ES2891320T3 - Análogos de nucleósidos sustituidos para su uso como inhibidores de PRMT5 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno o CH3; R2 representa hidrógeno; Ra representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C1-4; Rb representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C1-4; Y representa -O-, -CH2- o -CF2-; R7a representa hidrógeno; R7b representa hidrógeno, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; X1 representa un enlace covalente o -O-; X2 representa un enlace covalente, -CH2-, -CF2-, -CH2CH2-, -CF2CH2-, o -CH2CF2-; con la condición de que X2 represente un enlace covalente, -CH2- o -CF2-, cuando X1 representa -O-; X3 representa N o CH; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X3 representa C; cada uno de R8 y Rse selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; cada uno de R9 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH2; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un -NR9aR9b; o R8 y R9 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; Het1a; cicloalquilo C3-6; -alquil C1-4-C(=O)-NR5aR5b; alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-6, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a y -O-Het2c; o Ry R11 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; Het1b; cicloalquilo C3-6; -alquil C1-4-C(=O)-NR6aR6b; alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-6, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b y -O-Het2d; Z representa -CH2-, -C(=O)-, o -CH(alquil C1-4)-; y en caso de que X3 represente C, Z también puede representar =CH-; las líneas de puntos unidas a X3 son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X3 representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional; en caso de que una de las líneas de puntos unidas a X3 represente un enlace adicional, X3 representa C, y (i) R7a está ausente o (ii) R8 está ausente o (iii) Z representa =CH-; cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; o R9a y R9b están unidos entre sí para formar junto con el átomo de nitrógeno común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno; cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; Het1a y Het1b están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible; cada Het1a y Het1b representa independientemente un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; cada Ar1a y Ar1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; cada Het2a y Het2b representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; Het2c y Het2d están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible; cada Het2c y Het2d representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o 0 dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; cada R6a y R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; p representa 1 o 2; Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2), (a- 3) y (a-4): ...

Description

DESCRIPCIÓN

Análogos de nucleósidos sustituidos para su uso como inhibidores de PRMT5

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos análogos de nucleósidos sustituidos útiles como inhibidores de PRMT5. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo, así como también al uso de dichos compuestos como un medicamento.

Antecedentes de la invención

PRMT5, también descrito como Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen o Dart5, es una de las principales metiltransferasas responsable de la monometilación y dimetilación simétrica de las argininas. La metilación postraduccional de la arginina en las proteínas de tipo histona y no histona parece ser clave en diversos procesos biológicos, como la organización del genoma, transcripción, diferenciación, la función del complejo de corte y empalme, transducción de señales y regulación de la evolución del ciclo celular, células madre y destino de los linfocitos T [Stopa, N. etal., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): pág. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015. 6 : pág. 6758]. La PRMT5 de metazoos forma un complejo funcional con la proteína metilosoma 50 (MEP50) también denominada Wdr77, coactivador p44 del receptor androgénico y Valois. Tanto un nivel elevado de PRMT5-MEP50 como su acumulación citoplasmática están implicados en la tumorogénesis cancerosa y recientemente se han correlacionado con un desenlace clínico no deseable [Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. 8 : pág. 201]. Los experimentos de recuperación celular que se centran tanto en la función catalítica y de andamiaje del complejo PRMT5-MEP50, junto con estudios enzimológicos exhaustivos han corroborado la relación oncogénica entre el nivel proteico, la ubicación y la función enzimática [Gu, Z. et al., Biochem J, 2012. 446(2): pág. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011.585(13): pág.

2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): pág. 432-7]. Esta correlación convierte a PRMT5 en una diana farmacológica de pequeño peso molecular esencial contra el cáncer y otras enfermedades [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): pág. 2041 -59].

PRMT5 es un miembro de la subfamilia de PRMT de tipo II que utiliza S-adenosilmetionina (SAM) para generar arginina dimetilada simétrica en los sustratos proteicos de tipo histona y no histona y S-adenosilhomocisteína (SAH). La estructura cristalina del complejo heterooctamérico humano (PRMT5)4(MEP50)4 cocristalizado con SAH y un sustrato peptídico de tipo histona H4 ilustró el mecanismo de metilación y reconocimiento del sustrato [Antonysamy, S. et al., Proc Nati Acad Sci U S A, 2012. 109(44): pág. 17960-5]. La regulación de la actividad de PRMT5 tiene lugar mediante un amplio número de diferentes compañeros de unión, la interferencia de la modificación postraduccional, miARN y ubicación subcelular.

La metilación de las histonas H2A y H4 en Arg3 y de la histona H3 en Arg8 regula la organización de la cromatina para una represión específica de los transcritos génicos que participan en la diferenciación, transformación, evolución del ciclo celular y supresión tumoral [Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): pág. 633-41]. Además, la metilación mediada por PRMT5 de la histona H4 en Arg3 podría reclutar la ADN-metiltransferasa DNMT3A con el fin de acoplar la histona y metilación del ADN para un silenciamiento a largo plazo [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009. 16(3): pág. 304-11].

La metilación de sustratos que no son histonas puede tener lugar tanto en el citoplasma como en el núcleo dependiendo de la ubicación celular de PRMT5. La metilación de las proteínas Sm D1 y D3, que se requieren para el ensamblaje del empalme nuclear, tiene lugar en el citoplasma como parte del "metilosoma" que contiene PRMT5 [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): pág. 8289-300]. La inactivación génica condicional de PRMT5 en células madre neurales de ratón ha proporcionado evidencia adicional de la participación de PRMT5 en el corte y empalme. Las células que carecen de PRMT5 mostraron una retención selectiva de intrones y omisión de exones con sitios donantes 5' débiles [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013. 27(17): pág. 1903-16].

Además de una función en el corte y empalme, PRMT5 influencia rutas que participan en el destino celular y la homeostasis mediante la metilación directa de nódulos de señalización claves como p53 [Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): pág. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011. 13(2): pág. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011.4(190): pág. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014. 26(12): pág. 2940-50], NFkB [Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): pág. 13516-21].

Ya que PRMT5 es una de las principales metiltransferasas sim-Arg y participa en una multitud de procesos celulares, parece ser que un aumento de la expresión proteica es un factor importante en su tumorogenicidad. Resulta interesante la aparente regulación de la traducción de PRMT5 en el linfoma de las células del manto (MCL, por sus siglas en inglés) por miARN. Aunque las células muestran menos ARNm y una velocidad de transcripción de PRMT5 menor que los linfocitos B normales, el nivel de PRMT5 y la metilación de H3R8 y H4R3 aumenta significativamente [Pal, S. et al., EMBO J, 2007. 26(15): pág. 3558-69]. La reexpresión de ARNmi que se une a la región 3'UTR de PRMT5 disminuye el nivel de proteína PRMT5 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): pág. 6262-77]. Sorprendentemente, se ha detectado un ARN antisentido prmt5 en el gen prmt5 humano que refuerza la hipótesis de una regulación translacional específica más que un nivel de expresión de ARNm elevado [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015.

72(11): pág. 2041-59].

Aunque se considera PRMT5 como una diana clínica relevante, hasta la fecha se han publicado muy pocos inhibidores PRMT5 de selectivos. Muy recientemente, se ha descrito un nuevo inhibidor de la PRMT5 potente submanormal (documento EPZ015666) con actividad antitumoral en múltiples modelos de xenoinjerto de MCL como la primera sonda química adecuada para la validación adicional de la biología y el papel de PRMT5 en el cáncer [Chan-Penebre, E . et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): pág. 432-7].

Un desarrollo adicional de moléculas de bajo peso molecular que inhiben específicamente PRMT5 puede que conduzca a estrategias quimioterápicas novedosas para el cáncer.

El documento WO2014100695A1 divulga compuestos útiles para inhibir la actividad de PRMT5; también se describen métodos para utilizar los compuestos para tratar trastornos mediados por PRMT5.

El documento WO2014100730A1 divulga inhibidores de PRMT5 que contienen una dihidro- o tetrahidroisoquinolina y sus usos.

Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5 : págs. 293-297, describe la síntesis de una serie de análogos del producto natural sinefungina y la capacidad de estos análogos para inhibir EHMT1 y EHMT2.

El documento WO2003070739 divulga agonistas parciales y totales de los receptores de adenosina A1, su preparación y su uso terapéutico.

El documento WO2012082436 divulga compuestos y composiciones como moduladores de metiltransferasas de histonas y para tratar enfermedades influenciadas por la modulación de la actividad metiltransferasa de histonas. El documento WO2012075500 describe moduladores de 7-deazapurina de histona metiltransferasa, y métodos de uso de los mismos.

Los documentos WO2016135582 y US20160244475 describen derivados de nucleósidos sustituidos útiles como agentes anticancerosos.

El documento WO2014100719 divulga inhibidores de PRMT5 y sus usos.

El documento WO03074083 divulga terapias combinadas que aniquilan de manera selectiva células deficientes en la metiltioadenosina-fosforilasa. En él se describen análogos de MTA como agentes que neutralizan la toxicidad.

Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: pág. 2829-2833, describe el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de nuevos sustratos de 5'-desoxi-5'-metiltioadenosina fosforilasa humana (MTAP).

Así pues, claramente se necesitan inhibidores novedosos de PRMT5 para abrir de esta manera nuevas vías para el tratamiento o la prevención del cáncer, tal como, p. ej., el linfoma de las células del manto. Por consiguiente, proporcionar tales compuestos es un objeto de la presente invención.

Sumario de la invención

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de PRMT5. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus composiciones pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades tales como un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de trombocitos, movilidad espermática, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I):

en la que

R¹ representa hidrógeno o CH³ ;

R² representa hidrógeno;

R^a representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

R^b representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

Y representa -O-, -C H ²- o -C F ²- ;

R^7a representa hidrógeno;

R^7b representa hidrógeno, o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

X¹ representa un enlace covalente o -O-;

X² representa un enlace covalente, -CH²-^, -CF²-, -CH²CH²-, -CF²CH²-, o -CH²CF²-;

con la condición de que X² represente un enlace covalente, -CH²- o -CF²-, cuando X¹ representa -O-;

X³ representa N o CH; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X³ representa C; cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, Het^2a y -O-Het^2c;

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^1b; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^6aR^6b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1b, -O-Ar^1b, Het^2b y -O-Het^2d;

Z representa -CH²-, -C(=O)-, o -CH(alquil C^1-4)-; y en caso de que X³ represente C, Z también puede representar =CH-; las líneas de puntos unidas a X³ son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X³ representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional; en caso de que una de las líneas de puntos unidas a X³ represente un enlace adicional, X³ representa C, y (i) R^7a está ausente o (ii) R⁸ está ausente o (iii) Z representa =CH-;

cada uno de R^9a y R^9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; o R^9a y R^9b están unidos entre sí para formar junto con el átomo de nitrógeno común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

cada uno de R^5a y R^5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Het^1a y Het^1b están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible;

cada Het^1a y Het^1b representa independientemente un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)^p y N;

cada Ar^1a y Ar^1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada Het^2a y Het^2b representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

Het^2c y Het^2d están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible;

cada Het^2c y Het^2d representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada R^6a y R^6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

p representa 1 o 2;

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2), (a-3) y (a-4):

cada R^3a, R^3b, R^3c y R^3d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -NR^12aR^12b, alquilo C^1-4, y -O-alquilo C^1-4;

cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4; y alquilo C^1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -Oalquilo C^1-4, -OH, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e y R^4f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -NR^13aR^13b, y alquilo C^1-4;

cada R^13a y R^13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Q¹ representa N o CR^14a;

Q² representa N o CR^14b;

Q³ representa N o CR^14c;

Q⁴ representa N o CR^14d;

siempre que como máximo uno de Q³ y Q⁴ represente N;

Q⁸ representa N o CR^14g;

Q⁹ representa N o CR^14h;

Q⁵ representa CR^3d; Q⁶ representa N; y Q⁷ representa CR^4f; o

Q⁵ representa CR^3d; Q⁶ representa CR^{4 e}; y Q⁷ representa N; o

Q⁵ representa N; Q⁶ representa CR^{4 e}; y Q⁷ representa CR^4f; o

Q⁵ representa N; Q⁶ representa CR^{4 e}; y Q⁷ representa N; o

Q⁵ representa N; Q⁶ representa N; y Q⁷ representa CR^4f; o

Q⁵ representa N; Q⁶ representa N; y Q⁷ representa N;

cada R^14a, R^14b, R^14c, R^14d, R^14e, R^14f, R^14g, y R^14h se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C^1-4; -N R ^15aR^15b; y alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;

cada R^15a y R^15b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

con la condición de que R¹⁰ y R¹¹ no puedan estar unidos entre sí cuando R⁸ y R⁹ están unidos juntos;

y en la que al menos uno de R8, R9, R10 y R11 contiene un átomo de nitrógeno;

y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se refiere a métodos para preparar compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Se observó que los compuestos de la presente invención inhibían PRMT5 por si solos o podían metabolizarse en una forma (más) activa in vivo (profármacos) y por lo tanto podían ser útiles para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades tales como un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de trombocitos, movilidad espermática, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares.

A la vista de la farmacología antes mencionada de los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, se deduce que pueden ser adecuados para uso como un medicamento.

En particular los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables pueden ser adecuados para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente, en particular el cáncer.

La presente invención también se refiere al uso de compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para inhibir PRMT5, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente, en particular el cáncer.

La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los siguientes pasajes, se definen más detalladamente diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto definido de esta forma puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.

Descripción detallada

Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.

Cuando cualquier variable ocurra más de una vez en cualquier componente o en cualquier fórmula (por ejemplo la Fórmula (I)), su definición en cada caso es independiente de su definición en todos los demás casos.

Siempre que se utilice el término "sustituido" en la presente invención, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto, se pretende que indique que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 3 hidrógenos, preferentemente 1 o 2 hidrógenos, más preferentemente 1 hidrógeno, del átomo o radical indicado en la expresión en la que se utiliza el término "sustituido" son reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal y que la sustitución genere un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente resistente para superar un proceso de aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en forma de un agente terapéutico.

Cuando dos o más sustituyentes estén presentes en un resto, estos pueden, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto, reemplazar hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar átomos de hidrógeno en átomos diferentes en el resto.

La expresión "al menos uno" en particular significa "uno, dos o tres", más en particular "uno o dos", incluso más en particular "uno".

Het2a y Het2b pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo del anillo disponible según sea apropiado, si no se especifica de otro modo. Por lo tanto, por ejemplo, cuando el heterociclilo es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.

Quedará claro para el experto que, a menos que se indique lo contrario o esté claro a partir del contexto, un sustituyente en un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de Het2a, Het2b, Het2c y Het2d), pueden reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo o, cuando sea posible, en un átomo de nitrógeno del anillo (en cuyo caso un hidrógeno en un átomo de nitrógeno puede reemplazarse por un sustituyente).

El sufijo "C^x-y” (en que x e y son números enteros), tal como se utilizan en esta memoria, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C^1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo C^1-3 contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y así sucesivamente.

El término “halo”, como un grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo, a menos que se indique de otro modo o resulte claro del contexto.

El término "alquilo C^1-4” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CⁿH²ⁿ⁺¹, en donde n es un número que oscila entre 1 y 4. Los grupos alquilo C^1-4 comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, más preferentemente desde 1 hasta 2 átomos de carbono. Grupos alquilo C^1-4 pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en esta memoria. Cuando se usa en esta memoria un subíndice después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener.

Alquilo C^1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (p. ej., n-butilo, /sobutilo y íerc.-butilo), y similares.

De forma similar, el término "alquilo C^1-6" como se usa en el presente documento como un grupo o parte de un grupo representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo C^1-4y n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, y similares.

En un caso, Z es =CH-, se pretende que el doble enlace esté unido a X³ que es C.

Siempre que los sustituyentes estén representados por una estructura química, "---" representa el enlace de unión al resto de la molécula de fórmula (I). Las líneas dibujadas que van desde los sustituyentes hasta el interior de los sistemas anulares indican que el enlace se puede unir a cualquiera de los átomos anulares adecuados.

Los ejemplos no limitantes de Het^1a y Het^1b son oxetanilo unido a carbono (por ejemplo, 3-oxetanilo), piperidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tiolanilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y similares.

Los ejemplos no limitantes de Het^2c y Het^2d son oxetanilo unido a carbono (por ejemplo, 3-oxetanilo), piperidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tiolanilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, furanilo, pirizazinilo, tiazolilo, bencimidazolilo y similares; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.

Los ejemplos no limitantes de Het^2a y Het^2b son oxetanilo unido a carbono o nitrógeno, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tiolanilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, furanilo, pirizazinilo, tiazolilo, bencimidazolilo y similares; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.

Los ejemplos no limitantes de R⁸ y R⁹ , o R¹⁰ y R¹¹, tomados juntos para formar un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, are piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, hexahidro-1H-azepinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.

El término "sujeto", tal como se emplea en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o ser humano), más preferiblemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se emplea en la presente, se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activos que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano, la cual un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener y que incluye el alivio o anulación de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.

Se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.

Se pretende que el término "tratamiento", como se utiliza en esta memoria, se refiera a todos los procesos en los que pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.

La expresión “compuestos de la (presente) invención”, tal como se utiliza en esta memoria, pretende incluir los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales por adición farmacéuticamente aceptables.

Algunos de los compuestos de Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. El término "tautómero" o la expresión "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que se pueden interconvertir a través de una barrera energética baja. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como las isomerizaciones de tipo ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones enlazantes.

Se pretende que tales formas, en la medida en que puedan existir, aunque no se indique explícitamente en la Fórmula (I) anterior, se incluyan en el alcance de la presente invención.

Tal como se utiliza en esta memoria, cualquier fórmula química con enlaces mostrados sólo como líneas continuas y no como enlaces en cuña o en cuña con trazo discontinuo, o indicado de otra manera como que tienen una configuración particular (por ejemplo R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómeros posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros. Cuando no se especifique la esteroquímica de cualquier átomo quiral particular en las estructuras mostradas en la presente, entonces se contemplarán e incluirán como compuestos de la invención todos los estereoisómeros, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.

En lo que antecede y en lo que sigue en esta memoria, la expresión “compuesto de Fórmula (I)” pretende incluir los estereoisómeros del mismo y las formas tautoméricas del mismo. Sin embargo, cuando la esteroquímica, tal como se ha mencionado en el párrafo anterior, se especifique mediante enlaces que se muestran como enlaces en forma de cuña continuos o en forma de cuña discontinuos, o se indique de otro modo que tiene una configuración particular (p. ej., R, S), entonces ese estereoisómero es el especificado y definido. Será evidente que esto también se aplica a los subgrupos de Fórmula (I).

Se deduce que un único compuesto, cuando sea posible, puede existir tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.

Los términos y expresiones “estereoisómeros”, “formas estereoisoméricas” o “formas estereoquímicamente isoméricas” en lo que antecede y en lo que sigue en esta memoria se utilizan de manera indistinta.

Los enantiómeros son estereoisómeros que imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.

Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, que es el resultado de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares.

Los anómeros son diastereoisómeros de formas cíclicas de azúcares o moléculas similares que difieren en la configuración en el carbono anomérico (átomo C-1 de una aldosa o átomo C-2 de una 2-cetosa). Las formas cíclicas de carbohidratos pueden existir en dos formas, a y p, en función de la posición del sustituyente en el centro anomérico. Los anómeros se designan como a si la configuración en el carbono anomérico es la misma que en el carbono asimétrico de referencia en una proyección de Fischer. Si la configuración difiere, el anómero se designa p. Por ejemplo, a-D-glucopiranosa y p-D-glucopiranosa, las dos formas cíclicas de glucosa, son anómeros.

Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o la configuración Z. Sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas, siempre que sea químicamente posible.

Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas.

La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.

Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50 %, preferentemente menos de un 20 %, más preferentemente menos de un 10 %, aún más preferentemente menos de un 5 %, en particular menos de un 2 % y aún más preferentemente menos de un 1 %, de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.

Para los usos terapéuticos, las sales de los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos son aquellos en los que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Tales sales pueden formarse mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante la reacción de una forma de ácido libre o base libre con uno o más equivalentes de un ácido o una base adecuados, opcionalmente en un disolvente o en un medio donde la sal sea insoluble, con la posterior eliminación de dicho disolvente o dicho medio, utilizando técnicas estándar (p. ej., a vacío, mediante liofilización o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de sal por otro contraión, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.

Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o a continuación en la presente comprendan las formas de sales de adición de ácido y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos puedan formar.

Ácidos apropiados comprende, por ejemplo. Ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; u ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. En cambio, dichas formas de sales se pueden convertir en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.

Los compuestos de Fórmula (I) y los solvatos de estos que contengan un protón ácido también se pueden convertir en sus formas salinas de adición de amina o metal atóxicas tratándolos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.

Las formas salinas de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Inversamente, la forma de sal se puede convertir, mediante tratamiento con un ácido, en la forma de ácido libre.

Para evitar dudas, el término administración "parenteral" incluye todas las formas de administración distintas a la administración oral, en particular inyección intravenosa (IV), intramuscular (IM) y subcutánea (SC).

Los compuestos de Fórmula (I) o subgrupos de los mismos, en los que R^a y/o R^b representan -C(=O)-alquilo C^1-4 son profármacos.

Puede encontrarse información general sobre profármacos, por ejemplo, en Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pág. l-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985).

El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de Fórmula (I) sean capaces de formar, así como sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos de tales formas son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.

Los compuestos de la invención, tal como se preparan en los procedimientos descritos más adelante, se pueden sintetizar en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar una de otra siguiendo procesos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables conlleva la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

La presente invención también engloba los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que sean idénticos a aquellos mencionados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza (o el que se encuentra en la naturaleza de forma más abundante).

Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular tal como se especifica en la presente están contemplados en el alcance de los compuestos de la invención, ya sean los que tienen un origen natural como los que se han producido sintéticamente, ya sea con su abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los isótopos ilustrativos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C , ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br y ⁸²Br. Preferentemente, el isótopo radiactivo se selecciona a partir del grupo constituido por ²H, ³H, ¹¹C y ¹⁸F. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo es ²H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con ³H y ¹⁴C) son útiles en compuestos y para ensayos de distribución de tejidos en el sustrato. Los isótopos de tritio (³H) y de carbono l4 (¹⁴C) son útiles porque se pueden preparar y detectar fácilmente. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, ²H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C y ¹⁸F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde

R¹ representa hidrógeno o CH³ ;

R² representa hidrógeno;

R^a representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

R^b representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

Y representa -O-, -C H ²- o -C F ²- ;

R^7a representa hidrógeno;

R^7b representa hidrógeno, o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

X¹ representa un enlace covalente o -O-;

X² representa un enlace covalente, -CH²-^, -CF²-, -CH²CH²-, -CF²CH²-, o -CH²CF²-;

con la condición de que X² represente un enlace covalente, -CH²- o -CF²-, cuando X¹ representa -O-;

X³ representa N o CH; o en cada una de las líneas de puntos representa un enlace adicional, X³ representa C; cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, Het^2a y -O-Het^2c;

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^1b; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^6aR^6b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1b, -O-Ar^1b, Het^2b y -O-Het^2d;

Z representa -CH²-, -C(=O)-, o -CH(alquil C^1-4)-; y en caso de que X³ represente C, Z también puede representar =CH-;

las líneas de puntos unidas a X³ son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X³ representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional;

en caso de que una de las líneas de puntos unidas a X³ represente un enlace adicional, X³ representa C, y (i) R^7a está ausente o (ii) R⁸ está ausente o (iii) Z representa =CH-;

cada uno de R^9a y R^9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; o R^9a y R^9b están unidos entre sí para formar junto con el átomo de nitrógeno común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

cada uno de R^5a y R^5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Het^1a y Het^1b están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible;

cada Het^1a y Het^1b representa independientemente un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)^p y N;

cada Ar^1a y Ar^1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada Het^2a y Het^2b representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

Het^2c y Het^2d están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible;

cada Het^2c y Het^2d representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada R^6a y R^6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

p representa 1 o 2;

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3);

cada R^3a, R^3b y R^3c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -NR^12aR^12b, alquilo C^1-4, y -O-alquilo C^1-4;

cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4; y alquilo C^1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -Oalquilo C^1-4, -OH, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada R^4a, R^4b y R^4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -NR^13aR^13b, y alquilo C^1-4;

cada R^13a y R^13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Q¹ representa N o CR^14a;

Q² representa N o CR^14b;

Q³ representa N o CR^14c;

Q⁴ representa N o CR^14d;

siempre que como máximo uno de Q³ y Q⁴ represente N;

cada R^14a, R^14b, R^14c, R^14d, R^14e y R^14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C^1-4; -N R ^15aR^15b; y alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;

cada R^15a y R^15b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

con la condición de que R¹⁰ y R¹¹ no puedan estar unidos entre sí cuando R⁸ y R⁹ están unidos juntos;

y en la que al menos uno de R⁸ , R⁹ , R¹⁰ y R¹¹ contiene un átomo de nitrógeno;

y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde

R¹ representa hidrógeno o CH³ ;

R² representa hidrógeno;

R^a representa hidrógeno;

R^b representa hidrógeno;

Y representa -O-, -C H ²- o -C F ²- ;

R^7a representa hidrógeno;

R^7b representa hidrógeno, o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

X¹ representa un enlace covalente o -O-;

X² representa un enlace covalente, -CH²-^, -CF²-, -CH²CH²-, -CF²CH²-, o -CH²CF²-;

con la condición de que X² represente un enlace covalente, -CH²- o -CF²-, cuando X¹ representa -O-;

X³ representa N o CH; o en cada una de las líneas de puntos representa un enlace adicional, X³ representa C; cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, Het^2a y -O-Het^2c;

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^1b; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^6aR^6b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1b, -O-Ar^1b, Het^2b y -O-Het^2d;

Z representa -CH²-, -C(=O)-, o -CH(alquil C^1-4)-; y en caso de que X³ represente C, Z también puede representar =CH-;

las líneas de puntos unidas a X³ son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X³ representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional;

en caso de que una de las líneas de puntos unidas a X³ represente un enlace adicional, X³ representa C, y (i) R^7a está ausente o (ii) R⁸ está ausente o (iii) Z representa =CH-;

cada uno de R^9a y R^9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; o R^9a y R^9b están unidos entre sí para formar junto con el átomo de nitrógeno común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

cada uno de R^5a y R^5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Het^1a y Het^1b están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible;

cada Het^1a y Het^1b representa independientemente un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)^p y N;

cada Ar^1a y Ar^1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada Het^2a y Het^2b representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

Het^2c y Het^2d están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible;

cada Het^2c y Het^2d representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada R^6a y R^6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

p representa 1 o 2;

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3);

cada R^3a, R^3b y R^3c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -NR^12aR^12b, alquilo C^1-4, y -O-alquilo C^1-4;

cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4; y alquilo C^1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -Oalquilo C^1-4, -OH, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada R^4a, R^4b y R^4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -NR^13aR^13b, y alquilo C^1-4;

cada R^13a y R^13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Q¹ representa N o CR^14a;

Q² representa N o CR^14b;

Q³ representa N o CR^14c;

Q⁴ representa N o CR^14d;

siempre que como máximo uno de Q³ y Q⁴ represente N;

cada R^14a, R^14b, R^14c, R^14d, R^14e y R^14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C^1-4; -N R ^15aR^15b; y alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;

cada R^15a y R^15b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

con la condición de que R¹⁰ y R¹¹ no puedan estar unidos entre sí cuando R⁸ y R⁹ están unidos juntos;

y en la que al menos uno de R⁸ , R⁹ , R¹⁰ y R¹¹ contiene un átomo de nitrógeno;

y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde

R¹ representa hidrógeno o CH³ ;

R² representa hidrógeno;

R^a representa -C(=O)-alquilo C^1-4;

R^b representa -C(=O)-alquilo C^1-4;

Y representa -O-, -C H ²- o -C F ²- ;

R^7a representa hidrógeno;

R^7b representa hidrógeno, o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

X¹ representa un enlace covalente o -O-;

X² representa un enlace covalente, -CH²-^, -CF²-, -CH²CH²-, -CF²CH²-, o -CH²CF²-;

con la condición de que X² represente un enlace covalente, -CH²- o -CF²-, cuando X¹ representa -O-;

X³ representa N o CH; o en cada una de las líneas de puntos representa un enlace adicional, X³ representa C; cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^{1 a} , -O-Ar^{1 a} , Het^2a y -O-Het^{2 c} ;

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^1b; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^6aR^6b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1b, -O-Ar^1b, Het^2b y -O-Het^2d;

Z representa -CH²-, -C(=O)-, o -CH(alquil C^1-4)-; y en caso de que X³ represente C, Z también puede representar =CH-;

las líneas de puntos unidas a X³ son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X³ representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional;

en un caso, una de las líneas de puntos unidas a X³ representa un enlace adicional, X³ representa C, y (i) R^7a está ausente o (ii) R⁸ está ausente o (iii) Z representa =CH-;

cada uno de R^9a y R^9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; o R^9a y R^9b están unidos entre sí para formar junto con el átomo de nitrógeno común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

cada uno de R^5a y R^5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Het^1a y Het^1b están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible;

cada Het^1a y Het^1b representa independientemente un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)^p y N;

cada Ar^1a y Ar^1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada Het^2a y Het^2b representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

Het^2c y Het^2d están unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible;

cada Het^2c y Het^2d representa independientemente un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada R^6a y R^6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

p representa 1 o 2;

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3);

cada R^3a, R^3b y R^3c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -NR^12aR^12b, alquilo C^1-4, y -O-alquilo C^1-4;

cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C^3-6; alquilo C ^i-4; y alquilo C^1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -Oalquilo C^1-4, -OH, y alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada R^4a, R^4b y R^4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -NR^13aR^13b, y alquilo C^1-4;

cada R^13a y R^13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Q¹ representa N o CR^14a;

Q² representa N o CR^14b;

Q³ representa N o CR^14c;

Q⁴ representa N o CR^14d;

siempre que como máximo uno de Q³ y Q⁴ represente N;

cada R^14a, R^14b, R^14c, R^14d, R^14e y R^14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; alquilo C^1-4; -N R ^15aR^15b; y alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;

cada R^15a y R^15b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

con la condición de que R¹⁰ y R¹¹ no puedan estar unidos entre sí cuando R⁸ y R⁹ están unidos juntos;

y en la que al menos uno de R⁸ , R⁹ , R¹⁰ y R¹¹ contiene un átomo de nitrógeno;

y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde

R¹ representa hidrógeno o CH³ ; en particular hidrógeno;

R² representa hidrógeno;

R^a representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

R^b representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

Y representa -O - o -C H ²-;

R^7a representa hidrógeno;

R^7b representa hidrógeno, o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

X¹ representa un enlace covalente o -O-;

X² representa un enlace covalente, -CH²-^, -CF²CH²-, o -CH²CF²-;

con la condición de que X² represente un enlace covalente o -CH²-, cuando X¹ representa -O-;

X³ representa N; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X³ representa C; cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N; en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^i-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^{1 a} , -O-Ar^{1 a} , y Het^{2 a} ;

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; y alquilo C^1-4 sustituido con un Ar^1b;

Z representa -CH²- o -C(=O)-; y en caso de que X³ represente C, Z también puede representar =CH-;

las líneas de puntos unidas a X³ son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X³ representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional; en caso de que una de las líneas de puntos unidas a X³ represente un enlace adicional, X³ representa C, y (i) R^7a está ausente o (ii) R⁸ está ausente o (iii) Z representa =CH-;

cada uno de R^9a y R^9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; o R^9a y R^9b están unidos entre sí para formar junto con el átomo de nitrógeno común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

cada uno de R^5a y R^5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Het1a está unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible; Het1a representa un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O;

cada Ar1a y Ar1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Het^2a representa un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)^p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C^1-4;

p representa 1 o 2;

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1), (a-2) y (a-3);

cada R^3a, R^3b y R^3c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, y -NR^12aR^12b; cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4 ; y alquilo C^1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; cada R^4a, R^4b y R^4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Q¹ representa CR^14a;

Q² representa N o CR^14b;

Q³ representa CR^14c;

Q⁴ representa N;

cada R^14a, R^14b, R^14c, R^14e y R^14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; con la condición de que R¹⁰ y R¹¹ no puedan estar unidos entre sí cuando R⁸ y R⁹ están unidos juntos;

y en la que al menos uno de R⁸ , R⁹ , R¹⁰ y R¹¹ contiene un átomo de nitrógeno;

y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde

R¹ representa hidrógeno o CH³ ; en particular hidrógeno;

R² representa hidrógeno;

R^a representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

R^b representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

Y representa -O - o -C H ²-;

R^7a representa hidrógeno;

R^7b representa hidrógeno, o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

X¹ representa un enlace covalente o -O-;

X² representa un enlace covalente, -CH²-^, -CF²CH²-, o -CH²CF²-;

con la condición de que X² represente un enlace covalente o -CH²-, cuando X¹ representa -O-;

X³ representa N; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X³ representa C; cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N; en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, y Het^2a;

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; y alquilo C^1-4 sustituido con un Ar^1b;

Z representa -CH²- o -C(=O)-; y en caso de que X³ represente C, Z también puede representar =CH-;

las líneas de puntos unidas a X³ son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X³ representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional; en caso de que una de las líneas de puntos unidas a X³ represente un enlace adicional, X³ representa C, y (i) R^7a está ausente o (ii) R⁸ está ausente o (iii) Z representa =CH-;

cada uno de R^9a y R^9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; o R^9a y R^9b están unidos entre sí para formar junto con el átomo de nitrógeno común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno;

cada uno de R^5a y R^5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4;

Het1a está unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible; Het1a representa un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O;

cada Ar1a y Ar1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Het2a representa un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4;

p representa 1 o 2;

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2), (a-3) y (a-4);

cada R3a, R3b, R3c y R3d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, y -NR12aR12b; cada R12a y R12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; cada R4a, R4b, R4c y R4d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R4f representa hidrógeno;

Q1 representa CR14a;

Q2 representa N o CR14b;

Q3 representa CR14c;

Q4 representa N;

Q8 representa CR14g;

Q9 representa CR14h;

Q5 representa CR3d; Q6 representa N; y Q7 representa CR4f;

cada R14a, R14b, R14c, R14e y R14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; R14g y R14h representan hidrógeno;

con la condición de que R10 y R11 no puedan estar unidos entre sí cuando R8 y R9 están unidos juntos;

y en la que al menos uno de R8, R9, R10 y R11 contiene un átomo de nitrógeno;

y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:

(i) R1 representa hidrógeno;

(ii) Y representa -O - o -C H 2-;

(iii) X2 representa un enlace covalente, -CH2-, -CF2CH2-, o -CH2CF2-;

con la condición de que X2 represente un enlace covalente o -CH2-, cuando X1 representa -O-;

(iv) X3 representa N; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X3 represente C; (v) cada R8 y R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R9 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH2; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un -N R 9aR9b;

o R8 y R9 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N; en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; Het1a; cicloalquilo C3-6; -alquil C1-4-C(=O)-NR5aR5b; alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo Ci-⁴, ciano, cicloalquilo C³-⁶ , Ar1a, -O-Ar1a, y Het2a;

o R10 y R11 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; y alquilo C1-4 sustituido con un Ar1b;

(vi) Z representa -CH2- o -C(=O)-; y en caso de que X3 represente C, Z también representa =CH-;

las líneas de puntos unidas a X3 son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X3 representa un átomo de carbono, con la condición de que un máximo de una de las líneas de puntos represente un enlace opcional; en caso de que una de las líneas de puntos unidas a X3 represente un enlace adicional, X3 representa C, y (i) R7a está ausente o (ii) R8 está ausente o (iii) Z representa =CH-;

(vii) Het1a está unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible; Het1a representa un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O;

(viii) cada Ar1a y Ar1b representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; (ix) Het2a representa un heterociclilo monocíclico aromático o no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo bicíclico aromático o no aromático condensado de 8, 9, 10 o 11 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; estando dicho heterociclilo monocíclico o dicho heterociclilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4;

(x) cada R3a, R3b y R3c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, y -NR12aR12b; (xi) cada R12a y R12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4; y alquilo C1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; (xii) cada R4a, R4b y R4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

(xiii) Q1 representa CR14a;

(xiv) Q2 representa N o CR14b;

(xv) Q3 representa CR14c;

(xvi) Q4 representa N;

(xvii) cada R14a, R14b, R14c, R14e y R14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I), donde

R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno;

Ra representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C1-4;

Rb representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C1-4;

Y representa -O - o -C H 2-;

R7a representa hidrógeno;

R7b representa hidrógeno;

X1 representa un enlace covalente o -O-;

X2 representa un enlace covalente o -CH2-;

X3 representa N; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X3 representa C; cada R8 y R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo;

cada R9 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo;

o R8 y R9 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene un átomo de N; en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo con alquilo C1-6;

o R10 y R11 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene un átomo de N; en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo con alquilo C1-6;

con la condición de que R10 y R11, o R8 y R9 estén unidos entre sí;

Z representa -CH2-; y en un caso X3 representa C, Z también puede representar =CH-;

las líneas de puntos unidas a X3 son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X3 representa un átomo de carbono, con la condición de que una máxima de las líneas de puntos represente un enlace opcional;

en un caso, una de las líneas de puntos unidas a X3 representa un enlace adicional, X3 representa C, y (i) R7a está ausente o (ii) R8 está ausente o (iii) Z representa =CH-;

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y(a-2);

R3a y R3c representan NH2;

R4a y R4c representan hidrógeno;

Q1 representa CR14a;

Q2 representa CR14b;

cada R14a, R14b, R14e y R14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-1):

en la que todas las variables se definen como para los compuestos de Fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I-1)

en la que

R¹ representa hidrógeno; R² representa hidrógeno;

R^a representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

R^b representa hidrógeno o -C(=O)-alquilo C^1-4;

Y representa -O - o -C H ²-;

R^7a representa hidrógeno;

R^7b representa hidrógeno;

X¹ representa un enlace covalente o -O-;

X² representa un enlace covalente o -CH²-;

X³ representa N; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X³ representa C; R¹⁰ representa hidrógeno o halo;

R¹¹ representa hidrógeno o halo;

R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene un átomo de N; en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo con alquilo C^1-6;

Z representa -CH²-; y en un caso X³ representa C, Z también puede representar =CH-;

las líneas de puntos unidas a X³ son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X³ representa un átomo de carbono, con la condición de que una máxima de las líneas de puntos represente un enlace opcional;

en un caso, una de las líneas de puntos unidas a X³ representa un enlace adicional, X³ representa C, e (i) R^7a está ausente o (iii) Z representa =CH-;

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1);

R^3a representa NH² ; R^4a representa hidrógeno;

Q¹ representa CR^14a; Q² representa CR^14b;

cada R^14a y R^14b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; en particular R^14a representa hidrógeno;

y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y a sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:

(i) R1 representa hidrógeno;

(ii) Y representa -O - o -C H 2-;

(iii) R7b representa hidrógeno;

(iv) X2 representa un enlace covalente o -CH2-;

(v) X3 representa N; o en caso de que una de las líneas de puntos represente un enlace adicional, X3 representa C; (vi) cada R8 y R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo;

cada R9 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo;

o R8 y R9 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene un átomo de N; en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo con alquilo C1-6;

o R10 y R11 están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contiene un átomo de N; en la que dicho heterociclilo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo con alquilo C1-6;

(vii) Z representa -CH2-; y en un caso X3 representa C, Z también puede representar =CH-;

las líneas de puntos unidas a X3 son enlaces opcionales que pueden estar presentes cuando X3 representa un átomo de carbono, con la condición de que una máxima de las líneas de puntos represente un enlace opcional;

en un caso, una de las líneas de puntos unidas a X3 representa un enlace adicional, X3 representa C, y (i) R7a está ausente o (ii) R8 está ausente o (iii) Z representa =CH-;

(viii) Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-2);

(ix) R3a y R3c representan NH2;

(x) R4a y R4c representan hidrógeno;

(xi) Q1 representa CR14a;

(xii) Q2 representa CR14b;

(xiii) cada R14a, R14b, R14e y R14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno. En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

Ra y Rb representan hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

Ra representa-C(=O)-alquilo C1-4; Rb representa-C(=O)-alquilo C1-4.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-1)

en la que R8 y R9 están siempre unidos entre sí.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) están restringidos a los compuestos de Fórmula (I-1), en la que Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), y en la que R8 y R9 están siempre unidos juntos.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-2):

en la que todas las variables se definen como para los compuestos de Fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-2)

en la que R8 y R9 están siempre unidos entre sí.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que R8 y R9 están siempre unidos juntos.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-3)

en la que todas las variables se definen como para los compuestos de Fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-3a)

en la que todas las variables se definen como para los compuestos de Fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-3a)

en la que R8 y R9 están siempre unidos entre sí.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-3) y en la que al menos una de las líneas de puntos representa un enlace adicional.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que los compuestos de Fórmula (I) se restringen a los compuestos de Fórmula (I-3a)

en la que R8 y R9 están siempre unidos juntos, y en la que al menos una de las líneas de puntos representa un enlace adicional.

Todas las variables en las estructuras de Fórmula (I-1), (I-2), (I-3) o (I-3a), pueden definirse como se define para los compuestos de Fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que al menos una de las líneas de puntos, cuando sea posible, representa un enlace adicional.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que X3 representa N.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que X3 representa C o CH.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que R10 y R11, o R8 y R9 están unidos entre sí.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), y en la que R8 y R9 están siempre unidos juntos.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), y en la que R10 y R11, o R8 y R9 están unidos entre sí.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

cada uno de R8 y R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C ^i-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, Het^2a y -O-Het^{2 c};

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^1b; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^6aR^6b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1b, -O-Ar^1b, Het^2b y -O-Het^2d.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

X² es distinto de un enlace covalente;

cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, Het^2a y -O-Het^{2 c};

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^1b; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^6aR^6b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1b, -O-Ar^1b, Het^2b y -O-Het^2d.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

X¹ es un enlace covalente;

X² es distinto de un enlace covalente;

cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C ^i-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, Het^2a y -O-Het^{2 c};

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^1b; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^6aR^6b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1b, -O-Ar^1b, Het^2b y -O-Het^2d.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

X¹ es un enlace covalente;

X² es distinto de un enlace covalente;

cada uno de R⁸ y R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

cada uno de R⁹ y R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -N R ^9aR^9b;

o R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, Het^2a y -O-Het^{2 c};

o R¹⁰ y R¹¹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^1b; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^1-4-C(=O)-NR^6aR^6b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1b, -O-Ar^1b, Het^2b y -O-Het^2d;

Het representa (a-1).

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

X¹ es un enlace covalente;

X² es distinto de un enlace covalente;

R⁸ y R⁹ están unidos entre sí para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos un heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o dos átomos de N y opcionalmente un átomo de oxígeno, en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y en la que dicho heterociclilo saturado de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido en uno o dos átomos N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^1-6; Het^{1 a} ; cicloalquilo C^3-6; -alquil C^{i -4}-C(=O)-NR^5aR^5b; alquilo C^1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; y alquilo C^1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -Oalquilo C^1-4, ciano, cicloalquilo C^3-6, Ar^1a, -O-Ar^1a, Het^2a y -O-Het^{2 c};

R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halo; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo;

R¹¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halo; -NH² ; y alquilo C^1-6 opcionalmente sustituido con un -NR^9aR^9b;

Het representa (a-1).

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que X¹ representa un enlace covalente.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que todos los heterociclilos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros están restringidos a heterociclilos saturados de 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones; X¹ representa un enlace covalente; y Het representa (a-1).

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Y representa -CH ²- o -C F ²-; en particular donde Y representa -C H ²-.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde como máximo uno de Q¹ y Q² representa N.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Q¹ representa CR^14a; y Q² representa CR^14b; en particular donde Q¹ representa CH; y Q² representa CH.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa (a-1); Q¹ representa CR^14a; y Q² representa CR^14b; en particular donde Q¹ representa CH; y Q² representa CH.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R¹ y R² representan hidrógeno; e Y representa -O-.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^a y R^b representan hidrógeno; e Y representa -O-.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^a y R^b representan hidrógeno; R¹ y R² representan hidrógeno; e Y representa -O-.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado a partir del grupo constituido por (a-1) y (a-2).

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1). En una realización, la presente invención se refiere a uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I-1), (I-2), (I-3) o (I-3a), en las que Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1) y (a-2), en particular, en las que Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico seleccionado del grupo que consiste en (a-1), (a-2), (a-3) y (a-4);

cada R^3a, R^3b, R^3c y R^3d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, y -NR^12aR^12b; cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4; y alquilo C^1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; cada R^4a, R^4b, R^4c y R^4d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C^1-4; R^4f representa hidrógeno;

Q¹ representa CR^14a;

Q² representa N o CR^14b;

Q³ representa CR^14c;

Q⁴ representa N;

Q⁸ representa CR^14g;

Q⁹ representa CR^14h;

Q⁵ representa CR^3d; Q⁶ representa N; y Q⁷ representa CR^4f;

cada R^14a, R^14b, R^14c, R^14e y R^14f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; R^14g y R^14h representan hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R¹ y R² representan hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R¹ y R² representan hidrógeno; Y representa -O-; y Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^a y R^b representan hidrógeno; Y representa -O-; y Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^a y R^b representan hidrógeno; R¹ y R² representan hidrógeno; Y representa -O-; y Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^3a, R^3c, R^3b representan hidrógeno; y

R^4a, R^4c, R^4b representan hidrógeno, halo, o alquilo C^1-4; en particular R^4a, R^4c, R^4b representan halo o alquilo C^1-4. En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^3a, R^3c, R^3b representan hidrógeno, halo, -NR^12aR^12b o -O-(alquilo C^1-4); en particular R^3a, R^3c, R^3b representan halo, -NR^12aR^12b o -O-(alquilo C^1-4);

R^4a, R^4c, R^4b representan hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^3a, R^3c, R^3b representan hidrógeno, cuando R^4a, R^4c, R^4b no son hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^4a, R^4c, R^4b representan hidrógeno, cuando R^3a, R^3c, R^3b no son hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde

R^7a y R^7b representan hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Het representa (a-1); R^3a representa -N R ^12aR^12b; y R^12a y R^12b representan hidrógeno. En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R^3a, R^3b y R^3c representan un grupo que no es halo.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I), y sus solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables o cualquier subgrupo de estos, tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde R^3a, R^3b y R^3c representan -N H ².

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo de estos tal como se ha mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en la que Het^2a- Het^2b, Het^2c y Het^2d son aromáticos.

En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I) como se define en los esquemas de reacción generales.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 19, 29, 74, 94, 95a, 95b, 101, 107, 108, 166, 167, 178, 179, 181,206 y 207.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 19, 29, 74, 94, 95a, 95b, 101, 107, 108, 166, 167, 178, 179, 181,206 y 207,

y sales de adición farmacéuticamente aceptables, las bases libres, y solvatos de las mismas.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cualquiera de los compuestos ilustrados,

y sus bases libres, solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente quedan incluidas en el alcance de esta invención.

Métodos para la preparación

En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de esta tal como se ha definido en la presente.

La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe aquí en lo que sigue y en los ejemplos específicos, y generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles o que se preparan por procedimientos sintéticos convencionales, comúnmente utilizados por los expertos en la técnica. Se pretende que los siguientes esquemas únicamente representen ejemplos de la invención y no se pretende que limiten la invención de modo alguno.

Alternativamente, compuestos de la presente invención también se pueden preparar mediante protocolos de reacción análogos tal como se describe en los esquemas de reacción que figuran más adelante, combinados con procedimientos sintéticos convencionales, comúnmente utilizados por los expertos en la técnica de la química orgánica.

El experto comprenderá que en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi, cuando se desea que estén presentes en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual. Esto se ilustra en los ejemplos específicos.

El experto comprenderá que en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, en una atmósfera de N2 gaseoso, por ejemplo, cuando se utilice NaH en la reacción.

Será evidente para el experto que puede que sea necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento posterior de la reacción (esto se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el producto o los productos de una reacción química tal como, por ejemplo, la inactivación, cromatografía en columna, extracción).

El experto comprenderá que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones se puede utilizar un calentamiento por microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.

El experto apreciará que otra secuencia de las reacciones químicas mostradas en los Esquemas a continuación, también puede dar como resultado el compuesto deseado de fórmula (I).

La persona experta reconocerá que los compuestos intermedios y los compuestos finales mostrados en los esquemas que figuran más adelante se pueden funcionalizar adicionalmente de acuerdo con métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica. Por ejemplo, un grupo amina primaria o secundaria puede alquilarse reductivamente por reacción con un aldehído o una cetona en presencia de un reactivo reductor adecuado tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico (NaBH(AcO)3) junto con un disolvente adecuado, tal como, ejemplo, DCM a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente; o como alternativa, en presencia de NaBH3CN junto con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 50 °C.

El experto en la técnica entenderá que la química análoga como se describe en los Esquemas 1 a 6 también se puede aplicar para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que Het representa un sistema anular heterocíclico aromático bicíclico (a-4). En los ejemplos específicos se ilustran algunos ejemplos típicos. Además, esta información se puede combinar con procesos sintéticos estándar comúnmente usados por los expertos en la técnica de la química orgánica para obtener más compuestos de Fórmula (I) en la que Het representa (a-4).

El experto apreciará que se pueden preparar más Compuestos de fórmula (I) usando protocolos sintéticos similares a los descritos en los Esquemas a continuación.

En caso de que uno de los materiales de partida esté disponible en una forma salina, el experto comprenderá que puede que sea necesario tratar en primer lugar la sal con una base tal como, por ejemplo, /V,W-diisopropiletilamina (DIPEA).

Todas las variables se definen como se ha mencionado aquí anteriormente, a menos que se indique otra cosa o que quede claro a partir del contexto.

En general, los compuestos de fórmula (I) en la que X3 representa N, en la que Ra y Rb son hidrógeno, y en la que Het es como se muestra en el esquema a continuación, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1:

Esquema 1:

En el esquema 1, "LG¹" se define como un grupo saliente, tal como halógeno; "LG²" se define como grupo saliente, tal como halógeno o -SCH ³ ; "LG³" se define como grupo saliente, tal como halógeno o -SCH ³. Todas las otras variables en el Esquema 1 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el esquema 1, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: Diferentes conjuntos de condiciones de reacción dependiendo de la definición de R^3a, R^3b o R^3c:

1a: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es halógeno, se puede omitir el paso 1.

1b: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es NR^12aR^12b, en presencia de una amina adecuada de fórmula HNR^12aR^12b, con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, H²O, metanol (MeOH), o etanol (EtOH), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre 100-130 °C típicamente bajo condiciones de microondas o usando un recipiente autoclave para el calentamiento.

1c: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es -O-(alquilo C^1-4), en presencia de un HO-alquilo C^1-4 adecuado, con una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH, ferc-butóxido de potasio (tBuOK) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) a una temperatura adecuada. Como alternativa, en presencia de un HO-(alquilo C^1-4) adecuado como disolvente con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl.

1d: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es hidrógeno, con condiciones de hidrogenación: atmósfera de gas H² en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, Ni Raney, Pd/C (por ejemplo, 5 % en peso o 10 % en peso) o Pt/C (por ejemplo, 5 % en peso) en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) o THF.

1e: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es alquilo C^1-4, en presencia de un ácido borónico adecuado o éster, tal como, por ejemplo, ácido metilborónico, con un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y con una base adecuada, tal como, por ejemplo, K³PO⁴ en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, dioxano/H²O típicamente en una relación de 5 a 1 a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre 80-100 °C.

2 : en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl 4M en dioxano o HCl 4 M en MeOH, con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente; o, como alternativa, en presencia de ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a una temperatura adecuada o ácido acético en THF y agua a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.

Los materiales de partida del esquema 1 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en los siguientes esquemas generales.

En general, los intermedios de Fórmula II, IV y VI en las que Z representa -CH²-, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2a. Todas las otras variables del Esquema 2a se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el esquema 2a, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: en presencia de un reactivo de reducción adecuado tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico (NaBH(AcO)3) junto con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo DCM a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo, temperatura ambiente; o como alternativa, NaBH3CN junto con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, MeOH a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 50 °C.

Como alternativa, los intermedios de Fórmula II en la que Z representa -CH2-, R3a representa NHBz (Bz es benzoílo) y Het es como se muestra en el esquema a continuación, pueden prepararse de acuerdo con el esquema 2b. Todas las otras variables del Esquema 2b se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el esquema 2b, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: en presencia de un reactivo de reducción adecuado tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico (NaBH(AcO)³) junto con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo DCM a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo, temperatura ambiente; o como alternativa, NaBH³CN junto con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, MeOH a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 50 °C.

En general, los intermedios de Fórmula II, IV y VI en las que Z representa -C(=O)-, pueden prepararse de acuerdo con el esquema 3. Todas las otras variables en el Esquema 3 se definen como anteriormente o de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el esquema 3, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) junto con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo DMF y una base adecuada, tal como, DIPEA a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.

En general, los compuestos de Fórmula (I) en la que X3 representa C o CH; y Z representa =CH- o -CH2- pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 4.

El experto en la técnica apreciará que los compuestos en los que X³ representa C o CH; y Z representa -C(=O)- o -CH(alquil C^1-4)-, también pueden prepararse por un protocolo de reacción análogo como se describe en el Esquema 4, partiendo de los materiales de partida correspondientes que están disponibles en el mercado, pueden prepararse por medios estándar obvios para los expertos en la técnica, o que pueden prepararse por un protocolo de reacción análogo como se describe en el Esquema 5a (para Z representa -CH(alquil C^1-4)-) o por el protocolo de reacción como se describe en el Esquema 5b (para Z representa -C(=O)-).

En el esquema 4, "LG¹" se define como un grupo saliente, tal como halógeno; "LG²" se define como grupo saliente, tal como halógeno o -SCH ³ ; "LG³" se define como grupo saliente, tal como halógeno o -SCH ³. Todas las otras variables en el Esquema 4 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el esquema 4, normalmente se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: Diferentes conjuntos de condiciones de reacción dependiendo de la definición de R^3a, R^3b o R^3c:

1a: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es halógeno, se puede omitir el paso 4.

1b: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es NR^12aR^12b, en presencia de una amina adecuada de fórmula HNR^12aR^12b, con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, H²O, metanol (MeOH), o etanol (EtOH), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre 100-130 °C típicamente bajo condiciones de microondas o usando un recipiente autoclave para el calentamiento.

1c: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es -O-alquilo C^1-4, en presencia de un HO-alquilo C^1-4 adecuado, con una base adecuada tal como, por ejemplo, NaH, ferc-butóxido de potasio (tBuOK) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) a una temperatura adecuada. Como alternativa, en presencia de un HO-(alquilo C^1-4) adecuado como disolvente con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl.

1d: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es hidrógeno, con condiciones de hidrogenación: atmósfera de gas H² en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, Ni Raney, Pd/C (por ejemplo, 5 % en peso o 10 % en peso) o Pt/C (por ejemplo, 5 % en peso) en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) o THF.

1e: Cuando R^3a, R^3b o R^3c es alquilo C^1-4, en presencia de un ácido borónico adecuado o éster, tal como, por ejemplo, ácido metilborónico, con un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y con una base adecuada, tal como, por ejemplo, K³PO⁴ en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, dioxano/H²O típicamente en una relación de 5 a 1 a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre 80-100 °C.

2 : en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl 4M en dioxano o HCl 4M en MeOH, con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente; o, como alternativa, en presencia de ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (DCM) a una temperatura adecuada o ácido acético en THF y agua a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.

Los materiales de partida del esquema 4 están comercializados o pueden prepararse mediante medios estándar obvios para los expertos en la técnica o tal como se describe en el siguiente esquema general 5a. El experto en la técnica apreciará que puede usarse un protocolo de reacción análogo para preparar los intermedios correspondientes, en los que Z representa -CH(alquil C^1-4)-.

En el esquema 5a, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1 : en presencia de p-toluenosulfona hidrazida junto con un disolvente adecuado tal como MeOH a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo, temperatura ambiente.

2 : en presencia de un ácido bórico adecuado junto con un disolvente adecuado, tal como, 1,4 dioxano, y una base adecuada, tal como K²CO³ a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 110 ^oC.

En general, los intermedios de Fórmula VlI-a, IX-a y Xl-a, en las que X³ representa C o CH; y Z representa -C(=O)-, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5b en el que las demás variables se definen como anteriormente o de acuerdo con el alcance. El experto apreciará que los intermedios de Fórmula Vll-a, IX-a y Xl-a pueden hacerse reaccionar en un protocolo de reacción análogo como se describe en el Esquema 4 para obtener los compuestos finales correspondientes.

En el esquema 5b, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF y una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, -40 ^oC.

En general, los compuestos de fórmula (I) en la que R^a y/o R^b representa -C(=O)-alquilo C^1-4 y cada uno de R^3a, R^3b y R^3c representa independientemente hidrógeno, halo NR^12aR^12b, alquilo C^1-4, o -O-alquilo C^1-4 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 6. Todas las otras variables en el Esquema 6 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

Int, XV

l-i

En el esquema 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción

1a. Cuando R^3a, R^3b o R^3c representa hidrógeno, halo, alquilo C^1-4, -O-alquilo C^1-4, o NR^12aR^12b siendo tanto R^12a como R^12b cicloalquilo C^3-6 o alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido: en presencia de un anhídrido adecuado, tal como anhídrido isobutírico o anhídrido acético en un disolvente adecuado, tal como piridina a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 50 ^oC.

b. Cuando R3a, R3b o R3c representa NR12aR12b con R12a o R12b es hidrógeno: en presencia de un anhídrido adecuado, tal como anhídrido isobutírico o anhídrido acético en un disolvente adecuado, tal como piridina a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 50 oC y en una siguiente etapa en presencia de un disolvente adecuado, tal como, MeOH a una temperatura adecuada, tal como 130 oC.

En todas estas preparaciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, en caso necesario, purificar posteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, lavado y cromatografía.

Las formas quiralmente puras de los compuestos de Fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Por lo tanto, las formas quiralmente puras de los compuestos intermedios y sus formas salinas son particularmente útiles en la preparación de compuestos quiralmente puros de Fórmula (I). También son útiles las mezclas enantioméricas de los productos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (I) con la configuración correspondiente.

Farmacología

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de PRMT5.

Por lo tanto, se anticipa que los compuestos de acuerdo con la presente invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para el tratamiento o prevención, en particular el tratamiento, de enfermedades tales como un trastorno sanguíneo, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunitarios, cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de trombocitos, movilidad espermática, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares.

En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como alergia, asma, cáncer hematopoyético, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma, trastorno metabólico, diabetes, obesidad, trastorno de la sangre, anemia de células falciformes, y similares.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como un trastorno proliferativo, tal como una enfermedad autoinmune, cáncer, una neoplasia benigna, o una enfermedad inflamatoria.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para tratar o prevenir, en particular tratar, enfermedades tales como un trastorno metabólico que comprende diabetes, obesidad; un trastorno proliferativo que comprende cáncer, cáncer hematopoyético, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, melanoma o cáncer de páncreas; trastorno sanguíneo; hemoglobinopatía; anemia falciforme; p-talasemia, una enfermedad inflamatoria y enfermedad autoinmune, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico y similares.

En algunas realizaciones, la inhibición de PRMT5 por un compuesto proporcionado puede ser útil para tratar o prevenir, en particular tratar, la siguiente lista no limitante de cánceres: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de vejiga, cáncer hematopoyético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de colon, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, adenocarcinoma quístico, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, tumores cerebrales, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, melanoma, oligodendroglioma, carcinoma de células claras de ovario y cistadenoma seroso ovárico.

Los ejemplos de trastornos metabólicos que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero sin limitación, diabetes u obesidad.

Los ejemplos de trastornos sanguíneos que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero sin limitación, hemoglobinopatía, tal como enfermedad de células falciformes o p-talasemia.

Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero sin limitación, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer anal, angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de la mama), cáncer cerebral (por ejemplo, meningioma; glioma, por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), cáncer de bronquio, tumor carcinoide, cáncer de cuello uterino (por ejemplo, adenocarcinoma cervical), cordoma, coriocarcinoma, craneofaringioma, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer de recto, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, sarcoma endotelio (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer de endometrio (por ejemplo, cáncer de útero, sarcoma uterino), cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma del esófago, adenocarcinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer de ojo (por ejemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de vejiga, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma oral de células escamosas (OSCC), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer nasofaríngeo, cáncer de la orofaringe)), cánceres hematopoyéticos (por ejemplo, leucemia, tal como la leucemia linfocítica aguda (ALL) (por ejemplo, ALL de linfocitos B, ALL de linfocitos T), leucemia mielocítica aguda (AML) (por ejemplo, AML de linfocitos B, AML de linfocitos T), leucemia mielocítica crónica (CML) (por ejemplo, CML de linfocitos B, CML de linfocitos T), y leucemia linfocítica crónica (CLL) (por ejemplo, CLL de linfocitos B, CLL de linfocitos T); linfoma tal como linfoma de Hodgkin (HL) (por ejemplo, HL de linfocitos B, HL de linfocitos T) y linfoma no Hodgkin (NHL) (por ejemplo, NHL de linfocitos B tal como linfoma difuso de células grandes (DLCL) (por ejemplo, linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfomas de linfocitos B de la zona marginal (por ejemplo, linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), linfoma de linfocitos B de la zona marginal nodal, linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica), linfoma de linfocitos B de mediastino primario, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacítico (es decir, "Macroglobulinemia de Waldenstrom"), linfoma de células grandes inmunoblástico, leucemia de células pilosas (HCL), linfoma B-linfoblástico precursor y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de linfocitos T tal como linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma de linfocitos T periféricos (PTCL) (por ejemplo, linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL) (por ejemplo, micosis fúngica, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, linfoma de linfocitos T asesiones naturales extranodal, linfoma de linfocitos T tipo enteropatía, linfoma subcutáneo de linfocitos T tipo paniculitis, linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas como se ha descrito anteriormente; y mieloma múltiple (MM)), enfermedad de cadena pesada (por ejemplo, enfermedad de la cadena alfa, enfermedad de la cadena gamma, enfermedad de la cadena mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatorios, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma, también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso (SLC), adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de Lewis, tumores neuroendocrinos de pulmón: carcinoide típico, carcinoide atípico, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), y carcinoma neuroendocrino de células grandes), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica), síndromes mielodisplásicos (MDS), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD) (por ejemplo, policitemia Vera (PV), trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide agnogénica (AMM), también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis crónica idiopática, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia neutrófila crónica (CNL), síndrome hipereosinofílico (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendoctrina gastroenteropancreática (GEP-NET), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer de ovario (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario ovárico, adenocarcinoma de ovarios), adenocarcinoma papilar, cáncer de páncreas (por ejemplo, andenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células de islotes), cáncer de pene (por ejemplo, enfermedad de Paget del pene y el escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata), cáncer de recto, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (SCC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de linfocitos basales (BCC)), cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice), sarcoma de tejido blando (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer testicular (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrionario testicular), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de la tiroides, carcinoma papilar de tiroides (PTC), cáncer de tiroides medular), cáncer de uretra, cáncer vaginal, y cáncer vulvar (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).

Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse o prevenirse, en particular tratarse, incluyen, pero sin limitación, enfermedad de la neurona motora, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atropía muscular espinal, y degeneración cerebelosa.

Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la hipertrofía cardiaca, restenosis, ateroesclerosis y glomerulitis.

Los ejemplos de enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la inflamación asociada con el acné, la anemia (p. ej., la anemia aplásica, anemia autoinmunitaria hemolítica), rinitis, asma, arteritis (p. ej., poliarteritis, arteritis temporal, periarteritis nodular, arteritis de Takayasu), artritis (p. ej., artritis cristalina, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter), enfermedad de las vías respiratorias altas, espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias, alergias o reacciones alérgicas, ateroesclerosis, bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diverticulitis, cermatomiositis, diabetes (p. ej., diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2), una afección de la piel (p. ej., psoriasis, eczema, reacciones de hipersensibilidad del eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (comezón)), endometriosis, síndrome de Guillain-Barré, infección, cardiopatía isquémica, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, gingivitis, hipersensibilidad, cefaleas (p. ej., jaquecas, cefaleas tensionales), oclusión intestinal (p. ej., oclusión intestinal posoperativa y oclusión intestinal durante la septicemia), púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de la vejiga dolorosa), trastorno gastrointestinal (p. ej., seleccionado entre úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (p. ej., esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica), gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD o su sinónimo GERD), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, por sus siglas en inglés) (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por diversión, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome intestinal inflamatorio (IBS, por sus siglas en inglés)), lupus, morfea, miastenia gravis, isquemia miocárdica, esclerosis múltiple, síndrome nefrótico, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiositis, cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada con trastornos cerebrales (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer), prostatitis, inflamación crónica asociada con la lesión por radiación craneal, enfermedad pélvica inflamatoria, lesión por reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, escierodoma, sarcoidosis, espondiloartopatías, síndrome de Sjogren, tiroiditis, rechazo del trasplante, tendinitis, traumatismo o lesión (p. ej., eritema pernio, irritaciones químicas, toxinas, deformación cicatricial, quemaduras, lesión física), vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener.

En particular, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria aguda (p. ej., por ejemplo, la inflamación resultado de una infección). En particular, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica (p. ej., afecciones que son el resultado del asma, la artritis y la enfermedad intestinal inflamatoria). Los compuestos también pueden ser útiles para tratar la inflamación asociada con un traumatismo y la mialgia no inflamatoria. Los compuestos también pueden ser útiles para tratar la inflamación asociada con el cáncer.

Los ejemplos de enfermedades autoinmunitarias que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la artritis (incluida la artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis gotosa, enfermedades articulares degenerativas tales como la osteoartritis, lupus sistémico eritematoso, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunitarias hemolíticas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, esclerosis múltiple, dolor agudo del hombro, artritis juvenil y psoriásica), asma, ateroesclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendinitis, bursitis, afecciones de la piel (p. ej., psoriasis, eczema, reacciones de hipersensibilidad del eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (quemazón)), enuresis, enfermedad eosinofílica, trastorno gastrointestinal (p. ej., seleccionado entre úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (p. ej., esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica) gastritis, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD o su sinónimo GERD), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por diversión, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome intestinal inflamatorio (IBS)) y trastornos que mejoran con un agente gastroprocinético (p. ej., oclusión intestinal, oclusión intestinal posoperativa y oclusión intestinal durante la septicemia; enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD o su sinónimo GERD); esofagitis eosinofílica, gastroparesis tal como la gastroparesis diabética; intolerancias alimentarias y alergias alimentarias y otros trastornos funcionales del intestino tales como la dispepsia no ulcerosa (NUD, por sus siglas en inglés) y el dolor pectoral no cardíaco (NCCP, por sus siglas en inglés, incluida la costocondritis)).

En una realización particular, un compuesto proporcionado puede ser útil para reprogramar células somáticas, tal como reprogramar células somáticas en células madre. En una realización particular, un compuesto proporcionado puede ser útil para desarrollar células germinales y, por lo tanto, se supone útil en las áreas de la tecnología reproductora y la medicina regenerativa.

Otras enfermedades que se pueden tratar o prevenir, en particular tratar, incluyen, sin carácter limitante, la lesión isquémica asociada con los infartos de miocardio, enfermedades inmunológicas, accidente cerebrovascular, arritmia, enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, cáncer oncológico y enfermedades hematológicas, por ejemplo, la anemia crónica y la anemia aplásica.

Los compuestos de la presente invención también pueden tener aplicaciones terapéuticas para sensibilizar células tumorales para la radioterapia y quimioterapia.

Así pues, los compuestos de la presente invención pueden usarse como un "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o pueden proporcionarse combinados con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".

El término "radiosensibilizador", tal como se utiliza en el presente documento, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con radiación ionizante.

El término "quimiosensibilizador", tal como se usa en el presente documento, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con fármacos quimioterapéuticos.

En la bibliografía se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores incluidos: radiosensibilizadores de células hipóxicas (p. ej., compuestos de tipo 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que mimetizan el oxígeno o, como alternativa, se comportan como agentes biorreductores en la hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas(p. ej., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan de manera preferente en el ADN de las células cancerosas y, de esta manera, favorecen la rotura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos normales de reparación del ADN; y se han formulado hipótesis referentes a otros posibles mecanismos de acción diferentes para los radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.

Muchos protocolos de tratamiento del cáncer en la actualidad emplean radiosensibilizadores junto con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, sin carácter limitante, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9,

RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuricina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y sus análogos y derivados terapéuticamente eficaces.

La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de los distintos tipos de cáncer emplea la luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizador. Ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofina-a, naftalocianinas, ftalocicianinas, ftalocianina de zinc y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos.

Los radiosensibilizadores se pueden administrar en unión con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo, pero no limitados a: compuestos que fomentan la incorporación de radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de productos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otras enfermedades.

Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes incluidos, sin carácter limitante: compuestos que favorecen la incorporación de los quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéutico que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad. Se ha observado que los antagonistas del calcio, por ejemplo, verapamil, son útiles combinados con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en las células tumorales resistentes a los agentes quimioterapéuticos aceptados y para favorecer la eficacia de tales compuestos en neoplasias malignas sensibles al fármaco.

Los compuestos de la presente invención también pueden reducir el riesgo de recidiva.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para su uso como un medicamento.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para su uso en la inhibición de la actividad PRMT5.

Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticancerosos", englobando este término también "agentes contra el crecimiento de células tumorales" y "agentes antineoplásicos".

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de las enfermedades o afecciones mediadas por PRMT5.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento para la inhibición de PRMT5.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente en la presente.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente en la presente.

La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables que se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, se proporciona un método para tratar a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.

Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferentemente la administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o su solvato o sal de adición farmacéuticamente aceptable, a animales de sangre caliente, incluidos seres humanos.

Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades podrán determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de la prueba presentados más adelante en la presente. Una cantidad diaria terapéutica eficaz estaría comprendida entre aproximadamente 0.005 mg/kg y 50 mg/kg, en particular 0.01 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal, más en particular entre 0.01 mg/kg y 25 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, aún más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg, de la manera más preferida entre aproximadamente 0.05 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz particular podría estar comprendida entre aproximadamente 0.01 y 1.00 g dos veces al día (BID), más en particular entre 0.30 y 0.85 BID; aún más en particular 0.40 g BID. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, al que aquí también se alude como el ingrediente activo, que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente sobre una base de caso por caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y del trastorno o enfermedad particular que esté siendo tratado.

Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen que comprenda entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer fácilmente.

Los compuestos de la presente invención que pueden ser adecuados para tratar o prevenir el cáncer o afecciones relacionadas con el cáncer, se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición de dosificación oral, tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación orales independientes.

Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica.

En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

En consecuencia, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivos para los receptores de los mismos.

Para facilitar la administración, los compuestos de la presente pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular, los compuestos de fórmula (I) y sus solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos, puede formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria, en particular para la administración por vía oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Dada su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Pueden formularse soluciones inyectables que contienen un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo en un aceite para una acción prolongada. Aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como un ungüento. Sales por adición de ácidos o bases de compuestos de Fórmula (I), debido a su solubilidad incrementada en agua frente a la correspondiente forma de base o ácido, son mas adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria por su facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosificación unitaria de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos con muesca o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de las mismas.

Para potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) y sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a, p o yciclodextrinas o sus derivados, en particular, ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropilp-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, los codisolventes, tales como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente entre un 0.05 y un 99 % en peso, más preferentemente entre un 0.1 y un 70 % en peso, aún más preferentemente entre un 0.1 y un 50 % en peso de un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y entre un 1 y un 99.95 % en peso, más preferentemente entre un 30 a un 99.9 % en peso, aún más preferentemente entre un 50 y un 99.9 % en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.

Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticanceroso, especialmente para su uso como un medicamento, más específicamente para su uso en el tratamiento del cáncer o de enfermedades relacionadas.

Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear convenientemente combinados con la redirección de células inmunitarias basada en anticuerpos, por ejemplo, la redirección de linfocitos T/neutrófilos. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante el uso de anticuerpos monoclonales biespecíficos o receptores de linfocitos T artificiales.

Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear convenientemente combinados con uno o más de otros agentes medicinales, más concretamente, con otros agentes anticancerosos o adyuvantes en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de agentes contra el cáncer o adyuvantes (agentes de apoyo en la terapia) incluyen, sin carácter limitante:

- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino combinado opcionalmente con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;

- compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel, partículas unidas a proteína paclitaxel (Abraxane™) o docetaxel;

- inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, SN-38, topotecán, topotecánHCl;

- inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas antitumorales, por ejemplo, etopósido, etopósido fosfato o tenipósido;

- alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina;

- derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabinaHCl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;

- agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalán (melfalán), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente en combinación con mesna, pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo;

- derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicinaHCl, valrubicina;

- moléculas que actúan sobre el receptor IGF-1, por ejemplo, picropodofilina;

- derivados de tetracarcina, por ejemplo, terocarcina A;

- glucocorticoides, por ejemplo, prednisona;

- anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;

- antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno o inhibidores de la síntesis de estrógeno, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol; - inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;

- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglas en inglés), por ejemplo, accutane;

- inhibidores de la ADN-metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina;

- antifolatos, por ejemplo, premetrexed disódico;

- antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;

- antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, arabinósido de citosina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;

- agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico;

- agentes de unión a la tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;

- inhibidores de cinasas (p. ej., inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores multicinasa), inhibidores mTOR), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, lapatinib ditosilato, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;

- inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;

- inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés), por ejemplo, butirato de sodio, suberoilanilida de ácido hidroxámico (SAHA), depsipéptido (Fr 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;

- inhibidores de la ruta de la ubiquitina-proteosoma, por ejemplo, PS-341, MLN .41 o bortezomib;

- yondelis;

- inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telosmetatin;

- inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat; - interleucinas recombinantes, por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b

- inhibidores de MAPK

- retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína

- trióxido arsénico

- asparaginasa

- esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona

- agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida

- talidomida, lenalidomida

- mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa

- miméticos de BH3, por ejemplo, ABT-737

- inhibidores de MEK, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040

- análogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o sus análogos (p. ej., darbepoyetina alfa); interleucina 11; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentaniol; bisfosfonato; palifermin;

- un inhibidor del citocromo P450 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa esteroide (CYP17), p. ej., abiraterona, acetato de abiraterona

- inhibidores de la glucólisis, tales como la 2-desoxiglucosa

- inhibidores de mTOR tales como rapamicinas y rapálogos e inhibidores de la cinasa mTOR

- inhibidores de PI3K e inhibidores duales de mTOR/PI3K

- inhibidores de la autofagia, tales como la cloroquina y la hidroxicloroquina

- anticuerpos que reactivan la respuesta inmunitaria frente a los tumores, por ejemplo, nivolumab (anti-PD-1), lambrolizumab (anti-PD-1), ipilimumab (anti-CTLA4), y MPDL3280A (anti-PD-L1).

La presente invención se refiere también a un producto que contiene como primer principio activo un compuesto de acuerdo con la invención y como principio activo adicional uno o más agentes anticancerosos, como un preparado combinado para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer. El otro o los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden administrar simultáneamente (p. ej., en composiciones unitarias o por separado) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y modo que sea suficiente para garantizar que se logra un efecto conveniente y sinérgico. Se comprenderá que el método y orden de administración preferidos y las pautas y cantidades posológicas respectivas de cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del compuesto de la presente invención que se están administrando, su vía de administración, el tumor particular que se está tratando y el receptor particular que se está tratando. El experto en la técnica puede determinar fácilmente el método y orden de administración óptimos y las pautas y cantidades posológicas utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en la presente.

El experto en la técnica puede determinar la relación ponderal del compuesto de acuerdo con la presente invención respecto al otro o a los otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación. Dicha relación y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro o los otros agentes anticancerosos utilizados, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Una relación ponderal particular entre el presente compuesto de Fórmula (I) y otro agente anticanceroso puede estar comprendido en el intervalo de 1/10 a 10/1, más concretamente de 1/5 a 5/1, aún más concretamente de 1/3 a 3/1.

El compuesto de coordinación de platino se administra convenientemente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 400 mg/m2, concretamente para el cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para el carboplatino de aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de tratamiento.

El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área específica corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.

El compuesto camptotecina se administra convenientemente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 1 a 300 mg/m2, concretamente para el irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para el topotecán de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento.

El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 250 mg/m2, concretamente para el etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para el tenipósido de aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamiento.

El alcaloide la vinca antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, concretamente para la vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para la vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para la vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamiento.

El derivado de nucleósidos antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.

Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran convenientemente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 120 a 200 mg/m2, concretamente para la ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para la carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para la lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.

El derivado de antraciclina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2, y para idarubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2, por ciclo de tratamiento.

El agente antiestrogénico se administra convenientemente con una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular y de la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día.

Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o tal como se conoce en la técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2, por ciclo de tratamiento.

Estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más durante el periodo de tratamiento, el cual se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Los estereocentros para los que no se indica una estereoquímica específica se obtuvieron como mezclas de R y S.

El experto se dará cuenta de que típicamente después de una purificación en columna, las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto o intermedio deseado.

Ejemplos

En lo sucesivo en el presente documento, el término "ta" o "t.a." significa temperatura ambiente; "Me" significa metilo; "MeOH" significa MeOH; "Et" significa etilo; "EtOH" significa etanol; "HMPA" significa hexametilfósforo triamida; "TosOH" significa ácido 4-metilbencenosulfónico; "NaBH(AcO)3" o "NaBH(OAc)3" significa triacetoxiborohidruro sódico; "EtOAc" significa acetato de etilo; "Et3N" significa trietilamina; "DCM" significa diclorometano; "c.s." significa cantidad suficiente; "Int." significa intermedio; "ACN" significa acetonitrilo; "DMF" significa W,W-dimetil formamida; "THF" significa tetrahidrofurano; "IPrOH' significa 2-propanol; "LC" significa cromatografía líquida; "LCMS" significa cromatografía líquida/espectrometría de masas; "HPLC (prep.)" significa cromatografía líquida de alto rendimiento (preparativa); "TFA" significa ácido trifluoroacético; "p.f." significa punto de fusión; "RP" significa fase inversa; "min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "PE" significa éter de petróleo; "CV" significa volumen(es) de columna; "Celite®" significa tierra de diatomeas; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "SFC" significa cromatografía de fluidos supercríticos; "DIPEA" significa N, N-diisopropiletilamina; "PPh3" significa trifenilfosfina; "Et2O" significa éter dietílico; "Pd/C" significa paladio sobre carbono; "Pt/C" significa platino sobre carbono; "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio; "psi" significa libra-fuerza por pulgada cuadrada; "equiv." significa equivalente(s); "AcOH" significa ácido acético; "Peryodinano de Dess-Martin" significa 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona; "Ph3PCH3Br" significa bromuro de metiltrifenilfosfonio; "Bn" significa bencilo; "Bz" significa benzoílo; "p-TSA" significa ácido 4-metilbencenosulfónico; "BF3.Et2O" significa complejo de trifluoruro de boro y éter etílico; "MTBE" significa metil tercbutil éter; "Ac2O" significa anhídrido acético; "Comp." significa compuesto final; "Fr" significa factor de retención; "NH4Ac" significa acetato de amonio; "PPTS" significa p-toluenosulfonato de piridinio; "LiHMDS" significa hexametildisilazano de litio; "HOAc" significa ácido acético; "MeCN" significa cianuro de metilo; "Boc" o "BOC" significa terc-butoxicarbonilo; "atm" significa atmósfera; "DIPE" significa diisopropil éter; "HBTU" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen] -1H-benzotriazol-1-io; "TMSCl" significa cloruro de trimetilsililo; "BINAP" significa [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis [difenilfosfina] (racémico); "Pd2(dba)3" significa tris(dibencilidenacetona)dipaladio; "t-BuONa" significa terc-butóxido de sodio; "KOAc" significa acetato de potasio; "TEMPO" significa 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi; "TsOH.H2O" significa monohidrato de ácido p-toluenosulfónico; "Ts" o "Tos" significa tosilo (ptoluenosulfonilo); "Tf" significa trifluorometanosulfonilo (triflilo); y "TLC" significa cromatografía en capa fina.

La concentración típica de amoniaco en MeOH utilizada en las reacciones a continuación, es de 7 N.

A. Preparación de intermedios

Ejemplo A1

Preparación del intermedio 1

A una mezcla de 6-cloro-7-deazapurinabeta-d-ribósido (25.0 g, 87.5 mmol) en acetona (330 ml) se le añadieron 2,2-dimetoxipropano (18.2 g, 175 mmol) y TosOH (1.51 g, 8.75 mmol) en una porción a 25 oC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 25 oC. La reacción se interrumpió añadiendo lentamente NaHCO3 saturado (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (5 veces 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (120 ml), se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución en gradiente: DCM/acetato de etilo de 1:0 a 2:1) para proporcionar el intermedio 1 crudo (38.0 g) como una goma amarilla clara.

Los intermedios a continuación se prepararon por un protocolo de reacción análogo como se usó para la preparación del intermedio 1 usando los materiales de partida apropiados:

intermedio 4 , partiendo de 6-cloro-9-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-9H-Purina,

Intermedio 4

Ejemplo A2

Preparación del intermedio 3

A una solución de 5-O-terc-butildimetilsilil-2,3-o-isopropiliden-D-ribofuranosa (= intermedio 2 = comercial) (79.8 mmol) en CCl4 (12.8 ml, 133 mmol) y tolueno (200 ml) se le añadió gota a gota Hm Pa ( 16.32 g, 100 mmol) a -50 °C durante 30 minutos. Después de agitar la mezcla a -50 °C durante 2 horas, la mezcla de reacción se lavó rápidamente con salmuera enfriada con hielo (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se añadió inmediatamente a una mezcla muy agitada de KOH en polvo (6.5 g, 117 mmol), 2,4-dicloro-7H-pirrolopurimidina (10.0 g, 53 mmol), tris(3,6-dioxaheptil)amina (8.27 ml, 26.6 mmol) y tolueno (200 ml). La mezcla se agitó a t. amb. durante 48 horas. Después, el disolvente se concentró. El residuo se trató con 250 ml de solución de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (dos veces 300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: éter de petróleo/acetato de etilo de 25:1 a 15:1). Las fracciones de producto se recogieron y el disolvente se evaporó para dar el intermedio 3 deseado (6.50 g, rendimiento del 21 %).

Los intermedios a continuación se prepararon por un protocolo de reacción análogo como se usó para la preparación del intermedio 3 usando los materiales de partida apropiados (Tabla 1).

Tabla 1:

Ejemplo A3

Preparación del intermedio 9

A una solución del intermedio 5 (9.50 g, 20.9 mmol) en THF (82 ml) se la añadió una solución 1 M de TBAF en THF (41.8 ml, 41.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en agua y se extrajo con DCM (dos veces 150 ml). Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución: éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 4/1) para dar el intermedio 9 deseado (3.68 g, rendimiento del 51 %).

El intermedio a continuación se preparó por un protocolo de reacción análogo como se usó para la preparación del intermedio 9 usando los materiales de partida apropiados (Tabla 2).

Tabla 2:

Ejemplo A4

Preparación del intermedio 13

A una mezcla de 4,6-dicloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidina (14.0 g, 52.8 mmol) y clorhidrato de (1 fí,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (10.7 g, 58.1 mmol) en propan-2 -ol/H²O (208 ml, 7:1), se le añadió Et³N (13.4 g, 132 mmol) en una porción a 25 °C en N². La mezcla se agitó a 90 °C durante 23 horas. La mezcla se enfrió a 50 ^oC y se añadió HCl 4 M (24 ml, 106 mmol) lentamente. Después, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 ^oC y se añadió NaHCO³ (14 g, 100 mmol) lentamente. Se añadió acetato de etilo (230 ml) seguido de la adición de una solución semisaturada de NaHCO³. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces 230 ml). La fase orgánica combinada se secó con MgSO⁴ anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio 13 en forma de un sólido de color amarillo (17.40 g, rendimiento cuantitativo en 2 etapas). El producto crudo se utilizó directamente tal cual en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.

Preparación del intermedio 14

A una mezcla del intermedio 13 (17.4 g, 52.7 mmol) en acetona (250 ml) se le añadieron 2,2-dimetoxipropano (11.0 g, 105 mmol) y TsOH.H2O (908 mg, 5.27 mmol) en una porción a 25 °C en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 25 °C y la solución se concentró, se inactivó por NaHCO3 saturado (100 ml) lentamente, y después se extrajo con acetato de etilo (tres veces 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente: DCM/acetato de etilo de 1/0 a 2/1) para proporcionar el intermedio 14 en forma de una goma de color amarillo claro (15.50 g, rendimiento del 89 %).

Ejemplo A5

Preparación del intermedio 18

Dos lotes de la reacción

En un matraz secado en el horno se añadió 7-bromo-4-(metiltio)pirrolo[2,1-/][1,2,4]triazina (45.0 g, 184.3 mmol) y THF seco (1.20 L) en N2. La solución de color amarillo se enfrió a -78 °C y se formó una suspensión de color amarillo. Se añadió gota a gota n-BuLi (2.5 M, 79.63 ml, 1.1 equiv.) a la mezcla de reacción durante un periodo de 25 minutos a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y y se formó una solución de color amarillo-pardo. Una solución enfriada previamente de ácido D-lixónico, 2,3,5-tris-0-(fenilmetil)-, Y-lactona (84.0 g, 201 mmol (= intermedio 17 = comercial) 1.09 equiv.) en THF seco (800 ml) en otro matraz (-78 °C) se añadió a la solución en una atmósfera de N2. La solución de color rojo-pardo resultante se agitó a -78 °C durante 1.5 h. La reacción se interrumpió por la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (300 ml) a -78 °C, y posteriormente la mezcla se calentó a 10 °C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Los residuos combinados de las dos reacciones se cargaron sobre gel de sílice y después se purificaron por cromatografía en columna (SiO2, gradiente de elución: Éter de petróleo/Acetato de etilo de 10/1 a 3:1) para proporcionar el intermedio 18 (148.50 g, 242 mmol, rendimiento del 65.6 %) en forma de una goma de color naranja.

Preparación del intermedio 19

A una solución agitada del intermedio 18 (74.0 g, 126.8 mmol, 1.0 equiv.) y trietilsilano (59.9 g, 514.7 mmol, 4.1 equiv.) en DCM (1.80 L) se le añadió gota a gota BF3.Et2O (90.9 g, 640.2 mmol, 5.1 equiv.) entre -30 y -20 °C. La solución de color naranja resultante se agitó entre -30 y -20 °C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2.5 L) agitando vigorosamente (desprendimiento de gas). La mezcla se agitó durante 2 horas. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml x 2), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los residuos combinados de las dos reacciones se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 12:1 a 8:1), proporcionando el intermedio 19 en forma de una goma de color amarillo claro (125.7 g, rendimiento del 83 %) (mezcla de anómeros a/p).

Preparación del intermedio 20

Se añadió gota a gota ^{B C I3} 1 M en ^{C H 2 C I2} (860 mi, 860 mmol) a -78 °C a una solución agitada del intermedio 19 (75.0 g, 132.1 mmol) en DCM (1.20 L) durante un periodo de 2.5 horas en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente a -40 °C. La mezcla de reacción se vertió en MeOH (2.5 l, 20 °C) con agitación. La solución roja resultante se agitó durante 3 horas. Se añadió agua (250 ml) a la mezcla y se dejó a 20 °C durante 16 horas. La solución se vertió en porciones sobre NaHCO3 sólido (500 g) cuidadosamente con agitación vigorosa (desprendimiento de gas, el color de la mezcla se volvió de naranja-rojo a amarillo). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se dispensó en iPrOH/CH2Cl2 (1:3, 1 L), a continuación se filtró (para eliminar alguna sal inorgánica) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter de petróleo (500 ml x 3) para proporcionar el intermedio 20 en bruto (40.2 g, en bruto) (mezcla de anómeros a/p) en forma de un sólido de color naranja, que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Preparación del intermedio 21

A una suspensión del intermedio 20 (40.2 g, en bruto) y 2,2-dimetoxipropano (34 ml, 277.2 mmol) en acetona (600 ml) se le añadió TsOH.H²O (5.92 g, 31.1 mmol, 0.23 equiv.) a 25 °C (pH = 2). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriarse a 25 °C, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (500 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH²Cl²/acetato de etilo = 10/1 a 6/1). Las fracciones que contenían el intermedio 21 se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo (28 g, aproximadamente un 80 % de pureza) se purificó de nuevo por cromatografia en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 4/1). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron a presión reducida. El residuo se diluyó con CH²Cl² (15 ml) y a continuación se añadió éter de petróleo/acetato de etilo (4:1, 200 ml). La mezcla se concentró hasta aproximadamente 150 ml y se precipitaron los sólidos. La suspensión espesa se diluyó con éter de petróleo hasta aproximadamente 400 ml y se agitó durante 16 horas a 20 °C. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter de petróleo/acetato de etilo (20/1, 100 ml). Los sólidos se recogieron y se secaron a alto vacío para proporcionar el intermedio 21 puro en forma de un sólido de color blanco (18.6 g, rendimiento: 41.7 % durante 2 etapas) (anómero p puro).

Ejemplo A6

Preparación del intermedio 22

Una solución del compuesto 8-yodo-3H-pirazolo [1,5-a] [1,3,5] triazin-4-ona (2000 mg, 7.6 mmol), oxicloruro de fósforo (15ml, 160.3 mmol) y N, N-dimetilaminopiridina (2798 mg, 22.9 mmol) se calentó a reflujo durante 2 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación. Después, la mezcla se secó a presión reducida durante 1 hora. El residuo se disolvió en CH2Cl2 seco y se enfrió en un baño de hielo antes de la adición gota a gota de N-metilanilina (3315 gl, 30.5 mmol, seguido de trimetilamina (6.4 ml, 45.8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Se añadió EtOAc al sólido de color pardo, que se eliminó por filtración, se lavó con poca cantidad de EtOAc, y se secó al vacío durante una noche para proporcionar el intermedio 22 (1542 mg, 4.39 mmol, rendimiento del 57.5 %) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo A7

Preparación del intermedio 23

El Intermedio 22 (1400 mg, 4 mmol) se disolvió en 50 ml de THF seco (secado sobre sodio) y se enfrió a -78 °C en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota cloruro de isopropil magnesio (3.4 ml, 4.4 mmol, 1.3 M) al matraz de reacción y la mezcla se agitó durante 30 min. Se disolvió ácido D-lixónico, 2,3,5-tris-0-(fenilmetil)-, Y-lactona (=intermedio 17 = comercial) en 20 ml de THF seco y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -78 °C. Después de dos horas, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (heptano/EtOAc: 8/2 a 1/1) para dar el intermedio 23 (170 mg, 0.26 mmol, rendimiento del 6.6 %)

Preparación del intermedio 24

Se añadió en una porción Et3SiH (2262.8 pl, 14.17 mmol) a una solución agitada del intermedio 23 (2280 mg, 3.54 mmol) en CH2Cl2 seco (34 ml) sobre un baño de hielo (0 °C) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min, se añadió eterato de trifluoruro de boro (2234 pl, 17.7 mmol) durante 1 min mediante jeringa. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en Na2CÜ3 saturado y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se secó con MgSÜ4, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (heptano/EtOAc: 8/2 a 1/1 para dar el intermedio 24 (1810 mg, 2.88 mmol, rendimiento del 81.4 %).

Preparación del intermedio 25

sal HCl

Se añadió BCl3 (1 M en DCM, 20.4 ml, 20.4 mmol) a una solución del intermedio 24 (1600 mg, 2.55 mmol) y pentametilbenceno (1889 mg, 12.7 mmol) en DCM a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después de lo cual la reacción se interrumpió con MeOH y posteriormente se concentró al vacío. El sólido se trituró con heptano 3 veces y se secó para dar el intermedio 25 (1100 mg, 2.79 mmol) en forma de la sa1HCl, que se usó tal cual sin purificación adicional.

Preparación del intermedio 26

Se añadió dimetoxipropano (1417 pl, 11.4 mmol) a una mezcla del intermedio 25 (900 mg, 2.28 mmol) y p-TSA (434.7 mg, 2.28 mmol) en acetona, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió NaHCO3 sat. y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo: 20/80 a 50/50) para dar el intermedio 26 (648 mg, 1.63 mmol, rendimiento del 71.3 %).

Ejemplo A8

Preparación del intermedio 27

A una solución agitada del intermedio 1 (5.39 g, 16.55 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura ambiente se le añadió en porciones N-bromo succinimida (2.95 g, 16.55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH: 99/1) para proporcionar el intermedio 27 (1.8 g, 4.45 mmol, rendimiento del 26.8 %)

Ejemplo A9

Preparación del intermedio 28

A una solución del intermedio 15 (1.8 g, 5 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadió NH³.H²O (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas en un tubo sellado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó al vacío proporcionando el intermedio 28 (1.8 g, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite de color amarillo.

Ejemplo A10

Preparación del intermedio 29

A una mezcla del intermedio 1 (2.00 g, 6.18 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (5.24 g, 12.36 mmol) en una porción a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. A la mezcla se le añadió Na2S2O3 (4 g) en NaHCO3 saturado (20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (tres veces 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (dos veces 20 ml), se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el intermedio 29 (1.80 g, en bruto) en forma de una goma de color amarillo claro. El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso de reacción sin una purificación adicional.

Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 29 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 3).

Tabla 3:

Ejemplo A11

Preparación del intermedio 42

Una solución de adenosina (20 g, 74.8 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (14.8 g, 77.9 mmol) en acetona (786 ml) se agitó durante 30 min a t.a. y después se añadió ortoformiato de trietilo anhidro (57 ml, 342.8 mmol). Después de 2 días, los volátiles se evaporaron y el residuo se repartió en NaHCO3 ac. y CH2Cl2. El sólido se filtró y se lavó con agua y éter para dar 20.2 g del intermedio 42. El filtrado se evaporó y el residuo se repartió en NaHCO3 ac. y CH2Cl2. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El sólido de color amarillo se lavó con éter para dar 1.89 g más del intermedio 42 En total se forman 22.1 g del intermedio 42 (22.1 g, 69.7 mmol, rendimiento del 93 %)) y se aislaron.

Preparación del intermedio 43

Una solución del intermedio 42 (26 g, 84.6 mmol) en piridina (436 ml) se enfrió sobre un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno y se añadió clorotrimetilsilano (54.1 ml, 423 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la solución se enfrió de nuevo sobre un baño de hielo y se añadió lentamente cloruro de benzoílo (12.8 ml, 110 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una cantidad adicional de cloruro de benzoílo (7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y se diluyó con agua (100 ml). Después de 10 min, se añadió na solución de NH³ en agua (50 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad adicional de amoniaco (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en CH²Cl² (100 ml), se lavó sucesivamente con HCl 1 M (2 veces 100 ml), NaHCܳ saturado (100 ml), H²O ( 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSÜ⁴ y se evaporó produciendo un sólido de color amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna (sílice; DCM/MeOH de 100:0 a 0:100). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar el intermedio 43 (25.91 g, 62.3 mmol rendimiento del 74 %).

Preparación del intermedio 44

Una solución del intermedio 43 (48.53 g, 0.12 mol) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (72.8 g, 0.35 mol) en DMSO anhidro (266 ml) se agitó con refrigeración en hielo mientras se añadió gota a gota ácido dicloroacético (4.87 ml, 0.06 mol). La mezcla se agitó a t.a. durante 90 min hasta que se completó la reacción. Se añadió lentamente una solución de ácido oxálico (21.2 g, 0.24 mol) en MeOH (117.7 ml), y después de 30 min a t.a., la mezcla se filtró y el residuo cristalino de diciclohexilurea se lavó con MeOH frío. Se añadió N,N'-difeniletilendiamina (28.8 g, 0.14 mol) al filtrado combinado y los lavados y la solución resultante se almacenó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió agua con una ligera turbidez y el sólido se filtró. El filtrado se repartió entre agua y cloroformo, y la fase orgánica se lavó dos veces con, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El sólido y el residuo de la fase orgánica se recristalizaron en etanol para dar el intermedio 44 (34.79g, 47.8 mmol, rendimiento del 40 %).

Preparación del intermedio 45

^{S e a ñ a d i ó D o w e x 50 W X 4 ( C A S : 6 90 11 - 20 - 7 ) ( 26 g ) a u n s o l u c i ó n d e l} intermedio 44 ^{( 13 .0 5 g , 2 1 .6 m m o l ) e n T H F} ( 520 m l) y a g u a ( 520 m l) . L a s u s p e n s i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 5 h o r a s . L a r e s i n a s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n T H F ( 4 v e c e s 36 m l) . L o s f i l t r a d o s c o m b i n a d o s s e e v a p o r a r o n h a s t a la m i t a d d e s u v o l u m e n , y ^{e l s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o r e s u l t a n t e s e fi l tró , s e l a v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l v a c í o d a n d o e l} intermedio 45 ^{( 5 .90 g , 12 .7} m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 64 % )

E j e m p l o A 12

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 46

S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a S O C l ² ( 11.25 m l, 1.64 g / m l , 155 m m o l ) a u n a s u s p e n s i ó n a g i t a d a d e á c i d o d l - 2 - a m i n o a d í p i c o ( 10 g , 62.1 m m o l ) e n E t O H ( 200 m l) a 0 ° C . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a ^{a m b i e n t e d u r a n t e 2 d í a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} intermedio 46 ^{( 17 .1 g 78 .7 m m o l ) , q u e s e u s ó ta l} c u a l s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

L o s s i g u i e n t e s i n t e r m e d i o s s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o a l u t i l i z a d o p a r a la p r e p a r a c i ó n ^{d e l} intermedio 46 ^{u t i l i z a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 4 ) .}

T a b l a 4

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 48

S e a ñ a d i ó t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 163.8 g , 772 .7 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e é s t e r t e r c - b u t í l i c o d e l á c i d o 1 , 8 - d i a z o e s p i r o [ 4.5 ] d e c a n o - 8 - c a r b o x í l i c o ( 65 g , 270 .4 m m o l ) y á c i d o a c é t i c o ( 15.5 m l, 270.4 m m o l ) e n D C M ( 3000 m l) . ^{D e s p u é s , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 29 ^{( 125 .1 g , 386 .3 m m o l ) e n D C M ( 2500 m l) a la m e z c l a} d e r e a c c i ó n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e l a a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e fi l tró s o b r e u n l e c h o d e C e l i t e . El l e c h o s e l a v ó c o n D C M ( 3 x ) . L o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n D C M , s e l a v ó d o s v e c e s c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 , s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e fi l tró , y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n ^{p r o d u c i e n d o e l} intermedio 48 ^{( 188 .1 g , 236 .8 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 61 % ) .}

C o m o a l t e r n a t i v a , p u e d e u s a r s e t a m b i é n c i a n o b o r o h i d r u r o s ó d i c o e n M e O H e n l u g a r d e t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o e n D C M p a r a r e a l i z a r la r e a c c i ó n .

L o s s i g u i e n t e s i n t e r m e d i o s s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o a l u t i l i z a d o p a r a l a p r e p a r a c i ó n ^{d e l} intermedio 48 ^{u t i l i z a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 5 ) .}

T a b l a 5

E j e m p l o A 14

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 92

S e a ñ a d i ó T F A ( 0.56 m l, 7. 3 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e N , N ' - d i - t - b o c - 3 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) - 1 , 8 -d i a z a e s p i r o [ 4.5 ] d e c a n o ( 0.5 g , 1.2 m m o l ) e n D C M ( 20 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e .. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s . S e a ñ a d i e r o n 50 m l d e D I P E a la m e z c l a d e r e a c c i ó n . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 18 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . El p r e c i p i t a d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y s e s e c ó a l a i r e . El r e s i d u o s e a g i t ó e n D C M ( 15 m l) y d e s p u é s s e a ñ a d i e r o n A c O H ( 0.07 m l, 1.2 m m o l ) y N a B H ( O A c ) 3 ( 0.519 g , 2.45 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 10 m i n u t o s y d e s p u é s s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e l intermedio 29 ^{( 0 .55 g , 1 .7 m m o l ) e n D C M (8 m l) . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a} a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e fil tró s o b r e u n l e c h o d e C e l i t e . El l e c h o s e l a v ó t r e s v e c e s c o n D C M . L o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n D C M , s e l a v ó d o s v e c e s c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 , s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e fi l tró , y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n . S e d i s o l v i ó e l r e s i d u o e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 12 g , S i 40 , c o n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n A r m e n S p o t II U l t i m a t e u t i l i z a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e p a r t i e n d o d e l 100 % d e D c M y t e r m i n a n d o c o n e l 20 % d e M e O H y e l 80 % d e D C M . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n ^{p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} intermedio 92 ^{( 218 m g , r e n d i m i e n t o d e l 8 .7 % ) .}

Ejemplo A15

Preparación del intermedio 93

El Intermedio 45 (0.48g, 0.95 mmol) 1,8-diazoespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0.3 g, 1.051 mmol) y acetato sódico (0.0391 g, 0.477 mmol) se disolvieron en dicloroetano (9 ml) y se agitaron durante 30 min. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.304g, 1.433 mmol) y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con Na2CO3 (1 M, 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. Los disolventes se evaporaron a sequedad para dar el intermedio 93 en bruto (0.824 g, 1 mmol, rendimiento: 103 %). No se realizó ninguna purificación adicional.

Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 93 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 6).

Tabla 6:

Ejemplo A17

Preparación del intermedio 113 y el intermedio 114

Una solución del intermedio 50 en bruto (1.3 g, 2.37 mmol) en NH³ (0.34 ml, 2.4 mmol, 7 M en MeOH) se agitó a 130 °C durante 4 horas en un reactor para microondas Biotage. El disolvente se eliminó y se realizó una purificación a través de HPLC prep. (Fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 gm, 30 x 150 mm; fase móvil: solución al 0.1 % de TFA en agua CH³ CN al 5 %, CH³ CN) para dar el intermedio 113 (90 mg, 0.17 mmol) y el intermedio 114 (300 mg, 0.567 mmol, rendimiento del 24 %).

Ejemplo A18

Preparación del intermedio 114

Una solución del intermedio 48 (52.3 g, 62 mmol) en NH³ (500 ml, 3500 mmol, 7 M en MeOH) se agitó y se calentó a 130 °C durante 4 horas en un autoclave de acero inoxidable. Los disolventes se evaporaron. Se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre una columna de SiO² , tipo Grace Reveleris SRC, 330 g, Si 40, con un sistema de purificación Armen Spot II Ultimate utilizando DCM y MeOH como eluyentes en un gradiente partiendo del 100 % de DCM y terminando con el 5 % de MeOH y el 95 % de DCM. Las fracciones que contienen producto se combinaron y los disolventes se evaporaron produciendo el intermedio 114 en bruto. Se llevó a cabo una purificación mediante HPLC prep. (Fase estacionaria: Uptisphere C18 ODB - 10 gm, 200 g, 5 cm, fase móvil: Solución al 0.25 % de NH⁴ HCO³ en agua, CH³ CN) produciendo el intermedio 114 puro (18.28 g, rendimiento: 55.7 %).

Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 114 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 7).

Tabla 7

Ejemplo A19

Preparación del intermedio 155

^El Intermedio 56 ^{( 290 m g , 0 .53 m m o l ) , b e n z o f e n o n a i m i n a ( 144 m g . 0 .8 m m o l ) , P d 2 ( d b a ) 3 ( 48 .5 m g , 0 .05 m m o l ) ,} B I N A P ( 33.0 m g , 0.05 m m o l ) y t - B u O N a ( 101.9 m g , 1.06 m m o l ) s e d i s o l v i e r o n e n t o l u e n o ( 20 m l) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 110 ° C d u r a n t e 2 h o r a s e n u n a a t m ó s f e r a d e N ² , d e s p u é s d e lo c u a l s e fil tró y e l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó . El p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r H P L C p r e p a r a t i v a ( g r a d i e n t e d e e l u c i ó n : N H ³. H ² O a l 0.05 % e n C H ³ C N / N H ³. H ² O a l 0.05 % e n ^{H 2 O ) . L a s f r a c c i o n e s c o m b i n a d a s s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} intermedio 155 ^{d e s e a d o ( 160 m g , r e n d i m i e n t o d e l 40 % ) .} L o s s i g u i e n t e s i n t e r m e d i o s s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o a l u t i l i z a d o p a r a la p r e p a r a c i ó n ^{d e l} intermedio 155 ^{u t i l i z a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 8).}

T a b l a 8

E j e m p l o A 20

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 157

S e a ñ a d i ó s u a v e m e n t e M e O H ( 50 m l) a P d / C 10 % ( 87.7 m g ) e n u n a a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i e r o n u n a s o l u c i ó n a l 4 % d e t i o f e n o e n D I P E ( 0.5 m l) y K O A c ( 222 m g , 2.26 m m o l ) a la s o l u c i ó n . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó e l intermedio 49 ^{( 620 m g , 1 . 13 m m o l ) y d e s p u é s la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e h i d r o g e n ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e e n u n a} a t m 1 d e g a s h i d r ó g e n o h a s t a q u e s e a b s o r b i ó 1 e q u i v a l e n t e d e h i d r ó g e n o . El c a t a l i z a d o r s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n s o b r e u n l e c h o d e d i c a l i t e y e l r e s i d u o s e l a v ó c o n M e O H . El f i l t r a d o s e d i l u y ó c o n E t O A c ( 100 m l) d e s p u é s d e lo c u a l s e a ñ a d i ó N a H C O 3 ( 50 m l) . L a c a p a o r g á n i c a s e e x t r a j o y s e l a v ó c o n a g u a ( 50 m l) , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r ó ^{a l v a c í o p a r a d a r e l} intermedio 157 ^{( 480 m g , 0 .6 m m o l , r e n d i m i e n t o : 56 % )}

E j e m p l o A 21

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 158

A una solución del intermedio 49 (100 mg, 0.13 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió ciclopropilamina (87.1 gl, 1.26 mmol). Después, el vial se selló y se calentó durante 30 minutos en un microondas a 150 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío produciendo el intermedio 158 en bruto (67 mg). No se realizó ninguna purificación adicional. Ejemplo A22

Preparación del intermedio 159

El Intermedio 93 (824 mg, 0.99 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a 0 °C. La suspensión se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (5.8 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó a sequedad produciendo el intermedio 159 en bruto (640 mg, rendimiento del 100 %) que se usó tal cual sin purificación adicional.

Los siguientes intermedios se prepararon mediante un protocolo de reacción análogo al utilizado para la preparación del intermedio 159 utilizando los materiales de partida apropiados (Tabla 9).

Tabla 9

E j e m p l o A 23

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 180

S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a h i d r u r o d e litio y a l u m i n i o ( 0.765 m l, 0.765 m m o l , 1 M e n T H F ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l intermedio 143 ^{( 104 m g , 0 .19 m m o l ) e n T H F ( 4 m l, a n h i d r o ) a 0 ° C y e n u n a a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . D e s p u é s d e la} a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 10 m i n u t o s . L a r e a c c i ó n s e e n f r i ó a 0 ° C y d e s p u é s s e i n a c t i v ó c o n a g u a . S e a ñ a d i ó M e O H y la s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e fi l tró . El r e s i d u o s e l a v ó c o n M e O H . L o s d i s o l v e n t e s c o m b i n a d o s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n . S e l l e v ó a c a b o u n a p u r i f i c a c i ó n m e d i a n t e H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 p m , 30 x 150 m m ; f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % d e N H ⁴ H C O ³ e n a g u a y C H ³ C N p a r a d a r ^{e l} intermedio 180 ^{( 48 m g , r e n d i m i e n t o d e l 5 7 % )}

L o s s i g u i e n t e s i n t e r m e d i o s s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o a l u t i l i z a d o p a r a la p r e p a r a c i ó n ^{d e l} intermedio 180 ^{u t i l i z a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 10 ) .}

T a b l a 10

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 181

^{S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a c l o r u r o d e m e t a n o s u l f o n i l o ( 0 .078 m l, 1 .0 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} intermedio 180 ^{( 173} m g , 0.39 m m o l ) y E t3N ( 0.14 m l, 1.0 m m o l ) e n D C M ( 5 m l) a 0 ° C . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a 0 ° C y d e s p u é s s e a ñ a d i ó u n a c a n t i d a d a d i c i o n a l d e E t3N ( 0.28 m l, 2.0 m m o l ) s e g u i d o d e la a d i c i ó n d e c l o r u r o d e m e t a n o s u l f o n i l o ( 0.16 m l, 2.0 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n 5 m l d e D C M y d e s p u é s s e i n t e r r u m p i ó c o n 3 m l d e a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e fi l tró y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n ^{p a r a d a r e l} intermedio 181 ^{e n b r u t o ( 346 m g , r e n d i m i e n t o d e l 63 .6 % ) , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e t a l c u a l e n la s i g u i e n t e} e t a p a d e r e a c c i ó n .

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 182

^El Intermedio 181 ^{( 346 m g , 0 .2 15 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n N H 3 ( 5 m l, 35 m m o l , 7 M e n M e O H ) e n u n v i a l p a r a m i c r o o n d a s} y d e s p u é s s e a g i t ó y s e c a l e n t ó a 100 ° C u s a n d o i r r a d i a c i ó n p o r m i c r o o n d a s d u r a n t e 2 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r H P L C p r e p . ( f a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 g m , 30 x 150 m m ; ^{f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0 .25 % d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , M e O H ) p a r a d a r e l} intermedio 182 ^{( 39 .6 m g , r e n d i m i e n t o d e l} 30 % ) .

E j e m p l o A 24

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 186

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 179 ^{e n M e O H ( 4 m l) s e l e a ñ a d i ó ( 1 - e t i o x i c i c l o p r o p o x i ) t r i m e t i l s i l a n o ( 227 m g , 1 .3 m m o l )} y A c O H ( 0.025 m l, 0.4 m m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó N a B H a C N ( 95.4 m g , 1.5 m m o l ) a la m e z c l a d e r e a c c i ó n . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 15 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n M e O H ( 20 m l) y s e fi l tró a t r a v é s d e c e l i t e . El f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a s e q u e d a d d e s p u é s d e lo c u a l e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó a t r a v é s d e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e s í l i c e ( g r a d i e n t e : D C M / M e O H d e 100 : 0 a 95 : 5 ) . L a s f r a c c i o n e s d e s e a d a s s e ^{r e c o g i e r o n y s e c o n c e n t r a r o n h a s t a s e c a r s e p a r a d a r e l} intermedio 186 ^{( 50 m g , r e n d i m i e n t o d e l 44 % )}

E j e m p l o A 25

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 187

^{U n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 58 ^{( 328 m g , 0 .53 m m o l ) y N H 3 7 M e n M e O H ( 3 .78 m l, 26 .4 62 m m o l ) s e a g i t ó e n E t O H} a 110 ° C d u r a n t e 13 h o r a s , d e s p u é s d e lo c u a l la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ^{s o b r e g e l d e s í l i c e ( D C M / M e O H d e 100 / 0 a 96 / 4 , r e c o g i d a a 2 75 n m ) p a r a d a r e l} intermedio 187 ^{( 200 m g , r e n d i m i e n t o} d e l 71 % ) .

E j e m p l o A 26

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 188

S e a ñ a d i ó P d / C 10 % ( 0.67 g , 0.63 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e 7 - b e n c i l - 2 , 7 - d i a z a e s p i r o [ 3.5 ] n o n a n o - 2 - c a r b o x i l a t o d e t e r c -b u t i l o (2 g , 6.26 m m o l ) e n M e O H ( 50 m l) e n u n a a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o a 0 ° C . L a r e a c c i ó n s e h i d r o g e n ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e e n u n a 1 a t m d e g a s h i d r ó g e n o d u r a n t e 4 d í a s . S e a ñ a d i ó u n a c a n t i d a d a d i c i o n a l d e P d / C 10 % ( 0.67 g , 0.63 m m o l ) y l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e u n a n o c h e . El p r o d u c t o e n b r u t o s e fi l tró s o b r e c e l i t e y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a ^{d a r e l} intermedio 188 ^{e n b r u t o ( 1 .2 5 g , r e n d i m i e n t o d e l 87 % ) . N o s e r e a l i z ó n i n g u n a p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .}

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 189

^El Intermedio 188 ^{( 250 m g , 1.1 m m o l ) y u n a s o l u c i ó n d e f o r m a l d e h í d o a l 37 % e n p e s o e n H 2 O ( 0 .09 m l, 1 .21 m m o l )} s e d i s o l v i e r o n e n T H F ( 5 m l) y la m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 351.2 m g , 1.66 m m o l ) y la s o l u c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n D C M ( 50 m l) y s e l a v ó c o n N a 2 C O 3 1 M s a t u r a d o ( 50 m l) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e M g S O 4 y s e fi l tró . L o s ^{d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d p a r a d a r e l} intermedio 189 ^{e n b r u t o ( 0 .245 g , r e n d i m i e n t o d e l 90 % ) , q u e s e} u s ó t a l c u a l s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 190

^El Intermedio 189 ^{s e d i s o l v i ó e n D C M ( 15 m l) y s e e n f r i ó a 0 ° C . L a s u s p e n s i ó n s e t r a t ó g o t a a g o t a c o n T F A ( 3.1 m l) .} L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 3 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y e l p r o d u c t o ^{s e t r i tu ró c o n é t e r p a r a d a r e l} intermedio 190 ^{e n b r u t o ( 0 .273 g , r e n d i m i e n t o d e l 100 % ) , q u e s e u s ó t a l c u a l s i n} p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

E j e m p l o A 27

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 324

^{S e a ñ a d i ó a n h í d r i d o i s o b u t í r i c o ( 6 .82 m l, 40 .9 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} intermedio 210 ^{(2 g , 4 .1 m m o l ) e n} p i r i d i n a ( 80 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c l a s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , y d e s p u é s s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o . E s t a m e z c l a s e l a v ó t r e s v e c e s c o n a g u a y l a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e fi l tró y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o ^{s e c o e v a p o r ó c o n t o l u e n o p a r a d a r e l} intermedio 324 ^{e n b r u t o ( 4 .11 g , r e n d i m i e n t o : 12 7 % ) .}

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 325

^{U n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 324 ^{( 2 .05 g , 2 .6 m m o l ) e n M e O H ( 20 m l) s e a g i t ó y s e c a l e n t ó a 130 ° C u s a n d o i r r a d i a c i ó n} p o r m i c r o o n d a s d u r a n t e 6 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n , d e s p u é s d e lo c u a l s e r e a l i z ó u n a p u r i f i c a c i ó n a t r a v é s d e H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 p m , 50 x 150 m m , F a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.5 % d e N H 4 A c e n a g u a C H ³ C N a l 10 % , C H ³ C N ) . L o s d i s o l v e n t e s o r g á n i c o s s e e v a p o r a r o n . El p r o d u c t o s e e x t r a j o d e la c a p a d e a g u a r e s t a n t e t r e s v e c e s c o n D C M . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n a g u a , s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e ^{s e c ó c o n M g S O 4 , s e fi l tró y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} intermedio 325 ^{( 0 .89 g , r e n d i m i e n t o :} 27. 0 % )

E j e m p l o A 28

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 327

^{S e a ñ a d i ó a n h í d r i d o i s o b u t í r i c o ( 66 .3 m l, 398 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} compuesto 168 ^{( 18 g , 39 .8 m m o l ) e n} p i r i d i n a ( 500 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 6 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e c o e v a p o r ó c o n t o l u e n o . El l í q u i d o r e s t a n t e s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e fi l tró s o b r e D i c a l i t e . El l e c h o d e D i c a l i t e s e l a v ó d o s v e c e s c o n a c e t a t o d e e t i l o . L o s f i l t r a d o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n t r e s v e c e s c o n a g u a , u n a v e z c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n c o n M g S O 4 , s e f i l t r a r o n y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 80 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 u s a n d o d i c l o r o m e t a n o y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 25 % y D C M a l 75 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o ^{s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 10 .5 g d e l} intermedio 327 en bruto. ^{L a s c a p a s a c u o s a s} c o m b i n a d a s s e e x t r a j e r o n d e n u e v o t r e s v e c e s c o n D C M c o n p a r t e d e M e O H . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó ^{( M g S O 4 ) , s e fi l tró , y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 6 .62 g d e l} intermedio 327 en bruto. ^{L a c a p a d e a g u a s e e v a p o r ó p r o d u c i e n d o 12 .3 g d e l} intermedio 327en b ru to . ^{L a s t r e s f r a c c i o n e s e n b r u t o s e c o m b i n a r o n} y s e p u r i f i c a r o n s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 120 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 c o n u n c a r g a d o r d e m u e s t r a s ó l i d a u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 25 % y D C M a l 75 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s ^{d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 18 .1 g d e l} intermedio 327 ^{e n b r u t o ( r e n d i m i e n t o : 72 . 7 % ) .}

E j e m p l o A 29

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 329

^{S e a ñ a d i ó A c 2 O ( 54 .8 m l, 5 79 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} compuesto 168 ^{( 26 .2 g , 5 7 .9 m m o l ) e n p i r i d i n a ( 700} m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e c o e v a p o r ó c o n t o l u e n o y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 330 g , S i 40 , q u e s e n e u t r a l i z ó p o r l a v a d o a b u n d a n t e d u r a n t e 5 v o l ú m e n e s d e c o l u m n a c o n u n a s o l u c i ó n d e E t3N a l 2 % e n D C M y d e s p u é s d u r a n t e 5 v o l ú m e n e s d e c o l u m n a c o n D C M , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 100 % . S e c o m b i n a r o n l a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n p r o d u c t o y s e e v a p o r a r o n l o s d i s o l v e n t e s . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó d e n u e v o s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 330 g , S i 40 , q u e s e n e u t r a l i z ó p o r l a v a d o a b u n d a n t e d u r a n t e 5 v o l ú m e n e s d e c o l u m n a c o n u n a s o l u c i ó n d e E t3N a l 2 % e n D C M y d e s p u é s d u r a n t e 5 v o l ú m e n e s d e c o l u m n a c o n D C M , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 100 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s ^{s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} intermedio 329 ^{( 29 .5 g , r e n d i m i e n t o : 93 .5 % ) .}

E j e m p l o A 30

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 332

^{U n a s u s p e n s i ó n d e l} compuesto 181 ^{( 1 . 14 g , 2 .3 m m o l ) e n N , N - d i m e t i l f o r m a m i d a d i m e t i l a c e t a l ( 3.8 m l) y D C M ( 200} m l) y D M F ( 50 m l) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó y s e c a l e n t ó a 50 ° C d e j a n d o q u e e l D C M s e e v a p o r a s e d e la m e z c l a d e r e a c c i ó n e n u n f l u j o d e g a s n i t r ó g e n o . L a s o l u c i ó n r e s t a n t e e n D M F s e a g i t ó y s e c a l e n t ó a 50 ° C d u r a n t e 3 h o r a s y d e s p u é s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L o s ^{d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e c o e v a p o r ó c o n t o l u e n o p r o d u c i e n d o e l} intermedio 332 ^{( 1 .83 g ) .}

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 333

^{S e a ñ a d i ó a n h í d r i d o i s o b u t í r i c o ( 1 .0 7 m l, 6 .45 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} intermedio 332 ^{( 1 .83 g , 2 . 15 m m o l )} e n p i r i d i n a ( 50 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e l a a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 3 d í a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e c o e v a p o r ó c o n t o l u e n o . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n E t O A c , s e l a v ó d o s v e c e s c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 , s e l a v ó c o n a g u a , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e fi l tró y l o s ^{d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} intermedio 333 ^{( 1 .10 g )}

E j e m p l o A 31

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 335

^{S e a ñ a d i ó a n h í d r i d o i s o b u t í r i c o ( 2 .4 m l, 14 . 4 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} compuesto 181 ^{( 0 .68 g , 1 .44 m m o l )} e n p i r i d i n a ( 30 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e l a a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e c o e v a p o r ó c o n t o l u e n o . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n D C M , s e l a v ó d o s v e c e s c o n a g u a , u n a v e z c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e fi l tró y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o ^{s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o e l} intermedio 335 ^{( 0 .71 g ) .}

E j e m p l o A 32

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 335

^{S e a ñ a d i ó a n h í d r i d o i s o b u t í r i c o ( 86 .4 m l, 5 18 . 7 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} compuesto 181 ^{( 29 .7 g , 5 1 . 9 m m o l )} e n p i r i d i n a (1 l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e c o e v a p o r ó c o n t o l u e n o . S e d i s o l v i ó e l r e s i d u o e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 330 g , S i 40 , c o n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n A r m e n S p o t II U l t i m a t e u t i l i z a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e p a r t i e n d o d e l 100 % d e D C M y t e r m i n a n d o c o n e l 40 % d e M e O H y e l 60 % d e D C M . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e ^{e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} intermedio 335 ^{e n b r u t o ( 18 .1 g , r e n d i m i e n t o : 40 .2 % ) .}

E j e m p l o A 33

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 340

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 341 ^{( 900 m g , 2 .9 7 m m o l ) e n D M F ( 10 m l) y a c e t o n a ( 10 m l) s e le a ñ a d i e r o n 2 , 2 -}d i m e t o x i p r o p a n o ( 3.1 g , 29.7 m m o l ) y T s O H . H ² O ( 622 m g , 3.27 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 15 h. S e a ñ a d i ó N a H C O 3 a l a m e z c l a y la m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( t r e s v e c e s 50 m l) . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a y s e s e c ó s o b r e M g S O 4. El p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c o l u m n a ( D C M : M e O H 20 : 1 ) p a r a o b t e n e r e l intermedio 342 ^{( 400 m g , 1 .18 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 39 .7 % ) .}

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 343

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 342 ^{( 1 .40 g , 4 .5 7 m m o l ) e n T H F ( 30 m l) s e l e a ñ a d i e r o n i m i d a z o l ( 622 m g , 9 .14 m m o l ) ,} I² ( 1.51 g , 5.94 m m o l ) y P P h 3 ( 1.56 g , 5.94 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 40 ° C d u r a n t e 15 h. S e a ñ a d i ó N a 2 S 2 O 3 a l 10 % . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 y s e c o n c e n t r ó p a r a o b t e n e r u n p r o d u c t o e n b r u t o q u e s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M : E t O H , 20 : 1 p a r a o b t e n e r e l intermedio 343 ^{( 800 m g , 1 .9 2 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 42 .0 % ) .}

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 344

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 343 ^{( 100 m g , 240 .2 g m o l , 1 e q u i v . ) e n C H 3 C N ( 5 m l) s e le a ñ a d i e r o n 1 , 7 -}d i a z a e s p i r o [ 3.5 ] n o n a n o - 7 - c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o ( 109 m g , 480.5 g m o l , 2 e q u i v . ) y K ² C O ³ ( 199 m g , 1.44 m m o l , 6 e q u i v . ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 70 ° C d u r a n t e 15 h. L a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c y la c a p a o r g á n i c a s e c o n c e n t r ó a ^{s e q u e d a d . El p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r T L C ( E t O A c ) , p a r a d a r e l} intermedio 344 ^{( 40 m g , 54 .4 g m o l ,} r e n d i m i e n t o d e l 22.6 % ) .

E j e m p l o A 34

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 345

^{A u n a m e z c l a d e l} intermedio 14 ^{( 500 m g , 1 .54 m m o l , 1 e q u i v . ) e n T H F ( 1.0 m l) y p r o p a n - 2 - o l ( 3.0 m l) s e le a ñ a d i ó} N H ⁴ O H ( 4.55 g , 129.8 m m o l , 84.3 e q u i v . ) e n u n a p o r c i ó n a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 85 ° C d u r a n t e 5 d í a s e n u n t u b o s e l l a d o . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( I S C O ® ; c o l u m n a u l t r a r r á p i d a d e s í l i c e d e 12 g S e p a F l a s h ® , E l u y e n t e d e a c e t a t o d e e t i l o a l 0 - 100 % / D C M , N H ³ a l 0 ~ 5 % 7 N ^{e n g r a d i e n t e d e M e O H / D C M a 30 m l/ m in ) . El} intermedio 345 ^{( 490 m g , 1 .5 3 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 99 .3 % ) s e o b t u v o} e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 346

^{A u n a m e z c l a d e l} intermedio 345 ^{( 490 m g , 1 .61 m m o l , 1 e q u i v . ) e n p i r i d i n a ( 10 m l) s e le a ñ a d i ó T M S C I ( 875 m g , 8.0} m m o l , 5 e q u i v . ) e n u n a p o r c i ó n a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 30 m i n . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó c l o r u r o d e b e n z o í l o ( 294 m g , 2.1 m m o l , 1.3 e q u i v . ) a 25 ° C d u r a n t e 4 h. L a m e z c l a s e e n f r i ó a 0 ° C y s e d i l u y ó c o n a g u a ( 0.33 m l) y d e s p u é s d e 10 m in , s e a ñ a d i ó N H ⁴ O H ( 2.97 g , 84.85 m m o l , 52.7 e q u i v . ) . L a m e z c l a s e d e j ó a 25 ° C d u r a n t e 30 m in . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( I S C O ® ; c o l u m n a ^{u l t r a r r á p i d a d e s í l i c e d e 12 g S e p a F l a s h ® , E l u y e n t e d e a c e t a t o d e e t i l o a l 0 - 50 % / D C M a 30 m l/ m in ) . El} intermedio 346 ^{( 520 m g , 1 .23 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 76 .7 % ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .}

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 347

^{A u n a m e z c l a d e l} intermedio 346 ^{( 400 m g , 9 79 g m o l , 1 e q u i v . ) e n C H 3 C N / H 2 O ( 1 : 1 ) ( 2.0 m l) s e l e a ñ a d i e r o n T E M P O} ( 30.8 m g , 196 g m o l , 0.2 e q u i v . ) y a c e t a t o d e [ a c e t o x i ( f e n i l ) - y o d a n i l o ] ( 694 m g , 2.15 m m o l , 2.2 e q u i v . ) e n u n a p o r c i ó n a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 4 h. L a m e z c l a s e l a v ó p o r i P r ² O ( 5 m l) . El p r o d u c t o e n b r u t o s e u s ó e n la ^{s i g u i e n t e e t a p a s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l . El} intermedio 347 ^{( 420 m g , e n b r u t o ) s e o b t u v o e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e} c o l o r a m a r i l l o c l a r o .

E j e m p l o A 35

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 348

^{U n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 21 ^{( 500 m g , 1 .48 m m o l , 1 e q u i v . ) e n T H F ( 4.0 m l) e i P r O H ( 4.0 m l) s e r e c o g i ó e n u n t u b o} s e l l a d o . S e a ñ a d i ó N H ⁴ O H ( 7.28 g , 51.9 m m o l , 35 e q u i v . ) a la m e z c l a y la s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 2.5 d í a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a s o b r e g e l d e s í l i c e ( I S C O ® ; c o l u m n a u l t r a r r á p i d a d e s í l i c e d e 12 g S e p a F l a s h ® , e l u y e n t e s e n g r a d i e n t e d e ^{M e O H a l 0 ~ 3 % / D C M a 18 m l/ m in ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l} intermedio 348 ^{( 442 m g , 1 .3 7 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 92 .6 % )} e n f o r m a d e u n s ó l i d o e s p u m o s o d e c o l o r b l a n c o .

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 349

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 348 ^{( 227 m g , 741 p m o l , 1 e q u i v . ) e n C H 3 C N ( 800 ul) y a g u a ( 800 ul) s e le a ñ a d i ó} T E M P O ( 25 m g , 159 p m o l , 0.21 e q u i v . ) s e g u i d o d e a c e t a t o d e [ a c e t o x i ( f e n i l ) - y o d a n i l o ] ( 478 m g , 1.48 m m o l , 2 e q u i v . ) a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . S e a ñ a d i ó M T B E (3 m l) e n l a m e z c l a d e r e a c c i ó n y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e fi l tró y e l s ó l i d o s e r e c o g i ó y s e t r i tu ró c o n M T B E , s e s e c ó a a l t o v a c í o ^{p a r a p r o p o r c i o n a r e l} Intermedio 349 ^{d e s e a d o ( 138 m g , 383 p m o l , r e n d i m i e n t o 5 1 . 7 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r} b l a n c o , q u e s e u s ó t a l c u a l e n l a s i g u i e n t e e t a p a d e r e a c c i ó n s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

E j e m p l o A 36

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 350

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 349 ^{( 120 m g , 3 75 p m o l , 1 e q u i v . ) , 1 , 8 - d i a z a e s p i r o [ 4 .5 ] d e c a n o - 8 - c a r b o x i l a t o d e t e r c -}b u t i l o , ( 110 m g , 458 p m o l , 1.22 e q u i v . ) y D I P E A ( 150 m g , 1.16 m m o l , 3.1 e q u i v . ) e n D M F ( 5 m l) s e le a ñ a d i ó H B T U ( 175 m g , 462 p m o l , 1.23 e q u i v . ) a 20 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e p u r i f i c ó p o r H P L C p r e p a r a t i v a ( C o l u m n a : P h e n o m e n e x S y n e r g i C 18 150 * 30 m m , 4 u m ; F a s e m ó v i l : d e M e C N a l 29 % e n a g u a a M e C N a l 59 % e n a g u a , T F A a l 0.1 % ; T i e m p o d e g r a d i e n t e : 8 m in ; C a u d a l : 30 m l/ m in ; L o n g i t u d d e o n d a : 220 n m ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o d e s e a d o s e c o m b i n a r o n y s e l i o f i l i z a r o n p a r a p r o p o r c i o n a r e l intermedio 350 ^{( 180 m g , 260 p m o l , r e n d i m i e n t o d e l 69 .5 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o .}

L o s s i g u i e n t e s i n t e r m e d i o s s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o a l u t i l i z a d o p a r a l a p r e p a r a c i ó n ^{d e l} intermedio 350 ^{u t i l i z a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 12 ) .}

T a b l a 12 :

E j e m p l o A 37

M é t o d o A

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 353

M é t o d o B

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 354

A u n a m e z c l a d e s a l H C l d e 4 - o x a - 1, 9 - d i a z a e s p i r o [ 5.5 ] u n d e c a n o - 9 - c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o ( 406 m g , 1.39 m m o l , 0.9 e q u i v . ) e n C H ² C l ² ( 20 m l) s e le a ñ a d i ó E t3N ( 140 m g , 1.39 m m o l , 0.9 e q u i v . ) a 0 ° C e n u n a a t m ó s f e r a d e N ². L a m e z c l a s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 5 m in , d e s p u é s s e c a l e n t ó a 25 ° C . S e a ñ a d i ó e n u n a p o r c i ó n N a B H ( O A c ) 3 ( 653 m g , 3.08 m m o l , ^{2 e q u i v . ) , d e s p u é s s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a m u y l e n t a m e n t e e l} intermedio 29 ^{( 500 m g , 1 .5 4 m m o l , 1 e q u i v . ) e n D C M ( 10} m l) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . S e a ñ a d i ó N a H C O 3 s a t u r a d o ( 20 m l) y s e a g i t ó d u r a n t e 10 m i n . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 v e c e s 20 m l) . L a f a s e o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n s a l m u e r a s a t u r a d a ( d o s v e c e s 20 m l) , s e s e c ó c o n M g S O 4 a n h i d r o , s e fi l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l i c e ( a l t u r a d e la c o l u m n a : 250 m m , d i á m e t r o : 20 m m , m a l l a g e l d e s í l i c e 100 - 200 , C H ² C l ²/ a c e t a t o d e e t i l o = 6 / 1, 2 / 1 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o , q u e s e p u r i f i c ó a d i c i o n a l m e n t e p o r H P L C p r e p a r a t i v a ( C o l u m n a : G e m i n i 150 * 25 m m , 5 u m ; f a s e m ó v i l : d e M e C N a l 50 % e n a g u a a M e C N a l 80 % e n a g u a , N H ³ a l 0.5 % ; t i e m p o d e g r a d i e n t e : 12 min; Caudal: 25 ml/min; Longitud de onda: 220 nm) para proporcionar el in term edio 354 deseado (160 mg, 265 pmol, rendimiento del 17.2 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.

Los intermedios a continuación se prepararon por un protocolo de reacción análogo como se usó para la preparación del intermedio 354 o el intermedio 353 usando los materiales de partida apropiados (Tabla 13).

Tabla 13:

Ejemplo A38

Preparación del intermedio 400

^{U n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 353 ^{( 199 m g , 3 5 5 . 5 p m o l , 1 e q u i v . ) e n T H F ( 1 .5 m l) e ' P r O H ( 2 .5 m l) s e r e c o g i ó e n u n} t u b o s e l l a d o . S e a ñ a d i ó N H ⁴ O H ( 4.55 g , 32.5 m m o l , 91.2 e q u i v . ) a l a m e z c l a y l a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 3 d í a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . El p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r T L C ^{p r e p a r a t i v a ( g e l d e s í l i c e , E t O A c a l 100 % ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l} intermedio 400 ^{d e s e a d o ( 150 m g , 2 72 .4 p m o l ,} r e n d i m i e n t o d e l 76.6 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o .

L o s s i g u i e n t e s i n t e r m e d i o s s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o a l u t i l i z a d o p a r a l a p r e p a r a c i ó n ^{d e l} intermedio 400 ^{u t i l i z a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 14 ) .}

T a b l a 14 :

Ejemplo A39

Preparación del intermedio 452 ^{A u n a m e z c l a d e l} Intermedio 431A ^{( 110 m g , 25 6 .7 p m o l , 1 e q u i v . ) e n C H 2 C I 2 ( 20 m l) s e le a ñ a d i e r o n E t 3 N ( 77 .9 m g ,} 770 p m o l , 3 e q u i v . ) y 2 - c l o r o a c e t o n i t r i l o ( 23.26 m g , 308 p m o l , 1.20 e q u i v . ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h. L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r H P L C p r e p a r a t i v a ( c o l u m n a : G e m i n i 150 * 25 m m , 5 u m ; f a s e m ó v i l : d e M e C N a l 25 % e n a g u a a M e C N a l 45 % e n a g u a , N H ³ a l 0.5 % ; t i e m p o d e g r a d i e n t e : 12 m i n ; C a u d a l : ^{25 m l/ m in ; L o n g i t u d d e o n d a : 220 n m ) . El} intermedio 452 ^{( 70 m g , 143 .1 p m o l , r e n d i m i e n t o d e l 5 5 .7 % ) s e o b t u v o e n} f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .

L o s i n t e r m e d i o s a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a la p r e p a r a c i ó n ^{d e l} intermedio 452 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 15 ) .}

T a b l a 15 :

L o s i n t e r m e d i o s a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a l a p r e p a r a c i ó n ^{d e l} Intermedio 454 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 16 ) .}

T a b l a 16 :

^{P r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 457

^{A u n a m e z c l a d e l} compuesto 123 ^{( 60 m g , 13 7 . 5 g m o l , 1 e q u i v . ) e n p i r i d i n a (3 m l) s e le a ñ a d i ó a n h í d r i d o ¡ s o b u t í r i c o} ( 217.5 m g , 1.37 m m o l , 10 e q u i v . ) e n u n a p o r c i ó n a 25 ° C . L a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 20 h. L a m e z c l a s e ^{c o n c e n t r ó a l v a c í o . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r T L C p r e p a r a t i v a ( D C M : M e O H = 10 : 1 p a r a p r o p o r c i o n a r e l} intermedio 457 ^{( 41 m g , 6 1 . 2 g m o l , r e n d i m i e n t o d e l 44 .5 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .}

L o s s i g u i e n t e s i n t e r m e d i o s s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o a l u t i l i z a d o p a r a l a p r e p a r a c i ó n ^{d e l} intermedio 457 ^{u t i l i z a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 17 ) .}

T a b l a 17 :

^{U n a m e z c l a d e l} intermedio 458 ^{( 250 m g , 34 1 . 1 g m o l , 1 e q u i v . ) e n M e O H ( 500 ul) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 5 h e n u n} t u b o s e l l a d o . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . El p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r T L C ( D C M / a c e t a t o d e e t i l o = 1 / 2 ^{p a r a p r o p o r c i o n a r e l} intermedio 464 ^{( 143 m g , 210 .6 g m o l , r e n d i m i e n t o d e l 6 1 . 7 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r} b l a n c o .

L o s c o m p u e s t o s f i n a l e s a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a la ^{p r e p a r a c i ó n d e l} intermedio 464 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 18 ) .}

T a b l a 18 :

E j e m p l o A 43

^{S í n t e s i s d e l} intermedio 525

U n a s o l u c i ó n d e L i H M D S 1 M e n T H F ( 63 m l, 63 m m o l , 2.0 e q u i v . ) s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a a u n a s o l u c i ó n d e á c i d o 1 -o x o - 8 - A z a s p i r o [ 4.5 ] d e c a n o - 8 - c a r b o x í l i c o , 1 , 1 - d i m e t i l e t i l é s t e r ( 8.0 g , 31.6 m m o l , 1.0 e q u i v . ) e n T H F a n h i d r o ( 200 m l) a - 78 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 2 h a - 78 ° C , d e s p u é s s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e N , N -b i s ( t r i f l u o r o m e t i l s u l f o n i l ) a n i l i n a ( 22.6 g , 63.0 m m o l , 2.0 e q u i v . ) e n T H F a n h i d r o ( 60 m l) . D e s p u é s d e la a d i c i ó n c o m p l e t a , e l b a ñ o d e e n f r i a m i e n t o s e r e e m p l a z ó p o r u n b a ñ o a 0 ° C y l a r e a c c i ó n s e m a n t u v o a 0 ° C d u r a n t e u n a n o c h e . L a r e a c c i ó n s e i n t e r r u m p i ó c o n N a 2 C O 3 s a t . y d e s p u é s s e a ñ a d i ó é t e r d i e t í l i c o , a g u a y s a l m u e r a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó d o s v e c e s c o n N a ² C O ³ s a t . , u n a v e z c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e fi l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o e n b r u t o . El p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a d e f a s e n o r m a l ( 330 g d e S i O ² ) u s a n d o E t O A c q u e c o n t e n í a E t 3 N a l 1 % y h e p t a n o q u e c o n t e n í a E t3N a l 1 % c o m o e l u y e n t e ( g r a d i e n t e : E t O A c d e l 0 % a l 10 % q u e c o n t e n í a E t3N a l 1 % ; i s o c r á t i c o : E t O A c a l 10 % q u e c o n t e n í a E t3N a l 1 % ) , ^{p a r a p r o p o r c i o n a r e l} intermedio 525 ^{e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o ( 9 .4 g , 24 m m o l , r e n d i m i e n t o : 78 % )}

^{S í n t e s i s d e l} intermedio 526

^{U n a s u s p e n s i ó n d e l} intermedio 525 ^{( 9.4 g , 25 .5 m m o l , 1 e q u i v . ) , b i s ( p i n a c o l a t o ) d i b o r o ( 6.8 g , 26 .9 m m o l , 1.1 e q u i v . ) ,} f e n ó x i d o s ó d i c o ( 4.3 g , 36.7 m m o l , 1.5 e q u i v . ) , K B r ( 4.4 g , 36.7 m m o l , 1.5 e q u i v . ) y t r i f e n i l f o s f i n a ( 1.3 g , 4.9 m m o l , 0.2 e q u i v . ) e n t o l u e n o a n h i d r o ( 200 m l) s e a g i t ó y s e l a v ó a b u n d a n t e m e n t e c o n N ² d u r a n t e 20 m i n . A la s o l u c i ó n l a v a d a a b u n d a n t e m e n t e s e le a ñ a d i ó d i c l o r u r o d e b i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) p a l a d i o (II) ( 1.7 g , 2.5 m m o l , 0.1 e q u i v . ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e l a v ó a b u n d a n t e m e n t e d e n u e v o d u r a n t e 5 m in c o n N ² y d e s p u é s s e c a l e n t ó a 50 ° C . D e s p u é s d e la a g i t a c i ó n d u r a n t e 20 h o r a s , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e fi l tró s o b r e c e l i t e y e l fi l tro s e l a v ó c o n E t O A c . El f i l t r a d o s e l a v ó p o s t e r i o r m e n t e c o n a g u a ( 3 x ) , u n a s o l u c i ó n 1 M d e N a O H ( 2 x ) , y s a l m u e r a ( 1 x ) , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e fi ltró y s e ^{c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l} intermedio 526 ^{e n b r u t o e n f o r m a d e u n a c e i t e d e c o l o r o s c u r o . El p r o d u c t o} e n b r u t o s e a g i t ó e n é s t e r d i i s o p r o p í l i c o , e l p r e c i p i t a d o ( p r i n c i p a l m e n t e ó x i d o d e t r i f e n i l f o s f i n a y p r o d u c t o d e s c o n o c i d o ) s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n . El f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y e l r e s i d u o o b t e n i d o s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a d e f a s e n o r m a l ( S i O ² ) u s a n d o E t O A c y h e p t a n o c o m o e l u y e n t e ( i s o c r á t i c o : E t O A c a l 0 % , g r a d i e n t e : 0 % a l 12 % , p a r a ^{p r o p o r c i o n a r e l} intermedio 526 ^{e n f o r m a d e u n p r o d u c t o s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o ( 5 .6 g , 15 . 3 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l} 6 2 % ) .

^{S í n t e s i s d e l} intermedio 527a

-Boc

^{S e d i s o l v i ó é s t e r d e b o r o n a t o} intermedio 526 ^{( 5 .7 g , 15 . 3 m m o l , 1 e q u i v . ) e n u n a m e z c l a d e a c e t o n a ( 200 m l) y a g u a} ( 50 m l) . D e s p u é s , a e s t a m e z c l a s e le a ñ a d i ó N H 4 O A c ( 7.1 g , 91.8 m m o l , 6.0 e q u i v . ) y p e r y o d a t o s ó d i c o ( 19.6 g , 91.8 m m o l , 6.0 e q u i v . ) , la s u s p e n s i ó n o b t e n i d a s e a g i t ó d u r a n t e u n a s e m a n a a t . a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c , e l p r e c i p i t a d o r e s t a n t e s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n . L a f a s e o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó t r e s v e c e s c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e M g S O 4 , s e fi l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o e n b r u t o . El p r o d u c t o e n b r u t o s e ^{r e c r i s t a l i z ó e n E t O A c p a r a p r o p o r c i o n a r u n p r i m e r l o t e d e l} intermedio 527a ^{e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o} ( 1.36 g , 4.8 m m o l ) . El f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó , y e l p r o d u c t o i m p u r o o b t e n i d o s e r e c r i s t a l i z ó e n é t e r d i i s o p r o p í l i c o c o n la ^{a d i c i ó n d e E t O A c p a r a p r o p o r c i o n a r u n s e g u n d o l o t e d e l} intermedio 527a ^{e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o ( 0.8} g , 2.8 m m o l ) . El p r o d u c t o i m p u r o s e p u r i f i c ó a d i c i o n a l m e n t e p o r t r i t u r a c i ó n e n é t e r d i i s o p r o p í l i c o , e s t o s e r e a l i z ó d o s ^{v e c e s p a r a p r o p o r c i o n a r e l} intermedio 527a ^{e n f o r m a d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o ( 0.6 g , 2 .1 m m o l ) . L o s f i l t r a d o s s e} c o n c e n t r a r o n y e l p r o d u c t o i m p u r o r e s t a n t e s e p u r i f i c ó p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a d e f a s e n o r m a l ( S i O ² ) u s a n d o D C M , E t O A c y h e p t a n o c o m o e l u y e n t e ( i s o c r á t i c o : D C M a l 100 % ) , s e g u i d o d e g r a d i e n t e d e e l u c i ó n : in ic io 70 : 30 d e ^{E t O A c : H e p t a n o a E t O A c a l 100 % p a r a p r o p o r c i o n a r} intermedio 527a ^{e n f o r m a d e u n p r o d u c t o s ó l i d o ( 0 .7 g , 2 .4 m m o l ) . E n t o t a l s e o b t u v i e r o n 3 .4 g d e á c i d o b o r ó n i c o} intermedio 527a ^{( 12 .2 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 79 % ) .}

^{S í n t e s i s d e l} intermedio 527b

Una solución del intermedio 14 (3.07 g, 9.5 mmol, 1.0 equiv.) en DCM anhidro (45 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de peryodinano de Dess-Martin (4.80 g, 11.40 mmol, 1.2 equiv.) en DCM anhidro (45 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante dos horas, y después se añadió más cantidad de peryodinano de Dess-Martin (0.20 g, 0.48 mmol, 0.05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante media hora más, después se añadieron MeOH (aproximadamente 50 ml) y p-toluenosulfon hidrazida (2.30 g, 12.34 mmol, 1.3 equiv.). Después de 2.5 horas de agitación, se añadió Na2CO3saturado diluido/agua (50/50), la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con Na2CO3 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase normal usando DCM y MeOH como eluyente (columna de SiO2, gradiente: MeOH al 0 % MeOH al 1.5 %, isocrática: MeOH al 1.5 %) para proporcionar el intermedio 527b en forma de un cristal de color amarillo/blanco (4.16 g, 8.49 mmol, rendimiento: 89 %).

Síntesis del intermedio 528 y e l intermedio 529

Una mezcla de reacción del intermedio 527b (5.6 g, 11.4 mmol, 1.0 equiv.), intermedio 527a (3.2 g, 11.4 mmol, 1.0 equiv.), K² CO³ (4.7 g, 34.1 mmol, 3.0 equiv.) y 1,4-dioxano (60 ml) se calentó a 110 °C y se agitó durante seis horas. A la mezcla de reacción se le añadió EtOAc, después se lavó tres veces con Na²CO³ sat. diluido/agua (50:50), una vez con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida de fase normal usando heptano y EtOAc como eluyente (columna de SiO² , gradiente: EtOAc del 20 % al 30 % para proporcionar una fracción principal de una mezcla del 87 % del intermedio 528 y el 13 % del intermedio 529 (2.3 g, rendimiento: 36 %) y se obtuvo una fracción secundaria del intermedio 529 puro (246 mg, rendimiento: 4 %).

Síntesis del intermedio 530 y e l intermedio 531

Intermedio 530

Intermedio 531

^{U n a s o l u c i ó n d e m e z c l a d e l} intermedio 528 y e l intermedio 529 ^{( r e l a c i ó n : 87 : 13 , 2 .3 g , 4 .3 m m o l ) e n T H F ( 20 m l) y} a m o n i a c o e n a g u a ( 25 % p/t, 20 m l) s e a g i t ó e n u n a u t o c l a v e a 100 ° C h a s t a la c o n v e r s i ó n c o m p l e t a ( c u a t r o d í a s ) . D e s p u é s d e la c o n v e r s i ó n c o m p l e t a , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n M e O H y la ^{s o l u c i ó n o b t e n i d a s e c o n c e n t r ó d e n u e v o p a r a p r o p o r c i o n a r la m e z c l a e n b r u t o d e l} intermedio 530 y e l intermedio 531 ^{q u e s e u s ó e n la s i g u i e n t e e t a p a s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .}

B. Preparación de compuestos finales

E j e m p l o B 1

^{S í n t e s i s d e l} compuesto fina l 1

^El Intermedio 159 ^{( 0 .18 g , 0 .278 m m o l ) , u n a s o l u c i ó n d e f o r m a l d e h í d o a l 37 % e n p e s o e n H 2 O ( 0 .023 m l, 0 .30 5 m m o l )} y a c e t a t o s ó d i c o s e d i s o l v i e r o n e n T H F ( 5 m l) y la m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 0.088 g , 0.42 m m o l ) y la s o l u c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y a l r e s i d u o e n M e O H ( 3.4 m l) s e l e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e a m o n i a c o 7 N e n M e O H ( 17 m l) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 4 d í a s . El d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a s e q u e d a d y d e s p u é s e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o ( 16 m l) y a g u a ( 0.9 m l) y s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y e l p r o d u c t o s e p u r i f i c ó p o r f a s e i n v e r s a ( f a s e a c u o s a : N H ⁴ H C O ³ 25 m M f a s e o r g á n i c a : M e C N : 1 :1 g r a d i e n t e [ f a s e a c u o s a ] a l 95 % - [ f a s e o r g á n i c a ] a l 5 % a [ f a s e a c u o s a ] ^{a l 63 % - [ f a s e o r g á n i c a ] a l 37 % p a r a d a r e l} compuesto fina l 1 ^{( 0 .037 g , r e n d i m i e n t o : 31 % ) .}

^{L o s} compuestos finales ^{a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 1 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 19 ) .}

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 19 y e l intermedio 210

^{S e a ñ a d i ó H C l ( 104 m l, 4 16 m m o l , 4 M e n d i o x a n o ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} intermedio 114 ^{( 22 .7 g , 4 1 . 6 m m o l ) e n} M e O H ( 1800 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n 4 l d e D I P E . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 10 m i n u t o s a t e m p e r a t u r a ^{a m b i e n t e . El p r e c i p i t a d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n D I P E p a r a d a r e l} precipitado 1 ^{y e l} filtrado 1. ^El precipitado 1 ^{s e d i s o l v i ó e n M e O H y s e h i z o l i g e r a m e n t e a l c a l i n o c o n u n a s o l u c i ó n 7 N d e N H 3 e n M e O H . D e s p u é s , l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 16 . 51 g d e l} compuesto fina l 19 en bruto. ^{S e l l e v ó a c a b o u n a p u r i f i c a c i ó n} m e d i a n t e H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : U p t i s p h e r e C 18 O D B - 10 g m , 200 g , 5 c m , f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % ^{d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , C H 3 C N ) p a r a d a r e l} compuesto fina l 19 ^{( 9 .18 g , 23 .631 m m o l , r e n d i m i e n t o d e l 56 .8 % ) . El} filtrado 1 ^{s e h i z o l i g e r a m e n t e a l c a l i n o c o n u n a s o l u c i ó n 7 N d e N H 3 e n M e O H d e s p u é s d e q u e o c u r r i e r a p r e c i p i t a c i ó n . El p r e c i p i t a d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 10 .7 g d e l} intermedio 210 en bruto. ^{S e l l e v ó a c a b o u n a p u r i f i c a c i ó n m e d i a n t e H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : U p t i s p h e r e C 1 8 O D B - 10 g m , 200 g , 5 c m , f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0 .25 % d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , C H 3 C N ) p a r a d a r e l} intermedio 210 ^{( 2 .11 g ,} r e n d i m i e n t o d e l 10.4 % ) .

E j e m p l o B 3

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 20

Se añadió HCl (86.5 ml, 345.8 mmol, 4 M en dioxano) a una solución agitada del intermedio 114 (18.28 g, 34.6 mmol) en MeOH (1500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se vertió en 2 l de DIPE. La suspensión resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron por decantación, de manera que quedó el precipitado pegajoso. Este residuo se disolvió en MeOH y se hizo ligeramente alcalino con una solución 7 N de NH3 en MeOH. Después, los disolventes se evaporaron produciendo el compuesto fin a l20 en forma de sal HCl. (17,40 g).

Los compuestos finales a continuación se prepararon por un protocolo de reacción análogo como se usó para la preparación del compuesto f in a l20 usando los materiales de partida apropiados (Tabla 20).

E j e m p l o B 4

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 71a y 71b ^{S e a ñ a d i ó H C l ( 5 .37 m l, 2 1 . 5 m m o l , 4 M e n d i o x a n o ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} intermedio 147 ^{( 1 . 15 g , 2 . 15 m m o l )} e n M e O H ( 90 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e .. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 3 d í a s , d e s p u é s d e lo c u a l la m e z c l a s e v e r t i ó e n u n v a s o d e p r e c i p i t a d o s c o n 200 m l d e D I P E . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 10 m i n u t o s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L o s d i s o l v e n t e s s e e l i m i n a r o n p o r d e c a n t a c i ó n , d e m a n e r a q u e q u e d ó e l p r e c i p i t a d o p e g a j o s o . E s t e r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n M e O H y s e h i z o l i g e r a m e n t e a l c a l i n o c o n u n a s o l u c i ó n 7 N ^{d e N H 3 e n M e O H . D e s p u é s , l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} compuesto fina l 71a ^{( s a l m o n o H C l ) ( 1 .0 37 g ) .}

S e p u r i f i c a r o n 50 m g c o n H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 g m , 30 x 150 m m ; f a s e m ó v i l : ^{S o l u c i ó n a l 0 .25 % d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , M e O H p r o d u c i e n d o 25 .0 m g d e l} compuesto fina l 71b ^{e n f o r m a d e l a b a s e} l ib re .

E j e m p l o B 5

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 72

E j e m p l o B 6

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 73a y 73b

^{S e a ñ a d i ó H C l ( 5.1 m l, 4 M , 20 .4 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} intermedio 150 ^{( 1 .0 9 g , 2 .04 m m o l ) e n M e O H ( 85} m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s , d e s p u é s d e lo c u a l la m e z c l a s e v e r t i ó e n 200 m l d e D I P E . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 10 m i n u t o s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L o s d i s o l v e n t e s s e e l i m i n a r o n p o r d e c a n t a c i ó n , d e m a n e r a q u e q u e d ó e l p r e c i p i t a d o p e g a j o s o . E s t e r e s i d u o ^{s e d i s o l v i ó e n M e O H y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l} compuesto fina l 73a ^{( 0 .93 g , r e n d i m i e n t o d e l} 10 3.9 % , ) e n f o r m a d e s a l m o n o H C l . S e p u r i f i c a r o n 50 m g c o n H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 g m , 30 x 150 m m , f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % d e N H ⁴ H C O ³ e n a g u a y M E O H p r o d u c i e n d o 29.9 m g d e l compuesto fina l 73b ^{e n f o r m a d e la b a s e l ib re .}

E j e m p l o B 7

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 74

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 177 ^{( 120 .6 m g ) e n M e O H ( 7 .8 m l) s e le a ñ a d i ó f o r m a l d e h í d o ( 0 .066 m l) a t . a . L a m e z c l a} d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 15 m i n u t o s . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó N a B H 3 C N ( 73.15 m g ) e n la m e z c l a d e r e a c c i ó n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h o r a s . D e s p u é s , la m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a h a s t a 20 m l d e l a m e z c l a d e a g u a y M e O H . D e s p u é s , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e .

S e l l e v ó a c a b o u n a p u r i f i c a c i ó n m e d i a n t e H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P S u n F i r e P r e p C 18 O B D - 10 |um, 30 x 150 m m ; f a s e m ó v i l : s o l u c i ó n d e N H ⁴ H C O ³ a l 0.25 % e n a g u a , M e O H ) .

S e r e a l i z ó u n a s e g u n d a p u r i f i c a c i ó n a t r a v é s d e S F C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : C h i r a l p a k D i a c e l A D 20 x 250 m m ; f a s e ^{m ó v i l : C O 2 , M e O H c o n e l 0 .4 % d e i P r N H 2 ) p r o d u c i e n d o 49 m g d e l} compuesto fina l 74

E j e m p l o B 8

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 75

^El Intermedio 160 ^{( 100 m g , 0 . 154 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n M e O H ( 1 .5 m l) y s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n 7 N d e a m o n i a c o e n} M e O H (6 m l) . L a d i s o l u c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e la n o c h e . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y d e s p u é s e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n u n a m e z c l a d e T F A ( 5 m l) y a g u a ( 0.3 m l) y s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y e l p r o d u c t o s e p u r i f i c ó p o r f a s e i n v e r s a e n g r a d i e n t e d e [ N H ⁴ O H al 0.4 % e n a g u a ] a l 90 % - [ M e O H ] a l 10 % [ N H ⁴ O H a l 0.4 % e n a g u a ] a l 54 % - [ M e O H ] a l 46 % ^{p a r a d a r e l} compuesto fina l 75 ^{( 16 m g , r e n d i m i e n t o : 26 % ) .}

L o s i n t e r m e d i o s a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a l a p r e p a r a c i ó n ^{d e l} compuesto fina l 75 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 21 ) .}

Ċ

T a b l a 21

Ċ

Preparación del com puesto fina l 90

^El Intermedio 45 ^{( 396 m g , 0 .93 m m o l ) , e l} intermedio 190 ^{( 273 m g , 1 .02 m m o l ) y a c e t a t o s ó d i c o ( 79 .2 m g , 0 .97 m m o l )} s e d i s o l v i e r o n e n d i c l o r o e t a n o (9 m l) y la m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m in . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó t r i a c e t o x i b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 295 m g , 1.39 m m o l ) y la s o l u c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n D C M ( 20 m l) y s e l a v ó c o n N a 2 C O 3 1 M ( 20 m l) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e M g S O 4 y s e fi l tró . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y a l r e s i d u o s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e a m o n i a c o 7 N e n M e O H ( 50 m l) . L a m e z c l a s e a g i t ó a la t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e t o d a la n o c h e . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y d e s p u é s e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n a g u a ( 2.5 m l) y á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o ( 47 m l) y s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 5 h. L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y e l p r o d u c t o s e p u r i f i c ó p o r f a s e i n v e r s a t r e s v e c e s e n [ N H ⁴ O H a l 0.4 % e n a g u a ] a l 90 % - [ M e O H ] a l ^{10 % [ N H 4 O H al 0 .4 % e n a g u a ] a l 54 % - [ M e O H ] a l 46 % . El p r o d u c t o s e t r i tu r ó e n A C N p a r a d a r e l} compuesto fina l 90 ^{(4 m g , r e n d i m i e n t o d e l 1 % ) .}

E j e m p l o B 10

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 91

^{A l} Intermedio 174 ^{( 45 m g , 0 .097 m m o l ) e n M e O H (1 m l) s e le a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n 7 N d e a m o n i a c o e n M e O H ( 6 m l) .} L a m e z c l a s e a g i t ó a l a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e t o d a la n o c h e . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d y e l p r o d u c t o s e p u r i f i c ó p o r f a s e i n v e r s a d e [ N H ⁴ O H a l 0.4 % e n a g u a ] a l 90 % - [ M e O H ] a l 10 % [ N H ⁴ O H a l 0.4 % e n a g u a ] ^{a l 54 % - [ M e O H ] a l 46 % p a r a d a r e l} compuesto fina l 91 ^{(6 m g , r e n d i m i e n t o : 16 % ) .}

E j e m p l o B 11

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 92

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 178 ^{( 120 .6 m g , 0 .29 m m o l ) e n M e O H ( 5 m l) s e le a ñ a d i ó f o r m a l d e h í d o ( 0 .0435 m l,} 0 .579 m m o l 37 % ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 15 m i n u t o s . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó N a B h t a C N ( 36.4 m g , 0.58 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h o r a s . D e s p u é s , s e a ñ a d i e r o n t a m i c e s m o l e c u l a r e s y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e u n a n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e El s ó l i d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n , d e s p u é s d e lo c u a l s e a ñ a d i ó H C l e n d i o x a n o ( 0.0724 m l, 0.29 m m o l , 4 M) y l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 2 h o r a s m á s . S e u s ó D I P E p a r a p r e c i p i t a r la s a l d e l p r o d u c t o . El s ó l i d o s e s e c ó y s e p u r i f i c ó p o r R P -^{H P L C p a r a d a r e l} compuesto fina l 92 ^{( 52 m g , r e n d i m i e n t o : 46 % ) .}

E j e m p l o B 12

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 93

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 178 ^{( 120 .6 m g , 0 .29 m m o l ) e n M e O H ( 5 m l ) s e le a ñ a d i ó 4 - c l o r o b e n z a l d e h í d o ( 0 .041 g ,} 0 .29 m m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 15 m i n u t o s . D e s p u é s , s e a ñ a d i ó N a B H 3 C N ( 36.4 m g , 0.58 m m o l ) a la m e z c l a d e r e a c c i ó n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h o r a s . S e a ñ a d i e r o n t a m i c e s m o l e c u l a r e s y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e u n a n o c h e . El s ó l i d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n . S e a ñ a d i ó H C l 4 N e n d i o x a n o a la m e z c l a d e r e a c c i ó n , d e s p u é s d e lo c u a l la m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h o r a s . S e u s ó D I P E p a r a p r e c i p i t a r la s a l d e l p r o d u c t o . El s ó l i d o s e s e c ó y s e r e a l i z ó u n a p u r i f i c a c i ó n a t r a v é s d e H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O D B - 5 p m , 30 x 250 m m ; f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % d e N H ⁴ H C O ³ e n a g u a , C H ³ C N ) p a r a ^{d a r e l} compuesto fina l 93 ^{( 73 m g , r e n d i m i e n t o : 50 .3 % ) .}

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 94

^{S e a ñ a d i ó H C l (4 M e n d i o x a n o ) ( 2 .31 m l, 4 M , 9 .2 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} intermedio 325 ^{( 0 .58 g , 0 .92} m m o l ) e n M e O H ( 50 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 4 d í a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó e n 60 ml d e D I P E . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 10 m i n u t o s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L o s d i s o l v e n t e s s e e l i m i n a r o n p o r d e c a n t a c i ó n , d e m a n e r a q u e q u e d ó e l p r e c i p i t a d o p e g a j o s o . E s t e r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n M e O H y d e s p u é s l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n M e O H y s e a ñ a d i ó g e l d e S i O ². L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n y e l r e s i d u o s e u s ó e n u n é m b o l o d e c a r g a s ó l i d o h a s t a p u r i f i c a r s e s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 12 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n A r m e n S p o t II U l t i m a t e u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e p a r t i e n d o d e D C M a l 100 % y f i n a l i z a n d o c o n M e O H a l 60 % y D C M a l 40 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n ^{p r o d u c i e n d o e l} compuesto fina l 94 ^{( 15 4 m g , r e n d i m i e n t o : 29 .5 % ) e n f o r m a d e la s a l m o n o H C l .}

Preparación del com puesto fina l 95a, 95b, 96 y 97

^{U n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 327 ^{( 16 . 5 g , 26 .4 m m o l ) y á c i d o i s o b u t í r i c o ( 24 .5 m l, 263 .9 m m o l ) e n M e O H ( 250 m l) s e} a g i t ó y s e c a l e n t ó a 110 ° C e n u n a u t o c l a v e d e a c e r o i n o x i d a b l e d u r a n t e 4 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 120 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 40 % y D C M a l 60 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e ^{e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 12 . 18 g d e la} fracción 1 del compuesto fina l 95a en bruto ^{y 1 .9 g d e l a} fracción 1 del compuesto fina l 96 en bruto.

^{L a} fracción 1 compuesto fina l 95a en bruto ^{s e d i s o l v i ó e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O 2 , t i p o G r a c e} R e v e l e r i s S R C , 120 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 40 % y D C M a l 60 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o ^{s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 4 .5 5 g d e la} fracción 2 del compuesto fina l 95a en bruto ^{y 5 .4 3 g d e l a} fracción 3 del compuesto fina l 95a en bruto.

^{S e a ñ a d i e r o n 400 m l d e DI P E a la} fracción 2 del compuesto fina l 95a en bruto ^{q u e c a u s ó u n a s u s p e n s i ó n p e g a j o s a .} L a m e z c l a s e a g i t ó y s e a ñ a d i ó H C l ( 6 M e n i P r O H ) ( 1.4 m l, 6 M, 8.4 m m o l ) . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s d a n d o c o m o r e s u l t a d o u n a s u s p e n s i ó n s ó l i d a f i n a . L a s u s p e n s i ó n s e fi l tró y e l r e s i d u o s e l a v ó c o n D I P E . El m a t e r i a l s ó l i d o s e s e c ó a l v a c í o a 30 ° C . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 40 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 40 % y D C M a l 60 % . L a s f r a c c i o n e s q u e ^{c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 2 .24 g d e l a} fracción 1 del compuesto fina l 95a pura en forma de sa l mono HCl.

^{S e a ñ a d i e r o n 400 m l d e D I P E a l a} fracción 3 del compuesto fina l 95a en bruto ^{d a n d o c o m o r e s u l t a d o u n a} s u s p e n s i ó n s ó l i d a f i n a . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s . L a s u s p e n s i ó n s e fi l tró y e l ^{r e s i d u o s e l a v ó c o n D I P E . El m a t e r i a l s ó l i d o s e s e c ó a l v a c í o a 30 ° C p r o d u c i e n d o 2 .85 g d e la} fracción 2 del compuesto fina l 95a en forma de la sa l mono HCl.

^{L o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o d e k a} fracción 2 del compuesto fina l 95a ^{s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e c o e v a p o r ó c o n D I P E . El m a t e r i a l s ó l i d o s e s e c ó a l v a c í o a 30 ° C p r o d u c i e n d o 2 .22 g d e la} fracción 3 del compuesto fina l 95b en forma de la base libre.

^{L a} fracción 1 del compuesto fina l 96 ^{e n b r u t o s e d i s o l v i ó e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O 2 , t i p o} G r a c e R e v e l e r i s S R C , 80 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 40 % y D C M a l 60 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n ^{p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 0 .46 g d e} una mezcla del 70 % del compuesto fina l 96 en forma de una base libre y e l 30 % del compuesto fina l 97 en forma de una base libre.

E j e m p l o B 13

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 98, 99 y 100

^{U n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 329 ^{( 27 g , 49 .5 m m o l ) y á c i d o i s o b u t í r i c o ( 45 .9 m l, 4 9 5 m m o l ) e n M e O H ( 450 m l) s e a g i t ó} y s e c a l e n t ó e n u n a u t o c l a v e d e a c e r o i n o x i d a b l e a 90 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e t r i tu r ó e n 400 m l d e D I P E . S e a ñ a d i ó H C l ( 6 M e n i P r O H ) ( 19.8 m l, 6 M, 119 m m o l ) y la m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h o r a s , lo q u e d i o c o m o r e s u l t a d o u n a s u s p e n s i ó n j u n t o c o n p a r t e d e m a t e r i a l p e g a j o s o . E s t a m e z c l a s e fi l tró y s e l a v ó c o n D I P E . El r e s i d u o s e c o m b i n ó c o n e l m a t e r i a l p e g a j o s o r e s t a n t e e n e l m a t r a z , s e d i s o l v i ó e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 330 g , S i 40 , c o n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n A r m e n S p o t II U l t i m a t e u t i l i z a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e p a r t i e n d o d e l 100 % d e D C M y t e r m i n a n d o c o n e l 20 % d e M e O H y e l 80 % d e D C M . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y ^{l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 0 .936 g d e} compuestos finales 98 ^{e n f o r m a d e s a l m o n o H C l y 1 .9 7 g} d e l a m e z c l a e n b r u t o d e c o m p u e s t o s f i n a l e s 99 y 100. L a m e z c l a e n b r u t o d e l o s c o m p u e s t o s f i n a l e s 99 y 100 s e d i s o l v i ó e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 80 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n A r m e n S p o t II U l t i m a t e u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % d u r a n t e 5 V C y q u e f i n a l i z a c o n M e O H a l 20 % y D C M a l 80 % d u r a n t e 15 V C . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o ^{s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 1 .41 g d e u n a m e z c l a d e l} 65 % del compuesto fina l 99 y e l 35 % del compuesto fina l 100 en forma de sa l mono HCl.

E j e m p l o B 14

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 101

^{S e a ñ a d i ó f l u o r u r o d e a m o n i o ( 0 .64 g , 17 .4 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} intermedio 333 ^{( 1.1 g , 1 .74 m m o l ) e n} M e O H , a n h i d r o ( 50 m l) y t a m i z m o l e c u l a r ( 2.5 g ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó y s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e 5 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e j ó e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y d e s p u é s s e d i l u y ó c o n 50 m l d e M e O H y 25 m l d e D C M . L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e fi l tró s o b r e u n l e c h o d e C e l i t e . El l e c h o s e l a v ó d o s v e c e s c o n D C M . L o s d i s o l v e n t e s c o m b i n a d o s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó c o n H P L C p r e p . ( f a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 g m , 30 x 150 m m , f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % d e N H ⁴ H C O ³ e n a g u a , C H ³ C N ) d e s p u é s d e lo c u a l s e p u r i f i c ó d e n u e v o c o n H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 g m , 30 x 150 m m ; f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0 .25 % d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , C H ³ C N ) . El r e s i d u o n o e r a p u r o d e n u e v o y s e p u r i f i c ó u n a t e r c e r a v e z c o n H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 g m , 30 x 150 m m ; f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.5 % d e N H 4 O A c e n a g u a ^{+ C H 3 C N a l 10 % , C H 3 C N ) p a r a d a r e l} compuesto fina l 101 ^{( 1.8 m g , 0 .00308 m m o l , r e n d i m i e n t o : 0 .18 % )}

E j e m p l o B 15

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 101

^{U n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 335 ^{( 0 .71 g , 1 .0 m m o l ) e n M e O H ( 10 m l) s e a g i t ó y s e c a l e n t ó a 1 1 0 ° C u s a n d o i r r a d i a c i ó n} p o r m i c r o o n d a s d u r a n t e 19 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n , d e s p u é s d e lo c u a l e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n D C M y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 12 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n G r a c e R e v e l e r i s X 2 u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e d e D C M a l 100 % a M e O H a l 15 % y D C M a l 85 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p a r a d a r e l compuesto fina l 101 ^{( 0 .34 g ) .}

E j e m p l o B 16

Preparación del com puesto fina l 103

2 H C l

^{U n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 335 ^{( 17 .9 g , 20 .6 m m o l ) y S O C I 2 ( 1 .5 m l, 20 .6 m m o l ) e n M e O H ( 260 m l) s e a g i t ó y s e} c a l e n t ó a 110 ° C e n u n a u t o c l a v e d e a c e r o i n o x i d a b l e s e l l a d o d u r a n t e 5 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n y e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n D C M c o n p a r t e d e M e O H y s e p u r i f i c ó s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 330 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n A r m e n S p o t II U l t i m a t e u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e c o n D C M a l 100 % y q u e v a h a s t a M e O H a l 40 % y D C M a l 60 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n ^{p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 9 .77 g} de la fracción 1 del compuesto final 103 en bru to . ^{L a} fracción 1 del compuesto fina l 103 en bruto ^{s e d i s o l v i ó e n D C M c o n p a r t e d e M e O H y s e p u r i f i c ó} s o b r e u n a c o l u m n a d e S i O ² , t i p o G r a c e R e v e l e r i s S R C , 120 g , S i 40 , e n u n s i s t e m a d e p u r i f i c a c i ó n A r m e n S p o t II U l t i m a t e u s a n d o D C M y M e O H c o m o e l u y e n t e s e n u n g r a d i e n t e q u e p a r t e c o n D C M a l 100 % y q u e v a h a s t a M e O H a l 40 % y D C M a l 60 % . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t i e n e n p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y l o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 7.22 g d e u n s ó l i d o d e c o l o r p a r d o c l a r o . E s t e r e s i d u o s e r e c r i s t a l i z ó e n A C N p r o d u c i e n d o u n p r e c i p i t a d o d e c o l o r b l a n c o q u e s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n A C N y d e s p u é s s e s e c ó a l v a c í o a 40 ° C p r o d u c i e n d o 3.57 g ^{d e la} fracción 1 del compuesto fina l 103 pura en forma de la sa l b is HCl.

^{L o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o d e l a} fracción 1 del compuesto fina l 103 pura ^{s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e t r i tu r ó e n D I P E . El p r e c i p i t a d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y s e s e c ó a l a i r e p r o d u c i e n d o 2 .75 g d e la} fracción 2 del compuesto fina l 103 en bru to . ^{L a} fracción 2 del compuesto fina l 103 en bruto ^{s e d i s o l v i ó e n A C N . S e a ñ a d i ó a g u a y 1} e q u i v a l e n t e d e N a H C O 3 ( 0.35 g , 4.2 m m o l ) . El r e s i d u o s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 25 m i n u t o s . S e a ñ a d i ó D C M y e l p r o d u c t o s e e x t r a j o d e la m e z c l a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e fi l tró y l o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e t r i tu r ó e n D I P E . El p r e c i p i t a d o s e s e p a r ó p o r f i l t r a c i ó n . L o s d i s o l v e n t e s d e l ^{f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n p r o d u c i e n d o 1 .90 g} de la fracción 3 del compuesto fina l 103 en bru to . ^{L a} fracción 3 del compuesto fina l 103 en bruto ^{s e d i s o l v i ó e n u n a m e z c l a d e 200 m l d e D I P E y 5 m l d e A C N . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n} d e 1.64 m l d e H C l 2 M ( 3.28 m m o l ) e n é t e r d i e t í l i c o . I n m e d i a t a m e n t e s e f o r m ó u n p r e c i p i t a d o d e c o l o r b l a n c o . L a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 30 m i n u t o s . El p r e c i p i t a d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y s e l a v ó c o n D I P E . El r e s i d u o s e r e c r i s t a l i z ó e n A C N p r o d u c i e n d o u n p r e c i p i t a d o d e c o l o r b l a n c o q u e s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n ^{A C N f r í o y d e s p u é s s e s e c ó a l v a c í o a 40 ° C p r o d u c i e n d o 1 .2 4 g d e l a} fracción 2 del compuesto fina l 103 pura en forma de la sa l b is HCl. ^{El f i l t r a d o d e la} fracción 2 del compuesto fina l 103 ^{p u r a s e e v a p o r ó , s e d i s o l v i ó e n D C M y} s e l a v ó t r e s v e c e s c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O ³ p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n f o r m a d e l a b a s e li b re d e s p u é s d e la s e p a r a c i ó n d e l a c a p a o r g á n i c a , e l s e c a d o c o n M g S O 4 y la e l i m i n a c i ó n p o r e v a p o r a c i ó n d e l o s d i s o l v e n t e s . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n u n a m e z c l a d e 200 m l d e D I P E y 25 m l d e A C N y d e s p u é s s e a c i d i f i c ó c o n 1 e q u i v a l e n t e d e H C l u s a n d o u n a s o l u c i ó n 2 M d e H C l e n E t ² O . El p r e c i p i t a d o d e c o l o r b l a n c o f o r m a d o s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n D I P E y s e s e c ó . El m a t e r i a l s ó l i d o r e s u l t a n t e s e r e c r i s t a l i z ó e n 40 m l d e A C N . El p r e c i p i t a d o s e ^{e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n y s e s e c ó a l v a c í o a 4 5 ° C p r o d u c i e n d o 19 6 . 2 m g d e la} fracción 3 del compuesto fina l 103 en bruto en forma de la sal b is HCl.

E j e m p l o B 17

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 104

^{U n a m e z c l a d e l} intermedio 459 ^{( 177 m g , 289 g m o l , 1 e q u i v . ) e n M e O H ( 5 m l) s e c a l e n t ó a 110 ° C d u r a n t e 3 h o r a s .} L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó p o r H P L C p r e p a r a t i v a ( c o l u m n a : G e m i n i 150 * 25 m m , 5 u m ; f a s e m ó v i l : d e M e C N a l 45 % e n a g u a a M e C N a l 65 % e n a g u a , N H ³ a l 0.5 % ; t i e m p o d e g r a d i e n t e : 12 m in ; C a u d a l : 25 m l/ m in ; L o n g i t u d d e o n d a : 220 n m ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o d e s e a d o s e c o m b i n a r o n y ^{s e l i o f i l i z a r o n p a r a p r o p o r c i o n a r e l} compuesto fina l 104 ^{( 78 m g , 140 .9 g m o l , r e n d i m i e n t o d e l 48 .8 % ) e n f o r m a d e u n} s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .

^{L o s} compuestos finales ^{a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 104 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 22 ) .}

T a b l a 22

E j e m p l o B 18

M é t o d o A

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 108

^{A u n a s o l u c i ó n d e l} intermedio 401 ^{( 100 m g , 183 . 6 g m o l , 1 e q u i v . ) e n M e O H (2 m l) s e le a ñ a d i ó H C I / d i o x a n o (2 m l) y} l a m e z c l a s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h. El d i s o l v e n t e s e e l i m i n ó y e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n M e O H ( 5 m l) y s e b a s i f i c ó a p H = 8 p o r a m o n i a c o a c u o s o a l 25 % . El p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f i c ó p o r H P L C p r e p a r a t i v a ( C o l u m n a : G e m i n i 150 * 25 m m , 5 u m ; f a s e m ó v i l : d e M e C N a l 5 % e n a g u a a M e C N a l 30 % e n a g u a , N H ³ a l 0.5 % ; t i e m p o d e g r a d i e n t e : 12 m i n ; C a u d a l : 25 m l/ m in ; L o n g i t u d d e o n d a : 220 n m ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o d e s e a d o s e ^{c o m b i n a r o n y s e l i o f i l i z a r o n p a r a d a r e l} compuesto final 108 ^{( 4 1 . 14 m g , 100 .9 p m o l , r e n d i m i e n t o d e l 54 .9 % ) e n f o r m a} d e u n s ó l i d o d e c o l o r b l a n c o .

M é t o d o B

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto final 109

^{L o s} compuestos finales ^{a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l} compuesto final 108 ^{o e l} compuesto final 109 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a} 23 ) .

T a b l a 23 :

E j e m p l o B 19

^{S í n t e s i s d e l} compuesto fina l 166 ^{y e l} compuesto fina l 167

compuesto fina l 166

^{A u n a s o l u c i ó n d e u n a m e z c l a e n b r u t o d e l} intermedio 530 ^{y e l} intermedio 531 ^{in E t O H ( 50 m l) s e le a ñ a d i ó H C l 1 M} e n a g u a ( 54 m l, 54 m m o l , 12 e q u i v . ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e u n a n o c h e , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 40 ° C y s e a ñ a d i ó m á s H C l 1 M e n a g u a ( 23 m l, 23 m m o l , 5 e q u i v . ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 12 h o r a s a 40 ° C p a r a p r o p o r c i o n a r la c o n v e r s i ó n c o m p l e t a , d e s p u é s s e n e u t r a l i z ó c o n a m o n i a c o e n a g u a ( 25 % p/t) y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . El p r o d u c t o e n b r u t o s e t r i tu r ó e n a g u a c o n a l g u n a s g o t a s d e E t O H y la s u s p e n s i ó n o b t e n i d a s e fi l tró d e j a n d o e l p r o d u c t o c o m o r e s i d u o . El f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e t r i tu r ó c o n a g u a y la s u s p e n s i ó n s e e l i m i n ó p o r f i l t r a c i ó n . L o s r e s i d u o s s e c o m b i n a r o n y s e p u r i f i c a r o n p o r c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a d e f a s e i n v e r s a p r e p a r a t i v a ( F a s e e s t a c i o n a r i a : U p t i s p h e r e C 18 O D B - 10 |um, 200 g , 5 c m , f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % ^{d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , C H 3C N ) p a r a p r o p o r c i o n a r u n a f r a c c i ó n p u r a d e l} compuesto fina l 166 ^{( 354 m g , 0 .92 m m o l , r e n d i m i e n t o e n d o s e t a p a s : 21 % ) y u n a f r a c c i ó n d e l} compuesto fina l en bruto 167. ^El compuesto fina l 167 ^{e n b r u t o} s e p u r i f i c ó a d i c i o n a l m e n t e c o n c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p i d a d e f a s e i n v e r s a p r e p a r a t i v a ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O D B - 5 |um, 30 x 250 m m , F a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , M e O H ) p a r a p r o p o r c i o n a r ^{e l} compuesto fina l 167 ^{( 16 m g , 40 p m o l , r e n d i m i e n t o e n d o s e t a p a s : 1 % ) .}

C . C o n v e r s i o n e s d e c o m p u e s t o s f i n a l e s

E j e m p l o C 1

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 168.

^{S e a ñ a d i ó c i a n o b o r o h i d r u r o s ó d i c o ( 17 .0 4 g , 271 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l} compuesto 19 ^{( 60 g , 13 5 .5 m m o l )} y f o r m a l d e h í d o ( 14.2 m l, 190 m m o l ) e n M e O H ( 3000 m l) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e la a d i c i ó n , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a r e a c c i ó n s e i n t e r r u m p i ó p o r l a a d i c i ó n d e 10 m l d e a g u a y 5 m l d e u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3 y d e s p u é s s e fi l tró s o b r e u n l e c h o d e C e l i t e . El l e c h o s e l a v ó d o s ^{v e c e s c o n M e O H . L o s d i s o l v e n t e s d e l f i l t r a d o s e e v a p o r a r o n y s e c o e v a p o r a r o n c o n t o l u e n o p r o d u c i e n d o e l} compuesto fina l 168 ^{( 64 .4 g , r e n d i m i e n t o : 110 . 9 % ) .}

^{L o s} compuestos finales ^{a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 168 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 24 ) .}

T a b l a 24

P rep a ra c ión de l compuesto fina l 189

U na m ezc la de l compuesto 236 (210 mg, 0.46 m m o l) 1 ,4 - d ib ro m o b u ta n o ( 119 m g, 0.55 m m o l) y K²C O ³ ( 317 m g, 2.3 m m o l) en 20 ml de A C N se ag itó a 66 °C d u ra n te 24 ho ras. El só lido se e lim in ó p o r filtra c ió n , e l f iltra d o se co n ce n tró a p res ión reduc ida . El res iduo se pu rificó p o r H P LC prep ., co lu m n a : W a te rs X b rid g e 150*25 5u, g ra d ien te : C H ³C N /N H ⁴H C O ³ 10 m M al 20 % ~ 50 % ; T ie m p o de g ra d ie n te : 12 m in ; C a ud a l: 25 m l/m in pa ra p ro p o rc io n a r el compuesto fina l 189 (14.7 m g, re n d im ie n to de l 5 % ) en fo rm a de un só lid o de c o lo r b lanco .

E je m p lo C3

P rep a ra c ión de l compuesto fina l 168

S e su sp e n d ió P d /C ¹⁰ % (50 m g, 0.047 m m o l) en M eO H (40 m l) en una a tm ó s fe ra de n itrógeno . S e añ ad ie ro n una so luc ió n al 0.4 % de t io fe n o en D IP E (1 m l), compuesto fina l 19 (0.5 g, 1.29 m m o l) y p a ra fo rm a ld e h íd o (0.116 g, 3.86 m m ol). La reacc ión se h id ro gen ó en ga s h id ró gen o 1 a tm ó s fe ra a 50 °C. El c a ta liz a d o r se e lim in ó p o r filtra c ió n sob re un lecho de C e lite y se lavó va ria s ve ce s con M eO H . Los d iso lve n te s de l f iltra d o se e v a p o ra ro n pa ra d a r e l compuesto fina l 168 (0.52 g, ren d im ien to : 94.3 % ).

Los compuestos finales a co n tin u a c ió n se p re pa ra ron p o r un p ro to co lo de reacc ión a n á logo com o se usó p a ra la p re p a ra c ió n de l compuesto fina l 168 u sa nd o los m a te ria le s de p a rtid a a p ro p ia d o s (T ab la 25).

T a b l a 25

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 192

^{U n a m e z c l a d e l} compuesto fina l 19 ^{( 0.1 g , 0 .26 m m o l ) , c l o r o a c e t o n i t r i l o ( 0 .019 g , 0 .26 m m o l ) y N a} 2^{C O} 3 ^{( 0 .03 g , 0 .28} m m o l ) e n A C N ( 5 m l) s e a g i t ó y s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L o s d i s o l v e n t e s s e e v a p o r a r o n . El r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n 20 m l M e O H y d e s p u é s s e fi l tró . El f i l t r a d o s e p u r i f i c ó c o n H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p ^{C 18 O B D - 10 g m , 30 x 15 0 m m ; f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0 .25 % d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , M e O H ) p a r a d a r e l} compuesto fina l 192 ^{( 35 m g , 0 .082 m m o l , r e n d i m i e n t o : 31 .8 % ) .}

^{L o s} compuestos finales ^{a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 192 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 26 ) .}

T a b l a 26

Preparación del compuesto fina l 202

Se añadió metanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.46 g, 2.57 mmol) a una solución agitada del compuesto 19 (125 mg, 0.32 mmol) y Et3N (0.36 ml, 2.57 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en 10 ml de MeOH y después se purificó con HPLC prep. (Fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 gm, 30 x 150 ^{m m ; f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0 .25 % d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , M e O H p r o d u c i e n d o e l} compuesto f in a l202 ^{(1 m g , 0 .0021} m m o l , r e n d i m i e n t o : 0.65 % ) .

E j e m p l o C 6

^{P r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fina l 203

^El Compuesto 208 ^{( 100 m g , 0 .24 m m o l ) y 4 - f l u o r o b e n c i l a m i n a ( 29 .7 m g , 0 .24 m m o l ) e n E t O H ( 5 m l) s e a g i t ó a 120 ° C} d u r a n t e 2 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a s e q u e d a d . S e l l e v ó a c a b o u n a p u r i f i c a c i ó n m e d i a n t e H P L C p r e p . ( F a s e e s t a c i o n a r i a : R P S u n F i r e P r e p C 18 O B D - 10 g m , 30 x 150 m m ; f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % d e N H 4 H C O 3 e n ^{a g u a y M e C N ) p a r a d a r e l} compuesto fin a l203 ^{( 27 m g , r e n d i m i e n t o d e l 22 % ) .}

^{L o s} compuestos finales ^{a c o n t i n u a c i ó n s e p r e p a r a r o n p o r u n p r o t o c o l o d e r e a c c i ó n a n á l o g o c o m o s e u s ó p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l} compuesto fin a l203 ^{u s a n d o l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a a p r o p i a d o s ( T a b l a 27 ) .}

T a b l a 27

^{S í n t e s i s d e l} compuesto fina l 206 ^{y e l} compuesto fina l 207

^{S e a ñ a d i ó N a B H ( O A c ) 3 ( 432 .182 m g , 2 .0 39 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e u n a m e z c l a d e l} compuesto fina l 166 y el compuesto fina l 167 ^{( 391 m g , 1 m m o l ) , f o r m a l d e h í d o ( 0 .107 m l, 1 .4 3 m m o l ) , A c O H ( 0 .058 m l, 1 m m o l ) e n M e O H ( 22} m l) . S e a g i t ó l a d i s o l u c i ó n a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h . S e a ñ a d i ó d e n u e v o N a B H ( O A c ) 3 ( 216 m g , 1 m m o l ) a l a s o l u c i ó n y la r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e u n a n o c h e . D e n u e v o s e a ñ a d i e r o n N a B H ( O A c ) 3 ( 216 m g , 1 m m o l ) y f o r m a l d e h í d o ( 0.038 m l, 0.5 m m o l a la s o l u c i ó n y la r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e u n a n o c h e . L a r e a c c i ó n s e i n t e r r u m p i ó c o n a g u a / N a H C O 3 s a t . ( 50 / 50 ) . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . El r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e H P L C P r e p ( f a s e e s t a c i o n a r i a : R P X B r i d g e P r e p C 18 O B D - 10 |um, 50 x 150 m m ; f a s e m ó v i l : S o l u c i ó n a l 0.25 % d e N H 4 H C O 3 e n a g u a , ^{C H 3C N ) p r o d u c i e n d o e l} compuesto fin a l206 ^{( 220 m g , 54 .3 % ) y e l} compuesto fin a l207 ^{( 18 .5 m g 4 .6 % )} P a r t e a n a l í t i c a

L C M S ( c r o m a t o g r a f í a d e l í q u i d o s / e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a )

L a m e d i c i ó n p o r c r o m a t o g r a f í a l í q u i d a d e a l t o r e n d i m i e n t o ( H P L C ) s e r e a l i z ó u t i l i z a n d o u n a b o m b a d e C L , u n h a z d e d i o d o s ( D A D ) o u n d e t e c t o r d e U V y u n a c o l u m n a , s e g ú n s e e s p e c i f i q u e e n l o s m é t o d o s r e s p e c t i v o s . C u a n d o f u e n e c e s a r i o , s e i n c l u y e r o n d e t e c t o r e s a d i c i o n a l e s ( v é a s e la t a b l a d e l o s m é t o d o s a c o n t i n u a c i ó n ) .

El f l u j o p r o c e d e n t e d e la c o l u m n a s e i n t r o d u j o e n u n e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s ( M S ) , q u e e s t a b a c o n f i g u r a d o c o n u n a f u e n t e d e i o n e s a p r e s i ó n a t m o s f é r i c a . E s p a r t e d e l c o n o c i m i e n t o d e u n e x p e r t o e n l a m a t e r i a a j u s t a r l o s p a r á m e t r o s a j u s t a b l e s ( p o r e j e m p l o , i n t e r v a l o d e b a r r i d o , t i e m p o d e p e r m a n e n c i a , e t c . ) c o n e l fin d e o b t e n e r i o n e s q u e p e r m i t a n la i d e n t i f i c a c i ó n d e l p e s o m o l e c u l a r ( P M ) m o n o i s o t ó p i c o n o m i n a l d e l c o m p u e s t o . L a a d q u i s i c i ó n d e d a t o s s e r e a l i z ó c o n e l s o f t w a r e a d e c u a d o .

L o s c o m p u e s t o s s e d e s c r i b e n s e g ú n s u s t i e m p o s d e r e t e n c i ó n ( T r) e x p e r i m e n t a l e s e i o n e s . S i n o s e e s p e c i f i c a d e o t r o m o d o e n l a t a b l a d e d a t o s , e l io n m o l e c u l a r d e s c r i t o c o r r e s p o n d e a [ M H ] ( m o l é c u l a p r o t o n a d a ) y / o [ M - H ] - ( m o l é c u l a d e s p r o t o n a d a ) . E n c a s o d e q u e e l c o m p u e s t o n o s e p u e d a i o n i z a r d i r e c t a m e n t e , s e e s p e c i f i c a e l t i p o d e a d u c t o ( e s d e c i r , [ M N H 4]+, [ M H C O O ] -, e t c . ) . P a r a m o l é c u l a s c o n p a t r o n e s i s o t ó p i c o s m ú l t i p l e s (B r , C l ) , e l v a l o r i n d i c a d o e s e l o b t e n i d o p a r a la m a s a i s o t ó p i c a m á s b a j a . T o d o s l o s r e s u l t a d o s s e o b t u v i e r o n c o n i n c e r t i d u m b r e s e x p e r i m e n t a l e s q u e e s t á n h a b i t u a l m e n t e a s o c i a d a s a l m é t o d o u s a d o .

E n lo s u c e s i v o , " S Q D " s i g n i f i c a D e t e c t o r d e c u a d r u p o l o ú n i c o , " M S D " D e t e c t o r s e l e c t i v o d e m a s a s , " T A " t . a . , " B E H " h í b r i d o p u e n t e a d o d e e t i l s i l o x a n o / s í l i c e , " D A D " d e t e c t o r d e m a t r i z d e d i o d o s , " H S S " s í l i c e d e a l t a r e s i s t e n c i a , " Q - T o f " E s p e c t r ó m e t r o s d e m a s a s d e t i e m p o d e v u e l o c u a d r i p o l a r , " C L N D " , d e t e c t o r d e n i t r ó g e n o q u i m i o l u m i n i s c e n t e , " E L S D " d e t e c t o r d e e x p l o r a c i ó n d e l u z e v a p o r a t i v a ,

T a b l a : C ó d i g o s d e l m é t o d o d e C L E M ( f lu jo e x p r e s a d o e n m l/ m in ; t e m p e r a t u r a (T ) d e la c o l u m n a e n ° C ; t i e m p o d e e j e c u c i ó n e n m i n u t o s ) .

Tabla: Comp. N.° se refiere al número del compuesto; tiempo de retención (T^r ) en min; n.d. significa no determinado.

P u n t o s d e f u s i ó n

Los valores son valores máximos y se obtienen con incertidumbres experimentales que están normalmente asociadas con este método analítico.

DSC823e

Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue 300 °C.

Comp. 183: 132.73 °C

Aparato Mettler Toledo MP50

Para una serie de compuestos, p.f. se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler Toledo MP50. Los p.f. se midieron con un rango de temperatura de entre 50 °C y 300 °C, utilizando un gradiente de 10 °C/minuto. El valor del p.f. se leyó en una pantalla digital.

Co. 84: 115.1 °C; Co. 78: 132.4 °C; Co. 13: 121.6 °C; Co. 12: 109.8 °C; Co. 5: 219.8 °C; Co. 1: 140.1 °C; Co. 83: 127.0 °C; Co. 9: 219.0 °C; Co. 79: 172.8 °C; Co. 4: 107.7 °C; Co. 16: 106.0 °C; Co.7: 181.3 °C; Co. 81: 115.8 °C; Co. 80: 102.8 °C; Co. 82: 240.2 °C; Co. 8: 118.9 °C; Co. 77: 223.9 °C

R M N

Para una serie de compuestos, los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-400 que funciona a 400 MHz, en un Bruker DPX-360 que funciona a 360 MHz, en un espectrómetro Bruker Avance 600 que funciona a 600 MHz. Como disolventes se usaron CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCb) o DMSO-ds (DMSO deuterado, sulfóxido de dimetil-d6). Los desplazamientos químicos (5) se indican como partes por millón (ppm) respecto al tetrametilsilano (TMS) que se utilizó como patrón interno.

Co. 166: 1H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.24 (dc, J=13.6, 2.3 Hz, 1 H) 1.30 (dc a, J=13.6, 2.3 Hz, 1 H) 1.42 (ddd, J=12.9, 10.4, 8.5 Hz, 1 H) 1.75 - 1.83 (m, 2 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.97 (dd a, J=15.7, 8.9 Hz, 1 H) 2.11 - 2.17 (m, 1 H) 2.17 - 2.21 (m, 2 H) 2.21 - 2.25 (m, 1 H) 2.25 - 2.30 (m, 1 H) 2.87 (tt, J=13.1,2.9 Hz, 2 H) 3.15 - 3.21 (m, 2 H) 3.69 (t a, J=4.5 Hz, 1 H) 4.30 (t a, J=6.7 Hz, 1 H) 4.66 (s a, 1 H) 4.79 (dt, J=10.3, 8.4 Hz, 1 H) 4.85 (s a, 1 H) 5.46 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.90 (s a, 2 H) 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).

Comp. 167: 1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.19 - 1.31 (m, 2 H) 1.35 - 1.49 (m, 2 H) 1.49 - 1.68 (m, 5 H) 2.20 - 2.32 (m, 2 H) 2.35 - 2.41 (m, 1 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.64 (cd, J=8.7, 4.8 Hz, 1 H) 2.79 (t a, J=12.9 Hz, 2 H) 3.72 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 1 H) 4.68 (s a, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 2 H) 5.27 (dt, J=9.0, 2.5 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.90 (s a, 2 H) 7.25 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).

Comp. 29: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.31 (t a, J=10.6 Hz, 2 H) 1.45 - 1.63 (m, 2 H) 2.10 - 2.32 (m, 2 H) 2.42 (t a, J=12.1 Hz, 2 H) 2.61 (dd, J=13.7, 5.7 Hz, 1 H) 2.78 - 2.96 (m, 3 H) 3.05 - 3.25 (m, 2 H) 3.84 (c, J=5.1 Hz, 1 H) 4.05 (s а, 1 H) 4.35 (s a, 1 H) 5.13 (s a, 1 H) 5.34 (s a, 1 H) 6.03 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.02 (s a, 2 H) 7.28 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).

Comp. 95b: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.10 (dd, J=15.4, 7.0 Hz, 6 H) 1.20 (dd, J=7.0, 1.1 Hz, 6 H) 1.27 - 1.37 (m, 2 H) 1.56 - 1.77 (m, 6 H) 2.00 (t a, J=11.2 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.46 - 2.67 (m, 2 H) 2.70 - 2.90 (m, 6 H) 4.26 (c, J=4.6 Hz, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 5.52 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.67 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.39 - 6.47 (m, 2 H) 7.18 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H).

Comp. 94: 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.12 (dd, J=6.8, 5.7 Hz, 6 H) 1.35 (d a, J=13.5 Hz, 2 H) 1.61 - 1.91 (m, 6 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 2.67 - 2.92 (m, 6 H) 3.25 (t a, J=12.1 Hz, 2 H) 4.14 (c, J=5.1 Hz, 1 H) 5.51 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.74 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.21 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.14 (s a, 2 H) 7.34 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.91 (s a, 2 H).

Comp. 207: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.14 - 1.39 (m, 2 H) 1.48 - 1.63 (m, 7 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.20 - 2.42 (m, 3 H) 2.57 - 2.68 (m, 3 H) 3.71 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 4.19 (dd, J=7.5, 5.7 Hz, 1 H) 4.64 - 4.90 (m, 3 H) 5.23 -5.32 (m, 1 H) 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.88 (s a, 2 H) 7.25 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).

Comp. 19: 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.08 - 1.19 (m, 2 H) 1.39 (td, J=12.5, 4.6 Hz, 1 H) 1.46 - 1.73 (m, 5 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 2.75 - 2.93 (m, 4 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.03 (t, J=4.6 Hz, 1 H) 4.37 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.11 (s a, 1 H) 5.32 (s a, 1 H) 6.04 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.02 (s a, 2 H) 7.33 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H).

Comp. 206: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.02 - 1.15 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 1.63 - 1.79 (m, 4 H) 1.87 - 2.00 (m, 3 H) 2.05 - 2.31 (m, 8 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 3.61 - 3.74 (m, 1 H) 4.27 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1 H) 4.41 - 5.00 (m, 3 H) 5.38 (s a, 1 H) 6.53 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.88 (s a, 2 H) 7.24 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H).

Comp. 181: 1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.32 (t a, J=11.2 Hz, 2 H) 1.59 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 1.98 - 2.25 (m, 5 H) 2.58 (dd, J=13.5, 5.5 Hz, 1 H) 2.73 (d a, J=11.3 Hz, 2 H) 2.85 (dd, J=13.4, 4.9 Hz, 1 H) 2.97 - 3.26 (m, 2 H) 3.84 (c, J=5.1 Hz, 1 H) 4.04 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 4.13 (s a, 1 H) 4.36 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.47 (s a, 1 H) 6.03 (d, J=5.5 Hz, 1 H) б. 60 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.02 (s a, 2 H) 7.31 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H).

Comp. 101: 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.20 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.49 - 1.57 (m, 1 H) 1.50 - 1.60 (m, 1 H) 1.78 (s a, 1 H) 1.92 (t a, J=11.2 Hz, 1 H) 1.99 -2.08 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 2.27 - 2.32 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.48 - 2.56 (m, 1 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.76 (dd, J=14.2, 3.6 Hz, 1 H) 2.93 (t a, J=13.6 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=14.4, 3.4 Hz, 1 H) 3.08 (td, J=15.1, 11.6 Hz, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 1 H) 4.20 - 4.23 (m, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 5.52 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.66 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H).

Comp. 179: 1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (t a, J=11.7 Hz, 2 H) 1.47 - 1.73 (m, 6 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.45 - 2.48 (m, 1 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 2.72 (d a, J=10.6 Hz, 2 H) 2.76 - 2.88 (m, 2 H) 3.86 (dt, J=6.3, 4.3 Hz, 1 H) 4.02 (c a, J=4.0 Hz, 1 H) 4.34 (c, J=5.1 Hz, 1 H) 5.08 (d a, J=4.4 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.78 (s a, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H).

Comp. 168: 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.10 - 1.20 (m, 2 H) 1.50 - 1.76 (m, 6 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 2.59 - 2.86 (m, 5 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.37 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.08 (s a, 1 H) 5.27 (s a, 1 H) 6.04 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.01 (s a, 2 H) 7.35 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).

Comp. 108: 1H RMN (400 MHz, METANOL-dt) 5 ppm 1.57 - 1.81 (m, 4 H) 2.68 (t a, J=12.3 Hz, 2 H) 2.74 - 2.91 (m, 4 H) 2.96 (d a, J= 13.1 Hz, 2 H) 3.67 (d a, J=4.8 Hz, 4 H) 4.00 (c, J=5.5 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H).

Comp. 74: 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.31 - 1.53 (m, 4 H) 2.20 (s, 3 H) 2.30 (s a, 2 H) 2.44 (dd a, J=13.4, 6.4 Hz, 3 H) 2.64 (dd, J=13.4, 4.2 Hz, 1 H) 2.76 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.91 - 2.98 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 1 H) 4.02 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 4.29 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 5.16 (s a, 1 H) 5.34 (s a, 1 H) 6.03 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.03 (s a, 2 H) 7.30 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).

P R O C E D I M I E N T O S E X P E R I M E N T A L E S E n s a y o i n v i t r o ( e n s a y o 1 )

^{R e a c t i v o s .} La enzima PRMT5-MEP50 se adquirió de Charles River (Argenta). El complejo enzimático fue producido en células de insecto (Sf9) que se habían infectado simultáneamente con dos baculovirus. Un virus expresa la PRMT5 humana completa con una etiqueta Flag en el extremo N, el segundo virus expresa una MEP50 completa con una escisión His6-TEV en el extremo N. La proteína se purificó por afinidad utilizando microesferas anti-Flag (M2) eluídas con el péptido 3xFLAG, después con His-Select eluído con imidazol 0.5 M. Después, la proteína eluída se sometió a diálisis contra una solución salina tamponada con tris (TBS) (pH 8.0) que contenía un 20 % de glicerol y ditiotreitol 3 mM (DTT).

La h is to ria H 2A re co m b in a n te hu m a n a no m a rca d a c o m p le ta (re s id u o s 1 -130, n.° de acce so G e n b a n k N M _ 021052, PM = 14.1 kD a) e xp re sa d a en E. co li se ad q u ir ió de R eaction B io lo gy C o rpo ra tion , n.° de cat. H M T -11 -146. Los reac tivos u tiliza d o s pa ra g e n e ra r el ta m p ó n de reacc ión o pa ra d e te n e r la reacc ión fue ro n co m p ra d o s , in c lu ida la ba se T ris (S igm a, n.° de cat. T -1503 ), NaCI (S igm a, n.° de cat. R G F -3270 ), M gC l² (S igm a, n.° de cat. M 0250), D TT (Inv itrog en , n.° de cat.

15508 -013 ) y ác ido fó rm ic o (R iede l de H a e n , n.° de cat. 33015)

E n s a y o c o n e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a s u l t r a r r á p i d a P R M T5 ca ta liz a las m e tila c io n e s se cu e n c ia le s de los á to m o s de n itró g e n o te rm in a le s de los g ru p o s de g u a n id in a de los res idu os de a rg in in a en las p ro te ín a s u tiliza n d o el c o s u s tra to S-a d e n o s il-L -m e tio n in a (A doM et, S A M ), pa ra fo rm a r m o n o m e tila rg in in a (M M A ), d im e tila rg in in a s im é trica (sD M A ) y S-a d e n o s il-L -h o m o c is te ín a (A doH cy, S A H ). La ac tiv ida d e n z im á tic a se d e te rm in ó co n tro la n d o la fo rm a c ió n de l p ro d u c to S AH u tiliza n d o la e s p e c tro m e tría de m asas u ltra rrá p id a (S is tem a R a p id fire 300 de A g ile n t aco p la d o a un Q Trap® tr ip le -cu a d M S /M S se rie 4000 de S c iex). El ta m p ó n de reacc ión fue T ris -H C l 20 m M , pH 8.5, N aC l 50 m M , M gC l² 5 m M y D T T 1 m M . La ac tiv ida d de la reacc ión se d e tu vo u tiliza n d o un 1 % de ác ido fó rm ico (co n ce n tra c ió n fina l).

E s t u d i o s d e i n h i b i c i ó n Los e s tu d io de C I50 se rea liza ron u tiliza n d o se ries de d o s ifica c ió n de on ce p u n tos rea liza da s pa ra c a d a co m p u e s to con d ilu c io n e s en se rie 1:2 en su lfó x id o de d im e tilo (D M S O ), s ie nd o el pu n to 12 un con tro l de DM SO . Los c o m p u e s to s se se m b ra ro n en p r im e r lu g a r en p laca s y d e sp u é s se añ ad ió u n a so luc ión de la m ezc la de S A M 2 p.M S A M y H 2A 0.6 mM (h is to n a H 2A ). S e añ ad ió e l m ism o v o lu m e n de so luc ió n e n z im á tica pa ra in ic ia r las rea cc io nes e n z im á tica s . Las c o n ce n tra c io n e s f in a le s de la reacc ión son a S A M 1 mM, H 2A 0.3 mM y e n z im a 10 nM. La reacc ión se in cub ó a 30 °C d u ra n te 60 m in u tos (m in ) y luego se in te rru m p ió m ed ia n te la ad ic ió n de ác ido fó rm ic o a una co n ce n tra c ió n fin a l de l 1 % . Las in h ib ic io n e s de la fo rm a c ió n de S A H en p re se n c ia de los c o m p u e s to s se ca lcu la ro n co m o un p o rcen ta je de l con tro l resp ec to a la reacc ión no in h ib id a en fu n c ió n de la co n ce n tra c ió n de in h ib ido r. Los d a to s se a jus ta ro n de la s ig u ie n te m anera :

Y = In fe rio r (S u p e rio r - In fe rio r)/(1 10 A((log C I⁵⁰ -X )*h ))

d o n d e C I⁵⁰ es la c o n ce n tra c ió n de in h ib id o r (la m ism a un idad q u e X) al 50 % de in h ib ic ión y h es la pe nd ien te de H ill. Y es el p o rce n ta je de la in h ib ic ión , X es e l log de la c o n ce n tra c ió n de l co m p u e s to . La pa rte In fe rio r y S u p e rio r son las m ese tas en las m ism a s u n id a d e s q u e Y.

P R O C E D I M I E N T O E X P E R I M E N T A L e n s a y o P D ( e n s a y o 2 )

R e a c t i v o s

Las cé lu la s A 549 (A TC C , C at. n.° C C L -185 ) se cu ltiva ro n en m ed io E ag le m o d ifica d o de D u lbecco (D M E M ) (S igm a, Cat. n.° D 5796), c o m p le m e n ta d o con sue ro fe ta l de te rn e ra al 10 % (F C S ) (HyClone™ , C a t n.° S V 30160.03 ), p iruva to sód ico 100 m M (S igm a, Cat. n.° S 8636 ), L -G lu ta m in a 200 m M (S igm a, Cat. n.° G 7513 ) y G e n ta m ic in a 50 m g /m l (G ibco , C at. n.° 15750-037).

Los rea c tivos u tiliza d o s pa ra los ta m p o n e s se co m p ra ro n : S o luc ión sa lin a ta m p o n a d a con fo s fa to de D u lbecco (D P B S ) sin C a /M g (S igm a, Cat. n.° D 8537), so luc ió n sa lin a ta m p o n a d a con fo s fa to (P B S ) 10X (R oche , C at. n.° 11 666 789 001), so luc ió n de fo rm a lin a al 10 % (S igm a, HT50-1 -128 - 4L ), M eO H al 100 % (S igm a, C at. n.° 32213 -2.5L ), T riton X -100 (A cros, C at. n.° 215680010 ), a lb ú m in a sé rica b o v in a (B S A ) (S igm a, C at. n.° A 2153 ), an ti-co n e jo de ca b ra an ticu e rp o A le xa f lu o r 488 (L ife T e ch n o lo g ie s , Cat. n.° A 11034 ), tin c ió n ro jo in te nso de H C S C e llM a sk (L ife T e ch n o lo g ie s , Cat. n.° H 32721), t in c ió n de H o ech s t (L ife T e ch n o lo g ie s , C a t. n.° 33258), a n ticu e rp o a n ti-d im e til-A rg in in a , S ym (S Y M 10) (M illip o re , 07 -412). P r o c e d i m i e n t o i n m u n o h i s t o q u í m i c o

^{Las cé lu la s se se m b ra ro n con u n a co n ce n tra c ió n de 400 c é lu la s /40 p L /p o c illo en p laca s ne gra s de 384 po c illo s con fo n d o} I^{n tran spa ren te (P erk in E lm er) y se in cub a ron d u ra n te to d a la noche a 37 °C, 5 % de C O 2. Los e s tu d io s de C I50 se rea liza ron} u tiliza n d o se ries de d o s ifica c ió n de nueve p u n tos c o m p re n d id a s e n tre 10 pM y 1 pM pa ra ca d a co m p u e s to . S e añ ad ie ro n 80 nL de la d ilu c ió n re sp e c tiva de los co m p u e s to s u tiliza n d o L a bcy te PO D 810 (La bcy te ) y se a lca n zó u n a co n ce n tra c ió n fin a l de D M S O de un 0.2 % en el cu ltivo ce lu la r. D e spués de un pe rio do de in cub ac ió n de 48 h a 37 °C y C O ² al 5 % , las cé lu la s se fija ro n en so luc ió n de fo rm a lin a al 10 % d u ra n te 15 m in a t.a . y 20 m in en M eO H e n fria d o con h ie lo , de sp u é s de lo cua l se lavaron 3 ve ce s en D P B S . P os te rio rm e n te , las cé lu la s se b loq uea ron d u ra n te 1 h en ta m p ó n de b loq ueo (P B S 1 % de B S A y 0.5 % de T riton X -100) y se in cub a ron d u ra n te to d a la noche a 4 °C con el an ticu e rp o S Y M 10 d ilu ido 1 /2000 en ta m p ó n de b loqueo . Las cé lu la s se lavaron 3 ve ce s con ta m p ó n de la vado (P B S T riton X -100 al 0.1 % ) y se in cub a ron con a n ticu e rp o a n ti-co n e jo de ca b ra A le xa f lu o r 488 d ilu id o 1 /200 en ta m p ó n de b lo q u e o d u ra n te 1 ho ra a t.a . P os te rio rm e n te , se lavaron 3 vece s con ta m p ó n de lavado y se in cub a ron d u ra n te 30 m in a t.a . con PBS q u e c o n te n ía una d iluc ión 1 /5000 de tin c ió n de H o ech s t y u n a d ilu c ió n 1 /5000 de tin c ió n de ro jo in te nso de H C S C e llM a sk . D e spu és de un la vad o fina l con PBS, se ob tu v ie ro n im á ge nes de las p laca s u tiliza n d o la len te 10xW de l s is te m a O pera® (P erk in E lm e r L ife S c ie nce s ) u tiliza n d o los s ig u ie n te s p a rá m e tro s (va lo res en nm ):

A n á l i s i s

L a i n h i b i c i ó n d e la d i m e t i l a c i ó n d e A r g i n i n a s i m é t r i c a n u c l e a r e n p r e s e n c i a d e c o m p u e s t o s ( % d e e f e c t o ) s e c a l c u l ó c o m o l a " i n t e n s i d a d m e d i a d e S Y M 10 n u c l e a r ' T ' i n t e n s i d a d m e d i a d e S Y M 10 c i t o p l á s m i c a " , n o r m a l i z a d a p o r l a s i g u i e n t e e c u a c i ó n :

E n l a s e c u a c i o n e s a n t e r i o r e s , s e u t i l i z a n l o s s i g u i e n t e s n o m b r e s d e l a s v a r i a b l e s :

E n l a s e c u a c i o n e s a n t e r i o r e s , s e u t i l i z a r o n l o s s i g u i e n t e s c o n t r o l e s p a r a l a n o r m a l i z a c i ó n :

C o n t r o l i n fe r io r : n i v e l m í n i m o d e a r g i n i n a s d i m e t i l a d a s s i m é t r i c a m e n t e ( c é l u l a s t r a t a d a s c o n u n a c o n c e n t r a c i ó n 10 p M d e l c o m p u e s t o d e r e f e r e n c i a ) .

C o n t r o l s u p e r i o r : n i v e l m á x i m o d e a r g i n i n a s d i m e t i l a d a s s i m é t r i c a m e n t e ( c é l u l a s t r a t a d a s c o n D M S O ) .

L o s v a l o r e s d e C I 50 y p C I so ( - l o g C I so) s e c a l c u l a r o n u t i l i z a n d o e l s o f t w a r e a p r o p i a d o .

V a l o r e s d e p I C 5o ( C o m p . N . ° s i g n i f i c a c o m p u e s t o n ú m e r o ; n . d . m e d i o s n o d e t e r m i n a d o s ) .

E n c a s o d e q u e s e h a y a n r e a l i z a d o v a r i a s m e d i c i o n e s e n e l m i s m o c o m p u e s t o , t o d a s l a s m e d i c i o n e s i n d i v i d u a l e s s e m u e s t r a n e n la T a b l a s i g u i e n t e .

E j e m p l o s d e c o m p o s i c i o n e s

" P r i n c i p i o a c t i v o " (a . i . ) c o m o s e u s a a lo l a r g o d e e s t o s e j e m p l o s s e r e f i e r e a c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I), y s u s s o l v a t o s y s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s ; e n p a r t i c u l a r a c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s i l u s t r a d o s .

E j e m p l o s t í p i c o s d e r e c e t a s p a r a l a f o r m u l a c i ó n d e l a i n v e n c i ó n s o n c o m o s i g u e :

1. Comprimidos

P r i n c i p i o a c t i v o 5 - 50 m g

F o s f a t o d e d i c a l c i o 20 m g

L a c t o s a 30 m g

T a l c o 10 m g

E s t e a r a t o d e m a g n e s i o 5 m g

A l m i d ó n d e p a p a h a s t a 20 0 m g

2. Suspensión

S e p r e p a r a u n a s u s p e n s i ó n a c u o s a p a r a s u a d m i n i s t r a c i ó n o r a l d e m o d o q u e c a d a m il il itro c o n t e n g a 1 - 5 m g d e l p r i n c i p i o a c t i v o , 50 m g d e c a r b o x i m e t i l c e l u l o s a d e s o d i o ,

1 m g d e b e n z o a t o d e s o d i o , 500 m g d e s o r b i t o l y a g u a h a s t a 1 ml.

3. Inyectable

S e p r e p a r a u n a c o m p o s i c i ó n p a r e n t e r a l a g i t a n d o u n 1.5 % ( p e s o / v o l u m e n ) d e l p r i n c i p i o a c t i v o e n u n a s o l u c i ó n d e N a C l a l 0.9 % o e n u n 10 % e n v o l u m e n d e p r o p i l e n g l i c o l e n a g u a .

4. Pomada

P r i n c i p i o a c t i v o 5 - 1000 m g

A l c o h o l e s t e a r í l i c o 3 g

L a n o l i n a 5 g

P e t r ó l e o b l a n c o 15 g

A g u a h a s t a 100 g

E n e s t e E j e m p l o , e l p r i n c i p i o a c t i v o s e p u e d e r e e m p l a z a r p o r l a m i s m a c a n t i d a d d e c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , e n p a r t i c u l a r p o r la m i s m a c a n t i d a d d e c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s e m p l e a d o s c o m o e j e m p l o .

Claims (16)

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Un c o m p u e s to de F ó rm u la (I)

en la que

R 1 re p re se n ta h id ró gen o o C H ³ ;

R2 re p re se n ta h id ró gen o ;

Ra re p re se n ta h id ró gen o o -C (= O )-a lq u ilo C ^1-4;

Rb re p re se n ta h id ró gen o o -C (= O )-a lq u ilo C ^1-4;

Y re p re se n ta -O - , - C H ²- o - C F ²- ;

R7a re p re se n ta h id ró gen o ;

R7b re p re se n ta h id ró gen o , o a lqu ilo C ^1-4 o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o m ás á to m o s ha lo ;

X 1 re p re se n ta un e n la ce co va le n te o -O - ;

X 2 re p re se n ta un e n la ce co va le n te , -C H ²-, -C F ²-, -C H ²C H ²-, -C F ²C H ²-, o -C H ²C F ²-;

con la c o n d ic ió n de q u e X 2 rep rese n te un en la ce co va le n te , -C H ²- o -C F ² -, cu a n d o X 1 re p re se n ta -O - ;

X 3 re p re se n ta N o C H ; o en c a so de q u e u n a de las líneas de p u n tos rep rese n te un e n la ce a d ic io na l, X 3 re p re se n ta C; c a d a uno de R8 y R 10 se se le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o que co n s is te en h id ró gen o ; ha lo ; y a lqu ilo C ^1-6 o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o m ás á to m o s ha lo ;

c a d a uno de R9 y R 11 se se le c c io n a in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o que co n s is te en h id ró gen o ; ha lo ; -N H ² ; y a lq u ilo C ^1-6 o p c io n a lm e n te su s titu id o con un - N R 9aR9b;

o R8 y R9 e s tá n u n id os e n tre s í p a ra fo rm a r ju n to con e l á to m o de c a rb o n o com ú n al que es tá n u n id os un he te roc ic lilo sa tu ra d o de 4, 5, 6 o 7 m iem bros , q u e co n tie n e uno o do s á to m o s de N y o p c io n a lm e n te un á to m o de o x íg eno , en la que d ich o he te ro c ic lilo sa tu ra d o de 4, 5, 6 o 7 m ie m b ro s e s tá o p c io n a lm e n te su s titu id o en uno o m ás á to m o s de ca rb o n o del an illo con uno o m ás su s titu ye n te s c a d a uno s e le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o que co n s is te en ha lo , y a lqu ilo C ^1-6 o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o m ás á to m o s ha lo ; y en la q u e d ich o he te ro c ic lilo sa tu ra d o de 4, 5, 6 o 7 m ie m bros e s tá o p c io n a lm e n te su s titu id o en uno o do s á to m o s N de l an illo con un su s titu ye n te s e le cc io n a d o de l g ru p o q u e co n s is te en a lq u ilo C ^1-6; H e t1a; c ic lo a lq u ilo C ^3-6 ; -a lqu il C ^1-4-C (= O )-N R 5aR5b; a lq u ilo C ^1-4 su s titu id o con uno o m ás á to m o s de ha lo ; y a lq u ilo C ^1-4 su s titu id o con un sus titu ye n te s e le cc io n a d o de l g ru p o q u e co n s is te en -O a lq u ilo C ^1-4, c iano , c ic lo a lq u ilo C ^3-6, A r1a, -O -A r1a, H e t2a y -O -H e t2c;

o R 10 y R 11 e s t á n u n i d o s e n t r e s í p a r a f o r m a r j u n t o c o n e l á t o m o d e c a r b o n o c o m ú n a l q u e e s t á n u n i d o s u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s , q u e c o n t i e n e u n o o d o s á t o m o s d e N y o p c i o n a l m e n t e u n á t o m o d e o x í g e n o , e n la q u e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o m á s á t o m o s d e c a r b o n o d e l a n i l l o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l o , y a l q u i l o C 1-6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s h a l o ; y e n la q u e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o d o s á t o m o s N d e l a n i l l o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1-6; H e t 1b; c i c l o a l q u i l o C 3-6 ; - a l q u i l C 1-4- C ( = O ) - N R 6aR 6b; a l q u i l o C 1-4 s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s d e h a l o ; y a l q u i l o C 1-4 s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n - O a l q u i l o C 1-4, c i a n o , c i c l o a l q u i l o C 3-6 , A r 1b, - O - A r 1b, H e t 2b y - O - H e t 2d;

Z r e p r e s e n t a - C H 2-, - C ( = O ) - , o —C H ( a l q u i l C 1-4)-; y e n c a s o d e q u e X 3 r e p r e s e n t e C , Z t a m b i é n p u e d e r e p r e s e n t a r = C H - ; l a s l í n e a s d e p u n t o s u n i d a s a X 3 s o n e n l a c e s o p c i o n a l e s q u e p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s c u a n d o X 3 r e p r e s e n t a u n á t o m o d e c a r b o n o , c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e u n m á x i m o d e u n a d e l a s l í n e a s d e p u n t o s r e p r e s e n t e u n e n l a c e o p c i o n a l ;

e n c a s o d e q u e u n a d e l a s l í n e a s d e p u n t o s u n i d a s a X 3 r e p r e s e n t e u n e n l a c e a d i c i o n a l , X 3 r e p r e s e n t a C , y (i) R 7a e s t á a u s e n t e o (ii) R 8 e s t á a u s e n t e o (iii) Z r e p r e s e n t a = C H - ;

c a d a u n o d e R 9a y R 9b s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1-4; o R 9a y R 9b e s t á n u n i d o s e n t r e s í p a r a f o r m a r j u n t o c o n e l á t o m o d e n i t r ó g e n o c o m ú n a l q u e e s t á n u n i d o s u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n á t o m o d e o x í g e n o ;

c a d a u n o d e R 5a y R 5b s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1-4;

H e t 1a y H e t 1b e s t á n u n i d o s a l r e s t o d e la m o l é c u l a d e F ó r m u l a (I) a t r a v é s d e c u a l q u i e r á t o m o d e c a r b o n o d e l a n i l l o d i s p o n i b l e ;

c a d a H e t 1a y H e t 1b r e p r e s e n t a i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s , q u e c o n t i e n e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e s e l e c c i o n a d o d e O , S , S ( = O ) p y N;

c a d a A r 1a y A r 1b r e p r e s e n t a i n d e p e n d i e n t e m e n t e f e n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l o ; c i a n o ; y a l q u i l o C 1-4 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s h a l o ;

c a d a H e t 2a y H e t 2b r e p r e s e n t a i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o m o n o c í c l i c o a r o m á t i c o o n o a r o m á t i c o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e a l m e n o s u n h e t e r o á t o m o , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e O , S , S ( = O ) p y N ; o u n h e t e r o c i c l i l o b i c í c l i c o a r o m á t i c o o n o a r o m á t i c o c o n d e n s a d o d e 8 , 9 , 10 o 11 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e a l m e n o s u n h e t e r o á t o m o , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e O , S , S ( = O ) p y N ; e s t a n d o d i c h o h e t e r o c i c l i l o m o n o c í c l i c o o d i c h o h e t e r o c i c l i l o b i c í c l i c o c o n d e n s a d o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l o , c i a n o , y a l q u i l o C 1-4 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s h a l o ;

H e t 2c y H e t 2d e s t á n u n i d o s a l r e s t o d e l a m o l é c u l a d e F ó r m u l a (I) a t r a v é s d e c u a l q u i e r á t o m o d e c a r b o n o d e l a n i l l o d i s p o n i b l e ;

c a d a H e t2c y H e t 2d r e p r e s e n t a i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o m o n o c í c l i c o a r o m á t i c o o n o a r o m á t i c o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e a l m e n o s u n h e t e r o á t o m o , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e O , S , S ( = O ) p y N ; o u n h e t e r o c i c l i l o b i c í c l i c o a r o m á t i c o o n o a r o m á t i c o c o n d e n s a d o d e 8 , 9 , 10 o 11 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e a l m e n o s u n h e t e r o á t o m o , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e O , S , S ( = O ) p y N ; e s t a n d o d i c h o h e t e r o c i c l i l o m o n o c í c l i c o o d i c h o h e t e r o c i c l i l o b i c í c l i c o c o n d e n s a d o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l o , c i a n o , y a l q u i l o C 1-4 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s h a l o ;

c a d a R 6a y R 6b s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1-4;

p r e p r e s e n t a 1 o 2;

H e t r e p r e s e n t a u n s i s t e m a a n u l a r h e t e r o c í c l i c o a r o m á t i c o b i c í c l i c o s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n ( a - 1 ) , ( a - 2 ) , ( a -3 ) y ( a - 4 ) :

c a d a R 3a, R 3b, R 3c y R 3d s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o , h a l o , - N R 12aR 12b, a l q u i l o C 1-4, y - O - a l q u i l o C 1-4;

c a d a R 12a y R 12b s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o ; c i c l o a l q u i l o C 3-6 ; a l q u i l o C 1-4; y a l q u i l o C 1-4 s u s t i t u i d o c o n u n f e n i l o q u e e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h a l o , c i a n o , - O a l q u i l o C 1-4, - O H , y a l q u i l o C 1-4 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s h a l o ; c a d a R 4a, R 4b, R 4c, R 4d, R 4e y R 4f s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o , h a l o , - N R 13aR 13b, y a l q u i l o C 1-4;

c a d a R 13a y R 13b s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1-4;

Q 1 r e p r e s e n t a N o C R 14a;

Q 2 r e p r e s e n t a N o C R 14b;

Q 3 r e p r e s e n t a N o C R 14c;

Q 4 r e p r e s e n t a N o C R 14d;

s i e m p r e q u e c o m o m á x i m o u n o d e Q 3 y Q 4 r e p r e s e n t e N;

Q 8 r e p r e s e n t a N o C R 14g;

Q 9 r e p r e s e n t a N o C R 14h;

Q 5 r e p r e s e n t a C R 3d; Q 6 r e p r e s e n t a N ; y Q 7 r e p r e s e n t a C R 4f; o

Q 5 r e p r e s e n t a C R 3d; Q 6 r e p r e s e n t a C R 4e; y Q 7 r e p r e s e n t a N ; o

Q 5 r e p r e s e n t a N ; Q 6 r e p r e s e n t a C R 4e; y Q 7 r e p r e s e n t a C R 4f; o

Q 5 r e p r e s e n t a N ; Q 6 r e p r e s e n t a C R 4e; y Q 7 r e p r e s e n t a N ; o

Q 5 r e p r e s e n t a N ; Q 6 r e p r e s e n t a N ; y Q 7 r e p r e s e n t a C R 4f; o

Q 5 r e p r e s e n t a N ; Q 6 r e p r e s e n t a N ; y Q 7 r e p r e s e n t a N;

c a d a R 14a, R 14b, R 14c, R 14d, R 14e, R 14f, R 14g, y R 14h s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o ; h a l ó g e n o ; a l q u i l o C 1-4; - N R 15aR 15b; y a l q u i l o C 1-4 s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s d e h a l o ;

c a d a R 15a y R 15b s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1-4;

c o n la c o n d i c i ó n d e q u e R 10 y R 11 n o p u e d a n e s t a r u n i d o s e n t r e s í c u a n d o R 8 y R 9 e s t á n u n i d o s j u n t o s ;

y e n l a q u e a l m e n o s u n o d e R 8, R 9, R 10 y R 11 c o n t i e n e u n á t o m o d e n i t r ó g e n o ;

o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t e .

2. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1 , e n e l q u e

H e t r e p r e s e n t a u n s i s t e m a a n u l a r h e t e r o c í c l i c o a r o m á t i c o b i c í c l i c o s e l e c c i o n a d o a p a r t i r d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r ( a - 1 ), ( a -2 ) y ( a - 3 ) .

3. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 2 , e n e l q u e

R 1 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ;

Y r e p r e s e n t a - O - o - C H 2-;

R 7b r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , o a l q u i l o C 1-4 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s h a l o ;

X 2 r e p r e s e n t a u n e n l a c e c o v a l e n t e , - C H 2- , - C F 2C H 2-, o - C H 2C F 2-;

c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e X 2 r e p r e s e n t e u n e n l a c e c o v a l e n t e o - C H 2-, c u a n d o X 1 r e p r e s e n t a - O - ;

X 3 r e p r e s e n t a N ; o e n c a s o d e q u e u n a d e l a s l í n e a s d e p u n t o s r e p r e s e n t e u n e n l a c e a d i c i o n a l , X 3 r e p r e s e n t a C ;

c a d a u n o d e R 8 y R 10 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o ; h a l o ; y a l q u i l o C 1-6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s h a l o ;

c a d a u n o d e R 9 y R 11 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o ; h a l o ; - N H 2 ; y a l q u i l o C 1-6 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n - N R 9aR 9b;

o R 8 y R 9 e s t á n u n i d o s e n t r e s í p a r a f o r m a r j u n t o c o n e l á t o m o d e c a r b o n o c o m ú n a l q u e e s t á n u n i d o s u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s , q u e c o n t i e n e u n o o d o s á t o m o s d e N ; e n l a q u e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o d o s á t o m o s N d e l a n i l l o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1-6; H e t 1a; c i c l o a l q u i l o C 3-6 ; - a l q u i l C 1-4- C ( = O ) - N R 5aR 5b; a l q u i l o C 1-4 s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s á t o m o s d e h a l o ; y a l q u i l o C 1-4 s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n - O a l q u i l o C 1-4, c i a n o , c i c l o a l q u i l o C 3-6, A r 1a, - O - A r 1a, y H e t 2a;

o R 10 y R 11 e s t á n u n i d o s e n t r e s í p a r a f o r m a r j u n t o c o n e l á t o m o d e c a r b o n o c o m ú n a l q u e e s t á n u n i d o s u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s , q u e c o n t i e n e u n o o d o s á t o m o s d e N y o p c i o n a l m e n t e u n á t o m o d e o x í g e n o , e n la q u e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o m á s á t o m o s d e c a r b o n o d e l a n i l l o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s h a l o ; y e n la q u e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o d o s á t o m o s N d e l a n i l l o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o C 1-6; y a l q u i l o C 1-4 s u s t i t u i d o c o n u n A r 1b;

Z r e p r e s e n t a - C H 2- o - C ( = O ) - ; y e n c a s o d e q u e X 3 r e p r e s e n t e C , Z t a m b i é n p u e d e r e p r e s e n t a r = C H - ;

l a s l í n e a s d e p u n t o s u n i d a s a X 3 s o n e n l a c e s o p c i o n a l e s q u e p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s c u a n d o X 3 r e p r e s e n t a u n á t o m o d e c a r b o n o , c o n la c o n d i c i ó n d e q u e u n m á x i m o d e u n a d e l a s l í n e a s d e p u n t o s r e p r e s e n t e u n e n l a c e o p c i o n a l ;

e n c a s o d e q u e u n a d e l a s l í n e a s d e p u n t o s u n i d a s a X 3 r e p r e s e n t e u n e n l a c e a d i c i o n a l , X 3 r e p r e s e n t a C , y (i) R 7a e s t á a u s e n t e o (ii) R 8 e s t á a u s e n t e o (iii) Z r e p r e s e n t a = C H - ;

H e t 1a e s t á u n i d o a l r e s t o d e la m o l é c u l a d e F ó r m u l a (I) a t r a v é s d e c u a l q u i e r á t o m o d e c a r b o n o d e l a n i l l o d i s p o n i b l e ; H e t 1a r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s , q u e c o n t i e n e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e s e l e c c i o n a d o d e O ;

c a d a A r 1a y A r 1b r e p r e s e n t a i n d e p e n d i e n t e m e n t e f e n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s h a l o ; H e t 2a r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o m o n o c í c l i c o a r o m á t i c o o n o a r o m á t i c o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e a l m e n o s u n h e t e r o á t o m o , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e O , S , S ( = O ) p y N ; o u n h e t e r o c i c l i l o b i c í c l i c o a r o m á t i c o o n o a r o m á t i c o c o n d e n s a d o d e 8 , 9 , 10 o 11 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e a l m e n o s u n h e t e r o á t o m o , c a d a u n o s e l e c c i o n a d o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e O , S , S ( = O ) p y N ; e s t a n d o d i c h o h e t e r o c i c l i l o m o n o c í c l i c o o d i c h o h e t e r o c i c l i l o b i c í c l i c o c o n d e n s a d o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s a l q u i l o C 1-4;

c a d a R 3a, R 3b y R 3c s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o , h a l o , y - N R 12aR 12b; cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4; y alquilo C^1-4 sustituido con un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

c a d a R 4a, R 4b y R 4c s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y a l q u i l o C 1-4;

Q 1 r e p r e s e n t a C R 14a;

Q 2 r e p r e s e n t a N o C R 14b;

Q 3 r e p r e s e n t a C R 14c;

Q 4 r e p r e s e n t a N;

c a d a R 14a, R 14b, R 14c, R 14e y R 14f s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y h a l ó g e n o ; c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e R 10 y R 11 n o p u e d a n e s t a r u n i d o s e n t r e s í c u a n d o R 8 y R 9 e s t á n u n i d o s j u n t o s ;

y e n la q u e a l m e n o s u n o d e R 8, R 9, R 10 y R 11 c o n t i e n e u n á t o m o d e n i t r ó g e n o .

4. El c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 2 , e n e l q u e

R 1 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ;

Y r e p r e s e n t a - O - o - C H 2-;

R 7b r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ;

X 2 r e p r e s e n t a u n e n l a c e c o v a l e n t e o - C H 2-;

X 3 r e p r e s e n t a N ; o e n c a s o d e q u e u n a d e l a s l í n e a s d e p u n t o s r e p r e s e n t e u n e n l a c e a d i c i o n a l , X 3 r e p r e s e n t a C ;

c a d a R 8 y R 10 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y h a l o ;

c a d a R 9 y R 11 s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y h a l o ;

o R 8 y R 9 e s t á n u n i d o s e n t r e s í p a r a f o r m a r j u n t o c o n e l á t o m o d e c a r b o n o c o m ú n a l q u e e s t á n u n i d o s u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s , q u e c o n t i e n e u n á t o m o d e N ; e n l a q u e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n á t o m o d e N d e l a n i l l o c o n a l q u i l o C 1-6;

o R 10 y R 11 e s t á n u n i d o s e n t r e s í p a r a f o r m a r j u n t o c o n e l á t o m o d e c a r b o n o c o m ú n a l q u e e s t á n u n i d o s u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s , q u e c o n t i e n e u n á t o m o d e N ; e n l a q u e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o d e 4 , 5 , 6 o 7 m i e m b r o s e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n á t o m o d e N d e l a n i l l o c o n a l q u i l o C 1-6;

c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e R 10 y R 11, o R 8 y R 9 e s t é n u n i d o s e n t r e s í ;

Z r e p r e s e n t a - C H 2-; y e n c a s o d e q u e X 3 r e p r e s e n t e C , Z t a m b i é n p u e d e r e p r e s e n t a r = C H - ;

l a s l í n e a s d e p u n t o s u n i d a s a X 3 s o n e n l a c e s o p c i o n a l e s q u e p u e d e n e s t a r p r e s e n t e s c u a n d o X 3 r e p r e s e n t a u n á t o m o d e c a r b o n o , c o n la c o n d i c i ó n d e q u e u n m á x i m o d e u n a d e l a s l í n e a s d e p u n t o s r e p r e s e n t e u n e n l a c e o p c i o n a l ;

e n c a s o d e q u e u n a d e l a s l í n e a s d e p u n t o s u n i d a s a X 3 r e p r e s e n t e u n e n l a c e a d i c i o n a l , X 3 r e p r e s e n t a C , y (i) R 7a e s t á a u s e n t e o (ii) R 8 e s t á a u s e n t e o (iii) Z r e p r e s e n t a = C H - ;

H e t r e p r e s e n t a u n s i s t e m a a n u l a r h e t e r o c í c l i c o a r o m á t i c o b i c í c l i c o s e l e c c i o n a d o a p a r t i r d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r ( a - 1 ) y ( a - 2 ) ;

R 3a y R 3c r e p r e s e n t a n N H 2 ;

R 4a y R 4c r e p r e s e n t a n h i d r ó g e n o ;

Q 1 r e p r e s e n t a C R 14a;

Q 2 r e p r e s e n t a C R 14b;

c a d a R 14a, R 14b, R 14e y R 14f s e s e l e c c i o n a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n h i d r ó g e n o y h a l ó g e n o .

5. El co m p u e s to de a cu e rd o con u n a cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4, en el que Ra y Rb rep rese n tan -C (= O )-a lq u ilo C ¹-⁴.

6. El c o m p u e s to de a cu e rd o con u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4, en e l q u e Ra y Rb rep rese n tan h id rógeno .

7. El co m p u e s to de acu e rd o con c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6, en el q u e R 1 y R2 rep re se n ta n h id rógeno .

8. El co m p u e s to de a cu e rd o con u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 7, en e l que X 3 re p re se n ta C o CH.

9. El co m p u e s to de a cu e rd o con u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 7, en e l que X 3 re p re se n ta N.

10. El co m p u e s to de a cu e rd o con u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 9, en e l q u e Het re p re se n ta un s is tem a a n u la r he te ro c íc lico a ro m á tico b ic íc lico de F ó rm u la (a -1 ).

11. El co m p u e s to de a cu e rd o con la re iv ind ica c ión 10, en el que

R3a re p re se n ta - N R 12aR 12b; y R 12a y R 12b rep re se n ta n h id rógeno .

12. El co m p u e s to de a cu e rd o con u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 11 en el que R 10 y R 11, o R8 y R9 están un id os e n tre sí.

13. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e un p o rta d o r fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le y, com o in g re d ie n te ac tivo , un a ca n tid a d te ra p é u tic a m e n te e fe c tiva de un co m p u e s to de a cu e rd o con una c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 12.

14. Un c o m p u e s to com o se ha d e fin id o en u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 12 pa ra su uso com o m e d ica m e n to .

15. Un co m p u e s to ta l co m o se de fin e en c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 12 pa ra su uso en el tra ta m ie n to o la p re ven c ión de u n a e n fe rm e d a d o a fe cc ión s e le cc io n a d a e n tre un tra s to rn o san gu ín eo , tra s to rn o s m e tab ó licos , tra s to rn o s au to in m u n ita rio s , cán ce r, e n fe rm e d a d e s in flam a to rias , e n fe rm e d a d e s c a rd io va scu la re s , e n fe rm e d a d e s n e u ro d e g e n e ra tiva s , pa n c re a titis , fa llo m u ltio rgá n ico , e n fe rm e d a d e s rena les, a g reg ac ió n de tro m b o c ito s , m ov ilid ad e sp e rm á tica , rech azo de tra sp la n te s , rech azo de in je rtos y le s ion es pu lm o na re s .

16. El co m p u e s to pa ra su uso de a cu e rd o con la re iv ind ica c ión 15, en la qu e la en fe rm e d a d o a fe cc ión es cáncer.