3,16	483	7
197	4,45	479	6
210	2,91	474	11

- 215 045894

158	3,90	441	6
198	4,03	455	6
200	4,67	488	6
161	1,85	515	8
202	4,01	437	6
203	4,24	451	6
162	4,66	501	6
206	4,55	461	6
201	4,34	487	6
159	3,80	423	6
204	4,31	438	6
199	3,66	456	7
160	4,27	461	6
223	3,03	441	7
224	3,18	461	7
225	3,30	475	7
226	3,00	435	7
227	1,47	455	8
228	1,69	456	8
229	1,35	439	8
230	1,56	440	8

231	1,24	425	8
232	3,99	501	6
233	2,88	487	7
234	0,87	488	1
235	2,98	485	7
236	3,06	485	7
237	3,11	499	7
238	1,57	497	8
239	1,48	499	8
249	3,59	423	7
240	3,59	473	7
250	3,49	424	7
241	3,79	458	7
242	3,07	424	7
248	3,10	423	7
243	3,14	439	7
244	1,47	475	8
247	3,13	423	7
251	3,09	467	7
252	1,48	482	4
253	3,80	420	6

Экспериментальные процедуры.

Анализ in vitro (анализ 1a и 1b).

Реагенты. Фермент PRMT5-MEP50 приобретали у Charles River (Argenta). Ферментный комплекс получали в клетках насекомых (Sf9), инфицированных одновременно двумя бакуловирусами. Один вирус экспрессирует полноразмерный PRMT5 человека с Flag-меткой на N-конце, второй вирус экспрессирует полноразмерный МЕР50 с сайтом расщепления His6-TEV на N-конце. Белок аффинно очищали с использованием частиц, покрытых антителом анти-Flag (М2), с последующим элюированием пептидом 3xFLAG, а затем His-Select, проводя элюирование 0,5 М имидазолом. Элюированный белок затем подвергали диализу против трис-буферного солевого раствора (TBS) (рН 8,0), содержащего 20% глицерина и 3 мМ дитиотреитол (DTT).

Полноразмерный немеченный рекомбинантный гистон Н2А человека (остатки 1-130, номер доступа в Genbank NM_021052, MW=14,1 кДа), экспрессируемый в Е. coli, приобретали в Reaction Biology Corporation, № по кат. НМТ-11-146. Приобретали реагенты, используемые для приготовления реакционного буфера или буфера для остановки, в том числе основание трис (№ по кат. Sigma T-1503), NaCl (№ по кат. Sigma RGF-3270), MgCl₂ (№ по кат. Sigma М0250), DTT (№ по кат. Invitrogen 15508-013) и муравьиную кислоту (Riedel de Haen, № по кат. 33015).

Анализ на высокопроизводительном масс-спектрометре PRMT5 катализирует последовательные метилирования концевых атомов азота на гуанидиновых группах остатков аргинина в белках, используя субстратный кофактор S-аденозил-L-метионин (AdoMet, SAM), при этом образуется монометил (ММА), симметричный диметиларгинин (sDMA) и S-аденозил-L-гомоцистеин (AdoHcy, SAH). Ферментативную активность определяли после образования продукта SAH, используя высокопроизводительную массспектрометрию (система Agilent Rapidfire 300 с трехквадрупольным MS/MS Sciex 4000 серии QTrap®). Реакционный буфер представлял собой 20 мМ Tris-HCl, рН 8,5, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl₂ и 1 мМ DTT. Реакцию останавливали с использованием 1% муравьиной кислоты (конечная концентрация).

Исследования ингибирования. Исследования IC₅₀ проводили с использованием одиннадцати точек доз, приготовленных для каждого соединения путем последовательного разведения 1:2 в диметилсульфоксиде (DMSO), причем точка 12 представляла собой DMSO в качестве контроля. Соединения сначала наносили на планшеты, а затем добавляли смесь растворов 2 мкМ SAM и 0,6 мкМ Н2А (гистон Н2А). Такой же объем ферментного раствора добавляли для инициации ферментативных реакций. Конечные концентрации реакционной смеси составляли 1 мкМ SAM, 0,3 мкМ Н2А и 10 нМ фермента (анализ 1а) или 1,25 нМ фермента (анализ 1b). Реакционную смесь инкубировали при 30°C в течение 60 мин (мин), когда использовали 10 нМ фермента, и в течение 120 мин, когда использовали 1,25 нМ фермента. Затем реакцию гасили добавлением муравьиной кислоты до конечной концентрации 1%. Ингибирования образования SAH в присутствии соединений рассчитывали как процент контроля относительно неингибированной реакционной смеси в зависимости от концентрации ингибитора. Данные аппроксимировали следующим образом:

У=Низ+(Верх - Низ)/(1+10^л((log IC50 -X) * ч)), где IC₅₀ представляет собой концентрацию ингибитора (те же единицы, что и X) при 50% ингибировании, a h представляет собой угловой коэффициент Хилла. Y представляет процент ингибирования, X представляет собой концентрацию соединения. Низ и Верх представляют собой плато в тех же единицах, что и Y.

- 216 045894

Экспериментальная процедура с анализом PD (анализ 2).

Реагенты.

Клетки А549 (АТСС, № по кат. CCL-185) культивировали в среде Игла в модификации Дульбекко (DMEM) (Sigma, № по кат. D5796), дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой (FCS) (HyClone™, № по кат. SV30160.03), 100 мМ пирувата натрия (Sigma, № по каталогу S8636), 200 мМ L-глутамина (Sigma, № по кат. G7513) и 50 мг/мл гентамицина (Gibco, № по кат. 15750-037).

Приобретали реагенты, используемые для буферов: фосфатно-буферный солевой раствор Дульбекко (DPBS) без Ca/Mg (Sigma, № по кат. D8537), фосфатно-буферный солевой раствор (PBS) 10X (Roche, № по кат. 11666789001), раствор формалина 10% (Sigma, HT5O-1-128-4L), метанол 100% (Sigma, № по кат. 32213-2.5L), Triton X-100 (Acros, № по кат. 215680010), альбумин бычьей сыворотки (BSA) (Sigma, № по кат. А2153), козье антитело к иммуноглобулину кролика, конъюгированное с Alexa Fluor 488 (Life Technologies, № по кат. А11034), темно-красный краситель HCS CellMask (Life Technologies, № по кат. Н32721), краситель Hoechst (Life Technologies, № по кат. 33258), антитело к диметиларгинина, симметричное (SYM10) (Millipore, 07-412).

Процедура иммуногистохимического анализа.

Клетки высевали в планшет при 400 клеток/40 мкл/лунка в 384-луночных черных микропланшетах с прозрачным дном (Perkin Elmer) и в течение ночи инкубировали при 37°C, 5% CO2. Исследования IC₅₀проводили с использованием девяти точек доз в диапазоне от 10 мкМ до 1 пМ для каждого соединения. 80 нл соответствующего разведения соединений добавляли с использованием Labcyte POD 810 (Labcyte), достигая конечной концентрации DMSO 0,2% в культуре клеток. После периода инкубирования в течение 48 ч при 37°C и 5% CO2 клетки фиксировали в 10% растворе формалина в течение 15 мин при комнатной температуре и 20 мин в ледяном метаноле, после чего их 3x промывали в DPBS. Затем клетки блокировали в течение 1 ч в блокирующем буфере (PBS+1% BSA и 0,5% Triton X-100) и инкубировали в течение ночи при 4°C с антителом SYM10, разведенным 1/2000 в блокирующем буфере. Клетки Зх промывали отмывочным буфером (PBS+0,1% Triton X-100) и инкубировали с козьим антителом к иммуноглобулину кролика, конъюгированного с Alexa fluor 488, разведенного 1/200 в блокирующем буфере, в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем их 3х промывали промывочным буфером и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с PBS, содержащим краситель Hoechst в разведении 1/5000 и темно-красный краситель HCS CellMask в разведении 1/5000. После завершающей промывки с использованием PBS получали визуально анализировали планшеты с помощью 10хВт линзы Opera® system (Perkin Elmer Life Sciences), используя следующие настройки (значения в нм).

Лазер	Камера с фильтрами	Первичное дихроматическое зеркало	Дихроматическое зеркало для выявления
488	540/75	405/488/561/635	510
405	450/50	405/488/561/635	510
635	690/50	405/488/561/635	510

Проведение анализов: ингибирование ядерного симметричного диметилирования аргинина в присутствии соединений (% эффекта) рассчитывали как медианная ядерная интенсивность SYM10/медианная цитоплазматическая интенсивность SYM10, нормализованные по нижеследующему уравнению:

необработанный - низкое медианное нормализованный = 100 ----------------------------------* 100 ^г высокое среднее - низкое среднее

В вышеуказанных уравнениях использовали следующие названия переменных значений.

Нормализованный	Нормализованное значение признака
Необработанный	Необработанное значение признака
Низкое медианное	Медиана для необработанных значений лунок с низкой концентрацией
Высокое медианное	Медиана для необработанных значений контрольных лунок с высокой концентрацией

В вышеуказанных уравнениях при нормализации использовали следующие контроли.

Контроль с низкой концентрацией: минимальный уровень симметрично диметилированных аргининов (клетки, обработанные референтным соединением при концентрации 10 мкМ).

Контроль с высокой концентрацией: максимальный уровень симметрично диметилированных аргининов (клетки, обработанные DMSO).

Значения IC₅₀ и PIC₅₀ (-logIC₅₀) рассчитывали с использованием соответствующего программного обеспечения.

Значения pIC₅₀ в таблице ниже представляют собой усредненные значения (№ соед. означает номер соединения; н. о. означает не определено).

- 217 045894

Соед. №	pICso Анализ la	PIC50 Анализ lb	PIC50 Анализ 2
5	5,7	5,3	<5
1	7,8	7,9	7,1
la	H . о .	Η . ο .	H . ο .
10	5,5	5,4	-5,15
6	5,5	5,3	<5
11	5,5	5,1	<5
12	5,8	5,4	<5
8	5,2	4,9	<5
7	5,9	5,6	-4,76
13	6, 1	5,7	4,8
14	5,9	5,6	<4,7
33	6, 8	6, 1	6, 3
22	5,2	4,6	-4,75
2	8,1	7,6	7,4
15	6, 0	Η . ο .	<5,4
66	5,7	5,3	<4,7
45	6, 6	Η . ο .	6,2
44	7,2	6, 9	6, 6
25	7,9	7,4	6, 9
9	5,5	Η . ο .	<4,7
60	6, 6	6, 4	5,9
46	7,7	7,2	6, 9
48	7,0	Η . ο .	6, 4
68	5,6	<4	-5,14
67	7,0	Η . ο .	6, 5
17	6, 0	5,8	5,1
245	5,7	5,5	<4,7
49	θ,4	8,0	8,0

Соед. №	pICso Анализ la	pICso Анализ lb	pICso Анализ 2
16	6, 6	5,9	5,3
61	6, 4	6, 0	-5,88
55	θ,Ι	7,5	-7,29
246	5,5	H . о .	<4,7
71	5,5	5,7	5,0
3	7,4	6, 8	6,2
32	7,4	6, 9	6,3
21	5,9	5,8	5,3
20	5,7	5,6	5,2
64	6, 9	6, 1	-5,97
39	5,6	5,6	5,7
40	5,6	5,8	-4,92
27	6, 4	6, 1	-5,94
19	5,8	5,5	<4,7
65	5,5	6, 0	4,8
85	<5	5,1	4,9
63	7,6	6, 9	6,7
56	8,2	7,8	θ,Ι
28	<5	5,1	<4,7
31	5,5	5,4	<4,7
30	<5	4,4	<5
36	5,1	5,6	<4,7
34	5,1	<4	<4,7
29	6, 3	5,9	4,8
62	6,2	6, 1	5,8
69	6,2	5,5	<4,7
35	6, 4	6, 1	6,4
23	6, 3	6, 5	6,4

- 218 045894


24	7,4	6, 9	6, 1
18	7,1	6, 5	-5
175	<5	5,5	<5
51	8,0	7,8	-7,81
26	7,2	6, 7	-6, 6
70	6,2	5,8	5,2
4	7,2	6, 7	-6,21
42	7,3	6, 9	6, 5
41	5,2	5,0	<5
43	7,1	6, 7	6, 5
37	6, 0	6,2	5,3
82	6, 7	6, 3	5,9
83	7,4	6, 9	6, 7
54	7,8	7,8	7,5
54a	8,1	7,8	7,4
91	6, 9	6, 3	6, 4
57a	7,5	7,3	7,2
47	7,6	7,2	7,3
86	5,6	6, 0	5,3
72	<5	<4	<5
50	8,0	8,1	7,6
38	6, 7	6, 4	6, 1
52	7,2	6, 8	6, 4
87	6, 3	6, 0	5,8
88	<5	5,1	<5
53	7,4	7,3	7,3
73	<5	<4	7,0
84	7,8	7,1	6, 7
89	<5	4,5	7,2
90	7,0	6,2	<5
57	7,5	H . о .	-6, 82
92	7,2	H . о .	6, 1
94	6, 0	H . о .	-6
217	8,3	7,7	7,4
222	7,5	7,2	-6,76
95	6, 5	6, 3	<5
59	7,6	7,1	6, 9
96	6, 7	6, 3	6, 7
97	<5	4,8	<5
58	7,9	7,7	7,4
98	6,2	5,8	5,0
99	<5	<4	<5
100	6, 9	6, 7	6, 1

219	5,4	<4	5,1
213	8,1	7,8	7,2
101	6, 0	6, 1	5,7
220	6, 5	6, 3	5,6
102	7,0	6, 3	<5
212	7,7	7,3	6, 7
214	7,5	7,0	6, 4
103	6, 4	5,9	5,1
104	5,3	4,8	<5
105	6, 8	6, 0	5,6
218	8,6	8,3	8,3
106	7,2	6, 8	6, 4
107	8,9	8,4	8,4
108	7,4	7,0	7,2
109	6, 9	6, 7	6, 0
110	8,7	8,8	9,3
185	8,4	8,1	7,3
111	7,9	7,4	7,2
112	7,3	6, 7	6, 4
113	8,3	8,0	8,3
114	7,8	7,6	7,9
115	8,0	8,3	-8,26
74	9,1	9,9	9,4
116	H . о .	H . о .	H . о .
117	H . о .	H . о .	H . о .
118	H . о .	H . о .	H . о .
119	H . о .	H . о .	H . о .
120	7,1	6, 5	6, 5
121	8,4	8,4	7,7
122	7,9	7,3	7,1
123	8,3	7,4	7,5
124	8,7	8,3	9,2
189	6, 5	6, 0	6, 6
166	9,0	8,3	9,0
125	8,4	7,6	7,7
126	9,3	8,6	9,5
127	7,9	7,0	6, 9
128	8,1	7,2	6, 7
171	9,1	8,2	8,5
164	9,4	8,0	>8,93
129	8,6	7,8	7,9
130	9,2	8,1	7,9
131	8,1	7,2	-7,18

- 219 045894

132	9,1	8,6	8,6
76	9,6	Η . ο.	9,8
176	9,3	θ,4	8,5
190	9,3	8,3	-8,73
172	9,3	θ,4	>8,93
193	9,0	θ,Ι	8,5
133	9,2	8,2	8,2
134	9,4	8,5	8,8
167	9,1	8,3	8,5
135	9,0	8,2	-8,55
136	8,1	7,3	6, 3
187	8,0	7,1	7,6
137	8,8	7,7	8,2
169	8,0	7,2	7,3
138	θ, 1	7,1	6, 9
191	6, 7	6,2	5,9
139	8,9	8,0	8,2
165	θ,4	7,5	7,7
140	8,2	7,3	6, 1
192	9,2	8,0	8,5
168	8,4	7,3	6, 9
186	θ,7	7,8	7,1
163	9,3	8,3	8,2
177	8,0	7,5	7,2
141	θ,Ι	7,3	7,2
142	θ,9	θ,Ι	7,8
205	8,5	7,6	7,3
208	5,6	5,9	<5
143	8,0	7,3	5,6
174	8,0	7,3	6, 9
170	8,2	7,2	7,1
173	θ,7	7,8	7,4
77	9,3	Η . ο.	>8,93
78	θ,9	Η . ο.	9,5
144	Η . ο.	Η . ο.	Η . ο.
79	9,4	Η . ο.	>8,93
215	θ,Ι	7,4	5,9
216	9,0	θ,Ι	8,0
145	7,8	7,1	7,1
146	9,6	8,6	>8,93
147	6, 6	6, 6	7,5
80	9,9	9,7	9,6
148	6, 4	6, 1	6, 7
226	Η . ο.	8,2	7,0
227	Η . ο.	8,9	Η . ο.
228	Η . ο.	8,3	Η . ο.
229	Η . ο.	7,4	Η . ο.
230	Η . ο.	6,2	Η . ο.
231	Η . ο.	9,2	Η . ο.
232	Η . ο.	θ,4	Η . ο.
233	Η . ο.	>9,7	Η . ο.
234	Η . ο.	6, 1	Η . ο.
235	Η . ο.	9,7	Η . ο.
236	Η . ο.	>9,7	Η . ο.
237	Η . ο.	8,8	8,2
238	Η . ο.	9,1	θ,9
239	Η . ο.	8,0	7,6

75	9	6	9,3	8,8
149	9	5	8,3	9,0
150	9	0	7,8	7,5
221	7	6	6, 8	7,3
81	9	6	Η .	ο.	9,7
151	9	1	7,8	8,3
152	9	3	θ,4	>8,93
153	Η .	Ο .	6, 7	7,5
154	Η .	ο.	9,5	8,6
155	Η .	ο.	6, 8	6, 6
178	Η .	ο.	9,1	8,0
179	Η .	ο.	9,2	8,3
194	Η .	ο.	9,2	8,8
156	Η .	ο.	9,5	>8,93
211	Η .	ο.	8,5	-5,59
180	Η .	ο.	θ,9	7,4
181	Η .	ο.	8,9	7,4
188	Η .	ο.	7,4	6,2
182	Η .	ο.	8,2	6, 5
195	Η .	ο.	9,3	7,6
196	Η .	ο.	8,7	7,0
157	Η .	ο.	6,2	6, 3
183	Η .	ο.	9,3	8,2
209	Η .	ο.	9,5	7,8
184	Η .	ο.	θ,7	7,2
197	Η .	ο.	9,2	7,5
210	Η .	ο.	8,6	6, 9
158	Η .	ο.	9,9	8,5
198	Η .	ο.	θ,4	7,2
200	Η .	ο.	8,2	6, 0
161	Η .	ο.	8,8	7,4
202	Η .	ο.	8,8	7,8
203	Η .	ο.	<5,6	5,2
162	Η .	ο.	θ,Ι	6, 8
206	Η .	ο.	8,8	7,6
201	Η .	ο.	8,8	7,4
159	Η .	ο.	9,9	>8,93
204	Η .	ο.	θ,4	7,2
199	Η .	ο.	7,4	6, 6
160	Η .	ο.	9,1	7,8
223	Η .	ο.	9,7	θ,9
224	Η .	ο.	>9,7	Η .	ο.
225	Η .	ο.	8,2	Η .	ο.
249	Η .	ο.	7,7	6, 3
240	Η .	ο.	>9,7	>8,93
250	Η .	ο.	7,5	6, 7
241	Η .	ο.	8,6	>8,93
242	Η .	ο.	9,0	>8,93
248	Η .	ο.	7,3	6, 8
243	Η .	ο.	9,1	>8,93
244	Η .	ο.	8,5	Η .	ο.
247	Η .	ο.	9,1	Η .	ο.
251	Η .	ο.	10,4	Η .	ο.
252	Η .	ο.	9,2	Η .	ο.
253	7	7	Η .	ο.	Η .	ο.

- 220 045894

Примеры композиций

Используемый во всех данных примерах активный ингредиент (а.и.) относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам; в частности, к любому из приведенных в качестве примера соединений.

Типичными примерами рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующие:

1. Таблетки.

Активный ингредиент 5-50 мг.

Фосфат дикальция 20 мг.

Лактоза 30 мг.

Тальк 10 мг.

Стеарат магния 5 мг.

Картофельный крахмал до 200 мг.

2. Суспензия.

Водную суспензию для перорального введения получали таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал 1-5 мг активного ингредиента, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

3. Инъекционная форма

Композицию для парентерального введения получали путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl или в 10% по объему растворе пропиленгликоля в воде.

4. Мазь.

Активный ингредиент 5-1000 мг.

Стеариловый спирт 3 г.

Ланолин 5 г.

Белый вазелин 15 г.

Вода до 100 г.

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любых соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности таким же количеством любых соединений, приведенных в качестве примера.

Claims

1. Соединение формулы (I)

Аг--Z

r'o' or² где R¹ представляет собой водород или -С(=O)-C_1-4алкuл;

Y представляет собой -СН₂- или -CF2-;

X представляет собой -O-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -O-С^алкила, R¹², -NH2, -№-С1-4алкила и ^(С_1-4алкил)₂;

- 221 045894

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-C_1-4алкила, -№(С1.₄алкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH2, -С(=О)-МН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, -С(=О)-О-С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, -О-С_3-6циклоалкила, -ЧН-С’_3-6циклоалкила, -М(С_3-6циклоалкил)2, С_2-6алкенила, С_1-4алкила, замещенного одним С_1-4алкилокси, и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

р равняется 1 или 2;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) и (а-5)

(а-2) (а-⁴) при этом каждый из R^3a, R^3b, R^3c, R^3d и R^3e независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_3-6циклоалкил, -ОН или -О-С_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

Q⁸ представляет собой N или CR^6g;

Q⁹ представляет собой N или CR^6h;

Q¹⁰ представляет собой N или CR⁶¹;

Q¹¹ представляет собой N или CR^6j;

Q⁵ представляет собой N; Q⁶ представляет собой N и Q⁷ представляет собой N;

- 222 045894 каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e, R^6f, R^6g, R^6h, R⁶¹ и R^6j независимо представляет собой водород, галоген, С1.4алкил, -NR^9aR^9b или С1.4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.

2. Соединение по п.1, где Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -НН-С1_-4алкила, -N(C_1-4αлкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d, циано, -CF3, -C(=O)-NH₂, -С (=O)-NH-C_1-4алкила, -С(=О)-Ср₄алкила, Ср₄алкилокси, -С(=O)-O-C_1-4алкила, С3-₆циклоалкила, С_2-6алкенила, Ср₄алкила, замещенного одним Ср₄алкилокси, и Ср₄алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С3.₆циклоалкил; С3-₆циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1.₄алкила; С1.₄алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-Ср₄алкила; или Ср₄алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С3.₆циклоалкила, R¹³ и R¹⁴;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из (а-1), (а-2) и (а-3)

при этом каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, Ср₄алкил или -О-Ср₄алкил;

R⁷¹³ представляет собой водород или Ср₄алкил;

каждый из R^4a, R^4b и R^4c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или Ср₄алкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген, Ср4алкил, -NR^9aR^9b или Ср4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена.

3. Соединение по п.1 или 2, где Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -ЫН-Ср₄алкила, -Ы~(Ср₄алкил)₂, циано, -CF3, -С(=О)-НН-С1_-4алкила, -С(=О)-Ср₄алкила, С1.₄алкилокси и С1.₄алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

при этом каждый из R^3a, R^3b и R^3c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -О-Ср₄алкил;

- 223 045894 каждый из R^4a, R^4b и R^4c независимо представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или С_1-4алкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

Q³ представляет собой N или CR^6c;

Q⁴ представляет собой N или CR^6d;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^6e и R^6f независимо представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, -NR^9aR^9b или С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b-, -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h или -CR^5aR^5b-X-;

X представляет собой -O-;

Ar представляет собой

при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -КИ-С_1-4алкила и -NHR^10d; и при этом Ar необязательно замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF₃;

при условии однако, что Ar замещен по меньшей мере в одном из положений, обозначенных α или β;

R^7a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

Q⁸ представляет собой CR^6g;

Q⁹ представляет собой CR^6h;

R^6a, R^6b, R^6g и R^6h представляют собой водород.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

X представляет собой -O-;

Ar представляет собой

при этом Ar замещен в положении, обозначенном α, заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -КИ-С_1-4алкила и -NHR^10d; и

Ar замещен в положении, обозначенном β, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и CF3;

при условии однако, что Ar замещен по меньшей мере в одном из положений, обозначенных α или β; _d

R^10d представляет собой С_3-6циклоалкил; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместите

- 224 045894 лями, представляющими собой галоген; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему (а1);

R^3a представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b, C_1-4алкил или -O-C_1-4алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород или C_1-4алкил;

R^4a представляет собой водород или галоген;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

R^6a и R^6b представляют собой водород.

6. Соединение по п. 1 или 2, где R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -CR^5eR^5g-CR^5fR^5h-;

R^5e, R^5f, R^5g и R^5h представляют собой водород;

Ar представляет собой одну из следующих 10-членных бициклических ароматических кольцевых систем

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -NH2, -МН-С1_-4алкила, -М(С1_-4алкил)₂, -NHR^10d, -NR^10cR^10d;

каждый из R^10c и R^10d независимо представляет собой С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С_1-4алкила; или С_1-4алкил, замещенный одним заместителем, представляющим собой С_3-6циклоалкил;

R^7a представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

R^6a и R^6b представляют собой водород.

7. Соединение по пп.1, 2 или 6, где Ar выбран из группы, состоящей из

при этом каждый Ar необязательно замещен в положении α заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH₂, -МИ^^алкила, -№(С_1-4алкил)₂, -NHR^10d и -NR^10cR^10d; и

Ar необязательно замещен в другом положении заместителем, представляющим собой галоген.

8. Соединение по п.1, где Y представляет собой -СН2-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН₂СН₂-;

R^5a и R^5b представляют собой водород;

X представляет собой -O-;

R¹¹ представляет собой водород;

Ar представляет собой

- 225 045894

Ar необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -НН-С^алкила, -К^^алкилЕ, циано и -CF3;

R^3a представляет собой -NR^7aR^7b;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород;

Q¹ представляет собой CR^6a; Q2 представляет собой СИ⁶¹’;

R^6a и R^6b представляют собой водород.

9. Соединение по пп.1, 2, 3 или 6, где Ar представляет собой

10. Соединение по пп.1, 2, 3, 7, 8 или 9, где R¹ и R² представляют собой водород.

11. Соединение по любому из пп.1-3, 7 и 9, 10, где Y представляет собой -СН2-.

12. Соединение по п.11, где Z представляет собой -СН2СН2-.

13. Соединение по любому из пп.1-4, 7 и 9-12, где Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему формулы (а-1).

14. Соединение по п.13, где R^3a представляет собой -NR^7aR^7b; a R^7a и R^7b представляют собой водород.

15. Соединение по любому из пп.1-5, где R^5b, R^5g и R^5h представляют собой водород;

Y представляет собой -СН2-;

Het представляет собой (а-1);

Q¹ представляет собой СН; a Q² представляет собой СН.

16. Соединение по п.1, где Y представляет собой -СН2-;

Ar необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NH-Cl_-4алкила, -N(Cl_-4алкил)₂, циано, -CF₃, -С^О/МН-С^алкила, -С(=О)-С1_-4алкила, С1_-4алкилокси и С1_-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

R^7a представляет собой водород;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или С1_-4алкил;

Q¹ представляет собой N или CR^6a;

Q² представляет собой N или CR^6b;

каждый из R^6a и R^6b независимо представляет собой водород, галоген, С1_-4алкил, -NR^9aR^9b или С14алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или С1-4алкил.

17. Соединение по п.16, где Q¹ и Q² представляют собой СН.

18. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород;

R² представляет собой водород;

Y представляет собой -СН₂-;

Z представляет собой -X-CR^5aR^5b- или -СН2СН2-;

каждый R^5a и R^5b независимо представляет собой водород или С1_-4алкил;

X представляет собой -О-, -S- или -NR¹¹-;

R¹¹ представляет собой водород;

Ar представляет собой

Ar необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -КН-С_1-4алкила, -К(С_1-4алкил)2, циано, -CF3, -С(=О)-КН-С_1-4алкила, -С(=О)-С_1-4алкила, С_1-4алкилокси и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним -NR^10aR^10b;

Het представляет собой бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему (а- 226 045894

1);

R^3a представляет собой водород, галоген, -NR^7aR^7b или -O-C_1-4 алкил;

R^7a представляет собой водород;

R^7b представляет собой водород;

R^4a представляет собой водород, галоген, -NR^8aR^8b или C_1-4 алкил;

каждый из R^8a и R^8b независимо представляет собой водород или С1.4алкил;

Q¹ представляет собой CR^6a;

Q² представляет собой CR^6b;

каждый из R^6a и R^6b независимо представляет собой водород, галоген, С1.4алкил, -NR^9aR^9b или С_1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из R^9a и R^9b независимо представляет собой водород или С_1-4алкил.

19. Соединение по любому из пп.1-3 и 16-18, где X представляет собой -О- или -NR¹¹-.

20. Соединение по п.19, где X представляет собой -NR¹¹-.

21. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

22. Соединение по п.21, где соединение представляет собой

23. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

24. Соединение по п.23, где соединение представляет собой

26. Соединение по п.25, где соединение представляет собой

- 227 045894

27. Соединение по п.1, где соединение представляет собой одно из следующих соединений или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

- 228 045894

- 229 045894

- 230 045894

- 231 045894

- 232 045894

- 233 045894

- 234 045894

- 235 045894

- 236 045894

- 237 045894

- 238 045894

- 239 045894

- 240 045894

- 241 045894

- 242 045894

28. Фармацевтическая композиция, обладающая PRMT5-ингибирующей активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-27.

29. Применение соединения по любому из пп.1-27 в качестве лекарственного препарата.

30. Применение соединения по любому из пп.1-27 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из заболевания крови, нарушений обмена веществ, аутоиммунных нарушений, рака, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, недостаточной подвижности сперматозоидов, отторжения трансплантата, отторжения ткани и повреждений легких.

31. Применение по п.30, где заболевание или состояние представляет собой рак.

32. Применение соединения по п.21 или 22 для лечения пролиферативного нарушения.

33. Применение соединения по п.23 или 24 для лечения пролиферативного нарушения.

34. Применение соединения по п.25 или 26 для лечения пролиферативного нарушения.