KR20180041222A - Prmt5 저해제로서 사용하기 위한 신규한 6-6 이환식 방향족 고리 치환 뉴클레오시드 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
(여기서, 변수들은 청구범위에 정의된 의미를 가짐)의 신규한 6-6 이환식 방향족 고리 치환 뉴클레오시드 유사체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 PRMT5 저해제로서 유용하다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
(여기서, 변수들은 청구범위에 정의된 의미를 가짐)의 신규한 6-6 이환식 방향족 고리 치환 뉴클레오시드 유사체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 PRMT5 저해제로서 유용하다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 PRMT5 저해제로서 유용한 신규한 6-6 이환식 방향족 고리 치환 뉴클레오시드 유사체에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen 또는 Dart5로도 기술되는 PRMT5는 아르기닌의 모노메틸화 및 대칭적 디메틸화에 책임이 있는 주요 메틸트랜스퍼라아제들 중 하나이다. 히스톤 및 비-히스톤 단백질에서의 번역 후 아르기닌 메틸화는 다양한 생물학적 과정, 예컨대 게놈 구성(genome organisation), 전사, 분화, 스플라이시오좀(spliceosome) 기능, 신호 전달(signal transduction) 및 세포 주기 진행의 조절, 줄기 세포 및 T 세포 운명에 결정적인 것으로 보인다 [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015.6: p. 6758]. 후생동물 PRMT5는 Wdr77, 안드로겐 수용체 보조 활성 인자(coactivator) p44 및 Valois로도 명명된 메틸로좀 단백질(methylosome protein) 50 (MEP50)과 기능성 복합체를 형성한다. 상승된 PRMT5-MEP50 단백질 수준 및 세포질 축적 둘 다는 암성 종양 형성(cancer tumorigenesis)에 연루되어 있으며, 최근에는 불량한 임상 결과와 상관되었다 [Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. 8: p. 201]. 포괄적 효소학 연구 외에, PRMT5-MEP50 복합체의 촉매 및 스캐폴드(scaffold) 기능 둘 다를 다루는 세포 구조(cellular rescue) 실험은 단백질의 수준, 국부화 및 효소 기능 사이의 발암 연관성을 입증했다 [Gu,Z. et al., Biochem J, 2012. 446(2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011. 585(13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7]. 이러한 상관성은 PRMT5가 암 및 기타 질환에 대한 필수 소분자형 약물 표적이 되게 한다 [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
PRMT5는 S-아데노실호모시스테인(S-adenosylhomocysteine; SAH) 및 히스톤 및 비-히스톤 단백질 기질 상에 대칭형 디메틸화 아르기닌을 생성하기 위한 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine; SAM)을 이용하는 타입 II PRMT 하위패밀리(subfamily)의 구성원이다. SAH 및 히스톤 H4 펩티드 기질과 함께 결정화되는 인간 헤테로-팔량체 복합체 (PRMT5)4(MEP50)4의 결정 구조는 메틸화 및 기질 인식의 기작을 예시하였다 [Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(44): p. 17960-5]. PRMT5 활성의 조절은 많은 상이한 결합 파트너, 번역 후 변형의 크로스 토크(cross talk), miRNA 및 세포내(subcellular) 국부화를 통하여 일어난다.
Arg3 상의 히스톤 H2A 및 H4와 Arg8 상의 히스톤 H3의 메틸화는 분화, 형질전환, 세포-주기 진행 및 종양 억제(suppression)에 연루된 유전자 전사체의 특정한 억제(repression)를 위한 염색질 구성(chromatin organisation)을 조절한다 [Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): p. 633-41]. 더욱이, Arg3 상의 히스톤 H4의 PRMT5-매개된 메틸화는 장기간 유전자 사일런싱(silencing)을 위한 히스톤과 DNA 메틸화의 커플링을 위하여 DNA-메틸트랜스퍼라아제 DNMT3A를 모집할 수 있다 [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009. 16(3): p. 304-11].
비-히스톤 메틸화는 PRMT5의 세포 국부화에 따라 세포질 또는 핵 중 어느 하나에서 일어날 수 있다. 핵 스플라이시오좀의 조립에 요구되는 Sm 단백질 D1 및 D3의 메틸화는 PRMT5 함유 “메틸로좀”의 일부로서 세포질에서 일어난다 [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): p. 8289-300]. 스플라이싱(splicing)에 연루된 PRMT5에 대한 추가의 증거는 마우스 신경 줄기 세포에서의 조건부(conditional) PRMT5 넉아웃(knockout)에 의해 제공되었다. PRMT5가 결여된 세포는 선택적인 인트론의 보유 및 엑손의 스킵(skip) (이때 5’ 공여 부위(donor site)는 약함)을 나타냈다 [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013. 27(17): p. 1903-16].
스플라이싱에서의 역할에 더하여, PRMT5는 핵심 시그널링 노듈(signalling nodule), 예컨대 p53 [Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): p. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011. 13(2): p. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011. 4(190): p. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014. 26(12): p. 2940-50], NFκB [Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): p. 13516-21]의 직접적 메틸화에 의해 세포의 운명 및 항상성에 연루된 핵심 경로에 영향을 준다.
PRMT5는 주요 sym-Arg 메틸트랜스퍼라아제 중 하나이며 다수의 세포 과정에 연루되어 있기 때문에, 증가된 단백질 발현은 그의 종양 형성에서 중요한 인자인 것으로 보인다. 흥미롭게도, 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL)에서의 PRMT5의 번역은 miRNA에 의해 조절되는 것으로 보인다. MCL 세포는 정상 B 림프구보다 더 적은 PRMT5의 mRNA 및 더 느린 전사 속도를 나타내지만, PRMT5 수준과 H3R8 및 H4R3의 메틸화는 유의하게 증가된다 [Pal, S. et al., EMBO J, 2007. 26(15): p. 3558-69]. PRMT5의 3’UTR 영역에 결합하는 miRNA의 재발현은 PRMT5 단백질 수준을 감소시킨다 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): p. 6262-77]. 두드러지게, prmt5 안티센스 RNA는 고 mRNA 발현 수준이라기보다는 오히려 특정한 번역 조절의 가설을 뒷받침하는 인간 prmt5 유전자 내에서 발견되었다 [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
PRMT5가 임상 관련 표적으로 간주되지만, 선택적 PRMT5 저해제는 아직 거의 공개되지 않았다. 매우 최근에, 많은 MCL 이종이식 모델에서 항종양 활성을 갖는 신규한 나노몰 미만(sub-nanomolar)의 효력을 갖는 (potent) PRMT5 저해제 (EPZ015666)가 PRMT5의 생물학적 특성(biology) 및 암에서의 역할의 추가의 확인에 적합한 첫 번째의 화학적 프로브인 것으로 설명되었다 [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7].
PRMT5의 특정한 소분자형 저해제의 추가의 개발은 암에 대한 신규한 화학요법적 접근을 초래할 수 있다.
국제 공개 제2014100695A1호에는 PRMT5 활성의 저해에 유용한 화합물이 개시되어 있으며; PRMT5-매개된 장애의 치료를 위한 화합물의 사용 방법이 또한 기술되어 있다.
국제 공개 제2014100730A1호에는 디히드로- 또는 테트라히드로이소퀴놀린을 포함하는 PRMT5 저해제 및 이의 용도가 개시되어 있다.
문헌[Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: p. 293-297]에는 천연 생성물 시네푼긴(sinefungin)의 일련의 유사체의 합성 및 이러한 유사체가 EHMT1 및 EHMT2를 저해하는 능력이 설명되어 있다.
국제 공개 제2003070739호에는 A1 아데노신 수용체의 부분 및 완전 작용제, 그의 제조, 및 그의 치료적 용도가 개시되어 있다.
국제 공개 제2012082436호에는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제의 조절제로서, 그리고 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 활성의 조절에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물이 개시되어 있다.
국제 공개 제2014100719호에는 PRMT5 저해제 및 이의 용도가 개시되어 있다.
국제 공개 제03074083호에는 메틸티오아데노신 포스포릴라아제 결함 세포를 선택적으로 사멸시키는 병용 요법제가 개시되어 있다. MTA의 유사체가 본원에 항독성제(anti-toxicity agent)로서 설명되어 있다.
문헌[Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: p. 2829-2833]에는 신규한 인간 5’-데옥시-5’-메틸티오아데노신 포스포릴라아제 (MTAP) 기질의 설계, 합성, 및 생물학적 평가가 설명되어 있다.
국제 공개 제2012075500호에는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제의 7-데아자퓨린 조절제가 개시되어 있다.
국제 공개 제2014035140호에는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물이 개시되어 있다.
국제 공개 제2015200680호에는 PRMT5 저해제 및 이의 용도가 설명되어 있다.
그와 같이, 신규한 PRMT5 저해제에 대한 강한 필요성이 있으며 이에 의해 암, 예를 들어 맨틀 세포 림프종의 치료 또는 예방을 위한 새로운 길을 열게 된다. 따라서 본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 종래 기술에 개시된 화합물과 비교하여 구조적으로 상이하며 개선된 특성, 예를 들어 개선된 효력, 또는 개선된 약동학적 특성(pharmacokinetics) (PK) 및 경구 생체이용률을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 PRMT5 저해제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 조성물은 혈액 질환(blood disorder), 대사 장애, 자가 면역 질환, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1-4알킬, 또는 -OH, -O-C1-4알킬, R12, -NH2, -NH-C1-4알킬, 및
-N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R12는 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -NH-C3- 6시클로알킬, -N(C3- 6시클로알킬)2, C2- 6알케닐, 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 C3- 6시클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;
상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5):
로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2-4알케닐, C3- 6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3은 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4는 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9는 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나; 또는
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나; 또는
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄)의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이되; 단, 하기 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물은 제외된다:
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 PRMT5 그 자체를 저해하는 것으로 밝혀졌거나, 또는 생체 내에서 (더 큰) 활성을 갖는 형태로의 대사를 겪을 수 있으며 (프로드러그(prodrug)), 따라서 혈액 질환, 대사 장애, 자가 면역 질환, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 전술한 약리학적 특성을 고려하면, 이들이 약제로서 사용하기에 적합할 수 있다는 것이 된다.
특히, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물은 이상에서 또는 이하에서 언급된 질환들 또는 병태들 중 어느 하나, 특히 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 적합할 수 있다.
또한 본 발명은 이상에서 또는 이하에서 언급된 질환들 또는 병태들 중 어느 하나, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 PRMT5의 저해용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
이제 본 발명을 추가로 설명한다. 이하 단락들에서는, 본 발명의 상이한 양태들이 더 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각각의 양태는 명확히 반대로 나타내지 않는 한 임의의 다른 양태(들)과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징(들)과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용된 용어들은 문맥이 달리 진술하지 않는 한 하기 정의에 따라 해석되어야 한다.
임의의 변수가 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I)에서 1회 초과로 나타날 때, 각각의 존재에서 이의 정의는 모든 다른 존재에서의 이의 정의와 독립적이다.
"치환된"이라는 용어가 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 특히 1개 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터 선택적으로 대체되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 표시함을 의미한다.
둘 이상의 치환체가 모이어티 상에 존재할 때, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나 모이어티 내의 다른 원자 상의 수소를 대체할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 접두사 “Cx-y”(여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서 C1-6알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, C1-3알킬 기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.
기 또는 기의 일부로서 “할로”라는 용어는 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1-4알킬"은 화학식 CnH2n+1의 히드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 4의 범위의 수이다. C1-4알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1-4알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다.
C1-4알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 따라서, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서의 용어 ‘C1-4 알콕시’ 또는 ‘C1-4 알킬옥시’는, Rc가 C1-4 알킬인 화학식 -ORc를 갖는 라디칼을 나타낸다. 적합한 C1-4알킬옥시의 비제한적 예는 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2-4알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-프로펜-2-일 등과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2-6알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C3-6 시클로알킬'은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
Z가 -X-CR5aR5b-인 경우, X는 Ar에 부착되는 것으로 의도된다.
Z가 -CR5c=CR5d-인 경우, R5c 치환체를 갖는 C-원자는 Ar에 부착되는 것으로 의도된다.
Z가 -CR5eR5g-CR5fR5h-인 경우, R5e 및 R5g 치환체를 갖는 C-원자는 Ar에 부착되는 것으로 의도된다.
Z가 -CR5aR5b-X-인 경우, R5a 및 R5b 치환체를 갖는 C-원자는 Ar에 부착되는 것으로 의도된다.
당업자라면, (R12의 정의에서) 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리가 특히 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착된 것은 포화 고리임을 인식할 것이다. R12의 비제한적 예로는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 1-모르폴리닐, 1-아제티디닐 등이 있다.
달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, (R13의 정의에서와 같이) 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 (비제한적 예로는 피롤릴, 피리디닐, 푸라닐 등이 있음) 상의 치환체는 고리 탄소 원자 상의 임의의 수소 원자 또는 고리 질소 원자 상의 가능한 곳 (이러한 경우 질소 원자 상의 수소가 치환체에 의해 대체될 수 있음)을 대체할 수 있다는 것이 당업자에게 명백하다. 동일한 것이 (R13의 정의에서와 같이) 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리 (비제한적 예로는 인돌릴, 퀴놀리닐 등이 있음)에 적용가능함이 당업자에게 명백하다.
(R13의 정의에서와 같이) 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리는, 달리 특정되지 않으면, 적절한 경우 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 동일한 것이 (R13의 정의에서와 같이) 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리에 적용가능함이 당업자에게 명백하다.
질소 원자가 Ar 기에서 두 융합 탄소 원자들 중 하나를 대체할 경우, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하며, 이는 하기에 나타낸 구조에 의해 예시되는 바와 같다:
2개의 융합 6원 고리 (여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체됨)로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템인 Ar 기의 다른 비제한적 예가 하기에 예시되어 있다:
(이들 각각은 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환됨).
당업자라면, 10원 Ar 기 (2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템 (여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체됨)의 10원은 10개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자와 1개의 질소 원자 또는 8개의 탄소 원자와 2개의 질소 원자임을 이해할 것이다. Ar은 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환된다.
치환체가 화학 구조로 표시될 때마다, “---”는 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된 결합을 나타낸다. 치환체로부터 고리 시스템 내로 그어진 선은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
예를 들어 
는 하기 고리 시스템 중 어느 하나를 커버한다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “대상체(subject)”란, 동물, 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간 (이는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었음)을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료적 유효량”이란, 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 “조성물”은 명시된 성분들을 명시된 양으로 포함하는 생성물 및 명시된 성분들을 명시된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료”는 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 저지하거나, 중지시킬 수 있지만 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 말하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "(본) 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물을 포함함을 의미한다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호변환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 나타낸다. 예를 들어, (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성질체는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체에는 결합성 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호교환이 포함된다.
그러한 형태는, 상기 화학식 I로 명백하게 표시되지는 않지만 이것이 존재할 수 있는 한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 오직 실선으로 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정한 배열 (예를 들어, R, S)을 가지는 것으로 표시된, 결합을 가지는 임의의 화학식은 각각 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다. 임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 본원에 예시된 구조에서 특정되지 않는다면, 모든 입체이성질체가 고려되며 본 발명의 화합물로서, 순수 입체이성질체로서 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 포함된다.
상기 및 하기에서, 용어 "화학식 I의 화합물"은 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 이전의 단락에서 언급된 바와 같이, 입체화학이 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기로 나타낸 결합에 의해 특정되거나, 또는 달리 특정 배열 (예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된다면, 그 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다. 이것은 화학식 I의 하위군에도 적용됨이 명백하다.
결과적으로, 가능할 경우 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다는 것이 된다.
상기 또는 하기에서 용어 “입체이성질체”, “입체이성질체 형태” 또는 “입체화학적 이성질체 형태”는 상호교환가능하게 사용된다.
거울상 이성질체는 서로의 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 구성을 가지는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이다. 즉, 그들은 거울상으로서 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능한 경우마다, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 이들 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대적인 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 지정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인되는 경우, 이것은 상기 입체이성질체가 다른 입체이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 연관된다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
치료적 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염 및 이의 용매화물은 반대이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염이, 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도가 또한 찾아질 수 있다. 모든 염은, 제약상 허용가능하든지 그렇지 않든지 간에, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
제약상 허용가능한 염에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 내에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매질 내에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기술을 이용하여 (예컨대, 진공에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여, 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대 이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 또는 하기에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 부가염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다.
적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 산성 양성자를 함유하는 이의 용매화물은 적절한 유기 및 무기 염기에 의한 처리에 의해 이의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 또한 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염 등과, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체들, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴뉴클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 그리고 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 프로드러그가 본 발명의 범주 내에 또한 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 “프로드러그”라는 용어는 경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에 (예를 들어 6시간 내지 24시간의 투약 간격 내에 (즉, 일일 1회 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의심을 피하기 위하여, “비경구” 투여라는 용어는 경구 투여 이외의 모든 형태의 투여, 특히 정맥내(IV),근육내(IM), 및 피하 (SC) 주사를 포함한다.
프로드러그는 이러한 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 변형은 전형적으로 프로드러그 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 일반적으로, 프로드러그는 본 발명의 화합물에서의 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 재생하도록 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된; 특히 본 발명의 화합물에서의 히드록실 기는 유리 히드록실을 재생하도록 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기 (예를 들어 -C(=O)-C1-4알킬)에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 문맥 내에서, 프로드러그는 특히 R1 및/또는 R2가 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위군(subgroup)이다.
프로드러그의 예는 히드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 프로드러그에 대한 전반적인 정보는, 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾을 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
후술하는 공정에서 제조되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본 명세서에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
본원에 명시된 바와 같이 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 사료되며, 이는 천연 발생적이거나 합성에 의해 생성되고 천연적으로 풍부하거나 동위원소 풍부 형태로 있다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오도의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C,13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 바람직하게는 방사성 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는 방사성 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소화 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물에서 그리고 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중 수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 그의 제조의 용이함 및 검출 가능성 때문에 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점 (예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 유용하다.
하기의 모든 실시 양태에서, 하기 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물은 제외된다:
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -NH-C3- 6시클로알킬, -N(C3- 6시클로알킬)2, C2- 6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d가 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; R14; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het가 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5):
로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2-4알케닐, C3- 6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f 및 R4g가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3이 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4가 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
Q8이 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9가 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10이 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11이 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i 및 R6j가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소, C1-4알킬, 또는 -OH, -O-C1-4알킬, R12, -NH2, -NH-C1-4알킬, 및
-N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R12가 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -NH-C3- 6시클로알킬, -N(C3- 6시클로알킬)2, C2- 6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R13이 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;
상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het가 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5):
로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2-4알케닐, C3- 6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f 및 R4g가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
Q3이 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4가 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
Q8이 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9가 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10이 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11이 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i 및 R6j가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, R12, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R12가 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d가 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R13이 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;
상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p가 1 또는 2를 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het가 하기 (a-1), (a-2) 및 (a-3):
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b 및 R4c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3가 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4가 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e 및 R6f가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, R12, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R12가 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 하기 (a-1), (a-2) 및 (a-3):
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b 및 R4c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3이 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4가 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e 및 R6f는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, R12, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R12가 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템 
을 나타내며,
여기서, 고리 B의 적어도 1개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고,
선택적으로, 고리 A 또는 고리 B의 1개의 추가의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되되, 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -NH-C3- 6시클로알킬, -N(C3- 6시클로알킬)2, C2- 6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R13이 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;
상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p가 1 또는 2를 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het가 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5):
로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2-4알케닐, C3- 6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f 및 R4g가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3가 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4가 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
Q8이 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9가 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10이 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11이 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i 및 R6j가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소, C1-4알킬, 또는 -OH, -O-C1-4알킬, R12, -NH2, -NH-C1-4알킬, 및
-N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R12가 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -NH-C3- 6시클로알킬, -N(C3- 6시클로알킬)2, C2- 6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R13이 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;
상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p가 1 또는 2를 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het가 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5):
로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2-4알케닐, C3- 6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f 및 R4g가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3이 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4가 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
Q8이 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9가 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10이 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11이 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i 및 R6j가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, R12, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R12가 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 하기 (a-1), (a-2) 및 (a-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고:
R3a, R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는
-O-C1-4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4a, R4b 및 R4c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3이 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4가 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e 및 R6f는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, R12, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R12가 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -NH-C3- 6시클로알킬, -N(C3- 6시클로알킬)2, C2-6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R13이 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;
상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p가 1 또는 2를 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, C1-4알킬, C2-4알케닐, C3-6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
특히 Q1 및 Q2가 CH를 나타내고;
R6a 및 R6b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고; Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소, C1-4알킬, 또는 -OH, -O-C1-4알킬, R12, -NH2, -NH-C1-4알킬, 및
-N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R12가 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4a가 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
특히 Q1 및 Q2가 CH를 나타내고;
R6a 및 R6b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2,
-NHR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 C1-4알킬을 나타내고;
R10d가 C3-6시클로알킬; R14; 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het가 (a-1), (a-2) 및 (a-4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C2- 4알케닐, C3- 6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
Q8이 CR6g를 나타내고;
Q9가 CR6h를 나타내고;
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g 및 R6h가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1), (a-2) 및 (a-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4a, R4b 및 R4c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
Q3이 CR6c를 나타내고;
Q4가 CR6d를 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e 및 R6f가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y가 -O-, 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1), (a-2) 및 (a-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a, R4b 및 R4c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
Q3이 CR6c를 나타내고;
Q4이 CR6d를 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e 및 R6f가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; 특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het가 (a-1) 및 (a-2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a 및 R3c가 각각 독립적으로 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a 및 R4c가 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a, R6b, R6e 및 R6f가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고; 특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2,
-NHR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10d가 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬, 또는 1개의 C3-6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1) 및 (a-2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a 및 R3c가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4a 및 R4c가 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a, R6b, R6e 및 R6f가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) R1 및 R2는 수소를 나타냄;
(ii) Y는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고; 특히 Y는 -O-를 나타냄;
(iii) Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내며;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있음;
(iv) R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타냄;
(v) X는 -O-를 나타냄;
(vi) R11은 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(vii) Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 특히 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(viii) Het는 (a-1) 및 (a-2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타냄;
(ix) R3a 및 R3c는 각각 독립적으로 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타냄;
(x) R7a 및 R7b는 수소를 나타냄;
(xi) R4a, 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(xii) Q1은 CR6a를 나타냄;
(xiii) Q2는 CR6b를 나타냄;
(xiv) R6a, R6b, R6e 및 R6f는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는
C1-4알킬을 나타냄.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Ar이
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, 및 -NHR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되지만;
단, Ar은 α 또는 β로 표시되는 위치들 중 적어도 하나에서 치환됨)를 나타내고;
R10d가 C3-6시클로알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1) 및 (a-4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a 및 R3d가 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d 및 R4f가 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
Q8이 CR6g를 나타내고;
Q9가 CR6h를 나타내고;
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내고;
R6a, R6b, R6g, 및 R6h가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) R1 및 R2는 수소를 나타냄;
(ii) Y는 -O- 또는 -CH2-를 나타냄;
(iii) Z는 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있음;
(iv) R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타냄;
(v) X는 -O-를 나타냄;
(vi) Ar은
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, 및 -NHR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되지만;
단, Ar은 α 또는 β로 표시되는 위치들 중 적어도 하나에서 치환됨)를 나타냄;
(vii) R10d는 C3-6시클로알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타냄;
(viii) Het는 (a-1) 및 (a-4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타냄;
(ix) R3a 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, 또는 -O-C1-4알킬을 나타냄;
(x) R7a는 수소를 나타냄;
(xi) R7b는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타냄;
(xii) R4a, R4d 및 R4f는 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타냄;
(xiii) Q1은 CR6a를 나타냄;
(xiv) Q2는 CR6b를 나타냄;
(xv) Q8은 CR6g를 나타냄;
(xvi) Q9는 CR6h를 나타냄;
(xvii) Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타냄;
(xviii) R6a, R6b, R6g, 및 R6h는 수소를 나타냄.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2이 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Ar이
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, 및 -NHR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되지만;
단, Ar은 α 또는 β로 표시되는 위치들 중 적어도 하나에서 치환됨)를 나타내고;
R10d가 C3-6시클로알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소 또는 할로를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Ar이
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, 및 -NHR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되지만;
단, Ar은 α 또는 β로 표시되는 위치들 중 적어도 하나에서 치환됨)를 나타내고;
R10d가 C3-6시클로알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소 또는 할로를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Ar이
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, 및 -NHR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환됨)를 나타내고;
R10d가 C3-6시클로알킬; 또는 C3-6시클로알킬, 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het가 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Ar이
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환됨)를 나타내고;
Het가 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Ar이
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환됨)를 나타내고;
Het가 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Ar이
Het가 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -CH2- 또는 -O-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내고;
Z가 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 수소를 나타내고;
Ar이 하기:
10원 이환식 방향족 고리 시스템 중 어느 하나를 나타내고;
Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10c 및 R10d가 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 또는 1개의 C3- 6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고;
R2가 수소를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내고;
Z가 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 수소를 나타내고;
Ar이
Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10d가 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬, 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) R1은 수소를 나타내고;
R2는 수소를 나타냄;
(ii) Y는 -CH2-를 나타냄;
(iii) Z는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타냄;
(iv) R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타냄;
(v) Ar은
Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(vi) R10d는 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬, 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타냄;
(vii) Het는 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타냄;
(viii) R3a는 수소, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타냄;
(ix) R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타냄;
(x) R4a는 수소를 나타냄;
(xi) Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타냄;
(xii) R6a 및 R6b는 수소를 나타냄.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2는 수소를 나타냄;
(ii) Y는 -CH2- 또는 -O-를 나타냄;
(iii) Z는 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타냄;
(iv) R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(v) X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타냄;
(vi) R11은 수소를 나타냄;
(vii) Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(viii) R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(ix) Het는 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타냄;
(x) R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1-4알킬을 나타냄;
(xi) R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타냄;
(xii) R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(xiii) R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(xiv) Q1은 CR6a를 나타냄;
(xv) Q2는 CR6b를 나타냄;
(xvi) R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타냄;
(xvii) R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O-를 나타내고
Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노,
-CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타냄;
(ii) Y는 -O-를 나타냄;
(iii) Z는 -X-CR5aR5b-를 나타냄;
(iv) R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(v) X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타냄;
(vi) R11은 수소를 나타냄;
(vii) Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(viii) R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(ix) Het는 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타냄;
(x) R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타냄;
(xi) R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타냄;
(xii) R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(xiii) R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(xiv) Q1은 CR6a를 나타냄;
(xv) Q2는 CR6b를 나타냄;
(xvi) R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타냄;
(xvii) R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -CH2- 또는 -O-를 나타내고;
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O-를 나타내고
Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2는 수소를 나타냄;
(ii) Y는 -O-를 나타냄;
(iii) Z는 -X-CR5aR5b-를 나타냄;
(iv) R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(v) X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타냄;
(vi) R11은 수소를 나타냄;
(vii) Ar은 
를 나타내고; 특히 Ar은 
를 나타냄;
(viii) Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(ix) R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(x) Het는 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타냄;
(xi) R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타냄;
(xii) R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타냄;
(xiii) R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(xiv) R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄;
(xv) Q1은 CR6a를 나타냄;
(xvi) Q2는 CR6b를 나타냄;
(xvii) R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬을 나타냄;
(xviii) R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고; Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고; X가 -O-를 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이 
를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고; Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고; X가 -O-를 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이 
를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O-를 나타내고; Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고; X가 -O-를 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이 
를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O-를 나타내고; Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고; X가 -O-를 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이 
를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O- 또는 -CH2-를 나타내고; Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고; X가 -O-를 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이 
를 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2가 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Y가 -O-를 나타내고; Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고; X가 -O-를 나타내고;
R11이 수소를 나타내고;
Ar이 
를 나타내고;
Het가 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; R6a 및 R6b가 수소를 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물,
및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
특히 R1 및 R2는 수소를 나타냄;
(ii) Y는 -O-를 나타냄;
(iii) Z는 -X-CR5aR5b-를 나타냄;
(iv) R5a 및 R5b는 수소를 나타냄;
(v) X는 -O-를 나타냄;
(vi) R11은 수소를 나타냄;
(vii) Ar은 
를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, 시아노, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 특히 Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, 시아노, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
더 특히, Ar은 
를 나타내고; 더욱 더 특히, Ar은 
를 나타냄;
(ix) Het는 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타냄;
(x) R3a는 -NR7aR7b를 나타냄;
(xi) R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타냄;
(xii) R4a는 수소를 나타냄;
(xiii) Q1은 CR6a를 나타냄;
(xiv) Q2는 CR6b를 나타냄;
(xv) R6a 및 R6b는 수소를 나타냄.
일 실시 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고; R2가 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고;
Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내고;
Ar이 
(다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 수소를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고;
Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내고;
Ar이 
(여기서 Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환되고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3- 6시클로알킬 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Y가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고; 특히 Y가 -CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Q1 및 Q2 중 최대 하나가 N을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내는; 특히 Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Het가 (a-1)을 나타내고; Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내는; 특히 Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 N을 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 CR3d를 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5가 N을 나타내고; Q6이 CR4e를 나타내고; Q7이 N을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Het가 (a-1), (a-2) 및 (a-4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 수소를 나타내고; Y가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Het가 (a-1), (a-2) 및 (a-3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Het가 (a-1) 및 (a-2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Het가 (a-1) 및 (a-4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Het가 화학식 (a-1)의 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 수소를 나타내고; Y가 -O-를 나타내고; Het가 화학식 (a-1)의 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 선택적 치환 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자는 상기 2개의 융합 탄소 원자 중 하나는 대체하지 않는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3c, R3b가 수소를 나타내고;
R4a, R4c, R4b가 수소, 할로, 또는 C1-4알킬을 나타내고; 특히 R4a, R4c, R4b가 할로, 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3c, R3b, R3d 및 R3e가 수소를 나타내고;
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f 및 R4g가 수소, 할로, 또는 C1-4알킬을 나타내고; 특히 R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f 및 R4g가 할로, 또는 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3c, R3b는 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고; 특히 R3a, R3c, R3b는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4c, R4b는 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3c, R3b, R3d 및 R3e가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고; 특히 R3a, R3c, R3b, R3d 및 R3e가 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f 및 R4g가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R4a, R4c, R4b가 수소와는 상이할 때 R3a, R3c, R3b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f, R4g가 수소와는 상이할 때 R3a, R3c, R3b, R3d, R3e가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3c, R3b가 수소와는 상이할 때 R4a, R4c, R4b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3c, R3b, R3d, R3e가 수소와는 상이할 때 R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f, R4g가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템 
을 나타내고,
여기서, 고리 B의 적어도 1개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고,
선택적으로, 고리 A 또는 고리 B의 1개의 추가의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되되, 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템, 
을 나타내고,
여기서, 고리 B의 적어도 1개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고,
선택적으로, 고리 A 또는 고리 B의 1개의 추가의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되되, 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, 1개의 C1-4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
특히 Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 하기 구조:
여기서, 선택적으로, 고리 A 또는 고리 B의 1개의 추가의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되되, 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
이고, 여기서 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
이외의 것이고, 여기서 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
여기서 Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
여기서 Ar은 -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고 할로 치환체로 선택적으로 치환되며;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3- 6시클로알킬 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
여기서 Ar은 α 위치로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
여기서 Ar은 α 위치로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3- 6시클로알킬 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
여기서 Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체; 특히 클로로 또는 브로모; 더 특히, 브로모로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Het가 (a-1)을 나타내고; Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; Ar이
여기서 Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체; 특히 클로로 또는 브로모; 더 특히, 브로모로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고; Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 Ar 상의 치환체의 목록으로부터 선택되는 또 다른 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
(다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
(할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
특히 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 할로, 또는 -CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨; 더 특히, 1개 또는 2개의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 1개 또는 2개의 할로 치환체로 치환됨;
더욱 더 특히, 1개의 할로 치환체로 치환됨;
가장 특히, 1개의 클로로 치환체로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
(다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
(할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
특히 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 할로, 또는 -CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨; 더 특히, 1개 또는 2개의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 1개 또는 2개의 할로 치환체로 치환됨;
더욱 더 특히, 1개의 할로 치환체로 치환됨;
가장 특히, 1개의 클로로 치환체로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Het가 (a-1)을 나타내고;
Ar이
(할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
특히 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 할로, 또는 -CF3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨; 더 특히, 1개 또는 2개의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 1개 또는 2개의 할로 치환체로 치환됨;
더욱 더 특히, 1개의 할로 치환체로 치환됨;
가장 특히, 1개의 클로로 치환체로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Het가 (a-1)을 나타내고;
Ar이 
를 나타내고; 특히 Ar이 
또는 
를 나타내고;
더 특히, Ar이 
를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이
더 특히, Ar이 
를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 R5b, R5g 및 R5h가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 X가 -O-를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 X가 -O-를 나타내고;
Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CRH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R5b, R5g 및 R5h가 수소를 나타내고;
Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고; 특히 Y가 -CH2-를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; 특히 Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R5b, R5g 및 R5h가 수소를 나타내고; Y가 -O-를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내고; 특히 Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Z가 -O-CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내고; X가 -O-를 나타내고; R5a 및 R5b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
X가 -O- 또는 -NR11-을 나타내고; 특히 X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Het가 (a-1)을 나타내고; R3a가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3a, R3b 및 R3c가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3a, R3c, R3b, R3d 및 R3e가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 R3a, R3b 및 R3c가 할로 이외의 것을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 R3a, R3c, R3b, R3d 및 R3e가 할로 이외의 것을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3b 및 R3c가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 R3a, R3b 및 R3c가 -NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het가 (a-1)을 나타내고; R3a가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
Het가 (a-1)을 나타내고; R3a가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이
(할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
특히 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 할로, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 1개의 할로 치환체로 선택적으로 치환됨;
더 특히, 1개의 할로 치환체로 치환됨;
더욱 더 특히, 1개의 클로로 치환체로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는; 특히 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는; 특히 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는; 특히 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 α 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NHR10d, 및 -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10c 및 R10d가 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R13이 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;
상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p가 1 또는 2를 나타내고;
R14가 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 α 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NHR10d, 및 -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 또 다른 위치에서 할로 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 하기:
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ar은 α 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NHR10d, 및 -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되고;
Ar은 또 다른 위치에서 할로 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 상기 2개의 융합 탄소 원자 중 하나를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
각각의 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 따라 선택적으로 치환되는; 특히 Ar은 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 1개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C2- 6알케닐, 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 
를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
더 특히, Ar은 
를 나타내고; 더욱 더 특히, Ar은 
를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Ar이 
를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되고;
더 특히, Ar은 
를 나타내고; 더욱 더 특히, Ar은 
를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고; R3a가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-a1의 화합물에 제한되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
[화학식 I-a1]
화학식 I-a1의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의될 수 있음이 명백하다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-a1의 화합물에 제한되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
[화학식 I-a1]
여기서, R3a는 -NH2를 나타내고; R4a는 수소를 나타낸다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-a1의 화합물에 제한되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
[화학식 I-a1]
여기서, R3a는 -NH2를 나타내고; R4a는 수소를 나타내고;
Ar은 
를 나타내고; 더 특히, Ar은 
를 나타낸다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-a1의 화합물에 제한되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다:
[화학식 I-a1]
여기서,
R1 및 R2는 수소를 나타내고;
R3a는 수소, -NR7aR7b, 또는 -OC1-4알킬을 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Ar은
(여기서 Ar은 α 위치로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타냄)를 나타낸다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-a1의 신규한 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I-a1]
여기서,
R1 및 R2는 수소를 나타내고;
R3a는 수소, -NR7aR7b, 또는 -OC1-4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Z는 -CH2CH2-를 나타내고;
Y는 -O-, -CH2- or -CF2-; 특히 -CH2-를 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Ar은
(여기서 Ar은 α 위치로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타냄)를 나타낸다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-a1의 신규한 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I-a1]
여기서,
R1 및 R2는 수소를 나타내고;
R3a는 수소, -NR7aR7b, 또는 -OC1-4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Z는 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b는 수소를 나타내고; X는 -O-를 나타내고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-; 특히 -CH2-를 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Ar은
(여기서 Ar은 α 위치로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 1개의 C3-6시클로알킬 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타냄)를 나타낸다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-a1의 신규한 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I-a1]
여기서,
R1 및 R2는 수소를 나타내고;
R3a는 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타내고;
Z는 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b는 수소를 나타내고; X는 -O-를 나타내고;
Y는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Ar은
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체, 특히 Br로 치환됨)를 나타낸다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Ar이
(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1-4알킬, 및 -NHR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되지만;
단, Ar은 α 또는 β로 표시되는 위치들 중 적어도 하나에서 치환됨)를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
Het가 (a-1)을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은
R11이 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d가 각각 독립적으로 C3-6시클로알킬; R14; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-4알킬; 또는 C3-6시클로알킬, 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 Y가 -CH2-를 나타내고; Z가 -CH2CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 일반 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2 및 화합물 58로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2 및 화합물 80으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 74, 화합물 75, 화합물 76, 화합물 77, 화합물 78, 화합물 79, 화합물 80 및 화합물 81로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2, 화합물 58, 화합물 74, 화합물 75, 화합물 76, 화합물 77, 화합물 78, 화합물 79, 화합물 80, 화합물 81, 화합물 154, 화합물 159, 화합물 235, 화합물 240 및 화합물 247로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2 및 화합물 58, 및 이들의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2 및 화합물 80, 및 이들의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 74, 화합물 75, 화합물 76, 화합물 77, 화합물 78, 화합물 79, 화합물 80 및 화합물 81, 및 이들의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2, 화합물 58, 화합물 74, 화합물 75, 화합물 76, 화합물 77, 화합물 78, 화합물 79, 화합물 80, 화합물 81, 화합물 154, 화합물 159, 화합물 235, 화합물 240 및 화합물 247, 및 이들의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 예시된 화합물, 및 이의 유리 염기, 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 나타낸 실시 양태들의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
제조 방법
이 섹션에서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 이의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 특정 실시예에서 기술되고, 일반적으로, 구매가능하거나 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수도 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 이는 구체적 실시예에서 예시된다.
당업자는 반응식에서 설명된 반응에서 예를 들어, NaH가 반응에서 사용될 때, 불활성 분위기 하에서, 예를 들어, N2-가스 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 권고될 수 있거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출 등을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스(sequence)가 요구되는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 중간체 및 화합물이 당업자에 의해 널리 알려진 방법에 따라 더 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 하기 반응식에 설명된 바와 같이 유사한 합성 프로토콜을 이용함으로써 더 많은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
출발 물질들 중 하나가 염 형태로서 이용가능한 경우에, 당업자는 처음에 염을 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등에 의해 처리하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
모든 변수는, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
당업자는 반응식 1 내지 반응식 9에 설명된 바와 같은 유사한 화학 반응(chemistry)이 화학식 I (여기서, Het는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템 (a-4) 또는 (a-5)를 나타냄)의 화합물의 제조에 또한 적용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부의 전형적인 예가 특정 실시예에 예시되어 있다. 게다가, 이 정보는 Het가 (a-4) 또는 (a-5)를 나타내는 화학식 I의 더 많은 화합물을 수득하기 위하여 유기 화학 분야의 숙련자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
일반 반응식 1
반응식 1에서, ‘LG1’은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의되고; ‘LG2’는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. ‘LG3’은 이탈기, 예컨대 할로겐 및 -SCH3으로 정의된다. 반응식 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 1에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: R3a, R3b 또는 R3c의 정의에 의존적인 상이한 세트의 반응 조건:
1a: R3a, R3b 또는 R3c가 할로겐일 때, 단계 1은 생략될 수 있다.
1b: R3a, R3b 또는 R3c가 NR7aR7b일 때, 화학식 HNR7aR7b의 적합한 아민의 존재 하에, 전형적으로 마이크로웨이브 조건 하에 또는 오토클레이브 베셀(autoclave vessel)을 이용하여 (가열을 위하여), 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 H2O, MeOH, 또는 EtOH와 같은 적합한 용매를 이용하여.
1c: R3a, R3b 또는 R3c가 -O-C1-4알킬일 때, 적합한 HO-C1-4알킬의 존재 하에, 적합한 온도에서 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 적합한 용매에서 예를 들어 NaH, 포타슘 tert-부톡시드 (tBuOK)와 같은 적합한 염기를 이용하여. 대안적으로, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산을 이용하여 용매로서 적합한 HO-C1-4알킬의 존재 하에.
1d: R3a, R3b 또는 R3c가 수소일 때 수소화 조건: H2-가스 분위기 하에서, 예를 들어 라니(Raney) Ni, Pd/C (예를 들어 5 중량% 또는 10 중량%) 또는 Pt/C (예를 들어 5 중량%)와 같은 촉매의 존재 하에 예를 들어 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH) 또는 THF와 같은 적합한 용매에서;
1e: R3a, R3b 또는 R3c가 C1- 4알킬일 때, 적합한 보론산 또는 에스테르, 예를 들어 메틸보론산의 존재 하에, 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 5:1의 비의 디옥산/ H2O와 같은 적합한 용매 혼합물에서 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 이용하여 그리고 적합한 염기, 예를 들어 K3PO4를 이용하여;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서 예를 들어 MEOH와 같은 적합한 용매를 이용하여 예를 들어 디옥산 중 4 M HCl 또는 MeOH 중 4 M HCl과 같은 적합한 산의 존재 하에; 또는 대안적으로, 적합한 산, 예를 들어 적합한 온도의 디클로로메탄 (DCM) 중 트리플루오로아세트산 (TFA), 또는 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도의 물 및 THF 중 아세트산의 존재 하에.
3: 적합한 온도에서 피리딘과 같은 적합한 용매를 이용하여 화학식 (C1- 4알킬C=O)2O의 적합한 산 무수물의 존재 하에. R3a, R3b 또는 R3c가 NH2일 때, (C1- 4알킬C=O)2O를 NH2와 반응시켜 N(C1-4알킬C=O)2 중간체를 수득할 수 있다. 그러한 중간체는 가열을 위하여 오토클레이브 베셀을 이용하여 또는 마이크로웨이브 조건 하에 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서 목표 생성물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 산, 예컨대 HCl 또는 C1-4 알킬CO2H의 존재로부터 이익을 얻을 수 있다.
반응식 1에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 2a
일반적으로, 화학식 III, 화학식 V 및 화학식 VII (여기서, Z는 -O-CHR5a-를 나타냄)의 중간체는 반응식 2a에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2a에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다. 당업자는 R3a, R3b 또는 R3c가 -NH2 또는 -NHR7b일 때 적합한 보호기가 필요함을 인식할 것이다;
반응식 2a에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 미츠노부(Mitsunobu) 반응:
1a: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 THF에서 PPh3-중합체 지지된, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 또는 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 비스(1,1-디메틸에틸)- 아조디카르복실레이트 (DBAD)의 존재 하에.
1b: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 THF에서 트리페닐포스핀 (PPh3), DIAD 또는 DEAD의 존재 하에.
1c: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 톨루엔에서 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (CMBP) 또는 시아노메틸렌트리메틸포스포란 (CMMP)의 존재 하에.
반응식 2a에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1-4알킬일 때, 상이한 이성질체들이 역상 고성능 액체 크로마토그래피(Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography; RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography; SFC)의 이용에 의해 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 2b
화학식 II, 화학식 IV 및 화학식 VI (여기서, Z는 -Xa-CHR5a-를 나타냄)의 중간체는 반응식 2b에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2b에서, ‘Xa’는 O 또는 S로 정의되며; ‘LG’는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 메실레이트 (MsO) 및 토실레이트 (TosO), 바람직하게는 TosO로 정의된다. ‘LG1’은 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의되며; ‘LG2’는 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. ‘LG3’은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. 반응식 2b에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 2b에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1. 적합한 용매, 예컨대 CH3CN, DCM 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA)에서 염기, 예를 들어 K2CO3, 트리에틸아민 (Et3N) 또는 DIPEA의 존재 하에.
반응식 2b에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1-4알킬일 때, 상이한 이성질체들이 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)의 이용에 의해 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 2c
중간체 III, 중간체 V 및 중간체 VII (여기서, Z는 -Xa-CHR5a-를 나타냄)은 반응식 2c에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2c에서, ‘Xa’는 O 또는 S로 정의된다. ‘LG’는 이탈기, 예를 들어 할로겐, MsO 또는 TosO, 바람직하게는 TosO로 정의된다. 반응식 2c에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다. 당업자는 R3a, R3b 또는 R3c가 -NH2 또는-NHR7b일 때 적합한 보호기가 필요함을 인식할 것이다.
반응식 2c에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 용매, 예컨대 CH3CN, DCM 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA)에서 염기, 예를 들어 K2CO3, Et3N 또는 DIPEA의 존재 하에.
반응식 2c에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1-4알킬일 때, 상이한 이성질체들이 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)의 이용에 의해 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 3
일반적으로, Z가 -X-CHR5a-이며; X가 -NH- 또는 -NR11-인 중간체는 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서, ‘LG1’은 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의되고; ‘LG2’는 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. ‘LG3’은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. 반응식 3에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어 DCM과 함께인 적합한 환원 시약, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (NaBH(AcO)3)의 존재 하에; 또는 대안적으로, 적합한 온도, 예를 들어 실온 내지 50℃에서 적합한 용매, 예를 들어 MeOH와 함께인 NaBH3CN의 존재 하에.
2: 적합한 온도, 예를 들어 실온 내지 50℃에서 적합한 용매, 예를 들어 무수 THF, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), DMA와 함께인 적합한 염기, 예를 들어 NaH의 존재 하에.
반응식 3에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1-4알킬일 때, 상이한 이성질체들이 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)의 이용에 의해 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 4
일반적으로, Z가 - C≡C-, -CH=CH-, 또는 -CH2-CH2-를 나타내는 중간체는 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서, ‘LG1’은 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의되고; ‘LG2’는 이탈기, 예를 들어 할로겐 -SCH3으로 정의된다. ‘LG3’은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. 반응식 4에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 아민, 예컨대 HNR’R’’ 또는 NaOR’의 존재 하에, 마이크로웨이브 조건 하에 또는 오토클레이브 베셀을 이용하여 (가열을 위하여), 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 H2O, MeOH, 또는 EtOH와 같은 적합한 용매를 이용하여.
2: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란에서 적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 요오드화구리(I)의 존재 하에.
3: 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서, 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)2 (아세트산팔라듐(II))를 이용하여적합한 용매, 예를 들어 DMF에서 적합한 염, 예를 들어 테트라에틸암모늄 클로라이드 (Et4NCl)의 존재 하에.
4: 적합한 용매, 예를 들어 MeOH에서 H2-가스 분위기 및 촉매, 예를 들어 Pd/C (예를 들어, 5 중량% 또는 10 중량%)의 존재 하에.
반응식 4에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 5
일반적으로, Y가 CH2 또는 CF2를 나타내고 (이로써 Ya로 칭해짐), Z가 -CH2O-를 나타내는 중간체는 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5에서, ‘LG1’은 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의되고; ‘LG2’는 이탈기, 예를 들어 할로겐 -SCH3으로 정의된다. ‘LG3’은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. 반응식 5에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 용매, 예컨대 CH3CN, DCM 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA)에서 염기, 예를 들어 K2CO3, Et3N 또는 DIPEA의 존재 하에.
일반 반응식 6
일반적으로, Z가 -CH2-를 나타내는 중간체는 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 반응식 6에서, ‘LG1’은 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의되고; ‘LG2’는 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. ‘LG3’은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. 반응식 6에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 적합한 온도, 예컨대 실온에서 토실히드라지드의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어, MeOH, EtOH, 또는 DCM을 이용하여.
2: 적합한 온도, 예컨대 90℃에서, 보론산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산을 이용하여, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3을 이용하여.
반응식 6에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 7
일반적으로, Z가 -CH2-CH2-를 나타내는 중간체는 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 반응식 7에서, ‘LG1’은 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의되고; ‘LG2’는 이탈기, 예를 들어 할로겐 -SCH3으로 정의된다. ‘LG3’은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. 반응식 7에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 7에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 제1 단계에서, 질소 분위기 하에, 실온 내지 환류 온도의 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 반응 시간으로, THF 중 0.5 M 9-보라바이시클로(3.3.1)노난 (9-BBN) 용액 및 알켄 전구체의 존재 하에. 제2 단계에서, 50℃ 내지 환류 온도의 적합한 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 적합한 반응 시간으로, 예를 들어 THF와 물로서의 적합한 용매 혼합물에서, 예를 들어 적합한 Ar-브로마이드 또는 Ar-요오다이드 및 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)으로서의 적합한 촉매의 존재 하에, 그리고 예를 들어 제삼인산칼륨으로서의 적합한 염기의 존재 하에.
2: R3a, R3b 또는 R3c의 정의에 의존적인 상이한 세트의 반응 조건:
2a: R3a, R3b 또는 R3c가 할로겐일 때, 단계 1은 생략될 수 있다.
2b: R3a, R3b 또는 R3c가 NR7aR7b일 때, 화학식 HNR7aR7b의 적합한 아민의 존재 하에, 전형적으로 마이크로웨이브 조건 하에 또는 오토클레이브 베셀을 이용하여 (가열을 위하여), 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 H2O, MeOH, 또는 EtOH와 같은 적합한 용매를 이용하여.
2c: R3a, R3b 또는 R3c가 -O-C1-4알킬일 때, 적합한 HO-C1-4알킬의 존재 하에, 적합한 온도에서 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 적합한 용매에서 예를 들어 NaH, 포타슘 tert-부톡시드 (tBuOK)와 같은 적합한 염기를 이용하여.대안적으로, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산을 이용하여 용매로서 적합한 HO-C1-4알킬의 존재 하에.
2d: R3a, R3b 또는 R3c가 수소일 때 수소화 조건: H2-가스 분위기 하에서, 예를 들어 라니 Ni, Pd/C (예를 들어 5 중량% 또는 10 중량%) 또는 Pt/C (예를 들어 5 중량%)와 같은 촉매의 존재 하에 예를 들어 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH) 또는 THF와 같은 적합한 용매에서;
2e: R3a, R3b 또는 R3c가 C1-4알킬일 때, 적합한 보론산 또는 에스테르, 예를 들어 메틸보론산의 존재 하에, 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 5:1의 비의 디옥산/ H2O와 같은 적합한 용매 혼합물에서 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 이용하여 그리고 적합한 염기, 예를 들어 K3PO4를 이용하여.
반응식 7에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 8
일반적으로, Z가 -CH2-CH2-를 나타내는 중간체는 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 반응식 8에서, ‘LG1’은 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의되고; ‘LG2’는 이탈기, 예를 들어 할로겐 -SCH3으로 정의된다. ‘LG3’은 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 -SCH3으로 정의된다. 반응식 8에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
반응식 8에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: R3a, R3b 또는 R3c의 정의에 의존적인 상이한 세트의 반응 조건:
1a: R3a, R3b 또는 R3c가 할로겐일 때, 단계 1은 생략될 수 있다.
1b: R3a, R3b 또는 R3c가 NR7aR7b일 때, 화학식 HNR7aR7b의 적합한 아민의 존재 하에, 전형적으로 마이크로웨이브 조건 하에 또는 오토클레이브 베셀을 이용하여 (가열을 위하여), 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 H2O, MeOH, 또는 EtOH와 같은 적합한 용매를 이용하여.
1c: R3a, R3b 또는 R3c가 -O-C1- 4알킬일 때, 적합한 HO-C1- 4알킬의 존재 하에, 적합한 온도에서 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 적합한 용매에서 예를 들어 NaH, 포타슘 tert-부톡시드 (tBuOK)와 같은 적합한 염기를 이용하여. 대안적으로, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산을 이용하여 용매로서 적합한 HO-C1-4알킬의 존재 하에.
1d: R3a, R3b 또는 R3c가 수소일 때 수소화 조건: H2-가스 분위기 하에서, 예를 들어 라니 Ni, Pd/C (예를 들어 5 중량% 또는 10 중량%) 또는 Pt/C (예를 들어 5 중량%)와 같은 촉매의 존재 하에 예를 들어 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH) 또는 THF와 같은 적합한 용매에서;
1e: R3a, R3b 또는 R3c가 C1-4알킬일 때, 적합한 보론산 또는 에스테르, 예를 들어 메틸보론산의 존재 하에, 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 5:1의 비의 디옥산/ H2O와 같은 적합한 용매 혼합물에서 적합한 촉매, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 이용하여 그리고 적합한 염기, 예를 들어 K3PO4를 이용하여;
2: 제1 단계에서, 질소 분위기 하에, 실온 내지 환류 온도의 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 반응 시간으로, THF 중 0.5 M 9-BBN 용액 및 알켄 전구체의 존재 하에. 제2 단계에서, 500C 내지 환류 온도의 적합한 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 적합한 반응 시간으로, 예를 들어 THF와 물로서의 적합한 용매 혼합물에서, 적합한 (het)아릴브로마이드 또는 (het)아릴요오다이드 및 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)으로서의 적합한 촉매의 존재 하에, 그리고 예를 들어 제삼인산칼륨으로서의 적합한 염기의 존재 하에.
반응식 8에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 9
일반적으로, Z가 -CH2-CH2-를 나타내는 반응식 9에 예시된 중간체는 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 반응식 9에서, ‘LG1’은 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 정의된다. 반응식 9에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.
1: 제1 단계에서, 질소 분위기 하에, 실온 내지 환류 온도의 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 반응 시간으로, THF 중 0.5 M 9-BBN 용액 및 알켄 전구체의 존재 하에. 제2 단계에서, 500C 내지 환류 온도의 적합한 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 적합한 반응 시간으로, 예를 들어 THF와 물로서의 적합한 용매 혼합물에서, 예를 들어 적합한 Ar-브로마이드 또는 Ar-요오다이드 (X는 각각 Br 또는 I임) 및 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)으로서의 적합한 촉매의 존재 하에, 그리고 예를 들어 제삼인산칼륨으로서의 적합한 염기의 존재 하에.
2: N2 가스의 불활성 분위기 하에 예를 들어 00C로서의 적합한 온도에서 예를 들어 DCM으로서의 적합한 용매에서 예를 들어 피리딘으로서의 적합한 염기 및 트리플산 무수물(triflic anhydride)의 존재 하에.
3: N2 가스의 불활성 분위기 하에 예를 들어 실온으로서의 적합한 온도에서 예를 들어 DMF로서의 적합한 용매에서 예를 들어 Cs2CO3으로서의 적합한 염기의 존재 하에.
반응식 9에서의 출발 물질은 구매가능하거나, 당업자에게 명확한 표준 수단에 의해 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
이러한 모든 제조에 있어서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리될 수 있으며, 필요할 경우, 예를 들어 추출, 결정화, 미분화 및 크로마토그래피와 같은, 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물들의 키랄 순수 형태들은 바람직한 화합물 군을 형성한다. 그러므로, 중간체의 키랄 순수 형태와 이의 염 형태는 화학식 I의 키랄 순수 화합물의 제조에 있어서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상 이성질체 혼합물은 상응하는 배열을 가지는 화학식 I의 화합물의 제조에서 유용하다.
약리학적 특성
본 발명의 화합물은 PRMT5 활성을 저해함이 밝혀졌다.
특히 본 발명의 화합물은 PRMT5 효소에, 천연 기질 SAM (S-아데노실-L-메티오닌)과 경쟁적으로 결합하여 상기 효소를 저해한다.
따라서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약 조성물은 혈액 질환, 대사 장애, 자가 면역 질환, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있을 것으로 예상된다.
특히 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약 조성물은 알러지, 천식, 조혈기계 암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 대사 장애, 당뇨병, 비만, 혈액 질환, 겸상 적혈구성 빈혈 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약 조성물은 증식성 질환(proliferative disorder), 예컨대 자가 면역 질환, 암, 양성 신생물, 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약 조성물은 당뇨병, 비만을 포함하는 대사 장애; 암, 조혈기계 암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 또는 췌장암을 포함하는 증식성 질환; 혈액 질환; 혈색소병증; 겸상 적혈구성 빈혈; β -지중해 빈혈, 염증성 질환, 및 자가 면역 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 설사, 위식도 역류 질환 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 제공된 화합물에 의한 PRMT5의 저해는 하기 비제한적 목록의 암의 예방 또는 치료, 특히 치료에서 유용할 수 있다: 유방암, 폐암, 식도암, 방광암, 조혈기계 암, 림프종, 수모세포종, 직장 선암종, 결장 선암종, 위암, 췌장암, 간암, 선양 낭성 암종, 폐선암종, 두경부 편평 세포 암종, 뇌종양, 간세포 암종, 신세포 암종, 흑색종, 핍지교종(oligodendroglioma), 난소 명세포 암종, 및 난소 장액성 낭선종.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 대사 장애의 예는 당뇨병 또는 비만을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 혈액 질환의 예는 혈색소병증, , 예컨대 겸상 적혈구병 또는 β-지중해 빈혈을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 암의 예는 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관 육종 (예를 들어, 림프관 육종, 림프관 내피성 육종, 혈관 육종), 충수암, 양성 단클론성 감마글로불린병증, 담관암 (예를 들어, 담관암종), 방광암, 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유암, 유방의 수질 암종), 뇌암 (예를 들어, 수막종; 신경교종, 예를 들어, 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종), 척삭종, 융모막 암종, 두개인두종, 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 상의세포종, 내피 육종 (예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다중 특발성 출혈성 육종), 자궁 내막 암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 눈의 암 (예를 들어, 안구 흑색종, 망막 모세포종), 가족성 과다호산구증가증, 쓸개 암, 위암 (예를 들어, 위 선암종), 위장관 간질 종양 (GIST), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 상피 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종 (OSCC), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈기계 암 (예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)), 소포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, "발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (Waldenstroem's macroglobulinemia"), 면역모세포성 대세포 림프종, 모양세포성 백혈병 (HCL), 전구체 B-림프모세포성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모세포성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상식육종, 세자리(Sezary) 증후군), 혈관 면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 천연 살생 T-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, mu쇄 질환), 혈관 모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암 (예를 들어, 신모세포종 (빌름스 종양(Wilms' tumor)으로도 알려짐), 신세포 암종), 간암 (예를 들어, 간세포암 (HCC), 악성 간종양), 폐암 (예를 들어, 기관지 암종, 비소세포 폐암 (NSCLC), ), 편평세포 폐암 (SLC), 폐의 선암종, 루이스 폐암종, 폐 신경내분비 종양: 전형적 유암종, 비정형 유암종, 소세포 폐암 (SCLC), 및 대세포 신경내분비 암종), 평활근 육종 (LMS), 비만 세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수 증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성적혈구증가증 (PV), 특발성 혈소판 증가증 (ET), 원인불명 골수화생 (AMM) (골수섬유증 (MF)으로도 알려짐), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 호산구 증후군 (HES)), 신경 모세포종, 신경 섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 1형 또는 2형, 신경초종증(schwannomatosis)), 신경내분비암 (예를 들어, 위장관 내분비종양 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양), 골육종, 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종), 유두 선암종, 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 췌장 내 유두상 점액 종양 (IPMN), 작은 섬 세포 종양), 음경암 (예를 들어, 음경과 음낭의 파제트 병(Paget's disease)), 송과체종, 원시 신경 외배엽 종양 (PNT), 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근 육종, 타액선 암, 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)), 소장암 (예를 들어, 충수암), 연조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방 육종, 악성 말초 신경 초 종양 (MPNST), 연골 육종, 섬유 육종, 점액 육종), 피지선 암종, 땀샘 암종, 활막종, 고환암 (예를 들어, 정상 피종, 고환 배아 암종), 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두 갑상선 암종 (PTC), 갑상선 수질 암), 요도암, 질암 및 외음부 암 (예를 들어, 외음부의 파제트 병)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환의 예는 운동 신경 질환, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵변성, 픽 병(Pick's disease), 알츠하이머 병, AIDS-관련 치매, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소변성증, 척수성 근위축, 및 소뇌 변성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 심혈관계 질환의 예는 심장 비대, 재발협착증, 죽상동맥경화증, 및 사구체신염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 염증성 질환의 예는 여드름과 관련된 염증, 빈혈 (예를 들어, 재생불량성 빈혈, 용혈성 자가면역 빈혈), 비염, 천식, 동맥염 (예를 들어, 다발동맥염, 측두동맥염, 결절성 동맥주위염, 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis)), 관절염 (예를 들어, 결정체 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염 및 라이터 관절염(Reiter's arthritis)), 상기도 질환, 강직성 척추염, 아밀로시스(amylosis), 근위축성 측삭 경화증, 자가 면역 질환, 알레르기 또는 알레르기 반응, 죽상동맥경화증, 기관지염, 활액낭염, 만성 전립선염, 결막염, 샤가스 병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 게실염, 피부근염, 당뇨병 (예를 들어, I형 당뇨병, 2형 당뇨병), 피부 병태 (예를 들어, 건선, 습진, 습진 과민 반응, 화상, 피부염, 소양증 (가려움)), 자궁내막증, 길랭 바레 증후군(Guillain-Barresyndrome), 감염, 허혈성 심장 질환, 가와사키 병, 사구체신염, 치은염, 과민증, 두통 (예를 들어, 편두통, 긴장성 두통), 장폐색 (예를 들어, 수술후 장폐색 및 패혈증 동안의 장폐색), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 간질성 방광염(방광 통증 증후군), 위장 질환 (예를 들어, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 위장 질환 (예를 들어, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환 (GORD, 또는 그의 증후군 GERD), 염증성 장 질환 (IBD) (예를 들어, 크론 병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 우회 결장염, 베체트 증후군, 불확정 결장염) 및 염증성 장 증후군 (IBS)으로부터 선택됨), 루푸스, 반상경피증, 중증 근무력증, 심근허혈, 다발성 경화증, 신증후군, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 소화성 궤양, 다발성 근염, 원발성 담즙성 강경변, 뇌질환과 관련된 신경염증 (예를 들어 , 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 알츠하이머 병), 전립선염, 두개 방사선 상해와 관련된 만성 염증, 골반 염증성 질환, 재관류 상해, 국한성 장염, 류마티스 열, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 유육종증, 척추관절병, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 이식 거부 반응, 건염, 외상 또는 상해 (예를 들어 , 동상, 화학적 자극, 독소, 흉터, 화상, 물리적 상해), 혈관염, 백반 및 베게너 육아종증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특히 염증성 질환은 급성 염증성 질환 (예를 들어, 예를 들어, 감염으로 인한 염증)이다. 특히 염증성 질환은 만성 염증성 질환 (예를 들어, 천식, 관절염 및 염증성 장 질환으로 인한 병태)이다. 본 화합물은 외상 및 비염증성 근육통과 관련된 염증을 치료하는 데 또한 유용할 수 있다. 본 화합물은 암과 관련된 염증을 치료하는 데 또한 유용할 수 있다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 자가 면역 질환의 예는 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절병, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 예컨대 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트 병, 용혈성 자가면역 빈혈, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로시스, 다발성 경화증, 급성 어깨 통증, 건선성, 및 소아 관절염을 포함함), 천식, 죽상동맥경화증, 골다공증, 기관지염, 건염, 활액낭염, 피부 병태 (예를 들어, 건선, 습진, 습진 과민 반응, 화상, 피부염, 소양증 (가려움)), 야뇨증, 호산구성 질환, 위장 질환 (예를 들어, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산구성 위장 질환 (예를 들어, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환 (GORD, 또는 그의 증후군 GERD), 염증성 장 질환 (IBD) (예를 들어, 크론 병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 우회 결장염, 베체트 증후군, 불확정 결장염) 및 염증성 장 증후군 (IBS) 으로부터 선택됨), 및 위운동 촉진제에 의해 완화되는 질환 (예를 들어, 장폐색, 수술후 장폐색 및 패혈증 동안의 장폐색; 위식도 역류 질환 (GORD, 또는 그의 증후군 GERD); 호산구성 식도염, 위마비, 예를 들어 당뇨병성 위마비; 음식물 불내증 및 식품 알레르기 및 기타 기능성 장 질환, 예컨대 비궤양성 소화불량 (NUD) 및 비심인성 흉통 (NCCP, 늑연골염을 포함함))을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 양태에서, 제공되는 화합물은 체세포 리프로그래밍, 예를 들어 줄기 세포로의 체세포의 리프로그래밍에 유용할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 제공되는 화합물은 생식 세포 발달에 유용할 수 있으며, 따라서 생식 기술 및 재생 의학 분야에 유용한 것으로 생각된다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 기타 질환은 심근경색과 관련된 허혈성 상해, 면역학적 질환, 졸중, 부정맥, 독소-유도 또는 알코올 관련 간 질환, 아스피린-민감성 부비동염, 낭포성 섬유증, 암 통증, 및 혈액학적 질환, 예를 들어 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한 본 발명의 화합물은 방사선요법 및 화학요법에 대해 종양 세포를 민감하게 하는 데 있어서 치료적 응용을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선 증감제" 및/또는 "화학증감제(chemosensitizer)"로서 사용될 수 있거나, 다른 "방사선 증감제" 및/또는 "화학증감제"와 조합하여 제공될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방사선증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 이온화 방사선으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
본원에 사용된 용어 "화학증감제"는 화학요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 화학요법으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
산소를 모방하거나 대안적으로 저산소증 하에서 생환원제와 같이 거동하는 저산소 세포 방사선 증감제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥시드 화합물)를 포함하는 방사선 증감제의 작용 양식에 대한 여러 기작들이 문헌에 제안되었으며; 비-저산소 세포 방사선 증감제(예를 들어, 할로겐화된 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 암 세포의 DNA에 우선적으로 포함될 수 있고, 이에 의해 DNA 분자의 방사선-유도 파괴를 촉진시키고/시키거나 정상 DNA 손상 기작을 방지할 수 있으며; 질환의 치료에서 방사선 증감제에 대한 다양한 다른 잠재적인 작용 기작이 가정되었다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재 X-선의 방사선과 함께 방사선 증감제를 사용한다. X-선 활성화 방사선 증감제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 이들의 치료적 유효 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
암의 광역학 요법(PDT)은 증감제의 방사선 활성제로서 가시광을 이용한다. 광역학적 방사선 증감제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에피토포르피린, 페오보르비드-a, 세균 엽록소-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이들의 치료적 유효 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
방사선 증감제는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 방사선 증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 추가 방사선 없이 종양 상에 작용하는 화학치료제; 또는 암 또는 다른 질병을 치료하기 위한 기타 치료 효과적인 화합물을 비제한적으로 포함함)과 함께 투여될 수 있다.
화학증감제는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 화학증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 종양 상에 작용하는 화학요법제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료적 유효 화합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은, 승인된 화학요법제에 대해 내성인 종양 세포에서 화학감수성을 확립하고, 약물에 민감한 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화하는 데 항신생물제와 조합되어 유용한 것으로 밝혀졌다.
또한 본 발명의 화합물은 암 재발 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 PRMT5 활성의 저해에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있고, 이 용어는 "항종양 세포 성장 물질" 및 "항신생물제"도 포함한다.
본 발명은 상기 언급된 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 PRMT5 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 PRMT5 저해용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질환 상태들 중 어느 하나의 치료 또는 예방용, 특히 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질환 상태들 중 어느 하나의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것으로서, 이는 상기 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물의 용도의 관점에서, 상기 언급된 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 인간을 포함하는 온혈 동물이 이를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물을 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것, 즉 전신 또는 국소 투여하는 것, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
그러한 질환의 치료에 있어서의 숙련자라면 이하에 제시된 테스트 결과들로부터 치료적 일일 유효량을 결정할 수 있다. 치료적 일일 유효량은 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 구체적으로는 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 50 mg, 더 구체적으로는 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg일 것이다. 특정한 치료적 일일 유효량은 약 0.01 내지 1.00 g (일일 2회; BID), 더 구체적으로 0.30 내지 0.85 g BID; 더욱 더 구체적으로 0.40 g BID일 수 있다. 물론, 본원에서 치료 효과를 달성하는 데 필요한 활성 성분으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 나이와 상태, 및 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다.
치료 방법은 또한 일일 1회 내지 4회 섭취의 섭생으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 이하에 기술된 바와 같이, 적합한 제약 제형은 용이하게 입수할 수 있는 주지의 성분들을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
암 또는 암 관련 병태를 치료하거나 예방하기에 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 추가적인 치료제를 함유하는 단일 제약 투약 제형의 투여, 및 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 및 그 자체의 별개의 제약 투약 제형에서의 각각의 추가적인 치료제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 및 치료제는 단일 경구 투약 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐에서 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 에이전트는 별개의 경구 투약 제형에서 투여될 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 이것을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 추가로 제약 조성물, 및 활성 성분으로서의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가로 제약상 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 기타 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.
투여의 용이성을 위하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물용으로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물은, 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 배합되며, 상기 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 제약 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 투여에, 비경구 주사 또는 흡인에 의한 투여에 적합한 일원화 투여 형태(unitarydosage form)가 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는데 있어서, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 통상적인 제약 매체 중 임의의 것이 이용될 수 있다. 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에는 분명히 고체 제약 담체가 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 다른 성분이 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있긴 하지만, 담체는 대개 살균수를 적어도 아주 많이 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물을 함유하는 주사가능한 용액은 장시간 작용을 위해 오일 중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로는 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르, 및 이들의 혼합물, 및 기타 오일이 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로, 피부에 상당한 해로운 효과를 도입하지 않는, 작은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 배합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 증가된 수용성으로 인하여 수성 조성물의 제조에 더 적합하다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 결부된, 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제 (분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주사가능한 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물의 용해도 및/또는 안정성을 증대시키기 위해, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린, 예를 들어 2--히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 설포부틸-β-시클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 조용매는 제약 조성물에서의 본 발명에 따른 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면으로서, 특히 약으로서 사용하기 위해, 더 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에 사용하기 위해 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 조합이 고려된다.
상기 병태의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 유리하게는 항체 기반 면역 세포 방향 수정(redirection), 예를 들어 T-세포/호중구 방향 수정과 조합되어 이용될 수 있다. 이것은 예를 들어 2특이성 단클론 항체 또는 인공 T-세포 수용체의 이용에 의해 달성될 수 있다.
상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 암 치료법에서 하나 이상의 다른 의약제와, 더 구체적으로는 다른 항암제 또는 보조제와 유리하게 병용될 수 있다. 항암제 또는 보조제 (치료법에서의 보강제(supporting agent))의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴(선택적으로 아미포스틴과 배합) , 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산(Abraxane)TM) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라아제 I 저해제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라아제 II 저해제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드(선택적으로 메스나와 배합) , 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(선택적으로 덱스라족산과 조합), 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카신 유도체, 예를 들어 테트로카신 A;
- 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(trastuzumab)(HER2 항체), 리툭시맙(rituximab)(CD20 항체), 겜투주맙(gemtuzumab), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 세툭시맙(cetuximab), 퍼투주맙(pertuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 노페투모맙(nofetumomab), 파니투무맙(panitumumab), 토시투모맙(tositumomab), CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타아제 저해제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레틴산 및 레틴산 대사 차단제(retinoic acid metabolism blocking agent; RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항폴레이트, 예를 들어 프레메트렉시드 이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제 및 항혈관 형성제, 예를 들어 Bcl-2 저해제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나아제 저해제(예를 들어, 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제, 다중 표적 키나아제 저해제(MTKI), mTOR 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;
- 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase; HDAC) 저해제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid; SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 저해제, 예를 들어 PS-341, MLN .41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스(Yondelis);
- 텔로머라아제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 매트릭스 메탈로프로테아나아제 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;
- MAPK 저해제
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;
- 삼산화비소
- 아스파라기나아제
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손
- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트
- 탈리도미드, 레날리도미드
- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제(pegademase), 페가스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase)
- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-737
- MEK 저해제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040
- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라아제-17,20-라이아제 저해제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트
- 해당작용 저해제, 예컨대 2-디옥시글루코스
- mTOR 저해제, 예컨대 라파마이신 및 라파로그, 및 mTOR 키나아제 저해제
- PI3K 저해제 및 이중 mTOR/PI3K 저해제
- 자가포식 저해제, 예컨대 클로로퀸 및 히드록시-클로로퀸
- 종양에 대한 면역 반응을 재활성화시키는 항체, 예를 들어, 니볼루맙(항-PD-1), 람브롤리주맙(항-PD-1), 이필리무맙(항-CTLA4), 및 MPDL3280A(항-PD-L1).
본 발명은 또한, 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 개별, 또는 순차 사용을 위한 병용 제제로서 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
하나 이상의 기타 의약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 개별 또는 단일 조성물에서) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 유리한 효과 또는 상승 효과 달성을 보장하기에 충분한 기간 내에, 그러한 양과 방식으로 둘 이상의 화합물이 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 배합물의 각각의 성분에 대한 각각의 투여량 및 섭생은 투여되는 특정한 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 그 투여 경로, 치료되는 특정 종양, 및 치료되는 특정 숙주에 따라 다르다는 것은 이해될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 투여량 및 섭생은 종래의 방법을 이용하고 본원에 기재된 정보를 고려하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
조합물로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 질환, 치료되는 질환의 중증도, 연령, 중량, 성별, 규정식, 투여 시간 및 특정 환자의 종합적인 건강 상태, 투여 양식과, 개체가 복약하고 있을 수 있는 다른 약물에 따라 달라지며, 이는 당업자에게 공지된 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료되는 대상체의 응답에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우 약 75 mg/m2의 투여량으로, 카보플라틴의 경우 약 300 mg/m2으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 50 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 약 175 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/m2으로 투여된다.
캄포테신 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 0.1 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/m2의 투여량으로, 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/m2으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 30 내지 300 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우 약 35 내지 100 mg/m2의 투여량으로, 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/m2으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 2 내지 30 mg(mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로, 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 200 내지 2500 mg(mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 겜시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/m2으로 투여된다.
알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 100 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 10 내지 75 mg(mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/m2의 투여량으로, 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 에이전트 및 치료되는 병태에 따라 일일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 치료를 계속하면서, 일일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 치료를 계속하면서, 일일 1회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 일일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 일일 1회 약 20 ㎎ 내지 100 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 일일 1회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 일일 1회 약 25 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg(mg/m2)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 5 mg(mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
이 투여량은, 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있는 치료 과정 당, 예를 들어 1회, 2회 또는 이보다 더 많이 투여될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 화합물의 입체 중심에 대한 구체적인 입체 화학적 특성이 표시되지 않은 경우, 이는 R 및 S 거울상 이성질체들의 혼합물이 수득되었음을 의미한다. 1개 초과의 입체중심이 구조에 존재하는 경우, 특정한 입체화학적 특성이 표시되지 않은 각각의 입체중심은 R과 S의 혼합물로서 수득되었다.
당업자라면 전형적으로 컬럼 정제 후 요망되는 분획물이 수집되었으며 용매를 증발시켜 요망되는 화합물 또는 중간체를 수득하였음을 인식할 것이다.
실시예
이하에서, 용어 “rt”, “r.t.” 또는 “RT”는 실온을 의미하며; “Me”는 메틸을 의미하며; “MeOH”는 메탄올을 의미하며; “Et”는 에틸을 의미하며; “EtOH”는 에탄올을 의미하며; “NaH”는 수소화나트륨을 의미하며; “DEAD”는 디에틸 아조디카르복실레이트를 의미하며; “HMPT”는 헥사메틸포스포러스 트리아미드를 의미하며; “Boc2O”는 tert-부톡시카르보닐 언하이드라이드를 의미하며; “ButONO”는 tert-부틸 니트라이트를 의미하며; “TosOH”는 4-메틸벤젠술폰산을 의미하며; “TosCl”은 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (또한 p-톨루엔술포닐 클로라이드)를 의미하며; “CMBP”는 시아노메틸렌트리부틸포스포란을 의미하며; “DBAD”는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를 의미하며; “LAH”는 수소화알루미늄리튬을 의미하며; “NaBH(AcO)3” 또는 “NaBH(OAc)3”은 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 의미하며; “EtOAc”는 에틸 아세테이트를 의미하며; “TEA” 또는 “Et3N”은 트리에틸아민을 의미하며; “DCM”은 디클로로메탄을 의미하며; “q.s.”는 충분한 양을 의미하며; “Int.”는 중간체를 의미하며; “MeCN” 또는 “ACN”은 아세토니트릴을 의미하며; “DMF”는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하며; “DMA”는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하며; “DMF-DMA”는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 의미하며; “Pd(dppf)Cl2”는 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 의미하며; “THF”는 테트라히드로푸란을 의미하며; “C34H28FeP2.Cl2Pd”는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)을 의미하며; “i-PrOH” 또는 “iPrOH”는 2-프로판올을 의미하며; “LC”는 액체 크로마토그래피를 의미하며; “LCMS”는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하며; “HPLC”는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며; “int.”는 중간체를 의미하며; “분취용 HPLC”는 분취용 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며; “m-CPBA”는 메타-클로로퍼옥시벤조산을 의미하며; “TFA”는 트리플루오로아세트산을 의미하며; “m.p.”는 융점을 의미하며; “RP”는 역상을 의미하며; “min”은 분을 의미하며; “h”는 시간을 의미하며; “PE”는 석유 에테르를 의미하며; “v/v”는 부피당 부피를 의미하며; “셀라이트(Celite)®”는 규조토를 의미하며; “DMSO”는 디메틸 술폭시드를 의미하며; “SFC”는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며; “DIPE”는 디이소프로필 에테르를 의미하며; “dppf” 또는 “DPPF”는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미하며; “DIPEA” 또는 “DIEA”는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하며; “PPh3”은 트리페닐포스핀을 의미하며; “Et2O”는 디에틸 에테르를 의미하며; “Pd/C”는 탄소상의 팔라듐을 의미하며; “Pt/C”는 탄소상의 백금을 의미하며; “Pd(OH)2/C”는 탄소상의 수산화팔라듐을 의미하며; “CPME”는 시클로펜틸 메틸 에테르를 의미하며; “Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미하며; “DIAD”는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 의미하며; “TMSCF3”은 트리메틸(트리플루오로메틸)실란을 의미하며; “TBAF”는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며; “psi”는 제곱 인치당 파운드 힘을 의미하며; “Et4NCl”은 테트라에틸암모늄 클로라이드를 의미하며; “eq.”는 당량을 의미하며; “Pd(OAc)2”는 아세트산팔라듐(II)을 의미하며; “AcOH”는 아세트산을 의미하며; “DMAP”는 4-(디메틸아미노)피리딘을 의미하며; “t-BuOK”, “tBuOK” 또는 “KOtBu”는 포타슘 tert-부톡시드를 의미하며; “데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난”은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 의미하며; “TBDMSCl”은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미하며; “PPh3-중합체” 또는 “PPh3-pol”은 결합된 트리페닐포스핀 중합체를 의미하며; “Ph3PCH3Br”은 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 의미하며; “Bn”은 벤질을 의미하며; “Bz”는 벤조일을 의미하며; “p-TSA”는 4-메틸벤젠술폰산을 의미하며; “BF3.Et2O”는삼플루오르화붕소-에틸 에테르 복합체를 의미하며;“9-BBN”은 9-보라바이시클로[3.3.1]노난을 의미하며; “Pd-118”은 디클로로[1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)을 의미하며; “TLC”는 박층 크로마토그래피를 의미하며; “prep-TLC”는 분취용 TLC를 의미하며; “p-MeC6H4SO3H.H2O”는 파라 톨루엔술폰산 수화물을 의미하며; “PMB”는 파라 메톡시벤질을 의미하며; “KOAc”는 아세트산칼륨을 의미하며; “PTSA”는 파라 톨루엔술폰산을 의미하며; “MTBE”는 메틸 tert. 부틸 에테르를 의미하며; Rh(acac)(eth)2”는 아세틸아세토나토비스(에틸렌)로듐(I)을 의미하며; ”(S)-MonoPhos”는 (S)-N,N-디메틸디나프토[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]디옥사포스페핀-4-아민을 의미하며; “Tf2O”는 트리플산 무수물을 의미하며; “MeI”는 메틸요오다이드를 의미하며; “Me2NH”는 디메틸아민을 의미하며; “Me2NH.HCl”은 디메틸아민 염산을 의미하며; “Me4NCl”은 테트라메틸암모늄 클로라이드를 의미하며; “MeONa”는 소듐 메톡시드를 의미하며; “Ts”는 토실을 의미하며; “MsCl”은 메실클로라이드를 의미하며; “DIBAH”는 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 의미하며; “TBDMS”는 tert부틸 디메틸실릴을 의미하며; “Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2”은 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체를 의미하며;“PPA”는 폴리인산을 의미하며; “NH2Bn”은 벤질아민을 의미하며; “Pd(PPh3)2Cl2“는디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 의미한다.
E 또는 Z 배열로 있을 수 있는 치환체를 갖는 이중 결합을 포함하는 중간체는 하기 실험 파트에서 하나의 특정한 배열로 예시된다. 그러나, (E) 또는 (Z)로 명백하게 표시되지 않으면, 이러한 중간체가 E 또는 Z 배열로 수득되었는지 둘 다의 배열의 혼합물로서 수득되었는지는 알려져 있지 않다. 예를 들어 중간체 24 내지 26, 29 내지 31, 72 내지 76, 및 중간체 79 내지 88은 E 또는 Z 배열로 있을 수 있거나 이의 혼합물일 수 있다.
예를 들어 중간체 44, 97 내지 100, 136 내지 138, 150 및 화합물 55, 57, 57a 및 61은 E 배열로 수득되었으며 하기 실험 파트에서 명백하게 그러한 (E)로서 표시된다.
다음 반응 단계에서 조 물질로서 또는 부분 정제 중간체로서 사용된 중간체에 있어서, 개산된 mol 양 (일부의 경우 
로 표시됨)이 하기에 기술된 반응 프로토콜에서 표시되거나, 또는 대안적으로 이론적인 mol 양이 표시된다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1 의 제조
N2 하에 25℃에서 아세톤 (330 mL) 중 6-클로로-7-데아자퓨린베타-d-리보사이드 (25.0 g, 87.5 mmol)의 혼합물에 2,2-디메톡시프로판 (18.2 g, 175 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (TosOH) (1.51 g, 8.75 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 (100 mL)을 서서히 첨가함으로써 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (125 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수 (120 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출: 1:0으로부터 2:1까지의 DCM/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 조 중간체 1 (38.0 g)을 연한 황색 검으로서 수득하였다.
실시예 A2
중간체 3 의 제조
CCl4 (12.8 mL, 133 mmol) 및 톨루엔 (200 ml) 중 5-O-tert-부틸디메틸실릴-2,3-o-아이소프로필리덴-D-리보푸라노스 ( 중간체 2 ) (24.3 g, 79.8 mmol)의 용액에 HMPT를 -50℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -50℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙냉 염수 (30 mL)로 신속하게 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 분말형 KOH (6.5 g, 117 mmol), 2,4-디클로로-7h-피롤로피리미딘 (10.0 g, 53 mmol), 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민 (8.27 mL, 26.6 mmol) 및 톨루엔 (200 ml)의 강하게 교반된 혼합물에 즉시 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 250 ml NH4Cl 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트 (300 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용출: 25:1로부터 15:1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 생성물 분획물을 수집하고 용매를 증발시켜 원하는 중간체 3 (6.50 g, 조 생성물)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 3의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 1).
[표 1]
실시예 A3
중간체 6 의 제조
중간체 3 (7.00 g, 14.8 mmol)을 아세트산, 물 및 THF의 13:7:3 (100 mL)의 비의 용매 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 60℃에서 제거하여, 6.8 g의 조 중간체 6을 부산물과 함께 얻었다. 아세톤 (50 mL) 중 상기 조 생성물의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (5 mL, 42 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 모노하이드레이트 (13 mg, 0.07 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 30℃ 미만에서 제거하였다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 1/10으로부터 1/3까지의 EtOAc/ 석유 에테르)에 의해 정제하여 원하는 중간체 6 (3.02 g, 34% 수율)을 얻었다.
실시예 A4
중간체 7 의 제조
THF (82 mL) 중 중간체 4 (9.50 g, 20.9 mmol)의 용액에 THF 중 1 M TBAF 용액 (41.8 mL, 41.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 DCM (150 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: 10/1로부터 4/1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트), 원하는 중간체 7 (3.68 g, 88% 수율)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 7의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 2).
[표 2]
실시예 A5
중간체 10 의 제조
단계 a)
프로판-2-올/H2O (208 mL, 7:1) 중 4,6-디클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘 (14.0 g, 52.8 mmol) 및 (1R,2S,3R,5R)-3-아미노-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올 히드로클로라이드 (10.7 g, 58.1 mmol)의 혼합물에, Et3N (13.4 g, 132 mmol)를 25°C에서 N2 하에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃까지 냉각하고 4 M HCl (24 mL, 106 mmol)을 서서히 첨가하였다. 그 후, 잔사를 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 NaHCO3 (14 g, 100 mmol)을 서서히 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (230 mL)를 첨가한 후에, 반-포화된 NaHCO3 용액 (적당량)을 첨가하였다. 유기상을 단리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (230 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 중간체 9 를 황색 고체 (17.4 g, 2 단계에서 정량적 수율)로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 그대로 직접 사용하였다.
단계 b)
아세톤 (250 mL) 중 중간체 9 (17.4 g, 약 52.7 mmol)의 혼합물에 2,2-디메톡시프로판 (11.0 g, 105 mmol) 및 TsOH.H2O (908 mg, 5.27 mmol)를 한꺼번에 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고 용액을 진공에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 서서히 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (구배 용출: 1/0으로부터 2/1까지의 DCM/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 중간체 10 을 연한 황색 검 (15.5 g, 89% 수율)으로 얻었다.
실시예 A6
중간체 14 의 제조
단계 a)
오븐-건조된 플라스크를 N2 하에 7-브로모-4-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (45.0 g, 184 mmol) 및 건조 THF (1.20 L)로 충전하였다. 황색 용액을 -78℃까지 냉각하였고, 황색 현탁액이 형성되었다. n-BuLi (2.5 M, 79.6 mL)를 반응 혼합물에 25분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고 황갈색 용액이 형성되었다. 다른 플라스크 내의 건조 THF (800 mL) 중 중간체 10 (84.0 g, 201 mmol)의 예비-냉각된 용액 (-78℃)을 N2 하에 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 적갈색 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2개의 배치(batch)를 병행하여 수행하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (300 mL)을 -78℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 후속하여 혼합물을 10℃까지 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에 로딩하고, 그 후 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 구배 용출: 10/1로부터 3:1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 11 (149 g, 56% 수율)을 주황색 검으로 얻었다.
단계 b)
DCM (1.80 L) 중 중간체 11 (74.0 g, 127 mmol) 및 트리에틸실란 (59.9 g, 515 mmol)의 교반된 용액에 BF3.Et2O (90.9 g, 640 mmol)를 -30 내지 -20℃에서 적가하였다. 2개의 배치를 병행하여 수행하였다. 생성된 주황색 용액을 -30 내지 -20℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 격렬히 교반하면서 (가스 발생), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (2.5 L)에 주의 깊게 부었다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성상을 DCM (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (500 mL x 2)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용출: 석유 에테르:에틸 아세테이트: 12:1로부터 8:1로)에 의해 정제하여, 중간체 12 를 연한 황색 검 (125.7 g, 83% 수율)으로 얻었다.
단계 c)
CH2Cl2 (860 mL, 860 mmol) 중 1 M BCl3을 DCM (1.20 L) 중 중간체 12 (75.0 g, 132 mmol)의 교반된 용액에 2.5시간의 기간에 걸쳐 N2 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃까지 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 MeOH (2.5 L, 20℃)에 부었다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반하였다. 물 (250 mL)을 혼합물에 첨가하고 20℃에서 16시간 동안 두었다. 격렬히 교반하면서 (기체 발생, 혼합물의 색이 주황색-적색에서 황색으로 변하였음), 용액을 고체 NaHCO3 (500 g) 상에 조금씩 주의 깊게 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 iPrOH/CH2Cl2 (1:3, 1 L) 중에서 분배하고, 그 후 여과하고 (그리하여 일부 무기염을 제거하고) 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 (500 mL x 3)로 미분화하여 조 중간체 13 (40.2 g, 조 생성물)을 주황색 고체로 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 d)
아세톤 (600 mL) 중 중간체 13 (40.2 g, 조 생성물) 및 2,2-디메톡시프로판 (34 mL, 277 mmol)의 현탁액에 TsOH.H2O (5.92 g, 31.10 mmol, 0.23 eq)를 25℃ (pH = 2)에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 25℃까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (500 mL)와 포화 NaHCO3 수용액 (500 mL) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용출: 10/1로부터 6/1까지의 CH2Cl2/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 원하는 중간체 14 를 함유하는 분획물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사 (28 g, 약 80% 순도)를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용출: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 20/1로부터 4/1까지)에 의해 다시 정제하였다. 원하는 분획물을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (15 mL)로 희석한 다음, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1, 200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 약 150 mL로 농축시켰고 고체가 침전되었다. 슬러리를 석유 에테르로 약 400 mL까지 희석하고 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (20/1, 100 mL)로 헹구었다. 고체를 수집하고 고진공 하에서 건조시켜 순수한 중간체 14 를 백색 고체 (2 단계에 대해 18.6 g, 42% 수율)로 얻었다.
실시예 A7
중간체 15 의 제조
중간체 1 (10.0 g, 약 28.6 mmol), TEA (12 mL, 85.7 mmol) 및 DMAP (0.70 g, 5.71 mmol)을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시켰다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (10.9 g, 57.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 (100 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 수성층을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 (구배 용출: 1/0으로부터 3/1까지의 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획물을 합하고 용매를 증발시켜 중간체 15 를 황색 오일 (14.5 g, 97 % 수율)로 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 15 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 3).
[표 3]
실시예 A8
중간체 18 의 제조
중간체 1 (100.0 g, 이론적으로 307 mmol)을 400 mL의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 그 후 400 mL의 암모니아수 (28 내지 30% NH3 기준)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 용매의 절반을 제거하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 ml x 2)로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 중간체 18 을 백색 고체 (93 g, 93% 수율)로 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 18 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 4).
[표 4]
실시예 A9
중간체 23 의 제조
단계 a:
THF (130 mL) 중 중간체 21 (6.6 g, 9.75 mmol)의 용액에 암모니아 (H2O 중 28%, 65 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 (오토클레이브를 사용하여) 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 물 (100 mL) 및 DCM (100 mL)에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수층을 DCM (100 mL)으로 다시 세척하여 불순물을 제거하였다. 수층을 여과하고 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (구배 용출: 95:5로부터 90:10까지의 DCM/MeOH)에서 정제하였다. 원하는 분획물을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 22 (3.4 g, 조 생성물)를 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
단계 b:
아세톤 (32 mL) 중 중간체 22 (1.0 g, 조 생성물)의 혼합물에 2,2-디메톡시프로판 (1.78 mL g, 14.5 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산(0.61 g, 3.19 mmol)을 한꺼번에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (50 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수 (120 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 중간체 23 (0.80 g, 조 생성물)을 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A10
중간체 24 의 제조
중간체 18 (10.0 g, 32.6 mmol)을 THF (200 ml)에 용해시켰다. 이어서 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (DMF-DMA) (5.84 g, 49.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (200 mL) 및 물 (100 mL)로 미분화하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (200 mL x 1)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 원하는 중간체 24 를 황색 고체 (10.5 g, 85% 수율)로 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 24 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 5).
[표 5]
실시예 A 11
단계 a:
DMF (300.0 mL) 중 중간체 18 (88.0 g, 287 mmol) 및 이미다졸 (39.1 g, 575 mmol)의 혼합물에 TBDMSCl (52.0 g, 345 mmol)을 한꺼번에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 후속하여, 물 (500 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (800 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (500mL)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 유기상을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획물을 농축하여 중간체 27 을 오일 (120 g, 96 % 수율)로 얻었다.
단계 b:
THF (50 mL) 중 중간체 27 (12.4 g, 약 24.4 mmol) 및 DMAP (0.30 g, 2.44 mmol)의 용액에 (Boc)2O (13.3 g, 61.0 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, THF 중 1 M TBAF 용액 (24.4 mL, 24.4 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 250 ml의 물에 붓고 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조상태로 되도록 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (용출: 에틸아세테이트 / 헵탄 = 50 / 50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획물을 수집하고 잔사를 헵탄 중에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과 제거하고 실온에서 감압 하에 건조시켜, 중간체 28 (10.2 g, 83% 수율)을 고체 생성물로 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 28 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 23).
[표 23]
실시예 A12
중간체 29 의 제조
DCM ( 200 mL) 중 중간체 24 (15.0 g, 41.7 mmol), Et3N (11.6 mL, 83.3 mmol) 및 DMAP (509 mg, 4.17 mmol)의 반응 혼합물에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 ( 8.74 g, 45.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 조 중간체 29 를 갈색 고체로 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 29 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 6).
[표 6]
실시예 A12b
중간체 32 의 제조
중간체 28 (4.5 g, 8.89 mmol), TEA (2.70 g, 26.6 mmol), DMAP (0.54 g, 4.4 mmol) 및 DCM (40 ml)을 빙조에서 교반하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (3.39 g, 17.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 증발시키고 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM 98% MeOH 2%)로 정제하여 중간체 32 (5.6 g, 95% 수율)를 얻었다.
실시예 A13
중간체 33 의 제조
DCM (40 mL) 중 중간체 1 (2.00 g, 이론적으로 6.18 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 퍼요오디난 (5.24 g, 12.36 mmol)을 한꺼번에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NaHCO3 (20 mL) 중 Na2S2O3 (4 g)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 중간체 33 (1.80 g, 조 생성물)을 연한 황색 검으로 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 33 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 7).
[표 7]
실시예 A14
중간체 37 의 제조
THF (200 mL) 중 중간체 33 (6.5 g, 조 생성물, 약 15.46 mmol)의 용액에 MeMgBr (1 M, 18.55 ml, 18.55 mmol)을 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 40:1로부터 10:1까지의 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하였다. 원하는 분획물을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 37 을 연한 황색 오일 (700 mg 조 생성물; 및 더 많은 불순물을 갖는 3 g 조 생성물)을 얻었다.
실시예 A15
중간체 38 의 제조
방법 1
THF (500 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.87 g, 13.62 mmol)의 혼합물에 t-BuOK (11.4 mL, THF 중 1 M, 1.27g, 11.35 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 현탁물이 밝은 황색으로 변하였고 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 그 후 0.5시간 동안 25℃까지 가온하였다. 혼합물을 -40℃까지 냉각하였다. THF (130.0 mL) 중 중간체 35 (1.46 g, 이론적으로 4.54 mmol)의 용액을 적가하고 그 후 -20℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 2시간 동안 25℃까지 가온하였다. 혼합물에 포화 NH4Cl (300 ml)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성상을 DCM (300 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 80 g 세파플래시(SepaFlash)® 실리카 플래시 컬럼, 구배 용출: 0%로부터 15%까지의 에틸 아세테이트 / 석유 에테르)에 의해 정제하였다. 원하는 분획물을 수집하고 용매를 증발시켰다. 중간체 38 을 미색 고체 (530 mg, 36% 수율)로 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 38 의 제조(방법 1)에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 8).
[표 8]
방법 2
THF (100 mL) 중 중간체 35 (10.0 g, 이론적으로 31.1 mmol)의 용액을 N2 하에 30분의 기간에 걸쳐 THF 중 비스(요오도진시오)메탄 용액 (180 mL, 0.31 M, 55.9 mmol, 문헌[Tetrahedron 2002, 58, 8255-8262]에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 적가하고, 완전한 전환 (대략 2시간)까지 교반을 계속하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였고, 그 동안 염 형성이 관찰되었다. 추출 (EtOAc, 2 x 200 mL) 전에, 암모니아 수용액 (25%)을 첨가하여 염을 다시 용해시켰다. 합한 유기상을 아황산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고,여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 중간체 38 을 미색 고체 (6.9 g, 66%)로 얻었다.
방법 3
단계 1
중간체 408 의 제조
아세틸아세토나토비스 (에틸렌)로듐(I) (0.837 g, 3.24 mmol) 및 (R)-N,N-디메틸디나프토 [2,1-D:1',2'-F][1,3,2]디옥사포스페핀-4-아민 (2.91 g, 8.11 mmol)을 질소 분위기 하에서 EtOH (625 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하고 15분 동안 질소 가스를 통해 플러싱하였다. 이어서 (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-디하이드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-온 (25 g, 162.16 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (45.73 g, 324.33 mmol)를 첨가하고 그 후 반응 혼합물을 교반하고 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물 (현탁물)을 실온까지 냉각하였다. 셀라이트의 패드로 침전물을 여과 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여과액의 용매를 증발시켰다. 1 L 헵탄을 잔사에 첨가하였다. 생성된 현탁물을 셀라이트의 패드로 여과하고 헵탄으로 세척하여, 암갈색 고체 잔사를 얻었다. 여과액을 300 mL NH4OH로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액의 용매를 증발시켜 중간체 408 (16.18 g, 51% 수율)을 얻었다.
단계 2
중간체 409 의 제조
THF (200 mL) 중 중간체 408 (16.18 g, 82.58 mmol)의 용액을, THF (400 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 THF 중 1 M의 교반된 용액 (24.78 mL, 1 M, 24.78 mmol)에 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 질소 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 아세톤 (6.1 mL) 후에 50 mL 물을 -78℃에서 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 두었고, 그 후 400 mL EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 유기층을 분리하고, 물로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 100% 헵탄으로부터 출발하여 50% 헵탄 및 50% 에틸 아세테이트로 끝나는 구배로 에틸 아세테이트 및 헵탄을 용출제로 사용하여 아르멘 스폿 II 얼티밋(Armen Spot II Ultimate) 정제 시스템에서 SiO2 컬럼, 타입 그레이스 레벨레리스(Grace Reveleris) SRC, 80 g, Si 40으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고 용매를 증발시켜 중간체 409 (10.77 g, 71% 수율)를 얻었다.
단계 3
중간체 410 의 제조
DCM, 무수 (60 ml) 중 Tf2O (13.31 mL, 1.71 g/mL, 80.93 mmol)의 용액을 DCM, 무수 (140 mL) 중 중간체 409 (9.94 g, 53.95 mmol) 및 피리딘, 무수 (85 mL)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 그 후 75 mL의 차가운 물을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 75 mL 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시키고 200 mL 톨루엔과 함께 동시-증발시켰다. 잔사를 헵탄 및 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 100% 헵탄으로부터 출발하여 50% 헵탄 및 50% 에틸 아세테이트로 끝나는 구배로 에틸 아세테이트 및 헵탄을 용출제로 사용하여 아르멘 스폿 II 얼티밋 정제 시스템에서 SiO2 컬럼, 타입 그레이스 레벨레리스 SRC, 40 g, Si 40으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고 용매를 증발시켜 중간체 410 (13.0 g, 67% 수율)을 얻었다.
단계 4
중간체 411 의 제조
THF (1 L) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘 (100 g, 651 mmol) 및 KOtBu (73.07 g, 651 mmol)의 혼합물을, 투명한 용액이 얻어질 때까지, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 중에서 미분화하였다. 백색 고체를 여과해 내고 진공에서 30℃에서 건조시켜 중간체 411 (112.6 g, 90% 수율)을 얻었다.
단계 5
중간체 38 의 제조
DMF (50 mL) 중 중간체 410 (13 g, 41.1 mmol)의 용액을, DMF (150 mL) 중 중간체 411 (7.88 g, 41.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 두었고 그 후 18시간 동안 교반하였다. 추가의 양의 중간체 411 (1.57 g, 8.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물 (약 0.5L)이 담긴 비커에 부었다. 생성된 현탁물을 2시간 동안 교반하고 그 후 여과하였다. 잔사를 물로 3회 세척하고, 그 후 진공에서 50℃에서 건조시켜 중간체 38 을 백색 고체 (8.75 g, 65% 수율)로 얻었다.
실시예 A 54
중간체 433 의 제조
밀봉된 금속 가압 용기에서, 수성 암모니아 (25%, 100 ml) 및 THF (100 ml)의 혼합물 중 중간체 38 (18.3 g, 57.22 mmol)의 용액을 완전한 전환 (약 16시간)까지 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 둔 후에, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 양측 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 중간체 433 을 연한 황색 고체 (17.2 g, 100%)로 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 433 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 24).
[표 24]
실시예 A16
중간체 41 의 제조
148
-78℃에서 THF (30 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (1.28 g; 11.4 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.72 g; 11.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 5분 동안 교반시키고, 그 후 THF (20 mL) 중 중간체 33 (1.90 g; 이론적으로 5.87 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 가온시키고, 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 ㎛, 80 g 그레이스, DCM 로딩, 이동상 구배 용출: 헵탄 : EtOAc 중 10% MeOH, 90:10으로부터 70:30까지)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 41 을 무색 오일로서 생성하였다 (1.08 g, 58%의 수율).
실시예 A17
중간체 43 의 제조
아세톤 (100 mL) 중 중간체 42 (9.2 g, 34.114 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (7.1 g, 68.118 mmol) 및 p-TSA (1.8 g, 10.184 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 처리하고 (PH 7 내지 8까지), 그 후 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 용출: 8/1로부터 2/1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 43 을 담황색 고형물 (9.5 g, 90%의 수율)로 수득하였다.
실시예 A18
중간체 44 의 제조
N2 하에 0℃에서 DCM (30.00 mL) 중 중간체 1 (2.00 g, 이론적으로 6.18 mmol)의 용액을 DCM (30.00 mL) 중 데스-마틴 퍼요오디난 (3.14 g, 7.41 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 교반시켰다 (산화가 끝날 때까지 (2시간)). 후속적으로, MeOH (60 mL) 및 토실히드라지드 (1.50 g, 8.03 mmol)를 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 포화 Na2CO3으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 100:0으로부터 98.5:1.5까지의 디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 44 를 백색 분말로서 생성하였다 (2.60 g, 70%의 수율; (E)).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 44 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 25).
[표 25]
실시예 A 55
중간체 224 의 제조
단계 1:
중간체 222 의 제조
실온에서 DIAD (7.6 mL, 38.4 mmol, 2.5 eq)를 무수 THF (75 mL) 중 중간체 2 (5.0 g, 15.3 mmol, 1.0 eq), 트리페닐포스핀 (10.0 g, 38.4 mmol, 2.5 eq) 및 아세톤 시아노히드린 (5.6 mL, 61.4 mmol, 4.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 DCM을 이용한 순상 플래시 크로마토그래피 (SiO2 컬럼, 구배: 50%에서 100%까지의 DCM , 등용매 100% DCM), 그 후 이어서 용출제로서 아세토니트릴 및 0.2% NH4HCO3을 포함하는 물을 이용한 분취용 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 222 를 백색 고체 생성물로서 수득하였다 (2.8 g, 8.5 mmol, 수율: 55%).
단계 2:
중간체 223 및 중간체 224 의 제조
무수 DCM 중 중간체 222 (1.54 g, 4.6 mmol, 1 eq)의 용액을 분자 체에서 하룻밤 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 -78℃까지 냉각시키고, 그 후 DCM (4.6 mL, 4.6 mmol, 1 eq) 중 1 M DIBAH를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 가외의 DCM 중 1 M DIBAH (0.46 mL, 0.46 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 추가 1.5시간 동안 교반시키고, 그 후 물/THF (57 mL/12mL)의 혼합물 중 아세트산 (4.2 mL, 73.4 mL, 16.0 eq) 및 아세트산나트륨 (4.2 g, 51.2 mmol, 11.1 eq)으로 켄칭하였다. 켄칭 후, 냉각조를 제거하고, 모든 얼음이 용융될 때가지 상기 혼합물을 교반시켰다. 층들을 분리하고, 그 후 수성상을 DCM (30 mL)으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 중간체 223 을 함유하는 수득된 여과액에 MeOH (50 mL), p-톨루엔술포닐 히드라지드 (1.1 g, 6.0 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 그 후 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 3회, 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헵탄 및 EtOAc를 이용한 순상 플래시 크로마토그래피 (구배: 40%에서 60%까지의 EtOAc)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 혼합물을 용출제로서 EtOAc 및 헵탄을 이용한 순상 플래시 크로마토그래피 (SiO2 컬럼, 구배: 40%로부터 60%까지의 EtOAc)에 의해 추가로 정제하여 중간체 224 를 수득하였다 (0.5 g, 0.6 mmol, 수율: 14%).
실시예 A19
중간체 45 의 제조
중간체 1 (300 mg, 이론적으로 0.921 mmol), 7-퀴놀리놀 (160 mg, 1.11 mmol) 및 중합체-결합 트리페닐포스핀 (대략 3 mmol/g의 트리페닐포스핀 로딩, 0.8 g, 2.4 mmol)을 N2 하에 무수 THF (12 mL)에서 교반시켰다. 후속적으로, 0℃에서 DIAD (0.465 g, 2.30 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 규조토 패드에서 여과하였다. 잔사를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 10/1부터 3/1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 조 중간체 45 를 오일로서 제공하였다 (342 mg).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 45 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 9).
[표 9]
실시예 A19b
중간체 59 의 제조
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.221 mL, 1.125 mmol)를 실온에서 THF (8 ml) 중 중간체 1 (0.27 g, 0.80 mmol), 3-브로모퀴놀린-7-올 (0.18 g, 0.80 mmol) 및 트리페닐포스핀 수지 (0.375 g, 3 mmol/g, 1.125 mmol)의 교반 현탁물에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디칼라이트(Dicalite)® 패드에서 여과하였다. 잔사를 메탄올로 세척하였다. 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 A20
중간체 61
의 제조
건조 THF (40 ml) 중 중간체 1 (2.46 g, 이론적으로 7.54 mmol), 2-메틸퀴놀린-7-올 (1.2 g, 7.54 mmol) 및 PPh3 (5.93 g, 22.6 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 교반시켰다. DIAD (4.57 g, 22.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물 (80 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용출: 1:20으로부터 1:1까지의 EtOAc/석유 에테르). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 61 (3.0 g, 조 물질)을 생성하였다. 조 중간체 61 을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 61 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 10).
[표 10]
실시예 A21
중간체 71
의 제조
톨루엔 (30 mL) 중 중간체 1 (1.00 g, 약 2.92 mmol) 및 2-나프톨 (463 mg, 3.21 mmol)의 용액에 CMBP (1.15 mL, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 ㎛, 120 g 그레이스, DCM 디포짓(deposit), 이동상 구배: 80/20으로부터 70/30까지의 헵탄 /EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 71 을 무색 검으로서 제공하였다 (1.00 g, 76%의 수율).
실시예 A22
중간체 72
의 제조
THF (100 mL) 중 PPh3 (9.07 g, 34.6 mmol) 및 DEAD (4.82g, 27.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후 중간체 24 (5.0 g, 이론적으로 13.8 mmol), 이어서 2-클로로퀴놀린-7-올 (2.98g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 후속적으로, 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출: 석유 에테르/EtOAc = 5/95). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 중간체 72 를 고형물로서 제공하였다 (6.0 g, 83%의 수율).
실시예 A23
중간체 73
의 제조
THF (20 mL) 중 중간체 24 (700 mg, 이론적으로 1.94 mmol) 및 4-메틸퀴놀린-7-올 (370 mg, 2.32 mmol)의 용액에 트리페닐포신 (624 mg, 2.71 mmol) 및 DBAD (711 mg, 2.71 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 ㎛, 50 g, 머크(Merck), 건식 로딩 (셀라이트®) 이동상 구배: 헵탄 80%, EtOAc 18%, MeOH 2%로부터 헵탄 10%, EtOAc 81%, MeOH 9%까지)에 의해 정제하여 중간체 73 을 미색 폼으로서 제공하였다 (697 mg, 67%의 수율).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 73 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 12).
[표 12]
실시예 A24
중간체 77
의 제조
탄산세슘 (2.18 g, 6.70 mmol)을 DMF ( 25 mL) 중 중간체 17 (1.15 g, 약 2.23 mmol) 및 3-브로모퀴놀린-7-올 (0.5 g, 2.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (100 ml)로 처리하고, 여과하였다. 생성된 잔사를 H2O (30 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 요망되는 조 중간체 77 을 담황색 고형물로서 얻었다 (1.1 g).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 77 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 13).
[표 13]
실시예 A25
중간체 79
의 제조
DMF (20 mL) 중 중간체 29 (500 mg, 조 물질, 약 0.67 mmol)의 용액에 3-메톡시퀴놀린-7-올 (187 mg, 0.80 mmol) 및 Cs2O3 (652 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (80 ml)로 켄칭하고, DCM (50 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 조 중간체 79 를 황색 오일로서 제공하였다 ( 650 mg).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 79 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 14).
[표 14]
실시예 A26
중간체 89
의 제조
중간체 32 (48.3 g, 약 67.99 mmol)를 400 ml의 DMF에 용해시켰다. 7-Br-퀴놀린-7-올 (16.03 g, 약 67.98 mmol) 및 Cs2CO3 (44.33 g, 135.97 mmol)을 상기 반응 혼합물 내에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1000 ml의 냉수에 붓고, EtOAc (2× 600 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (300 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 조 중간체 89 (52 g)를 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 89 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 26).
[표 26]
실시예 A27
중간체 90
의 제조
DMF (20 mL) 중 중간체 15 (893 mg, 약 1.68 mmol), 7-퀴놀린티올(1.6 g, 3.374 mmol, 조 물질) 및 Cs2CO3 (1.21 g, 3.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (200mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 (구배 용출: 100/0으로부터 1/1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 화합물인 중간체 90 (170 mg, 20%의 수율)을 미색 고형물로서 제공하였다.
실시예 A28
중간체 91
의 제조
7-아미노퀴놀린 (상기 반응식에서 Ar-NH2) (700 mg, 4.85 mmol)을 아세트산 (278 μL, 4.85 mmol) 및 DCM (45 mL) 중 중간체 33 (2.20 g, 이론적으로 6.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 교반시키고, 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.98 g; 14.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 ㎛, 80 g 그레이스, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 95%, MeOH 5%까지)에 의해 정제하여 중간체 91 을 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다 (1.22 g, 56%의 수율).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 91 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 15).
[표 15]
실시예 A29
중간체 96
의 제조
질소 분위기 하에 0℃에서 DMF (20 mL) 중 중간체 93 (1.0 g, 1.88 mmol)의 교반 용액에 NaH (광유 중 60% 분산물) (0.151 g, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 CH3I (0.141 mL, 2.261 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 질소 분위기 하에 반응 혼합물을 얼음 및 물을 포함하는 비커 내에 부음으로써 켄칭하였다. 침전물을 여과 제거하여 침전 중간체 96을 생성하였다. 잔존 생성물을 에틸아세테이트를 이용하여 수층으로부터 추출하였다. 분리한 유기층을 침전 중간체 96과 합하고, 그 후 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 용출제로서 헵탄 및 에틸아세테이트를 이용하여, 100% 헵탄으로부터 출발하여 100% 에틸아세테이트까지의 구배로, 그레이스 레벨레리스 X2 정제 시스템에서 SiO2 컬럼 (타입: 그레이스 레벨레리스 SRC, 40 g, Si 40)에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 중간체 96 (0.51 g, 조 물질)을 생성하였다. 이 중간체를 추가의 정제 없이 다음 단계의 반응에 사용하였다.
중간체 96 의 제조에 사용한 것과 동일한 반응 프로토콜을 이용하여 하기 중간체를 또한 형성하였다 (표 27).
[표 27]
실시예 A30
중간체 97
의 제조
DMF (15.00 mL) 중 중간체 38 (520 mg, 1.60 mmol), 7-브로모퀴놀린(390 mg, 1.87 mmol) 및 Et4NCl (261mg, 1.79 mmol)의 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, N2로 3회 퍼지하였다. DIEA (1.05 g, 8.15 mmol) 및 Pd(OAc)2 (54.9 mg, 244 μmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g 세파플래시® 실리카 플래시 컬럼, 100%의 DCM으로부터 DCM 중 25%에틸 아세테이트까지의 구배 용출L)에 의해 정제하여 중간체 97 을 미색 고형물로서 생성하였다. (670 mg, 91%의 수율; (E)).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 97 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 표 16의 중간체 (모두 E 배열)를 제조하였다 (표 16).
[표 16]
실시예 A31
중간체 101
의 제조
밀봉 튜브에서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (79.0 mg; 113 ㎛ol) 및 요오드화구리(I) (21.4 mg; 113 ㎛ol)를 N2로 이전에 탈기시킨 2-메틸테트라히드로푸란 (8 mL) 중 7-브로모퀴놀린 (468 mg; 2.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, Et3N (1.25 mL; 9.01 mmol)을 첨가하고, 이어서 (4 mL) 중 중간체 41 (1.08 g; 3.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 후 18시간 동안 환류시켰다 (80℃). 실온까지 냉각시키고, 조 물질을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 ㎛, 50 g 머크, DCM 로딩, 이동상 구배: 헵탄 80%, EtOAc 20%로부터 헵탄 50%, EtOAc 50%까지)에 의해 정제하여 중간체 101 을 담황색 오일로서 제공하였다 (304 mg, 수율: 27%).
실시예 A32
중간체 102
의 제조
DMF ( 3 mL) 중 중간체 43 (100 mg, 0.323 mmol) 및 7-(브로모메틸)퀴놀린 (117 mg, 0.387 mmol)의 용액에 NaH (117 mg, 광유 중 80%의 순도, 1.615 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 H2O (25 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/2)로 정제하여 중간체 102 를 무색 오일로서 제공하였다 (50 mg, 91%의 순도, 35%의 수율).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 102 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 17).
[표 17]
실시예 A33
중간체 103
의 제조
탄산칼륨 (507 mg, 3.67 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중 중간체 44 (600 mg, 1.23 mmol) 및 퀴놀린-7-일보론산 (254 mg, 1.47 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 후속적으로, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출: 100/0으로부터 40/60까지의 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 103 (100 mg, 19%의 수율)을 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 103 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 28).
[표 28]
실시예 A34
중간체 104 의 제조
중간체 45 (350 mg, 조 물질, 약 0.626 mmol)를 5 mL의 디옥산에 용해시켰다 .그 후 5 mL의 NH3.H2O를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 (오토클레이브)에서 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공에서 농축시켜 조 중간체 104 (300 mg,)를 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 A35
중간체 105 의 제조
조 중간체 59 (q.s., 이론적으로 0.83 mmol)를 MeOH 중 7 M NH3 (20 mL, 7 M, 140 mmol)에 용해시켰다. 생성된 용액을 교반시키고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 용출제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 이용하여, 100% DCM (20 컬럼 부피에 있어서)으로부터 출발하여 20% MeOH 및 80% DCM (20 컬럼 부피를 초과함)까지의 구배로, 그레이스 레벨레리스 X2 정제 시스템에서 SiO2 컬럼 (타입: 그레이스 레벨레리스 SRC, 12 g, Si 40)에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 조 중간체 105 (175 mg)를 생성하고, 이를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, A34 또는 A35에서 설명한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 표 18의 중간체를 제조하였다 (표 18). 중간체 136, 137 및 138은 E-배열로 얻어졌다.
[표 18]
실시예 A36
중간체 144 및 144a의 제조
MeOH 중 7 M NH3 (1 mL, 7 mmol) 중 중간체 56 (35.7 mg, 약 0.0662 mmol)의 용액을 교반시키고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하였다. 정제된 분획물의 용매를 증발시키고, MeOH와 함께 동시증발시켜 중간체 144 (12.9 mg, 37%의 수율) 및 중간체 144a (26.5 mg , 73%)를 생성하였다.
실시예 A37
중간체 145 및 145a의 제조
MeOH 중 7 M NH3 (20 mL, 7 mmol) 중 조 중간체 57 (이론적으로 2.36 mmol)의 용액을 교반시키고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH를 포함하는 DCM에 용해시키고, 아르멘 스폿 II 얼티밋(Armen Spot II Ultimate) 정제 시스템에서 SiO2 컬럼 (타입: 그레이스 레벨레리스 SRC, 40 g, Si 40)에서 정제하였다 (구배 용출: 100:0으로부터 20:80까지의 DCM:MeOH). 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 제거하여 조 중간체 145 (0.64 g) 및 조 중간체 145a (0.13 g)를 생성하였다. 조 중간체 둘 다를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계의 반응에 사용하였다.
실시예 A38
중간체 146 의 제조
25℃에서 MeOH (10.0 mL) 중 중간체 137 (340 mg, 이론적으로 795 μmol)의 혼합물에 Pd/C (100 mg, 10%)를 첨가하였다. 상기 현탁물을 진공 하에 탈기시키고, H2로 퍼지하였다 (수 회). 상기 혼합물을 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 다이아몬실(Diamonsil) 150*20 mm,5 ㎛, 이동상: 물 (0.225% 포름산) 중 15% MeCN으로부터 물 (0.225%포름산) 중 45% MeCN까지)
유량 (mL/min): 25 ml/min). 요망되는 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 동결건조시켰다. 잔사를 키랄 SFC에 의해 추가로 정제하였다 (컬럼: OD (250 mm*30 mm, 10 ㎛), 이동상: 초임계 CO2 / EtOH + NH3.H2O (0.1%) = 50/50 유량: 80 ml/min). 중간체 146 (130 mg, 38%의 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 146의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 19).
[표 19]
실시예 A39
중간체 149 의 제조
THF (3.00 mL) 중 중간체 70 (360 mg, 약 542 μmol)의 용액에 iPrOH (3.00 mL) 및 암모니아 (물 중 28%, 6.00 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 오토클레이브에서 85℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 (구배 용출: 0/100으로부터 4/96까지의 MeOH/DCM)에 의해 정제하여 중간체 149 를 백색 고형물로서 생성하였다. (230 mg, 65%의 수율).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 149 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 표 20의 중간체를 제조하였다 (표 20). 중간체 150은 E-배열로 얻어졌다.
[표 20]
실시예 A40
중간체 151 의 제조
중간체 150 (150 mg, 349 μmol) 및 Pd/C (80 mg, 10%)의 현탁물을 H2 (15 Psi)의 분위기 하에 15℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 151 을 황색 고형물로서 수득하였다 (135 mg, 90%의 수율).
실시예 A41
중간체 152 의 제조
DMA ( 20 mL) 중 중간체 119 (550 mg, 이론적으로 1.18 mmol)의 용액에 시안화아연 ( 410 mg, 3.49 mmol), 아연 (55 mg,0.86 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (46 mg, 0.051 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (92 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용출: 1/20으로부터 1/0까지의 EtOAc/석유 에테르). 용매를 증발시켜 중간체 152 를 오일로서 제공하였다 (450 mg, 70%의 수율).
실시예 A56
중간체 214 의 제조
디옥산(6 ml) 중 중간체 105 (512. mg, 1 mmol), CuCN( 358.2 mg, 4 mmol), Pd2dba3(92 mg, 0.1 mmol) 및 DPPF ( 221.7 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 1000C에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,50x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 정제하여 중간체 214 (363 mg, 79%의 수율)를 생성하였다.
실시예 A42
중간체 153 의 제조
건조 THF (20 ml) 중 중간체 23 (50 mg, 이론적으로 0.13 mmol), 7-히드록시퀴놀린 (22 mg, 0.156 mmol) 및 PPh3 (53 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 교반시켰다. DIAD (6.47 g, 32.037 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 농축시켜 조 중간체 153 를 생성하였다.
실시예 A43
중간체 154 및 중간체 154a 의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 72 (1.0 g, 1.91 mmol)의 용액에 2 M NaOH (10 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시키고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (용출: 85/15의 EtOAc/MeOH). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 중간체 154 (359 mg의 백색 고형물, 41%의 수율) 및 중간체 154a (300 mg, 32%의 수율)를 제공하였다.
실시예 A44
중간체 155 의 제조
소듐 (440 mg, 19.1 mmol)을 소듐이 완전히 용해될 때까지 실온에서 MeOH (25 mL)에서 교반시켰다. 그 후 중간체 72 (1.0 g, 1.91 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 중간체 155 를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A45
중간체 157 의 제조
EtOH (80 mL) 중 시클로프로필메틸아민 (18 mL) 및 7- 브로모-2-클로로-퀴놀린 (10.0 g, 41.2 mmol)을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 157 (15 g; 조 물질)을 갈색 고형물로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 159 의 제조
9-BBN(THF 중 0.5 M, 95.1 mL, 47.5 mmol) 중 중간체 38 (3.8 g, 11.9 mmol)을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (20 mL) 중 K3PO4(7.56 g, 35.6 mmol), 이어서 THF (150 mL), 중간체 157 (4.4 g, 약 13mmol) 및 Pd-118 (155 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 상기 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 그 후 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/1에서 1/3까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 159 (3.1 g, 수율: 42.8%)를 황색 오일로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 159 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 29).
[표 29]
중간체 160 의 제조
반응을 밀봉 튜브에서 수행하였다. 중간체 159 (3.1 g, 약 5.1 mmol)를 NH3.H2O (30 mL) 및 디옥산(30 mL)에 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 중간체 160 을 제공하였다. 이 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트 100%에서 에틸 아세테이트/MeOH 90/10까지)에 의해 정제하여 중간체 160 (3.95 g, 수율: 77%)을 제공하였다.
실시예 A46
중간체 161 의 제조
EtOH(30 mL) 중 7- 브로모 -2- 클로로 -퀴놀린 (1.5 g, 6.18 mmol) 및 2,2- 디플루오로에틸아민 (0.552 g, 6.804 mmol)을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 161 (1.8 g, 수율: 88.1%)을 갈색 고형물로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 162 의 제조
9-BBN (THF 중 0.5 M, 15.6 mL, 7.8 mmol) 중 중간체 38 (500 mg, 1.56 mmol)을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (2 mL) 중 K3PO4(995.6 mg, 4.7 mmol), 이어서 THF (20 mL), 중간체 161 (538.7 mg, 약 1.88 mmol) 및 Pd-118 (20.4 mg, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 상기 혼합물을 H2O (60 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x2)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 그 후 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 석유 에테르의 비: 1:10에서 1:5까지)에 의해 정제하여 중간체 162 (650 mg, 수율: 68.1%)를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 163 의 제조
반응을 밀봉 튜브에서 수행하였다. 중간체 162 (650 mg, 약 1.06 mmol)를 NH3.H2O (15 mL) 및 디옥산(10 mL)에 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 163 (680 mg, 수율: 97.9%)을 제공하였다.
실시예 A47
중간체 164 의 제조
에탄올 (40 ml) 중 7- 브로모-2-클로로퀴놀린 (10 g, 41.24 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (11.3 g, 82.5 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 크로마토그래피 컬럼 (구배 용출: 1/10으로부터 1/0까지의 CH2Cl2/석유 에테르)에 의해 정제하여 요망되는 생성물인 중간체 164 (13 g, 82%의 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 165 의 제조
9-BBN (50.0 ml, 25.0 mmol, THF 중 0.5 M) 중 중간체 38 (2 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (10 mL) 중 K3PO4 (3.18 mg, 15.0 mmol ), 이어서 THF (20 ml), 중간체 164 (2.58 mg, 약 7.50 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(163.0 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (40 ml)에 용해시키고, 물 (6 ml), 염수 (6 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (구배 용출제: 1/10으로부터 1/1까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 생성물 중간체 165 를 고형물로서 제공하였다 (2 g, 52.4%의 수율).
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 165 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 30).
[표 30]
중간체 166 의 제조
디옥산(10 ml) 중 중간체 165 (500 mg, 약 0.655 mmol) 및 NH3.H2O(10 ml)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 진공 하에 증발시켜 중간체 166 (400 mg, 93.5%의 수율)을 오일로서 얻었다.
중간체 167 의 제조
CF3COOH (5 ml) 중 중간체 166 (340 mg, 약 0.52 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 167 을 조 생성물로서 얻었다 (300 mg, 85.9%의 수율).
실시예 A48
중간체 168 의 제조
중간체 165 (300 mg, 약 0.39 mmol)를 EtOH (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (4 ml)에 용해시키고, 1 atm의 H2 하에 Pd(OH)2/C (30 mg)에서 7시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 중간체 168 을 조 생성물로서 얻었다 (200 mg, 70.6%의 수율).
중간체 169 의 제조
CF3COOH (5 ml) 중 중간체 168 (200 mg, 약 0.278 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 169 를 조 생성물로서 얻었다 (120 mg, 89.0%의 수율).
실시예 A49
중간체 170 의 제조
디옥산 (5 ml) 중 CH3NH2/H2O (5 ml) 및 중간체 165 (310 mg, 약 0.406 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 170 (200 mg, 80.1%의 수율)을 조 생성물로서 얻었다.
중간체 171 의 제조
CF3COOH (5 ml) 중 중간체 170 (200 mg, 약 0.325 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 171 (160 mg, 84.0%의 수율)을 조 생성물로서 얻었다.
실시예 A50
중간체 172 의 제조
메탄올 (10 ml) 중 중간체 165 (300 mg, 0.393 mmol) 및 소듐 메톡시드 (63.7 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml x 2)로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 중간체 172 (200 mg, 71.8%의 수율)를 조 생성물로서 얻었다.
중간체 173 의 제조
TFA (5 ml) 중 중간체 172 (200 mg, 약 0.282 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 173 (250 mg, 85.3%의 수율,)을 조 생성물로서 얻었다.
실시예 A51
중간체 174 의 제조
3- 브로모 -7- 요오도 - 퀴놀린 (5.99 g, 17.7 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시키고, 그 후 m-CPBA (4.57 g, 26.5 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 Na2S2O3 수용액 (40 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (6 내지 7까지의 PH)에 의해 켄칭하고, 그 후 디클로로메탄 (50 mL x3)으로 추출하였다. 유기상을 H2O (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 1/1까지)에 의해 정제하여 요망되는 생성물인 중간체 174 (1.9 g, 14.1%의 수율)를 황색 고형물로서 수득하였다.
중간체 175 의 제조
클로로포름 (60 mL) 중 중간체 174 (2.9 g, 8.29 mmol)의 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (8.3 g, 54.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 1/1까지). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 생성물 중간체 175 (1.3 g, 41.5%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체 176 의 제조
4-메톡시벤질아민 (1.34 g, 9.78 mmol)을 에탄올 (10 ml) 중 중간체 175 (0.8 g, 약 1.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (구배 용출제: 0/1으로부터 1/10까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 생성물 중간 체 176 (600 mg, 51.6%의 수율)을 오일로서 제공하였다.
중간체 177 의 제조
9-BBN (1.3 ml, 0.69 mmol, THF 중 0.5 M) 중 중간체 38 (44 mg, 0.138 mmol)의 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (1 mL) 중 K3PO4 (87 mg, 0.413 mmol ), 이어서 THF (5 ml), 중간체 176 (122.727 mg, 약 0.206 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(4.48 mg, 0.007 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (40 ml)에 용해시키고, 물 (6 ml), 염수 (6 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 중간체 177 분획물 1 (120 mg, 71.5%의 수율)을 제공하였다.
9-BBN (7.31 ml, 3.65 mmol, THF 중 0.5 M) 중 중간체 38 (233.7 mg, 0.73 mmol)의 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (1 mL) 중 K3PO4 (87 mg, 0.413 mmol ), 이어서 THF (5 ml), 중간체 176 (478 mg, 약 0.80 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (23.8 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (40 ml)에 용해시키고, 물 (6 ml), 염수 (6 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 중간체 177 분획물 2 (600 mg, 63.1%의 수율)를 얻었다.
두 분획물을 합하고, 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (구배 용출제: 1/10으로부터 1/1까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 중간체 177 (300 mg, 61.0%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
중간체 178 의 제조
디옥산(10 ml) 중 중간체 177 (300 mg, 약 0.446 mmol) 및 NH3.H2O(10 ml)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 진공 하에 증발시켜 중간체 178 (250 mg, 87.1%의 수율)을 오일로서 얻었다.
중간체 179 의 제조
TFA (5 ml) 중 중간체 178 (250 mg, 약 0.388 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 179 (350 mg, 63.4%의 수율)를 오일로서 얻었다.
실시예 A52
중간체 180 의 제조
3-클로로-7-브르모-퀴놀린 (10 g, 41.2 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰다. 그 후 m-CPBA (7.83 g, 45.3 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 포화 Na2SO3 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 그 후 상기 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액 (50 mL x2) 및 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL x2)으로 세척하였다. 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 백색 고형물이 침전되었으며, 이를 여과시켜 중간체 180 (10 g, 78.8%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다.
중간체 181 의 제조
클로로포름 (30 mL) 중 중간체 180 (6 g, 23.2 mmol)의 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (18.8 g, 122.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 부었다. 그 후 포화 NaHCO3 수용액을 상기 혼합물에 첨가하여 PH를 대략 7까지 변화시켰다.
상기 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x2)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 4/1까지). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 중간체 181 (5 g, 72.3%의 수율)을 제공하였다.
중간체 182 의 제조
디옥산 (15 ml) 및 H2O (10 ml) 중 NH3에 중간체 181 (1 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (구배 용출제: 0/1로부터 1/3까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 생성물 중간체 182 (650 mg, 69.2%의 수율)를 분홍색 고형물로서 제공하였다.
중간체 183 의 제조
9-BBN (2.19 ml, 1.09 mmol, THF 중 0.5 M) 중 중간체 38 (100 mg, 0.313 mmol)의 혼합물을 N2 하에 1.5시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (2 mL) 중 K3PO4 (199 mg, 0.938 mmol), 이어서 THF( 8 ml), 중간체 182 (88.6 mg, 0.344 mmol) 및 Pd-118 (26.48 mg, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (20 x 2 ml)에서 추출하고, 염수 (10 x2 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (구배 용출제: 0/1로부터 1/3까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 중간체 183 (100 mg, 55.4%의 수율)을 제공하였다.
중간체 184 의 제조
디옥산 (10 ml) 중 중간체 183 (800 mg, 약 1.605 mmol) 및 NH3.H2O(10 ml)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (30mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 농축시켜 중간체 184 (800 mg, 90%의 수율)를 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 184 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 31).
[표 31]
실시예 A57
중간체 316 의 제조
중간체 433 (10.8 g, 35.96 mmol)을 60 mL의 THF에 용해시키고, THF 중 0.5 M 9- BBN (226.5 ml, 113.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 65 ml의 물 중 K3PO4 (38.1 g, 179.78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반시켰다. 중간체 314 (10.46 g, 35.96 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온까지 하룻밤 냉각시켰다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 순상 HPLC에 의해 정제하였다 (고정상: 실리카겔 타입: 60A 25_40m (머크), 이동상: 95% 디클로로메탄, 5% 메탄올로부터 90% 디클로로메탄, 10% 메탄올까지의 구배). 요망되는 분획물을 수집하고, 증발시켰다. 잔사를 순상 HPLC (고정상: 실리카겔 타입 60A 25_40 um (머크), 이동상: 등용매 95% 에틸 아세테이트 및 5% 에탄올)에 의해 재정제하여 중간체 316 (7.9 g, 43%의 수율)을 생성하였다.
실시예 A 99
중간체 528 의 제조
중간체175 (630 mg, 1.71 mmol)를 디옥산 (10 ml)에 용해시켰다. 그 후 NH3.H2O (10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 중간체 528 (380 mg, 62%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
중간체 529 의 제조
9-BBN/THF (0.5 M THF 용액, 585 mL, 292.3 mmol) 중 중간체 433 (22 g, 72.7 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, K3PO4 (77.6 g, 365.6 mmol) 및 H2O (80 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 THF (95 mL), 중간체 528 (22.9 g, 65.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4.77 g, 7.30 mmol)를 첨가하였다 (N2 하에). 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (120 ml)에 용해시켰다. 유기층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (1/1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비에서 0/1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 23.5 g의 중간체 529 를 제공하였다.
실시예 A53
중간체 193 의 제조
실온에서 디옥산 (3 ml) 중 중간체 105 (256 mg, 0.5 mmol) 및 시클로프로필보론산 (107.5 mg, 1.25 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (41 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 질소로 반응 혼합물을 1분 동안 퍼지하고, 이어서 K2CO3 (174 mg, 1.25 mmol) 및 물 (0.2 ml)을 첨가하고, 다시 질소로 반응 혼합물을 1분 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 폐쇄 용기에서 100℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 데칼라이트에서 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,50 x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통하여 정제하여 중간체 193 ( 110 mg, 46.5%)을 생성하였다.
실시예 A58
단계 1
중간체 434 의 제조
N2 분위기 하에 0℃에서 2- 브로모말론알데히드 (2.1 g, 13.96 mmol)을 EtOH (100 mL) 중 4- 클로로 -3- 메톡시아닐린 (2.0 g, 12.69 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켜 중간체 434 (4.0 g, 69.5%의 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 434 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 32).
[표 32]
단계 2
중간체 437 의 제조
반응을 2회 실행하였다.
EtOH (20 mL) 중 중간체 434 (1.0 g, 3.44 mmol) 및 PPA (1.0 g)의 혼합물을 마이크로웨이브 튜브에서 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 두 반응 혼합물을 합하고, 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, CH2Cl2 (50 mL x 5)로 추출하였다. 유기상을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/EtOAc 85/15). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 중간체 437 (0.77 g, 41%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 437 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 33).
[표 33]
단계 3
중간체 200 의 제조
BBr 3 (1.6 mL, 16.60 mmol)을 0℃에서 CHCl3 (25 mL) 중 중간체 437 (1.28g, 4.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7까지 조정하였다. 상기 혼합물을 CHCl3이 제거될 때까지 농축시켰다. 생성된 혼합물을 여과시켜 중간체 200 (1.1 g, 91%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 200 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 34).
[표 34]
실시예 A59
단계 1
중간체 440 의 제조
EtOH (15 mL) 중 중간체 437 (720 mg, 2.64 mmol), 테트라메틸암모늄 클로라이드 (2.90 g, 26.42 mmol), 산화구리(I) (378.0 mg, 2.64 mmol) 및 L-프롤린 (608.3 mg, 5.28 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 튜브에서 110℃에서 60분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/EtOAc 3/1). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 중간체 440 (290 mg, 48-%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
단계 2
중간체 216 의 제조
BBr 3 (2.34 mL, 24.5 mmol)을 0℃에서 ClCH2CH2Cl (15 mL) 중 중간체 440 (280 mg, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7까지 조정하였다. 상기 혼합물을 ClCH2CH2Cl이 제거될 때까지 농축시켰다. 생성된 고형물을 여과시켜 중간체 216 (250 mg, 87.5%의 수율)을 제공하였다.
실시예 A60
단계 1
중간체 441 의 제조
퀴놀린-2,7- 디올 (20 g, 124.1 mmol, 1.0 eq)을 DMF (40 mL)에 넣어 용해시키고, POCl3 (107.7 g, 702.5 mmol, 5.7 eq)을 첨가하였다 (실온에서). 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 0℃에서 물 (300 mL)에 서서히 부었다. pH = 8이 될 때까지 상기 용액에 포화 수성 Na2CO3을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (1000 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 1000 mL로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 중간체 441 (20 g, 88%의 수율)을 고형물로서 수득하였다.
단계 2
중간체 442 의 제조
중간체 441 (2.5 g, 13.9 mmol, 1.0 eq)을 DMF (25 mL)에 용해시키고, K2CO3 (5.76 g, 41.76 mmol, 3 eq) 및 CH3I (5.2 g, 36.6 mmol, 2.63 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (80 mL x 2), 염수 (800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 442 (2.6 g, 96%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 3
중간체 443 의 제조
DMF (5 mL) 중 중간체 442 (900 mg, 4.5 mmol, 1.0 eq.), NH2Bn (0.578 g, 5.4 mmol, 1.2 eq) 및 Cs2CO3 (2.93 g, 9 mmol, 2.0 eq)의 용액에 Pd2(dba)3 (412 mg, 0.45 mmol, 0.1 eq) 및 BINAP (280 mg, 0.45 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 미분화하였다. 수성층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 0/1에서 1/5까지의 EtOAc/ 석유 에테르 비)에 의해 정제하여 중간체 443 (450 mg, 37%의 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 4
중간체 231 의 제조
중간체 443 (500 mg, 1.78 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 히드로클로라이드 (3.2 g, 28 mmol, 16 eq)를 튜브 내에 넣었다. 반응 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 25 ml의 DCM 및 25 ml의 H2O에 용해시키고, 고체 K2CO3을 계속해서 첨가함으로써 pH를 대략 8 내지 9까지 조정하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 중간체 231 (440 mg, 96%의 수율)을 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A61
단계 1
중간체 444 의 제조
CuI (6.80 g, 35.84 mmol), CsF (14.15 g, 93.18 mmol) 1-요오도-2-메톡시-4-니트로벤젠(10 g, 35.84 mmol) 및 술포란 (20 ml)의 혼합물을 45℃에서 빠르게 교반시켰다. 이 혼합물에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (13.25 g, 93.18 mmol)을 시린지 펌프를 사용하여 4시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 이용하여 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시켰다. 유기층을 10% NH4OH, 1.0 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/1에서 1/4까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 444 (8 g, 91%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 2
중간체 445 의 제조
중간체 444 (7.1 g, 28.9 mmol)를 메탄올 (100 mL)에 넣어 용해시키고, 그 후 5% Pd/C (0.7 g,)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2 (50 Psi) 분위기 하에 실온에서 48시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 중간체 445 (7 g )를 백색 고형물로서 얻었다.
단계 3
중간체 446 의 제조
중간체 445 (6.2 g, 32.4 mmol), 2-브로모말론알데히드 (5.38 g, 35.7 mmol) 및 i-PrOH (120 mL)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 i-prOH (10 mL)로 세척하였다. 상기 여과된 케이크를 진공 하에 건조시켜 중간체 446 (6 g, 51%의 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
단계 4
중간체 447 의 제조
에탄올 (150 mL) 중 PPA (10 mL) 및 중간체 446 (6 g, 18.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 물 (100 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/1에서 1/10까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 447 (3.3 g, 54%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 5
중간체 210 의 제조
중간체 447 (1 g, 3.27 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (6 g, 51.9 mmol)의 혼합물을 210℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/1에서 1/10까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 210 (500 mg, 49%의 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 A62
단계 1
중간체 448 의 제조
3- 브로모 -7- 히드록시퀴놀린 (5 g, 22.3 mmol)을 DMF (50 mL)와 CH3OH (50 mL)의 혼합물에 용해시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(ii) (0.816 g, 1.12 mmol) 및 N(C2H5)3 (6.76 g, 66.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CO 분위기 (3 MPa) 하에 140℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 그 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 10/1에서 0/1까지의 비). 생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 448 (2.5 g, 수율: 45.1%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
중간체 449 의 제조
Cs2CO3 (15.76 g, 48.37 mmol)을 빙냉 하에 DMF (50 mL) 중 중간체 448 (4 g, 16.1 mmol) 및 벤질 브로마이드 (2.76 g, 16.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고형물로서 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 20/1에서 5/1까지의 비)에 의해 정제하여 중간체 449 (4.2 g, 수율: 82%)를 황색 고형물로서 제공하였다.
단계 3
중간체 450 의 제조
LiAlH4 (1.1g, 28.3 mmol)를 빙냉시키면서 N2 하에 THF (60 mL) 중 중간체 449 (3 g, 9.45 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. H2O (0.3 mL) 및 수성 NaOH (10 %, 0.3 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 H2O (20 mL)로 처리하고, EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 고형물로서 제공하였다. 생성물을 크로마토그래피 컬럼 (용출제: 1/2의 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 450 (822 mg, 수율: 32%)을 고형물로서 제공하였다.
단계 4
중간체 451 의 제조
60% NaH (178mg, 4.46 mmol,)를 빙냉시키면서 N2 하에 THF (30 mL) 중 중간체 450 (600 mg, 2.23 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. CH3I (316mg, 2.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. EtOAc (40 mL) 및 물 (20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 컬럼 (용출제: 1/2의 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 451 (620 mg, 수율: 98%)을 오일로서 제공하였다.
단계 5
중간체 246 의 제조
BBr3 (1 g, 4.29 mmol)을 -70℃에서 CH2Cl2 (60 mL) 중 중간체 451 (600 mg, 2.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. MeOH (40 mL)를 -70℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켜 중간체 246 (400 mg, 수율: 95%)을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 A63
중간체 263 의 제조
중간체 441 (1.2 g, 6.68 mmol), 4-클로로벤질아민 (2.84 g, 20.0 mmol) 및 DIEA (1.73 g, 13.36 mmol)를 CH3CN (25 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트: 20/1에서 3/1까지의 비)에 의해 정제하여 중간체 263 (1.2 g, 35%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 263 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 35).
[표 35]
실시예 A66
단계 1
중간체 452 의 제조
0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중 중간체 441 (5 g, 27.84 mmol) 및 이미다졸 (2.27 g, 33.5 mmol)의 용액에 TBDMSCl (5.04 g, 33.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (80 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트: 10/1의 비). 요망되는 분획물을 농축시켜 중간체 452 (8.0 g, 98%의 수율)를 오일로서 제공하였다.
단계 2
중간체 453 의 제조
DMF (10 mL) 및 MeOH (60 mL) 중 중간체 452 (5 g, 17.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.19 g, 1.70 mmol) 및 Et3N (3.44 g, 34.0 mmol)의 용액을 CO (50 psi) 분위기 하에 오토클레이브에서 실온에서 교반시켰다. 상기 용액을 80℃까지 하룻밤 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트, 20/1로부터 1/1까지)에 의해 정제하여 중간체 453 (3.4 g, 98%의 수율)을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 3
중간체 454 의 제조
0℃에서 CH2Cl2 (80 mL) 중 중간체 453 (1.5 g, 7.38 mmol) 및 이미다졸 (0.60 g, 8.86 mmol)의 용액에 TBDMSCl (1.34 g, 8.86 mmol)을 첨가하였다.
상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하고, 유기상을 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트: 5/1의 비). 요망되는 분획물을 농축시켜 중간체 454 (2.4 g, 97.5%의 수율)를 백색 오일로서 제공하였다.
단계 4
중간체 455 의 제조
N2 하에, 0℃까지 냉각시킨 EtOH (20 mL) 중 NaBH4 (2.264 g, 59.85 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 중간체 454 (1.9 g, 5.98 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL) 및 물 (50 mL)을 상기 반응물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (80 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물인 중간체 455 (1.2 g, 66.5%의 수율)를 제공하였다.
단계 5
중간체 456 의 제조
N2 하에 THF (20 mL) 중의 냉각시킨 Et3N (1.26 g, 12.44 mmol) 및 중간체 455 (1.2 g, 4.15 mmol)의 용액에 MsCl (569.9 mg, 4.98 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.69 g, 20.73 mmol, 5 eq) 및 Et3N (4.195 g, 10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 물 (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트: 1/1의 비). 요망되는 분획물을 농축시켜 중간체 456 (550 mg)을 오일로서 제공하였다.
단계 6
중간체 212 의 제조
N2 하에 실온에서 THF (20 mL) 중 중간체 456 (500 mg, 1.58 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M 용액, 1.58 mL, 1.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물 (40 ml)에 붓고, EtOAc (50 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 TLC (CH2Cl2/MeOH: 5/1의 비)에 의해 정제하여 중간체 212 (80 mg, 22.5%의 수율)를 연한 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 A67
단계 1
중간체 457 및 중간체 458 의 제조
3-클로로-5-브로모아닐린 (1 g, 4.84 mmol)을 75% H2SO4 (10 mL)에 용해시켰다. 그 후 글리세롤 (1.11 g, 12.1 mmol) 및 니트로벤젠 (0.59 g, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 150℃에서 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc (50 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 중 30% NaOH 용액을 이용하여 6 내지 7까지의 pH까지 조정하였다. 고형물을 셀라이트에서 여과 제거하고, 유기층을 분리하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용출제: 20/1로부터 5/1까지의 석유 에테르/EtOAc). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 457 및 중간체 458 의 혼합물 (750 mg)을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 2
중간체 459 및 중간체 460 의 제조
THF (20 mL) 중 중간체 457 및 중간체 458 (750 mg), 비스(피나콜라토)디보론 (942.5 mg, 3.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (113.1 mg, 0.155 mmol) 및 KOAc (910.6 mg, 9.28 mmol)의 혼합물을 N2 하에 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (30 ml)을 첨가하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 459 및 중간체 460 의 혼합물(1.0 g)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3
중간체 220a 및 중간체 220b의 제조
N2 하에 0℃에서 아세톤 (10 mL) 중 중간체 459 및 중간체 460 (1 g)의 혼합물에 H2O (10 mL) 중 옥손 (1.25 g 2.03 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/ 석유 에테르 (1/10)로 미분화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 중간체 220a 및 중간체 220b 의 혼합물(150 mg)을 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 A68
중간체 218 의 제조
EtOH (10 mL) 중 중간체 205 (400 mg, 1.55 mmol), Me4NCl (1.36 g, 12.4 mmol), Cu2O (88.5 mg, 0.62 mmol) 및 L-프롤린 (142.5 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 단일 모드 마이크로웨이브를 사용하여 110℃에서 120분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 1/0으로부터 1/1까지의 비). 생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 218 (350 mg, 97%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 A69
중간체 235 의 제조
반응을 2회 수행하였다.
N2 분위기 하에 THF (10 mL) 중 3 브로모 -7- 히드록시퀴놀린 (500 mg, 2.23 mmol)의 용액에 시클로펜틸아연(II) 브로마이드 (0.5 M 용액, 7.14 mL, 3.57 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (114.0 mg, 0.223 mmol) 및 t-BuOK (250.4 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃까지 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 두 조 생성물을 합하고, 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트의 비: 5/1에서 1/1까지)에서 정제하여 중간체 235 (300 mg)를 황색 고형물로서 얻었다.
중간체 240 의 제조
반응을 2회 수행하였다.
N2 분위기 하에 THF (10 mL) 중 3 브로모 -7- 히드록시퀴놀린 (700 mg, 3.12 mmol)의 용액에 이소부틸아연(II) 브로마이드 (0.5 M 용액, 9.37 mL, 4.69 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (319.3 mg, 0.625 mmol) 및 t-BuOK (350.58 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 두 조 생성물을 합하고, 실리카 겔 컬럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트: 3/1에서 1/1까지의 비)에서 정제하여 중간체 240 (410 mg)을 황색 고형물로서 얻었다.
실시예 A98
단계 1:
중간체 505 의 제조
3- 브로모 7- 메톡시퀴놀린 ( 5 g, 21 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시켰다. 그 후 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 (5.116 g, 25.2 mmol)을 상기 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액 (30 ml)에 부었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 그 후 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 백색 고형물이 침전되었으며, 이를 여과시켜 중간체 505 (6.4 g, 87%의 수율)를 얻었다.
단계 2:
중간체 506 의 제조
중간체 505 (6.4 g, 18.25 mmol)를 클로로포름 (100 mL)에 용해시켰다. 그 후옥시염화인 (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 506 (5.8 g, 97%의 수율)을 백색 고형물로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3:
중간체 507 의 제조
디옥산 ( 20 ml) 중 중간체 506 (3 g, 11 mmol ) 및 NH3.H2O (20 ml)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/20에서 1/20까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 507 (0.9 g, 32%의 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 4:
중간체 477 의 제조
중간체 507 (1.2 g, 4.74 mmol)을 CH2Cl2 (12 ml)에 용해시켰다. 그 후, 황색 투명 반응물을 0℃까지 냉각시키고, BBr3 (23.75 g ,94.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH를 이용하여 0℃에서 서서히 켄칭하고, 15℃에서 15분 동안 교반시켰다. 적색 현탁물을 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3을 이용하여 pH 8까지 조정하였다. 침전물을 여과시키고, H2O (10 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 중간체 477 (1.1 g, 97%의 수율)을 미색 고형물로서 얻었다.
실시예 A99
단계 1:
중간체 508 의 제조
3- 브로모 7- 메톡시퀴놀린 (10 g, 42 mmol), CuCl(20 g, 204 mmol), NaCl (20 g, 345 mmol) 및 N-메틸피롤리딘-2-온 (200 ml)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반시켜 생성물을 용해시켰다. 상기 혼합물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하고, 불용성 물질을 따뜻한 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 분획물을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (구배 용출제: 1/20으로부터 1/5가지의 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 508 (2 g, 22%의 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2:
중간체 509 의 제조
중간체 508 (2 g, 10.3mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)에 용해시켰다. 그 후 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 (3.565 g, 20.65 mmol)을 상기 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액 (30 ml)에 부었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 그 후 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 백색 고형물이 침전되었으며, 이를 여과시켜 중간체 509 (2 g, 83%의 수율)를 얻었다.
단계 3:
중간체 510 의 제조
중간체 509 (2.4 g, 18.25 mmol)를 클로로포름 (50 mL)에 용해시켰다. 그 후옥시염화인 (10.5 g, 68.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 서서히 부었다. 그 후 포화 NaHCO3 수용액을 상기 혼합물에 첨가하여 pH를 대략 7까지 변화시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL x 2)으로 추출하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 농축시켜 중간체 510 (2.5 g, 93%의 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 4:
중간체 511 의 제조
중간체 510 (2.2 g, 9.64 mmol), 벤조페논 이민 (1.78 g, 9.83 mmol), Pd(OAc)2 (0.21 g ,0.96 mmol), BINAP (0.6 g, 0.96 mmol) Cs2CO3 (6.28 g, 19.29 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용출: 1/15로부터 1/1까지의 EtOAc/석유 에테르). 생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 511 (2 g, 54%의 수율)을 오일로서 얻었다.
단계 5:
중간체 468 의 제조
중간체 511 (2 g, 5.2mmol)을 CH2Cl2 (100 ml)에 용해시켰다. 그 후, 황색 투명 반응물을 0℃까지 냉각시키고, BBr3 (20 g ,79.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 7까지 조정하고, EtOAc (3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 중간체 468 (2 g, 69.5%의 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 A70
중간체 305 의 제조
EtOH (60 mL) 중 7- 브로모 -2- 클로로퀴놀린 (2.45 g, 10.1 mmol) 및 2,2,2- 트리플루오로에틸아민 ( 5.0 g, 50.5 mol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaCl (80 mL)로 처리하고, EtOAc (80mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0/1에서 3/7까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 305 (2.5 g, 62.5%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 305 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 36).
[표 36]
실시예 A71
중간체 338 의 제조
EtOH (15mL) 중 중간체 306 (520 mg, 0.95 mmol) 및 CH 3 NH 2 / EtOH (15 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 중간체 338 (590 mg)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 338 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 37).
[표 37]
실시예 A72
중간체 353 의 제조
MeOH (5 mL) 중 중간체 262 (310 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd(OH)2 (20 mg)를 이용하여 실온에서 ( H 2 , 대기압) 주말에 걸쳐 수소화하였다. H 2 (1 당량)의 흡수 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 중간체 353 (260 mg, 81.3%의 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 353 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 38).
[표 38]
실시예 A73
중간체 403 의 제조
EtOH (25 mL) 중 중간체 119 (600 mg, 0.82 mmol) 및 CH 3 NH 2 / EtOH (25 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 중간체 403 (600 mg)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A74
중간체 404 의 제조
EtOH 중 메틸아민 (15 ml, 2 M) 및 중간체 228 ( 350 mg, 0.5 mmol)을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 404 를 황색 고형물로서 제공하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
실시예 A75
단계 1
중간체 363 의 제조
MeOH 중 중간체 1 (250 mg, 0.77 mmol) 및 MeONa (331.5 mg, 6.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 363 (250 mg, 96%의 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 2
중간체 364 의 제조
TosCl (0.415 g, 2.18 mmol)을 빙냉 하에 디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 363 (0.35 g, 1.1 mmol), 트리에틸아민 (0.455 mL, 3.27 mmol) 및 4- 디메틸아미노피리딘 (67 mg, 0.545 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트의 비: 1/0에서 3/1까지). 생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 364 (446 mg, 86%의 수율)를 오일로서 수득하였다.
단계 3
중간체 365 의 제조
DMF (5 mL) 중 중간체 364 (446 mg, 0.94 mmol), 2-아미노-7- 히드록시퀴놀린 (167 mg, 1.04 mmol) 및 Cs 2 CO 3 (1.02g, 3.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 에틸 아세테이트).생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 365 (257.3 mg, 53.3%의 수율)를 고형물로서 수득하였다.
실시예 A76
중간체 366 의 제조
MeOH (10 mL) 중 중간체 306 (400 mg, 0.73 mmol) 및 MeONa (158.2 mg, 2.93 mmol)의 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 366 을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 366 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 39).
[표 39]
실시예 A76
중간체 472 의 제조
중간체 471 ( 900 mg, 1.36 mmol)을 TFA (3 ml)에 용해시켰다.
상기 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반시켰다.
용매를 증발시켜 요망되는 중간체 472 를 오일로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 472 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 49).
[표 49]
실시예 A77
중간체 376 의 제조
디옥산/H2O (6 ml, 5/1의 비의 디옥산/H2O) 중 중간체 264 (330 mg, 0.44 mmol) 및 C3H9B3O3 (164 mg, 1.3 mmol)에 K3PO4 (277 mg, 1.3 mmol) 및 1,1'-비스 (디-tert-부틸포스피노) 페로센 팔라듐디클로라이드 (28.3 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에 의해 농축시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출제: 20/ 1로부터 3/ 1까지의 석유 에테르: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 376 (170 mg, 69%의 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 376 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 40).
[표 40]
실시예 A78
단계 1
중간체 382 의 제조
실온에서 디옥산 (20 ml) 및 H2O (5 ml) 중 중간체 159 (0.85 g, 1.28 mmol)의 용액에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (223 mg, 1.67 mmol) 및 제삼인산칼륨 (544 mg, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (42 mg, 0.064 mmol)를 질소 분위기 하에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml x 2)로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하였다 (구배 용출제: 1/10으로부터 1/1까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 생성물 중간체 382 (400 mg, 수율: 60%)를 오일로서 제공하였다.
단계 2
중간체 383 의 제조
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 중간체 382 (400 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 383 (300 mg, 수율: 48%)을 제공하였다.
실시예 A79
중간체 384 및 중간체 385 의 제조
Me2NH (20 mL)를 디옥산 (20 mL) 중 중간체 262 (200 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 밀봉 튜브에서 110℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 중간체 384 및 중간체 385 의 혼합물 (210 mg)을 고형물로서 제공하였다.
실시예 A80
단계 1
중간체 412 의 제조
2-아미노-4-브로모-벤즈알데히드 (13 g, 65 mmol) 및 우레아 (54.6 g, 910 mmol)의 혼합물을 오일조에서 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후 반응물을 실온까지 냉각시키고, H2O (500 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 중간체 412 (16 g, 93%의 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
단계 2
중간체 413 의 제조
중간체 412 (16 g, 71mmol) 및 POCl3 (280 g, 1.84 mol)의 혼합물을 N2 하에 오일조에서 110℃까지 3시간 동안 가열하였다. 그 후 반응물을 실온까지 냉각시키고, 얼음/물 (4000 g)에 부었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (2000 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/1에서 1/5까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 413 (10 g, 53%의 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
단계 3
중간체 386 의 제조
THF(100 mL) 중 중간체 413 (4 g, 16.5 mmol), 4-메톡시벤질아민 (3.4 g, 24.6 mmol) 및 탄산세슘 (15 g, 49.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/1에서 1/10까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 386 (2.3g, 29%의 수율)을 오일로서 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 386 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 42).
[표 42]
단계 4
중간체 387 의 제조
9-BBN(THF 중 0.5 M, 56.3 mL, 28.1mmol) 중 중간체 38 (1.5 g, 4.69 mmol)을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (5 mL) 중 K3PO4(2.98 g, 14.1 mmol), 이어서 THF (40 mL), 중간체 386 (2.1 g, 6.1 mmol) 및 Pd-118 (61.1 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 상기 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 그 후 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/1에서 1/10까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 387 (1.3 g, 수율: 47%)을 오일로서 제공하였다.
단계 5
중간체 388 의 제조
중간체 387 (500 mg, 0.85 mmol)을 TFA (10 mL)에 용해시키고, 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 조 중간체 388 (1 g)을 고형물로서 얻었다.
실시예 A81
단계 1
중간체 389 의 제조
디옥산 (10 mL) 중 NH3.H2O (10 mL) 및 중간체 387 (450 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃까지 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 중간체 389 (290 mg, 66.6%의 수율)를 오일로서 얻었다.
단계 2
중간체 390 의 제조
중간체 389 (290 mg, 0.51 mmol)를 TFA (10 mL)에서 용해시키고, 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 조 중간체 390 (300 mg)을 오일로서 얻었다.
실시예 A82
중간체 347 의 제조
메틸아민/에탄올 (30 ml, 40%) 중 중간체 327 (1100 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 유기상을 농축시켜 중간체 347 (1.2 g, 99%의 수율)을 얻었다.
실시예 A83
중간체 372 의 제조
메탄올 (10 ml) 중 중간체 327 (550 mg, 1.1 mmol), 소듐 메톡시드 (356.3 mg, 6.60 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 중간체 372 (510 mg,75%의 수율)를 오일로서 얻었다.
실시예 A84
단계 1
중간체 393 의 제조
7-브로모-3-(트리플루오로메틸)퀴놀린) (1.0 g, 3.62 mmol)을 DCM (30 mL)에 용해시키고, m-CPBA (1.25 g, 7.25 mmol)를 상기 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 (50.0 mL) 및 1 N NaOH (50 mL) 수용액의 혼합물에 부었다. 그 후 상기 혼합물을 DCM (200 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 생성물 중간체 393 (1.0 g, 80%의 수율)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
중간체 394 의 제조
중간체 393 (200 mg, 0.685 mmol)을 CHCl3 (10 mL)에 넣어 용해시켰다. POCl3 (1.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 Na2CO3 (50 mL)으로 미분화하고, 유기층을 분리하고, 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 394 (200 mg, 83%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 3
중간체 314 의 제조
중간체 394 (2.2 g, 5.43 mmol)를 디옥산 (30 mL)에 용해시키고, NH3H2O (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 120℃에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc / 석유 에테르의 비: 0 / 10에서 1 / 10까지)에 의해 정제하여 중간체 314 (1.4 g, 88.6%의 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 A85
중간체 348 의 제조
중간체 315 (420 mg, 0.79 mmol)를 MeNH2 (30%, 30 mL) 및 EtOH (30 mL)의 에탄올 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 348 (450 mg, 조 물질)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A86
단계 1
중간체 373 의 제조
중간체 315 (300 mg, 0.56 mmol)를 MeOH (20 ml)에 용해시키고, MeONa (483 mg, 4.46 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 373 (340 mg, 조 물질)을 갈색 고형물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A87
단계 1
중간체 395 의 제조
DMF 중 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온, 칼륨 염 (1:1) (50 g, 221.9 mmol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (54.7 g, 277.4 mmol)을 150℃에서 4시간 동안 교반시켰다. DMF를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출: 5/ 1의 비의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 395 (40 g, 수율: 64%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
중간체 396 의 제조
PhMe (200 mL) 중 중간체 395 (22.1 g, 84.0 mmol), 4-브로모-2-아미노-벤즈알데히드 (14 g, 70.0 mmol) 및 p-MeC6H4SO3H.H2O (13.3 g, 70.0 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 고형물을 톨루엔으로 세척하여 생성물의 조 PTSA-염을 갈색 고형물로서 제공하였다. 상기 고형물을 포화 수성 중탄산나트륨에서 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔존 고형물을 에탄올에서 슬러리화하고, 수집하여 중간체 396 (14.2 g, 56%의 수율)을 얻었다.
단계 3
중간체 397 의 제조
에탄올 (150 mL) 중 중간체 396 (14 g, 38.5 mmol)의 현탁물을 NH2NH2.H2O (4.5 g, 76.9 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 증발시켜 중간체 397 (8.6 g, 94%의 수율)을 얻었다.
단계 4
중간체 398 의 제조
중간체 397 (8 g, 35.86 mmol)을 PhCl (80 mL)에 용해시켰다. 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (4.45 mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 60℃까지 가열하였다. Tert-부틸 니트라이트 (6.1 mL)를 이 온도에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 용액을 100℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 얼음/중탄산나트륨 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에 의해 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출제: 1/ 0으로부터 20/ 1까지의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 398 (1.57 g, 19%의 수율)을 얻었다.
단계 5
중간체 399 의 제조
CHCl3 (30 mL) 중 중간체 398 (1.57 g, 6.95 mmol) 및 m-CPBA (2.1 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응 용액을 Na2SO3 용액(50 mL)으로 켄칭하고, NaHCO3 용액 (50 mL)으로 염기성화하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에 의해 농축시켜 중간체 399 (2 g, 97.2%의 수율)를 갈색 고형물로서 얻었다.
단계 6
중간체 400 의 제조
CHCl3 (40 mL) 중 중간체 399 (2 g, 6.75 mmol) 및 POCl3 (10.6 g, 69 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 용액을 물 (100 mL)에 붓고, NaHCO3 용액 (80 mL)을 이용하여 pH > 7까지 염기성화하고, 5분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM (500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 황색 고형물로서 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (1 / 0의 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 비에서 10/ 1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 400 (1.4 g, 78%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 7
중간체 329 의 제조
CH3CH2OH (15 mL) 중 NH3 . H2O (15 mL) 및 중간체 400 (600 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (20/ 1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트로부터 1/ 1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 329 (390 mg, 67%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 A88
단계 1
중간체 330 의 제조
9-BBN(THF 중 0.5 M, 11.8 mL, 5.9 mmol) 중 중간체 38 (470 mg, 1.47 mmol)을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (2 mL) 중 K3PO4(936.6 mg, 4.41 mmol), 이어서 THF (20 mL), 중간체 329 (390 mg, 1.62 mmol) 및 Pd-118 (19.2 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 상기 혼합물을 H2O (80 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 그 후 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (0/1에서 1/3까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 330 (460 mg, 55%의 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2
중간체 374 의 제조
CH3OH (15 mL) 중 중간체 330 (400 mg, 0.70 mmol) 및 CH3ONa (380.17 mg, 7.04 mmol)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공에 의해 농축시켰다. 잔사를 물 (60 mL)로 처리하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 374 (350 mg, 87%의 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다.
실시예 A89
단계 1
중간체 323 의 제조
CH3NH2 (20 ml CH3CH2OH 중 40% 용액) 중 중간체 400 (400 mg, 1.54 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (구배 용출제: 20 / 1로부터 5 / 1까지의 석유 에테르/ 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 323 (350 mg, 89%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다.
단계 2
중간체 324 의 제조
9-BBN(THF 중 0.5 mol/L, 11.4 mL, 5.72 mmol) 중 중간체 38 (365 mg, 1.14 mmol)을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (2 mL) 중 K3PO4(728 mg, 3.43 mmol), 이어서 THF (20 mL), 중간체 323 (350 mg, 1.37 mmol) 및 Pd-118 (14.90 mg, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 상기 혼합물을 H2O (80 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (1/10에서 1/5까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 324 (350 mg, 61%의 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3
중간체 350 의 제조
CH3NH2 (10 ml EtOH 중 40% 용액) 중 중간체 324 (350 mg, 0.71 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에 의해 농축시켜 중간체 350 (350 mg, 97%의 수율)을 제공하였다.
실시예 A90
중간체 349 의 제조
CH3NH2 (15 ml CH3CH2OH 중 40% 용액) 중 중간체 330 (350 mg, 0.726 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에 의해 농축시켜 중간체 349 (350 mg, 99.9%의 수율)를 제공하였다.
실시예 A91
단계 1
중간체 414 의 제조
0℃에서 THF (10 mL) 중 중간체 1 (1.0 g, 4.9 mmol), 7- 히드록시퀴놀린 -2- 메틸카르복실레이트 (1.36 g, 4.18 mmol) 및 PPh 3 (2.58 g, 9.84 mmol)의 용액에 DIAD (1.99 g, 9.84 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1000 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출: 1/1의 비의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트). 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켜 생성물 중간체 414 (1.2 g, 31%의 수율)를 고형물로서 제공하였다.
단계 2
중간체 415 의 제조
N2 하에 실온에서 EtOH (5 mL) 중 중간체 414 (600 mg, 1.18 mmol)의 용액에 NaBH 4 (0.132 g, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (50 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 요망되는 생성물을 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 에틸 아세테이트). 요망되는 분획물을 농축시켜 중간체 415 (0.27 g, 54.3%의 수율)를 고형물로서 제공하였다.
단계 3
중간체 416 의 제조
무수 DMF (5 mL) 중 중간체 415 (0.27 g, 0.56 mmol)의 용액에 NaH60% (33.5 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 그 후 MeI (158 mg, 1.12 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 빙수 (10 mL)에 붓고, CH2Cl2 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 생성물을 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 (용출제: 20/1에서 1/1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 416 (120 mg, 43%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
단계 4
중간체 417 의 제조
디옥산 (5 mL) 및 NH 3 .H 2 O (5 mL) 중 중간체 416 (120 mg, 0.24 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응물을 농축시켜 조 생성물을 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 분취용 TLC (DCM/MeOH: 10/1의 비)에 의해 정제하여 중간체 417 (70 mg, 44%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
실시예 A92
단계 1
중간체 418 의 제조
N2 하에 아세톤 (1200 mL) 및 DMF (400 mL) 중 아데노신 (75 g, 281mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (35.1 g, 336.8 mmol) 및 메탄술폰산 (40.5 g, 421 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 처리하고 (PH 7 내지 8까지), 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O (1200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (1500 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 418 (85 g, 96.3%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 2
중간체 419 의 제조
N2 하에 실온에서 DMF (800 mL) 중 중간체 418 (87.8 g, 286 mmol) 및 이미다졸 (38.9 g, 571.4 mmol)의 용액에 TBDMSCl (51.67 g, 342.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물 (1000 ml)을 실온에서 첨가하였고, 그 후 백색 고형물이 형성되었으며, 이를 여과 제거하였다. 상기 고형물을 수집하고, 에틸 아세테이트 (1500 ml)에서 용해시키고, 염수 (500 ml)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 419 (120 g, 99%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 3
중간체 420 의 제조
중간체 419 (116.3 g, 275.9 mmol), DMAP (3.37g, 27.6 mmol) 및 THF (1500 mL)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. Boc 2 O (150.5 g, 689.7 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (1500 ml)에 용해시키고, 염수 (1000 ml)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 420 (170 g, 83%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 4
중간체 421 의 제조
N2 하에 실온에서 THF (2000 mL) 중 중간체 420 (176 g, 238.8 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 238.8 mL, 238.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (2000 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2000 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다 (용출제: 10/1에서 1/1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 421 (85 g, 72.5%)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5
중간체 422 의 제조
N2 하에 실온에서 THF (20 mL) 중 중간체 421 (1 g, 1.97 mmol), 중간체 200 (509mg, 1.97 mmol) 및 DIAD (1.19 g, 5.91 mmol)의 용액에 PPh 3 (1.55 g, 5.91 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다 (용출제: 10/1로부터 2/1까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 상기 오일을 HPLC 컬럼 (페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 250 x 50 mm x10 μm; 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)), B: MeCN; 처음에: A (48%) 및 B (52%), 마지막에: A (18%) 및 B (82%); 구배 시간 (분) 30; 100% B 유지 시간 (분) 5; 유량 (ml/분) 90)에 의해 정제하여 중간체 422 (650 mg, 41%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 A93
중간체 423 의 제조
단계 1
중간체 421 (2 g, 3.94 mmol), Et3N( 0.797 g, 7.88 mmol) 및 DMAP( 0.096 g, 0.788 mmol)의 혼합물을 실온에서 DCM ( 40 ml)에서 교반시켰다. TosCl ( 1.127 g, 5.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 그 후 50 ml의 포화 NaHCO3을 상기 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 (용출제: 10/1에서 3/1까지의 비의 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 423 ( 1.25 g, 수율: 45%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 2
중간체 424 의 제조
N2 하에 실온에서 중간체 423 (1.1 g, 1.66 mmol), 3- 브로모 -7- 히드록시 퀴놀린 (0.372 g, 1.66 mmol) 및 DMF (40 mL)의 용액에 Cs 2 CO 3 (1.63 g, 4.98 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 20/1에서 0/1까지의 비)에 의해 정제하여 중간체 424 (1.1 g, 87%의 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 A94
단계 1
중간체 425 의 제조
디옥산 (5 ml) 중 NaOH 용액 (19.2 ml, 38.5 mmol, 2 M) 및 중간체 165 (300 mg, 0.393 mmol,)의 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml x 3)로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 중간체 425 (300 mg, 42%의 수율)를 조 생성물로서 얻었다.
단계 2
중간체 426 의 제조
트리플루오로아세트산 (5 ml) 중 중간체 425 (300 mg, 0.164 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켜 중간체 426 (150 mg, 75%의 수율)을 조 생성물로서 얻었다.
실시예 A95
단계 1
중간체 427 의 제조
THF (100 mL) 중 중간체 157 (4 g, 14.4 mmol)의 용액에 LiHMDS (28.8 mL, 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 Boc2O (6.3 g, 28.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공 하에 증발시켜 중간체 427 (5 g)을 조 생성물로서 얻었다.
단계 2
중간체 428 의 제조
MeOH (25 mL) 및 DMF (25 mL) 중 중간체 427 (5.0 g, 13.25 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.970 g, 1.32 mmol) 및 Et3N (4.02 g, 39.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, CO 가스로 3회 퍼지하였다. 상기 반응물을 CO 분위기 하에 120℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 H2O (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (5/1의 석유 에테르/에틸 아세테이트 비에서 2/1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 428 (4.0 g, 85%의 수율)을 얻었다.
단계 3
중간체 429 의 제조
THF (20 mL) 중 중간체 428 (4.0 g, 11.2 mmol)의 용액에 LiAlH4 (0.426 mg, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 수성 10% KOH (0.5 mL)로 켄칭하고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 429 (3.4 g, 90%의 수율)를 오일로서 제공하였다.
단계 4
중간체 332 의 제조
DCM (20 ml) 중 중간체 429 (1.3 g, 3.96 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 ( 0.907 g, 7.92 mmol), DMAP ( 96.7 mg, 0.792 mmol) 및 Et3N ( 1.2 g, 11.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다.
반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, 그 후 유기상을 수성 K2CO3 (50 mL x 3)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 그 후 감압 하에 농축시켜 중간체 332 를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에서 사용하였다.
실시예 A96
단계 1
중간체 430 의 제조
Br2 (0.89 mL)를 HOAc (15 mL) 중 2-히드록시퀴녹살린 (1.5 g, 10.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하여 중간체 430 (2.2 g, 수율: 95%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 2
중간체 431 의 제조
POCl3 (48.5 g, 316 mmol)을 중간체 430 (2.2 g, 9.7 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 서서히 붓고, 수성 NaHCO3을 가스 방출이 더 이상 나타나지 않을 때까지 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 여과시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 중간체 431 (2 g, 수율: 81%)을 제공하였다.
단계 3
중간체 432 의 제조
디옥산 (4 mL) 및 NH3.H2O (10 mL, 25%) 중 중간체 431 (100 mg, 0.41mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 110℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 조 중간체 432 (108 mg)를 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 A97
단계 1
중간체 493 의 제조
9- BBN (THF 중 0.5 M 용액, 439 ml, 219.5 mmol) 중 중간체 408 (10 g, 54.88 mmol)의 혼합물을 N2 하에 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (20 mL) 중 K3PO4 (34.9 g, 164.6 mmol), 이어서 THF (110 ml), 중간체 181 (15.19 g, 54.88 mmol) 및 Pd-118(1788 mg, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다.
상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (400 ml)에 용해시키고, 물 (400 ml) 및 염수 (400 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (10/1의 석유 에테르 / 에틸 아세테이트에서 1/1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 393 (19 g, 82%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 393 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 50).
[표 50]
단계 2
중간체 494 의 제조
중간체 493 (4 g, 10.46 mmol) 및 피리딘 (2.48 g, 31.39 mmol)을 N2 하에 DCM ( 50 ml)에 용해시켰다. 트리플산 무수물 (5.9 g, 20.93 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (10/0의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비에서 4/1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 494 (3.5 g, 65%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 394 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 51).
[표 51]
단계 3
중간체 495 의 제조
피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,4-디클로로-( 1.24 g, 6.61 mmol) 및 Cs2CO3( 3.23 g, 9.91 mmol)을 N2 하에 DMF (20 ml)에 용해시켰다. 그 후 중간체 494 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (10/1의 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 비에서 4/ 1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 495 (900 mg, 37%의 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 495 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다 (표 43).
[표 43]
실시예 A100
n-BuOH (5 mL) 중 중간체 533 (1.75 g, 3.1 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 히드로클로라이드 (2.6 g, 15.6 mmol) 및 DIPEA (1.2 g, 9.3 mmol)의 용액을 140℃에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석시키고, H2O (20 mL x 2)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (10/1의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비에서 1/2의 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 비까지)에 의해 정제하여 중간체 534 (1.1 g, 수율: 81%)를 황색 고형물로서 제공하였다.
실시예 A98
중간체 526 의 제조
중간체 525 (900 mg, 1.862 mmol), 벤조페논 이민 (354.3 mg , 1.95 mmol) Pd(OAc)2(41.8 mg, 0.186 mmol), BINAP (115.9 mg, 0.186 mmol) 및 Cs2CO3(1213 mg, 3.72 mmol)을 톨루엔 (20 ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 N2 하에 110℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용출: 1/15로부터 1/1까지의 EtOAc/석유 에테르). 생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 526 (660 mg, 51%의 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1 의 제조
중간체 104 (300 mg, 조 물질, 약 0.568 mmol)를 5 ml의 4 M HCl/MeOH에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 4 ml의 MeOH에 용해시키고, pH를 포화 Na2CO3 용액을 이용하여 대략 pH = 9까지 조정하였다. 상기 용매를 분취용 HPLC (HPLC 조건: 컬럼: 제미니 150*25 mm*5 ㎛; 구배 용출: 81/19로부터 71/29까지의 0.05% 암모니아/CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 1 (70 mg, 30%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B2
화합물 2 의 제조
디옥산 중 4 M HCl (0.7 mL, 2.9 mmol)을 실온에서 MeOH (10 mL) 중 중간체
105 (175.1 mg, 조 물질, 약 0.29 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH 중 NH3의 7 N 용액 1.5 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하였다. 용출제로서 DCM 및 MeOH를 사용하여, 100% DCM에서 출발하여 40% MeOH 및 60% DCM으로 끝나는 구배로, 아르멘 스폿 II 얼티밋 정제 시스템에서, SiO2 컬럼, 타입: 그레이스 레벨레리스 SRC, 12 g, Si 40에서 여과액을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 24.5 mg의 화합물 2 를 생성하였다.
실시예 B3
화합물 2 의 제조
중간체89 (12.2 g, 약 15.751 mmol)를 HCl/MeOH (220 ml ,4 M)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 18시간의 반응 후 고형물이 침전되어 나왔다. 상기 반응 혼합물을 또 다른 배치(batch)의 반응 혼합물 (1 g의 중간체 89 )과 합하였다. 생성된 고형물을 수집 깔때기를 통하여 여과시켰다. 잔사를 물로 미분화하고, 고체 K2CO3을 계속하여 첨가함으로써 pH를 대략 8까지 조정하였다. 생성된 고형물을 물 (100 mL*5)로 헹군 부흐너 깔때기(buchner funnel)를 통하여 여과시키고, 수집하고, 이를 동결건조시켜 화합물 2 (5.95 g, 73%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B4
화합물 3 의 제조
DCM (3.5 mL) 중 중간체 74 (249 mg, 0.405 mmol)의 용액에 TFA (0.8 mL, 10.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 MeOH (6 mL)에 용해시키고, HCl (CPME 중 3 M) (1.5 mL, 4.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 MeOH (7 N) 중 NH3으로 켄칭하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DCM/MeOH (1/1)에 용해시키고, 여과 제거하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 ㎛, 10 g, 머크, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배 용출: DCM:MeOH/수성 NH3 (9:1) (97.5:2.5로부터 87.5:12.5까지)에 의해 정제하여 화합물 3 을 백색 고형물로서 제공하였다 (156 mg, 73%의 수율).
실시예 B5
화합물 4 의 제조
실온에서 MeOH (40 mL) 중 중간체 86 (750 mg, 약 0.71 mmol)의 용액에 MeOH (20 mL) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 후속적으로, 상기 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 10 ml의 MeOH에 용해시키고, NaHCO3을 이용하여 pH를 대략 8까지 조정하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 용매를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (구배 용출: MeOH 중 0.05% NH3.H2O / H2O 중 0.05% NH3.H2O). 요망되는 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 화합물 4 를 백색 고형물로서 제공하였다 (207 mg, 61%).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 B1, B2, B3, B4, B5 또는 B20 (추가로 실험 파트)과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다 (표 21). 화합물 55, 57, 57a 및 61은 E-배열로 얻어졌다.
[표 21]
실시예 B6
화합물 67 및 화합물 68 의 제조
중간체 140 (210 mg, 조 물질, 약 0.399 mmol)을 5 ml의 HCl/MeOH에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NH3/MeOH의 첨가에 의해 켄칭하여 pH를 대략 8까지 조정하였다 (0℃에서). 그 후, 생성된 고형물을 여과에 의해 제거하고, CH2Cl2 (10 ml)로 세척하고, 합한 유기 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC (HPLC 조건: 컬럼: 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 μm; ACN 중 21% 물을 이용한 이동상 구배 용출)에 의해 정제하여 화합물 67 (40 mg) 및 화합물 68 (52 mg)을 백색 고형물로서 생성하였다.
실시예 B7
혼합 용매 (13:7:3으로서의 양을 갖는 AcOH, 물 및 THF) 5 mL 중 중간체 85 (150 mg, 약 0.233 mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반시켰다. 상기 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔사를 4 ml의 MeOH에 용해시키고, pH를 고체 Na2CO3을 이용하여 대략 9까지 조정하였다. 상기 용매를 분취용 HPLC (HPLC 조건: 컬럼: 제미니 150*25 mm*5 μM; 97:3으로부터 67:33까지의 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)):ACN을 이용한 구배 용출)에 의해 정제하여 화합물 69 를 백색 고형물로서 제공하였다. (13 mg, 14%의 수율).
실시예 B8
중간체 152 (425 mg, 0.927 mmol)를 AcOH (22 mL), THF (5 mL) 및 H2O (12 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 상기 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (구배 용출: MeOH 중 0.05% NH3.H2O / H2O 중 0.05% NH3.H2O). 합해진 용매를 증발시켜 요망되는 화합물 70 을 고형물 (69.3 mg, 18%의 수율)로서 제공하였다.
실시예 B9
1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 59 (187 mg, 약 0.18 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (0.46 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 MeOH 중 NH3의 7 N 용액 1.5 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (q.s.)을 포함하는 디클로로메탄에 용해시키고, 그 후, 용출제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 이용하여, 100% DCM (5 컬럼 부피에 있어서)으로부터 출발하여 40% MeOH 및 60% DCM (20 컬럼 부피를 초과함)으로 끝나는 구배로, 아르멘 스폿 II 얼티밋 정제 시스템에서 SiO2 컬럼 (타입: 그레이스 레벨레리스 SRC, 12 g, Si 40)에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 62 mg의 조 생성물 혼합물을 생성하였다. 조 생성물 혼합물을 분취용 HPLC (고정상: RP 엑스브리지 프렙 C18 OBD-10 ㎛,30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 의해 정제하여 화합물 71 (5.5 mg, 6%의 수율)을 생성하였다.
실시예 B10
화합물 1a 의 제조
1,4-디옥산 (300 mL) 중 중간체 100 (9.26 g, 약 17.5 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (43.8 mL, 175 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DIPE (1 L)를 포함하는 비커에 부었다. 상기 현탁물을 20분 동안 교반시키고, 그 후 용매를 경사시켜 제거하였다. 잔존 침전물을 EtOH에서 재결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, DIPE로 세척하고, 그 후 진공에서 50℃에서 건조시켜 화합물 1a 를 2 당량의 HCl을 포함하는 염으로서 생성하였다 (8.33 g, 정량적 수율).
실시예 B11
(중간체 156을 통한) 화합물 72 의 제조
단계 a:
이소부티르산 무수물 (2.36 mL, 14.2 mmol)을 실온에서 피리딘 (25 mL, 310.361 mmol) 중 화합물 22 (688.3 mg, 1.418 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 톨루엔과 함께 동시 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 용출제로서 DCM 및 MeOH를 이용하여, 100% DCM (5 컬럼 부피에 있어서)으로부터 출발하여 40% MeOH 및 60% DCM (30 컬럼 부피를 초과함)으로 끝나는 구배로, 아르멘 스폿 II 얼티밋 정제 시스템에서 SiO2 컬럼 (타입: 그레이스 레벨레리스 SRC, 40 g, Si 40)에서 정제하였다. 요망되는 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 0.94 g의 중간체 156 을 생성하였다.
단계 b:
MeOH (20 mL, 0.791 g/mL, 493.725 mmol) 중 SOCl2 (99.493 μL, 1.372 mmol) 및 중간체 156 (0.94 g, 1.372 mmol)의 용액을 교반시키고, 마이크로웨이브 조사를 이용하여 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 용출제로서 DCM 및 MeOH를 이용하여, 100% DCM (10 컬럼 부피에 있어서)으로부터 출발하여 20 % MeOH 및 80% DCM (30 컬럼 부피를 초과함)으로 끝나는 구배로, 아르멘 스폿 II 얼티밋 정제 시스템에서 SiO2 컬럼 (타입: 그레이스 레벨레리스 SRC, 12 g, Si 40)에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜 화합물 72 (.HCl) (0.66 g, 74%의 수율)를 생성하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 B11의 유사 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다 (표 22).
[표 22]
실시예 B12
화합물 74 의 제조
MeOH(10 mL) 중 중간체 160 (3.45g, 6.9 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(4 N, 10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 동결건조시켜 조화합물 74 분획물 1 을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 페노메넥스 시너지 맥스(Phenomenex Synergi Max)-RP 250*80 mm 10 ㎛, 조건: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-ACN, 출발 B: 30%, 종료 B: 60, 구배 시간 (분): 22, 유량 (ml/분): 120). 요망되는 분획물을 수집하고, 동결건조시켜 조화합물 74 분획물 2 를 제공하고, 이를 추가로 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 ㎛, 조건: 구배: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-ACN). 요망되는 분획물을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 74 (1383 mg, 수율: 43.1%)를 고형물로서 제공하였다.
당업자에게 공지된 현재 기술 상태의 절차에 따라 화합물 74 의 염 형태를 제조하였다 (표 44).
[표 44]
실시예 B13
화합물 75 의 제조
MeOH (q.s.) 중 중간체 163 (680 mg, 약 1.04 mmol)의 용액을 HCl/MeOH (4 M, 15 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NH3.H2O를 이용하여 pH > 7까지 염기성화하였다. 상기 용액을 H2O (100 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 갈색 고형물로서 제공하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙(Waters Xbridge Prep) OBD C18 150x30 mm, 5㎛; 조건: 구배: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-MeOH). 요망되는 분획물을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 75 (129.8 mg, 수율: 26.4%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B14
화합물 76 의 제조
MeOH (3 ml) 중 중간체 167 (250 mg) 및 K2CO3(185.3 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150x30 mm, 5 ㎛, 조건: 구배: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-MeOH). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 76 을 백색 고형물로서 제공하였다 (82.2 mg, 45.3%의 수율).
실시예 B15
화합물 77 의 제조
메탄올 (3 ml) 중 중간체 169 (120 mg, 약 0.185 mmol) 및 K2CO3 (76.40 mg, 0.554 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150x30 mm, 5 ㎛, 조건: 구배: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-MeOH). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 77을 백색 고형물로서 제공하였다 (21.4 mg, 29.4%의 수율).
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 77 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다 (표 48).
[표 48]
실시예 B16
화합물 78 의 제조
메탄올 (3 ml) 중 중간체 171 (160 mg, 약 0.273 mmol) 및 K2CO3 (113.073 mg, 0.819 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150x30 mm, 5 ㎛, 조건: 구배: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-MeOH). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 78 (87.2 mg, 75.3%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B17
화합물 79 의 제조
메탄올 (3 ml) 중 중간체 173 (250 mg, 약 0.241 mmol) 및 K2CO3 (99.6 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150x30 mm, 5 ㎛, 조건: 구배: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-MeOH). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 79 (96.1 mg, 94.5%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 79 의 유사 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다 (표 45).
[표 45]
실시예 B18
화합물 80 의 제조
메탄올 (3 mL) 중 중간체 179 (350 mg) 및 K2CO3(102 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150x30 mm, 5 ㎛, 조건: 구배: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-ACN). 요망되는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 80 (113.3 mg, 94.9%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 80 의 대안적 제조
중간체 529 (21 g, 40.12 mmol)를 HCl/MeOH (250 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 그 후 H2O (100 mL)를 첨가하였다. 수성 Na2CO3 (800 mL)을 계속하여 첨가함으로써 pH를 대략 9까지 조정하였다. 침전물을 여과 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 EtOH (250 mL)로부터 재결정화하여 11.4 g의 화합물 80 을 백색 고형물로서 제공하였다. 재결정화된 것의 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이 잔사를 EtOH (50 mL)에 첨가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하여 생성물인 2.2 g의 화합물 80 을 제공하였다. 두 번째로 재결정화된 것의 여과액을 진공에서 농축시켜 추가의 2.2 g의 화합물 80 을 제공하였다.
실시예 B19
화합물 81 의 제조
메탄올 (15 ml) 중 HCl 및 중간체 184 (800 mg, 1.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NH4OH로 중화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (20 mLx 3)로 추출하였다. 유기상을 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (구배: 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN). 합한 용매를 증발시켜 화합물 81 (280 mg, 38%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B20
화합물 84 의 제조
EtOH ( 3.5 ml) 중 중간체 193 (110 mg, 0.23 mmol)을 실온에서 교반시켰다. 1 N HCl ( 2.3 ml, 2.3 mmol)을 적가하였다. 교반을 72시간 동안 계속하였다. 그 후 반응 혼합물을 물 중 28% NH3 28% (0.235 ml, 3.5 mmol)으로 처리하였다. 생성물은 침전되기 시작하였다. 침전물을 여과 제거하고, 9:1의 비의 EtOH / H2O로 세척하고, 건조시켜 화합물 84 (90 mg, 89%의 수율)를 생성하였다.
실시예 B21
화합물 162 의 제조
MeOH (2 mL) 및 HCl/ MeOH (4 N, 7 mL) 중 중간체 338 (520 mg, 0.96 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 농축시켰다. 잔사를 H2O (3 mL)에 용해시키고, 수성 NH3.H2O로 염기성화하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 수집하였다. 고형물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다: 조건 ; A: (물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-B: ACN, 시작: B 30%, 종료: B 60%). 요망되는 분획물을 수집하고, 동결건조시켜 생성물(250 mg)을 제공하였다. 생성물을 분취용 SFC에 의해 추가로 정제하였다 (컬럼 OD (250 mm x 30mm, 10 μm); 조건 A: 0.1% 수산화암모니아 (v/v)), B: EtOH; 시작: B 35%, 종료: B 35%; 유량 (ml/분) 60). 요망되는 분획물을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 162 (206 mg, 43%의 수율)를 고형물로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 162 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다 (표 46).
[표 46]
실시예 B22
화합물 163 의 제조
MeOH (1 mL) 및 HCl/ MeOH (4 N, 1 mL) 중 중간체 353 (260 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 농축시켰다. 잔사를 NH3.H2O에 의해 pH>8까지 염기성화하였다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼: 제미니 150 x 25 mm 5 μm; 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)), B: MeCN; 처음에: A (89%) 및 B (11%), 마지막에: A (59%) 및 B (41%); 구배 시간 (분) 10; 100% B 유지 시간 (분) 2; 유량 (ml/분) 25. 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켰다. 잔사를 동결건조시켜 화합물 163 (93.4 mg, 48.6%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
실시예 B23
화합물 185 의 제조
MeOH (1 mL) 및 HCl/ MeOH (4 N, 2.7 mL) 중 중간체 403 (600 mg, 1.28 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 농축시켰다. 잔사를 NH3.H2O에 의해 pH>8까지 염기성화하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 물 및 MTBE로 세척하였다. 침전물을 동결건조시켜 화합물 185 (345 mg, 61%의 수율)를 고형물로서 제공하였다.
실시예 B24
화합물 187 의 제조
MeOH (1 mL) 및 HCl/ MeOH (4 N, 1.52 mL) 중 중간체 365 (250 mg, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 농축시켰다. 잔사를 NH3.H2O에 의해 pH>8까지 염기성화하고, 농축시켰다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 제미니 150 x 25 mm, 5 μm; 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)), B: ACN); 처음에: A (89%) 및 B (11%), 마지막에: A (59%) 및 B (41%); 구배 시간 (분) 10; 100% B 유지 시간 (분) 2; 유량 (ml/분) 25. 요망되는 분획물을 수집하고, 농축시켰다. 잔사를 동결건조시켜 화합물 187 (29.4 mg, 13%의 수율)을 고형물로서 제공하였다.
실시예 B 25
화합물 188 의 제조
MeOH (2 mL) 및 HCl/ MeOH (4 N, 7 mL) 중 중간체 366 (410 mg, 0.76 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 농축시켰다. 잔사를 H2O (3 mL)에 용해시키고, 수성 NH3.H2O로 염기성화하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 수집하였다. 고형물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (페노메넥스 제미니 150 x 25 mm, 10 μm; 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)), B:ACN); 처음에: A (70%) 및 B (30%), 마지막에: A (40%) 및 B (60%); 구배 시간 (분) 10; 100% B 유지 시간 (분) 3; 유량 (ml/분) 25. 요망되는 분획물을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 188 (131.3 mg, 34.5%)을 고형물로서 제공하였다.
실시예 B26
화합물 211 의 제조
탄산칼륨 (155 mg, 1.1 mmol)을 CH3CN (10 ml) 중 중간체 383 (0.3 g, 0.376 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150x30 mm 5 μm; 조건: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-ACN, 시작: B 35%, 종료: B 65%, 구배 시간 (분): 10, 100% B 유지 시간 (분): 3, 유량 (ml/분): 25). 합한 용매를 증발시켜 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다. 생성물을 SFC 분리에 의해 정제하였다 (컬럼: OJ (250 mm x 30 mm, 10 μm), 조건; A: (0.1% 수산화암모니아 (v/v)) -B: EtOH, 시작: B 50%, 종료: B 50%, 유량 (ml/min): 80). 합한 용매를 증발시켜 화합물 211 (76mg, 수율: 39%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B27
화합물 253 의 제조
적절한 출발 물질을 사용하여, A78 (단계 1)에서 설명한 중간체 382 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 253을 제조하였다 (표 41).
[표 41]
실시예 B28
화합물 207 및 화합물 208 의 제조
HCl/MeOH (1 mL, 4 mol/L)를 MeOH (1 mL) 중 중간체 384 및 중간체 385 (200 mg)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 NH3.H2O (2 mL)에 적가하고, 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 하기 컬럼에서 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다: 페노메넥스 제미니 150 x 25 mm 10 μm; 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)), B: MeCN; 처음에: A (85%) 및 B (15%), 마지막에: A: (55%) 및 B (45%). 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 동결건조시켜 화합물 207 (32 mg) 및 화합물 208 (41 mg)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B29
화합물 215 의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 및 디옥산 (10 mL) 중 중간체 388 (1g, 0.67 mmol) 및 K2CO3 (1g, 7.25 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (구배 용출: CH3OH 중 0.05% NH3.H2O / H2O 중 0.05% NH3.H2O; 컬럼: 크로마실(Kromasil) 150 x 25 mm, 10 μm)에 의해 정제하여 화합물 215 (102 mg, 34%의 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 B30
화합물 216 의 제조
메탄올 (10 mL) 중 중간체 390 (300 mg, 0.60 mmol) 및 K2CO3 (0.25g, 1.80 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (구배 용출: CH3OH 중 0.05% NH3.H2O / H2O 중 0.05% NH3.H2O; 컬럼: 크로마실 150 x 25 mm, 10 μm)에 의해 정제하여 화합물 216 (37.9 mg, 15.5%의 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 B31
화합물 198 의 제조
HCl/MeOH (20 mL, 4 M) 중 중간체 347 (1.2 g, 2.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 그 후, H2O (50 ml)를 첨가하고, 고체 NaHCO3을 계속하여 첨가함으로써 pH를 9까지 조정하였다. 고형물을 여과시키고, H2O (100 mL x 6), 메탄올 (100 mL x 2) 및 디이소프로필에테르 (100 mL x 2)로 세척하였다. 여과된 케이크를 진공 하에 건조시켜 화합물 198 (273.7 mg, 24%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B32
화합물 199 의 제조
HCl/MeOH (10 mL, 4 M) 중 중간체 372 (510 mg, 0.824 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켰다. 그 후 H2O (50 ml)를 첨가하고, 고체 NaHCO3을 계속하여 첨가함으로써 pH를 9까지 조정하였다. 그 후 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x 30 mm , 5 μm, 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-B:ACN, 시작: B 13%, 종료: B 43%, 구배 시간 (분): 10, 100% B 유지 시간 (분): 3, 유량 (ml/분): 25)에 의해 정제하여 화합물 199 (84.7 mg, 22%의 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 B33
화합물 218 의 제조
N2 하에 -78℃에서 DCM (15 mL) 중 중간체 232 (500 mg, 0.677 mmol, 1.0 eq)의 용액에 BBr3 (0.64 mL, 6.77 mmol, 10.0 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반시켰다. 고형물을 여과시키고, CH2Cl2로 헹구고, 수집하여 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 물로 미분화하고, 고체 K2CO3의 계속적인 첨가에 의해 pH를 대략 8까지 조정하였다. 생성된 고형물을 깔때기를 통하여 여과시키고, 물 (20 mL x 5)로 헹구고, 수집하였다. 잔사를 분취용 HPLC (HPLC 조건; A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-B: ACN; 컬럼: 제미니 150 x 25 mm, 5 μm; 시작 B: 9%, 종료 B: 39%)에 의해 정제하여 생성물 화합물 218 (79 mg, 0.193 mmol, 29%의 수율,)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 B34
화합물 201 의 제조
중간체 348 (450 mg, 0.855 mmol)을 MeOH (15 mL)에 용해시키고, HCl/MeOH (4 N, 15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 EtOAc (100 mL) 및 포화 Na2CO3 (30 mL)으로 미분화하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x30 mm 5 μm, 조건: A: 물 (0.05% NH4OH v/v)-B: ACN, 유량: 25 ml/분, 구배: B 35%로부터 B 65%까지)에 의해 정제하여 화합물 201 (148 mg, 35%의 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 B35
화합물 200 의 제조
중간체 373 (340 mg, 0.595 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해시키고, 4 N HCl/MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 EtOAc (100 mL) 및 포화 Na2CO3 (30 mL)으로 미분화하고, 분리된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x30 mm 5 μm, 조건; A: 물 (0.05% NH4OH v/v)- B: ACN, 유량: 25 ml/분, 구배: B 35%로부터 B 65%까지)에 의해 정제하여 화합물 200 (135 mg, 40%의 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 B36
화합물 204 의 제조
HCl/MeOH (4 M, 10 mL) 중 중간체 374 (350 mg, 0.73 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NH3.H2O (20 mL)를 이용하여 pH > 7까지 염기성화하였다. 상기 용액을 물 (60 mL)로 세척하고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에 의해 농축시켜 조 생성물을 갈색 고형물로서 제공하였다. 조 생성물을 HPLC (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x 30 mm 5 μm; 조건; A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-B: ACN; 시작 B: 25%; 종료 B: 55%; 구배 시간 (분): 10; 100% B 유지 시간 (분): 3; 유량 (ml/분): 25)에 의해 정제하여 화합물 204 (102.9 mg, 32%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B37
화합물 203 의 제조
HCl/CH3OH(4 mol/L, 10 mL) 중 중간체 350 (300 mg, 0.61 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NH3.H2O (8 mL)를 이용하여 pH > 7까지 염기성화하였다. 상기 용액을 물 (100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에 의해 농축시켜 조 생성물을 갈색 고형물로서 제공하였다. 조 생성물을 HPLC (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x 30 mm, 5 μm; 조건; A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))-B: ACN; 시작 B: 25%; 종료 B: 55%; 구배 시간 (분): 10; 100% B 유지 시간 (분): 3; 유량 (ml/분): 25)에 의해 정제하여 화합물 203 (129.8 mg, 47%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B38
화합물 202 의 제조
HCl/CH3OH (4 M, 10 mL) 중 중간체 349 (350 mg, 0.734 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NH3.H2O (10 mL)를 이용하여 pH > 7까지 염기성화하였다. 상기 용액을 물 (100 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에 의해 농축시켜 조 생성물을 갈색 고형물로서 제공하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 202 (149 mg, 46%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B39
화합물 219 의 제조
N2 하에 0℃에서 DCM (11 mL) 중 중간체 422 (600 mg, 0.80 mmol)의 용액에 TFA (12 mL, 163 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 H2O (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물 (30 ml)에 용해시키고, pH를 8까지 조정하고, 그 후 여과시켰다. 고형물을 수집하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 219 (326 mg, 86.5%의 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B40
화합물 220 의 제조
N2 하에 0℃에서 DCM (10 mL) 중 중간체 424 (1 g, 1.20 mmol)의 용액에 TFA (10 mL, 135 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 H 2 O (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 MeOH (10 ml)에 용해시키고, pH를 8까지 조정하고, 그 후 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 HPLC 컬럼 ( 듀라쉘(DuraShell) 150 x 25 mm, 5 μm; 조건: A: 물 (0.05% NH4OH v/v), B: MeOH; 처음에: A (60%) 및 B (40%), 마지막에: A (30%) 및 B (70%); 구배 시간 (분) 10; 100% B 유지 시간 (분) 3; 유량 (ml/min) 25)에 의해 정제하여 화합물 220 (106 mg, 19%의 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 B42
화합물 221 의 제조
메탄올 (3 ml) 중 중간체 426 (150 mg, 0.123 mmol, ) 및 탄산칼륨 (51 mg, 0.369 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 고형물로서 얻었다. 이 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x 30 mm, 5 μm, 조건; A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)) -B: ACN, 시작 : B 13%, 종료: B 43%, 구배 시간 (분): 10, 100% B 유지 시간 (분): 3, 유량 (ml/분): 25). 합한 용매를 증발시켜 화합물 221 (39 mg)을 백색 고형물로서 제공하였다.
C. 화합물의 전환
실시예 C1
화합물 217 의 제조
10/1의 비의 디옥산/ H2O (30 mL) 중 화합물 2 (1.6 g, 2.88 mmol, 1.0 eq,) , 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.72 g, 5.76 mmol, 2.0 eq) 및 K2CO3 (0.796 g, 5.76 mmol, 2.0 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (210 mg, 0.288 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 고형물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 물 (30 ml)로 미분화하고, DCM (30 ml)을 첨가하였다. 고형물이 상기 반응물로부터 침전되어 나왔다. 생성된 고형물을 여과시켜 조 생성물을 제공하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배: 20/1/0에서 0/20/1까지의 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트/ MeOH). 생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 생성물을 고형물로서 제공하였다. 생성물을 분취용 HPLC (HPLC 조건: A: 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v))- B: ACN; 컬럼: 제미니 150 x 25mm, 5 μm; 시작 B: 15%, 종료 B: 45%)에 의해 정제하여 화합물 217 (300 mg, 0.73 mmol, 25%의 수율,)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 C2
화합물 212 의 제조
실온에서 디옥산 (40 ml) 및 H2O (10 ml) 중 화합물 2 (1 g, 1.8 mmol)의 용액에 포타슘 이소프로페닐트리플루오로보레이트 (319 mg, 2.16 mmol) 및 K3PO4 (764 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (58 mg, 0.09 mmol)를 질소 분위기 하에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다.
이 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (구배 용출: CH3CN 중 0.05% NH3.H2O / H2O 중 0.05% NH3.H2O; 컬럼: 듀라쉘 150 x 25mm, 5 μm). 합한 용매를 증발시켜 요망되는 생성물을 생성물의 백색 고형물로서 제공하였다 (300 mg, 수율: 35%). 100 mg의 생성물을 SFC 분리에 의해 정제하였다 (AD (250mm x 30 mm, 10 μm)). 합한 용매를 진공 하에 증발시켜 요망되는 생성물을 화합물 212 (71.9 mg)의 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 C3
화합물 213 의 제조
Pd/C (20 mg)를 MeOH (20 ml) 중 화합물 253 (200 mg, 0.429 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2 분위기 하에 25℃에서 24시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이것을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (구배 용출: CH3CN 중 0.05% NH3.H2O / H2O 중 0.05% NH3.H2O; 컬럼: 워터스 엑스브리지 프렙 OBD C18 150 x 30 mm, 5 mm). 합한 용매를 증발시켜 화합물 213 을 백색 고형물로서 제공하였다 (132 mg, 수율: 73%).
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 213 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다 (표 47).
[표 47]
분석
NMR
다수의 화합물에 있어서, 1H NMR 스펙트럼은 360 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) DPX-360, 600 MHz에서 작동하는 브루커 아반스(Avance) 600, 400 MHz에서 작동하는 브루커 아반스 400, 또는 400 MHz에서 작동하는 바리안(Varian) 400MR 분광계에서 기록되었다. 용매로서 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl3), 메탄올-d 4 또는 DMSO-d 6 (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 술폭시드)을 사용하였다. 화학적 이동(δ)을 내부 표준물로 사용한 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 기록한다.
화합물 217: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 4.21 - 4.34 (m, 3 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 4.50 (q, J=5.7 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.17 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.01 (br s, 2 H) 7.27 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.05 (br s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
화합물 218: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.14 - 4.34 (m, 4 H) 4.48 (q, J=5.7 Hz, 1 H) 5.36 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.33 (br s, 2 H) 6.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.02 (br s, 2 H) 7.35 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
화합물 74: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.24 - 0.27 (m, 2 H) 0.45 - 0.48 (m, 2 H) 1.08 - 1.14 (m, 1 H) 1.52 (dt, J=12.4, 10.3 Hz, 1 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.96 (ddt, J=13.0, 9.3, 6.4, 6.4 Hz, 1 H) 2.25 (dt, J=12.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 3.26 (dd, J=6.5, 5.6 Hz, 2 H) 3.75 (q, J=4.9 Hz, 1 H) 4.21 (dt, J=7.6, 6.2 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 4.81 (dt, J=10.5, 8.0 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.91 (br s, 2 H) 6.99 - 7.03 (m, 2 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
화합물 129: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53 (dt, J=12.3, 10.2 Hz, 1 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.25 (dt, J=12.4, 7.9 Hz, 1 H) 2.78 - 2.93 (m, 2 H) 3.76 (q, J=5.0 Hz, 1 H) 4.21 (q, J=5.9 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.55 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 6.95 (br s, 2 H) 7.27 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
화합물 130: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.22 - 4.39 (m, 3 H) 4.59 (q, J=5.0 Hz, 1 H) 5.49 (br d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.64 (m, J=9.0 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H).
화합물 176: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.65 - 2.83 (m, 2 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.69 (d, J=4.8 Hz, 3 H) 4.53 - 4.61 (m, 1 H) 5.05 - 5.11 (m, 1 H) 5.51 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 5.70 - 5.81 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.73 (br q, J=5.0 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.17 (br s, 1 H) 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 9.43 (s, 1 H).
화합물 80: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.50 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.75 (m, 1 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 1.96 (ddt, J=13.0, 9.0, 6.5, 6.5 Hz, 1 H) 2.25 (dt, J=12.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 3.76 (br t, J=4.7 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=7.6, 6.0 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 4.80 (dt, J=10.5, 7.9 Hz, 1 H) 6.50 (br s, 2 H) 6.59 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.07 (br s, 2 H) 7.12 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H).
화합물 185: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.96 (br d, J=3.5 Hz, 3 H) 4.16 - 4.36 (m, 4 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 5.38 (br d, J=5.3 Hz, 1 H) 5.47 (br d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 6.70 (br d, J=9.3 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.05 - 7.23 (m, 3 H) 7.37 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.63 (br d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
화합물 75: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 1 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.5, 7.9 Hz, 1 H) 2.63 - 2.83 (m, 2 H) 3.72 - 3.89 (m, 3 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.84 (m, 1 H) 6.22 (tt, J=56.7, 4.1 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (br s, 2 H) 7.09 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
화합물 81: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 - 1.60 (m, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 1 H) 1.81 - 2.00 (m, 2 H) 2.24 (dt, J=12.7, 7.8 Hz, 1 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.62 (br d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.71 - 4.87 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.65 (br s, 2 H) 6.90 (br s, 2 H) 7.12 (br d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
화합물 151: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.45 - 1.57 (m, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 - 2.01 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.4, 7.9 Hz, 1 H) 2.65 - 2.82 (m, 2 H) 3.75 (q, J=4.8 Hz, 1 H) 4.20 (dt, J=7.6, 6.2 Hz, 1 H) 4.26 - 4.39 (m, 2 H) 4.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.73 - 4.87 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (br s, 2 H) 7.12 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.54 (br t, J=6.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
화합물 152: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.39 - 0.62 (m, 2 H) 0.67 - 0.84 (m, 2 H) 1.46 - 1.62 (m, 1 H) 1.64 - 1.78 (m, 1 H) 1.82 - 2.02 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.6, 8.0 Hz, 1 H) 2.63 - 2.83 (m, 3 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.75 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.90 (br s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.13 (br d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.37 (br s, 1 H) 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
화합물 146: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 - 1.63 (m, 5 H) 1.65 - 1.75 (m, 3 H) 1.82 - 2.04 (m, 4 H) 2.25 (dt, J=12.5, 7.9 Hz, 1 H) 2.63 - 2.80 (m, 2 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 1 H) 4.33 (dq, J=13.6, 6.7 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.76 - 6.97 (m, 3 H) 7.01 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
화합물 76: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 - 1.57 (m, 1 H) 1.62 - 1.76 (m, 1 H) 1.79 - 2.01 (m, 2 H) 2.18 - 2.29 (m, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 1 H) 4.63 (br d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.42 (br s, 2 H) 6.54 (br d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.69 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.92 (br s, 2 H) 7.05 (br d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.26 (br d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.28 (br s, 1 H) 7.54 (br d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H).
화합물 121: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.69 - 1.82 (m, 1 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 2.63 - 2.81 (m, 2 H) 2.88 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 4.73 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 1 H) 7.03 (br dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.77 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
화합물 113: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.58 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.25 (dt, J=12.5, 8.1 Hz, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.75 - 2.90 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.20 (br dd, J=14.1, 6.2 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.92 (br s, 2 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.07 (br s, 1 H) 8.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
OR (선광도(optical rotation))
선광도를 소듐 램프 (사용되는 광의 파장은 589 nm (소듐 D 라인)임)를 갖춘 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계에서 측정하였다. (‘T’는 온도를 의미함).
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)을 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물을 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M+H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자 (Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 일반적으로 사용된 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를, "MSD"는 질량 선택적 검출기를, "RT"는 실온을, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를, "HSS"는 고강도 실리카를, "Q-Tof"는 사중극자 비행시간 질량 분광계를, "CLND"는 화학발광 질소 검출기를, "ELSD"는 증발 광 스캐닝 검출기를 의미한다.
실험 절차: 시험관 내 분석법 (분석법 1a 및 1b)
시약. PRMT5-MEP50 효소를 찰스 리버(Charles River) (아르헨타(Argenta))로부터 구매하였다. 효소 복합체를 2가지 바큘로바이러스(baculovirus)로 동시에 감염시킨 곤충 세포 (Sf9)에서 생성하였다. 하나의 바이러스는 N-말단에 Flag-태그를 갖는 전장 인간 PRMT5를 발현하며, 두 번째 바이러스는 N-말단에 His6-TEV 절단부를 갖는 전장 MEP50을 발현한다. 단백질을 항-Flag (M2) 비드 (3xFLAG 펩티드로 용출시키며, 이어서 His-셀렉트(Select)를 0.5 M 이미다졸로 용출시킴)를 이용하여 친화성 정제하였다. 그 후, 용출된 단백질을 20% 글리세롤 및 3 mM 디티오트레이톨 (DTT)을 함유하는 트리스-완충 염수 (TBS) (pH 8.0)에 대하여 투석시켰다.
이. 콜라이(E. coli)에서 발현시킨 전장 비태그 인간 재조합 히스톤 H2A (잔기 1 내지 130, 젠뱅크(Genbank) 등록 번호 NM_021052, MW = 14.1 kDa)를 리액션 바이올로지 코포레이션(Reaction Biology Corporation) (카탈로그 번호 HMT-11-146)으로부터 구매하였다. 반응 완충액을 제조하거나 반응을 중단시키는 데 사용되는 시약을 구매하였다 (트리스 염기 (시그마(Sigma) 카탈로그 번호 T-1503), NaCl (시그마 카탈로그 번호 RGF-3270), MgCl2 (시그마 카탈로그 번호 M0250), DTT (인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 15508-013) 및 포름산 (라이델 데하엔(Riedel deHaen), 카탈로그 번호 33015)을 포함함).
고 처리량 질량 분광계 분석 PRMT5는 공동 기질(co-substrate)인 S-아데노실-L-메티오닌 (AdoMet, SAM)을 이용하여 단백질 내에서의 아르기닌 잔기의 구아니딘 기 상의 말단 질소 원자들의 순차적인 메틸화를 촉매하여 모노-메틸 (MMA), 대칭형 디메틸 아르기닌 (sDMA) 및 S-아데노실-L-호모시스테인 (AdoHcy, SAH)을 형성한다. 상기 효소 활성은 고 처리량 질량 분광법 (Sciex 4000 시리즈 QTrap® 트리플-쿼드(triple-quad) MS/MS와 커플링된 애질런트 래피드파이어(Agilent Rapidfire) 300 시스템)을 이용하여 생성물인 SAH의 형성을 추적함으로써 결정하였다. 반응 완충액은 20 mM Tris-HCl, pH 8.5, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2 및 1 mM DTT였다. 반응 활성을 1% 포름산 (최종 농도)을 이용하여 중단시켰다.
저해 연구. 디메틸 술폭시드 (DMSO)에서 1:2로 연속 희석함으로써 각각의 화합물에 대하여 제조한 11개의 지점의 투약 시리즈를 이용하여 IC50 연구를 수행하였으며, 이때 지점 12는 DMSO 대조구였다. 먼저 화합물을 플레이트에 스포팅하고(spotted), 이어서 2 μM SAM 및 0.6 μM H2A (히스톤 H2A) 용액 혼합물을 첨가하였다. 동일 부피의 효소 용액을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 반응물의 최종 농도는 1 μM SAM, 0.3 μM H2A 및 10 nM 효소 (분석법 1a) 또는 1.25 nM 효소 (분석법 1b)이다. 상기 반응물을 30 ˚C에서 60분 동안 (10 nM 효소를 사용할 때) 및 120분 동안 (1.25 nM 효소를 사용할 때) 인큐베이션하였다. 후속적으로, 포름산을 1%의 최종 농도까지 첨가함으로써 상기 반응물을 켄칭하였다. 화합물의 존재 하에서의 SAH 형성의 저해를 저해제 농도의 함수로서 비저해 반응에 대한 대조구의 백분율로서 계산하였다. 데이터를 다음과 같이 피팅하였다:
Y = 최저 + (최고- 최저)/(1+10^((log IC50 -X)*h))
여기서, IC50은 50% 저해율에서의 저해제 농도 (X와 동일한 단위)이며, h는 힐 기울기(Hill slope)이다. Y는 저해율 (%)이며, X는 화합물 농도의 로그이다. 최저 및 최고는 Y와 동일한 단위의 평탄역이다.
실험 절차: PD 분석 (분석법 2)
시약
A549 세포 (ATCC, 카탈로그 번호 CCL-185)를 10% 송아지 태아 혈청 (FCS) (하이클론(HyClone)TM, 카탈로그 번호 SV30160.03), 100 mM 피루브산나트륨 (시그마, 카탈로그 번호S8636), 200 mM L-글루타민 (시그마, 카탈로그 번호 G7513) 및 50 mg/mL 겐타마이신 (깁코(Gibco), 카탈로그 번호 15750-037)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (시그마 카탈로그 번호 D5796)에서 배양하였다.
완충제에 사용한 시약을 구매하였다: Ca/Mg를 포함하지 않는 둘베코 인산염 완충 염수 (DPBS) (시그마, 카탈로그 번호 D8537), 인산염 완충 염수 (PBS) 10X (로슈, 카탈로그 번호11 666 789 001), 10% 포르말린 용액 (시그마, HT50-1-128-4L), 메탄올 100% (시그마, 카탈로그 번호 32213-2.5L), 트리톤(Triton) X-100 (아크로스(Acros), 카탈로그 번호 215680010), 소 혈청 알부민 (BSA) (시그마, 카탈로그 번호 A2153), 알렉사 플루오르(Alexa fluor) 488 염소 항-토끼 항체 (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 카탈로그 번호 A11034), HCS 셀마스크 딥 레드 스테인(CellMask Deep Red Stain) (라이프 테크놀로지즈, 카탈로그 번호 H32721), 훽스트 스테인(Hoechst Stain) (라이프 테크놀로지즈, 카탈로그 번호 33258), 항-디메틸-아르기닌, sym (SYM10) 항체 (밀리포어(Millipore), 07-412).
면역조직화학적 절차
세포를 384웰 블랙 마이크로플레이트(black μplate) 투명 바닥 (퍼킨 엘머)에 400개의 세포/40 μL/웰로 도말하고, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 각각의 화합물에 있어서 10 μM로부터 1 pM까지의 범위의 9개의 지점의 투약 시리즈를 이용하여 IC50 연구를 수행하였다. 세포 배양에서 화합물들의 각각의 희석물 80 nL를 랩사이트(Labcyte) POD 810 (랩사이트)을 이용하여 첨가하여 0.2%의 최종 DMSO 농도에 도달하게 하였다. 37℃ 및 5% CO2에서의 48시간의 인큐베이션 기간 후, 세포를 10% 포르말린 용액에서 실온에서 15분 동안, 그리고 빙냉 메탄올에서 20분 동안 고정하고, 그 후 상기 세포를 DPBS에서 3회 세척하였다. 후속적으로, 세포를 차단 완충액 (PBS + 1% BSA 및 0.5% 트리톤 X-100)에서 1시간 동안 차단하고, 차단 완충액에서 1/2000으로 희석시킨 SYM10 항체와 함께 4℃에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 세포를 세척 완충액 (PBS + 0.1% 트리톤 X-100)으로 3회 세척하고, 차단 완충액에서 1/200으로 희석시킨 알렉사 플루오르(Alexa fluor) 488 염소 항-토끼 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 후속적으로, 이를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 훽스트 스테인의 1/5000 희석물 및 HCS 셀마스크 딥 레드 스테인의 1/5000 희석물을 함유하는 PBS와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. PBS를 이용한 최종 세척 후, 하기 세팅 (nm 단위의 값)을 이용하여, 오페라(Opera)® 시스템 (퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈(Perkin Elmer Life Sciences))의 10xW 렌즈를 사용하여 플레이트를 영상화하였다:
분석:
화합물의 존재 하에서의 핵 대칭 아르기닌 디메틸화의 저해 (% 효과)를 “중간 핵 SYM10 강도” / “중간 세포질 SYM10 강도”로서 계산하였으며, 이는 하기 등식으로 정규화하였다:
상기 등식에서, 하기 변수명을 사용한다:
상기 등식에서, 하기 콘트롤을 정규화에 사용하였다:
저 콘트롤: 대칭적으로 디메틸화된 아르기닌의 최소 수준 (세포를 10 μM의 기준 화합물로 처리함).
고 콘트롤: 대칭적으로 디메틸화된 아르기닌의 최고 수준 (DMSO 처리된 세포).
IC50 및 pIC50 (-logIC50) 값을 적절한 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
하기 표에서 pIC50 값은 평균값이다 (Co. No.는 화합물 번호를 의미하며; n.d.는 결정되지 않음을 의미함).
조성물 실시예
이들 실시예 전체에 걸쳐 사용된 “활성 성분(Active ingredient)” (a.i.)은 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물; 특히, 예시된 화합물들 중 어느 하나에 관련된다.
본 발명의 제형에 대한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분
5 내지 50 mg
인산이칼슘
20 mg
락토스
30 mg
활석
10 mg
스테아르산마그네슘
5 mg
감자 전분
200 mg이 되게 하는 양
2. 현탁액
수성 현탁액은 1 ml 당 활성 성분 1 내지 5 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg, 벤조산나트륨 1 mg, 소르비톨 500 mg 및 1 ml이 되게 하는 물을 함유하도록 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사액
비경구용 조성물은 1.5% (중량/부피) 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 제조한다.
4. 연고
활성 성분
5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올
3 g
라놀린
5 g
화이트 석유
15 g
물
100 g이 되게 하는 양
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
[화학식 I]
여기서,
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y는 -O-, -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
Y가 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내면, Z는 또한 -O- 또는 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1-4알킬, 또는 -OH, -O-C1-4알킬, R12, -NH2, -NH-C1-4알킬, 및
-N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R12는 1개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 원자를 포함하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리를 나타내며; 상기 4원, 5원, 6원 또는 7원 복소환식 고리는 고리 질소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -NH-C3- 6시클로알킬, -N(C3- 6시클로알킬)2, C2- 6알케닐, 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10c 및 R10d는 각각 독립적으로 C3- 6시클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6시클로알킬, R13 및 R14로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리를 나타내며;
상기 4원 내지 7원 단환식 방향족 고리 또는 6원 내지 11원 이환식 융합 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내고;
Het는 하기 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5):
로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2-4알케닐, C3- 6시클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6시클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3은 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4는 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9는 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나; 또는
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나; 또는
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나; 또는
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내되,
단,
하기 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물은 제외된다:
.
- 제1항에 있어서,
Ar은 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며, 여기서, 선택적으로 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het는 하기 (a-1), (a-2) 및 (a-3):
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7b는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q3은 N 또는 CR6c를 나타내고;
Q4는 N 또는 CR6d를 나타내되;
단, Q3 및 Q4 중 최대 하나는 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e 및 R6f는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는 화합물. - 제1항에 있어서,
Ar은 2개의 융합 6원 고리로 이루어진 10원 이환식 방향족 고리 시스템을 나타내며,
여기서, 고리 B의 적어도 1개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되고,
여기서, 선택적으로, 고리 A 또는 고리 B의 1개의 추가의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되되, 단, 질소 원자가 2개의 융합 탄소 원자 중 1개를 대체할 때, 카르보닐 기가 상기 이환식 방향족 고리 시스템에 존재하고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, -NHR10d, -NR10cR10d, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, -C(=O)-O-C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, -O-C3- 6시클로알킬, -NH-C3- 6시클로알킬, -N(C3- 6시클로알킬)2, C2- 6알케닐, 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1-4알킬, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물. - 제1항에 있어서,
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -O-를 나타내고; Z는 -X-CR5aR5b-를 나타내고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고; R11은 수소를 나타내고;
Ar은를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -N(C1- 4알킬)2, 시아노, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 1개의 -NR10aR10b로 선택적으로 치환되는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Het는 (a-1)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내는 화합물. - 제1항에 있어서,
R1은 수소를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Y는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -X-CR5aR5b- 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내면, Z는 또한 -CR5aR5b-X-를 나타낼 수 있고;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타내고;
X는 -O-를 나타내고;
Ar은(여기서, Ar은 α로 표시되는 위치에서 -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -NHR10d로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되지만;
단, Ar은 α 또는 β로 표시되는 위치들 중 적어도 하나에서 치환됨)를 나타내고;
R10d는 C3- 6시클로알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 또는 1개의 C3- 6시클로알킬 치환체로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Het는 (a-1) 및 (a-4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내고;
R3a 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d 및 R4f는 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
Q8은 CR6g를 나타내고;
Q9는 CR6h를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내고;
R6a, R6b, R6g, 및 R6h는 수소를 나타내는 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 수소를 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 및 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -O-를 나타내는 화합물.
- 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Het는 화학식 (a-1)의 이환식 방향족 복소환식 고리 시스템을 나타내는 화합물.
- 제8항에 있어서,
R3a는 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b는 수소를 나타내는 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
Ar은
(여기서, Ar은 β로 표시되는 위치에서 할로 치환체로 치환됨)를 나타내는 화합물. - 제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
- 혈액 질환, 대사 장애, 자가 면역 질환, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부 및 폐 손상으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
- 제13항에 있어서, 질환 또는 병태는 자가 면역 질환, 암, 염증성 질환 또는 신경퇴행성 질환인 화합물.
- 제14항에 있어서, 질환 또는 병태는 암인 화합물.
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