BR122023020317A2 - Compostos análogos de nucleosídeos substituídos no anel aromático 6-6 bicíclico e composição farmaceutica e uso como inibidores de prmt5 - Google Patents

Compostos análogos de nucleosídeos substituídos no anel aromático 6-6 bicíclico e composição farmaceutica e uso como inibidores de prmt5 Download PDF

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Tongfei Wu
Dirk Brehmer
Lijs Beke
An Boeckx
Gaston Stanislas Marcella Diels
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Edward Charles Lawson
Vineet Pande
Marcus Cornelis Bernardus Catharina Paradé
Wim Bert Griet Schepens
Johannes Wilhelmus John F. Thuring
Marcel Viellevoye
Weimei Sun
Lieven Meerpoel
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Abstract

A presente invenção refere-se a análogos de nucleosídeo substituídos no anel aromático 6-6 bicíclico de Fórmula (I) em que as variáveis têm o significado definido nas reivindicações. Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como inibidores de PRMT5. A invenção refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como um ingrediente ativo, bem como ao uso dos referidos compostos como um medicamento.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a novos análogos de nucleo- sídeo substituídos no anel aromático 6-6 bicíclico úteis como inibidores de PRMT5. A invenção se refere adicionalmente a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como um ingrediente ativo, bem como ao uso dos referidos compostos como um medicamento.
Antecedentes da Invenção
[002] PRMT5, também descrito como Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsu- leen ou Dart5, é uma das principais metiltransferases responsáveis pela mono- e dimetilação simétrica de argininas. A metilação de argi- nina pós-tradução em histonas e proteínas não histônicas parece ser crucial para uma variedade de processos biológicos, como organização do genoma, transcrição, diferenciação, função de spliceossoma, transdução de sinal e regulação da progressão do ciclo celular, destino das células-tronco e células T [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015. 6: p. 6758]. O metazoário PRMT5 forma um complexo funcional com a proteína metilassoma 50 (MEP50) também denominada Wdr77, coativa- dor de receptores de androgênio p44 e Valois. Ambos, o nível elevado de proteína PRMT5-MEP50 e a acumulação citoplasmática estão implicados na tumorigênese do câncer e recentemente foram correlacionados com um fraco desfecho clínico [Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. 8: p. 201]. As experiências de resgate celular que abordaram a função catalítica e de suporte do complexo PRMT5-MEP50, além de estudos enzimológicos abrangentes, comprovaram a ligação oncogê- nica entre o nível de proteína, a localização e a função enzimática [Gu, Z. et al., Biochem J, 2012. 446(2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011. 585(13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7]. Esta correlação transforma o PRMT5 em um alvo essencial de fármacos de moléculas pequenas contra o câncer e outras doenças [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
[003] PRMT5 é um membro da subfamília PRMT de tipo II que utiliza S-adenosilmetionina (SAM) para gerar arginina dimetilada simétrica em histonas e substratos de proteínas não histônicas e S- adenosilhomocisteína (SAH). A estrutura cristalina do complexo hete- reo-octamérico humano (PRMT5)4(MEP50)4 co-cristalizado com SAH e um substrato de peptídeo de histona H4 ilustra o mecanismo de meti- lação e reconhecimento de substrato [Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci EUA, 2012. 109(44): p. 17960-5]. A regulação da atividade PRMT5 ocorre através de uma grande quantidade de diferentes parceiros de ligação, conversação pós-tradução translacional, miRNAs e localização subcelular.
[004] A metilação das histonas H2A e H4 sobre Arg3 e a histona H3 na Arg8 regulam a organização da cromatina para a repressão específica dos transcritos de genes que estão envolvidos na diferenciação, transformação, progressão do ciclo celular e supressão tumoral [Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): p. 633-41]. Além disso, a metilação mediada por PRMT5 da histona H4 em Arg3 pode recrutar DNA-metiltransferase DNMT3A para acoplar metilação de DNA e de histona para o silenciamento de genes a longo prazo [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009. 16(3): p. 304-11].
[005] A metilação não histônica pode ocorrer no citoplasma ou no núcleo dependente da localização celular do PRMT5. A metilação das proteínas Sm D1 e D3, que são necessárias para a montagem do spli- cesome nuclear, ocorre no citoplasma como parte do PRMT5 contendo"metilassoma" [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): p. 8289-300]. Mais evidências para o PRMT5 envolvido no splicing foram fornecidas pelo silenciamento de PRMT5 condicional em células- tronco neurais de camundongos. As células que carecem de PRMT5 mostraram retenção seletiva de intrões e skipping de exões com locais doadores fracos 5’ [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013. 27(17): p. 190316].
[006] Além de desempenhar um papel no splicing, o PRMT5 in fluencia as vias chave envolvidas no destino celular e homeostase por metilação direta de nódulos de sinalização chave como p53 [Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): p. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011. 13(2): p. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011. 4(190): p. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014. 26(12): p. 2940-50], NFKB [Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): p. 13516-21].
[007] Uma vez que o PRMT5 é uma das principais metiltransfera- ses de sym-Arg e envolvido em uma multiplicidade de processos celulares, uma expressão de proteína aumentada parece ser um fator importante na sua tumorigenicidade. Curiosamente, a tradução de PRMT5 no linfoma de células do manto (LCM) parece ser regulada por miRNAs. Embora as células LCM mostrem menos mRNA e uma taxa de transcrição mais lenta de PRMT5 do que os linfócitos B normais, o nível PRMT5 e a metilação de H3R8 e H4R3 são significativamente aumentados [Pal, S. et al., EMBO J, 2007. 26(15): p. 3558-69]. A reex- pressão de miRNAs que se liga à região 3'UTR do PRMT5 diminui o nível de proteína PRMT5 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): p. 6262-77]. Surpreendentemente, um RNA anti-sentido prmt5 foi encontrado dentro do gene prmt5 humano que suporta a hipótese de uma regulação translacional específica ao invés de alto nível de expressão de mRNA [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
[008] Embora PRMT5 seja considerado como alvo clínico rele vante, ainda poucos inibidores seletivos de PRMT5 foram publicados. Muito recentemente, um novo inibidor de PRMT5 potente subnanomolar (EPZ015666) com atividade antitumoral em múltiplos modelos de xeno-enxerto de LCM foi descrito como a primeira sonda química adequada para validação adicional da biologia do PRMT5 e papel no câncer [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7].
[009] O desenvolvimento adicional de inibidores específicos de pequenas moléculas do PRMT5 pode levar a novas abordagens qui- mioterapêuticas para o câncer.
[0010] WO2014100695A1 descreve compostos úteis para inibir a atividade de PRMT5; São também descritos métodos de utilização dos compostos para o tratamento de distúrbios mediados por PRMT5.
[0011] WO2014100730A1 descreve inibidores de PRMT5 conten do uma di-hidro- ou tetra-hidroisoquinolina e suas utilizações.
[0012] Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: p. 293 297, descreve a síntese de uma série de análogos do produto natural sinefungina e a capacidade destes análogos para inibir EHMT1 e EHMT2.
[0013] O documento WO2003070739 descreve agonistas parciais e completos de receptores de adenosina A1, a sua preparação e a sua utilização terapêutica.
[0014] O documento WO2012082436 descreve compostos e com posições como moduladores de metiltransferases de histona e para tratamento de doenças influenciadas pela modulação da atividade da metiltransferase de histona.
[0015] O documento WO2014100719 descreve inibidores de PRMT5 e suas utilizações.
[0016] O documento WO03074083 descreve terapias de combina ção que eliminam seletivamente as células deficientes em metiltioade- nosina fosforilase. Os análogos de MTA são aqui descritos como agentes anti-toxicidade.
[0017] Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: p. 2829-2833, descreve a concepção, síntese e avaliação biológica de novos substratos de 5'-desóxi-5'-metiltiadenosina fosforilase humana (MTAP).
[0018] O documento WO2012075500 descreve moduladores de 7- deazapurina de metiltransferase de histona.
[0019] O documento WO2014035140 descreve compostos e com posições para a modulação da atividade da metiltransferase de histo- na.
[0020] WO2015200680 descreve inibidores de PRMT5 e suas uti lizações.
[0021] Existe, portanto, uma forte necessidade de novos inibidores de PRMT5, abrindo assim novos caminhos para o tratamento ou prevenção de câncer, como, por exemplo, linfoma de células do manto. É conformemente um objetivo da presente invenção proporcionar tais compostos.
[0022] Os compostos da presente invenção são estruturalmente diferentes e podem ter propriedades melhoradas tais como, por exemplo,potência melhorada, ou farmacocinética (PK) e biodisponibilidade oral melhoradas, em comparação com compostos revelados na técni-ca anterior.
Sumário da Invenção
[0023] Foi descoberto que os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de PRMT5. Os compostos de acordo com a invenção e suas composições podem ser úteis para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de doenças tais como distúrbios do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimunes, câncer,doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neuro- degenerativas, pancreatite, falência multiorgânica, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplantes, rejeição de enxerto, lesões pulmonares e similares.
[0024] A presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I):
[0025] em que
[0026] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[0027] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[0028] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[0029] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -CsC-;
[0030] e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[0031] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo alquilaC1-4;
[0032] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[0033] R11representa hidrogênio, alquilaC1-4 ou alquilaC1-4 substi tuída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquil)2;
[0034] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 mem bros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[0035] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[0036] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-4alquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, -O-C3- 6cicloalquila, -NH-C3-6cicloalquila, -N(C3-6cicloalquila)2, C2-6alquenila, Ci-4alquila substituída com um Ci-4alquilóxi, e Ci-4alquila opcionalmentesubstituída com um -NR10aR10b;
[0037] Ri0ae Ri0brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[0038] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3- 6cicloalquila; R13; R14; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; C1-4; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila, R13e R14;
[0039] R13representa um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; ou um anel aro mático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N;
[0040] o referido anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros ou o anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila;
[0041] p representa 1 ou 2;
[0042] R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[0043] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)
[0044] R3a, R3b, R3c, R3de R3erepresentam independentemente cada um hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4alquila, C2-4alquenila, C3-6 ci- cloalquila, -OH, ou -O-Ci—4alquila;
[0045] R7arepresenta hidrogênio;
[0046] R7brepresenta hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila;
[0047] R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f e R4g representam independen temente cada um hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[0048] R8a e R8b representam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila; (a-4) (a-1) (a-3) (a-5) (a-2)
[0049] Q1 representa N ou CR6a;
[0050] Q2 representa N ou CR6b;
[0051] Q3 representa N ou CR6c;
[0052] Q4 representa N ou CR6d;
[0053] desde que no máximo um de Q3 e Q4 represente N;
[0054] Q8 representa N ou CR6g;
[0055] Q9 representa N ou CR6h;
[0056] Q10 representa N ou CR6i;
[0057] Q11 representa N ou CR6j;
[0058] Q5 representa CR3d; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou
[0059] Q5 representa CR3d; Q6 representa CR4e; e Q7 representa N; ou
[0060] Q5 representa N; Q6 representa CR4e; e Q7 representa CR4f; ou
[0061] Q5 representa N; Q6 representa CR4e; e Q7 representa N; ou
[0062] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou
[0063] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa N;
[0064] R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i e R6j cada um representa independentemente hidrogênio, halogênio, C1-4alquila, –NR9aR9b, ou C1-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[0065] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[0066] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitá veis;
[0067] desde que os seguintes compostos e os seus sais de adi ção e solvatos farmaceuticamente aceitáveis sejam excluídos:
[0068] A presente invenção diz também respeito a métodos para a preparação de compostos da presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
[0069] Verificou-se que os compostos da presente invenção ini bem PRMT5 per se ou podem sofrer metabolismo para uma forma (mais) ativa in vivo (pró-fármacos) e, portanto, podem ser úteis no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças, tais como como distúrbios do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimunes, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, pancreatite, falência multiorgânica, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplantes, rejeição de enxerto, lesões pulmonares e similares.
[0070] Tendo em vista a farmacologia acima mencionada dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis resulta que eles podem ser adequados para uso como um medicamento.
[0071] Em particular, os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser adequa- dos no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de qualquer uma das doenças ou afeções aqui mencionadas ou a seguir, em particular câncer.
[0072] A presente invenção diz também respeito ao uso de com postos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceutica- mente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para a inibição de PRMT5, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças ou afeções mencionadas anteriormente ou a seguir, em particular câncer.
[0073] A presente invenção será agora adicionalmente descrita. Nas passagens seguintes, diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhe. Cada aspecto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos, salvo se claramente indicado o contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferencial ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas.
Descrição Detalhada
[0074] Na descrição dos compostos da invenção, os termos usa dos são para ser interpretados de acordo com as seguintes definições, a não ser que o contexto dite o contrário.
[0075] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula (por exemplo, Fórmula (I)), a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em todas as outras ocorrências.
[0076] Sempre que o termo "substituído" é usado na presente in venção se pretende, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, indicar que um ou mais hidrogênios, em particular de 1 a 3 hidrogênios, preferencialmente 1 ou 2 hidrogênios, mais preferencialmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído" estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que não seja excedida a valência normal, e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, isto é, um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacio- nal, e formulação em um agente terapêutico.
[0077] Quando dois ou mais substituintes estão presentes em uma fração podem, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, substituir hidrogênios no mesmo átomo ou podem substituir átomos de hidrogênio na fração.
[0078] O prefixo "Cx-y" (onde x e y são números inteiros) como usado aqui se refere ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo C1-4alquila contém de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo C1-3alquila contém de 1 a 3 átomos de carbono, e assim por diante.
[0079] O termo "halo" como um grupo ou parte de um grupo é ge nérico para flúor, cloro, bromo, iodo, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto.
[0080] O termo "C1-4alquila", como um grupo ou parte de um gru po, se refere a um radical hidrocarbila da Fórmula CnH2n+1 em que n é um número variando de 1 a 4. Os grupos C1-4alquila compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono. Os grupos C1- 4alquila podem ser lineares ou ramificados e podem estar substituídos como indicado aqui. Quando um subscrito é aqui utilizado após um átomo de carbono, o subscrito se refere ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter.
[0081] C1-4alquila inclui todos os grupos alquila lineares, ou ramifi cados, com entre 1 e 4 átomos de carbono, e inclui assim metila, etila, n-propila, i-propila, 2-metil-etila, butila e seus isômeros (por exemplo, n-butila, isobutila e terc-butila), e similares.
[0082] Um perito na técnica perceberá que o termo "C1-4alcóxi"ou "C1-4alquilóxi"como um grupo ou parte de um grupo se refere a um radical tendo a Fórmula -ORcem que Rcé Ci-4alquila. Exemplos não limitativos de C1-4alquilóxi adequados incluem metilóxi (também metó- xi), etilóxi (também etóxi), propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi e terc-butilóxi.
[0083] O termo "C2-4alquenila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa uma cadeia de um grupo hidrocarbo- neto linear ou ramificado contendo de 2 a 4 átomos de carbono e contendo uma ligação dupla carbono carbono tal como, mas não se limitando a, etenila, propenila, butenila, 1-propen-2-ila e similares.
[0084] O termo "C2-6alquenila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa uma cadeia de um grupo hidrocarbo- neto linear ou ramificado contendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma ligação dupla carbono carbono tal como, mas não se limitando a, etenila, propenila, butenila, pentenila, 1-propen-2-ila, hexenila e similares.
[0085] O termo "C3-6cicloalquila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa radicais de hidrocarbonetos saturados cíclicos tendo de 3 a 6 átomos de carbono tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0086] No caso de Z ser -X-CR5aR5b-, pretende-se que X esteja ligado a Ar.
[0087] No caso de Z ser -CR5c=CR5d-, pretende-se que o átomo de C com o substituinte R5cesteja ligado a Ar.
[0088] No caso de Z ser -CR5eR5g-CR5fR5h-, pretende-se que o átomo de C com os substituintes R5ee R5gesteja ligado a Ar.
[0089] No caso de Z ser -CR5aR5b-X-, pretende-se que o átomo de C com os substituintes R5ae R5besteja ligado a Ar.
[0090] O versado na técnica perceberá que o anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel (na definição de R12), particularmente é um anel saturado. Exemplos não limitativos de R12são 1-piperidinila, 1-pirrolidinila, 1-morfolinila, 1-azetidinila e semelhantes.
[0091] Será claro para o perito na especialista que, a menos que seja indicado ou seja claro a partir do contexto, um substituinte em um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos (como na definição de R13) (exemplos não limitativossão pirrolila, piridinila, furanila e semelhantes), podem substituir qualquer átomo de hidrogênio em um átomo de carbono do anel ou, quando possível, em um átomo de nitrogênio do anel (caso em que um hidrogênio em um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um substituinte). Será claro para o perito na técnica que o mesmo é aplicável ao anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos (como na definição de R13) (exemplos não limitativos são indolila, quinolinila e similares).
[0092] Um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos (como na definição de R13) pode estar ligado ao restante da molécula de Fórmula (I) através de qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio disponível, conforme apropriado, se não for especificado de outra forma. Será claro para o perito na técnica que o mesmo é aplicável ao anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos (como na definição de R13).
[0093] No caso de um átomo de nitrogênio substituir um dos dois átomos de carbono fundidos no grupo Ar, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico como exemplificado pela estrutura mostrada abaixo:
[0094] que é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das modalidades. Será claro que este exemplo não é limitativo.
[0095] Outros exemplos não limitativos do grupo Ar que são um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros constituído por dois anéis fundidos de 6 membros, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio, são mostrados abaixo:
[0096] cada um dos quais é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das modalidades.
[0097] O versado na técnica entenderá que os 10 membros do grupo Ar de 10 membros (o sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros constituído por dois anéis fundidos de 6 membros, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio), são 10 átomos de carbono, 9 átomos de carbono e 1 átomo de nitrogênio, ou 8 átomos de carbono e 2 átomos de nitrogênio. Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das modalidades.
[0098] Sempre que substituintes estejam representados por estru tura química, "---" representa a ligação de anexação ao restante da molécula da Fórmula (I). As linhas desenhadas entre os substituintes e os sistemas de anéis indicam que a ligação pode ser feita a qualquer um dos átomos adequados do anel.
[0099] Por exemplo,abrange qualquer um dos seguintes sistemas de anel:
[0100] e uma representação alternativa de
[00101] O termo "sujeito" como usado aqui se refere a um animal, preferencialmente um mamífero (por exemplo, gato, cão, primata ou ser humano), mais preferencialmente um ser humano, que é ou foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.
[00102] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurada por um pesquisador,veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio ou reversão dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.
[00103] O termo "composição"se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quan- tidades especificadas.
[00104] O termo "tratamento", como usado aqui, se destina a referir todos os processos em que possa existir um retardamento, interrupção, paragem ou terminação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.
[00105] O termo "compostos da (presente) invenção", como usado aqui, se destina a incluir os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00106] Alguns dos compostos da Fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. O termo "tautômero"ou "forma tautomé- rica" se refere a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo,tautômeros protônicos (também conhecidos como tautômeros pro- totrópicos) incluem interconversões através de migração de um próton, tais como isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[00107] Tais formas, na medida em que possam existir, embora não explicitamente indicadas na Fórmula (I) acima, se destinam a estar incluídas no escopo da presente invenção.
[00108] Como usado aqui, qualquer fórmula química com ligações mostradas somente como linhas sólidas e não como ligações cunhadassólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicadas como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros. Onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não é especificada nas estruturas aqui mostradas, todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como compostos da invenção, seja como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.
[00109] Anteriormente e doravante, o termo "composto da Fórmula (I)" se destina a incluir os seus estereoisômeros e as suas formas tau- toméricas. No entanto, quando a estereoquímica, como mencionado no parágrafo anterior, é especificada por ligações que são mostradas como ligações cunhadas contínuas ou cunhadas picotadas, ou são de outro modo indicadas como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S), então esse estereoisômero é então especificado e de-finido.Será claro que isso também se aplica aos subgrupos de Fórmula (I).
[00110] Por conseguinte, um único composto pode existir, quando possível, em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.
[00111] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas"ou "formas estereoquimicamente isoméricas"acima ou doravante são usados indistintamente.
[00112] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens não sobreponíveis no espelho uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.
[00113] Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que têm uma configuração espacial particular, resultando de uma rotação restrita em torno de uma ligação simples, devido ao grande impe-dimentoestérico. Todas as formas atropisoméricas dos compostos da Fórmula (I) se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[00114] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisôme- ros que não são enantiômeros, ou seja, não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contiver uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configu- ração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atropisô- meros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que quimicamente possível.
[00115] O significado de todos estes termos, ou seja, enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas é conhecido da pessoa perita. A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana. Por exemplo,enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam o plano da luz polarizada.
[00116] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, isto é, associado a menos de 50%, preferencialmente a menos de 20%, mais preferencialmente a menos de 10%, ainda mais preferencialmente a menos de 5%, em particular a menos de 2% e mais preferencialmente a menos de 1% dos outros estereoisômeros. Assim sendo, quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto da Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.
[00117] Para uso terapêutico, sais dos compostos da Fórmula (I) e seus solvatos são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuti- camente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam eles ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos no escopo da presente invenção.
[00118] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida e sais de adição básica. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo por reação de uma forma de ácido livre ou base livre com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriado, opcionalmente em um solvente, ou em um meio no qual o sal é insolúvel, seguido por remoção do referido solvente, ou referido meio, usando técnicas padrão (por exemplo, em vácuo, por liofilização ou por filtração). Os sais podem ser também preparados por permuta de um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal por outro contraíon, por exemplo usando uma resina de permuta iônica adequada.
[00119] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados anteriormente ou doravante se destinam a compreender as formas de sais de adição ácida e básica não tóxicas terapeutica- mente ativas que os compostos da Fórmula (I) e seus solvatos são capazes de formar.
[00120] Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidro-hálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidosorgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hi- droxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico, tartá- rico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e similares. Reciprocamente, as referidas formas de sal podem ser con- vertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
[00121] Os compostos da Fórmula (I) e seus solvatos contendo um protón ácido podem ser também convertidos em suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.
[00122] Formas de sal básicas apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalinoter- rosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilami- na, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, di-iso- propilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimeti- lamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais como aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com um ácido na forma de ácido livre.
[00123] Para os propósitos desta invenção, pró-fármacos são também incluídos dentro do escopo da invenção.
[00124] O termo "pró-fármaco"de um composto relevante da invenção inclui qualquer composto que, após administração oral ou parenteral, em particular administração oral, é metabolizado in vivo para for-mar esse composto em uma quantidade experimentalmente detectá- vel, e dentro de um tempo predeterminado (por exemplo, dentro de um intervalo de dosagem de entre 6 e 24 horas (ou seja, uma a quatro vezes diariamente)). Para evitar dúvidas, o termo administração "parenteral" inclui todas as formas de administração que não a administração oral, em particular injeção intravenosa (IV), intramuscular (IM) e subcu- tânea (SC).
[00125] Os pró-fármacos podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto de um tal modo que as modificações são clivadas in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. As modificações são tipicamente alcançadas por síntese do composto progenitor com um substituinte de pró- fármaco. Em geral, os pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila em um composto da invenção está ligado a qualquer grupo que pode ser clivado in vivo para regenerar hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi livre ou grupo carbonila, respectivamente; em particular, em que um grupo hidroxila em um composto da invenção está ligado a qualquer grupo (por exemplo, -C(=O)-Ci-4alquila) que pode ser clivado in vivo para regenerar a hidroxila livre. No contexto desta invenção, os pró- fármacos em particular são compostos de Fórmula (I) ou seus subgrupos em que R1 e/ou R2 representam -C(=O)-Ci—4alquila.
[00126] Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidróxi, grupos éster de grupos funcionais carboxila, derivados N-acila e bases de N- Mannich. Informação geral sobre pró-fármacos pode ser encontrada, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, Nova Iorque-Oxford (1985).
[00127] O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar, bem como seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
[00128] Os compostos da invenção como preparados nos processos descritos em baixo podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular de misturas racêmicas de enantiôme- ros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Um modo de separar as formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoqui- micamente isoméricas puras podem ser também derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoes- pecificamente. De preferência, se for desejado um estereoisômero específico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
[00129] A presente invenção abrange também compostos da presente invenção isotopicamente marcados que são idênticos àqueles recitados aqui, excetuando o fato de um ou mais átomos estar substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza (ou do mais abundante encontrado na natureza).
[00130] Todos os isótopos e misturas isotópicas de qualquer átomo ou elemento específico como aqui especificado são contemplados no âmbito dos compostos da invenção, produzidos de forma natural ou sinteticamente, quer com abundância natural quer com uma forma iso- topicamente enriquecida. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, o isó-topo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F. Mais preferencialmente, o isótopo radioativo é 2H. Em particular, os compostos deuterados se destinam a estar incluídos dentro do escopo da presen- te invenção.
[00131] Certos compostos da presente invenção isotopicamente marcados (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de compostos e de distribuição de substrato em tecidos. Isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados tais como deutério (ou seja, 2H) pode originar certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons tais como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupância de receptores do substrato.
[00132] Em todas as modalidades abaixo, os seguintes compostos e os seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis são excluídos:
[00133] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00134] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00135] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00136] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00137] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00138] e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00139] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo alquilaC1-4;
[00140] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00141] R11representa hidrogênio ou C1-4alquila;
[00142] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00143] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, -O-C3- 6cicloalquila, -NH-C3-6cicloalquila, -N(C3-6cicloalquil)2, C2-6alquenila C1- 4alquila substituída com um C1-4alquilóxi, e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00144] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00145] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3-6 cicloalquila; R14; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três subs- tituintes cada um independentemente selecionado do grupo que con- siste em halo, -OH e -O-Ci—4alquila; Ci-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1-4 alquilasubstituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila e R14;
[00146] R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[00147] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)
[00148] R3a, R3b, R3c, R3de R3erepresentam independentemente cada um hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4alquila, C2-4alquenila, C3- 6cicloalquila, -OH, ou -O-C1-4alquila;
[00149] R7arepresenta hidrogênio;
[00150] R7brepresenta hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila;
[00151] R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4fe R4grepresentam independen temente cada um hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00152] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00153] Q1 representa N ou CR6a;
[00154] Q2 representa N ou CR6b;
[00155] Q3 representa N ou CR6c;
[00156] Q4representa N ou CR6d;
[00157] desde que no máximo um de Q3e Q4represente N;
[00158] Q8representa N ou CR6g;
[00159] Q9representa N ou CR6h;
[00160] Q10representa N ou CR6i;
[00161] Q11representa N ou CR6j;
[00162] Q5representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f; ou
[00163] Q5representa CR3d; Q6representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00164] Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa CR4f; ou
[00165] Q5 representa N; Q6 representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00166] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou
[00167] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa N;
[00168] R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6ie R6jcada um repre senta independentemente hidrogênio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou C1-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00169] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00170] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00171] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00172] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00173] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00174] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00175] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00176] e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00177] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g e R5h representam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo alquilaC1-4;
[00178] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00179] R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquila substi tuída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquil)2;
[00180] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[00181] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00182] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, -O-C3- 6cicloalquila, -NH-C3-6cicloalquila, -N(C3-6cicloalquila)2, C2-6alquenila C1- 4alquila substituída com um C1-4alquilóxi, e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00183] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00184] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3- 6cicloalquila; R13; R14; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-Ci—4alquila; Ci-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1- 4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila, R13e R14;
[00185] R13representa um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; ou um anel aro-mático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N;
[00186] o referido anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros ou o anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila;
[00187] p representa 1 ou 2;
[00188] R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[00189] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) e (a-5):
[00190] R3a, R3b, R3c, R3de R3erepresentam independentemente cada um hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4alquila, C2-4alquenila, C3-6 ci- cloalquila, -OH, ou -O-Ci—4alquila;
[00191] R7arepresenta hidrogênio;
[00192] R7brepresenta hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila;
[00193] R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f e R4g representam independen temente cada um hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00194] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00195] Q1representa CR6a;
[00196] Q2representa CR6b;
[00197] Q3representa N ou CR6c;
[00198] Q4representa N ou CR6d;
[00199] desde que no máximo um de Q3e Q4represente N;
[00200] Q8representa N ou CR6g;
[00201] Q9representa N ou CR6h;
[00202] Q10representa N ou CR6i;
[00203] Q11representa N ou CR6j;
[00204] Q5representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f; ou
[00205] Q5representa CR3d; Q6representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00206] Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa CR4f; ou
[00207] Q5 representa N; Q6 representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00208] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou
[00209] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa N;
[00210] R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6ie R6jcada um repre senta independentemente hidrogênio, halogênio, C1-4alquila, -NR9aR9b, ou C1-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00211] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00212] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00213] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00214] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00215] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00216] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00217] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -CsC-;
[00218] e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00219] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00220] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00221] R11representa hidrogênio, alquilaC1-4 ou alquilaC1-4 substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquila)2;
[00222] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[00223] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00224] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-4alquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C2- 6alquenila, Ci-4alquila substituída com um Ci-4alquilóxi e Ci-4alquila opcionalmentesubstituída com um -NR10aR10b;
[00225] Ri0ae Ri0brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00226] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3- 6cicloalquila; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila, R13e R14;
[00227] R13representa um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; ou um anel aro-mático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N;
[00228] o referido anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros ou o anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila;
[00229] p representa 1 ou 2;
[00230] R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[00231] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-3):
[00232] R3a, R3be R3ccada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR7aR7b, Ci-4alquila ou -O-Ci—4alquila;
[00233] R7arepresenta hidrogênio;
[00234] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00235] R4a, R4be R4ccada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00236] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00237] Q1 representa N ou CR6a;
[00238] Q2 representa N ou CR6b;
[00239] Q3 representa N ou CR6c;
[00240] Q4 representa N ou CR6d;
[00241] desde que no máximo um de Q3e Q4represente N;
[00242] R6a, R6b, R6c, R6d, R6ee R6frepresentam independentemen te cada um hidrogênio, halogêneo, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída com um, dois ou três atamos de halo;
[00243] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00244] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00245] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00246] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00247] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00248] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00249] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -CsC-;
[00250] e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00251] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g e R5h representam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00252] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00253] R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquila)2;
[00254] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[00255] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00256] Ar é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4 al- quila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00257] R10a e R10b representam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00258] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-3):
[00259] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila; hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-Ci—4alquila;
[00260] R7arepresenta hidrogênio;
[00261] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00262] R4a, R4be R4ccada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00263] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00264] Q1 representa N ou CR6a;
[00265] Q2 representa N ou CR6b;
[00266] Q3 representa N ou CR6c;
[00267] Q4 representa N ou CR6d;
[00268] desde que no máximo um de Q3e Q4represente N;
[00269] R6a, R6b, R6c, R6d, R6ee R6fcada um representa indepen dentemente hidrogênio, halogênio, C^alquila, -NR9aR9b, ou C^alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00270] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00271] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
[00272] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00273] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00274] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00275] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00276] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00277] e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00278] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00279] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00280] R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquila)2;
[00281] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[00282] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis fundidos de 6 membros,
[00283] em que pelo menos 1 átomo de carbono do anel, do anel B, é substituído por um átomo de nitrogênio;
[00284] em que opcionalmente 1 átomo de carbono adicional do anel, do anel A ou anel B, é substituído por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois áto- mos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00285] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-4alquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, -O-C3- 6cicloalquila, -NH-C3-6cicloalquila, -N(C3-6cicloalquila)2, C2-6alquenila Ci- 4alquila substituída com um Ci-4alquilóxi, e Ci-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00286] Ri0ae Ri0brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00287] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3- 6cicloalquila; R13; R14; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1- 4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila, R13e R14;
[00288] R13representa um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; ou um anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N;
[00289] o referido anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros ou o anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila;
[00290] p representa 1 ou 2;
[00291] dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[00292] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) e (a-5):
[00293] R3a, R3b, R3c, R3d e R3e representam independentemente cada um hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4alquila, C2-4alquenila, C3- 6cicloalquila, –OH, ou –O-C1-4alquila;
[00294] R7a representa hidrogênio;
[00295] R7b representa hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila;
[00296] R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f e R4g representam independentemente cada um hidrogênio, halo, -NR8aR8b ou C1-4alquila;
[00297] R8a e R8b representam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00298] Q1 representa N ou CR6a;
[00299] Q2 representa N ou CR6b;
[00300] Q3 representa N ou CR6c;
[00301] Q4 representa N ou CR6d;
[00302] desde que no máximo um de Q3 e Q4 represente N;
[00303] Q8 representa N ou CR6g;
[00304] Q9 representa N ou CR6h;
[00305] Q10representa N ou CR6i;
[00306] Q11representa N ou CR6j;
[00307] Q5representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f; ou
[00308] Q5representa CR3d; Q6representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00309] Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa CR4f; ou
[00310] Q5 representa N; Q6 representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00311] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou
[00312] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa N;
[00313] R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6ie R6jcada um repre senta independentemente hidrogênio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou C1-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00314] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00315] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00316] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00317] R1representa hidrogênio;
[00318] R2representa hidrogênio;
[00319] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00320] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00321] E quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00322] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00323] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00324] R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquila substi tuída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquila)2;
[00325] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[00326] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00327] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, -O-C3- 6cicloalquila, -NH-C3-6cicloalquila, -N(C3-6cicloalquila)2, C2-6alquenila C1- 4alquila substituída com um C1-4alquilóxi, e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00328] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00329] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3- 6cicloalquila; R13; R14; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1- 4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila, R13e R14;
[00330] R13representa um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; ou um anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N;
[00331] o referido anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros ou o anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila;
[00332] p representa 1 ou 2;
[00333] R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[00334] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2), (a-3), (a-4)
[00335] R3a, R3b, R3c, R3de R3erepresentam independentemente cada um hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4alquila, C2-4alquenila, C3-6 ci- cloalquila, -OH, ou -O-Ci—4alquila;
[00336] R7arepresenta hidrogênio;
[00337] R7brepresenta hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila;
[00338] R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f e R4g representam independen temente cada um hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00339] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00340] Q1 representa N ou CR6a;
[00341] Q2 representa N ou CR6b;
[00342] Q3 representa N ou CR6c;
[00343] Q4 representa N ou CR6d;
[00344] desde que no máximo um de Q3e Q4represente N;
[00345] Q8 representa N ou CR6g;
[00346] Q9 representa N ou CR6h;
[00347] Q10representa N ou CR6i;
[00348] Q11representa N ou CR6j;
[00349] Q5representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f; ou
[00350] Q5representa CR3d; Q6representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00351] Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa CR4f; ou
[00352] Q5 representa N; Q6 representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00353] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou
[00354] Q5 representa N; Q6 representa N; e Q7 representa N;
[00355] R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6ie R6jcada um repre senta independentemente hidrogênio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou C1-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00356] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00357] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
[00358] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00359] R1representa hidrogênio;
[00360] R2representa hidrogênio;
[00361] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00362] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00363] e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00364] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5h representam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00365] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00366] R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquila)2;
[00367] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[00368] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00369] Ar é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo,-OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00370] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00371] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-3);
[00372] R3a, R3be R3ccada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-Ci—4alquila;
[00373] R7arepresenta hidrogênio;
[00374] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00375] R4a, R4be R4ccada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00376] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00377] Q1 representa N ou CR6a;
[00378] Q2 representa N ou CR6b;
[00379] Q3 representa N ou CR6c;
[00380] Q4 representa N ou CR6d;
[00381] desde que no máximo um de Q3e Q4represente N;
[00382] R6a, R6b, R6c, R6d, R6ee R6fcada um representa indepen dentemente hidrogênio, halogênio, C^alquila, -NR9aR9b, ou C^alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00383] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00384] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00385] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00386] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00387] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00388] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00389] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00390] e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00391] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00392] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00393] R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquila)2;
[00394] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[00395] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00396] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, -O-C3-6 cicloalquila, -NH-C3-6cicloalquila, -N(C3-6cicloalquila)2, C2-6alquenila C1- 4alquila substituída com um C1-4alquilóxi, e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00397] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00398] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3-6 cicloalquila; R13; R14; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-Ci—4alquila; Ci-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1- 4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila, R13e R14;
[00399] R13representa um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; ou um anel aro-mático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N;
[00400] o referido anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros ou o anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila;
[00401] p representa 1 ou 2;
[00402] R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[00403] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00404] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4alquila, C2-4 alquenila, C3-6cicloalquenila, -OH, ou -O-C1-4alquila;
[00405] R7arepresenta hidrogênio;
[00406] R7brepresenta hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila;
[00407] R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00408] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00409] Q1representa N ou CR6a;
[00410] Q2representa N ou CR6b;
[00411] em particular Q1e Q2representam CH;
[00412] R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogê nio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00413] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00414] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00415] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00416] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00417] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00418] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-;
[00419] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00420] E quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00421] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00422] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00423] R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquila)2;
[00424] R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel;
[00425] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00426] Ar é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo,-OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00427] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00428] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00429] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00430] R7arepresenta hidrogênio;
[00431] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00432] R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00433] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00434] Q1representa N ou CR6a;
[00435] Q2representa N ou CR6b;
[00436] em particular Q1e Q2representam CH;
[00437] R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogê nio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00438] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00439] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00440] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00441] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00442] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00443] Y representa -O- ou -CH2-;
[00444] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -CsC-;
[00445] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -CR5aR5b-X-;
[00446] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00447] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00448] R11representa hidrogênio ou alquilaC1-4;
[00449] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00450] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, -NHR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)- O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C2-6alquenila, C1-4alquila substituída com um C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00451] R10ae R10brepresentam C1-4alquila;
[00452] R10drepresenta C3-6cicloalquila; R14; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila e R14;
[00453] R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[00454] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-4);
[00455] R3a, R3b, R3ce R3drepresentam independentemente cada um hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C2-4alquenila, C3-6Cicloalquila, -OH, ou -O-Ci-4alquila;
[00456] R7arepresenta hidrogênio;
[00457] R7brepresenta hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila;
[00458] R4a, R4b, R4c, R4d, R4ee R4frepresentam independentemen te cada um hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00459] R8ae R8brepresentam independentemente cada um hidro gênio;
[00460] Q1 representa CR6a;
[00461] Q2 representa CR6b;
[00462] Q8 representa CR6g;
[00463] Q9 representa CR6h;
[00464] Q5 representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f; ou
[00465] Q5representa CR3d; Q6representa CR4e; e Q7representa N; ou
[00466] Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa CR4f; ou
[00467] Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa N;
[00468] R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g e R6h representam, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-4alquila;
[00469] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00470] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00471] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00472] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00473] Y representa -O- ou -CH2-;
[00474] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -CsC-;
[00475] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00476] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam indepen dentemente cada um hidrogênio ou alquila C1-4;
[00477] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00478] R11representa hidrogênio ou alquilaC1-4;
[00479] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00480] Ar é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo,-OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, - CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1- 4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00481] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00482] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-3);
[00483] R3a, R3be R3ccada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-Ci—4alquila;
[00484] R7arepresenta hidrogênio;
[00485] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00486] R4a, R4be R4ccada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00487] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00488] Q1 representa CR6a;
[00489] Q2 representa CR6b;
[00490] Q3 representa CR6c;
[00491] Q4 representa CR6d;
[00492] R6a, R6b, R6c, R6d, R6ee R6fcada um representa indepen dentemente hidrogênio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00493] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00494] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00495] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00496] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00497] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00498] Y representa -O- ou -CH2-;
[00499] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00500] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-;
[00501] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam indepen dentemente cada um hidrogênio ou alquila C1-4;
[00502] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00503] R11representa hidrogênio ou C1-4alquila;
[00504] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00505] Ar é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00506] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00507] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-3);
[00508] R3a, R3be R3crepresentam -NR7aR7b;
[00509] R7arepresenta hidrogênio;
[00510] R7brepresenta hidrogênio;
[00511] R4a, R4be R4ccada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00512] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00513] Q1 representa CR6a;
[00514] Q2 representa CR6b;
[00515] Q3 representa CR6c;
[00516] Q4 representa CR6d;
[00517] R6a, R6b, R6c, R6d, R6ee R6frepresentam independentemen te cada um hidrogênio, halogêneo, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída com um, dois ou três atamos de halo;
[00518] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00519] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00520] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00521] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00522] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila; em particu lar R1e R2representam hidrogênio;
[00523] Y representa -O- ou -CH2-;
[00524] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00525] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -CR5aR5b-X-;
[00526] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam independentemente cada um hidrogênio ou alquila C1-4;
[00527] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00528] R11representa hidrogênio ou alquilaC1-4;
[00529] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00530] Ar é opcionalmente substituído com um, dois ou três substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo,-OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, - C(=O)-NH-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila;
[00531] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1) e (a-2);
[00532] R3ae R3ccada um representam independentemente halo, - NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00533] R7arepresenta hidrogênio;
[00534] R7brepresenta hidrogênio;
[00535] R4ae R4ccada um representam independentemente hidro gênio, halo ou C1-4alquila;
[00536] Q1representa CR6a;
[00537] Q2representa CR6b;
[00538] R6a, R6b, R6ee R6frepresentam, cada um independente mente,hidrogênio, halogênio ou C1-4alquila;
[00539] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00540] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00541] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00542] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila; em particu lar R1e R2representam hidrogênio;
[00543] Y representa -O- ou -CH2-;
[00544] Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00545] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -CR5aR5b-X-;
[00546] R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam indepen dentemente cada um hidrogênio ou C1-4alquila;
[00547] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00548] R11representa hidrogênio ou alquilaC1-4;
[00549] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros composto por dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00550] Ar é opcionalmente substituído por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10d, ciano, - CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, C1-4alquilóxi, e C1-4alquila;
[00551] R10drepresenta C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou alquila C1-4 substituída com uma cicloalquilaC3-6;
[00552] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1) e (a-2);
[00553] R3ae R3ccada um representam independentemente hidro gênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00554] R7arepresenta hidrogênio;
[00555] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00556] R4ae R4ccada um representam independentemente hidro gênio, halo ou C1-4alquila;
[00557] Q1representa CR6a;
[00558] Q2representa CR6b;
[00559] R6a, R6b, R6ee R6frepresentam, cada um independente mente,hidrogênio, halogênio ou C1-4alquila;
[00560] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00561] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[00562] (i) R1e R2representam hidrogênio;
[00563] (ii) Y representa -O- ou -CH2-; em particular Y representa -O-;
[00564] (iii) Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, - CR5eR5g-CR5fR5h-, ou -C=C-;
[00565] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -CR5aR5b-X-;
[00566] (iv) R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00567] (v) X representa -O-;
[00568] (vi) R11representa hidrogênio ou C1-4alquila;
[00569] (vii) Ar é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, em particular um substituinte, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1- 4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, C1- 4alquilóxi e C1-4alquila;
[00570] (viii) Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1) e (a-2);
[00571] (ix) R3ae R3ccada um representam independentemente halo, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00572] (x) R7ae R7brepresentam hidrogênio;
[00573] (xi) R4ae R4ccada um representam independentemente hidrogênio, halo ou C1-4alquila;
[00574] (xii) Q1representa CR6a;
[00575] (xiii) Q2representa CR6b;
[00576] (xiv) R6a, R6b, R6ee R6frepresentam, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio ou C1-4alquila.
[00577] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00578] R1representa hidrogênio;
[00579] R2representa hidrogênio;
[00580] Y representa -O- ou -CH2-;
[00581] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00582] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -CR5aR5b-X-;
[00583] R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00584] X representa -O-;
[00585] Ar representa
[00586] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4alquila e -NHR10d; e
[00587] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3;
[00588] desde que Ar esteja substituído em, pelo menos, uma das posições indicadas por a ou ß;
[00589] R10drepresenta C3-6cicloalquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila;
[00590] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1) e (a-4);
[00591] R3ae R3dcada um representam independentemente hidro gênio,halo, -NR7aR7b, C1-4alquila ou -O-C1-4alquila;
[00592] R7arepresenta hidrogênio;
[00593] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00594] R4a, R4de R4frepresentam independentemente cada um hidrogênio ou halo;
[00595] Q1 representa CR6a;
[00596] Q2 representa CR6b;
[00597] Q8 representa CR6g;
[00598] Q9 representa CR6h;
[00599] Q5 representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f;
[00600] R6a, R6b, R6ge R6hrepresentam hidrogênio;
[00601] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00602] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[00603] (i) R1e R2representam hidrogênio;
[00604] (ii) Y representa -O- ou -CH2-;
[00605] (iii) Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00606] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -CR5aR5b-X-;
[00607] (iv) R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00608] (v) X representa -O-;
[00609] (vi) Ar representa
[00610] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4alquila e -NHR10d; e
[00611] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3;
[00612] desde que Ar esteja substituído em, pelo menos, uma das posições indicadas por a ou ß;
[00613] (vii) R10drepresenta C3-6cicloalquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila;
[00614] (viii) Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1) e (a-4);
[00615] (ix) R3ae R3dcada um representam independentemente hidrogênio, halo, -NR7aR7b, Ci-4alquila ou -O-Ci—4alquila;
[00616] (x) R7arepresenta hidrogênio;
[00617] (xi) R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00618] (xii) R4a, R4de R4frepresentam independentemente cada um hidrogênio ou halo;
[00619] (xiii) Q1representa CR6a;
[00620] (xiv) Q2representa CR6b;
[00621] (xv) Q8representa CR6g;
[00622] (xvi) Q9representa CR6h;
[00623] (xvii) Q5representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f;
[00624] (xviii) R6a, R6b, R6ge R6hrepresentam hidrogênio.
[00625] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00626] R1representa hidrogênio;
[00627] R2representa hidrogênio;
[00628] Y representa -O- ou -CH2-;
[00629] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00630] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -CR5aR5b-X-;
[00631] R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00632] X representa -O-;
[00633] Ar representa
[00634] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-Ci-4alquila e -NHR10d; e
[00635] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3;
[00636] desde que Ar esteja substituído em, pelo menos, uma das posições indicadas por a ou ß;
[00637] R10drepresenta C3-6cicloalquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila;
[00638] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00639] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4alquila ou -O- C1-4alquila;
[00640] R7arepresenta hidrogênio;
[00641] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00642] R4arepresenta hidrogênio ou halo;
[00643] Q1representa CR6a;
[00644] Q2representa CR6b;
[00645] R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[00646] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00647] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00648] R1representa hidrogênio;
[00649] R2representa hidrogênio;
[00650] Y representa -O- ou -CH2-;
[00651] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00652] R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00653] X representa -O-;
[00654] Ar representa
[00655] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4alquila e -NHR10d; e
[00656] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3;
[00657] desde que Ar esteja substituído em, pelo menos, uma das posições indicadas por a ou ß;
[00658] R10drepresenta C3-6cicloalquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila;
[00659] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00660] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4alquila ou -O- C1-4alquila;
[00661] R7arepresenta hidrogênio;
[00662] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00663] R4arepresenta hidrogênio ou halo;
[00664] Q1representa CR6a;
[00665] Q2representa CR6b;
[00666] R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[00667] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00668] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00669] R1representa hidrogênio;
[00670] R2representa hidrogênio;
[00671] Y representa -O- ou -CH2-;
[00672] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00673] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode repre sentar -CR5aR5b-X-;
[00674] R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00675] X representa -O-;
[00676] Ar representa
[00677] em que Ar é substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1- 4alquila e -NHR10d;
[00678] R10drepresenta C3-6cicloalquila; ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C3- 6cicloalquila e R14;
[00679] R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo;
[00680] Het representa o sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico (a-1);
[00681] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou C1-4alquila;
[00682] R7arepresenta hidrogênio;
[00683] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00684] R4arepresenta hidrogênio;
[00685] Q1representa CR6a;
[00686] Q2representa CR6b;
[00687] R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[00688] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00689] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00690] R1representa hidrogênio;
[00691] R2representa hidrogênio;
[00692] Y representa -O- ou -CH2-;
[00693] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00694] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode repre sentar -CR5aR5b-X-;
[00695] R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00696] X representa -O-;
[00697] Ar representa
[00698] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com -NH2; e
[00699] em que Ar é substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3;
[00700] Het representa o sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico (a-1);
[00701] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou C1-4alquila;
[00702] R7arepresenta hidrogênio;
[00703] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00704] R4arepresenta hidrogênio;
[00705] Q1representa CR6a;
[00706] Q2representa CR6b;
[00707] R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[00708] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
[00709] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00710] R1representa hidrogênio;
[00711] R2representa hidrogênio;
[00712] Y representa -O- ou -CH2-;
[00713] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00714] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode repre sentar -CR5aR5b-X-;
[00715] R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00716] X representa -O-;
[00717] Ar representa
[00718] em que Ar é substituído na posição indicada por a com - NH2; e
[00719] em que Ar é substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3;
[00720] Het representa o sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico (a-1);
[00721] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou C1-4alquila;
[00722] R7arepresenta hidrogênio;
[00723] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00724] R4arepresenta hidrogênio;
[00725] Q1representa CR6a;
[00726] Q2representa CR6b;
[00727] R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[00728] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00729] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00730] R1representa hidrogênio;
[00731] R2representa hidrogênio;
[00732] Y representa -O- ou -CH2-;
[00733] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00734] e quando Y representa -CH2-, então Z também pode repre sentar -CR5aR5b-X-;
[00735] R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00736] X representa -O-;
[00737] Ar representa
[00738] Het representa o sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico (a-1);
[00739] R3a representa hidrogênio, halo, -NR7aR7b ou C1-4alquila;
[00740] R7a representa hidrogênio;
[00741] R7b representa hidrogênio ou C1-4alquila;
[00742] R4a representa hidrogênio;
[00743] Q1 representa CR6a;
[00744] Q2 representa CR6b;
[00745] R6a e R6b representam hidrogênio;
[00746] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.
[00747] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00748] R1 representa hidrogênio ou –C(=O)-C1-4alquila;
[00749] R2 representa hidrogênio ou –C(=O)-C1-4alquila;
[00750] em particular R1 e R2 representam hidrogênio;
[00751] Y representa -CH2- ou –O-;
[00752] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila; R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila; em particular R1e R2representam hidrogênio; Y representa -CH2- ou -O-; Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-;
[00753] R5ae R5brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00754] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00755] R11representa hidrogênio;
[00756] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis de 6 membros fundidos, em que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[00757] Ar é opcionalmente substituído por um ou dois substituin- tes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00758] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00759] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00760] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00761] R7arepresenta hidrogênio;
[00762] R7brepresenta hidrogênio;
[00763] R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00764] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00765] Q1representa CR6a;
[00766] Q2representa CR6b;
[00767] R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogê nio, halogênio, C1-4alquila, -NR9aR9b, ou C1-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00768] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00769] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00770] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00771] R1representa hidrogênio;
[00772] R2representa hidrogênio;
[00773] Y representa -CH2-;
[00774] Z representa -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00775] R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00776] Ar representa qualquer um dos seguintes sistemas de anel aromático bicíclico de 10 membros:
[00777] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci—4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d;
[00778] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3- 6cicloalquila; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-Ci—4alquila; Ci-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1-4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila,
[00779] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00780] R3arepresenta hidrogênio, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00781] R7arepresenta hidrogênio;
[00782] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00783] R4arepresenta hidrogênio;
[00784] Q1representa CR6a;
[00785] Q2representa CR6b;
[00786] R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[00787] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00788] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00789] R1representa hidrogênio;
[00790] R2representa hidrogênio;
[00791] Y representa -CH2-;
[00792] Z representa -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00793] R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00794] Ar representa
[00795] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci—4alquila)2, -NHR10d;
[00796] R10drepresenta C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou
[00797] C1-4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila;
[00798] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00799] R3arepresenta hidrogênio, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00800] R7arepresenta hidrogênio;
[00801] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00802] R4arepresenta hidrogênio;
[00803] Q1representa CR6a;
[00804] Q2representa CR6b;
[00805] R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[00806] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00807] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[00808] (i) R1representa hidrogênio;
[00809] R2representa hidrogênio;
[00810] (ii) Y representa -CH2-;
[00811] (iii) Z representa -CR5eR5g-CR5fR5h-;
[00812] (iv) R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[00813] (v) Ar representa
[00814] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci—4alquila)2, -NHR10d;
[00815] (vi) R10drepresenta C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou
[00816] C1-4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila;
[00817] (vii) Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00818] (viii) R3arepresenta hidrogênio, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00819] (ix) R7arepresenta hidrogênio;
[00820] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[00821] (x) R4arepresenta hidrogênio;
[00822] (xi) Q1representa CR6a;
[00823] Q2representa CR6b;
[00824] (xii) R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[00825] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[00826] (i) R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00827] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00828] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00829] (ii) Y representa -CH2- ou -O-;
[00830] (iii) Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-;
[00831] (iv) R5ae R5brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00832] (v) X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00833] (vi) R11representa hidrogênio;
[00834] (vii) Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, - C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila op-cionalmentesubstituída com um -NR10aR10b;
[00835] (viii) R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00836] (ix) Het representa um sistema de anel heterocíclico aromáticobicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00837] (x) R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1- 4alquila;
[00838] (xi) R7arepresenta hidrogênio;
[00839] R7brepresenta hidrogênio;
[00840] (xii) R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4 alquila;
[00841] (xiii) R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00842] (xiv) Q1representa CR6a;
[00843] (xv) Q2representa CR6b;
[00844] (xvi) R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogênio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00845] (xvii) R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila.
[00846] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00847] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00848] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00849] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00850] Y representa -O-;
[00851] Z representa -X-CR5aR5b-;
[00852] R5ae R5brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00853] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00854] R11representa hidrogênio;
[00855] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis de 6 membros fundidos, em que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico; Ar é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4 alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00856] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00857] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00858] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00859] R7arepresenta hidrogênio;
[00860] R7brepresenta hidrogênio;
[00861] R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00862] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00863] Q1representa CR6a;
[00864] Q2representa CR6b;
[00865] R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogê nio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00866] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00867] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00868] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[00869] (i) R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00870] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00871] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00872] (ii) Y representa -O-;
[00873] (iii) Z representa -X-CR5aR5b-;
[00874] (iv) R5ae R5brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00875] (v) X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00876] (vi) R11representa hidrogênio;
[00877] (vii) Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00878] (viii) R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00879] (ix) Het representa um sistema de anel heterocíclico aromáticobicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00880] (x) R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4 al quila;
[00881] (xi) R7arepresenta hidrogênio;
[00882] R7brepresenta hidrogênio;
[00883] (xii) R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4 alquila;
[00884] (xiii) R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00885] (xiv) Q1representa CR6a;
[00886] (xv) Q2representa CR6b;
[00887] (xvi) R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogênio, halogênio, C1-4alquila, -NR9aR9b, ou C1-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00888] (xvii) R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila.
[00889] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00890] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00891] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00892] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00893] Y representa -CH2- ou -O-;
[00894] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-
[00895] R5ae R5brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00896] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00897] R11representa hidrogênio;
[00898] Ar representa; em particular Ar representa
[00899] Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substituin- tes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, - C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00900] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00901] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00902] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00903] R7arepresenta hidrogênio;
[00904] R7brepresenta hidrogênio;
[00905] R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00906] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00907] Q1representa CR6a;
[00908] Q2representa CR6b;
[00909] R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogê nio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00910] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00911] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00912] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00913] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00914] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00915] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00916] Y representa -O-;
[00917] Z representa -X-CR5aR5b-;
[00918] R5ae R5brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00919] X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00920] R11representa hidrogênio;
[00921] Ar representa; em particular Ar representa
[00922] Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substituin- tes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, - C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[00923] R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hi drogênioou um grupo C1-4alquila;
[00924] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00925] R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[00926] R7arepresenta hidrogênio;
[00927] R7brepresenta hidrogênio;
[00928] R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila;
[00929] R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hi drogênioou um grupo C1-4alquila;
[00930] Q1representa CR6a;
[00931] Q2representa CR6b;
[00932] R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogê nio,halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00933] R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hi drogênio ou um grupo C1-4alquila;
[00934] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00935] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[00936] (i) R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00937] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00938] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00939] (ii) Y representa -O-;
[00940] (iii) Z representa -X-CR5aR5b-;
[00941] (iv) R5ae R5brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00942] (v) X representa -O-, -S- ou -NR11-;
[00943] (vi) R11 representa hidrogênio;
[00944] (vii) Ar representa; em particular Ar representa
[00945] (viii) Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, - C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila op-cionalmentesubstituída com um -NR10aR10b;
[00946] (ix) R10ae R10brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00947] (x) Het representa um sistema de anel heterocíclico aromá ticobicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00948] (xi) R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1- 4alquila;
[00949] (xii) R7arepresenta hidrogênio;
[00950] R7brepresenta hidrogênio;
[00951] (xiii) R4arepresenta hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4 alquila;
[00952] (xiv) R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila;
[00953] (xv) Q1representa CR6a;
[00954] (xvi) Q2representa CR6b;
[00955] (xvii) R6ae R6bcada um representa independentemente hidrogênio, halogênio, Ci-4alquila, -NR9aR9b, ou Ci-4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo;
[00956] (xviii) R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila.
[00957] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00958] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00959] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00960] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00961] Y representa -O- ou -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- ou - CH2CH2-;
[00962] R5ae R5brepresentam hidrogênio; X representa -O-;
[00963] R11representa hidrogênio;
[00964] Ar representa;
[00965] Ar é opcionalmente substituído por um ou dois substituin- tes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano e -CF3;
[00966] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00967] R3a representa -NR7aR7b;
[00968] R7a representa hidrogênio;
[00969] R7b representa hidrogênio;
[00970] R4a representa hidrogênio;
[00971] Q1 representa CR6a; Q2representa CR6b; R6ae R6brepre sentam hidrogênio;
[00972] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00973] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00974] R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00975] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[00976] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00977] Y representa -O- ou -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- ou - CH2CH2-
[00978] R5ae R5brepresentam hidrogênio; X representa -O-;
[00979] R11representa hidrogênio;
[00980] Ar representa•
[00981] Ar é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1- 4alquila)2, ciano e -CF3;
[00982] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00983] R3a representa -NR7aR7b;
[00984] R7a representa hidrogênio;
[00985] R7b representa hidrogênio;
[00986] R4a representa hidrogênio;
[00987] Q1 representa CR6a; Q2representa CR6b; R6ae R6brepre sentam hidrogênio;
[00988] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00989] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[00990] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[00991] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[00992] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[00993] Y representa -O-; Z representa -X-CR5aR5b-;
[00994] R5ae R5brepresentam hidrogênio; X representa -O-;
[00995] R11representa hidrogênio;
[00996] Ar representa•
[00997] Ar é opcionalmente substituído por um ou dois substituin- tes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano e -CF3;
[00998] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[00999] R3a representa -NR7aR7b;
[001000] R7a representa hidrogênio;
[001001] R7b representa hidrogênio;
[001002] R4a representa hidrogênio;
[001003] Q1 representa CR6a; Q2representa CR6b; R6ae R6brepre sentam hidrogênio;
[001004] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001005] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[001006] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[001007] R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci—4alquila;
[001008] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[001009] Y representa -O-; Z representa -X-CR5aR5b-;
[001010] R5ae R5brepresentam hidrogênio; X representa -O-;
[001011] R11representa hidrogênio;
[001012] Ar representa ;
[001013] Ar é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4 alquila)2, ciano e -CF3;
[001014] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[001015] R3a representa -NR7aR7b;
[001016] R7a representa hidrogênio;
[001017] R7b representa hidrogênio;
[001018] R4a representa hidrogênio;
[001019] Q1 representa CR6a; Q2representa CR6b; R6ae R6brepre sentam hidrogênio;
[001020] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001021] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[001022] R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[001023] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[001024] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[001025] Y representa -O- ou -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- ou - CH2CH2-;
[001026] R5ae R5brepresentam hidrogênio; X representa -O-;
[001027] R11representa hidrogênio;
[001028] Ar representa;
[001029] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[001030] R3a representa -NR7aR7b;
[001031] R7a representa hidrogênio;
[001032] R7b representa hidrogênio;
[001033] R4a representa hidrogênio;
[001034] Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a e R6b representam hidrogênio;
[001035] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001036] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), em que
[001037] R1 representa hidrogênio ou –C(=O)-C1-4alquila;
[001038] R2 representa hidrogênio ou –C(=O)-C1-4alquila;
[001039] em particular R1 e R2 representam hidrogênio;
[001040] Y representa –O-; Z representa -X-CR5aR5b-;
[001041] R5a e R5b representam hidrogênio; X representa –O-;
[001042] R11 representa hidrogênio;
[001043] Ar representa ;
[001044] Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[001045] R3a representa -NR7aR7b;
[001046] R7a representa hidrogênio;
[001047] R7b representa hidrogênio;
[001048] R4a representa hidrogênio;
[001049] Q1 representa CR6a; Q2 representa CR6b; R6a e R6b representam hidrogênio;
[001050] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001051] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições:
[001052] (i) R1representa hidrogênio ou -C(=O)-Ci-4alquila;
[001053] R2representa hidrogênio ou -C(=O)-C1-4alquila;
[001054] em particular R1e R2representam hidrogênio;
[001055] (ii) Y representa -O-;
[001056] (iii) Z representa -X-CR5aR5b-;
[001057] (iv) R5ae R5brepresentam hidrogênio;
[001058] (v) X representa -O-;
[001059] (vi) R11representa hidrogênio;
[001060] (vii) Ar representa•
[001061] Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substituin- tes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano e -CF3; em particular, Ar é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, - N(C1-4alquila)2, ciano e -CF3;
[001062] mais em particular Ar representa; ain da mais em particular Ar representa
[001063] (ix) Het representa um sistema de anel heterocíclico aromáticobicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1);
[001064] (x) R3arepresenta -NR7aR7b;
[001065] (xi) R7arepresenta hidrogênio;
[001066] R7brepresenta hidrogênio;
[001067] (xii) R4arepresenta hidrogênio;
[001068] (xiii) Q1representa CR6a;
[001069] (xiv) Q2representa CR6b;
[001070] (xv) R6ae R6brepresentam hidrogênio;
[001071] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001072] R1e R2representam hidrogênio.
[001073] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001074] R1representa -C(=O)-Ci-4alquila; R2 representa -C(=O)-Ci— 4alquila.
[001075] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001076] R1e R2representam hidrogênio;
[001077] Het representa (a-1);
[001078] Q1representa CH; Q2representa CH; e
[001079] Ar representa
[001080] opcionalmente substituído de acordo com qual quer outra modalidade.
[001081] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001082] R1e R2representam hidrogênio;
[001083] Het representa (a-1);
[001084] Q1representa CH; Q2representa CH; e
[001085] Ar representa
[001086] em que Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d;
[001087] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C1- 4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1- 4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila.
[001088] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y representa -O-.
[001089] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y representa -CH2- ou -CF2-; em particular em que Y representa -CH2-.
[001090] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o máximo de Q1e Q2representa N.
[001091] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Q1representa CR6a; e Q2representa CR6b; em particular em que Q1representa CH; e Q2representa CH.
[001092] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het representa (a-1); Q1representa CR6a; e Q2representa CR6b; em particular em que Q1representa CH; e Q2representa CH.
[001093] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001094] Q5representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f; ou
[001095] Q5representa CR3d; Q6representa CR4e; e Q7representa N; ou
[001096] Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa CR4f; ou
[001097] Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa N.
[001098] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-4).
[001099] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001100] R1e R2 representam hidrogênio; e Y representa -O-;
[001101] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-3).
[001102] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1) e (a-2).
[001103] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1) e (a-4).
[001104] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
[001105] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001106] R1e R2representam hidrogênio; Y representa -O-; e Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico de Fórmula (a-1).
[001107] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis, ou a qualquer subgrupo do mesmo como mencio-nado em qualquer das outras modalidades, em que Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros opcionalmente substituído consistindo em dois anéis fundidos de 6 membros, em que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que o átomo de nitrogênio não substitua um dos dois átomos de carbono fundidos.
[001108] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis, ou a qualquer subgrupo deles como mencionado em qualquer das outras modalidades, em que Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de acordo com para qualquer uma das outras modalidades.
[001109] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis, ou a qualquer subgrupo deles como mencionado em qualquer das outras modalidades, em que Ar é opcionalmente substituído com um substituinte de acordo com para qualquer uma das outras modalidades.
[001110] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001111] R3a, R3ce R3brepresentam hidrogênio; e
[001112] R4a, R4c, R4brepresentam hidrogênio, halo ou C1-4alquila; em particular R4a, R4c, R4brepresentam halo ou C1-4alquila.
[001113] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001114] R3a, R3c, R3b, R3de R3erepresentam hidrogênio; e
[001115] R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f e R4g representam hidrogênio, halo ou C1-4alquila; em particular R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f e R4g re presentam halo ou C1-4alquila.
[001116] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001117] R3a, R3c, R3brepresentam hidrogênio, halo, -NR7aR7bou O- Ci-4alquila; em particular R3a, R3c, R3brepresentam halo, -NR7aR7bou - O-C1-4alquila.
[001118] R4a, R4ce R4brepresentam hidrogênio.
[001119] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001120] R3a, R3c, R3b, R3de R3erepresentam hidrogênio, halo, - NR7aR7bou -O-C1-4alquila; em particular R3a, R3c, R3b, R3de R3erepresentam halo, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila.
[001121] R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4fe R4grepresentam hidrogênio.
[001122] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001123] R3a, R3c, R3brepresentam hidrogênio, quando R4a, R4c, R4b são diferentes de hidrogênio.
[001124] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001125] R3a, R3c, R3b, R3d, R3erepresentam hidrogênio, quando R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f, R4gsão diferentes de hidrogênio.
[001126] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001127] R4a, R4c, R4brepresentam hidrogênio, quando R3a, R3c, R3b são diferentes de hidrogênio.
[001128] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001129] R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f, R4grepresentam hidrogênio, quando R3a, R3c, R3b, R3d, R3esão diferentes de hidrogênio.
[001130] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001131] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis fundidos de 6 membros,
[001132] em que pelo menos 1 átomo de carbono do anel, do anel B, é substituído por um átomo de nitrogênio;
[001133] em que opcionalmente 1 átomo de carbono adicional do anel, do anel A ou anel B, é substituído por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[001134] Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001135] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001136] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis fundidos de 6 membros,
[001137] em que pelo menos 1 átomo de carbono do anel, do anel B, é substituído por um átomo de nitrogênio;
[001138] em que opcionalmente 1 átomo de carbono adicional do anel, do anel A ou anel B, é substituído por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[001139] Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-4alquila, -C(=O)- C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6cicloalquila, C2- 6alquenila, Ci-4alquila substituída com um Ci-4alquilóxi e Ci-4alquila opcionalmentesubstituída com um -NR10aR10b;
[001140] em particular, Ar é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo,-OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1- 4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1- 4alquilóxi e Ci-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[001141] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001142] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis de 6 membros com a seguinte estrutura,r
[001143] em que opcionalmente 1 átomo de carbono adicional do anel, do anel A ou anel B, é substituído por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[001144] Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001145] Será claro que abrange qualquer um dos seguintes sistemas de anel:
[001146] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em:
[001147] em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001148] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em:
[001149] em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001150] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em:
[001151] em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001152] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em:
[001153] em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001154] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em:
[001155] em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001156] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é
[001157] em que Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001158] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é outro de
[001159] em que Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades.
[001160] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa
[001161] em que Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-Ci—4alquila, -N(Ci—4alquila)2, - NHR10d, -NR10cR10d.
[001162] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa
[001163] em que Ar é substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4alkyl, -N(C1-4alkyl)2, -NHR10d, -NR10cR10d; e opcionalmente substituído com um substituinte halo;
[001164] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C1-4 alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4 alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila.
[001165] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa
[001166] em que Ar é substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d; e
[001167] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte halo.
[00ii68] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa
[00ii69] em que Ar é substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-Ci-4 alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d; e
[00ii70] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte halo;
[001171] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C1- 4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1- 4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila.
[001172] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa
[001173] em que Ar está substituído na posição indicada por ß com um substituinte halo; em particular cloro ou bromo; mais em particular bromo.
[001174] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het representa (a-1); Q1representa CR6a; Q2representa CR6b; e Ar representa
[001175] em que Ar está substituído na posição indicada por ß com um substituinte halo; em particular cloro ou bromo; mais em particular bromo.
[001176] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -NH2, -NH-Ci-4alquila, -N(Ci—4alkyl)2, -NHR10d, -NR10cR10d; e em que Ar é opcionalmentesubstituído com outro substituinte selecionado da lista de substituintes em Ar em qualquer das outras modalidades.
[001177] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar repre- Senta
[001178] opcionalmente substituído de acordo com quaisquer outras modalidades.
[001179] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa
[001180] opcionalmente substituído com um, dois, três ou três substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila;
[001181] em particular, opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-C1-4alquila, ciano, -CF3, C1-4alquilóxi e C1-4alquila;
[001182] mais em particular, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou -CF3;
[001183] mais em particular, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes halo;
[001184] mais em particular, substituído com um ou dois substituin- tes halo;
[001185] ainda mais em particular, substituído com um substituinte halo;
[001186] o mais em particular, substituído com um substituinte de cloro.
[001187] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa
[001188] opcionalmente substituído de acordo com quaisquer outras modalidades.
[001189] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa
[001190] opcionalmente substituído por um, dois ou três substituin- tes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, C1-4alquilóxi, e C1-4alquila;
[001191] em particular, opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-C1-4alquila, ciano, -CF3, C1-4alquilóxi e C1-4alquila;
[001192] mais em particular, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou -CF3;
[001193] mais em particular, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes halo;
[001194] mais em particular, substituído com um ou dois substituin- tes halo;
[001195] ainda mais em particular, substituído com um substituinte halo;
[001196] o mais em particular, substituído com um substituinte de cloro.
[001197] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001198] Het representa (a-1); e
[001199] Ar representa
[001200] opcionalmente substituído por um, dois ou três substituin- tes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano -CF3, - C(=O)-NH-C1-4alquila, C1-4alquilóxi, e C1-4alquila;
[001201] em particular, opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-C1-4alquila, ciano, -CF3, C1-4alquilóxi e C1-4alquila;
[001202] mais em particular, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo ou -CF3;
[001203] mais em particular, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes halo;
[001204] mais em particular, substituído com um ou dois substituin- tes halo;
[001205] ainda mais em particular, substituído com um substituinte halo;
[001206] o mais em particular, substituído com um substituinte de cloro.
[001207] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001208] Het representa (a-1); e
[001209] Ar representa
[001210] em particular Ar representaou
[001211] mais em particular Ar representa
[001212] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001213] Ar representa;
[001214] em particular Ar representa
[001215] mais em particular Ar representa
[001216] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R5b, R5ge R5hrepresentam hidrogênio.
[001217] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Q1representa CR6a; Q2representa CR6b.
[001218] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que X representa -O-;
[001219] Q1representa CR6a; Q2CR6b.
[001220] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que X representa -O-;
[001221] Q1representa CH; Q2representa CRH.
[001222] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001223] R5b, R5ge R5hrepresentam hidrogênio;
[001224] Y representa -CH2- ou -CF2-; em particular Y representa - CH2-; e
[001225] Het representa (a-1);
[001226] Q1representa CR6a; e Q2representa CR6b; em particular, em que Q1representa CH; e Q2representa CH.
[001227] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001228] R5b, R5ge R5hrepresentam hidrogênio; Y representa -O-; e
[001229] Het representa (a-1);
[001230] Q1representa CR6a; e Q2representa CR6b; em particular, em que Q1representa CH; e Q2representa CH.
[001231] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Q2representa CR6b.
[001232] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001233] Z representa -X-CR5aR5b-.
[001234] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001235] Z representa -O-CH2-.
[001236] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001237] Z representa -X-CR5aR5b-; X representa -O-; e R5ae R5b representam hidrogênio.
[001238] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001239] X representa -O- ou -NR11-; em particular X representa -O-.
[001240] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001241] R7ae R7brepresentam hidrogênio.
[001242] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het representa (a-1); R3arepresenta -NR7aR7b; e R7ae R7brepresentam hidrogênio.
[001243] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001244] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[001245] Ar é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[001246] R3a, R3be R3c representam -NR7aR7b; e R7a e R7b represen tamhidrogênio.
[001247] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001248] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[001249] Ar é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[001250] R3a, R3c, R3b, R3de R3erepresentam -NR7aR7b; e R7ae R7b representam hidrogênio.
[001251] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3a, R3be R3crepresentam outros que não são halo.
[001252] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3a, R3c, R3b, R3de R3erepresentam outros que não são halo.
[001253] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001254] R3a, R3be R3crepresentam -NR7aR7b;
[001255] R7arepresenta hidrogênio;
[001256] R7brepresenta hidrogênio.
[001257] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3a, R3be R3c representam -NH2.
[001258] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001259] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[001260] Ar é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila opcionalmente substituída com um -NRWaRWb;
[001261] Het representa (a-1); R3arepresenta -NR7aR7b; e R7ae R7b representam hidrogênio.
[001262] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001263] Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis de 6 membros fundidos, em que opcionalmente 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que, quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[001264] Ar é substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, cia- no, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1- 4alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b;
[001265] Het representa (a-1); R3arepresenta -NR7aR7b; e R7ae R7b representam hidrogênio.
[001266] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar representa opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, cia- no, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alquila, C1-4alquilóxi e C1-4alquila; em particular, opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -NH2, -NH-C1-4alquila, ciano, -CF3, C1-4alquilóxi e C1-4alquila; mais em particular, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo ou -CF3; mais em particular, opcionalmente substituído com um substituinte halo; mais em particular substituído com um substituinte halo; ainda mais em particular, substituído com um substituinte de cloro.
[001267] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em: em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades; em particular, em que Ar é opcionalmentesubstituído com um substituinte como definido em qualquer das outras modalidades.
[001268] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em:
[001269] em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades; em particular, em que Ar é opcionalmentesubstituído com um substituinte como definido em qualquer das outras modalidades.
[001270] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em: em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades; em particular, em que Ar é opcionalmentesubstituído com um substituinte como definido em qualquer das outras modalidades.
[001271] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é sele- cionado do grupo consistindo em: em que cada Ar é opcionalmente substituído na posição a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10de -NR10cR10d; R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3-6cicloalquila; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substi- tuintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila, R13e R14; R13representa um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; ou um anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; o referido anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros ou o anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila; p representa 1 ou 2; R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo.
[001272] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em: em que cada Ar é opcionalmente substituído na posição a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10de -NR10cR10d;
[001273] E em que Ar é opcionalmente substituído noutra posição com um substituinte halo.
[00i274] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ar é selecionado do grupo consistindo em: em que cada Ar é substituído na posição a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-Ci-4alquila, -N(Ci-4 alqui- la)2, -NHR10de -NR10cR10d; e em que Ar é opcionalmente substituído noutra posição com um subs- tituinte halo.
[001275] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis, ou a qualquer subgrupo do mesmo como mencio-nado em qualquer das outras modalidades, em que Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis fundidos de 6 membros, em que 1 ou 2 átomos de carbono do anel são substituídos por um átomo de nitrogênio; desde que quando o átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, um grupo carbonila está presente no referido sistema de anel aromático bicíclico;
[001276] em que cada Ar é opcionalmente substituído de acordo com qualquer uma das outras modalidades; em particular, em que Ar é opcionalmentesubstituído com um substituinte como definido em qualquer das outras modalidades.
[001277] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis, ou a qualquer subgrupo deles como mencionado em qualquer das outras modalidades, em que Ar é opcionalmente substituído com um substituinte como definido em qualquer uma das outras modalidades.
[001278] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e aos sais de adição e solvatos farmaceuti- camente aceitáveis, ou a qualquer subgrupo do mesmo como mencio-nado em qualquer das outras modalidades, em que Ar é opcionalmentesubstituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, - OH, -NH2, -NH-Ci-4alquila, -N(Ci-4aiquiia)2, -NHR10d, -NR10cR10d, cia- no, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1- 4alquilóxi, -C(=O)-O-Ci-4alquila, C2-6alquenila, Ci-4alquila substituída com um Ci-4alquilóxi e Ci-4alquila opcionalmente substituída com um - NRi0aRi0b.
[00i279] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como
[001280] Ar representa
[001281] Ar é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4 alquila)2, ciano e -CF3;
[001282] mais em particular Ar representa ; da mais em particular Ar representa .
[001283] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001284] Ar representa;
[001285] Ar é substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano e -CF3;
[001286] mais em particular Ar representa; ain-da mais em particular Ar representa
[001287] Het representa (a-1); R3arepresenta -NR7aR7b; e R7ae R7b representam hidrogênio.
[001288] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que os compostos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-a1):
[001289] Será claro que todas as variáveis na estrutura de Fórmula (I-a1), podem ser definidas como definidas para os compostos de Fórmula (I) ou qualquer subgrupo da mesma como mencionado em qualquer das outras modalidades.
[001290] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que os compostos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-a1):
[001291] em que R3arepresenta -NH2; e R4arepresenta hidrogênio.
[001292] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que os compostos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-a1):
[001293] em que R3arepresenta -NH2; R4arepresenta hidrogênio; e
[001294] Ar representa; mais em particular Arrepresenta.
[001295] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que os compostos de Fórmula (I) estão restritos aos compostos de Fórmula (I-a1):
[001296] em que
[001297] R1e R2representam hidrogênio;
[001298] R3arepresenta hidrogênio, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[001299] R4arepresenta hidrogênio; e
[001300] Ar representa
[001301] em que Ar é substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(Ci-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d; e
[001302] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte halo;
[00i303] Ri0ce Ri0drepresentam cada um independentemente Ci-4 alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou Ci-4 alquilasubstituída com um substituinte C3-6cicloalquila.
[001304] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I-ai)
[001305] em que
[001306] Rie R2representam hidrogênio;
[001307] R3arepresenta hidrogênio, -NR7aR7bou -O-Ci-4alquila;
[001308] R7arepresenta hidrogênio;
[001309] R7brepresenta hidrogênio ou Ci-4alquila;
[001310] Z representa -CH2CH2-;
[001311] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-; em particular -CH2-;
[001312] R4arepresenta hidrogênio; e
[001313] Ar representa
[001314] em que Ar é substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(C1-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d; e
[001315] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte halo;
[001316] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C1-4 alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4 alquilasubstituída com um substituinte C3-6cicloalquila;
[001317] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001318] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I-a1)
[001319] em que
[001320] R1e R2representam hidrogênio;
[001321] R3arepresenta hidrogênio, -NR7aR7bou -O-C1-4alquila;
[001322] R7arepresenta hidrogênio;
[001323] R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila;
[001324] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-;
[001325] R5ae R5brepresentam hidrogênio; X representa -O-;
[001326] Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-; em particular -CH2-;
[001327] R4arepresenta hidrogênio; e
[001328] Ar representa
[001329] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4alquila, -N(C1-4alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d; e
[001330] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte halo;
[001331] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C1- 4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1- 4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila;
[001332] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001333] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I-a1)
[001334] em que
[001335] R1e R2representam hidrogênio;
[001336] R3a representa -NR7aR7b;
[001337] R7a representa hidrogênio;
[001338] R7b representa hidrogênio;
[001339] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-;
[001340] R5ae R5brepresentam hidrogênio; X representa -O-;
[001341] Y representa -O- ou -CH2-;
[001342] R4arepresenta hidrogênio; e
[001343] Ar representa
[001344] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com -NH2; e
[001345] em que Ar é substituído na posição indicada por ß com um substituinte halo, em particular Br;
[001346] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001347] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001348] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-.
[001349] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001350] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-;
[001351] R5ae R5brepresentam hidrogênio;
[001352] X representa -O-.
[001353] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001354] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-;
[001355] R5ae R5brepresentam hidrogênio;
[001356] X representa -O-;
[001357] Het representa (a-1).
[001358] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001359] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-;
[001360] R5ae R5brepresentam hidrogênio;
[001361] X representa -O-;
[001362] Het representa (a-1);
[001363] R3a representa -NR7aR7b;
[001364] R7a representa hidrogênio;
[001365] R7b representa hidrogênio.
[001366] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que X repre-senta -O-.
[001367] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001368] Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2-;
[001369] R5ae R5brepresentam hidrogênio;
[001370] X representa -O-;
[001371] Ar representa
[001372] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-Ci-4alquila e -NHR10d; e
[001373] em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3;
[001374] desde que Ar esteja substituído em, pelo menos, uma das posições indicadas por a ou ß;
[001375] Het representa (a-1);
[001376] R3a representa -NR7aR7b;
[001377] R7a representa hidrogênio;
[001378] R7b representa hidrogênio.
[001379] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001380] Het representa (a-1);
[001381] R3a representa -NR7aR7b;
[001382] R7a representa hidrogênio;
[001383] R7b representa hidrogênio.
[001384] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001385] R3a, R3b, R3c, R3dr R3erepresentam -NR7aR7b;
[001386] R7arepresenta hidrogênio;
[001387] R7brepresenta hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila.
[001388] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001389] R3a, R3b, R3c, R3dr R3erepresentam -NR7aR7b;
[001390] R7arepresenta hidrogênio;
[001391] R7brepresenta hidrogênio.
[001392] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que
[001393] R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, - O-C1-4alquila, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4alquila)2; e
[001394] R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3- 6cicloalquila; R14; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-Ci—4alquila; Ci-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente seleciona- do a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-Ci—4alquila; ou Ci— 4alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila e R14.
[001395] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com aqueles compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo como men-cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y representa -CH2-; e Z representa -CH2CH2-.
[001396] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com um subgrupo da Fórmula (I) como definido nos esquemas de reação gerais.
[001397] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo nos compostos 2 e 58.
[001398] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo nos compostos 2 e 80.
[001399] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo dos compostos 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 e 81.
[001400] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo dos compostos 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 e 247.
[001401] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo nos compostos 2 e 58,
[001402] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001403] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo nos compostos 2 e 80,
[001404] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001405] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecio- nado do grupo consistindo dos compostos 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 e 81,
[001406] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001407] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo dos compostos 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 e 247,
[001408] e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[001409] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistido em qualquer um dos compostos exemplificados,
[001410] e as suas bases livres, os sais de adição e solvatos farma- ceuticamente aceitáveis.
[001411] É considerado que todas as combinações possíveis das modalidades acima indicadas estão abrangidas dentro do escopo desta invenção. Métodos de Preparação
[001412] Nesta seção, como em todas as outras seções a não ser que o contexto indique de outro modo, as referências à Fórmula (I) incluemtambém todos os outros subgrupos e seus exemplos como definidos aqui.
[001413] A preparação geral de alguns exemplos típicos dos compostos de Fórmula (I) é descrita abaixo e nos exemplos específicos, e são geralmente preparados a partir de materiais de partida que estão disponíveis comercialmente ou que são preparados por meio de processossintéticos padrão habitualmente utilizados pelos peritos na técnica. Os seguintes esquemas se destinam somente a representar exemplos da invenção e não se destinam de forma alguma a ser um limite da invenção.
[001414] Alternativamente, os compostos da presente invenção podemtambém ser preparados por protocolos reacionais análogos tais como descritos nos esquemas gerais abaixo, combinados com pro-cessossintéticos padrão habitualmente utilizados pelos peritos na técnica da química orgânica.
[001415] O versado se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Podem ser usados grupos protetores convencionais de acordo com a prática padrão. Isto é ilustrado nos exemplos específicos.
[001416] O versado se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser aconselhável ou necessário realizar a reação sob uma atmosfera inerte, tal como por exemplo sob atmosfera de N2 gasoso, por exemplo quando é usado na reação NaH.
[001417] Será evidente para o versado que pode ser necessário resfriar a mistura reacional antes do processamento da reação (se refere à série de manipulações requeridas para isolar e purificar o(s) produ- to(s) de uma reação química tal como por exemplo inativação, croma- tografia em coluna, extração).
[001418] O versado se aperceberá de que o aquecimento da mistura reacional sob agitação pode intensificar o resultado da reação. Em algumasreações pode ser usado aquecimento por micro-ondas em vez do aquecimento convencional para encurtar o tempo de reação global.
[001419] O versado se aperceberá de que outra sequência das reações químicas mostradas nos Esquemas embaixo pode também resultar no composto desejado da Fórmula (I).
[001420] O versado se aperceberá de que os intermediários e compostos mostrados nos esquemas abaixo podem ser adicionalmente funcionalizados de acordo com métodos bem conhecidos pelo versado na técnica.
[001421] O versado se aperceberá de que mais Compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por uso de protocolos sintéticos similares como descritos nos Esquemas embaixo.
[001422] No caso de um dos materiais de partida estar disponível como uma forma de sal, a pessoa perita se aperceberá de que pode ser necessário tratar em primeiro lugar o sal com uma base, tal como por exemplo N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA).
[001423] Todas as variáveis são definidas como mencionado anteriormente, salvo se indicado de outro modo ou se for claro a partir do contexto.
[001424] O versado compreenderá que química análoga como descrita nos Esquemas 1 a 9, também pode ser aplicada para formar compostos de Fórmula (I) em que Het representa um sistema de anéis heterocíclicos aromáticos bicíclicos (a-4) ou (a-5). Alguns exemplos típicos são ilustrados nos exemplos específicos. Além disso, esta informação pode ser combinada com processos sintéticos padrão co- mumente utilizados pelos versados na técnica de química orgânica para obter mais compostos de Fórmula (I), em que Het representa (a- 4) ou (a-5).
[001425] Em geral, os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1: Esquema geral 1
[001426] No esquema 1, ‘LG1’ é definido como um grupo lábil adequado, como, por exemplo, halogêneo; 'LG2'é definido como um grupo lábil adequado, tal como, por exemplo, halogênio ou -SCH3. 'LG3'é definido como um grupo lábil, tal como halogêneo e -SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 1 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001427] No Esquema 1, as seguintes condições de reação tpica- mente se aplicam:
[001428] 1: Diferentes conjuntos de condições de reação dependen tes da definição de R3a, R3bou R3c:
[001429] 1a: Quando R3a, R3bou R3csão halogêneos, a etapa 1 pode ser ignorada.
[001430] 1b: Quando R3a, R3bou R3cé NR7aR7b, na presença de uma amina adequada de fórmula HNR7aR7b, com um solvente adequado tal como, por exemplo, H2O, MeOH ou EtOH, a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, entre 100-130 °C tipicamente em condições de micro-ondas ou usando um recipiente de autoclave para aquecimento.
[001431] 1c: Quando R3a, R3bou R3cé -O-Ci-4alquila, na presença de um HO-C1-4alquila adequada, com uma base adequada tal como, por exemplo, NaH, terc-butóxido de potássio (tBuOK) em um solvente adequado, tal como por exemplo de tetra-hidrofurano (THF) a uma temperatura adequada. Alternativamente na presença de HO-C1-4 al- quila adequada como solvente com um ácido adequado tal como, por exemplo, HCl.
[001432] 1d: Quando R3a, R3bou R3csão hidrogênio, sob condições de hidrogenação: atmosfera de H2 gasoso na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Ni Raney, Pd/C (por exemplo, 5% em peso ou 10% em peso) ou Pt/C (por exemplo, 5% em peso) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ou THF;
[001433] 1e: Quando R3a, R3bou R3cé C1-4alquila, na presença de um ácido ou éster borônico adequado tal como, por exemplo, ácido metilborônico com um catalisador adequado tal como, por exemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e com uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO4 em uma mistura solvente adequada tal como, por exemplo, razão dioxano/H2O de 5 para 1 a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, 100 °C;
[001434] 2: na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, HCl 4 M em dioxano ou HCl 4 M em MeOH, com um solvente adequado tal como, por exemplo, MeOH a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, a temperatura ambiente; ou alternativamente na presença de um ácido adequado tal como, por exemplo, ácido tri- fluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM) a uma temperatura ade-quada, ou ácido acético em THF e água a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, à temperatura ambiente.
[001435] 3: na presença de um ácido anidrido adequado de fórmula C1-4alquilaC=O)2O com um solvente adequado tal como piridina a uma temperatura adequada. Quando R3a, R3bou R3cé NH2, (C1-4 alqui- laC=O)2O pode reagir com NH2 para obter o intermediário N(C1-4 alqui- laC=O)2 Um tal intermediário pode ser convertido no produto alvo em um solvente adequado tal como, por exemplo, MeOH a uma temperatura adequada tal como por exemplo 100-130 °C sob condições de mi cro-ondas ou utilizando um recipiente de autoclave para aquecimento. A reação pode beneficiar da presença de um ácido, tal como HCl ou C1-4alquilaCO2H.
[001436] Os materiais de partida no esquema 1 estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos nos seguintes esquemas gerais.
Esquema geral 2a
[001437] Em geral, os intermediários de Fórmula III, V e VII em que Z representa -O-CHR5a- podem ser preparados de acordo com o Esquema 2a. Todas as outras variáveis no Esquema 2a são definidas de acordo com o escopo da presente invenção. O perito saberá que um grupo de proteção adequado é necessário quando R3a, R3bou R3cé - NH2 ou -NHR7b;
[001438] No Esquema 2a aplicam-se as seguintes condições reacio- nais:
[001439] 1: A reação Mitsunobu:
[001440] 1a: Na presença do polímero PPh3 suportado, azodicarboxi- lato de di-isopropila (DIAD) ou azodicarboxilato de dietila (DEAD) ou Bis(1,1-dimetiletil)-azodicarboxilato de metila (DBAD) em um solvente adequado tal como, por exemplo, THF anidro a uma temperatura adequada tal como por exemplo, temperatura ambiente.
[001441] 1b: Na presença de trifenilfosfina (PPh3), DIAD ou DEAD em um solvente adequado tal como, por exemplo, THF anidro a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, temperatura ambiente.
[001442] 1c: Na presença de cianometilenotributilfosforano (CMBP) ou cianometilenotrimetilfosforano (CMMP), em um solvente adequado tal como, por exemplo, tolueno anidro a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, 80 °C.
[001443] Os materiais de partida no esquema 2a estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios para os peritos na técnica ou como descrito nos seguintes esquemas gerais. O perito perceberá que, quando R5aé C1-4alquila, os diferentes isômeros podem ser separados um do outro usando Cromatografia Líquida de Alto Desempenho de Fase Reversa (RP-HPLC) ou Croma- tografia de Fluido Supercrítico (SFC)
Esquema geral 2b
[001444] Em geral, os intermediários de Fórmula II, IV e VI em que Z representa -Xa-CHR5a- podem ser preparados de acordo com o Esquema 2b. No esquema 2b, 'Xa'é definido como O ou S; "LG"é definido como um grupo lábil, tal como por exemplo halogênio, mesilato (MsO) e tosilato (TosO), de preferência TosO. ‘LG1’ é definido como um grupo lábil, como, por exemplo, halogêneo; 'LG2'é definido como um grupo lábil, tal como, por exemplo, halogênio ou -SCH3. 'LG3'é definido como um grupo lábil, tal como halogêneo ou -SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 2b são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001445] No Esquema 2b aplicam-se as seguintes condições reacio- nais:
[001446] 1: na presença de uma base, tal como, por exemplo, K2CO3, trietilamina (Et3N) ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como CH3CN, DCM ou N,N-dimetilacetamida (DMA).
[001447] Os materiais de partida no esquema 2b estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios para os peritos na técnica ou como descrito nos seguintes esquemas gerais. O perito perceberá que, quando R5aé C1-4alquila, os diferentes isômeros podem ser separados um do outro usando Cromatografia Líquida de Alto Desempenho de Fase Reversa (RP-HPLC) ou Croma- tografia de Fluido Supercrítico (SFC)
Esquema geral 2c
[001448] Os intermediários III, V e VII em que Z representa -Xa- CHR5a- podem ser preparados de acordo com o Esquema 2c. No esquema 2c, 'Xa'é definido como O ou S. "LG"é definido como um grupo lábil, tal como por exemplo halogênio, MsO e TosO, de preferência TosO. Todas as outras variáveis no Esquema 2c são definidas de acordo com o escopo da presente invenção. O perito saberá que um grupo de proteção adequado é necessário quando R3a, R3bou R3cé -NH2 ou -NHR7b.
[001449] No esquema 2c aplicam-se as seguintes condições reacio- nais:
[001450] 1: na presença de uma base, tal como, por exemplo, K2CO3, Et3N ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como CH3CN, DCM ou N,N-dimetilacetamida (DMA).
[001451] Os materiais de partida no esquema 2c estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios para os peritos na técnica ou como descrito nos seguintes esquemas gerais. O perito perceberá que, quando R5aé C1-4alquila, os diferentes isômeros podem ser separados um do outro usando Cromatografia Líquida de Alto Desempenho de Fase Reversa (RP-HPLC) ou Croma- tografia de Fluido Supercrítico (SFC)
Esquema geral 3
[001452] Em geral, os intermediários em que Z representa -X-CHR5a- ; e em que X representa -NH- ou -NR11- podem ser preparados de acordo com o Esquema 3. No esquema 3, ‘LG1’ é definido como um grupo lábil, como, por exemplo, halogêneo; 'LG2'é definido como um grupo lábil, tal como, por exemplo, halogênio ou -SCH3. 'LG3'é definido como um grupo lábil, tal como halogêneo ou -SCH3. Todas as outrasvariáveis no Esquema 3 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001453] No esquema 3, as seguintes condições de reação se aplicam:
[001454] 1: na presença de um reagente de redução adequado tal como, por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(AcO)3) juntamente com um solvente adequado tal como, por exemplo, DCM a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, a temperatura ambiente; ou, em alternativa, NaBH3CN em conjunto com um solvente adequado tal como, por exemplo, MeOH a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, entre a temperatura ambiente e 50 °C.
[001455] 2: na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, NaH, em conjunto com um solvente adequado tal como, por exemplo, THF anidro, N,N-dimetilformamida (DMF), DMA a uma tem- peratura adequada tal como, por exemplo, entre a temperatura ambiente e 50 °C.
[001456] Os materiais de partida no esquema 3 estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles versado na técnica ou como descritos na parte experimental específica. O perito perceberá que, quando R5aé C1-4alquila, os diferentesisômeros podem ser separados um do outro usando Cromato- grafia Líquida de Alto Desempenho de Fase Reversa (RP-HPLC) ou Cromatografia de Fluido Supercrítico (SFC)
Esquema geral 4
[001457] Em geral, os intermediários, em que Z representa - C=C-, - CH=CH- ou -CH2-CH2-, podem ser preparados de acordo com o Esquema 4. No esquema 4, ‘LG1’ é definido como um grupo lábil, como, por exemplo, halogêneo; 'LG2' é definido como um grupo lábil, tal como, por exemplo, halogênio ou -SCH3. 'LG3' é definido como um grupo lábil, tal como halogêneo ou -SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 4 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001458] No esquema 4, as seguintes condições de reação se aplicam:
[001459] 1: Na presença de uma amina adequada, tal como HNR'R'' ou NaOR', com um solvente adequado tal como, por exemplo, H2O, MeOH ou EtOH a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, entre 100-130 °C sob uma condição de micro-ondas ou usando um recipiente autoclave para aquecimento.
[001460] 2: Na presença de catalisador adequado, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e iodeto de cobre (I) em um solvente adequado, tal como 2-metiltetra-hidrofurano com uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina a uma temperatura adequada, tal como como por exemplo 80 °C.
[001461] 3: na presença de um sal adequado, tal como, por exemplo, cloreto de tetraetilamônio (Et4NCl), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF, com uma base adequada tal como, por exemplo, DIPEA e um catalisador de paládio, tal como, por exemplo, Pd(OAc)2 (acetato de paládio (II)) a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, 100 °C.
[001462] 4: na presença de uma atmosfera de gás de H2 e um catali sador tal como por exemplo Pd/C (por exemplo, 5% por peso ou 10 % por peso) em um solvente adequado tal como por exemplo MeOH.
[001463] Os materiais de partida no esquema 4 estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles versados na técnica ou como descritos na parte experimental específica.
Esquema geral 5
[001464] Em geral, os intermediários em que Y representa CH2 ou CF2, aqui chamado Ya, e em que Z representa -CH2O- podem ser preparados de acordo com o Esquema 5.
[001465] No esquema 5, ‘LG1’ é definido como um grupo lábil, como, por exemplo, halogêneo; 'LG2'é definido como um grupo lábil, tal como, por exemplo, halogênio ou -SCH3. 'LG3'é definido como um grupo lábil, tal como halogêneo ou -SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 5 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001466] No esquema 5, as seguintes condições de reação se apli- cam:
[001467] 1: na presença de uma base, tal como, por exemplo, K2CO3, Et3N ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como CH3CN, DCM ou N,N-dimetilacetamida (DMA).
Esquema geral 6
[001468] Em geral, os intermediários, em que Z representa -CH2-, podem ser preparados de acordo com o Esquema 6. No esquema 6, ‘LG1’ é definido como um grupo lábil, como, por exemplo, halogêneo; 'LG2'é definido como um grupo lábil, tal como, por exemplo, halogênio ou -SCH3. 'LG3'é definido como um grupo lábil, tal como halogêneo ou -SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 6 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001469] No esquema 6, as seguintes condições de reação se aplicam:
[001470] 1: Na presença de tosil-hidrazida, com um solvente ade quado tal como, por exemplo, MeOH, EtOH ou DCM a uma temperatura adequada tal como a temperatura ambiente.
[001471] 2: Na presença de ácidos borônicos, com uma base ade quada tal como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, com um solvente adequado tal como, por exemplo, 1,4-dioxano a uma temperatura adequada de 90 °C.
[001472] Os materiais de partida no esquema 6 estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles versados na técnica ou como descritos na parte experimental específica.
Esquema geral 7
[001473] Em geral, os intermediários, em que Z representa -CH2- CH2-, podem ser preparados de acordo com o Esquema 7. No esquema 7, ‘LG1’ é definido como um grupo lábil, como, por exemplo, halo- gêneo; 'LG2'é definido como um grupo lábil, tal como, por exemplo, halogênio ou -SCH3. 'LG3'é definido como um grupo lábil, tal como ha- logêneo ou -SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 7 são defi- nidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001474] No Esquema 7, as seguintes condições de reação tipicamente se aplicam:
[001475] 1: Em uma primeira etapa na presença de um precursor de alceno e uma solução de 9-Borabiciclo(3.3.1)nonano (9-BBN) 0,5 M em THF sob atmosfera de nitrogênio a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o refluxo e um tempo de reação entre 1 a 3 horas. Em uma segunda etapa, na presença, por exemplo, de um Ar-brometo ou Ar-iodeto adequado e de um catalisador adequado, como por exemplo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) e na pre-sença de uma base adequada, como, por exemplo, fosfato de potássio tribásico em uma mistura solvente adequada como, por exemplo, THF e água a uma temperatura adequada entre 50 °C e refluxo e um tempo de reação adequado entre 1 e 3 horas.
[001476] 2: Diferentes conjuntos de condições de reação dependen tes da definição de R3a, R3bou R3c:
[001477] 2a: Quando R3a, R3bou R3csão halogêneos, a etapa 1 pode ser ignorada.
[001478] 2b: Quando R3a, R3bou R3cé NR7aR7b, na presença de uma amina adequada de fórmula HNR7aR7b, com um solvente adequado tal como, por exemplo, H2O, MeOH ou EtOH, a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, entre 100-130 °C tipicamente em condições de micro-ondas ou usando um recipiente de autoclave para aquecimento.
[001479] 2c: Quando R3a, R3bou R3cé -O-Ci-4alquila, na presença de um HO-C1-4alquila adequada, com uma base adequada tal como, por exemplo, NaH, terc-butóxido de potássio (tBuOK) em um solvente adequado, tal como por exemplo de tetra-hidrofurano (THF) a uma temperatura adequada. Alternativamente na presença de HO-C1- 4alquila adequada como solvente com um ácido adequado tal como, por exemplo, HCl.
[001480] 2d: Quando R3a, R3bou R3csão hidrogênio, sob condições de hidrogenação: atmosfera de H2 gasoso na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Ni Raney, Pd/C (por exemplo, 5% em peso ou 10% em peso) ou Pt/C (por exemplo, 5% em peso) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ou THF;
[001481] 2e: Quando R3a, R3bou R3cé C1-4alquila, na presença de um ácido ou éster borônico adequado tal como, por exemplo, ácido metilborônico com um catalisador adequado tal como, por exemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e com uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO4 em uma mistura solvente adequada tal como, por exemplo, razão dioxano/H2O de 5 para 1 a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, 100 °C.
[001482] Os materiais de partida no esquema 7 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.
Esquema geral 8
[001483] Em geral, os intermediários, em que Z representa -CH2- CH2-, podem ser preparados de acordo com o Esquema 8. No esquema 8, ‘LG1’ é definido como um grupo lábil, como, por exemplo, halo- gêneo; 'LG2'é definido como um grupo lábil, tal como, por exemplo, halogênio ou -SCH3. 'LG3'é definido como um grupo lábil, tal como ha- logêneo ou -SCH3. Todas as outras variáveis no Esquema 8 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001484] No Esquema 8, as seguintes condições de reação tipicamente se aplicam:
[001485] 1: Diferentes conjuntos de condições de reação dependen tes da definição de R3a, R3bou R3c:
[001486] 1a: Quando R3a, R3bou R3csão halogêneos, a etapa 1 pode ser ignorada.
[001487] 1b: Quando R3a, R3bou R3cé NR7aR7b, na presença de uma amina adequada de fórmula HNR7aR7b, com um solvente adequado tal como, por exemplo, H2O, MeOH ou EtOH, a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, entre 100-130 °C tipicamente em condições de micro-ondas ou usando um recipiente de autoclave para aquecimento.
[001488] 1c: Quando R3a, R3bou R3cé -O-Ci-4alquila, na presença de um HO-C1-4alquila adequada, com uma base adequada tal como, por exemplo, NaH, terc-butóxido de potássio (tBuOK) em um solvente adequado, tal como por exemplo de tetra-hidrofurano (THF) a uma temperatura adequada. Alternativamente na presença de HO-C1- 4alquila adequada como solvente com um ácido adequado tal como, por exemplo, HCl.
[001489] 1d: Quando R3a, R3bou R3csão hidrogênio, sob condições de hidrogenação: atmosfera de H2 gasoso na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Ni Raney, Pd/C (por exemplo, 5% em peso ou 10% em peso) ou Pt/C (por exemplo, 5% em peso) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ou THF;
[001490] 1e: Quando R3a, R3bou R3cé C1-4alquila, na presença de um ácido ou éster borônico adequado tal como, por exemplo, ácido metilborônico com um catalisador adequado tal como, por exemplo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno e com uma base adequada, tal como, por exemplo, K3PO4 em uma mistura solvente adequada tal como, por exemplo, razão dioxano/H2O de 5 para 1 a uma temperatura adequada tal como, por exemplo, 100 °C;
[001491] 2: Em uma primeira etapa na presença de um precursor de alceno e uma solução de 9-BBN 0,5 M em THF sob atmosfera de nitrogênio a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o refluxo e um tempo de reação entre 1 a 3 horas. Em uma segunda etapa, na presença de um (het)arilbrometo ou (het)ariliodeto adequado e de um catalisador adequado, como por exemplo 1,1'-bis(difenilfosfino) ferro- ceno]dicloropaládio (II) e na presença de uma base adequada, como, por exemplo, fosfato de potássio tribásico em uma mistura solvente adequada como, por exemplo, THF e água a uma temperatura ade-quada entre 50 °C e refluxo e um tempo de reação adequado entre 1 e 3 horas.
[001492] Os materiais de partida no esquema 8 estão comercialmen- te disponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.
Esquema geral 9
[001493] Em geral, os intermediários como mostrado no Esquema 9, em que Z representa -CH2-CH2-, podem ser preparados de acordo com o Esquema 9. No esquema 9, 'LG1'é definido como um grupo lá- bil, tal como por exemplo halogêneo. Todas as outras variáveis no Esquema 9 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.
[001494] 1: Em uma primeira etapa na presença de um precursor de alceno e uma solução de 9-BBN 0,5 M em THF sob atmosfera de nitrogênio a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o refluxo e um tempo de reação entre 1 a 3 horas. Em uma segunda etapa, na presença, por exemplo, de um Ar-brometo ou Ar-iodeto adequado (X sendo Br ou I respetivamente) e de um catalisador adequado, como por exemplo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) e na presença de uma base adequada, como, por exemplo, fosfato de potássio tribásico em uma mistura solvente adequada como, por exem-plo, THF e água a uma temperatura adequada entre 50 °C e refluxo e um tempo de reação adequado entre 1 e 3 horas.
[001495] 2: Na presença de anidrido trifílico e uma base adequada como por exemplo piridina em um solvente adequado como, por exemplo, DCM a uma temperatura adequada como por exemplo 0 °C sob uma atmosfera inerte de gás N2.
[001496] 3: Na presença de uma base adequada como, por exemplo, Cs2CO3 em um solvente adequado como, por exemplo, DMF a uma temperatura adequada como, por exemplo, a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte de gás N2.
[001497] Os materiais de partida no esquema 9 estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.
[001498] Em todas estas preparações, os produtos das reações podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia.
[001499] As formas quiralmente puras dos compostos da Fórmula (I) formam um grupo preferencial de compostos. Em consequência, as formas quiralmente puras dos intermediários e suas formas de sais são particularmente úteis na preparação de compostos quiralmente puros da Fórmula (I). Do mesmo modo, as misturas enantioméricas dos intermediários são úteis na preparação de compostos da Fórmula (I) com a configuração correspondente.
Farmacologia
[001500] Descobriu-se que os compostos da presente invenção inibem a atividade de PRMT5.
[001501] Em particular, os compostos da presente invenção ligam-se à enzima PRMT5, e competitivamente com o substrato natural SAM (S-adenosil-L-metionina), para inibir tal enzima.
[001502] É, portanto, antecipado que os compostos de acordo com a presente invenção ou composições farmacêuticas podem ser úteis pa ra tratar ou prevenir, em particular para tratar, doenças tais como distúrbios do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimunes, câncer,doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neuro- degenerativas, pancreatite, falência multiorgânica, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplantes, rejeição de enxerto, lesões pulmonares e similares.
[001503] Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser úteis para tratar ou prevenir, em particular tratar, doenças tais como alergia, asma, câncer hematopoiético, câncer do pulmão, câncer da próstata, melanoma, desordem metabólica, diabetes, obesidade, distúrbio do sangue, anemia falciforme e semelhantes.
[001504] Os compostos de acordo com a presente invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser úteis para tratar ou prevenir, em particular tratar, doenças tais como um distúrbio proliferativo, tal como uma doença autoimune, câncer, uma neoplasia benigna ou uma doença inflamatória.
[001505] Os compostos de acordo com a presente invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser úteis para tratar ou prevenir, em particular o tratar, doenças tais como um distúrbio metabólico que compreende diabetes, obesidade; um distúrbio proliferativo que compreendecâncer, câncer hematopoiético, câncer de pulmão, câncer de próstata, melanoma ou câncer de pâncreas; distúrbio sanguíneo; he- moglobinopatia; anemia falciforme; ß-talassemia, uma doença inflamatóriae doença autoimune, por exemplo, artrite reumatóide, lúpus eri- tematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, diarreia, doença de refluxo gastroesofágico e semelhantes.
[001506] Em algumas modalidades, a inibição de PRMT5 por um composto fornecido pode ser útil para tratar ou prevenir, em particular tratar, a seguinte lista não limitativa de cânceres: câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer de bexiga, câncer hema- topoiético, linfoma, meduloblastoma, adenocarcinoma do reto, adenocarcinoma do cólon, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer de fígado, carcinoma adenóide cístico, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, tumores cerebrais, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, melanoma, oligodendroglioma, carcinoma de células claras de ovário e cistoadeno- ma seroso de ovário.
[001507] Exemplos de distúrbios metabólicos que podem ser tratados ou prevenidos, em particular tratados, incluem, mas não estão limitados a, diabetes ou obesidade.
[001508] Exemplos de distúrbios sanguíneos que podem ser tratados ou evitados, em particular tratados, incluem, mas não estão limitados a, hemoglobinopatia, como doença falciforme ou ß-talassemia.
[001509] Exemplos de cânceres que podem ser tratados ou prevenidos, em particular tratados, incluem, mas não estão limitados a, neuroma acústico, adenocarcinoma, câncer de glândula adrenal, câncer anal, angiossarcoma (por exemplo, sarcoma linfangioma, sarcoma de linfangioendotélio, hemangiossarcoma), câncer de apêndice, gammo- patia monoclonal benigna, câncer biliar (por exemplo, colangiocarci- noma), câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer mamário, carcinoma medular da mama), câncer cerebral (por exemplo, meningioma, glioma, por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma, meduloblasto- ma), câncer de bronco, tumor carcinóide, câncer cervical (por exemplo, adenocarcinoma cervical), cordoma, coriocarcinoma, craniofaringioma, câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer do reto, ade-nocarcinoma colorretal), carcinoma epitelial, ependimoma, sarcoma de endotélio (por exemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idi- opático múltiplo), câncer de endométrio (por exemplo, câncer uterino, sarcoma uterino), câncer de esôfago (por exemplo, adenocarcinoma do esôfago, adenocarinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, câncer do olho (por exemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosi- nofilia familiar, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma do estômago), tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer da boca (por exemplo, carcinoma de células escamosas orais (OSCC), câncer da garganta (por exemplo, câncer da faringe, câncer da laringe, câncer nasofaríngeo, câncer orofaríngeo)), cânceres hematopoiéticos (por exemplo, leucemia, tal como leucemia linfocítica aguda (ALL) (por exemplo, LLA das células B, LLA de células T), leucemia mielocítica aguda (AML) (por exemplo, LMA de células B, LMA de células T), leucemia mielocítica crônica (LMC) (por exemplo, LMC de células B, LMC de células T) e leucemia linfocítica crônica (LLC) (por exemplo, LLC de células B, LLC de células T); linfoma, tal como linfoma de Hodgkin (LH) (por exemplo, LH de células B, LH de células T) e linfoma não Hodgkin (LNH) (por exemplo, LNH de células B, como o linfoma difuso de células grandes (LDCG) (por exemplo, linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (LLC/LLP), linfoma de células do manto (LCM), linfomas de células B de zona marginal (por exemplo, linfomas de tecido linfático associado a mucosa (MALT), linfoma de células B de zona marginal nodal, linfo- ma de células B de zona marginal esplênica), linfoma primário de células B mediastinais, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (ou seja,"macro globulinemia de Waldenstrom"), linfoma imunoblástico de células grandes, leucemia de células pilosas (LCP), linfoma linfoblásti- co de células precursoras B e linfoma do sistema nervoso central primário (SNC) e LNH das células T, tal como linfoma/leucemia linfoblás- tica de células precursoras T, linfoma periférico de células T (LPCT) (por exemplo, linfoma cutâneo de células T (LCCT) (por exemplo, fungos de micoses, síndrome de Sezary), linfoma de células T angioimu- noblástico, linfoma extranodal de células NK/T, linfoma de células T de tipo enteropatia, linfoma de células T subcutâneo tipo panniculite, lin- foma de células grandes anaplásico); uma mistura de uma ou mais leucemia/linfoma, tal como descrito acima; e mieloma múltiplo (MM)), doença da cadeia pesada (por exemplo, doença da cadeia alfa, doença da cadeia gama, doença da cadeia mu), hemangioblastoma, tumoresmiofibroblásticos inflamatórios, amiloidose imunocítica, câncer de rim (por exemplo, nefroblastoma, tal como o tumor de Wilms, carcinoma de células renais), câncer do fígado (por exemplo, câncer hepato- celular (CHC), hepatoma maligno), câncer do pulmão (por exemplo, carcinoma broncogênico, câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), câncer escamoso do pulmão (CEP), adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de pulmão de Lewis, tumores neuroendócrinos pulmonares: carcinoides típicos, carcinoides atípicos, câncer de pulmão de células pequenas (CPCP) e carcinoma neuroendocrino de células grandes), leiomiossarcoma (LMS), mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica), síndromes mielodisplásicas (SMD), mesoteli- oma, distúrbio mieloplroliferativo (DMP) (por exemplo, policitemia Vera (PV), trombocitose essencial (TE), metaplasia mieloide agnogênica (MMA) também conhecida como mielofibrose (MF), mielofibrose idio- pática crônica, leucemia mielocítica crônica (LMC), leucemia neutrofilí- ca crônica (LNC), síndrome hipereosinofílica (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por exemplo, neurofibromatose (NF) tipo 1 ou tipo 2, schwannomatose), câncer neuroendócrino (por exemplo, tumor neuro- endoctrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide), os- teossarcoma, câncer de ovário (por exemplo, cistoadenocarcinoma, carcinoma embrionário de ovário, adenocarcinoma de ovário), adenocarcinoma papilar, câncer do pâncreas (por exemplo, andenocarcino- ma pancreático, neoplasias mucinares papilares intradutrais (IPMN), tumores de células de Islet), câncer do pênis (por exemplo, doença de Paget do pénis e do escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (TNP), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma da próstata), câncer do reto, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar,câncer de pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas (CCE), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma basocelular (CBC)), câncer de intestino delgado (por exemplo, câncer de apêndice), sarcoma de tecido mole (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (HFM), lipossarcoma, tumor da bainha do nervo periférico maligno (TBNPM), condrossarcoma, fibrossarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma de glândulas sudoríparas, sinovi- oma, câncer testicular (por exemplo, seminoma, carcinoma embrionário testicular), câncer de tiróide (por exemplo, carcinoma papilar da ti- róide, carcinoma papilar da tiróide (CPT), câncer de tiróide medular), câncer de uretra, câncer vaginal e câncer vulvar (por exemplo, doença de Paget da vulva).
[001510] Exemplos de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, doença do neurônio motor, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, doença de Pick, doença de Alzheimer, demência relacionada à AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneraçãocerebelar.
[001511] Exemplos de doenças cardiovasculares que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose e glomerulo- nefrite.
[001512] Exemplos de doenças inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limita- das a, inflamação associada à acne, anemia (por exemplo, anemia aplástica, anemia autoimune hemolítica), rinite, asma, arterite (por exemplo, poliarterite, arterite temporal, periarterite nodosa, arterite de Takayasu), artrite (por exemplo, artrite cristalina, osteoartrite, artrite psoriática, artrite gotejante, artrite reativa, artrite reumatóide e artrite de Reiter), doença do trato respiratório superior, espondilite anquilo- sante, amilose, esclerose lateral amiotrófica, doenças autoimunes, alergias ou reações alérgicas, aterosclerose, bronquite, bursite, prosta- tite crônica, conjuntivite, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutivacrônica, diverticulite, cermatomiosite, diabetes (por exemplo, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo 2), uma condição de pele (por exemplo, psoríase, eczema, reações de hipersensibilidade ao eczema, queimaduras, dermatite, prurido (coceira)), endometriose, sín- drome de Guillain-Barre, infeção, doença cardíaca isquêmica, doença de Kawasaki, glomerulonefrite, gengivite, hipersensibilidade, dores de cabeça (por exemplo, dores de cabeça de enxaqueca, dores de cabeça de tensão), íleo (por exemplo, íleo pós-operatório e íleo durante sepse), púrpura trombocitopênica idiopática, cistite intersticial (síndro- me da bexiga dolorosa), transtorno gastrointestinal (por exemplo, selecionado de úlceras pépticas, enterite regional, diverticulite, sangramen- to gastrointestinal, distúrbios gastrointestinais eosinofílicos (por exemplo, esofagite eosinofílica, gastrite eosinofílica, gastroenterite eosinofí- lica, colite eosinofílica), gastrite, diarréia, doença do refluxo gastroeso- fágico (GORD, ou seu sinônimo GERD), doença inflamatória do intestino (DII) (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colá- gena, colite linfocítica, colite isquêmica, colite de desvio, síndrome de Behcet, colite indeterminada) e síndrome inflamatória do intestino (SII)), lúpus, morfeia, miheastenia gravis, isquemia miocárdica, esclerose múltipla, síndrome nefrótica, pênfigo vulgar, anemia líquida perniciosa,úlceras pépticas, polimiosite, cirrose biliar primária, neuroinfla- mação associada a distúrbios cerebrais (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Huntington e doença de Alzheimer), prostatite, inflamação crônica associada à lesão por radiação craniana, doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, enterite regional, febre reumática,lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, esclerodermia, sar- coidose, espondiloartopopatias, síndrome de Sjogren, tireoidite, rejeição de transplante, tendinite, trauma ou lesão (por exemplo, úlcera do frio, irritantes químicos, toxinas, cicatrizes, queimaduras, lesões físicas), vasculite, vitiligo e granulomatose de Wegener.
[001513] Em particular, a doença inflamatória é uma doença inflamatóriaaguda (por exemplo, por exemplo, inflamação resultante da infeção).Em particular, a doença inflamatória é uma doença inflamatória crônica (por exemplo, condições resultantes de asma, artrite e doença inflamatória intestinal). Os compostos também podem ser úteis no tratamento da inflamação associada ao trauma e à mialgia não inflamatória. Os compostos também podem ser úteis no tratamento da inflamação associada ao câncer.
[001514] Exemplos de doenças autoimunes que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, artrite (incluindo artrite reumatóide, espondiloartopatias, artrite gotejante, doenças articulares degenerativas, tais como osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, espondilite anquilo- sante espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica autoimune, esclerose lateral amiotrófica, amilose, esclerose múltipla, ombro dolorido agudo, psoríase e artrite juvenil), asma, aterosclerose, osteoporose, bronquite, tendinite, bursite, condição da pele (por exemplo,psoríase, eczema, reações de hipersensibilidade ao eczema, queimaduras, dermatite, prurido (coceira)), enureses, doença eosinofí- lica, transtorno gastrointestinal (por exemplo, selecionados de úlceras pépticas, enterite regional, diverticulite, sangramento gastrointestinal, distúrbios gastrointestinais eosinofílicos (por exemplo, esofagite eosi- nofílica, gastrite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, colite eosinofí- lica), gastrite, diarréia, doença do refluxo gastroesofágico (GORD, ou seu sinônimo GERD), doença inflamatória do intestino (DII) (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colágena, colite lin- focítica, colite isquêmica, colite de desvio, síndrome de Behcet, colite indeterminada) e síndrome inflamatória do intestino (SII)) e distúrbios melhorados por um agente gastroprocinético (por exemplo, íleo, íleo pós-operatório e íleo durante sepse; doença de refluxo gastroesofági- co (GORD, ou seu sinônimo GERD); esofagite eosinofílica, gastropa- resia, tal como gastroparesia diabética; intolerâncias alimentares e alergias alimentares e outros distúrbios funcionais do intestino, tais como dispepsia não ulcerativa (DNU) e dor torácica não cardíaca (NCCP, incluindo costo-condondas)).
[001515] Em uma modalidade particular, um composto fornecido pode ser útil na reprogramação de células somáticas, tal como a reprogramação de células somáticas em células-tronco. Em uma modalidade particular, um composto fornecido pode ser útil no desenvolvimento de células germinativas e, portanto, é considerado útil nas áreas de tecnologia reprodutiva e medicina regenerativa.
[001516] Outras doenças que podem ser tratadas ou prevenidas, em particular tratadas, incluem, mas não estão limitadas a, infartos de mi- ocardio associados a lesões isquêmicas, doenças imunológicas, acidentes vasculares cerebrais, arritmia, doenças hepáticas relacionadas com toxina ou álcool, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, dor de câncer e doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplástica.
[001517] Os compostos da presente invenção também podem ter aplicações terapêuticas na sensibilização de células tumorais para radioterapia e quimioterapia.
[001518] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados como "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibili- zador" ou podem ser administrados em combinação com outro "radi- ossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador".
[001519] O termo "radiossensibilizador", como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizan- te e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.
[001520] O termo "quimiossensibilizador", como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamen- te eficazes para aumentar a sensibilidade de células à quimioterapia e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com quimioterapêuticos.
[001521] Vários mecanismos para o modo de ação de radiossensibi- lizadores foram sugeridos na literatura, incluindo: radiossensibilizado- res de células hipóxicas (por exemplo, compostos de 2-nitroimidazol, e compostos de dióxido de benzotriazina) mimetizando oxigênio ou alternativamente se comportando como agentes biorredutores sob hipó- xia; os radiossensibilizadores de células não hipóxicas (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e se incorporam preferencialmente no DNA de células cancerígenas e promovem deste modo a desagregação induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou previnem os mecanismos normais de reparo de DNA; e vários outros mecanismos de ação potenciais foram propostos para radiossensibilizadores no tratamento de doença.
[001522] Muitos protocolos de tratamento contra o câncer empregam correntemente radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios X. Exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios X incluem os, mas não estão limitados aos, seguintes: metronidazol, misoni- dazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mito- micina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5- bromodesoxiuridina (BUdR), 5- iododesoxiuridina (IUdR), bromodeso- xicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.
[001523] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres emprega luz visível como o ativador da radiação do agente sensibilizador. Exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem, mas não se limitam, (a)os seguintes: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbídeo-a, bacterioclorofi- la-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.
[001524] Os radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos diferentes, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores nas células-alvo; compostos que controlam o fluxo de compostos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêu- ticos que atuam no tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outras doenças.
[001525] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores nas células alvo; compostos que controlam o fluxo de terapêuticos, nutrientes e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para trata- mento de câncer ou outra doença. Verifica-se que antagonistas de cálcio, por exemplo verapamil, são úteis em combinação com agentes antineoplásticos para se estabelecer quimiossensibilidade em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos aceites e para po- tenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fár- macos.
[001526] Os compostos da presente invenção também podem reduzir o risco de recorrência do câncer.
[001527] A invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para uso como um medicamento.
[001528] A invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para uso na inibição da atividade de PRMT5.
[001529] Os compostos da presente invenção podem ser "agentes anticancerígenos", cujo termo engloba também "agentes anticresci- mento de células tumorais" e "agente antineoplásticos".
[001530] A invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento de doenças mencionadas acima.
[001531] A invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, das referidasdoenças.
[001532] A invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças ou afeções mediadas por PRMT5.
[001533] A invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a produção de um medicamento.
[001534] A invenção se relaciona com os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para a inibição de PRMT5.
[001535] A invenção se relaciona com os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente.
[001536] A invenção se relaciona com os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente.
[001537] A invenção se relaciona com os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados a mamíferos, preferencialmente humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.
[001538] Tendo em vista a utilidade dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, é proporcionado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos, sofrendo de ou um método para prevenir que animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofram de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.
[001539] Os referidos métodos compreendem a administração, isto é, a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente a administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, a animais de sangue quente, incluindo humanos.
[001540] Aqueles versados no tratamento de tais doenças podem determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste aqui apresentados doravante. Uma quantidade diária terapêutica eficaz será de cerca de 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, em particular 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais em particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, muito preferencialmente de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal. Uma quan-tidadediária terapêutica eficaz particular pode ser de cerca de 0,01 a 1,00 g duas vezes ao dia (BID), mais em particular 0,30 a 0,85 g de BID; ainda mais em particular 0,40 g BID. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como o ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêuticoirá, obviamente, variar caso a caso, por exemplo com o composto particular, a rota de administração, a idade e condição do receptor, e o distúrbio ou doença particular sendo tratado.
[001541] Um método de tratamento pode também incluir administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomas por dia. Nestes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da administração. Como descrito aqui em baixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.
[001542] Os compostos da presente invenção, que podem ser adequados para tratar ou prevenir o câncer ou condições relacionadas com câncer, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia de combinação inclui administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como administração do composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e cada agente terapêutico adicional em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.
[001543] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado sozinho é preferencial apresentá-lo como uma composição farmacêutica.
[001544] Conformemente, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato.
[001545] Conformemente, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato.
[001546] O veículo ou diluente tem de ser "aceitável"no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para os seus recebedores.
[001547] Para facilidade de administração, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e sol- vatos farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer seu subgrupo ou combinação podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos.
[001548] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceutica- mente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular para administração oral, retal, percutânea, por injeção parentérica ou por inalação. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Soluções injetáveis contendo um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, podem ser formuladas em um óleo para ação prolongada. Óleos apropriados para este propósito são, por exemplo, o óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues veículos líquidos, agentes de suspensão e similares apropriados.Também estão incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um penso transdérmico, com uma deposição, como uma pomada. Sais de adição de ácido ou base de compostos da Fórmula (I), devido à sua solubilidade aumentada em água em relação à correspondente forma de base ou ácido, são mais adequados na preparação de composições aquosas.
[001549] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagemunitária, tal como aqui usada, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cáp- sulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.
[001550] De modo a se intensificar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição e solvatos farma- ceuticamente aceitáveis, em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar a-,ß- ou Y—ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas com hidroxialquila, por exemplo, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina ou sulfobutil-ß-ciclodextrina. Igualmente, cossolventes tais como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.
[001551] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% por peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% por peso, ainda mais pre-ferencialmente de 0,1 a 50% por peso do composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e de 1 a 99,95% por peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% por peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% por peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.
[001552] Como outro aspecto da presente invenção, uma combinação de um composto da presente invenção com outro agente antican- cerígeno é prevista, especialmente para uso como um medicamento, mais especificamente para uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.
[001553] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser empregados vantajosamente em combinação com o redirecionamento de células imunes baseadas em anticorpos, por exemplo, redirecionamento de células T/neutrófilos. Isto pode ser conseguido, por exemplo, pela utilização de anticorpos monoclonais biespecíficos ou receptores de células T artificiais.
[001554] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais de outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoiando agentes na terapia) incluem mas não estão limitados a:
[001555] - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cis platina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxa- liplatina;
[001556] - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas a paclitaxel proteína (AbraxaneTM) ou docetaxel;
[001557] - inibidores da topoisomerase I tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, topoteca- no hcl;
[001558] - inibidores da topoisomerase II tais como epipodofilotoxi- nas antitumorais ou derivados de podofilotoxinas, por exemplo, etopo- sídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo;
[001559] - alcaloides de vinca antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina;
[001560] - derivados nucleosídicos antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracila, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
[001561] - agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tio- tepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacarbazi- na, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mes- na, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracila;
[001562] - derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, dau- norrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexra- zoxano, dóxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina;
[001563] - moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina;
[001564] - derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A;
[001565] - glucocorticoides, por exemplo, prednisona;
[001566] - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, ozogamicina de gemtuzumab, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tosi- tumomab, CNTO 328;
[001567] - antagonistas de receptores de estrógeno ou moduladores de receptores de estrógeno seletivos ou inibidores da síntese de es- trógeno, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol;
[001568] - inibidores da aromatase tais como exemestano, anastro- zol, letrazol, testolactona e vorozol;
[001569] - agentes de diferenciação tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo de ácido reti- noico (RAMBA), por exemplo, acutano;
[001570] - inibidores de DNA metiltransferase, por exemplo, azaciti- dina ou decitabina;
[001571] - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico;
[001572] - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mi- tomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, pli- camicina, mitramicina;
[001573] - antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosídeo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridi- na, pentostatina, tioguanina;
[001574] - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogêni- cos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico;
[001575] - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestati- na, colchicinas ou nocodazol;
[001576] - inibidores de cinases (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;
[001577] - inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib;
[001578] - inibidores de histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, suberoilanilida de ácido hidroxâmico (SAHA), depsi- peptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricos- tatina A, vorinostat;
[001579] - Inibidores da via da ubiquitina-proteassomo, por exemplo, PS-341, MLN.41 ou bortezomib;
[001580] - Yondelis;
[001581] - Inibidores de telomerase, por exemplo, telomestatina;
[001582] - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat;
[001583] - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b;
[001584] - Inibidores de MAPK
[001585] - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretino- ína;
[001586] - Trióxido arsénico
[001587] - Asparaginase;
[001588] - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexa- metasona;
[001589] - Agonistas ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;
[001590] - Talidomida, lenalidomida
[001591] - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pe- gaspargase, rasburicase;
[001592] - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737;
[001593] - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI 1040;
[001594] - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledro- nato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermin
[001595] - um inibidor da 17alfa-hidroxilase-17,20-liase do citocromo P450 esteroide (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abirate- rona
[001596] - Inibidores da glicólise, tais como a 2-desoxiglucose
[001597] - Inibidores de mTOR tais como rapamicinas e rapálogos, e inibidores de mTOR cinase;
[001598] - Inibidores de PI3K e inibidores duais de mTOR/PI3K
[001599] inibidores da autofagia, tais como cloroquina e hidróxi- cloroquina
[001600] - anticorpos que reativam a resposta imune a tumores, por exemplo o nivolumab (anti-PD-1), lambrolizumab (anti-PD-1), ipilimu- mab (anti-CTLA4), e MPDL3280A (anti-PD-L1).
[001601] A presente invenção se relaciona adicionalmente a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentesanticancerígenos, como uma preparação combinada para uso si- multâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.
[001602] O um ou mais agentes medicinais diferentes e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. Neste último caso, os dois ou mais compostos serão administrados no espaço de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método e ordem de administração preferenciais e as respectivas quantidades e regimes de dosagem para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e composto da presente invenção sendo administrados, sua via de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de do-sagemótimos podem ser prontamente determinados por aqueles peritos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada aqui.
[001603] A razão de pesos entre o composto de acordo com a presente invenção e o um ou mais outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) quando administrados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa perita na técnica. As referidas razão e dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Além do mais é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser dimi- nuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto da Fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[001604] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2, par-ticularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2por ciclo de tratamento.
[001605] O composto taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para o paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2e para o docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2por ciclo de tratamento.
[001606] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2por ciclo de tratamento.
[001607] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m2, par-ticularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2por ciclo de tratamento.
[001608] O vinca alcaloide antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente para vinblastina em uma do- sagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2e para vinorelbina em uma dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2por ciclo de tratamento.
[001609] O derivado nucleosídico antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para a gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2e para a capecitabina em cerca de 1.000 a 2500 mg/m2por ciclo de tra-tamento.
[001610] Os agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo, 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2por ciclo de tratamento.
[001611] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 15 a 60 mg/m2, par-ticularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2por ciclo de tratamento.
[001612] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente dependendo do agente particular e da condição sendo tratada. O tamoxifeno é vanta-josamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a tera pia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20-100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. O exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.
[001613] Os anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. O trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2por ciclo de tratamento.
[001614] Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetida por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[001615] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. No caso de não ser indicada nenhuma estereoquímica específica para um estereocentro de um composto, isto significa que a mistura dos enanti- ômeros R e S foi obtida. No caso de mais de 1 estereocentro estar presente em uma estrutura, cada estereocentro para o qual nenhuma estereoquímica específica é indicada foi obtido como uma mistura de R e S.
[001616] O versado na técnica compreenderá que tipicamente após uma purificação em coluna, as frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto ou intermediário de- sejado.
Exemplos
[001617] Daqui em diante, o termo "ta", "t.a." ou "TA" significa temperatura ambiente; "Me" significa metila; "MeOH" significa metanol; "Et" significa etila; "EtOH" significa etanol; "NaH" significa hidreto de sódio; "DEAD" significa azodicarboxilato de dietila; "HMPT" significa triamida hexametilfosforosa; "Boc2O" significa terc-butoxicarbonila anidrido; "ButONO" significa nitrito de terc-butila; "TosOH" significa ácido 4- metilbenzenossulfônico; "TosCl" significa cloreto de 4-metilbenze- nossulfonila (também, cloreto de p-toluenossulfonila); "CMBP" significa cianometilenotributilfosforano; "DBAD" significa azodicarboxilato de di- terc-butila; "LAH" significa hidreto de alumínio e lítio; "NaBH(AcO)3" ou "NaBH(OAc)3" significa triacetoxiboro-hidreto de sódio; "EtOAc"significa acetato de etila; "TEA" ou "Et3N" significa trietilamina; "DCM"significa diclorometano; "q.s." significa suficiência quântica; "Int." significa intermediário; "MeCN" ou "ACN" significa acetonitrila; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "DMA" significa N,N-dimetilacetamida; "DMF- DMA" significa N,N-dimetilformamida dimetil acetal; "Pd(dppf)Cl2"significa [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II); "THF" significa tetra-hidrofurano; "C34H28FeP2.Cl2Pd" significa [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(ii); "i-PrOH" ou "iPrOH" significa 2-propanol; "LC" significa cromatografia líquida; "LCMS" significa cromatografia líquida/espectrometria de massa; "HPLC" significa cromatografia líquida de alto desempenho; "int." significa intermediário; "prep-HPLC"significa cromatografia líquida preparativa de alto desempenho; "m- CPBA" significa ácido meta-cloroperoxibenzóico; "TFA" significa ácido trifluoroacético; "p.f." significa ponto de fusão; "FR" significa fase reversa;"min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "PE" significa éter de petróleo; "v/v" significa volume por volume; "Celite®" significa terra de diatomáceas; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "SFC" significa Cromatografia de Fluido Supercrítico; "DIPE" significa éter di- isopropílico; "dppf" ou "DPPF" significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; "DIPEA" ou "DIEA" significa N,N-di-isopropiletilamina; "PPh3" significa trifenilfosfina; "Et2O" significa éter dietílico; "Pd/C" significa paládio em carbono; "Pt/C" significa platina em carbono; "Pd(OH)2/C" significa hidróxido de paládio sobre carbono; "CPME" significa éter ciclopentilme- tílico; "Pd2(dba)3" significa Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio; "DIAD" significa azodicarboxilato de di-isopropila; "TMSCF3" significa trime- til(trifluorometil)silano; "TBAF" significa fluoreto de tetrabutilamônio; "psi" significa força-libra por polegada quadrada; "Et4NCl" significa clo-reto de tetraetilamônio, "eq" significa equivalente(s); "Pd(OAc)2"significa acetato de paládio (II), "AcOH" significa ácido acético; "DMAP"significa 4-(dimetilamino)piridina; "t-BuOK", "tBuOK" ou "KOtBu" significa terc-butóxido de potássio; "Periodinano Dess-Martin" significa 1,1,1- triacetoxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona; "TBDMSCl" significa cloreto de terc-butildimetilsilila; "PPh3-polímero"ou "PPh3-pol" significa polímero de trifenilfosfina ligado; "Ph3PCH3Br" significa brometo de metiltrifenilfosfónio; "Bn" significa benzila; "Bz" significa benzoílo; "p- TSA" significa Ácido 4-metilbenzenossulfônico; "BF3.Et2O" significa complexo de éter de trifluoreto de etila de boro; "9-BBN" significa 9- Borabiciclo[3.3.1]nonano; "Pd-118" significa Dicloro[1,1'-bis (di-terc- butilfosfino)ferroceno]paládio(II) e "TLC "significa cromatografia em camada fina; "prep-TLC" significa TLC preparativa;
[001618] "p-MeC6H4SO3H.H2O" significa hidrato de ácido para tolue- nosulfônico; "PMB" significa para metoxibenzila; "KOAc" significa acetato de potássio; "PTSA"Ácido para toluenosulfônico; "MTBE" significa éter butílico metil terc.; Rh(acac)(eth)2" significa acetilacetonato- bis(etileno)ródio(I); "(S)-MonoPhos" significa (S)-N,N-dimetildinafto[2,1- D:1',2'-F][1,3,2]dioxafosfpin-4-amina; "Tf2O" significa anidrido trifílico; "MeI" significa iodeto de metila; "Me2NH" significa dimetilamina; "Me2NH.HCl" significa ácido clorídrico de dimetilamina; "Me4NCl"significa cloreto de tetrametilamônio; "MeONa" significa metóxido de sódio; "Ts" significa tosila; "MsCl" significa mesilcloreto; "DIBAH" significa hi- dreto de di-isobutilalumínio;
[001619] "TBDMS" significa terc-butil dimetilsilila; "Pd(dppf) Cl2.CH2Cl2" significa [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano; "PPA" significa ácido polifosfórico; "NH2Bn" significa benzilamina; "Pd(PPh3)2Cl2" significa Dicloro- bis(trifenilfosfina)paládio(II).
[001620] Os intermediários contendo uma ligação dupla com substi- tuintes que podem estar na configuração E ou Z são mostrados em uma configuração particular na parte experimental abaixo. No entanto, a menos que seja explicitamente indicado por (E) ou (Z), não é conhecido se esses intermediários foram obtidos na configuração E ou Z ou como uma mistura de ambas as configurações. Por exemplo, os intermediários 24-26, 29-31, 72-76 e os intermediários 79-88 podem estar na configuração E ou Z ou pode ser misturas destes.
[001621] Por exemplo, os Intermediários 44, 97-100, 136-138, 150 e os compostos 55, 57, 57a e 61 foram obtidos na configuração E e são explicitamente indicados como (E) na parte experimental abaixo.
[001622] Para os intermediários que foram utilizados em uma etapa de reação seguinte como um intermediário bruto ou como um intermediário parcialmente purificado, as quantidades em mol estimadas (em alguns casos indicadas por ~) são indicadas nos protocolos de reação descritos abaixo ou, em alternativa, as quantidades molares teóricas são indicadas. A. Preparação de intermediários Exemplo A1 Preparação do intermediário 1
[001623] A uma mistura de 6-cloro-7-deazapurinabeta-d-ribosido (25,0 g, 87,5 mmol) em acetona (330 mL) adicionou-se 2,2-dimetoxi- propano (18,2 g, 175 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfônico (TosOH) (1,51 g, 8,75 mmol) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada a 25 °C. A reação foi extinta por adição lenta de NaHCO3 saturado (100 mL) e depois extraída com acetato de etila (125 mL x 5). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (120 mL), seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo . O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (gradiente de eluição: DCM/acetato de etila de 1:0 a 2:1) para originar o intermediário 1 bruto (38,0 g) como uma goma amarela clara. Exemplo A2 Preparação do intermediário 3
[001624] A uma solução de 5-O-terc-butildimetilsilil-2,3-o-isopropi- lideno-D-ribofuranose (intermediário 2) (24,3 g, 79,8 mmol) em CCl4 (12,8 mL, 133 mmol) e tolueno (200 mL) foi adicionado gota a gota HMPT a -50 °C durante 30 minutos. Após a mistura ter sido agitada a - 50 °C durante 2 horas, a mistura reacional foi rapidamente lavada com salmoura gelada (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e adicionada imediatamente a uma mistura fortemente agitada de KOH em pó (6,5 g, 117 mmol), 2,4-dicloro-7h-pirrolopirimidina (10,0 g, 53 mmol), tris(3,6-dioxa-heptil)amina (8,27 mL, 26,6 mmol) e tolueno (200 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A seguir, o solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo foi tratado com 250 mL de solução de NH4Cl e extraído com acetato de etila (300 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila de 25:1 a 15:1). As frações do produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 3 desejado (6,50 g, em bruto).
[001625] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 3 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 1). Tabela 1:
[001626] O intermediário 3 (7,00 g, 14,8 mmol) foi dissolvido na mistura solvente de ácido acético, água e THF com proporção de 13:7:3 (100 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida a 60 °C, proporcionou 6,8 g de intermediário 6 bruto juntamente com o subproduto. Para a solução do produto bruto anterior em acetona (50 mL) adicionou-se 2,2-dimetoxipropano (5 mL, 42 mmol) e monohi- drato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (13 mg, 0,07 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida abaixo de 30 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de eluição: EtOAc/éter de petróleo de 1/10 a 1/3) em sílica-gel para dar origem ao intermediário 6 desejado (3,02 g, 34% de rendimento). Exemplo A4 Preparação do intermediário 7
[001627] A uma solução do intermediário 4 (9,50 g, 20,9 mmol) em THF (82 mL) adicionou-se solução de TBAF 1M em THF (41,8 mL, 41,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi evaporada até à secura. O resíduo foi recolhido em água e extraído com DCM (150 mL x 2). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (gradiente de eluição: éter de petró- leo/acetato de etila de 10/1 a 4/1), para dar origem ao intermediário 7 desejado (3,68 g, 88% de rendimento)
[001628] O intermediário abaixo foi preparado por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 7 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 2). Tabela 2:
[001629] A uma mistura de 4,6-dicloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidina (14,0 g, 52,8 mmol) e cloridrato de (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroxi- metil) ciclopentano-1,2-diol (10,7 g, 58,1 mmol) em propan-2-o/H2O (208 mL, 7:1), adicionou-se Et3N (13,4 g, 132 mmol) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 90 °C durante 23 horas. A mistura foi resfriada até 50 °C e adicionou-se lentamente 4M HCl (24 mL, 106 mmol). O resíduo foi agitado a 50 °C durante 2 horas. A mistura reaci- onal foi resfriada até 25 °C e adicionou-se lentamente NaHCO3 (14 g, 100 mmol). Foi adicionado acetato de etila (230 mL), seguido da adição de uma solução de NaHCO3 semi-saturada (q.s). A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (230 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar o intermediário 9 como um sólido amarelo (17,4 g, rendimento quantitativo em 2 etapas). O produto bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa de reação sem purificação adicional.
[001630] A uma mistura do intermediário 9 (17,4 g, ~52,7 mmol) em acetona (250 mL) adicionou-se 2,2-dimetoxipropano (11,0 g, 105 mmol) e TsOH.H2O (908 mg, 5,27 mmol) em uma porção a 25 °C sob N2. A mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada a 25 °C e a solução foi concentrada em vácuo, extinta com NaHCO3 saturado (100 mL) e depois extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura sa- turada (100 mL), seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (gradiente de eluição: DCM/acetato de etila de 1/0 a 2/1) para proporcionar o intermediário 10 como uma goma amarela clara (15,5 g, 89% de rendimento). Exemplo A6 Preparação do intermediário 14
[001631] Um balão seco no forno foi carregado com 7-bromo-4- (me- tiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (45,0 g, 184 mmol) e THF seco (1,20 L) sob N2. A solução amarela foi resfriada a -78 °C e formou-se uma suspensão amarela. Adicionou-se gota a gota n-BuLi (2,5 M, 79,6 mL) à mistura reacional ao longo de um período de 25 minutos a -78 °C. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 1 hora e formou-se uma solução amarelo-marrom. Uma solução pré-resfriada do intermediário 10 (84,0 g, 201 mmol) em THF seco (800 mL) em outro balão (-78 °C) foi adicionada à solução sob N2. A solução vermelha-marrom resultante foi agitada a -78 °C durante 1,5 h. 2 lotes foram realizados em para- lelo. A reação foi extinta por adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (300 mL) a -78 °C, e subsequentemente a mistura foi aquecida a 10 °C. A mistura foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado sobre sílica-gel e depois purificado por cromato- grafia em coluna (SiO2, gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila de 10/1 a 3:1) para originar o intermediário 11 bruto (149 g, 56% de rendimento) como uma goma laranja. Etapa b)
[001632] A uma solução agitada do intermediário 11 (74,0 g, 127 mmol) e trietilsilano (59,9 g, 515 mmol) em DCM (1,80 L) foi adicionado BF3.Et2O (90,9 g, 640 mmol) gota a gota a -30 ~ -20 °C . 2 lotes foram realizados em paralelo. A solução laranja resultante foi agitada entre -30 e -20 °C durante 4,5 horas. A mistura reacional foi cuidadosamente vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2,5 L) com agitação vigorosa (evolução do gás). A mistura foi agitada durante 2 horas. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL x 2), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna (sílica gel, gradiente de eluição: éter de petró- leo/acetato de etila de 12/1 a 8/1), para dar origem ao intermediário 12 como uma goma amarelo claro (125,7 g, 83% de rendimento) Etapa c)
[001633] Adicionou-se gota a gota 1M de BCl3 em CH2Cl2 (860 mL, 860 mmol) a -78 °C a uma solução agitada do intermediário 12 (75,0 g, 132 mmol) em DCM (1,20 L) gota a gota durante um período de 2,5 horas sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. A mistura rea- cional foi lentamente aquecida até -40 °C. A mistura reacional foi vertida em MeOH (2,5 L, 20 °C) com agitação. A solução vermelha resultante foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se água (250 mL) à mistura e deixou-se a 20 °C durante 16 h. A solução foi parcialmente vertida sobre NaHCO3 sólido (500 g) cuidadosamente com agitação vigorosa (evolução do gás, a cor da mistura foi transformada de vermelho-laranja a amarelo). A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi distribuído em iPrOH/CH2Cl2 (1:3, 1 L) e depois filtrou-se (para remover um pouco de sal inorgânico) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (500 mL x 3) para originar o intermediário 13bruto (40,2 g, em bruto) como um sólido cor de laranja, que se utilizou na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. Etapa d)
[001634] A uma suspensão do intermediário 13 (40,2 g, em bruto) e 2,2-dimetoxipropano (34 mL, 277 mmol) em acetona (600 mL) adicionou-se TsOH.H2O (5,92 g, 31,10 mmol, 0,23 eq) a 25 °C (pH = 2). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 2 horas. Depois de arrefecer a 25 °C, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre acetato de etila (500 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (500 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, gradiente de eluição: CH2Cl2/acetato de etila desde 10/1 até 6/1). As frações contendo o intermediário 14 foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (28 g, cerca de 80% de pureza) foi purificado novamente por cromatografia em coluna (sílica-gel, gradiente de elui- ção: éter de petróleo/acetato de etila desde 20/1 até 4/1). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 (15 mL), depois adicionou-se éter de petróleo/acetato de etila (4:1, 200 mL). A mistura foi concentrada até cerca de 150 mL e os sólidos foram precipitados. A pasta foi diluída com éter de petróleo até cerca de 400 mL e agitada durante 16 horas a 20 °C. A mistura foi filtrada e o sólido foi enxaguado com éter de pe- tróleo/acetato de etila (20/1, 100 mL). Os sólidos foram recolhidos e secos sob elevado vácuo para originar o intermediário 14 puro como um sólido branco (18,6 g, 42% de rendimento durante 2 etapas). Exemplo A7 Preparação do intermediário 15
[001635] O intermediário 1 (10,0 g, » 28,6 mmol), TEA (12 mL, 85,7 mmol) e DMAP (0,70 g, 5,71 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (100 mL). Foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonilo (10,9 g, 57,1 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água (100 mL) à solução acima. A camada aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por coluna flash (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc de 1/0 a 3/1). As frações do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o intermediário 15 como óleo amarelo (14,5 g, 97% de rendimento).
[001636] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 15 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 3). Tabela 3: Exemplo A8 Preparação do intermediário 18
[001637] Intermediário 1 (100,0 g, teoricamente 307 mmol) foi dissolvido em 400 mL de 1,4-dioxano. Em seguida, adicionou-se 400 mL de água de amônia (28-30% NH3). A mistura foi agitada em um tubo selado a 100 °C durante 20 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada sob vácuo para remover metade do solvente. Adicionou-se água (200 mL) e extraiu-se com EtOAc (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml x 2), secas e concentradas para originar o Intermediário 18 como um sólido branco (93 g, 93% de rendimento).
[001638] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 18 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 4). Tabela 4:
[001639] A uma solução do intermediário 21 (6,6 g, 9,75 mmol) em THF (130 mL) adicionou-se amônia (28% em H2O, 65 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 100 °C (usando uma autoclave) durante 16 horas. A mistura reacional resfriou até à tempe-ratura ambiente e foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado em água (100 mL) e DCM (100 mL) e agitou-se durante 1 hora. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada novamente com DCM (100 mL) para remoção de impurezas. A camada aquosa foi filtrada e o filtrado evaporado à secura. O resíduo foi purificado em cromatografia flash sobre sílica-gel (gradiente de eluição: DCM/MeOH de 95:5 a 90:10). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 22 (3,4 g, em bruto). O produto bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa de reação sem purificação adicional. Etapa b:
[001640] A uma mistura do intermediário 22 (1,0 g, em bruto) em acetona (32 mL) adicionou-se 2,2-dimetoxipropano (1,78 mL g, 14,5 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,61 g, 3,19 mmol) em uma porção à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e extinta por adição de NaHCO3 saturado (10 mL) lentamente e depois extraída com acetato de etila (50 mL x 5). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (120 mL), seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo, proporcionou o intermediário 23 (0,80 g, em bruto). O produto bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa de reação sem purificação adicional. Exemplo A10 Preparação do intermediário 24
[001641] O intermediário 18 (10,0 g, 32,6 mmol) foi dissolvido em THF (200 mL). Em seguida adicionou-se Dimetilformamida Dimetilace- tal (DMF-DMA) (5,84 g, 49,0 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 24 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc (200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL x 1), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtração e concentração para proporcionar o intermediário 24 como um sólido amarelo (10,5 g, 85% de rendimento)
[001642] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao ser utilizado para a preparação do intermedi-ário 24 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 5). Tabela 5:
[001643] Para a mistura do intermediário 18 (88,0 g, 287 mmol) e imidazol (39,1 g, 575 mmol) em DMF (300,0 mL) adicionou-se TBD- MSCl (52,0 g, 345 mmol) em uma porção a 0 °C sob N2. A mistura re- acional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Subse-quentemente, foi adicionada água (500 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (800 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (500 mL). Em seguida, a fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e a fase orgânica foi concentrada sob vácuo para originar o produto bruto. O produto impuro foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila 1:1). A fração desejada foi concentrada para originar o intermediário 27 como óleo (120 g, 96% de rendimento). Etapa b:
[001644] À solução do intermediário 27 (12,4 g, ~ 24,4 mmol) e DMAP (0,30 g, 2,44 mmol) em THF (50 mL) adicionou-se (Boc)2O gota a gota (13,3 g, 61,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, adicionou-se solução de TBAF 1 M em THF gota a gota (24,4 mL, 24,4 mL). A mistura reacional foi agitada à ta durante 18 horas. A mistura reacional foi vertida para 250 mL de água e extraída com acetato de etila (250 mL x2). A camada orgânica foi lavada (água) e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada até ficar seca. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluição acetato de etila/heptano = 50/50). A fração desejada foi coletada e o resíduo foi agitado em heptano. O produto sólido é removido por filtração e seco à ta sob pressão reduzida, produzindo o intermediário 28 (10,2 g, 83% de rendimento) como produto sólido.
[001645] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 28 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 23). Tabela 23
[001646] A uma mistura de reação do intermediário 24 (15,0 g, 41,7 mmol), Et3N (11,6 mL, 83,3 mmol) e DMAP (509 mg, 4,17 mmol) em DCM (200 mL) adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonila (8,74 g, 45,9 mmol ) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água (100 mL) à mistura reacional, separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir o intermediário 29 bruto como um sólido marrom, que foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional.
[001647] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 29 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 6). Tabela 6:
[001648] O intermediário 28 (4,5 g, 8,89 mmol), TEA (2,70 g, 26,6 mmol), DMAP (0,54 g, 4,4 mmol) e DCM (40 ml) foram agitados em um banho de gelo. Adicionou-se gota a gota de cloreto de p- toluenossulfonila (3,39 g, 17,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi vertida para água e foi extraída com DCM. A camada orgânica foi evaporada e purificada com cromatografia flash em sílica (eluente: DCM 98% MeOH 2%) para se obter o intermediário 32 (5,6 g, 95% de rendimento). Exemplo A13 Preparação do intermediário 33
[001649] A uma mistura do intermediário 1 (2,00 g, teoricamente, 6,18 mmol) em DCM (40 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (5,24 g, 12,36 mmol) em uma porção a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 0 °C durante 3 horas. À mistura adicionou-se Na2S2O3 (4 g) em NaHCO3 saturado (20 mL) e agitou-se durante 10 min. A fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 mL x 2), seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar o intermediário 33 (1,80 g, em bruto) como uma goma amarelo claro. O produto bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa de reação sem purificação adicional.
[001650] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 33 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 7).
[001651] A uma solução do intermediário 33 (6,5 g, em bruto, ~ 15,46 mmol) em THF (200 mL) adicionou-se gota a gota de MeMgBr (1 M, 18,55 ml, 18,55 mmol) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob N2. A mistura reacional foi con-centrada sob vácuo para originar o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de eluição: éter de petróleo/EtOAc de 40:1 a 10:1). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o intermediário 37 como um óleo amarelo claro (700 mg em bruto e 3 g em bruto com mais impurezas). Exemplo A15 Preparação do intermediário 38
[001652] A uma mistura de brometo de metiltrifenilfosfónio (4,87 g, 13,62 mmol) em THF (500 mL) foi adicionado t-BuOK (11,4 mL, 1 M em THF, 1,27 g, 11,35 mmol) gota a gota a 0 °C sob N2. A suspensão foi transformada em amarelo brilhante e agitada a 0 °C durante 0,5 h e depois aquecida a 25 °C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada a -40 °C. A solução do Intermediário 35 (1,46 g, teoricamente 4,54 mmol) em THF (130,0 mL) foi adicionada gota a gota e depois agitada a -20 °C durante 1 h, depois disso, a mistura foi aquecida a 25 °C durante 2 h. À mistura adicionou-se NH4Cl saturado (300 mL) e agitou-se durante 10 min. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (300 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (500 mL), seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (ISCO®, 80 g de coluna flash de silica SepaFlash®, gradiente de eluição: De 0 a 15% de acetato de etila/éter de petróleo). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O Intermediário 38 foi obtido como um sólido esbranquiçado (530 mg, 36% de rendimento).
[001653] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 38 (Método 1) usando os materiais de partida apropriados (Tabela 8). Tabela 8:
[001654] Uma solução do Intermediário 35 (10,0 g, teoricamente 31,1 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota sob N2 durante um período de 30 minutos a uma solução de bis(iodozincio)metano em THF (180 mL, 0,31 M, 55,9 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em etrahedron 2002, 58, 8255-8262), continuou-se a agitação até a conversão completa (aproximadamente 2 horas). A mistura reacional foi extinta pela adição lenta de uma solução aquosa saturada de NH4Cl, durante a qual a formação de sal foi observada. Antes da extração (EtOAc, 2 x 200 mL), os sais foram novamente dissolvidos pela adição de uma solução aquosa de amônia (25%). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de bisulfito de sódio e salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: diclorometano/EtOAc 95/5) para proporcionar o Intermediário 38 como um sólido esbranquiçado (6,9 g, 66%). Método 3 Etapa 1 Preparação do intermediário 408
[001655] Acetilacetonatobis(etileno)ródio(I) (0,837 g, 3,24 mmol) e (R)-N,N-dimetildinafto[2,1-D: 1',2'-F][1,3,2]dioxafosfpin-4-amina (2,91 g, 8,11 mmol) foram dissolvidos em EtOH (625 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente e lavada com gás nitrogénio durante 15 minutos. Em seguida, adicionou-se (-)- (3AR,6AR)-3A,6A-di-hidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ona (25 g, 162,16 mmol) e trifluoroborato de vinil de potássio (45,73 g, 324,33 mmol) e depois a mistura reacional foi agitada e submetida a refluxo durante 4 horas. A mistura reacional (suspensão) foi resfriada até à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado sobre uma camada de Celite e lavado com etanol. Os solventes do filtrado foram evaporados. Foi adicionado 1L de heptano ao resíduo. A suspensão resultante foi filtrada sobre uma camada de Celite e lavada com hep- tanos resultando em um resíduo sólido marrom escuro. O filtrado foi lavado três vezes com 300 mL de NH4OH, lavado com salmoura, seco com MgSO4, filtrado e os solventes do filtrado evaporados produzindo o intermediário 408 (16,18 g, 51% de rendimento). Etapa 2 Preparação do intermediário 409
[001656] Uma solução do intermediário 408 (16,18 g, 82,58 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de hidreto de alumínio e lítio 1M em THF (24,78 mL, 1 M, 24,78 mmol) em THF (400 mL) a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacio- nal foi agitada a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. A reação foi extinta pela adição gota a gota de acetona (6,1 mL) seguido de 50 mL de água a -78 °C. Após adição, deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se 400 mL de EtOAc. A mistura foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada, foi lavada com água, lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate utilizando acetato de etila e heptano como eluente em um gradiente a partir de heptanos a 100% e terminando com 50% de heptano e 50% de acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando intermediário 409 (10,77 g; 71 % de rendimento). Etapa 3 Preparação do intermediário 410
[001657] Adicionou-se gota a gota uma solução de Tf2O (13,31 mL, 1,71 g/mL, 80,93 mmol) em DCM anidro (60 mL) a uma mistura do intermediário 409 (9,94 g, 53,95 mmol) e piridina em DCM anidro 85 mL (140 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e depois adicionou-se 75 mL de água fria. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada três vezes com 75 mL de água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes evaporados e co-evaporados com 200 mL de tolueno. O resíduo foi dissolvido em heptano e acetato de etila e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate utilizando acetato de etila e heptano como eluente em um gradiente a partir de heptano a 100% e terminando com 50% de heptano e 50% de acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando intermediário 410 (13,0 g; 67 % de rendimento). Etapa 4 Preparação do intermediário 411
[001658] Uma mistura de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina (100 g, 651 mmol) e KOtBu (73,07 g, 651 mmol) em THF (1 L) foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos até se obter uma solução límpida. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em DIPE. Os sólidos brancos foram filtrados e secos em vácuo a 30 °C produzindo o intermediário 411 (112,6 g, 90% de rendimento). Etapa 5 Preparação do Intermediário 38
[001659] Uma solução do intermediário 410 (13 g, 41,1 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada do intermediário 411 (7,88 g, 41,1 mmol) em DMF (150 mL) a 0 °C. Após adição, deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 18 horas. Adicionou-se outra quantidade de intermediário 411 (1,57 g, 8,22 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em um copo com gelo e água (~ 0,5L). A suspensão resultante foi agitada durante 2 horas e depois filtrada. O resíduo foi lavado três vezes com água e depois seco em vácuo a 50 °C produzindo o intermediário 38 como um sólido branco (8,75 g, 65% de rendimento). Exemplo A 54 Preparação do intermediário 433
[001660] Uma solução do intermediário 38 (18,3 g, 57,22 mmol) em uma mistura de amônia aquosa (25%, 100 mL) e THF (100 mL) foi aquecida em um recipiente de pressão de metal selado a 110 °C até a conversão completa (~ 16 h). A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, após o que foram adicionados acetato de etila e salmoura. Ambas as camadas foram separadas, a camada de água foi extraída uma vez com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para originar o Intermediário 433 como um sólido amarelo claro (17,2 g, 100%), o qual foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional.
[001661] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 433 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 24). Tabela 24:
[001662] A uma solução de terc-butóxido de potássio (1,28 g; 11,4 mmol) em THF (30 mL) a -78 °C adicionou-se uma solução de (1- diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (1,72 g; 11,4 mmol) em THF (5 mL). A solução foi agitada durante 5 min e depois adicionou-se a solução do intermediário 33 (1,90 g, teoricamente 5,87 mmol) em THF (20 mL). A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se água e EtOAc, separou-se a camada orgânica, secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e evaporou-se em vácuo. Os resíduos foram purificados por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 µm, 80 g Grace, carga de DCM, eluição em gradiente de fase móvel: heptano: 10% MeOH em EtOAc de 90:10, a 70:30). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o intermediário 41 como um óleo incolor (1,08 g, 58% de rendimento). Exemplo A17 Preparação do intermediário 43
[001663] A uma solução do intermediário 42 (9,2 g, 34,114 mmol) em acetona (100 mL) adicionou-se 2,2-dimetoxipropano (7,1 g, 68,118 mmol) e p-TSA (1,8 g, 10,184 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com NaHCO3 aquoso (pH a 7-8), depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (100 mL x 3). A camada orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cro- matografia em sílica-gel (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila de 8/1 a 2/1). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para proporcionar o intermediário 43 como um sólido amarelo pálido (9,5 g, 90% de rendimento). Exemplo A18 Preparação do intermediário 44
[001664] Uma solução do intermediário 1 (2,00 g, teoricamente, 6,18 mmol) em DCM (30,00 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de periodinano de Dess-Martin (3,14 g, 7,41 mmol) em DCM (30,00 mL) a 0 °C sob N2. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada até a oxidação ter terminado (2 horas). Subsequentemente, foram adicionados MeOH (60 mL) e tosilhi- drazida (1,50 g, 8,03 mmol) e a agitação continuou durante 3 horas. Adicionou-se água e acetato de etila à mistura reacional, separou-se a fase orgânica e lavou-se com Na2CO3 saturado, secou-se com MgSO4 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente de eluição: diclorometano/metanol de 100:0 a 98,5:1,5). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para produzir o intermediário 44 como um pó branco (2,60 g, 70% de rendimento, (E)).
[001665] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 44 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 25). Tabela 25 Etapa 1: Preparação do intermediário 222
[001666] Adicionou-se DIAD (7,6 mL, 38,4 mmol, 2,5 eq) a uma solução do intermediário 2 (5,0 g, 15,3 mmol, 1,0 eq), trifenilfosfina (10,0 g, 38,4 mmol, 2,5 eq) e cianidrina de acetona (5,6 mL, 61,4 mmol , 4,0 eq) em THF anidro (75 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacio- nal foi agitada durante 1 hora e depois concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em fase normal utilizando heptano e DCM como eluente (coluna SiO2, gradiente: DCM de 50% a 100%, DCM isocrático a 100%) e depois seguido de uma cro- matografia flash de fase reversa preparativa utilizando acetonitrila e água com 0,2% de NH4HCO3 como eluente para proporcionar o intermediário 222 como produto sólido branco (2,8 g, 8,5 mmol, rendi- mento de 55%) Etapa 2: Preparação do intermediário 223 e intermediário 224
[001667] Uma solução do intermediário 222 (1,54 g, 4,6 mmol, 1 eq) em DCM anidro foi seca durante a noite sobre peneiras moleculares e filtrada. O filtrado foi resfriado a -78 °C e depois adicionou-se gota a gota DIBAH 1M em DCM (4,6 mL, 4,6 mmol, 1 eq). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a -78 °C, depois adicionou-se DIBAH 1M extra em DCM (0,46 mL, 0,46 mmol, 0,1 eq) e agitou-se durante mais 1,5 horas, depois extinguiu-se com acetato de sódio (4,2 g, 51,2 mmol , 11,1 eq) e ácido acético (4,2 mL, 73,4 mL, 16,0 eq) em uma mistura de água/THF (57 mL/12 mL). Após a extinção, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada até todo o gelo ter sido derretido. As camadas foram separadas e depois a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM (30 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre MgSO4 e filtradas. Ao filtrado obtido contendo o intermediário 223 adicionou-se MeOH (50 mL), hidrazida de p-toluenossulfonila (1,1 g, 6,0 mmol, 3 eq) e depois agitou-se à temperatura ambiente. durante 40 minutos. A mistura rea- cional foi lavada três vezes com NaHCO3 sat., duas vezes com salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de fase normal usando heptano e EtOAc como eluente (gradiente: 40% a 60% de EtOAc para originar o produto bruto. A mistura foi ainda purificada por cromatografia flash de fase normal utilizando EtOAc e heptano como eluente (coluna de SiO2, gradiente: 40% a 60% de EtOAc) para originar o intermediário 224 (0,5 g, 0,6 mmol, rendimento: 14%). Exemplo A19 Preparação do intermediário 45
[001668] O intermediário 1 (300 mg, teoricamente 0,921 mmol), 7- quinolinol (160 mg, 1,11 mmol) e trifenilfosfina ligada a polímero (~3 mmol/g de carga de trifenilfosfina, 0,8 g, 2,4 mmol) foram agitados em THF anidro (12 mL) sob N2. Adicionou-se DIAD (0,465 g, 2,30 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas sob N2. Filtrou-se a mistura reacional em uma camada de terra de diatomáceas. O resíduo foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 10/1 a 3/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 45 em bruto (342 mg).
[001669] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 45 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 9).
[001670] Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de di-isopropila (0,221 mL, 1,125 mmol) a uma suspensão agitada do intermediário 1 (0,27 g, 0,80 mmol), 3-bromoquinolin-7-ol (0,18 g, 0,80 mmol) e resina de trifenilfosfina (0,375 g, 3 mmol/g, 1,125 mmol) em THF (8 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 18 horas. Filtrou-se a mistura reacional em uma camada Dicalite®. O resíduo foi lavado com metanol. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi usado como tal na próxima etapa. Exemplo A20 Preparação do intermediário 61
[001671] A mistura do intermediário 1 (2,46 g, teoricamente 7,54 mmol), 2-metilquinolin-7-ol (1,2 g, 7,54 mmol) e PPh3 (5,93 g, 22,6 mmol) em THF seco (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2. DIAD (4,57 g; 22,6 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura re- acional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou- se água (80 mL) à mistura, extraiu-se com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de elui- ção: EtOAc/éter de petróleo de 1:20 a 1:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 61 (3,0 g, em bruto. O intermediário 61 em bruto foi usado diretamente para a seguinte etapa de reação sem purificação adicional.
[001672] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 61 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 10). Tabela 10:
[001673] A uma solução do intermediário 1 (1,00 g, ~ 2,92 mmol) e 2-naftol (463 mg, 3,21 mmol) em tolueno (30 mL) adicionou-se CMBP (1,15 mL, 4,38 mmol). A solução foi aquecida a 80 °C durante 18 horas e depois foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada em vácuo. Os resíduos foram purificados por LC prepa- rativa (SirOH irregular 15-40 µm, 120 g Grace, depósito DCM, gradiente de fase móvel: heptano/EtOAc de 80/20 a 70/30) para originar o in-termediário 71 como uma goma incolor (1,00 g, 76% de rendimento). Exemplo A22 Preparação do intermediário 72
[001674] Uma mistura de PPh3 (9,07 g, 34,6 mmol) e DEAD (4,82 g, 27,7 mmol) em THF (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, adicionou-se o Intermediário 24 (5,0 g, teoricamente 13,8 mmol), seguido de 2-cloroquinolin-7-ol (2,98 g, 16,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi diluída em EtOAc (100 mL), lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia (eluição: éter de petróleo/EtOAc = 5/95). As frações desejadas foram coletadas e concentradas para originar o intermediário 72 (6,0 mg, 83% de rendimento). Exemplo A23 Preparação do intermediário 73
[001675] A uma solução do intermediário 24 (700 mg, teoricamente 1,94 mmol) e 4-metilquinolin-7-ol (370 mg, 2,32 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados trifenilfosfina (624 mg, 2,71 mmol) e DBAD (711 mg , 2,71 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois foi evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por LC preparativa (gradiente de fase móvel de SiOH irregular, 15-40 µm, 50 g, Merck, carga seca (Celite®): Heptano 80%, EtOAc 18%, MeOH 2% a Heptano 10%, EtOAc 81%, MeOH 9%) para originar o intermediário 73 como uma espuma esbranquiçada (697 mg, 67% de rendimento).
[001676] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 73 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 12). Tabela 12:
[001677] Adicionou-se carbonato de césio (2,18 g, 6,70 mmol) a uma solução do intermediário 17 (1,15 g, ~ 2, 23 mmol) e 3-bromoquinolin- 7-ol (0,5 g, 2,23 mmol) em DMF (25 mL). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi tratada com H2O (100 ml) e filtrada. O resíduo resultante foi lavado com H2O (30 mL) e seco sob pressão reduzida para obter o intermediário 77desejado em bruto como um sólido amarelo pálido (1,1 g).
[001678] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 77 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 13).
[001679] A uma solução do intermediário 29 (500 mg, em bruto, ~ 0,67 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados 3-metoxiquinolin-7-ol (187 mg, 0,80 mmol) e Cs2O3 (652 mg, 2,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi ina- tivada com água (80 mL) e extraída com DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi concentrado sob vácuo para originar o intermediário 79 em bruto como um óleo amarelo (650 mg).
[001680] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 79 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 14).
[001681] Intermediário 32 (48,3 g, ~67,99 mmol) foi dissolvido em 400 mL de DMF. Adicionou-se 7-Br-quinolin-7-ol (16,03 g, » 67,98 mmol) e Cs2CO3 (44,33 g, 135,97 mmol) na mistura reacional e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 16 horas. A mistura reacional foi vertida em 1000 mL de água fria e extraída por EtOAc (2 x 600 mL). A camada orgânica foi lavada com água (300 mL x 2), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e o solvente foi concentrado sob vácuo para originar o intermediário 89 em bruto (52 g) como um óleo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001682] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 89 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 26).
[001683] Uma mistura do intermediário 15 (893 mg, ~ 1,68 mmol), 7-quinolinethiol (1,6 g, 3,374 mmol, em bruto) e Cs2CO3 (1,21 g, 3,72 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi inativada com água (100 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (gradiente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 1/1) para originar o composto intermediário 90desejado (170 mg, 20% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Exemplo A28 Preparação do intermediário 91
[001684] Foi adicionada 7-aminoquinolina (Ar-NH2 no esquema acima) (700 mg, 4,85 mmol) a uma solução do intermediário 33 (2,20 g, teoricamente 6,80 mmol) em DCM (45 mL) e ácido acético (278 µL, 4,85 mmol). A solução foi agitada durante 10 min, depois foi adicionado triacetoxiboro-hidrato de sódio (2,98 g; 14,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi agitada durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, separadas por filtração e evaporadas sob vácuo. Os resíduos foram purificados por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 µm, 80 g Grace, gradiente de fase móvel: de DCM 100% a DCM 95%, MeOH 5%) para originar o intermediário 91 como um óleo amarelo que cristalizou em repouso (1,22 g, 56% de rendimento).
[001685] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 91 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 15). Tabela 15:
[001686] A uma solução agitada do intermediário 93 (1,0 g, 1,88 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (0,151 g, 3,77 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Subsequentemente, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Então adicionou-se gota a gota CH3I (0,141 mL, 2,261 mmol) A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi extinta, despejando-a em um copo com gelo e água sob atmosfera de nitrogênio. O precipitado foi removido por filtração produzindo o int precipitado 96. O produto restante foi extraído da camada de água com acetato de etila. A camada orgânica separada foi combinada com o int. precipitado 96 e depois secou-se com MgSO4, filtrou-se e evaporaram-se os solventes do filtrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 utilizando heptanos e ace- tato de etila como eluentes em um gradiente a partir de heptanos a 100% para 100% de acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando intermediário 96 (0,51 g, em bruto). Este intermediário foi usado para a próxima etapa de reação sem purificação adicional.
[001687] Os intermediários abaixo também foram formados com o mesmo protocolo de reação que o utilizado para a preparação do in-termediário 96 (Tabela 27). Tabela 27:
[001688] Uma mistura do intermediário 38 (520 mg, 1,60 mmol), 7- bromoquinolina (390 mg, 1,87 mmol) e Et4NCl (261 mg, 1,79 mmol) em DMF (15,00 mL) foi desgaseificada sob vácuo e purgada com N2 três vezes. DIEA (1,05 g, 8,15 mmol) e Pd(OAc)2 (54,9 mg, 244 µmol) foram adicionados à mistura reacional. A mistura foi agitada a 100 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (ISCO®; coluna de flash de silica SepaFlash® de 12 g, gradiente de eluição 100% de DCM a 25% de acetato de etila em DCM), produzindo o Intermediário 97 como um sólido esbranquiçado. (670 mg, 91% de rendimento; (E)).
[001689] Os intermediários na Tabela 16 (todos na configuração E) foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 97 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 16).
[001690] Em um tubo selado, foram adicionados dicloreto de bis(tri- fenilfosfina)paládio(II) (79,0 mg; 113 µmol) e iodeto de cobre(I) (21,4 mg; 113 µmol) a uma solução de 7-bromoquinina (468 mg; 2,25 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (8 mL) previamente desgaseificado com N2. A mistura reacional foi desgaseificada com N2 e adicionou-se Et3N (1,25 mL; 9,01 mmol), seguido pela adição do intermediário 41 (1,08 g, 3,38 mmol) em (4 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com N2 e depois submetida a refluxo (80 °C) durante 18 h. Após o resfriamentoaté à temperatura ambiente, o produto bruto foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, separadas por filtração e evaporadas sob vácuo. Os resíduos foram purificados por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 µm, 50 g de Merck, carga DCM, gradiente de fase móvel: a partir de heptano 80%, EtOAc 20% a heptano 50%, EtOAc 50%) para originar o intermediário 101 como óleo amarelo pálido (304 mg, rendimento: 27%). Exemplo A32 Preparação do intermediário 102
[001691] A uma solução do intermediário 43 (100 mg, 0,323 mmol) e 7-(bromometil)quinolina (117 mg, 0,387 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se NaH (117 mg, 80% de pureza em óleo mineral, 1,615 mmol) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura re- acional foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (25 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado com TLC Preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 3/2) para originar o intermediário 102 como um óleo incolor (50 mg, 91% de pureza, 35% de rendimento).
[001692] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 102 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 17).
[001693] Adicionou-se carbonato de potássio (507 mg, 3,67 mmol) em uma porção a uma solução do intermediário 44 (600 mg, 1,23 mmol) e ácido quinolin-7-ilborônico (254 mg, 1,47 mmol) em dioxano (15 mL). A mistura reacional foi agitada a 90 °C sob N2 durante 2 horas, após o que a mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Posteriormente, adicionou-se acetato de etila, lavou-se a fase orgânica com Na2CO3 saturado e salmoura, secou-se com MgSO4 anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente de eluição: heptano/acetato de etila de 100/0 a 40/60) para originar o intermediário 103 (100 mg, 19% de rendimento).
[001694] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 103 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 28).
[001695] O intermediário 45 (350 mg, em bruto, ~ 0,626 mmol) foi dissolvido em 5 mL de dioxano. Em seguida, adicionou-se 5 mL de NH3.H2O. A mistura foi aquecida em um tubo selado (autoclave) a 90 °C durante 12 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi concentrado sob vácuo para originar o intermediário 104 bruto (300 mg) como um óleo amarelo. Exemplo A35 Preparação do intermediário 105
[001696] O intermediário 59 bruto (q.s., teoricamente 0,83 mmol) foi dissolvido em NH3 7M em MeOH (20 mL, 7 M, 140 mmol). A solução resultante foi agitada e aquecida a 130 °C utilizando irradiação por micro-ondas durante 2 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Grace Reveleris X2 utilizando diclorometano e metanol como eluentes em um gradiente a partir de 100% de DCM para 20 volumes de coluna para 20% de MeOH e 80% de DCM sobre 20 volumes de coluna. As frações contendo o produto foram combinadas e os solventes foram evaporados, produzindo o Intermediário 105 em bruto (175 mg) utilizado como tal na etapa de reação seguinte.
[001697] Os intermediários na Tabela 18 foram preparados por um protocolo de reação análogo como descrito em A34 ou A35 utilizando os materiais de partida apropriados (Tabela 18). Os intermediários 136, 137 e 138 foram obtidos na configuração E.
[001698] Uma solução do Intermediário 56 (35,7 mg, ~ 0,0662 mmol) em NH3 7M em MeOH (1 mL, 7 mmol) foi agitada e aquecida a 130 °C utilizando irradiação com micro-ondas durante 1 hora. Os solventes foram evaporados. Os resíduos foram purificados com HPLC Prep (fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 30 x 150 mm, fase móvel: solução de NH4HCO3 a 0,25% em água, CH3CN). Os solventes das frações purificadas foram evaporados e co-evaporados com MeOH produzindo Intermediário 144 (12,9 mg, 37% de rendimento) e Intermediário 144a (26,5 mg, 73%). Exemplo A37 Preparação dos intermediários 145 e 145ª
[001699] Uma solução do intermediário 57 em bruto (teoricamente 2,36 mmol) em NH3 7M em MeOH (20 mL, 7 mmol) foi agitada e aquecida a 130 °C usando irradiação por micro-ondas durante 2 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM com MeOH e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate (gradiente de eluição: DCM:MeOH de 100:0 a 20:80). As fracções que contêm o produto foram combinadas e os solventes foram removidos, produzindo o Intermediário 145 em bruto (0,64 g) e o Intermediário 145a em bruto (0,13 g). Ambos os intermediários em bruto foram utilizados para a próxima reação da etapa de reação sem purificação adicional. Exemplo A38 Preparação do intermediário 146
[001700] A uma mistura do Intermediário 137 (340 mg, teoricamente 795 umol) em MeOH (10,0 mL) adicionou-se Pd/C (100 mg, 10%) a 25 °C. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 (várias vezes). A mistura foi agitada sob balão de H2 (15psi) a 25 °C du-rante 5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Diamonsil 150*20mm, 5µm, fase móvel: a partir de 15% de MeCN em água (0,225% de ácido fórmico) até 45% de MeCN em água (0,225% de ácido fórmico)
[001701] Taxa de fluxo (mL/min): 25 mL/min), as frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas. Os resíduos foram ainda purificados por Chiral SFC (Coluna: DO (250 mm*30 mm, 10 µm), fase móvel: CO2 Supercrítico/EtOH + NH3.H2O (0,1%) = 50/50 Caudal: 80 mL/min). O intermediário 146 (130 mg, 38% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.
[001702] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo como descrito para preparar o intermediário 146 utilizando os materiais de partida apropriados (Tabela 19). Tabela 19:
[001703] A uma solução do Intermediário 70 (360 mg, ~ 542 µmol) em THF (3,00 mL) adicionou-se iPrOH (3,00 mL) e amônia (28% em água, 6,00 mL). A mistura foi agitada a 85 °C durante 72 horas em uma autoclave. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna de flash sobre sílica-gel (gradiente de eluição: MeOH/DCM de 0/100 a 4/96), produzindo o Intermediário 149 como um sólido branco. (230 mg, 65% de rendimento).
[001704] O intermediário na Tabela 20 foi preparado por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 149 utilizando os materiais de partida apropriados (Tabela 20). O intermediário 150 foi obtido na configuração E. Tabela 20:
[001705] Uma suspensão do intermediário 150 (150 mg, 349 µmol) e Pd/C (80 mg, 10%) foi agitada sob uma atmosfera de H2 (15 Psi) durante 7 horas a 15 °C. A mistura reacional foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário 151 como um sólido amarelo (135 mg, 90% de rendimento). Exemplo A41 Preparação do intermediário 152
[001706] Para a solução do Intermediário 119 (550 mg, teoricamente 1,18 mmol) em DMA (20 mL) foram adicionados cianeto de zinco (410 mg, 3,49 mmol), Zinco (55 mg, 0,86 mmol), Tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (46 mg, 0,051 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroce- no (92 mg, 0,17 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 horas sob N2. O catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em sílica gel (elu- ente com gradiente: EtOAc/éter de petróleo de 1/20 a 1/0). O solvente foi evaporado para originar o intermediário 152 como um óleo (450 mg, rendimento de 70%). Exemplo A56 Preparação do intermediário 214
[001707] Uma mistura do intermediário 105 (512. mg, 1 mmol), CuCN (358,2 mg, 4 mmol), Pd2dba3 (92 mg, 0,1 mmol) e DPPF (221,7 mg, 0,4 mmol) em dioxano (6 mL) foram agitados a 100 °C por 16h. A mistura reacional foi resfriada, vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi seca e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50x150 mm, fase móvel: 0,25% de solução de NH4HCO3 em água, CH3CN) produzindo o intermediário 214 (363 mg, 79% de rendimento). Exemplo A42 Preparação do intermediário 153
[001708] A mistura do intermediário 23 (50 mg, teoricamente 0,13 mmol), 7-hidroxiquinolina (22 mg, 0,156 mmol) e PPh3 (53 mg, 0,26 mmol) em THF seco (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2. DIAD (6,47 g; 32,037 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada até à secura, produzindo o intermediário 153 em bruto. Exemplo A43 Preparação do intermediário 154 e intermediário 154ª
[001709] A uma solução do intermediário 72 (1,0 g, 1,91 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) adicionou-se NaOH 2 M (10 mL, 20 mmol). A mis- tura reacional foi agitada a 150 °C durante 1 hora sob condições de micro-ondas. A mistura foi diluída com água (15 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (eluição: EtOAc/MeOH 85/15). As fracções desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o intermediário 154 (359 mg de um sólido branco, 41% de rendimento) e intermediário 154a (300 mg, 32% de rendimento). Exemplo A44 Preparação do intermediário 155
[001710] Sódio (440 mg, 19,1 mmol) foi agitado em MeOH (25 mL) à temperatura ambiente até que o sódio fosse dissolvido completamente. Em seguida, adicionou-se o intermediário 72 (1,0 g, 1,91 mmol) na mistura reacional e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 72 horas. A mistura foi diluída com DCM (100 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para originar o intermediário 155 em bruto que foi utilizado como tal para a próximo etapa de reação sem purificação adicional. Exemplo A45 Preparação do intermediário 157
[001711] A 7-bromo-2-cloro-quinolina (10,0 g, 41,2 mmol) e ciclopro- pilmetilamina (18 mL) em EtOH (80 mL) foi agitada em um tubo selado a 120 °C durante a noite. A mistura foi evaporada sob vácuo para originar o intermediário 157 (15 g, em bruto) como um sólido marrom que se usou como tal na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. Preparação do intermediário 159
[001712] O intermediário 38 (3,8 g, 11,9 mmol) em 9-BBN (0,5 M em THF, 95,1 mL, 47,5 mmol) foi submetido a refluxo durante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (7,56 g, 35,6 mmol) em H2O (20 mL), seguido por THF (150 mL), intermediário 157 (4,4 g, ~ 13 mmol) e Pd-118 (155 mg, 0,24 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com H2O (100 mL), extraída com acetato de etila (150 mL), a fase orgânica foi seca por Na2SO4, depois filtrada e concentrada em vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila/éter de petróleo 0/1 a 1/3) para originar o intermediário 159 (3,1 g, rendimento: 42.8%) como um óleo amarelo.
[001713] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 159 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 29).
[001714] Reação realizada em um tubo selado. O intermediário 159 (3,1 g, ~ 5,1 mmol) foi adicionado a NH3.H2O (30 mL) e dioxano (30 mL) e foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo para originar o intermediário 160 bruto. Este resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila 100% em acetato de etila/MeOH 90/10) para originar o intermediário 160 (3,95 g, rendimento: 77%). Exemplo A46 Preparação do intermediário 161
[001715] Adicionou-se 7-bromo-2- cloro-quinolina (1,5 g, 6,18 mmol) e 2,2-difluoroetilamina (0,552 g, 6,804 mmol) em EtOH (30 mL) em um tubo selado a 120 °C durante a noite. A mistura foi evaporada sob vácuo para originar o intermediário 161 (1,8 g, rendimento: 88,1%) como um sólido marrom que se utilizou para a próxima etapa sem purificação adicional. Preparação do intermediário 162
[001716] O intermediário 38 (500 mg, 1,56 mmol) em 9-BBN (0,5 M em THF, 15,6 mL, 7,8 mmol) foi submetido a refluxo durante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (995,6 mg, 4,7 mmol) em H2O (2 mL), seguido por THF (20 mL), intermediário 161 (538,7 mg, * 1,88 mmol) e Pd-118 (20,4 mg, 0,031 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com H2O (60 mL), extraída com acetato de etila (100 mL x2), as fases orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4, depois filtradas e concentradas em vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila/éter de petróleo 1:10 a 1:5) para originar o intermediário 162 (650 mg, rendimento: 68.1%) como um óleo amarelo. Preparação do intermediário 163
[001717] Reação realizada em um tubo selado. O intermediário 162 (650 mg, ~ 1,06 mmol) foi adicionado a NH3.H2O (15 mL) e dioxano (10 mL) e foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo para originar o intermediário 163 (680 mg, rendimento: 97,9%). Exemplo A47 Preparação do intermediário 164
[001718] Uma mistura de 7-bromo-2-cloroquinolina (10 g, 41,24 mmol) e 4-metoxibenzilamina (11,3 g, 82,5 mmol) em etanol (40 ml) foi aquecida em um tubo selado a 120 °C durante 72 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e purificada por coluna de cromatografia (gradiente eluente: CH2Cl2/éter de petróleo de 1/10 a 1/0) para proporcionar o produto desejado intermediário 164 (13 g, 82% de rendimento) como um sólido branco. Preparação do intermediário 165
[001719] Uma mistura do intermediário 38 (2 g, 5,0 mmol) em 9- BBN (50,0 mL, 25,0 mmol, 0,5 M em THF) foi submetida a refluxo durante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (3,18 mg, 15,0 mmol) em H2O (10 mL), seguido de THF (20 mL), intermediário 164 (2,58 mg, ~ 7,50 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (163,0 mg, 0,25 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 mL), lavou-se com água (6 mL) com salmoura (6 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter o produto bruto. Este foi purificado por coluna de cromatografia (gradiente de eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 1/10 a 1/1). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o produto intermediário 165 como um sólido (2 g, rendimento de 52,4%).
[001720] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 165 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 30).
[001721] Uma mistura do intermediário 165 (500 mg, ~ 0,655 mmol) e NH3.H2O (10 mL) em dioxano (10 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 °C durante 14 h. Esta reação foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 166 (400 mg, 93,5% de rendimento) como um óleo. Preparação do intermediário 167
[001722] A mistura do intermediário 166 (340 mg, ~0,52 mmol) em CF3COOH (5 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 167 como um produto bruto (300 mg, 85,9% de rendimento). Exemplo A48 Preparação do intermediário 168
[001723] O intermediário 165 (300 mg, ~ 0,39 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) e acetato de etila (4 mL) e hidrogenou-se sob 1 atm de H2 sobre Pd(OH)2/C (30 mg) durante 7 horas. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para obter o intermediário 168 como um produto bruto (200 mg, 70,6% de rendimento). Preparação do intermediário 169
[001724] A mistura do intermediário 168 (200 mg, ~0,278 mmol) em CF3COOH (5 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 169 como um produto bruto (120 mg, 89,0% de rendimento). Exemplo A49 Preparação do intermediário 170
[001725] Uma mistura do intermediário 165 (310 mg, ~ 0.406 mmol) e CH3NH2/H2O (5 mL) em dioxano (5 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 °C durante 14 h. Esta mistura foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 170 (200 mg, 80,1% de rendimento) como um produto bruto. Preparação do intermediário 171
[001726] A mistura do intermediário 170 (200 mg, ~0,325 mmol) em CF3COOH (5 mL) foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 171 (160 mg, 84,0% de rendimento) como um produto bruto. Exemplo A50 Preparação do intermediário 172
[001727] Uma mistura do intermediário 165 (300 mg, 0,393 mmol) e metóxido de sódio (63,7 mg, 1,18 mmol) em metanol (10 mL) foi submetida a refluxo a 60 °C durante 12 h. A mistura foi evaporada sob vácuo para dar um produto bruto. Foi adicionada água (10 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 2), as camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para obter o intermediá-rio 172 (200 mg, 71,8% de rendimento) como um produto bruto. Preparação do intermediário 173
[001728] A mistura do intermediário 172 (200 mg, ~0,282 mmol) em TFA (5 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 173 (250 mg, 85,3% de rendimento) como um produto bruto. Exemplo A51 Preparação do intermediário 174
[001729] 3-Bromo-7-iodo-quinolina (5,99 g, 17,7 mmol) foi dissolvido em diclorometano (60 mL), depois adicionou-se em porções de m- CPBA (4,57 g, 26,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi extinta por uma solução aquosa saturada de Na2S2O3 (40 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (PH a 6-7), depois extraída por diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (50 mL), seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 1/1) para se obter o produto desejado intermediário 174 (1,9 g, 14,1% de rendimento) como um sólido amarelo. Preparação do intermediário 175
[001730] A uma solução do intermediário 174 (2,9 g, 8,29 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado tricloreto de fosforila (8,3 g, 54,1 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 12 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila = 10/1 a 1/1). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o produto intermediário 175 (1,3 g, 41,5% de rendimento) como um sólido branco. Preparação do intermediário 176
[001731] Adicionou-se 4-metoxibenzilamina (1,34 g, 9,78 mmol) na mistura do intermediário 175 (0,8 g, ~1,95 mmol) em etanol (10 mL). A mistura foi aquecida em um tubo selado a 100 °C durante 12 h. A mistura foi evaporada sob vácuo para obter o produto bruto. Este foi purificado por coluna de cromatografia (gradiente de eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 0/1 a 1/10). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o produto intermediário 176 (600 g, 51,6% de rendimento) como um óleo. Preparação do intermediário 177
[001732] Uma mistura do intermediário 38 (44 mg, 0,138 mmol) em 9-BBN (1,3 mL, 0,69 mmol, 0,5 M em THF) foi submetida a refluxo du-rante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (87 mg, 0,413 mmol) em H2O (1 mL), seguido de THF (5 mL), intermediário 176 (122,727 mg, ~ 0,206 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (4,48 mg, 0,007 mmol). A mistura reacional foi sujeita a refluxo durante 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 mL), lavou-se com água (6 mL) com salmoura (6 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter a fração 1 do intermediário 177 em bruto (120 mg, 71,5% de rendimento).
[001733] Uma mistura do intermediário 38 (233,7 mg, 0,73 mmol) em 9-BBN (7,31 mL, 3,65 mmol, 0,5 M em THF) foi submetida a refluxo durante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (87 mg, 0,413 mmol) em H2O (1 mL), seguido de THF (5 mL), intermediário 176 (478 mg, ~ 0,80 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (23,8 mg, 0,037 mmol). A mistura reacional foi sujeita a refluxo durante 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 mL), lavou-se com água (6 mL) e com salmoura (6 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a fração 2 do intermediário 177 em bruto (600 mg, 63,1% de rendimento).
[001734] As duas frações foram combinadas e purificadas por coluna de cromatografia (gradiente de eluente:acetato de etila/éter de petróleo de 1/10 a 1/1). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o intermediário 177 (300 mg, 61,0% de rendimento) como um sólido. Preparação do intermediário 178
[001735] Uma mistura do intermediário 177 (300 mg, ~ 0,446 mmol) e NH3.H2O (10 mL) em dioxano (10 mL) foi agitada em um tubo selado a 120 °C durante 14 h. Esta reação foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 178 (250 mg, 87,1% de rendimento) como um óleo. Preparação do intermediário 179
[001736] A mistura do intermediário 178 (250 mg, ~0,388 mmol) em TFA (5 mL) foi agitada a 50 °C durante 1 h. A reação foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 179 (350 mg, 63,4% de rendimento) como um óleo. Exemplo A52 Preparação do intermediário 180
[001737] Dissolveu-se 3-cloro-7-bromo-quinolina (10 g, 41,2 mmol) em diclorometano (150 mL). Em seguida, adicionou-se m-CPBA (7,83 g, 45,3 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 35 °C durante 16 horas. A mistura foi vertida em uma solução aquosa saturada de Na2SO3. A mistura foi extraída com CH2Cl2. Em seguida, a mistura foi lavada por uma solução aquosa saturada de Na2SO3 (50 mL x2) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL x2). O orgânico foi seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado. O sólido branco foi precipitado e filtrado para originar o intermediário 180 (10 g, 78,8% de rendimento) como um sólido amarelo. Preparação do intermediário 181
[001738] A uma solução do intermediário 180 (6 g, 23,2 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado tricloreto de fosforila (18,8 g, 122,5 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura foi vertida na água lentamente. Em seguida, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCO3 na mistura para mudar o pH para aproximadamente 7.
[001739] A mistura foi extraída por CH2Cl2 (50 mL x 2) e seca sobre Na2SO4 anidro. A fase orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila = 1/0 a 4/1). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o intermediário 181 (5 g, rendimento de 72,3%). Preparação do intermediário 182
[001740] A NH3 em H2O (10 mL) e dioxano (15 mL) adicionou-se o intermediário 181 (1 g, 3,6 mmol). A mistura foi aquecida em um tubo selado a 120 °C durante 16 h. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (gradiente de eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 0/1 a 1/3). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o produto intermediário 182 (650 g, 69,2% de rendimento) como um sólido rosa. Preparação do intermediário 183
[001741] Uma mistura do intermediário 38 (100 mg, 0,313 mmol) em 9-BBN (2,19 mL, 1,09 mmol, 0,5 M em THF) foi submetida a refluxo durante 1,5 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (199 mg, 0,938 mmol) em H2O (2 mL), seguido de THF (8 mL), intermediário 182 (88,6 mg, ~ 0,344 mmol) e Pd-118 (26,48 mg, 0,407 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em água, extraído com acetato de etila (20 x 2 mL) e lavado com salmoura (10 x 2 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromato- grafia (gradiente de eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 0/1 a 1/3). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o intermediário 183 (100 mg, rendimento de 55,4%). Preparação do intermediário 184
[001742] Uma mistura do intermediário 183 (800 mg, ~ 1,605 mmol) e NH3.H2O (10 mL) em dioxano (10 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 °C durante 48 h. A mistura foi extraída com EtOAc (30mL x 3). A fase orgânica foi concentrada para originar o intermediário 184 (800 mg, 90% de rendimento).
[001743] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 184 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 31).
[001744] O intermediário 433 (10,8 g, 35,96 mmol) foi dissolvido em 60 mL de THF e foi adicionado 9-BBN 0,5 M em THF (226,5 mL, 113,2 mmol)) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se K3PO4 (38,1 g, 179,78 mmol) em 65 mL de água e a mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 30 min. Intermediário 314 (10,46 g, 35. 96 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ii), foram agitados e a mistura reacional foi desgaseificada. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 60 °C e deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se EtOAc à mistura reacional, lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se sobre MgSO4 e concentrou-se sob pressão reduzida para originar o produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC de fase normal (fase estacionária: tipo de sílica-gel: 60A 25_40 µm (Merck), fase móvel: Gradiente a partir de 95% de diclorometano, 5% de metanol até 90% de dicloro- metano, 10% de metanol). As frações desejadas foram recolhidas e evaporadas. O resíduo foi re-purificado por HPLC de fase normal (fase estacionária: sílica-gel tipo 60A 25_40um (Merck), fase móvel: isopro- pílico 95% de acetato de etila e 5% de etanol produzindo intermediário 316 (7,9 g, 43% de rendimento). Exemplo A 99 Preparação do intermediário 528
[001745] O intermediário 175 (630 mg, 1,71 mmol) foi dissolvido em dioxano (10 mL). Em seguida, adicionou-se NH3.H2O (10 mL). A mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 24 horas em um tubo selado. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 e o solvente foi evaporado para originar o intermediário 528 (380 mg, 62% de rendimento) como um sólido. Preparação do intermediário 529
[001746] Uma mistura do intermediário 433 (22 g, 72,7 mmol) em 9- BBN/THF (solução 0,5 M de THF, 585 mL, 292,3 mmol) foi agitada a 50 °C durante 1 hora sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e foram adicionados K3PO4 (77,6 g, 365,6 mmol) e H2O (80 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 hora, depois adicionou-se THF (95 mL), intermediário 528 (22,9 g, 65,8 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (4,77 g, 7,30 mmol) sob N2. A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (120 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna sobre sílica-gel (razão éter de petróleo/acetato de etila 1/1 em razão éter de petróleo/acetato de etila 0/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob vácuo para dar 23,5 g do intermediário 529. Exemplo A53 Preparação do intermediário 193
[001747] A uma solução do intermediário 105 (256 mg, 0. 5 mmol) e ácido ciclopropilborônico (107,5 mg, 1,25 mmol) em dioxano (3 mL) à t.a. foi adicionado Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (41 mg, 0,05 mmol). O nitrogênio foi purgado através da mistura reacional durante um minuto seguido por adição de K2CO3 (174 mg, 1,25 mmol) e água (0,2 mL) e nova- mente o nitrogênio foi purgado através da mistura reacional durante um minuto. A mistura reacional foi aquecida em um recipiente fechado até 100 °C durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada sobre decalite e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado através de HPLC de Preparação (fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 50 x150 mm, fase móvel: 0,25% de solução de NH4HCO3 em água, CH3CN produzindo o intermediário 193 (110 mg, 46,5%) Exemplo A58 Etapa 1 Preparação do intermediário 434
[001748] Adicionou-se 2-bromomalonaldeído (2,1 g, 13,96 mmol) em porções a uma solução de 4-cloro-3-metoxianilina (2,0 g, 12,69 mmol) em EtOH (100 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi concentrada para originar o intermediário 434 (4,0 g, 69,5% de rendimento) que se usou na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001749] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 434 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 32).
[001750] A reação foi executada duas vezes.
[001751] Uma mistura do intermediário 434 (1,0 g, 3,44 mmol) e PPA (1,0 g) em EtOH (20 mL) foi aquecida a 95 °C em um tubo de micro-ondas durante 1 h. As duas misturas reacionais foram combinadas e concentradas. O resíduo foi diluído com água e extraído com CH2Cl2 (50 mL x 5). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (eluição: éter de petróleo/EtOAc 85/15). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para dar in-termediário 437 (0,77 g, 41% de rendimento) como um sólido amarelo.
[001752] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 437 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 33). Tabela 33:
[001753] Adicionou-se BBr3 (1,6 mL, 16,60 mmol) a uma solução do intermediário 437 (1,28 g, 4,70 mmol) em CHCl3 (25 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 48 horas. A mistura reacional foi ajustada para pH 7 com uma solução de hidrogenocarbo- nato de sódio saturada. A mistura foi concentrada até se eliminar CHCl3. A mistura resultante foi filtrada para originar o intermediário 200 (1,1 g, rendimento de 91%) como um sólido.
[001754] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 200 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 34). Exemplo A59 Preparação do intermediário 440
[001755] Uma mistura do intermediário 437 (720 mg, 2,64 mmol), cloreto de tetrametilamônio (2,90 g, 26,42 mmol), óxido de cobre (I) (378,0 mg, 2,64 mmol) e L-prolina (608,3 mg, 5,28 mmol) em EtOH (15 mL) foi agitada a 110 °C em um tubo de micro-ondas durante 60 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (eluentes: éter de petróleo/EtOAc 3/1). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o in-termediário 440 (290 mg, 48% de rendimento) como um sólido. Etapa 2 Preparação do intermediário 216
[001756] Adicionou-se BBr3 (2,34 mL, 24,5 mmol) a uma solução do intermediário 440 (280 mg, 1,23 mmol) em ClCH2CH2Cl (15 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura reacional foi ajustada para pH 7 com uma solução de hidrogeno- carbonato de sódio saturada. A mistura foi concentrada até se eliminar ClCH2CH2Cl. O sólido resultante foi filtrado para originar o intermediário 216 (250 mg, rendimento de 87,5%). Exemplo A60 Etapal Preparação do intermediário 441
[001757] Adicionou-se quinolina-2,7-diol (20 g, 124,1 mmol, 1,0 eq) em DMF (40 mL), adicionou-se POCl3 (107,7 g, 702,5 mmol, 5,7 eq) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi vertido lentamente em água (300 mL) a 0 °C. Para a solução adicionou-se uma saturação de Na2CO3 aq. até pH = 8. A mistura foi extraída com acetato de etila 1000 mL x 2. A camada orgânica foi lavada com salmoura 1000 mL e concentrada sob vácuo para originar o produto intermediário 441 (20 g, 88% de rendimento) como um sólido. Etapa 2 Preparação do intermediário 442
[001758] O intermediário 441 (2,5 g, 13,9 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em DMF (25 mL), K2CO3 (5,76 g, 41,76 mmol, 3 eq) e foram adicionados CH3I (5,2 g, 36,6 mmol, 2,63 eq). A mistura reacional foi agitada a 25 °C por 12 horas. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e foi extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (80 mL x 2), salmoura (800 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para originar o intermediário 442 (2,6 g, 96% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 3 Preparação do intermediário 443
[001759] A uma solução do intermediário 442 (900 mg, 4,5 mmol, 1,0 eq.), NH2Bn (0,578 g, 5,4 mmol, 1,2 eq) e Cs2CO3 (2,93 g, 9 mmol, 2,0 eq) em DMF (5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (412 mg, 0,45 mmol, 0,1 eq) e BINAP (280 mg, 0,45 mmol, 0,1 eq). A mistura resultante foi agitada a 100 °C sob N2 durante 12 horas. O solvente foi re-movido sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL) e secas sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: EtOAc/éter de petróleo 0/1 a 1/5) para originar o intermediário 443 (450 mg, 37% de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 4 Preparação do intermediário 231
[001760] O intermediário 443 (500 mg, 1,78 mmol, 1,0 eq.) e clori- drato de piridina (3,2 g, 28 mmol, 16 eq) foram colocados em um tubo. A mistura reacional foi agitada a 180 °C por 2 horas. A mistura reacio- nal foi resfriada até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi dissolvida em 25 mL de DCM e 25 mL de H2O, e o pH foi ajustado para cerca de 8-9, adicionando progressivamente K2CO3 sólido e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e o solvente foi concentrado sob vácuo para originar o intermediário 231 (440 mg, 96% de rendimento) como um óleo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Exemplo A61
[001761] Uma mistura de CuI (6,80 g, 35,84 mmol), CsF (14,15 g, 93,18 mmol) de 1-iodo-2-metóxi-4-nitrobenzeno (10 g, 35,84 mmol) e sulfolano (20 mL) foi agitada rapidamente a 45 °C. A esta mistura foi adicionado trimetil(trifluorometil)silano (13,25 g, 93,18 mmol) gota a gota ao longo de 4 horas utilizando uma bomba de seringa e a mistura resultante foi agitada a 45 °C durante 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (500 mL) e agitada com Celite durante 5 min. A mistura reacional foi filtrada através de uma camada de Celite, diluída com acetato de etila (500 mL). A camada orgânica foi lavada com 10% de NH4OH, 1,0 N de HCl, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e con-centrada para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila/éter de petróleo 0/1 a 1/4) para originar o intermediário 444 (8 g, 91% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2 Preparação do intermediário 445
[001762] O intermediário 444 (7,1 g, 28,9 mmol) foi removido em metanol (100 mL e depois adicionou-se 5% de Pd/C (0,7 g). A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente durante 48 horas sob atmosfera de H2 (50 Psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo para obter o intermediário 445 (7 g) como um sólido branco. Etapa 3 Preparação do intermediário 446
[001763] Uma mistura do intermediário 445 (6,2 g, 32,4 mmol), 2- bromomalonaldeído (5,38 g, 35,7 mmol) e i-PrOH (120 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. A mistura foi filtrada e o bolo filtrado foi lavado com i-prOH (10 mL). O bolo filtrado foi seco sob vácuo para obter o intermediário 446 (6 g, 51% de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 4 Preparação do intermediário 447
[001764] Uma mistura do intermediário 446 (6 g, 18,5 mmol) e PPA (10 mL) em etanol (150 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi evaporada sob vácuo. Foi adicionada água (100 mL) à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila/éter de petróleo 0/1 a 1/10) para originar o intermediário 447 (3,3 g, 54% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 5 Preparação do intermediário 210
[001765] Uma mistura do intermediário 447 (1 g, 3,27 mmol) e clori- drato de piridina (6 g, 51,9 mmol) foi agitada a 210 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente. Foi adicionada água (20 mL) à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e evapo-radas sob vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila/éter de petróleo 0/1 a 1/10) para obter o intermediário 210 (500 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo A62 Preparação do intermediário 448
[001766] Foi dissolvida 3-bromo-7-hidroxiquinolina (5 g, 22,3 mmol) em uma mistura de DMF (50 mL) e CH3OH (50 mL). Foi adicionado [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ii) (0,816 g, 1,12 mmol) e N(C2H5)3 (6,76 g, 66,9 mmol). A mistura foi agitada a 140 °C durante a noite sob uma atmosfera de CO (3 MPa). A mistura foi evaporada sob vácuo. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila: razão 10/1 a 0/1). As frações do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o intermediário 448 (2,5 g, rendimento: 45,1%) como um sólido amarelo. Etapa 2 Preparação do intermediário 449
[001767] Adicionou-se Cs2CO3 (15,76 g, 48,37 mmol) à mistura do intermediário 448 (4 g, 16,1 mmol) e brometo de benzila (2,76 g, 16,1 mmol) em DMF (50 mL) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para originar o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila: razão 20/1 a 5/1) para originar o intermediário 449 (4,2 g, rendimento: 82%) como um sólido amarelo. Etapa 3 Preparação do intermediário 450
[001768] Adicionou-se LiAlH4 (1,1 g, 28,3 mmol) à mistura do intermediário 449 (3 g, 9,45 mmol) em THF (60 mL) sob N2 com resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. H2O (0,3 mL) e NaOH aq. (10%, 0,3 mL) foram adicionados à mistura. Filtrou-se a mistura. O filtrado foi tratado com H2O (20 mL) e ex-traído com EtOAc (40 mL x 2). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para originar o produto bruto como sólido. O produto foi purificado por coluna de cromatografia (eluente: éter de petróleo/EtOAc 1/2) para originar o intermediário 450 (822 mg, rendimento: 32%) como um sólido. Etapa 4 Preparação do intermediário 451
[001769] NaH 60% (178 mg, 4,46 mmol) foi adicionado à mistura do intermediário 450 (600 mg, 2,23 mmol) em THF (30 mL) sob N2 com resfriamento com gelo. Adicionou-se CH3I (316 mg, 2,23 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou- se EtOAc (40 mL) e água (20 mL) à mistura. A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para originar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por coluna de cromatografia (eluente: Éter de petróleo/EtOAc 1/2) para originar o intermediário 451 (620 mg, rendimento: 98%) como um óleo. Etapa 5 Preparação do intermediário 246
[001770] Adicionou-se BBr3 (1 g, 4,29 mmol) a uma solução do intermediário 451 (600 mg, 2,15 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) a -70 °C e a reação foi agitada durante 30 min. Adicionou-se MeOH (40 mL) à mistura reacional a -70 °C. A mistura reacional foi agitada durante 10 min. A mistura foi concentrada sob vácuo para originar o intermediário 246 (400 mg, rendimento: 95%) como um óleo amarelo. Exemplo A63 Preparação do intermediário 263
[001771] O intermediário 441 (1,2 g, 6,68 mmol), 4-clorobenzilamina (2,84 g, 20,0 mmol) e DIEA (1,73 g, 13,36 mmol) foram dissolvidos em CH3CN (25 mL). A mistura foi aquecida a 120 °C durante 1,5 minutos por micro-ondas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para originar o produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: razão de 20/1 a 3/1) para originar o intermediário 263 (1,2 g, 35% de rendimento) como um sólido amarelo.
[001772] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 263 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 35). Tabela 35:
[001773] Para a solução do intermediário 441 (5 g, 27,84 mmol) e imidazol (2,27 g, 33,5 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) adicionou-se TBD- MSCl (5,04 g, 33,4 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (80 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por croma- tografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: razão 10/1). As frações desejadas foram concentradas para originar o intermediário 452 (8,0 g, 98% de rendimento) como um óleo. Etapa 2 Preparação do intermediário 453
[001774] Uma solução do intermediário 452 (5 g, 17,0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1,19 g, 1,70 mmol) e Et3N (3,44 g, 34,0 mmol) em DMF (10 mL) e MeOH (60 mL) foi agitada em uma autoclave à temperatura ambiente sob atmosfera de CO (50 psi). A solução foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi então filtrada. O filtrado foi concentrado dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila, de 20/1 a 1/1) para proporcionar o intermediário 453 (3,4 g, 98% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Etapa 3 Preparação do intermediário 454
[001775] Para a solução do intermediário 453 (1,5 g, 7,38 mmol) e imidazol (0,60 g, 8,86 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) adicionou-se TBD- MSCl (1,34 g, 8,86 mmol) a 0 °C.
[001776] A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (150 mL x 3) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (80 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: razão 5:1). As frações desejadas foram concentradas para originar o inter- mediário 454 (2,4 g, 97,5% de rendimento) como um óleo branco. Etapa 4 Preparação do intermediário 455
[001777] A uma solução de NaBH4 (2,264 g, 59,85 mmol) em EtOH (20 mL) resfriada a 0 °C adicionou-se gota a gota uma solução do intermediário 454 (1,9 g, 5,98 mmol) em THF (20 mL) ao longo de 5 min sob N2. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e água (50 mL) foi adicionada à reação. A mistura foi extraída com EtOAc (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para originar o produto bruto intermediário 455 (1,2 g, rendimento de 66,5%). Etapa 5 Preparação do intermediário 456
[001778] A uma solução do intermediário 455 (1,2 g, 4,15 mmol) e Et3N (1,26 g, 12,44 mmol) resfriada em THF (20 mL) adicionou-se gota a gota MsCl (569,9 mg, 4,98 mmol) sob N2. A mistura reacional foi agitada a 0 °C sob N2 durante 30 minutos. Adicionou-se cloridrato de dimetilami- na (1,69 g, 20,73 mmol, 5 eq) e Et3N (4,195 g, 10 eq). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Foi adicionada água (40 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas para originar o produto bruto como um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petró- leo/acetato de etila: razão 1/1). As frações desejadas foram concentradas para originar o intermediário 456 (550 mg) como um óleo. Etapa 6 Preparação do intermediário 212
[001779] A uma solução do intermediário 456 (500 mg, 1,58 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se TBAF (solução 1 M em THF, 1,58 mL, 1,58 mmol) gota a gota à temperatura ambiente sob N2. A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água (40 mL) e foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC (CH2Cl2/MeOH: razão 5/1) para originar o intermediário 212 (80 mg, 22,5% de rendimento) como um óleo amarelo claro. Exemplo A67 Etapa 1 Preparação do intermediário 457 e intermediário 458
[001780] 3-cloro-5-bromoanilina (1 g, 4,84 mmol) foi dissolvida em 75% de H2SO4 (10 mL). Em seguida adicionou-se glicerol (1,11 g, 12,1 mmol) e nitrobenzeno (0,59 g, 4,84 mmol). A mistura foi agitada a 150 °C durante 3 horas sob N2. Foi adicionado EtOAc (50 mL) e a mistura foi ajustada para pH a 6-7 com uma solução a 30% de NaOH em água. O sólido foi removido por filtração sobre celite e a camada orgânica foi separada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash sobre sílica-gel (eluição gradiente: éter de petró- leo/EtOAc de 20/1 a 5/1). As fracções desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para dar uma mistura do intermediário 457 e intermediário 458 (750 mg) como um sólido branco. Etapa 2 Preparação do intermediário 459 e intermediário 460
[001781] Uma mistura do intermediário 457 e intermediário 458 (750 mg), bis(pinacolato)diboron (942,5 mg, 3,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (113,1 mg, 0,155 mmol) e KOAc (910,6 mg, 9,28 mmol) em THF ( 20 mL) foi agitada a 60 °C durante 2 horas sob N2. Adicionou-se água (30 mL) e extraiu-se com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar uma mistura do intermediário 459 e intermediário 460 (1,0 g) como um óleo amarelo. Etapa 3 Preparação do intermediário 220a e intermediário 220b
[001782] A uma mistura do intermediário 459 e do intermediário 460 (1 g) em acetona (10 mL) foi adicionada uma solução de oxona (1,25 g 2,03 mmol) em H2O (10 mL) gota a gota sob N2 a 0 °C. A mistura reacio- nal foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica foi combinada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado sob EtOAc/éter de petróleo (1/10). O precipitado foi removido por filtração e seco, proporcionou uma mistura do intermediário 220a e do intermediário 220b (150 mg) como um sólido amarelo. Exemplo A68 Preparação do intermediário 218
[001783] Uma mistura do intermediário 205 (400 mg, 1,55 mmol), Me4NCl (1,36 g, 12,4 mmol), Cu2O (88,5 mg, 0,62 mmol) e L-Prolina (142,5 mg, 1,24 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitada a 110 °C durante 120 min usando um micro-ondas de modo único. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila: razão1/0 a 1/1). As frações do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o intermediário 218 (350 mg, 97%) como um sólido amarelo. Exemplo A69 Preparação do intermediário 235
[001784] A reação foi realizada duas vezes.
[001785] A uma solução de 3 bromo-7-hidroxiquinolina (500 mg, 2,23 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se brometo de ciclopentilzinco (II) (solução 0,5 M, 7,14 mL, 3,57 mmol), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (114,0 mg, 0,223 mmol) e t-BuOK (250,4 mg, 2,23 mmol) sob uma atmosfera de N2. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 45 minutos em um micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para originar o produto bruto como um óleo amarelo. Os dois produtos em bruto foram combinados e purificados em coluna de sílica gel (relação éter de éter de petróleo/acetato de etila: 5/1 a 1/1) para obter o intermediário 235 (300 mg) como um sólido amarelo. Preparação do intermediário 240
[001786] A reação foi realizada duas vezes.
[001787] A uma solução de 3 bromo-7-hidroxiquinolina (700 mg, 3,12 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se brometo de isobutil-zinco (II) (solução 0,5 M, 9,37 mL, 4,69 mmol), bis (tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (319,3 mg 0,625 mmol) e t-BuOK (350,58 mg 3,12 mmol) sob uma atmosfera N2. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 45 minutos em um micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para originar o produto bruto. Os dois produtos em bruto foram combinados e purificados em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila: proporção de 3/1 a 1/1) para obter o intermediário 240 (410 mg) como um sólido amarelo. Exemplo A98 Etapa 1: Preparação do intermediário 505
[001788] O 3-bromo 7-metoxiquinolina (5 g, 21 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL). Em seguida, adicionou-se ácido 3- cloroperoxibenzóico (5,116 g, 25,2 mmol) na mistura em frações a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em uma solução aquosa saturada de Na2SO3 (30 mL). A mistura foi extraída por diclorometano (50 mL x 2). Em seguida, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa satu-rada de NaHCO3 (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro. Precipitou-se um sólido branco que foi filtrado para se obter o intermediário 505 (6,4 g, 87% de rendimento). Etapa 2: Preparação do intermediário 506
[001789] Intermediário 505 (6,4 g, 18,25 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (100 mL). Em seguida, adicionou-se oxicloreto de fósforo (20 mL) e a mistura reacional foi submetida a refluxo a 80 °C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o intermediário 506 (5,8 g, 97% de rendimento) como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: Preparação do intermediário 507
[001790] Uma mistura do intermediário 506 (3 g, ~ 11 mmol) e NH3.H2O (20 mL) em dioxano (20 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 °C durante 72 h. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de eti- la/éter de petróleo 0/20 a 1/20) para obter o intermediário 507 (0,9 g, 32% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 4: Preparação do intermediário 477
[001791] O intermediário 507 (1,2 g, 4,74 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (12 mL). Em seguida, a reação límpida amarela foi resfriada até 0 °C e adicionou-se BBr3 (23,75 g, 94,82 mmol). A mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinta com MeOH lentamente a 0 °C e agitada a 15 °C durante 15 min. A suspensão vermelha foi concentrada. O resíduo foi ajustado para pH 8 com NaHCO3 aquoso. O precipitado foi filtrado e lavado com H2O (10 mL). O bolo de filtração foi seco em vácuo para obter o inter- mediário 477 (1,1 g, 97% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Exemplo A99 Etapa 1: Preparação do intermediário 508
[001792] Uma mistura de 3-bromo 7-metoxiquinolina (10 g, 42 mmol), CuCl (20 g, 204 mmol), NaCl (20 g, 345 mmol) e N- metilpirrolidin-2-ona (200 mL) foi aquecida a 120 °C durante 2 horas. Depois, a mistura reacional foi agitada a 170 °C durante 2 horas. A reação foi diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amô- nio, foi adicionado acetato de etila e a mistura foi agitada para dissolver o produto. A mistura foi filtrada para remover o material insolúvel e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3) e o material insolúvel foi lavado com acetato de etila quente (200 mL x 3). As frações de acetato de etila foram combinadas, lavadas com água, secas sobre Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente eluente: EtOAc/éter de petróleo de 1/20 a 1/5) para obter o intermediário 508 (2 g, 22% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Preparação do intermediário 509
[001793] O intermediário 508 (2 g, 10,3 mmol) foi dissolvido em di- clorometano (40 mL). Em seguida adicionou-se ácido 3- cloroperoxibenzóico (3,565 g, 20,65 mmol) na mistura em frações a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em uma solução aquosa saturada de Na2SO3 (30 mL). A mistura foi extraída por diclorometano (50 mL x 2). De seguida, a fase orgânica foi lavada com uma solução sat. de NaHCO3 (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro. Precipitou-se um sólido branco que foi filtrado para se obter o intermediário 509 (2 g, 83% de rendimento). Etapa 3: Preparação do intermediário 510
[001794] Intermediário 509 (2,4 g, 18,25 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (50 mL). Em seguida, adicionou-se oxicloreto de fósforo (10,5 g, 68,69 mmol) e a mistura reacional foi submetida a refluxo a 80 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida lentamente para dentro de água. De seguida, uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada na mistura para mudar o pH para ~7. A mistura reacional foi extraída com diclorometano (200 mL x 2) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro. A fase orgânica foi concentrada para originar o intermediário 510 (2,5 g, 93% de rendimento), como um sólido branco. Etapa 4: Preparação do intermediário 511
[001795] Uma mistura do intermediário 510 (2,2 g, 9,64 mmol), benzofenona imina (1,78 g, 9,83 mmol), Pd(OAc)2 (0,21 g, 0,96 mmol), BINAP (0,6 g, 0,96 mmol) de Cs2CO3 (6,28 g, 19,29 mmol) e tolueno (50 mL) foi aquecida a 110 °C durante 48 horas sob N2. O catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash em coluna em sílica gel (eluente com gradiente: EtO- Ac/éter de petróleo de 1/15 a 1/1). As frações do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para obter o intermediário 511 (2 g, 54% de rendimento), como um óleo. Etapa 5: Preparação do intermediário 468
[001796] O intermediário 511 (2 g, 5,2 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL). Em seguida, a reação límpida amarela foi resfriada até 0 °C e adicionou-se BBr3 (20 g, 79,84 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaci- onal foi ajustada para pH 7 com solução saturada de hidrogenocarbo- nato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram separadas, secas com Na2SO4 e o solvente foi evaporado para se obter o intermediário 468 (2 g, 69,5% de rendi- mento) como um sólido branco. Exemplo A70 Preparação do intermediário 305
[001797] Uma mistura de 7-Bromo-2-Cloroquinolina (2,45 g, 10,1 mmol) e 2,2,2-Trifluoroetilamina (5,0 g, 50,5 mol) em EtOH (60 mL) foi agitada em um tubo selado a 120 °C durante a noite. A mistura rea- cional foi tratada com NaCl aq. (80 mL) e extraído com EtOAc (80 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/éter de petróleo 0/1 a 3/7) para originar o intermediário 305 (2,5 g, 62,5% de rendimento) como um sólido branco.
[001798] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 305 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 36).
[001799] Uma mistura do intermediário 306 (520 mg, 0,95 mmol) e CH3NH2/EtOH (15 mL) em EtOH (15 mL) foi agitada a 120 °C durante a noite em um tubo selado. A reação foi concentrada para originar o intermediário 338 (590 mg) que foi utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[001800] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 338 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 37).
[001801] Uma mistura do intermediário 262 (310 mg, 0,61 mmol) em MeOH (5 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente (H2, pressão atmosférica) com Pd(OH)2 (20 mg) como catalisador durante o fim de semana. Após a absorção de H2 (1 equiv), a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para originar o intermediário 353 (260 mg, 81,3% de rendimento) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001802] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 353 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 38).
[001803] Uma mistura do intermediário 119 (600 mg, 0,82 mmol) e CH3NH2/EtOH (25 mL) em EtOH (25 mL) foram agitados a 120 °C durante a noite em um tubo selado. A mistura reacional foi concentrada para originar o intermediário 403 (600 mg) que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. Exemplo A74 Preparação do intermediário 404
[001804] O intermediário 228 (350 mg, 0,5 mmol) e metilamina (15 mL, 2 M) em EtOH foram agitados a 120 °C durante 1,5 horas em um micro-ondas. A mistura foi concentrada in vácuo para originar o inter-mediário 404 como um sólido amarelo. O produto impuro foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Exemplo A75 Etapa 1 Preparação do intermediário 363
[001805] Uma mistura do intermediário 1 (250 mg, 0,77 mmol) e MeONa (331,5 mg, 6,14 mmol) em MeOH foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com água (20 mL) e foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmou- ra (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para originar o intermediário 363 (250 mg, 96% de rendimento) que foi utilizado para o passo de reação seguinte sem purificação adicional. Etapa 2 Preparação do intermediário 364
[001806] Adicionou-se gota a gota TosCl (0,415 g, 2,18 mmol) na mistura do intermediário 363 (0,35 g, 1,1 mmol), trietilamina (0,455 mL, 3,27 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (67 mg, 0,545 mmol) em diclorometano (5 mL) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi temperada com água (10 mL) e extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: razão éter de petróleo/acetato de etila 1/0 a 3/1). As fra-ções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para proporcionar o intermediário 364 (446 mg, 86% de rendimento) como um óleo. Etapa 3 Preparação do intermediário 365
[001807] Uma mistura do intermediário 364 (446 mg, 0,94 mmol), 2- amino-7-hidroxiquinolina (167 mg, 1,04 mmol) e Cs2CO3 (1,02 g, 3,13 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila). As frações do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para proporcionar o intermediário 365 (257,3 mg, 53,3% de rendimento) como um sólido. Exemplo A76 Preparação do intermediário 366
[001808] Uma mistura do intermediário 306 (400 mg, 0,73 mmol) e MeONa (158,2 mg, 2,93 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada a 60 °C durante 10 h. A mistura foi diluída com água (20 mL), extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para originar o intermediário 366 que se utilizou na etapa seguinte sem purificação adicional.
[001809] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 366 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 39). Tabela 39:
[001810] Intermediário 471 (900 mg, 1, 36 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL).
[001811] A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 7 horas.
[001812] O solvente foi evaporado para originar o intermediário 472 desejado, como um óleo.
[001813] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 472 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 49). Tabela 49:
[001814] Para o intermediário 264 (330 mg, 0,44 mmol) e C3H9B3O3 (164 mg, 1,3 mmol) em dioxano/H2O (6 mL, razão dioxano/H2O 5/1), adicionou-se K3PO4 (277 mg, 1,3 mmol) e 1,1'-bis (di-terc-butilfos- fino)ferroceno e dicloreto de paládio (28,3 mg, 0,04 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi tratada com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (40 mL x 3), seca (Na2SO4), filtra-da e concentrada por vácuo para originar o produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna (gradiente de eluente: éter de petróleo: acetato de etila de 20/1 a 3/1) para originar o intermediário 376 (170 mg, 69% de rendimento) como um óleo amarelo.
[001815] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 376 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 40). Tabela 40: Exemplo A78 Etapa 1 Preparação do intermediário 382
[001816] A uma solução do intermediário 159 (0,85 g, 1,28 mmol) em dioxano (20 mL) e H2O (5 mL) adicionou-se potássio viniltrifluoro- borato de potássio (223 mg, 1,67 mmol) e fosfato de potássio tribásico (544 mg, 2,57 mmol) à temperatura ambiente. O dicloreto de 1,1'- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paládio (42 mg, 0,064 mmol) foi adicionadoà solução acima em atmosfera de nitrogênio. A mistura reacio- nal foi agitada a 80 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 2), as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (gradiente de eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 1/10 a 1/1). As frações desejadas foram coletadas e concentradas para originar o produto intermediário 382 (400 mg, rendimento: 60%) como um óleo. Etapa 2 Preparação do intermediário 383
[001817] Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 mL) a uma solução do intermediário 382 (400 mg, 0,78 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi eva-porada sob vácuo para originar o intermediário 383 (300 mg, rendi- mento: 48%). Exemplo A79 Preparação dos intermediários 384 e 385
[001818] Adicionou-se Me2NH (20 mL) na mistura do intermediário 262 (200 mg, 0,43 mmol) em dioxano (20 mL) e agitou-se em um tubo selado a 110 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada para dar uma mistura do intermediário 384 e intermediário 385 (210 mg) como sólido. Exemplo A80 Etapa 1 Preparação do intermediário 412
[001819] Uma mistura de 2-amino-4-bromo-benzaldeído (13 g, 65 mmol) e ureia (54,6 g, 910 mmol) foi aquecida a 180 °C em um banho de óleo durante 2 horas. Em seguida, a reação foi resfriada até à tem-peratura ambiente e adicionou-se H2O (500 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração para obter o intermediário 412 (16 g, 93% de ren-dimento) como um sólido branco. Etapa 2 Preparação do intermediário 413
[001820] Uma mistura do intermediário 412 (16 g, 71 mmol) e POCl3 (280 g, 1,84 mol) foi aquecida a 110 °C em um banho de óleo sob N2 durante 3 horas. Em seguida, a reação foi resfriada até à temperatura ambiente e vertida em gelo/água (4000 g). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 1 hora e extraiu-se com acetato de etila (2000 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado sob vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila/éter de petróleo 0/1 a 1/5) para obter o intermediário 413 (10 g, 53% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 3 Preparação do intermediário 386 I
[001821] Uma mistura do intermediário 413 (4 g, 16,5 mmol), 4- metoxibenzilamina (3,4 g, 24,6 mmol) e carbonato de césio (15 g, 49,3 mmol) em THF (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila/éter de petróleo 0/1 a 1/10) para se obter o intermediário 386 (2,3 g, 29%) de rendimento) como óleo.
[001822] Os intermediários abaixo foram preparados por um protoco- lo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 386 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 42). Tabela 42:
[001823] O intermediário 38 (1,5 g, 4,69 mmol) em 9-BBN (0,5 M em THF, 56,3 mL, 28,1 mmol) foi submetido a refluxo durante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicio-nou-se K3PO4 (2,98 g, 14,1 mmol) em H2O (5 mL), seguido por THF (40 mL), intermediário 386 (2,1 g, 6,1 mmol) e Pd-118 (61,1 mg , 0,094 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com H2O (50 mL), extraída com acetato de etila (150 mL), a fase orgânica foi seca por Na2SO4, depois filtrada e concentrada em vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de etila/éter de petróleo 0/1 a 1/10) para originar o intermediário 387 (1,3 g, rendimento: 47%) como um óleo. Etapa 5 Preparação do intermediário 388
[001824] O intermediário 387 (500 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em TFA (10 mL) e agitou-se a 60 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada para se obter o intermediário 388 em bruto (1 g) como um sólido. Exemplo A81 Etapa 1 Preparação do intermediário 389
[001825] Uma mistura do intermediário 387 (450 mg, 0,77 mmol) e NH3.H2O (10 mL) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 80 °C durante 24 horas em um tubo selado. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram separadas, secas com Na2SO4 e o solvente foi evaporado para se obter o intermediário 389 (290 mg, 66,6% de rendimento) como óleo. Etapa 2 Preparação do intermediário 390
[001826] O intermediário 389 (290 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em TFA (10 mL) e agitou-se a 60 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada para se obter o intermediário 390 em bruto (300 mg) como um óleo. Exemplo A82 Preparação do intermediário 347
[001827] Uma mistura do intermediário 327 (1100 mg, 2,20 mmol) em metilamina/etanol (30 mL, 40%) foi aquecida em um tubo selado a 80 °C durante 24 h. A fase orgânica foi concentrada para originar o intermediário 347 (1,2 g, 99% de rendimento). Exemplo A83 Preparação do intermediário 372
[001828] Uma mistura do intermediário 327 (550 mg, 1,1 mmol), metóxido de sódio (356,3 mg, 6,60 mmol) em metanol (10 mL) foi submetida a refluxo a 60 °C durante 12 h. A mistura reacional foi evaporada sob vácuo. Adicionou-se água (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 2), as camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para obter o intermediário 372 (510 mg, 75% de rendimento) como um óleo. Exemplo A84 Etapa 1 Preparação do intermediário 393
[001829] 7-bromo-3-(trifluorometil)quinolina) (1,0 g, 3,62 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL), adicionou-se m-CPBA (1,25 g, 7,25 mmol) na mistura em porções. A mistura resultante foi agitada à tem-peratura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de solução aquosa saturada de Na2S2O3 (50,0 mL) e Na- OH 1 N (50 mL). A mistura foi então extraída com DCM (200 mL x 2) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para proporcionar o produto intermediário 393 (1,0 g, 80% de rendimento) como um sólido marrom, que foi usado no próximo etapa sem mais purificação. Etapa 2 Preparação do intermediário 394
[001830] O intermediário 393 (200 mg, 0,685 mmol) foi retirado em CHCl3 (10 mL). Adicionou-se POCl3 (1,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com acetato de etila (50 mL) e Na2CO3 sat. (50 mL), a camada orgânica foi separada, a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) e seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para originar o intermediário 394 (200 mg, 83%) como um óleo marrom. Etapa 3 Preparação do intermediário 314
[001831] Intermediário 394 (2,2 g, 5,43 mmol) foi dissolvido em dioxano (30 mL) e adicionou-se NH3H2O (30 mL). A mistura reacional foi agitada a 120 °C em uma autoclave durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna (razão EtOAc/éter de petróleo: 0/10 a 1/10) para proporcionar o intermediário 314 (1,4 g, 88,6% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo A85 Preparação do intermediário 348
[001832] O intermediário 315 (420 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em uma solução de MeNH2 em etanol (30%, 30 mL) e EtOH (30 mL). A mistura reaccional foi agitada a 100 °C em uma autoclave durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário 348 (450 mg, em bruto) como um sólido marrom, que foi utilizado no etapa seguinte sem purificação adicional. Exemplo A86 Etapa 1 Preparação do intermediário 373
[001833] O intermediário 315 (300 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL), adicionou-se MeONa (483 mg, 4,46 mmol). A mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário 373 (340 mg, em bruto) como um sólido marrom, que foi utilizado no etapa seguinte sem purificação adicional. Exemplo A87 Etapa 1 Preparação do intermediário 395
[001834] 1H-Isoindol-1,3(2H)-diona, sal de potássio (1:1) (50 g, 221,9 mmol) e 2-bromo-1,1- dietóxi-etano (54,7 g, 277,4 mmol) em DMF foram agitados a 150 °C durante 4 horas. O DMF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição: razão éter de petróleo/acetato de etila 5/1) para originar o intermediário 395 (40 g, rendimento: 64%) como um sólido branco. Etapa 2 Preparação do intermediário 396
[001835] Uma mistura do intermediário 395 (22,1 g, 84,0 mmol), 4- bromo-2-amino-benzaldeído (14 g, 70,0 mmol) e p-MeC6H4SO3H.H2O (13,3 g, 70,0 mmol) em PhMe (200 mL) foi sujeita a refluxo durante 4 horas. A mistura foi esfriada e filtrada. O sólido foi lavado com tolueno para originar o PTSA-sal bruto do produto como um sólido marrom. O sólido foi agitado em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com diclorometano. O solvente foi evaporado e o sólido residual foi suspenso em etanol e recolhido para obter o intermediário 396 (14,2 g, rendimento de 56%). Etapa 3 Preparação do intermediário 397
[001836] Uma suspensão do intermediário 396 (14 g, 38,5 mmol) em etanol (150 mL) foi tratada com NH2NH2.H2O (4,5 g, 76,9 mmol) e foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada resfriar e filtrada. O filtrado foi recolhido e evaporado para se obter o intermediário 397 (8,6 g, 94% de rendimento). Etapa 4 Preparação do intermediário 398
[001837] O intermediário 397 (8 g, 35,86 mmol) foi dissolvido em PhCl (80 mL). Adicionou-se eterato de dietil-trifluoreto de boro (4,45 mL) gota a gota ao longo de 10 minutos. A mistura foi aquecida a 60 °C. O nitrito de terc-butila (6,1 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos a esta temperatura. A solução reacional foi aquecida a 100 °C e agitada durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura e verteu-se em uma solução de gelo/solução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas por vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de eluente: éter de pe- tróleo/acetato de etila de 1/0 a 20/1) para se obter o intermediário 398 (1,57 g, 19% de rendimento). Etapa 5 Preparação do intermediário 399
[001838] Uma mistura do intermediário 398 (1,57 g, 6,95 mmol) e m-CPBA (2,1 g, 10,4 mmol) em CHCl3 (30 mL) foi agitada a 50 °C durante a noite. A solução de reação foi extinta com uma solução de Na2SO3 (50 mL) e basificada com uma solução de NaHCO3 (50 mL). A mistura foi extraída com CH2Cl2 (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas por vácuo para obter o intermediário 399 (2 g, 97,2% de rendimento) como um sólido marrom. Etapa 6 Preparação do intermediário 400
[001839] A mistura do intermediário 399 (2 g, 6,75 mmol) e POCl3 (10,6 g, 69 mmol) em CHCl3 (40 mL) foi submetida a refluxo durante 3 horas. A solução reacional foi vertida em água (100 mL), basificada com uma solução de NaHCO3 (80 mL) até pH> 7 e agitada durante 5 min. A mistura foi extraída com DCM (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo para originar o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (razão éter de petróleo/acetato de etila 1/0 em razão éter de petróleo/acetato de etila 10/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob vácuo para originar o intermediário 400 (1,4 g, 78% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 7 Preparação do intermediário 329
[001840] Uma mistura do intermediário 400 (600 mg, 2,3 mmol) e NH3.H2O (15 mL) em CH3CH2OH (15 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 °C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 20/1 para éter de petróleo/acetato de etila 1/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evapo-rado sob vácuo para originar o intermediário 329 (390 mg, 67% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo A88 Etapa 1 Preparação do intermediário 330
[001841] O intermediário 38 (470 mg, 1,47 mmol) em 9-BBN (0,5 M em THF, 11,8 mL, 5,9 mmol) foi submetido a refluxo durante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (936,6 mg, 4,41 mmol) em H2O (2 mL), seguido por THF (20 mL), intermediário 329 (390 mg, 1,62 mmol) e Pd-118 (19,2 mg, 0,029 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura resultante foi diluída com H2O (80 mL) e extraída com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de eti- la/éter de petróleo de 0/1 a 1/3) para se obter o intermediário 330 (460 mg, 55%) de rendimento) como óleo amarelo. Etapa 2 Preparação do intermediário 374
[001842] Uma mistura do intermediário 330 (400 mg, 0,70 mmol) e CH3ONa (380,17 mg, 7,04 mmol) em CH3OH (15 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada por vácuo. O resíduo foi tratado com água (60 mL) e extraído com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para originar o intermediário 374 (350 mg, 87% de rendimento) como um óleo marrom. Exemplo A89 Etapa 1 Preparação do intermediário 323
[001843] Uma solução do intermediário 400 (400 mg, 1,54 mmol) em CH3NH2 (solução a 40% em 20 ml de CH3CH2OH) foi aquecida em tubo selado a 120 °C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 20/1 a 5/1) para originar o intermediário 323 (350 mg, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 2 Preparação do intermediário 324
[001844] O intermediário 38 (365 mg, 1,14 mmol) em 9-BBN (0,5 mol/L em THF, 11,4 mL, 5,72 mmol) foi submetido a refluxo durante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (728 mg, 3,43 mmol) em H2O (2 mL), seguido por THF (20 mL), intermediário 323 (350 mg, 1,37 mmol) e Pd-118 (14,90 mg, 0,023 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura resultante foi diluída com H2O (80 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (acetato de eti- la/éter de petróleo de 1/10 a 1/5) para se obter o intermediário 324 (350 mg, 61% de rendimento) como óleo amarelo. Etapa 3 Preparação do intermediário 350
[001845] Uma solução do intermediário 324 (350 mg, 0,71 mmol) em CH3NH2 (solução a 40% em 10 mL de EtOH) foi aquecida em tubo selado a 120 °C durante a noite. A mistura foi concentrada por vácuo para originar o intermediário 350 (350 mg, 97% de rendimento). Exemplo A90 Preparação do intermediário 349
[001846] Uma solução do intermediário 330 (350 mg, 0,726 mmol) em CH3NH2 (solução a 40% em 15 mL de CH3CH2OH) foi aquecida em tubo selado a 120 °C durante a noite. A mistura foi concentrada por vácuo para originar o intermediário 349 (350 mg, 99,9% de rendimento). Exemplo A91 Etapa 1 Preparação do intermediário 414
[001847] A solução de intermediário 1 (1,0 g, 4,9 mmol), 7- hidroxiquinolina-2- metilcarboxilato de metila (1,36 g, 4,18 mmol) e PPh3 (2,58 g, 9,84 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se DIAD (1,99 g, 9,84 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob N2. Foi adicionada água (25 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1000 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para originar o produto bruto, como um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluição: éter de petróleo/acetato de etila: razão 1/1). As frações desejadas foram recolhidas e concentradas para originar o produto intermediário 414 (1,2 g, 31% de rendimento) como um sólido. Etapa 2 Preparação do intermediário 415
[001848] A uma solução do intermediário 414 (600 mg, 1,18 mmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se NaBH4 (0,132 g, 3,53 mmol) à tempera- tura ambiente sob N2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para originar o produto desejado, como um óleo. O produto bruto foi purificado por croma- tografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila). As frações desejadas foram concentradas para originar o intermediário 415 (0,27 g, 54,3% de rendimento) como um sólido. Etapa 3 Preparação do intermediário 416
[001849] A uma solução do intermediário 415 (0,27 g, 0,56 mmol) em DMF anidra (5 mL) adicionou-se NaH60% (33,5 mg, 0,83 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos sob árgon. Em seguida, adicionou-se MeI (158 mg, 1,12 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com CH2Cl2 (40 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para originar o produto como um óleo. O produto bruto foi purificado por coluna (elu- entes: éter de petróleo/acetato de etila 20/1 a 1/1) para originar o intermediário 416 (120 mg, 43% de rendimento) como um sólido. Etapa 4 Preparação do intermediário 417
[001850] Uma solução do intermediário 416 (120 mg, 0,24 mmol) em NH3.H2O (5 mL) e dioxano (5 mL) foi agitada em um tubo selado. A mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. A reação foi concentrada para dar um produto bruto como um óleo. O produto bruto foi purificado por pré-TLC (DCM/MeOH: razão 10/1) para originar o intermediário 417 (70 mg, 44% de rendimento) como um sólido. Exemplo A92 Etapa 1 Preparação do intermediário 418
[001851] A uma solução de Adenosina (75 g, 281 mmol) em acetona (1200 mL) e DMF (400 mL) adicionou-se 2,2-dimetóxipropano (35,1 g, 336,8 mmol) e ácido metanossulfônico (40,5 g, 421 mmol) sob N2. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 6 h. A mistura reacional foi tratada com NaHCO3 aquoso (PH a 7-8) e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com H2O (1200 mL) e extraído com acetato de etila (1500 mL x3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (500 mL), secas e concentradas sob pressão reduzida para originar o intermediário 418 (85 g, 96,3% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2 Preparação do intermediário 419
[001852] A uma solução do intermediário 418 (87,8 g, 286 mmol) e imidazol (38,9 g, 571,4 mmol) em DMF (800 mL) adicionou-se TBD- MSCl (51,67 g, 342,8 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água (1000 mL) à temperatura ambiente, depois formou-se um sólido branco e filtrou-se. O sólido foi recolhido e dissolvido em acetato de etila (1500 mL) e lavado com salmoura (500 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para originar o intermediário 419 (120 g, 99% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 3 Preparação do intermediário 420
[001853] Uma mistura do intermediário 419 (116,3 g, 275,9 mmol), DMAP (3,37 g, 27,6 mmol) e THF (1500 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Boc2O (150,5 g, 689,7 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (1500 mL) e lavado com salmoura (1000 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para originar o intermediário 420 (170 g, 83% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 4 Preparação do intermediário 421
[001854] A uma solução do intermediário 420 (176 g, 238,8 mmol) em THF (2000 mL) adicionou-se TBAF (solução 1 M em THF, 238,8 mL, 238,8 mmol) gota a gota à temperatura ambiente sob N2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (2000 mL) e extraída com acetato de etila (2000 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para originar o produto bruto. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluentes: éter de petróleo/acetato de etila 10/1 a 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar intermediário 421 (85 g, 72,5%) como um óleo amarelo. Etapa 5 Preparação do intermediário 422
[001855] A uma solução do intermediário 421 (1 g, 1,97 mmol), intermediário 200 (509 mg, 1,97 mmol) e DIAD (1,19 g, 5,91 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se PPh3 (1,55 g, 5,91 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água (40 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter um produto bruto. Este resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash sobre sílica gel (eluentes: petróleo/acetato de etila 10/1 a 2/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar um produto como um óleo amarelo. O óleo foi purificado por coluna HPLC: Phenomenex Gemini C18 250 x 50 mm x10 µm; Condições: A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: MeCN; no inicio: A (48%) e B (52%), no final: A (18%) e B (82%); Tempo de Gradiente (min) 30; 100% B Tempo de espera (min) 5; Taxa de fluxo (mL/min) 90) para originar o intermediário 422 (650 mg, 41% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo A93 Etapa 1 Preparação do intermediário 423
[001856] Uma mistura do intermediário 421 (2 g, 3,94 mmol), Et3N (0,797 g, 7,88 mmol) e DMAP (0,096 g, 0,788 mmol) foi agitada em DCM (40 mL) à temperatura ambiente TosCl (1,127 g, 5,91 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite. Em seguida, foram adicionados 50 mL de NaHCO3 saturado na mistura e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para originar o produto bruto como um óleo. O produto bruto foi purificado por coluna (eluente: éter de petróleo/EtOAc razão de 10/1 a 3/1) para originar o intermediário 423 (1,25 g, rendimento de 45%) como um sólido branco. Etapa 2 Preparação do intermediário 424
[001857] A uma solução do intermediário 423 (1,1 g, 1,66 mmol), 3- bromo-7-hidróxi quinolina (0,372 g, 1,66 mmol) e DMF (40 mL) adicionou-se Cs2CO3 (1,63 g, 4,98 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada a 40 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por coluna sobre sílica-gel (eluentes: éter de petróleo/acetato de etila: razão 20/1 a 0/1) para originar o intermediário 424 (1,1 g, 87% de rendimento) como um óleo amarelo. Exemplo A94 Etapa 1 Preparação do intermediário 425
[001858] Uma mistura do intermediário 165 (300 mg, 0,393 mmol) e solução de NaOH (19,2 mL, 38,5 mmol, 2M) em dioxano (5 mL) foi submetida a refluxo a 60 °C durante 48 h. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3), as camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para obter o intermediário 425 (300 mg, 42% de rendimento) como um produto bruto. Etapa 2 Preparação do intermediário 426
[001859] A solução do intermediário 425 (300 mg, 0,164 mmol) em ácido trifluoroacético (5 mL) foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura foi evaporada sob vácuo para obter o intermediário 426 (150 mg, 75% de rendimento) como um produto bruto. Exemplo A95 Etapa 1 Preparação do intermediário 427
[001860] A uma solução do intermediário 157 (4 g, 14,4 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado LiHMDS (28,8 mL, 1 M). A mistura reaci- onal foi agitada a 0 °C durante 15 min, depois foi adicionado Boc2O (6,3 mL, 28,8 mmol). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante mais 30 min. A mistura reacional foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para originar o intermediário 427 (5 g) como um produto bruto. Etapa 2 Preparação do intermediário 428
[001861] A uma solução do intermediário 427 (5,0 g, 13,25 mmol) em MeOH (25 mL) e DMF (25 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (0,970 g, 1,32 mmol) e Et3N (4,02 g, 39,76 mmol). A mistura reacional foi desga- seificada sob vácuo e purgada com gás CO três vezes. A reação foi agitada durante a noite sob atmosfera de CO a 120 °C. A mistura rea- cional foi diluída com H2O (100 mL) e foi então extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com H2O (100 mL), seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica- gel (éter de petróleo/acetato de etila: razão 5/1 para éter de petró- leo/acetato de etila 2/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter o intermediário 428 (4,0 g, 85% de rendimento). Etapa 3 Preparação do intermediário 429
[001862] A uma solução do intermediário 428 (4,0 g, 11,2 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se LiAlH4 (0,426 mg, 11,2 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi extinta com KOH aq. 10% (0,5 mL), filtrou-se e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para originar o intermediário 429 (3,4 g, 90% de rendimento) como um óleo. Etapa 4 Preparação do intermediário 332
[001863] A uma solução do intermediário 429 (1,3 g, 3,96 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloreto de mesila (0,907 g, 7,92 mmol), DMAP (96,7 mg, 0,792 mmol) e Et3N (1,2 g, 11,88 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[001864] A mistura reacional foi diluída com DCM (100 mL) e a fase orgânica foi então lavada com K2CO3 aq. (50 mL x 3). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e depois foi concentrada sob pressão reduzida para originar o intermediário 332 como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa de reação sem purificação adicional. Exemplo A96 Etapa 1 Preparação do intermediário 430
[001865] Br2 (0,89 mL) foi adicionado à solução de 2-hidroxiqui- noxalina (1,5 g, 10,2 mmol) em HOAc (15 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila para originar o intermediário 430 (2,2 g, rendimento: 95%) como um sólido branco. Etapa 2 Preparação do intermediário 431
[001866] POCl3 (48,5 g, 316 mmol) foi adicionado ao intermediário 430 (2,2 g, 9,7 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas. A mistura foi vertida lentamente na água, foi adicionado NaHCO3 aq. na mistura até não ocorrer mais evolução do gás. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi filtrada e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para originar o intermediário 431 (2 g, rendimento: 81%) Etapa 3 Preparação do intermediário 432
[001867] Uma solução do intermediário 431 (100 mg, 0,41 mmol) em dioxano (4 mL) e NH3.H2O (10 mL, 25%) foi agitada em um tubo selado a 110 °C durante a noite. A mistura foi concentrada para origi- nar o intermediário 432 em bruto (108 mg) como um sólido amarelo. Exemplo A97 Etapa 1 Preparação do intermediário 493
[001868] Uma mistura do intermediário 408 (10 g, 54,88 mmol) em uma solução 9-BBN 0,5 M em THF (439 mL, 219,5 mmol) foi agitada a 50 °C durante 1 h sob N2. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, depois adicionou-se K3PO4 (34,9 g, 164,6 mmol) em H2O (20 mL), seguido de THF (110 mL), intermediário 181 (15,19 g, 54, 88 mmol) e Pd-118 (1788 mg, 2,74 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 0,5 h.
[001869] A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (400 mL), lavou-se com água (400 mL) e salmoura (400 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica- gel (éter de petróleo/acetato de etila 10/1 em éter de petróleo/acetato de etila 1/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob vácuo para originar o intermediário 393 (19 g, 82% de rendimento) como um sólido.
[001870] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 393 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 50). Tabela 50:
[001871] O intermediário 493 (4 g, 10,46 mmol) e piridina (2,48 g, 31,39 mmol) foram dissolvidos em DCM (50 ml) sob N2. Adicionou-se anidrido trifílico (5,9 g, 20,93 mmol) a 0 °C e agitou-se a mistura reaci- onal durante 0,5 hora. Depois, a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (razão éter de pe- tróleo/acetato de etila 10/0 em razão éter de petróleo/acetato de etila 4/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob vácuo para originar o intermediário 494 (3,5 g, 65% de rendimento) como um sólido branco.
[001872] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 394 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 51). Tabela 51:
[001873] 7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidina, 2,4-dicloro-(1,24 g, 6,61 mmol) e Cs2CO3 (3,23 g, 9,91 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) sob N2. Em seguida, adicionou-se o intermediário 494. A mistura reacio- nal foi agitada a 25 °C durante 12 horas. À mistura adicionou-se acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O e seca (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila razão 10/1 para éter de petróleo/acetato de etila razão 4/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob vácuo para originar o intermediário 495 (900 mg, 37% de rendimento) como um sólido amarelo.
[001874] Os intermediários abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do intermediário 495 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 43). Tabela 43:
[001875] Uma solução do intermediário 533 (1,75 g, 3,1 mmol), clo- ridrato de 2,4-dimetoxibenzilamina (2,6 g, 15,6 mmol) e DIPEA (1,2 g, 9,3 mmol) em n-BuOH (5 mL) foi agitada a 140 °C durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (30 mL) e lavada com H2O (20 mL x 2). A fase orgânica foi separada e seca com Na2SO4 e o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna sobre sílica-gel (razão éter de petróleo/acetato de etila 10/1 a razão éter de petróleo/acetato de etila 1/2) para originar o intermediário 534 (1,1 g, rendimento 81%) como um sólido amarelo. Exemplo A98 Preparação do intermediário 526
[001876] O intermediário 525 (900 mg, 1,862 mmol), benzofenona imina (354,3 mg, 1,95 mmol) Pd(OAc)2 (41,8 mg, 0,186 mmol), BINAP (115,9 mg, 0,186 mmol) e Cs2CO3 (1213 mg, 3,72 mmol) foram dissolvido em tolueno (20 mL). A mistura foi agitada a 110 °C durante 14 horas sob N2. O catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado.
[001877] O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em sílica gel (eluente com gradiente: EtOAc/éter de petróleo de 1/15 a 1/1). As frações do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o intermediário 526 (660 mg, 51% de rendimento) como um sólido amarelo. B. Preparação dos compostos Exemplo B1 Preparação do Composto 1
[001878] Intermediário 104 (300 mg, em bruto,- 0,568 mmol) foi dissolvido em 5 mL de HCl/MeOH 4M. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 4 mL de MeOH e o pH foi ajustado em torno de pH = 9 com uma solução saturada de Na2CO3. O solvente foi purificado por HPLC preparativa (condição HPLC: Coluna: Gemini 150*25 mm*5 µm; eluição gradiente: 0,05% de amônia/CH3CN, de 81/19 a 71/29) para originar o composto 1 (70 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B2 Preparação do Composto 2
[001879] Adicionou-se HC1 a 4M em dioxano (0,7 mL, 2,9 mmol) a uma solução agitada de intermediário 105 (175,1 mg, em bruto, ~ 0,29 mmol) em MeOH (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi extinta pela adição de 1,5 mL de uma solução 7N de NH3 em MeOH. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM. O precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de DCM a 100% e terminando com MeOH a 40% e DCM a 60%. As frações contendo o produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando 24,5 mg de composto 2. Exemplo B3 Preparação do Composto 2
[001880] O intermediário 89 (12,2 g, ~15,751 mmol) foi dissolvido em HCl/MeOH (220 mL,4M). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O sólido foi precipitado após 18 horas de reação. A mistura reacional foi combinada com outro lote de mistura rea- cional (1 g do intermediário 89). O sólido resultante foi filtrado através de um funil recolhido. O resíduo foi triturado com água e o pH foi ajustado para cerca de 8 adicionando progressivamente K2CO3 sólido. O sólido resultante foi filtrado através de um funil Buchner enxaguado com água (100 mL * 5) e recolhido, que foi liofilizado para originar o composto 2 (5,95 g, 73% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B4 Preparação do Composto 3
[001881] A uma solução do intermediário 74 (249 mg, 0,405 mmol) em DCM (3,5 mL) adicionou-se TFA (0,8 mL, 10,5 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura foi evaporada em vácuo. O resíduo foi solubilizado em MeOH (6 mL) e adicionou-se HCl (3M em CPME) (1,5 mL, 4,5 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH3 em MeOH (7N) e evaporada em vácuo. O resíduo foi retomado em DCM/MeOH (1/1), filtrou-se e o filtrado foi evaporado em vácuo. Os resíduos foram purificados por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 µm, 10 g, Merck, carga seca (Celite®), eluição gradiente de fase móvel: de DCM:MeOH/ NH3 aq. (9:1) de 97,5:2,5 para 87,5: 12,5), dando origem ao composto 3 desejado como um sólido branco (156 mg, 73% de rendimento). Exemplo B5 Preparação do Composto 4
[001882] A uma solução do intermediário 86 (750 mg, ~ 0,71 mmol) em MeOH (40 mL) adicionou-se HCl 4M em MeOH (20 mL) à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas. O solvente foi concentrado em vácuo. Os resíduos foram dissolvidos em 10 mL de MeOH e o pH foi ajustado para cerca de 8 com NaHCO3. A mistura foi filtrada e o solvente foi purificado por HPLC preparativa (gradiente de eluição: 0,05% NH3.H2O em MeOH / 0,05 % NH3.H2O em H2O). As frações desejadas foram combinadas e o solvente foi evaporado para originar o composto 4 como um sólido branco (207 mg, 61%).
[001883] Os compostos abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo dos exemplos B1, B2, B3, B4, B5 ou B20 (ainda em parte experimental) utilizando os materiais de partida apropriados (Ta-bela 21). Os compostos 55, 57, 57a e 61 foram obtidos na configura- ção E. Tabela 21:
[001884] Intermediário 140 (210 mg, em bruto, > 0,399 mmol) foi dissolvido em 5 mL de HCl/MeOH. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. A reação foi extinta por adição de NH3/MeOH para ajustar o pH a cerca de 8 a 0 °C. O sólido resultante foi então removido por filtração e lavado com CH2Cl2 (10 mL) e o filtra- do orgânico combinado foi concentrado sob pressão reduzida para originar o produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (condição de HPLC: Colunas: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um; eluição em gradiente de fase móvel com 21% de água em ACN;) para produzir o composto 67 (40 mg) e o composto 68 (52 mg) como um sólido branco. Exemplo B7
[001885] A mistura reacional do intermediário 85 (150 mg, ~ 0,233 mmol) em 5 mL de solvente misturado AcOH, água e THF com a razão a 13:7:3) foi agitada durante a noite a 60 °C. Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 dia. O solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 4 mL de MeOH e o pH foi ajustado para cerca de 9 com Na2CO3 sólido. O solvente foi purificado por HPLC prepa-rativa (condição HPLC: Colunas: Gemini 150*25 mm*5 µM; eluição com gradiente com água (0,05% de hidróxido de amônia v/v):ACN de 97:3 a 67:33) para originar o composto 69 como um sólido branco. (13 mg, 14% de rendimento). Exemplo B8
[001886] O intermediário 152 (425 mg, 0,927 mmol) foi dissolvido na solução mista de AcOH (22 mL), THF (5 mL) e H2O (12 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 horas. O solvente foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (gradi-ente de eluição: 0,05% NH3.H2O em MeOH / 0,05 % NH3.H2O em H2O). O solvente combinado foi evaporado para originar o composto 70 desejado como um sólido (69,3 mg, 18% de rendimento). Exemplo B9
[001887] A uma solução do intermediário 59 (187 mg, ~ 0,18 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) adicionou-se HCl 4M em dioxano (0,46 mL, 1,8 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi extinta pela adição de 1,5 mL de uma solução 7N de NH3 em MeOH. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano com metanol (q.s.) e depois purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate utilizando diclorome- tano e metanol como eluentes em um gradiente a partir de 100% de DCM para 5 volumes de coluna e acabando com 40% de MeOH e 60% de DCM sobre 25 volumes de coluna. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando 62 mg de mistura do produto bruto. A mistura do produto bruto foi purificada por HPLC Preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150 mm, Fase móvel: 0,25% de solução de NH4HCO3 em água, CH3CN) produzindo o compsoto 71 (5,5 mg, 6% de rendimento). Exemplo B10 Preparação de Composto 1ª
[001888] A uma solução do intermediário 100 (9,26 g, ~ 17,5 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL) adicionou-se HCl 4M em dioxano (43,8 mL, 175 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi vertida em um copo com DIPE (1 L). A suspensão foi agitada durante 20 minutos e depois os solventes foram decantados. O precipitado remanescente foi recristalizado em EtOH. O precipitado foi removido por filtração, lavado com DIPE e depois seco em vácuo a 50 °C produzindo o composto 1a como sal com 2 equivalentes de HCl (8,33 g, rendimento quantitativo). Exemplo B11 Preparação do Composto 72 (através do intermediário 156) Etapa a:
[001889] Adicionou-se anidrido isobutírico (2,36 mL, 14,2 mmol) a uma solução agitada do composto 22 (688,3 mg, 1,418 mmol) em pi- ridina (25 mL, 310,361 mmol) à ta. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate utilizando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente a partir de 100% de DCM para 5 volumes de coluna e acabando com 40% de MeOH e 60% de DCM sobre 30 volumes de coluna. As frações desejadas foram coletadas e os solventes foram evaporados, dando origem a 0,94 g de intermediário 156. Etapa b:
[001890] Uma solução do intermediário 156 (0,94 g, 1,372 mmol) e SOCl2 (99,493 µL, 1,372 mmol) em MeOH (20 mL, 0,791 g/mL, 93,725 mmol) foi agitada e aquecida a 110 °C utilizando irradiação com micro-ondas durante 5 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado sobre uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate utilizando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente a partir de 100% de DCM para 10 volumes de coluna e acabando com 20% de MeOH e 80% de DCM sobre 30 volumes de coluna. As frações contendo produto foram combinadas e os solventes foram evaporados originando composto 72 (.HCl) (0,66 g; 74 % de ren-dimento).
[001891] O composto abaixo foi preparado por um protocolo de reação análogo do exemplo B11 utilizando os materiais de partida apropriados (Tabela 22). Tabela 22:
[001892] A uma solução do intermediário 160 (3,45 g, 6,9 mmol) em MeOH (10 mL) adicionou-se HCl/MeOH (4N, 10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi liofilizada para dar a fração 1 do Composto 74 em bruto que foi purificada por HPLC pré-preparada (Coluna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80mm 10 µm, Condição: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN, Início B: 30%, Fim B: 60, Tempo de Gradiente (min): 22, taxa de fluxo (mL/min): 120). As frações desejadas foram recolhidas e liofilizadas para dar a fracção 2 do Composto 74 em bruto que foi adicionalmente purificada por HPLC preparativa (Coluna Phenomenex Gemini 150*25mm*10 µm, Condição: água gradiente (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN. As frações desejadas foram coletadas e liofi- lizadas para originar o Composto 74 (1383 mg, rendimento: 43,1%) como um sólido.
[001893] As formas de sal do Composto 74 foram preparadas de acordo com os procedimentos da técnica, conhecidos do perito na técnica (Tabela 44). Tabela 44: Exemplo B13 Preparação do Composto 75
[001894] Uma solução do intermediário 163 (680 mg, ~1,04 mmol) em MeOH (q.s.) foi dissolvida em HCl/MeOH (4M, 15 mL), agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi basificada com NH3.H2O até pH> 7. A solução foi lavada com H2O (100 mL), extraída com acetato de etila (150 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo para originar o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm; Condição: gradiente de água (0,05% de hidróxido de amô- nia v/v)-MeOH). As frações desejadas foram coletadas e liofilizadas para originar o Composto 75 (129,8 mg, rendimento: 26,4%) como um sólido branco. Exemplo B14 Preparação do Composto 76
[001895] A mistura do intermediário 167 (250 mg) e K2CO3 (185,3 mg, 1,34 mmol) em MeOH (3 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para obter o produto bruto. Este foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condição: gradiente de água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-MeOH). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o Composto 76 como um sólido branco (82,2 mg, 45,3% de rendimento). Exemplo B15 Preparação do Composto 77
[001896] A mistura do intermediário 169 (120 mg, ~0,185 mmol) e K2CO3 (76,40 mg, 0,554 mmol) em metanol (3 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condição: gradiente de água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-MeOH). As frações de-sejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o Composto 77 como um sólido branco (21,4 mg, 29,4% de rendimento).
[001897] Os compostos abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do composto 77 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 48). Tabela 48:
[001898] A mistura do intermediário 171 (160 mg, ~0,273 mmol) e K2CO3 (113,073 mg, 0,819 mmol) em metanol (3 mL) foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para obter o produto bruto. Este foi purificado por HPLC-prep (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condição: gradiente de água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-MeOH). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o Composto 78 (87,2 mg, 75,3% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B17 Preparação do Composto 79
[001899] A mistura do intermediário 173 (250 mg, ~0,241 mmol) e K2CO3 (99,6 mg, 0,72 mmol) em metanol (3 mL) foi agitada a 50 °C durante 1 h. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para obter o produto bruto. Este foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condição: gradiente de água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-MeOH). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o Composto 79 (96,1 mg, 94,5% de rendimento) como um sólido branco.
[001900] O composto abaixo foi preparado por um protocolo de reação análogo do Composto 79 utilizando os materiais de partida apropriados (Tabela 45). Exemplo B18 Preparação do Composto 80
[001901] A mistura do intermediário 179 (350 mg) e K2CO3 (102 mg, 0,74 mmol) em metanol (3 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condição: gradiente de água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN). As frações desejadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado para originar o Composto 80 (113,3 mg, 94,9% de rendimento) como um sólido branco. Preparação alternativa do composto 80
[001902] O intermediário 529 (21 g, 40,12 mmol) foi dissolvido em HCl/MeOH (250 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi concentrado em vácuo. Em seguida, adicionou-se H2O (100 mL). O pH foi ajustado para cerca de 9, adicionando progressivamente Na2CO3 aq (800 mL). O precipitado foi filtrado para originar o produto bruto. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOH (250 mL) para dar 11,4 g de Composto 80 como um sólido branco. O filtrado da recristalização foi concentrado sob vácuo. Este resíduo foi adicionado a EtOH (50 mL) e sujeito a refluxo durante 3 horas. A reação foi resfriada e o precipitado foi filtrado para dar ao produ- to 2,2 g do Composto 80. O filtrado da segunda recristalização foi concentrado sob vácuo para dar mais 2,2 g do Composto 80. Exemplo B19 Preparação do Composto 81
[001903] A mistura do intermediário 184 (800 mg, 1,67 mmol) e HCl em metanol (15 ml) foi agitada à t.a. por 2h. A mistura foi neutralizada com NH4OH. A mistura foi extraída por EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica foi evaporada e o produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (gradiente: água (NH4HCO3 10 mM) -ACN). O solvente combinado foi evaporado para originar o Composto 81 (280 mg, 38% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B20 Preparação do Composto 84
[001904] O intermediário 193 (110 mg, 0,23 mmol) em EtOH (3,5 mL) foi agitado à temperatura ambiente. HCl 1 N (2,3 ml, 2,3 mmol) foi adicionado gota a gota. A agitação continuou por 72h. Em seguida, a mistura reacional foi tratada com NH3 a 28% em água (0,235 mL, 3,5 mmol). O produto começou a precipitar. O precipitado foi removido por filtração e lavou-se com uma razão de EtOH / H2O de 9 a 1 e produziu- se o composto 84 (90 mg, 89% de rendimento) Exemplo B21 Preparação do composto 162
[001905] Uma solução do intermediário 338 (520 mg, 0,96 mmol) em HCl/MeOH (4N, 7 mL) e MeOH (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em H2O (3 mL) e basificado com NH3.H2O aq. Um precipitado foi formado e recolhido. O sólido foi purificado por pre-HPLC: condições; A: (água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v)-B: ACN, Inicio B 30% Fim B 60%). As frações desejadas foram recolhidas e liofilizadas para originar o produto (250 mg). O produto foi ainda purificado por pre-SFC (coluna OD (250 mm x 30 mm, 10 µm); condições A: 0,1% de hidróxido de amônia v/v), B: EtOH; Inicio B 35%, Fim B 35%; taxa de fluxo (mL/min) 60). As frações desejadas foram recolhidas e liofilizadas para originar o composto 162 (206 mg, 43% de rendimento) como um sólido.
[001906] Os compostos abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do composto 162 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 46). Tabela 46: Exemplo B22 Preparação do composto 163
[001907] HCl/MeOH (4N, 1mL) em MeOH (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada. O resíduo foi basificado com NH3.H2O até pH> 8. O resíduo foi purificado por HPLC: Coluna: Gemini 150 x 25 mm 5µm; condições: A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: MeCN; no inicio: A (89%) e B (11%), no final: A (59%) e B (41%); Gradiente de Tempo (min) 10; 100% B Tempo de Paragem (min) 2;Taxa de Fluxo(mL/min) 25. As frações desejadas foram coletadas e concentradas. O resíduo foi liofilizado para originar o composto 163 (93,4 mg, 48,6% de rendimento) como sólido. Exemplo B23 Preparação do composto 185
[001908] Uma solução do intermediário 403 (600 mg, 1,28 mmol) em HCl/MeOH (4N, 2,7 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi concentrada. O resíduo foi basifi- cado com NH3.H2O até pH> 8. Um precipitado foi formado e recolhido por filtração. O precipitado foi lavado com água e MTBE. O precipitado foi liofilizado para originar o composto 185 (345 mg, 61% de rendimento) como sólido. Exemplo B24 Preparação do composto 187
[001909] Uma solução do intermediário 365 (250 mg, 0,54 mmol) em HCl/MeOH (4N, 1,52 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada. O resíduo foi basifi- cado com NH3.H2O até pH> 8 e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC: coluna: Gemini 150 x 25 mm 5µm; condições: A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: ACN); no inicio: A (89%) e B (11%), no final: A (59%) e B (41%); gradiente de tempo (min) 10; 100% tempo de paragem (min) 2; taxa de fluxo (mL/min) 25. As frações desejadas foram coletadas e concentradas. O resíduo foi liofilizado para originar o composto 187 (29,4 mg, 13% de rendimento) como um sólido. Exemplo B 25 Preparação do composto 188
[001910] Uma solução do intermediário 366 (410 mg, 0,76 mmol) em HCl/MeOH (4N, 7 mL) e MeOH (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em H2O (3 mL) e basificado com NH3.H2O aq. Um precipitado foi formado e recolhido. O sólido foi purificado por pre-HPLC (Phenome- nex Gemini 150 x 25 mm, 10 µm, condições: A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: ACN); no inicio: A (70%) e B (30%), no final: A (40%) e B (60%); gradiente de tempo (min) 10; 100% B tempo de paragem (min) 3; taxa de fluxo (mL/min) 25. As frações desejadas foram recolhidas e liofilizadas para originar o composto 188 (131,3 mg, 34,5% de rendimento) como um sólido. Exemplo B26 Preparação do composto 211
[001911] Adicionou-se carbonato de potássio (155 mg, 1,1 mmol) ao intermediário 383 (0,3 g, 0,376 mmol) em CH3CN (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condição: gradiente de água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-ACN, Inicio: B 35%, Fim: B 65%, Tempo de Gradiente (min): 10, 100% B Tempo de paragem (min): 3, taxa de fluxo (mL/min): 25). O solvente combinado foi evaporado para originar o produto como um sólido branco. O produto foi purificado por separação SFC (coluna: JO (250mm x 30mm, 10um), Condição; A: 0,1% de hidróxido de amônia v/v), B: EtOH, Inicio: B 50%, Fim: B 50%, taxa de fluxo (mL/min): 80). O solvente combinado foi evaporado para originar o composto 211 (76 mg, rendimento: 39%) como um sólido branco. Exemplo B27 Preparação do composto 253
[001912] O composto 253 foi preparado por um protocolo de reação análogo como foi utilizado para a preparação do intermediário 382 descrito em A78 (Etapa 1) utilizando os materiais de partida apropriados (Tabela 41). Tabela 41:
[001913] Adicionou-se HCl/MeOH (1 mL, 4 mol/L) na mistura do intermediário 384 e intermediário 385 (200 mg) em MeOH (1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi adicionada gota a gota em NH3.H2O aq. (2 mL) e concentrou-se sob vácuo até à secura para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alto desempenho sobre a coluna: Phenomenex Gemin 150 x 25mm 10µm; Condição: A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: MeCN; no inicio: A (85%) e B (15%), no final: A: (55%) e B (45%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado sob vácuo. Os resíduos foram liofili- zados para originar o composto 207 (32 mg) e o composto 208 (41 mg) como sólidos brancos. Exemplo B29 Preparação do composto 215
[001914] Uma mistura do intermediário 388 (1 g, 0,67 mmol) e K2CO3 (1 g, 7,25 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e dioxano (10 mL) foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (gradiente de eluição: 0,05% NH3.H2O em CH3OH / 0,05% NH3.H2O em H2O; Coluna: Kromasil 150 x 25 mm, 10 µm) para obter o composto 215 (102 mg, 34% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B30 Preparação do composto 216
[001915] Uma mistura do intermediário 390 (300 mg, 0,60 mmol) e K2CO3 (0,25 g, 1,80 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (gradiente de eluição: 0,05% NH3.H2O em CH3OH / 0,05% NH3.H2O em H2O; Coluna: Kromasil 150 x 25 mm, 10 µm) para obter o composto 216 (37,9 mg, 15,5% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B31 Preparação do composto 198
[001916] Uma mistura do intermediário 347 (1,2 g, 2,42 mmol) em HCl/MeOH (20 mL, 4M) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi concentrado em vácuo. Em seguida, adicionou- se H2O (50 mL) e o pH foi ajustado para 9, adicionando progressivamente NaHCO3 sólido. O sólido foi filtrado e lavado com H2O (100 mL x 6), metanol (100 mL x 2) e éter di-isopropílico (100 mL x 2 ). O bolo filtrado foi seco sob vácuo para originar o composto 198 (273,7 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B32 Preparação do composto 199
[001917] Uma mistura do intermediário 372 (510 mg, 0,824 mmol) em HCl/MeOH (10 mL, 4M) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi concentrado em vácuo. Em seguida adicionou-se H2O (50 ml) e o pH foi ajustado para 9 adicionando progressivamente NaHCO3 sólido. Em seguida adicionou-se acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5µm, Condições:A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v)-B: ACN); Inicio: B 13%, Fim: B 43%, Tempo de Gradiente (min): 10, 100% B Tempo de paragem (min): 3, taxa de fluxo (mL/min): 25) para obter o composto 199 (84,7 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B33 Preparação do composto 218
[001918] A uma solução do intermediário 232 (500 mg, 0,677 mmol, 1,0 eq) em DCM (15 mL) adicionou-se BBr3 (0,64 mL, 6,77 mmol, 10,0 eq) a -78 °C sob N2. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 20 °C. O sólido foi filtrado, enxaguado com CH2Cl2 e recolhido para originar o produto bruto. O resíduo foi triturado com água e o pH foi ajustado para cerca de 8 adicionando progressivamente K2CO3 sólido. O sólido resultante foi filtrado através de um funil enxaguado com água (20 mL x 5) e recolhido. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. (HPLC condição; A: água (0.05% hidróxido de amônia v/v)-B: ACN; Colunas: Gemini 150 x 25 mm, 5µm; Inicio B: 9%, Fim B: 39%) para obter o produto composto 218 (79 mg, 0,193 mmol, 29% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B34 Preparação do composto 201
[001919] O intermediário 348 (450 mg, 0,855 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL), adicionou-se HCl/MeOH (4N, 15 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O sol-vente foi removido por evaporação. O resíduo foi triturado com EtOAc (100 mL) e Na2CO3saturado (30 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por LC prep. HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x30 mm 5µm, condições: A: água (0,05% de NH4OH v/v) -B: ACN, Taxa de fluxo: 25 mL/min, gradiente de B 35% a B 65%) para originar o composto 201 (148 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B35 Preparação do composto 200
[001920] O intermediário 373 (340 mg, 0,595 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL), adicionou-se HCl/MeOH 4N (10 mL). A mistura re- acional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por evaporação. O resíduo foi triturado com EtOAc (100 mL) e Na2CO3 saturado (30 mL), a camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e con- centrada. O resíduo foi purificado por LC prep. HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x30 mm 5µm, condições; A: água (0,05% NH4OH v/v)- B: ACN, Taxa de fluxo: 25 mL/min, gradiente de B 35% a B 65%) para originar o composto 200 (135 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B36 Preparação do composto 204
[001921] Uma solução do intermediário 374 (350 mg, 0,73 mmol) em HCl/MeOH (4 M, 10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi basificada com NH3.H2O (20 mL) até pH> 7. A solução foi lavada com água (60 mL) e extraída com EtOAc (80 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo para originar o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por HPLC (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm 5µm; Condições; A: água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-B: ACN; Inicio B: 25%; Fim B: 55%; Tempo de Gradiente (min): 10; 100% B Tempo de paragem (min): 3; taxa de fluxo (mL/min): 25) para originar o composto 204 (102,9 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B37 Preparação do composto 203
[001922] Uma solução do intermediário 350 (300 mg, 0,61 mmol) em HCl/CH3OH (4 mol/L, 10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi basificada com NH3.H2O (8 mL) até pH> 7. A solução foi tratada com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo para originar o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por HPLC (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm 5µm; Condição; A: água (0,05% hidróxido de amô- nia v/v)-B: ACN; Inicio B: 25%; Fim B: 55%; Tempo de Gradiente (min): 10; 100% B Tempo de paragem (min): 3; taxa de fluxo (mL/min): 25) para originar o composto 203 (129,8 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B38 Preparação do composto 202
[001923] Uma solução do intermediário 349 (350 mg, 0,734 mmol) em HCl/CH3OH (4 M, 10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi basificada com NH3.H2O (10 mL) até pH> 7. A solução foi lavada com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo para originar o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por HPLC para originar o composto 202. (149 mg, 46% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B39 Preparação do composto 219
[001924] A uma solução do intermediário 422 (600 mg, 0,80 mmol) em DCM (11 mL) adicionou-se gota a gota TFA (12 mL, 163 mmol) sob N2 a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois adicionou-se H2O (3 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (30 mL) e o pH foi ajustado para 8 e depois foi filtrado. O sólido foi recolhido, seco sob vácuo para originar o composto 219 (326 mg, 86,5% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B40 Preparação do composto 220
[001925] A uma solução do intermediário 424 (1 g, 1,20 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se gota a gota TFA (10 mL, 135 mmol) sob N2 a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois adicionou-se H2O (3 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e ajustou o pH para 8, depois filtrou-se e o filtrado foi concentrado para originar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Coluna HPLC: DuraShell 150 x 25mm, 5µm; Condições: A: água (0,05% de NH4OH v/v) -B: MeOH; no inicio: A (60%) e B (40%), no final: A (30%) e B (70%); Tempo de Gradiente (min) 10; 100% B Tempo de espera (min) 3; Taxa de fluxo (mL/min) 25 para originar o composto 220 (106 mg, 19% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo B42 Preparação do composto 221
[001926] A mistura do intermediário 426 (150 mg, 0,123 mmol) e carbonato de potássio (51 mg, 0,369 mmol) em metanol (3 mL) foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo para originar o produto bruto como um sólido. Este resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm 5µm; Condição; A: água (0,05% hidróxido de amônia v/v)-B: ACN, Inicio: B 13%, Fim: B 43%, Tempo de Gradiente (min): 10, 100% B Tempo de paragem (min): 3, taxa de fluxo (mL/min): 25). Os solventes combinados foram evaporados para originar o com- posto 221 (39 mg) como um sólido branco. C. Conversões dos compostos Exemplo C1 Preparação do composto 217
[001927] A uma solução do composto 2 (1,6 g, 2,88 mmol, 1,0 eq), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,72 g, 5,76 mmol, 2,0 eq) e K2CO3 (0,796 g, 5,76 mmol, 2,0 eq) em dioxano/H2O razão 10/1 (30 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (210 mg, 0,288 mmol, 0,1 eq). A mistura resultante foi agitada a 90 °C sob N2 durante 16 horas. O sólido resultante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado com água (30 mL) e foi adicionado DCM (30 mL). Um sólido precipitou fora da reação. O filtrado resultante foi filtrado dar o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente: éter de petróleo/acetato de etila/MeOH: razão 20/1/0 a 0/20/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para originar o produto como um sólido. O produto foi purificado por HPLC preparativa (condição de HPLC: A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: ACN; Coluna: Gemini 150 x 25mm, 5 µm; Inicio B: 15%, Fim B: 45%) para originar o composto 217 (300 mg, 0,73 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo C2 Preparação do composto 212
[001928] A uma solução do composto 2 (1 g, 1,8 mmol) em dioxano (40 mL) e H2O (10 mL) adicionou-se isopropeniltrifluoroborato de potássio (319 mg, 2,16 mmol) e K3PO4 (764 mg, 3,6 mmol) à temperatura ambiente. O dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paládio (58 mg, 0,09 mmol) foi adicionado à solução acima em atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo para originar o produto bruto.
[001929] Este produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (gradiente de eluição: 0,05% NH3.H2O em CH3CN / 0,05% NH3.H2O em H2O; Coluna: DuraShell 150 x 25mm, 5µm). O solvente combinado foi evaporado para originar o produto desejado como um sólido branco do produto (300 mg, rendimento de 35%). 100 mg do produto foram purificados por separação de SFC (AD (250 mm x 30 mm, 10 µm)). Os solventes combinados foram evaporados sob vácuo para originar o produto desejado como um sólido branco do composto 212 (71,9 mg). Exemplo C3 Preparação do composto 213
[001930] Adicionou-se Pd/C (20 mg) na mistura do composto 253 (200 mg, 0,429 mmol) em MeOH (20 mL). A mistura foi hidrogenada a 25 °C durante 24 horas sob atmosfera de H2. A mistura foi filtrada e evaporada sob vácuo para obter o produto bruto. Foi purificado por HPLC preparativa (gradiente de eluição: 0,05% NH3.H2O em CH3CN / 0,05% NH3.H2O em H2O; Coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 mm). O solvente combinado foi evaporado para originar o composto 213 como um sólido branco (132 mg, rendimento de 73%).
[001931] Os compostos abaixo foram preparados por um protocolo de reação análogo ao utilizado para a preparação do composto 213 usando os materiais de partida apropriados (Tabela 47). Tabela 47:
Parte Analítica RMN
[001932] Para um número de composto, os espectros de 1H NMR foram registrados em Bruker DPX-360 operando a 360 MHz, em um Bruker Avance 600 operando a 600 MHz, em um Bruker Avance 400 operando a 400 MHz, ou um espectrofotômetro Varian 400MR operando a 400 MHz. Como solventes usaram-se CLOROFÓRMIO-d(clorofórmio deuterado, CDCl3), Metanol-d4 ou DMSO-d6 (DMSO deutera- do, dimetil-d6 sulfóxido). Os desvios químicos (d) são relatados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), que foi usado como padrão interno.
[001933] Co. 217: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,44 (s, 3 H) 4,21 - 4,34 (m, 3 H) 4,34 - 4,43 (m, 1 H) 4,50 (q, J=5,7 Hz, 1 H) 5,37 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 5,44 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 6,17 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,01 (s l, 2 H) 7,27 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 8,05 (s l, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,70 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
[001934] Co. 218: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4,14 - 4,34 (m, 4 H) 4,48 (q, J=5,7 Hz, 1 H) 5,36 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 5,44 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 6,15 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,33 (s l, 2 H) 6,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,02 (s l, 2 H) 7,35 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H).
[001935] Co. 74: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,24 - 0,27 (m, 2 H) 0,45 - 0,48 (m, 2 H) 1,08 - 1,14 (m, 1 H) 1,52 (dt, J=12,4, 10,3 Hz, 1 H) 1,67 - 1,74 (m, 1 H) 1,84 - 1,92 (m, 1 H) 1,96 (ddt, J=13,0, 9,3, 6,4, 6,4 Hz, 1 H) 2,25 (dt, J=12,7, 7,9 Hz, 1 H) 2,65 - 2,72 (m, 1 H) 2,72 - 2,79 (m, 1 H) 3,26 (dd, J=6,5, 5,6 Hz, 2 H) 3,75 (q, J=4,9 Hz, 1 H) 4,21 (dt, J=7,6, 6,2 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 4,77 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 4,81 (dt, J=10,5, 8,0 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,72 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 6,91 (s l, 2 H) 6,99 - 7,03 (m, 2 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H).
[001936] Co. 129: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,53 (dt, J=12,3, 10,2 Hz, 1 H) 1,69 - 1,81 (m, 1 H) 1,82 - 1,93 (m, 1 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,25 (dt, J=12,4, 7,9 Hz, 1 H) 2,78 - 2,93 (m, 2 H) 3,76 (q, J=5,0 Hz, 1 H) 4,21 (q, J=5,9 Hz, 1 H) 4,66 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,55 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 6,95 (s l, 2 H) 7,27 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,68 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,91 (d, J=2,6 Hz, 1 H).
[001937] Co. 130: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4,22 - 4,39 (m, 3 H) 4,59 (q, J=5,0 Hz, 1 H) 5,49 (d l, J=4,5 Hz, 1 H) 5,60 (d, J=6,0 Hz, 1 H) 6,29 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,64 (m, J=9,0 Hz, 2 H) 6,78 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 6,90 (dd, J=8,7, 1,9 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H).
[001938] Co. 176: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d ppm 2,32 - 2,45 (m, 1 H) 2,48 - 2,62 (m, 1 H) 2,65 - 2,83 (m, 2 H) 3,01 - 3,12 (m, 1 H) 3,45 (s, 3 H) 3,49 - 3,63 (m, 2 H) 3,69 (d, J=4,8 Hz, 3 H) 4,53 - 4,61 (m, 1 H) 5,05 - 5,11 (m, 1 H) 5,51 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 5,60 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 5,70 - 5,81 (m, 1 H) 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,73 (q l, J=5,0 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) 8,17 (s l, 1 H) 8,32 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H).
[001939] Co. 80: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,50 - 1,56 (m, 1 H) 1,68 - 1,75 (m, 1 H) 1,85 - 1,92 (m, 1 H) 1,96 (ddt, J=13,0, 9,0, 6,5, 6,5 Hz, 1 H) 2,25 (dt, J=12,7, 7,9 Hz, 1 H) 2,69 - 2,80 (m, 2 H) 3,76 (t l, J=4,7 Hz, 1 H) 4,21 (dd, J=7,6, 6,0 Hz, 1 H) 4,57 (s l, 1 H) 4,72 (s l, 1 H) 4,80 (dt, J=10,5, 7,9 Hz, 1 H) 6,50 (s l, 2 H) 6,59 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,07 (s l, 2 H) 7,12 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=3,6 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,58 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H).
[001940] Co. 185: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,96 (d l, J=3,5 Hz, 3 H) 4,16 - 4,36 (m, 4 H) 4,44 - 4,55 (m, 1 H) 5,38 (d l, J=5,3 Hz, 1 H) 5,47 (d l, J=6,2 Hz, 1 H) 6,16 (d, J=5,7 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 6,70 (d l, J=9,3 Hz, 1 H) 6,89 - 6,97 (m, 1 H) 7,05 - 7,23 (m, 3 H) 7,37 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,63 (d l, J=9,3 Hz, 1 H) 7,84 - 7,95 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H).
[001941] Co. 75: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,45 - 1,59 (m, 1 H) 1,65 - 1,77 (m, 1 H) 1,83 - 2,02 (m, 2 H) 2,25 (dt, J=12,5, 7,9 Hz, 1 H) 2,63 - 2,83 (m, 2 H) 3,72 - 3,89 (m, 3 H) 4,16 - 4,24 (m, 1 H) 4,64 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 4,77 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 4,79 - 4,84 (m, 1 H) 6,22 (tt, J=56,7, 4,1 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,78 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,91 (s l, 2 H) 7,09 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,36 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 7,40 (s l, 1 H) 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H).
[001942] Co. 81: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,42 - 1,60 (m, 1 H) 1,62 - 1,77 (m, 1 H) 1,81 - 2,00 (m, 2 H) 2,24 (dt, J=12,7, 7,8 Hz, 1 H) 2,64 - 2,83 (m, 2 H) 3,70 - 3,79 (m, 1 H) 4,16 - 4,25 (m, 1 H) 4,62 (d l, J=4,9 Hz, 1 H) 4,71 - 4,87 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,65 (s l, 2 H) 6,90 (s l, 2 H) 7,12 (d l, J=7,5 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H).
[001943] Co. 151: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,45 - 1,57 (m, 1 H) 1,62 - 1,77 (m, 1 H) 1,82 - 2,01 (m, 2 H) 2,25 (dt, J=12,4, 7,9 Hz, 1 H) 2,65 - 2,82 (m, 2 H) 3,75 (q, J=4,8 Hz, 1 H) 4,20 (dt, J=7,6, 6,2 Hz, 1 H) 4,26 - 4,39 (m, 2 H) 4,64 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 4,73 - 4,87 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,91 (s l, 2 H) 7,12 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,54 (t l, J=6,4 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H).
[001944] Co. 152: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,39 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,84 (m, 2 H) 1,46 - 1,62 (m, 1 H) 1,64 - 1,78 (m, 1 H) 1,82 - 2,02 (m, 2 H) 2,25 (dt, J=12,6, 8,0 Hz, 1 H) 2,63 - 2,83 (m, 3 H) 3,70 - 3,79 (m, 1 H) 4,15 - 4,25 (m, 1 H) 4,63 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,75 (d l, J=8,8 Hz, 1 H) 6,90 (s l, 2 H) 7,05 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1 H) 7,13 (d l, J=2,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,37 (s l, 1 H) 7,54 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H).
[001945] Co. 146: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,38 - 1,63 (m, 5 H) 1,65 - 1,75 (m, 3 H) 1,82 - 2,04 (m, 4 H) 2,25 (dt, J=12,5, 7,9 Hz, 1 H) 2,63 - 2,80 (m, 2 H) 3,71 - 3,78 (m, 1 H) 4,14 - 4,25 (m, 1 H) 4,33 (dq, J=13,6, 6,7 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,1 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,76 - 6,97 (m, 3 H) 7,01 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H).
[001946] Co. 76: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,43 - 1,57 (m, 1 H) 1,62 - 1,76 (m, 1 H) 1,79 - 2,01 (m, 2 H) 2,18 - 2,29 (m, 1 H) 2,65 - 2,79 (m, 2 H) 3,70 - 3,78 (m, 1 H) 4,14 - 4,25 (m, 1 H) 4,63 (d l, J=4,9 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,42 (s l, 2 H) 6,54 (d l, J=3,5 Hz, 1 H) 6,69 (d l, J=8,8 Hz, 1 H) 6,92 (s l, 2 H) 7,05 (d l, J=8,4 Hz, 1 H) 7,26 (d l, J=3,5 Hz, 1 H) 7,28 (s l, 1 H) 7,54 (d l, J=7,9 Hz, 1 H) 7,84 (d l, J=8,8 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H).
[001947] Co. 121: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,56 - 1,68 (m, 1 H) 1,69 - 1,82 (m, 1 H) 1,84 - 2,05 (m, 2 H) 2,24 - 2,37 (m, 1 H) 2,63 - 2,81 (m, 2 H) 2,88 (d, J=4,4 Hz, 3 H) 3,73 - 3,81 (m, 1 H) 4,25 - 4,35 (m, 1 H) 4,73 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 4,86 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 4,93 - 5,04 (m, 1 H) 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,69 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 1 H) 7,03 (d ld, J=7,9, 1,3 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,51 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,77 (d l, J=8,8 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H).
[001948] Co. 113: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,48 - 1,58 (m, 1 H) 1,70 - 1,80 (m, 1 H) 1,82 - 1,94 (m, 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 1 H) 2,25 (dt, J=12,5, 8,1 Hz, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 2,75 - 2,90 (m, 2 H) 3,71 - 3,80 (m, 1 H) 4,20 (d ld, J=14,1, 6,2 Hz, 1 H) 4,65 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,92 (s l, 2 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H) 7,76 - 7,85 (m, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 8,07 (s l, 1 H) 8,72 (d, J=2,2 Hz, 1 H). OR (Rotação Óptica)
[001949] As rotações ópticas foram medidas em um polarímetro Perkin-Elmer 341 com uma lâmpada de sódio (o comprimento de onda de luz utilizado é de 589 nm (a linha D de sódio)). (‘T' significa temperatu-ra). Tabela: Valores de rotação óptica para compostos enantiomeri- camente puros
[001950] A medição por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arranjo de díodos (DAD) ou de UV, e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário, foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos em baixo).
[001951] O fluxo da coluna foi conduzido para o Espectrômetro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento do perito definir os parâme-tros de ajuste (por exemplo, gama de varredura, tempo de permanência...) de modo a se obterem íons que permitam a identificação do peso molecular (PM) monoisotópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.
[001952] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Tr) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde ao [M+H]+(mo-lécula protonada) e/ou [M-H]-(molécula desprotonada). No caso de o composto não ter sido diretamente ionizável, é especificado o tipo de aduto (i.e., [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas com múlti-plos padrões isotópicos (Br, Cl), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao mé- todo usado.
[001953] Doravante, "SQD" significa Detector de Quadrupolo Único, "MSD" Detector Seletivo de Massa, "TA" temperatura ambiente, "BEH"híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, "DAD" Detector de Arranjo de Díodos, "HSS"Sílica de Elevada Resistência, "Q-Tof"espectrômetros de massa de Tempo de voo de Quadrupolo, "CLND" Detector de Qui- mioluminescência de Nitrogênio, "ELSD" Detector Evaporativo de Varredura da Luz. Tabela: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de operação em minutos). ensaio in vitro de PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS (ensaio 1a e 1b)
[001954] Reagentes. A enzima PRMT5-MEP50 foi adquirida a Charles River (Argenta). O complexo enzimático foi produzido em células de insetos (Sf9) infetadas simultaneamente com dois baculovírus. Um vírus expressa PRMT5 humana de comprimento total com Flag-tag no N-terminal, o segundo vírus expressa MEP50 de comprimento total com clivagem de His6-TEV no N-terminal. A proteína foi purificada por afinidade utilizando pérolas anti-Flag (M2) eluídas com péptido 3xFLAG, seguido por His-Select eluído com imidazol 0,5 M. A proteína eluída foi então dialisada contra solução salina tamponada com tris (TBS) (pH 8,0) contendo 20% de glicerol e ditiotreitol 3 mM (DTT).
[001955] A histona H2A recombinante humana não marcada de tamanho completo (resíduos 1-130, número de acesso Genbank NM_021052, PM = 14,1 kDa) expressa em E. coli foi adquirida da Reaction Biology Corporation, Cat # HMT-11-146. Os reagentes utilizados para fazer o tampão de reação ou a reação de paragem foram adquiridos incluindo a base Tris (Sigma Cat # T-1503), NaCl (Sigma Cat # RGF-3270), MgCl2 (Sigma Cat # M0250), DTT (Invitrogen Cat # 15508013) e ácido fórmico (Riedel deHaen, Cat # 33015)
[001956] Ensaio do Espectrômetro de Massa de Alta Produção O PRMT5 catalisa as metilações sequenciais dos átomos de nitrogênio terminais nos grupos de guanidina de resíduos de arginina dentro de proteínas usando co-substrato S-adenosil-L-metionina (AdoMet, SAM), formando mono-metila (MMA), arginina dimetil-simétrica (sDMA) e S- adenosil-L-homocisteína (AdoHcy, SAH). A atividade da enzima foi determinada seguindo a formação do produto SAH utilizando espectro- metria de massa de alto rendimento (sistema Agilent Rapidfire 300 acoplado a Sciex 4000 series QTrap® triple-quad MS/MS). O tampão de reação foi Tris-HCl 20 mM, pH 8,5, NaCl 50 mM, MgCl2 5 mM e DTT 1 mM. A atividade de reação foi interrompida utilizando 1% de ácido fórmico (concentração final).
[001957] Estudos de Inibição. Os estudos de IC50 foram realizados usando séries de dosagem de onze pontos feitas para cada composto por diluir em série 1:2 em sulfóxido de dimetila (DMSO), sendo o ponto 12 um controle de DMSO. Os compostos foram primeiro colocados em placas e seguido pela adição de uma solução mistura de 2 µM SAM e 0,6 µM H2A (histona H2A). O mesmo volume de solução enzimática foi adicionado para iniciar as reações enzimáticas. As concentrações fi- nais da reação estão em 1 µM SAM, 0,3 µM H2A e enzima 10 nM (ensaio 1a) ou 1,25 nM enzima (ensaio 1b). A reação foi incubada a 30 °C durante 60 minutos (min) quando foi utilizada enzima 10 nM e durante 120 min quando foi utilizada enzima 1,25 nM. Posteriormente, a reação foi extinta por adição de ácido fórmico a uma concentração final de 1%. As inibições da formação de SAH na presença de compostos foram calculadas como uma percentagem do controle em relação à reação não inibida em função da concentração do inibidor. Os dados foram adequados da seguinte forma: Y = Fundo + (Topo - Fundo)/(1+10A((log IC50 -X)*h))
[001958] onde IC50 é a concentração de inibidor (mesma unidade tal como X) com 50% de inibição e h é o decline de Hill. Y é percentual da inibição, X é logaritmo da concentração do composto. Fundo e Topo são os planaltos nas mesmas unidades que Y. Ensaio PD de PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL (ensaio 2) Reagentes
[001959] As células A549 (ATCC, Cat # CCL-185) foram cultivadas no Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) (Sigma, Cat # D5796), suplementado com 10% de soro de vitelo fetal (FCS) (HyClo- ne™, Cat # SV30160.03), 100 mM de piruvato de sódio (Sigma, Cat # S8636), 200 mM de L-Glutamina (Sigma, Cat # G7513) e 50 mg/mL de Gentamicina (Gibco, Cat # 15750-037).
[001960] Os reagentes usados para os tampões foram adquiridos: Solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS) sem Ca/Mg (Sigma, Cat # D8537), solução salina tamponada com fosfato (PBS) 10X (Roche, Cat # 11 666 789 001), solução de formalina 10% (Sigma, HT50-1-128- 4L), Metanol 100% (Sigma, Cat # 32213-2,5L), Triton X-100 (Acros, Cat # 215680010), albumina de soro bovino (BSA) (Sigma, Cat # A2153), anticorpo anticoelho de cabra Alexa fluor 488 (Life Technologies, Cat # A11034), HCS CellMask Deep Red Stain (Life Technologies, Cat # H32721), Hoechst Stain (Life Technologies, Cat # 33258), anticorpo anti-dimetil-arginina, sym (SYM10) (Millipore, 07-412). Procedimento de imuno-histoquímica
[001961] As células foram plaqueadas a 400 células/40 µL/poço em 384 poços pretos de placas de fundo transparente (Perkin Elmer) e incubadas durante a noite a 37 °C, 5% de CO2. Os estudos de IC50 foram realizados utilizando séries de dosagem de nove pontos variando de 10 µM a 1 pM para cada composto. Foram adicionados 80 nL da respectiva diluição dos compostos usando o Labcyte POD 810 (Lab- cyte) atingindo uma concentração final de DMSO de 0,2% na cultura celular. Após um período de incubação de 48 h a 37 °C e 5% de CO2, as células foram fixadas em solução de formalina a 10% durante 15 minutos à temperatura ambiente e 20 min em metanol gelado, após o que foram lavadas 3x em DPBS. Posteriormente, as células foram bloqueadas durante 1 h em tampão de bloqueio (PBS + 1% de BSA e 0,5% de Triton X-100) e incubadas durante a noite a 4 °C com o anticorpo SYM10 diluído 1/2000 em tampão de bloqueio. As células foram lavadas 3x com tampão de lavagem (PBS + 0,1% Triton X-100) e in-cubadas com o anticorpo anticoelho de cabra Alexa fluor 488 diluído 1/200 em tampão de bloqueio durante 1 h à temperatura ambiente. Posteriormente, lavou-se 3x com tampão de lavagem e incubaram-se durante 30 min a temperatura ambiente com PBS contendo uma diluição 1/5000 de Hoechst Stain e uma diluição de 1/5000 da HCS CellMask Deep Red Stain. Após uma lavagem final com PBS, as placas foram fotografadas usando a lente 10xW do sistema Opera® (Perkin Elmer Life Sciences) usando as seguintes configurações (valores em nm):
Análises:
[001962] A inibição da dimetilação de arginina simétrica nuclear na presença de compostos (% de efeito) foi calculada como "intensidade nuclear mediana de SYM10" / "intensidade citoplasmática de SYM10", normalizada pela equação abaixo:
[001963] Nas equações acima, os seguintes nomes de variáveis são usados:
[001964] Nas equações acima, os seguintes controles foram utilizados para a normalização:
[001965] Controle baixo: nível mínimo de argininas simetricamente dimetiladas (células tratadas com composto de referência a 10 µM).
[001966] Controle elevado: nível máximo de argininas simetricamente dimetiladas (células tratadas com DMSO).
[001967] Os valores IC50 e pIC50 (-logIC50) foram calculados usando o software apropriado.
[001968] Os valores de pIC50 na Tabela a seguir são valores calculados em média (Co. No. significa número de composto, n.d. significa não determinado).
Exemplos de composições
[001969] "Ingrediente ativo" (i.a.) como usado ao longo destes exemplos se relaciona a compostos da Fórmula (I) e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos; em particular com qualquer um dos compostos exemplificados.
[001970] Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são tais como se seguem: 1. Comprimidos
2. Suspensão
[001971] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral tal que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de carboximetilcelulose sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água até 1 mL.
3. Injetável
[001972] Uma composição parentérica é preparada por agitação de 1,5% (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl a 0,9% ou em propilenoglicol a 10% por volume em água. 4. Pomada
[001973] Neste Exemplo, o princípio ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims (38)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio ou -C(=O)-CI-4alquila; R2 representa hidrogênio ou -C(=O)-CI-4alquila; Y representa -O-, -CH2- ou -CF2-; Z representa -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g- CR5fR5h-, ou -C=C-; e quando Y representa -CH2- ou -CF2-, então Z também pode representar -O- ou -CR5aR5b-X-; R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila; X representa -O-, -S- ou -NR11-; R11representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4 alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH, -O-C1-4alquila, R12, -NH2, -NH-C1-4alquila e -N(C1-4 alquila)2; R12representa um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio; o referido anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros está ligado ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel; Ar representa um sistema de anel aromático bicíclico de 10 membros consistindo em dois anéis de 6 membros fundidos, em que pelo menos 1 átomo de carbono de anel do anel B é substituído por um átomo de nitrogênio; em que, opcionalmente 1 átomo de carbono adicional do anel A ou anel B é substituído por um átomo de nitrogênio; desde que quando um átomo de nitrogênio substitui um dos dois átomos de carbono fundidos, esteja presente um grupo carbonila no referido sistema de anel aromático bicíclico; Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(C1-4 alquila)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, C3-6 cicloalquila, -O-C3-6cicloalquila, -NH-C3-6cicloalquila, -N(C3-6 cicloalquila)2, C2-6 al- quenila, Ci-4 alquila substituída com um Ci-4 alquilóxi e Ci-4 alquila op-cionalmentesubstituída por um -NR10aR10b; Ri0ae Ri0brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila; R10ce R10drepresentam cada um independentemente C3- 6cicloalquila; R13; R14; C3-6cicloalquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -OH e -O-C1-4alquila; ou C1-4 alquila substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C3-6cicloalquila, R13e R14; R13representa um anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; ou um anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado a partir de O, S, S(=O)p e N; o referido anel aromático monocíclico de 4 a 7 membros ou o anel aromático fundido bicíclico de 6 a 11 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila; p representa 1 ou 2; R14representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) e (a-5): , R3a, R3b, R3c, R3de R3erepresentam, cada um independen- temente, hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C3-6 ci- cloalquila, -OH, ou -O-C1-4 alquila; R7arepresenta hidrogênio; R7brepresenta hidrogênio, C3-6cicloalquila ou C1-4alquila; R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4fe R4grepresentam , cada um in- dependentemente, hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4alquila; R8ae R8brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila; Q1representa N ou CR6a; Q2representa N ou CR6b; Q3representa N ou CR6c; Q4representa N ou CR6d; desde que no máximo um de Q3e Q4represente N; Q8representa N ou CR6g; Q9representa N ou CR6h; Q10representa N ou CR6i; Q11representa N ou CR6j; Q5representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f; ou Q5representa CR3d; Q6representa CR4e; e Q7representa N; ou Q5representa N; Q6representa CR4e; e Q7representa CR4f; ou Q5representa N; Q6 representa CR4e; e Q7representa N; ou Q5representa N; Q6 representa N; e Q7 representa CR4f; ou Q5representa N; Q6 representa N; e Q7 representa N; R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i e R6jrepresenta, ca- independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-4alquila, R9ae R9brepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-4alquila; ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Ar é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N (C1-4 alquila)2, - NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(= O)-NH2, -C(=O)-NH-CI-4alquila, -C(=O)-C1-4 alquila, C1-4 alquiloxila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, C3-6 cicloal- quila, C2-6 alcenila, C1-4 alquila substituído com um C1-4 alquiloxila e C1-4 alquila opcionalmente substituído com um -NR10aR10b; R10ce R10drepresentam, cada um, independentemente, C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituído com um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH e -O-C1-4 alquila; C1-4 alquila substituíds com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo consistindo de halo, -OH e -O-C1-4 alquila; ou C1-4 alquila substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C3-6 cicloal- quila, R13e R14; Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-3): R3a, R3be R3ccada um representa independentemente hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4 alquila; R7brepresenta hidrogênio ou C1-4 alquila; R4a, R4be R4ccada um representa independentemente hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4 alquila; Q1representa N ou CR6a; Q2representa N ou CR6b; Q3representa N ou CR6c; Q4representa N ou CR6d; desde que no máximo um de Q3e Q4represente N; R6a, R6b, R6c, R6d, R6ee R6frepresentam, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, -NR9aR9bou C1-4 alquila substituída com um, dois ou três átomos de halo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: Ar é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo,-OH, -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(C1-4 alquila)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4 alquila, -C(=O)-C1-4 alquila, C1-4 alquilóxi e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um -NR10aR10b; Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1), (a-2) e (a-3): R3a, R3be R3ccada um representa independentemente hidrogênio, halo, -NR7aR7bou -O-C1-4 alquila; R7brepresenta hidrogênio ou C1-4 alquila; R4a, R4be R4ccada um representa independentemente hidrogênio, halo, -NR8aR8bou C1-4 alquila; Q1representa N ou CR6a; Q2representa N ou CR6b; Q3representa N ou CR6c; Q4representa N ou CR6d; desde que no máximo um de Q3e Q4represente N; R6a, R6b, R6c, R6d, R6ee R6frepresentam, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, -NR9aR9bou C1-4 alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1representa hidrogênio; R2representa hidrogênio; Y representa -O- ou -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-; e quando Y representa -CH2-, então Z também pode representar -CR5aR5b-X-; R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio; X representa -O-; Ar representa em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4alquila e -NHR10d; e em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3; desde que Ar esteja substituído em, pelo menos, uma das posições indicadas por a ou ß; R10drepresenta C3-6cicloalquila; C1-4alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4alquila substituída com um substituinte C3-6cicloalquila; Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1) e (a-4); R3ae R3dcada um representa independentemente hidrogênio, halo, -NR7aR7b, Ci-4alquila ou -O-Ci—4alquila; R7arepresenta hidrogênio; R7brepresenta hidrogênio ou C1-4alquila; R4a, R4de R4frepresentam, cada um independentemente, hidrogênio ou halo; Q1representa CR6a; Q2representa CR6b; Q8representa CR6g; Q9representa CR6h; Q5representa CR3d; Q6representa N; e Q7representa CR4f; R6a, R6b, R6ge R6hrepresentam hidrogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R1representa hidrogênio; R2representa hidrogênio; Y representa -O- ou -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- ou -CR5eR5g-CR5fR5h-; R5a, R5b, R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio; X representa -O-; Ar representa em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4alquila e -NHR10d; e em que Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por ß com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo e CF3; desde que Ar esteja substituído em, pelo menos, uma das posições indicadas por a ou ß; R10drepresenta C3-6 cicloalquila; C1-4 alquila substituída com um, dois ou três substituintes halo; ou C1-4 alquila substituída com um substituinte C3-6 cicloalquila; Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1); R3arepresenta hidrogênio, halo, -NR7aR7b, C1-4 alquila ou - O-C1-4 alquila; R7arepresenta hidrogênio; R7brepresenta hidrogênio ou C1-4 alquila; R4arepresenta hidrogênio ou halo; Q1representa CR6a; Q2representa CR6b; R6ae R6brepresentam hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R1representa hidrogênio; R2representa hidrogênio; Y representa -CH2-; Z representa -CR5eR5g-CR5fR5h-; R5e, R5f, R5ge R5hrepresentam hidrogênio; Ar representa qualquer um dos seguintes sistemas de anéis aromáticos bicíclicos de 10 membros: Ar é opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo con- sistindo em halo, -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(Ci—4 alquila)2, -NHR10d, - NR10cR10d; R10ce R10drepresentam, cada um, independentemente, C3-6 cicloalquila; C3-6 cicloalquila substituído com um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de halo, -OH e -O-C1-4 alquila; C1-4 alquila substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo consistindo em halo, -OH e -O-C1-4 alquila; ou C1-4 alquila substituído com um substituinte C3-6 cicloalquila; Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1); R3arepresenta hidrogênio, -NR7aR7bou -O-C1-4 alquila; R7arepresenta hidrogênio; R7brepresenta hidrogênio ou C1-4 alquila; R4arepresenta hidrogênio; Q1representa CR6a; Q2representa CR6b; R6ae R6brepresentam hidrogênio;
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 6, caracterizado pelo fato de que, Ar é selecionado do grupo que consiste em: em que cada Ar é opcionalmente substituído na posição indicada por a com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(C1-4 alquila)2, -NHR10de -NR10cR10de; em que Ar é opcionalmente substituído em outra posição por um substituinte halo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que, Y representa -O-, -CH2-; Z representa -X-CR5aR5b- ou -CH2CH2- ; R5ae R5brepresentam hidrogênio; X representa -O-; R11representa hidrogênio; Ar representa Ar é opcionalmente substituído com um ou dois substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4 alquila, -N(C1-4alquila)2, ciano, e -CF3; Het representa um sistema de anel heterocíclico aromático bicíclico selecionado do grupo que consiste em (a-1); R3arepresenta -NR7aR7b; R7arepresenta hidrogênio; R7brepresenta hidrogênio; R4arepresenta hidrogênio; Q1representa CR6a; Q2representa CR6b; R6ae R6brepresentamhidrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 6, caracterizado pelo fato de que, Ar representa
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que R1e R2representam hidrogênio.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 e 8, caracterizado pelo fato de que Y representa -O-.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 e 7 a 10, caracterizado pelo fato de que Y representa - CH2-.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Z representa -CH2CH2- .
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, 7 e 9 a 13, caracterizado pelo fato de que Het representa um sistema de anel aromático heterocíclico bicíclico de fórmula (a- 1).
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R3arepresenta -NR7aR7be R7ae R7b representam hidrogênio.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que, R5b, R5ge R5hrepresentam hidrogênio; Y representa -CH2-; Het representa (a-1); Q1representa CH e; Q2representa CH.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é:
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição ou medicamento para uso no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição selecionadas de um distúrbio do sangue, distúrbios metabólicos, distúrbios autoimunes, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurode- generativas, pancreatite, falência multiorgânica, doenças renais, agre- gação plaquetária, motilidade espermática, rejeição de transplantes, rejeição de enxerto e lesões pulmonares; ou Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para uso no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição selecionadas de um distúrbio do sangue, distúrbios metabólicos,distúrbios autoimunes, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, pancreatite, falência multiorgânica, doenças renais, agregação plaquetária, motilidade es- permática, rejeição de transplantes, rejeição de enxerto e lesões pulmonares.
23. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é para utilização no tratamento de uma doença ou patologia selecionada de um distúrbio sanguíneo, perturbações metabólicas, distúrbios autoimunes, câncer, doenças inflamatórias,doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, pancreatite, falha de múltiplos órgãos, doenças renais, agregação de plaquetas, motilidade espermática, rejeição de transplante, rejeição de enxerto e lesões pulmonares.
24. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é uma doença autoimune, câncer, doença inflamatória ou uma doença neuro- degenerativa.
25. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é câncer.
26. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer hematopoiético.
27. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o câncer hematopoiético é leucemia.
28. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que em que a leucemia é leucemia mielocí- tica aguda, leucemia linfocítica crônica ou leucemia linfocítica aguda.
29. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é um linfoma não-Hodgkin.
30. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o linfoma não-Hodgkin é o linfoma não- Hodgkin de células B.
31. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é síndrome mielodisplásica.
32. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão.
33. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o câncer do pulmão é câncer do pulmão de células não pequenas ou câncer do pulmão de células pequenas.
34. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer da próstata.
35. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer no pâncreas.
36. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer no seio.
37. Uso ou Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.
38. Uso ou Composto, de acordo na reivindicação 17 ou 18 para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.
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