CN111542525B - 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂 - Google Patents

蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂 Download PDF

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    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Abstract

本公开涉及式(I)和式(II)的化合物。式(I)和式(II)及其药学上可接受的盐或溶剂化物。还描述了包含式(I)或式(II)的化合物的药物组合物，以及其使用和制备方法。

Description

蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的选择性抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月26日提交的美国临时申请第62/577,448号和2018年5月4日提交的美国临时申请第62/666,724号的优先权权益。这些申请中的每一个都通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及PRMT5抑制剂及其使用方法。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基化是一种常见的翻译后修饰，其调节众多细胞过程，包括基因转录、mRNA剪接、DNA修复、蛋白质细胞定位、细胞命运确定和信号转导。存在三种类型的甲基-精氨酸物质：ωNG单甲基精氨酸(MMA)、ωNG,NG不对称二甲基精氨酸(ADMA)和ωNG,N'G对称二甲基精氨酸(SDMA)。通过蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族的甲基转移酶来催化甲基化精氨酸的形成。目前，在人类基因组中有九种PRMT被注释。这些酶中的大多数是I型酶(PRMT1、PRMT-2、PRMT-3、PRMT-4、PRMT-6、PRMT-8)，它们能够以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，对精氨酸进行单甲基化和不对称二甲基化。PRMT-5、PRMT-7和PRMT-9被认为是催化精氨酸的对称二甲基化的II型酶。每个PRMT物质都具有七种β链甲基转移酶的特征基序(Katz等,2003)，以及PRMT亚家族特有的额外“双E”和“THW”序列基序。
PRMT5是一种通用的转录阻遏物，其可与许多转录因子和阻遏复合物(包括BRG1和hBRM、Blimp1和Snail)一起发挥作用。该酶一旦被募集到启动子上，就将H3R8和H4R3对称地二甲基化。重要的是，H4R3位点是PRMT1甲基化(ADMA)的主要靶标并且通常被视为转录激活标记。因此，在体内产生了H4R3me2s(阻遏性；me2s表示SDMA修饰)和H4R3me2a(活性；me2a表示ADMA修饰)两种标记。PRMT5对H3R8和H4R3的特异性可以通过其与COPR5的相互作用而改变，并且这可能或许在确定PRMT5辅阻遏状态中起重要作用。
PRMT在癌症中的作用
已在人类癌症中鉴定到PRMT的异常表达，并且PRMT被认为是治疗靶标。对前列腺癌中组蛋白修饰的整体分析表明，组蛋白H4R3的二甲基化与等级增加呈正相关，并且这些变化可预测临床结果。
在一组淋巴样癌细胞系以及套细胞淋巴瘤临床样品中，PRMT5水平已显示升高。PRMT5与参与各种细胞过程的多种底物相互作用，所述细胞过程包括RNA加工、信号转导和转录调控。PRMT5可以直接修饰组蛋白H3和H4，导致基因表达的阻遏。PRMT5过表达可以通过直接阻遏肿瘤抑制基因来刺激细胞生长并诱导转化。Pal等,Mol.Cell.Biol.2003,7475；Pal等,Mol.Cell.Biol.2004,9630；Wang等,Mol.Cell.Biol.2008,6262；Chung等,J BiolChem 2013,5534。除了其证据充分的在转录和翻译中的致癌作用外，转录因子MYC还维护适当的前信使RNA剪接，所述前信使RNA剪接是淋巴瘤发生中必不可少的步骤。Koh等,Nature2015,523 7558；Hsu等,Nature 2015 525,384。
癌症依赖性的发现有可能为治疗策略提供信息并鉴定假定的药物靶标。将来自癌细胞系的全面基因组分析和来自癌细胞依赖性的功能表征的数据整合，最近发现，酶甲基硫代腺苷磷酸化酶(MTAP)的损失赋予了对蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)及其结合搭配物WDR77的选择性依赖。MTAP由于其与通常缺失的肿瘤抑制基因CDKN2A的接近性而频繁损失。带有MTAP缺失的细胞具有增加的甲基硫代腺苷(MTA，被MTAP切割的代谢物)细胞内浓度。此外，MTA特异性抑制PRMT5酶活性。MTA或小分子PRMT5抑制剂的施用显示，与同基因的表达MTAP的对应物相比，无MTAP的癌细胞系的细胞活力优先受损。总之，这些发现揭示了PRMT5是通过共同的“乘客”基因组改变而增强的多个癌症谱系间的潜在弱点。
PRMT5在血红蛋白病中的作用
从胎儿到成人的人类珠蛋白基因亚型的发育转换从出生开始，预示着血红蛋白病、b型地中海贫血和镰状细胞病(SCD)的发作。观察到成人珠蛋白基因表达增加(在胎儿血红蛋白[HPFH]突变的遗传持续存在的情形下)显著改善了地中海贫血和SCD的临床严重程度，这促使人们寻求逆转γ-珠蛋白基因沉默的治疗策略。γ基因沉默的核心是DNA甲基化，这标记了成人骨髓红系细胞中与基因转录起始位点侧接的关键CpG二核苷酸。已经显示出这些标记是由于蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5将DNA甲基转移酶DNMT3A募集到γ-启动子而产生的。Zhao等,Nat Struct Mol Biol.2009 16,304。PRMT5介导的组蛋白H4R3甲基化募集了DNMT3A，从而在基因沉默中将组蛋白和DNA甲基化偶联。
PRMT5诱导阻遏性组蛋白标记H4R3me2s，它充当DNMT3A直接结合以及后续DNA甲基化的模板。PRMT5结合或其酶活性的丧失导致CpG二核苷酸的去甲基化和基因激活。除了H4R3me2s标记和DNA甲基化以外，PRMT5与γ-启动子的结合及其酶促活性对于在γ-启动子上组装多蛋白复合物来说必不可少，这诱导一系列协同的阻遏性表观遗传标记。该复合物的破坏导致γ基因表达的重新激活。这些研究为开发PRMT5抑制剂作为地中海贫血和SCD的靶向疗法提供了基础。
发明内容
本公开涉及式I和式II的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002466106410000041
其中
A是N、C-H或C-R4，其中R4是卤素或C1-C6卤代烷基；
R1是-C1-C6烷-稠合芳基或-C1-C6烷-稠合杂芳基；
R2是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C4烯基、-C1-C6烷-OH、-C1-C6烷-卤素、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷-芳基、-O-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHC(O)NR5R5'、-NHC(S)NR5R5'、-NH-O-R5或-NH-NR5R5'；
R3是H、卤素、NH2或-C1-C6烷基；
R5和R5'各自独立地是H、C1-C6烷基或-C1-C6烷-OC1-C6烷基；
或R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基环；并且
R6是H或-C1-C6烷基。
还描述了式I和式II的化合物的立体异构体，及其药用盐和溶剂化物。描述了式I和式II的化合物的使用方法，以及包含式I和式II的化合物的药物组合物。
附图说明
图1显示了实施例11的化合物的ORTEP表示。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下定义和实施例，可以更充分地理解本公开。本文在分开的方面的上下文中描述的所公开的组合物和方法的某些特征也可以在单个方面中组合提供。或者，为简洁起见，在单个方面的上下文中描述的所公开的组合物和方法的各种特征也可以分开地或以任何子组合的形式提供。
术语“烷基”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指在基团中具有1至12个碳原子(“C1-C12”)、优选1至6个碳原子(“C1-C6”)的直链或支链烃基。烷基基团的实例包括甲基(Me、C1烷基)、乙基(Et、C2烷基)、正丙基(C3烷基)、异丙基(C3烷基)、丁基(C4烷基)、异丁基(C4烷基)、仲丁基(C4烷基)、叔丁基(C4烷基)、戊基(C5烷基)、异戊基(C5烷基)、叔戊基(C5烷基)、己基(C6烷基)、异己基(C6烷基)等。
术语“烯基”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指在基团中具有2至12个碳原子(“C2-C12烯基”)、优选2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的直链或支链基团，其中所述基团包括至少一个碳碳双键。烯基基团的实例包括乙烯基(-CH＝CH2；C2烯基)、烯丙基(-CH2-CH＝CH2；C3烯基)、丙烯基(-CH＝CHCH3；C3烯基)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2；C3烯基)、丁烯基(-CH＝CHCH2CH3；C4烯基)、仲丁烯基(-C(CH3)＝CHCH3；C4烯基)、异丁烯基(-CH＝C(CH3)2；C4烯基)、2-丁烯基(-CH2CH＝CHCH3；C4烷基)、戊烯基(-CH＝CHCH2CH2CH3；C5烯基)等。
术语“卤素”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指氯、氟、溴或碘。
术语“卤代烷基”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指其中一个或多个氢原子已被一个或多个卤素原子代替的烷基基团。卤素原子包括氯、氟、溴和碘。本公开的卤代烷基基团的实例包括例如三氟甲基(-CF3)、氯甲基(-CH2Cl)等。
术语“环烷基”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指具有3至10个碳原子(“C3-C10”)、优选3至6个碳原子(“C3-C6”)的含环非芳族烃基团。环烷基基团的实例包括例如环丙基(C3)、环丁基(C4)、环丙基甲基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)、1-甲基环丙基(C4)、2-甲基环戊基(C4)、金刚烷基(C10)等。
术语“杂环烷基”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指含有至少一个选自O、N和S的杂原子的任何3至10元的单环或双环饱和环结构。当N是在杂环烷基中的杂原子时，N可以被H、-C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基取代。杂环烷基基团可以连接在环的任何杂原子或碳原子上，从而得到稳定的结构。合适的杂环烷基基团的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基等。
术语“芳基”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指在环中具有6或10个碳原子的单环或双环芳族烃环结构，其中环中的一个或多个碳原子任选地被卤素原子、-C1-C3烷基基团、氨基取代的-C1-C3烷基基团、C1-C3卤代烷基基团、氨基基团(即-NH2)或被取代的氨基基团取代。优选的芳基基团包括苯基和萘基。
术语“稠合芳基”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指具有6至10个碳原子的稠环双环基团，其中一个环具有完全共轭的π电子体系，而另一个环不具有完全共轭的π电子体系；并且其中一个或多个碳原子任选地被卤素原子、-C1-C3烷基基团、氨基取代的-C1-C3烷基基团、C1-C3卤代烷基基团、氨基基团(即-NH2)或被取代的氨基基团取代。另外，不具有完全共轭的π电子体系的环的一个或多个碳原子还可以任选地被羟基基团(-OH)、酮基基团(C＝O)或氰基基团(-CN)取代。卤素原子包括氯、氟、溴和碘。氨基取代的-C1-C3烷基基团包括-CH2-NH2、-CH2CH2-NH2等。C1-C3卤代烷基基团包括例如-CF3、-CH2CF3等。被取代的氨基基团包括例如-NH-C(O)-NH2。稠合芳基基团的实例包括：
Figure BDA0002466106410000071
(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、
Figure BDA0002466106410000072
(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、
Figure BDA0002466106410000073
(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、
Figure BDA0002466106410000074
(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、
Figure BDA0002466106410000075
(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、
Figure BDA0002466106410000076
(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、
Figure BDA0002466106410000081
(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、
Figure BDA0002466106410000082
(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)、
Figure BDA0002466106410000083
(2,3-二氢-1H-茚-5-基)
等。
术语“稠合杂芳基”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指包含碳原子以及至多四个选自氮、氧和硫的杂原子的稠环双环基团，其中一个环具有完全共轭的π电子体系，而另一个环不具有完全共轭的π电子体系。稠合杂芳基环可包含总共8个、9个或10个环原子。所述杂原子可以存在于具有完全共轭的π电子体系的环中，或存在于不具有完全共轭的π电子体系的环中，或存在于两个环中。稠合杂芳基部分可以是未被取代的，或者环中的一个或多个原子可以被以下取代：卤素原子；氨基基团；被取代的氨基基团，包括被-C3-C6环烷基基团或-C1-C6烷基基团取代的氨基基团；或-C1-C3烷基基团。卤素原子包括氯、氟、溴和碘。稠合杂芳基基团的实例包括
Figure BDA0002466106410000084
(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)、
Figure BDA0002466106410000091
(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)
等。
当本文中使用碳原子范围例如C1-C6时，所有范围以及单个数目的碳原子都涵盖在内。例如，“C1-C3”包括C1-C3、C1-C2、C2-C3、C1、C2和C3。
术语“C1-C6烷”当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族连接基，并且包括例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-和-C(CH3)2-。术语“-C0烷-”是指键。在一些方面，C1-C6烷可以被一个或多个-OH、-NH2或卤素(例如-F、-Cl、-Br，其中-F是优选的)取代基取代。C1烷基团例如包括：
Figure BDA0002466106410000092
等。
“药学上可接受的”是指已经或可以由联邦或州政府的监管机构或除美国以外的国家的相应机构批准，或者在美国药典或其它公认药典中列出用于在动物中例如在人类中使用。
“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，它是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理活性。特别是，这样的盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体而言，这些盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子置换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。仅作为示例，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能团时，包括无毒的有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒、在生物学上可耐受并且另外在生物学上适合施用于受试者的物质，例如添加到药理学组合物中或另外用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂施用并且与其相容的惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸钙，磷酸钙，各种糖和各种类型的淀粉，纤维素衍生物，明胶，植物油和聚乙二醇。
“溶剂化物”是指式I化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。
“受试者”包括人类。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文可互换使用。
在一个实施方式中，任何疾病或病症的“治疗”是指改善所述疾病或病症(即，阻止或减少所述疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方式中，“治疗”是指改善受试者可能无法辨别的至少一个物理参数。在又一个实施方式中，“治疗”是指在物理上(例如，可辨别症状的稳定化)、生理上(例如，物理参数的稳定化)或两者上调节疾病或病症。在又一个实施方式中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
“本公开的化合物”和等同表述意在包括如本文所述的式I或式II化合物以及其子属，在上下文允许的情况下，所述表述包括式I或式II化合物的立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)和构造异构体(例如互变异构体)以及药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“同位素变体”是指在构成该化合物的一个或多个原子上包含大于天然丰度的同位素比例的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以被放射性标记，即包含一种或多种放射性同位素，或者可以用非放射性同位素例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等进行标记。应当理解，在进行这种同位素取代的化合物中，以下原子在存在时可以变化，因此例如，任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或者任何氮可以是15N，并且这些原子的存在和安置可以在本领域技术范围内确定。
还应理解，具有相同分子式但原子键合的性质或顺序或原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”，例如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体。本公开的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这些化合物可以在每个不对称中心以单独的(R)-或(S)-立体异构体或它们的混合物形式产生。除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括所有立体异构体及其外消旋或其它形式的混合物。如果结构中存在一个手性中心，但未显示该中心的特定立体化学，则该结构涵盖两种对映异构体(单独地或对映异构体的混合物)。如果结构中存在多于一个的手性中心，但未显示所述中心的特定立体化学，则该结构涵盖所有对映异构体和非对映异构体(单独地或呈混合物形式)。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的。
本公开涉及式I化合物：
Figure BDA0002466106410000121
根据本公开，式I中的A是N、C-H或C-R4。在一些方面，A是N，并且所述式I化合物具有结构IA：
Figure BDA0002466106410000122
在其它方面，A是C-H，并且所述式I化合物具有结构IB：
Figure BDA0002466106410000131
在其它方面，A是C-R4，并且所述式I化合物具有结构IC：
Figure BDA0002466106410000132
在一些方面，式IC化合物中的R4是卤素。在其它方面，式IC化合物中的R4是卤素或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，R4是卤素，例如F、Cl、Br或I。在一些实施方式中，R4是F。在其它实施方式中，R4是Br。在其它实施方式中，R4是I。
在一些实施方式中，R4是C1-C6卤代烷基，例如，C6卤代烷基、C5卤代烷基、C4卤代烷基、C3卤代烷基、C2卤代烷基、C1卤代烷基、-CF3等。在一些实施方式中，R4是-CF3。
本公开涉及式II化合物：
Figure BDA0002466106410000141
根据本公开，式II中的A是N、C-H或C-R4。在一些方面，A是N，并且所述式II化合物具有结构IIA：
Figure BDA0002466106410000142
在其它方面，A是C-H，并且所述式II化合物具有结构IIB：
Figure BDA0002466106410000151
在其它方面，A是C-R4，并且所述式II化合物具有结构IIC：
Figure BDA0002466106410000152
在一些方面，式IIC化合物中的R4是卤素。在其它方面，式IIC化合物中的R4是卤素或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方式中，R4是卤素，例如F、Cl、Br或I。在一些实施方式中，R4是F。在其它实施方式中，R4是Br。在其它实施方式中，R4是I。
在一些实施方式中，R4是C1-C6卤代烷基，例如，C6卤代烷基、C5卤代烷基、C4卤代烷基、C3卤代烷基、C2卤代烷基、C1卤代烷基、-CF3等。在一些实施方式中，R4是-CF3。
在一些方面，式I和式II的化合物中的R1是-C1-C6烷-稠合芳基，例如，-C1烷-稠合芳基、-C2烷-稠合芳基、-C3烷-稠合芳基、-C4烷-稠合芳基、-C5烷-稠合芳基、-C6烷-稠合芳基、-CH2稠合芳基、-CH(OH)-稠合芳基、-CH(F)-稠合芳基、-CH(NH2)-稠合芳基、-CH(Me)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基等。在其中R1是-C1-C6烷-稠合芳基的一些实施方式中，所述-稠合芳基是双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基。因此，在一些实施方式中，R1是-CH2-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH2-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH2-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(F)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(F)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(F)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(NH2)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(NH2)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(NH2)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(Me)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(Me)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(Me)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)或-C(Me)(OH)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)。
在其中R1是-C1-C6烷-稠合芳基的其它实施方式中，所述-稠合芳基是7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基、双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基、7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基或2,3-二氢-1H-茚-5-基。因此，在一些实施方式中，R1是-CH2-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH2-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH2-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH2-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH2-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)、-CH2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)、-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)、-CH(F)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(F)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(F)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(F)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(F)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)、-CH(F)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)、-CH(NH2)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(NH2)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(NH2)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(NH2)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(NH2)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)、-CH(NH2)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)、-CH(Me)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(Me)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(Me)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(Me)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(Me)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)、-CH(Me)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)。
在一些方面，式I和式II的化合物中的R1是-C1-C6烷-稠合杂芳基，例如-C1烷-稠合杂芳基、-C2烷-稠合杂芳基、-C3烷-稠合杂芳基、-C4烷-稠合杂芳基、-C5烷-稠合杂芳基、-C6烷-稠合杂芳基、-CH2-稠合杂芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基、-CH(F)-稠合杂芳基、-CH(NH2)-稠合杂芳基、-CH(Me)-稠合杂芳基、-C(Me)(OH)-稠合杂芳基等。在其中R1是-C1-C6烷-稠合杂芳基的一些实施方式中，所述-稠合杂芳基是2,3-二氢苯并呋喃-6-基。因此，在一些实施方式中，R1是-CH2-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)、-CH(OH)-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)、-CH(F)-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)、-CH(NH2)-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)、-CH(Me)-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)。
在其中R1是-C1-C6烷-稠合杂芳基的一些实施方式中，所述-稠合杂芳基是5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基。因此，在一些实施方式中，R1是-CH2-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)、-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)、-CH(F)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)、-CH(NH2)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)、-CH(Me)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)。
在本公开中的式I和式II的化合物中，R3是H、卤素、-C1-C6烷基或NH2。因此，在一些实施方式中，R3是H。在其它实施方式中，R3是卤素，例如F、Cl、Br或I。在其它实施方式中，R3是-C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。因此，在一些实施方式中，R3是甲基(Me)。在其它实施方式中，R3是NH2。在最优选的实施方式中，R3是H。
在一些方面，在本公开中的式I或式II的化合物中，R2是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'、NHC(S)NR5R5'、-NH-O-R5或-NH-NR5R5'。在其它方面，所述式I或式II的化合物中的R2是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C4烯基、-C1-C6烷-OH、-C1-C6烷-卤素、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷-芳基、-O-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHC(O)NR5R5'、-NHC(S)NR5R5'、-NH-O-R5或-NH-NR5R5'。
在一些方面，R2是卤素，例如，氯、氟、溴或碘。在一些实施方式中，R2是氯。
在一些方面，R2是-C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。在一些实施方式中，R2是甲基。在其它实施方式中，R2是正丁基(-CH2CH2CH2CH3)。在其它实施方式中，R2是异丙基(-CH(CH3)2)。
在一些方面，R2是-C2-C4烯基，例如，-C4烯基、-C3烯基、-C2烯基、乙烯基、烯丙基、异丙烯基等。在一些实施方式中，R2是乙烯基(-CH＝CH2)。在其它实施方式中，R2是异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)。
在一些方面，R2是-C1-C6烷-OH，例如，C6烷-OH、C5烷-OH、C4烷-OH、C3烷-OH、C2烷-OH、C1烷-OH、-CH2-OH、-CH2CH2-OH等。在一些实施方式中，R2是-CH2-OH。在其它实施方式中，R2是-CH2CH2-OH。
在一些方面，R2是-C1-C6烷-卤素，例如，C6烷-卤素、C5烷-卤素、C4烷-卤素、C3烷-卤素、C2烷-卤素、C1烷-卤素、-CH2-卤素、-CH2CH2-卤素等。在一些实施方式中，R2是-CH2-Cl。在其它实施方式中，R2是-CH2-F。
在一些方面，R2是-C1-C6烷-O-C1-C6烷基，例如，-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-C1-C5烷-O-C1-C6烷基、-C1-C4烷-O-C1-C6烷基、-C1-C3烷-O-C1-C6烷基、-C1-C2烷-O-C1-C6烷基、-C1烷-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C5烷基、-C1-C6烷-O-C1-C4烷基、-C1-C6烷-O-C1-C3烷基、-C1-C6烷-O-C1-C2烷基或-C1-C6烷-O-C1烷基。在一些实施方式中，R2是-CH2CH2-O-CH3。在其它实施方式中，R2是-CH2-O-CH2CH3。
在一些方面，R2是-C1-C6烷-O-C1-C6烷-芳基，例如，-C1烷-O-C1烷-芳基、-C2烷-O-C1烷-芳基、-C3烷-O-C1烷-芳基、-C4烷-O-C1烷-芳基、-C5烷-O-C1烷-芳基、-C6烷-O-C1烷-芳基、-C1烷-O-C2烷-芳基、-C2烷-O-C2烷-芳基、-C3烷-O-C2烷-芳基、-C4烷-O-C2烷-芳基、-C5烷-O-C2烷-芳基、-C6烷-O-C2烷-芳基、-C1烷-O-C3烷-芳基、-C2烷-O-C3烷-芳基、-C3烷-O-C3烷-芳基、-C4烷-O-C3烷-芳基、-C5烷-O-C3烷-芳基、-C6烷-O-C3烷-芳基、-C1烷-O-C4烷-芳基、-C2烷-O-C4烷-芳基、-C3烷-O-C4烷-芳基、-C4烷-O-C4烷-芳基、-C5烷-O-C4烷-芳基、-C6烷-O-C4烷-芳基、-C1烷-O-C5烷-芳基、-C2烷-O-C5烷-芳基、-C3烷-O-C5烷-芳基、-C4烷-O-C5烷-芳基、-C5烷-O-C5烷-芳基、-C6烷-O-C5烷-芳基、-C1烷-O-C6烷-芳基、-C2烷-O-C6烷-芳基、-C3烷-O-C6烷-芳基、-C4烷-O-C6烷-芳基、-C5烷-O-C6烷-芳基、-C6烷-O-C6烷-芳基。在一些实施方式中，R2是-C2烷-O-C1烷-芳基。在一些实施方式中，R2是-CH2CH2-O-CH2-苯基。
在一些方面，R2是-O-C1-C6烷基，例如，-O-C6烷基、-O-C5烷基、-O-C4烷基、-O-C3烷基、-O-C2烷基、-O-C1烷基、-O-CH3、-O-CH2CH3、等。在一些实施方式中，R2是-O-CH3。
在一些方面，R2是-NR5R5'。因此，在其中R5和R5'都是H的一些实施方式中，R2是-NH2。在其中R5和R5'都是甲基的一些实施方式中，R2是-N(CH3)2。在其中R5是H并且R5'是甲基的实施方式中，R2是-NH(CH3)。
在一些方面，R2是-NHCONR5R5'。因此，在其中R5和R5'都是H的一些实施方式中，R2是-NHCONH2。在其中R5和R5'都是甲基的实施方式中，R2是-NHCON(CH3)2。在其中R5是H并且R5'是甲基的实施方式中，R2是-NHCONHCH3。
在一些方面，R2是NHC(S)NR5R5'。因此，在其中R5和R5'都是H的一些实施方式中，R2是-NHC(S)NH2。在其中R5和R5'都是甲基的实施方式中，R2是-NHC(S)N(CH3)2。在其中R5是H并且R5'是甲基的实施方式中，R2是-NHC(S)NHCH3。
在一些方面，R2是-NH-O-R5。在其中R5是C1-C6烷基例如甲基的一些实施方式中，R2是-NH-OCH3。在其中R5是C1-C6烷基例如乙基的一些实施方式中，R2是-NH-OCH2CH3。在其中R5是H的一些实施方式中，R2是-NH-OH。
在一些方面，R2是-NH-NR5R5'。在其中R5和R5'都是H的一些实施方式中，R2是-NH-NH2。在其中R5和R5'都是C1-C6烷基例如甲基的实施方式中，R2是-NH-N(CH3)2。在其中R5是H并且R5'是C1-C6烷基例如甲基的实施方式中，R2是-NH-NHCH3。
显而易见的是，当R2是-NH-O-R5或-NH-NR5R5'时，所述式I和式II的化合物可以作为在环外碳氮双键处具有(E)-或(Z)-几何结构的互变异构体存在。本文所述和要求保护的式I和式II的化合物旨在涵盖所有此类互变异构体和几何异构体及其混合物。特定互变异构体或几何异构体的描述并非旨在限制性的。例如，当R2是-NH-O-R5时，式I化合物可由任何以下等同结构表示：
Figure BDA0002466106410000221
类似地，当R2是-NH-NR5R5'时，式I化合物可由任何以下等同结构表示：
Figure BDA0002466106410000231
类似地，当R2是-NH-O-R5时，式II化合物可由任何以下等同结构表示：
Figure BDA0002466106410000241
类似地，当R2是-NH-NR5R5'时，式II化合物可由任何以下等同结构表示：
Figure BDA0002466106410000251
在本公开的化合物中，R5和R5'各自独立地是H，C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等)，或-C1-C6烷-OC1-C6烷基(例如，C1-C6烷-OC1-C6烷基、C1-C5烷-OC1-C6烷基、C1-C4烷-OC1-C6烷基、C1-C3烷-OC1-C6烷基、C1-C2烷-OC1-C6烷基、C1烷-OC1-C6烷基、C1-C6烷-OC1-C5烷基、C1-C6烷-OC1-C4烷基、C1-C6烷-OC1-C3烷基、C1-C6烷-OC1-C2烷基或C1-C6烷-OC1烷基)。
在一些实施方式中，R5是H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R5'是H或C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R5和R5'各自是H。
在其它实施方式中，R5和R5'各自独立地是C1-C6烷基。因此，在一些实施方式中，R5是甲基并且R5'是甲基。
在一些方面，R5是C1-C6烷基并且R5'是H。因此，在一些实施方式中，R5是甲基并且R5'是H。
在其它方面，R5和R5'各自独立地是-C1-C6烷-OC1-C6烷基。
在其它方面，R5是-C1-C6烷-OC1-C6烷基并且R5'是H。
在本公开的一些实施方式中，R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基，例如，氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基等。
在本公开的化合物中，R6是H或C1-C6烷基。在一些实施方式中，R6是H。在其它实施方式中，R6是C1-C6烷基，例如，甲基。
在一些方面，本公开涉及式IA-1化合物
Figure BDA0002466106410000271
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在一些方面，本公开涉及式IA-2化合物
Figure BDA0002466106410000281
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基，并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基，并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IA-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在一些方面，本公开涉及式IB-1化合物
Figure BDA0002466106410000301
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C4烯基、-C1-C6烷-OH、-C1-C6烷-卤素、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷-芳基或-O-C1-C6烷基。
在式IB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C4烯基、-C1-C6烷-OH、-C1-C6烷-卤素、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷-芳基或-O-C1-C6烷基。
在式IB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000311
在式IB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)；并且R2是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C4烯基、-C1-C6烷-OH、-C1-C6烷-卤素、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷-芳基或-O-C1-C6烷基。
在式IB-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000321
在式IB-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)或-C(Me)(OH)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)；并且R2是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C4烯基、-C1-C6烷-OH、-C1-C6烷-卤素、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷-芳基或-O-C1-C6烷基。
在式IB-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000322
在式IB-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000331
在式IB-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000332
在式IB-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000333
在一些方面，本公开涉及式IB-2化合物
Figure BDA0002466106410000334
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IB-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IB-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IB-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000341
/>
在式IB-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000342
在式IB-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000351
在式IB-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000352
在式IB-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000353
在式IB-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000361
在一些方面，本公开涉及式IC-1化合物：
Figure BDA0002466106410000362
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IC-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IC-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IC-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000371
在式IC-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000372
在式IC-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000373
在式IC-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000381
在式IC-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000382
在式IC-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000383
在一些方面，本公开涉及式IC-2化合物：
Figure BDA0002466106410000384
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IC-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IC-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IC-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000391
在式IC-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000392
在式IC-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000401
在式IC-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000402
/>
在式IC-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000403
在式IC-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000411
在一些方面，本公开涉及式IIA-1化合物
Figure BDA0002466106410000412
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在一些方面，本公开涉及式IIA-2化合物
Figure BDA0002466106410000431
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基，并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基，并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2或-CH3。
在式IIA-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2或-CH3。
在一些方面，本公开涉及式IIB-1化合物
Figure BDA0002466106410000441
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIB-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000451
在式IIB-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000452
在式IIB-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000461
在式IIB-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000462
在式IIB-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000463
在式IIB-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000464
在一些方面，本公开涉及式IIB-2化合物
Figure BDA0002466106410000471
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIB-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIB-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIB-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000481
在式IIB-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000482
在式IIB-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000483
在式IIB-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000484
在式IIB-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000491
在式IIB-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000492
在一些方面，本公开涉及式IIC-1化合物：
Figure BDA0002466106410000493
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIC-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIC-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIC-1化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000501
在式IIC-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000502
在式IIC-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000511
在式IIC-1化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000512
在式IIC-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000513
在式IIC-1化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000514
在一些方面，本公开涉及式IIC-2化合物：
Figure BDA0002466106410000521
其中R1是-CH(OH)-稠合芳基、-C(Me)(OH)-稠合芳基、-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIC-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合芳基或-C(Me)(OH)-稠合芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIC-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-稠合杂芳基或C(Me)(OH)-稠合杂芳基；并且R2是-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHCONR5R5'或-NH-O-R5；并且R5和R5'独立地是H、C1-C6烷基；或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基。
在式IIC-2化合物的一些实施方式中，R1是-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000522
在式IIC-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000531
在式IIC-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-CH(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000532
在式IIC-2化合物的其它实施方式中，R1是-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、-C(Me)(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)或-C(Me)(OH)-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000533
在式IIC-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000541
在式IIC-2化合物的其它实施方式中，R1是-CH(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)或-C(Me)(OH)-(5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基)；并且R2是-NH2、-CH3、-NH-O-CH3、-NH-O-CH2CH3、-NHCON(CH3)2或
Figure BDA0002466106410000542
本文中对式I的指称还指式IA、IA-1、IA-2、IB、IB-1、IB-2、IC-1和IC-2。本文中对式II的指称还指式IIA、IIA-1、IIA-2、IIB、IIB-1、IIB-2、IIC-1和IIC-2。
本公开也考虑了式I和式II的化合物的立体异构体。因此，本公开涵盖本文公开或要求保护的任何化合物的所有立体异构体和构造异构体，包括所有对映异构体和非对映异构体。
式I和式II的化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物也在本公开的范围内。
本公开也考虑了式I和式II的化合物的同位素变体。
药物组合物和施用方法
通常配制本发明药物组合物以提供治疗有效量的本公开化合物作为活性成分，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。如果需要，药物组合物包含药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，载体，包括惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂，渗透增强剂，增溶剂和佐剂。
本发明药物组合物可以单独施用或与一种或多种其它药剂组合施用，这些药剂也通常以药物组合物的形式施用。如果需要，可以将一种或多种本发明化合物和其它药剂混合到制剂中，或者可以将两种组分配制成分开的制剂以分开或同时组合使用它们。
在一些实施方式中，本发明药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由以上任意两个数字定义并包括所述数字的范围内的数字)w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，一种或多种本发明化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由以上任意两个数字定义并包括所述数字的范围内的数字)w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，一种或多种本发明化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施方式中，一种或多种本发明化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施方式中，一种或多种本发明化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g(或由以上任意两个数字定义并包括所述数字的范围内的数字)。
在一些实施方式中，一种或多种本发明化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g(或由以上任意两个数字定义并包括所述数字的范围内的数字)。
在一些实施方式中，一种或多种本发明化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
根据本发明的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在成人的治疗中，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg以及每天5至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。示例性剂量是每天10至30mg。确切的剂量将取决于施用途径，化合物的施用形式，待治疗的受试者，待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
本发明的药物组合物通常含有本发明的活性成分(即本公开的化合物)或其药学上可接受的盐和/或配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。
下面描述非限制性的示例性药物组合物及其制备方法。
用于口服施用的药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，其含有本发明的化合物和适合口服施用的药物赋形剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的本发明化合物；任选地(ii)有效量的第二药剂；以及(iii)适合口服施用的药物赋形剂。在一些实施方式中，所述组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方式中，药物组合物可以是适合口服的液体药物组合物。适合口服施用的本发明药物组合物可以以离散剂型呈现，例如胶囊、扁囊剂或片剂，或各自含有预定量的呈粉末或颗粒形式的活性成分的液体或气溶胶喷雾，溶液剂，或于水性或非水性液体中的悬浮液，水包油乳液或油包水液体乳液。这样的剂型可以通过任何药学方法来制备，但是所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细粉状固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后在需要时将产品成型为所需的外观，来制备组合物。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将任选地与赋形剂(例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合的自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒压缩来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物成型来制备。
本发明还涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在制药领域中可以添加水(例如5％)作为模拟长期储存的手段，以便确定制剂的特性如保质期或随时间的稳定性。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气充分接触，则含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物，以便维持其无水性质。因此，无水组合物可以使用已知防止暴露于水的材料来包装，使得它们可以被包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密的箔、塑料等，单位剂量容器，泡罩包装和条状包装。
根据常规的药物混合技术，可以将活性成分与药物载体以紧密混合物形式组合。载体可以采取多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以将任何常用的药物介质用作载体，例如，在口服液体制剂(例如悬浮液、溶液剂和酏剂)或气雾剂的情况下为例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方式中不使用乳糖。例如，在固体口服制剂的情况下，合适的载体包括粉末剂、胶囊和片剂。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术将片剂包衣。
适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉，马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然和合成树胶如阿拉伯胶，海藻酸钠，海藻酸，其它海藻酸盐，黄芪粉，瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，预糊化淀粉，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素及其混合物。
用于本文公开的药物组合物和剂型的合适填充剂的实例包括但不限于滑石粉，碳酸钙(例如颗粒或粉末)，微晶纤维素，粉末状纤维素，糊精，高岭土，甘露糖醇，硅酸，山梨糖醇，淀粉，预糊化淀粉及其混合物。
崩解剂可用于本发明的组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能会产生在瓶子中可能崩解的片剂。太少可能不足以使崩解发生，因此可能改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用既不会太少也不会太多以致有害地改变活性成分释放的足够量的崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型。所用崩解剂的量可以根据制剂的类型和施用模式而变化，并且对于本领域普通技术人员而言可以容易地辨别。可以在药物组合物中使用约0.5至约15重量％的崩解剂，或约1至约5重量％的崩解剂。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂，海藻酸，碳酸钙，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，波拉克林钾(polacrilin potassium)，淀粉羟乙酸钠，马铃薯或木薯淀粉，其它淀粉，预糊化淀粉，其它淀粉，粘土，其它藻胶，其它纤维素，树胶或其混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，轻质矿物油，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，聚乙二醇，其它二醇，硬脂酸，月桂基硫酸钠，滑石粉，氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)，硬脂酸锌，油酸乙酯，月桂酸乙酯，琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶或其混合物。可以任选地以小于药物组合物的约1重量％的量添加润滑剂。
当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服施用时，其中的活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料和可能需要的乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合进行组合。
片剂可以未包衣或通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在更长的时期内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有等于或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数为亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更具亲脂性或疏水性，并且在油中的溶解度更高，而具有较高HLB值的表面活性剂具有更高的亲水性，并且在水溶液中的溶解度更高。
亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB尺度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于实现工业、药物和化妆品乳液配制的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子的或非离子的。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸(fusidic acid)盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯盐；脂肪酸盐；多库酯钠(sodium docusate)；酰基乳酸酯(acyl lactylate)；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述组中，离子表面活性剂包括例如：卵磷脂，溶血卵磷脂，磷脂，溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂，溶血卵磷脂，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰甘油，溶血磷脂酸，溶血磷脂酰丝氨酸，PEG-磷脂酰乙醇胺，PVP-磷脂酰乙醇胺，脂肪酸乳酸酯，硬脂酰-2-乳酸酯，硬脂酰乳酸酯，琥珀酰化甘油单酯，甘油单酯/甘油二酯的单乙酰化/二乙酰化酒石酸酯，甘油单酯/甘油二酯的柠檬酸酯，胆酰肌氨酸，己酸酯，辛酸酯，癸酸酯，月桂酸酯，肉豆蔻酸酯，棕榈酸酯，油酸酯，蓖麻油酸酯，亚油酸酯，亚麻酸酯，硬脂酸酯，月桂基硫酸酯，十四烷基硫酸酯(teracecyl sulfate)，多库酯，月桂酰肉碱，棕榈酰肉碱，肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可包括但不限于：烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(laurylmacrogolglyceride)；聚氧化烯烷基醚，例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基苯酚，例如聚乙二醇烷基苯酚；聚氧化烯烷基苯酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇组成的组的至少一种成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯固醇，其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组的至少一种成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其它亲水-非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯，PEG-12月桂酸酯，PEG-20月桂酸酯，PEG-32月桂酸酯，PEG-32二月桂酸酯，PEG-12油酸酯，PEG-15油酸酯，PEG-20油酸酯，PEG-20二油酸酯，PEG-32油酸酯，PEG-200油酸酯，PEG-400油酸酯，PEG-15硬脂酸酯，PEG-32二硬脂酸酯，PEG-40硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯，PEG-20二月桂酸酯，PEG-25三油酸甘油酯，PEG-32二油酸酯，PEG-20月桂酸甘油酯，PEG-30月桂酸甘油酯，PEG-20硬脂酸甘油酯，PEG-20油酸甘油酯，PEG-30油酸甘油酯，PEG-30月桂酸甘油酯，PEG-40月桂酸甘油酯，PEG-40棕榈仁油，PEG-50氢化蓖麻油，PEG-40蓖麻油，PEG-35蓖麻油，PEG-60蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-60玉米油，PEG-6癸酸/辛酸甘油酯，PEG-8癸酸/辛酸甘油酯，聚甘油-10月桂酸酯，PEG-30胆固醇，PEG-25植物固醇，PEG-30大豆固醇，PEG-20三油酸酯，PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯，PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯，聚山梨醇酯20，聚山梨酸酯80，POE-9月桂基醚，POE-23月桂基醚，POE-10油基醚，POE-20油基醚，POE-20硬脂基醚，生育酚基PEG-100琥珀酸酯，PEG-24胆固醇，聚甘油-10油酸酯，Tween 40，Tween60，蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯，蔗糖单棕榈酸酯，PEG 10-100壬基酚系列，PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆(poloxamer)。
仅举例来说，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙基化的固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；甘油单酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇组成的组的至少一种成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组中的至少一种成员的疏水性酯交换产物。
在一个实施方式中，所述组合物可包含增溶剂，以确保本发明化合物的良好增溶和/或溶解并使本发明化合物的沉淀最小化。对于非口服使用的组合物例如注射用组合物来说，这可能尤其重要。也可以添加增溶剂以增加亲水性药物和/或其它组分例如表面活性剂的溶解性，或将组合物维持为稳定或均匀的溶液或分散体。
合适的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体，甘油，季戊四醇，山梨糖醇，甘露糖醇，transcutol，二甲基异山梨酯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物，环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇PEG醚(糖糠醇)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨酯、N-甲基吡咯烷酮、辛酸单甘油酯、二乙二醇单乙醚和水。
也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖糠醇、transcutol、丙二醇和二甲基异山梨酯。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三醋酸甘油酯、乙醇、PEG-400、糖糠醇和丙二醇。
可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定的增溶剂的量可以限于生物可接受的量，其可以由本领域技术人员容易地确定。在某些情况下，包括远远超出生物可接受量的增溶剂量可能是有利的，例如以使药物的浓度最大化，其中在将组合物提供给受试者之前使用常规技术如蒸馏或蒸发除去过量的增溶剂。因此，如果存在的话，以药物和其它赋形剂的组合重量计，增溶剂的重量比可以为10重量％、25重量％o、50重量％、100重量％o或至多约200重量％>。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，例如5％>、2％>、1％或甚至更少。通常，增溶剂的存在量可为约1重量％>至约100重量％，更通常约5重量％>至约25重量％>。
所述组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于去粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、调味剂、着色剂、添味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂，及其混合物。
另外，可将酸或碱掺入组合物中以促进加工，增强稳定性，或出于其它原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。此外合适的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，所述酸例如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多质子酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何适宜且药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
用于注射的药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了用于注射的药物组合物，其含有本发明的化合物和适合注射的药物赋形剂。组合物中药剂的成分和量如本文所述。
可以掺入本发明的新型组合物以通过注射施用的形式包括水性或油性悬浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏剂(甘露糖醇、右旋糖)，或无菌水溶液(以及类似的药物媒介物)。
盐水中的水溶液也通常用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等(及其合适的混合物)，环糊精衍生物和植物油。可以例如在分散液的情况下通过使用包衣如卵磷脂以维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来预防微生物的作用。
通过将所需量的本发明化合物与根据需要的上文列举的各种其它成分一起掺入适当的溶剂中，接着过滤灭菌，来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自上文列举那些的所需其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，某些期望的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们从事先无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何其它所需成分的粉末。
用于局部(例如透皮)递送的药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了用于透皮递送的药物组合物，其含有本发明的化合物和适合于透皮递送的药物赋形剂。
可以将本发明的组合物配制成适合于局部或表面施用的固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶剂、水溶性胶冻剂、乳膏剂、洗剂、悬浮液、泡沫剂、粉末剂、浆剂、软膏剂、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳液、盐水溶液、基于二甲亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供长时间暴露于活性成分的区域。相反，溶液制剂可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。
药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂，它们是允许治疗分子穿过皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增加或帮助其递送的化合物。存在局部制剂领域的技术人员已知的许多这样的渗透增强分子。
这样的载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(例如尿素)，二醇(例如丙二醇)，醇(例如乙醇)，脂肪酸(例如油酸)，表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)，吡咯烷酮，单月桂酸甘油酯，亚砜，萜烯(例如薄荷醇)，胺，酰胺，烷烃，烷醇，水，碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶，和聚合物如聚乙二醇。
用于本发明方法的另一示例性制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或不连续输注，存在或不存在另一种药剂。
用于递送医药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域众所周知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。这样的贴剂可以被构造成用于连续、脉冲式或按需递送医药剂。
用于吸入的药物组合物
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，通过口服或鼻呼吸途径施用组合物以产生局部或全身作用。在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置中吸入，或者雾化装置可以连接到面罩或间歇性正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可以优选地从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
其它药物组合物
药物组合物也可以由本文所述的组合物和适合于舌下、经颊、经直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊髓内施用的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备。这样的药物组合物的制备是本领域众所周知的。参见例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编,《临床药物数据手册》(Handbook of Clinical Drug Data),第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,《药物作用原理》(Principles of Drug Action),第三版,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung编,《基础和临床药理学》(Basic andClinical Pharmacology),第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman编,《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第十版,McGraw Hill,2001；《雷明顿药物科学》(Remingtons Pharmaceutical Sciences),第20版,LippincottWilliams&Wilkins.,2000；《马丁代尔大药典》(Martindale,The Extra Pharmacopoeia),第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；所有这些都通过引用整体并入本文。
本发明的化合物或药物组合物的施用可以通过任何能够将化合物递送至作用部位的方法来实现。这些方法包括口服途径，十二指肠内途径，肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注)，局部(例如透皮施用)，经直肠施用，通过导管或支架局部递送或通过吸入。化合物也可以经脂肪内或鞘内施用。
所施用化合物的量将取决于所治疗的受试者，病症或病状的严重程度，施用速率，化合物的配置以及处方医师的判断。然而，有效剂量在单剂量或分剂量下在每天每千克体重约0.001至约100mg的范围内，优选约1至约35毫克/千克/天。对于70kg的人，这将等于约0.05至7克/天，优选约0.05至约2.5克/天。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，仍可以采用更大剂量而不会引起任何有害副作用，例如通过将这种较大剂量分成几个小剂量以进行全天施用。
在一些实施方式中，本发明的化合物以单剂量施用。
通常，这样的施用将通过注射，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，可以适当地使用其它途径。单剂量的本发明化合物也可以用于治疗急性病状。
在一些实施方式中，本发明的化合物以多剂量施用。每天给药可能为约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药可能为约每月一次、每两周一次、每周一次或隔天一次。在另一个实施方式中，本发明的化合物和另一种药剂约每天一次至约每天6次一起施用。在另一个实施方式中，本发明化合物和药剂的施用持续少于约7天。在另一个实施方式中，施用持续超过约6、10、14、28天，两个月，六个月或一年。在某些情况下，只要需要，就可以实现并维持持续给药。
本发明化合物的施用可以根据需要持续进行尽可能久。在一些实施方式中，本发明的化合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方式中，本发明的化合物施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方式中，本发明化合物持续进行长期施用，例如用于治疗慢性作用。
有效量的本发明化合物可以通过具有相似效用的药剂的任何可接受的施用模式以单个或多个剂量施用，包括经直肠、经颊、鼻内和透皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂。
本发明的组合物也可以经由浸渍或涂覆的装置例如支架或动脉插入的圆柱形聚合物来递送。这种施用方法可以例如有助于预防或改善手术如球囊血管成形术后的再狭窄。不受理论的束缚，本发明的化合物可以减慢或抑制动脉壁中平滑肌细胞的迁移和增殖，所述迁移和增殖促成了再狭窄。本发明的化合物可以例如通过从支架的支杆，从支架移植物，从移植物或从支架的盖或鞘的局部递送来施用。在一些实施方式中，将本发明的化合物与基质混合。这样的基质可以是聚合物基质，并且可以用于将化合物结合至支架。适用于这种用途的聚合物基质包括例如基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷，聚(乙烯-乙酸乙烯酯)，基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如，聚甲基甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮)，氟化聚合物如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基质可以是非降解的或者可以随时间降解，从而释放一种或多种化合物。本发明的化合物可以通过各种方法例如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂而施加于支架的表面。可以将化合物施加在溶剂中，并且可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。或者，所述化合物可以位于支架或移植物的主体中，例如在微通道或微孔中。当植入时，所述化合物扩散出支架的主体以接触动脉壁。可以通过将制造成包含这样的微孔或微通道的支架浸入本发明化合物于适当溶剂中的溶液中，接着蒸发溶剂来制备这样的支架。支架表面多余的药物可经由额外的短暂溶剂洗涤来去除。在其它实施方式中，本发明的化合物可以共价连接至支架或移植物。可以使用在体内降解的共价接头，导致本发明化合物的释放。任何生物不稳定的键都可以用于该目的，例如酯、酰胺或酸酐键。本发明的化合物可另外从在血管成形术期间使用的球囊经血管内施用。还可以经由心包或经由预先应用本发明的制剂进行化合物的血管外施用，以减少再狭窄。
例如在以下参考文献中公开了可以如所描述的那样使用的多种支架装置，所有这些参考文献均通过引用并入本文：美国专利第5451233号；美国专利第5040548号；美国专利第5061273号；美国专利第5496346号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第3657744号；美国专利第4739762号；美国专利第5195984号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第5879382号；美国专利第6344053号。
本发明的化合物可以剂量施用。本领域已知由于受试者间的化合物药代动力学差异，给药方案的个体化对于最佳治疗来说是必要的。根据本公开内容，可以通过常规实验确定本发明化合物的给药。
当本发明的化合物以包含一种或多种药剂的组合物形式施用，并且所述药剂的半衰期短于本发明化合物时，可以相应地调整所述药剂和本发明化合物的单位剂型。
本发明药物组合物可以是例如适合口服施用的形式如片剂、胶囊、丸剂、粉末剂、缓释制剂、溶液剂、悬浮液，适于肠胃外注射的形式如无菌溶液剂、悬浮液或乳液，适于局部施用的形式如软膏剂或乳膏剂，或适于直肠施用的形式如栓剂。药物组合物可以是适合单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物将包含常规的药物载体或赋形剂以及作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，它可以包括其它药物或药剂、载体、佐剂等。
示例性的肠胃外施用形式包括活性化合物于无菌水溶液例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液中的溶液或悬浮液。如果需要，这样的剂型可以适当地缓冲。
使用方法
所述方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物。本发明的化合物组合的治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)或者所治疗的受试者和疾病状况例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。所述术语还适用于将在靶细胞中诱导特定响应例如增殖减少或靶蛋白的活性下调的剂量。具体剂量将根据以下而变化：所选择的特定化合物，要遵循的给药方案，是否与其它化合物组合施用，施用时间，要施用的组织以及携带其的物理递送系统。
如本文所用，术语“IC50”是指在抑制生物学或生化功能中抑制剂的最大半数抑制浓度。这种定量度量表示需要多少特定的抑制剂才能将给定的生物学过程(或过程的组成部分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半。换句话说，它是物质的最大半数(50％)抑制浓度(IC)(50％IC或IC50)。EC50是指获得50％>的体内最大作用所需的血浆浓度。
在一些实施方式中，本发明方法利用如在体外测定法中所确定的IC50值约等于或小于预定值的PRMT5抑制剂。在一些实施方式中，所述PRMT5抑制剂以下列IC50值抑制PRMT5：约1nM以下、2nM以下、5nM以下、7nM以下、10nM以下、20nM以下、30nM以下、40nM以下、50nM以下、60nM以下、70nM以下、80nM以下、90nM以下、100nM以下、120nM以下、140nM以下、150nM以下、160nM以下、170nM以下、180nM以下、190nM以下、200nM以下、225nM以下、250nM以下、275nM以下、300nM以下、325nM以下、350nM以下、375nM以下、400nM以下、425nM以下、450nM以下、475nM以下、500nM以下、550nM以下、600nM以下、650nM以下、700nM以下、750nM以下、800nM以下、850nM以下、900nM以下、950nM以下、1μΜ以下、1.1μΜ以下、1.2μΜ以下、1.3μΜ以下、1.4μΜ以下、1.5μΜ以下、1.6μΜ以下、1.7μΜ以下、1.8μΜ以下、1.9μΜ以下、2μΜ以下、5μΜ以下、10μΜ以下、15μΜ以下、20μΜ以下、25μΜ以下、30μΜ以下、40μΜ以下、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ或500μΜ以下(或由以上任意两个数字定义并包括所述数字的范围内的数字)。
在一些实施方式中，PRMT5抑制剂选择性地抑制PRMT5，其IC50值比其针对一个、两个或三个其它PRMT的IC50值小至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍(或由以上任意两个数字定义并包括所述数字的范围内的数字)。
在一些实施方式中，PRMT5抑制剂选择性地抑制PRMT5，其IC50值小于约1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μΜ、1.1μΜ、1.2μΜ、1.3μΜ、1.4μΜ、1.5μΜ、1.6μΜ、1.7μΜ、1.8μΜ、1.9μΜ、2μΜ、5μΜ、10μΜ、15μΜ、20μΜ、25μΜ、30μΜ、40μΜ、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ或500μΜ(或在由以上任意两个数字定义并包括所述数字的范围内)，并且所述IC50值比其针对一个、两个或三个其它PRMT的IC50值小至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍(或由以上任意两个数字定义并包括所述数字的范围内的数字)。
本发明方法可用于治疗与PRMT5相关的疾病状况。由PRMT5的异常活性或表达水平直接或间接导致的任何疾病状况都可以是预期的疾病状况。
已经报道了与PRMT5相关的不同疾病状况。PRMT5与例如多种人类癌症以及许多血红蛋白病有关。
这类病状的非限制性实例包括但不限于棘皮瘤，腺泡细胞癌，声神经瘤，肢端慢性黑色素瘤，肢端汗腺瘤，急性嗜酸粒细胞性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性成巨核细胞性白血病，急性单核细胞性白血病，成熟的急性成髓细胞白血病，急性骨髓性树突状细胞白血病，急性骨髓性白血病，急性髓细胞白血病，急性前髓细胞性白血病，釉质瘤，腺癌，腺样囊性癌，腺瘤，腺瘤样牙源性肿瘤，肾上腺皮质癌，成年T细胞白血病，侵袭性NK细胞白血病，与AIDS有关的癌症，与AIDS有关的淋巴瘤，肺泡软部分肉瘤，成釉细胞纤维瘤，肛门癌，间变性大细胞淋巴瘤，间变性甲状腺癌，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，血管肌脂瘤，血管肉瘤，阑尾癌，星形细胞瘤，非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤，基底细胞癌，基底样癌，B细胞白血病，B细胞淋巴瘤，贝里尼管癌(Bellini duct carcinoma)，胆道癌，膀胱癌，母细胞瘤，骨癌，骨肿瘤，脑干胶质瘤，脑肿瘤，乳腺癌，布伦纳瘤(Brennertumor)，支气管肿瘤，支气管肺泡癌，布朗瘤(Brown tumor)，伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)，未知原发部位癌症，类癌瘤，癌瘤，原位癌，阴茎癌，未知原发部位癌瘤，癌肉瘤，卡斯曼病(Castleman's Disease)，中枢神经系统胚胎性肿瘤，小脑星形细胞瘤，大脑星形细胞瘤，宫颈癌，胆管癌，软骨瘤，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，脉络丛乳头状瘤，慢性淋巴细胞性白血病，慢性单核细胞性白血病，慢性髓细胞白血病，慢性骨髓增生性病症，慢性中性粒细胞性白血病，透明细胞肿瘤，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，德戈斯病(Degos disease)，隆突性皮肤纤维肉瘤，皮样囊肿，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，胚胎发育不良性神经上皮肿瘤，胚胎癌，真皮内窦肿瘤，子宫内膜癌，子宫内膜子宫癌，子宫内膜样瘤，肠病相关T细胞淋巴瘤，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，表皮样癌，上皮样肉瘤，红细胞白血病，食道癌，嗅神经母细胞瘤，尤文氏家族肿瘤，尤文氏家族肉瘤，尤文氏肉瘤，颅外生殖细胞瘤，性腺外生殖细胞瘤，肝外胆管癌，乳腺外佩吉特氏病(Extramammary Paget's disease)，输卵管癌，胎内胎，纤维瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，滤泡性甲状腺癌，胆囊癌，胆囊癌，神经节细胞胶质瘤，神经节神经瘤，胃癌，胃淋巴瘤，胃肠道癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤，胃肠道间质瘤，生殖细胞瘤，生殖器瘤，妊娠绒毛膜癌，妊娠滋养细胞肿瘤，骨巨细胞瘤，多形胶质母细胞瘤，胶质瘤，脑胶质瘤病，血管球瘤，胰高血糖素瘤，性腺母细胞瘤，颗粒细胞瘤，毛细胞白血病，头颈癌，头颈癌，心脏癌，血红蛋白病如b型地中海贫血和镰状细胞病(SCD)，血管母细胞瘤，血管外皮细胞瘤，血管肉瘤，血液系统恶性肿瘤，肝细胞癌，肝脾T细胞淋巴瘤，遗传性乳腺-卵巢癌综合征，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)，霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)，下咽癌，下丘脑胶质瘤，炎性乳腺癌，眼内黑色素瘤，胰岛细胞癌，胰岛细胞瘤，青少年骨髓单核细胞性白血病，卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)，卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)，肾脏癌，克拉特斯金瘤(Klatskin tumor)，克鲁根勃瘤(Krukenberg tumor)，喉癌，喉癌，雀斑样痣恶性黑色素瘤，白血病，嘴唇和口腔癌，脂肪肉瘤，肺癌，黄体瘤，淋巴管瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管上皮瘤，淋巴性白血病，淋巴瘤，巨球蛋白血症，恶性纤维组织细胞瘤，恶性纤维组织细胞瘤，骨恶性纤维组织细胞瘤，恶性胶质瘤，恶性间皮瘤，恶性周围神经鞘瘤，恶性横纹肌瘤，恶性蝾螈瘤，MALT淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，肥大细胞白血病，肥大细胞增多症，纵隔生殖细胞瘤，纵隔肿瘤，甲状腺髓样癌，髓母细胞瘤，髓母细胞瘤，髓鞘上皮瘤，黑色素瘤，黑色素瘤，脑膜瘤，默克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)，间皮瘤，间皮瘤，隐匿性原发性转移性颈部鳞状癌，转移性尿路上皮癌，混合苗勒氏瘤(Mixed Mullerian tumor)，单核细胞性白血病，口腔癌，粘液性肿瘤，多发性内分泌肿瘤综合征，多发性骨髓瘤，多发性骨髓瘤，蕈样真菌病，蕈样真菌病，骨髓增生异常疾病，骨髓增生异常综合征，骨髓性白血病，骨髓性肉瘤，骨髓增生性疾病，粘液瘤，鼻腔癌，鼻咽癌，鼻咽癌瘤，赘瘤，神经瘤，神经母细胞瘤，神经母细胞瘤，神经纤维瘤，神经瘤，结节性黑色素瘤，非霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非黑色素瘤皮肤癌，非小细胞肺癌，眼肿瘤，少突星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤，嗜酸细胞瘤，视神经鞘脑膜瘤，口腔癌，口腔癌，口咽癌，骨肉瘤，骨肉瘤，卵巢癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢生殖细胞肿瘤，卵巢低恶性潜能肿瘤，乳房佩吉特氏病(Paget's disease of the breast)，潘科斯特氏瘤(Pancoast tumor)，胰腺癌，胰腺癌，乳头状甲状腺癌，乳头状瘤病，副神经节瘤，鼻旁窦癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，血管周上皮样细胞瘤，咽喉癌，嗜铬细胞瘤，松果体中分化实质肿瘤，松果细胞瘤，垂体细胞瘤，垂体腺瘤，垂体瘤，浆细胞赘瘤，胸膜肺母细胞瘤，多胚细胞瘤，前体T淋巴母细胞性淋巴瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，原发性肝细胞癌，原发性肝癌，原发性腹膜癌，原发性神经外胚层肿瘤，前列腺癌，腹膜假性粘液瘤，直肠癌，肾细胞癌，涉及15号染色体上的NUT基因的呼吸道癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌瘤，横纹肌肉瘤，里希特氏转化(Richter's transformation)，骶尾骨畸胎瘤，唾液腺癌，肉瘤，神经鞘瘤病，皮脂腺癌，次生赘瘤，精原细胞瘤，浆液性肿瘤，支持-间质细胞肿瘤，性索-间质肿瘤，塞萨里综合征(Sezary Syndrome)，印戒细胞癌，皮肤癌，小蓝圆形细胞瘤，小细胞癌，小细胞肺癌，小细胞淋巴瘤，小肠癌，软组织肉瘤，生长抑素瘤，煤烟疣，脊髓肿瘤，脊柱肿瘤，脾边缘区淋巴瘤，鳞状细胞癌，胃癌，浅表扩散性黑色素瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，表面上皮-间质瘤，滑膜肉瘤，T细胞急性成淋巴细胞性白血病，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病，T细胞白血病，T细胞淋巴瘤，T细胞前淋巴细胞性白血病，畸胎瘤，末梢淋巴癌，睾丸癌，泡膜细胞瘤，咽喉癌，胸腺癌，胸腺瘤，甲状腺癌，肾盂和输尿管移行细胞癌，移行细胞癌，尿道癌，尿道癌，泌尿生殖器赘瘤，子宫肉瘤，葡萄膜黑色素瘤，阴道癌，弗纳-莫里森综合征(Verner Morrison syndrome)，疣状癌，视觉通路胶质瘤，外阴癌，华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)，沃辛瘤(Warthin's tumor)，威尔姆斯瘤(Wilms'tumor)或它们的任何组合。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成，慢性炎性疾病如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎性肠病，皮肤疾病如牛皮癣、湿疹和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病变，与年龄有关的黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑色素瘤，卡波西氏肉瘤以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
在一些实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，卵巢癌，子宫癌，宫颈癌，白血病如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性病症、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，多发性骨髓瘤(MM)，骨髓增生异常综合征(MDS)，表皮样癌，或血红蛋白病如b型地中海贫血和镰状细胞病(SCD)。
在其它实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，卵巢癌，子宫癌或宫颈癌。
在其它实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：白血病如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性病症、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，多发性骨髓瘤(MM)，骨髓增生异常综合征(MDS)，表皮样癌，或血红蛋白病如b型地中海贫血和镰状细胞病(SCD)。
在其它实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：CDKN2A缺失癌症；9P缺失癌症；MTAP缺失癌症；多形性胶质母细胞瘤(GBM)，NSCLC，头颈癌，膀胱癌或肝细胞癌。
本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以单独或与医学疗法组合施用以治疗任何所述疾病。医学疗法包括例如外科手术和放射疗法(例如，γ放射线、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法、全身放射性同位素)。
在其它方面，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以单独或与一种或多种其它药剂组合施用以治疗任何所述疾病。
在其它方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与核受体剂的激动剂组合施用。
在其它方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与核受体剂的拮抗剂组合施用。
在其它方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与抗增殖剂组合施用。
在其它方面，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以单独或与一种或多种其它化学治疗剂组合施用以治疗任何所述疾病。其它化学治疗剂的实例包括例如阿巴瑞克(abarelix)，阿地白介素(aldesleukin)，阿仑单抗(alemtuzumab)，阿利维A酸(alitretinoin)，别嘌醇(allopurinol)，全反式视黄酸，阿替雷明(altretamine)，阿那曲唑(anastrozole)，三氧化二砷，天冬酰胺酶，阿扎胞苷(azacitidine)，苯达莫司汀(bendamustine)，贝伐单抗(bevacizumab)，贝沙罗汀(bexarotene)，博莱霉素(bleomycin)，硼替佐米(bortezombi)，硼替佐米(bortezomib)，静脉内白消安(busulfanintravenous)，口服白消安，卡普睾酮(calusterone)，卡培他滨(capecitabine)，卡铂(carboplatin)，卡莫司汀(carmustine)，西妥昔单抗(cetuximab)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，顺铂(cisplatin)，克拉屈滨(cladribine)，氯法拉滨(clofarabine)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，阿糖胞苷(cytarabine)，达卡巴嗪(dacarbazine)，放线菌素(dactinomycin)，达肝素钠(dalteparin sodium)，达沙替尼(dasatinib)，柔红霉素(daunorubicin)，地西他滨(decitabine)，地尼白介素(denileukin)，地尼白介素(denileukin diftitox)，右雷佐生(dexrazoxane)，多西他赛(docetaxel)，多柔比星(doxorubicin)，丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)，依库珠单抗(eculizumab)，表柔比星(epirubicin)，厄洛替尼(erlotinib)，雌莫司汀(estramustine)，磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)，依托泊苷(etoposide)，依西美坦(exemestane)，柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)，非格司亭(filgrastim)，氟尿苷(floxuridine)，氟达拉滨(fludarabine)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，氟维司群(fulvestrant)，吉非替尼(gefitinib)，吉西他滨(gemcitabine)，吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)，醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)，醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)，替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)，伊达比星(idarubicin)，异环磷酰胺(ifosfamide)，甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)，干扰素α2a，伊立替康(irinotecan)，二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)，来那度胺(lenalidomide)，来曲唑(letrozole)，甲酰四氢叶酸(leucovorin)，醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)，左旋咪唑(levamisole)，洛莫司汀(lomustine)，氮芥(meclorethamine)，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，美法仑(melphalan)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，甲氧沙林(methoxsalen)，丝裂霉素C(mitomycin C)，米托坦(mitotane)，米托蒽醌(mitoxantrone)，苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)，奈拉滨(nelarabine)，巯诺莫单抗(nofetumomab)，奥沙利铂(oxaliplatin)，太平洋紫杉醇(paclitaxel)，帕米膦酸盐(pamidronate)，帕比司他(panobinostat)，帕尼单抗(panitumumab)，培门冬酶(pegaspargase)，培非格司亭(pegfilgrastim)，培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)，喷司他丁(pentostatin)，哌泊溴烷(pipobroman)，吡卡霉素(plicamycin)，丙卡巴嗪(procarbazine)，奎纳克林(quinacrine)，拉布立酶(rasburicase)，利妥昔单抗(rituximab)，鲁索替尼(ruxolitinib)，索拉非尼(sorafenib)，链脲佐菌素(streptozocin)，舒尼替尼(sunitinib)，马来酸舒尼替尼，他莫昔芬(tamoxifen)，替莫唑胺(temozolomide)，替尼泊苷(teniposide)，睾丸内酯(testolactone)，沙利度胺(thalidomide)，硫鸟嘌呤(thioguanine)，噻替帕(thiotepa)，托泊替康(topotecan)，托瑞米芬(toremifene)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，维甲酸(tretinoin)，尿嘧啶氮芥(uracil mustard)，戊柔比星(valrubicin)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，伏立诺他(vorinstat)和唑来膦酸盐(zoledronate)，以及它们的任何组合。
在其它方面，另一种药剂是靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包括例如溴结构域抑制剂、组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶，以及它们的任何组合。组蛋白脱乙酰酶抑制剂在一些方面是优选的，并且包括例如伏立诺他。
在待治疗的疾病是癌症或另一种增生性疾病的其它方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与靶向治疗剂组合施用。靶向疗法包括例如JAK激酶抑制剂(例如鲁索替尼)，PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性和广谱PI3K抑制剂)，MEK抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK4/6抑制剂)，BRAF抑制剂，mTOR抑制剂，蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米(Carfilzomib))，HDAC抑制剂(例如帕比司他、伏立诺他)，DNA甲基转移酶抑制剂，地塞米松，溴代和额外末端家族成员，BTK抑制剂(例如依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡鲁替尼(acalabrutinib))，BCL2抑制剂(例如维奈托克(venetoclax))，MCL1抑制剂，PARP抑制剂，FLT3抑制剂和LSD1抑制剂，以及它们的任何组合。
在待治疗的疾病是癌症或另一种增生性疾病的其它方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与免疫检查点抑制剂组合施用。免疫检查点抑制剂包括例如PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。抗PD-1单克隆抗体的实例包括例如尼武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001和AMP-224，以及它们的组合。在一些方面，抗PD1抗体是尼武单抗。在一些方面，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些方面，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些方面，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C，或它们的任何组合。在一些方面，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。在其它方面，免疫检查点抑制剂是例如CTLA-4的抑制剂和抗CTLA-4抗体。在一些方面，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)。
在待治疗的疾病是癌症或另一种增生性疾病的其它方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与以下组合施用：烷基化剂(例如环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀)，蛋白酶体抑制剂(例如卡非佐米)，皮质类固醇剂(例如地塞米松(DEX))或免疫调节剂(例如来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM))或它们的任何组合。
在一些实施方式中，待治疗的疾病是自身免疫病状或炎性病状。在这些方面，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与以下组合施用：皮质类固醇剂例如曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)或它们的任何组合。
在待治疗的疾病是自身免疫病状或炎性病状的其它方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与以下组合施用：免疫抑制剂例如醋酸氟轻松(RETISERTTM)、利美索龙(rimexolone)(AL-2178、VEXOLTM、ALCOTM)或环孢菌素(RESTASISTM)或它们的任何组合。
在一些实施方式中，待治疗的疾病是β型地中海贫血或镰状细胞病。在这些方面，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与一种或多种药剂例如HYDREATM(羟基脲)组合施用。
以下提供的实施例和制备进一步说明和示例了本发明的化合物以及制备此类化合物的方法。应当理解，本发明的范围不以任何方式受以下实施例和制备范围的限制。在以下实施例中，除非另有说明，否则具有单个手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另有说明，否则具有两个或更多个手性中心的那些分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。
本公开的化合物可以例如通过参考以下方案来制备。
方案1
Figure BDA0002466106410000831
方案2
Figure BDA0002466106410000832
本公开的化合物包括例如表A中鉴定的化合物。
表A
Figure BDA0002466106410000841
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Figure BDA0002466106410000851
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Figure BDA0002466106410000861
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Figure BDA0002466106410000871
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Figure BDA0002466106410000881
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Figure BDA0002466106410000891
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Figure BDA0002466106410000901
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Figure BDA0002466106410000911
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Figure BDA0002466106410000921
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Figure BDA0002466106410000931
实验程序
实施例
实施例1.(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-1-(双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-1-羟基乙基)四氢呋喃-3,4-二醇(1)
Figure BDA0002466106410000932
步骤1.双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酮(1b)的合成
将含有镁(208mg，8.56mmol)的50mL带隔膜RBF在高真空下用热风枪干燥并在Ar下冷却。在室温下向该烧瓶中装入THF(3.4mL)、4/10份的4-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(1.01mL，8.11mmol)和1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(20uL，0.0200mmol)。搅拌1分钟后，通过反应溶液的自加热观察到镁的引发。将反应混合物再搅拌10分钟，用THF(3mL)稀释，然后经10分钟以两份装入剩余的4-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯，并在室温下再搅拌30分钟(或直到反应混合物恢复到室温)。格氏试剂的形成消耗了大部分镁屑。在热干燥的RBF中制备1a(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲酰胺(2.21g，5.77mmol)于THF(18mL)中的溶液。预先用热风枪在高真空下彻底干燥酮物质，以除去大部分残留的EtOAc溶剂。将格氏溶液经2分钟通过套管逐滴转移，并用THF(2mL)冲洗至0℃的酮溶液。将该溶液在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，用EtOAc(1mL)淬灭，置于室温，并搅拌5分钟。然后将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)中和，用水(80mL)稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层分离，用饱和酒石酸钾钠(10mL)、水(2×80mL)、盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4和MgSO4干燥，过滤，并浓缩得到黄色泡沫。将粗混合物通过FCC(40g SiO2，0→30％EtOAc的己烷溶液，湿载于DCM+己烷中)纯化，得到作为黄色泡沫的1b[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基)甲酮(2.32g，5.45mmol，94.4％产率)。Rf＝0.53(1:2EtOAc:己烷)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),7.68(dd,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝3.7Hz,1H),7.05(dd,J＝1.0,7.6Hz,1H),6.56(d,J＝3.7Hz,1H),6.45(d,J＝1.3Hz,1H),5.61(dd,J＝2.1,6.1Hz,1H),5.48(d,J＝2.1Hz,1H),5.42(dd,J＝1.3,6.0Hz,1H),3.21-3.14(m,4H),1.70(s,3H),1.44(s,3H)；LRMS(ESI)m/z,[M+H]+C22H21ClN3O4的计算值：426.12/426.12。实验值：426.0/428.0。
步骤2.(R)-1-(双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-1-((3aR,4S,6R,6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-醇(1c和1d)的合成
将含有1b[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲酮(442.5mg，1.04mmol)的25mL带隔膜RBF抽空并用Ar(×3)回填。向该烧瓶中装入THF(6mL)，置于室温水浴中，并经10分钟逐滴装入3.2M甲基溴化镁的MeTHF溶液(0.81mL，2.6mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。根据TLC和LCMS，反应完成，根据LCMS显示～5:1比率的非对映异构体。将反应混合物小心地用饱和NH4Cl(2mL)淬灭(注意：气体逸出)，用水(40mL)稀释，用EtOAc(40mL)萃取，用水(40mL)、盐水(20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将混合物过滤，减压浓缩，并通过FCC(40g SiO2，0→30％EtOAc的己烷溶液，湿载于DCM中)纯化，得到作为白色泡沫的1c(1R)-1-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-1-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)乙醇(349.7mg，0.7913mmol，76.2％产率)和作为透明粉红色玻璃的1d(1S)-1-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-1-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)乙醇(46.4mg，0.105mmol，10.1％产率)。
(1c)Rf＝0.58(1:2EtOAc:己烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74(s,1H),7.41(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.35(d,J＝3.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.66(d,J＝3.7Hz,1H),6.38(bs,1H),5.85(d,J＝5.5Hz,1H),5.17(t,J＝5.7Hz,1H),4.72(dd,J＝1.2,6.0Hz,1H),4.64(d,J＝1.2Hz,1H),3.23-3.16(m,4H),1.58(s,3H),1.51(s,3H),1.21(s,3H)；LRMS(ESI)m/z,[M+H]+C23H25ClN3O4的计算值：442.15/444.15。实验值：442.0/444.0。
(1d)Rf＝0.48(1:2EtOAc:己烷)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22(bs,1H),7.17(d,J＝3.7Hz,1H),7.13(s,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),5.75(d,J＝4.6Hz,1H),5.31(dd,J＝2.4,6.5Hz,1H),5.14(dd,J＝4.6,6.7Hz,1H),4.71(d,J＝2.4Hz,1H),3.12-3.03(m,4H),1.66(s,3H),1.61(s,3H),1.41(s,3H)；LRMS(ESI)m/z,[M+H]+C23H25ClN3O4的计算值：442.15/444.15。实验值：442.1/444.1。
步骤3.(R)-1-((3aR,4S,6R,6aR)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1-(双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)乙-1-醇(1e)的合成
将含有1c(1R)-1-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-1-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)乙醇(132.5mg，0.300mmol)的5mL带隔膜微波小瓶抽空并用Ar(×3)回填。在小瓶中装入1,4-二
Figure BDA0002466106410000961
烷(1mL)和氢氧化铵(2mL，30mmol)，并短暂加热直到形成均匀溶液。然后将反应混合物在120℃下微波处理12小时。将混合物减压浓缩以除去所有挥发物，并将粗产物用于下一反应。LRMS(ESI)m/z,[M+H]+C23H27N4O4的计算值：423.20。实验值：423.1。
步骤4.(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-1-(双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-1-羟基乙基)四氢呋喃-3,4-二醇(实施例1)的合成
将含有粗制1e((1R)-1-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-1-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)乙醇)(0.30mmol)于甲醇(2mL)中的溶液的100mL带隔膜RBF用Ar吹扫1分钟。向反应混合物中装入1M盐酸(2.mL，2mmol)并在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中装入1M盐酸(2.mL，2mmol)并在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩并通过FCC(30g C18，5→40％MeCN的H2O溶液，湿载于DMSO中)纯化。将含有产物的一个级分冻干，得到作为蓬松白色固体的实施例1(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-1-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)-1-羟基-乙基]四氢呋喃-3,4-二醇；2,2,2-三氟乙酸的TFA盐(34.4mg，93.8％纯度，0.0650mmol，21.7％产率，经两个步骤)。将含有产物的另一个级分减压浓缩，用MeOH稀释，用Amberlite IRA-67树脂中和，通过醋酸纤维素玻璃料过滤，并减压加热(50℃)浓缩，得到作为米色粉末的实施例1(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(1R)-1-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)-1-羟基-乙基]四氢呋喃-3,4-二醇(51.2mg，95.5％纯度，0.128mmol，42.6％产率，经两个步骤)。
(实施例1的TFA盐)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23-8.00(m,3H),8.36(s,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝3.4Hz,1H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.86(bs,1H),5.19(bs,1H),4.87(bs,1H),4.47(dd,J＝5.0,7.9Hz,1H),4.09(s,1H),3.73(d,J＝5.0Hz,1H),3.12(s,4H),1.41(s,3H)；LRMS(ESI)m/z,[M+H]+C20H23N4O4的计算值：383.17。实验值：383.1。
(实施例1)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.39(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.36(d,J＝3.6Hz,1H),7.29(bs,2H),7.25(s,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(bs,1H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),5.81(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(d,J＝7.2Hz,1H),4.72(d,J＝3.5Hz,1H),4.65(td,J＝5.0,7.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.68(dd,J＝3.2,5.0Hz,1H),3.12(s,4H),1.37(s,3H)；LRMS(ESI)m/z,[M+H]+C20H23N4O4的计算值：383.17。实验值：383.1。
实施例2.(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基(羟基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(2)
Figure BDA0002466106410000981
步骤1.(R)-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(2a)和(R)-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(2b)的合成
在氩气下将含有[(3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲酮(1200.mg，2.82mmol)于甲苯(25mL)中的溶液的100mL带隔膜RBF在丙酮/干冰浴中冷却至-76℃。经4分钟滴加1M二异丁基氢化铝(DIBAL)的甲苯溶液(5.4mL，5.4mmol)。将反应混合物在-76℃下搅拌1小时并且TLC(己烷/EtOAc 70:30)显示完成。将反应物置于0℃冰浴中并通过小心加入水(0.04×5.4mL)、15％NaOH(0.04×5.4mL)和水(0.1×5.4mL)来淬灭并搅拌15分钟。向反应混合物中装入Na2SO4，再搅拌5分钟并且通过硅藻土垫过滤。将粗物质减压浓缩并使用己烷/EtOAc在40g硅胶柱色谱上纯化，得到作为白色固体的(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(2a)(800mg，1.87mmol，66.4％产率)和(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(2b)(370mg，0.86mmol，30.7％产率)。
对于化合物2a，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(s,1H),7.35(d,J＝3.7Hz,1H),7.30(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),5.86(d,J＝5.2Hz,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝2.0Hz,1H),5.02(dd,J＝1.4,6.1Hz,1H),4.59(t,J＝1.8Hz,1H),3.18(s,4H),1.58(s,3H),1.29(s,3H)。
步骤2.(R)-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)(双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)甲醇(2c)的合成
向含有(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(600.mg，1.4mmol)的甲醇(5mL)中加入氢氧化铵(1.mL，2.8mmol)。将反应物在120℃下加热16小时。浓缩反应混合物并且将粗物质用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过使用0-30％EtOAc的DCM溶液的硅胶色谱法纯化，得到(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(2c)(320mg，0.78mmol，55.9％产率)和(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-甲氧基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(140mg，0.33mmol，23.6％产率)。
步骤3.(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基(羟基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(2)的合成
向粗制(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(122mg，0.300mmol)于甲醇(2mL)中的搅拌溶液中加入1M盐酸(4.mL，4mmol)并且将反应物在室温下搅拌4小时。LCMS显示完成，并且将反应冷却至0℃并通过小心加入Amberlite IRA-67中和。通过滤纸过滤反应物并减压浓缩。将粗物质干燥，装载在硅藻土上，并使用CH2Cl2/CH2Cl2:MeOH 20％在硅胶柱色谱上纯化，得到作为白色固体的(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例2)(70mg，0.18mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.33-7.24(m,1H),7.21(d,J＝3.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H),5.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.97(d,J＝2.4Hz,1H),4.81(dd,J＝5.2,7.7Hz,1H),4.25(s,1H),4.24-4.23(m,1H),3.17(s,4H)。LCMS:[M+H]369.0。
实施例6.(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇盐酸盐(实施例6)
Figure BDA0002466106410001001
a)(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(6a)的合成
在25℃下向4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基硼酸(3500.0mg，23.65mmol)于甲苯(90mL)中的溶液中缓慢加入二乙基锌(23.74mL，47.48mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时。在60℃下缓慢加入含(3aR,4R,6S,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-甲醛(3200.0mg，15.83mmol)的甲苯(40mL)。将混合物在60℃下搅拌2小时。TLC(PE/EA＝5/1)显示反应完成。加入水(10ml)以淬灭反应。将混合物过滤。将滤液浓缩并通过用5/95至85/15的CH3CN/H2O(中性条件)洗脱的combi-flash纯化，得到作为白色固体的(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(6a)(2900mg，9.466mmol，55.8％产率)。
b)4-苯基苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(6b)的合成
在0℃下向(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(6a)(2900mg，9.47mmol)、4-苯基苯甲酸(2815mg，14.2mmol)和三苯基膦(3724mg，14.2mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中加入DIAD(2.8mL，14.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过用5/95至95/5的CH3CN/H2O(中性)洗脱的combi-flash纯化，得到作为白色固体的4-苯基苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(6b)(3700mg，7.604mmol，80.33％产率)。
c)4-苯基苯甲酸[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(2S,3S,4R)-3,4,5-三羟基四氢呋喃-2-基]甲基]酯(6c)的合成
将4-苯基苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(6b)(2421.41mg，4.98mmol)于水(30.0mL，1664.8mmol)和TFA(30.0mL，405.19mmol)中的混合物加热至40℃并搅拌36小时。TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.3)显示所需产物。将混合物浓缩并通过用5/95至95/5的CH3CN/H2O(中性)洗脱的combi-flash纯化，得到作为白色固体的4-苯基苯甲酸[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(2S,3S,4R)-3,4,5-三羟基四氢呋喃-2-基]甲基]酯(6c)(1600mg，3.700mmol，74.34％产率)。
d)4-苯基苯甲酸[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基]酯(6d)的合成
向4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(79.34mg，0.46mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中加入吡啶(0.04mL，0.46mmol)，然后在25℃下加入三丁基磷烷(0.23mL，0.92mmol)和DIAD(0.2mL，1.02mmol)，一次性加入含4-苯基苯甲酸[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(2S,3S,4R)-3,4,5-三羟基四氢呋喃-2-基]甲基]酯(6c)(200.0mg，0.46mmol)的无水THF(5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。通过用90:10至5:95的H2O:CH3CN洗脱的反相combi-flash(中性条件)纯化反应混合物，得到作为浅黄色固体的4-苯基苯甲酸[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基]酯(6d)(111mg，0.189mmol，41.0％产率)。
e)(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇盐酸盐(实施例6)的合成
向4-苯基苯甲酸[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(2S,3S,4R,5R)-5-(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基]酯(6d)(111.0mg，0.19mmol)于1,4-二
Figure BDA0002466106410001021
烷(3mL)中的混合物中加入氢氧化铵(3.0mL，77.89mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。LCMS(SYZ003-81-R1)显示反应已完成。将混合物浓缩并通过用5/95至95/5的CH3CN/H2O(0.1％TFA)洗脱的制备型HPLC纯化，得到所需产物的溶液，向其中加入2M HCl(4mL)并冻干，得到作为白色固体的(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇盐酸盐(实施例6)(24.9mg，0.056mmol，69.7％产率)。1H NMR和19F NMR证实产物。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ8.65(brs,2H),8.35(s,1H),7.63(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(d,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝4.8Hz,1H),4.39-4.43(m,1H),4.09(d,J＝4.8Hz,1H),3.99(d,J＝4.4Hz,1H),3.09(s,4H)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6+D2O):δ8.33(s,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.12(d,J＝7.6Hz,1H),4.71(d,J＝4.8Hz,1H),4.39-4.43(m,1H),4.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.01(d,J＝4.8Hz,1H),3.10(s,4H)。19F NMR(376M Hz,DMSO-d6):δ-164.51(s,1F)。
实施例11.(2R,3S,4R,5R)-2-((R)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基(羟基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(11)
Figure BDA0002466106410001031
步骤1.苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基)甲基]酯(11a)的合成
在室温下将(NE)-N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙酯(0.31mL，1.55mmol)滴加到(S)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基)甲醇(2b)(368.mg，0.86mmol)和三苯基膦(345mg，1.29mmol)于THF(5mL)中的溶液中。反应物变得温热。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC(3:1己烷:EA)显示2b被消耗。将反应物在真空下浓缩并且将粗产物在20g柱上纯化，得到作为白色泡沫状固体的苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯基)甲基]酯(11a)(290mg，0.545mmol，63.4％产率)。
步骤2.苯甲酸(R)-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(11b)的合成
在Ar下向含有苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(272mg，0.51mmol)和三苯基膦钯(30mg，0.030mmol)的100mL带隔膜RBF中装入THF(4mL)并用Ar吹扫1分钟(亮黄色溶液)。然后在小瓶中装入二甲基锌(1.0mL，2.0mmol)(格外小心以避免与空气接触，在容器之间转移之前，应先拉回注射器以用Ar/N2填充针头体积，将注射器中的过量/残留试剂稀释在含有己烷的试管中并通过空气淬灭)，并在70℃下加热2.5小时。通过LCMS分析完成。通过在室温在Ar下剧烈搅拌下滴加饱和NaHCO3(2mL)来淬灭反应混合物。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并通过乙酸纤维素过滤器真空过滤。用水(20mL)和EtOAc(20mL)剧烈冲洗盐。将滤液用水(30mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取。将有机级分用水(70mL)、盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液减压浓缩并通过FCC(20g SiO2，0→60％EtOAc的己烷溶液，湿载于DCM中)纯化。将含有产物的级分合并并减压加热(50℃)浓缩，得到作为黄色泡沫/胶的苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(197mg，0.381mmol，74.6％产率)。Rf＝0.55(2:1EtOAc:己烷)；LCMS实验值：512.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.55(tt,J＝1.4,7.5Hz,1H),7.39(tt,J＝1.3,7.6Hz,2H),7.10(d,J＝3.7Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.97-6.91(m,2H),6.46(d,J＝3.7Hz,1H),6.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.49(dd,J＝2.6,6.4Hz,1H),5.21(dd,J＝3.0,6.4Hz,1H),4.68(dd,J＝3.0,5.9Hz,1H),3.13-3.04(m,4H),2.67(s,3H),1.63(s,3H),1.40(s,3H)。
步骤3.(R)-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(11c)的合成
向含有苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(11b)(197.mg，0.39mmol)于甲醇(3mL)中的溶液的100mL RBF用Ar吹扫2分钟。向溶液中装入0.5M甲醇钠的MeOH溶液(2.mL，1mmol)并在室温下搅拌3天。将反应混合物用NH4Cl(20mL)中和，用水(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机级分用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压加热(50℃)浓缩，得到257mg粗产物(11c)。Rf＝0.51(2:1EtOAc:己烷)。LCMS:[M+H]408.1
步骤4.(2R,3S,4R,5R)-2-((R)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基(羟基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(11)的合成
在Ar下向含有(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(11c)(156.9mg，0.39mmol)的100mL带隔膜RBF中装入甲醇(3mL)。将溶液用Ar吹扫1分钟，然后装入1M盐酸(水溶液)(3mL，3mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(3mL)淬灭，然后用水(20mL)和盐水(40mL)稀释。将混合物用DCM(2x50mL)萃取，然后用20％MeOH的DCM溶液(2x 50mL)萃取。将有机级分合并，经Na2SO4干燥，过滤，并通过FCC(20g SiO2，0→8％MeOH的DCM溶液，湿载于DCM中)纯化。将含有纯产物的级分合并并减压加热(50℃)浓缩，得到作为白色泡沫/粉末的(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-(4-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实施例11)(150mg，100％产率)。在显微镜下结晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.77(d,J＝3.8Hz,1H),7.21(dd,J＝1.3,7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝3.7Hz,1H),6.14(d,J＝7.8Hz,1H),5.96(d,J＝4.1Hz,1H),5.26(d,J＝7.0Hz,1H),5.07(d,J＝4.0Hz,1H),4.74(t,J＝4.5Hz,1H),4.58(td,J＝5.0,7.5Hz,1H),4.10(t,J＝4.6Hz,1H),4.00(d,J＝4.7Hz,1H),3.08(s,4H),2.66(s,3H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.58(s,1H),7.62(t,J＝4.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.10-6.04(m,1H),4.68(d,J＝4.7Hz,1H),4.54(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),4.02(d,J＝4.9Hz,1H),3.03(s,4H),2.63(s,3H)。LCMS[M+H]:368.1
实施例20.7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基(羟基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮O-甲基肟(20)
Figure BDA0002466106410001061
步骤1.(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[(4E)-4-甲氧基亚氨基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(20a)的合成
向含有(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(2a)(138.mg，0.320mmol)的1-丁醇(2.7mL)中加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.40mL，2.26mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(135mg，1.61mmol)。将反应物在120℃下加热。24小时后，LCMS显示1:1比率的原料和产物。加入另一份的O-甲基羟胺盐酸盐(135mg，1.61mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.40mL，2.26mmol)并且将反应在120℃下再搅拌16小时。LCMS显示几乎完成，并且将反应物减压浓缩，溶于EtOAc中并用水洗涤。将水层用EtOAc反萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗物质在使用含EtOAc的CH2Cl2(前1分钟仅DCM，接着匀速上升11分钟直至40％EtOAc，和在40％下5分钟)的12g硅胶柱色谱上纯化，得到11mg回收的原料和(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[(4E)-4-甲氧基亚氨基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(20a)(50mg，0.11mmol，35％产率)。
步骤2.7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基(羟基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮O-乙基肟(20)的合成
向含有(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[3-[(Z)-甲氧基亚氨基甲基]吡咯-1-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(20a)(40.mg，0.090mmol)于甲醇(0.70mL)中的溶液的100mL带隔膜RBF中滴加1M盐酸(1.4mL，1.4mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应物冷却至0℃(冰浴)，用NaHCO3水溶液中和，减压浓缩并用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗物质在使用CH2Cl2/CH2Cl2:MeOH 20％(1分钟仅CH2Cl2，然后匀速上升7分钟直至50％的溶剂B)的4g硅胶柱色谱上纯化，得到作为白色固体的(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[(4Z)-4-甲氧基亚氨基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例20)(12.9mg，0.0323mmol，38.0％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(br s,1H),7.57(br s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.43(br s,1H),5.87(br s,1H),4.93(d,J＝2.9Hz,1H),4.65(br,1H),4.22(m,2H),3.83(s,3H),3.15(s,4H)。LCMS[M+H]:399.04
实施例21.7-((2R,3R,4S,5R)-5-((R)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基(羟基)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮O-乙基肟(21)
除了用O-乙基羟胺盐酸盐代替O-甲基羟胺盐酸盐以外，经由与制备实施例20的程序类似的程序来制备实施例21。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)(可能的互变异构体)δ8.19(brs,1H),7.58(s,1H),7.28-7.04(m,3H),6.66(br s,0.4H),6.42(br s,0.6H),5.9(br s,0.4H),5.85(d,J＝7.6Hz,0.6H),4.9(br s,1H),4.82(br s,0.4H),4.64(br s,0.6H),4.25(m,2H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.18(s,4H),1.35(m,3H)。LCMS[M+H]:413.1。
实施例22.7-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-1-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-1-羟基乙基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮O-乙基肟(22)
Figure BDA0002466106410001081
步骤1.7-((3aR,4R,6S,6aR)-6-((R)-1-(双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-基)-1-羟基乙基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮O-乙基肟(22a)的合成
向含有(1R)-1-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-1-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)乙醇(1c)(210.mg，0.48mmol)的1-丁醇(4mL)中加入乙氧基胺盐酸盐(239mg，2.38mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.59mL，3.33mmol)。将反应物在120℃下加热16小时。浓缩反应混合物并且将粗物质用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过使用0-30％EtOAc的DCM溶液的硅胶色谱法纯化，得到125mg乙缩醛肟产物(22a)。
步骤2.7-((2R,3R,4S,5S)-5-((R)-1-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)-1-羟基乙基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮O-乙基肟(22)的合成
将乙缩醛22a溶解在2mL甲醇中并用2mL 1N HCl处理并搅拌16小时。将反应混合物在冰水浴中冷却，并通过滴加饱和碳酸氢钠至pH 8进行处理。将反应物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过使用0-10％甲醇的DCM溶液在12gAgela柱上进行硅胶色谱法来纯化，得到(2S,3S,4R,5R)-2-[(1R)-1-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)-1-羟基-乙基]-5-[4-(乙氧基氨基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例22)(94mg，0.22mmol，46％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)(可能的互变异构体)δ8.22(br s,1H),7.60(s,0.6H),7.39-7.13(m,3.4H),,6.64(br s,0.4H),6.40(d,J＝3.4Hz,0.6H),5.87(d,J＝8.0,0.4H),5.75(d,J＝8.0Hz,0.6H),4.83(m,0.4H),4.64(m,0.6H),4.29-4.25(m,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(m,1H),3.16(s,4H),1.51(s,3H),1.33(m,3H)。
实施例23.3-[7-[(2R,3R,4S,5R)-5-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1,1-二甲基-脲(实施例23)
Figure BDA0002466106410001101
a)[(R)-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲氧基]-三乙基-硅烷(23a)的合成
向(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(2a)(400.0mg，0.93mmol)和咪唑(636.44mg，9.35mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入TESCl(704.5mg，4.67mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌18小时。LCMS显示反应完成并且所需产物是主峰。将反应混合物通过用40:60至0:100的H2O:CH3CN洗脱的反相combi-flash(中性条件)纯化，得到作为油的[(R)-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲氧基]-三乙基-硅烷(23a)(484mg，0.8749mmol，93.588％产率)。
b)3-[7-[(3aR,4R,6S,6aR)-6-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(三乙基甲硅烷氧基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1,1-二甲基-脲(23b)
在N2下向[(R)-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲氧基]-三乙基-硅烷(23a)(3.77g，6.81mmol)、1,1-二甲基脲(1.2g，13.63mmol)和K2CO3(2.35g，17.04mmol)于1,4-二
Figure BDA0002466106410001102
烷(30mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(249.62mg，0.27mmol)和xantphos(591.48mg，1.02mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌18小时。LCMS显示反应完成，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到作为固体的3-[7-[(3aR,4R,6S,6aR)-6-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(三乙基甲硅烷氧基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1,1-二甲基-脲(23b)(3.2g，4.3mmol，63％产率)。
c)3-[7-[(2R,3R,4S,5R)-5-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1,1-二甲基-脲(实施例23)的合成
将3-[7-[(3aR,4R,6S,6aR)-6-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(三乙基甲硅烷氧基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1,1-二甲基-脲(23b)(1.6g，2.16mmol)于水(12mL)和TFA(8.0mL，107.7mmol)的溶液在25℃下搅拌1.5小时。LCMS显示反应完成。将溶剂减压浓缩，将残余物溶解在DMSO中并通过用90:10至5:95的H2O:CH3CN洗脱的制备型HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化，得到作为白色固体的3-[7-[(2R,3R,4S,5R)-5-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1,1-二甲基-脲(实施例23)(600mg，1.3503mmol，62.64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.39(s,1H),7.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(d,J＝3.2Hz,1H),6.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.00(s,1H),5.22(d,J＝7.2Hz,1H),5.01(d,J＝3.6Hz,1H),4.72(t,J＝4.0Hz,1H),4.53-4.56(m,1H),4.09(t,J＝4.4Hz,1H),3.99(d,J＝4.4Hz,1H),3.09(s,4H),2.99(s,6H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.39(s,1H),7.50(d,J＝3.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.60(d,J＝4.0Hz,1H),6.09(d,J＝7.6Hz,1H),4.73(d,J＝4.8Hz,1H),4.55-4.58(m,1H),4.12(d,J＝5.6Hz,1H),4.03-4.04(m,1H),3.10(s,4H).3.00(s,6H)。
实施例40.(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-(4-异丙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实施例40)
Figure BDA0002466106410001121
a)(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-异丙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(40a)的合成
将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(95.43mg，0.12mmol)、碳酸钾(403.76mg，2.92mmol)、(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(2a)(500.0mg，1.17mmol)的混合物加入到1,4-二
Figure BDA0002466106410001122
烷(30mL)和水(6mL)中，用N2脱气。将混合物在90℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到所需物质。将混合物过滤并浓缩，将残余物通过用5/95至95/5的CH3CN/H2O(中性)洗脱的combi-flash纯化，得到作为黄色固体的(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-异丙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(40a)(440mg，1.02mmol，86.9％产率)。
b)(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-(4-异丙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实施例40)
向(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-异丙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(90.0mg，0.21mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中加入TFA(0.8mL，11.6mmol)和水(1.2mL，66.59mmol)。将混合物在40℃下搅拌1小时。LCMS显示反应已完成。将混合物通过用5/95至95/5的CH3CN/H2O(0.1％TFA)洗脱的制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-(4-异丙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实施例40)(44.5mg，0.1116mmol，53.755％产率)。1HNMR证实产物。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),7.92(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝3.6Hz,1H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.04(s,1H),5.74(s,1H),4.75(d,J＝4.4Hz,1H),4.56-4.60(m,1H),4.14(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(d,J＝4.4Hz,1H),3.09(s,4H),2.28(s,3H)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6+D2O):δ8.84(s,1H),7.91(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.97-7.01(m,2H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.03(s,1H),5.82(s,1H),4.71(d,J＝4.8Hz,1H),4.53-4.56(m,1H),4.14(d,J＝5.2Hz,1H),4.05(d,J＝4.8Hz,1H),3.06(s,4H),2.28(s,3H)。
实施例41.(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-(4-异丙基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实施例41)
Figure BDA0002466106410001131
a)(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-异丙基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(41a)的合成
向(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-异丙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(40a)(340.0mg，0.78mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中加入Pd/C(340.0mg，0.32mmol)。将混合物在H2气球下在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已完成。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，得到粗制(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-异丙基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(41a)(340mg，0.781mmol，99.5％产率)，其直接用于下一步骤。
b)(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-(4-异丙基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实施例41)
向(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-异丙基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(41a)(340.0mg，0.78mmol)于CH3CN(3mL)中的溶液中加入TFA(1.2mL，17mmol)和水(1.8mL)。将混合物在40℃下搅拌1小时。LCMS显示反应已完成。将混合物通过用5/95至95/5的CH3CN/H2O(0.1％TFA)洗脱的制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-(4-异丙基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇(实施例41)(167.2mg，0.416mmol，53.3％产率)。1H NMR证实产物。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),7.94(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.99-7.02(m,2H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(d,J＝4.8Hz,1H),4.56-4.60(m,1H),4.14(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(d,J＝4.8Hz,1H),3.49-3.56(m,1H),3.09(s,4H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6+D2O):δ8.96(s,1H),8.03(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝4.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(d,J＝7.6Hz,1H),4.75(d,J＝4.8Hz,1H),4.56-4.59(m,1H),4.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.08(d,J＝4.8Hz,1H),3.56-3.63(m,1H),3.10(s,4H),1.43(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例43.(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例43)
Figure BDA0002466106410001151
a)7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(R)-苯甲酰氧基(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(43b)的合成
在CO(5000mg，188mmol)下向苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(43a，通过与11a类似的程序制备)(1.0g，1.88mmol)于甲醇(250mL)中的溶液中加入Pd(dppf)2Cl2(153.51mg，0.19mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌18小时。LCMS显示原料被消耗并且所需产物是主峰。将反应混合物与先前反应物合并并纯化。在真空中去除溶剂。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并且将混合物用EA(150mL；3次)萃取，然后用饱和NaCl(100mL)洗涤有机层。将所得有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空中去除溶剂。将粗产物通过使用石油醚/EtOAc(50:1-1:1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法(100-200目大小)纯化，得到作为黄色油的7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(R)-苯甲酰氧基(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(900mg，1.52mmol，80.7％产率)。LCMS[M+H]:556.2。
b)苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(43c)的合成
在N2下向7-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(R)-苯甲酰氧基(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(43b)(200.0mg，0.36mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入LiAlH4(20.49mg，0.54mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS显示原料被消耗并且所需产物是主峰。将反应混合物与先前反应物合并并纯化。将反应物用NH4Cl(水溶液，20.0mL)和水(20.0mL)淬灭。用EA(200.0mL×3)萃取水层。将有机层在真空中浓缩。将粗产物通过使用石油醚/EtOAc(50:1-10:1)作为洗脱剂的硅胶(100-200目大小)柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(43c)(100mg，0.190mmol，52.7％产率)。
c)(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(43d)的合成
将苯甲酸[(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲基]酯(43c)(70.0mg，0.13mmol)于乙醇(3.5mL)和氢氧化肼(3.0mL，0.13mmol)中的溶液在25℃下搅拌1小时。LCMS显示原料被消耗并且所需产物是主峰。通过快速柱色谱法(洗脱剂为10-90％H2O/CH3CN，在C-18上)纯化残余物。然后将所得产物在真空中浓缩，得到作为浅黄色固体的(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(43d)(35mg，0.083mmol，62％产率)。
d)(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例43)的合成
将(R)-[(3aR,4R,6R,6aR)-4-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲醇(43d)(35.0mg，0.08mmol)于水(2mL)和TFA(2.0mL，22.21mmol)中的溶液在25℃下搅拌2小时。LCMS显示原料被消耗并且所需产物是主峰。在真空中去除溶剂并且将粗产物通过制备型HPLC(用90:10至5:95的H2O:CH3CN(1％NH3·H2O)洗脱)纯化，获得作为白色固体的(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[4-(羟基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例43)(18.3mg，0.0460mmol，55.6％产率)。LCMS[M+H]:384.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.76-7.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.11(s,1H),6.99-7.01(s,1H),6.89-6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.17-6.19(d,J＝7.6Hz,1H),5.90-5.91(d,J＝4.0Hz,1H),5.58-5.61(m,1H),5.22-5.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.04-5.05(d,J＝4.0Hz,1H),4.82-4.83(d,J＝6.0Hz,2H),4.73-4.75(m,1H),4.57-4.58(m,1H),4.11-4.13(m,1H),4.01-4.02(m,1H),3.09(s,4H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.69(s,1H),7.74-7.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.10(s,1H),7.00-7.02(s,1H),6.89-6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.17-6.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.83(s,2H),4.73-4.74(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.12-4.13(m,1H),4.02-4.03(m,1H),3.09(s,4H)。
实施例48.(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[4-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例48)
向[(R)-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-4-(4-乙烯基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲氧基]-三乙基-硅烷(与40a类似地制备)(50.0mg，0.09mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中加入硫酸氢钾(63.78mg，0.47mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，将滤液通过用5.0％至95.0％的含CH3CN的H2O(0.1％NH4OH)洗脱的制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[4-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例48)(10mg，0.024mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.69(s,1H),7.75-7.76(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.10(s,1H),7.00-7.01(m,1H),6.81-6.82(m,1H),6.15-6.17(m,1H),4.72-4.74(m,1H),4.56-4.60(m,1H),4.11-4.12(m,1H),4.01-4.03(m,1H),3.80-3.83(m,2H),3.20-3.24(m,5H),3.06-3.10(m,4H)。
实施例49.(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[4-(氟甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例49)
Figure BDA0002466106410001181
a)[(R)-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-[4-(氟甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲氧基]-三乙基-硅烷(49b)的合成
向N'-[1-[(3aR,4R,6S,6aR)-6-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(三乙基甲硅烷氧基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-3-(2-羟基乙基)吡咯-2-基]-N-亚甲基-甲脒(49a)(150.0mg，0.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入DAST(218mg，1.35mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应物与另一批次合并并加入到水(10ml)中，用DCM(20ml×2)萃取。将所有DCM浓缩并将残余物通过凝胶色谱法(SiO2 200-300目，PE:EA＝10:1至3:1)纯化，得到作为黄色油的[(R)-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-[4-(氟甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]-(4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基)甲氧基]-三乙基-硅烷(49b)(55mg，0.096mmol，35％产率)；LCMS M+H+540.3。
b)(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[4-(氟甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例49)的合成
向TFA(1.0mL，13.46mmol)和水(1.5mL)的溶液中加入N'-[1-[(3aR,4R,6S,6aR)-6-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(三乙基甲硅烷氧基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-3-(2-氟乙基)吡咯-2-基]-N-亚甲基-甲脒(55.0mg，0.10mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩并通过用5/95至95/5的CH3CN/H2O(0.1％TFA)洗脱的制备型HPLC纯化，得到所制备的溶液，将其冻干，得到作为白色固体的(2R,3S,4R,5R)-2-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]-5-[4-(氟甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例49)(21.7mg，0.0557mmol，56.3％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.82(s,1H),7.92(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(s,1H),6.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(s,1H),5.76(s,1H),4.74-4.75(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.13-4.14(m,1H),4.01-4.03(m,1H),3.08(s,4H)。1H NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ8.84(s,1H),7.92(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(d,J＝44Hz,2H),4.73-4.75(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.13-4.14(m,1H),4.02-4.04(m,1H),3.08(s,4H)。
实施例50和51.(2R,3R,4S,5R)-2-[4-(乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-[rac-(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例50)(2R,3R,4S,5R)-2-[4-(氯甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-[rac-(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例51)
Figure BDA0002466106410001201
a)三乙基-[(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-[4-(氯甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基]硅烷(50a)的合成
向N'-[1-[(3aR,4R,6S,6aR)-6-[(R)-4-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(三乙基甲硅烷氧基)甲基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基]-3-(2-羟基乙基)吡咯-2-基]-N-亚甲基-甲脒(49a)(100.0mg，0.18mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TsCl(68.86mg，0.36mmol)、DMAP(4.41mg，0.04mmol)和三乙胺(0.08mL，0.54mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成，但未形成甲苯磺酸酯。将混合物浓缩，将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化，得到作为黄色油的三乙基-[(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-[4-(氯甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基]硅烷(50a)(30mg，0.05394mmol，29.871％产率)。LCMS M+H+556.3/558.3。
b)三乙基-[rac-(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[rac-(3aR,4R,6S,6aR)-4-[4-(乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基]硅烷(50b)的合成
向50％乙醇(10mL)中加入Na(2.49mg，0.11mmol)，直到Na溶解。在0℃下将溶液加入到含三乙基-[(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[(3aR,4R,6S,6aR)-4-[4-(氯甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基]硅烷(50a)(30.0mg，0.05mmol)的50％乙醇(10mL)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物加入到水(20ml)和EA(20ml)的混合物中。用EA(15ml×2)萃取，用盐水(5ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩，得到作为黄色油的与未反应的50a一起的三乙基-[rac-(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基-[rac-(3aR,4R,6S,6aR)-4-[4-(乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基]硅烷(30mg，0.053mmol，98％产率)。
c)(2R,3R,4S,5R)-2-[4-(乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-[rac-(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例50)(2R,3R,4S,5R)-2-[4-(氯甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-[rac-(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例51)的合成
向TFA(1.0mL，13.46mmol)和水(1.5mL)的溶液中加入50a和50b的混合物(30.0mg，0.05mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩并通过用5/95至95/5的CH3CN/H2O(0.1％NH4OH)洗脱的制备型HPLC纯化，得到所制备的溶液，将其冻干，得到作为白色固体的(2R,3R,4S,5R)-2-[4-(乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-[rac-(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇(实施例50)(2mg，0.0048mmol，8.9％产率)和作为黄色固体的(2R,3R,4S,5R)-2-[4-(氯甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-[rac-(R)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(羟基)甲基]四氢呋喃-3,4-二醇(10.1mg，0.024mmol，45％产率)。
实施例50：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.75(s,1H),7.84(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(s,2H),4.73-4.74(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.12-4.13(m,1H),4.01-4.02(m,1H),3.56-3.61(m,2H),3.08(s,4H),1.19-1.23(m,3H)；(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ8.77(s,1H),7.85(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.73-4.74(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.12-4.13(m,1H),4.02-4.03(m,1H),3.57-3.62(m,2H),3.09(s,4H),1.20-1.23(m,3H)。
实施例51：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.80(s,1H),7.92(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.01-5.05(m,2H),4.73-4.75(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.12-4.14(m,1H),4.01-4.02(m,1H),3.08(s,4H)；1H NMR(DMSO-d6+D2O,400MHz)δ8.80(s,1H),7.92(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.01-5.05(m,2H),4.73-4.74(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.12-4.14(m,1H),4.02-4.03(m,1H),3.08(s,4H)。
表1.使用与上述那些类似的程序制备的实施例。
Figure BDA0002466106410001221
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Figure BDA0002466106410001231
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Figure BDA0002466106410001241
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Figure BDA0002466106410001251
/>
Figure BDA0002466106410001261
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Figure BDA0002466106410001271
实施例11的X射线结构测定
使实施例11的化合物从乙醇中重结晶。获得适合于X射线衍射研究的晶体，为透明无色棱晶。将近似尺寸为0.071mm x 0.081mm x 0.353mm的透明无色块状C20H21N3O4样本用于X射线晶体学分析。表1示出晶体数据细节。
总暴露时间为20.12小时。使用窄框架算法，用Bruker SAINT软件包对将框架进行积分。使用正交晶胞进行数据积分，得到总共20159次反射，最大θ角为75.42°(
Figure BDA0002466106410001282
分辨率)，其中3565次是独立的(平均冗余度5.655，完整性＝99.8％，Rint＝5.73％，Rsig＝5.24％)并且3401次(95.40％)大于2σ(F2)。最终细胞常数/>
Figure BDA0002466106410001283
Figure BDA0002466106410001284
是基于大于20σ(I)且8.458°<2θ<150.7°的9173次反射的XYZ质心的精化。使用多扫描方法(SADABS)对数据的吸收效应进行校正。最小与最大表观透射比为0.843。所计算得出的最小和最大透射系数(基于晶体尺寸)为0.7600和0.9440。
图1显示了实施例11的化合物的ORTEP表示。使用Bruker SHELXTL软件包，使用空间群P 21 21 21对结构进行解析和精化，其中对于式单元C20H21N3O4，Z＝4。对于F2的最终各向异性全矩阵最小二乘精化，328个变量会聚于R1＝3.27％(对于观测数据)，和wR2＝9.03％(对于所有数据)。拟合优度为1.113。最终差电子密度合成中的最大峰为
Figure BDA0002466106410001285
并且最大空穴为/>
Figure BDA0002466106410001286
RMS偏差为/>
Figure BDA0002466106410001287
Figure BDA0002466106410001288
在最终模型的基础上，计算出的密度为1.415g/cm3，F(000)为776e-。
表2.实施例11的化合物的样品和晶体数据
Figure BDA0002466106410001281
Figure BDA0002466106410001291
表3至表6中列出了关于实施例11的化合物的晶体结构的额外信息。
表3.实施例11的化合物的数据收集和结构精化
Figure BDA0002466106410001301
表4.实施例11的化合物的原子坐标和等效各向同性原子位移参数
Figure BDA0002466106410001302
Figure BDA0002466106410001303
/>
Figure BDA0002466106410001311
U(eq)定义为正交Uij张量的迹线的三分之一
表5.实施例11的化合物的键长
Figure BDA0002466106410001312
Figure BDA0002466106410001313
表6.实施例11的化合物的氢原子坐标和各向同性原子位移参数
Figure BDA0002466106410001321
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Figure BDA0002466106410001322
生化测定方案
HotSpot测定法.将化合物溶解并在100％DMSO中3倍稀释。将这些稀释的化合物在测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.5，50mM NaCl，5mM MgCl2，0.01％Brij35，1mM DTT，1％DMSO)中进一步稀释，以比所需测定浓度大10倍的浓度用于10剂IC50模式。以组蛋白H2A(5μM最终浓度)为底物，在测定缓冲液中以50μl的总体积进行标准反应。向其中加入稀释的PRMT5/MEP50复合物以提供5nM的最终测定浓度，并且使所述化合物在室温下预温育15至20分钟。通过加入S-[3H-甲基]-腺苷-L-甲硫氨酸(PerkinElmer)至最终浓度为1μM来引发反应。在30℃下温育60分钟后，通过加入100μL的20％TCA来终止反应。将每个反应物点到滤板(MultiScreen FB滤板，Millipore)上，并用PBS缓冲液洗涤5次，将闪烁液加入到滤板上并在闪烁计数器中读取。通过使用GraphPad Prism软件在Hill斜率下将数据与标准4参数拟合来确定IC50值。该程序生成表7中的HotSpot数据。
快速板测定法.将化合物溶解并在100％DMSO中3倍稀释。将这些稀释的化合物在测定缓冲液(20mM Tris-HCl，pH 8.0，50mM NaCl，0.002％Tween20，1mM TCEP，1％DMSO)中进一步稀释，以比所需测定浓度大10倍的浓度用于10剂IC50模式。以300nM基于组蛋白H4的AcH4-23(Anaspec：AS-65002)为底物，在测定缓冲液中以30μl的总体积进行标准反应。向其中加入稀释的PRMT5/MEP50复合物以提供2.5nM的最终测定浓度，并且使所述化合物在37℃下预温育20分钟。通过加入S-[3H-甲基]-腺苷-L-甲硫氨酸(PerkinElmer：NET155001MC)至最终浓度为1μM来引发反应。在37℃下温育30分钟后，通过加入25μL的8M盐酸胍来终止反应。在测定缓冲液中以0.3mg/mL制备链霉亲和素YSI SPA珠(Perkinelmer：RPNQ0012)。向每个反应中加入150μL SPA珠悬浮液，并在室温下摇动温育30分钟。将板以100xg离心30秒，然后在闪烁计数器中读取。通过使用GraphPad Prism软件在Hill斜率下将数据与标准4参数拟合来确定IC50值。该程序生成表7中的快速板数据。
细胞测定方案
细胞处理和用于检测对称的二甲基精氨酸(sDMA)和组蛋白H3R8二甲基对称(H3R8me2s)标记的蛋白质印迹法
在A549细胞中进行初始化合物筛选：化合物可以溶解在DMSO中，制成10mM储备液，并且可以进一步稀释至0.1和1mM。将A549细胞维持在补充有10％v/v FBS(GE Healthcare，目录#：SH30910.03)的PRMI 1640(Corning Cellgro，目录#：10-040-CV)培养基中。实验前一天，将1.25×105个细胞接种在6孔板中的3mL培养基中并温育过夜。第二天，更换培养基，并加入3uL的化合物溶液(1:1,000稀释，0.1和1uM的最终浓度；DMSO浓度：0.1％)，并温育3天。用DMSO温育的细胞用作媒介物对照。用PBS洗涤细胞一次，在150uL的0.25％胰蛋白酶(Corning，目录#：25-053-CI)中进行胰蛋白酶消化，用1mL完全培养基中和，转移至微离心管并收集。然后将细胞沉淀物重悬于15uL PBS中，在4％SDS中裂解，并通过使其穿过均质器柱(Omega Biotek，目录#：HCR003)来均质化。通过BCA测定法(ThermoFisher Scientific，目录#：23225)确定总蛋白质浓度。将裂解物与5x Laemmli缓冲液混合并煮沸5分钟。在SDS-PAGE凝胶(Bio-Rad，目录#：4568063、4565803)上分离40ug的总蛋白，转移至PVDF膜，在室温(RT)下用含5％乳粉(Bio-Rad，目录#：1706404)的具有0.1％v/v Tween 20的TBS(TBST)溶液封闭1小时，并在4℃下与第一抗体(sDMA：Cell Signaling，目录#：13222，1:3,000；H3R8me2s：Epigentek，目录#：A-3706-100，1:2,000；β-肌动蛋白：Abcam，目录#：ab8227，1:10,000)在含5％乳粉的TBST溶液中温育过夜。第二天，将膜用TBST洗涤5×5分钟，并与HRP偶联的第二抗体(GE Healthcare；目录#：NA934-1ML；1:5,000)在室温下温育2小时，接着用TBST进行5×5min洗涤，并与ECL底物(Bio-Rad，目录#：1705061、1705062)一起温育。用Fluochem HD2成像仪(Proteinsimple)捕获化学发光信号并通过ImageJ分析。
为了确定酶抑制IC50值，使用蛋白质印迹分析，可以将Granta细胞以5×105个细胞/毫升的密度接种在3mL培养基(PRMI+10％v/v FBS)中。将化合物的九点3倍连续稀释液加入到细胞中(3ul，1:1,000稀释，DMSO浓度为0.1％；最终最高浓度为10或1uM，取决于化合物效能)并温育3天。用DMSO温育的细胞用作媒介物对照。如上所述收集细胞并进行蛋白质印迹分析。SmD3me2s和H3R8me2s条带可以通过ImageJ量化。可以将信号相对于β-肌动蛋白和DMSO对照归一化。可以使用Graphpad Prism计算IC50值。
细胞处理和用于检测对称的二甲基精氨酸(sDMA)标记的蛋白质印迹法(在Granta-519和U-87MG细胞系中)
化合物滴定和细胞培养：将化合物溶解在DMSO中，制成10mM储备液，并且进一步进行3倍连续稀释，使工作储备液最高达到1mM。将Granta-519细胞维持在补充有10％v/v FBS(GE Healthcare，目录#：SH30910.03)的PRMI 1640(Corning Cellgro，目录#：10-040-CV)中，并且将U-87MG细胞维持在具有10％FBS和2mM谷氨酰胺(Corning Cellgro，目录#25005CV)的DMEM(Corning Cellgro，目录#：10-013-CV)中。
为了确定酶抑制IC50值，在Granta-519和U-87MG细胞中，使用蛋白质印迹分析。在实验前一天，将Granta-519细胞传代至0.5×106个细胞/毫升的密度。用胰蛋白酶消化U-87MG细胞，并且将4×105个细胞接种到6孔板中并使其生长过夜。第二天，将Granta-519细胞以1,500rpm快速离心4分钟，以0.5×106个细胞/毫升重悬于新鲜培养基中，并且将3mL培养物(1.5×106个细胞)接种到6孔板中。将化合物工作储备液的8点3倍连续稀释液加入到细胞中(3ul，1:1,000稀释，DMSO浓度为0.1％；最终最高浓度为1uM)并温育3天。用DMSO温育的细胞用作媒介物对照。
3天后收集细胞，将细胞重悬于15uL PBS中，在4％SDS中裂解，并通过使其穿过均质器柱(Omega Biotek，目录#：HCR003)来均质化。通过BCA测定法(ThermoFisherScientific，目录#：23225)确定总蛋白质浓度。将裂解物与5x Laemmli缓冲液混合并煮沸5分钟。在SDS-PAGE凝胶(Bio-Rad，目录#：4568063、4565803)上分离40ug的总蛋白，转移至PVDF膜，在室温(RT)下用含5％乳粉(Bio-Rad，目录#：1706404)的具有0.1％v/v Tween 20的TBS(TBST)溶液封闭1小时，并在4℃下与第一抗体(sDMA：Cell Signaling，目录#：13222，1:3,000；β-肌动蛋白：sigma，目录#：1:5,000)在含5％乳粉的TBST溶液中温育过夜。第二天，将膜用TBST洗涤5×5分钟，并与HRP偶联的第二抗体(GE Healthcare；目录#：NA934-1ML、NA931-1ML；1:5,000)在室温下温育2小时，接着用TBST进行5×5分钟洗涤，并与ECL底物(Bio-Rad，目录#：1705061、1705062)一起温育。用Fluochem HD2成像仪(Proteinsimple)捕获化学发光信号。SmD3me2s条带通过ImageJ定量。将信号相对于β-肌动蛋白和DMSO对照归一化。使用Graphpad Prism计算IC50值([抑制剂]相对于归一化响应，可变斜率)。
sDMA In Cell Western(ICW)程序：在实验前一天，将Granta-519细胞传代至0.5×106个细胞/毫升的密度并使其生长过夜。第二天(第0天)，将细胞以1,500rpm快速离心4分钟，以0.2×106个细胞/毫升重悬于新鲜培养基中，并且使用Multidrop Combi分配器(ThermoFisher)将100uL细胞加入到384孔板。制备化合物的一系列9点3倍连续稀释液，并使用TECAN数字分配器(D300e)从1mM储备溶液分配到孔中，并且将每个孔中的DMSO％浓度归一化为0.1％。DMSO和3uM的参考化合物分别用作阴性(最小抑制)和阳性(最大抑制)对照。温育3天后，首先将细胞重悬，然后将80ul细胞转移至聚-D-赖氨酸384孔板(Corning，目录#354663)，接着在室温(RT)下温育30分钟和在37℃下再温育5小时。然后在室温下用4％多聚甲醛(Electron Microscopy，目录#15710)固定细胞30分钟，并通过用50ul/孔的洗涤缓冲液(具有0.1％Triton X-100的1X PBS)将板洗涤5次以使其通透，在室温轻轻摇动下用30ul/孔的Odyssey封闭缓冲液(Li-COR，目录#927-40000)封闭1小时，并且与20ul/孔的第一抗体(sDMA：Cell signaling，目录#：13222，1:800于Odyssey封闭缓冲液中)一起在4℃下温育过夜。第二天，将细胞用50ul/孔的洗涤缓冲液洗涤5次，与20ul/孔的第二抗体(800CW山羊抗兔IgG(H+L)，Li-COR，目录#926-32211，1:500；DRAQ5(Abcam，目录#ab108410)，1:1000；于Odyssey封闭缓冲液中)在室温下温育1小时，用50ul/孔洗涤缓冲液再洗涤5次，接着再用水洗涤最后1次。使板在室温下干燥并在Licor Odyssey CLX成像系统上扫描，以获得700nm和800nm通道的积分强度。
在实验前一天，用胰蛋白酶消化U87-MG细胞，使用Multidrop Combi分配器(ThermoFisher)以2500个细胞/孔接种到384孔板中，使其生长过夜。第二天(第0天)，制备化合物的一系列9点3倍连续稀释液，并使用TECAN数字分配器(D300e)从1mM储备溶液分配到孔中，并且将DMSO％浓度归一化为0.1％。三天后，除去培养基，并且如上所述处理细胞。
为了确定IC50值，计算每个孔的比率(sDMA 800nm值/DRAQ5 700nm值)。每个板包括28个阴性对照孔(仅DMSO，最小抑制)和18个阳性对照孔(最大抑制)(用3uM参考化合物处理，背景孔)。计算最小和最大抑制对照的平均比率，并用于确定板中每个孔的sDMA相对于DMSO的百分比。
这些程序生成表7中的sDMA数据。
用于在Granta-519和U-87MG细胞中确定IC50的细胞增殖测定法
用于在Granta-519细胞上确定IC50的细胞增殖测定法–程序1
将Granta-519细胞维持在补充有10％v/v FBS(GE Healthcare，目录#：SH30910.03)的PRMI 1640(Corning Cellgro，目录#：10-040-CV)培养基中。将化合物溶解在DMSO中以制成10mM的储备液，并储存在-20℃下。用DMSO进行九点3倍连续稀释，最高浓度为1mM(工作储备液)。
实验当天，将化合物工作储备液用新鲜培养基以1:50在96孔板中进一步稀释，并向新的96孔板中加入10μL稀释药物以进行增殖测定。将以指数期生长的细胞以1500rpm快速离心4分钟并重悬于新鲜培养基中，达到密度为0.5×106个细胞/毫升。将200ul细胞加入到含有稀释药物的96孔板中并温育3天。DMSO用作媒介物对照。
第3天，在新的96孔板中加入10μL细胞计数试剂盒-8(CCK-8，Jojindo，CK04-13)溶液。通过上下吸移将与药物温育3天的细胞重悬，并且将100μL细胞转移到含有CCK-8试剂的96孔板中以测量活细胞。将板在CO2温育箱中温育2小时，并用酶标仪(iMark酶标仪，Bio-Rad)测量OD450值。
为了重新铺板，将化合物工作储备液用新鲜培养基以1:50进行稀释，并在新的96孔板中加入10μL稀释药物。将来自第3天板的细胞(50ul)加入到含有新鲜药物的96孔板中，并加入额外的150μL新鲜培养基以达到200μL体积。将板放回CO2温育箱中并再温育3天。在第6天重复进行活细胞测量和重新铺板，并在第10天进行最终活细胞测量。
计算相对于DMSO媒介物对照的活细胞百分比，并在Graphpad Prism中绘制([抑制剂]相对于归一化响应，可变斜率)，以确定第10天的增殖IC50值。
用于在Granta-519和U-87MG细胞中确定IC50的细胞增殖测定法–程序2
在实验前一天，将Granta-519细胞传代至0.5×106个细胞/毫升的密度。将U-87MG细胞进行胰蛋白酶消化并且将2,000个细胞接种于96孔板中并使其生长过夜。实验当天(第0天)，将Granta-519细胞以1,500rpm快速离心4分钟，以0.5×106个细胞/毫升重悬于新鲜培养基中，并且将190ul细胞加入到96孔板。对于U-87MG细胞，去除旧培养基并用190uL新鲜培养基替换。首先用新鲜培养基在96孔板中以1:50稀释化合物的工作储备液，并且将10μL的稀释药物加入到含有细胞的96孔板中并温育3天。DMSO用作媒介物对照。
第3天，将50uL Granta-519细胞转移到新的96孔板，并加入140uL新鲜培养基。对于U-87MG细胞，去除旧培养基并用190uL新鲜培养基替换。用培养基以1:50新鲜稀释化合物工作储备液，并且将10μL的稀释药物加入到细胞中并再生长3天。在第6天重复相同的过程。使细胞再生长4天。
第10天，将100uL Granta-519细胞转移到新的96孔板，并且加入10μL的细胞计数试剂盒-8(CCK-8，Jojindo，CK04-13)溶液。对于U-87MG细胞，去除旧培养基并用100uL新鲜培养基替换，并加入10uL CCK-8溶液。将板在CO2温育箱中温育2小时(Granta-519细胞)或30分钟(U-87MG细胞)，并用酶标仪(iMark酶标仪，Bio-Rad)测量OD450值。计算相对于DMSO媒介物对照的活细胞百分比，并在Graphpad Prism中绘制([抑制剂]相对于归一化响应，可变斜率)，以确定第10天的增殖IC50值。
这些细胞增殖程序产生表7中的数据。
表7.生物化学和细胞效能(在Granta-519和U87 MG细胞系中)*
Figure BDA0002466106410001391
Figure BDA0002466106410001401
*实施例1的初始测试得到IC50为0.0063μM(N＝3；快速板)；sDMS(Granta)IC50为0.009μM(N＝1)，并且增殖_(Granta)IC50 uM为0.028(N＝1)。实施例2的初始测试得到IC50为0.0042μM(N＝1；快速板)。实施例11的初始测试得到IC50为0.0059μM(N＝1；快速板)。
实施例1、6和11的体内药代动力学特性。
在大鼠(SD，雄性，非禁食)非交叉盒(n＝2)PK研究中，实施例1以0.5mg/kg(DMA:20％HPBCD＝5:95，溶液)与另一化合物经由静脉内施用进行给药(N＝3)，并且以2mg/kg(0.5％Na CMC+0.5％Tween80，悬浮液)与另一化合物经口管饲(p.o.)进行给药(N＝3)。在静脉内组中，显示平均T1/2为0.35小时，Vss为1.36L/kg，血液清除率为56.2mL/min/kg；在p.o.组中，显示平均剂量归一化AUC为145ng*h*kg/mL/mg并且口服生物利用度为48％。
在大鼠(SD，雄性和雌性，非禁食)非交叉盒(n＝4)PK研究中，实施例6以0.2mg/kg(DMA:20％HPBCD＝5:95，溶液)与其它3种化合物经由静脉内施用进行给药(每种性别N＝2)，并且以2mg/kg(0.5％Na CMC+0.5％Tween80，悬浮液)与其它3种化合物经口管饲(p.o.)进行给药(每种性别N＝2)。在静脉内雄性组中，显示平均T1/2为0.46小时，Vss为1.81L/kg，血液清除率为59.2mL/min/kg；在静脉内雌性组中，显示平均T1/2为1.69小时，Vss为1.91L/kg，血液清除率为21.6mL/min/kg；在雄性p.o.组中，显示平均剂量归一化AUC为144ng*h*kg/mL/mg并且口服生物利用度为51.1％；在雌性p.o.组中，显示平均剂量归一化AUC为1143ng*h*kg/mL/mg并且口服生物利用度>100％。
在大鼠(SD，雄性和雌性，非禁食)非交叉PK研究中，实施例11以1mg/kg(DMA:20％HPBCD＝5:95，溶液)经由静脉内施用进行给药(每种性别N＝3)，并且以3mg/kg(0.5％NaCMC+0.5％Tween80，悬浮液)经口管饲(p.o.)进行给药(每种性别N＝3)。在静脉内雄性组中，显示平均T1/2为1.06小时，Vss为2.85L/kg，血液清除率为77.5mL/min/kg；在静脉内雌性组中，显示平均T1/2为1.84小时，Vss为2.71L/kg，血液清除率为37.2mL/min/kg；在雄性p.o.组中，显示平均剂量归一化AUC为33ng*h*kg/mL/mg并且口服生物利用度为13％；在雌性p.o.组中，显示平均剂量归一化AUC为434ng*h*kg/mL/mg并且口服生物利用度为97％。
实施例2、6和11的体内脑暴露。
在小鼠(CD-1，雄性)脑暴露盒研究中，经口管饲(p.o.)将实施例2和6以各自10mg/kg(0.5％Na CMC+0.5％Tween80，溶液)一起给药。在3个时间点(N＝3)，即2h、4h和8h，分析血浆和脑样品的平均药物浓度。
Figure BDA0002466106410001411
在小鼠(CD-1，雄性)脑暴露研究中，经口管饲(p.o.)将实施例11以各自10mg/kg(0.5％Na CMC+0.5％Tween80，溶液)给药。在3个时间点(N＝3)，即1h、2h和4h，分析血浆和脑样品的平均药物浓度。
Figure BDA0002466106410001412
实施例1在Granta-519小鼠异种移植模型中的体内肿瘤生长抑制。
在37℃下在含5％CO2的空气的气氛中，将Granta-519细胞维持在补充有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的DMEM培养基中。收集处于指数生长期的细胞，并在每只小鼠的右下腰窝区域处皮下注射含Matrigel的0.1mL PBS(1:1)中的1×107个细胞以允许肿瘤发展。当平均肿瘤大小达到约300-400mm3时开始治疗。使用StudyDirectorTM软件(StudylogSystems,Inc.CA,USA)将小鼠分成多个组，并选择一种最佳的随机化设计(通过匹配分布或分层方法生成)用于组分配，该设计显示出肿瘤体积的最小组间差异。实施例1或媒介物(0.5％Na CMC+0.5％Tween80，悬浮液)以25mg/kg BID和50mg/kg QD的剂量经口施用(实施例1为BID或QD，媒介物为QD)，分别持续16天和20天。随机分组后每3至4天测量体重和肿瘤大小。最后一次给药后12小时，对动物实施安乐死，并收集血液和肿瘤样品进行分析。
遵循该方案，实施例1在25mg/kg BID下显示出平均76.7％(N＝5)的肿瘤生长抑制，体重减轻6.75％；在50mg/kg QD下显示出平均5.8％的肿瘤生长抑制，体重增加10.1％。
实施例11在U87 MG小鼠原位模型中的体内肿瘤生长抑制。
将U87MG-luc3人类胶质母细胞瘤细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1X非必需氨基酸、0.075％碳酸氢钠、1mM丙酮酸钠、100单位/毫升青霉素G钠、25μg/mL庆大霉素和100μg/mL硫酸链霉素的Eagle最低基本培养基(Eagle's Minimum Essential Medium)中生长至对数中期。将肿瘤细胞在5％CO2和95％空气的气氛中在37℃加湿温育箱中的组织培养瓶中培养。将细胞在2μg/mL嘌呤霉素中培养直至植入前倒数第二次传代，生长至对数中期并收集。荧光素酶表达细胞的植入后验证是通过在植入后将细胞在培养中保持三代以确保稳定的倍增时间来进行的。在荧光素存在下，使用有限稀释来验证和定量光产生。在对数中期收集细胞，并以1×108个细胞/毫升的浓度重悬于PBS中。每只小鼠(雌性无胸腺裸鼠(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu,CharlesRiver))接受颅内注射1×106个U87MG-luc3细胞(0.01mL细胞悬浮液)，并通过全身生物发光成像来监测肿瘤生长。细胞植入后四天(称为研究的第1天)，在开始治疗之前，根据通量值将动物分为五组。实施例11或媒介物(0.5％Na CMC+0.5％Tween80)经口服BID施用。实施例11的剂量为10、20mg/kg BID和50mg/kg BID，用药7天/停药7天，持续22天。继续观察动物以获得总体生存数据。
捕获体内生物发光图像(背侧)以监测肿瘤的进展。使用安装在不透光样本室上的配备有CCD摄像头(在-90℃冷却)的IVIS SpectrumCT(Perkin Elmer,MA)测量活体动物的荧光素酶活性。在每个小鼠图像周围画出感兴趣的区域，并且对通量进行定量并以106个光子/秒(p/s)报告。对于总生存期，独立地监测动物直至由于系统性淋巴瘤进展而死亡的终点。后肢完全瘫痪、严重的眼球突出或垂死都需要安乐死。
实施例11显示，第29天，在10、20和50(用药7天/停药7天)mg/kg BID下，肿瘤生长抑制平均(N＝6-8)为10％、61％和85％。媒介物和三个治疗组的中位生存期分别为31.5、41、37.5和39天。
本公开还涉及以下方面：
方面1.一种式I或式II的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002466106410001431
其中
A是N、C-H或C-R4，其中R4是卤素；
R1是-C1-C6烷-稠合芳基或-C1-C6烷-稠合杂芳基；
R2是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-NR5R5'、-NHC(O)NR5R5'、-NHC(S)NR5R5'、-NH-O-R5或-NH-NR5R5'；
R3是H、卤素、NH2或-C1-C6烷基；
R5和R5'各自独立地是H、C1-C6烷基或-C1-C6烷-OC1-C6烷基；
或者R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基环；并且
R6是H或-C1-C6烷基。
方面2.方面1的化合物，其中R1是-C1-C6烷-稠合芳基。
方面3.方面2的化合物，其中所述稠合芳基是双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基。
方面4.方面2的化合物，其中R1是-CH2-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH2-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH2-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(F)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(F)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(F)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(NH2)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(NH2)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(NH2)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(Me)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(Me)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-CH(Me)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基、-C(Me)(OH)-7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基或-C(Me)(OH)-7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基。
方面5.方面1的化合物，其中R1是-C1-C6烷-稠合杂芳基。
方面6.方面5的化合物，其中所述稠合杂芳基是2,3-二氢苯并呋喃-6-基。
方面7.方面5的化合物，其中R1是-CH2-2,3-二氢苯并呋喃-6-基、-CH(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基、-CH(F)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基、-CH(NH2)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基、-CH(Me)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基或-C(Me)(OH)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基。
方面8.方面1至7中任一项的化合物，其中R2是-C1-C6烷基，优选是甲基。
方面9.方面1至7中任一项的化合物，其中R2是-NR5R5'，并且R5和R5'都是H。
方面10.方面1至7中任一项的化合物，其中R2是-NH-O-R5，并且R5是H或C1-C6烷基。
方面11.方面1至7中任一项的化合物，其中R2是-NHC(O)NR5R5'，并且R5和R5'各自是C1-C6烷基。
方面12.方面1至7中任一项的化合物，其中R2是-NHC(O)NR5R5'，并且R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基环。
方面13.方面1至12中任一项的化合物，其中R3是H。
方面14.方面1至13中任一项的化合物，其中A是N。
方面15.方面1至13中任一项的化合物，其中A是C-R4并且R4是H或F。
方面16.方面1至15中任一项的化合物，其中R6是H。
方面17.方面1至15中任一项的化合物，其中R6是-CH3。
方面18.方面1至17中任一项的化合物，所述化合物是式I的化合物。
方面19.方面1至17中任一项的化合物，所述化合物是式II的化合物。
方面20.一种药物组合物，所述药物组合物包含方面1至19中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
方面21.一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)酶的方法，所述方法包括：使所述PRMT5酶与有效量的方面1至19中任一项的化合物接触。
方面22.一种治疗受试者中与异常PRMT5活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用方面1至19中任一项的化合物。
方面23.方面22的方法，其中所述与异常PRMT5活性相关的疾病或病症是乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，卵巢癌，子宫癌，宫颈癌，白血病如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性病症、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，多发性骨髓瘤(MM)，骨髓增生异常综合征(MDS)，表皮样癌，或血红蛋白病如b型地中海贫血和镰状细胞病(SCD)。
方面24.方面22或方面23的方法，其中所述化合物与一种或多种其它药剂组合施用。

Claims (12)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004121615310000011
其中
A是C-H或C-R4，其中R4是卤素或-CF3；
R1是-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7-氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二氟双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-C(Me)(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(7,7-二甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-醇-3-基)、-CH(OH)-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮-3-基)、或-CH(OH)-(7-甲基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-甲腈-3-基)；
R2是卤素、-C1-C6烷基、-C2-C4烯基、-C1-C6烷-OH、-C1-C6烷-卤素、-C1-C6烷-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷-O-C1-C6烷-苯基、-O-C1-C6烷基、其中R5和R5'都是H的-NR5R5'、其中R5是甲基并且R5'是H的-NR5R5'、其中R5和R5'各自是C1-C6烷基的-NHC(O)NR5R5'、其中R5和R5'与其所连接的原子一起形成C2-C6杂环烷基环的-NHC(O)NR5R5'、或其中R5是H或C1-C6烷基的-NH-O-R5；
R3是H；并且
R6是H或-CH3。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的赋形剂。
3.一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)酶的体外方法，所述方法包括：使所述PRMT5酶与有效量的权利要求1的化合物接触。
4.权利要求1的化合物在制备用于治疗受试者中与异常PRMT5活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述与异常PRMT5活性相关的疾病或病症是乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，卵巢癌，子宫癌，宫颈癌，白血病，多发性骨髓瘤(MM)，骨髓增生异常综合征(MDS)，表皮样癌，血红蛋白病；CDKN2A缺失癌症；9P缺失癌症；MTAP缺失癌症；多形性胶质母细胞瘤(GBM)，NSCLC，头颈癌，膀胱癌或肝细胞癌。
6.权利要求4的用途，其中所述与异常PRMT5活性相关的疾病或病症是急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性病症、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、b型地中海贫血或镰状细胞病(SCD)。
7.权利要求4至6中任一项的用途，其中所述化合物与一种或多种其它药剂组合施用。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0004121615310000031
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求2的药物组合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0004121615310000032
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求3的方法，其中所述化合物是：
Figure FDA0004121615310000033
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求4至6中任一项的用途，其中所述化合物是：
Figure FDA0004121615310000034
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其中R2是-Cl；或者
其中R2是甲基、丁基或异丙基；或者
其中R2是乙烯基或异丙烯基；或者
其中R2是-CH2OH或-CH2CH2OH；或者
其中R2是-CH2Cl或-CH2F；或者
其中R2是-CH2-O-CH2CH3或-CH2CH2-O-CH3；或者
其中R2-CH2CH2-O-CH2-苯基；或者
其中R2-OCH3。
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