ES2901972T3 - Análogos novedosos de nucleósidos sustituidos en el anillo aromático bicíclico 6-6 para su uso como inhibidores de PRMT5 - Google Patents

Análogos novedosos de nucleósidos sustituidos en el anillo aromático bicíclico 6-6 para su uso como inhibidores de PRMT5 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4); R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4); Y representa -CH2- o -CF2-; Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O- o -CR5aR5b-X-; R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; X representa -O-, -S- o -NR11-; R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros y contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular; Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados, **(Ver fórmula)** donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico; Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -O-(cicloalquilo C3-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquilo C3-6)2, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b; R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R13; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y - O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente 0 a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14; R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1- 4; p representa 1 o 2; R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo; Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a- 1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5): **(Ver fórmula)** R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4); R7a representa hidrógeno; R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4; R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4; R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; Q1 representa N o CR6a; Q2 representa N o CR6b; Q3 representa N o CR6c; Q4 representa N o CR6d; siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N; Q8 representa N o CR6g; Q9 representa N o CR6h; Q10 representa N o CR6i; Q11 representa N o CR6j; Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N; R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo; R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos novedosos de nucleósidos sustituidos en el anillo aromático bicíclico 6-6 para su uso como inhibidores de PRMT5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a análogos novedosos de nucleósidos sustituidos en el anillo aromático bicíclico 6­ 6 útiles como inhibidores de PRMT5. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo, así como también al uso de dichos compuestos como un medicamento.
Antecedentes de la invención
PRMT5, también descrito como Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen o Dart5, es una de las principales metiltransferasas responsable de la monometilación y dimetilación simétrica de las argininas. La metilación postraduccional de la arginina en las proteínas de tipo histona y no histona parece ser clave en diversos procesos biológicos, como la organización del genoma, transcripción, diferenciación, la función del complejo de corte y empalme, transducción de señales y regulación de la evolución del ciclo celular, células madre y destino de los linfocitos T [Stopa, N. et al, Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): págs. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015. 6: pág. 6758]. La PRMT5 de metazoos forma un complejo funcional con la proteína metilosoma 50 (MEP50) también denominada Wdr77, coactivador p44 del receptor androgénico y Valois. Tanto un nivel elevado de PRMT5-MEP50 como su acumulación citoplasmática están implicados en la tumorogénesis cancerosa y recientemente se han correlacionado con un desenlace clínico no deseable [Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. 8: pág. 201]. Los experimentos de recuperación celular que se centran tanto en la función catalítica y de andamiaje del complejo PRMT5-MEP50, junto con estudios enzimológicos exhaustivos han corroborado la relación oncogénica entre el nivel proteico, la ubicación y la función enzimática [Gu, Z. et al., Biochem J, 2012. 446(2): págs. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011.585(13): págs. 2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): págs. 432-7]. Esta correlación convierte a PRMT5 en una diana farmacológica de pequeño peso molecular esencial contra el cáncer y otras enfermedades [Stopa, N. et al, Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): págs. 2041-59].
PRMT5 es un miembro de la subfamilia de PRMT de tipo II que utiliza S-adenosilmetionina (SAM) para generar arginina dimetilada simétrica en los sustratos proteicos de tipo histona y no histona y S-adenosilhomocisteína (SAH). La estructura cristalina del complejo heterooctamérico humano (PRMT5)4(MEP50)4 cocristalizado con SAH y un sustrato peptídico de tipo histona h4 ilustró el mecanismo de metilación y reconocimiento del sustrato [Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(44): págs. 17960-5]. La regulación de la actividad de PRMT5 tiene lugar mediante un amplio número de diferentes compañeros de unión, la inteferencia de la modificación postraduccional, miARN y ubicación subcelular.
La metilación de las histonas H2A y H4 en Arg3 y de la histona H3 en Arg8 regula la organización de la cromatina para una represión específica de los transcritos génicos que participan en la diferenciación, transformación, evolución del ciclo celular y supresión tumoral [Karkhanis, V. et al, Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): págs. 633­ 41]. Además, la metilación mediada por PRMT5 de la histona H4 en Arg3 podría reclutar la ADN-metiltransferasa DNMT3A con el fin de acoplar la histona y metilación del ADN para un silenciamiento a largo plazo [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Bioi, 2009. 16(3): págs. 304-11].
La metilación de sustratos que no son histonas puede tener lugar tanto en el citoplasma como en el núcleo dependiendo de la ubicación celular de PRMT5. La metilación de las proteínas Sm D1 y D3, que se requieren para el ensamblaje del complejo nuclear de corte y empalme, tiene lugar en el citoplasma como parte del "metilosoma" que contiene PRMT5 [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): pág. 8289-300]. La inactivación génica condicional de PRMT5 en células madre neurales de ratón ha proporcionado evidencia adicional de la participación de PRMT5 en el corte y empalme. Las células que carecen de PRMT5 mostraron una retención selectiva de intrones y la omisión de exones con sitios donantes en 5' débiles [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013. 27(17): pág.
1903-16].
Además de una función en el corte y empalme, PRMT5 influencia rutas que participan en el destino celular y la homeostasis mediante la metilación directa de nódulos de señalización claves como p53 [Jansson, M. et al, Nat Cell Bioi, 2008. 10(12): págs. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al, Nat Cell Biol, 2011. 13(2): págs. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011.4(190): pág. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014. 26(12): págs. 2940-50], NF k B [Wei, H. et al, Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): pág. 13516-21].
Ya que PRMT5 es una de las principales metiltransferasas sim-Arg y participa en una multitud de procesos celulares, parece ser que un aumento de la expresión proteica es un factor importante en su tumorogenicidad. Resulta interesante la aparente regulación de la traducción de PRMT5 en el linfoma de las células del manto (MCL, por sus siglas en inglés) por miARN. Aunque las células muestran menos ARNm y una velocidad de transcripción de PRMT5 menor que los linfocitos B normales, el nivel de PRMT5 y la metilación de H3R8 y H4R3 aumenta significativamente [Pal, S. et al., EMBO J, 2007. 26(15): pág. 3558-69]. La reexpresión de miARN que une a la región 3'UTR de PRMT5 disminuye el nivel proteico de p RmT5 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): pág.
6262-77]. Sorprendentemente, se ha detectado un ARN antisentido prmt5 en el gen prmt5 humano que refuerza la hipótesis de una regulación translacional específica más que un nivel de expresión de ARNm elevado [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): pág. 2041 -59].
Aunque se considera PRMT5 como una diana clínica relevante, hasta la fecha se han publicado muy pocos inhibidores PRMT5 de selectivos. Muy recientemente, se ha descrito un inhibidor novedoso de PRMT5 con una potencia subnanomolar (EPZ015666) con actividad antitumoral en múltiples modelos de xenoinjerto de MCL como la primera sonda química adecuada para la validación adicional de la función y biología de PRMT5 en el cáncer [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): pág. 432-7].
Un desarrollo adicional de moléculas de bajo peso molecular que inhiben específicamente PRMT5 puede que conduzca a estrategias quimioterápicas novedosas para el cáncer.
El documento WO2014100695A1 divulga compuestos útiles para inhibir la actividad de PRMT5; también se describen métodos para utilizar los compuestos para tratar trastornos mediados por PRMT5.
El documento WO2014100730A1 divulga inhibidores de PRMT5 que contienen una dihidro- o tetrahidroisoquinolina y sus usos.
Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: págs. 293-297, describe la síntesis de una serie de análogos del producto natural sinefungina y la capacidad de estos análogos para inhibir EHMT1 y EHMT2.
El documento WO2003070739 divulga agonistas parciales y totales de los receptores de adenosina A1, su preparación y su uso terapéutico.
El documento WO2012082436 divulga compuestos y composiciones como moduladores de metiltransferasas de histonas y para tratar enfermedades influenciadas por la modulación de la actividad metiltransferasa de histonas. El documento WO2014100719 divulga inhibidores de PRMT5 y sus usos.
El documento WO03074083 divulga terapias combinadas que aniquilan de manera selectiva células deficientes en la metiltioadenosina-fosforilasa. En él se describen análogos de MTA como agentes que neutralizan la toxicidad. Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: págs. 2829-2833, describe el diseño, síntesis y evaluación biológica de sustratos de la 5'-desoxi-5'-metiltioadenosina-fosforilasa (MTAP).
El documento WO2012075500 divulga moduladores de tipo 7-deazapurina de la metiltransferasa de histonas. El documento WO2014035140 divulga compuestos y composiciones para modular la actividad metiltransferasa de histonas.
El documento WO2015200680 describe inhibidores de PRMT5 y sus usos.
Así pues, claramente se necesitan inhibidores novedosos de PRMT5 para abrir de esta manera nuevas vías para el tratamiento o la prevención del cáncer, tal como, p. ej., el linfoma de las células del manto. Por consiguiente, proporcionar tales compuestos es un objeto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes y pueden tener mejores propiedades tales como, por ejemplo, una mejor potencia o una mejor farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) y biodisponibilidad oral, en comparación con los compuestos divulgados en la técnica anterior.
Compendio de la invención
Se ha observado que los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de PRMT5. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus composiciones pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades tales como un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de trombocitos, movilidad espermática, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000004_0001
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -O-(cicloalquilo C3-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquilo C3-6)2, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R13; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N;
dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1- 4;
p representa 1 o 2;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
Figure imgf000005_0001
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4; R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
Q8 representa N o CR6g;
Q9 representa N o CR6h;
Q10 representa N o CR6i;
Q11 representa N o CR6j;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a métodos para preparar compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Se observó que los compuestos de la presente invención inhibían PRMT5 por si solos o podían metabolizarse en una forma (más) activa in vivo (profármacos) y por lo tanto podían ser útiles para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades tales como un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de trombocitos, movilidad espermática, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares.
En vista de las propiedades farmacológicas mencionadas anteriormente de los compuestos de Fórmula (I) y de sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, se concluye que pueden ser adecuados para su uso como un medicamento.
En particular los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables pueden ser adecuados para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente, en particular el cáncer.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para inhibir PRMT5, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente, en particular el cáncer.
La presente invención se describirá más detalladamente más adelante. En los siguientes fragmentos, se definen más detalladamente aspectos diferentes de la invención. Cada aspecto definido de esta forma puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica señalada como preferida o beneficiosa puede combinarse con cualquier otra característica o características señaladas como preferidas o beneficiosas.
Descripción detallada
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.
Cuando cualquier variable ocurra más de una vez en cualquier componente o en cualquier fórmula (por ejemplo la Fórmula (I)), su definición en cada caso es independiente de su definición en todos los demás casos.
Siempre que se utilice el término "sustituido" en la presente invención, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto, se pretende que indique que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 3 hidrógenos, preferentemente 1 o 2 hidrógenos, más preferentemente 1 hidrógeno, del átomo o radical indicado en la expresión en la que se utiliza el término "sustituido" son reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal y que la sustitución genere un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente robusto para soportar un proceso de aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en forma de un agente terapéutico.
Cuando dos o más sustituyentes estén presentes en un resto, estos pueden, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto, reemplazar hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar átomos de hidrógeno en átomos diferentes en el resto.
El prefijo “Cx-y” (donde x e y son números enteros), tal como se emplea en la presente, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo C1-3 contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término "halo", como grupo o parte de un grupo, es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto.
La expresión "alquilo C1-4", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+1 donde n es un número comprendido entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo C1-4 pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en la presente. Cuando se utiliza en la presente un subíndice después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener.
Alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metiletilo, butilo y sus isómeros (p. ej., n-butilo, isobutilo y ferí-butilo) y similares.
El experto en la técnica comprenderá que la expresión "alcoxi C1-4" o "alquiloxi C1-4", como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical de Fórmula -ORc donde Rc es alquilo C1-4. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiloxi C1-4 adecuados incluyen metiloxi (también metoxi), etiloxi (también etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y ferf-butiloxi.
La expresión ''alquenilo C2-4", tal como se emplea en la presente como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono, tal como, sin carácter limitante, etenilo, propenilo, butenilo, 1-propen-2-ilo y similares. La expresión "alquenilo C2-6", tal como se emplea en la presente como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono, tal como, sin carácter limitante, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-propen-2-ilo, hexenilo y similares.
La expresión "cicloalquilo C3-6" tal como se emplea en la presente como un grupo o parte de un grupo representa radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen entre 3 y 6 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En caso de que Z sea -X-CR5aR5b-, se pretende que X esté unido a un Ar.
En caso de que Z sea -CR5c=CR5d-, se pretende que el átomo de C con el sustituyente R5c esté unido a Ar.
En caso de que Z sea -CR5eR5g-CR5fR5h-, se pretende que el átomo de C con los sustituyentes R5e y R5g esté unido a Ar.
En caso de que Z sea -CR5aR5b-X-, se pretende que el átomo de C con los sustituyentes R5a y R5b esté unido a Ar. El experto en la técnica comprenderá que el anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular (en la definición de R12) es particularmente un anillo saturado. Los ejemplos no limitantes de R12 son 1 -piperidinilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -morfolinilo, 1 -azetidinilo y similares.
Será evidente para el experto que, a menos que se indique lo contrario o sea obvio por el contexto, un sustituyente en un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos (como en la definición de R13) (los ejemplos no limitantes son pirrolilo, piridinilo, furanilo y similares), puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono anular o, cuando sea posible, en un átomo de nitrógeno anular (en cuyo caso, un hidrógeno en un átomo de nitrógeno podrá ser reemplazado por un sustituyente). Será evidente para el experto que lo mismo es aplicable al anillo aromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos (como en la definición de R13) (los ejemplos no limitantes son indolilo, quinolinilo y similares).
Un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos (como en la definición de R13), puede estar unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno anular disponible según sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Será evidente para el experto que lo mismo es aplicable al anillo aromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos (como en la definición de R13).
En caso de que un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados en el grupo Ar, un grupo carbonilo estará presente en dicho sistema anular aromático bicíclico según está ejemplificado por la estructura que se muestra a continuación:
Figure imgf000008_0001
que está sustituida opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las realizaciones. Es evidente que este ejemplo no es limitante.
Otros ejemplos no limitantes del grupo Ar son un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados, donde opcionalmente 1 o 2 átomos de carbono anulares son reemplazados por un átomo de nitrógeno, tal como se muestra a continuación:
Figure imgf000008_0002
donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
El experto en la técnica comprenderá que los 10 miembros del grupo Ar de 10 miembros (el sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros que está constituido por dos anillos de 6 miembros condensados, donde opcionalmente 1 o 2 átomos de carbono anulares han sido reemplazados por un átomo de nitrógeno), son 10 átomos de carbono, 9 átomos de carbono y 1 átomo de nitrógeno, u 8 átomos de carbono y 2 átomos de nitrógeno. Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Siempre que los sustituyentes se representen mediante la estructura química, ''---'' representa el enlace de unión al resto de la molécula de Fórmula (I). Las líneas dibujadas que van desde los sustituyentes hasta el interior de los sistemas anulares indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos anulares adecuados.
Figure imgf000008_0003
Por ejemplo, engloba cualquiera de los siguientes sistemas anulares:
Figure imgf000009_0001
El término "sujeto", tal como se emplea en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o ser humano), más preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se emplea en la presente, se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activo que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, la cual un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener y que incluye el alivio o anulación de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
Se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Se pretende que el término “tratamiento”, tal como se emplea en la presente, se refiera a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la evolución de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Se pretende que la expresión "compuestos de la (presente) invención", tal como se emplea en la presente, incluya los compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptable.
Algunos de los compuestos de Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. El término "tautómero" o la expresión "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que se pueden interconvertir a través de una barrera energética baja. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como las isomerizaciones de tipo ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones enlazantes.
Se pretende que tales formas, en la medida en que puedan existir, aunque no se indique explícitamente en la Fórmula (I) anterior, se incluyan en el alcance de la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente, cualquier fórmula química con enlaces que se muestren solo como líneas continuas y no como enlaces en forma de cuña continua o en forma de cuña discontinua, o que se indique de otro modo que tiene una configuración particular (p. ej., R, S) alrededor de uno o más átomos, contemplará cada estereoisómero o mezcla de dos o más estereoisómeros posible. Cuando no se especifique la esteroquímica de cualquier átomo quiral particular en las estructuras mostradas en la presente, entonces se contemplarán e incluirán como compuestos de la invención todos los estereoisómeros, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresión "compuesto de Fórmula (I)" incluya sus estereoisómeros y sus formas tautoméricas. Sin embargo, cuando la esteroquímica, tal como se ha mencionado en el párrafo anterior, se especifique mediante enlaces que se muestran como enlaces en forma de cuña continuos o en forma de cuña discontinuos, o se indique de otro modo que tiene una configuración particular (p. ej., R, S), entonces ese estereoisómero es el especificado y definido. Será evidente que esto también se aplica a los subgrupos de Fórmula (I).
Se deduce que un único compuesto, cuando sea posible, puede existir tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.
Las expresiones "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" se utilizan indistintamente anteriormente o en lo sucesivo en la presente.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, que es el resultado de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) queden incluidas en el alcance de la presente invención.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuración cis como en la trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas, siempre que sea químicamente posible.
Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas. Se especifica la configuración absoluta según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-), dependiendo de la dirección en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, aún más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y de la manera más preferida menos de un 1% de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, (R), esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, cis, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.
Para los usos terapéuticos, las sales de los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos son aquellos en los que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante la reacción de una forma de ácido libre o base libre con uno o más equivalentes de un ácido o una base adecuados, opcionalmente en un disolvente o en un medio donde la sal sea insoluble, con la posterior eliminación de dicho disolvente o dicho medio, utilizando técnicas estándar (p. ej., al vacío, mediante liofilización o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de sal por otro contraión, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprendan las formas salinas de adición de ácidos y bases atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos sean capaces de formar.
Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sales pueden convertirse en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.
Los compuestos de Fórmula (I) y los solvatos de estos que contengan un protón ácido también se pueden convertir en sus formas salinas de adición de amina o metal atóxicas tratándolos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.
Las formas salinas de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, W-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse en la forma ácida libre tratándola con ácido.
Para evitar cualquier duda, la expresión administración "parenteral" incluye todas las formas de administración que no son la administración oral, en particular la inyección intravenosa (IV), intramuscular (IM) y subcutánea (SC). El término "solvato" comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de Fórmula (I) sean capaces de formar, así como también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas formas son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención tal como se preparan en los procesos descritos a continuación pueden sintetizarse en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse uno del otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables conlleva la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
La presente invención también engloba los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que sean idénticos a aquellos mencionados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza (o el que se encuentra en la naturaleza de forma más abundante).
Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular tal como se especifica en la presente están contemplados en el alcance de los compuestos de la invención, ya sean los que tienen un origen natural como los que se han producido sintéticamente, ya sea con su abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los isótopos ilustrativos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona a partir del grupo constituido por 2H, 3H, 11C y 18F. Más preferentemente, el isótopo radioactivo es 2H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados queden incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (p. ej., aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en el compuesto y para ensayos de distribución del sustrato en los tejidos. Los isótopos de tritio (3H) y de carbono 14 (14C) son útiles porque se pueden preparar y detectar fácilmente. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semivida in vivo o menos requerimientos de dosificación) y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000012_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo 01 - 4 )2 , -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -O-(cicloalquilo C3-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquilo C3-6)2, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6 y R14;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
Figure imgf000012_0002
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4; R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
Q8 representa N o CR6g;
Q9 representa N o CR6h;
Q10 representa N o CR6i;
Q11 representa N o CR6j;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo ^ -4)2 ;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000013_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2 , -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -O-(cicloalquilo C3-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquilo C3-6)2, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R13; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N;
dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1- 4;
p representa 1 o 2;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
Figure imgf000014_0001
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
Q8 representa N o CR6g;
Q9 representa N o CR6h;
Q10 representa N o CR6i;
Q11 representa N o CR6j;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000015_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo 01 - 4 )2 , -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N;
dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1- 4;
p representa 1 o 2;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3):
Figure imgf000016_0001
R3a, R3b y R3c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, o -O-(alquilo C1-4); R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a, R4b y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-4, -NR9aR9b o alquilo Ci-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo ^ -4)2 ;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000017_0001
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3):
Figure imgf000018_0001
R3a, R3b y R3c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a, R4b y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros y contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000019_0001
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -O-(cicloalquilo C3-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquilo C3-6)2, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R13; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N;
dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1- 4;
p representa 1 o 2;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
Figure imgf000019_0002
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
Q8 representa N o CR6g;
Q9 representa N o CR6h;
Q10 representa N o CR6i;
Q11 representa N o CR6j;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000021_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo 01 - 4 )2 , -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -O-(cicloalquilo C3-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquilo C3-6)2, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R13; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N;
dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1- 4;
p representa 1 o 2;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
Figure imgf000021_0002
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
Q8 representa N o CR6g;
Q9 representa N o CR6h;
Q10 representa N o CR6i;
Q11 representa N o CR6j;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000023_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3);
R3a, R3b y R3c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a, R4b y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; X representa -O-, -S- o -N R 11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros y contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000024_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, -O-(cicloalquilo C3-6), -NH-(cicloalquilo C3-6), -N(cicloalquilo C3-6)2 , alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R13; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N;
dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1- 4;
p representa 1 o 2;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4); R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
en particular Q1 y Q2 representan CH;
R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF 2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000025_0001
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C 1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
en particular Q1 y Q2 representan CH;
R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000026_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-n H2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan alquilo C1- 4;
R10d representa cicloalquilo C3-6; R14; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6 y R14;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-4);
R3a, R3b, R3c y R3d representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e y R4f representan cada uno hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
Q8 representa CR6g;
Q9 representa CR6h;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g y R6h representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000027_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3);
R3a, R3b y R3c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a, R4b y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
Q3 representa CR6c;
Q4 representa CR6d;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- ;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000028_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3);
R3a, R3b y R3c representan -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a, R4b y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
Q3 representa CR6c;
Q4 representa CR6d;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4); en particular R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -CH2- ;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000029_0001
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-2);
R3a y R3c representan cada uno independientemente halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a, R6b, R6c y R6f representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4); en particular R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000030_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
R10d representa alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o
alquilo C1-4 sustituido con un cicloalquilo C3-6 ;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-2);
R3a y R3c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4 ;
R4a y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-4 ;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a, R6b, R6c y R6f representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4 ;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R1 y R2 representan hidrógeno;
(ii) Y representa -CH2-;
(iii) Z representa -CH 2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
(iv) R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
(v) X representa -O-;
(vi) R11 representa hidrógeno o alquilo C1-4 ;
(vii) Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, en particular un sustituyente, cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 ;
(viii) Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-2);
(ix) R3a y R3c representan cada uno independientemente halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
(x) R7a y R7b representan hidrógeno;
(xi) R4a y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-4 ;
(xii) Q1 representa CR6a;
(xiii) Q2 representa CR6b;
(xiv) R6a, R6b, R6e y R6f representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000032_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -NHR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
siempre que, sin embargo, Ar esté sustituido en al menos una de las posiciones indicadas con a o p;
R10d representa cicloalquilo C3-6 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6 ;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-4);
R3a y R3d representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, o -O-(alquilo C1-4); R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4 ;
R4a, R4d y R4f representan cada uno independientemente hidrógeno o halo;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
Q8 representa CR6g;
Q9 representa CR6h;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f;
R6a, R6b, R6g y R6h representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R1 y R2 representan hidrógeno;
(ii) Y representa -CH2-;
(iii) Z representa -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
(iv) R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
(v) X representa -O-;
(vi) Ar representa
Figure imgf000033_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -NHR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
siempre que, sin embargo, Ar esté sustituido en al menos una de las posiciones indicadas con a o p;
(vii) R10d representa cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
(viii) Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-4);
(ix) R3a y R3d representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, o -O-(alquilo C1-4); (x) R7a representa hidrógeno;
(xi) R7b representa hidrógeno o alquilo C1- 4;
(xii) R4a, R4d y R4f representan cada uno independientemente hidrógeno o halo;
(xiii) Q1 representa CR6a;
(xiv) Q2 representa CR6b;
(xv) Q8 representa CR6g;
(xvi) Q9 representa CR6h;
(xvii) Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f;
(xviii) R6a, R6b, R6g y R6h representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000033_0002
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -NHR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
siempre que, sin embargo, Ar esté sustituido en al menos una de las posiciones indicadas con a o p;
R10d representa cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno o halo;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2- ;
Z representa -X-CR5aR5b- o -CR5eR5g-CR5fR5h-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000034_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -NHR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
siempre que, sin embargo, Ar esté sustituido en al menos una de las posiciones indicadas con a o p;
R10d representa cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4, o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno o halo;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2- ;
Z representa -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000035_0001
donde Ar está sustituido en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -NHR10d;
R11 representa cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6 y R14;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa el sistema anular heterocíclico aromático bicíclico (a-1);
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o alquilo C1-4;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -C H 2- ;
Z representa -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000036_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con -NH2 ; y
donde Ar está sustituido en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
Het representa el sistema anular heterocíclico aromático bicíclico (a-1);
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o alquilo C1-4;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000036_0002
donde Ar está sustituido en la posición indicada con a con -NH2 ; y
donde Ar está sustituido en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
Het representa el sistema anular heterocíclico aromático bicíclico (a-1);
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o alquilo C1-4;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2- ;
Z representa -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-; Ar representa
Figure imgf000037_0001
Het representa el sistema anular heterocíclico aromático bicíclico (a-1);
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o alquilo C1-4;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -CH2- o -O-;
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH 2CH2-;
R5a y R5b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000038_0001
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -CR5eR5g-CR5fR5h-;
R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
Ar representa uno cualquiera de los siguientes sistemas anulares aromáticos bicíclicos de 10 miembros:
Figure imgf000039_0001
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes cicloalquilo C3-6;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa hidrógeno, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -CR5eR5g-CR5fR5h-;
R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000039_0002
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHR10d; R10d representa alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o
alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa hidrógeno, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4 ;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
(ii) Y representa -CH2-;
(iii) Z representa -CR5eR5g-CR5fR5h-;
(iv) R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
(v) Ar representa
Figure imgf000040_0001
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 , -NHR10d; (vi) R10d representa alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o
alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
(vii) Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
(viii) R3a representa hidrógeno, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
(ix) R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
(x) R4a representa hidrógeno;
(xi) Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
(xii) R6a y R6b representan hidrógeno.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
(ii) Y representa -CH2- o -O-;
(iii) Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
(iv) R5a y R5b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 ;
(v) X representa -O-, -S- o -NR11-;
(vi) R11 representa hidrógeno;
(vii) Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
(viii) R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 ;
(ix) Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
(x) R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
(xi) R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
(xii) R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4 ;
(xiii) R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 ;
(xiv) Q1 representa CR6a;
(xv) Q2 representa CR6b;
(xvi) R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
(xvii) R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -O-;
Z representa -X-CR5aR5b-;
R5a y R5b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 ;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000042_0001
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
(ii) Y representa -O-;
(iii) Z representa -X-CR5aR5b-;
(iv) R5a y R5b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
(v) X representa -O-, -S- o -NR11-;
(vi) R11 representa hidrógeno;
(vii) Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
(viii) R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
(ix) Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
(x) R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
(xi) R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
(xii) R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
(xiii) R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
(xiv) Q1 representa CR6a;
(xv) Q2 representa CR6b;
(xvi) R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
(xvii) R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -CH2- o -O-;
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000043_0001
en particular Ar representa
Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -O-;
Z representa -X-CR5aR5b-;
R5a y R5b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000044_0001
en particular Ar representa
Figure imgf000044_0002
Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
(ii) Y representa -O-;
(iii) Z representa -X-CR5aR5b-;
(iv) R5a y R5b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
(v) X representa -O-, -S- o -NR11-;
(vi) R11 representa hidrógeno;
(vii) Ar representa
Figure imgf000045_0001
en particular Ar representa
Figure imgf000046_0001
(viii) Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
(ix) R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
(x) Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
(xi) R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
(xii) R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
(xiii) R4a representa hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1-4;
(xiv) R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- 4;
(xv) Q1 representa CR6a;
(xvi) Q2 representa CR6b;
(xvii) R6a y R6b, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
(xviii) R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000046_0002
Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano y -CF3 ;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a y R6b representa hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa o -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- o -CH 2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000047_0001
Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano y -CF3 ;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a y R6b representa hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -O-; Z representa -X-CR5aR5b-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000048_0001
Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano y -CF3 ;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a y R6b representa hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -O-; Z representa -X-CR5aR5b-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000048_0002
Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano y -CF3 ;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a y R6b representa hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000049_0001
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a y R6b representa hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
Y representa -O-; Z representa -X-CR5aR5b-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
R11 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000049_0002
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a y R6b representa hidrógeno;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(i) R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
en particular, R1 y R2 representan hidrógeno;
(ii) Y representa -O-;
(iii) Z representa -X-CR5aR5b-;
(iv) R5a y R5b representan hidrógeno;
(v) X representa O;
(vi) R11 representa hidrógeno;
(vii) Ar representa
Figure imgf000050_0001
Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano y -CF3 ; en particular Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-
ha,
Figure imgf000050_0002
(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano y -CF3 ; más en particular, Ar representa ;
aún más en particular Ar representa
Figure imgf000050_0003
(ix) Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
(x) R3a representa -NR7aR7b;
(xi) R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
(xii) R4a representa hidrógeno;
(xiii) Q1 representa CR6a;
(xiv) Q2 representa CR6b;
(xv) R6a y R6b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R1 y R2 representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R1 representa -C(=O)-(alquilo C1-4); R2 representa -C(=O)-(alquilo C1-4).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R1 y R2 representan hidrógeno;
Het representa (a-1);
Q1 representa CH; Q2 representa CH; y
Ar representa
Figure imgf000051_0001
sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R1 y R2 representan hidrógeno;
Het representa (a-1);
Q1 representa CH; Q2 representa CH; y
Ar representa
Figure imgf000051_0002
donde Ar está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d;
R10c y R10d representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Y representa -O-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Y representa -CH 2- o -CF2-; en particular donde Y representa -CH 2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde como máximo uno de Q1 y Q2 representa N.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Q1 representa CR6a; y Q2 representa CR6b; en particular donde Q1 representa CH; y Q2 representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa (a-1); Q1 representa CR6a; y Q2 representa CR6b; en particular donde Q1 representa CH; y Q2 representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-4).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R1 and R2 representan hidrógeno; e Y representa -O-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-2).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-4).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de
las otras realizaciones, donde
R1 y R2 representan hidrógeno; Y representa -O-; y Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de
las otras realizaciones, donde Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros sustituido opcionalmente constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000053_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo
de nitrógeno; siempre que el átomo de nitrógeno no reemplace uno de los dos átomos de cabono condensados.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de
las otras realizaciones, donde Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de
las otras realizaciones, donde Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente de acuerdo con cualquiera de
las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de
las otras realizaciones, donde
R3a, R3c, R3b representan hidrógeno; y
R4a, R4c, R4b representan hidrógeno, halo, o alquilo C1-4; en particular R4a, R4c, R4b representan halo o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de
las otras realizaciones, donde
R3a, R3c, R3b, R3d y R3e representan hidrógeno; y
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f y R4g representan hidrógeno, halo o alquilo C1-4; en particular R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4g representan halo o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de
adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de
las otras realizaciones, donde
R3a, R3c, R3b representan hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4); en particular R3a, R3c, R3b representan halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R4a, R4c, R4b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de
las otras realizaciones, donde
R3a, R3c, R3b, R3d y R3e representan hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4); en particular R3a, R3c, R3b, R3d y R3e representan halo, -NR7aR7b, o -O-(alquilo C1-4);
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f y R4g representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R3a, R3c, R3b representan hidrógeno, cuando R4a, R4c, R4b no son hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R3a, R3c, R3b, R3d, R3e representan hidrógeno, cuando R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f, R4g no son hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R4a, R4c, R4b representan hidrógeno, cuando R3a, R3c, R3b no son hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f, R4g representan hidrógeno, cuando R3a, R3c, R3b, R3d, R3e no son hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000054_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000055_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo 01 - 4 )2 , -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 substituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
en particular, Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados con la siguiente estructura,
Figure imgf000055_0002
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando el átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
Figure imgf000055_0003
Será evidente que engloba cualquiera de los siguientes sistemas anulares:
Figure imgf000055_0004
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000056_0001
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000056_0002
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000057_0001
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000057_0002
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar es
donde Ar esta sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar no es
Figure imgf000058_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000058_0002
donde Ar está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, -NHR10d, -NR10cR10d.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000058_0003
donde Ar está sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHR10d, -NR10cR10d; y sustituido opcionalmente con un sustituyente halo;
R10c y R10d representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000058_0004
donde Ar está sustituido en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente halo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000058_0005
donde Ar está sustituido en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente halo;
R10c y R10d representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000059_0001
donde Ar está sustituido en la posición indicada por p con un sustituyente halo; en particular cloro o bromo; más en particular bromo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa (a-1); Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; y Ar representa
Figure imgf000059_0002
donde Ar está sustituido en la posición indicada con p con un sustituyente halo; en particular, cloro o bromo; más en particular, bromo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar está sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 , -NHR10d, -NR10cR10d; y donde Ar está sustituido opcionalmente con otro sustituyente seleccionado a partir de la lista de sustituyentes de Ar en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000059_0003
sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000059_0004
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
en particular, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), ciano, -CF3 , alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
más en particular, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo o -CF3 ;
más en particular, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes halo;
más en particular, sustituido con uno o dos sustituyentes halo;
aún más en particular, sustituido con un sustituyente halo;
aún más en particular todavía, sustituido con un sustituyente cloro.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000060_0001
sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000060_0002
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
en particular, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), ciano, -CF3 , alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
más en particular, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo o -CF3 ;
más en particular, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes halo;
más en particular, sustituido con uno o dos sustituyentes halo;
aún más en particular, sustituido con un sustituyente halo;
aún más en particular todavía, sustituido con un sustituyente cloro.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Het representa (a-1); y
Ar representa
Figure imgf000061_0001
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
en particular, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), ciano, -CF3 , alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
más en particular, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo o -CF3 ;
más en particular, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes halo;
más en particular, sustituido con uno o dos sustituyentes halo;
aún más en particular, sustituido con un sustituyente halo;
aún más en particular todavía, sustituido con un sustituyente cloro.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Het representa (a-1); y
Ar representa
halo
Figure imgf000061_0002
en particular, Ar representa
Figure imgf000061_0003
o
más en particular, Ar representa
Figure imgf000061_0004
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa
halo
Figure imgf000062_0001
en particular, Ar representa
Figure imgf000062_0002
o
más en particular, Ar representa
Figure imgf000062_0003
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R5b, R5g y R5h representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Q1 representa CR6a; y Q2 representa CR6b.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde X representa -O-;
Q1 representa CR6a; y Q2 representa CR6b.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde X representa -O-;
Q1 representa CH; y Q2 representa CRH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R5b, R5g y R5h representan hidrógeno;
Y representa -CH2- o -CF2-; en particular Y representa -CH2-; y
Het representa (a-1);
Q1 representa CR6a; y Q2 representa CR6b; en particular, donde Q1 representa CH; y Q2 representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R5b, R5g y R5h representan hidrógeno; Y representa -O-; y
Het representa (a-1);
Q1 representa CR6a; y Q2 representa CR6b; en particular, donde Q1 representa CH; y Q2 representa CH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Q2 representa CR6b.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Z representa -X-CR5aR5b-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Z representa -O-CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Z representa -X-CR5aR5b-; X representa -O-; y R5a y R5b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
X representa -O- o -NR11-; en particular, X representa -O-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R7a y R7b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa (a-1); R3a representa -NR7aR7b; y R7a y R7b representan hidrógeno. En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000063_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R3a, R3b y R3c representan -NR7aR7b; y R7a y R7b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000064_0001
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R3a, R3c, R3b, R3d y R3e representan -NR7aR7b; y R7a y R7b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R3a, R3b y R3c representan un grupo que no es halo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R3a, R3c, R3b, R3d y R3e representan un grupo que no es halo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R3a, R3b y R3c representan -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R3a, R3b y R3c representan -NH 2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
Het representa (a-1); R3a representa -NR7aR7b; y R7a y R7b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000065_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 , ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
Het representa (a-1); R3a representa -NR7aR7b; y R7a y R7b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000065_0002
sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4 y alquilo C1- 4;
en particular, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -NH2, -NH-(alquilo C1-4), ciano, -CF3 , alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4;
más en particular, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y -CF3 ;
más en particular, sustituido opcionalmente con un sustituyente halo;
más en particular, sustituido con un sustituyente halo;
aún más en particular, sustituido con un sustituyente cloro.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000066_0001
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones; en particular, donde Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente tal como se ha definido en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000066_0002
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones; en particular, donde Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente tal como se ha definido en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000066_0003
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones; en particular, donde Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente tal como se ha definido en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000066_0004
donde cada Ar está sustituido opcionalmente en la posición a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, -NHR10d y -NR10cR10d;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N;
dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1- 4;
p representa 1 o 2;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000067_0001
donde cada Ar está sustituido opcionalmente en la posición a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHR10d y -NR10cR10d;
y donde Ar está sustituido opcionalmente en otra posición con un sustituyente halo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000067_0002
donde cada Ar está sustituido en la posición a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2, -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -NHR10d y -NR10cR10d;
y donde Ar está sustituido opcionalmente en otra posición con un sustituyente halo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000067_0003
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
donde cada Ar está sustituido opcionalmente de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones; en particular, donde Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente tal como se ha definido en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente tal como se ha definido en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Ar representa
Figure imgf000068_0001
Ar está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano y -CF3 ; más en particular, Ar representa
halo
Figure imgf000068_0002
aún más en particular Ar representa
Figure imgf000068_0003
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar representa
Figure imgf000068_0004
Ar está sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano y -CF3 ; más en particular, Ar representa
Figure imgf000069_0001
aún más en particular Ar representa
Figure imgf000069_0002
Het representa (a-1); R3a representa -NR7aR7b; y R7a y R7b representan hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-a1):
Figure imgf000069_0003
Será evidente que todas las variables en la estructura de Fórmula (I-a1) pueden definirse tal como se han definido para los compuestos de Fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-a1):
Figure imgf000069_0004
donde R3a representa -NH2 ; y R4a representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-a1):
Figure imgf000070_0001
donde R3a representa -NH2 ; R4a representa hidrógeno; y
Ar representa
Figure imgf000070_0002
más en particular Ar representa
Figure imgf000070_0003
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-a1):
Figure imgf000070_0004
donde
R1 y R2 representan hidrógeno;
R3a representa hidrógeno, -NR7aR7b o -O(alquilo C1-4);
R4a representa hidrógeno; y
Ar representa
Figure imgf000070_0005
donde Ar está sustituido en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente halo;
R10c y R10d representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I-a1)
Figure imgf000071_0001
donde
R1 y R2 representan hidrógeno;
R3a representa hidrógeno, -NR7aR7b o -O(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Z representa -CH2CH2-;
Y representa -CH2- o -CF 2-; in particular -CH2- ;
R4a representa hidrógeno; y
Ar representa
Figure imgf000071_0002
donde Ar está sustituido en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente halo;
R10c y R10d representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I-a1)
Figure imgf000071_0003
donde
R1 y R2 representan hidrógeno;
R3a representa hidrógeno, -NR7aR7b o -O(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
Y representa -CH2- o -CF 2- ; in particular -CH2-;
R4a representa hidrógeno; y
Ar representa
Figure imgf000072_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo Ci-4)2, -NHR10d, -NR10cR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente halo;
R10c y R10d representan cada uno independientemente alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I-a1)
Figure imgf000072_0002
donde
R1 y R2 representan hidrógeno;
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
Y representa -CH2-;
R4a representa hidrógeno; y
Ar representa
Figure imgf000073_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con -NH2 ; y
donde Ar está sustituido en la posición indicada con p con un sustituyente halo, en particular Br;
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno;
X representa -O-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno;
X representa -O-;
Het representa (a-1).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno;
X representa -O-;
Het representa (a-1);
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde X representa -O-.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000074_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -NHR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
siempre que cuando Ar esté sustituido en al menos una de las posiciones indicadas con a o p;
Het representa (a-1);
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
Het representa (a-1);
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; y
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6 y R14.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Y representa -CH 2- y Z representa -CH2CH2-.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I) tal como se define en los esquemas de reacción generales.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 2 y 58.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 2 y 80.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 y 81.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 y 247.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 2 y 58
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 2 y 80
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 y 81
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por los compuestos 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 y 247
y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona a partir del grupo constituido por cualquiera de los compuestos ejemplificados
y sus bases libres, solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente quedan incluidas en el alcance de esta invención.
Métodos para la preparación
En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la Fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de esta tal como se ha definido en la presente.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe más adelante y en los ejemplos específicos, y generalmente estos se preparan a partir de materiales de partida que están comercializados o se preparan mediante procesos sintéticos estándar utilizados comúnmente por los expertos en la técnica. Se pretende que los siguientes esquemas únicamente representen ejemplos de la invención y no se pretende que limiten la invención de ningún modo.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos, tal como se describe en los esquemas generales a continuación, combinados con procesos sintéticos estándar utilizados comúnmente por los expertos en el campo de la química orgánica.
El experto comprenderá que en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi, cuando se desea que estén presentes en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual. Esto se ilustra en los ejemplos específicos.
El experto comprenderá que en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, en una atmósfera de N2 gaseoso, por ejemplo, cuando se utilice NaH en la reacción.
Será evidente para el experto que puede que sea necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento posterior de la reacción (esto se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el producto o los productos de una reacción química tal como, por ejemplo, la desactivación, cromatografía en columna, extracción).
El experto comprenderá que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones se puede utilizar el calentamiento por microondas en lugar del calentamiento convencional para reducir el tiempo de reacción global.
El experto comprenderá que otra secuencia de las reacciones químicas que se muestran en los siguientes Esquemas también podrá dar como resultado el compuesto de Fórmula (I) deseado.
El experto comprenderá que los intermedios y compuestos que se muestran en los siguientes esquemas pueden funcionalizarse posteriormente de acuerdo con métodos muy conocidos por el experto en la técnica.
El experto comprenderá que se pueden preparar más compuestos de Fórmula (I) utilizando protocolos sintéticos similares a los descritos en los siguientes Esquemas.
En caso de que uno de los materiales de partida esté disponible en una forma salina, el experto comprenderá que puede que sea necesario tratar en primer lugar la sal con una base tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina (DIPEA).
Todas las variables se definen tal como se ha mencionado anteriormente en la presente a menos que se indique lo contrario o que sea obvio a partir del contexto
El experto comprenderá que también se puede utilizar una química análoga a la descrita en los Esquemas 1 a 9 para preparar los compuestos de Fórmula (I), donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico (a-4) o (a-5). En los ejemplos específicos se ilustran algunos ejemplos típicos. Además, esta información se puede combinar con procesos sintéticos estándar utilizados comúnmente por los expertos en el campo de la química orgánica para obtener más compuestos de Fórmula (I) donde Het representa (a-4) o (a-5).
En general, los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1:
Esquema general 1:
Figure imgf000077_0001
En el esquema 1, ‘LGi’ se define como un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halógeno; ‘LG2 ’ se define como un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. ‘LG3 ’ se define como un grupo saliente tal como halógeno y -SCH3. Todas las otras variables del Esquema 1 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 1, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Diferentes conjuntos de condiciones de reacción dependiendo de la definición de R3a, R3b o R3c:
1a: Cuando R3a, R3b o R3c es halógeno, se puede omitir el paso 1.
1b: Cuando R3a, R3b o R3c es NR7aR7b, en presencia de una amina adecuada de fórmula HNR7aR7b, con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, H2O, MeOH o EtOH, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre 100-130 °C con condiciones de microondas típicas o utilizando un recipiente de autoclave para el calentamiento.
1c: Cuando R3a, R3b o R3c es -O-(alquilo C1-4), en presencia de un HO-(alquilo C1-4), con una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH, ferí-butóxido de potasio (tBuOK) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) a una temperatura adecuada. Como alternativa, en presencia de un HO-(alquilo C1-4) adecuado como disolvente con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl.
1d: Cuando R3a, R3b o R3c es hidrógeno, con condiciones de hidrogenación: atmósfera de H2 gaseoso en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Raney Ni, Pd/C (por ejemplo, al 5% en peso o al 10% en peso) o Pt/C (por ejemplo, al 5% en peso) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) o THF; 1e: Cuando R3a, R3b o R3c es alquilo C1-4, en presencia de un éster o ácido borónico adecuado tal como, por ejemplo, ácido metilborónico con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y con una base adecuada tal como, por ejemplo, K3 PO4 en una mezcla de disolventes adecuada tal como, por ejemplo, una relación de dioxano/H2O de 5 a 1, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 100 °C;
2: en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl 4M en dioxano o HCl 4M en MeOH, con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente; o, como alternativa, en presencia de ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a una temperatura adecuada o ácido acético en THF y agua a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
3: en presencia de un anhídrido de ácido adecuado de fórmula (alquil C1-4C=O)2O con un disolvente adecuado tal como piridina a una temperatura adecuada. Cuando R3a, R3b o R3c es NH2 , el (alquil C1-4C=O)2O puede reaccionar con la NH2 para proporcionar el intermedio N(alquil Ci-4C=O)2. Un intermedio de este tipo se puede convertir en el producto objetivo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 100-130 °C con condiciones de microondas o utilizando un recipiente de autoclave para el calentamiento. La reacción puede beneficiarse de la presencia de un ácido, tal como HCl o (alquil C1-4 )CO2H. Los materiales de partida del esquema 1 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en los siguientes esquemas generales.
Esquema general 2a
En general, los intermedios de Fórmula III, V y VII donde Z representa -O-CHR5a- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2a. Todas las otras variables del Esquema 2a se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. El experto comprenderá que se necesita un grupo protector adecuado cuando R3a, R3b o R3c es -NH2 o -NHR7b;
Figure imgf000078_0001
En el esquema 2a, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: La reacción de Mitsunobu:
1a: En presencia de PPh3 soportada en un polímero, azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de bis(1, 1 -dimetiletilo) (DBAD) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF anhidro a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
1b: En presencia de trifenilfosfina (PPh3), DIAD o DEAD en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF anhidro a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
1c: En presencia de cianometilenotributilfosforano (CMBP) o cianometilenotrimetilfosforano (CMMP), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno anhidro a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 80 °C.
Los materiales de partida del esquema 2a están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en los siguientes esquemas generales. El experto comprenderá que cuando R5a es alquilo C1-4, se pueden separar entre sí los diferentes isómeros utilizando cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Esquema general 2b
Los intermedios de Fórmula II, IV y VI donde Z representa -Xa-CHR5a- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2b. En el esquema 2b, ‘Xa’ se define como O o S; ‘LG’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato (MsO) y tosilato (TosO), preferentemente TosO. ‘LG1 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno; ‘LG2 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. ‘LG3 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. Todas las otras variables del Esquema 2b se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000079_0001
En el esquema 2b, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3 , trietilamina (Et3N) o DIPEA, en un disolvente adecuado tal como CH3CN, DCM o W,W-dimetilacetamida (DMA).
Los materiales de partida del esquema 2b están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en los siguientes esquemas generales. El experto comprenderá que cuando R5a es alquilo C1-4, se pueden separar entre sí los diferentes isómeros utilizando cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Esquema general 2c
Los intermedios III, V y VII donde Z representa -Xa-CHR5a- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2c. En el esquema 2c, ‘Xa’ se define como O o S. ‘LG’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, MsO o TosO, preferentemente TosO. Todas las otras variables del Esquema 2c se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. El experto comprenderá que se necesita un grupo protector adecuado cuando R3a, R3b o R3c es -NH2 o -NHR7b.
Figure imgf000080_0001
En el esquema 2c, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3 , Et3N o DIPEA, en un disolvente adecuado tal como CH3CN, DCM o /V,W-dimetilacetamida (DMA).
Los materiales de partida del esquema 2c están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en los siguientes esquemas generales. El experto comprenderá que cuando R5a es alquilo C1-4, se pueden separar entre sí los diferentes isómeros utilizando cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Esquema general 3
En general, los intermedios donde Z representa -X-CHR5a- y donde X representa -N H - o -NR11- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3. En el esquema 3, ‘LG1 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno; ‘LG2 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. ‘LG3 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. Todas las otras variables del Esquema 3 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000081_0001
En el esquema 3, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(AcO)3) junto con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DCM a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente; o, como alternativa, NaBH3CN junto con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 50 °C.
2: en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH junto con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, THF anhidro, W,W-dimetilformamida (DMF), DMA a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 50 °C.
Los materiales de partida del esquema 3 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica. El experto comprenderá que cuando R5a es alquilo C1-4, se pueden separar entre sí los diferentes isómeros utilizando cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Esquema general 4
En general, los intermedios donde Z representa - CeC-, -CH=CH-, or -CH2-CH2- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4. En el esquema 4, ‘LG1 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno; ‘LG2 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. ‘LG3 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. Todas las otras variables del Esquema 4 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000082_0001
En el esquema 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una amina adecuada tal como HNR’R’’ o NaOR’, con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, H2O, MeOH o EtOH, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre 100-130 °C con condiciones de microondas o utilizando un recipiente de autoclave para el calentamiento.
2: en presencia de un catalizador adecuado tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de cobre (I) en un disolvente adecuado tal como 2-metiltetrahidrofurano con una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 80 °C.
3: en presencia de una sal adecuada tal como, por ejemplo, cloruro de tetraetilamonio (Et4NCl), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF, con una base adecuada tal como, por ejemplo, DIPEA y un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2 (acetato de paladio (II)) a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 1002C.
4: en presencia de una atmósfera de H2 gaseoso y un catalizador tal como, por ejemplo, Pd/C (por ejemplo, al 5% en peso o 10% en peso) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH.
Los materiales de partida del esquema 4 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
Esquema general 5
En general, los intermedios donde Y representa CH2 o CF2 , que por la presente se denomina Ya, y donde Z representa -CH2O- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 5.
En el esquema 5, ‘LG1 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno; ‘LG2 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. ‘LG3 ’ se define como un grupo saliente tal como halógeno o -SCH3. Todas las otras variables del Esquema 5 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000083_0001
En el esquema 5, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3 , Et3N o DIPEA, en un disolvente adecuado tal como CH3CN, DCM o /V,W-dimetilacetamida (DMA).
Esquema general 6
En general, los intermedios donde Z representa -CH2- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6. En el esquema 6, ‘LG1 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno; ‘LG2 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. ‘LG3 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. Todas las otras variables del Esquema 6 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000084_0001
En el esquema 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: En presencia de tosilhidrazida con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH, EtOH o DCM a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
2: En presencia de ácidos borónicos, con una base adecuada tal como K2CO3 , Na2CO3, Cs2CO3, con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano a una temperatura adecuada tal como 90 °C.
Los materiales de partida del esquema 6 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
Esquema general 7
En general, los intermedios donde Z representa -CH2-CH2- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 7. En el esquema 7, ‘LG1 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno; ‘LG2 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. ‘LG3 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. Todas las otras variables del Esquema 7 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000085_0001
En el esquema 7, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: En un primer paso en presencia de un precursor de alqueno y una solución 0.5 M de 9-borabiciclo(3.3.1.)nonano (9-BBN) en THF con una atmósfera de nitrógeno a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo y un tiempo de reacción comprendido entre 1 y 3 horas. En un segundo paso en presencia de, por ejemplo, un Ar-bromuro o Ar-yoduro adecuado y un catalizador adecuado como, por ejemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, fosfato de potasio tribásico en una mezcla de solventes adecuada como, por ejemplo, THF y agua a una temperatura adecuada entre 50 °C y la temperatura de reflujo y un tiempo de reacción adecuado entre 1 y 3 horas.
2: Diferentes conjuntos de condiciones de reacción dependiendo de la definición de R3a, R3b o R3c:
2a: Cuando R3a, R3b o R3c es halógeno, se puede omitir el paso 1.
2b: Cuando R3a, R3b o R3c es NR7aR7b, en presencia de una amina adecuada de fórmula HNR7aR7b, con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, H2O, MeOH o EtOH, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre 100-130 °C con condiciones de microondas típicas o utilizando un recipiente de autoclave para el calentamiento.
2c: Cuando R3a, R3b o R3c es -O-(alquilo C1-4), en presencia de un HO-(alquilo C1-4), con una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH, ferí-butóxido de potasio (tBuOK) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) a una temperatura adecuada. Como alternativa, en presencia de un HO-(alquilo C1-4) adecuado como disolvente con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl.
2d: Cuando R3a, R3b o R3c es hidrógeno, con condiciones de hidrogenación: atmósfera de H2 gaseoso en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Raney Ni, Pd/C (por ejemplo, al 5% en peso o al 10% en peso) o Pt/C (por ejemplo, al 5% en peso) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) o THF; 2e: Cuando R3a, R3b o R3c es alquilo C1-4, en presencia de un éster o ácido borónico adecuado tal como, por ejemplo, ácido metilborónico con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y con una base adecuada tal como, por ejemplo, K3 PO4 en una mezcla de disolventes adecuada tal como, por ejemplo, una relación de dioxano/H2O de 5 a 1, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 100 °C;
Los materiales de partida del esquema 7 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
Esquema general 8
En general, los intermedios donde Z representa -CH2-CH2- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 8. En el esquema 8, ‘LG1 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno; ‘LG2 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. ‘LG3 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno o -SCH3. Todas las otras variables del Esquema 8 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000086_0001
En el esquema 8, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: Diferentes conjuntos de condiciones de reacción dependiendo de la definición de R3a, R3b o R3c:
1a: Cuando R3a, R3b o R3c es halógeno, se puede omitir el paso 1.
1b: Cuando R3a, R3b o R3c es NR7aR7b, en presencia de una amina adecuada de fórmula HNR7aR7b, con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, H2O, MeOH o EtOH, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre 100-130 °C con condiciones de microondas típicas o utilizando un recipiente de autoclave para el calentamiento.
1c: Cuando R3a, R3b o R3c es -O-(alquilo C1-4), en presencia de un HO-(alquilo C1-4) adecuado, con una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH, ferí-butóxido de potasio (tBuOK) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) a una temperatura adecuada. Como alternativa, en presencia de un HO-(alquilo C1-4) adecuado como disolvente con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl.
1d: Cuando R3a, R3b o R3c es hidrógeno, con condiciones de hidrogenación: atmósfera de H2 gaseoso en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Raney Ni, Pd/C (por ejemplo, al 5% en peso o al 10% en peso) o Pt/C (por ejemplo, al 5% en peso) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) o THF; 1e: Cuando R3a, R3b o R3c es alquilo C1-4, en presencia de un éster o ácido borónico adecuado tal como, por ejemplo, ácido metilborónico con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y con una base adecuada tal como, por ejemplo, K3 PO4 en una mezcla de disolventes adecuada tal como, por ejemplo, una relación de dioxano/H2O de 5 a 1, a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 100 °C;
2: En un primer paso en presencia de un precursor de alqueno y una solución 0.5 M de 9-BBN en THF con una atmósfera de nitrógeno a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo y un tiempo de reacción comprendido entre 1 y 3 horas. En un segundo paso en presencia de un (het)arilbromuro o (het)arilyoduro adecuado y un catalizador adecuado como, por ejemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, fosfato de potasio tribásico en una mezcla de solventes adecuada como, por ejemplo, THF y agua a una temperatura adecuada entre 50 °C y la temperatura de reflujo y un tiempo de reacción adecuado entre 1 y 3 horas.
Los materiales de partida del esquema 8 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
Esquema general 9
En general, los intermedios tal como se muestran en el Esquema 9, donde Z representa -CH2-CH2- se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 9. En el esquema 9, ‘LG1 ’ se define como un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno. Todas las otras variables del Esquema 9 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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1: En un primer paso en presencia de un precursor de alqueno y una solución 0.5 M de 9-BBN en THF con una atmósfera de nitrógeno a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo y un tiempo de reacción comprendido entre 1 y 3 horas. En un segundo paso en presencia de, por ejemplo, un Ar-bromuro o Aryoduro adecuado (siendo X Br o I, respectivamente) y un catalizador adecuado como, por ejemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, fosfato de potasio tribásico en una mezcla de solventes adecuada como, por ejemplo, THF y agua a una temperatura adecuada entre 50 °C y la temperatura de reflujo y un tiempo de reacción adecuado entre 1 y 3 horas.
2: En presencia de anhídrido tríflico y una base adecuada como, por ejemplo, piridina en un disolvente adecuado como, por ejemplo, DCM a una temperatura adecuada como, por ejemplo, 0 °C en una atmósfera inerte de N2 gaseoso.
3: En presencia de una base adecuada como, por ejemplo, Cs2CO3 en un disolvente adecuado como, por ejemplo, DMF a una temperatura adecuada como, por ejemplo, temperatura ambiente en una atmósfera inerte de N2 gaseoso.
Los materiales de partida del esquema 9 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en la parte experimental específica.
En todas estas preparaciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, en caso necesario, purificar posteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, lavado y cromatografía.
Las formas quiralmente puras de los compuestos de Fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Por tanto, las formas quiralmente puras de los intermedios y sus formas salinas son particularmente útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) quiralmente puros. También son útiles las mezclas enantioméricas de los intermedios en la preparación de compuestos de Fórmula (I) con la configuración correspondiente.
Farmacología
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad PRMT5.
En particular, los compuestos de la presente invención se unen a la enzima PRMT5 y compiten con el sustrato natural SAM (S-adenosil-L-metionina) para inhibir tal enzima.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de trombocitos, movilidad espermática, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares.
En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como la alergia, asma, cáncer hematopoyético, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, trastorno metabólico, diabetes, obesidad, trastorno sanguíneo, anemia drepanocítica y similares.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como un trastorno proliferativo tal como una enfermedad autoinmunitaria, cáncer, neoplasia benigna o una enfermedad inflamatoria.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como un trastorno metabólico que comprende diabetes, obesidad; un trastorno proliferativo que comprende cáncer, cáncer hematopoyético, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma o cáncer pancreático; trastorno sanguíneo; hemoglobinopatía; anemia drepanocítica; ptalasemia, una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmunitaria, p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico y similares.
En algunas realizaciones, la inhibición de PRMT5 mediante un compuesto proporcionado puede ser útil para tratar o prevenir, en particular tratar, la siguiente lista no limitante de tipos de cáncer: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer esofágico, cáncer de vejiga, cáncer hematopoyético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma del recto, adenocarcinoma del colon, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático, carcinoma adenoide quístico, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de las vías respiratorias y digestivas altas, tumores cerebrales, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, melanoma, oligodendrogliomma, carcinoma de células claras de ovario y cistadenoma seroso de ovario.
Los ejemplos de trastornos metabólicos que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la diabetes u obesidad.
Los ejemplos de trastornos sanguíneos que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la hemoglobinopatía tal como la anemia drepanocítica o la p-talasemia.
Los ejemplos de tipos de cáncer que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, neurinoma del acústico, adenocarcinoma, cáncer de las glándulas adrenales, cáncer anal, angiosarcoma (p. ej., linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammopatía monoclonal benigna, cáncer biliar (p. ej., colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (p. ej., adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer mamario, carcinoma medular de mama), cáncer de cerebro (p. ej., meningioma; glioma; p. ej., astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), cáncer bronquial, tumor carcinoide, cáncer de cuello uterino (p. ej., adenocarcinoma de cuello uterino), cordoma, coriocarcinoma, craniofaringioma, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer de colon, cáncer de recto, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, sarcoma del endotelio (p. ej., sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer de endometrio (p. ej., cáncer uterino, sarcoma uterino), cáncer esofágico (p. ej., adenocarcinoma del esófago, adenocarcinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer de ojo (p. ej., melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico (p. ej., adenocarcinoma de estómago), tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas (p. ej., carcinoma de células escamosas de las vías respiratorias y digestivas altas, cáncer bucal (p. ej., carcinoma de células escamosas bucal (OSCC, por sus siglas en inglés), cáncer de garganta (p. ej., cáncer faríngeo, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo)), distintos tipos de cáncer hematopoyético (p. ej., leucemia tal como la leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) (p. ej., ALL de linfocitos B, ALL de linfocitos T), leucemia mielocítica aguda (AML, por sus siglas en inglés) (p. ej., AML de linfocitos B, AML de linfocitos T), leucemia mielocítica crónica (CML, por sus siglas en inglés) (p. ej., CML de linfocitos B, CML de linfocitos T) y leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) (p. ej., CLL de linfocitos B, CLL de linfocitos T); linfoma tal como el linfoma de Hodgkin (HL, por sus siglas en inglés) (p. ej., HL de linfocitos B, HL de linfocitos T) y linfoma no hodgkiniano (NHL, por sus siglas en inglés) (p. ej., NHL de linfocitos B tal como el linfoma difuso de células grandes (DLCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (CLL/SLL, por sus siglas en inglés), linfoma de las células del manto (MCL, por sus siglas en inglés), linfomas de la zona marginal de linfocitos B (p. ej., linfomas de tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT, por sus siglas en inglés), linfoma nodal de la zona marginal de linfocitos B, linfoma esplénico de la zona marginal de linfocitos B), linfoma primario mediastínico de linfocitos B, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacítico (es decir la “macroglobulinemia de Waldenstrom”), linfoma inmunoblástico de células grandes, tricoleucemia (HCL, por sus siglas en inglés), linfoma linfoblástico precursor de linfocitos B y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de linfocitos T tal como la leucemia/linfoma linfoblástico precursor de linfocitos T, linfoma periférico de linfocitos T (PTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., micosis fungoide, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, linfoma extraganglionar de linfocitos citolíticos naturales, linfoma de linfocitos T de tipo enteropático, linfoma de linfocitos T de tipo paniculitis subcutánea, linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas como los descritos anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), una enfermedad de las cadenas pesadas (p. ej., una enfermedad de la cadena alfa, una enfermedad de la cadena gamma, una enfermedad de la cadena mu), hemangioblastoma, tumores inflamatorios miofibroblásticos, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (p. ej., nefroblastoma, también denominado tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer hepático (p. ej., cáncer hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés), hepatoma maligno), cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), cáncer de pulmón escamoso (SLC, por sus siglas en inglés), adenocarcinoma del pulmón, carcinoma pulmonar de Lewis, tumores pulmonares neuroendocrinos: carcinoide típico, carcinoide atípico, cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) y carcinoma neuroendocrino de células grandes), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (p. ej., mastocitosis sistémica), síndromes mielodiplásicos (MDS, por sus siglas en inglés), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD, por sus siglas en inglés) (p. ej., policitemia Vera (PV), trombocitosis esencial (ET, por sus siglas en inglés), metaplasia mieloide agnogénica (AMM, por sus siglas en inglés) también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL, por sus siglas en inglés), síndrome hipereosinofílico (HES, por sus siglas en inglés)), neuroblastoma, neurofibroma (p. ej., neurofibromatosis (NF) de tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (p. ej., tumor neuroendocrino gastroenteropancreático GEP-NET), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (p. ej., cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), adenocarcinoma papilar, cáncer pancreático (p. ej., adenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN, por sus siglas en inglés), insulinomas), cáncer de pene (p. ej., enfermedad de Paget del pene y el escroto), pinealoma, tumor primitivo neuroectodérmico (PNT, por sus siglas en inglés), cáncer de próstata (p. ej., adenocarcinoma de próstata), cáncer rectal, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivares, cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células escamosas (SCC, por sus siglas en inglés), queratocantoma (KA, por sus siglas en inglés), melanoma, carcinoma basocelular (BCC, por sus siglas en inglés)), cáncer del intestino delgado (p. ej., cáncer de apéndice), sarcoma de tejidos blandos (p. ej., histiocitoma fibroso maligno (MFH, por sus siglas en inglés), liposarcoma, tumor de las vainas nerviosas periféricas maligno (MPNST, por sus siglas en inglés), condrosarcoma, fibrosarcoma, mioxosarcona), carcinoma de las células sebáceas, carcinoma de las glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer testicular (p. ej., seminoma, carcinoma embrionario testicular), cáncer de tiroides (p. ej., carcinoma papilar del tiroides, carcinoma tiroideo papilar (PTC, por sus siglas en inglés), carcinoma tiroideo medular), cáncer de la uretra, cáncer de la vagina y cáncer de la vulva (p. ej., enfermedad de Paget de la vulva).
Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, enfermedad de neuronas motoras, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa.
Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la hipertrofía cardiaca, restenosis, ateroesclerosis y glomerulitis.
Los ejemplos de enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la inflamación asociada con el acné, la anemia (p. ej., la anemia aplásica, anemia autoinmunitaria hemolítica), rinitis, asma, arteritis (p. ej., poliarteritis, arteritis temporal, periarteritis nodular, arteritis de Takayasu), artritis (p. ej., artritis cristalina, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter), enfermedad de las vías respiratorias altas, espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias, alergias o reacciones alérgicas, ateroesclerosis, bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diverticulitis, cermatomiositis, diabetes (p. ej., diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2), una afección de la piel (p. ej., psoriasis, eczema, reacciones de hipersensibilidad del eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (comezón)), endometriosis, síndrome de Guillain-Barré, infección, cardiopatía isquémica, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, gingivitis, hipersensibilidad, cefaleas (p. ej., jaquecas, cefaleas tensionales), oclusión intestinal (p. ej., oclusión intestinal posoperativa y oclusión intestinal durante la septicemia), púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de la vejiga dolorosa), trastorno gastrointestinal (p. ej., seleccionado entre úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (p. ej., esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica), gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD o su sinónimo GERD), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, por sus siglas en inglés) (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por diversión, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome intestinal inflamatorio (IBS, por sus siglas en inglés)), lupus, morfea, miastenia gravis, isquemia miocárdica, esclerosis múltiple, síndrome nefrótico, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiositis, cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada con trastornos cerebrales (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer), prostatitis, inflamación crónica asociada con la lesión por radiación craneal, enfermedad pélvica inflamatoria, lesión por reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, escierodoma, sarcoidosis, espondiloartopatías, síndrome de Sjogren, tiroiditis, rechazo del trasplante, tendinitis, traumatismo o lesión (p. ej., eritema pernio, irritaciones químicas, toxinas, deformación cicatricial, quemaduras, lesión física), vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener.
En particular, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria aguda (p. ej., por ejemplo, la inflamación resultado de una infección). En particular, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica (p. ej., afecciones que son el resultado del asma, la artritis y la enfermedad intestinal inflamatoria). Los compuestos también pueden ser útiles para tratar la inflamación asociada con un traumatismo y la mialgia no inflamatoria. Los compuestos también pueden ser útiles para tratar la inflamación asociada con el cáncer.
Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la artritis (incluida la artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis gotosa, enfermedades articulares degenerativas tales como la osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunitarias hemolíticas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, esclerosis múltiple, dolor agudo del hombro, artritis juvenil y psoriásica), asma, ateroesclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendinitis, bursitis, afecciones de la piel (p. ej., psoriasis, eczema, reacciones de hipersensibilidad del eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (quemazón)), enuresis, enfermedad eosinofílica, trastorno gastrointestinal (p. ej., seleccionado entre úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (p. ej., esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica) gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD o su sinónimo GERD), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por diversión, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome intestinal inflamatorio (IBS)) y trastornos que mejoran con un agente gastroprocinético (p. ej., oclusión intestinal, oclusión intestinal posoperativa y oclusión intestinal durante la septicemia; enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD o su sinónimo GERD); esofagitis eosinofílica, gastroparesis tal como la gastroparesis diabética; intolerancias alimentarias y alergias alimentarias y otros trastornos funcionales del intestino tales como la dispepsia no ulcerosa (NUD, por sus siglas en inglés) y el dolor pectoral no cardíaco (NCCP, por sus siglas en inglés, incluida la costocondritis)).
En una realización particular, un compuesto proporcionado puede ser útil para reprogramar células somáticas, tal como reprogramar células somáticas en células madre. En una realización particular, un compuesto proporcionado puede ser útil para desarrollar células germinales y, por lo tanto, se supone útil en las áreas de la tecnología reproductora y la medicina regenerativa.
Otras enfermedades que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la lesión isquémica asociada con los infartos de miocardio, enfermedades inmunológicas, accidente cerebrovascular, arritmia, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, cáncer oncológico y enfermedades hematológicas, por ejemplo, la anemia crónica y la anemia aplásica.
Los compuestos de la presente invención también pueden tener aplicaciones terapéuticas para sensibilizar células tumorales para la radioterapia y quimioterapia.
Así pues, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como un "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o se pueden proporcionar combinados con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", tal como se utiliza en la presente, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", tal como se utiliza la presente, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con fármacos quimioterápicos.
En la bibliografía se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores incluidos: radiosensibilizadores de células hipóxicas (p. ej., compuestos de tipo 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que mimetizan el oxígeno o, como alternativa, se comportan como agentes biorreductores en la hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas(p. ej., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan de manera preferente en el ADN de las células cancerosas y, de esta manera, favorecen la rotura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos normales de reparación del ADN; y se han formulado hipótesis referentes a otros posibles mecanismos de acción diferentes para los radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer en la actualidad emplean radiosensibilizadores junto con la radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, sin carácter limitante, los siguientes,: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuricina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y sus análogos y derivados terapéuticamente eficaces.
La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de los distintos tipos de cáncer emplea la luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, sin carácter limitante: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y sus análogos y derivados terapéuticamente eficaces.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes incluidos, sin carácter limitante: compuestos que favorecen la incorporación de los radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor con o sin una radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes incluidos, sin carácter limitante: compuestos que favorecen la incorporación de los quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterápicos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad. Se ha observado que los antagonistas del calcio, por ejemplo, verapamil, son útiles combinados con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en las células tumorales resistentes a los agentes quimioterápicos aceptados y para favorecer la eficacia de tales compuestos en neoplasias malignas sensibles al fármaco.
Los compuestos de la presente invención también pueden reducir el riesgo de recidiva.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y su solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para su uso como un medicamento.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para su uso en la inhibición de la actividad PRMT5.
Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticancerosos", englobando este término también "agentes contra el crecimiento de células tumorales" y "agentes antineoplásicos".
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de las enfermedades o afecciones mediadas por PRMT5.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento para la inhibición de PRMT5.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente en la presente.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables que se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
En vista de la utilidad de los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que padezcan cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, padezcan cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o su solvato o sal de adición farmacéuticamente aceptable, a animales de sangre caliente, incluidos seres humanos.
Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan más adelante en la presente. Una cantidad diaria terapéutica eficaz estaría comprendida entre aproximadamente 0.005 mg/kg y 50 mg/kg, en particular 0.01 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal, más en particular entre 0.01 mg/kg y 25 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, aún más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg, de la manera más preferida entre aproximadamente 0.05 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz particular podría estar comprendida entre aproximadamente 0.01 y 1.00 g dos veces al día (BID), más en particular entre 0.30 y 0.85 BID; aún más en particular 0.40 g BID. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, a la que también se denomina principio activo en la presente, que es necesaria para lograr un efecto terapéutico variará obviamente en cada caso, por ejemplo, según el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor y la enfermedad o trastorno particular que se esté tratando.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen que comprenda entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer fácilmente.
Los compuestos de la presente invención que pueden ser adecuados para tratar o prevenir el cáncer o afecciones relacionadas con el cáncer, se pueden administrar solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una única formulación farmacéutica que contenga un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como también la administración del compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación farmacéutica independiente. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición posológica oral, tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones farmacéuticas orales independientes.
Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
El portador o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de que sea compatible con los demás ingredientes de la composición y no sea nocivo para los receptores de esta.
Para facilitar la administración, los compuestos de la presente pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de Fórmula (I), sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo o combinación de estos, pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Es conveniente que estas composiciones farmacéuticas se formulen en una forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Dada su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden formular soluciones inyectables que contengan un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables en un aceite para una acción prolongada. Algunos aceites adecuados para estos fines son, por ejemplo, el aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol y ácidos grasos de cadena larga, y mezclas de estos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares. También se incluyen preparados en forma sólida que deben convertirse, poco antes de su uso, en preparados en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o puede que sean útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como una pomada. Las sales de adición de ácidos o bases de los compuestos de Fórmula (I), debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con la forma de ácido o base correspondiente, son más adecuadas para preparar las composiciones acuosas.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a la facilidad de administración. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de las formas farmacéuticas unitarias de este tipo son los comprimidos (que incluyen los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estos.
Para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables en las composiciones farmacéuticas, puede resultar conveniente emplear a-, p- o yciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, p. ej., 2-hidroxipropil-pciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, los codisolventes, tales como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente entre un 0.05 y un 99% en peso, más preferentemente entre un 0.1 y un 70% en peso, aún más preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y entre un 1 y un 99.95% en peso, más preferentemente entre un 30 a un 99.9% en peso, aún más preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticanceroso, especialmente para su uso como un medicamento, más específicamente para su uso en el tratamiento del cáncer o de enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear convenientemente combinados con la redirección de células inmunitarias basada en anticuerpos, por ejemplo, la redirección de linfocitos T/neutrófilos. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante el uso de anticuerpos monoclonales biespecíficos o receptores de linfocitos T artificiales.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear convenientemente combinados con uno o más agentes medicinales, más concretamente, con otros agentes anticancerosos o adyuvantes en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de agentes o adyuvantes (agentes de apoyo en la terapia) anticancerosos incluyen, sin carácter limitante:
• compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino combinado opcionalmente con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;
• compuestos taxánicos, por ejemplo, paclitaxel, partículas con paclitaxel unido a proteínas (Abraxane™) o docetaxel;
• inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, SN-38, topotecán, topotecánHCl;
• inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas antitumorales, por ejemplo, etopósido, etopósido fosfato o tenipósido;
• alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina;
• derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabinaHCl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
• agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalán (melfalán), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente combinado con mesna, pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo;
• derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente combinado con dexrazoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicinaHCl, valrrubicina;
• moléculas que actúan sobre el receptor de IGF-1, por ejemplo, picropodofilina;
• derivados de tetracarcina, por ejemplo, tetrocarcina A;
• glucocorticoides, por ejemplo, prednisona;
• anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
• antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno o inhibidores de la síntesis de estrógeno, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;
• inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
• agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglas en inglés), por ejemplo, accutane;
• inhibidores de la ADN-metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina;
• antifolatos, por ejemplo, premetrexed disódico;
• antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
• antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, metotrexato o arabinósido de citosina, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
• agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
• agentes de unión a la tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
• inhibidores de cinasas (p. ej., inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores multicinasa), inhibidores de mTOR), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;
• inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;
inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés), por ejemplo, butirato de sodio, uberoilanilida de ácido hidroxámico (SAHA), depsipéptido (FR 901228), nVp-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;
inhibidores de la ruta de la ubiquitina-proteosoma, por ejemplo, PS-341, MLN .41 o bortezomib;
Yondelis;
inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat; interleucinas recombinantes, por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b
inhibidores de MAPK
retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína
trióxido arsénico
asparaginasa
esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, enpropionato), dexametasona
agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de oserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida
talidomida, lenalidomida
mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa
miméticos de BH3, por ejemplo, ABT-737
inhibidores de MEK, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040
análogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina sus análogos (p. ej., darbepoyetina alfa); interleucina 11; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentaniol; >isfosfonato; palifermin;
un inhibidor del citocromo P45017alfa-hidroxilasa-17,20-liasa esteroide (CYP17), p. ej., abiraterona, acetato e abiraterona
inhibidores de la glucólisis, tales como la 2-desoxiglucosa
inhibidores de mTOR tales como rapamicinas y rapálogos e inhibidores de la cinasa mTOR
inhibidores de PI3K e inhibidores duales de mTOR/PI3K
inhibidores de la autofagia, tales como la cloroquina y la hidroxicloroquina
anticuerpos que reactivan la respuesta inmunitaria frente a los tumores, por ejemplo, nivolumab (anti-PD-1), lambrolizumab (anti-PD-1), ipilimumab (anti-CTLA4), y MPDL3280A (anti-PD-L1).
La presente invención se refiere también a un producto que contiene como primer principio activo un compuesto de acuerdo con la invención y como principio activo adicional uno o más agentes anticancerosos, como un preparado combinado para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El otro o los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden administrar simultáneamente (p. ej., en composiciones unitarias o por separado) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período, y en una cantidad y modo que sean suficientes para garantizar que se logre un efecto conveniente o sinérgico. Se comprenderá que el método y orden de administración preferidos y las pautas y cantidades posológicas respectivas de cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del compuesto de la presente invención que se están administrando, sus vías de administración, el tumor particular que se está tratando y el receptor particular que se está tratando. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el método y orden de administración óptimos, y las pautas y cantidades posológicas utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en la presente.
El experto en la técnica puede determinar la relación ponderal del compuesto de acuerdo con la presente invención respecto al otro o a los otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación. Dicha relación, y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro o los otros agentes anticancerosos utilizados, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Una relación ponderal particular entre el presente compuesto de Fórmula (I) y otro agente anticanceroso puede estar comprendida en el intervalo de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, aún más en particular de 1/3 a 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra convenientemente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 400 mg/m2, concretamente para el cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para el carboplatino de aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto taxánico se administra convenientemente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 75 a 250 mg/m2, concretamente para el paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para el docetaxel de aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto camptotecina se administra convenientemente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 1 a 300 mg/m2, concretamente para el irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para el topotecán de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 250 mg/m2, concretamente para el etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para el tenipósido de aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El alcaloide la vinca antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, concretamente para la vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para la vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para la vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de nucleósidos antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, concretamente, para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m2, para la gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para la capecitabina de aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran convenientemente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 120 a 200 mg/m2, concretamente para la ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucil en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para la carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para la lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, concretamente para la doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para la daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y para la idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por período de tratamiento.
El agente antiestrogénico se administra convenientemente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular y de la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra convenientemente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra convenientemente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran convenientemente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, o según se sepa en la técnica, si es diferente. El trastuzumab se administra convenientemente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, concretamente de 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más durante el ciclo de tratamiento, el cual se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. En el caso en el que no se indique ninguna estereoquímica específica para un estereocentro de un compuesto, esto quiere decir que se obtuvo una mezcla de los enantiómeros R y S. En caso de que en la estructura esté presente más de 1 estereocentro, cada estereocentro para el cual no se indique una estereoquímica específica se obtuvo como una mezcla de R y S.
El experto comprenderá que normalmente, después de una purificación en columna, las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto o intermedio deseado.
Ejemplos
Posteriormente en la presente, el término “ta” o “t.a.” o “TA” significa temperatura ambiente; “Me” significa metilo; “MeOH” significa metanol; “Et” significa etilo; “EtOH” significa etanol; “NaH” significa hidruro de sodio; “DEAD” significa azodicarboxilato de dietilo; “HMPT” significa triamida de hexametilfósforo; “Boc2” significa anhídrido de tert-butoxicarbonilo; “Bu’ONO” significa nitrito de tert-butilo; “TosOH” significa ácido 4-metilbencenosulfónico; “TosCl” significa cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (también cloruro de p-toluenosulfonilo); “CMBP” significa cianometilenotributilfosforano; “DBAD” significa azodicarboxilato de di-tert-butilo; “LAH” significa hidruro de aluminio y litio; “NaBH(AcO)3” o NaBH(OAc)3” significa triacetoxiborohidruro de sodio; “EtOAc” significa acetato de etilo; “TEA” o “Et3N” significa trietilamina; “DCM” significa diclorometano; “c.s.” significa cantidad suficiente; “Int” significa intermedio; “MeCN” o “ACN” significa acetonitrilo; “DMF” significa N,N-dimetilformamida; “DMA” significa N,N-dimetilacetamida; “DMF-DMA” significa acetal dimetílico de la N,N-dimetilformamida; “Pd(dppf)Cl2” significa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II); “THF” significa tetrahidrofurano; “C34H2sFeP2.Cl2Pd” significa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ii); “/-PrOH” o “iPrOH” significa 2-propanol; “LC” significa cromatografía líquida; “LCMS” significa cromatografía líquida/espectrometría de masas; “HPLC” significa cromatografía líquida de alta resolución; “int.” significa intermedio; “prep-HPLC” significa cromatografía líquida de alta resolución preparativa; “m-CPBA” significa ácido meta-cloroperoxibenzoico; “TFA” significa ácido trifluoroacético; “p.f.” significa punto de fusión; “RP” significa fase inversa”; “min” significa minuto(s); “h” significa hora(s); “PE” significa éter de petróleo; “v/v” significa volumen por volumen; “Celite®” significa tierra de diatomeas; “DMSO” significa sulfóxido de dimetilo; “SFC” significa cromatografía de fluidos supercríticos; “DIPE” significa éter diisopropílico; “dppf” o “DPPF” significa 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno; “DIPEA” o “DIEA” significa N,N-diisopropiletilamina; “PPh3” significa trifenilfosfina; “Et2O” significa éter dietílico; “Pd/C” significa paladio sobre carbón; “Pt/C” significa platino sobre carbón; “Pd(OH)2/C” significa hidróxido de paladio sobre carbón; “CPME” significa éter ciclopentil metílico; “Pd2(dba)3" significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio; "DIAD" significa azodicarboxilato de diisopropilo; “TMSCF3” significa trimetil(trifluorometil)silano; “TBAF” significa fluoruro de tetrabutilamonio; “psi” significa libra-fuerza por pulgada cuadrada; “Et4NCl” significa cloruro de tetraetilamonio; “eq.” significa equivalente(s); “Pd(OAc)2” significa acetato de paladio (II); “AcOH” significa ácido acético; “DMAP” significa 4-(dimetilamino)piridina; “t-BuOK”, “’BuOK” o “KOtBu” significa tert-butóxido de potasio; "peryodinano de Dess-Martin" significa 1,1,1 -triacetoxi-1, 1 -dihidro-1,2-benciodoxol-3(1 H)-ona; “TBDMSCl” significa cloruro de terf-butildimetilsililo; “PPh3-polímero” o “PPh3-pol” significa trifenilfosfina unida a un polímero; “Ph3PCH3Br” significa bromuro de metiltrifenilfosfonio; "Bn" significa bencilo; “Bz” significa benzoilo; “p-TSA” significa ácido 4-metilbencenosulfónico; “BF3.Et2O” significa complejo de trifluoruro de boro-éter etílico; “9-BBN” significa 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; “Pd-118” significa dicloro[1,1’-bis(di-tertbutilfosfino)ferroceno]paladio(II); y “TLC” significa cromatografía en capa fina; “prep-TLC” significa TLC preparativa;
“p-MeC6H4SO3H.H2O” ácido para-toluenosulfónico hidratado; “PMB” significa para-metoxibencilo; “KOAc” significa acetato de potasio; “PTSA” ácido para-toluenosulfónico; “MTBE” significa éter terf-butil metílico; Rh(acac)(et)2” significa acetilacetonatobis(etileno)rodio (I); ”(S)-MonoPhos” significa (S)-N,N-dimetildinafto[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]dioxafosfepin-4-amina; “Tf2O” significa anhídrido tríflico; “MeI” significa yoduro de metilo; “Me2NH” significa dimetilamina; “Me2NH.HCl” significa dimetilamina-ácido clorhídrico; “Me4NCl” significa cloruro de tetrametilamonio; “MeONa” significa metóxido de sodio; “Ts” significa tosilo; “MsCl” significa cloruro de mesilo; “DIBAH” significa hidruro de diisobutilaluminio;
“TBDMS” significa ferf-butildimetilsililo ; “Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2” significa [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano; “PPA” significa ácido polifosfórico; “NH2Bn” significa bencilamina; “ Pd(PPh3)2Cl2“ significa diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II).
Los intermedios que contienen un doble enlace con sustituyentes que pueden tener la configuración E o Z se muestran en una configuración concreta en la siguiente parte experimental. Sin embargo, a menos que se indique explícitamente lo contrario con (E) o (Z), se desconoce si estos intermedios se obtuvieron con la configuración E o Z o como una mezcla de ambas configuraciones. Por ejemplo, los intermedios 24-26, 29-31, 72-76 y los intermedios 79-88 pueden tener la configuración E o Z o pueden ser una mezcla de estos.
Por ejemplo, los intermedios 44, 97-100, 136-138, 150 y los compuestos 55, 57, 57a y 61 se obtuvieron con la configuración E y se presentan explícitamente como (E) en la siguiente parte experimental.
Para los intermedios que se utilizaron en un siguiente paso de reacción como un crudo o como un intermedio purificado parcialmente, se indican las cantidades molares estimadas (en algunos casos indicadas con =) en los protocolos de reacción descritos posteriormente o, como alternativa, se indican las cantidades molares teóricas. A. Preparación de los intermedios
Ejemplo A1
Preparación del intermedio 1
Figure imgf000098_0001
A una mezcla de 6-cloro-7-deazapurinobeta-d-ribósido (25.0 g, 87.5 mmol) en acetona (330 mL) se añadió 2,2-dimetoxipropano (18.2 g, 175 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (TosOH) (1.51 g, 8.75 mmol) en una porción a 25 °C en N2. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 25 oC. La reacción se desactivó añadiendo NaHCO3 saturado (100 mL) lentamente y a continuación se extrajo con acetato de etilo (125 mL x 5). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (120 mL), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: DCM/acetato de etilo de 1:0 a 2:1) para proporcionar el intermedio 1 crudo (38.0 g) como una goma amarilla clara. Ejemplo A2
Preparación del intermedio 3
Figure imgf000098_0002
A una solución de 5-0-ferí-butildimetilsilil-2,3-o-isopropilideno-D-ribofuranosa (intermedio 2) (24.3 g, 79.8 mmol) en CCl4 (12.8 mL, 133 mmol) y tolueno (200 mL) se añadió gota a gota HMPT a -50 °C durante 30 minutos. Después de agitar la mezcla a -50 °C durante 2 horas, la mezcla de reacción se lavó rápidamente con salmuera enfriada con hielo (30 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se añadió inmediatamente a una mezcla agitada vigorosamente de KOH en polvo (6.5 g, 117 mmol), 2,4-dicloro-7H-pirrolopirimidina (10.0 g, 53 mmol), tris(3,6-dioxaheptyl)amina (8.27 mL, 26.6 mmol) y tolueno (200 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación, el disolvente se concentró al vacío. El residuo se trató con 250 mL de una solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo de 25:1 a 15:1). Se recogieron las fracciones con el producto y se evaporó el disolvente para obtener el intermedio 3 (6.50 g, crudo).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 3 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 1).
Tabla 1:
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0003
Preparación del intermedio 6
Figure imgf000100_0001
TosOH, Acetona, 60 UC intermedio 6
intermedio 3
El intermedio 3 (7.00 g, 14.8 mmol) se disolvió en la mezcla de los disolventes ácido acético, agua y THF con una relación de 13:7:3 (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida a 60 °C, para proporcionar 6.8 g del intermedio 6 crudo junto con producto secundario. A la solución del producto crudo anterior en acetona (50 mL) se añadió 2,2-dimetoxipropano (5 mL, 42 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico monohidratado (13 mg, 0.07 mmol) a temperatura ambiente en N2. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida a menos de 30 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente: EtOAc/ éter de petróleo de 1/10 a 1/3) sobre gel de sílice para proporcionar el intermedio 6 deseado (3.02 g, 34% de rendimiento).
Ejemplo A4
Preparación del intermedio 7
Figure imgf000100_0002
A una solución del intermedio 4 (9.50 g, 20.9 mmol) en THF (82 mL) se añadió una solución 1M de TBAF en THF (41.8 mL, 41.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a sequedad. Se añadió agua al residuo y se extrajo con DCM (150 mL x 2). Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo de 10:1 a 4:1) para obtener el intermedio 7 deseado (3.68 g, 88% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 7 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 2).
Tabla 2:
Figure imgf000101_0003
Ejemplo A5
Preparación del intermedio 10
Figure imgf000101_0001
Paso a)
Figure imgf000101_0002
A una mezcla de 4,6-dicloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidina (14.0 g, 52.8 mmol) y clorhidrato de (1 fí,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (10.7 g, 58.1 mmol) en propan-2-ol/H2Ü (208 mL, 7:1), se añadió Et3N (13.4 g, 132 mmol) en una porción a 25 °C en N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante 23 horas. La mezcla se enfrió hasta 50 oC y se añadió HCl 4M (24 mL, 106 mmol) lentamente. A continuación, se agitó el residuo a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 oC y se añadió NaHCÜ3 (14 g, 100 mmol) lentamente. Se añadió acetato de etilo (230 mL), seguido por la adición de una solución semisaturada de NaHCÜ3 (c.s.). La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (230 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó con MgSÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio 9 como un sólido amarillo (17.4 g, rendimiento cuantitativo en 2 pasos). El producto crudo se utilizó directamente tal cual en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Paso b)
Figure imgf000102_0001
A una mezcla del intermedio 9 (17.4 g, =52.7 mmol) en acetona (250 mL) se añadió 2,2-dimetoxipropano (11.0 g, 105 mmol) y TsOH.H2O (908 mg, 5.27 mmol) en una porción a 25°C en N2. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 25 °C y la solución se concentró al vacío, se desactivó añadiendo NaHCO3 saturado (100 mL) lentamente y a continuación se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 mL), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente: DCM/acetato de etilo de 1/0 a 2/1) para proporcionar el intermedio 10 como una goma amarilla clara (15.5 g, 89 % de rendimiento).
Ejemplo A6
Preparación del intermedio 14
Figure imgf000102_0002
Paso a)0
Figure imgf000102_0003
En un matraz secado en el horno se añadió 7-bromo-4-(metiltio)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazina (45.0 g, 184 mmol) y THF seco (1.20 L) en N2. La solución amarilla se enfrió hasta -78 °C y se formó una suspensión amarilla. Se añadió n-BuLi (2.5 M, 79.6 mL) gota a gota a la mezcla de reacción durante un periodo de 25 minutos a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y se formó una solución amarillo-marrón. Una solución preenfriada del intermedio 10 (84.0 g, 201 mmol) en THF seco (800 mL) en otro matraz (-78 °C) se añadió a la solución en N2. La solución roja-marrón resultante se agitó a -78 °C durante 1.5 h. Se llevaron a cabo 2 lotes en paralelo. La reacción se desactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (300 mL) a -78 °C y, posteriormente, la mezcla se calentó hasta 10 °C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cargó sobre gel de sílice y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna (SÍO2 , elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 3:1) para proporcionar el intermedio 11 como una goma naranja (149 g, 56 % de rendimiento).
Paso b)
Figure imgf000103_0001
A una solución agitada del intermedio 11 (74.0 g, 127 mmol) y trietilsilano (59.9 g, 515 mmol) en DCM (1.80 L) se añadió BF3.Et2O (90.9 g, 640 mmol) gota a gota a -30~-20°C. Se llevaron a cabo 2 lotes en paralelo. La solución naranja resultante se agitó entre -30 °C y -20 °C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2.5 L) agitando vigorosamente (desprendimiento de gas). La mezcla se agitó durante 2 horas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL x 2), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, elución en gradiente: éter de petróleo:acetato de etilo de 12:1 a 8:1) para proporcionar el intermedio 12 como una goma amarilla clara (125.7 g, 83% de rendimiento).
Paso c)
Figure imgf000103_0002
Se añadió BCl31M en CH2Cl2 (860 mL, 860 mmol) gota a gota a -78 °C a una solución agitada del intermedio 12 (75.0 g, 132 mmol) en DCM (1.20 L) gota a gota durante un periodo de 2.5 horas en N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -40 °C. La mezcla de reacción se vertió sobre MeOH (2.5 L, 20 °C) agitando. La solución roja resultante se agitó durante 3 horas. Se añadió agua (250 mL) a la mezcla y se dejó a 20 °C durante 16 h. La solución se vertió en porciones sobre NaHCO3 (500 g) sólido con cuidado a la vez que se agitaba vigorosamente (desprendimiento de gas, el color de la mezcla cambió de naranja/rojo a amarillo). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se dispensó en iPrOH/CH2Cl2 (1:3, 1 L), a continuación se filtró (para eliminar alguna sal inorgánica) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con éter de petróleo (500 mL x 3) para proporcionar el intermedio 13 crudo (40.2 g, crudo) como un sólido naranja, el cual se utilizó en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Paso d)
Figure imgf000104_0001
intermedio 14
A una suspensión del intermedio 13 (40.2 g, crudo) y 2,2-dimetoxipropano (34 mL, 277 mmol) en acetona (600 mL) se añadió TsOH.H2O (5.92 g, 31.10 mmol, 0.23 eq) a 25 °C (pH = 2). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después de haber enfriado a 25 °C, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (500 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (500 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, elución en gradiente: CH2Cl2/acetato de etilo de 10/1 a 6/1). Las fracciones que contenían el intermedio 14 deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo (28 g, una pureza de aproximadamente un 80%) se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo: de 20/1 a 4/1). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con CH2Cl2 (15 mL) y a continuación se añadió éter de petróleo/acetato de etilo (4:1, 200 mL). La mezcla se concentró hasta aproximadamente 150 mL y se precipitaron los sólidos. La suspensión espesa se diluyó con éter de petróleo hasta aproximadamente 400 mL y se agitó durante 16 horas a 20 °C. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo (20/1, 100 mL). Los sólidos se recogieron y se secaron a alto vacío para proporcionar el intermedio 14 puro como un sólido blanco (18.6 g, 42 % de rendimiento para los 2 pasos).
Ejemplo A7
Preparación del intermedio 15
Figure imgf000104_0002
El intermedio 1 (10.0 g, =28.6 mmol), TEA (12 mL, 85.7 mmol) y DMAP (0.70 g, 5.71 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (100 mL). Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (10.9 g, 57.1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (100 ml) a la solución anterior. La fase acuosa se extrajo con DCM (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (elución en gradiente: éter de petróleo/EtOAc de 1/0 a 3/1). Las fracciones con el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el intermedio 15 como un aceite amarillo (14.5 g, 97 % de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 15 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 3).
Tabla 3:
Figure imgf000105_0002
Ejemplo A8
Preparación del intermedio 18
Figure imgf000105_0001
El intermedio 1 (100.0 g, teóricamente 307 mmol) se disolvió en 400 mL de 1,4-dioxano. A continuación se añadieron 400 mL de amoniaco-agua (28-30% en función del NH3). La mezcla se agitó en un tubo sellado a 100 °C durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para eliminar la mitad del disolvente. Se añadió agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL x 2), se secaron y se concentraron para obtener el intermedio 18 como un sólido blanco (93 g, 93% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 18 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 4).
Tabla 4:
Figure imgf000105_0003
Figure imgf000106_0003
Ejemplo A9
Preparación del intermedio 23
Figure imgf000106_0001
Paso a:
Figure imgf000106_0002
A una solución del intermedio 21 (6.6 g, 9.75 mmol) en THF (130 mL) se añadió amoniaco (28% en H2O, 65 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C (utilizando un autoclave) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a sequedad a presión reducida. Se añadió agua (100 mL) y DCM (100 mL) al residuo y se agitó durante 1 hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó de nuevo con DCM (100 mL) para eliminar impurezas. La fase acuosa se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en sílice (elución en gradiente: DCM/MeOH de 95:5 a 90:10). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, para proporcionar el intermedio 22 (3.4 g, crudo). El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Paso b:
Figure imgf000107_0001
A una mezcla del intermedio 22 (1.0 g, crudo) en acetona (32 mL) se añadieron 2,2-dimetoxipropano (1.78 mL g, 14.5 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0.61 g, 3.19 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 oC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó añadiendo lentamente NaHCO3 saturado (10 mL) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 5). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (120 mL), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el intermedio 23 (0.80 g, crudo). El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Ejemplo A10
Preparación del intermedio 24
Figure imgf000107_0002
El intermedio 18 (10.0 g, 32.6 mmol) se disolvió en THF (200 mL). A continuación, se añadió el acetal dimetílico de la dimetilformamida (DMF-DMA) (5.84 g, 49.0 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó con EtOAc (200 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 1), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró para proporcionar el intermedio 24 deseado como un sólido amarillo (10.5 g, 85% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 24 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 5).
Tabla 5:
Figure imgf000107_0003
Figure imgf000108_0003
Ejemplo A 11
Figure imgf000108_0001
A la mezcla del intermedio 18 (88.0 g, 287 mmol) e imidazol (39.1 g, 575 mmol) en DMF (300.0 mL) se añadió TBDMSCI (52.0 g, 345 mmol) en una porción a 0 °C en N2. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió agua (500 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (800 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (500 mL). A continuación, la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y la fase orgánica se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo 1/1). La fracción deseada se concentró para obtener el intermedio 27como un aceite (120 g, 96% de rendimiento).
Paso b:
Figure imgf000108_0002
A la solución del intermedio 27 (12.4 g, =24.4 mmol) y DMAP (0.30 g, 2.44 mmol) en THF (50 mL) se añadió gota a gota (BOC)2O (13.3 g, 61.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se añadió gota a gota una solución 1 M de TBAF en THF (24.4 mL, 24.4 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 250 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 2). La fase orgánica se lavó con (agua) y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para secarla. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (elución: acetato de etilo/heptano = 50/50). La reacción deseada se recogió y el residuo se agitó en heptano. El producto sólido se separó por filtración y se secó a t.a. A presión reducida, para proporcionar el intermedio 28 (10.2 g, 83% de rendimiento) como un producto sólido.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 28 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 23).
Tabla 23
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Ejemplo A12
Preparación del intermedio 29
Figure imgf000109_0001
A una mezcla de reacción del intermedio 24 (15.0 mg, 41.7 mmol), Et3N (11.6 mL, 83.3 mmol) y DMAP (509 mg, 4.17 mmol) en DCM (200 mL) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (8.74 g, 45.9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla de reacción, se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio 29 crudo como un sólido marrón, el cual se utilizó en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 29 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 6).
Tabla 6:
Figure imgf000110_0002
Ejemplo A12b
Preparación del intermedio 32
Figure imgf000110_0001
El intermedio 28 (4.5 g, 8.89 mmol), TEA (2.70 g, 26.6 mmol), DMAP (0.54 g, 4.4 mmol) y DCM (40 mL) se agitaron en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de p-toluenosulfonilo (3.39 g, 17.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: DCM 98% MeOH 2%) para proporcionar el intermedio 32 (5.6 g, 95% de rendimiento).
Ejemplo A13
Preparación del intermedio 33
Figure imgf000111_0001
A una mezcla del intermedio 1 (2.00 g, teóricamente 6.18 mmol) en DCM (40 mL) se añadió el peryodinano de Dess-Martin (5.24 g, 12.36 mmol) en una porción a 0 °C en N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. A la mezcla se añadió Na2S2O3 (4 g) en NaHCO3 saturado (20 mL) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (20 mL x 2), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio 33 (1.80 g, crudo) como una goma amarilla clara. El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional. Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 33 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 7).
Tabla 7:
Figure imgf000111_0002
Ejemplo A14
Preparación del intermedio 37
Figure imgf000112_0001
A una solución del intermedio 33 (6.5 g, crudo, =15.46 mmol) en THF (200 mL) se añadió gota a gota MeMgBr (1M, 18.55 mL, 18.55 mmol) a -78°C en N2. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en N2. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente: éter de petróleo/EtOAc de 40:1 a 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el intermedio 37 como un aceite amarillo claro (700 mg crudo; y 3 g de crudo con más impurezas).
Ejemplo A15
Preparación del intermedio 38
Método 1
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A una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (4.87 g, 13.62 mmol) en THF (500 mL) se añadió f-BuOK (11.4 mL, 1 M en THF, 1.27 g, 11.35 mmol) gota a gota a 0 °C en N2. La suspensión se tornó amarillo brillante, se agitó a 0 °C durante 0.5 h y a continuación se calentó hasta 25 °C durante 0.5 h. La mezcla se enfrió hasta -40 °C. La solución del intermedio 35 (1.46 g, teóricamente 4.54 mmol) en THF (130.0 mL) se añadió gota a gota y a continuación se agitó a -20 °C durante 1 h, después de esto la mezcla se calentó hasta 25 °C durante 2 h. A la mezcla se añadió NH4Cl saturado (300 mL) y se agitó durante 10 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (300 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (500 mL), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice de 80 g SepaFlash®, elución en gradiente: de un 0 a un 15% de acetato de etilo/éter de petróleo). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. Se obtuvo el intermedio 38 como un sólido blanquecino (530 mg, 36% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 38 (Método 1) utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 8).
Tabla 8:
Figure imgf000112_0003
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Método 2
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Una solución del intermedio 35 (10.0 g, teóricamente 31.1 mmol) en THF (100 mL) se añadió gota a gota en N2 durante un periodo de 30 minutos sobre una solución de bis(yodozincio)metano en THF (180 mL, 0.31 M, 55.9 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron 2002, 58, 8255-8262) y se continuó agitando hasta una conversión total (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de NH4Cl, durante la cual se observó formación de sal. Antes de la extracción (EtOAc, 2 x 200 mL), las sales se disolvieron de nuevo mediante la adición de una solución de amoníaco acuoso (25%). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bisulfito de sodio y salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/EtOAc 95/5) para proporcionar el intermedio 38 como un sólido blanquecino (6.9 g, 66%).
Método 3
Paso 1
Preparación del intermedio 408
Se disolvieron acetilacetonatobis(etileno)rodio(I) (0.837 g, 3.24 mmol) y (R)-W,W-dimetildinafto[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]dioxafosfepin-4-amina (2.91 g, 8.11 mmol) en EtOH (625 mL) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se purgó con nitrógeno gaseoso durante 15 minutos. A continuación, se añadieron (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-dihidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ona (25 g, 162.16 mmol) y viniltrifluoroborato de potasio (45.73 g, 324.33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción (suspensión) se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración sobre un lecho de Celite y se lavó con etanol. Los disolventes del filtrado se evaporaron. Se añadió 1 L de heptano al residuo. La suspensión resultante se separó por filtración sobre un lecho de Celite y se lavó con heptanos lo que dio como resultado un residuo sólido marrón oscuro. El filtrado se lavó tres veces con 300 mL de NH4OH, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y los disolventes del filtrado se evaporaron para proporcionar el intermedio 408 (16.18 g, 51% de rendimiento).
Paso 2
Preparación del intermedio 409
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Una solución del intermedio 408 (16.18 g, 82.58 mmol) en THF (200 mL) se añadió gota a gota a una solución agitada de hidruro de aluminio y litio 1M en THF (24.78 mL, 1 M, 24.78 mmol) en THF (400 mL) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La reacción se desactivó mediante la adición gota a gota de acetona (6.1 mL) y a continuación de 50 mL de agua a -78 °C. Después de la adición, se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y a continuación se añadieron 400 mL de EtOAc. La mezcla se agitó enérgicamente. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con agua, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y los disolventes del filtrado se evaporaron. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se purificó sobre una columna de SiO2 , tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando acetato de etilo y heptano como eluyente en un gradiente, comenzando con un 100% de heptanos y acabando con un 50% de heptano y un 50% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se evaporaron para proporcionar el intermedio 409 (10.77 g, 71% de rendimiento).
Paso 3
Preparación del intermedio 410
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Una solución de Tf2O (13.31 mL, 1.71 g/mL, 80.93 mmol) en DCM anhidro (60 mL) se añadió gota a gota a una mezcla del intermedio 409 (9.94 g, 53.95 mmol) y piridina anhidra (85 mL) en DCM anhidro (140 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadieron 75 mL de agua fría. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó tres veces con 75 mL de agua, se secó con MgSO4, se filtró y los disolventes se evaporaron y coevaporaron con 200 mL de tolueno. El residuo se disolvió en heptano y acetato de etilo y se purificó sobre una columna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando acetato de etilo y heptano como eluyente en un gradiente, comenzando con un 100% de heptanos y acabando con un 50% de heptano y un 50% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se evaporaron para proporcionar el intermedio 410 (13.0 g, 67% de rendimiento).
Paso 4
Preparación del intermedio 411
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Una mezcla de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina (100 g, 651 mmol) y KOtBu (73.07 g, 651 mmol) en THF (1 L) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos hasta que se obtuvo una solución transparente. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó en DIPE. Los sólidos blancos se separaron por filtración y se secaron al vacío a 30 °C para proporcionar el intermedio 411 (112.6 g, 90% de rendimiento).
Paso 5
Preparación del intermedio 38
Figure imgf000115_0002
Una solución del intermedio 410 (13 g, 41.1 mmol) en DMF (50 mL) se añadió gota a gota a una solución agitada del intermedio 411 (7.88 g, 41.1 mmol) en DMF (150 mL) a 0°C. Después de la adición, se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 18 horas. Se añadió otra cantidad del intermedio 411 (1.57 g, 8.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre un vaso con hielo y agua (~0.5 L). La suspensión resultante se agitó durante 2 horas y a continuación se filtró. El residuo se lavó tres veces con agua y a continuación se secó al vacío a 50 °C, para proporcionar el intermedio 38 como un sólido blanco (8.75 g, 65% de rendimiento).
Ejemplo A 54
Preparación del intermedio 433
Figure imgf000116_0001
Una solución del intermedio 38 (18.3 g, 57.22 mmol) en una mezcla de amoníaco acuoso (25%, 100 mL) y THF (100 mL) se calentó en un recipiente resistente a presión metálico sellado a 110 °C hasta una conversión total (~16 h). Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron acetato de etilo y salmuera. Se separaron ambas fases, la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio 433 como un sólido amarillo claro (17.2 g, 100%), el cual se utilizó en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 433 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 24).
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0004
Ejemplo A16
Preparación del intermedio 41
Figure imgf000116_0003
A una solución de ferí-butóxido de potasio (1.28 g; 11.4 mmol) en THF (30 mL) a -78 °C se añadió una solución de (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato dimetílico (1.72 g; 11.4 mmol) en THF (5 mL). La solución se agitó durante 5 min y a continuación se añadió el intermedio 33 (1.90 g; teóricamente 5.87 mmol) en THF (20 mL). Se permitió que la solución se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. Los residuos se purificaron mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 80 g, Grace, carga DCM, elución en gradiente, fase móvil: heptano : 10% MeOH en EtOAc, de 90:10 a 70:30). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para proporcionar el intermedio 41 como un aceite incoloro (1.08 g, 58% de rendimiento). Ejemplo A17
Preparación del intermedio 43
Figure imgf000117_0001
A una solución del intermedio 42 (9.2 g, 34.114 mmol) en acetona (100 mL) se añadieron 2,2-dimetoxipropano (7.1 g, 68.118 mmol) y p-TSA (1.8 g, 10.184 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con NaHCO3 acuoso (pH hasta 7-8) y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo de 8/1 a 2/1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para proporcionar el intermedio 43 como un sólido amarillo pálido (9.5 g, 90% de rendimiento).
Ejemplo A18
Preparación del intermedio 44
Figure imgf000117_0002
Una solución del intermedio 1 (2.00 g, teóricamente 6.18 mmol) en DCM (30.00 mL) se añadió gota a gota a una suspensión del peryodinano de Dess-Martin (3.14 g, 7.41 mmol) en DCM (30.00 mL) a 0 °C en N2. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que hubo finalizado la oxidación (2 horas). Posteriormente, se añadieron MeOH (60 mL) y tosilhidrazida (1.50 g, 8.03 mmol) y se continuó agitando durante 3 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la fase orgánica se separó y se lavó con Na2CO3 saturado, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente: diclorometano/metanol de 100:0 a 98.5:1.5). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporaró para proporcionar el intermedio 44 como un polvo blanco (2.60 g, 70% de rendimiento; (£)).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 44 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 25).
Tabla 25
Figure imgf000118_0002
Ejemplo A 55
Preparación del intermedio 224
Figure imgf000118_0001
Preparación del intermedio 222
Se añadió DIAD (7.6 mL, 38.4 mmol, 2.5 eq) a una solución del intermedio 2 (5.0 g, 15.3 mmol, 1.0 eq), trifenilfosfina (10.0 g, 38.4 mmol, 2.5 eq) y la cianohidrina de la acetona (5.6 mL, 61.4 mmol, 4.0 eq) en THF anhidro (75 mL) a t.a. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía flash en fase normal utilizando heptano y DCM como eluyente (columna de SiO2 , gradiente: 50% a 100% de DCM, isocrático 100% de DCM) y después mediante una cromatografía flash preparativa en fase inversa utilizando acetonitrilo y agua con un 0.2% de NH4HCO3 como eluyente para proporcionar el intermedio 222 como un producto sólido blanco (2.8 g, 8.5 mmol, rendimiento de un 55%).
Paso 2:
Preparación del intermedio 223 y el intermedio 224
Una solución del intermedio 222 (1.54 g, 4.6 mmol, 1 eq) en DCM anhidro se secó durante toda la noche con tamices moleculares y se filtró. El filtrado se enfrió hasta -78 °C y a continuación se añadió gota a gota DIBAH 1 M en DCM (4.6 mL, 4.6 mmol, 1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C, a continuación se añadió más DIBAH 1 M en DCM (0.46 mL, 0.46 mmol, 0.1 eq) y se agitó durante 1.5 horas más, a continuación se desactivó con acetato de sodio (4.2 g, 51.2 mmol, 11.1 eq) y ácido acético (4.2 mL, 73.4 mL, 16.0 eq) en una mezcla de agua/THF (57 mL/12 mL). Después de la desactivación, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó hasta que se hubo fundido todo el hielo. Las fases se separaron y a continuación la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM (30 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera, se secaron con MgSO4 y se filtraron. Al filtrado obtenido que contenía el intermedio 223 se añadió MeOH (50 mL), p-toluenosulfonilhidrazida (1.1 g, 6.0 mmol, 3 eq) y a continuación se agitó a t.a. durante 40 minutos. La mezcla de reacción se lavó tres veces con NaHCO3 sat., se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía flash en fase normal utilizando heptano y EtOAc como eluyente (gradiente: 40% a 60% de EtOAc para proporcionar el producto crudo. La mezcla se purificó adicionalmente mediante una cromatografía flash en fase normal utilizando EtOAc y heptano como eluyente (columna de SiO2 , gradiente: 40% a 60% de EtOAc) para proporcionar el intermedio 224 (0.5 g, 0.6 mmol, rendimiento: 14%).
Ejemplo A19
Preparación del intermedio 45
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El intermedio 1 (300 mg, teóricamente 0.921 mmol), 7-quinolinol (160 mg, 1.11 mmol) y trifenilfosfina unida a un polímero (carga de ~3 mmol/g trifenilfosfina, 0.8 g, 2.4 mmol) se agitaron en THF anhidro (12 mL) en N2. Posteriormente, se añadió gota a gota DIAD (0.465 g, 2.30 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en N2. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 3/1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el intermedio 45como un aceite (342 mg).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 45 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 9).
Tabla 9:
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0003
Ejemplo A19b
Preparación del intermedio 59
Figure imgf000122_0001
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0.221 mL, 1.125 mmol) a una suspensión agitada del intermedio 1 (0.27 g, 0.80 mmol), 3-bromoquinolin-7-ol (0.18 g, 0.80 mmol) y resina con trifenilfosfina (0.375 g, 3 mmol/g, 1.125 mmol) en THF (8 mL) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Dicalite®. El residuo se lavó con metanol. Los disolventes del filtrado se evaporaron. El residuo se utilizó tal cual en el siguiente paso.
Ejemplo A20
Preparación del intermedio 61
Figure imgf000122_0002
La mezcla del intermedio 1 (2.46 g, teóricamente 7.54 mmol), 2-metilquinolin-7-ol (1.2 g, 7.54 mmol) y PPh3 (5.93 g, 22.6 mmol) en THF seco (40 mL) se agitó a temperatura ambiente en N2. Se añadió DIAD (4.57 g, 22.6 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (80 mL) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente: EtOAc/éter de petróleo de 1:20 a 1:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para proporcionar el intermedio 61 (3.0 g, crudo). El intermedio 61 crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 61 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 10).
Tabla 10:
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0002
Ejemplo A21
Preparación del intermedio 71
Figure imgf000124_0001
A una solución del intermedio 1 (1.00 g, =2.92 mmol) y 2-naftol (463 mg, 3.21 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió CMBP (1.15 mL, 4.38 mmol) La solución se calentó a 80 °C durante 18 horas y a continuación se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. Los residuos se purificaron mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 120 g, Grace, depósito de DCM, gradiente de la fase móvil: heptano/EtOAc de 80/20 a 70/30) para obtener el intermedio 71 como una goma incolora (1.00 g, 76% de rendimiento).
Ejemplo A22
Preparación del intermedio 72
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Una mezcla de PPh3 (9.07 g, 34.6 mmol) y DEAD (4.82 g, 27.7 mmol) en THF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se añadió el intermedio 24 (5.0 g, teóricamente 13.8 mmol) y acto seguido 2-cloroquinolin-7-ol (2.98 g, 16.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Posteriormente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (elución: éter de petróleo/EtOAc = 5/95). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el intermedio 72 como un sólido (6.0 g, 83% de rendimiento).
Ejemplo A23
Preparación del intermedio 73
Figure imgf000125_0002
A una solución del intermedio 24 (700 mg, teóricamente 1.94 mmol) y 4-metilquinolin-7-ol (370 mg, 2.32 mmol) en THF (20 mL) se añadieron trifenilfosfina (624 mg, 2.71 mmol) y DBAD (711 mg, 2.71 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se evaporó al vacío. El crudo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 50 g, Merck, carga en seco (Celite®) gradiente de la fase móvil: desde un 80% de heptano, 18% de EtOAc, 2% de MeOH hasta un 10% de heptano, 81% de EtOAc, 9% de MeOH) para obtener el intermedio 73como una espuma blanquecina (697 mg, 67% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 73 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 12).
Tabla 12:
Figure imgf000125_0003
Figure imgf000126_0002
Ejemplo A24
Preparación del intermedio 77
Figure imgf000126_0001
Se añadió carbonato de cesio (2.18 g, 6.70 mmol) a una solución del intermedio 17 (1.15 g, =2.23 mmol) y 3-bromoquinolin-7-ol (0.5 g, 2.23 mmol) en DMF (25 mL). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con H2O (100 mL) y se filtró. El residuo resultante se lavó con H2O (30 mL) y se secó a presión reducida para obtener el intermedio 77crudo deseado como un sólido amarillo pálido 1.1 g).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 77utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 13).
Tabla 13:
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Ejemplo A25
Preparación del intermedio 79
Figure imgf000129_0001
A una solución del intermedio 29 (500 mg, crudo, =0.67 mmol) en DMF (20 Ml) se añadieron 3-metoxiquinol¡n-7-ol (187 mg, 0.80 mmol) y CS2O3 (652 mg, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se desactivó con agua (80 Ml) y se extrajo con DCM (50 Ml x 3). Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se concentró al vacío para obtener el intermedio 79 crudo como un aceite amarillo (650 mg).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 79 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 14).
Tabla 14:
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0001
Ejemplo A26
Preparación del intermedio 89
Figure imgf000131_0001
El intermedio 32 (48.3 g, =67.99 mmol) se disolvió en 400 mL de DMF. Se añadieron 7-bromoquinolin-7-ol (16.03 g, =67.98 mmol) y Cs2CO3 (44.33 g, 135.97 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre 1000 mL de agua fría y se extrajo con EtOAc (2 x
600 mL). La fase orgánica se lavó con agua (300 mL x 2), se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se concentró
al vacío para obtener el intermedio 89 crudo (52 g) como un aceite, el cual se utilizó en el siguiente paso sin una
purificación adicional.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la
preparación del intermedio 89 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 26).
Tabla 26
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0003
Ejemplo A27
Preparación del intermedio 90
Figure imgf000134_0001
Una mezcla del intermedio 15 (893 mg, =1.68 mmol), 7-quinolinotiol (1.6 g, 3.374 mmol, crudo) y CS2CO3 (1.21 g, 3.72 mmol) en DMF (20 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua (100 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna flash (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo, de 100/0 a 1/1) para obtener el compuesto intermedio 90deseado (170 mg, 20% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
Ejemplo A28
Preparación del intermedio 91
Figure imgf000134_0002
Se añadió 7-aminoquinolina (Ar-NH2 en el esquema anterior) (700 mg, 4.85 mmol) a una solución del intermedio 33 (2.20 g, teóricamente 6.80 mmol) en DCM (45 mL) y ácido acético (278 pL, 4.85 mmol). La solución se agitó durante 10 min, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.98 g; 14.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. Los residuos se purificaron mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Grace, gradiente de la fase móvil: de un 100% de DCM a un 95% de dCm , 5% de MeOH) para obtener el intermedio 91 como un aceite amarillo que cristalizó al reposar (1.22 g, 56% de rendimiento). Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 91 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 15).
Tabla 15:
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Ejemplo A29
Preparación del intermedio 96
A una solución agitada del intermedio 93 (1.0 g, 1.88 mmol) en DMF (20 mL) se añadió NaH (dispersión en aceite mineral al 60%) (0.151 g, 3.77 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota CH3 I (0.141 mL, 2.261 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se desactivó vertiéndola en un vaso con hielo y agua en una atmósfera de nitrógeno. El precipitado se separó mediante filtración para proporcionar el int. precipitado 96. El producto restante se extrajo de la capa acuosa con acetato de etilo. La fase orgánica separada se combinó con el int. 96 precipitado y a continuación se secó con MgSO4, se filtró y los disolventes del filtrado se evaporaron. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se purificó sobre una columna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, en un sistema de purificación Grace Reveleris X2 utilizando heptanos y acetato de etilo como eluyentes en un gradiente, comenzando con un 100% de heptanos hasta un 100% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se evaporaron para proporcionar el intermedio 96 (0.51 g, crudo). Este intermedio se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Los siguientes intermedios también se formaron con el mismo protocolo de reacción al utilizado para la preparación del intermedio 96 (Tabla 27).
Tabla 27:
Figure imgf000136_0002
Ejemplo A30
Preparación del intermedio 97
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Una mezcla del intermedio 38 (520 mg, 1.60 mmol), 7-bromoquinolina (390 mg, 1.87 mmol) y Et4NCl (261 mg, 1.79 mmol,) en DMF (15.00 mL) se desgasificó al vacío y se purgaron con N2 tres veces. Se añadieron DIEA (1.05 g, 8.15 mmol) y Pd(OAc)2 (54.9 mg, 244 gmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice de 12 g SepaFlash®, elución en gradiente de un 100% de DCM a un 25% de acetato de etilo en DCM) para proporcionar el intermedio 97 como un sólido blanquecino (670 mg, 91% de rendimiento; €).
Los intermedios de la Tabla 16 (todos con la configuración E) se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 97utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 16).
Figure imgf000137_0001
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Ejemplo A31
Preparación del intermedio 101
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En un tubo sellado, se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (79.0 mg; 113 gmol) y yoduro de cobre (I) (21.4 mg; 113 gmol) a una solución de 7-bromoquinolina (468 mg; 2.25 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (8 mL) desgasificada previamente con N2. La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y se añadió Et3N (1.25 mL; 9.01 mmol) y acto seguido se añadió el intermedio 41 (1.08 g; 3.38 mmol) en (4 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y a continuación se calentó a reflujo (80 °C) durante 18 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el crudo se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. Los residuos se purificaron mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 50 g Merck, carga en DCM, gradiente de la fase móvil: de un 80% de heptano, 20% de EtOAc a un 50% de heptano, 50% de EtOAc) para obtener el intermedio 101 como un aceite amarillo pálido (304 mg, rendimiento: 27%).
Ejemplo A32
Preparación del intermedio 102
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A una solución del intermedio 43 (100 mg, 0.323 mmol) y 7-(bromometil)quinol¡na (117 mg, 0.387 mmol) en DMF (3 mL) se añadió NaH (117 mg, 80% de pureza en aceite mineral, 1.615 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica se lavó con H2O (25 mL x 3), se secó con Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/2) para proporcionar el intermedio 102 como un aceite incoloro (50 mg, 91% de pureza, 35% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 102 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 17).
Tabla 17:
Figure imgf000138_0002
Ejemplo A33
Preparación del intermedio 103
Figure imgf000138_0001
Se añadió carbonato de potasio (507 mg, 3.67 mmol) en una porción a una solución del intermedio 44 (600 mg, 1.23 mmol) y ácido quinolin-7-ilborónico (254 mg, 1.47 mmol) en dioxano (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C en N2 durante 2 horas, tras lo cual se permitió que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con Na2CO3 saturado y salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente: heptano/acetato de etilo de 100/0 a 40/60) para proporcionar el intermedio 103 (100 mg, 19% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 103 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 28).
Tabla 28:
Figure imgf000139_0002
Ejemplo A34
Preparación del intermedio 104
Figure imgf000139_0001
El intermedio 45 (350 mg, crudo, =0.626 mmol) se disolvió en 5 mL de dioxano. A continuación, se añadieron 5 mL de NH3.H2O. La mezcla se calentó en un tubo sellado (autoclave) a 90 °C durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. El disolvente se concentró al vacío para proporcionar el intermedio 104 crudo (300 mg) como un aceite amarillo.
Ejemplo A35
Preparación del intermedio 105
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El intermedio 59 crudo(c.s., teóricamente 0.83 mmol) se disolvió en NH37 M en MeOH (20 mL, 7 M, 140 mmol). La solución resultante se agitó y se calentó a 130°C utilizando irradiación de microondas 2 horas. Los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre una columna de SiO2 , tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, en un sistema de purificación Grace Reveleris X2 utilizando diclorometano y metanol como eluyentes en un gradiente de 100% de DCM durante 20 volúmenes de columna hasta un 20% de MeOH y un 80% de DCM durante 20 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se evaporaron para proporcionar el intermedio 105 crudo (175 mg) que se utilizó tal cual en el siguiente paso de reacción.
Los intermedios de la Tabla 18 se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al descrito en A34 o A35 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 18). Los intermedios 136, 137 y 138 se obtuvieron con la configuración E.
Tabla 18
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000141_0001
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Preparación de los intermedios 144 y 144a
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In te rm e d io 144a
Una solución del intermedio 56 (35.7 mg, =0.0662 mmol) en NH37 M en MeOH (1 mL, 7 mmol) se agitó y calentó a 130 °C utilizando irradiación de microondas durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron. Los residuos se purificaron mediante HPLC prep. (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 gm, 30 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Los disolventes de las fracciones purificadas se evaporaron y coevaporaron con MeOH para proporcionar el intermedio 144 (12.9 mg, 37% de rendimiento) y el intermedio 144a (26.5 mg, 73%).
Ejemplo A37
Preparación de los intermedios 145 y 145a
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Una solución del intermedio 57 crudo (teóricamente 2.36 mmol) en NH37 M en MeOH (20 mL, 7 mmol) se agitó y calentó a 130 °C utilizando irradiación de microondas durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM con MeOH y se purificó sobre una columna de SiO2 , tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen (elución en gradiente: DCM:MeOH de 100:0 a 20:80). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se eliminaron para proporcionar el intermedio 145 crudo (0.64 g) y el intermedio 145a crudo (0.13 g). Ambos intermedios crudos se utilizaron en la reacción del siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Ejemplo A38
Preparación del intermedio 146
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A una mezcla del intermedio 137 (340 mg, teóricamente 795 gmol) en MeOH (10.0 mL) se añadió Pd/C (100 mg, 10%) a 25 °C. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 (varias veces). La mezcla se agitó en H2 (15 psi) a 25 °C durante 5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Diamonsil 150*20mm, 5|um, fase móvil: de un 15% de MeCN en agua (0.225% de ácido fórmico) a un 45% de MeCN en agua (0.225% de ácido fórmico)
Tasa de flujo (mL/min): 25 mL/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y liofilizaron. Los residuos se purificaron adicionalmente mediante SFC quiral (columna: OD (250mm*30mm, 10gm), fase móvil: CO2 / EtOH NH3.H2O (0.1%) supercríticos = 50/50, Tasa de flujo: 80 mL/min). El intermedio 146(130 mg, 38% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al descrito para la preparación del intermedio 146 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 19).
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0005
Ejemplo A39
Preparación del intermedio 149
Figure imgf000152_0002
A una solución del intermedio 70 (360 mg, =542 gmol) en THF (3.00 mL) se añadió /'PrOH (3.00 mL) y amoniaco (28% en agua, 6.00 mL). La mezcla se agitó a 85 °C durante 72 horas en un autoclave. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante columna flash en gel de sílice (elución en gradiente: MeOH/DCM de 0/100 a 4/96) para proporcionar el intermedio 149 como un sólido blanco. (230 mg, 65% de rendimiento).
El intermedio de la Tabla 20 se preparó mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 149 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 20). El intermedio 150 se obtuvo con la configuración E.
Tabla 20:
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Ejemplo A40
Preparación del intermedio 151
Figure imgf000152_0003
Una suspensión del intermedio 150 (150 mg, 349 gmol) y Pd/C (80 mg, al 10%) se agitó en una atmósfera de H2 (15 Psi) durante 7 horas a 15 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el intermedio 151 como un sólido amarillo (135 mg, 90% de rendimiento).
Ejemplo A41
Preparación del intermedio 152
Figure imgf000153_0001
A la solución del intermedio 119 (550 mg, teóricamente 1.18 mmol) en DMA (20 mL) se añadieron cianuro de zinc (410 mg, 3.49 mmol), zinc (55 mg, 0.86 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (46 mg, 0.051 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (92 mg, 0.17 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas en N2. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: EtOAc/éter de petróleo de 1/20 a 1/0). El disolvente se evaporó para obtener el intermedio 152 como un aceite (450 mg, 70% de rendimiento).
Ejemplo A56
Preparación del intermedio 214
Figure imgf000153_0002
Una mezcla del intermedio 105 (512. mg, 1 mmol), CuCN (358.2 mg, 4 mmol), Pd2dba3 (92 mg, 0.1 mmol) y DPPF (221.7 mg, 0.4 mmol) en dioxano (6 mL) se agitó a 1000C durante 16h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC Prep (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10gm, 50x150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN), para obtener el intermedio 214 (363 mg, 79% de rendimiento).
Ejemplo A42
Preparación del intermedio 153
Figure imgf000153_0003
La mezcla del intermedio 23 (50 mg, teóricamente 0.13 mmol), 7-hidroxiquinolina (22 mg, 0.156 mmol) y PPh3 (53 mg, 0.26 mmol) en THF seco (20 mL) se agitó a temperatura ambiente en N2. Se añadió DIAD (6.47 g, 32.037 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar el intermedio 153 crudo.
Ejemplo A43
Preparación del intermedio 154 y el intermedio 154a
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A una solución agitada del intermedio 72 (1.0 g, 1.91 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL), se añadió NaOH 2 M (10 mL, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 1 hora con microondas. La mezcla se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (15 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución: EtOAc/MeOH 85/15). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el intermedio 154 (359 mg de un sólido blanco, 41% de rendimiento) y el intermedio 154a (300 mg, 32% de rendimiento).
Ejemplo A44
Preparación del intermedio 155
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Se agitó sodio (440 mg, 19.1 mmol) en MeOH (25 mL) a temperatura ambiente hasta que el sodio se disolvió completamente. A continuación, se añadió el intermedio 72 (1.0 g, 1.91 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el intermedio 155 crudo, el cual se utilizó tal cual en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Ejemplo A45
Preparación del intermedio 157
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intermedio 157
Se agitaron 7-bromo-2-cloroquinolina (10.0 g, 41.2 mmol) y ciclopropilmetilamina (18 mL) en EtOH (80 mL) en un tubo sellado a 120 °C durante toda la noche. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 157 (15 g; crudo) como un sólido marrón, el cual se utilizó tal cual en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Preparación del intermedio 159
Figure imgf000155_0002
El intermedio 38 (3.8 g, 11.9 mmol) en 9-BBN (0.5 M en THF, 95.1 mL, 47.5 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (7.56 g, 35.6 mmol) en H2O (20 mL) y acto seguido THF (150 mL), el intermedio 157 (4.4 g, =13 mmol) y Pd-118 (155 mg, 0.24 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se diluyó con H2O (100 mL), se extrajo con acetato de etilo (150 mL), la fase orgánica se secó con Na2SO4, a continuación se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/3) para proporcionar el intermedio 159 (3.1 g, rendimiento: 42.8%) como un aceite amarillo.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 159 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 29).
Tabla 29:
Figure imgf000155_0003
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0002
Preparación del intermedio 160
Figure imgf000160_0001
La reacción se llevó a cabo en un tubo sellado. El intermedio 159 (3.1 g, =5.1 mmol) se añadió a NH3.H2O (30 mL) y dioxano (30 mL) y se agitó a 120°C durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío para obtener el intermedio 160 crudo. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (de un 100% de acetato de etilo a acetato de etilo/MeOH 90/10) para obtener el intermedio 160 (3.95 g, rendimiento: 77%).
Ejemplo A46
Preparación del intermedio 161
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Se calentaron 7-bromo-2-cloroquinolina (1.5 g, 6.18 mmol) y 2,2-difluoroetilamina (0.552 g, 6.804 mmol) en EtOH (30 mL) en un tubo sellado a 120 °C durante toda la noche. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 161 (1.8 g, rendimiento: 88.1%) como un sólido marrón, el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Preparación del intermedio 162
Figure imgf000161_0002
El intermedio 38 (500 mg, 1.56 mmol) en 9-BBN (0.5 M en THF, 15.6 mL, 7.8 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (995.6 mg, 4.7 mmol) en H2O (2 mL) y acto seguido THF (20 mL), el intermedio 161 (538.7 mg, =1.88 mmol) y Pd-118 (20.4 mg, 0.031 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se diluyó con H2O (60 mL), se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, a continuación se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo:éter de petróleo, relación de 1:10 a 1:5) para obtener el intermedio 162 (650 mg, rendimiento: 68.1%) como un aceite amarillo.
Preparación del intermedio 163
Figure imgf000161_0003
La reacción se llevó a cabo en un tubo sellado. El intermedio 162 (650 mg, =1.06 mmol) se añadió a NH3.H2O (15 mL) y dioxano (10 mL) y se agitó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío para obtener el intermedio 163 (680 mg, rendimiento: 97.9%).
Ejemplo A47
Preparación del intermedio 164
Figure imgf000161_0004
Una mezcla de 7-bromo-2-cloroquinolina (10 g, 41.24 mmol) y 4-metoxibencilamina (11.3 g, 82.5 mmol) en etanol (40 mL) se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 72 h. La mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: CH2Cl2/éter de petróleo de 1/10 a 1/0) para proporcionar el producto intermedio 164 deseado (13 g, 82% de rendimiento) como un sólido blanco.
Preparación del intermedio 165
Figure imgf000162_0001
Una mezcla del intermedio 38 (2 g, 5.0 mmol) en 9-BBN (50.0 mL, 25.0 mmol, 0.5M en THF) se calentó a reflujo durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (3.18 mg, 15.0 mmol) en H2O (10 mL) y acto seguido THF (20 mL), el intermedio 164 (2.58 mg, =7.50 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (163.0 mg, 0.25 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 mL) y se lavó con agua (6 mL) y salmuera (6 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: acetato de etilo/éter de petróleo de 1/10 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el intermedio 165 como un sólido (2 g, 52.4% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 165 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 30).
Tabla 30:
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000163_0002
Preparación del intermedio 166
Figure imgf000163_0001
Una mezcla del intermedio 165 (500 mg, -0.655 mmol) y NH3.H2O (10 mL) en dioxano (10 mL) se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 14 h. Esta reacción se evaporó al vacío para obtener el intermedio 166 (400 mg, 93.5% de rendimiento) como un aceite.
Preparación del intermedio 167
Figure imgf000164_0001
La mezcla del intermedio 166 (340 mg, =0.52 mmol) en CF3COOH (5 mL) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 167 como un producto crudo (300 mg, 85.9 % de rendimiento). Ejemplo A48
Preparación del intermedio 168
Figure imgf000164_0002
El intermedio 165 (300 mg, =0.39 mmol) se disolvió en EtOH (20 mL) y acetato de etilo (4 mL) y se hidrogenó con 1 atm de H2 con Pd(OH)2/C (30 mg) durante 7 horas. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío para obtener el intermedio 168 como un producto crudo (200 mg, 70.6 % de rendimiento).
Preparación del intermedio 169
Figure imgf000164_0003
La mezcla del intermedio 168 (200 mg, =0.278 mmol) en CF3COOH (5 mL) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 169 como un producto crudo (120 mg, 89.0 % de rendimiento). Ejemplo A49
Preparación del intermedio 170
Una mezcla del intermedio 165 (310 mg, =0.406 mmol) y CH3NH2/H2O (5 mL) en dioxano (5 mL) se agitó en un tubo sellado a 120 °C durante 14 h. Esta mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 170 (200 mg, 80.1% de rendimiento) como un producto crudo.
Preparación del intermedio 171
Figure imgf000165_0001
La mezcla del intermedio 170 (200 mg, =0.325 mmol) en CF3COOH (5 mL) se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 171 (160 mg, 84.0% de rendimiento) como un producto crudo. Ejemplo A50
Preparación del intermedio 172
Figure imgf000165_0002
Una mezcla del intermedio 165 (300 mg, 0.393 mmol) y metóxido de sodio (63.7 mg, 1.18 mmol) en metanol (10 mL) se calentó a reflujo a 60 °C durante 12 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener un producto crudo. Se añadió agua (10 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el intermedio 172 (200 mg, 71.8 % de rendimiento) como un producto crudo. Preparación del intermedio 173
Figure imgf000165_0003
La mezcla del intermedio 172 (200 mg, =0.282 mmol) en TFA (5 mL) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 173 (250 mg, 85.3% de rendimiento) como el producto crudo.
Ejemplo A51
Preparación del intermedio 174
Se disolvió 3-bromo-7-yodoquinolina (5.99 g, 17.7 mmol) en diclorometano (60 mL) y a continuación se añadió m-CPBA (4.57 g, 26.5 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se desactivó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (40 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (pH hasta 6-7) y después se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). La fase orgánica se lavó con H2O (50 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 to 1/1) para proporcionar el producto intermedio 174 deseado (1.9 g, 14.1% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Preparación del intermedio 175
Figure imgf000166_0001
A una solución del intermedio 174 (2.9 g , 8.29 mmol) en cloroformo (60 mL) se añadió tricloruro de fosforilo (8.3 g, 54.1 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla se evaporó a presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = de 10/1 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el producto intermedio 175 (1.3 g, 41.5% de rendimiento) como un sólido blanco.
Preparación del intermedio 176
Figure imgf000166_0002
Se añadió 4-metoxibencilamina (1.34 g, 9.78 mmol) a la mezcla del intermedio 175 (0.8 g, =1.95 mmol) en etanol (10 mL). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 12 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el producto intermedio 176 (600 mg, 51.6% de rendimiento) como un aceite.
Preparación del intermedio 177
Figure imgf000166_0003
Una mezcla del intermedio 38 (44 mg, 0.138 mmol) en 9-BBN (1.3 mL, 0.69 mmol, 0.5M en THF) se calentó a reflujo durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (87 mg, 0.413 mmol) en H2O (1 mL) y acto seguido THF (5 mL), el intermedio 176 (122.727 mg, =0.206 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (4.48 mg, 0.007 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 mL) y se lavó con agua (6 mL) y salmuera (6 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener la fracción 1 del intermedio 177 crudo (120 mg, 71.5% de rendimiento).
Una mezcla del intermedio 38 (233.7 mg, 0.73 mmol) en 9-BBN (7.31 mL, 3.65 mmol, 0.5M en THF) se calentó a reflujo durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (87 mg, 0.413 mmol) en H2O (1 mL) y acto seguido THF (5 mL), el intermedio 176 (478 mg, =0.80 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (23.8 mg, 0.037 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 mL) y se lavó con agua (6 mL) y salmuera (6 mL). La fase orgánica se secó con Na2SÜ4, se filtró y se concentró para obtener la fracción 2 del intermedio 177 crudo (600 mg, 63.1% de rendimiento).
Las dos fracciones se combinaron y se purificaron mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: acetato de etilo/éter de petróleo de 1/10 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el intermedio 177 (300 mg, 61.0% de rendimiento) como un sólido.
Preparación del intermedio 178
Figure imgf000167_0001
Una mezcla del intermedio 177 (300 mg, =0.446 mmol) y NH3.H2O (10 mL) en dioxano (10 mL) se agitó en un tubo sellado a 120 °C durante 14 h. Esta reacción se evaporó al vacío para obtener el intermedio 178 (250 mg, 87.1% de rendimiento) como un aceite.
Preparación del intermedio 179
Figure imgf000167_0002
La mezcla del intermedio 178 (250 mg, =0.388 mmol) en TFA (5 mL) se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 179 (350 mg, 63.4% de rendimiento) como un aceite.
Ejemplo A52
Preparación del intermedio 180
Figure imgf000167_0003
La 3-cloro-7-bromoquinolina (10 g, 41.2 mmol) se disolvió en diclorometano (150 mL). A continuación, se añadió m-CPBA (7.83 mg, 45.3 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 35 °C durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre una solución acuosa saturada de Na2SO3. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. A continuación, la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de Na2SO3 (50 mL x 2) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL x 2). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El sólido blanco se precipitó y se filtró para obtener el intermedio 180 (10 g, 78.8% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Preparación del intermedio 181
A una solución del intermedio 180 ( 6 g , 23.2 mmol) en cloroformo (30 mL) se añadió tricloruro de fosforilo (18.8 g, 122.5 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua lentamente. A continuación, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla para cambiar el pH hasta aproximadamente 7.
La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 mL x 2) y se secó con Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = de 1 / 0 a 4/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el intermedio 181 (5 g, 72.3% de rendimiento).
Preparación del intermedio 182
Figure imgf000168_0001
A NH3 en H2O (10 mL) y dioxano (15 ml) se añadió el intermedio 181 (1 g, 3.6 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 16 h. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/3). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el producto intermedio 182 (650 mg, 69.2% de rendimiento) como un sólido rosa.
Preparación del intermedio 183
Figure imgf000168_0002
Una mezcla del intermedio 38 (100 mg, 0.313 mmol) en 9-BBN (2.19 mL, 1.09 mmol, 0.5M en THF) se calentó a reflujo durante 1.5 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (199 mg, 0.938 mmol) en H2O (2 mL) y acto seguido THF ( 8 mL), el intermedio 182 (8 8 . 6 mg, 0.344 mmol) y Pd-118 (26.48 mg, 0.407 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua, se extrajo con acetato de etilo ( 20 x 2 mL) y se lavó con salmuera ( 10 x 2 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/3). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el intermedio 183 (100 mg, 55.4% de rendimiento).
Preparación del intermedio 184
Figure imgf000168_0003
Una mezcla del intermedio 183 (800 mg, =1.605 mmol) y NH3.H2O (10 mL) en dioxano (10 mL) se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 48 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró para obtener el intermedio 184 (800 mg, 90% de rendimiento).
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 184 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 31).
Tabla 31:
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Ejemplo A57
Preparación del intermedio 316
Figure imgf000174_0001
El intermedio 433 (10.8 g, 35.96 mmol) se disolvió en 60 mL de THF, se añadió 9-BBN 0.5 M en THF (226.5 ml, 113.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió K3 PO4 (38.1 g, 179.78 mmol) en 65 mL de agua y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. Se añadieron el intermedio 314 (10.46 g, 35.96 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y la mezcla de reacción se desgasificó. La mezcla resultante se calentó durante 2 horas a 60 °C y se permitió que se enfriara hasta la temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió EtOAc a la mezcla de reacción, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo. El residuo se purificó mediante HPLC de fase normal (fase estacionaria: gel de sílice tipo: 60A 25_40gm (Merck), fase móvil: gradiente de 95% de diclorometano, 5% de metanol a 90% de diclorometano, 10% de metanol). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron. El residuo se repurificó mediante HPLC de fase normal (fase estacionaria: gel de sílice tipo 60A 25_40um (Merck), fase móvil: isocrática 95% de acetato de etilo y 5% de etanol), para proporcionar el intermedio 316
(7.9 g, 43% de rendimiento).
Ejemplo A 99
Preparación del intermedio 528
Figure imgf000174_0002
oxano
intermedio 175 intermedio 528
El intermedio 175 (630 mg, 1.71 mmol) se disolvió en dioxano (10 mL). A continuación, se añadió NH3.H2O (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 24 horas en un tubo sellado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se evaporó el disolvente para obtener el intermedio 528 (380 g, 62% de rendimiento) como un sólido.
Preparación del intermedio 529
Figure imgf000175_0001
Una mezcla del intermedio 433 (22 g, 72.7 mmol) en 9-BBN/THF (solución 0.5 M en THF, 585 mL, 292.3 mmol) se agitó a 50 °C durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron K3 PO4 (77.6 g, 365.6 mmol) y H2O (80 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, a continuación se añadieron Th F (95 mL), el intermedio 528 (22.9 g, 65.8 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (4.77 g, 7.30 mmol) en N2. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (120 mL). La fase orgánica se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (de una relación éter de petróleo/acetato de etilo de 1/1 a una relación de éter de petróleo/acetato de etilo de 0/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente al vacío para obtener 23.5 g del intermedio 529.
Ejemplo A53
Preparación del intermedio 193
Figure imgf000175_0002
A una solución del intermedio 105 (256 mg, 0. 5 mmol) y ácido ciclopropilborónico (107.5 mg, 1.25 mmol) en dioxano (3 mL) a t.a. se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (41 mg, 0.05 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante un minuto, después se añadieron K2CO3 (174 mg, 1.25 mmol) y agua (0.2 mL) y se purgó la mezcla de reacción de nuevo con nitrógeno durante un minuto. La mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado hasta 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre decalite y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC Prep (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10gm, 50 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN, para obtener el intermedio 193 (110 mg, 46.5%).
Ejemplo A58
Paso 1
Preparación del intermedio 434
Figure imgf000175_0003
Se añadió 2-bromomalonaldehído (2.1 g, 13.96 mmol) en porciones a una solución de 4-cloro-3-metoxianilina (2.0 g, 12.69 mmol) en EtOH (100 mL) a 0 °C en una atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se concentró para obtener el intermedio 434 (4.0 g, 69.5% de rendimiento), el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 434 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 32).
Tabla 32:
Figure imgf000176_0002
Paso 2
Preparación del intermedio 437
Figure imgf000176_0001
La reacción se realizó dos veces.
Una mezcla del intermedio 434 (1.0 g, 3.44 mmol) y PPA (1.0 g) en EtOH (20 mL) se calentó a 95 °C en un tubo de microondas durante 1 h. Las dos mezclas de reacción se combinaron y concentraron. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CH2CL (50 mL x 5). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac., salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyentes: éter de petróleo/EtOAc 85/15). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el intermedio 437 (0.77 g, 41% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 437 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 33).
Tabla 33:
Figure imgf000176_0003
Preparación del intermedio 200
Figure imgf000177_0001
Se añadió BBr3 (1.6 mL, 16.60 mmol) a una solución del intermedio 437 (1.28 g, 4.70 mmol) en CHCI3 (25 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7 con una solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se concentró hasta que se eliminó el CHCh. La mezcla resultante se filtró para obtener el intermedio 200 (1.1 g, 91% de rendimiento) como un sólido.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 200 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 34).
Tabla 34:
Figure imgf000177_0004
Ejemplo A59
Paso 1
Preparación del intermedio 440
Figure imgf000177_0002
Una mezcla del intermedio 437 (720 mg, 2.64 mmol), cloruro de tetrametilamonio (2.90 g, 26.42 mmol), óxido de cobre(I) (378.0 mg, 2.64 mmol) y L-Prolina (608.3 mg, 5.28 mmol) en EtOH (15 mL) se agitó a 110 °C en un tubo de microondas durante 60 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (eluyentes: éter de petróleo/EtOAc 3/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el intermedio 440 (290 mg, 48% de rendimiento) como un sólido.
Paso 2
Preparación del intermedio 216
Figure imgf000177_0003
Se añadió BBr3 (2.34 mL, 24.5 mmol) a una solución del intermedio 440 (280 mg, 1.23 mmol) en ClCH2CH2Cl (15 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7 con una solución sat. De hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se concentró hasta que se eliminó el CICH2CH2CI. El sólido resultante se filtró para obtener el intermedio 216 (250 mg, 87.5% de rendimiento).
Ejemplo A60
Paso 1
Preparación del intermedio 441
Figure imgf000178_0001
Se adicionó DMF (40 mL) al quinolin-2,7-diol (20 g, 124.1 mmol, 1.0 eq) y se añadió POCl3 (107.7 g, 702.5 mmol, 5.7 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se vertió lentamente sobre agua (300 mL) a 0 °C. A la solución se añadió Na2CO3 ac. Saturado hasta pH = 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, 1000 mL x 2. La fase orgánica se lavó con 1000 mL de salmuera y se concentró al vacío para proporcionar el producto intermedio 441 (20 g, 88% de rendimiento) como un sólido.
Paso 2
Preparación del intermedio 442
Figure imgf000178_0002
El intermedio 441 (2.5 g, 13.9 mmol, 1.0 eq) se disolvió en DMF (25 mL) y se añadieron K2CO3 (5.76 g, 41.76 mmol, 3 eq) y CH3 I (5.2 g, 36.6 mmol, 2.63 eq). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL). La fase orgánica se lavó con agua (80 mL x 2), salmuera (800 mL) y se secó con Na2SO4 anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener el intermedio 442 (2.6 g, 96% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 3
Preparación del intermedio 443
Figure imgf000178_0003
A una solución del intermedio 442 (900 mg, 4.5 mmol, 1.0 eq.), NH2Bn (0.578 g, 5.4 mmol, 1.2 eq) y Cs2CO3 (2.93 g, 9 mmol, 2.0 eq) en DMF (5 mL) se añadieron Pd2(dba)3 (412 mg, 0.45 mmol, 0.1 eq) y BINAP (280 mg, 0.45 mmol, 0.1 eq). La mezcla resultante se agitó a 100 oC en N2 durante 12 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó con EtOAc (100 mL) y agua (100 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 mL) y se secaron con Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: relación de EtOAc/éter de petróleo de 0/1 a 1/5) para proporcionar el producto intermedio 443 (450 mg, 37% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Paso 4
Preparación del intermedio 231
Figure imgf000179_0001
intermedio 443 intermedio 231
Se colocaron en un tubo el intermedio 443 (500 mg, 1.78 mmol, 1.0 eq.) y clorhidrato de piridina (3.2 g, 28 mmol, 16 eq). La mezcla de reacción se agitó a 180 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se disolvió en 25 mL de DCM y 25 mL de H2O y se ajustó el pH hasta aproximadamente 8-9 añadiendo progresivamente K2CO3 sólido y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se concentró al vacío para obtener el intermedio 231 (440 mg, 96% de rendimiento) como un aceite, el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Ejemplo A61
Paso 1
Preparación del intermedio 444
Figure imgf000179_0002
intermedio 444
Una mezcla de CuI (6.80 g, 35.84 mmol), CsF (14.15 g, 93.18 mmol) 1-yodo-2-metoxi-4-nitrobenceno (10 g, 35.84 mmol) y sulfolano (20 mL), se agitó rápidamente a 45 °C. A esta mezcla se añadió trimetil(trifluorometil)silano (13.25 g, 93.18 mmol) gota a gota a lo largo de 4 horas utilizando una bomba de jeringa y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se agitó con Celite durante 5 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se diluyó con acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica se lavó con NH4OH al 10%, HCl 1.0 N, salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a / ) para obtener el intermedio 444 ( 8 g, 91% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 2
Preparación del intermedio 445
Figure imgf000179_0003
intermedio 444 intermedio 445
Se adicionó metanol (100 mL) al intermedio 444 (7.1 g, 28.9 mmol) y después se añadió Pd/C al 5% (0.7 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 48 horas en una atmósfera de H2 (50 Psi). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el intermedio 445 (7 g) como un sólido blanco.
Paso 3
Preparación del intermedio 446
Figure imgf000180_0001
Una mezcla del intermedio 445 (6.2 g, 32.4 mmol), 2-bromomalonaldehido (5.38 g, 35.7 mmol) e /-PrOH (120 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla se filtró y la masa retenida sobre el filtro se lavó con /-PrOH (10 mL). La masa retenida sobre el filtro se secó al vacío para obtener el intermedio 446 (6 g, 51% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Paso 4
Preparación del intermedio 447
Figure imgf000180_0002
Una mezcla del intermedio 446 (6 g, 18.5 mmol) y PPA (10 mL) en etanol (150 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se evaporó al vacío. Se añadió agua (100 mL) a la mezcla y mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/10) para proporcionar el intermedio 447 (3.3 g, 54% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 5
Preparación del intermedio 210
clorhidrato de piridina
Figure imgf000180_0004
210 °C
Figure imgf000180_0003
in te rm ed io 210
Una mezcla del intermedio 447 (1 g, 3.27 mmol) y clorhidrato de piridina (6 g, 51.9 mmol) se agitó a 210 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/10) para proporcionar el intermedio 210 (500 mg, 49% de rendimiento) como un sólido blanco. Ejemplo A62
Paso 1
Preparación del intermedio 448
Se disolvió 3- bromo-7-hidroxiquinolina (5 g, 22.3 mmol) en una mezcla de DMF (50 mL) y CH3OH (50 mL). Se añadieron [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.816 g, 1.12 mmol) y N(C2H5)3 (6.76 g, 66.9 mmol). La mezcla se agitó a 140 °C durante toda la noche en una atmósfera de CO (3 Mpa). La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo: relación de 10/1 a 0/1). Las fracciones con el producto se recogieron y se evaporó el disolvente para obtener el intermedio 448 (2.5 g, rendimiento: 45.1%) como un sólido amarillo.
Paso 2
Preparación del intermedio 449
Figure imgf000181_0001
Se añadió Cs2CO3 (15.76 g, 48.37 mmol) a la mezcla del intermedio 448 (4 g, 16.1 mmol) y bromuro de bencilo (2.76 g, 16.1 mmol) en DMF (50 mL) refrigerado con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un sólido marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo: relación de 20/1 a 5/1) para proporcionar el intermedio 449 (4.2 g, rendimiento: 82%) como un sólido amarillo. Paso 3
Preparación del intermedio 450
Figure imgf000181_0002
Se añadió LiAlH4 (1.1 g, 28.3 mmol) a la mezcla del intermedio 449 (3 g, 9.45 mmol) en THF (60 mL) en N2 refrigerado con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron H2O (0.3 mL) y NaOH ac. (al 10%, 0.3 mL) a la mezcla. Se filtró la mezcla. El filtrado se trató con H2O (20 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL x 2). La fase orgánica se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un sólido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc, 1/2) para proporcionar el intermedio 450 (822 mg, rendimiento: 32%) como un sólido.
Paso 4
Preparación del intermedio 451
Figure imgf000181_0003
Se añadió NaH al 60% (178 mg, 4.46 mmol) a la mezcla del intermedio 450 (600 mg, 2.23 mmol) en THF (30 mL) en N2 refrigerado con hielo. Se añadió CH3 I (316 mg, 2.23 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron EtOAc (40 mL) y agua (20 mL) a la mezcla. La fase orgánica se separó y se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/EtOAc, / ) para proporcionar el intermedio 451 (620 mg, rendimiento: 98%) como un aceite.
Paso 5
Preparación del intermedio 246
Figure imgf000182_0001
Se añadió BBr3 (1 g, 4.29 mmol) a una solución del intermedio 451 (600 mg, 2.15 mmol) en CH2CI2 (60 mL) a -70°C y la reacción se agitó durante 30 min. Se añadió MeOH (40 mL) a la mezcla de reacción a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La mezcla se concentró al vacío para obtener el intermedio 246 (400 mg, rendimiento: 95%) como un aceite amarillo.
Ejemplo A63
Preparación del intermedio 263
Figure imgf000182_0002
Se disolvieron el intermedio 441 (1.2 g, 6.68 mmol), (4-clorobencilamina (2.84 g, 20.0 mmol) y DIEA (1.73 g, 13.36 mmol) en CH3CN (25 mL). La mezcla se calentó a 120 °C durante 1.5 horas con microondas. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: relación de 20/1 a 3/1) para obtener el intermedio 263 (1.2 g, 35% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 263 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 35).
Tabla 35:
Figure imgf000182_0004
Paso 1
Preparación del intermedio 452
Figure imgf000182_0003
intermedio 441 intermedio 452
A la solución del intermedio 441 (5 g, 27.84 mmol) e imidazol (2.27 g, 33.5 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se añadió TBDMSCI (5.04 g, 33.4 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (80 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: relación 10/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el intermedio 452 (8.0 mg, 98% de rendimiento) como un aceite. Paso 2
Preparación del intermedio 453
Figure imgf000183_0001
Una solución del intermedio 452 (5 g, 17.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.19 g, 1.70 mmol) y Et3N (3.44 g, 34.0 mmol) en DMF (10 mL) y MeOH (60 mL) se agitó en un autoclave a temperatura ambiente en una atmósfera de CO (50 psi). La solución se calentó a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a continuación. El filtrado se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 20/1 a 1/1) para obtener el intermedio 453 (3.4 g, 98% de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Paso 3
Preparación del intermedio 454
Figure imgf000183_0002
A la solución del intermedio 453 (1.5 g, 7.38 mmol) e imidazol (0.60 g, 8.86 mmol) en CH2Cl2 (80 mL) se añadió TBDMSCl (1.34 g, 8.86 mmol) a 0 °C.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3) y la fase orgánica se lavó con salmuera (80 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: relación 5:1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el intermedio 454 (2.4 g, 97.5% de rendimiento) como un aceite blanco. Paso 4
Preparación del intermedio 455
Figure imgf000183_0003
A una solución de NaBH4 (2.264 g, 59.85 mmol) en EtOH (20 mL) enfriada hasta 0 °C se añadió gota a gota una solución del intermedio 454 (1.9 g, 5.98 mmol) en THF (20 mL) a lo largo de 5 min en N2. Se permitió que la solución se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL) y agua (50 mL) a la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (80 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el producto intermedio 455crudo (1.2 g, 66.5% de rendimiento).
Paso 5
Preparación del intermedio 456
Figure imgf000184_0001
A una solución del intermedio 455 (1.2 g, 4.15 mmol) y Et3N (1.26 g, 12.44 mmol) enfriada en THF (20 mL) se añadió MsCl (569.9 mg, 4.98 mmol) gota a gota en N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 oC en N2 durante 30 minutos. Se añadieron clorhidrato de dimetilamina (1.69 g, 20.73 mmol, 5 eq) y Et3N (4.195 g, 10 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua (40 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: relación 1/1). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el intermedio 456 (550 mg) como un aceite.
Paso 6
Preparación del intermedio 212
Figure imgf000184_0002
A una solución del intermedio 456 (500 mg, 1.58 mmol) en THF (20 mL) se añadió TBAF (solución 1 M en THF, 1.58 mL, 1.58 mmol) gota a gota a temperatura ambiente en N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se evaporaron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante TLC (CH2Cl2/MeOH: relación 5/1) para obtener el intermedio 212 (80 mg, 22.5 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Ejemplo A67
Paso 1
Preparación del intermedio 457 y el intermedio 458
Figure imgf000184_0003
La 3-cloro-5-bromoanilina (1 g, 4.84 mmol) se disolvió en H2SO4 al 75% (10 mL). A continuación, se añadieron gliceron (1.11 g, 12.1 mmol) y nitrobenceno (0.59 g, 4.84 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 3 horas en N2. Se añadió EtOAc (50 mL) y el pH de la mezcla se ajustó a 6-7 con una solución al 30% de NaOH en agua. El sólido se separó por filtración con celite y la fase orgánica se separó y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/EtOAc de 20/1 a 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener una mezcla del intermedio 457 y el intermedio 458 (750 mg) como un sólido blanco.
Paso 2
Preparación del intermedio 459 y el intermedio 460
Figure imgf000185_0001
in term ed io 457 in term ed io 458 in term ed io 459 in term ed io 460
Una mezcla del intermedio 457 y el intermedio 458 (750 mg), bis(pinacolato)diboro (942.5 mg, 3.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (113.1 mg, 0.155 mmol) y KOAc (910.6 mg, 9.28 mmol) en THF (20 mL) se agitó a 60 °C durante 2 horas en N2. Se añadió agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener una mezcla del intermedio 459 y el intermedio 460 (1.0 g) como un aceite amarillo.
Paso 3
Preparación del intermedio 220a y el intermedio 220b
Figure imgf000185_0002
A una mezcla del intermedio 459 y el intermedio 460 (1 g) en acetona (10 mL) se añadió una solución de oxone (1.25 g 2.03 mmol) en H2O (10 mL) gota a gota en N2 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con EtOAc/éter de petróleo (1/10). El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener una mezcla del intermedio 220a y el intermedio 220b (150 mg) como un sólido amarillo.
Ejemplo A68
Preparación del intermedio 218
Figure imgf000185_0003
Una mezcla del intermedio 205 (400 mg, 1.55 mmol), Me4NCl (1.36 g, 12.4 mmol), Cu2O (88.5 mg, 0.62 mmol) y L-Prolina (142.5 mg, 1.24 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó a 110 °C durante 120 min utilizando un microondas monomodo. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo: relación de 1/0 a 1/1). Las fracciones con el producto se recogieron y se evaporó el disolvente para obtener el intermedio 218 (350 mg, 97%) como un sólido amarillo.
Ejemplo A69
Preparación del intermedio 235
Figure imgf000186_0001
La reacción se realizó dos veces.
A una solución de 3 bromo-7- hidroxiquinolina (500 mg, 2.23 mmol) en THF (10 mL) se añadió bromuro de ciclopentilzinc (II) (solución 0.5 M, 7.14 mL, 3.57 mmol), bis(tri-tert-butilfosfina)palladio (O) (114.0 mg, 0.223 mmol) y f-BuOK (250.4 mg, 2.23 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 minutos en un microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo. Los dos productos crudos se combinaron y purificaron en una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, relación: de 5/1 a 1/1) para obtener el intermedio 235 (300 mg) como un sólido amarillo.
Preparación del intermedio 240
Figure imgf000186_0002
La reacción se realizó dos veces.
A una solución de 3 bromo-7- hidroxiquinolina (700 mg, 3.12 mmol) en THF (10 mL) se añadió bromuro de isobutilzinc (II) (solución 0.5 M, 9.37 mL, 4.69 mmol), bis(tri-tert-butilfosfina)paladio (0) (319.3 mg, 0.625 mmol) y t-BuOK (350.58 mg, 3.12 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 minutos en un microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo. Los dos productos crudos se combinaron y purificaron en una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: relación de 3/1 a 1/1) para obtener el intermedio 240 (410 mg) como un sólido amarillo.
Ejemplo A98
Paso 1:
Preparación del intermedio 505
Figure imgf000186_0003
La 3-bromo-7-metoxiquinolina (5 g, 21 mmol) se disolvió en diclorometano (50 mL). A continuación, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (5.116 g, 25.2 mmol) en la mezcla en fracciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió sobre una solución acuosa sat. de Na2SO3 (30 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (50 mL x 2). A continuación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. Precipitó un sólido blanco el cual se filtró para obtener el intermedio 505 (6.4 g, 87% de rendimiento).
Paso 2:
Preparación del intermedio 506
Figure imgf000187_0001
El intermedio 505 (6.4 g, 18.25 mmol) se disolvió en cloroformo (100 mL). Después, se añadió oxicloruro de fósforo (20 mL) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción a 80 °C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el intermedio 506 (5.8 g, 97% de rendimiento) como un sólido blanco, el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Paso 3:
Preparación del intermedio 507
Figure imgf000187_0002
Una mezcla del intermedio 506 (3 g, 11 mmol) y NH3.H2O (20 mL) en dioxano (20 mL) se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 72 h. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 mL x 3). La fase orgánica se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/20 a 1/20) para obtener el intermedio 507 (0.9 g, 32% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 4:
Preparación del intermedio 477
Figure imgf000187_0003
El intermedio 507 (1.2 g, 4.74 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (12 mL). A continuación, la reacción transparente amarilla se enfrió hasta 0°C y se añadió BBr3 (23.75 g, 94.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se desactivó lentamente con MeOH a 0 °C y se agitó a 15 °C durante 15 min. La suspensión roja se concentró. El pH del residuo se ajustó a 8 con NaHCO3 acuoso. El precipitado se filtró y se lavó con H2O (10 mL). La masa retenida sobre el filtro se secó al vacío para obtener el intermedio 477 (1.1 g, 97% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
Ejemplo A99
Paso 1:
Preparación del intermedio 508
Figure imgf000188_0001
Una mezcla de 3-bromo-7-metox¡qu¡nolina (10 g, 42 mmol), CuCI (20 g, 204 mmol), NaCI (20 g, 345 mmol) y N-metiIpirroIidin-2-ona (200 mL) se calentó a 120 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 170 °C durante 2 horas. La reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se añadió acetato de etilo y la mezcla se agitó para disolver el producto. La mezcla se filtró para eliminar el material insoluble y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3) y el material insoluble se lavó con acetato de etilo caliente (200 mL x 3). Las fracciones de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (elución en gradiente: EtOAc/éter de petróleo de 1/20 a 1/5) para obtener el intermedio 508 (2 g, 22% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 2:
Preparación del intermedio 509
Figure imgf000188_0002
El intermedio 508 (2 g, 10.3 mmol) se disolvió en diclorometano (40 mL). A continuación, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (3.565 g, 20.65 mmol) en la mezcla en fracciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió sobre una solución acuosa sat. de Na2SO3 (30 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (50 mL x 2). A continuación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. Un sólido blanco se precipitó y se filtró para obtener el intermedio 509 (2 g, 83% de rendimiento).
Paso 3:
Preparación del intermedio 510
Figure imgf000188_0003
El intermedio 509 (2.4 g, 18.25 mmol) se disolvió en cloroformo (50 mL). Después, se añadió oxicloruro de fósforo (10.5 g, 68.69 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre agua. A continuación, se añadió una solución acuosa sat. de NaHCO3 a la mezcla para cambiar el pH hasta ~7. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (200 mL x 2) y la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró para obtener el intermedio 510 (2.5 g, 93% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 4:
Preparación del in term edio 511
Figure imgf000189_0001
Una mezcla del intermedio 510 (2.2 g, 9.64 mmol), ¡mina de la benzofenona (1.78 g, 9.83 mmol), Pd(OAc)2 (0.21 g, 0.96 mmol), BINAP (0.6 g, 0.96 mmol) Cs2CO3 (6.28 g, 19.29 mmol) y tolueno (50 mL) se calentó a 110 °C durante 48 horas en N2. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: EtOAc/éter de petróleo de 1/15 a 1/1). Las fracciones con el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el intermedio 511 (2 g, 54% de rendimiento) como un aceite.
Paso 5:
Preparación del intermedio 468
Figure imgf000189_0002
El intermedio 511 (2 g, 5.2 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (100 mL). A continuación, la reacción transparente amarilla se enfrió hasta 0°C y se añadió BBr3 (20 g, 79.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 7 con una solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Las fases orgánicas combinadas se separaron, se secaron con Na2SO4 y el disolvente se evaporó para obtener el intermedio 468 (2 g, 69.5% de rendimiento) como un sólido blanco. Ejemplo A70
Preparación del intermedio 305
Figure imgf000189_0003
Una mezcla de 7-bromo-2-cloroquinolina (2.45 g, 10.1 mmol) y 2,2,2-trifluoroetilamina (5.0 g, 50.5 mmol) en EtOH (60 mL) se agitó en un tubo sellado a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con NaCl ac. (80 mL) y se extrajo con EtOAc (80 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 3/7) para obtener el intermedio 305 (2.5 g, 62.5% de rendimiento) como un sólido blanco.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 305 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 36).
Tabla 36:
Figure imgf000190_0001
Ejemplo A71
Preparación del intermedio 338
Figure imgf000191_0001
Una mezcla del intermedio 306 (520 mg, 0.95 mmol) y CH3NH2/EtOH (15 mL) en EtOH (15 mL) se agitó a 120 °C durante toda la noche en un tubo sellado. La reacción se concentró para obtener el intermedio 338 (590 mg), el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación posterior.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 338 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 37).
Tabla 37:
Figure imgf000191_0002
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Ejemplo A72
Preparación del intermedio 353
Figure imgf000195_0001
Una mezcla del intermedio 262 (310 mg, 0.61 mmol) en MeOH (5 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente (H2, presión atmosférica) con Pd(OH)2 (20 mg) como catalizador a lo largo del fin de semana. Tras la captación de H2 (1 equiv), la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para obtener el intermedio 353 (260 mg, 81.3% yield) el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 353 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 38).
Tabla 38:
Figure imgf000195_0002
Figure imgf000196_0001
Ejemplo A73
Preparación del intermedio 403
Figure imgf000197_0001
Una mezcla del intermedio 119 (600 mg, 0.82 mmol) y CH3NH2/EtOH (25 mL) en EtOH (25 mL) se agitó a 120 °C durante toda la noche en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró para obtener el intermedio 403 (600 mg), el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación posterior.
Ejemplo A74
Preparación del intermedio 404
Figure imgf000197_0002
El intermedio 228 (350 mg, 0.5 mmol) y metilamina (15 mL, 2 M) en EtOH se agitaron a 120 °C durante 1.5 horas en un microondas. La mezcla se concentró al vacío para obtener el intermedio 404 como un sólido amarillo. El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin una purificación.
Ejemplo A75
Paso 1
Preparación del intermedio 363
Figure imgf000197_0003
Una mezcla del intermedio 1 (250 mg, 0.77 mmol) y MeONa (331.5 mg, 6.14 mmol) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (50 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el intermedio 363 (250 mg, 96% de rendimiento), el cual se utilizó en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Paso 2
Preparación del intermedio 364
Figure imgf000198_0001
Se añadió TosCI (0.415 g, 2.18 mmol) gota a gota en una mezcla del intermedio 363 (0.35 g, 1.1 mmol), trietilamina (0.455 mL, 3.27 mmol) y 4-dimetiIaminopiridina (67 mg, 0.545 mmol) en diclorometano (5 mL) refrigerando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se desactivó con agua (10 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (30 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: relación de éter de petróleo/acetato de etilo de 1/0 a 3/1). Las fracciones con el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para proporcionar el intermedio 364 (446 mg, 86% de rendimiento) como un aceite.
Paso 3
Preparación del intermedio 365
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Una mezcla del intermedio 364 (446 mg, 0.94 mmol), 2-amino-7-hidroxiquinoIina (167 mg, 1.04 mmol) y CS2CO3 (1.02 g, 3.13 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo). Las fracciones con el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para proporcionar el intermedio 365 (257.3 mg, 53.3% de rendimiento) como un sólido.
Ejemplo A76
Preparación del intermedio 366
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Una mezcla del intermedio 306 (400 mg, 0.73 mmol) y MeONa (158.2 mg, 2.93 mmol) en MeOH (10 mL) se agitó a 60 °C durante 10 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (50 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el intermedio 366, el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 366 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 39).
Tabla 39:
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0002
Ejemplo A76
Preparación del intermedio 472
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El intermedio 471 (900 mg, 1.36 mmol) se disolvió en TFA (3 mL).
La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 7 horas.
El disolvente se evaporó para obtener el intermedio 472 como un aceite.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 472 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 49).
Tabla 49:
Figure imgf000200_0003
Figure imgf000201_0002
Preparación del intermedio 376
Figure imgf000201_0001
A l intermedio 264 (330 mg, 0.44 mmol) y C3 H9B3O3 (164 mg, 1.3 mmol) en dioxano/H2O (6 mL, relación de dioxano/H2O de 5/1), se añadió K3 PO4 (277 mg, 1.3 mmol) y dicloruro de 1,1 ’-bis(di-tert-butilfosfino)ferrocenopaladio (28.3 mg, 0.04 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se trató con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (eluyente en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo de 20/1 a 3/1) para obtener el intermedio 376 (170 mg, 69% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 376 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 40).
Tabla 40:
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Figure imgf000202_0003
Paso 1
Preparación del intermedio 382
Figure imgf000202_0001
A una solución del intermedio 159 (0.85 g, 1.28 mmol) en dioxano (20 mL) y H2O (5 mL) se añadió
viniltrifluoroborato de potasio (223 mg, 1.67 mmol) y fosfato de potasio tribásico (544 mg, 2.57 mmol) a temperatura
ambiente. Se añadió dicloruro de 1,1’-bis(di-ferf-butilfosfino)ferrocenopaladio (42 mg, 0.064 mmol) a la solución
anterior en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno
durante toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2) y las fases orgánicas se combinaron y
se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: acetato
de etilo/éter de petróleo de 1/10 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el
producto intermedio 382 (400 mg, rendimiento: 60%) como un aceite.
Paso 2
Preparación del intermedio 383
Figure imgf000202_0002
Se añadió ácido trifluoroacético (0.5 mL) a una solución del intermedio 382 (400 mg, 0.78 mmol) en CH2Cl2 (10 mL).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio
383 (300 mg, rendimiento: 48%).
Ejemplo A79
Preparación de los intermedios 384 y 385
Figure imgf000203_0001
intermedio 262 intermedio 384 intermedio 385 Se añadió Me2NH (20 mL) a la mezcla del intermedio 262 (200 mg, 0.43 mmol) en dioxano (20 mL) y se agitó en un tubo sellado a 110 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para obtener una mezcla del intermedio 384 y el intermedio 385 (210 mg) como un sólido.
Ejemplo A80
Paso 1
Preparación del intermedio 412
Figure imgf000203_0002
Una mezcla de 2-amino-4-bromobenzaldehído (13 g, 65 mmol) y urea (54.6 g, 910 mmol) se calentó a 180 °C en un baño de aceite durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió H2O (500 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración para obtener el intermedio 412 (16 g, 93% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 2
Preparación del intermedio 413
Figure imgf000203_0003
Una mezcla del intermedio 412 (16 g, 71 mmol) y POCl3 (280 g, 1.84 mol) se calentó a 110 °C en un baño de aceite en N2 durante 3 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre hielo/agua (4000 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo (2000 mL x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/5) para obtener el intermedio 413 (10 g, 53% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 3
Preparación del intermedio 386
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Una mezcla del intermedio 413 (4 g, 16.5 mmol), 4-metoxibencilamina (3.4 g, 24.6 mmol) y carbonato de cesio (15 g, 49.3 mmol) en THF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/10) para obtener el intermedio 386 (2.3 g, 29% de rendimiento) como un aceite.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 386 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 42).
Tabla 42:
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Preparación del intermedio 387
Figure imgf000204_0001
El intermedio 38 (1.5 g, 4.69 mmol) en 9-BBN (0.5 M en THF, 56.3 mL, 28.1 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (2.98 g, 14.1 mmol) en H2O (5 mL) y acto seguido THF (40 mL), el intermedio 386 (2.1 g, 6.1 mmol) y Pd-118 (61.1 mg, 0.094 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se diluyó con H2O (50 mL), se extrajo con acetato de etilo 150 mL), la fase orgánica se secó con Na2SO4, a continuación se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/10) para proporcionar el intermedio 387(1.3 g, rendimiento: 47%) como un aceite.
Paso 5
Preparación del intermedio 388
El intermedio 387 (500 mg, 0.85 mmol) se disolvió en TFA (10 mL) y se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró para obtener el intermedio 388 crudo (1 g) como un sólido.
Ejemplo A81
Paso 1
Preparación del intermedio 389
Figure imgf000205_0001
Una mezcla del intermedio 387 (450 mg, 0.77 mmol) y NH3.H2O (10 mL) en dioxano (10 mL) se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las fases orgánicas se separaron, se secaron con Na2SO4 y el disolvente se evaporó para obtener el intermedio 389 (290 mg, 66.6% de rendimiento) como un aceite.
Paso 2
Preparación del intermedio 390
Figure imgf000205_0002
El intermedio 389 (290 mg, 0.51 mmol) se disolvió en TFA (10 mL) y se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró para obtener el intermedio 390 crudo (300 mg) como un aceite.
Ejemplo A82
Preparación del intermedio 347
Una mezcla del intermedio 327 (1100 mg, 2.20 mmol) en metilamina/etanol (30 mL, al 40%) se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 24 h. La fase orgánica se concentró para obtener el intermedio 347 (1.2 g, 99% de rendimiento).
Ejemplo A83
Preparación del intermedio 372
Figure imgf000206_0001
Una mezcla del intermedio 327 (550 mg, 1.1 mmol) y metóxido de sodio (356.3 mg, 6.60 mmol) en metanol (10 mL) se calentó a reflujo a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2), las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el intermedio 372 (510 mg, 75% de rendimiento) como un aceite.
Ejemplo A84
Paso 1
Preparación del intermedio 393
Figure imgf000206_0002
Se disolvió 7-bromo-3-(trifluorometil)quinolina (1.0 g, 3.62 mmol) en DCM (30 mL) y se añadió m-CPBA (1.25 g, 7.25 mmol) en porciones a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de Na2S2O3 saturado (50.0 mL) y una solución 1 N de NaOH (50 mL). La mezcla se extrajo a continuación con DCM (200 mL x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio 393 crudo (1.0 g, 80% de rendimiento) como un sólido marrón, el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Paso 2
Preparación del intermedio 394
Se adicionó CHCI3 (10 mL) al intermedio 393 (200 mg, 0.685 mmol). Se añadió POCI3 (1.0 mL) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el
residuo se purificó con acetato de etilo (50 mL) y Na2CO3 sat. (50 mL), la fase orgánica se separó, la fase orgánica
se lavó con salmuera (50 mL) y se secó con Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para
obtener el intermedio 394 (200 mg, 83%) como un aceite marrón.
Paso 3
Preparación del intermedio 314
Figure imgf000207_0001
El intermedio 394 (2.2 g, 5.43 mmol) se disolvió en dioxano (30 mL) y se añadió NH3H2O (30 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 120 °C en un autoclave durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (relación de EtOAc/éter de petróleo: de 0/10 a 1/10) para
obtener el intermedio 314 (1.4 g, 88.6% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo A85
Preparación del intermedio 348
Figure imgf000207_0002
intermedio 315 interm edio 348
El intermedio 315 (420 mg, 0.79 mmol) se disolvió en una solución etanólica de MeNH2 (al 30%, 30 mL) y EtOH
(30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C en un autoclave durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el intermedio 348 (450 mg, crudo) como un sólido marrón, el cual se utilizó en el
siguiente paso sin una purificación adicional.
Ejemplo A86
Paso 1
Preparación del intermedio 373
Figure imgf000207_0003
El intermedio 315 (300 mg, 0.56 mmol) se disolvió en MeOH (20 mL) y se añadió MeONa (483 mg, 4.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el intermedio 373 (340 mg, crudo) como un sólido marrón, el cual se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Ejemplo A87
Paso 1
Preparación del intermedio 395
Figure imgf000208_0001
La sal potásica de 1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (1:1) (50 g, 221.9 mmol) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (54.7 g, 277.4 mmol) en DMF se agitaron a 150 °C durante 4 horas. La DMF se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución: éter de petróleo/acetato de etilo relación de 5/1) para proporcionar el intermedio 395 (40 g, rendimiento: 64%) como un sólido blanco.
Paso 2
Preparación del intermedio 396
Figure imgf000208_0002
Una mezcla del intermedio 395 (22.1 g, 84.0 mmol), 4-bromo-2-aminobenzaldehído (14 g, 70.0 mmol) y p-MeC6FÍ4SO3Fi.FÍ2O (13.3 g, 70.0 mmol) en PhMe (200 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con tolueno para obtener la sal de PTSA cruda del producto como un sólido marrón. El sólido se agitó en bicarbonato sódico ac. saturado y se extrajo con diclorometano. El disolvente se evaporó, al sólido residual se añadió etanol para formar una suspensión espesa y se recogió para obtener el intermedio 396 (14.2 g, 56% de rendimiento).
Paso 3
Preparación del intermedio 397
Figure imgf000208_0003
Una suspensión del intermedio 396 (14 g, 38.5 mmol) en etanol (150 mL) se trató con NH2NH2.H2O (4.5 g, 76.9 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se permitió que la mezcla se enfriara y se filtró. El filtrado se recogió y se evaporó para obtener el intermedio 397(8.6 g, 94% de rendimiento).
Paso 4
Preparación del intermedio 398
Figure imgf000209_0001
El intermedio 397 (8 g, 35.86 mmol) se disolvió en PhCl (80 mL). Se añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (4.45 mL) gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla se calentó a 60 °C. Se añadió nitrito de ferf-butilo (6.1 mL) gota a gota a lo largo de 20 min a esta temperatura. La solución de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se vertió sobre una solución de hielo/bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (500 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo de 1/0 a 20/1) para obtener el intermedio 398 (1.57 g, 19% de rendimiento).
Paso 5
Preparación del intermedio 399
Figure imgf000209_0002
Una mezcla del intermedio 398 (1.57 g, 6.95 mmol) y m-CPBA (2.1 g, 10.4 mmol) en CHCh (30 mL) se agitó a 50 °C durante toda la noche. La solución de reacción se desactivó con una solución de Na2SO3 (50 mL) y se basificó con una solución de NaHCO3 (50 mL). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (300 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el intermedio 399 (2 g, 97.2 % de rendimiento) como un sólido marrón.
Paso 6
Preparación del intermedio 400
Figure imgf000209_0003
La mezcla del intermedio 399 (2 g, 6.75 mmol) y POCl3 (10.6 g, 69 mmol) en CHCh (40 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se vertió sobre agua (100 mL), se basificó con una solución de NaHCOa (80 mL) hasta un pH > 7 y se agitó durante 5 min. La mezcla se extrajo con DCM (500 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: de relación 1/0 a éter de petróleo/acetato de etilo 10/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente al vacío para obtener el intermedio 400 (1.4 g, 78% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 7
Preparación del intermedio 329
Figure imgf000210_0001
Una mezcla del intermedio 400 (600 mg, 2.3 mmol) y NH3 H2O (15 mL) en CH3CH2OH (15 mL) se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (de éter de petróleo/acetato de etilo de 20/1 a éter de petróleo/acetato de etilo de 1/1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio 329 (390 mg, 67% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo A88
Paso 1
Preparación del intermedio 330
Figure imgf000210_0002
El intermedio 38 (470 mg, 1.47 mmol) en 9-BBN (0.5 M en THF, 11.8 mL, 5.9 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (936.6 mg, 4.41 mmol) en H2O (2 mL) y acto seguido THF (20 mL), el intermedio 329 (390 mg, 1.62 mmol) y Pd-118 (19.2 mg, 0.029 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se diluyó con H2O (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, a continuación se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 0/1 a 1/3) para proporcionar el intermedio 330 (460 mg, 55% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Paso 2
Preparación del intermedio 374
Figure imgf000210_0003
Una mezcla del intermedio 330 (400 mg, 0.70 mmol) y CHaONa (380.17 mg, 7.04 mmol) en CH3OH (15 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se trató con agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el intermedio 374 (350 mg, 87% de rendimiento) como un sólido marrón.
Ejemplo A89
Paso 1
Preparación del intermedio 323
Figure imgf000211_0001
Una solución del intermedio 400 (400 mg, 1.54 mmol) en CH3NH2 (solución al 40% en 20 mL de CH3CH2OH) se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo de 20/1 a 5/1) para obtener el intermedio 323 (350 mg, 89% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Paso 2
Preparación del intermedio 324
Figure imgf000211_0002
El intermedio 38 (365 mg, 1.14 mmol) en 9-BBN (0.5 mol/L en THF, 11.4 mL, 5.72 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (728 mg, 3.43 mmol) en H2O (2 mL) y acto seguido THF (20 mL), el intermedio 323 (350 mg, 1.37 mmol) y Pd-118 (14.90 mg, 0.023 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se diluyó con H2O (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, a continuación se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo de 1/10 a 1/5) para proporcionar el intermedio 324 (350 mg, 61% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Paso 3
Preparación del intermedio 350
Figure imgf000211_0003
Una solución del intermedio 324 (350 mg, 0.71 mmol) en CH3NH2 (solución al 40% en 10 mL de EtOH) se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío para obtener el intermedio 350 (350 mg, 97% de rendimiento).
Ejemplo A90
Preparación del intermedio 349
Figure imgf000212_0001
Una solución del intermedio 330 (350 mg, 0.726 mmol) en CH3NH2 (solución al 40% en 15 mL de CH3CH2OH) se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío para obtener el intermedio 349 (350 mg, 99.9% de rendimiento).
Ejemplo A91
Paso 1
Preparación del intermedio 414
Figure imgf000212_0002
A la solución del intermedio 1 (1.0 g, 4.9 mmol), 7-hidroxiquinolina-2-carboxilato de metilo (1.36 g, 4.18 mmol) y PPh3 (2.58 g, 9.84 mmol) en THF ( 1 0 mL) se añadió DIAD (1.99 g, 9.84 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche en N2. Se añadió agua (25 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución: éter de petróleo/acetato de etilo 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para obtener el producto intermedio 414 (1.2 g, 31% de rendimiento) como un sólido.
Paso 2
Preparación del intermedio 415
Figure imgf000212_0003
A una solución del intermedio 414 (600 mg, 1.18 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió NaBH (0.132 g, 3.53 mmol) a temperatura ambiente en N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado como un aceite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyentes: acetato de etilo). Las fracciones deseadas se concentraron para obtener el intermedio 415 (0.27 g, 54.3% de rendimiento) como un sólido.
Paso 3
Preparación del intermedio 416
Figure imgf000213_0001
A una solución del intermedio 415 (0.27 g, 0.56 mmol) en DMF anhidra (5 mL), se añadió NaH al 60% (33.5 mg, 0.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min en argón. A continuación, se añadió gota a gota MeI (158 mg, 1.12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua (10 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (40 mL x 3). Las extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó mediante una columna (eluyentes: éter de petróleo/acetato de etilo de 20/1 a 1/1) para obtener el intermedio 416 (120 mg, 43% de rendimiento) como un sólido.
Paso 4
Preparación del intermedio 417
Figure imgf000213_0002
sellado. La mezcla se agitó a 90 °C durante toda la noche. La reacción se concentró para obtener un producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó mediante TLC prep. (DCM/MeOH: relación 10/1) para obtener el intermedio 417 (70 mg, 44 % de rendimiento) como un sólido.
Ejemplo A92
Paso 1
Preparación del intermedio 418
A una solución de adenosina (75 g, 281 mmol) en acetona (1200 mL) y DMF se añadieron 2,2-dimetoxipropano (35.1 g, 336.8 mmol) y ácido metanosulfónico (40.5 g, 421 mmol) en N2. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaHCO3 acuoso (pH hasta 7-8) y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O (1200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (1500 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron y se concentraron a presión reducida para obtener el intermedio 418 (85 g, 96.3% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 2
Preparación del intermedio 419
Figure imgf000214_0001
A una solución del intermedio 418 (87.8 g, 286 mmol) e imidazol (38.9 g, 571.4 mmol) en DMF (800 mL) se añadió TBDMSCl (51.67 g, 342.8 mmol) a temperatura ambiente en N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (1000 mL) a temperatura ambiente, a continuación se formó un sólido blanco que se separó por filtración. El sólido se recogió, se disolvió en acetato de etilo (1500 mL) y se lavó con salmuera (500 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el intermedio 419 (120 g, 99% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 3
Preparación del intermedio 420
Figure imgf000214_0002
Una mezcla del intermedio 419 (116.3 g, 275.9 mmol), DMAP (3.37 g, 27.6 mmol) y THF (1500 mL) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió Boc2O (150.5 g, 689.7 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (1500 mL) y se lavó con salmuera (1000 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el intermedio 420 (170 g, 83% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 4
Preparación del intermedio 421
Figure imgf000215_0001
A una solución del intermedio 420 (176 g, 238.8 mmol) en THF (2000 mL) se añadió TBAF(1 M en THF, 238.8 mL, 238.8 mmol) gota a gota a temperatura ambiente en N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre agua (2000 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2000 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (eluyentes: éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente para obtener el intermedio 421 (85 g, 72.5%) como un aceite amarillo.
Paso 5
Preparación del intermedio 422
Figure imgf000215_0002
A una solución del intermedio 421 (1 g, 1.97 mmol), el intermedio 200 (509 mg, 1.97 mmol) y DIAD (1.19 g, 5.91 mmol) en THF (20 mL) se añadió PPh3 (1.55 g, 5.91 mmol) a temperatura ambiente en N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (40 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 mL x 50). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 2/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente para obtener el producto como un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante columna HPLC: Phenomenex Gemini C18 250 x 50 mm x 10 gm; condiciones: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v), B: MeCN; al principio: A (48%) y B (52%), al final: A (18%) y B (82%); tiempo del gradiente (min) 30; 100% de B, tiempo de mantenimiento (min) 5; Tasa de flujo (mL/min) 90) para obtener el intermedio 422 (650 mg, 41% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo A93
Preparación del intermedio 423
Figure imgf000216_0001
Una mezcla del intermedio 421 (2 g, 3.94 mmol), Et3N (0.797 g, 7.88 mmol) y DMAP (0.096 g, 0.788 mmol) se agitó en DCM (40 mL) a temperatura ambiente y se añadió TosCl (1.127 g, 5.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. A continuación, se añadieron 50 mL de NaHCO3 saturado a la mezcla y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó mediante una columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 3/1) para obtener el intermedio 423 (1.25 g, 45% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 2
Preparación del intermedio 424
Figure imgf000216_0002
A una solución del intermedio 423 (1.1 g, 1.66 mmol), 3- bromo-7-hidroxiquinolina (0.372 g, 1.66 mmol) y DMF (40 mL) se añadió CS2CO3 (1.63 g, 4.98 mmol) a temperatura ambiente en N2. La mezcla se agitó a 40 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante una columna sobre gel de sílice (eluyentes: éter de petróleo/acetato de etilo: relación de 20/1 a 0/1) para obtener el intermedio 424 (1.1 g, 87% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Ejemplo A94
Paso 1
Preparación del intermedio 425
Figure imgf000216_0003
Una mezcla del intermedio 165 (300 mg, 0.393 mmol) y una solución de NaOH (19.2 mL, 38.5 mmol, 2M) en dioxano (5 mL) se calentó a reflujo a 60 °C durante 48 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el intermedio 425 (300 mg, 42 % de rendimiento) como un producto crudo.
Paso 2
Preparación del intermedio 426
Figure imgf000217_0001
La solución del intermedio 425 (300 mg, 0.164 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío para obtener el intermedio 426 (150 mg, 75% de rendimiento) como un producto crudo.
Ejemplo A95
Paso 1
Preparación del intermedio 427
Figure imgf000217_0002
A una solución del intermedio 157 (4 g, 14.4 mmol) en THF (100 mL) se añadió LiHMDS (28.8 mL, 1 M). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y a continuación se añadió BoC2O (6.3 mL, 28.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl ac. saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron al vacío para obtener el intermedio 427 (5 g) como un producto crudo.
Paso 2
Preparación del intermedio 428
Figure imgf000217_0003
A una solución del intermedio 427 (5.0 g, 13.25 mmol) en MeOH (25 mL) y DMF (25 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0.970 g, 1.32 mmol) y Et3N (4.02 g, 39.76 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó al vacío y se purgó con CO gaseoso tres veces. La reacción se agitó durante toda la noche en una atmósfera de CO a 120 °C. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (100 mL) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La fase orgánica se lavó con H2O (100 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: de una relación 5/1 a éter de petróleo/acetato de etilo 2/1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio 428 (4.0 g, 85% de rendimiento).
Paso 3
Preparación del intermedio 429
Figure imgf000218_0001
A una solución del intermedio 428 (4.0 g, 11.2 mmol) en THF (20 mL) se añadió LÍAIH4 (0.426 mg, 11.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se desactivó con KOH ac. al 10% (0.5 mL), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el intermedio 429 (3.4 g, 90% de rendimiento) como un aceite.
Paso 4
Preparación del intermedio 332
Figure imgf000218_0002
A una solución del intermedio 429 (1.3 g, 3.96 mmol) en DCM (20 ml) se añadió cloruro de mesilo (0.907 g, 7.92 mmol), DMAP (96.7 mg, 0.792 mmol) y Et3N (1.2 g, 11.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL) y la fase orgánica se lavó a continuación con K2CO3 ac., (50 mL x 3). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y a continuación se concentró a presión reducida para obtener el intermedio 332 como un aceite amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.
Ejemplo A96
Paso 1
Preparación del intermedio 430
Figure imgf000218_0003
intermedio 430
Se añadió Br2 (0.89 mL) a la solución de 2-hidroxiquinoxalina (1.5 g, 10.2 mmol) en HOAC (15 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo para obtener el intermedio 430 (2.2 g, rendimiento: 95%) como un sólido blanco.
Paso 2
Preparación del intermedio 431
Figure imgf000219_0001
Se añadió POCI3 (48.5 g, 316 mmol) al intermedio 430 (2.2 g, 9.7 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió lentamente sobre agua. Se añadió NaHCO3 ac. a la mezcla hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se filtró y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener el intermedio 431 (2 g, rendimiento: 81%)
Paso 3
Preparación del intermedio 432
Figure imgf000219_0002
Una solución del intermedio 431 (100 mg, 0.41 mmol) en dioxano (4 mL) y NH3.H2O (10 mL, al 25%) se agitó en un tubo sellado a 110 °C durante toda la noche. La mezcla se concentró para proporcionar el intermedio 432 crudo (108 mg) como un sólido amarillo.
Ejemplo A97
Paso 1
Preparación del intermedio 493
Figure imgf000219_0003
Una mezcla del intermedio 408 (10 g, 54.88 mmol) en una solución de 9-BBN en THF (439 mL, 219.5 mmol) se agitó a 50 °C durante 1 h en N2. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación se añadió K3 PO4 (34.9 g, 164.6 mmol) en H2O (20 mL) y acto seguido THF (110 mL), el intermedio 181 (15.19 g, 54.88 mmol) y Pd-118 (1788 mg, 2.74 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 0.5 horas.
La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (400 mL) y se lavó con agua (400 mL) y salmuera (400 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (de 10/1 de éter de petróleo/acetato de etilo a 1/1 de éter de petróleo/acetato de etilo). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio 393 (19 g, 82% de rendimiento) como un sólido.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 393 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 50).
Tabla 50:
Figure imgf000220_0002
Preparación del intermedio 494
Figure imgf000220_0001
El intermedio 493 (4 g, 10.46 mmol) y piridina (2.48 g, 31.39 mmol) se disolvieron en DCM (50 mL) en N2. Se añadió anhídrido tríflico (5.9 g, 20.93 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (de una relación éter de petróleo/acetato de etilo de 10/0 a una relación de éter de petróleo/acetato de etilo de 4/1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio 494 (3.5 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 394 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 51).
Tabla 51:
Figure imgf000220_0003
Paso 3
Preparación del in term edio 495
Figure imgf000221_0001
Se disolvieron 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d|pirimidina (1.24 g, 6.61 mmol) y CS2CO3 (3.23 g, 9.91 mmol) en DMF (20 mL) en N2. A continuación, se añadió el intermedio 494. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas. Se añadió a la mezcla acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con H2O, y se secó (Na2SO4). Se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (de una relación 10/1 de éter de petróleo/acetato de etilo a una relación 4/1 de éter de petróleo/acetato de etilo). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el intermedio 495 (900 mg, 37% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 495 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 43).
Tabla 43:
Figure imgf000221_0002
Figure imgf000222_0001
Una solución del intermedio 533 (1.75 g, 3.1 mmol), clorhidrato de 2,4-dimetoxibencilamina (2.6 g, 15.6 mmol) y DIPEA (1.2 g, 9.3 mmol) en n-BuOH (5 mL) se agitó a 140 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (30 mL) y se lavó con H2O (20 mL x 2). La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (relación 10/1 de éter de petróleo/acetato de etilo a una relación 1/2 de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el intermedio 534 (1.1 g, 81% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo A98
Preparación del intermedio 526
Figure imgf000223_0001
El intermedio 525 (900 mg, 1.862 mmol), la imina de la benzofenona (354.3 mg, 1.95 mmol) Pd(OAc)2 (41.8 mg, 0.186 mmol), BINAP (115.9 mg, 0.186 mmol) y Cs2CO3(1213 mg, 3.72 mmol) se disolvieron en tolueno (20 mL). La mezcla se agitó a 110 °C durante 14 horas en N2. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (eluyente en gradiente: EtOAc/éter de petróleo, de 1/15 a 1/1). Las fracciones con el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el intermedio 526 (660 mg, 51% de rendimiento) como un sólido amarillo.
B. Preparación de los compuestos y ejemplos ilustrativos
Los compuestos que no entran dentro del alcance de la reivindicación 1 se incluyen únicamente con propósitos de referencia.
Ejemplo B1
Preparación del Compuesto 1
Figure imgf000223_0002
El intermedio 104 (300 mg, crudo, =0.568 mmol) se disolvió en 5 mL de HCl 4M/MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 4 mL de MeOH y se ajustó el pH a aproximadamente pH = 9 con una solución saturada de Na2CO3. El disolvente se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones de HPLC: Columna: Gemini 150*25 mm*5gm; elución en gradiente: 0.05% de amoniaco/CH3CN, de 81/19 a 71/29) para obtener el compuesto 1 (70 mg, 30 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B2
Preparación del Compuesto 2
Figure imgf000224_0001
Se añadió HCl 4 M en dioxano (0.7 mL, 2.9 mmol) a una solución agitada del intermedio 105 (175.1 mg, crudo, =0.29 mmol) en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de 1.5 mL de una solución 7 N de NH3 en MeOH. Los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM. El precipitado se separó por filtración. El filtrado se purificó sobre una columna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente, comenzando con un 100% de DCM y acabando con un 40% de MeOH y un 60% de DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se evaporaron para proporcionar 24.5 mg del compuesto 2.
Ejemplo B3
Preparación del Compuesto 2
Figure imgf000224_0002
El intermedio 89 (12.2 g, =15.751 mmol) se disolvió en HCl/MeOH (220 mL, 4M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de 18 horas de filtración se precipitó el sólido. La mezcla de reacción se combinó con otro lote de la mezcla de reacción (1 g del intermedio 89). El sólido resultante se filtró a través de un embudo y se recogió. El residuo se purificó con agua y se ajustó el pH a aproximadamente 8 mediante la adición progresiva de K2CO3 sólido. El sólido resultante se filtró a través de un embudo buchner, se lavó con agua (100 mL*5), se recogió y se liofilizó para obtener el compuesto 2 (5.95 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B4
Preparación del Compuesto 3
Figure imgf000224_0003
A una solución del intermedio 74 (249 mg, 0.405 mmol) en DCM (3.5 mL) se añadió TFA (0.8 mL, 10.5 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 días. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se solubilizó en MeOH (6 mL), se añadió HCl (3 M en CPME) (1.5 mL, 4.5 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se desactivó con NH3 en MeOH (7 N) y se evaporó al vacío. Al residuo se añadió DCM/MeOH (1/1), se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. Los residuos se purificaron mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 10 g, Merck, carga en seco (Celite®), elución en gradiente, fase móvil: de DCM:MeOH/ac. NH3 (9:1) de 97.5:2.5 a 87.5: 12.5) para obtener el compuesto 3 como un sólido blanco (156 mg, 73% de rendimiento).
Ejemplo B5
Preparación del Compuesto 4
Figure imgf000225_0001
A una solución del intermedio 86 (750 mg, =0.71 mmol) en MeOH (40 mL) se añadió HCl 4M en MeOH (20 mL) a t.a. Posteriormente, la mezcla se agitó a 50 °C durante 12 horas. El disolvente se concentró al vacío. Los residuos se disolvieron en 10 mL de MeOH y se ajustó el pH a aproximadamente 8 con NaHCO3. La mezcla se filtró y el disolvente se purificó mediante HPLC preparativa (elución en gradiente: 0.05% de NH3.H2O en MeOH / 0.05% de NH3.H2O en H2O). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto 4 como un sólido blanco (207 mg, 61%).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al del ejemplo B1, B2, B3, B4, B5 o B20 (más detalles en la parte experimental) utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 21). Los compuestos 55, 57, 57a y 61 se obtuvieron con la configuración E.
Tabla 21:
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Ejemplo B6
Preparación del compuesto 67 y el compuesto 68
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El intermedio 140 (210 mg, crudo, =0.399 mmol) se disolvió en 5 mL de HCl/MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de NH3/MeOH para ajustar el pH a aproximadamente 8 a 0 °C. El sólido resultante se eliminó a continuación mediante filtración, se lavó con CH2Cl2 (10 mL) y el filtrado orgánico combinado se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones de HPLC: Columnas: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; elución en gradiente de la fase móvil con un 21% de agua en ACN) para proporcionar el compuesto 67 (40 mg) y el compuesto 68 (52 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo B7
Figure imgf000247_0001
La mezcla de reacción del intermedio 85 (150 mg, =0.233 mmol) en 5 mL del disolvente mixto AcOH, agua y THF con una relación de 13:7:3) se agitó durante toda la noche a 60 °C. A continuación, la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 día. El disolvente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 4 mL de MeOH y el pH se ajustó a aproximadamente 9 con Na2CO3 sólido. El disolvente se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones de HPLC: Columnas: Gemini 150*25mm*5pM; elución en gradiente con agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v):ACN de 97:3 a 67:33) para obtener el compuesto 69 como un sólido blanco. (13 mg, 14% de rendimiento).
Ejemplo B8
Figure imgf000247_0002
El intermedio 152 (425 mg, 0.927 mmol) se disolvió en la solución mixta de AcOH (22 mL), THF (5 mL) y H2O (12 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 horas. El disolvente se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (elución en gradiente: 0.05% de NH3.H2O en MeOH / 0.05% de NH3.H2O en H2O). El disolvente combinado se evaporó para obtener el compuesto 70 deseado como un sólido (69.3 mg, 18% de rendimiento).
Ejemplo B9
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A una solución del intermedio 59 (187 mg, =0.18 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se añadió HCl 4M en dioxano (0.46 mL, 1.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de 1.5 mL de una solución 7 N de NH3 en MeOH. Los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano con metanol (c.s.) y a continuación se purificó sobre una columna de SiO2 , tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando diclorometano y metanol como eluyentes en un gradiente que comenzaba con un 100% de DCM durante 5 volúmenes de columna y que finalizaba con un 40% de MeOH y un 60% de DCM durante 25 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se evaporaron para proporcionar 62 mg de la mezcla del producto crudo. La mezcla del producto crudo se purificó por HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10gm, 30x150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN), para obtener el compuesto 71 (5.5 mg, 6% de rendimiento).
Ejemplo B10
Preparación del Compuesto 1a
Figure imgf000248_0001
A una solución del intermedio 100 (9.26 g, =17.5 mmol) en 1,4-dioxano (300 mL) se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (43.8 mL, 175 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre un vaso con DIPE (1 L). La reacción se agitó durante 20 minutos y a continuación se separaron los disolventes por decantación. El precipitado restante se recristalizó en EtOH. El precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPE y a continuación se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto 1a como una sal con 2 equivalentes de HCl (8.33, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo B11
Preparación del compuesto 72 (via el intermedio 156)
Paso a:
Figure imgf000248_0002
Se añadió anhídrido isobutírico (2.36 mL, 14.2 mmol) a una solución agitada del compuesto 22 (688.3 mg, 1.418 mmol) en piridina (25 mL, 310.361 mmol) a t.a. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 18 horas. Los disolventes se evaporaron. El residuo se coevaporó con tolueno. El residuo se disolvió en DCM y se purificó sobre una columna de SiO2 , tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente que comenzaba con un 100% de DCM durante 5 volúmenes de columna y que finalizaba con un 40% de MeOH y un 60% de DCM durante 30 volúmenes de columna. Las fracciones deseadas se combinaron y los disolventes se evaporaron para proporcionar 0.94 g del intermedio 156.
Paso b:
Figure imgf000249_0001
Una solución del intermedio 156 (0.94 g, 1.372 mmol) y SOCI2 (99.493 gL, 1.372 mmol) en MeOH (20 mL, 0.791 g/mL, 493.725 mmol) se agitó y calentó a 110 °C utilizando irradiación de microondas durante 5 horas. Los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM y se purificó sobre una columna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, en un sistema de purificación Spot II Ultimate de Armen utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente que comenzaba con un 100% de DCM durante 10 volúmenes de columna y que finalizaba con un 20% de MeOH y un 80% de DCM durante 30 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes se evaporaron para proporcionar el compuesto 72 (.HCl) (0.66 g, 74% de rendimiento).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al del ejemplo B11 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 22).
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Ejemplo B12
Preparación del Compuesto 74
Figure imgf000250_0001
A una solución del intermedio 160 (3.45 g, 6.9 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió HCl/MeOH (4N, 10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se liofilizó para obtener la fracción 1 cruda del compuesto 74 que se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80mm 10 |um, condición: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-ACN, inicio B: 30%, fin B: 60, tiempo del gradiente (min): 22, tasa de flujo (mL/min): 120). Las fracciones deseadas se recogieron y se liofilizaron para obtener la fracción cruda del compuesto 74 que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativo (columna Phenomenex Gemini 150*25mm*10|um, condición: gradiente de agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-ACN. Las fracciones deseadas se recogieron y liofilizaron para obtener el compuesto 74 (1383 mg, rendimiento: 43.1%) como un sólido. Las formas salinas del compuesto 74 se prepararon de acuerdo con los procedimientos de la técnica conocidos por los expertos (Tabla 44).
Tabla 44:
Figure imgf000250_0002
Ejemplo B13
Preparación del Compuesto 75
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Una solución del intermedio 163 (680 mg, 1.04 mmol) en MeOH (c.s.) se disolvió en HCl/MeOH (4N, 15 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se basificó con NH3.H2O hasta pH > 7. La solución se lavó con H2O (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido marrón. El producto crudo se purificó mediante HPLC prep (columna: Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5pm de Waters; condición: gradiente de agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y liofilizaron para obtener el compuesto 75 (129.8 mg, rendimiento: 26.4%) como un sólido blanco.
Ejemplo B14
Preparación del Compuesto 76
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La mezcla del intermedio 167 (250 mg) y K2CO3 (185.3 mg, 1.34 mmol) en MeOH (3 mL) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. Este se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 pm de Waters, condición: gradiente de agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el Compuesto 76 como un sólido blanco (82.2 mg, 45.3% de rendimiento).
Ejemplo B15
Preparación del compuesto 77
Figure imgf000251_0003
La mezcla del intermedio 169 (120 mg, =0.185 mmol) y K2CO3 (76.40 mg, 0.554 mmol) en metanol (3 mL) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 pm de Waters, condición: gradiente de agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto 77como un sólido blanco (21.4 mg, 29.4% de rendimiento).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del compuesto 77utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 48).
Tabla 48:
Figure imgf000252_0003
Ejemplo B16
Preparación del compuesto 78
Figure imgf000252_0001
La mezcla del intermedio 171 (160 mg, =0.273 mmol) y K2CO3 (113.073 mg, 0.819 mmol) en metanol (3 mL) se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. Este se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 gm de Waters, condición: gradiente de agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto 78 (87.2 mg, 75.3% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B17
Preparación del compuesto 79
Figure imgf000252_0002
La mezcla del intermedio 173 (250 mg, =0.241 mmol) y K2CO3 (99.6 mg, 0.72 mmol) en metanol (3 mL) se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. Este se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 gm de Waters, condición: gradiente de agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto 79 (96.1 mg, 94.5% de rendimiento) como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al del compuesto 79 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 45).
Tabla 45:
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Ejemplo B18
Preparación del compuesto 80
Figure imgf000253_0001
La mezcla del intermedio 179 (350 mg) y K2CO3 (102 mg, 0.74 mmol) en metanol (3 mL) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 pm de Waters, condición: gradiente de agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-ACN). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto 80 (113.3 mg, 94.9% de rendimiento) como un sólido blanco.
Preparación alternativa del compuesto 80
Figure imgf000253_0002
El intermedio 529 (21 g, 40.12 mmol) se disolvió en HCl/MeOH (250 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentró al vacío. A continuación, se añadió H2O (100 mL). Se ajustó el pH a aproximadamente 9 mediante la adición progresiva de Na2CO3 ac. (800 mL). El precipitado se separó por filtración para obtener el producto crudo. El producto crudo se recristalizó en EtOH (250 mL) para obtener 11.4 g del compuesto 80 como un sólido blanco. El filtrado de la recristalización se concentró al vacío. Este residuo se añadió a EtOH (50 mL) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y el precipitado se separó por filtración
para obtener el producto, 2.2 g del compuesto 80. El filtrado de la segunda recristalización se concentró al vacío
para obtener otros 2.2 g del compuesto 80.
Ejemplo B19
Preparación del compuesto 81
Figure imgf000254_0001
La mezcla del intermedio 184 (800 mg, 1.67 mmol) y HCl en metanol (15 mL) se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla
se neutralizó con NH4OH. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). La fase orgánica se evaporó y el producto
crudo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: agua (NH4HCO3 10 mM)-ACN). El disolvente combinado
se evaporó para obtener el compuesto 81 (280 mg, 38% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B20
Preparación del compuesto 84
Figure imgf000254_0002
El intermedio 193 (110 mg, 0.23 mmol) en EtOH (3.5 mL) se agitó a t.a. Se añadió HCl 1 N (2.3 mL, 2.3 mmol) gota
a gota. La agitación continuó durante 72 horas. A continuación, la mezcla de reacción se trató con un 28% de NH3
28% en agua (0.235 mL, 3.5 mmol). El producto comenzó a precipitar. El precipitado se separó por filtración y se
lavó con una relación 9 a 1 de EtOH/H2O y se secó para proporcionar el compuesto 84 (90 mg, 89% de
rendimiento).
Ejemplo B21
Preparación del compuesto 162
Figure imgf000254_0003
Una solución del intermedio 338 (520 mg, 0.96 mmol) en HCl/MeOH (4 N, 7 mL) y MeOH (2 mL) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la reacción. El residuo se disolvió en H2O (3 mL) y se basificó
con NH3.H2O ac. Se formó un precipitado que se recogió. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa:
condiciones; A: (agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-B: ACN, inicio con un 30% de B, fin con un 60% de B).
Las fracciones deseadas se recogieron y liofilizaron para obtener el producto (250 mg). El producto se purificó
adicionalmente mediante SFC preparativa (columna OD (250 mm x 30 mm, 10 pm); condiciones A: 0.1% hidróxido de amonio v/v), B: EtOH; inicio con un 35% de B, fin con un 35% de B; tasa de flujo (mL/min) 60). Las fracciones deseadas se recogieron y liofilizaron para obtener el compuesto 162 (206 mg, 43% de rendimiento) como un sólido.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del compuesto 162 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 46).
Tabla 46:
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
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Ejemplo B22
Preparación del compuesto 163
Figure imgf000262_0001
Una mezcla del intermedio 353 (260 mg, 0.49 mmol) en HCl/MeOH (4 N, 1 mL) y MeOH (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró. El residuo se basificó con NH3.H2O hasta pH > 8. El residuo se purificó mediante HPLC: columna: Gemini 150 x 25 mm 5pm; condiciones: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v), B: MeCN; al principio: A (89%) y B (11%), al final: A (59%) y B (41%); tiempo del gradiente (min) 10; 100% B tiempo de mantenimiento (min) 2; tasa de flujo (mL/min) 25. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron. El residuo se liofilizó para obtener el compuesto 163 (93.4 mg, 48.6% de rendimiento) como un sólido.
Ejemplo B23
Preparación del compuesto 185
Figure imgf000262_0002
intermedio 403 compuesto 185 Una solución del intermedio 403 (600 mg, 1.28 mmol) en HCl/MeOH (4 N, 2.7 mL) y MeOH (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se basificó con NH3.H2O hasta pH > 8. Se formó un precipitado que se recogió por filtración. El precipitado se lavó con agua y MTBE. El precipitado se liofilizó para obtener el compuesto 185 (345 mg, 61% de rendimiento) como un sólido.
Ejemplo B24
Preparación del compuesto 187
Figure imgf000262_0003
Una solución del intermedio 365 (250 mg, 0.54 mmol) en HCl/MeOH (4 N, 1.52 mL) y MeOH (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se basificó con NH3.H2O hasta pH > 8 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC: columna: Gemini 150 x 25 mm, 5pm; condiciones: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v), B: ACN; al principio: A (89%) y B (11%), al final: A (59%) y B (41%); tiempo del gradiente (min) 10; 100% B, tiempo de mantenimiento (min) 2; tasa de flujo (mL/min) 25. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron. El residuo se liofilizó para obtener el compuesto 187 (29.4 mg, 13% de rendimiento) como un sólido.
Ejemplo B25
Preparación del compuesto 188
Figure imgf000263_0001
Una solución del intermedio 366 (410 mg, 0.76 mmol) en HCl/MeOH (4 N, 7 mL) y MeOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró. El residuo se disolvió en H2O (3 mL) y se basificó con NH3.H2O ac. Se formó un precipitado que se recogió. El sólido se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10gm; condiciones: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v), B: ACN); al inicio: A (70%) y B (30%), al final: A (40%) y B (60%); tiempo del gradiente (min) 10; 100% B, tiempo de mantenimiento (min) 3; tasa de flujo (mL/min) 25. Las fracciones deseadas se recogieron y liofilizaron para obtener el compuesto 188 (131.3 mg, 34.5%) como un sólido.
Ejemplo B26
Preparación del compuesto 211
Figure imgf000263_0002
Se añadió carbonato de potasio (155 mg, 1.1 mmol) al intermedio 383 (0.3 g, 0.376 mmol) en CH3CN (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 gm de Waters, condición: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-ACN, inicio: B 35%, fin: B 65%, tiempo del gradiente (min): 10, 100% de B, tiempo de mantenimiento (min): 3, tasa de flujo (mL/min): 25). El disolvente combinado se evaporó para obtener el producto como un sólido blanco. El producto se purificó mediante separación de SFC (columna: OJ (250 mm x 30 mm, 10 um), condición; A: (0.1% de hidróxido de amonio v/v), -B: EtOH, inicio: B 50%, fin: B 50%, caudal (mL/min): 80). El disolvente combinado se evaporó para obtener el compuesto 211 (76 mg, rendimiento: 39%) como un sólido blanco.
Ejemplo B27
Preparación del compuesto 253
El compuesto 253 se preparó mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 382 descrita en A78 (paso 1) utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 41).
Tabla 41:
Figure imgf000264_0004
Preparación de los compuestos 207 y 208
Figure imgf000264_0001
Se añadió HCl/MeOH (1 mL, 4 mol/L) a la mezcla del intermedio 384 y el intermedio 385 (200 mg) en MeOH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió gota a gota sobre NH3.H2O ac. (2 mL) y se concentró al vacío a sequedad para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa en una columna: Phenomenex Gemin 150 x 25 mm 10 pm; condición: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v), B: MeCN; al principio: A (85%) y B (15%), al final: A: (55%) y B (45%). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó al vacío. Los residuos se liofilizaron para obtener el compuesto 207 (32 mg) y el compuesto 208 (41 mg) como sólidos blancos.
Ejemplo B29
Preparación del compuesto 215
Figure imgf000264_0002
agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (elución en gradiente: 0.05% de NH3.H2O en CH3OH/0.05% de NH3.H2O en H2O; columna: Kromasil 150 x 25 mm, 10 pm) para obtener el compuesto 215 (102 mg, 34% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B30
Preparación del compuesto 216
Figure imgf000264_0003
Una mezcla del intermedio 390 (300 mg, 0.60 mmol) y K2CO3 (0.25 g, 1.80 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (elución en gradiente: 0.05% de NH3.H2O en CH3OH/0.05% de NH3.H2O en H2O; columna: Kromasil 150 x 25 mm, 10 gm) para obtener el compuesto 216 (37.9 mg, 15.5% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B31
Preparación del compuesto 198
Figure imgf000265_0001
Una mezcla del intermedio 347 (1.2 g, 2.42 mmol) en HCl/MeOH (20 mL, 4 M) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentró al vacío. A continuación, se añadió H2O (50 mL) y el pH se ajustó a 9 mediante la adición progresiva de NaHCO3 sólido. El sólido se filtró y se lavó con H2O (100 mL x 6), metanol (100 mL x 2) y éter diisopropílico (100 mL x 2). La masa retenida sobre el filtro se secó al vacío para obtener el compuesto 198 (273.7 mg, 24% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B32
Preparación del compuesto 199
Figure imgf000265_0002
Una mezcla del intermedio 372 (510 mg, 0.824 mmol) en HCl/MeOH (10 mL, 4 M) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentró al vacío. A continuación, se añadió H2O (50 mL) y el pH se ajustó a 9 mediante la adición progresiva de NaHCO3 sólido. A continuación, se añadió acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 gm de Waters, condiciones: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-B: ACN, inicio: B 13%, fin: B 43%, tiempo del gradiente (min): 10, 100% de B, tiempo de mantenimiento (min): 3, tasa de flujo (mL/min): 25) para obtener el compuesto 199 (84.7 mg, 22% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B33
Preparación del compuesto 218
Figure imgf000266_0001
A una solución del intermedio 232 (500 mg, 0.677 mmol, 1.0 eq) en DCM (15 mL) se añadió BBr3 (0.64 mL, 6.77 mmol, 10.0 eq) a -78 °C en N2. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 20 °C. El sólido se filtró, se lavó con CH2Cl2 y se recogió para obtener el producto crudo. El residuo se purificó con agua y el pH se ajustó a aproximadamente 8 mediante la adición progresiva de K2CO3 sólido. El sólido resultante se filtró a través de un embudo, se lavó con agua (20 mL x 5) y se recogió. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. (Condiciones de HPLC; A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-B: ACN; columnas: Gemini 150 x 25 mm, 5 |um; inicio B: 9%, fin B: 39) para proporcionar el producto, compuesto 218 (79 mg, 0.193 mmol, 29% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B34
Preparación del compuesto 201
Figure imgf000266_0002
El intermedio 348 (450 mg, 0.855 mmol) se disolvió en MeOH (15 mL) y se añadió HCl/MeOH (4 N, 15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó con EtOAc (100 mL) y Na2CO3 saturado (30 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (Xbridge Prep o Bd C18 150 x 30 mm, 5 |um de Waters, condiciones: A: agua (0.05% de NH4OH v/v)-B: ACN, tasa de flujo: 25 mL/min, gradiente de un 35% de B a un 65% de B) para proporcionar el compuesto 201 (148 mg, 35% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B35
Preparación del compuesto 200
Figure imgf000266_0003
El intermedio 373 (340 mg, 0.595 mmol) se disolvió en MeOH (50 mL) y se añadió HCl 4 N/MeOH (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó con EtOAc (100 mL) y Na2CO3 saturado (30 mL), la fase orgánica separada se lavó con salmuera (30 mL), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (Xbridge Prep o Bd C18 150 x 30 mm 5 |um de Waters, condiciones: A: agua (0.05% de NH4OH v/v)- B: ACN, tasa de flujo: 25 mL/min, gradiente de un 35% de B a un 65% de B) para proporcionar el compuesto 200 (135 mg, 46% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B36
Preparación del compuesto 204
Figure imgf000267_0001
Una solución del intermedio 374 (350 mg, 0.73 mmol) en HCl/MeOH (4 M, 10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se basificó con NH3.H2O (20 mL) hasta pH > 7. La solución se lavó con agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (80 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido marrón. El producto crudo se purificó mediante HPLC (columna: Xbridge Prep OBD C18150 x 30 mm, 5 pm de Waters; condiciones: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-B: ACN; inicio B: 25%; fin B: 55; tiempo del gradiente (min): 10; 100% de B, tiempo de mantenimiento (min): 3; tasa de flujo (mL/min): 25) para obtener el compuesto 204 (102.9 mg, 32% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B37
Preparación del compuesto 203
Figure imgf000267_0002
Una solución del intermedio 350 (300 mg, 0.61 mmol) en HCl/CH3OH (4 mol/L, 10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se basificó con NH3.H2O (8 mL) hasta pH > 7. La solución se trató con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido marrón. El producto crudo se purificó mediante HPLC (columna: Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 pm de Waters; condición: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-B: ACN; inicio B: 25%; fin B: 55; tiempo del gradiente (min): 10; 100% de B, tiempo de mantenimiento (min): 3; tasa de flujo (mL/min): 25) para obtener el compuesto 203 (129.8 mg, 47% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B38
Preparación del compuesto 202
Figure imgf000268_0001
Una solución del intermedio 349 (350 mg, 0.734 mmol) en HCI/CH3OH (4 M, 10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se basificó con NH3.H2O (10 mL) hasta pH > 7. La solución se lavó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido marrón. El producto crudo se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto 202 (149 mg, 46% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B39
Preparación del compuesto 219
Figure imgf000268_0002
A una solución del intermedio 422 (600 mg, 0.80 mmol) en DCM (11 mL) se añadió TFA (12 mL, 163 mmol) gota a gota en N2 a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a continuación se añadió H2O (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (30 mL), el pH se ajustó a 8 y a continuación se filtró. El sólido se recogió, se secó al vacío para obtener el compuesto 219 (326 mg, 86.5% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B40
Preparación del compuesto 220
Figure imgf000268_0003
A una solución del intermedio 424 (1 g, 1.20 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TFA (10 mL, 135 mmol) gota a gota en N2 a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y a continuación se añadió H2O (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y el pH se ajustó a 8, a continuación se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC, columna: DuraShell 150 x 25 mm, 5 gm; condiciones:
A: agua (0.05% de NH4OH v/v), B: MeCN; al inicio: A (60%) y B (40%), al final: A (30%) y B (70%); tiempo del gradiente (min) 10; 100% de B, tiempo de mantenimiento (min) 3; tasa de flujo (mL/min) 25) para obtener el compuesto 220 (106 mg, 19% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo B42
Preparación del compuesto 221
Figure imgf000269_0001
La mezcla del intermedio 426 (150 mg, 0.123 mmol) y carbonato de potasio (51 mg, 0.369 mmol) en metanol (3 mL) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para obtener el producto crudo como un sólido. Este residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 gm de Waters; condiciones: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)-B: ACN; inicio: B 13%, fin: B 43%, tiempo del gradiente (min): 10; 100% de B, tiempo de mantenimiento (min): 3, tasa de flujo (mL/min): 25). Los disolventes combinados se evaporaron para obtener el compuesto 221 (39 mg) como un sólido blanco.
C. Conversión de los compuestos
Ejemplo C1
Preparación del compuesto 217
Figure imgf000269_0002
A una solución del compuesto 2 (1.6 g, 2.88 mmol, 1.0 eq), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0.72 g, 5.76 mmol, 2.0 eq) y K2CO3 (0.796 g, 5.76 mmol, 2.0 eq) en una relación de dioxano/H2O 10/1 (30 mL) se añadió Pd(dppf)Cl2 (210 mg, 0 . 2 8 8 mmol, 0.1 eq). La mezcla resultante se agitó a 90 oC en N2 durante 16 horas. El sólido resultante se separó por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó con agua (30 mL) y se añadió DCM (30 mL). Un sólido se precipitó en la reacción. El sólido resultante se filtró para obtener el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo/MeOH, de una relación 20/1/0 a 0/20/1). Las fracciones con el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el producto como un sólido. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (condiciones de HPLC: A: agua (0.05% de hidróxido de amonio v/v)- B: ACN; columna: Gemini 150 x 25 mm, 5 gm; inicio B: 15%, fin B: 45%) para obtener el compuesto 217 (300 mg, 0.73 mmol, 25% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo C2
Preparación del compuesto 212
Figure imgf000269_0003
A una solución del compuesto 2 (1 g, 1.8 mmol) en dioxano (40 mL) y H2O (10 mL) se añadió isopropeniltrifluoroborato de potasio (319 mg, 2.16 mmol) y K3 PO4 (764 mg, 3.6 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis(di-fert-butilfosfino)ferrocenopaladio (58 mg, 0.09 mmol) a la solución anterior en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo.
Este producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (elución en gradiente: 0.05% de NH3.H2O en CH3CN/0.05% de NH3.H2O en H2O; columna: DuraShell 150 x 25 mm, 5 gm). El disolvente combinado se evaporó para obtener el producto deseado como un sólido blanco del producto (300 mg, 35% de rendimiento). 100 mg del producto se purificaron mediante separación por SFC (AD (250 mm x 30 mm, 10 gm)). Los disolventes combinados se evaporaron al vacío para obtener el producto deseado como un sólido blanco del compuesto 212 (71.9 mg). Ejemplo C3
Preparación del compuesto 213
Figure imgf000270_0001
Se añadió Pd/C (20 mg) a una mezcla del compuesto 253 (200 mg, 0.429 mmol) en MeOH (20 mL). La mezcla se hidrogenó a 25 °C durante 24 horas en una atmósfera de H2. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío para obtener un producto crudo. Este se purificó mediante HPLC preparativa (elución en gradiente: 0.05% de NH3.H2O en CH3CN/0.05% de NH3.H2O en H2O; columna: Xbridge Prep OBD C1 8 150 x 30 mm, 5 mm de Waters). El disolvente combinado se evaporó para obtener el compuesto 213 como un sólido blanco (132 mg, 73% de rendimiento). Los siguientes compuestos se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del compuesto 213 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 47).
Tabla 47:
Figure imgf000270_0002
RMN
Para varios compuestos y ejemplos ilustrativos, los espectros de 1H RMN se registraron en un Bruker DPX-360 que operaba a 360 MHz, en un Bruker Avance 600 que operaba a 600 MHz, en un Bruker Avance 400 que operaba a 400 MHz o en un espectrómetro Varian 400MR que operaba a 400 MHz. Como disolventes, se utilizaron CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCta), Metanol-a4 o DMSO-afe (DMSO deuterado, sulfóxido de dimetilod6 ). Los desplazamientos químicos (5) se indican como partes por millón (ppm) respecto al tetrametilsilano (TMS) que se utilizó como patrón interno.
Comp. 217: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.44 (s, 3 H) 4.21 - 4.34 (m, 3 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 4.50 (c, J=5.7 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.17 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.01 (s a, 2 H) 7.27 (dd, J=8.8 , 2.5 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.05 (s a, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
Comp. 218: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 4.14 - 4.34 (m, 4 H) 4.48 (c, J=5.7 Hz, 1 H) 5.36 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.33 (s a, 2 H) 6.58 (d, J=8 .8 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.02 (s a, 2 H) 7.35 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8 .8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8 .8 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
Comp. 74: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.24 - 0.27 (m, 2 H) 0.45 - 0.48 (m, 2 H) 1.08 - 1.14 (m, 1 H) 1.52 (dt, J=12.4, 10.3 Hz, 1 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.96 (ddt, J=13.0, 9.3, 6.4, 6.4 Hz, 1 H) 2.25 (dt, J=12.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 3.26 (dd, J=6.5, 5.6 Hz, 2 H) 3.75 (c, J=4.9 Hz, 1 H) 4.21 (dt, J=7.6, 6.2 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 4.81 (dt, J=10.5, 8.0 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.91 (s a, 2 H) 6.99 - 7.03 (m, 2 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
Comp. 129: 1H RMN (360 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 1.53 (dt, J=12.3, 10.2 Hz, 1 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.25 (dt, J=12.4, 7.9 Hz, 1 H) 2.78 - 2.93 (m, 2 H) 3.76 (c, J=5.0 Hz, 1 H) 4.21 (c, J=5.9 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.55 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 6.95 (s a, 2 H) 7.27 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
Comp. 130: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 4.22 - 4.39 (m, 3 H) 4.59 (c, J=5.0 Hz, 1 H) 5.49 (d a, J=4.5 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.64 (m, J=9.0 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H).
Comp. 176: 1H RMN (400 MHz, Metanol-dt) 5 ppm 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 2.48 - 2.62 (m, 1 H) 2.65 - 2.83 (m, 2 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.69 (d, J=4.8 Hz, 3 H) 4.53 - 4.61 (m, 1 H) 5.05 - 5.11 (m, 1 H) 5.51 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 5.70 - 5.81 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.73 (c a, J=5.0 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.17 (s a, 1 H) 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 9.43 (s, 1 H).
Comp. 80: 1H RMN (600 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 1.50 - 1.56 (m, 1 H) 1.68 - 1.75 (m, 1 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 1.96 (ddt, J=13.0, 9.0, 6.5, 6.5 Hz, 1 H) 2.25 (dt, J=12.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 3.76 (t a, J=4.7 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=7.6, 6.0 Hz, 1 H) 4.57 (s a, 1 H) 4.72 (s a, 1 H) 4.80 (dt, J=10.5, 7.9 Hz, 1 H) 6.50 (s a, 2 H) 6.59 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.07 (s a, 2 H) 7.12 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H).
Comp. 185: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.96 (d a, J=3.5 Hz, 3 H) 4.16 - 4.36 (m, 4 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 5.38 (d a, J=5.3 Hz, 1 H) 5.47 (d a, J=6.2 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 6.70 (d a, J=9.3 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.05 - 7.23 (m, 3 H) 7.37 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.63 (d a, J=9.3 Hz, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
Comp. 75: 1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 1 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.5, 7.9 Hz, 1 H) 2.63 - 2.83 (m, 2 H) 3.72 - 3.89 (m, 3 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.84 (m, 1 H) 6.22 (tt, J=56.7, 4.1 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (s a, 2 H) 7.09 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.40 (s a, 1 H) 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
Comp. 81: 1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 1.42 - 1.60 (m, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 1 H) 1.81 - 2.00 (m, 2 H) 2.24 (dt, J=12.7, 7.8 Hz, 1 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.62 (d a, J=4.9 Hz, 1 H) 4.71 -4.87 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.65 (s a, 2 H) 6.90 (s a, 2 H) 7.12 (d a, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
Comp. 151: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.45 - 1.57 (m, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 - 2.01 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.4, 7.9 Hz, 1 H) 2.65 - 2.82 (m, 2 H) 3.75 (c, J=4.8 Hz, 1 H) 4.20 (dt, J=7.6, 6.2 Hz, 1 H) 4.26 - 4.39 (m, 2 H) 4.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.73 - 4.87 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (s a, 2 H) 7.12 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.54 (t a, J=6.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
Comp. 152: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0.39 - 0.62 (m, 2 H) 0.67 - 0.84 (m, 2 H) 1.46 - 1.62 (m, 1 H) 1.64 -1.78 (m, 1 H) 1.82 - 2.02 (m, 2 H) 2.25 (dt, J=12.6, 8.0 Hz, 1 H) 2.63 - 2.83 (m, 3 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.75 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.90 (s a, 2 H) 7.05 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.13 (d a, J=2.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.37 (s a, 1 H) 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
Comp. 146: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.38 - 1.63 (m, 5 H) 1.65 - 1.75 (m, 3 H) 1.82 - 2.04 (m, 4 H) 2.25 (dt, J=12.5, 7.9 Hz, 1 H) 2.63 - 2.80 (m, 2 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 1 H) 4.33 (dc, J=13.6, 6.7 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.76 - 6.97 (m, 3 H) 7.01 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
Comp. 76: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.43 - 1.57 (m, 1 H) 1.62 - 1.76 (m, 1 H) 1.79 - 2.01 (m, 2 H) 2.18 -2.29 (m, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 1 H) 4.63 (d a, J=4.9 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.42 (s a, 2 H) 6.54 (d a, J=3.5 Hz, 1 H) 6.69 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.92 (s a, 2 H) 7.05 (d a, J=8.4 Hz, 1 H) 7.26 (d а, J=3.5 Hz, 1 H) 7.28 (s a, 1 H) 7.54 (d a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H).
Comp. 121: 1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 1.56 - 1.68 (m, 1 H) 1.69 - 1.82 (m, 1 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 2.24 -2.37 (m, 1 H) 2.63 - 2.81 (m, 2 H) 2.88 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 4.73 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 1 H) 7.03 (d ad, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.77 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
Comp. 113: 1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 1.48 - 1.58 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 -2.04 (m, 1 H) 2.25 (dt, J=12.5, 8.1 Hz, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 2.75 - 2.90 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.20 (d ad, J=14.1, б. 2 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 4.73 - 4.86 (m, 2 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.92 (s a, 2 H) 7.26 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.07 (s a, 1 H) 8.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
RO (rotación óptica)
Las rotaciones ópticas se registraron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio (la longitud de onda de la luz utilizada es 589 nm) (la línea de sodio D)). ("T" significa temperatura).
Tabla 2: Valores de rotación óptica de los compuestos enantioméricamente puros
Figure imgf000272_0001
LCMS (cromatografía de líquidos/espectrometría de masa)
Se llevó a cabo la medición por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) utilizando una bomba LC, un detector de haz de diodos (DAD) o UV y una columna, tal como se especificó en los respectivos métodos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remítase a la siguiente tabla de métodos).
Se llevó el flujo de la columna a un espectrómetro de masas (MS), que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustables (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus tiempos de retención (tR) experimentales e iones. Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ión molecular indicado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no pueda ionizarse directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método usado.
En lo sucesivo en la presente, “SQD” significa detector de cuadrupolo único, “MSD” detector selectivo de masas, “TA” temperatura ambiente, “BEH” híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, “DAD” detector de haz de diodos, “HSS” sílice de alta resistencia, “Q-Tof” espectrómetros de masas con cuadrupolo de tiempo de vuelo, “CLND”, detector de nitrógeno quimioluminiscente, “ELSD” detector de barrido de luz evaporativo.
Tabla: Códigos del método de LCMS (flujo expresado en mL/min; temperatura (T) de la columna en °C; tiempo de ejecución en minutos).
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Tabla: Comp. N.° se refiere al número del compuesto; tiempo de retención (Tr) en min; n.d. significa no determinado.
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PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES del ensayo in vitro (ensayo 1a y 1b)
Reactivos. La enzima PRMT5-MEP50 se adquirió de Charles River (Argenta). El complejo enzimático fue producido en células de insecto (Sf9) que se habían infectado simultáneamente con dos baculovirus. Un virus expresa la PRMT5 humana completa con una etiqueta Flag en el extremo N, el segundo virus expresa una MEP50 completa con una escisión His6-TEV en el extremo N. La proteína se purificó por afinidad utilizando microesferas anti-Flag (M2) eluídas con el péptido 3xFLAG, después con His-Select eluído con imidazol 0.5 M. Después, la proteína eluída se sometió a diálisis contra una solución salina tamponada con tris (TBS) (pH 8.0) que contenía un 20% de glicerol y ditiotreitol 3 mM (DTT).
La histona H2A recombinante humana no marcada completa (residuos 1-130, n.° de acceso Genbank NM_021052, PM = 14.1 kDa) expresada en E. coli se adquirió de Reaction Biology Corporation, n.° de cat. HMT-11-146. Los reactivos utilizados para generar el tampón de reacción o para detener la reacción fueron comprados, incluida la base Tris (Sigma, n.° de cat. T-1503), NaCl (Sigma, n.° de cat. RGF-3270), MgCh (Sigma, n.° de cat. M0250), DTT (Invitrogen, n.° de cat.
15508-013) y ácido fórmico (Riedel deHaen, n.° de cat. 33015)
Ensayo con espectrometría de masas ultrarrápida PRMT5 cataliza las metilaciones secuenciales de los átomos de nitrógeno terminales de los grupos de guanidina de los residuos de arginina en las proteínas utilizando el cosustrato S-adenosil-L-metionina (AdoMet, SAM), para formar monometilarginina (MMA), dimetilarginina simétrica (sDMA) y S-adenosil-L-homocisteína (AdoHcy, SAH). La actividad enzimática se determinó controlando la formación del producto SAH utilizando la espectrometría de masas ultrarrápida (Sistema Rapidfire 300 de Agilent acoplado a un QTrap® triplecuad MS/MS serie 4000 de Sciex). El tampón de reacción fue Tris-HCl 20 mM, pH 8.5, NaCl 50 mM, MgCh 5 mM y DTT 1 mM. La actividad de la reacción se detuvo utilizando un 1% de ácido fórmico (concentración final).
Estudios de inhibición Los estudio de CI50 se realizaron utilizando series de dosificación de once puntos realizadas para cada compuesto con diluciones en serie 1:2 en sulfóxido de dimetilo (DMSO), siendo el punto 12 un control de DMSO. Los compuestos se sembraron en primer lugar en placas y después se añadió una solución de la mezcla de SAM 2 mM SAM y H2A 0.6 mM (histona H2A). Se añadió el mismo volumen de solución enzimática para iniciar las reacciones enzimáticas. Las concentraciones finales de la reacción son SAM 1 mM, H2A 0.3 mM y enzima 10 nM (ensayo 1a) o enzima 1.25 nM (ensayo 1b). La reacción se incubó a 30 °C durante 60 minutos (min) cuando se utilizó enzima 10 nM y durante 120 min cuando se utilizó enzima 1.25 nM. Posteriormente, la reacción se desactivó mediante la adición de ácido fórmico hasta una concentración final de un 1%. Las inhibiciones de la formación de SAH en presencia de los compuestos se calcularon como un porcentaje del control respecto a la reacción no inhibida en función de la concentración de inhibidor. Los datos se ajustaron de la siguiente manera:
Y = Inferior (Superior - Inferior)/(1+10A((log CI50 -X)*h))
donde CI50 es la concentración del inhibidor (misma unidad que X) con un 50% de inhibición y h es la pendiente de Hill. Y es el porcentaje de la inhibición, X es el log de la concentración del compuesto. La parte Inferior y Superior son las mesetas en las mismas unidades que Y.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL ensayo PD (ensayo 2)
Reactivos
Las células A549 (ATCC, n.° de cat. CCL-185) se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Sigma, n.° de cat. D5796), complementado con un 10% de suero bovino fetal (FCS) (HyClone™, n.° de cat. SV30160.03), piruvato de sodio 100 mM (Sigma, n.° de cat. S8636), L-glutamina 200 mM (Sigma, n.° de cat. G7513) y gentamicina 50 mg/mL (Gibco, n.° de cat. 15750-037).
Los reactivos utilizados para los tampones se compraron: solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) sin Ca/Mg (Sigma, n.° de cat. D8537), solución salina tamponada con fosfato (PBS) 10X (Roche, n.° de cat. 11666789 001), solución de formalina al 10% (Sigma, HT50-1-128-4L), metanol al 100% (Sigma, n.° de cat. 32213-2.5L), Triton X-100 (Acros, n.° de cat. 215680010), seroalbúmina bovina (BSA) (Sigma, n.° de cat. A2153), anticuerpo caprino contra conejo Alexa fluor 488 (Life Technologies, n.° de cat. A11034), colorante rojo profundo HCS CellMask (Life Technologies, n.° de cat. H32721), colorante Hoechst (Life Technologies, n.° de cat. 33258), anticuerpo contra la dimetilarginina, sim (SYM10) (Millipore, 07-412).
Procedimiento inmunohistoquímico
Las células se sembraron con una concentración de 400 células/40 pL/pocillo en pplacas negras de 384 pocillos con fondo transparente (Perkin Elmer) y se incubaron durante toda la noche a 37 °C, 5% de CO2. Los estudios de CI50 se realizaron utilizando series de dosificación de nueve puntos comprendidas entre 10 pM y 1 pM para cada compuesto. Se añadieron 80 nL de la dilución respectiva de los compuestos utilizando Labcyte POD 810 (Labcyte) y se alcanzó una concentración final de DMSO de un 0.2% en el cultivo celular. Después de un periodo de incubación de 48 h a 37 °C y un 5% de CO2 , las células se fijaron en una solución de formalina al 10% durante 15 min a temperatura ambiente y 20 min y metanol enfriado con hielo, después de lo cual se lavaron 3x en DPBS. Posteriormente, las células se bloquearon durante 1 h en tampón de bloqueo (PBS 1% de BSA y 0.5% de Triton X-100) y se incubaron durante toda la noche a 4 °C con el anticuerpo SYM10 diluido 1/2000 en tampón de bloqueo. Las células se lavaron 3x con tampón de lavado (PBS 0.1% de Triton X-100) y se incubaron con el anticuerpo caprino contra conejo Alexa fluor 488 diluido 1/200 en tampón de bloqueo durante 1 h a temperatura ambiente. Posteriormente, se lavaron 3x con tampón de lavado y se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente con PBS que contenía una dilución 1/5000 del colorante Hoechst y una dilución 1/5000 del colorante rojo profundo HCS CellMask. Después de un lavado final con PBS, se obtuvieron imágenes de las placas utilizando la lente 10xW del sistema Opera® (Perkin Elmer Life Sciences) utilizando los siguientes parámetros (valores en nm):
Figure imgf000279_0002
Análisis
La inhibición de la dimetilación de la arginina asimétrica nuclear en presencia de los compuestos (% de efecto) se calculó como la "intensidad de SYM10 nuclear medianaVintensidad de SYM10 citoplasmática mediana", normalizada según la siguiente ecuación:
,. diana inferior . „ „ n , „ _ _ valor bm to-M eormalizado = 100 --- -M-- e-di-a-n-a-- s-u-p-e- -r-i-o-r-- M — ed — ian ^— a inf - e — rior *100
En las ecuaciones anteriores, se utilizan los siguientes nombres de las variables:
Figure imgf000279_0001
En las ecuaciones anteriores, se utilizaron los siguientes controles para la normalización:
Control inferior: nivel mínimo de argininas dimetiladas simétricamente (células tratadas con una concentración 10 pM del compuesto de referencia).
Control superior: nivel máximo de argininas dimetiladas simétricamente (células tratadas con DMSO).
Los valores de CI50 y pCÍ5ü (-logCIsü) se calcularon utilizando el software apropiado.
Los valores de pCl50 de la siguiente Tabla son valores promediados (Comp. N.° se refiere al número del compuesto; n.d. significa no determinado).
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000280_0002
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000281_0002
Figure imgf000282_0001
Ejemplos de composiciones
La expresión “principio activo” (p.a.), tal como se utiliza en estos ejemplos, se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables; en particular a cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Los siguientes son ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención:
1. Comprimidos
Figure imgf000283_0001
2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para su administración oral de modo que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg del principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio,
1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 mL.
3. Producto inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando un 1.5% (peso/volumen) del principio activo en una solución de NaCl al 0.9% o en un 10% en volumen de propilenglicol en agua.
4. Pomada
Figure imgf000283_0002
En este ejemplo, puede reemplazarse el principio activo por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000284_0002
donde
R1 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
R2 representa hidrógeno o -C(=O)-(alquilo C1-4);
Y representa -CH2- o -CF2-;
Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C°C-, -O- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
X representa -O-, -S- o -NR11-;
R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -OH, -O-(alquilo C1-4), R12, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R12 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros y contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un
átomo de oxígeno; donde dicho anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno anular;
Ar representa un sistema anular aromático bicíclico de 10 miembros constituido por dos anillos de 6 miembros condensados,
Figure imgf000284_0001
donde al menos 1 átomo de carbono anular del anillo B es reemplazado por un átomo de nitrógeno;
donde opcionalmente 1 átomo de carbono anular adicional del anillo A o del anillo B es reemplazado por un átomo
de nitrógeno; siempre que cuando un átomo de nitrógeno reemplace uno de los dos átomos de carbono condensados, un grupo carbonilo esté presente en dicho sistema anular aromático bicíclico;
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-O2 , -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo
C1-4), cicloalquilo C3-6, -O-(cicloalquilo C3-6), -NH-(cicloalquilo C3-6) -N(cicloalquilo C3-6)2, alquenilo C2-6, alqui sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10a y R10b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
r10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; R13; R14; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente
a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
R13 representa un anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p y N;
dicho anillo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros o anillo aromático condensado bicíclico de 6 a 11 miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por alquilo C1-4 ;
p representa 1 o 2;
R14 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5):
Figure imgf000285_0001
R3a, R3b, R3c, R3d y R3e representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b,
alquilo C1-4, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-6, -OH o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f y R4g representan cada uno hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
R8a y R8b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
Q8 representa N o CR6g;
Q9 representa N o CR6h;
Q10 representa N o CR6i;
Q11 representa N o CR6j;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa CR4e; y Q7 representa N; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f; o
Q5 representa N; Q6 representa N; y Q7 representa N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i y R6j representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo;
R9a y R9b representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
o uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH2 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, -C(=O)-O-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-4 sustituido con un alquiloxi C1-4 y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por cicloalquilo C3-6, R13 y R14;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3):
Figure imgf000286_0001
R3a, R3b y R3c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4 o -O-(alquilo C1-4); R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a, R4b y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f, representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo Ci-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, -CF3 , -C(=O)-NH-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquilo C1-4), alquiloxi C1-4, y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un -NR10aR10b;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3):
Figure imgf000287_0001
R3a, R3b y R3c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b o -O-(alquilo C1-4);
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a, R4b y R4c representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR8aR8b o alquilo C1- 4;
Q1 representa N o CR6a;
Q2 representa N o CR6b;
Q3 representa N o CR6c;
Q4 representa N o CR6d;
siempre que como máximo uno de Q3 y Q4 represente N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e y R6f representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, -NR9aR9b o alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h- o -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000288_0001
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4) y -NHR10d; y
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
siempre que, sin embargo, Ar esté sustituido en al menos una de las posiciones indicadas con a o p;
R10d representa cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y(a-4);
R3a y R3d representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4 o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a, R4d y R4f representan cada uno independientemente hidrógeno o halo;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
Q8 representa CR6g;
Q9 representa CR6h;
Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f;
R6a, R6b, R6g y R6h representan hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -X-CR5aR5b- o -CR5eR5g-CR5fR5h-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
X representa -O-;
Ar representa
Figure imgf000288_0002
donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2, -NH-(alquilo C1-4) y -NHR10d; y donde Ar está sustituido opcionalmente en la posición indicada con p con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por halo y CF3 ;
siempre que, sin embargo, Ar esté sustituido en al menos una de las posiciones indicadas con a o p;
R10d representa cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1 );
R3a representa hidrógeno, halo, -NR7aR7b, alquilo C1-4 o -O-(alquilo C1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno o halo;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con de la reivindicación 1 o 2, donde
R1 representa hidrógeno;
R2 representa hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Z representa -CR5eR5g-CR5fR5h-;
R5e, R5f, R5g y R5h representan hidrógeno;
Ar representa uno cualquiera de los siguientes sistemas anulares aromáticos bicíclicos de 10 miembros:
Figure imgf000289_0001
Ar está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4K -NHR10d, -NR10cR10d;
R10c y R10d representan cada uno independientemente cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH y -O-(alquilo C1-4); o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente cicloalquilo C3-6; Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa hidrógeno, -NR7aR7b u -O-(alquilo C 1-4);
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a;
Q2 representa CR6b;
R6a y R6b representan hidrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,2, o 6, donde Ar se selecciona a partir del grupo constituido por:
Figure imgf000290_0001
donde cada Ar está sustituido opcionalmente en la posición a con un sustituyente seleccionado a partir del grupo constituido por -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 , -NHR10d y -NR10cR10d; y donde Ar está sustituido opcionalmente en otra posición con un sustituyente halo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
Y representa -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- o -CH2CH2-;
R5a y R5b representan hidrógeno; X representa -O-;
R101 representa hidrógeno;
Ar representa
Figure imgf000290_0002
Ar está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo constituido por halo, -OH, -NH2 , -NH-(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano y -CF3 ;
Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);
R3a representa -NR7aR7b;
R7a representa hidrógeno;
R7b representa hidrógeno;
R4a representa hidrógeno;
Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a y R6b representan hidrógeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,2, 3 o 6, donde Ar representa
Figure imgf000290_0003
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,2, 3, 7, 8 o 9, donde
R1 y R2 representan hidrógeno.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la reivindicación 7 y las reivindicaciones 9 a 10, donde Y representa -CH2-.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, donde Z representa -CH2CH2-.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la reivindicación 7 y las reivindicaciones 9 a 12, donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde
R3a representa -NR7aR7b; y R7a a R7b representan hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde
R5b, R5g y R5h representan hidrógeno;
Y representa -CH2-;
Het representa (a-1);
Q1 representa CH; y Q2 representa CH.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el compuesto es
Figure imgf000291_0001
o uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16,
donde el compuesto es
Figure imgf000291_0002
18. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 17.
19. Un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso como un medicamento.
20. Un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de trombocitos, movilidad espermática, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares.
21. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de trombocitos, movilidad espermática, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares.
22. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20 o 21 donde la enfermedad o afección es un trastorno autoinmunitario, cáncer, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad neurodegenerativa.
23. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, donde la enfermedad o afección es cáncer.
24. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde el cáncer es linfoma no hodgkiniano.
25. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 24, donde el linfoma no hodgkiniano es linfoma no hodgkiniano de linfocitos B.
26. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde el cáncer es cáncer de pulmón.
27. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico o cáncer de pulmón microcítico.
28. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde el cáncer es un cáncer hematopoyético.
29. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 28, donde el cáncer hematopoyético es leucemia.
30. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 29, donde la leucemia es leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítica aguda.
31. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde el cáncer es melanoma o carcinoma adenoide quístico.
32. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer rectal, colangiocarcinoma, cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas, cáncer de las glándulas adrenales, cáncer de mama, melanoma intraocular, cáncer de ovario, síndromes mielodisplásicos (MDS) o cáncer de las glándulas salivares.
33. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, donde el cáncer es cáncer pancreático.
34. Un compuesto como se define en la reivindicación 16 o 17 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.
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