BR112018067789B1 - Análogos de nucleosídeos substituídos, composição farmacêutica que os compreende e uso - Google Patents

Análogos de nucleosídeos substituídos, composição farmacêutica que os compreende e uso Download PDF

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Dirk Brehmer
Lijs Beke
An Boeckx
Gaston Stanislas Marcella Diels
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Edward Charles Lawson
Vineet Pande
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Wim Bert Griet Schepens
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Johannes Wilhelmus John F. Thuring
Marcel Viellevoye
Weimei Sun
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Abstract

A presente invenção refere-se a novos análogos de nucleosídeos substituídos de Fórmula (I) em que as variáveis têm o significado definido nas reivindicações. Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como inibidores de PRMT5. A invenção refere-se adicionalmente às composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como ingrediente ativo bem como com o uso dos referidos compostos como medicamento.

Description

Área da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a novos análogos de nucleo- sídeos substituídos úteis como inibidores de PRMT5. A invenção refere-se adicionalmente às composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como ingrediente ativo bem como com o uso dos referidos compostos como medicamento.
Antecedentes da invenção
[002] PRMT5, também descrito como Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsu- leen ou Dart5, é uma das principais metiltransferases responsáveis pela mono- e dimetilação simétrica de argininas. A metilação de argini- nas pós-tradução em histonas e proteínas não histônicas parece ser crucial para uma variedade de processos biológicos, como organização do genoma, transcrição, diferenciação, função de spliceossomo, transdução do sinal e regulação da progressão do ciclo celular, destino de células-tronco e células T [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): pp. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015. 6: p. 6758]. O PRMT5 de metazoários forma um complexo funcional com a proteína metilossomo 50 (MEP50), também denominada Wdr77, coati- vador de receptores de androgênio p44 e Valois. O nível elevado de proteína PRMT5-MEP50 e do acúmulo citoplasmático estão implicados na tumorigênese do câncer e recentemente foram correlacionados com um fraco desfecho clínico [Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. 8: p. 201]. As experiências de resgate celular que abordaram a função catalítica e de suporte do complexo PRMT5-MEP50, além de estudos enzimológicos abrangentes, comprovaram a ligação oncogênica entre o nível de proteína, a localização e a função enzimática [Gu, Z. et al., Biochem J, 2012. 446(2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011. 585(13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7]. Esta correlação torna o PRMT5 em um alvo essencial de fármacos de moléculas pequenas contra o câncer e outras doenças [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): pp. 2041-59].
[003] PRMT5 é um membro da subfamília PRMT de tipo II que utiliza S-adenosilmetionina (SAM) para gerar arginina dimetilada simétrica em histonas e substratos de proteínas não histônicas e S- adenosil-homocisteína (SAH). A estrutura cristalina do complexo hete- reo-octamérico humano (PRMT5)4(MEP50)4 cocristalizado com SAH e um substrato de peptídeo de histona H4 ilustra o mecanismo da meti- lação e reconhecimento de substratos [Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(44): pp. 17960-5]. A regulação da atividade de PRMT5 ocorre através de uma grande quantidade de diferentes parceiros de ligação, conversação cruzada de medificação pós- tradução, miRNAs e localização subcelular.
[004] A metilação das histonas H2A e H4 em Arg3 e da histona H3 em Arg8 regula a organização da cromatina para repressão específica de transcritos de genes que estão envolvidos na diferenciação, transformação, progressão do ciclo celular e supressão tumoral [Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): pp. 633-41]. Além disso, a metilação mediada por PRMT5 da histona H4 em Arg3 pode recrutar a DNA-metiltransferase DNMT3A para acoplar metilação de histonas e de DNA para o silenciamento de genes a longo prazo [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009. 16(3): p. 304-11].
[005] A metilação não histônica pode ocorrer no citoplasma ou no núcleo, dependendo da localização celular do PRMT5. A metilação das proteínas Sm D1 e D3, que são necessárias para a montagem do spli- ceossomo nuclear, ocorre no citoplasma como parte do "metilossomo" contendo PRMT5 [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): pp. 8289-300]. Mais evidências do envolvimento do PRMT5 no encadea- mento foram fornecidas pelo nocaute de PRMT5 condicional em células-tronco neurais de camundongos. As células que carecem de PRMT5 mostraram uma retenção seletiva de íntrons e salto de éxons com locais doadores 5’ fracos [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013. 27(17): pp. 1903-16].
[006] Além de desempenhar um papel no encadeamento, o PRMT5 influencia as vias-chave envolvidas no destino celular e ho- meostase por metilação direta de nódulos de sinalização-chave, como p53 [Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): p. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011. 13(2): pp. 174-81], CRAF [An- dreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011. 4(190): p. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014. 26(12): pp. 2940-50], NFKB [Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): pp. 13516-21].
[007] Uma vez que o PRMT5 é uma das principais metiltransfera- ses sym-Arg e está envolvido em uma multiplicidade de processos celulares, uma expressão de proteína aumentada parece ser um fator importante na sua tumorigenicidade. Curiosamente, a tradução de PRMT5 no linfoma de células do manto (LCM) parece ser regulada por miRNAs. Embora células LCM mostrem menos mRNA e uma taxa de transcrição mais lenta de PRMT5 do que linfócitos B normais, o nível de PRMT5 e a metilação de H3R8 e H4R3 estão significativamente aumentados [Pal, S. et al., EMBO J, 2007. 26(15): pp. 3558-69]. A re-expressão de miRNAs que se ligam à região 3'UTR do PRMT5 diminui o nível de proteína PRMT5 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): pp. 6262-77]. Surpreendentemente, foi encontrado um RNA antissentido prmt5 dentro do gene prmt5 humano, o que suporta a hipótese de uma regulação da tradução específica ao invés de alto nível de expressão de mRNA [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): pp. 2041-59].
[008] Embora o PRMT5 seja considerado como alvo clínico rele vante, ainda muito poucos inibidores seletivos de PRMT5 foram publica- dos. Muito recentemente, um novo inibidor de PRMT5 potente subnanomolar (EPZ015666) com atividade antitumoral em múltiplos modelos de xenoenxerto de LCM foi descrito como a primeira sonda química adequada para validação adicional da biologia e papel em câncer do PRMT5 [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): pp. 432-7].
[009] O desenvolvimento adicional de inibidores específicos de pequenas moléculas do PRMT5 pode levar a novas abordagens qui- mioterapêuticas para o câncer.
[0010] WO2014100695A1 revela compostos úteis para inibir a ati vidade de PRMT5; São também descritos métodos de utilização dos compostos para o tratamento de distúrbios mediados por PRMT5.
[0011] WO2014100730A1 revela inibidores de PRMT5 contendo uma di-hidro- ou tetra-hidroisoquinolina e suas utilizações.
[0012] Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: pp. 293 297, descreve a síntese de uma série de análogos do produto natural sinefungina e a capacidade destes análogos para inibir EHMT1 e EHMT2.
[0013] WO2003070739 revela agonistas parciais e completos de receptores de adenosina A1, a sua preparação e a sua utilização terapêutica.
[0014] WO2012082436 revela compostos e composições como moduladores de metiltransferases de histona e para tratamento de doenças influenciadas pela modulação da atividade de metiltransferases de histona.
[0015] WO2012075500 revela moduladores 7-desazapurina de metiltransferase de histona e métodos para o seu uso.
[0016] WO2016135582 e US20160244475 descrevem derivados de nucleosídeos substituídos úteis como agentes anticancerígenos.
[0017] WO2014100719 revela inibidores de PRMT5 e suas utiliza ções.
[0018] WO03074083 revela terapias de combinação que eliminam seletivamente as células deficientes em metiltioadenosina fosforilase. Análogos de MTA são aqui descritos como agentes antitoxicidade.
[0019] Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: pp. 2829 2833, descreve a concepção, síntese e avaliação biológica de novos substratos de 5'-desóxi-5'-metiltiadenosina fosforilase humana (MTAP).
[0020] Existe, portanto, uma forte necessidade de novos inibidores de PRMT5, abrindo assim novos caminhos para o tratamento ou prevenção de câncer, como, por exemplo, linfoma de células do manto. É, conformemente, um objetivo da presente invenção proporcionar tais compostos.
Sumário da invenção
[0021] Foi descoberto que os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de PRMT5. Os compostos de acordo com a invenção e suas composições podem ser úteis para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de doenças tais como distúrbios do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimunes, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neuro- degenerativas, pancreatite, falência de múltiplos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto, lesões pulmonares e similares.
[0022] A presente invenção refere-se a novos compostos de Fór mula (I):
[0023] em que
[0024] R1 representa hidrogênio ou CH3;
[0025] R2 representa hidrogênio;
[0026] Ra representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[0027] Rb representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[0028] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[0029] R7a representa hidrogênio;
[0030] R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[0031] X1 representa uma ligação covalente ou -O-;
[0032] X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2-, - CH2CH2-, -CF2CH2- ou -CH2CF2-;
[0033] desde que X2 represente uma ligação covalente, -CH2- ou - CF2- quando X1 representar -O-;
[0034] X3 representa N ou CH ou, no caso de uma das linhas pon teadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[0035] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[0036] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um -NR9aR9b;
[0037] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida hetero- ciclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1- 4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1- 4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[0038] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, junta mente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em - OC1-4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d;
[0039] Z representa -CH2-, -C(=O)- ou -CH(C1-4alquil)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[0040] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[0041] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 repre sentar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[0042] R9a e R9b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila, ou R9a e R9b são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros que, opcionalmente, contém um átomo de oxigênio;
[0043] R5a e R5b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[0044] Het1a e Het1b estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[0045] Het1a e Het1b, cada um independentemente, representam uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N;
[0046] Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam feni- la, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano, e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[0047] Het2a e Het2b, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo;
[0048] Het2c e Het2d estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[0049] Het2c e Het2d, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[0050] R6a e R6b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[0051] p representa 1 ou 2;
[0052] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4):
[0053] R3a, R3b, R3c e R3d, cada um independentemente, são sele- cionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR12aR12b, C1- 4alquila e -O-C1-4alquila;
[0054] R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, -OC1-4alquila, -OH e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[0055] R4a, R4b, R4c, R4d, R4e e R4f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR13aR13b e C1-4alquila;
[0056] R13a e R13b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[0057] Q1 representa N ou CR14a;
[0058] Q2 representa N ou CR14b;
[0059] Q3 representa N ou CR14c;
[0060] Q4 representa N ou CR14d;
[0061] desde que no máximo um de Q3 e Q4 represente N;
[0062] Q8 representa N ou CR14g;
[0063] Q9 representa N ou CR14h;
[0064] Q10 representa N ou CR14i;
[0065] Q11 representa N ou CR14j;
[0066] Q5 representa CR3d; Q6 representa N, e Q7 representa CR4f, ou
[0067] Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e, e Q7 representa N, ou
[0068] Q5 representa N; Q6 representa CR4e, e Q7 representa CR4f, ou
[0069] Q5 representa N; Q6 representa CR4e, e Q7 representa N, ou
[0070] Q5 representa N; Q6 representa N, e Q7 representa CR4f, ou
[0071] Q5 representa N; Q6 representa N, e Q7 representa N;
[0072] um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halogênio; C1-4alquila; -NR15aR15b, e C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo;
[0073] R15a e R15b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[0074] desde que R10 e R11 não possam estar ligados em conjunto quando R8 e R9 estão ligados em conjunto;
[0075] e em que, pelo menos, um de R8, R9, R10 e R11 contém um átomo de nitrogênio;
[0076] e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0077] A presente invenção também refere-se a métodos para a preparação de compostos da presente invenção e composições far-macêuticas compreendendo os mesmos.
[0078] Se verificou que os compostos da presente invenção inibem o PRMT5 per se ou podem sofrer metabolismo em uma forma (mais) ativa in vivo (profármacos) e, portanto, podem ser úteis no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças, tais como como distúrbios do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimu- nes, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, pancreatite, falência de múltiplos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto, lesões pulmonares e similares.
[0079] Tendo em vista a farmacologia acima mencionada dos compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, resulta que eles podem ser adequados para uso como medicamento.
[0080] Em particular, os compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser ade-quados no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de qualquer uma das doenças ou afecções aqui mencionadas anterior- mente ou a seguir, em particular câncer.
[0081] A presente invenção também refere-se ao uso de compos tos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para a ini-bição de PRMT5, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças ou afecções mencionadas anteriormente ou a seguir, em particular câncer.
[0082] A presente invenção será agora adicionalmente descrita. Nas passagens seguintes, diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhe. Cada aspecto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos, a não ser que seja claramente indicado o contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferencial ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas.
Descrição detalhada
[0083] Na descrição dos compostos da invenção, os termos usa dos são para ser interpretados de acordo com as seguintes definições, a não ser que o contexto dite o contrário.
[0084] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula (p.ex., Fórmula (I)), a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em todas as outras ocorrências.
[0085] Sempre que o termo "substituído" é usado na presente in venção se pretende, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, indicar que um ou mais hidrogênios, em particular de 1 a 3 hidrogênios, preferencialmente 1 ou 2 hidrogênios, mais preferencialmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído" estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que não seja excedida a valência normal, e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, i.e., um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao iso-lamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.
[0086] Quando dois ou mais substituintes estão presentes em uma fração podem, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, substituir hidrogênios no mesmo átomo ou podem substituir átomos de hidrogênio na fração.
[0087] A expressão "pelo menos um" significa, em particular, "um, dois ou três", mais em particular "um ou dois", ainda mais em particular "um".
[0088] Het2a e Het2b podem estar ligados ao restante da molécula de fórmula (I) através de qualquer carbono de anel ou heteroátomo disponível consoante o apropriado, se nada for especificado em contrário. Assim, por exemplo, quando a heterociclila é imidazolila, pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e similares.
[0089] Será claro para o perito especialista que, a menos que seja indicado em contrário ou seja claro do contexto, um substituinte em uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um inde-pendentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N (tal como na definição de Het2a, Het2b, Het2c e Het2d), pode substituir qualquer átomo de hidrogênio em um átomo de carbono de anel ou, quando possível, em um átomo de nitrogênio de anel (em qual caso um hidrogênio em um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um substituinte).
[0090] O prefixo "Cx-y" (onde x e y são números inteiros), como usado aqui, refere-se a o número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo C1-4alquila contém de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo C1-3alquila contém de 1 a 3 átomos de carbono, e assim por diante.
[0091] O termo "halo", como um grupo ou parte de um grupo, é genérico para flúor, cloro, bromo, iodo, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto.
[0092] O termo "C1-4 alquila", como um grupo ou parte de um gru po, refere-se a um radical hidrocarbila de Fórmula CnH2n+1 em que n é um número variando de 1 a 4. Grupos C1-4alquila compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono. Os grupos C1- 4alquila podem ser lineares ou ramificados e podem estar substituídos como indicado aqui. Quando um subscrito é aqui utilizado após um átomo de carbono, o subscrito se refere ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter. C1-4 alquila inclui todos os grupos alquila lineares, ou ramificados, com entre 1 e 4 átomos de carbono, e inclui assim metila, etila, n-propila, i-propila, 2-metil-etila, butila e seus isômeros (p.ex., n-butila, isobutila e terc-butila), e similares.
[0093] De modo similar, o termo ‘C1-6alquila', como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo, representa um radical hidrocar- boneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como os grupos definidos para C1-4alquila e n-pentila, n- hexila, 2-metilbutila e similares.
[0094] No caso de Z ser =CH-, é pretendido que a ligação dupla esteja ligada a X3 sendo C.
[0095] Sempre que substituintes estejam representados pela es trutura química, "---" representa a ligação de anexação ao restante da molécula de Fórmula (I). Linhas desenhadas a partir de substituintes para sistemas de anel indicam que a ligação pode ser feita a qualquer um dos átomos de anel adequados.
[0096] Exemplos não limitadores de Het1a e Het1b são os grupos ligados a carbono oxetanila (por exemplo, 3-oxetanila), piperidinila, te tra-hidrofuranila, pirrolidinila, tiolanila, piperazinila, tetra-hidropiranila e similares.
[0097] Exemplos não limitadores de Het2c e Het2d são os grupos ligados a carbono oxetanila (por exemplo, 3-oxetanila), piperidinila, te- tra-hidrofuranila, pirrolidinila, tiolanila, piperazinila, tetra-hidropiranila, piridinila, furanila, pirizazinila, tiazolila, benzimidazolila e similares; cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído, quando possível, em átomos de carbono e/ou nitrogênio de acordo com qualquer uma das modalidades.
[0098] Exemplos não limitadores de Het2a e Het2b são os grupos ligados a carbono ou nitrogênio oxetanila, piperidinila, tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, tiolanila, piperazinila, tetra-hidropiranila, piri- dinila, furanila, pirizazinila, tiazolila, benzimidazolila e similares; cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído, quando possível, em átomos de carbono e/ou nitrogênio de acordo com qualquer uma das modalidades.
[0099] Exemplos não limitadores de R8 e R9 ou R10 e R11, tomados em conjunto para formar uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, são piperidinila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, hexa- hidro-1H-azepinila; cada uma das quais pode estar opcionalmente substituída, quando possível, em átomos de carbono e/ou nitrogênio, de acordo com qualquer uma das modalidades.
[00100] O termo "sujeito", como usado aqui, refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero (por exemplo, gato, cão, primata ou humano), mais preferencialmente um humano, que é ou foi objeto de tratamento, observação ou experiência.
[00101] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecidos, animal ou humano, que está sendo procurada por um pes- quisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio ou re-versão dos sintomas da doença ou disfunção sendo tratada.
[00102] O termo "composição" se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades espe-cificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indi-retamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quan-tidades especificadas.
[00103] O termo "tratamento", como usado aqui, se destina a se referir a todos os processos em que possa existir um retardamento, interrupção, paragem ou terminação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.
[00104] O termo "compostos da (presente) invenção", como usado aqui, se destina a incluir os compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00105] Alguns dos compostos de Fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. O termo "tautômero" ou "forma tautomé- rica" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconvertíveis via uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros protônicos (também conhecidos como tautômeros proto- trópicos) incluem interconversões via migração de um próton, tais como isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[00106] Tais formas, à medida que possam existir, embora não ex-plicitamente indicadas na Fórmula (I) acima, se destinam a estar inclu-ídas no escopo da presente invenção.
[00107] Como usado aqui, qualquer fórmula química com ligações mostradas somente como linhas contínuas e não como ligações cu-nhadas contínuas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicadas como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros. Quando a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não é especificada nas estruturas aqui mostradas, todos os estereoisômeros são então contemplados e incluídos como compostos da invenção, seja como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.
[00108] Anteriormente e doravante, o termo "composto de Fórmula (I)" se destina a incluir os seus estereoisômeros e as suas formas tau- toméricas. No entanto, quando a estereoquímica, como mencionado no parágrafo anterior, é especificada por ligações que são mostradas como ligações cunhadas contínuas ou cunhadas picotadas, ou são de outro modo indicadas como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S), então esse estereoisômero é desse modo especificado e definido. Será claro que tal também se aplica a subgrupos de Fórmula (I).
[00109] Por conseguinte, um único composto pode existir, quando possível, em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.
[00110] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante são usados indistintamente.
[00111] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens não sobreponíveis no espelho uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.
[00112] Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que têm uma configuração espacial particular, resultante de uma rotação restrita em torno de uma ligação simples, devido a grande impedimento estérico. Todas as formas atropisoméricas dos compostos de Fórmula (I) se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[00113] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisôme- ros que não são enantiômeros, isto é, não estão relacionados como imagens no espelho.
[00114] Anômeros são diastereoisômeros de formas cíclicas de açúcares ou moléculas similares diferindo na configuração no carbono anomérico (átomo C-1 de uma aldose ou o átomo C-2 de uma 2- cetose). As formas cíclicas de carboidratos podem existir em duas formas, α e β, com base na posição do substituinte no centro anoméri- co. Anômeros são designados α se a configuração no carbono anomé- rico for igual à do carbono assimétrico de referência em uma projeção de Fischer. Se a configuração diferir, o anômero é designado β. Por exemplo, α-D-glucopiranose e β-D-glucopiranose, as duas formas cíclicas da glicose, são anômeros.
[00115] Se um composto contiver uma ligação dupla, os substituin- tes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem estar na configura-ção cis ou trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo ci- cloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que quimicamente possível.
[00116] O significado de todos esses termos, ou seja, enantiôme- ros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, é conhecido da pessoa perita.
[00117] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-), dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana. Por exemplo, enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-), dependendo da direção na qual rodam o plano da luz polarizada.
[00118] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, isto é, associado a menos de 50%, preferencialmente a menos de 20%, mais preferencialmente a menos de 10%, ainda mais preferencialmente a menos de 5%, em particular a menos de 2% e muito preferencialmente a menos de 1%, dos outros estereoisômeros. Assim sendo, quando um composto de Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto de Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto de Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.
[00119] Para uso terapêutico, sais dos compostos de Fórmula (I) e seus solvatos são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuti- camente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam eles ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
[00120] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácidos e sais de adição de bases. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo, por reação de uma forma de ácido livre ou base livre com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriado, opcionalmente em um solvente, ou em um meio no qual o sal é insolúvel, seguido de remoção do referido solvente, ou referido meio, usando técnicas-padrão (por exemplo, in vacuo, por liofilização ou por filtração). Sais podem ser também preparados por troca de um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal por outro contraíon, por exemplo, usando uma resina de troca iônica adequada.
[00121] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados aqui anteriormente ou doravante se destinam a compre-ender as formas de sais de adição ácidos e bases não tóxicas terapeu- ticamente ativas que os compostos de Fórmula (I) e seus solvatos são capazes de formar.
[00122] Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos hidro-hálicos, p.ex., ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares, ou ácidos or-gânicos, tais como, por exemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxia- cético, láctico, pirúvico, oxálico (i.e., etanodioico), malônico, succínico (i.e., ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares. Reciprocamente, as referidas formas de sal podem ser con-vertidas, por tratamento com uma base apropriada, na forma de base livre.
[00123] Os compostos de Fórmula (I) e seus solvatos contendo um próton acídico podem ser também convertidos em suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.
[00124] Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalinoter- rosos, p.ex., os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e simila-res, sais com bases orgânicas, p.ex., aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias, tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilamina, dimeti- lamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, di-isopropilamina, di n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilami- na, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais como aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida, por tratamento com um ácido, na forma de ácido livre.
[00125] Para os propósitos desta invenção, pró-fármacos são também incluídos dentro do escopo da invenção.
[00126] O termo "profármaco" de um composto relevante da invenção inclui qualquer composto que, após administração oral ou parenté- rica, em particular administração oral, é metabolizado in vivo em uma forma desse composto em uma quantidade experimentalmente detec- tável, e dentro de um tempo predeterminado (p.ex., dentro de um intervalo de dosagem de entre 6 e 24 horas (ou seja, uma a quatro vezes diariamente)). Para evitar dúvidas, o termo administração "paren- térica" inclui todas as formas de administração que não a administração oral, em particular injeção intravenosa (IV), intramuscular (IM) e subcutânea (SC). Profármacos podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto de um tal modo que as modificações são clivadas in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. As modificações são tipicamente alcançadas por síntese do composto progenitor com um substituinte de pró- fármaco. Em geral, profármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila em um composto da invenção está ligado a qualquer grupo que pode ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila livre, respectivamente; em particular, em que um grupo hidroxila em um composto da invenção está ligado a qualquer grupo (por exemplo -C(=O)-C1-4alquila) que pode ser clivado in vivo para regenerar o hidroxila livre. No contexto desta invenção, profármacos em particular são compostos de Fórmula (I) ou seus subgrupos em que Ra e/ou Rb representam -C(=O)-C1-4alquila.
[00127] Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidróxi, grupos éster de grupos funcionais carboxila, derivados N-acila e bases de N-Mannich. Informação geral sobre profármacos pode ser encontrada, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pp. 1-92, Elsevier, Nova Iorque-Oxford (1985).
[00128] O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos de Fórmula (I) são capazes de formar, bem como seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais formas são, p.ex., hidratos, alcoolatos e similares.
[00129] Os compostos da invenção como preparados nos processos descritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de reso-lução conhecidos na técnica. Um modo de separar as formas enantio- méricas dos compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoqui- micamente isoméricas puras podem ser também derivadas das cor-respondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos ma-teriais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereo- especificamente. Preferencialmente, se for desejado um estereoisôme- ro específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajo-samente materiais de partida enantiomericamente puros.
[00130] A presente invenção abrange também compostos da presente invenção isotopicamente marcados que são idênticos àqueles recitados aqui, excetuando o fato de um ou mais átomos estarem substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza (ou o mais abundante encontrado na natureza).
[00131] Todos os isótopos e misturas isotópicas de qualquer átomo ou elemento particular como aqui especificado são contemplados no escopo dos compostos da invenção, ocorrendo naturalmente ou produzidos sinteticamente, quer com abundância natural quer em uma forma isotopicamente enriquecida. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18 36 122 123 125 131 75 76 77 82 F, Cl, I, I, I, I, Br, Br, Br e Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F. Mais preferencialmente, o isótopo radioativo é 2H. Em particular, os compostos deuterados se destinam a estar incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[00132] Certos compostos da presente invenção isotopicamente marcados (p.ex., aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de compostos e de substratos em tecidos. Isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério (ou seja, 2H), pode originar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (p.ex., meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons, tais como 15O, 13N, 11C e 18F, são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósi- trons (PET) para examinar a ocupanção de receptores de substratos.
[00133] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a no vos compostos de Fórmula (I), em que
[00134] R1 representa hidrogênio ou CH3;
[00135] R2 representa hidrogênio;
[00136] Ra representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00137] Rb representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00138] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00139] R7a representa hidrogênio;
[00140] R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00141] X1 representa uma ligação covalente ou -O-;
[00142] X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2-, - CH2CH2-, -CF2CH2- ou -CH2CF2-;
[00143] desde que X2 represente uma ligação covalente, -CH2- ou - CF2- quando X1 representar -O-;
[00144] X3 representa N ou CH ou, no caso de uma das linhas pon teadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00145] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00146] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00147] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida hetero- ciclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1- 4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1- 4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[00148] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1- 4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1- 4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d;
[00149] Z representa -CH2-, -C(=O)- ou -CH(C1-4alquil)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[00150] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00151] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 representar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00152] R9a e R9b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila, ou R9a e R9b são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros que, opcionalmente, contém um átomo de oxigênio;
[00153] R5a e R5b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00154] Het1a e Het1b estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00155] Het1a e Het1b, cada um independentemente, representam uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N;
[00156] Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam feni- la, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano, e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00157] Het2a e Het2b, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um inde-pendentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo;
[00158] Het2c e Het2d estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00159] Het2c e Het2d, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um inde-pendentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00160] R6a e R6b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00161] p representa 1 ou 2;
[00162] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2) e (a-3);
[00163] R3a, R3b e R3c, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR12aR12b, C1-4alquila e -O-C1-4alquila;
[00164] R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, -OC1-4alquila, -OH e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00165] R4a, R4b e R4c, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR13aR13b e C1-4alquila;
[00166] R13a e R13b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00167] Q1 representa N ou CR14a;
[00168] Q2 representa N ou CR14b;
[00169] Q3 representa N ou CR14c;
[00170] Q4 representa N ou CR14d;
[00171] desde que no máximo um de Q3 e Q4 represente N;
[00172] R14a, R14b, R14c, R14d, R14e e R14f, cada um independente mente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halogê- nio; C1-4alquila; -NR15aR15b, e C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo;
[00173] R15a e R15b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00174] desde que R10 e R11 não possam estar ligados em conjunto quando R8 e R9 estão ligados em conjunto;
[00175] e em que, pelo menos, um de R8, R9, R10 e R11 contém um átomo de nitrogênio;
[00176] e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00177] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos de Fórmula (I), em que
[00178] R1 representa hidrogênio ou CH3;
[00179] R2 representa hidrogênio;
[00180] Ra representa hidrogênio;
[00181] Rb representa hidrogênio;
[00182] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00183] R7a representa hidrogênio;
[00184] R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00185] X1 representa uma ligação covalente ou -O-;
[00186] X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2-, - CH2CH2-, -CF2CH2- ou -CH2CF2-;
[00187] desde que X2 represente uma ligação covalente, -CH2- ou - CF2- quando X1 representar -O-;
[00188] X3 representa N ou CH ou, no caso de uma das linhas ponteadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00189] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00190] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcio-nalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00191] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida hetero- ciclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1- 4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1- 4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[00192] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1- 4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1- 4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d;
[00193] Z representa -CH2-, -C(=O)- ou -CH(C1-4alquil)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[00194] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00195] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 representar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00196] R9a e R9b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila, ou R9a e R9b são li-gados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros que opcionalmente contém um átomo de oxigênio;
[00197] R5a e R5b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00198] Het1a e Het1b estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00199] Het1a e Het1b, cada um independentemente, representam uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N;
[00200] Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam feni- la, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano, e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00201] Het2a e Het2b, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um inde-pendentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo;
[00202] Het2c e Het2d estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00203] Het2c e Het2d, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um inde-pendentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00204] R6a e R6b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00205] p representa 1 ou 2;
[00206] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2) e (a-3);
[00207] R3a, R3b e R3c, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR12aR12b, C1-4alquila e -O-C1-4alquila;
[00208] R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, -OC1-4alquila, -OH e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00209] R4a, R4b e R4c, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR13aR13b e C1-4alquila;
[00210] R13a e R13b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00211] Q1 representa N ou CR14a;
[00212] Q2 representa N ou CR14b;
[00213] Q3 representa N ou CR14c;
[00214] Q4 representa N ou CR14d;
[00215] desde que no máximo um de Q3 e Q4 represente N;
[00216] R14a, R14b, R14c, R14d, R14e e R14f, cada um independente mente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halogê- nio; C1-4alquila; -NR15aR15b, e C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo;
[00217] R15a e R15b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00218] desde que R10 e R11 não possam estar ligados em conjunto quando R8 e R9 estão ligados em conjunto;
[00219] e em que, pelo menos, um de R8, R9, R10 e R11 contém um átomo de nitrogênio;
[00220] e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00221] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos de Fórmula (I), em que
[00222] R1 representa hidrogênio ou CH3;
[00223] R2 representa hidrogênio;
[00224] Ra representa -C(=O)-C1-4alquila;
[00225] Rb representa -C(=O)-C1-4alquila;
[00226] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00227] R7a representa hidrogênio;
[00228] R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00229] X1 representa uma ligação covalente ou -O-;
[00230] X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2-, - CH2CH2-, -CF2CH2- ou -CH2CF2-;
[00231] desde que X2 represente uma ligação covalente, -CH2- ou - CF2- quando X1 representar -O-;
[00232] X3 representa N ou CH ou, no caso de uma das linhas pon teadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00233] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00234] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcio-nalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00235] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida hetero- ciclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1- 4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1- 4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[00236] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1- 4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1- 4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d;
[00237] Z representa -CH2-, -C(=O)- ou -CH(C1-4alquil)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[00238] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00239] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 representar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00240] R9a e R9b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila, ou R9a e R9b são li-gados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros que, opcionalmente, contém um átomo de oxigênio;
[00241] R5a e R5b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00242] Het1a e Het1b estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00243] Het1a e Het1b, cada um independentemente, representam uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N;
[00244] Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam feni- la, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano, e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00245] Het2a e Het2b, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um inde-pendentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independente- mente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcional-mente, substituída com um ou mais substituintes, cada um indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo;
[00246] Het2c e Het2d estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00247] Het2c e Het2d, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um inde-pendentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo;
[00248] R6a e R6b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00249] p representa 1 ou 2;
[00250] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2) e (a-3);
[00251] R3a, R3b e R3c, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR12aR12b, C1-4alquila e -O-C1-4alquila;
[00252] R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, -OC1-4alquila, -OH e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00253] R4a, R4b e R4c, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR13aR13b e C1-4alquila;
[00254] R13a e R13b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00255] Q1 representa N ou CR14a;
[00256] Q2 representa N ou CR14b;
[00257] Q3 representa N ou CR14c;
[00258] Q4 representa N ou CR14d;
[00259] desde que no máximo um de Q3 e Q4 represente N;
[00260] R14a, R14b, R14c, R14d, R14e e R14f, cada um independente mente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halogê- nio; C1-4alquila; -NR15aR15b, e C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo;
[00261] R15a e R15b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00262] desde que R10 e R11 não possam estar ligados em conjunto quando R8 e R9 estão ligados em conjunto;
[00263] e em que, pelo menos, um de R8, R9, R10 e R11 contém um átomo de nitrogênio;
[00264] e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00265] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos de Fórmula (I), em que
[00266] R1 representa hidrogênio ou CH3; em particular hidrogênio;
[00267] R2 representa hidrogênio;
[00268] Ra representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00269] Rb representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00270] Y representa -O- ou -CH2-;
[00271] R7a representa hidrogênio;
[00272] R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00273] X1 representa uma ligação covalente ou -O-;
[00274] X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2CH2- ou - CH2CF2-;
[00275] desde que X2 represente uma ligação covalente ou -CH2- quando X1 representar -O-;
[00276] X3 representa N ou, no caso de uma das linhas ponteadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00277] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00278] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcio-nalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00279] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está, opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substi- tuinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a e Het2a;
[00280] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila, e C1-4alquila substituída com um Ar1b;
[00281] Z representa -CH2- ou -C(=O)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[00282] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00283] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 representar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00284] R9a e R9b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila, ou R9a e R9b são li-gados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros que, opcionalmente, contém um átomo de oxigênio;
[00285] R5a e R5b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00286] Het1a está ligado ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00287] Het1a representa uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independen-temente selecionado de O;
[00288] Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam feni- la, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo;
[00289] Het2a representa uma heterociclila aromática ou não aromá- tica monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroá- tomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila monocíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substi- tuintes C1-4alquila;
[00290] p representa 1 ou 2;
[00291] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2) e (a-3);
[00292] R3a, R3b e R3c, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo e -NR12aR12b;
[00293] R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo;
[00294] R4a, R4b e R4c, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00295] Q1 representa CR14a;
[00296] Q2 representa N ou CR14b;
[00297] Q3 representa CR14c;
[00298] Q4 representa N;
[00299] R14a, R14b, R14c, R14e e R14f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
[00300] desde que R10 e R11 não possam estar ligados em conjunto quando R8 e R9 estão ligados em conjunto;
[00301] e em que, pelo menos, um de R8, R9, R10 e R11 contém um átomo de nitrogênio;
[00302] e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00303] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos de Fórmula (I), em que
[00304] R1 representa hidrogênio ou CH3; em particular hidrogênio;
[00305] R2 representa hidrogênio;
[00306] Ra representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00307] Rb representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00308] Y representa -O- ou -CH2-;
[00309] R7a representa hidrogênio;
[00310] R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00311] X1 representa uma ligação covalente ou -O-;
[00312] X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2CH2- ou - CH2CF2-;
[00313] desde que X2 represente uma ligação covalente ou -CH2- quando X1 representar -O-;
[00314] X3 representa N ou, no caso de uma das linhas ponteadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00315] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00316] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcio-nalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00317] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a e Het2a;
[00318] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila, e C1-4alquila substituída com um Ar1b;
[00319] Z representa -CH2- ou -C(=O)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[00320] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00321] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 representar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00322] R9a e R9b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila, ou R9a e R9b são li-gados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros que, opcionalmente, contém um átomo de oxigênio;
[00323] R5a e R5b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00324] Het1a está ligado ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00325] Het1a representa uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independen-temente selecionado de O;
[00326] Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam feni- la, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo;
[00327] Het2a representa uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroá- tomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila monocíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substi- tuintes C1-4alquila;
[00328] p representa 1 ou 2;
[00329] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4);
[00330] R3a, R3b, R3c e R3d, cada um independentemente, são sele cionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo e -NR12aR12b;
[00331] R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo;
[00332] R4a, R4b, R4c e R4d, cada um independentemente, são sele cionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00333] R4f representa hidrogênio;
[00334] Q1 representa CR14a;
[00335] Q2 representa N ou CR14b;
[00336] Q3 representa CR14c;
[00337] Q4 representa N;
[00338] Q8 representa CR14g;
[00339] Q9 representa CR14h;
[00340] Q5 representa CR3d; Q6 representa N, e Q7 representa CR4f;
[00341] R14a, R14b, R14c, R14e e R14f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
[00342] R14g e R14h representam hidrogênio;
[00343] desde que R10 e R11 não possam estar ligados em conjunto quando R8 e R9 estão ligados em conjunto;
[00344] e em que, pelo menos, um de R8, R9, R10 e R11 contém um átomo de nitrogênio;
[00345] e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00346] Outra modalidade da presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, aos quais se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[00347] (i) R1 representa hidrogênio;
[00348] (ii) Y representa -O- ou -CH2-;
[00349] (iii) X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2CH2- ou -CH2CF2-;
[00350] desde que X2 represente uma ligação covalente ou -CH2- quando X1 representar -O-;
[00351] (iv) X3 representa N ou, no caso de uma das linhas ponteadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00352] (v) R8 e R10, cada um independentemente, são seleciona dos do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcional-mente substituído com um ou mais átomos halo;
[00353] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcio-nalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00354] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a e Het2a;
[00355] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila, e C1-4alquila substituída com um Ar1b;
[00356] (vi) Z representa -CH2- ou -C(=O)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[00357] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00358] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 repre sentar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00359] (vii) Het1a está ligado ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível;
[00360] Het1a representa uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independen-temente selecionado de O;
[00361] (viii) Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam fenila, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo;
[00362] (ix) Het2a representa uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroá- tomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila monocíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substi- tuintes C1-4alquila;
[00363] (x) R3a, R3b e R3c, cada um independentemente, são seleci onados do grupo consistindo em hidrogênio, halo e -NR12aR12b;
[00364] (xi) R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1-4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo;
[00365] (xii) R4a, R4b e R4c, cada um independentemente, são sele-cionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00366] (xiii) Q1 representa CR14a;
[00367] (xiv) Q2 representa N ou CR14b;
[00368] (xv) Q3 representa CR14c;
[00369] (xvi) Q4 representa N;
[00370] (xvii) R14a, R14b, R14c, R14e e R14f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio.
[00371] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos de Fórmula (I), em que
[00372] R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio;
[00373] Ra representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00374] Rb representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00375] Y representa -O- ou -CH2-;
[00376] R7a representa hidrogênio;
[00377] R7b representa hidrogênio;
[00378] X1 representa uma ligação covalente ou -O-;
[00379] X2 representa uma ligação covalente ou -CH2-;
[00380] X3 representa N ou, no caso de uma das linhas ponteadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00381] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halo;
[00382] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halo;
[00383] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um átomo N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um átomo N de anel, com C1-6alquila;
[00384] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um átomo N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcional-mente substituída, em um átomo N de anel, com C1-6alquila;
[00385] desde que R10 e R11, ou R8 e R9, sejam ligados em conjunto;
[00386] Z representa -CH2- e, no caso de X3 representar C, Z tam- bém pode representar =CH-;
[00387] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00388] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 representar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00389] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1) e (a-2);
[00390] R3a e R3c representam NH2;
[00391] R4a e R4c representam hidrogênio;
[00392] Q1 representa CR14a;
[00393] Q2 representa CR14b;
[00394] R14a, R14b, R14e e R14f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
[00395] e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00396] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-1):
[00397] em que todas as variáveis são definidas tal como para compostos de Fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades.
[00398] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos de Fórmula (I-1), em que
[00399] R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio;
[00400] Ra representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00401] Rb representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00402] Y representa -O- ou -CH2-;
[00403] R7a representa hidrogênio;
[00404] R7b representa hidrogênio;
[00405] X1 representa uma ligação covalente ou -O-;
[00406] X2 representa uma ligação covalente ou -CH2-;
[00407] X3 representa N ou, no caso de uma das linhas ponteadas representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00408] R10 representa hidrogênio ou halo;
[00409] R11 representa hidrogênio ou halo;
[00410] R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um átomo N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um átomo N de anel, com C1-6alquila;
[00411] Z representa -CH2- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[00412] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00413] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 representar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00414] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1);
[00415] R3a representa NH2; R4a representa hidrogênio;
[00416] Q1 representa CR14a; Q2 representa CR14b;
[00417] R14a e R14b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio; em particular, R14a representa hidrogênio;
[00418] e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00419] Outra modalidade da presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, aos quais se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[00420] (i) R1 representa hidrogênio;
[00421] (ii) Y representa -O- ou -CH2-;
[00422] (iii) R7b representa hidrogênio;
[00423] (iv) X2 representa uma ligação covalente ou -CH2-;
[00424] (v) X3 representa N ou, no caso de uma das linhas pontea das representar uma ligação adicional, X3 representa C;
[00425] (vi) R8 e R10, cada um independentemente, são seleciona- dos do grupo consistindo em hidrogênio e halo;
[00426] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halo;
[00427] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um átomo N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um átomo N de anel, com C1-6alquila;
[00428] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um átomo N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um átomo N de anel, com C1- 6alquila;
[00429] (vii) Z representa -CH2- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-;
[00430] as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas ponteadas represente uma ligação opcional;
[00431] no caso de uma das linhas ponteadas ligadas a X3 representar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-;
[00432] (viii) Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1) e (a-2);
[00433] (ix) R3a e R3c representam NH2;
[00434] (x) R4a e R4c representam hidrogênio;
[00435] (xi) Q1 representa CR14a;
[00436] (xii) Q2 representa CR14b;
[00437] (xiii) R14a, R14b, R14e e R14f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio.
[00438] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Ra e Rb representam hidrogênio.
[00439] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00440] Ra representa -C(=O)-C1-4alquila; Rb representa -C(=O)-C1- 4alquila.
[00441] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-1), em que R8 e R9 são sempre ligados em conjunto.
[00442] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-1), em que Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1) e em que R8 e R9 são sempre ligados em conjunto.
[00443] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-2):em que todas as variáveis são definidas tal como para compostos de Fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades.
[00444] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-2)em que R8 e R9 são sempre ligados em conjunto.
[00445] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que R8 e R9 são sempre ligados em conjunto.
[00446] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-3)em que todas as variáveis são definidas tal como para compostos de Fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades.
[00447] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-3a) em que todas as variáveis são defini- das tal como para compostos de Fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades.
[00448] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-3a), em que R8 e R9 são sempre ligados em conjunto.
[00449] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-3) e em que, pelo menos, um das li- nhas ponteadas representa uma ligação adicional.
[00450] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que os com-postos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-3a) , em que R8 e R9 são sempre ligados em conjunto e em que, pelo menos, uma das linhas ponteadas representa uma ligação adicional.
[00451] Todas as variáveis nas estruturas de Fórmula (I-1), (I-2), (I3) ou (I-3a) podem ser definidas como definido para os compostos de Fórmula (I), ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades.
[00452] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que, pelo menos, um das linhas ponteadas, quando possível, representa uma ligação adicional.
[00453] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que X3 repre-senta N.
[00454] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que X3 repre-senta C ou CH.
[00455] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que R10 e R11, ou R8 e R9, são ligados em conjunto.
[00456] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Het repre-senta um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1) e em que R8 e R9 são sempre ligados em conjunto.
[00457] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Het repre-senta um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1) e em que R10 e R11, ou R8 e R9, são ligados em conjunto.
[00458] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00459] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00460] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcio-nalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00461] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[00462] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1- 6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d.
[00463] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00464] X2 é diferente de uma ligação covalente;
[00465] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00466] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00467] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[00468] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, junta- mente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substi-tuída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo con-sistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1- 6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d.
[00469] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00470] X1 é uma ligação covalente;
[00471] X2 é diferente de uma ligação covalente;
[00472] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00473] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcio-nalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00474] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[00475] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1- 6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d.
[00476] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00477] X1 é uma ligação covalente;
[00478] X2 é diferente de uma ligação covalente;
[00479] R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00480] R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila opcio-nalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00481] ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[00482] ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo con- sistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1- 6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d;
[00483] Het representa (a-1).
[00484] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00485] X1 é uma ligação covalente;
[00486] X2 é diferente de uma ligação covalente;
[00487] R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada de 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c;
[00488] R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; ha lo, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo;
[00489] R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio; ha lo; -NH2, e C1-6alquila opcionalmente substituído com um -NR9aR9b;
[00490] Het representa (a-1).
[00491] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que X1 repre-senta uma ligação covalente.
[00492] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que todas as heterociclilas saturadas com 4, 5, 6 ou 7 membros estão restritas a heterociclilas saturadas com 5, 6 ou 7 membros, cada uma das quais pode estar, opcionalmente, substituída de acordo com quaisquer das outras modalidades; X1 representa uma ligação covalente, e Het re-presenta (a-1).
[00493] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Y representa -CH2- ou -CF2-; em particular em que Y representa -CH2-.
[00494] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que no máximo um de Q1 e Q2 representa N.
[00495] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Q1 repre-senta CR14a, e Q2 representa CR14b; em particular em que Q1 representa CH, e Q2 representa CH.
[00496] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Het repre-senta (a-1); Q1 representa CR14a, e Q2 representa CR14b; em particular em que Q1 representa CH, e Q2 representa CH.
[00497] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00498] R1 e R2 representam hidrogênio, e Y representa -O-;
[00499] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque les compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00500] Ra e Rb representam hidrogênio, e Y representa -O-.
[00501] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque les compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00502] Ra e Rb representam hidrogênio; R1 e R2 representam hidrogênio, e Y representa -O-.
[00503] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Het repre-senta um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1) e (a-2).
[00504] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Het repre-senta um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
[00505] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos de Fórmula (I-1), (I-2), (I-3) ou (I-3a) em que Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1) e (a-2), em particular em que Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicícli- co de Fórmula (a-1).
[00506] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00507] Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4);
[00508] R3a, R3b, R3c e R3d, cada um independentemente, são sele cionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo e -NR12aR12b;
[00509] R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo;
[00510] R4a, R4b, R4c e R4d, cada um independentemente, são sele cionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila;
[00511] R4f representa hidrogênio;
[00512] Q1 representa CR14a;
[00513] Q2 representa N ou CR14b;
[00514] Q3 representa CR14c;
[00515] Q4 representa N;
[00516] Q8 representa CR14g;
[00517] Q9 representa CR14h;
[00518] Q5 representa CR3d; Q6 representa N, e Q7 representa CR4f;
[00519] R14a, R14b, R14c, R14e e R14f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio;
[00520] R14g e R14h representam hidrogênio.
[00521] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00522] R1 e R2 representam hidrogênio.
[00523] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00524] R1 e R2 representam hidrogênio; Y representa -O-, e Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
[00525] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00526] Ra e Rb representam hidrogênio; Y representa -O-, e Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
[00527] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00528] Ra e Rb representam hidrogênio; R1 e R2 representam hi drogênio; Y representa -O-, e Het representa um sistema em anel he- terocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
[00529] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00530] R3a, R3c, R3b representam hidrogênio, e
[00531] R4a, R4c, R4b representam hidrogênio, halo ou C1-4alquila; em particular R4a, R4c, R4b representam halo ou C1-4alquila.
[00532] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00533] R3a, R3c, R3b representam hidrogênio, halo, -NR12aR12b ou - O-C1-4alquila; em particular, R3a, R3c, R3b representam halo, -NR12aR12b ou -O-C1-4alquila;
[00534] R4a, R4c, R4b representam hidrogênio.
[00535] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00536] R3a, R3c, R3b representam hidrogênio quando R4a, R4c, R4b são diferentes de hidrogênio.
[00537] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00538] R4a, R4c, R4b representam hidrogênio quando R3a, R3c, R3b são diferentes de hidrogênio.
[00539] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que
[00540] R7a e R7b representam hidrogênio.
[00541] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Het repre-senta (a-1); R3a representa -NR12aR12b, e R12a e R12b representam hi-drogênio.
[00542] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que R3a, R3b e R3c representam outros grupos que não são halo.
[00543] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que R3a, R3b e R3c representam -NH2.
[00544] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aqueles compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em quaisquer das outras modalidades, em que Het2a, Het2b, Het2c e Het2d são aromáticos.
[00545] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um subgrupo de Fórmula (I) como definido nos esquemas reacionais gerais.
[00546] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo nos compostos 19, 29, 74, 94, 95a, 95b, 101, 107, 108, 166, 167, 178, 179, 181, 206 e 207.
[00547] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecio-nado do grupo consistindo nos compostos 19, 29, 74, 94, 95a, 95b, 101, 107, 108, 166, 167, 178, 179, 181, 206 e 207,
[00548] e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as bases livres e seus solvatos.
[00549] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em quaisquer dos compostos exemplificados,
[00550] e as suas bases livres, os sais de adição e solvatos farma- ceuticamente aceitáveis.
[00551] É considerado que todas as combinações possíveis das modalidades acima indicadas estão abrangidas dentro do escopo desta invenção.
Métodos de Preparação
[00552] Nesta seção, como em todas as outras seções salvo se o contexto indicar de outro modo, as referências à fórmula (I) incluem tam-bém todos os outros subgrupos e seus exemplos como aqui definidos.
[00553] A preparação geral de alguns exemplos típicos dos compostos de Fórmula (I) é descrita abaixo e nos exemplos específicos, e são geralmente preparados a partir de materiais de partida que estão disponíveis comercialmente ou que são preparados por meio de pro-cessos sintéticos padrão habitualmente utilizados pelos peritos na téc-nica. Os seguintes esquemas se destinam somente a representar exemplos da invenção e não se destinam de forma alguma a ser um limite da invenção.
[00554] Alternativamente, os compostos da presente invenção podem também ser preparados por protocolos reacionais análogos tais como descritos nos esquemas gerais abaixo, combinados com processos sintéticos padrão habitualmente utilizados pelos peritos na técnica da química orgânica.
[00555] O perito se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Podem ser usados grupos protetores convencionais de acordo com a prática-padrão. Isto é ilustrado nos exemplos específicos.
[00556] O perito se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser aconselhável ou necessário realizar a reação sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, sob atmosfera de N2 ga-soso, por exemplo, quando NaH é usado na reação.
[00557] Será evidente para o perito que pode ser necessário resfriar a mistura reacional antes do processamento da reação (se refere à série de manipulações requeridas para isolar e purificar o(s) produto(s) de uma reação química, tal como, por exemplo, extinção, cromatogra- fia em coluna, extração).
[00558] A pessoa perita se aperceberá de que o aquecimento da mistura reacional sob agitação pode intensificar o resultado da reação. Em algumas reações pode ser usado aquecimento por micro-ondas em vez do aquecimento convencional para encurtar o tempo de reação global.
[00559] A pessoa perita se aperceberá de que outra sequência das reações químicas mostradas nos Esquemas abaixo também pode re-sultar no composto desejado de fórmula (I).
[00560] A pessoa perita se aperceberá de que os intermediários e compostos finais mostrados nos esquemas abaixo podem ser adicio- nalmente funcionalizados de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa perita na técnica. Por exemplo, um grupo amina primária ou secundária pode ser redutivamente alquilado por reação com um aldeído ou uma cetona na presença de um reagente redutor adequado, tal como, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(AcO)3), em conjunto com um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, temperatura ambiente, ou alternativamente na presença de NaBH3CN em conjunto com um solvente adequado, tal como, por exemplo, MeOH, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, entre a temperatura ambiente e 50 °C.
[00561] O perito compreenderá que química análoga à descrita nos Esquemas 1 a 6 também pode ser aplicada para formar compostos de Fórmula (I) em que Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico (a-4). Alguns exemplos típicos são ilustrados nos exemplos específicos. Além disso, esta informação pode ser combinada com processos sintéticos padrão comummente utilizados pelos peritos na técnica de química orgânica para obter mais compostos de Fórmula (I) em que Het representa (a-4).
[00562] A pessoa perita se aperceberá de que mais Compostos de fórmula (I) podem ser preparados usando protocolos sintéticos similares aos descritos nos Esquemas abaixo.
[00563] No caso de um dos materiais de partida estar disponível como uma forma de sal, a pessoa perita se aperceberá de que pode ser necessário tratar em primeiro lugar o sal com uma base, tal como, por exemplo, N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA).
[00564] Todas as variáveis são definidas como mencionado anteri-ormente, salvo se indicado de outro modo ou se for claro a partir do contexto.
[00565] Em geral, compostos de fórmula (I) em que X3 representa N, em que Ra e Rb são hidrogênio e em que Het é como mostrado no esquema abaixo podem ser preparados de acordo com o Esquema 1: Esquema 1:
[00566] No esquema 1, ‘LG1' é definido como um grupo lábil, tal como halogênio; ‘LG2' é definido como grupo lábil, tal como halogênio ou -SCH3; ‘LG3' é definido como grupo lábil, tal como halogênio ou - SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 1 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[00567] No Esquema 1, as seguintes condições de reação tipicamente se aplicam:
[00568] 1: Diferentes conjuntos de condições de reação dependen tes da definição de R3a, R3b ou R3c:
[00569] 1a: Quando R3a, R3b ou R3c é halogênio, a etapa 1 pode ser ignorada.
[00570] 1b: Quando R3a, R3b ou R3c é NR12aR12b, na presença de uma amina adequada de fórmula HNR12aR12b, com um solvente ade-quado, tal como, por exemplo, H2O, metanol (MeOH) ou etanol (EtOH), a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, entre 100130°C, tipicamente sob condições de micro-ondas ou usando um reator de autoclave para aquecimento.
[00571] 1c: Quando R3a, R3b ou R3c é -O-C1-4alquila, na presença de um HO-C1-4alquila adequado, com uma base adequada, tal como, por exemplo, NaH, terc-butóxido de potássio (tBuOK), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), a uma tem-peratura adequada. Alternativamente, na presença de HO-C1-4alquila adequado como solvente com um ácido adequado, tal como, por exemplo, HCl.
[00572] 1d: Quando R3a, R3b ou R3c é hidrogênio, sob condições de hidrogenação: atmosfera de H2 gasoso na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Ni Raney, Pd/C (por exemplo, 5% em peso ou 10% em peso) ou Pt/C (por exemplo, 5% em peso) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ou THF;
[00573] 1e: Quando R3a, R3b ou R3c é C1-4alquila, na presença de um ácido ou éster borônico adequado, tal como, por exemplo, ácido metilborônico, com um catalisador adequado, tal como, por exemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, e com uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO4, em um solvente ou mistura de solventes adequado, tal como, por exemplo, dioxano/H2O tipicamente em uma razão 5 para 1, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, entre 80100 °C.
[00574] 2: na presença de um ácido adequado, tal como, por exem plo, HCl 4 M em dioxano ou HCl 4 M em MeOH, com um solvente adequado, tal como, por exemplo, MeOH, a uma temperatura adequa- da, tal como, por exemplo, a temperatura ambiente; ou alternativamente na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM) a uma temperatura adequada, ou ácido acético em THF e água a uma temperatura ade-quada, tal como, por exemplo, a temperatura ambiente.
[00575] Os materiais de partida no esquema 1 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meios-padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descrito nos seguintes esquemas gerais.
[00576] Em geral, intermediários de Fórmula II, IV e VI em que Z representa -CH2- podem ser preparados de acordo com o Esquema 2a. Todas as outras variáveis no Esquema 2a são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[00577] No Esquema 2a se aplicam as seguintes condições reacio- nais:
[00578] 1: na presença de um reagente de redução adequado, tal como, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(AcO)3), em conjunto com um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, temperatura am-biente, ou alternativamente NaBH3CN em conjunto com um solvente adequado, tal como, por exemplo, MeOH, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, entre a temperatura ambiente e 50 °C.
[00579] Alternativamente, intermediários de Fórmula II em que Z representa -CH2-, R3a representa NHBz (Bz é benzoíla) e Het é como mostrado no esquema abaixo podem ser preparados de acordo com o esquema 2b. Todas as outras variáveis no Esquema 2b são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[00580] No Esquema 2b se aplicam as seguintes condições reacio- nais:
[00581] 1: na presença de um reagente de redução adequado, tal como, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(AcO)3), em conjunto com um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, temperatura am-biente, ou alternativamente NaBH3CN em conjunto com um solvente adequado, tal como, por exemplo, MeOH, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, entre a temperatura ambiente e 50 °C.
[00582] Em geral, intermediários de Fórmula II, IV e VI em que Z representa -C(=O)- podem ser preparados de acordo com o esquema3. Todas as outras variáveis no Esquema 3 são definidas como anteri-ormente ou de acordo com o escopo da presente invenção.
[00583] No esquema 3, as seguintes condições de reação se aplicam:
[00584] 1: na presença de um reagente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), em conjunto com um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF, e uma base adequada, tal como DIPEA, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, a temperatura ambiente.
[00585] Em geral, compostos de Fórmula (I) em que X3 representa C ou CH, e Z representa =CH- ou -CH2- podem ser preparados de acordo com o Esquema 4.
[00586] O perito compreenderá que compostos em que X3 representa C ou CH e Z representa -C(=O)- ou -CH(C1-4alquil)- também podem ser preparados por um protocolo reacional análogo ao descrito no Esquema 4, partindo dos materiais de partida correspondentes que estão comercialmente disponíveis, podem ser preparados por meios comuns óbvios para os peritos na técnica ou que podem ser preparados por um protocolo reacional análogo como descrito no Esquema 5a (em que Z representa -CH(C1-4alquil)-) ou pelo protocolo reacional descrito no Esquema 5b (em que Z representa -C(=O)-).
[00587] No esquema 4, ‘LG1' é definido como um grupo lábil, tal como halogênio; ‘LG2' é definido como grupo lábil, tal como halogênio ou -SCH3; ‘LG3' é definido como grupo lábil, tal como halogênio ou - SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 4 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[00588] No Esquema 4, as seguintes condições de reação tipicamente se aplicam:
[00589] 1: Diferentes conjuntos de condições de reação dependen tes da definição de R3a, R3b ou R3c:
[00590] 1a: Quando R3a, R3b ou R3c é halogênio, o etapa 4 pode ser ignorado.
[00591] 1b: Quando R3a, R3b ou R3c é NR12aR12b, na presença de uma amina adequada de fórmula HNR12aR12b, com um solvente adequado, tal como, por exemplo, H2O, metanol (MeOH) ou etanol (EtOH), a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, entre 100-130 °C, tipicamente sob condições de micro-ondas ou usando um reator de autoclave para aquecimento.
[00592] 1c: Quando R3a, R3b ou R3c é -O-C1-4alquila, na presença de um HO-C1-4alquila adequado, com uma base adequada, tal como, por exemplo, NaH, terc-butóxido de potássio (tBuOK), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), a uma tem-peratura adequada. Alternativamente, na presença de HO-C1-4alquila adequado como solvente com um ácido adequado, tal como, por exemplo, HCl.
[00593] 1d: Quando R3a, R3b ou R3c é hidrogênio, sob condições de hidrogenação: atmosfera de H2 gasoso na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Ni Raney, Pd/C (por exemplo, 5% em peso ou 10% em peso) ou Pt/C (por exemplo, 5% em peso) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ou THF;
[00594] 1e: Quando R3a, R3b ou R3c é C1-4alquila, na presença de um ácido ou éster borônico adequado, tal como, por exemplo, ácido metilborônico, com um catalisador adequado, tal como, por exemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, e com uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO4, em um solvente ou mistura de solventes adequado, tal como, por exemplo, dioxano/H2O tipicamente em uma razão 5 para 1, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, entre 80100 °C.
[00595] 2: na presença de um ácido adequado, tal como, por exem- plo, HCl 4 M em dioxano ou HCl 4 M em MeOH, com um solvente adequado, tal como, por exemplo, MeOH, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, a temperatura ambiente; ou alternativamente na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM) a uma temperatura adequada, ou ácido acético em THF e água a uma temperatura ade-quada, tal como, por exemplo, a temperatura ambiente.
[00596] Os materiais de partida no esquema 4 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meios comuns óbvios para aqueles peritos na técnica ou como descrito no seguinte esquema geral 5a. O perito compreenderá que um protocolo reacional análogo pode ser usado para preparar os correspondentes intermediários em que Z representa -CH(C1-4alquil)-.
[00597] No esquema 5a se aplicam as seguintes condições reacio- nais:
[00598] 1: na presença de hidrazida de p-toluenossulfona em con junto com um solvente adequado, tal como MeOH, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, a temperatura ambiente.
[00599] 2: na presença de um ácido borônico adequado em conjun to com um solvente adequado, tal como 1,4 dioxano, e uma base ade-quada, tal como K2CO3, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, 110 °C.
[00600] Em geral, intermediários de Fórmula VII-a, IX-a e XI-a em que X3 representa C ou CH e Z representa -C(=O)- podem ser preparados de acordo com o Esquema 5b em que as outras variáveis são definidas como anteriormente ou de acordo com o escopo. O perito compreenderá que os intermediários de Fórmula VII-a, IX-a e XI-a podem reagir adicionalmente em um protocolo reacional análogo ao descrito no Esquema 4 para obter os correspondentes compostos finais.
[00601] No Esquema 5b se aplicam as seguintes condições reacio- nais:
[00602] 1: na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, e uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, - 40 °C.
[00603] Em geral, compostos de fórmula (I) em que Ra e/ou Rb re-presentam -C(=O)-C1-4alquila e R3a, R3b e R3c, cada um independen-temente, representam hidrogênio, halo NR12aR12b, C1-4alquila ou -O-C1- 4alquila podem ser preparados de acordo com o Esquema 6. Todas as outras variáveis no Esquema 6 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[00604] No Esquema 6 se aplicam as seguintes condições reacio- nais
[00605] 1a. Quando R3a, R3b ou R3c representa hidrogênio, halo, C1- 4alquila, -O-C1-4alquila ou NR12aR12b com R12a e R12b sendo ambos C3- 6cicloalquila ou C1-4alquila opcionalmente substituído: na presença de um anidrido adequado, tal como anidrido isobutírico ou anidrido acético, em um solvente adequado, tal como piridina, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, 50 °C.
[00606] 1b. Quando R3a, R3b ou R3c representa NR12aR12b com R12a ou R12b sendo hidrogênio: na presença de um anidrido adequado, tal como anidrido isobutírico ou anidrido acético, em um solvente adequado, tal como piridina, a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, 50 °C, e, em uma etapa seguinte, na presença de um solvente adequado, tal como MeOH, a uma temperatura adequada, tal como 130 °C.
[00607] Em todas estas preparações, os produtos reacionais podem ser isolados do meio reacional e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromato- grafia.
[00608] As formas quiralmente puras dos compostos de Fórmula (I) formam um grupo preferencial de compostos. Em consequência, as formas quiralmente puras dos intermediários e suas formas de sais são particularmente úteis na preparação de compostos quiralmente puros de Fórmula (I). Igualmente, misturas enantioméricas dos intermediários são úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) com a configuração correspondente.
Farmacologia
[00609] Foi descoberto que os compostos da presente invenção inibem a atividade de PRMT5.
[00610] É, portanto, antecipado que os compostos de acordo com a presente invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser úteis para tratar ou prevenir, em particular para tratar, doenças tais como distúrbios do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimu- nes, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, pancreatite, falência múltipla de órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto, lesões pulmonares e similares.
[00611] Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser úteis para tratar ou prevenir, em particular tratar, doenças tais como alergia, asma, câncer hematopoiético, câncer do pulmão, câncer da próstata, melanoma, distúrbio metabólico, diabetes, obesidade, distúrbio do sangue, anemia falciforme e similares.
[00612] Os compostos de acordo com a presente invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser úteis para tratar ou prevenir, em particular tratar, doenças tais como um distúrbio proliferativo, tal como uma doença autoimune, câncer, uma neoplasia benigna ou uma doença inflamatória.
[00613] Os compostos de acordo com a presente invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser úteis para tratar ou prevenir, em particular tratar, doenças tais como um distúrbio metabólico com-preendendo diabetes, obesidade; um distúrbio proliferativo compreen-dendo câncer, câncer hematopoiético, câncer do pulmão, câncer da próstata, melanoma ou câncer pancreático; distúrbio sanguíneo; he- moglobinopatia; anemia falciforme; β-talassemia, uma doença inflama-tória e doença autoimune, por exemplo, artrite reumatoide, lúpus eri- tematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, diarreia, doença de refluxo gastroesofágico e similares.
[00614] Em algumas modalidades, a inibição de PRMT5 por um composto fornecido pode ser útil para tratar ou prevenir, em particular tratar, a seguinte lista não limitadora de cânceres: câncer da mama, câncer do pulmão, câncer esofágico, câncer da bexiga, câncer hema- topoiético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma do reto, adeno-carcinoma do cólon, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer do fígado, carcinoma adenoide cístico, adenocarcinoma pulmonar, carci-noma de células escamosas da cabeça e pescoço, tumores cerebrais, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, melanoma, oli-godendroglioma, carcinoma de células claras do ovário e cistoadeno- ma seroso do ovário.
[00615] Exemplos de distúrbios metabólicos que podem ser tratados ou prevenidos, em particular tratados, incluem, mas não estão limitados a, diabetes ou obesidade.
[00616] Exemplos de distúrbios sanguíneos que podem ser tratados ou prevenidos, em particular tratados, incluem, mas não estão limitados a, hemoglobinopatia, como doença de células falciformes ou β- talassemia.
[00617] Exemplos de cânceres que podem ser tratados ou prevenidos, em particular tratados, incluem, mas não estão limitados a, neuroma acústico, adenocarcinoma, câncer de glândula adrenal, câncer anal, angiossarcoma (por exemplo, linfangiossarcoma, linfangioendote- liossarcoma, hemangiossarcoma), câncer do apêndice, gamopatia monoclonal benigna, câncer biliar (por exemplo, colangiocarcinoma), câncer da bexiga, câncer da mama (por exemplo, adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer mamário, carcinoma medular da mama), câncer cerebral (por exemplo, meningioma, glioma, por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma, meduloblastoma), câncer brônquico, tumor carcinoide, câncer cervical (por exemplo, adeno-carcinoma cervical), cordoma, coriocarcinoma, craniofaringioma, câncer colorretal (por exemplo, câncer do cólon, câncer do reto, adeno carcinoma colorretal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliossar- coma (por exemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopá- tico múltiplo), câncer do endométrio (por exemplo, câncer uterino, sar-coma uterino), câncer esofágico (por exemplo, adenocarcinoma do esófago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, câncer do olho (por exemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosi- nofilia familiar, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma do estômago), tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer da cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células es-camosas da cabeça e pescoço, câncer oral (por exemplo, carcinoma oral de células escamosas (OSCC), câncer da garganta (por exemplo, câncer da faringe, câncer da laringe, câncer nasofaríngeo, câncer oro- faríngeo)), cânceres hematopoiéticos (por exemplo, leucemia, tal como leucemia linfocítica aguda (LLA) (por exemplo, LLA de células B, LLA de células T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (por exemplo, LMA de células B, LMA de células T), leucemia mielocítica crônica (LMC) (por exemplo, LMC de células B, LMC de células T) e leucemia linfocítica crônica (LLC) (por exemplo, LLC de células B, LLC de células T); lin- foma, tal como linfoma de Hodgkin (LH) (por exemplo, LH de células B, LH de células T) e linfoma não de Hodgkin (LNH) (por exemplo, LNH de células B, como linfoma difuso de grandes células (LDGC) (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B (LDGCB)), linfoma folicu- lar, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (LLC/LLP), linfoma de células do manto (LCM), linfomas de células B da zona marginal (por exemplo, linfomas de tecido linfoide associado a mucosa (MALT), linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células B da zona marginal esplênica), linfoma primário de células B medi- astinais, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacítico (ou seja, "macro- globulinemia de Waldenstrom"), linfoma imunoblástico de grandes cé-lulas, leucemia de células pilosas (LCP), linfoma linfoblástico de célu- las B precursoras e linfoma do sistema nervoso central (SNC) primário, e LNH de células T, tal como linfoma/leucemia linfoblástica de células T precursoras, linfoma periférico de células T (LPCT) (por exemplo, linfoma cutâneo de células T (LCCT) (por exemplo, micose fungoide, síndrome de Sezary), linfoma de células T angioimunoblástico, linfoma extranodal de células T matadoras naturais, linfoma de células T do tipo enteropatia, linfoma de células T subcutâneo do tipo paniculite, linfoma de grandes células anaplásico); uma mistura de uma ou mais leucemia/linfoma, tal como descrito acima, e mieloma múltiplo (MM)), doença da cadeia pesada (por exemplo, doença da cadeia alfa, doença da cadeia gama, doença da cadeia mu), hemangioblastoma, tumores miofibroblásticos inflamatórios, amiloidose imunocítica, câncer do rim (por exemplo, nefroblastoma, também conhecido como tumor de Wilms, carcinoma de células renais), câncer do fígado (por exemplo, câncer hepatocelular (CHC), hepatoma maligno), câncer do pulmão (por exemplo, carcinoma broncogênico, câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), câncer escamoso do pulmão (CEP), adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de Lewis, tumores neuro- endócrinos pulmonares: carcinoides típicos, carcinoides atípicos, câncer do pulmão de células pequenas (CPCP) e carcinoma neuroendó- crino de grandes células), leiomiossarcoma (LMS), mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica), síndromes mielodisplásicas (SMD), mesotelioma, distúrbio mieloproliferativo (DMP) (por exemplo, policite- mia Vera (PV), trombocitose essencial (TE), metaplasia mieloide ag- nogênica (MMA), também conhecida como mielofibrose (MF), mielofi- brose idiopática crônica, leucemia mielocítica crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC), síndrome hipereosinofílica (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por exemplo, neurofibromatose (NF) do tipo 1 ou tipo 2, schwannomatose), câncer neuroendócrino (por exemplo, tumor neuroendóctrino gastroenteropancreático (TNE-GEP), tumor carcinoide), osteossarcoma, câncer do ovário (por exemplo, cistoade- nocarcinoma, carcinoma embrionário do ovário, adenocarcinoma do ovário), adenocarcinoma papilar, câncer pancreático (por exemplo, an- denocarcinoma pancreático, neoplasia mucinar papilar intradutal (IPMN), tumores de células de Ilhotas), câncer do pênis (por exemplo, doença de Paget do pênis e do escroto), pinealoma, tumor neuroecto- dérmico primitivo (TNP), câncer da próstata (por exemplo, adenocarcinoma da próstata), câncer retal, rabdomiossarcoma, câncer de glândulas salivares, câncer da pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas (CCE), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basais (CCB)), câncer do intestino delgado (por exemplo, câncer do apêndice), sarcoma de tecidos moles (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (HFM), lipossarcoma, tumor da bainha de nervos periféricos maligno (TBNPM), condrossarcoma, fibrossarcoma, mixossar- coma), carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma de glândulas sudoríparas, sinovioma, câncer testicular (por exemplo, seminoma, carcinoma embrionário testicular), câncer da tireoide (por exemplo, carcinoma papilar da tireoide, carcinoma da tireoide papilar (CTP), câncer da tireoide medular), câncer da uretra, câncer vaginal e câncer vulvar (por exemplo, doença de Paget da vulva).
[00618] Exemplos de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, doença do neurônio motor, paralisia supranuclear progres-siva, degeneração corticobasal, doença de Pick, doença de Alzheimer, demência relacionada com SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar.
[00619] Exemplos de doenças cardiovasculares que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose e glomerulo- nefrite.
[00620] Exemplos de doenças inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, inflamação associada com acne, anemia (por exemplo, anemia aplástica, anemia autoimune hemolítica), rinite, asma, arterite (por exemplo, poliarterite, arterite temporal, periarterite nodosa, arterite de Takayasu), artrite (por exemplo, artrite cristalina, osteoartrite, artrite psoriática, artrite gotosa, artrite reativa, artrite reumatoide e artrite de Reiter), doença do trato respiratório superior, espondilite anquilosante, amilose, esclerose lateral amiotrófica, doenças autoimunes, alergias ou reações alérgicas, aterosclerose, bronquite, bursite, prostatite crônica, conjuntivite, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva crônica, diverticulite, cermatomiosite, diabetes (por exemplo, diabetes mellitus do tipo I, diabetes mellitus do tipo 2), uma afeção da pele (por exemplo, psoríase, eczema, reações de hipersensibilidade ao eczema, queimaduras, dermatite, prurido (coceira)), endometriose, síndrome de Guillain-Barre, infecção, doença cardíaca isquêmica, doença de Kawa-saki, glomerulonefrite, gengivite, hipersensibilidade, cefaleias (por exemplo, cefaleias de enxaqueca, cefaleias de tensão), íleo (por exemplo, íleo pós-operatório e íleo durante sepsia), púrpura tromboci- topênica idiopática, cistite intersticial (síndrome da bexiga dolorosa), transtorno gastrointestinal (por exemplo, selecionado de úlceras pépti- cas, enterite regional, diverticulite, sangramento gastrointestinal, dis-túrbios gastrointestinais eosinofílicos (por exemplo, esofagite eosinofí- lica, gastrite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, colite eosinofílica), gastrite, diarreia, doença do refluxo gastroesofágico (GORD, ou seu sinônimo GERD), doença inflamatória do intestino (DII) (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colagenosa, colite linfocítica, colite isquêmica, colite de desvio, síndrome de Behcet, colite indeter-minada) e síndrome inflamatória do intestino (SII)), lúpus, morfeia, mi- astenia gravis, isquemia miocárdica, esclerose múltipla, síndrome ne- frótica, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiosite, cirrose biliar primária, neuroinflamação associada a distúrbios cerebrais (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Huntington e doença de Alzheimer), prostatite, inflamação crônica associada a lesão por radiação craniana, doença inflamatória pélvica, lesão de reperfu- são, enterite regional, febre reumática, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, esclerodoma, sarcoidose, espondiloartopatias, síndro- me de Sjogren, tireoidite, rejeição de transplante, tendinite, traumatismo ou lesão (por exemplo, úlcera do frio, irritantes químicos, toxinas, cicatrizes, queimaduras, lesões físicas), vasculite, vitiligo e granuloma- tose de Wegener.
[00621] Em particular, a doença inflamatória é uma doença inflamatória aguda (por exemplo, inflamação resultante de infecção). Em particular, a doença inflamatória é uma doença inflamatória crônica (por exemplo, afecções resultantes de asma, artrite e doença inflamatória do intestino). Os compostos também podem ser úteis no tratamento de inflamação associada a traumatismo e a mialgia não inflamatória. Os compostos também podem ser úteis no tratamento de inflamação associada a câncer.
[00622] Exemplos de doenças autoimunes que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, artrite (incluindo artrite reumatoide, espondiloartopatias, artrite gotosa, doenças articulares degenerativas, tais como osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, espondilite anquilo- sante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemias hemolíti- cas autoimunes, esclerose lateral amiotrófica, amilose, esclerose múltipla, ombro dolorido agudo, artrite psoriática e juvenil), asma, ateros- clerose, osteoporose, bronquite, tendinite, bursite, afeção da pele (por exemplo, psoríase, eczema, reações de hipersensibilidade ao eczema, queimaduras, dermatite, prurido (coceira)), enurese, doença eosinofí- lica, transtorno gastrointestinal (por exemplo, selecionado de úlceras pépticas, enterite regional, diverticulite, sangramento gastrointestinal, distúrbios gastrointestinais eosinofílicos (por exemplo, esofagite eosi- nofílica, gastrite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, colite eosinofí- lica), gastrite, diarreia, doença do refluxo gastroesofágico (GORD, ou seu sinônimo GERD), doença inflamatória do intestino (DII) (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colagenosa, colite linfocí- tica, colite isquêmica, colite de desvio, síndrome de Behcet, colite inde-terminada) e síndrome inflamatória do intestino (SII)) e distúrbios me-lhorados por um agente gastroprocinético (por exemplo, íleo, íleo pós- operatório e íleo durante sepsia; doença de refluxo gastroesofágico (GORD, ou seu sinônimo GERD); esofagite eosinofílica, gastroparesia, tal como gastroparesia diabética; intolerâncias alimentares e alergias alimentares e outros distúrbios funcionais do intestino, tais como dis-pepsia não ulcerativa (DNU) e dor torácica não cardíaca (DTNC, inclu-indo costocondrite)).
[00623] Em uma modalidade particular, um composto fornecido pode ser útil na reprogramação de células somáticas, tal como a reprogramação de células somáticas em células-tronco. Em uma modalidade particular, um composto fornecido pode ser útil no desenvolvimento de células germinativas e, portanto, é considerado útil nas áreas da tecnologia reprodutiva e medicina regenerativa.
[00624] Outras doenças que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, infartos do mi- ocárdio associados a lesões isquêmicas, doenças imunológicas, derrame cerebral, arritmia, doenças hepáticas induzidas por toxinas ou relacionadas com álcool, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, dor de câncer e doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplástica.
[00625] Os compostos da presente invenção também podem ter aplicações terapêuticas na sensibilização de células tumorais à radio-terapia e quimioterapia.
[00626] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados como "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibili- zador" ou podem ser administrados em combinação com outro "radi- ossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador".
[00627] O termo "radiossensibilizador", como usado no presente documento, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quanti-dades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.
[00628] O termo "quimiossensibilizador", como usado no presente documento, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quanti-dades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade de células à quimioterapia e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com agentes quimioterapêuticos.
[00629] Vários mecanismos para o modo de ação de radiossensibi- lizadores foram sugeridos na literatura, incluindo: radiossensibilizado- res de células hipóxicas (p.ex., compostos de 2-nitroimidazol e compostos de dióxido de benzotriazina) mimetizando oxigênio ou, alternativamente, se comportando como agentes biorredutores sob hipóxia; radiossensibilizadores de células não hipóxicas (p.ex., pirimidinas ha- logenadas) podem ser análogos de bases de DNA e se incorporam preferencialmente no DNA de células cancerígenas e promovem deste modo a desagregação induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou previnem os mecanismos normais de reparo de DNA, e vários outros mecanismos de ação potenciais foram propostos para radios- sensibilizadores no tratamento de doença.
[00630] Muitos protocolos de tratamento contra o câncer empregam correntemente radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios X. Exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios X incluem os, mas não estão limitados aos, seguintes: metronidazol, misoni- dazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mito- micina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5- bromodesoxiuridina (BUdR), 5- iododesoxiuridina (IUdR), bromodeso- xicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.
[00631] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres emprega luz visível como o ativador da radiação do agente sensibilizador. Exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem, mas não se limitam aos seguintes: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de ben- zoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbídeo-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco e análogos e deri-vados terapeuticamente eficazes dos mesmos.
[00632] Os radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos diferentes, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores nas células-alvo; compostos que controlam o fluxo de compostos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêu- ticos que atuam no tumor com ou sem radiação adicional, ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outras doenças.
[00633] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo, mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores nas células- alvo; compostos que controlam o fluxo de agentes terapêuticos, nutri-entes e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outra doença. Se descobriu que antagonistas de cálcio, por exemplo, verapamil, são úteis em combinação com agentes antineoplásticos para se estabelecer quimiossensibilida- de em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos aceites e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fármacos.
[00634] Os compostos da presente invenção também podem reduzir o risco de recorrência do câncer.
[00635] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso como medicamento.
[00636] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso na inibição da atividade de PRMT5.
[00637] Os compostos da presente invenção podem ser "agentes anticancerígenos", o qual termo engloba também "agentes anti- crescimento de células tumorais" e "agentes antineoplásicos".
[00638] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de doenças mencionadas acima.
[00639] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, das referidas doenças.
[00640] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças ou afecções mediadas por PRMT5.
[00641] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a fabricação de um medicamento.
[00642] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a fabricação de um medicamento destinado a inibição de PRMT5.
[00643] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente.
[00644] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente.
[00645] A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que po-dem ser administrados a mamíferos, preferencialmente humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.
[00646] Tendo em vista a utilidade dos compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, é proporcionado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofrendo de, ou um método para prevenir que animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofram de, qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.
[00647] Os referidos métodos compreendem a administração, isto é, a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente a administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal de adição ou solvato farmaceuticamente aceitável a animais de sangue quente, incluindo seres humanos.
[00648] Aqueles peritos no tratamento de tais doenças podem determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Uma quantidade diária terapêutica eficaz irá desde cerca de 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, em particular 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais em particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, muito preferencialmente de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal. Uma quantidade diária terapêutica eficaz particular pode ser de cerca de 0,01 a 1,00 g duas vezes ao dia (BID), mais em particular 0,30 a 0,85 g BID; ainda mais em particular 0,40 g BID. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico irá, obviamente, variar caso a caso, por exemplo, com o composto particular, a via de administração, a idade e condição do receptor e o distúrbio ou doença particular sendo tratada.
[00649] Um método de tratamento também pode incluir a administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomas por dia. Nestes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da administração. Como descrito aqui em baixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.
[00650] Os compostos da presente invenção, que podem ser adequados para tratar ou prevenir câncer ou afecções relacionadas com câncer, podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia de combi-nação inclui administração de uma única formulação de dosagem far-macêutica que contém um composto de Fórmula (I), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como administração do composto de Fórmula (I), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável, e cada um dos agentes terapêuticos adicionais está em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de Fórmula (I), um seu sal de adição ou um solvato far- maceuticamente aceitável e um agente terapêutico podem ser admi-nistrados ao paciente em conjunto em uma única composição de do-sagem oral, tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.
[00651] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado isoladamente, é preferencial apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica.
[00652] Conformemente, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
[00653] Conformemente, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
[00654] O veículo ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para os seus receptores.
[00655] Para facilidade de administração, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para pro- pósitos de administração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo ou combinação, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos.
[00656] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, como ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceutica- mente aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administração oral, retal, percutânea, por injeção parentérica ou por inalação. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de prepa-rações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções, ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Soluções injetáveis contendo um com-posto de Fórmula (I), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuti- camente aceitável, podem ser formuladas em um óleo para ação pro-longada. Óleos apropriados para este propósito são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues veículos líquidos, agentes de suspensão e similares apropriados. Estão também incluídas preparações em forma sólida destinadas a ser convertidas, pouco tempo antes do uso, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, os quais aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por ex., como um penso transdérmico, como uma solução para unção puncti- forme ("spot-on"), como uma pomada. Sais de adição ácidos ou bases de compostos de Fórmula (I), devido à sua solubilidade aumentada em água em relação à correspondente forma de base ou ácido, são mais adequados na preparação de composições aquosas.
[00657] É especialmente vantajoso formular as composições farma-cêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária por facili-dade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, como usado no presente documento, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em asso-ciação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segre-gados.
[00658] De modo a se intensificar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar a-, β- ou Y—ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas com hidroxialquila, p.ex., 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutil-β-ciclodextrina. Igualmente, cossolventes tais como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.
[00659] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% por peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% por peso, ainda mais pre-ferencialmente de 0,1 a 50% por peso do composto de Fórmula (I), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável, e de 1 a 99,95% por peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% por peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% por peso de um veícu- loveículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.
[00660] Como outro aspecto da presente invenção, uma combinação de um composto da presente invenção com outro agente antican- cerígeno é prevista, especialmente para uso como um medicamento, mais especificamente para uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.
[00661] Para o tratamento das afecções acima, os compostos da invenção podem ser empregues vantajosamente em combinação com o redirecionamento de células imunes baseado em anticorpos, por exemplo, redirecionamento de células T/neutrófilos. Isto pode ser con-seguido, por exemplo, pela utilização de anticorpos monoclonais bies- pecíficos ou receptores de células T artificiais.
[00662] Para o tratamento das afecções acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais agentes medicinais diferentes, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoiando agentes na terapia) incluem, mas não estão limitados a:
[00663] - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cis platina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxa- liplatina;
[00664] - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas a paclitaxel proteína (AbraxaneTM) ou docetaxel;
[00665] - inibidores da topoisomerase I, tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, topoteca- no HCl;
[00666] - inibidores da topoisomerase II, tais como epipodofilotoxi- nas antitumorais ou derivados de podofilotoxinas, por exemplo, etopo- sídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo;
[00667] - alcaloides de vinca antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina;
[00668] - derivados de nucleosídeos antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracila, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina HCl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
[00669] - agentes alquilantes, tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tio- tepa, mefalano (melfalano), lomustina, altretamina, bussulfano, dacar- bazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracila;
[00670] - derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, dau- norrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexra- zoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina HCl, valrubicina;
[00671] - moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina;
[00672] - derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A;
[00673] - glucocorticoides, por exemplo, prednisona;
[00674] - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tosi- tumomab, CNTO 328;
[00675] - antagonistas de receptores de estrógeno ou moduladores de receptores de estrógeno seletivos ou inibidores da síntese de es- trógeno, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol;
[00676] - inibidores da aromatase, tais como exemestano, anastro- zol, letrazol, testolactona e vorozol;
[00677] - agentes de diferenciação, tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo do ácido reti- noico (RAMBA), por exemplo, acutano;
[00678] - inibidores de DNA metiltransferase, por exemplo, azaciti- dina ou decitabina;
[00679] - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico;
[00680] - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mi- tomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, pli- camicina, mitramicina;
[00681] - antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosídeo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridi- na, pentostatina, tioguanina;
[00682] - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogêni- cos, tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico;
[00683] - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestati- na, colchicinas ou nocodazol;
[00684] - inibidores de cinases (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;
[00685] - inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib;
[00686] - inibidores de histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, suberoilanilida de ácido hidroxâmico (SAHA), depsi- peptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricos- tatina A, vorinostat;
[00687] - Inibidores da via da ubiquitina-proteassomo, por exemplo, PS-341, MLN.41 ou bortezomib;
[00688] - Yondelis;
[00689] - Inibidores de telomerase, por exemplo, telomestatina;
[00690] - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat.
[00691] - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b;
[00692] - Inibidores de MAPK
[00693] - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretino- ína
[00694] - Trióxido arsênico
[00695] - Asparaginase
[00696] - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexa- metasona
[00697] - Agonistas ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida
[00698] - Talidomida, lenalidomida
[00699] - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pe- gaspargase, rasburicase
[00700] - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737
[00701] - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI 1040
[00702] - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (p.ex., darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermina
[00703] - um inibidor da citocromo P450 esteroide 17-alfa- hidroxilase-17,20-liase (CYP17), p.ex., abiraterona, acetato de abirate- rona
[00704] - Inibidores da glicólise, tais como 2-desoxiglicose
[00705] - Inibidores de mTOR, tais como rapamicinas e rapálogos, e inibidores de mTOR cinase
[00706] - Inibidores de PI3K e inibidores duais de mTOR/PI3K
[00707] - inibidores da autofagia, tais como cloroquina e hidróxi- cloroquina
[00708] - anticorpos que reativam a resposta imune a tumores, por exemplo nivolumab (anti-PD-1), lambrolizumab (anti-PD-1), ipilimumab (anti-CTLA4) e MPDL3280A (anti-PD-L1).
[00709] A presente invenção se relaciona adicionalmente com um produto contendo, como primeiro ingrediente ativo, um composto de acordo com a invenção e, como ingrediente ativo adicional, um ou mais agentes anticancerígenos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.
[00710] O um ou mais agentes medicinais diferentes e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simulta-neamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. Neste último caso, os dois ou mais compostos serão administrados no espaço de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o mé-todo e ordem de administração preferenciais e as respectivas quanti-dades e regimes de dosagem para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e composto da presente invenção sendo administrados, da sua via de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem ótimos podem ser prontamente determinados por aqueles peritos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada no presente documento.
[00711] A razão de pesos entre o composto de acordo com a presente invenção e o um ou mais outro(s) agente(s) anticancerígeno(s), quando administrados como uma combinação, pode ser determinada pelo perito na técnica. A referida razão e a dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da condição clínica particular sendo tratada, da gravidade da condição clínica sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Além do mais é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto de Fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[00712] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2, par-ticularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00713] O composto taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para o paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para o docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00714] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00715] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m2, par-ticularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00716] O alcaloide de vinca antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para vinorelbina em uma dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00717] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado a uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 700 até 1500 mg/m2, particularmente, para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para a gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2 e para a capecitabina em cerca de 1.000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00718] Os agentes alquilantes, tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, são vantajosamente administrados a uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida a uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucil a uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina a uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2 e para lomustina a uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00719] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado a uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 15 até 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00720] O agente antiestrógeno é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente, dependendo do agente particular e da afeção sendo tratada. O tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, pre-ferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. O exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.
[00721] Os anticorpos são vantajosamente administrados a uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. O trastuzumab é vantajosamente administrado a uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.
[00722] Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetido, por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[00723] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. Este- reocentros para os quais nenhuma estereoquímica específica é indicada foram obtidos como misturas de R e S.
[00724] O perito na técnica compreenderá que, tipicamente, após uma purificação em coluna, as frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto ou intermediário de-sejado.
Exemplos
[00725] Daqui em diante, o termo "ta" ou "t.a." significa temperatura ambiente; "Me" significa metila; "MeOH" significa MeOH; "Et" significa etila; "EtOH" significa etanol; "HMPA" significa triamida hexametilfosfo- rosa; "TosOH" significa ácido 4-metilbenzenossulfônico; "NaBH(AcO)3" ou "NaBH(OAc)3" significa triacetoxiboro-hidreto de sódio; "EtOAc" sig-nifica acetato de etila; "Et3N" significa trietilamina; "DCM" significa di- clorometano; "q.s." significa quantum sufficit; "Int." significa intermediá-rio; "ACN" significa acetonitrila; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "THF" significa tetra-hidrofurano; ‘iPrOH" significa 2-propanol; "LC" significa cromatografia líquida; "LCMS" significa Cromatografia Líqui- da/Espectrometria de massa; "HPLC (prep)" significa cromatografia líquida (preparativa) de alto desempenho; "TFA" significa ácido trifluo- roacético; "p.f." significa ponto de fusão; "RP" significa fase reversa; "min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "PE" significa éter de pe-tróleo; "CV" significa volume(s) da coluna; "Celite®" significa terra dia- tomácea; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "SFC" significa Cromato- grafia de Fluido Supercrítico; "DIPEA" significa N,N-di- isopropiletilamina; "PPh3" significa trifenilfosfina; "Et2O" significa éter de dietila; "Pd/C" significa paládio em carbono; "Pt/C" significa platina em carbono; "TBAF" significa fluoreto de tetrabutilamônio; "psi" significa libra-força por polegada quadrada; "eq." significa equivalente(s); "AcOH" significa ácido acético; "periodinano de Dess-Martin" significa 1,1,1-Triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona; "Ph3PCH3Br" significa brometo de metiltrifenilfosfônio; "Bn" significa benzila; "Bz" significa benzoíla; "p-TSA" significa ácido 4-metilbenzenossulfônico; "BF3.Et2O" significa Complexo Trifluoreto de Boro-Éter de Etila; "MTBE" significa Éter de metil-terc-butila; "Ac2O" significa anidrido acé- tico; "Co." significa composto final; "Rf" significa fator de retenção; "NH4Ac" significa acetato de amônio; "PPTS" significa p- toluenossulfonato de piridínio; "LiHMDS" significa hexametildissilazano de lítio; "HOAc" significa ácido acético; "MeCN" significa cianeto de metila; "Boc" ou "BOC" significa terc-butoxicarbonila; "atm" significa atmosfera; "DIPE" significa éter de di-isopropila; "HBTU" significa he- xafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io 3- óxido; "TMSCl" significa cloreto de trimetilsilila; "BINAP" significa [1,1'- binaftaleno]-2,2'-di-ilbis[difenilfosfina] (racêmico); "Pd2(dba)3" significa tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio; "t-BuONa" significa terc-butóxido de sódio; "KOAc" significa acetato de potássio; "TEMPO" significa 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi; "TsOH.H2O" significa ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado; "Ts" ou "Tos" significa tosila (p- toluenossulfonila); "Tf" significa trifluorometanossulfonila (triflila), e "TLC" significa cromatografia de camada fina.
[00726] A concentração típica de amônia em MeOH usada nas reações abaixo é 7 N. A. Preparação de intermediários Exemplo A1 Preparação do intermediário 1
[00727] A uma mistura de 6-cloro-7-desazapurinabeta-d-ribosídeo (25,0 g, 87,5 mmol) em acetona (330 mL) foi adicionado 2,2- dimetoxipropano (18,2 g, 175 mmol) e TosOH (1,51 g, 8,75 mmol) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi esfriada para 25 °C. A reação foi extinta por adição de NaHCO3 saturado (100 mL) lentamente e então foi extraída com acetato de etila (5 vezes 125 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (120 mL), foram secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluição com gradiente: DCM/Acetato de etila de 1:0 a 2:1) para originar o intermediário 1 bruto (38,0 g) como uma goma amarela-clara.
[00728] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do intermediário 1 usando os materiais de partida apropriados: Intermediário 4, partindo de 6-cloro-9-(2-C-metil-β-D-ribofuranosil)- 9H-Purina, Intermediário 4 Exemplo A2 Preparação do intermediário 3
[00729] A uma solução de 5-O-terc-butildimetilsilil-2,3-o- isopropilideno-D-ribofuranose (= intermediário 2 = comercial) (79,8 mmol) em CCl4 (12,8 mL, 133 mmol) e tolueno (200 mL) foi adicionado gota a gota HMPA (16,32 g, 100 mmol) a -50 °C ao longo de 30 minutos. Após a mistura ter sido agitada a -50 °C durante 2 horas, a mistura reacional foi rapidamente lavada com salmoura gelada (30 mL), foi seca em Na2SO4 anidro e adicionada imediatamente a uma mistura fortemente agitada de KOH em pó (6,5 g, 117 mmol), 2,4-dicloro-7H- pirrolpirimidina (10,0 g, 53 mmol), tris(3,6-dioxa-heptil)amina (8,27 mL, 26,6 mmol) e tolueno (200 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante 48 horas. Então, o solvente foi concentrado. O resíduo foi tratado com 250 mL de solução de NH4Cl e extraído com acetato de etila (duas vezes 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluição com gradiente: éter de petróleo/acetato de etila de 25:1 a 15:1). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 3 desejado (6,50 g, 21% de rendimento).
[00730] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do intermediário 3 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 1).Tabela 1: Exemplo A3 Preparação do intermediário 9
[00731] A uma solução de intermediário 5 (9,50 g, 20,9 mmol) em THF (82 mL) foi adicionada solução 1 M de TBAF em THF (41,8 mL, 41,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi evaporada até à secura. O resíduo foi recolhido em água e extraído com DCM (duas vezes 150 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluição com gradiente: éter de petró- leo/acetato de etila desde 10/1 até 4/1), dando origem ao intermediário 9 desejado (3,68 g, 51% de rendimento).
[00732] O intermediário abaixo foi preparado por um protocolo rea- cional análogo ao usado para a preparação do intermediário 9 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 2).Tabela 2:Exemplo A4 Preparação do intermediário 13
[00733] A uma mistura de 4,6-dicloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidina (14,0 g, 52,8 mmol) e cloridrato de (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (10,7 g, 58,1 mmol) em propan-2- o/H2O (208 mL, 7:1) se adicionou Et3N (13,4 g, 132 mmol) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 90 °C durante 23 horas. A mistura foi resfriada para 50 °C e se adicionou lentamente HCl 4 M (24 mL, 106 mmol). A mistura reacional foi então agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi esfriada para 25 °C e se adicionou lentamente NaHCO3 (14 g, 100 mmol). Acetato de etila (230 mL) foi adicionado, seguido da adição de uma solução semissaturada de NaHCO3. A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (duas vezes 230 mL). A fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada, dando origem ao in-termediário 13 na forma de um sólido amarelo (17,40 g, rendimento quantitativo em 2 etapas). O produto bruto foi usado diretamente como tal na seguinte etapa de reação sem purificação adicional.Preparação do intermediário 14
[00734] A uma mistura de intermediário 13 (17,4 g, 52,7 mmol) em acetona (250 mL) foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (11,0 g, 105 mmol) e TsOH.H2O (908 mg, 5,27 mmol) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi esfriada para 25 °C e a solução foi concentrada, extinta lentamente com NaHCO3 saturado (100 mL) e então extraída com acetato de etila (três vezes 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 mL), seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluição com gradiente: DCM/Acetato de etila desde 1/0 até 2/1), dando origem ao intermediário 14 na forma de uma goma amarela-clara (15,50 g, 89% de rendimento). Exemplo A5 Preparação do intermediário 18
[00735] Dois lotes da reação descrita abaixo foram conduzidos em paralelo.
[00736] Um balão seco no forno foi carregado com 7-bromo-4- (me- tiltio)pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (45,0 g, 184,3 mmol) e THF seco (1,20 L) sob N2. A solução amarela foi esfriada para -78 °C e uma suspensão amarela foi formada. n-BuLi (2,5 M, 79,63 mL, 1,1 eq) foi adicionado gota a gota à mistura reacional ao longo de um período de 25 minutos a -78 °C. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 hora e uma solução amarela-marrom foi formada. Uma solução pré-esfriada de Y- Lactona do ácido 2,3,5-tris-O-(fenilmetil)-D-lixônico (84,0 g, 201 mmol (= intermediário 17 = comercial) 1,09 eq) em THF seco (800 mL) em outro balão (-78 °C) foi adicionada à solução sob N2. A solução vermelha-marrom resultante foi agitada a -78 °C durante 1,5 h. A reação foi extinta por adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (300 mL) a -78 °C e subsequentemente a mistura foi aquecida para 10 °C. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 vezes 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos combinados das duas reações foram carregados em sílica-gel, então foram purificados por cromatografia em coluna (SiO2, eluição com gradiente: Éter de petróleo/Acetato de etila desde 10/1 até 3:1), dando origem ao intermediário 18 (148,50 g, 242 mmol, 65,6% de rendimento) na forma de uma goma laranja. Preparação do intermediário 19
[00737] Dois lotes da reação descrita abaixo foram conduzidos em paralelo.
[00738] A uma solução agitada de intermediário 18 (74,0 g, 126,8 mmol, 1,0 eq) e trietilsilano (59,9 g, 514,7 mmol, 4,1 eq) em DCM (1,80 L) foi adicionado BF3.Et2O (90,9 g, 640,2 mmol, 5,1 eq) gota a gota entre -30 e -20 °C. A solução laranja resultante foi agitada entre -30 e - 20 °C durante 4,5 horas. A mistura reacional foi cuidadosamente vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2,5 L) com agitação vigorosa (liberação de gás). A mistura foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (200 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL x2), secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos combinados das duas reações foram purificados por cromatografia em coluna (sílica-gel, éter de petróleo/ acetato de etila = 12:1 até 8:1), dando origem ao intermediário 19 na forma de uma goma amarela-clara (125,7 g, 83% de rendimento) (mistura de anômeros α/β). Preparação do intermediário 20
[00739] BCl3 1 M em CH2Cl2 (860 mL, 860 mmol) foi adicionado gota a gota, a -78 °C, a uma solução agitada do intermediário 19 (75,0 g, 132,1 mmol) em DCM (1,20 L) gota a gota ao longo de um período de 2,5 horas sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi lentamente aquecida para -40 °C. A mistura rea- cional foi derramada em MeOH (2,5 L, 20 °C) com agitação. A solução vermelha resultante foi agitada durante 3 horas. Água (250 mL) foi adi-cionada à mistura e esta foi deixada a 20 °C durante 16 horas. A solução foi derramada em porções em NaHCO3 sólido (500 g) cuidadosamente com agitação vigorosa (liberação de gás, a cor da mistura mudou de laranja-vermelho para amarelo). A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi distribuído em iPrOH/CH2Cl2 (1:3, 1 L) e então filtrado (para remover um pouco de sal inorgânico) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (500 mL x3), dando origem ao intermediário 20 bruto (40,2 g, bruto) (mistura de anômeros α/β) na forma de um sólido laranja, que foi usado na etapa reacional seguinte sem purificação adicional. Preparação do intermediário 21
[00740] A uma suspensão do intermediário 20 (40,2 g, bruto) e 2,2-dimetoxipropano (34 mL, 277,2 mmol) em acetona (600 mL) foi adicionado TsOH.H2O (5,92 g, 31,1 mmol, 0,23 eq) a 25 °C (pH = 2). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 2 horas. Depois de ser esfriada para 25 °C, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etila (500 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (três vezes 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, CH2Cl2/Acetato de etila = 10/1 até 6/1). As frações contendo o intermediário 21 foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (28 g, cerca de 80% de pureza) foi purificado no-vamente por cromatografia em coluna (sílica-gel, Éter de petró- leo/Acetato de etila = 20/1 até 4/1). As frações desejadas foram com-binadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (15 mL), depois se adicionou éter de petróleo/acetato de etila (4:1, 200 mL). A mistura foi concentrada até cerca de 150 mL e os sólidos foram precipitados. A pasta foi diluída com éter de petróleo até cerca de 400 mL e agitada durante 16 horas a 20 °C. A mistura foi filtrada e o sólido foi enxaguado com éter de petróleo/acetato de etila (20/1, 100 mL). Os sólidos foram recolhidos e secos sob alto vácuo, dando origem ao intermediário 21 puro na forma de um sólido branco (18,6 g, rendimento: 41,7% para 2 etapas) (anômero β puro). Exemplo A6 Preparação do intermediário 22
[00741] Uma solução de composto 8-iodo-3H-pirazol[1,5- a][1,3,5]triazin-4-ona (2000 mg, 7,6 mmol), oxicloreto de fósforo (15 mL, 160,3 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (2798 mg, 22,9 mmol) foi aquecida no refluxo durante 2 horas. Os compostos voláteis foram re-movidos por evaporação. Então, a mistura foi seca sob pressão reduzida durante 1 hora. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 seco e esfriado em um banho de gelo antes da adição gota a gota de N-metilanilina (3315 μL, 30,5 mmol), seguido de trimetilamina (6,4 mL, 45,8 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado ao sólido marrom, que foi removido por filtração, lavado com algumas quantidades de EtOAc e seco sob vácuo durante a noite, dando origem ao intermediário 22 (1542 mg, 4,39 mmol, 57,5% de rendimento) na forma de um sólido branco. Exemplo A7 Preparação do intermediário 23
[00742] O intermediário 22 (1400 mg, 4 mmol) foi dissolvido em 50 mL de THF seco (seco em sódio) e esfriado para -78 °C sob N2. Cloreto de isopropilmagnésio (3,4 mL, 4,4 mmol, 1,3 M) foi adicionado gota a gota ao balão reacional e a mistura foi agitada durante 30 min. Y- Lactona do ácido 2,3,5-tris-O-(fenilmetil)-D-lixônico (=intermediário 17 = comercial) foi dissolvida em 20 mL de THF seco e adicionada gota a gota à mistura reacional e a mistura reacional foi adicionalmente agitada a -78 °C. Passadas duas horas, a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante mais 2 horas. A mistura reacional foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e a mistura foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (heptano/EtOAc: 8/2 até 1/1), dando origem ao intermediário 23 (170 mg, 0,26 mmol, 6,6% de rendimento) Preparação do intermediário 24
[00743] EtβSiH (2262,8 μL, 14,17 mmol) foi adicionado em uma por ção a uma solução agitada do intermediário 23 (2280 mg, 3,54 mmol) em CH2Cl2 seco (34 mL) em um banho de gelo (0 °C) sob uma atmosfera de nitrogênio. Passados 5 min, eterato de trifluoreto de boro (2234 μL, 17,7 mmol) foi adicionado ao longo de 1 min por seringa. A mistura resul-tante foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi derramada em Na2CO3 saturado e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (heptano/EtOAc: 8/2 até 1/1), dando origem ao intermediário 24 (1810 mg, 2,88 mmol, 81,4% de rendimento). Preparação do intermediário 25
[00744] BCl3 (1 M em DCM, 20,4 mL, 20,4 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 24 (1600 mg, 2,55 mmol) e pentametil- benzeno (1889 mg, 12,7 mmol) em DCM a -78 °C. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas, após o que a reação foi extinta com MeOH e subsequentemente concentrada in vacuo. O sólido foi triturado com heptano 3 vezes e seco in vacuo, dando origem ao intermediário 25 (1100 mg, 2,79 mmol) na forma do sal de HCl, que foi usado como tal sem purificação adicional. Preparação do intermediário 26
[00745] Dimetoxipropano (1417 μL, 11,4 mmol) foi adicionado a uma mistura do intermediário 25 (900 mg, 2,28 mmol) e p-TSA (434,7 mg, 2,28 mmol) em acetona, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Sat. NaHCO3 sat. foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (heptano/acetato de etila: 20/80 até 50/50), dando origem ao intermediário 26 (648 mg, 1,63 mmol, 71,3% de rendimento). Exemplo A8 Preparação do intermediário 27
[00746] A uma solução agitada do intermediário 1 (5,39 g, 16,55 mmol) em DMF (25 mL) à temperatura ambiente foi adicionada em porções N-bromossuccinimida (2,95 g, 16,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi derramada em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH: 99/1), dando origem ao intermediário 27 (1,8 g, 4,45 mmol, 26,8% de rendimento) Exemplo A9 Preparação do intermediário 28
[00747] A uma solução do intermediário 15 (1,8 g, 5 mmol) em 1,4- dioxano (30 mL) foi adicionado NH3.H2O (30 mL). A mistura reacional foi aquecida para 80 °C durante 12 horas em um tubo selado. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob vácuo, dando origem ao intermediário 28 (1,8 g, 98% de rendimento) na forma de um óleo amarelo. Exemplo A10 Preparação do intermediário 29
[00748] A uma mistura do intermediário 1 (2,00 g, 6,18 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (5,24 g, 12,36 mmol) em uma porção a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 0 °C durante 3 horas. À mistura foi adicionado Na2S2O3 (4 g) em NaHCO3 saturado (20 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min. A fase aquosa foi extraída com DCM (três vezes 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (duas vezes 20 mL), secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo, dando origem ao intermediário 29 (1,80 g, bruto) na forma de uma goma amarela clara. O produto bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa de reação sem purificação adicional.
[00749] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 29 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 3).Tabela 3: Exemplo A11 Preparação do intermediário 42
[00750] Uma solução de adenosina (20 g, 74,8 mmol) e ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado (14,8 g, 77,9 mmol) em acetona (786 mL) foi agitada durante 30 min à t.a. e então ortoformiato de trieti- la anidro (57 mL, 342,8 mmol) foi adicionado. Passados 2 dias, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi submetido à partição em NaHCO3 aq. e CH2Cl2. O sólido foi filtrado e foi lavado com água e éter, dando origem a 20,2 g do intermediário 42. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição em NaHCO3 ac e CH2Cl2. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e evaporada. O sólido amarelo foi lavado com éter, dando origem mais 1,89 g do intermediário 42. No total, 22,1 g do intermediário 42 (22,1 g, 69,7 mmol, 93% de rendimento)) são formados e isolados. Preparação do intermediário 43
[00751] Uma solução do intermediário 42 (26 g, 84,6 mmol) em piridina (436 mL) foi esfriada em um banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio e clorotrimetilsilano (54,1 mL, 423 mmol) foi adicionado ao longo de 10 min. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Então, a solução foi esfriada novamente em um banho de gelo e cloreto de benzoíla (12,8 mL, 110 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Uma quantidade extra de cloreto de Benzoíla (7 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi esfriada para 0 °C e diluída com água (100 mL). Passados 10 min, uma solução de NH3 em água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma quantidade adicional de amônia (10 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL), lavado sucessivamente com HCl 1 M (2 vezes 100 mL), NaHCO3 saturado (100 mL), H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), foi seco em MgSO4 e evaporado, originando um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica; DCM/MeOH desde 100:0 até 0:100). As frações de-sejadas foram recolhidas e concentradas in vacuo, dando origem ao intermediário 43 (25,91 g, 62,3 mmol 74% de rendimento). Preparação do intermediário 44
[00752] Uma solução do intermediário 43 (48,53 g, 0,12 mol) e N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (72,8 g, 0,35 mol) em DMSO anidro (266 mL) foi agitada com esfriamento com gelo enquanto ácido diclo- roacético (4,87 mL, 0,06 mol) era adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à t.a. durante 90 min até a reação ficar completada. Uma solução de ácido oxálico (21,2 g, 0,24 mol) em MeOH (117,7 mL) foi lentamente adicionada e, passados 30 min à t.a., a mistura foi filtrada e o resíduo cristalino de diciclo-hexilureia foi lavado com MeOH frio. N,N'- difeniletilenodiamina (28,8 g, 0,14 mol) foi adicionado ao filtrado e lavagens combinados e a solução resultante foi armazenada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi então adicionada, se formando uma ligeira turvação, e o sólido foi filtrado. O filtrado foi submetido a partição entre água e clorofórmio e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca em MgSO4 e evaporada. O sólido e o resíduo da fase orgânica foram recristalizados em etanol, dando origem ao intermediário 44 (34,79 g, 47,8 mmol, 40% de rendimento). Preparação do intermediário 45
[00753] Dowex 50WX4 (CAS: 69011-20-7) (26 g) foi adicionado a uma solução do intermediário 44 (13,05 g, 21,6 mmol) em THF (520 mL) e água (520 mL). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A resina foi removida por filtração e lavada com THF (4 vezes 36 mL). Os filtrados combinados foram evaporados para metade do seu volume e o sólido branco resultante foi filtrado, lavado com água e seco in vacuo, originando o intermediário 45 (5,90 g, 12,7 mmol, 64% de rendimento) Exemplo A12 Preparação do intermediário 46
[00754] SOCl2 (11,25 mL, 1,64 g/mL, 155 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de ácido dl-2-aminoadípico (10 g, 62,1 mmol) em EtOH (200 mL) a 0 °C. Após a adição, a mistura reaci- onal foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Os solventes foram evaporados, dando origem ao intermediário 46 (17,1 g 78,7 mmol), que foi usado como tal sem purificação adicional.
[00755] Os intermediários abaixo foram preparados por um protoco- lo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 46 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 4).Tabela 4Exemplo A13 Preparação do intermediário 48
[00756] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (163,8 g, 772,7 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de éster de terc-butila do ácido 1,8- diazoespiro[4.5]decano-8-carboxílico (65 g, 270,4 mmol) e ácido acético (15,5 mL, 270,4 mmol) em DCM (3000 mL). Então, uma solução de in-termediário 29 (125,1 g, 386,3 mmol) em DCM (2500 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada em uma almofada de Celite. A almofada foi lavada com DCM (3x). Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, lavado com salmoura, seco com MgSO4, filtrado e os solventes do filtrado foram evaporados, originando o intermediário 48 (188,1 g, 236,8 mmol, 61% de rendimento).
[00757] Alternativamente, também cianoboro-hidreto de sódio em MeOH em vez de triacetoxiboro-hidreto em DCM pode ser usado para realizar a reação.
[00758] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 48 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 5).Tabela 5 Exemplo A14 Preparação do intermediário 92
[00759] TFA (0,56 mL, 7,3 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N,N'-di-t-boc-3-(trifluorometil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano (0,5 g, 1,2 mmol) em DCM (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 50 mL de DIPE foram adicionados à mistura reacional. A suspensão resultante foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e seco ao ar. O resíduo foi agitado em DCM (15 mL) e então AcOH (0,07 mL, 1,2 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,519 g, 2,45 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos e então uma solução do intermediário 29 (0,55 g, 1,7 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionada gota a gota. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada em uma almofada de Celite. A almofada foi lavada três vezes com DCM. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, lavado com salmoura, seco com MgSO4, filtrado e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente co-meçando com DCM 100% e terminando com MeOH 20% e DCM 80%. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, dando origem ao intermediário 92 (218 mg, 8,7% de rendimento). Exemplo A15 Preparação do intermediário 93
[00760] Intermediário 45 (0,48 g, 0,95 mmol), 1,8- diazoespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 1,051 mmol) e acetato de sódio (0,0391 g, 0,477 mmol) foram dissolvidos em diclo- roetano (9 mL) e agitados durante 30 min. Então, triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,304 g, 1,433 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com Na2CO3 (1 M, 50 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e filtrada. Os solventes foram evaporados até à secura, dando origem ao intermediário 93 bruto (0,824 g, 1 mmol, rendimento: 103%). Nenhuma purificação adicional foi realizada.
[00761] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 93 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 6).Tabela 6: Exemplo A17 Preparação do intermediário 113 e intermediário 114intermediário 113intermediário 114
[00762] Uma solução do intermediário 50 bruto (1,3 g, 2,37 mmol) em NH3 (0,34 mL, 2,4 mmol, 7 M em MeOH) foi agitada a 130 °C durante 4 horas em um reator de micro-ondas Biotage. O solvente foi removido e uma purificação foi efetuada via HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de TFA 0,1% em água + CH3CN 5%, CH3CN), dando origem ao intermediário 113 (90 mg, 0,17 mmol) e intermediário 114 (300 mg, 0,567 mmol, 24% de rendimento). Exemplo A18 Preparação do intermediário 114
[00763] Uma solução do intermediário 48 (52,3 g, 62 mmol) em NH3 (500 mL, 3500 mmol, 7 M em MeOH) foi agitada e aquecida a 130 °C durante 4 horas em uma autoclave de aço inoxidável. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 330 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando com DCM 100% e terminando com MeOH 5% e DCM 95%. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando o intermediário 114 bruto. Foi realizada uma purificação via HPLC Prep (Fase estacionária: Uptisphere C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN), originando intermediário 114 puro (18,28 g, rendimento: 55,7%).
[00764] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 114 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 7).Tabela 7 Exemplo A19 Preparação do intermediário 155
[00765] Intermediário 56 (290 mg, 0,53 mmol), benzofenonaimina (144 mg, 0,8 mmol), Pd2(dba)3 (48,5 mg, 0,05 mmol), BINAP (33,0 mg, 0,05 mmol) e t-BuONa (101,9 mg, 1,06 mmol) foram dissolvidos em tolueno (20 mL). A mistura foi agitada a 110 °C durante 2 horas sob N2, após o que foi filtrada e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (eluição com gradiente: NH3.H2O 0,05% em CH3CN/NH3.H2O 0,05% em H2O). As frações combinadas foram evaporadas, dando origem ao intermediário 155 desejado (160 mg, 40% de rendimento).
[00766] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 155 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 8).Tabela 8Exemplo A20 Preparação do intermediário 157
[00767] MeOH (50 mL) foi adicionado lentamente a Pd/C 10% (87,7 mg) sob atmosfera de nitrogênio. Solução de tiofeno 4% em DIPE (0,5 mL) e KOAc (222 mg, 2,26 mmol) foram adicionados à solução. Então, intermediário 49 (620 mg, 1,13 mmol) foi adicionado e então a mistura reacional foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 1 atm de hi-drogênio gasoso até 1 equivalente de hidrogênio ter sido absorvido. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de Dicalite e o resíduo foi lavado com MeOH. O filtrado foi diluído com EtOAc (100 mL), após o que NaHCO3 (50 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi extraída e lavada com água (50 mL), seca em MgSO4 e concentrada sob vácuo, dando origem ao intermediário 157 (480 mg, 0,6 mmol, rendimento: 56%). Exemplo A21 Preparação do intermediário 158
[00768] A uma solução do intermediário 49 (100 mg, 0,13 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado ciclopropilamina (87,1 μL, 1,26 mmol). Então, o frasco foi selado e aquecido durante 30 minutos em um micro-ondas a 150 °C. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, originando intermediário 158 bruto (67 mg). Nenhuma purificação adicional foi realizada. Exemplo A22 Preparação do intermediário 159
[00769] Intermediário 93 (824 mg, 0,99 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e esfriado para 0 °C. A suspensão foi tratada com ácido trifluoroacético (5,8 mL) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura, ori-ginando intermediário 159 bruto (640 mg, 100% de rendimento) que foi usado como tal sem purificação adicional.
[00770] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 159 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 9). Tabela 9 Exemplo A23 Preparação do intermediário 180
[00771] Hidreto de lítio e alumínio (0,765 mL, 0,765 mmol, 1 M em THF) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário 143 (104 mg, 0,19 mmol) em THF (4 mL, anidro) a 0 °C e sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. A reação foi esfriada para 0 °C e então extinta com água. MeOH foi adicionado e a suspensão resultante foi filtra- da. O resíduo foi lavado com MeOH. Os solventes combinados do fil- trado foram evaporados. Foi realizada uma purificação via HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água e CH3CN), dando origem ao intermediário 180 (48 mg, 57% de rendimento)
[00772] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 180 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 10).Tabela 10Preparação do intermediário 181
[00773] Cloreto de metanossulfonila (0,078 mL, 1,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do intermediário 180 (173 mg, 0,39 mmol) e Et3N (0,14 mL, 1,0 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi esfriada para 0 °C e então uma quantidade adicional de Et3N (0,28 mL, 2,0 mmol) foi adicionada, seguido da adição de cloreto de metanossulfonila (0,16 mL, 2,0 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A reação foi diluída com 5 mL de DCM e então extinta com 3 mL de água. A camada orgâ- nica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados, dando origem ao intermediário 181 bruto (346 mg, 63,6% de rendimento), diretamente usado como tal na etapa reacional seguinte. Preparação do intermediário 182
[00774] Intermediário 181 (346 mg, 0,215 mmol) foi dissolvido em NH3 (5 mL, 35 mmol, 7 M em MeOH) em um frasco de micro-ondas e então foi agitado e aquecido a 100 °C usando irradiação com microondas durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado com HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, MeOH), dando origem ao intermediário 182 (39,6 mg, 30% de rendimento). Exemplo A24 Preparação do intermediário 186
[00775] A uma solução do intermediário 179 em MeOH (4 mL) foram adicionados (1-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (227 mg, 1,3 mmol) e AcOH (0,025 mL, 0,4 mmol) à temperatura ambiente. Então, NaBH3CN (95,4 mg, 1,5 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 15 horas. A mistura rea- cional foi diluída com MeOH (20 mL) e foi filtrada em Celite. O filtrado foi concentrado até à secura, após o que o resíduo foi purificado via cromatografia em coluna em sílica (gradiente: DCM /MeOH desde 100:0 até 95:5). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas até ficarem secas, dando origem ao intermediário 186 (50 mg, 44% de rendimento). Exemplo A25 Preparação do intermediário 187
[00776] Uma solução do intermediário 58 (328 mg, 0,53 mmol) e NH3 7 M em MeOH (3,78 mL, 26,462 mmol) foi agitada em EtOH a 110 °C durante 13 horas, após o que a mistura reacional foi agitada à tem-peratura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (DCM/MeOH 100/0 até 96/4, recolha a 275 nm), dando origem ao intermediário 187 (200 mg, 71% de rendimento). Exemplo A26 Preparação do intermediário 188
[00777] Pd/C 10% (0,67 g, 0,63 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-Benzil-2,7-diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila (2 g, 6,26 mmol) em MeOH (50 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C. A reação foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 1 atm de hidrogênio gasoso durante 4 dias. Uma quantidade extra de Pd/C 10% (0,67 g, 0,63 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. O produto bruto foi filtrado em Celite e concentrado in vacuo, dando origem ao intermediário 188 bruto (1,25 g, 87% de rendimento). Nenhuma purificação adicional foi realizada. Preparação do intermediário 189
[00778] Intermediário 188 (250 mg, 1,1 mmol) e solução de for- maldeído 37% em peso em H2O (0,09 mL, 1,21 mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. Então, tria- cetoxiboro-hidreto de sódio (351,2 mg, 1,66 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com Na2CO3 saturado 1 M (50 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4 e filtrada. Os solventes foram evaporados até à secura, dando origem ao intermediário 189 bruto (0,245 g, 90% de rendimento), que foi usado como tal sem purificação adicional. Preparação do intermediário 190
[00779] Intermediário 189 foi dissolvido em DCM (15 mL) e esfriado para 0 °C. A suspensão foi tratada com TFA (3,1 mL) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Os solventes foram evaporados até à secura e o produto foi triturado com éter, dando origem ao intermediário 190 bruto (0,273 g, 100% de ren- dimento), que foi usado como tal sem purificação adicional. Exemplo A27 Preparação do intermediário 324
[00780] Anidrido isobutírico (6,82 mL, 40,9 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 210 (2 g, 4,1 mmol) em piridina (80 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas. A mistura foi esfriada para a tempe-ratura ambiente e então diluída com acetato de etila. Esta mistura foi lavada três vezes com água e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolueno, dando origem ao intermediário 324 bruto (4,11 g, rendimento: 127%). Preparação do intermediário 325
[00781] Uma solução do intermediário 324 (2,05 g, 2,6 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada e aquecida a 130 °C usando irradiação com micro-ondas durante 6 horas. Os solventes foram evaporados, após o que uma purificação foi efetuada via HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 x150 mm, Fase móvel: solução de NH4Ac 0,5% em água + CH3CN 10%, CH3CN). Os solventes orgâ- nicos foram evaporados. O produto foi extraído da camada aquosa remanescente três vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água, lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados, dando origem ao intermediário 325 (0,89 g, rendimento: 27,0%) Exemplo A28 Preparação do intermediário 327
[00782] Anidrido isobutírico (66,3 mL, 398 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto 168 (18 g, 39,8 mmol) em piridina (500 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 6 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolueno. O líquido remanescente foi diluído com acetato de etila. A suspensão resultante foi filtrada em Dicalite. A almofada de Dicalite foi lavada duas vezes com acetato de etila. Os filtrados combinados foram lavados três vezes com água, uma vez com salmoura, foram secos com MgSO4, filtrados e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 usando diclorometano e MeOH como eluen- tes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 25% de MeOH e 75% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 10,5 g do intermediário 327 bruto. As camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente três vezes com DCM com algum MeOH. A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4), filtrada e os solventes do filtrado foram evapora- dos, originando 6,62 g do intermediário 327 bruto. A camada aquosa foi evaporada, originando 12,3 g do intermediário 327 bruto. As três frações brutas foram combinadas e purificadas em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 120 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 com um carregador de amostras sólidas usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 25% de MeOH e 75% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 18,1 g do intermediário 327 puro (rendimento: 72,7%). Exemplo A29 Preparação do intermediário 329
[00783] Ac2O (54,8 mL, 579 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto 168 (26,2 g, 57,9 mmol) em piridina (700 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolueno e foi purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 330 g, Si 40, que foi neutralizada por enxagua- mento com 5 volumes de coluna de uma solução de Et3N 2% em DCM e então com 5 volumes de coluna de DCM, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 100% de MeOH. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi repurificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Revele- ris SRC, 330 g, Si 40, que foi neutralizada por enxaguamento com 5 volumes de coluna de uma solução de Et3N 2% em DCM e então com 5 volumes de coluna de DCM, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 100% de MeOH. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, dando origem ao intermediário 329 (29,5 g, rendimento: 93,5%). Exemplo A30 Preparação do intermediário 332
[00784] Uma suspensão do composto 181 (1,14 g, 2,3 mmol) em dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (3,8 mL) e DCM (200 mL) e DMF (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi agitada e aquecida a 50 °C, permitindo que o DCM se evaporasse da mistura reacional sob um fluxo de nitrogênio gasoso. A solução remanescente em DMF foi agitada e aquecida a 50 °C durante 3 horas e então à temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolue- no, originando o intermediário 332 (1,83 g). Preparação do intermediário 333
[00785] Anidrido isobutírico (1,07 mL, 6,45 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 332 (1,83 g, 2,15 mmol) em piri- dina (50 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 65 °C durante 3 dias. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com uma solução aquosa saturada NaHCO3, foi lavado com água, seco com MgSO4, filtrado e os solventes do filtrado foram evaporados, dando origem ao intermediário 333 (1,10 g) Exemplo A31 Preparação do intermediário 335
[00786] Anidrido isobutírico (2,4 mL, 14,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto 181 (0,68 g, 1,44 mmol) em piridi- na (30 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado duas vezes com água, uma vez com sal-moura, foi seco com MgSO4, filtrado e os solventes do filtrado foram evaporados, originando o intermediário 335 (0,71 g). Exemplo A32 Preparação do intermediário 335
[00787] Anidrido isobutírico (86,4 mL, 518,7 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto 181 (29,7 g, 51,9 mmol) em piridi- na (1 L) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 330 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando com DCM 100% e terminando com MeOH 40% e DCM 60%. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, dando origem ao intermediário 335 bruto (18,1 g, rendimento: 40,2%). Exemplo A33 Preparação do intermediário 340
[00788] Uma mistura do intermediário 19 (10,5 g, 18,5 mmol) em THF (50 mL), iPrOH (50 mL) e NH4OH (100 mL) foi recolhida em uma autoclave. A mistura foi agitada a 70 °C durante 72 h. A reação foi concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (0%-70% de PE: EtOAc), dando origem ao inter-mediário 340 (4,30 g, 8,0 mmol, 43,3% de rendimento) na forma de um óleo amarelo. Preparação do intermediário 341
[00789] A uma solução do intermediário 340 (2,00 g, 3,7 mmol) em ácido acético (100 mL) foi adicionado Pd/C (2,0 g, 18,9 mmol). A sus-pensão foi agitada sob uma atmosfera de H2 (15 psi) a 20 °C durante 15 h. A reação foi filtrada e concentrada até à secura. Ao produto bruto foi adicionado HCl/ MeOH (10 mL) e foi concentrado até à secura. In-termediário 341 (900 mg, 2,53 mmol, 67,7% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo. Preparação do intermediário 342
[00790] A uma solução do intermediário 341 (900 mg, 2,97 mmol) em DMF (10 mL) e acetona (10 mL) foram adicionados 2,2- dimetoxipropano (3,1 g, 29,7 mmol) e TsOH.H2O (622 mg, 3,27 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 15 h. NaHCO3 foi adicionado à mistura e a mistura foi extraída com EtOAc (três vezes 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. O produto bruto foi purificado por coluna (DCM:MeOH 20:1) para se obter o intermediário 342 (400 mg, 1,18 mmol, 39,7% de rendimento).Preparação do intermediário 343
[00791] A uma solução do intermediário 342 (1,40 g, 4,57 mmol) em THF (30 mL) foram adicionados imidazol (622 mg, 9,14 mmol), I2 (1,51 g, 5,94 mmol) e PPh3 (1,56 g, 5,94 mmol). A mistura foi agitada a 40 °C durante 15 h. Na2S2O3 10% foi adicionado. A mistura foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM: EtOH 20:1) para se obter o inter-mediário 343 (800 mg, 1,92 mmol, 42,0% de rendimento).Preparação do intermediário 344
[00792] A uma solução do intermediário 343 (100 mg, 240,2 μmol, 1 eq) em CH3CN (5 mL) foram adicionados 1,7- diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (109 mg, 480,5 μmol, 2 eq) e K2CO3 (199 mg, 1,44 mmol, 6 eq). A mistura foi agitada a 70 °C durante 15 h. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por TLC (EtOAc), dando origem ao intermediário 344 (40 mg, 54,4 μmol, 22,6% de rendimento). Exemplo A34 Preparação do intermediário 345
[00793] A uma mistura do intermediário 14 (500 mg, 1,54 mmol, 1 eq) em THF (1,0 mL) e propan-2-ol (3,0 mL) foi adicionado NH4OH (4,55 g, 129,8 mmol, 84,3 eq) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 85 °C durante 5 dias em um tubo selado. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em síli ca-gel (ISCO®; Coluna de Sílica Flash 12 g SepaFlash®, Eluente 0100% de Acetato de etila / DCM, 0~5% de NH3 7 N em gradiente de MeOH / DCM @ 30 mL/min). Intermediário 345 (490 mg, 1,53 mmol, 99,3% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido branco. Preparação do intermediário 346
[00794] A uma mistura do intermediário 345 (490 mg, 1,61 mmol, 1 eq) em piridina (10 mL) foi adicionado TMSCl (875 mg, 8,0 mmol, 5 eq) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min. Então, cloreto de benzoíla (294 mg, 2,1 mmol, 1,3 eq) foi adicionado a 25 °C durante 4 h. A mistura foi esfriada para 0 °C e diluída com água (0,33 mL) e, passados 10 min, NH4OH (2,97 g, 84,85 mmol, 52,7 eq) foi adicionado. A mistura foi deixada para 25 °C durante 30 min. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (ISCO®; Coluna de Sílica Flash 12 g SepaFlash®, Eluente de gradiente 0-50% de Acetato de etila/DCM @ 30 mL/min). Intermediário 346 (520 mg, 1,23 mmol, 76,7% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido branco. Preparação do intermediário 347
[00795] A uma mistura do intermediário 346 (400 mg, 979 μmol, 1 eq) em CH3CN/ H2O (1:1) (2,0 mL) foi adicionado TEMPO (30,8 mg, 196 μmol, 0,2 eq) e acetato de [acetóxi(fenil)-iodanila] (694 mg, 2,15 mmol, 2,2 eq) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 h. A mistura foi lavada com iPr2O (5 mL). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário 347 (420 mg, bruto) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro. Exemplo A35 Preparação do intermediário 348
[00796] Uma solução do intermediário 21 (500 mg, 1,48 mmol, 1 eq) em THF (4,0 mL) e iPrOH (4,0 mL) foi recolhida em um tubo selado. NH4OH (7,28 g, 51,9 mmol, 35 eq) foi adicionado à mistura e a suspensão resultante foi aquecida a 80 °C durante 2,5 dias. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida em sílica-gel (ISCO®; Coluna de Sílica Flash 12 g SepaFlash®, Eluente com gradiente 0~3% de MeOH/DCM @ 18 mL/min), dando origem ao intermediário 348 (442 mg, 1,37 mmol, 92,6% de rendimento) na forma de um sólido de espuma branca. Preparação do intermediário 349
[00797] A uma solução do intermediário 348 (227 mg, 741 μmol, 1 eq) em CH3CN (800 uL) e Água (800 uL) foi adicionado TEMPO (25 mg, 159 μmol, 0,21 eq) seguido de acetato de [acetóxi(fenil)-iodanila] (478 mg, 1,48 mmol, 2 eq) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. MTBE (3 mL) foi adicionado à mistura reacional e esta foi agitada durante 16 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi recolhido e triturado com MTBE, foi seco sob alto vácuo, dando origem ao Intermediário 349 desejado (138 mg, 383 μmol, 51,7% de rendimento) na forma de um sólido branco, que foi usado como tal na etapa reacional seguinte sem purificação adicional. Exemplo A36 Preparação do intermediário 350
[00798] A uma solução do intermediário 349 (120 mg, 375 μmol, 1 eq), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (110 mg, 458 μmol, 1,22 eq) e DIPEA (150 mg, 1,16 mmol, 3,1 eq) em DMF (5 mL) foi adicionado HBTU (175 mg, 462 μmol, 1,23 eq) a 20 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150*30 mm, 4 um; Fase móvel: desde 29% de MeCN em água até 59% de MeCN em água, TFA 0,1%; Tempo do Gradiente: 8 min; Taxa de Fluxo: 30 mL/min; Comprimento de Onda: 220 nm). As frações que contêm o produto desejado foram combinadas e liofilizadas, dando origem ao intermediário 350 (180 mg, 260 μmol, 69,5% de rendimento) na forma de um sólido amarelo pálido.
[00799] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 350 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 12).Tabela 12: Exemplo A37 Método A Preparação do intermediário 353
[00800] A uma solução agitada de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8- carboxilato de terc-butila (110 mg, 458 μmol, 1 eq) em CH2CI2 (8 mL) foi adicionada uma solução de AcOH (28 mg, 466 μmol, 1,03 eq) em CH2Cl2 (1 mL) a 0 °C. NaBH(OAc)3 (195 mg, 920 μmol, 2 eq) foi adicionado à solução acima. Uma solução do intermediário 37 (152 mg, 453 μmol, 1 eq) em CH2Cl2 (6 mL) foi adicionada gota a gota à mistura reacional a 25 °C ao longo de um período de 1 hora. A mistura foi agitada a 25 °C durante mais 1,5 horas. A mistura reacional foi derramada em solução aquosa saturada de NaHCO3, então foi extraída com CH2Cl2 (3 vezes 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (sílica-gel, CH2Cl2: EtOAc 3:1), dando origem ao intermediário 353 desejado (199 mg, 352 μmol, 77,7% de rendimento) na forma de uma goma amarela. Método B Preparação do intermediário 354
[00801] A uma mistura de sal HCl de 4-oxa-1,9- diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila (406 mg, 1,39 mmol, 0,9 eq) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado Et3N (140 mg, 1,39 mmol, 0,9 eq) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 min, então foi aquecida para 25 °C. NaBH(OAc)3 (653 mg, 3,08 mmol, 2 eq) foi adicionado em uma porção, então intermediário 29 (500 mg, 1,54 mmol, 1 eq) em DCM (10 mL) foi adicionado gota a gota muito lentamente. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. NaHCO3 saturado (20 mL) foi adicionado e agitado durante 10 min. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 vezes 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (duas vezes 20 mL), seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (altura da coluna: 250 mm, diâmetro: 20 mm, 100-200 de malha sílica-gel, CH2Cl2/Acetato de etila=6/1, 2/1), dando origem ao produto, que foi submetido à purificação adicional por HPLC preparativa (Coluna: Gemini 150*25 mm, 5 um; Fase móvel: desde 50% de MeCN em água até 80% de MeCN em água, NH3 0,5%; Tempo do Gradiente: 12 min; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Comprimento de Onda: 220 nm), dando origem ao intermediário 354 desejado (160 mg, 265 μmol, 17,2% de rendimento) na forma de um óleo amarelo-claro.
[00802] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 354 ou intermediário 353 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 13). Tabela 13: Exemplo A38 Preparação do intermediário 400
[00803] Uma solução do intermediário 353 (199 mg, 355,5 μmol, 1 eq) em THF (1,5 mL) e iPrOH (2,5 mL) foi recolhida em um tubo selado. NH4OH (4,55 g, 32,5 mmol, 91,2 eq) foi adicionado à mistura e a suspensão resultante foi aquecida a 80 °C durante 3 dias. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (sílica-gel, 100% de EtOAc), dando ori-gem ao intermediário 400 desejado (150 mg, 272,4 μmol, 76,6% de rendimento) na forma de um sólido amarelo.
[00804] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 400 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 14). Tabela 14: Exemplo A39 Preparação do intermediário 452
[00805] A uma mistura do Intermediário 431A (110 mg, 256,7 μmol, 1 eq) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado Et3N (77,9 mg, 770 μmol, 3 eq) e 2-cloroacetonitrila (23,26 mg, 308 μmol, 1,20 eq). A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Gemini 150*25 mm, 5 um; Fase móvel: desde 25% de MeCN em água até 45% de MeCN em água, NH3 0,5%; Tempo do Gradiente: 12 min; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Comprimento de Onda: 220 nm). Intermediá- rio 452 (70 mg, 143,1 μmol, 55,7% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido branco.
[00806] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 452 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 15).Tabela 15:Exemplo A40 Preparação do intermediário 454
[00807] A uma mistura do Intermediário 417 (360 mg, 639,8 μmol, 1 eq) em MeOH (30 mL) foi adicionado PPTS (225 mg, 896 μmol, 1,4 eq) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 10 dias. A mistura foi concentrada sob vácuo, dando origem ao Intermediário 454 (450 mg, bruto) na forma de um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00808] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do Intermediário 454 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 16).Tabela 16:Exemplo A41 Preparação do intermediário 457
[00809] A uma mistura do composto 123 (60 mg, 137,5 μmol, 1 eq) em piridina (3 mL) foi adicionado anidrido isobutírico (217,5 mg, 1,37 mmol, 10 eq) em uma porção a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 20 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM: MeOH = 10:1), dando origem ao intermediário 457 (41 mg, 61,2 μmol, 44,5% de rendimento) na forma de um sólido branco.
[00810] Os intermediários abaixo foram preparados por um protoco- lo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 457 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 17).Tabela 17:Exemplo A42 Preparação do intermediário 464
[00811] Uma mistura do intermediário 458 (250 mg, 341,1 μmol, 1 eq) em MeOH (500 uL) foi agitada a 120 °C durante 5 h em um tubo selado. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purifi- cado por TLC (DCM/Acetato de etila =1/2), dando origem ao interme-diário 464 (143 mg, 210,6 μmol, 61,7% de rendimento) na forma de um sólido branco.
[00812] Os compostos finais abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do intermediário 464 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 18).Tabela 18:Exemplo A43 Síntese do intermediário 525
[00813] Uma solução de LiHMDS 1 M em THF (63 mL, 63 mmol, 2,0 eq) foi adicionada gota a gota a uma solução de Éster de 1,1- dimetiletila do ácido 1-oxo-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxílico (8,0 g, 31,6 mmol, 1,0 eq) em THF anidro (200 mL) a -78 °C. A mistura reaci- onal foi agitada durante 2 h a -78 °C, então uma solução de N,N- bis(trifluorometilsulfonil)anilina (22,6 g, 63,0 mmol, 2,0 eq) em THF anidro (60 mL) foi adicionada gota a gota. Depois de completada a adição, o banho de esfriamento foi substituído por um banho a 0 °C e a reação foi mantida a 0 °C durante a noite. A reação foi extinta com Na2CO3 sat. e então foi adicionado éter de dietila, água e salmoura. A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com Na2CO3 sat., uma vez com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo, dando origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida de fase normal (330 g de SiO2) usando EtOAc contendo Et3N 1% e Heptano contendo Et3N 1% como eluente (gradi- ente: 0% até 10% de EtOAc contendo Et3N 1%; isocrático: EtOAc 10% contendo Et3N 1%), dando origem ao intermediário 525 na forma de um sólido branco (9,4 g, 24 mmol, rendimento: 78%) Síntese do intermediário 526
[00814] Uma suspensão do intermediário 525 (9,4 g, 25,5 mmol, 1 eq), bis(pinacolato)diboro (6,8 g, 26,9 mmol, 1,1 eq), fenóxido de sódio (4,3 g, 36,7 mmol, 1,5 eq), KBr (4,4 g, 36,7 mmol, 1,5 eq) e trifenilfosfina (1,3 g, 4,9 mmol, 0,2 eq) em tolueno anidro (200 mL) foi agitada e enxaguada com N2 durante 20 min. À solução enxaguada foi adicionado diclo- reto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,7 g, 2,5 mmol, 0,1 eq). A mistura reacional foi enxaguada novamente durante 5 min com N2 e então foi aquecida a 50 °C. Após agitação durante 20 horas, a mistura reacional foi filtrada em Celite e o filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado foi subsequentemente lavado com água (3x), solução de NaOH 1 M (2x) e salmoura (1x), foi seco em MgSO4, filtrado e concentrado in vacuo, dando origem ao intermediário 526 bruto na forma de um óleo escuro. O produto bruto foi agitado em éter de di-isopropila, o precipitado (maioritariamente óxido de trifenilfosfina e produto desconhecido) foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cro- matografia rápida de fase normal (SiO2) usando EtOAc e heptano como eluente (isocrático: 0% de EtOAc gradiente: 0% até 12%, dando origem ao intermediário 526 na forma de um produto sólido branco (5,6 g, 15,3 mmol, rendimento 62%).Síntese do intermediário 527a
[00815] Éster boronato intermediário 526 (5,7 g, 15,3 mmol, 1 eq) foi dissolvido em uma mistura de acetona (200 mL) e água (50 mL). A esta mistura foi então adicionado NH4OAc (7,1 g, 91,8 mmol, 6,0 eq) e periodato de sódio (19,6 g, 91,8 mmol, 6,0 eq), a suspensão obtida foi agitada durante uma semana à t.a. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, o precipitado remanescente foi removido por filtração. A fase orgânica foi separada, lavada três vezes com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo, dando origem ao produto bruto. O produto bruto foi recristalizado em EtOAc, dando origem a um primeiro lote do intermediário 527a na forma de um sólido branco (1,36 g, 4,8 mmol). O filtrado foi concentrado e o produto impuro obtido foi recristalizado em éter de di-isopropila com adição de EtOAc, dando origem a um segundo lote do intermediário 527a na forma de um sólido branco (0,8 g, 2,8 mmol). O produto impuro foi adicionalmente purificado por trituração em éter de di-isopropila, esta operação foi realizada duas vezes, dando origem ao intermediário 527a na forma de um sólido branco (0,6 g, 2,1 mmol). Os filtrados foram concentrados e o produto impuro remanescente foi purificado por cromatografia rápida de fase normal (SiO2) usando DCM, EtOAc e heptano como eluente (isocrático: 100% de DCM), seguido de eluição com gradiente: início 70:30 de EtOAc: Heptano até 100% de EtOAc, dando origem ao intermediário 527a como um produto sólido (0,7 g, 2,4 mmol). No total, 3,4 g de ácido borônico intermediário 527a (12,2 mmol, rendimento 79%) foram obtidos. Síntese do intermediário 527b
[00816] Uma solução do intermediário 14 (3,07 g, 9,5 mmol, 1,0 eq) em DCM anidro (45 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspen- são de periodinano de Dess-Martin (4,80 g, 11,40 mmol, 1,2 eq) em DCM anidro (45 mL) a 0 °C. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente, foi agitada durante duas horas e então mais periodinano de Dess-Martin (0,20 g, 0,48 mmol, 0,05 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante mais meia hora, então MeOH (cerca de 50 mL) e hidrazida de p- toluenossulfona (2,30 g, 12,34 mmol, 1,3 eq) foi adicionada. Após 2,5 horas de agitação, Na2CO3 saturado diluído/água (50/50) foi adicionado, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com Na2CO3 saturado e salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida de fase normal usando DCM e MeOH como eluente (coluna de SiO2, gradiente: 0% de MeOH até 1,5% de MeOH, isocrático: 1,5% de MeOH), dando origem ao intermediário 527b na forma de um cristal amarelo/branco (4,16 g, 8,49 mmol, rendimento: 89%). Síntese do intermediário 528 e intermediário 529 intermediário 528intermediário 529
[00817] Uma mistura reacional do intermediário 527b (5,6 g, 11,4 mmol, 1,0 eq), intermediário 527a (3,2 g, 11,4 mmol, 1,0 eq), K2CO3 (4,7 g, 34,1 mmol, 3,0 eq) e 1,4-dioxano (60 mL) foi aquecida a 110 °C e agitada durante seis horas. À mistura reacional foi adicionado EtOAc, então foi lavada três vezes com Na2CO3 sat. diluída/água (50:50), uma vez com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. A mistura bruta foi purificada com cromatografia rápida de fase normal usando heptano e EtOAc como eluente (coluna de SiO2, gradiente: 20% até 30% de EtOAc), dando origem a uma fração maioritária de uma mistura de 87% do intermediário 528 e 13% do intermediário 529 (2,3 g, rendimento: 36%) e uma fração minoritária do intermediário 529 puro foi obtida (246 mg, rendimento: 4%). Síntese do intermediário 530 e intermediário 531 intermediário 530intermediário 531
[00818] Uma solução de mistura do intermediário 528 e intermediário 529 (razão: 87:13, 2,3 g, 4,3 mmol) em THF (20 mL) e amônia em água (25% em peso, 20 mL) foi agitada em uma autoclave a 100 °C até à conversão completa (quatro dias). Depois de completada a conversão, a mistura reacional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e a solução obtida foi concentrada novamente, dando origem à mistura bruta do intermediário 530 e intermediário 531 que foi usada na etapa seguinte sem qualquer purificação. B. Preparação de compostos finais Exemplo B1 Síntese do composto final 1
[00819] Intermediário 159 (0,18 g, 0,278 mmol), solução de for- maldeído 37% em peso em H2O (0,023 mL, 0,305 mmol) e acetato de sódio foram dissolvidos em THF (5 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. Então, triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,088 g, 0,42 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados até à secura e ao resíduo em MeOH (3,4 mL) foi adicionada solução de amônia 7 N em MeOH (17 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado até à secura e o resíduo foi então dissolvido em ácido trifluoroacético (16 mL) e água (0,9 mL) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados até à secura e o produto foi purificado por fase reversa (Fase aquosa: NH4HCO3 25 mM Fase orgânica: MeCN: 1:1 gradiente 95% de [Fase aquosa] - 5% de [Fase orgânica] até 63% de [Fase aquosa] - 37% de [Fase orgânica], dando origem ao composto final 1 (0,037 g, rendimento: 31%).
[00820] Os compostos finais abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do composto final 1 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 19). Tabela 19 Exemplo B2Preparação do composto final 19 e intermediário 210intermediário 210composto final 19
[00821] HCl (104 mL, 416 mmol, 4 M em dioxano) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 114 (22,7 g, 41,6 mmol) em MeOH (1800 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi derramada em 4 L de DIPE. A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e lavado com DIPE, dando origem ao precipitado 1 e filtrado 1. O precipitado 1 foi dissolvido em MeOH e ligeiramente alcalinizado com uma solução 7 N de NH3 em MeOH. Então, os solventes foram evaporados, originando 16,51 g de composto final 19 bruto. Foi realizada uma purificação via HPLC Prep (Fase estacionária: Uptisphere C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN), dando origem ao composto final 19 (9,18 g, 23,631 mmol, 56,8% de rendimento). O filtrado 1 foi ligeiramente alcalinizado com uma solução 7 N de NH3 em MeOH, momento em que ocorreu precipitação. O precipitado foi removido por filtração e os solventes do filtrado foram evaporados, originando 10,7 g do intermediário 210 bruto. Foi realizada uma purificação via HPLC Prep (Fase estacionária: Uptisphere C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN), dando origem ao in-termediário 210 (2,11 g, 10,4% de rendimento). Exemplo B3 Preparação do composto final 20
[00822] HCl (86,5 mL, 345,8 mmol, 4 M em dioxano) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 114 (18,28 g, 34,6 mmol) em MeOH (1500 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura reacional foi derramada em 2 L de DIPE. A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos por decantação, de modo que o precipitado pegajoso permaneceu. Este resíduo foi dissolvido em MeOH e ligeiramente alcalinizado com uma solução 7 N de NH3 em MeOH. Então, os solventes foram evaporados, originando o composto final 20 como sal HCl. (17,40 g).
[00823] Os compostos finais abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do composto final 20 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 20).Tabela 20 Exemplo B4 Preparação do composto final 71a e 71bHCl (Co. 71a), base livre (Co. 71b)
[00824] HCl (5,37 mL, 21,5 mmol, 4 M em dioxano) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 147 (1,15 g, 2,15 mmol) em MeOH (90 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, após o que a mistura foi derramada em um copo com 200 mL de DIPE. A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos por decantação, de modo que o precipitado pegajoso permaneceu. Este resíduo foi dissolvido em MeOH e ligeiramente alca- linizado com uma solução 7 N de NH3 em MeOH. Então, os solventes foram evaporados, dando origem ao composto final 71a (sal mono HCl) (1,037 g).
[00825] 50 mg foram purificados com HPLC Prep (Fase estacioná ria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, MeOH), originando 25,0 mg do composto final 71b como base livre. Exemplo B5 Preparação do composto final 72
[00826] HCl (0,106 mL, 0,4 mmol, 4 M em dioxano) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 141 (24 mg, 0,04 mmol) em MeOH (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi diluída com DIPE para 15 mL. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os solventes foram decantados do precipitado pegajoso formado. O precipitado foi dissolvido em 10 mL de MeOH e então os solventes foram evaporados, dando origem ao composto final 72 (15 mg, 0,0374 mmol, 88,4% de rendimento) como sal mono HCl. Exemplo B6 Preparação do composto final 73a e 73bHCl (Co. 73a), base livre (Co. 73b)
[00827] HCl (5,1 mL, 4 M, 20,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 150 (1,09 g, 2,04 mmol) em MeOH (85 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que a mistura foi derramada em 200 mL de DIPE. A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos por decantação, de modo que o precipitado pegajoso permaneceu. Este resíduo foi dissolvido em MeOH e os solventes foram evaporados, dando origem ao composto final 73a (0,93 g, 103,9% de rendimento) como sal mono HCl. 50 mg foram purificados com HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água e MEOH), originando 29,9 mg do composto final 73b como base livre. Exemplo B7 Preparação do composto final 74
[00828] A uma solução do intermediário 177 (120,6 mg) em MeOH (7,8 mL) foi adicionado formaldeído (0,066 mL) à t.a. A mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Então, NaBH3CN (73,15 mg) foi adicionado à mistura reacional. A mistura re- acional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Então, a mistura foi diluída com água para 20 mL de mistura de água e MeOH. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite.
[00829] Foi realizada uma purificação via HPLC Prep (Fase estacionária: RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, MeOH).
[00830] Uma segunda purificação foi efetuada via SFC Prep (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 0,4%), originando 49 mg do composto final 74. Exemplo B8 Preparação do composto final 75
[00831] Intermediário 160 (100 mg, 0,154 mmol) foi dissolvido em MeOH (1,5 mL) e solução de amônia 7 N em MeOH (6 mL) foi adicionada. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados até à secura e o resíduo foi então dissolvido em uma mistura de TFA (5 mL) e água (0,3 mL) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados até à secura e o produto foi purificado por fase reversa gradiente 90% de [NH4OH 0,4% em água] - 10% de [MeOH] 54% de [NH4OH 0,4% em água] - 46% de [MeOH], dando origem ao composto final 75 (16 mg, rendimento: 26%).
[00832] Os intermediários abaixo foram preparados por um protoco- lo de reação análogo ao utilizado para a preparação do composto final 75 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 21).Tabela 21 Exemplo B9 Preparação do composto final 90
[00833] Intermediário 45 (396 mg, 0,93 mmol), intermediário 190 (273 mg, 1,02 mmol) e acetato de sódio (79,2 mg, 0,97 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (9 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. Então, triacetoxiboro-hidreto de sódio (295 mg, 1,39 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com Na2CO3 1 M (20 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4 e filtrada. Os solventes foram evaporados até à secura e ao resíduo foi adicionada uma solução de amônia 7 N em MeOH (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados até à secura e o resíduo foi então dissolvido em água (2,5 mL) e ácido trifluoroacéti- co (47 mL) e agitado a 0 °C durante 5 h. Os solventes foram evaporados até à secura e o produto foi purificado por fase reversa três vezes 90% de [NH4OH 0,4% em água] - 10% de [MeOH] 54% de [NH4OH 0,4% em água] - 46% de [MeOH]. O produto foi triturado em ACN, dando origem ao composto final 90 (4 mg, 1% de rendimento). Exemplo B10 Preparação do composto final 91
[00834] Intermediário 174 (45 mg, 0,097 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado a uma solução de amônia 7 N em MeOH (6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados até à secura e o produto foi purificado por fase reversa 90% de [NH4OH 0,4% em água] - 10% de [MeOH] 54% de [NH4OH 0,4% em água] - 46% de [MeOH], dando origem ao composto final 91 (6 mg, rendimento: 16%). Exemplo B11 Preparação do composto final 92
[00835] A uma solução do intermediário 178 (120,6 mg, 0,29 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado formaldeído (0,0435 mL, 0,579 mmol 37%) à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos. Então, NaBH3CN (36,4 mg, 0,58 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Então, crivos moleculares foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração, após o que HCl em dioxano (0,0724 mL, 0,29 mmol, 4 M) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. DIPE foi usado para precipitar o sal do produto. O sólido foi seco e purificado por RP- HPLC, dando origem ao composto final 92 (52 mg, rendimento: 46%). Exemplo B12 Preparação do composto final 93
[00836] A uma solução do intermediário 178 (120,6 mg, 0,29 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado 4-clorobenzaldeído (0,041 g, 0,29 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Então, NaBH3CN (36,4 mg, 0,58 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à tempera-tura ambiente durante 2 horas. Crivos moleculares foram adicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi removido por filtração. HCl 4 N em dioxano foi adicionado à mistura reacional, após o que a mistura foi agitada à temperatura ambi-ente durante 2 horas. DIPE foi usado para precipitar o sal do produto. O sólido foi seco e uma purificação foi efetuada via HPLC Prep (Fase esta-cionária: RP XBridge Prep C18 ODB- 5 μm, 30x250 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN), dando origem ao com-posto final 93 (73 mg, rendimento: 50,3%). Preparação do composto final 94
[00837] HCl (4 M em dioxano) (2,31 mL, 4 M, 9,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 325 (0,58 g, 0,92 mmol) em MeOH (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura reacional foi derramada em 60 mL de DIPE. A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos por decantação, de modo que o precipitado pegajoso permaneceu. Este resíduo foi dissolvido em MeOH e então os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em MeOH e SiO2-gel foi adicionado. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi usado em um êmbolo de carga de sólido para ser purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM e terminando com 60% de MeOH e 40% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando o composto final 94 (154 mg, rendimento: 29,5%) como sal mono HCl. Preparação do composto final 95a, 95b, 96 e 97composto final 96composto final 97
[00838] Uma solução do intermediário 327 (16,5 g, 26,4 mmol) e ácido isobutírico (24,5 mL, 263,9 mmol) em MeOH (250 mL) foi agitada e aquecida a 110 °C em uma autoclave de aço inoxidável durante 4 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 120 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 40% de MeOH e 60% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 12,18 g da fração 1 do composto final bruto 95a e 1,9 g da fração 1 do composto final bruto 96.
[00839] A fração 1 do composto final bruto 95a foi dissolvida em DCM e purificada em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 120 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 40% de MeOH e 60% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 4,55 g da fração 2 do composto final bruto 95a e 5,43 g da fração 3 do composto final bruto 95a.
[00840] 400 mL de DIPE foram adicionados à fração 2 do compos to final bruto 95a, o que originou uma suspensão pegajosa. A mistura foi agitada e HCl (6M em iPrOH) (1,4 mL, 6 M, 8,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, originando uma suspensão de sólidos finos. A suspensão foi filtrada e o resíduo foi lavado com DIPE. O material sólido foi seco in vacuo a 30 °C. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 40% de MeOH e 60% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 2,24 g da fração 1 composto final puro 95a como sal mono HCl.
[00841] 400 mL de DIPE foram adicionados à fração 3 do com posto final bruto 95a, originando uma suspensão de sólidos finos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão foi filtrada e o resíduo foi lavado com DIPE. O material sólido foi seco in vacuo a 30 °C, originando 2,85 g da fração 2 do composto final 95a como sal mono HCl.
[00842] Os solventes do filtrado da fração 2 do composto final 95a foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com DIPE. O material sólido foi seco in vacuo a 30 °C, originando 2,22 g da fração 3 do composto final 95b como base livre.
[00843] A fração 1 composto final bruto 96 foi dissolvida em DCM e purificada em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 40% de MeOH e 60% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 0,46 g. Uma mistura de 70% do composto final 96 como base livre e 30% do composto final 97 como base livre. Exemplo B13 Preparação do composto final 98, 99 e 100
[00844] Uma solução do intermediário 329 (27 g, 49,5 mmol) e ácido isobutírico (45,9 mL, 495 mmol) em MeOH (450 mL) foi agitada e aquecida em uma autoclave de aço inoxidável a 90 °C durante 4 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em 400 mL de DIPE. HCl (6 M em iPrOH) (19,8 mL, 6 M, 119 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, o que originou uma suspensão em conjunto com algum material pegajoso. Esta mistura foi filtrada e lavada com DIPE. O resíduo foi combinado com o material pegajoso remanescente no balão, dissolvido em DCM e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 330 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM e terminando com 20% de MeOH e 80% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 0,936 g dos compostos finais 98 como sal mono HCl e 1,97 g da mistura bruta dos compostos finais 99 e 100. A mistura bruta dos compostos finais 99 e 100 foi dissolvida em DCM e purificada em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM durante 5 CVs e terminando com 20% de MeOH e 80% de DCM ao longo de 15 CVs. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 1,41 g de uma mistura de 65% do composto final 99 e 35% do composto final 100 como sal mono HCl. Exemplo B14 Preparação do composto final 101
[00845] Fluoreto de amônio (0,64 g, 17,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do intermediário 333 (1,1 g, 1,74 mmol) em MeOH, anidro (50 mL) e crivo molecular (2,5 g). A mistura reacional foi agitada e refluiu durante 5 horas. A mistura reacional foi deixada esfri- ar para a temperatura ambiente e então foi diluída com 50 mL de MeOH e 25 mL de DCM. A suspensão resultante foi filtrada em uma almofada de Celite. A almofada foi lavada duas vezes com DCM. Os solventes combinados do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD- 10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN), após o que foi novamente purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN). Novamente, o resíduo não estava puro e foi purificado uma terceira vez com HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4OAc 0,5% em água + CH3CN 10%, CH3CN), dando origem ao composto final 101 (1,8 mg, 0,00308 mmol, rendimento: 0,18%) Exemplo B15 Preparação do composto final 101
[00846] Uma solução do intermediário 335 (0,71 g, 1,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada e aquecida a 110 °C usando irradiação com micro-ondas durante 19 horas. Os solventes foram evaporados, após o que o resíduo foi dissolvido em DCM e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM até 15% de MeOH e 85% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, dando origem ao composto final 101 (0,34 g). Exemplo B16 Preparação do composto final 103
[00847] Uma solução do intermediário 335 (17,9 g, 20,6 mmol) e SOCl2 (1,5 mL, 20,6 mmol) em MeOH (260 mL) foi agitada e aquecida a 110 °C em uma autoclave de aço inoxidável selado durante 5 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em DCM com algum MeOH e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Re- veleris SRC, 330 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando com 100% de DCM e indo até 40% de MeOH e 60% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 9,77 g da fração 1 do composto final bruto 103. A fração 1 do composto final bruto 103 foi dissolvida em DCM com algum MeOH e purificada em uma coluna de SiO2, tipo Grace Re- veleris SRC, 120 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente começando com 100% de DCM e indo até 40% de MeOH e 60% de DCM. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, originando 7,22 g de um sólido marrom claro. Este resíduo foi recristalizado em ACN, originando um precipitado branco que foi removido por filtração, lavado com ACN e então seco in vacuo a 40 °C, originando 3,57 g da fração 1 do composto final puro 103 como sal bis HCl.
[00848] Os solventes do filtrado da fração1 do composto final puro 103 foram evaporados. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco ao ar, originando 2,75 g da fração 2 do composto final bruto 103. A fração 2 do composto final bruto 103 foi dissolvida em ACN. Água foi adicionada e 1 equivalente de NaHCO3 (0,35 g, 4,2 mmol). O resíduo foi agitado à temperatura ambiente durante 25 minutos. DCM foi adicionado e o produto foi extraído da mistura. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi separado por filtração. Os solventes do filtrado foram evaporados, originando 1,90 g da fração 3 do composto final bruto 103. A fração 3 do composto final bruto 103 foi dissolvida em uma mistura de 200 mL de DIPE e 5 mL de ACN. Uma solução de 1,64 mL de HCl 2 M (3,28 mmol) em éter de dietila foi adicionada. Imediatamente foi formado um precipitado branco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi removido por filtração e lavado com DIPE. O resíduo remanescente foi recristalizado em ACN, originando um precipitado branco que foi removido por filtração, lavado com ACN frio e então seco in vacuo a 40 °C, originando 1,24 g de fração 2 do composto final puro 103 como sal bis HCl. O filtrado da fração 2 do composto final puro 103 foi evaporado, dissolvido em DCM e lavado três vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 para se obter o produto como base livre após separação da camada orgânica, secagem com MgSO4 e remoção dos solventes por evaporação. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 200 mL de DIPE e 25 mL de ACN e então foi acidificado com 1 equivalente de HCl usando uma solução 2 M de HCl em Et2O. O precipitado branco formado foi removido por filtração, lavado com DI- PE e seco. O material sólido resultante foi recristalizado em 40 mL de ACN. O precipitado foi removido por filtração e seco in vacuo a 45 °C, originando 196,2 mg da fração 3 do composto final puro 103 como sal bis HCl. Exemplo B17 Preparação do composto final 104
[00849] Uma mistura do intermediário 459 (177 mg, 289 μmol, 1 eq) em MeOH (5 mL) foi aquecida a 110 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Gemini 150*25 mm, 5 um; Fase móvel: desde 45% de MeCN em água até 65% de MeCN em água, NH3 0,5%; Tempo do Gradiente: 12 min; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Comprimento de Onda: 220 nm). As frações contendo produto desejado foram combinadas e liofilizadas, dando origem ao composto final 104 (78 mg, 140,9 μmol, 48,8% de rendimento) na forma de um sólido branco.
[00850] Os compostos finais abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do composto final 104 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 22). Tabela 22 Exemplo B18 Método A Preparação do composto final 108
[00851] A uma solução do intermediário 401 (100 mg, 183,6 μmol, 1 eq) em MeOH (2 mL) foi adicionado HCl/dioxano (2 mL) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e basificado para pH = 8 com amônia aquosa 25%. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Gemini 150*25 mm, 5 um; Fase móvel: desde 5% de MeCN em água até 30% de MeCN em água, NH3 0,5%; Tempo do Gradiente: 12 min; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Comprimento de Onda: 220 nm). As frações contendo produto desejado foram combinadas e liofilizadas, dando origem ao composto final 108 (41,14 mg, 100,9 μmol, 54,9% de rendimento) na forma de um sólido branco. Método B Preparação do composto final 109
[00852] A uma solução agitada do Intermediário 429 (142 mg, 275 μmol, 1 eq) em CH2CI2 (6 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e basificado para pH = 8 com amônia aquosa 25%. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Gemini 150*25 mm, 5 um; Fase móvel: desde 5% de MeCN em água até 25% de MeCN em água, NH3 0,5%; Tempo do Gradiente: 12 min; Taxa de Fluxo: 25 mL/min; Comprimento de Onda: 220 nm). As frações contendo produto desejado foram combinadas e liofilizadas, dando origem ao composto final 109 (58 mg, 147,92 μmol, 53,8% de rendimento) na forma de um sólido branco.
[00853] Os compostos finais abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do composto final 108 ou composto final 109 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 23).Tabela 23: Exemplo B19 Síntese do composto final 166 e composto final 167composto final 166composto final 167
[00854] A uma solução de uma mistura bruta do intermediário 530 e intermediário 531 em EtOH (50 mL) foi adicionado HCl 1 M em água (54 mL, 54 mmol, 12 eq) à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a mistura reacional foi aquecida para 40 °C e mais HCl 1 M em água (23 mL, 23 mmol, 5 eq) foi adicionado. A mistura reacio- nal foi agitada durante 12 horas a 40 °C, dando origem a conversão completa, então foi neutralizada com amônia em água (25% em peso) e concentrada in vacuo. O produto bruto foi triturado em água com algumas gotas de EtOH e a suspensão obtida foi filtrada, deixando o produto como resíduo. O filtrado foi concentrado in vacuo e triturado novamente com com água e a suspensão foi filtrada. O resíduos foram combinados e purificados por cromatografia rápida de fase reversa preparativa (Fase estacionária: Uptisphere C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN), dando origem a uma fração pura do composto final 166 (354 mg, 0,92 mmol, rendimento ao longo de duas etapas: 21%) e uma fração do composto final 167 bruto. O composto final 167 bruto foi adicionalmente purificado com cromatografia rápida de fase reversa preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 ODB- 5 μm, 30 x 250 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, MeOH), dando origem ao composto final 167 (16 mg, 40 μmol, rendimento ao longo de duas etapas: 1%). C. Conversões dos compostos finais Exemplo C1 Preparação do composto final 168
[00855] Cianoboro-hidreto de sódio (17,04 g, 271 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto 19 (60 g, 135,5 mmol) e formaldeído (14,2 mL, 190 mmol) em MeOH (3000 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinta por adição de 10 mL de água e 5 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e então filtrada em uma almofada de Celite. A almofada foi lavada duas vezes com MeOH. Os solventes do filtrado foram evaporados e coevapora- dos com tolueno, originando o composto final 168 (64,4 g, rendimen- to: 110,9%).
[00856] Os compostos finais abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do composto final 168 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 24).Tabela 24 Exemplo C2 Preparação do composto final 189
[00857] Uma mistura do composto 236 (210 mg, 0,46 mmol), 1,4- dibromobutano (119 mg, 0,55 mmol) e K2CO3 (317 mg, 2,3 mmol) em 20 mL de ACN foi agitada a 66 °C durante 24 horas. O sólido foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep., coluna: Waters Xbridge 150*25 5 u, gradiente: CH3CN/NH4HCO3 10 mM 20%~50%; Tempo do Gradiente: 12 min; Taxa de Fluxo: 25 mL/min, dando origem ao composto final 189 (14,7 mg, 5% de rendimento) na forma de um sólido branco. Exemplo C3 Preparação do composto final 168
[00858] Pd/C10% (50 mg, 0,047 mmol) foi suspenso em MeOH (40 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Solução de tiofeno 0,4% em DIPE (1 mL), composto final 19 (0,5 g, 1,29 mmol) e paraformaldeído (0,116 g, 3,86 mmol) foram adicionados. A reação foi hidrogenada sob hidrogênio gasoso a 1 atmosfera a 50 °C. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de Celite e lavado várias vezes com MeOH. Os solventes do filtrado foram evaporados, dando origem ao composto final 168 (0,52 g, rendimento: 94,3%).
[00859] Os compostos finais abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do composto final 168 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 25).Tabela 25Exemplo C4 Preparação do composto final 192
[00860] Uma mistura do composto final 19 (0,1 g, 0,26 mmol), clo- roacetonitrila (0,019 g, 0,26 mmol) e Na2CO3 (0,03 g, 0,28 mmol) em ACN (5 mL) foi agitada e aquecida a 80 °C durante 3 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de MeOH e então filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, MeOH), dando origem ao composto final 192 (35 mg, 0,082 mmol, rendimento: 31,8%).
[00861] Os compostos finais abaixo foram preparados por um pro- tocolo reacional análogo ao usado para a preparação do composto final 192 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 26).Tabela 26 Exemplo C5 Preparação do composto final 202
[00862] Metanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (0,46 g, 2,57 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto 19 (125 mg, 0,32 mmol) e Et3N (0,36 mL, 2,57 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de MeOH e então purificado com HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, MeOH), originando o composto final 202 (1 mg, 0,0021 mmol, rendimento: 0,65%). Exemplo C6 Preparação do composto final 203
[00863] Composto 208 (100 mg, 0,24 mmol) e 4-fluorobenzilamina (29,7 mg, 0,24 mmol) em EtOH (5 mL) foram agitados a 120 °C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. Foi realizada uma purificação via HPLC Prep (Fase estacionária: RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água e MeCN), dando origem ao composto final 203 (27 mg, 22% de rendimento).
[00864] Os compostos finais abaixo foram preparados por um protocolo reacional análogo ao usado para a preparação do composto final 203 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 27). Tabela 27Exemplo C7 Síntese do composto final 206 e composto final 207composto final 206composto final 207
[00865] NaBH(OAc)3 (432,182 mg, 2,039 mmol) foi adicionado a uma solução de uma mistura do composto final 166 e composto final 167 (391 mg, 1 mmol), formaldeído (0,107 mL, 1,43 mmol), AcOH (0,058 mL, 1 mmol) em MeOH (22 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Novamente NaBH(OAc)3 (216 mg, 1 mmol) foi adicionado à solução e a reação foi agitada durante a noite. Novamente NaBH(OAc)3 (216 mg, 1 mmol) e formaldeído (0,038 mL, 0,5 mmol) foram adicionados à solução e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com água/NaHCO3 sat. (50/50). A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado via HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50x150 mm, Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN), originando o composto final 206 (220 mg, 54,3%) e composto final 207 (18,5 mg 4,6%).
Parte Analítica
[00866] LCMS (Cromatografia líquida/Espectrometria de massa)
[00867] A medição por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arranjo de díodos (DAD) ou de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário, foram incluídos detectores adicionais (veja a tabela de métodos abaixo).
[00868] O fluxo da coluna foi conduzido para o Espectrômetro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Pertence ao conhecimento do perito definir os parâmetros de ajustamento (por exemplo, gama de varredura, tempo de reten ção...) de modo a se obterem íons que permitam a identificação do peso molecular (PM) monoisotópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.
[00869] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde ao [M+H]+ (molécula pro-tonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não ter sido diretamente ionizável, é especificado o tipo de aduto (isto é, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comumente associadas ao método usado.
[00870] Doravante, "SQD" significa Detector de Quadripolo Único, "MSD" Detector Seletivo de Massa, "TA" t.a., "BEH" híbrido de etil- siloxano/sílica em ponte, "DAD" Detector de Arranjo de Díodos, "HSS" Sílica de Elevada Resistência, "Q-Tof" espectrômetros de massa de Tempo de vôo de Quadripolo, "CLND" Detector QuimioLuminescente de Nitrogênio, "ELSD" Detector Evaporativo de Varredura da Luz.Tabela: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min;temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de operação em minutos). Tabela: Co. No. significa número do composto; Tempo de retenção (Rt) em min; n.d. significa não determinado
Pontos de fusão
[00871] Os valores são valores dos picos e são obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas a este método analítico.
DSC823e
[00872] Para alguns compostos, os pontos de fusão foram determinados com um DSC823e (Mettler-Toledo). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi 300 °C.
[00873] Co. 183: 132,73 °C
Aparelho Mettler Toledo MP50
[00874] Para alguns compostos, os p.f. foram determinados em tubos capilares abertos em um aparelho Mettler Toledo MP50. P.f. foram medidos com uma temperatura variando desde 50 °C até 300 °C, usando um gradiente de 10 °C/minuto. O valor de p.f. foi lido em um monitor digital. Co. 84: 115,1 °C; Co. 78: 132,4 °C; Co. 13: 121,6 °C; Co. 12: 109,8 °C; Co. 5: 219,8 °C; Co. 1: 140,1 °C; Co. 83: 127,0 °C; Co. 9: 219,0 °C; Co. 79: 172,8 °C; Co. 4: 107,7 °C; Co. 16: 106,0 °C; Co.7: 181,3 °C; Co. 81: 115,8 °C; Co. 80: 102,8 °C; Co. 82: 240,2 °C; Co. 8: 118,9 °C; Co. 77: 223,9 °C
RMN
[00875] Para alguns compostos, os espectros de 1H NMR foram registrados em um espectrômetro Bruker DPX-400 operando a 400 MHz, em um Bruker DPX-360 operando a 360 MHz, em um espectrô- metro Bruker Avance 600 operando a 600 MHz. Como solventes foram usados CLOROFÓRMIO-d (clorofórmio deuterado, CDCl3) ou DMSO- d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6-sulfóxido). Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsila- no (TMS), que foi usado como padrão interno. Co. 166: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (dq, J=13,6, 2,3 Hz, 1 H) 1,30 (dq l, J=13,6, 2,3 Hz, 1 H) 1,42 (ddd, J=12,9, 10,4, 8,5 Hz, 1 H) 1,75 - 1,83 (m, 2 H) 1,83 - 1,90 (m, 2 H) 1,97 (dd l, J=15,7, 8,9 Hz, 1 H) 2,11 - 2,17 (m, 1 H) 2,17 - 2,21 (m, 2 H) 2,21 - 2,25 (m, 1 H) 2,25 - 2,30 (m, 1 H) 2,87 (tt, J=13,1, 2,9 Hz, 2 H) 3,15 - 3,21 (m, 2 H) 3,69 (t l, J=4,5 Hz, 1 H) 4,30 (t l, J=6,7 Hz, 1 H) 4,66 (s l, 1 H) 4,79 (dt, J=10,3, 8,4 Hz, 1 H) 4,85 (s l, 1 H) 5,46 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,90 (s l, 2 H) 7,22 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H). Co. 167: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 - 1,31 (m, 2 H) 1,35 - 1,49 (m, 2 H) 1,49 - 1,68 (m, 5 H) 2,20 - 2,32 (m, 2 H) 2,35 - 2,41 (m, 1 H) 2,52 - 2,60 (m, 2 H) 2,64 (qd, J=8,7, 4,8 Hz, 1 H) 2,79 (t l, J=12,9 Hz, 2 H) 3,72 (t, J=5,2 Hz, 1 H) 4,20 (dd, J=7,3, 5,9 Hz, 1 H) 4,68 (s l, 1 H) 4,78 - 4,88 (m, 2 H) 5,27 (dt, J=9,0, 2,5 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,90 (s l, 2 H) 7,25 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H). Co. 29: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t l, J=10,6 Hz, 2 H) 1,45 - 1,63 (m, 2 H) 2,10 - 2,32 (m, 2 H) 2,42 (t l, J=12,1 Hz, 2 H) 2,61 (dd, J=13,7, 5,7 Hz, 1 H) 2,78 - 2,96 (m, 3 H) 3,05 - 3,25 (m, 2 H) 3,84 (q, J=5,1 Hz, 1 H) 4,05 (s l, 1 H) 4,35 (s l, 1 H) 5,13 (s l, 1 H) 5,34 (s l, 1 H) 6,03 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,02 (s l, 2 H) 7,28 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H). Co. 95b: 1H RMN (360 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (dd, J=15,4, 7,0 Hz, 6 H) 1,20 (dd, J=7,0, 1,1 Hz, 6 H) 1,27 - 1,37 (m, 2 H) 1,56 - 1,77 (m, 6 H) 2,00 (t l, J=11,2 Hz, 2 H) 2,27 (s, 3 H) 2,46 - 2,67 (m, 2 H) 2,70 - 2,90 (m, 6 H) 4,26 (q, J=4,6 Hz, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 5,52 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 5,67 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 6,39 - 6,47 (m, 2 H) 7,18 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H). Co. 94: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,03 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,12 (dd, J=6,8, 5,7 Hz, 6 H) 1,35 (d l, J=13,5 Hz, 2 H) 1,61 - 1,91 (m, 6 H) 2,53 - 2,66 (m, 2 H) 2,67 - 2,92 (m, 6 H) 3,25 (t l, J=12,1 Hz, 2 H) 4,14 (q, J=5,1 Hz, 1 H) 5,51 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 5,74 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 6,21 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,14 (s l, 2 H) 7,34 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,91 (s l, 2 H). Co. 207: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,39 (m, 2 H) 1,48 - 1,63 (m, 7 H) 1,87 - 2,02 (m, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,20 - 2,42 (m, 3 H) 2,57 - 2,68 (m, 3 H) 3,71 (t, J=5,2 Hz, 1 H) 4,19 (dd, J=7,5, 5,7 Hz, 1 H) 4,64 - 4,90 (m, 3 H) 5,23 - 5,32 (m, 1 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,88 (s l, 2 H) 7,25 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H). Co. 19: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 - 1,19 (m, 2 H) 1,39 (td, J=12,5, 4,6 Hz, 1 H) 1,46 - 1,73 (m, 5 H) 2,40 - 2,48 (m, 2 H) 2,52 - 2,57 (m, 1 H) 2,61 - 2,72 (m, 1 H) 2,75 - 2,93 (m, 4 H) 3,79 - 3,89 (m, 1 H) 4,03 (t, J=4,6 Hz, 1 H) 4,37 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 5,11 (s l, 1 H) 5,32 (s l, 1 H) 6,04 (d, J=5,9 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,02 (s l, 2 H) 7,33 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H). Co. 206: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,15 (m, 2 H) 1,32 - 1,43 (m, 1 H) 1,63 - 1,79 (m, 4 H) 1,87 - 2,00 (m, 3 H) 2,05 - 2,31 (m, 8 H) 2,61 - 2,70 (m, 2 H) 3,61 - 3,74 (m, 1 H) 4,27 (dd, J=8,1, 5,5 Hz, 1 H) 4,41 - 5,00 (m, 3 H) 5,38 (s l, 1 H) 6,53 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,88 (s l, 2 H) 7,24 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H). Co. 181: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t l, J=11,2 Hz, 2 H) 1,59 - 1,81 (m, 2 H) 1,81 - 1,92 (m, 2 H) 1,98 - 2,25 (m, 5 H) 2,58 (dd, J=13,5, 5,5 Hz, 1 H) 2,73 (d l, J=11,3 Hz, 2 H) 2,85 (dd, J=13,4, 4,9 Hz, 1 H) 2,97 - 3,26 (m, 2 H) 3,84 (q, J=5,1 Hz, 1 H) 4,04 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 4,13 (s l, 1 H) 4,36 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 5,47 (s l, 1 H) 6,03 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,02 (s l, 2 H) 7,31 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H). Co. 101: 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,13 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,19 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 1,20 (d, J=6,9 Hz, 3 H) 1,49 - 1,57 (m, 1 H) 1,50 - 1,60 (m, 1 H) 1,78 (s l, 1 H) 1,92 (t l, J=11,2 Hz, 1 H) 1,99 - 2,08 (m, 2 H) 2,09 - 2,19 (m, 1 H) 2,27 - 2,32 (m, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 2,48 - 2,56 (m, 1 H) 2,56 - 2,63 (m, 1 H) 2,76 (dd, J=14,2, 3,6 Hz, 1 H) 2,93 (t l, J=13,6 Hz, 2 H) 2,98 (dd, J=14,4, 3,4 Hz, 1 H) 3,08 (td, J=15,1, 11,6 Hz, 1 H) 3,34 - 3,41 (m, 1 H) 4,20 - 4,23 (m, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 5,52 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 5,66 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 6,43 (d, J=5,9 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H). Co. 179: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (t l, J=11,7 Hz, 2 H) 1,47 - 1,73 (m, 6 H) 1,85 - 1,96 (m, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,45 - 2,48 (m, 1 H) 2,58 - 2,68 (m, 1 H) 2,72 (d l, J=10,6 Hz, 2 H) 2,76 - 2,88 (m, 2 H) 3,86 (dt, J=6,3, 4,3 Hz, 1 H) 4,02 (q l, J=4,0 Hz, 1 H) 4,34 (q, J=5,1 Hz, 1 H) 5,08 (d l, J=4,4 Hz, 1 H) 5,32 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 6,07 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,78 (s l, 2 H) 7,78 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H). Co. 168: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 - 1,20 (m, 2 H) 1,50 - 1,76 (m, 6 H) 1,87 - 1,98 (m, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,44 - 2,48 (m, 1 H) 2,59 - 2,86 (m, 5 H) 3,80 - 3,89 (m, 1 H) 3,98 - 4,07 (m, 1 H) 4,37 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 5,08 (s l, 1 H) 5,27 (s l, 1 H) 6,04 (d, J=5,9 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,01 (s l, 2 H) 7,35 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H). Co. 108: 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,57 - 1,81 (m, 4 H) 2,68 (t l, J=12,3 Hz, 2 H) 2,74 - 2,91 (m, 4 H) 2,96 (d l, J=13,1 Hz, 2 H) 3,67 (d l, J=4,8 Hz, 4 H) 4,00 (q, J=5,5 Hz, 1 H) 4,27 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 4,40 (t, J=4,8 Hz, 1 H) 6,15 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H). Co. 74: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 - 1,53 (m, 4 H) 2,20 (s, 3 H) 2,30 (s l, 2 H) 2,44 (d ld, J=13,4, 6,4 Hz, 3 H) 2,64 (dd, J=13,4, 4,2 Hz, 1 H) 2,76 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,91 - 2,98 (m, 2 H) 3,87 - 3,98 (m, 1 H) 4,02 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 4,29 (t, J=5,1 Hz, 1 H) 5,16 (s l, 1 H) 5,34 (s l, 1 H) 6,03 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,03 (s l, 2 H) 7,30 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H).
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS ensaio in vitro (ensaio 1)
[00876] Reagentes. A enzima PRMT5-MEP50 foi adquirida a Charles River (Argenta). O complexo enzimático foi produzido em células de insetos (Sf9) infetadas simultaneamente com dois baculovírus. Um vírus expressa PRMT5 humano completo com Flag-tag no terminal N, o segundo vírus expressa MEP50 completo com clivagem de His6- TEV no terminal N. A proteína foi purificada por afinidade utilizando esférulas anti-Flag (M2) eluídas com peptídeo 3xFLAG, seguido de His-Select eluído com imidazol 0,5 M. A proteína eluída foi então diali- sada contra solução salina tamponada com Tris (TBS) (pH 8,0) contendo glicerol 20% e ditiotreitol 3 mM (DTT).
[00877] A histona H2A recombinante humana não marcada completa (resíduos 1-130, número de acesso da Genbank NM_021052, PM = 14,1 kDa) expressa em E. coli foi adquirida à Reaction Biology Corporation, Cat # HMT-11-146. Os reagentes utilizados para fazer o tampão de reação ou parar a reação foram adquiridos, incluindo a base Tris (Sigma Cat # T-1503), NaCl (Sigma Cat # RGF-3270), MgCl2 (Sigma Cat # M0250), DTT (Invitrogen Cat # 15508-013) e Ácido Fórmico (Riedel deHaen, Cat # 33015)
[00878] Ensaio com Espectrômetro de Massa de Alto Rendimento O PRMT5 catalisa as metilações sequenciais dos átomos de nitrogênio terminais nos grupos guanidina de resíduos de arginina dentro de proteínas usando o cossubstrato S-adenosil-L-metionina (Ado- Met, SAM), formando mono-metila (MMA), arginina dimetil-simétrica (sDMA) e S-adenosil-L-homocisteína (AdoHcy, SAH). A atividade da enzima foi determinada seguindo a formação do produto SAH utilizando espectrometria de massa de alto rendimento (sistema Agilent Rapidfire 300 acoplado a um MS/MS triple-quad Sciex 4000 series QTrap®). O tampão de reação foi Tris-HCl 20 mM, pH 8,5, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM e DTT 1 mM. A atividade da reação foi interrompida utilizando 1% de ácido fórmico (concentração final).
[00879] Estudos de Inibição. Os Estudos de IC50 foram realizados usando séries de dosagem de onze pontos feitas para cada composto por diluição em série 1:2 em dimetilsulfóxido (DMSO), sendo o ponto 12 um controle de DMSO. Os compostos foram primeiro colocados em placas e seguido pela adição de uma solução de mistura de SAM 2 μM e H2A (histona H2A) 0,6 μM. O mesmo volume de solução enzimática foi adicionado para iniciar as reações enzimáticas. As concentrações finais da reação são SAM 1 μM, H2A 0,3 μM e enzima 10 nM. A reação foi incubada a 30 °C durante 60 minutos (min) e então extinta por adição de ácido fórmico para uma concentração final de 1%. As inibições da formação de SAH na presença de compostos foram calculadas como uma percentagem do controle em relação à reação não inibida em função da concentração do inibidor. Os dados foram ajustados da seguinte forma: Y = Fundo + (Topo - Fundo)/(1+10A((log IC50 -X)*h))
[00880] onde IC50 é a concentração de inibidor (mesma unidade de X) com 50% de inibição e h é a inclinação de Hill. Y é a percentagem da inibição, X é o logaritmo da concentração do composto. Fundo e Topo são os patamares nas mesmas unidades de Y.
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL Ensaio PD (ensaio 2) Reagentes
[00881] Células A549 (ATCC, Cat # CCL-185) foram cultivadas em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) (Sigma, Cat # D5796), suplementado com soro fetal de vitelo (FCS) 10% (HyClone™, Cat # SV30160.03), Piruvato de Sódio 100 mM (Sigma, Cat # S8636), L- Glutamina 200 mM (Sigma, Cat # G7513) e Gentamicina 50 mg/mL (Gibco, Cat # 15750-037).
[00882] Os reagentes usados para os tampões foram adquiridos: Solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS) sem Ca/Mg (Sigma, Cat # D8537), solução salina tamponada com fosfato (PBS) 10X (Roche, Cat # 11 666 789 001), solução de Formalina 10% (Sigma, HT50-1-128-4L), MeOH 100% (Sigma, Cat # 32213-2,5L), Triton X-100 (Acros, Cat # 215680010), Albumina de Soro Bovino (BSA) (Sigma, Cat # A2153), anticorpo anti-coelho de cabra Alexa fluor 488 (Life Technologies, Cat # A11034), HCS CellMask Deep Red Stain (Life Technologies, Cat # H32721), Hoechst Stain (Life Technologies, Cat # 33258), anticorpo Anti-dimetil-Arginina, sym (SYM10) (Millipore, 07412).
Procedimento de imuno-histoquímica
[00883] As células foram plaqueadas a 400 células/40 μL/poço em placas negras de 384 poços de fundo transparente (Perkin Elmer) e incubadas durante a noite a 37 °C, 5% de CO2. Os Estudos de IC50 foram realizados utilizando séries de dosagem de nove pontos variando de 10 μM a 1 pM para cada composto. Foram adicionados 80 nL da respectiva diluição dos compostos usando o Labcyte POD 810 (Labcyte) atingindo uma concentração final de DMSO de 0,2% na cultura celular. Após um período de incubação de 48 h a 37 °C e 5% de CO2, as células foram fixadas em solução de formalina a 10% durante 15 minutos à t.a. e 20 min em MeOH gelado, após o que foram lavadas 3x em DPBS. Subsequentemente, as células foram bloqueadas durante 1 h em tampão de bloqueio (PBS + BSA 1% e Triton X-100 0,5%) e incubadas durante a noite a 4 °C com o anticorpo SYM10 diluído 1/2000 em tampão de blo- queio. As células foram lavadas 3x com tampão de lavagem (PBS + Triton X-100 0,1%) e incubadas com o anticorpo anticoelho de cabra Alexa fluor 488 diluído 1/200 em tampão de bloqueio durante 1 h à t.a. Subse-quentemente, foram lavadas 3x com tampão de lavagem e incubadas durante 30 min à t.a. com PBS contendo uma diluição 1/5000 de Hoechst Stain e uma diluição 1/5000 da HCS CellMask Deep Red Stain. Após uma lavagem final com PBS, as placas foram fotografadas usando a lente 10xW do sistema Opera® (Perkin Elmer Life Sciences) usando as se-guintes configurações (valores em nm):
Análises:
[00884] A inibição da dimetilação de Arginina simétrica nuclear na presença de compostos (% do efeito) foi calculada como "intensidade nuclear mediana de SYM10" / "intensidade citoplasmática mediana de SYM10", normalizada pela equação abaixo:
[00885] Nas equações acima, os seguintes nomes de variáveis são usados:
[00886] Nas equações acima, os seguintes controles foram utilizados para a normalização:
[00887] Controle baixo: nível mínimo de Argininas simetricamente dimetiladas (células tratadas com composto de referência a 10 μM).
[00888] Controle elevado: nível máximo de Argininas simetricamente dimetiladas (células tratadas com DMSO).
[00889] Os valores IC50 e pIC50 (-logIC50) foram calculados usando o software apropriado.
[00890] Valores pIC50 (Co. No. significa composto número; n.d. significa não determinado).
[00891] No caso de várias medições terem sido efetuadas no mesmo composto, todas as medições individuais estão apresentadas na Tabela abaixo.
Exemplos de composições
[00892] "Ingrediente ativo" (i.a.), como usado ao longo destes exemplos, refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em particular, com qualquer um dos compostos exemplificados.
[00893] Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são os seguintes:2. Suspensão
[00894] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral tal que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de carboximetilcelulose sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água até 1 mL.3. Injetável
[00895] Uma composição parentérica é preparada por agitação de 1,5% (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl a 0,9% ou em propilenoglicol a 10% por volume em água.
[00896] Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato que apresenta a Fórmula (I): em que R1 representa hidrogênio ou CH3; R2 representa hidrogênio; Ra representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila; Rb representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila; Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-; R7a representa hidrogênio; R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo; X1 representa uma ligação covalente ou -O-; X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2-, - CH2CH2-, -CF2CH2- ou -CH2CF2-; desde que X2 represente uma ligação covalente, -CH2- ou - CF2- quando X1 representar -O-; X3 representa N ou CH; ou no caso de uma das linhas pon-tilhadas representar uma ligação adicional, X3 representa C; R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo; R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2; e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um -NR9aR9b; ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida hetero- ciclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo; e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1- 4alquila substituída com um ou mais átomos halo; e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1- 4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a, Het2a e -O-Het2c; ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consis- tindo em C1-6alquila; Het1b; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR6aR6b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em - OC1-4alquila, ciano, C3-6cicloalquila, Ar1b, -O-Ar1b, Het2b e -O-Het2d; Z representa -CH2-, -C(=O)- ou -CH(C1-4alquil)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-; as linhas ponteadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas pontilhadas represente uma ligação opcional; no caso de uma das linhas pontilhadas ligadas a X3 repre-sentar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-; R9a e R9b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila, ou R9a e R9b são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros que, opcionalmente, contém um átomo de oxigênio; R5a e R5b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; Het1a e Het1b estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível; Het1a e Het1b, cada um independentemente, representam uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam feni- la, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano, e C1-4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo; Het2a e Het2b, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um in-dependentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma hetero- ciclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida hetero- ciclila monocíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1-4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo; Het2c e Het2d estão ligados ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível; Het2c e Het2d, cada um independentemente, representam uma heterociclila aromática ou não aromática monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um inde-pendentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila mono- cíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano e C1- 4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo; R6a e R6b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; p representa 1 ou 2; Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4): R3a, R3b, R3c e R3d, cada um independentemente, são sele-cionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR12aR12b, C1- 4alquila e -O-C1-4alquila; R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, -OC1-4alquila, -OH e C1-4alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos halo; R4a, R4b, R4c, R4d, R4e e R4f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -NR13aR13b e C1-4alquila; R13a e R13b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; Q1 representa N ou CR14a; Q2 representa N ou CR14b; Q3 representa N ou CR14c; Q4 representa N ou CR14d; desde que no máximo um de Q3 e Q4 represente N; Q8 representa N ou CR14g; Q9 representa N ou CR14h; Q5 representa CR3d; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; e Q7 representa N; ou Q5 representa N; Q6 representa CR4e; e Q7 representa CR4f; ou Q5 representa N; Q6 representa CR4e; e Q7 representa N; ou Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa N; R14a, R14b, R14c, R14d, R14e, R14f, R14g e R14h cada um inde-pendentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halogênio; C1-4alquila; -NR15aR15b; e C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo; R15a e R15b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; desde que R10 e R11 não possam estar ligados em conjunto quando R8 e R9 estão ligados em conjunto; e em que, pelo menos, um de R8, R9, R10 e R11 contém um átomo de nitrogênio; ou um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que: Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1), (a-2) e (a-3).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato que: R1 representa hidrogênio; Y representa -O- ou -CH2-; R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo; X2 representa uma ligação covalente, -CH2-, -CF2CH2- ou - CH2CF2-; desde que X2 represente uma ligação covalente ou -CH2- quando X1 representar -O-; X3 representa N ou, no caso de uma das linhas pontilhadas representar uma ligação adicional, X3 representa C; R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; e C1-6alquila, opcionalmente, substituída com um ou mais átomos halo; R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; halo; -NH2, e C1-6alquila, opcio-nalmente, substituída com um -NR9aR9b; ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila; Het1a; C3-6cicloalquila; -C1-4alquil-C(=O)-NR5aR5b; C1-4alquila substituída com um ou mais átomos halo, e C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OC1-4alquila, ciano, C3- 6cicloalquila, Ar1a, -O-Ar1a e Het2a; ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois átomos N e, opcionalmente, um átomo de oxigênio; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou mais átomos de carbono de anel, com um ou mais substituintes halo, e em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um ou dois átomos N de anel, com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6alquila, e C1-4alquila substituída com um Ar1b; Z representa -CH2- ou -C(=O)- e, no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-; as linhas pontilhadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas pontilhadas represente uma ligação opcional; no caso de uma das linhas pontilhadas ligadas a X3 repre-sentar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-; Het1a está ligado ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono de anel disponível; Het1a representa uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independen-temente selecionado de O; Ar1a e Ar1b, cada um independentemente, representam feni- la, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo; Het2a representa uma heterociclila aromática ou não aromá-tica monocíclica de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo, pelo menos, um heteroátomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N, ou uma heterociclila aromática ou não aromática bicíclica de 8, 9, 10 ou 11 membros fundida contendo, pelo menos, um heteroá- tomo, cada um independentemente selecionado de O, S, S(=O)p e N; a referida heterociclila monocíclica ou a referida heterociclila bicíclica fundida estando, opcionalmente, substituída com um ou mais substi- tuintes C1-4alquila; R3a, R3b e R3c, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo e -NR12aR12b; R12a e R12b, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio; C3-6cicloalquila; C1-4alquila, e C1- 4alquila substituída com uma fenila que está, opcionalmente, substituída com um ou mais substituintes halo; R4a, R4b e R4c, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; Q1 representa CR14a; Q2 representa N ou CR14b; Q3 representa CR14c; Q4 representa N; R14a, R14b, R14c, R14e e R14f, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio; desde que R10 e R11 não possam estar ligados em conjunto quando R8 e R9 estão ligados em conjunto; e em que, pelo menos, um de R8, R9, R10 e R11 contém um átomo de nitrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato que: R1 representa hidrogênio; Y representa -O- ou -CH2-; R7b representa hidrogênio; X2 representa uma ligação covalente ou -CH2-; X3 representa N; ou no caso de uma das linhas pontilhadas representar uma ligação adicional, X3 representa C; R8 e R10, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halo; R9 e R11, cada um independentemente, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halo; ou R8 e R9 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heteroci- clila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um átomo N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um átomo N de anel, com C1-6alquila; ou R10 e R11 são ligados em conjunto para formar, juntamente com o átomo de carbono comum ao qual estão ligados, uma heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo um átomo N; em que a referida heterociclila saturada com 4, 5, 6 ou 7 membros está opcionalmente substituída, em um átomo N de anel, com C1- 6alquila; desde que R10 e R11, ou R8 e R9, sejam ligados em conjunto; Z representa -CH2-; e no caso de X3 representar C, Z também pode representar =CH-; as linhas pontilhadas ligadas a X3 são ligações opcionais que podem estar presentes quando X3 representa um átomo de carbono, desde que no máximo uma das linhas pontilhadas represente uma ligação opcional; no caso de uma das linhas pontilhadas ligadas a X3 repre-sentar uma ligação adicional, X3 representa C e (i) R7a está ausente ou (ii) R8 está ausente ou (iii) Z representa =CH-; Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo consistindo em (a-1) e (a-2); R3a e R3c representam NH2; R4a e R4c representam hidrogênio; Q1 representa CR14a; Q2 representa CR14b; R14a, R14b, R14e e R14f, cada um independentemente, são se-lecionados do grupo consistindo em hidrogênio e halogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato que Ra e Rb representam -C(=O)- C1-4alquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato que Ra e Rb representam hidrogênio.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato que R1 e R2 representam hidrogênio.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato que X3 representa C ou CH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato que X3 representa N.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato que Het representa um sistema em anel heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato que: R3a representa -NR12aR12b; e R12a e R12b representam hidro-gênio.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato que R10 e R11, ou R8 e R9, são li-gados em conjunto.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato que é para uso como medicamento.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada de um distúrbio do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimunes, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegene- rativas, pancreatite, falência de múltiplos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto e lesões pulmonares.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo fato que a doença ou afecção é câncer.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o pre-paro de uma composição farmacêutica ou um medicamento para o tra-tamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada de um distúrbio do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimunes, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, pancreatite, falência de múltiplos órgãos, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto e lesões pulmonares.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

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