KR102531344B1 - Prmt5 억제제로서 사용하기 위한 신규의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체 - Google Patents

Prmt5 억제제로서 사용하기 위한 신규의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR102531344B1
KR102531344B1 KR1020197012099A KR20197012099A KR102531344B1 KR 102531344 B1 KR102531344 B1 KR 102531344B1 KR 1020197012099 A KR1020197012099 A KR 1020197012099A KR 20197012099 A KR20197012099 A KR 20197012099A KR 102531344 B1 KR102531344 B1 KR 102531344B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aromatic ring
membered
group
ring
Prior art date
Application number
KR1020197012099A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190056425A (ko
Inventor
동페이 우
디르크 브레머
리스 베케
안 뵉스
가스톤 스타니슬라스 마르셀라 딜스
에드워드 찰스 로손
리벤 메르포엘
비네트 판데
마르크스 코르넬리스 베르나두스 카타리나 파라데
빔 베르트 그리트 스케펜스
웨이메이 썬
요하네스 빌헬무스 욘 에프. 투링
마르셀 빌레보예
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority claimed from PCT/EP2017/074983 external-priority patent/WO2018065365A1/en
Publication of KR20190056425A publication Critical patent/KR20190056425A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102531344B1 publication Critical patent/KR102531344B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체에 관한 것으로, 여기에서 변수는 청구범위에서 정의된 의미를 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 PRMT5 억제제로서 유용하다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

PRMT5 억제제로서 사용하기 위한 신규의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체
본 발명은 PRMT5 억제제로서 유용한 신규의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen 또는 Dart5로도 기술되는 PRMT5는 아르기닌의 모노- 및 대칭적 디메틸화에 책임이 있는 주요 메틸트랜스퍼라아제 중 하나이다. 히스톤 및 비-히스톤 단백질에서의 번역 후 아르기닌 메틸화는 게놈 구성(genome organisation), 전사, 분화, 스플라이소솜(spliceosome) 기능, 신호 전달(signal transduction) 및 세포-주기 진행의 조절, 줄기세포 및 T 세포 운명과 같은 다양한 생물학적 과정에 결정적인 것으로 보인다 [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59] [Geoghegan, V. et al., Nat Commun, 2015. 6: p. 6758]. 후생동물 PRMT5는 Wdr77, 안드로겐 수용체 공동활성제(coactivator) p44 및 Valois로도 명명된 메틸로솜(methylosome) 단백질 50(MEP50)과 기능성 복합체를 형성한다. 상승된 PRMT5-MEP50 단백질 수준 및 세포질 축적은 둘 다 암성 종양 형성(cancer tumorigenesis)에 연루되어 있으며, 최근에는 불량한 임상 결과와 상관되어 있다[Shilo, K. et al., Diagn Pathol, 2013. 8: p. 201]. PRMT5-MEP50 복합체의 촉매 및 스캐폴드(scaffold) 기능 둘 다를 다루는 세포 구조(cellular rescue) 실험은, 포괄적 효소학 연구에 비해 단백질의 수준, 국소화 및 효소 기능 사이의 발암 연관성을 입증하였다 [Gu, Z. et al., Biochem J, 2012. 446(2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. et. al., FEBS Lett, 2011. 585(13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7]. 이러한 상관성은 PRMT5가 암 및 기타 질환에 대한 필수적인 소분자 약물 표적이 되게 한다 [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
PRMT5는 S-아데노실호모시스테인(S-adenosylhomocysteine; SAH) 및 히스톤과 비-히스톤 단백질 기질 상에 대칭적 디메틸화 아르기닌을 생성하기 위해 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine; SAM)을 이용하는 타입 II PRMT 하위패밀리(subfamily)의 구성원이다. SAH 및 히스톤 H4 펩티드 기질과 함께 공동-결정화되는 인간 헤테로-팔량체 복합체 (PRMT5)4(MEP50)4의 결정 구조는 기질 인식 및 메틸화의 기전을 예시하였다 [Antonysamy, S. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(44): p. 17960-5]. PRMT5 활성의 조절은 많은 수의 상이한 결합 파트너, 번역 후 변형의 크로스 토크(cross talk), miRNA 및 세포내(subcellular) 국소화를 통하여 일어난다.
Arg3 상의 히스톤 H2A 및 H4와 Arg8 상의 히스톤 H3의 메틸화는 분화, 형질전환, 세포-주기 진행 및 종양 억제(suppression)에 연루되는 유전자 전사체의 특이적 억제(repression)를 위한 염색질 구성(chromatin organisation)을 조절한다 [Karkhanis, V. et al., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): p. 633-41]. 더욱이, Arg3 상의 히스톤 H4의 PRMT5-매개 메틸화는 장기간 유전자 사일런싱(silencing)을 위한 DNA 메틸화 및 히스톤의 커플링을 위하여 DNA-메틸트랜스퍼라아제 DNMT3A를 모집할 수 있을 것이다 [Zhao, Q. et al., Nat Struct Mol Biol, 2009. 16(3): p. 304-11].
비-히스톤 메틸화는 PRMT5의 세포 국소화에 따라 세포질 또는 핵 중 어느 하나에서 일어날 수 있다. 핵 스플라이소솜의 조립에 요구되는 Sm 단백질 D1 및 D3의 메틸화는 PRMT5 함유 "메틸로솜"의 일부로서 세포질에서 일어난다 [Friesen, W.J. et al., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): p. 8289-300]. 스플라이싱(splicing)에 연루되는 PRMT5에 대한 추가의 증거는 마우스 신경 줄기세포에서의 조건부(conditional) PRMT5 녹아웃(knockout)에 의해 제공되었다. PRMT5가 결여된 세포는 선택적인 인트론의 보유 및 약한 5' 공여 부위(donor site)를 갖는 엑손의 스키핑(skipping)을 나타냈다 [Bezzi, M. et al., Genes Dev, 2013. 27(17): p. 1903-16].
스플라이싱에서의 역할에 더하여, PRMT5는 핵심 시그널링 노듈(signalling nodule), 예를 들어 p53 [Jansson, M. et al., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): p. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. et al., Nat Cell Biol, 2011. 13(2): p. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. et al., Sci Signal, 2011. 4(190): p. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. et al., Cell Signal, 2014. 26(12): p. 2940-50], NFκB [Wei, H. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): p. 13516-21]의 직접적 메틸화에 의해 세포 운명 및 항상성에 연루된 핵심 경로에 영향을 미친다.
PRMT5는 주요 sym-Arg 메틸트랜스퍼라아제 중 하나이며 다수의 세포 과정에 연루되어 있기 때문에, 증가된 단백질 발현은 이의 종양발생에서 중요한 인자인 것으로 보인다. 흥미롭게도, 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma; MCL)에서의 PRMT5의 번역은 miRNA에 의해 조절되는 것으로 보인다. MCL 세포는 정상 B 림프구보다 더 느린 PRMT5의 전사 속도 및 더 적은 mRNA를 나타내지만, PRMT5 수준과 H3R8 및 H4R3의 메틸화는 유의하게 증가된다 [Pal, S. et al., EMBO J, 2007. 26(15): p. 3558-69]. PRMT5의 3'UTR 영역에 결합하는 miRNA의 재발현은 PRMT5 단백질 수준을 감소시킨다 [Wang, L. et al., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): p. 6262-77]. 현저히, prmt5 안티센스 RNA는 높은 mRNA 발현 수준이라기보다는 오히려 특이적 번역 조절의 가설을 뒷받침하는 인간 prmt5 유전자 내에서 발견되었다 [Stopa, N. et al., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
PRMT5는 임상 관련 표적으로 고려되지만, 선택적 PRMT5 억제제는 아직 거의 공개되지 않았다. 아주 최근에, 복수의 MCL 이종이식 모델에서 항종양 활성을 갖는 신규의 나노몰 미만(sub-nanomolar) 효력을 갖는 PRMT5 억제제(EPZ015666)가 PRMT5의 생물학적 특성(biology) 및 암에서의 역할의 추가 확인에 적합한 첫 번째의 화학적 프로브인 것으로 기술되었다 [Chan-Penebre, E. et al., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7].
PRMT5의 특이적 소분자 억제제의 추가 개발은 암에 대한 새로운 화학요법적 접근으로 이어질 수 있다.
WO2016135582 및 US20160244475에는 항암제로서 유용한 치환된 뉴클레오시드 유도체가 기술되어 있다.
WO2014100695A1에는 PRMT5 활성의 억제에 유용한 화합물이 개시되어 있으며; PRMT5-매개 장애의 치료를 위한 화합물의 사용 방법이 또한 기술되어 있다.
WO2014100730A1에는 디하이드로- 또는 테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하는 PRMT5 억제제 및 이의 용도가 개시되어 있다.
Devkota, K. et al., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: p. 293-297에는 천연 생성물 시네푼긴(sinefungin)의 일련의 유사체의 합성 및 이들 유사체의 EHMT1 및 EHMT2 억제 능력이 기술되어 있다.
WO2003070739에는 A1 아데노신 수용체의 부분 및 완전 효능제, 이들의 제조, 및 이들의 치료적 용도가 개시되어 있다.
WO2012082436에는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제의 조절제로서, 그리고 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 활성의 조절에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물이 개시되어 있다.
WO2014100719에는 PRMT5 억제제 및 이의 용도가 개시되어 있다.
WO03074083에는 메틸티오아데노신 포스포릴라아제 결핍 세포를 선택적으로 사멸시키는 병용 요법이 개시되어 있다. MTA의 유사체는 본원에 항독성제(anti-toxicity agent)로서 기술되어 있다.
Kung, P.-P. et al., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: p. 2829-2833에는 신규의 인간 5'-데옥시-5'-메틸티오아데노신 포스포릴라아제(MTAP) 기질의 설계, 합성, 및 생물학적 평가가 기술되어 있다.
WO2012075500에는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제의 7-데아자푸린 조절제가 개시되어 있다.
WO2014035140에는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물이 개시되어 있다.
WO2015200680에는 PRMT5 억제제 및 이의 용도가 기술되어 있다.
WO9640686에는 헤테로환 치환된 사이클로펜탄 화합물 및 아데노신 키나아제를 억제하기 위한 이러한 화합물의 사용 방법이 기술되어 있다.
WO2017032840은 PRMT5 억제제로서 유용한 신규의 6-6 바이사이클릭 방향족 고리 치환된 뉴클레오시드 유사체에 관한 것이다.
따라서, 예를 들어 외투 세포 림프종과 같은 암의 치료 또는 예방을 위한 새로운 길을 여는 신규의 PRMT5 억제제에 대한 강한 요구가 존재한다. 이에 따라, 본 발명의 목적은 이러한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 선행 기술에 개시된 화합물과 비교하여 구조적으로 상이하며, 예를 들어 개선된 효력, 또는 개선된 약동학적 특성(pharmacokinetics, PK) 및 경구 생체이용률과 같은 개선된 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 PRMT5 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 조성물은 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로:
[화학식 I]
Figure 112019042998826-pct00001
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1-4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, -C≡C-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고
Figure 112019042998826-pct00002
,
여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고;
고리 B는 C5- 6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure 112019042998826-pct00003
;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 PRMT5 그 자체를 억제하는 것으로 밝혀졌거나, 또는 생체 내에서 (더 큰) 활성 형태로의 대사를 받을 수 있으며(전구약물(prodrug)), 따라서 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 전술한 약리학적 특성을 고려하면, 이들이 약제로서 사용하기에 적합할 수 있다는 것이 된다.
특히, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물은 이상 또는 이하에서 언급되는 질환 또는 병태 중 임의의 하나, 특히 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에 적합할 수 있다.
또한, 본 발명은 이상 또는 이하에서 언급되는 질환 또는 병태 중 임의의 하나, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 PRMT5 억제용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
이제 본 발명이 추가로 설명될 것이다. 이하의 단락에서는, 본 발명의 상이한 양태가 더 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각각의 양태는 명확히 반대로 명시되지 않는 한 임의의 다른 양태 또는 양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 명시된 임의의 특징은, 바람직하거나 유리한 것으로 명시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용된 용어는 문맥에서 달리 지시되지 않는 한 이하의 정의에 따라서 해석될 것이다.
임의의 변수가 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I)에서 1회 초과로 존재할 때, 각각의 존재에서 이의 정의는 모든 다른 존재에서의 이의 정의와 독립적이다.
"치환된"이라는 용어가 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터 선택적으로 대체되는데, 단, 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 표시함을 의미한다.
둘 이상의 치환기가 모이어티 상에 존재할 때, 달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나 모이어티 내에서 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 접두사 "Cx -y"(여기에서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서 C1- 4알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, C1-3알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.
기 또는 기의 일부로서 "할로"라는 용어는 달리 명시되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1- 4알킬"은 화학식 CnH2n +1의 하이드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기에서, n은 1 내지 4의 범위의 수이다. C1- 4알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1- 4알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 명명된 기가 포함할 수 있는 탄소 원자의 수를 말한다. C1- 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고, 따라서, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
당업자는 기 또는 기의 일부로서의 용어 'C1- 4알콕시' 또는 'C1- 4알킬옥시'는, Rc가 C1- 4알킬인 화학식 -ORc를 갖는 라디칼을 나타냄을 인식할 것이다. 적합한 C1-4알킬옥시의 비제한적 예는 메틸옥시(또한 메톡시), 에틸옥시(또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2- 4알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-프로펜-2-일 등과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 탄소 탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2- 6알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 탄소 탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C3- 6사이클로알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C5- 6사이클로알킬'은 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
용어 "옥소"는 치환기로서 부착된 이중-결합된 기(=O)를 의미한다.
Z가 -X-CR5aR5b-인 경우, X가 Ar에 부착되는 것으로 의도된다.
Z가 -CR5c=CR5d-인 경우, R5c 치환기를 갖는 C-원자가 Ar에 부착되는 것으로 의도된다.
Z가 -CR5eR5g-CR5fR5h-인 경우, R5e 및 R5g 치환기를 갖는 C-원자가 Ar에 부착되는 것으로 의도된다.
Z가 -CR5aR5b-X-인 경우, R5a 및 R5b 치환기를 갖는 C-원자가 Ar에 부착되는 것으로 의도된다.
달리 지시되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, (R13의 정의에서와 같이) 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리 (비제한적 예로는 피롤릴, 피리디닐, 푸라닐 등이 있음) 상의 치환기는 고리 탄소 원자 상의, 또는 가능한 경우 고리 질소 원자(이 경우 질소 원자 상의 수소가 치환기에 의해 대체될 수 있음) 상의 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
(R13의 정의에서와 같이) 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는, 달리 특정되지 않으면, 적절한 경우 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
당업자는 전형적인 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는, 예를 들어 피롤릴, 피리디닐, 푸라닐 등과 같은 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리일 것임을 인식할 것이다.
Ar이 이미다졸릴을 나타낼 경우, 이는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템인 Ar 기의 예는 다음과 같고,
Figure 112019042998826-pct00004
상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
이들 각각은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환된다.
Ar이 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우(여기에서 질소 원자는 Ar 기에서 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체함), 아래 나타낸 구조로 예시되는 바와 같이 카르보닐기가 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 존재한다:
Figure 112019042998826-pct00005
(이는 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환됨). 이 예가 비-제한적임은 명백할 것이다.
2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템인 Ar 기(여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체됨)의 다른 비제한적 예를 아래에 나타낸다:
Figure 112019042998826-pct00006
(이들 각각은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환됨).
방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템인 Ar 기의 비-제한적 예를 아래에 나타낸다:
Figure 112019042998826-pct00007
(이들 각각은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환됨).
치환기를 화학 구조로 나타낼 때마다, "---"는 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된 결합을 나타낸다.
치환기로부터 고리 시스템으로 그려진 선은, 달리 지시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타냄이 명백할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 인간을 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 연구 대상이 되고 있는 조직계, 동물 또는 인간 내에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 생성물 및 특정 성분을 특정 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 지연시키거나, 중지시킬 수 있는, 그러나 반드시 모든 증상의 완전한 박멸을 나타내는 것은 아닌, 모든 절차를 말하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "(본) 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "호변이성체" 또는 "호변이성체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성체를 나타낸다. 예를 들어, (양성자성 호변이성체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성체는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변이성체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호변환을 포함한다.
이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지는 않지만, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성체, 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물을 고려한다. 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 본원에 나타낸 구조에서 특정되지 않을 경우, 모든 입체이성체가 고려되며 본 발명의 화합물로서, 순수 입체이성체로서 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물로서 포함된다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 I의 화합물"은 이의 입체이성체 및 이의 호변이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 이전의 단락에서 언급된 바와 같이, 입체화학이 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기로 나타낸 결합에 의해 특정되거나, 또는 달리 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된다면, 그 입체이성체는 그렇게 특정되고 정의된다. 이것은 화학식 I의 하위군에도 적용됨이 명백할 것이다.
가능한 경우, 단일 화합물이 입체이성체 및 호변이성체 형태 둘 다로서 존재할 수 있게 된다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성체", "입체이성체 형태" 또는 "입체화학적 이성체 형태"는 상호교환 가능하게 사용된다.
거울상 이성체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 갖는 입체이성체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
부분입체 이성체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성체가 아닌 입체이성체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 사이클릭 (부분) 포화된 라디칼 상의 치환기는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 사이클로알킬기를 포함하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능한 경우마다, 거울상 이성체, 회전장애 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
모든 이들 용어, 즉 거울상 이성체, 회전장애 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할(resolved) 입체이성체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분할 거울상 이성체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정 입체이성체가 확인되는 경우, 이것은 상기 입체이성체가 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다는, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성체와 연관된다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.
치료적 용도를 위해, 화학식 I의 화합물의 염 및 이의 용매화물은 짝이온이 약제학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용 가능하지 않은 산 및 염기의 염이, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도를 찾을 수도 있다. 모든 염은, 약제학적으로 허용 가능하든 그렇지 않든 간에, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약제학적으로 허용 가능한 염에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서, 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기법을 사용하여(예를 들어, 진공에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하는 것에 의해, 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 짝이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 짝이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
이상 또는 이하에 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부가염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다.
적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 산성 양성자를 포함하는 이의 용매화물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태로서는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체들, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 그리고 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 이 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리산 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 전구약물이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 그 화합물을 실험적으로 검출 가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에(예를 들어 6 내지 24시간의 투약 간격 내에 (즉, 1일 1 내지 4회)) 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의문을 피하기 위하여, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 형태의 투여, 특히 정맥내(IV), 근육내(IM), 및 피하(SC) 주사를 포함한다.
전구약물은 이러한 전구약물이 포유류 대상에 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 변형은 전형적으로 전구약물 치환기를 갖는 모체 화합물을 합성함으로써 달성된다. 일반적으로, 전구약물은 본 발명의 화합물에서 하이드록실, 아미노, 설프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 재생하도록 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된; 특히 본 발명의 화합물에서 하이드록실기가 유리 하이드록실을 재생하도록 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기(예를 들어 -C(=O)-C1- 4알킬)에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 문맥 내에서, 전구약물은 특히 R1 및/또는 R2가 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위군(subgroup)이다.
전구약물의 예는 하이드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 전반적인 정보는, 예를 들어 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 찾을 수 있다.
용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분해 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성체의 혼합물, 특히 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염 및 용매화물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 방식은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
천연적으로 존재하거나 합성에 의해 생성되는, 천연적으로 풍부하거나 동위원소가 풍부한 형태의, 본원에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물이 본 발명의 화합물의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중 수소(3H) 및 탄소-l4(14C) 동위원소는 이들의 검출 가능성 및 제조의 용이성으로 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-를 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고
Figure 112019042998826-pct00008
,
여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고;
고리 B는 C5- 6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고
Figure 112019042998826-pct00009
,
여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고;
고리 B는 C5- 6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, -C≡C-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고
Figure 112019042998826-pct00010
,
여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고;
고리 B는 C5- 6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure 112019042998826-pct00011
;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고; R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-를 나타내고;
Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1) 및 (b-3)로부터 선택되고,
여기에서 고리 A는 피리디닐이고;
고리 B는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -CF3, C3- 6사이클로알킬, 및 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 1개의 C1- 4알킬로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
Het는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고; R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-를 나타내고;
Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1) 및 (b-3)로부터 선택되고,
여기에서 고리 A는 피리디닐이고;
고리 B는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -CF3, C3- 6사이클로알킬, 및 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 1개의 C1- 4알킬로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
Het는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고; R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-를 나타내고;
Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1) 및 (b-3)로부터 선택되고,
여기에서 고리 A는 피리디닐이고;
고리 B는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, -CF3, C3- 6사이클로알킬, 및 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 1개의 C1- 4알킬로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Het는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, -C≡C-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, -C≡C-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고; 여기에서 바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고
Figure 112019042998826-pct00012
,
여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고;
고리 B는 C5- 6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, -C≡C-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템을 나타내고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고
Figure 112019042998826-pct00013
,
여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고;
고리 B는 C5- 6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, -C≡C-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, -C≡C-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
바이사이클릭 고리 시스템은
(i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
(ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 또는
(iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고
Figure 112019042998826-pct00014
,
여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고;
고리 B는 C5- 6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
Ar은 할로, 옥소, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a는 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고; R7b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고; Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 1개의 C3- 6사이클로알킬로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure 112019042998826-pct00015
;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
Q8은 CR6g를 나타내고;
Q9은 CR6h를 나타내고;
Q10은 CR6i를 나타내고;
Q11은 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타내고;
X는 -O-를 나타내고;
Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -CF3, C3- 6사이클로알킬, 및 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
Het는 (a-1)을 나타내고;
R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소, 또는 할로겐을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타내고;
X는 -O-를 나타내고;
Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00016
;
Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -CF3, C3- 6사이클로알킬, 및 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
Het는 (a-1)을 나타내고;
R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소, 또는 할로겐을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타내고;
Ar은
Figure 112019042998826-pct00017
를 나타내고;
Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -CF3, C3- 6사이클로알킬, 및 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
Het는 (a-1)을 나타내고;
R3a는 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2-를 나타내고;
Z는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타내고;
Ar은
Figure 112019042998826-pct00018
를 나타내고;
여기에서 Ar은 β로 나타낸 위치에서 C1- 4알킬로 치환되고;
여기에서 Ar은 γ로 나타낸 위치에서 할로로 선택적으로 치환되고;
Het는 (a-1)을 나타내고;
R3a는 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소를 나타내고;
R4a는 수소를 나타내고;
Q1은 CR6a를 나타내고;
Q2는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소를 나타내고; R2는 수소를 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1), (a-2) 및 (a-3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R3a, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3-6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
Q8은 N 또는 CR6g를 나타내고;
Q9은 N 또는 CR6h를 나타내고;
Q10은 N 또는 CR6i를 나타내고;
Q11은 N 또는 CR6j를 나타내고;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 N을 나타내고;
R6a, R6b, R6g, R6h, R6i 및 R6j는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로,
여기에서
R1은 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
Y는 -CH2- 또는 -CF2-를 나타내고;
Z는 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, 또는 -C≡C-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR11-을 나타내고;
R11은 수소, C1- 4알킬, 또는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되고;
R10은 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; R13; R14; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 C3- 6사이클로알킬, R13 및 R14로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 상기 4 내지 7원 모노사이클릭 방향족 고리는 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 1 또는 2를 나타내고;
R14는 할로로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het는 (a-1)을 나타내고;
R3a는 수소, 할로, -NR7aR7b, C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C3- 6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a는 수소를 나타내고;
R7b는 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a는 수소, 할로, -NR8aR8b, 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Q1은 N 또는 CR6a를 나타내고;
Q2는 N 또는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1- 4알킬, -NR9aR9b, 또는 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(i) R1 및 R2는 수소를 나타냄;
(ii) Y는 -CH2-를 나타냄;
(iii) Z는 -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타냄;
(iv) R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타냄;
(v) X는 -O-를 나타냄;
(vi) Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar은 할로, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -CF3, C3- 6사이클로알킬, 및 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar은 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환됨;
(vii) Het는 (a-1)을 나타냄;
(viii) R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타냄;
(ix) R7a는 수소를 나타내고; R7b는 수소, 또는 C1- 4알킬을 나타냄;
(x) R4a는 수소를 나타냄;
(xi) Q1은 CR6a를 나타내고; Q2는 CR6b를 나타냄;
(xii) R6a 및 R6b는 수소, 또는 할로겐을 나타냄.
일 구현예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1이 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고; R2가 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Q1 및 Q2 중 최대 하나가 N을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내는; 특히 Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 (a-1)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 (a-1)을 나타내고; Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내는; 특히 Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 N을 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 CR3d를 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 CR4f를 나타내거나;
Q5는 N을 나타내고; Q6은 CR4e를 나타내고; Q7은 N을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 (a-1) 및 (a-2)로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 화학식 a-1의 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Het가 화학식 a-1의 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
R1 및 R2가 수소를 나타내고;
R10이 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 1개의 C3- 6사이클로알킬로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R10이 -(C=O)-C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6사이클로알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 1개의 C3- 6사이클로알킬로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R3a, R3d, R3e가 수소, 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내는; 특히 R3a, R3d, R3e가 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R4a, R4d, R4e, R4f 및 R4g가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 임의의 다른 구현예에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내거나, Ar이 정의 (i) 또는 (ii)에 따른 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00019
상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 1H-이미다졸-4-일 및 1H-이미다졸-5-일로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00020
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 1H-이미다졸-4-일 및 1H-이미다졸-5-일로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00021
여기에서 Ar은 α(있을 경우)로 나타낸 위치에서 -NH2, -NH-C1- 4알킬, 또는 -NHR10으로 치환되고; Ar은 임의의 다른 구현예에서 Ar에서의 치환기의 목록으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 특히 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-이미다졸-5-일을 나타내고; 여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고; 여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고; 여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고; 단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는 Ar이 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 여기에서 선택적으로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 질소 원자로 대체되고; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체할 때 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고; 단, Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있고; 여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템을 나타내고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1), (b-2) 및 (b-3)로부터 선택되고, 여기에서 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리이고; 고리 B는 C5- 6사이클로알킬이거나, O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고; 여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 다음으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00022
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 다음으로부터 선택되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00023
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 다음으로부터 선택되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00024
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 다음으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
Figure 112019042998826-pct00025
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00026
상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00027
여기에서 Ar이 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00028
여기에서 Ar은 -α(있을 경우)로 나타낸 위치에서 -NH2, -NH-C1- 4알킬, 또는 -NHR10으로 치환되고; Ar은 임의의 다른 구현예에서 Ar에서의 치환기의 목록으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00029
여기에서 Ar은 α(있을 경우)로 나타낸 위치에서 -NH2, -NH-C1- 4알킬, 또는 -NHR10으로 치환되고;
Ar은 β(있을 경우)로 나타낸 위치에서 옥소로 치환되고;
Ar은 γ(있을 경우)로 나타낸 위치에서 C1- 4알킬로 치환되고;
Ar은 임의의 다른 구현예에서 Ar에서의 치환기의 목록으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i가 수소를 나타내고;
Ar이 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00030
여기에서 Ar은 α(있을 경우)로 나타낸 위치에서 -NH2로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i가 수소를 나타내고;
Ar이 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고
Figure 112019042998826-pct00031
여기에서 Ar은 α(있을 경우)로 나타낸 위치에서 -NH2로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Ar이 -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되고; Ar이 임의의 다른 구현예에서 Ar에서의 치환기의 목록으로부터 선택되는 다른 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Ar이 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Ar이 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Ar이 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
Ar이 할로, -OH, -NH2, -NH-C1- 4알킬, -NHR10, 시아노, -CF3, C1- 4알킬옥시, C3- 6사이클로알킬, -O-C3- 6사이클로알킬, C2- 6알케닐, C1- 4알킬, 및 1개의 C1- 4알킬옥시로 치환된 C1- 4알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
가능한 경우 Ar이 C1- 4알킬; C3- 6사이클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C3- 6사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 1개의 N-원자에서 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Ar이 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
여기에서 Ar은 임의의 구현예에 따라 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5b, R5g 및 R5h가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R5b, R5g 및 R5h가 수소를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고; Q2가 CR6b를 나타내는; 특히 Q1이 CH를 나타내고; Q2가 CH를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Z가 -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -C≡C-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Z가 -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5aR5b-X-, 또는 -C≡C-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Z가 -O-CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b-를 나타내고; X가 -O-를 나타내고; R5a 및 R5b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X가 -O- 또는 -NR11-을 나타내는; 특히 X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Het가 (a-1)을 나타내고; R3a가 -NR7aR7b를 나타내고; R7a 및 R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3a, R3d 및 R3e가 할로 이외의 것을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R3a, R3d 및 R3e가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R3a, R3d 및 R3e가 -NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Het가 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Het가 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a 및 R7b가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -CH2-, -CHR5i-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Het가 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
Het가 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a 및 R7b가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 CR6b를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 화학식 I-a1의 화합물로 제한되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
[화학식 I-a1]
Figure 112019042998826-pct00032
.
화학식 I-a1의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의될 수 있음이 명백할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 화학식 I-a1의 화합물로 제한되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로:
[화학식 I-a1]
Figure 112019042998826-pct00033
여기에서 R3a는 -NH2를 나타내고; R4a는 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R5b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Z가 -X-CR5aR5b- 또는 -CH2CH2-를 나타내고;
R5a 및 R5b가 수소를 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Het가 (a-1)을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 X가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Het가 (a-1)을 나타내고;
R3a가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R3a, R3d 및 R3e가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소, C3- 6사이클로알킬, 또는 C1- 4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R3a, R3d 및 R3e가 -NR7aR7b를 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y가 -CH2-를 나타내고; Z가 -CH2CH2-를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R1이 수소를 나타내고; R2가 수소를 나타내고;
Y가 -CH2-를 나타내고;
Z가 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
X가 -O-를 나타내고;
Het가 바이사이클릭식 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고;
R3a가 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1- 4알킬을 나타내고;
R7a가 수소를 나타내고;
R7b가 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R4a가 수소를 나타내고;
Q1이 CR6a를 나타내고;
Q2가 N 또는 CR6b를 나타내고;
R6a 및 R6b가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 구현예에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 일반 반응식에서 정의되는 바와 같은 화학식 I의 하위군에 관한 것이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 예시된 화합물, 및 이의 유리 염기, 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물로 구성되는 군으로부터 선택된다.
위에 나타낸 구현예의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
제조 방법
이 섹션에서는, 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의되는 이의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에, 그리고 특정 실시예에서 기술되고, 일반적으로 상업적으로 이용 가능하거나 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수도 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시기가 반응에서 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 이는 구체적 실시예에서 예시된다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 예를 들어 NaH가 반응에서 사용될 때, 예를 들어, N2-가스 분위기 하에서와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 권고되거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 후처리(work-up)(예를 들어, 퀀칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출과 같이 화학 반응의 생성물(들)의 분리 및 정제에 필요한 일련의 조작을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로파 가열을 사용할 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 다른 순서가 원하는 화학식 I의 화합물을 생성할 수도 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 중간체 및 화합물이 당업자에 의해 잘 알려진 방법에 따라 더 기능적으로 될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 하기 반응식에 기술된 것과 유사한 합성 프로토콜을 사용함으로써 더 많은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
출발 물질들 중 하나가 염 형태로서 이용 가능한 경우, 당업자는 처음에 염을, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 염기로 처리하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
모든 변수는, 달리 명시되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
당업자는 반응식 1 내지 9(여기에서 Het는 (a-1)으로 표시됨)에 기술된 것과 유사한 화학 반응(chemistry)이 Het가 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-2) 또는 (a-3)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조에 또한 적용될 수 있음을 이해할 것이다. 게다가, 이 정보는 Het가 (a-2) 또는 (a-3)를 나타내는 화학식 I의 더 많은 화합물을 수득하기 위하여 유기 화학 분야의 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
일반 반응식 1
Figure 112019042998826-pct00034
반응식 1에서, 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 적합한 이탈기로 정의된다. 반응식 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 1에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: R3a의 정의에 따른 상이한 세트의 반응 조건:
1a. R3a가 할로겐일 때, 단계 1은 생략될 수 있다.
1b. R3a가 NR7aR7b일 때, 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서 전형적으로 마이크로파 조건 하 또는 가열용 오토클레이브 베셀을 사용하여, 예를 들어 H2O, MeOH, 또는 EtOH와 같은 적합한 용매와 함께, 화학식 HNR7aR7b의 적합한 아민의 존재 중.
1c. R3a가 -O-C1- 4알킬일 때, 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 NaH, 포타슘 tert-부톡사이드(tBuOK)와 같은 적합한 염기와 함께, 적합한 HO-C1- 4알킬의 존재 중. 대안적으로, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산과 함께, 용매로서 적합한 HO-C1- 4알킬의 존재 중.
1d. R3a가 수소일 때, 수소화 조건 하: 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH) 또는 THF와 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 라니 Ni, Pd/C(예를 들어 5 중량% 또는 10 중량%) 또는 Pt/C(예를 들어 5 중량%)와 같은 촉매의 존재 중 H2-가스 분위기.
1e. R3a가 C1- 4알킬일 때, 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 5:1 비율의 디옥산/H2O와 같은 적합한 용매 혼합물에서, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 같은 적합한 촉매 및, 예를 들어 K3PO4와 같은 적합한 염기와 함께, 예를 들어 메틸보론산과 같은 적합한 보론산 또는 에스테르의 존재 중.
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 디옥산 중 4M HCl 또는 MeOH 중 4M HCl과 같은 적합한 산의 존재 중; 또는 대안적으로, 예를 들어 적합한 온도에서 디클로로메탄(DCM) 중 트리플루오로아세트산(TFA), 또는 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서 물 및 THF 중 아세트산과 같은 적합한 산의 존재 중.
3: 적합한 온도에서 피리딘과 같은 적합한 용매와 함께 화학식 (C1- 4알킬C=O)2O의 적합한 산 무수물의 존재 중. R3a가 NH2일 때, (C1- 4알킬C=O)2O를 NH2와 반응시켜 N(C1- 4알킬C=O)2 중간체를 수득할 수 있다. 이러한 중간체는, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서 마이크로파 조건 하 또는 가열용 오토클레이브 베셀을 사용하여 표적 생성물로 전환될 수 있다. 반응은 HCl 또는 C1- 4알킬CO2H와 같은 산의 존재가 이익이 될 수 있다.
반응식 1에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 2a
일반적으로, Z가 -O-CHR5a-를 나타내는 화학식 III의 중간체는 반응식 2a에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2a에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다. 당업자는 R3a가 -NH2 또는 -NHR7b일 때 적합한 보호기가 필요하다는 것을 인식할 것이다;
Figure 112019042998826-pct00035
반응식 2a에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 미츠노부(Mitsunobu) 반응:
1a: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 무수 THF와 같은 적합한 용매에서, PPh3-중합체 지지된, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 비스(1,1-디메틸에틸)-아조디카르복실레이트(DBAD)의 존재 중.
1b: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 무수 THF와 같은 적합한 용매에서, 트리페닐포스핀(PPh3), DIAD 또는 DEAD의 존재 중.
1c: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 무수 톨루엔과 같은 적합한 용매에서, 시아노메틸렌트리부틸포스포란(CMBP) 또는 시아노메틸렌트리메틸포스포란(CMMP)의 존재 중.
반응식 2a에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1- 4알킬일 때, 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 상이한 이성체가 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 2b
일반적으로, Z가 -CHR5a-를 나타내는 화학식 III의 중간체는 반응식 2b에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2b에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다. 당업자는 R3a가 -NH2 또는 -NHR7b일 때 적합한 보호기가 필요하다는 것을 인식할 것이다;
Figure 112019042998826-pct00036
반응식 2b에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 미츠노부(Mitsunobu) 반응:
1a: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 무수 THF와 같은 적합한 용매에서, PPh3-중합체 지지된, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 또는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 비스(1,1-디메틸에틸)-아조디카르복실레이트(DBAD)의 존재 중.
1b: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 무수 THF와 같은 적합한 용매에서, 트리페닐포스핀(PPh3), DIAD 또는 DEAD의 존재 중.
1c: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 무수 톨루엔과 같은 적합한 용매에서, 시아노메틸렌트리부틸포스포란(CMBP) 또는 시아노메틸렌트리메틸포스포란(CMMP)의 존재 중.
반응식 2b에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1- 4알킬일 때, 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 상이한 이성체가 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 반응식 2b를 Z가 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내는 유사한 중간체를 제조하기 위해 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 2c
Z가 -Xa-CHR5a-를 나타내는 화학식 II의 중간체는 반응식 2c에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2c에서, 'Xa'는 O 또는 S로 정의되고; 'LG'는 예를 들어 할로겐, 메실레이트(MsO) 및 토실레이트(TosO), 바람직하게는 TosO와 같은 이탈기로 정의된다. 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 2c에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112019042998826-pct00037
반응식 2c에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 예를 들어 K2CO3, 트리에틸아민(Et3N) 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재 중, CH3CN, DCM 또는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 적합한 용매에서.
반응식 2c에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1- 4알킬일 때, 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 상이한 이성체가 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 2d
Z가 -Xa-CHR5a-를 나타내는 화학식 III의 중간체는 반응식 2d에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2d에서, 'Xa'는 O 또는 S로 정의된다. 'LG'는 예를 들어 할로겐, MsO 또는 TosO, 바람직하게는 TosO와 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 2d에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다. 당업자는 R3a가 -NH2 또는 -NHR7b일 때 적합한 보호기가 필요하다는 것을 인식할 것이다.
Figure 112019042998826-pct00038
반응식 2d에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 예를 들어 K2CO3, Et3N 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재 중, CH3CN, DCM 또는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 적합한 용매에서.
반응식 2d에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 하기 일반 반응식에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1- 4알킬일 때, 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 상이한 이성체가 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 3
일반적으로, Z가 -X-CHR5a-을 나타내고; X가 -NH- 또는 -NR11-을 나타내는 중간체는 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서, 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 3에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112019042998826-pct00039
반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(AcO)3)와 같은 적합한 환원 시약의 존재 중; 또는 대안적으로, 예를 들어 실온 내지 50℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매와 함께 NaBH3CN.
2: 예를 들어 실온 내지 50℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 무수 THF, N,N-디메틸포름아미드(DMF), DMA와 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 중.
반응식 3에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 특정 실험 파트에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 R5a가 C1- 4알킬일 때, 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 상이한 이성체가 서로 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
일반 반응식 4
일반적으로, Z가 -C≡C-, -CH=CH-, 또는 -CH2-CH2-를 나타내는 중간체는 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서, 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 4에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112019042998826-pct00040
반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서 마이크로파 조건 하 또는 가열용 오토클레이브 베셀을 사용하여, 예를 들어 H2O, MeOH, 또는 EtOH와 같은 적합한 용매와 함께, HNR'R" 또는 NaOR'과 같은 적합한 아민의 존재 중.
2: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기와 함께, 2-메틸테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서, 적합한 Ar-브로마이드 또는 Ar-요오다이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 요오드화구리I와 같은 적합한 촉매의 존재 중.
3: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DIPEA와 같은 적합한 염기 및, 예를 들어 Pd(OAc)2(아세트산팔라듐(II))과 같은 팔라듐 촉매와 함께, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매에서, 적합한 Ar-브로마이드 또는 Ar-요오다이드, 예를 들어 테트라에틸암모늄 클로라이드(Et4NCl)과 같은 적합한 염의 존재 중.
4: 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매에서, H2-가스 분위기 및, 예를 들어 Pd/C(예를 들어, 5 중량% 또는 10 중량%)와 같은 촉매의 존재 중.
반응식 4에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 5
일반적으로, Z가 -CH2O-를 나타내는 중간체는 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에서, 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 5에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112019042998826-pct00041
반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 예를 들어 K2CO3, Et3N 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재 중, CH3CN, DCM 또는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 적합한 용매에서.
일반 반응식 6
일반적으로, Z가 -CH2-를 나타내는 중간체는 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 반응식 6에서, 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 6에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112019042998826-pct00042
반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 MeOH, EtOH, 또는 DCM과 같은 적합한 용매와 함께, 토실히드라지드의 존재 중.
2: 90℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3와 같은 적합한 염기와 함께, 보론산의 존재 중.
반응식 6에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 7
일반적으로, Z가 -CH2-CH2-를 나타내는 중간체는 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 반응식 7에서, 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 7에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112019042998826-pct00043
반응식 7에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: 제1 단계에서, 질소 분위기 하에, 실온 내지 환류 사이의 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 반응 시간으로, THF 중 0.5 M 9-보라바이사이클로(3.3.1)노난(9-BBN) 용액 및 알켄 전구체의 존재 중. 제2 단계에서, 50℃ 내지 환류 사이의 적합한 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 적합한 반응 시간으로, 예를 들어 THF와 물과 같은 적합한 용매 혼합물에서, 예를 들어 적합한 Ar-브로마이드 또는 Ar-요오다이드 및, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 중, 그리고 예를 들어 제삼인산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 중.
2: R3a의 정의에 따라 상이한 세트의 반응 조건:
2a. R3a가 할로겐일 때, 단계 1은 생략될 수 있다.
2b. R3a가 NR7aR7b일 때, 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서 전형적으로 마이크로파 조건 하 또는 가열용 오토클레이브 베셀을 사용하여, 예를 들어 H2O, MeOH, 또는 EtOH와 같은 적합한 용매와 함께, 화학식 HNR7aR7b의 적합한 아민의 존재 중.
2c. R3a가 -O-C1- 4알킬일 때, 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 NaH, 포타슘 tert-부톡사이드(tBuOK)와 같은 적합한 염기와 함께, 적합한 HO-C1- 4알킬의 존재 중. 대안적으로, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산과 함께, 용매로서 적합한 HO-C1- 4알킬의 존재 중.
2d. R3a가 수소일 때, 수소화 조건 하: 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH) 또는 THF와 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 라니 Ni, Pd/C(예를 들어 5 중량% 또는 10 중량%) 또는 Pt/C(예를 들어 5 중량%)와 같은 촉매의 존재 중 H2-가스 분위기.
2e. R3a가 C1- 4알킬일 때, 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 5:1 비율의 디옥산/H2O와 같은 적합한 용매 혼합물에서, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 같은 적합한 촉매 및, 예를 들어 K3PO4와 같은 적합한 염기와 함께, 예를 들어 메틸보론산과 같은 적합한 보론산 또는 에스테르의 존재 중.
반응식 7에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 8
일반적으로, Z가 -CH2-CH2-를 나타내는 중간체는 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 반응식 8에서, 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 8에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112019042998826-pct00044
반응식 8에서, 전형적으로 하기 반응 조건이 적용된다:
1: R3a의 정의에 따라 상이한 세트의 반응 조건:
1a. R3a가 할로겐일 때, 단계 1은 생략될 수 있다.
1b. R3a가 NR7aR7b일 때, 예를 들어 100 내지 130℃와 같은 적합한 온도에서 전형적으로 마이크로파 조건 하 또는 가열용 오토클레이브 베셀을 사용하여, 예를 들어 H2O, MeOH, 또는 EtOH와 같은 적합한 용매와 함께, 화학식 HNR7aR7b의 적합한 아민의 존재 중.
1c. R3a가 -O-C1- 4알킬일 때, 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 NaH, 포타슘 tert-부톡사이드(tBuOK)와 같은 적합한 염기와 함께, 적합한 HO-C1- 4알킬의 존재 중. 대안적으로, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산과 함께, 용매로서 적합한 HO-C1- 4알킬의 존재 중.
1d. R3a가 수소일 때, 수소화 조건 하: 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH) 또는 THF와 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 라니 Ni, Pd/C(예를 들어 5 중량% 또는 10 중량%) 또는 Pt/C(예를 들어 5 중량%)와 같은 촉매의 존재 중 H2-가스 분위기.
1e. R3a가 C1- 4알킬일 때, 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 5:1 비율의 디옥산/H2O와 같은 적합한 용매 혼합물에서, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 같은 적합한 촉매 및, 예를 들어 K3PO4와 같은 적합한 염기와 함께, 예를 들어 메틸보론산과 같은 적합한 보론산 또는 에스테르의 존재 중.
2: 제1 단계에서, 질소 분위기 하에, 실온 내지 환류 사이의 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 반응 시간으로, THF 중 0.5 M 9-BBN 용액 및 알켄 전구체의 존재 중. 제2 단계에서, 50℃ 내지 환류 사이의 적합한 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 적합한 반응 시간으로, 예를 들어 THF와 물과 같은 적합한 용매 혼합물에서, 적합한 Ar-브로마이드 또는 Ar-요오다이드 및, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 중, 그리고 예를 들어 제삼인산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 중.
반응식 8에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반 반응식 9
일반적으로, Z가 -CH2-CH2-를 나타내는 반응식 9에 나타낸 바와 같은 중간체는 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 반응식 9에서, 'LG1'은 예를 들어 할로겐과 같은 이탈기로 정의된다. 반응식 9에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
Figure 112019042998826-pct00045
1: 제1 단계에서, 질소 분위기 하에, 실온 내지 환류 사이의 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 반응 시간으로, THF 중 0.5 M 9-BBN 용액 및 알켄 전구체의 존재 중. 제2 단계에서, 50℃ 내지 환류 사이의 적합한 온도에서, 그리고 1 내지 3시간의 적합한 반응 시간으로, 예를 들어 THF와 물과 같은 적합한 용매 혼합물에서, 예를 들어 적합한 Ar-브로마이드 또는 Ar-요오다이드(X는 각각 Br 또는 I임) 및, 예를 들어 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 중, 그리고 예를 들어 제삼인산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 중.
2: N2 가스의 불활성 분위기 하, 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 피리딘과 같은 적합한 염기 및 트리플산 무수물(triflic anhydride)의 존재 중.
3: N2 가스의 불활성 분위기 하, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 Cs2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 중.
반응식 9에서의 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해, 또는 특정 실험 파트에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
이들 모든 제조에 있어서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있으며, 필요할 경우, 예를 들어 추출, 결정화, 미분화 및 크로마토그래피와 같은, 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 키랄 순수 형태는 바람직한 화합물 군을 형성한다. 따라서, 중간체의 키랄 순수 형태 및 이들의 염 형태는 화학식 I의 키랄 순수 화합물의 제조에 있어서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상 이성체 혼합물은 상응하는 배열을 갖는 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유용하다.
약리학
본 발명의 화합물은 PRMT5 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
특히 본 발명의 화합물은 PRMT5 효소에, 천연 기질 SAM(S-아데노실-L-메티오닌)과 경쟁적으로 결합하여 이러한 효소를 억제한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있을 것으로 예상된다.
특히 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 알레르기, 천식, 조혈계 암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 대사 장애, 당뇨병, 비만, 혈액 장애, 겸상 적혈구성 빈혈 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 증식성 장애, 예를 들어 자가면역 질환, 암, 양성 신생물, 또는 염증성 질환과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 당뇨병, 비만을 포함하는 대사 장애; 암, 조혈계 암, 폐암, 전립선암, 흑색종, 또는 췌장암을 포함하는 증식성 장애; 혈액 장애; 혈색소병증; 겸상 적혈구성 빈혈; β-지중해 빈혈, 염증성 질환, 및 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 설사, 위식도 역류 질환 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 제공된 화합물에 의한 PRMT5의 억제는 하기 비제한적 목록의 암의 예방 또는 치료, 특히 치료에서 유용할 수 있다: 유방암, 폐암, 식도암, 방광암, 조혈계 암, 림프종, 수모세포종, 직장 선암종, 결장 선암종, 위암, 췌장암, 간암, 선양 낭성 암종, 폐 선암종, 두경부 편평상피 세포 암종, 뇌종양, 간세포 암종, 신세포 암종, 흑색종, 핍지교종(oligodendroglioma), 난소 투명 세포 암종, 및 난소 장액성 낭선종.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 대사 장애의 예는 당뇨병 또는 비만을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 혈액 장애의 예는 혈색소병증, 예를 들어 겸상 적혈구 질환 또는 β-지중해 빈혈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 암의 예는 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관 육종(예를 들어, 림프관 육종, 림프관 내피성 육종, 혈관 육종), 충수암, 양성 단클론성 감마글로불린병증, 담관암(예를 들어, 담관암종), 방광암, 유방암(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유암, 유방의 수질 암종), 뇌암(예를 들어, 수막종; 신경교종, 예를 들어, 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 유암종(carcinoid tumor), 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 선암종), 척색종, 융모막 암종, 두개인두종, 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 상의세포종, 내피 육종(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다중 특발성 출혈성 육종), 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 눈의 암(예를 들어, 안구 흑색종, 망막모세포종), 가족성 과다호산구증가증, 담낭암, 위암(예를 들어, 위 선암종), 위장관 간질 종양(GIST), 두경부암(예를 들어, 두경부 편평상피 세포 암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평상피 세포 암종(OSCC), 인후암(예를 들어, 인두암, 후두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈계 암(예를 들어, 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병(ALL)(예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종, 예를 들어 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma, HL)(예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, B-세포 NHL, 예를 들어 미만성 대세포 림프종(DLCL)(예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL)), 소포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B-세포 림프종(예를 들어, 점막-관련 림프 조직(MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 림프형질세포성 림프종(즉, "발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia")), 면역모세포성 대세포 림프종, 모양세포성 백혈병(HCL), 전구체 B-림프모세포성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예를 들어 전구체 T-림프모세포성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예를 들어, 균상식육종, 세자리 증후군(Sezary syndrome)), 혈관 면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 천연 살해 T-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종); 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종(MM)), 중쇄 질환(예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환), 혈관 모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암(예를 들어, 신모세포종(빌름스 종양(Wilms' tumor)으로도 알려짐), 신세포 암종), 간암(예를 들어, 간세포암(HCC), 악성 간종양), 폐암(예를 들어, 기관지원성 암종, 비소세포 폐암(NSCLC), 편평상피 폐암(SLC), 폐의 선암종, 루이스(Lewis) 폐암종, 폐 신경내분비 종양: 전형적 유암종, 비정형 유암종, 소세포 폐암(SCLC), 및 대세포 신경내분비 암종), 평활근 육종(LMS), 비만 세포증(예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성 증후군(MDS), 중피종, 골수 증식성 장애(MPD)(예를 들어, 진성 적혈구 증가증(PV), 특발성 혈소판 증가증(ET), 원인불명 골수화생(AMM)(골수섬유증(MF)으로도 알려짐), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 과다호산구 증후군(HES)), 신경 모세포종, 신경 섬유종(예를 들어, 신경섬유종증(NF) 1형 또는 2형, 신경초종증(schwannomatosis)), 신경내분비암(예를 들어, 위장관췌장 내분비종양 종양(GEP-NET), 유암종), 골육종, 난소암(예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종), 유두 선암종, 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 췌장내 유두상 점액 종양(IPMN), 도세포 종양), 음경암(예를 들어, 음경과 음낭의 파제트 병(Paget's disease)), 송과체종, 원시 신경 외배엽 종양(PNT), 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근 육종, 타액선암, 피부암(예를 들어, 편평상피 세포 암종(SCC), 각화극세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)), 소장암(예를 들어, 충수암), 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방 육종, 악성 말초 신경 초 종양(MPNST), 연골 육종, 섬유 육종, 점액 육종), 피지선 암종, 한선 암종, 활막종, 고환암(예를 들어, 정상 피종, 고환 배아 암종), 갑상선암(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두 갑상선 암종(PTC), 갑상선 수질 암), 요도암, 질암, 및 외음부 암(예를 들어, 외음부의 파제트 병)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환의 예는 운동 신경 질환, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 픽병(Pick' disease), 알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소변성, 척수성 근위축, 및 소뇌 변성을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 심혈관 질환의 예는 심장 비대, 재협착, 죽상동맥경화증, 및 사구체신염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 염증성 질환의 예는 여드름과 관련된 염증, 빈혈(예를 들어, 재생불량성 빈혈, 용혈성 자가면역 빈혈), 비염, 천식, 동맥염(예를 들어, 다발동맥염, 측두동맥염, 결절성 동맥주위염, 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis)), 관절염(예를 들어, 결정체 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류머티스성 관절염 및 라이터 관절염(Reiter's arthritis)), 상기도 질환, 강직성 척추염, 곡분증(amylosis), 근위축성 측삭 경화증, 자가면역 질환, 알레르기 또는 알레르기 반응, 죽상동맥경화증, 기관지염, 활액낭염, 만성 전립선염, 결막염, 샤가스병(Chagas disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 게실염, 피부근염, 당뇨병(예를 들어, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병), 피부 병태(예를 들어, 건선, 습진, 습진 과민 반응, 화상, 피부염, 소양증(가려움)), 자궁내막증, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 감염, 허혈성 심장 질환, 가와사키병(Kawasaki disease), 사구체신염, 치은염, 과민증, 두통(예를 들어, 편두통, 긴장성 두통), 장폐색(예를 들어, 수술 후 장폐색 및 패혈증 중 장폐색), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 간질성 방광염(방광 통증 증후군), 위장관 장애(예를 들어, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장관 출혈, 호산구성 위장관 장애(예를 들어, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환(GORD, 또는 그 동의어 GERD), 염증성 장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 결장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 우회 결장염, 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 불확정 결장염) 및 염증성 장 증후군(IBS)으로부터 선택됨), 루푸스, 반상경피증, 중증 근무력증, 심근 허혈, 다발성 경화증, 신증후군, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 소화성 궤양, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 뇌 장애와 관련된 신경염증(예를 들어, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 알츠하이머병), 전립선염, 두개 방사선 손상과 관련된 만성 염증, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 국한성 장염, 류머티스성 열, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 시에로도마(scierodoma), 유육종증, 척추관절병, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 갑상선염, 이식 거부, 건염, 외상 또는 손상(예를 들어, 동상, 화학 자극제, 독소, 흉터, 화상, 물리적 손상), 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특히, 염증성 질환은 급성 염증성 질환(예를 들어, 감염으로 인한 염증)이다. 특히, 염증성 질환은 만성 염증성 질환(예를 들어, 천식, 관절염 및 염증성 장 질환으로 인한 병태)이다. 본 화합물은 또한, 비염증성 근육통 및 외상과 관련된 염증을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 화합물은 또한, 암과 관련된 염증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예는 관절염(류머티스성 관절염, 척추관절병, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 예를 들어 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 근위축성 측삭 경화증, 곡분증, 다발성 경화증, 급성 어깨 통증, 건선성, 및 소아 관절염을 포함함), 천식, 죽상동맥경화증, 골다공증, 기관지염, 건염, 활액낭염, 피부 병태(예를 들어, 건선, 습진, 습진 과민 반응, 화상, 피부염, 소양증(가려움)), 야뇨증, 호산구성 질환, 위장관 장애(예를 들어, 소화성 궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장관 출혈, 호산구성 위장관 장애(예를 들어, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환(GORD, 또는 그 동의어 GERD), 염증성 장 질환(IBD)(예를 들어, 크론병, 궤양성 결장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 우회 결장염, 베체트 증후군, 불확정 결장염) 및 염증성 장 증후군(IBS)으로부터 선택됨), 및 위운동 촉진제에 의해 완화되는 장애(예를 들어, 장폐색, 수술 후 장폐색 및 패혈증 중 장폐색; 위식도 역류 질환(GORD, 또는 그 동의어 GERD); 호산구성 식도염, 위마비, 예를 들어 당뇨병성 위마비; 음식물 불내증 및 음식물 알레르기 및 기타 기능성 장 질환, 예를 들어 비궤양성 소화불량(NUD) 및 비심장성 흉통(NCCP, 늑연골염을 포함함))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 제공되는 화합물은 체세포 재프로그래밍, 예를 들어 줄기세포로의 체세포 재프로그래밍에 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 제공되는 화합물은 생식 세포 발달에 유용할 수 있으며, 따라서 생식 기술 및 재생 의약 분야에 유용할 것으로 생각된다.
치료 또는 예방될 수 있는, 특히 치료될 수 있는 기타 질환은 심근경색과 관련된 허혈성 손상, 면역학적 질환, 뇌졸중, 부정맥, 독소-유도 또는 알코올 관련 간 질환, 아스피린-민감성 부비동염, 낭포성 섬유증, 암 통증, 및 혈액학적 질환, 예를 들어 만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 방사선요법 및 화학요법에 대해 종양 세포를 민감화시키는 데 있어서 치료적 응용을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선 증감제(radiosensitizer)" 및/또는 "화학 증감제(chemosensitizer)"로서 사용될 수 있거나, 다른 "방사선 증감제" 및/또는 "화학 증감제"와 조합하여 제공될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "방사선 증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 이온화 방사선으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
본원에 사용되는 용어 "화학 증감제"는 화학요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 화학요법제로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위해 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.
산소를 모방하거나 대안적으로 저산소증 하에서 생환원제와 같이 거동하는 저산소 세포 방사선 증감제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물)를 포함하는 방사선 증감제의 작용 양식에 대한 여러 기전이 문헌에 제안되었으며; 비-저산소 세포 방사선 증감제(예를 들어, 할로겐화 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 암세포의 DNA로 우선적으로 포함될 수 있고, 이에 의해 DNA 분자의 방사선-유도 파괴를 촉진시키고/시키거나 정상 DNA 보수 기전을 방지할 수 있으며; 질환의 치료에서 방사선 증감제에 대한 다양한 다른 잠재적인 작용 기전이 제기되었다.
많은 암 치료 프로토콜에서 현재 x-선의 방사선과 함께 방사선 증감제를 이용한다. x-선 활성화 방사선 증감제의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴, 및 이의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체.
암의 광역학 요법(PDT)은 증감제의 방사선 활성제로서 가시광을 이용한다. 광역학적 방사선 증감제의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 세균 엽록소-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체.
방사선 증감제는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 방사선 증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 추가 방사선 없이 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료적으로 유효한 화합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않음)과 함께 투여될 수 있다.
화학 증감제는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 화학증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 종양에 작용하는 화학요법제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료적으로 유효한 화합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않음)과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은, 항신생물제와 조합하여, 승인된 화학요법제에 대해 저항성인 종양 세포에서 화학감수성을 확립하고, 약물-민감성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물은 암 재발의 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 PRMT5 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있고, 이 용어는 "종양 세포 성장 방지제" 및 "항신생물제"도 포함한다.
본 발명은 위에 언급된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 PRMT5 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 PRMT5 억제용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 이상에 언급된 질환 상태 중 임의의 하나의 치료 또는 예방용, 특히 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 이상에 언급된 질환 상태 중 임의의 하나의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것으로, 이상에 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 유용성을 고려하여, 이상에 언급된 질환 중 임의의 하나로 고통받는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법, 또는 인간을 포함하는 온혈 동물이 이로 고통받는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물을 인간을 포함하는 온혈 동물에 투여하는 것, 즉 전신적 또는 국소적 투여하는 것, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
이러한 질환의 치료에 있어서 당업자는 이하에 제시된 시험 결과로부터 효과적인 1일 치료량을 결정할 수 있을 것이다. 효과적인 1일 치료량은 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 특히 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 50 mg, 더 구체적으로는 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg일 것이다. 특히 효과적인 1일 치료량은 약 0.01 내지 1.00 g 1일 2회(BID), 더 구체적으로 0.30 내지 0.85 g BID; 한층 더 구체적으로 0.40 g BID일 수 있다. 본원에서 치료 효과를 달성하는 데 필요한 활성 성분으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 병태, 및 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다.
치료 방법은 또한, 1일 1 내지 4회 섭취의 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이들 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 본원에서 이하에 기술되는 바와 같이, 적합한 약제학적 제형은 잘 알려져 있고 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
암 또는 암 관련 병태를 치료하거나 예방하기에 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 단일의 약제학적 투약 제형을 투여하는 것, 그리고 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 각각의 추가적인 치료제를 그 자체로 별개의 약제학적 투약 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 치료제는 단일의 경구 투약 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로 함께 환자에 투여될 수 있거나, 각각의 약제가 별개의 경구 투약 제형으로 투여될 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 이것을 약제학적 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 추가로 약제학적 조성물 및, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 기타 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다.
투여의 용이성을 위하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는, 전신적 투여 약물용으로 통상적으로 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 밀접한 혼합물로 조합되는데, 이 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 비경구 주사에 의한 투여 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액상 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 임의의 일반적인 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물에서는, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 멸균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물을 포함하는 주사 가능한 용액은 연장된 작용을 위해 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로는, 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들의 혼합물 및 기타 오일이 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로, 피부에 유의미한 유해 영향을 끼치지 않는 임의의 성질의, 작은 비율의 적합한 첨가제와 조합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 증가된 수용성으로 인하여 수성 조성물의 제조에 더 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 제형은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 결부된, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리된 멀티플(segregated multiple)이 있다.
약제학적 조성물에서 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위해, α, β 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 술포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공동-용매는 약제학적 조성물에서 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 다른 양태로서, 특히 의약으로 사용하기 위해, 더 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물과 다른 항암제의 조합이 고려된다.
위의 병태의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 유리하게는 항체 기반 면역 세포 재지정(redirection), 예를 들어 T-세포/호중구 재지정과 조합으로 이용될 수 있다. 이것은, 예를 들어 이중특이성 단클론 항체 또는 인공 T-세포 수용체의 사용에 의해 달성될 수 있다.
위의 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 암 요법에서 하나 이상의 다른 의약제와, 더 구체적으로는 다른 항암제 또는 애주번트와 조합으로 유리하게 이용될 수 있다. 항암제 또는 애주번트(요법에서 보조제)의 예는 하기를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴(선택적으로 아미포스틴과 조합), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(AbraxaneTM) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라아제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라아제 II 억제제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 젬시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 사이클로포스파미드, 클로람부실, 카무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부설판, 다카바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드(선택적으로 메스나와 조합), 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(선택적으로 덱스라족산과 조합), 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적으로 하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카신 유도체, 예를 들어 테트로카신 A;
- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 젬투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타아제 억제제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 엽산길항제, 예를 들어 페메트렉시드 이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노사이드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 세포자멸 유도제 및 항혈관신생제, 예를 들어 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나아제 억제제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI(다중 표적 키나아제 억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 제피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말리에이트, 템시롤리무스;
- 파르네실트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid; SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스(Yondelis);
- 텔로머라아제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 기질 금속단백질가수분해효소 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트.
- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루틴 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b
- MAPK 억제제
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인
- 삼산화비소
- 아스파라기나아제
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손
- 성선자극호르몬 방출 호르몬 효능제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트
- 탈리도마이드, 레날리도마이드
- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페그아데마제(pegademase), 페그아스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase)
- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-737
- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040
- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-하이드록실라아제-17,20-라이아제 억제제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트
- 해당작용 억제제, 예를 들어 2-디옥시글루코오스
- mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 및 라파로그, 및 mTOR 키나아제 억제제
- PI3K 억제제 및 이중 mTOR/PI3K 억제제
- 자가포식 억제제, 예를 들어 클로로퀸 및 하이드록시-클로로퀸
- 종양에 대한 면역 반응을 재활성화시키는 항체, 예를 들어, 니볼루맙(항-PD-1), 람브롤리주맙(항-PD-1), 이필리무맙(항-CTLA4), 및 MPDL3280A(항-PD-L1).
본 발명은 추가로, 암 환자의 치료에서 동시, 개별, 순차 사용을 위한 조합 제제로서, 제1 활성 성분으로 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로 하나 이상의 항암제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
하나 이상의 기타 의약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 개별 또는 단일 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 유리한 효과 또는 상승효과 달성을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 기간 내에 둘 이상의 화합물이 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 그리고 조합의 각 성분에 대한 각각의 투여량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 약제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 종양, 및 치료받는 특정 숙주에 의존할 것임이 인정될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 요법은 종래의 방법을 사용하고 본원에 제시된 정보를 고려하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
조합으로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 종합적인 건강 상태, 투여 양식뿐만 아니라 개체가 복용중일 수 있는 다른 약제에 의존하며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 1일 유효량은 치료되는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 다른 항암제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우 약 75 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카보플라틴의 경우 약 300 mg/m2으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 50 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 약 175 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 그리고 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/m2으로 투여된다.
캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 0.1 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/m2의 투여량으로, 그리고 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/m2으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 30 내지 300 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우 약 35 내지 100 mg/m2의 투여량으로, 그리고 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/m2으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 2 내지 30 mg(mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로, 그리고 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 200 내지 2500 mg(mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 젬시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/m2으로 투여된다.
알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 100 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 사이클로포스파미드의 경우 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 10 내지 75 mg(mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/kg의 투여량으로, 그리고 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐제는 유리하게는 특정 약제 및 치료되는 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 ㎎의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 1일 2회 5 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 내지 20 ㎎의 투여량으로 경구 투여되고, 치료 효과를 달성하고 유지하기 충분한 시간 동안 요법을 계속한다. 토레미펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여되고, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 계속한다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg(mg/m2)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 5 mg(mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
이들 투여량은 치료 과정 당, 예를 들어 1회, 또는 2회 이상 투여될 수 있는데, 이는 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시한다. 화합물의 입체 중심에 대한 구체적인 입체화학적 특성이 표시되지 않은 경우, 이는 R 및 S 거울상 이성체의 혼합물이 얻어졌음을 의미한다. 1개 초과의 입체중심이 구조에 존재하는 경우, 특정한 입체화학적 특성이 표시되지 않은 각각의 입체중심은 R과 S의 혼합물로서 얻어졌다.
당업자는 전형적으로 컬럼 정제 후 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 요망되는 화합물 또는 중간체를 수득하였음을 인식할 것이다.
실시예
이하에서, 용어 "rt", "r.t." 또는 "RT"는 실온을 의미하고; "Me"는 메틸을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "Et"는 에틸을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "NaH"는 수소화나트륨을 의미하고; "Boc"는 tert-부톡시카르보닐을 의미하고; "(Boc)2O"는 무수 tert-부톡시카르보닐을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "Et2O"는 디에틸에테르를 의미하고; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "q.s."는 충분량을 의미하고; "Int."는 중간체를 의미하고; "MeCN" 또는 "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "PdCl2(dppf)"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "IPA" 또는 "iPrOH"는 2-프로판올을 의미하고; "LC"는 액체 크로마토그래피를 의미하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하고; "min"은 분(들)을 의미하고; "h"는 시간(들)을 의미하고; "v/v"는 용적/용적을 의미하고; "Celite®"는 규조토를 의미하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고; "PPh3"는 트리페닐포스핀을 의미하고; "Pd2(dba)3는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미하고; "DIAD"는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 의미하고; "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하고; "psi"는 제곱인치 당 파운드-힘의 단위를 의미하고; "eq."는 당량(들)을 의미하고; "Pd(OAc)2"는 아세트산팔라듐(II)을 의미하고; "DMAP"는 4-(디메틸아미노)피리딘을 의미하고; "t-BuOK" 또는 "KOtBu"는 포타슘 tert-부톡사이드를 의미하고; "데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)"은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온을 의미하고; "TBDMSCl"은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미하고; "Bn"은 벤질을 의미하고; "9-BBN"은 9-보라비사이클로[3.3.1]노난을 의미하고; "Pd-118"은 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)을 의미하고; "Tf2O"는 무수 트리플산을 의미하고; "TBDMS"는 tert부틸 디메틸실릴을 의미하고; "TMSCl"는 트리메틸실릴 클로라이드를 의미하고; "BuLi"는 n-부틸리튬을 의미하고; "aq."는 수성을 의미하고; "NaOMe"는 소듐 메톡사이드를 의미하고; "tBuOH"는 tert-부틸알코올을 의미하고; "n-BuOH"는 n-부탄올을 의미하고; "NaHMDS"는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고; "Diazald®"는 N-메틸-N-(p-톨릴술포닐)니트로사미드를 의미하고; "Ts" 또는 "Tos"는 토실(p-톨루엔술포닐)을 의미한다.
E 또는 Z 배열로 존재할 수 있는 치환기를 갖는 이중 결합을 포함하는 중간체 및 화합물은 하기 실험 파트에서 하나의 특정한 배열로 나타낸다. 그러나, E 또는 Z로 명확하게 표시되지 않는 한, 이들 중간체 및 화합물이 E 또는 Z 배열로 얻어졌는지, 또는 둘 다의 배열의 혼합물로서 얻어졌는지는 결정되지 않았다. 예를 들어, 중간체 86, 90, 91, 및 139는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있거나 이의 혼합물일 수 있을 것이다.
예를 들어, 화합물 30, 34, 35, 36, 및 37은 E 배열로 얻어졌고 하기 실험 파트에서 이와 같이 E로서 명확하게 표시된다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1 의 제조
Figure 112019042998826-pct00046
중간체 1
프로판-2-올/H2O(208 mL, 7:1) 중 4,6-디클로로-5-(2,2-디에톡시에틸)피리미딘(14.0 g, 52.8 mmol) 및 (1R,2S,3R,5R)-3-아미노-5-(하이드록시메틸)사이클로펜탄-1,2-디올 염산염(10.7 g, 58.1 mmol)의 혼합물에 Et3N(13.4 g, 132 mmol)을 25℃에서 N2 하에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃까지 냉각하고 4M HCl(24 mL, 106 mmol)을 서서히 첨가하였다. 다음에, 잔류물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 NaHCO3(14 g, 100 mmol)을 서서히 첨가하였다. 에틸 아세테이트(230 mL)를 첨가한 후에, 반-포화된 NaHCO3 용액(충분량)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트(230 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 중간체 1 을 황색 고체(17.4 g, 2단계의 정량적 수율)로서 제공하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 직접 사용하였다.
실시예 A2
중간체 2 의 제조
Figure 112019042998826-pct00047
중간체 2
아세톤(250 mL) 중 중간체 1 (17.4 g, 52.7 mmol)의 혼합물에 2,2-디메톡시프로판(11.0 g, 105 mmol) 및 TsOH.H2O(908 ㎎, 5.27 mmol)를 25℃에서 N2 하에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각하고 용액을 진공에서 부분적으로 농축하고, 포화 NaHCO3(100 mL)를 서서히 첨가하여 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(구배 용출: DCM/에틸 아세테이트 1/0으로부터 2/1까지)에 의해 정제하여 중간체 2 를 담황색 검(15.5 g, 89% 수율)으로서 제공하였다.
실시예 A3
중간체 3 의 제조
Figure 112019042998826-pct00048
중간체 3
DCM(130 mL) 중 중간체 2 (2.85 g, 8.8 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 퍼아이오디난(4.85 g, 11.4 mmol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(65 mL)에 용해된 Na2S2O3(15 g)로 처리하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수상을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 NaHCO3 용액(65 mL)으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조 중간체 3 (2.9 g)을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 A4
중간체 4 의 제조
Figure 112019042998826-pct00049
중간체 4
방법 1
THF(500 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(4.87 g, 13.62 mmol)의 혼합물에 t-BuOK(11.4 mL, THF 중 1M, 1.27g, 11.35 mmol)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 현탁액이 밝은 황색으로 변하였고 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 0.5시간 동안 25℃까지 가온하였다. 혼합물을 -40℃까지 냉각하였다. THF(130 mL) 중 중간체 3 (1.46 g, 이론적으로 4.54 mmol)의 용액을 적가한 다음 -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 25℃까지 가온하였다. 혼합물에 포화 NH4Cl(300 mL)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수상을 DCM(300 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 80 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 구배 용출: 0%로부터 15%까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 중간체 4 를 황백색 고체(530 mg, 36% 수율)로서 얻었다.
방법 2
THF(100 mL) 중 중간체 3 (10.0 g, 이론적으로 31.1 mmol)의 용액을 N2 하에 30분의 기간에 걸쳐 THF 중 비스(요오도진시오)메탄 용액(180 mL, 0.31 M, 55.9 mmol, 문헌[Tetrahedron 2002 , 58, 8255-8262]에 기술된 절차에 따라 제조됨)에 적가하고, 완전한 전환(대략 2시간)까지 교반을 계속하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였고, 그동안 염 형성이 관찰되었다. 추출(EtOAc, 2 x 200 mL) 전에, 암모니아 수용액(25%)을 첨가하여 염을 다시 용해시켰다. 유기상을 합하여 아황산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 중간체 4 를 황백색 고체(6.9 g, 66%)로서 제공하였다.
방법 3
단계 1
중간체 5 의 제조
Figure 112019042998826-pct00050
중간체 5
아세틸아세토네이토비스(에틸렌)로듐(I)(0.837 g, 3.24 mmol) 및 (R)-N,N-디메틸디나프토[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]디옥사포스페핀-4-아민(2.91 g, 8.11 mmol)을 질소 분위기 하에서 EtOH(625 mL)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 15분 동안 질소 가스를 통해 플러싱하였다. 다음에 (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-디하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-온(25 g, 162.16 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(45.73 g, 324.33 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물(현탁액)을 실온까지 냉각하였다. 침전을 셀라이트(Celite®)의 패드로 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여액의 용매를 증발시켰다. 1 L 헵탄을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트(Celite®)의 패드로 여과하고 헵탄으로 세척하여, 암갈색 고체 잔류물을 얻었다. 여액을 300 mL NH4OH로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 여액의 용매를 증발시켜 중간체 5 (16.18 g, 51% 수율)을 얻었다.
단계 2
중간체 6 의 제조
Figure 112019042998826-pct00051
중간체 6
THF(200 mL) 중 중간체 5 (16.18 g, 82.58 mmol)의 용액을, THF(400 mL) 중 수소화알루미늄리튬(THF 중)(24.78 mL, 1 M, 24.78 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 질소 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 아세톤(6.1 mL)에 이어서 50 mL 물을 -78℃에서 적가하여 퀀칭하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 한 다음 400 mL EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 진탕하였다. 유기층을 분리하고, 물로 3회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, SiO2 컬럼, 타입 Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40으로, Armen Spot II Ultimate 정제 시스템에서, 용출액으로 100% 헵탄으로부터 출발하여 50% 헵탄 및 50% 에틸 아세테이트로 끝나는 구배로 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켜 중간체 6 (10.77 g, 71% 수율)을 얻었다.
단계 3
중간체 7 의 제조
Figure 112019042998826-pct00052
중간체 7
무수 DCM(60 mL) 중 Tf2O(13.3 mL, 80.9 mmol)의 용액을 무수 DCM(140 mL) 중 중간체 6 (9.94 g, 53.95 mmol) 및 무수 피리딘(85 mL)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 75 mL의 냉수를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 75 mL 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시키고 200 mL 톨루엔과 공동-증발시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트에 용해하고, SiO2 컬럼, 타입 Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40으로, Armen Spot II Ultimate 정제 시스템에서, 용출액으로 100% 헵탄으로부터 출발하여 50% 헵탄 및 50% 에틸 아세테이트로 끝나는 구배로 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켜 중간체 7 (13.0 g, 67% 수율)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 7 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 22).
표 22:
Figure 112019042998826-pct00053
단계 4
중간체 8 의 제조
Figure 112019042998826-pct00054
중간체 8
THF(1 L) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-D]피리미딘(100 g, 651 mmol) 및 KOtBu (73.07 g, 651 mmol)의 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 미분화하였다. 백색 고체를 여과하고 진공 중 30℃에서 건조하여 중간체 8 (112.6 g, 90% 수율)을 얻었다.
단계 5
중간체 4 의 제조
Figure 112019042998826-pct00055
중간체 4
DMF(50 mL) 중 중간체 7 (13 g, 41.1 mmol)의 용액을 DMF(150 mL) 중 중간체 8 (7.88 g, 41.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 한 다음 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 중간체 8 (1.57 g, 8.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물(약 0.5L)이 담긴 비커에 부었다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 물로 3회 세척한 다음 진공 중 50℃에서 건조하여 중간체 4 를 백색 고체(8.75 g, 65% 수율)로서 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 4 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 23).
표 23:
Figure 112019042998826-pct00056
실시예 A5
중간체 9 의 제조
Figure 112019042998826-pct00057
중간체 9
밀봉된 금속 가압 용기에서, 수성 암모니아(25%, 100 mL) 및 THF(100 mL)의 혼합물 중 중간체 4 (18.3 g, 57.22 mmol)의 용액을 완전한 전환(약 16시간)까지 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 둔 후, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 양측 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 중간체 9 를 담황색 고체(17.2 g, 100% 수율)로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 9 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 24).
표 24:
Figure 112019042998826-pct00058
실시예 A 31
중간체 96 의 제조
단계 1
Figure 112019042998826-pct00059
중간체 95
THF(320 mL) 중 요오드화구리(43.7 g, 228 mmol) 및 염화리튬(9.68 g, 228 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후 질소 분위기 하에서 -78℃까지 냉각하였다. Et2O 중 1M 알릴 마그네슘 브로마이드(220 mL, 1M, 220 mmol)를 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, TMSCl(30 mL, 235 mmol) 및 헥사메틸포스포라미드(42 mL, 241 mmol)를 첨가하고, 이어서 THF(110 mL) 중 (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-디하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-온(12.8 g, 83.0 mmol)을 적가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 0℃까지 가온하고 포화 NH4Cl 수용액(100 mL)으로 퀀칭하였다. EtOAc(1 L) 첨가 후, 유기층을 분리하고, 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼, 타입 Grace Reveleris SRC, 180 g, Si 40으로 Grace Reveleris X2 정제 시스템에서, 용출액으로 100% 헵탄으로부터 출발하여 70% 헵탄 및 30% 에틸 아세테이트까지의 구배로 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켜 중간체 95 (8.00 g, 47% 수율)를 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 95 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 25).
표 25:
Figure 112019042998826-pct00060
단계 2
Figure 112019042998826-pct00061
중간체 96
THF(40 mL) 중 중간체 95 (8 g, 39.5 mmol)의 용액을 THF(40 mL) 중 수소화알루미늄리튬 2M(THF 중)(5.931 mL, 2 M, 11.86 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 8 mL 물에 이어서 15 mL NaOH 수용액(1N), 그리고 다시 8 mL 물의 첨가로 퀀칭하였다. 생성된 고체를 여과하고 여액의 용매를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 여액의 용매를 증발시켜 중간체 96 (7.41 g, 92% 수율)을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 96 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 26).
표 26:
Figure 112019042998826-pct00062
실시예 A 26
중간체 42 의 제조
단계 1
중간체 39 의 제조
Figure 112019042998826-pct00063
중간체 39
중간체 2 (10 g, 30.5 mmol)를 THF(100 mL) 및 NH4OH 28% 수용액(100 mL)의 혼합물 중에 120℃에서 2일 동안 오토클레이브에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 수층을 DCM/MeOH 90/10으로 수회 추출하였다. 유기층을 합하여 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 최소량의 MeOH에 재용해하고, 여기에 톨루엔을 첨가하였다. 얻어진 용액을 다시 농축하고, 이 과정을 중간체 39 (10.2 g, 100% 수율)가 고체 생성물로 얻어질 때까지 2회 반복하였으며, 이 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2
중간체 40 의 제조
Figure 112019042998826-pct00064
중간체 40
DMF(50 mL) 중 TBDMSCl(7.6 g, 50.2 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 중간체 39 (10.2 g, 33.5 mmol), 이미다졸(4.6 g, 67.0 mmol, 2.0 eq.) 및 DMF(120 mL)가 충전된 반응 플라스크로 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출을 실시하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 중간체 40 (10.4 g, 74% 수율)을 얻었다.
단계 3
중간체 41 의 제조
Figure 112019042998826-pct00065
중간체 41
THF(40 mL) 중 (Boc)2O(20.0 g, 86.9 mmol, 3.5 eq.)의 용액을 중간체 40 (10.4 g, 24.8 mmol), DMAP(607 mg, 5.0 mmol, 0.2 eq.) 및 THF(85 mL)가 충전된 반응 플라스크로 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다음에, THF 중 TBAF(1M, 42.2 mL, 42.2 mmol, 1.7 eq.)를 적가하고 완전한 전환이 관찰될 때까지 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 붓고 디에틸에테르로 1회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 헵탄의 30%로부터 0%까지의 구배)에 의해 정제하여 중간체 41 (12.1 g, 96% 수율)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 41 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 27).
표 27:
Figure 112019042998826-pct00066
단계 4
중간체 42 의 제조
Figure 112019042998826-pct00067
중간체 42
p-톨루엔술포닐 클로라이드(5.1 g, 26.7 mmol)를 CH2Cl2(50 mL) 중 중간체 41 (9.0 g, 17.8 mmol), Et3N(4.5 g, 44.5 mmol, 2.5 eq.) 및 DMAP(218 mg, 1.8 mmol, 0.1 eq.)의 용액에 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% EtOH)에 의해 정제하여 중간체 42 (10.6 g, 90% 수율)를 얻었다.
실시예 A6
중간체 13 의 제조
단계 1
중간체 10 의 제조
Figure 112019042998826-pct00068
중간체 10
DMF(100 mL) 중 벤질 알코올(18.2 g, 168 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 DMF(300 mL) 중 NaH(광유 중 60% 분산액, 6.5 g, 168 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. DMF(100 mL) 중 2,4-디클로로피리딘(24.9 g, 168 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 추가 분량의 NaH(광유 중 60% 분산액, 1.3 g, 33.6 mmol, 0.2 eq.)를 첨가하였다. 완전한 전환까지 교반을 계속하였다. 완결 후, 물을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 헵탄에 현탁하고, 여과하고 고진공 하에 건조하여 중간체 10 (19.3 g, 52% 수율)을 얻었다.
단계 2
중간체 11 의 제조
Figure 112019042998826-pct00069
중간체 11
LiHMDS(105.4 mL, THF 중 1M 용액, 105.4 mmol)를 무수 THF(90 mL) 중 중간체 10 (19.3 g, 87.9 mmol), Pd2(dba)3(2.0 g, 2.2 mmol, 0.025 eq.) 및 2-디사이클로헥실포스피노비페닐(2.5 g, 5.2 mmol, 0.06 eq.)의 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에 반응이 실온까지 냉각되게 하고 1N HCl 수용액을 첨가하였다. 5분의 격렬한 교반 후, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3로 중성으로 하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 이소프로필 에테르에 현탁하고 15분 동안 환류 온도에서 교반한 후, 실온까지 냉각되도록 밤새 방치하였다. 침전을 여과하고 고진공 하에 건조하여 중간체 11 (14.7 g, 82% 수율)을 얻었다.
단계 3
중간체 12 의 제조
Figure 112019042998826-pct00070
중간체 12
클로로아세톤(1.75 mL, 22.0 mmol, 1.1 eq.)을 EtOH(20 mL) 중 중간체 11 (4.0 g, 20.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 반응 혼합물을 농축하여 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 취하였다. 유기층을 분리하고 수층을 추가로 CH2Cl2(+MeOH)로 추출하고, 유기상(에틸 아세테이트 및 CH2Cl2(+MeOH))을 합하여 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중 MeOH의 1%로부터 6%까지의 구배)에 의해 정제하여 중간체 12 (1.95 g, 42% 수율)를 얻었다.
단계 4
중간체 13 의 제조
Figure 112019042998826-pct00071
중간체 13
메탄올 중 중간체 12 (2.2 g, 9.2 mmol)의 용액을 촉매로 Pd(탄소상 10%, 491 mg, 0.46 mmol, 0.05 eq.)를 사용하여 대기압 하에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite®) 상에서 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 중간체 13 (1.4 g, 100% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 12 및 중간체 13 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 1).
표 1:
Figure 112019042998826-pct00072
실시예 A7
중간체 18 의 제조
단계 1
중간체 15 의 제조
Figure 112019042998826-pct00073
중간체 15
tBuOH(55 mL) 중 중간체 11 (5.0 g, 25.0 mmol) 및 (Boc)2O(6.0 g, 27.5 mmol, 1.1 eq.)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 에탄올로 희석하고, 침전을 여과하고 고진공 하에 건조하여 중간체 15 (6.0 g, 80% 수율)를 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 15 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 2).
표 2:
Figure 112019042998826-pct00074
단계 2
중간체 16 의 제조
Figure 112019042998826-pct00075
중간체 16
무수 DMF(80 mL) 중 중간체 15 (6.0 g, 20.0 mmol)의 용액에 NaH(1.1 g, 광유 중 60% 분산액, 30.0 mmol, 1.4 eq.)를 실온에서 질소 분위기 하에 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 프로파르길 브로마이드(3.1 mL, 30.0 mmol, 1.4 eq.)를 첨가하고 완전한 전환까지 교반을 계속하였다. 물을 첨가하여 퀀칭하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중 MeOH의 0%으로부터 1.5%까지의 구배)에 의해 정제하여 중간체 16 (4.9 g, 72.5% 수율)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 16 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 3).
표 3:
Figure 112019042998826-pct00076
단계 3
중간체 17 의 제조
Figure 112019042998826-pct00077
중간체 17
KOtBu(1.9 g, 17.0 mmol, 1.2 eq.)을 THF(145 mL) 중 중간체 16 (4.8 g, 14.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환까지(전형적으로 약 30분) 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출을 실시하였다. 유기상을 합하여 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성물을 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중 MeOH의 1%로부터 4%까지의 구배)에 의해 정제하여 중간체 17 (2.1 g, 62% 수율)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 17 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 4).
표 4:
Figure 112019042998826-pct00078
단계 4
중간체 18 의 제조
Figure 112019042998826-pct00079
중간체 18
메탄올 중 4 중간체 17 (2.1 g, 8.8 mmol)의 용액을 촉매로 Pd(탄소상 10%, 470 mg, 0.44 mmol, 0.05 eq.)를 사용하여 대기압 하에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite®) 상에서 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 중간체 18 (1.27 g, 97% 수율)을 얻었다.
실시예 A8
중간체 29 의 제조
단계 1
중간체 28 의 제조
Figure 112019042998826-pct00080
중간체 28
무수 THF(165 mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-클로로피리딘(4.5 g, 21.7 mmol) 및 (Boc)2O(5.9 g, 26.0 mmol, 1.2 eq.)의 빙냉 혼합물에 질소 하에서 NaHMDS(THF 중 2M 용액 27.1 mL, 54.2 mmol, 2.5 eq.)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 가온되도록 하고 완전한 전환까지(전형적으로 약 1시간) 교반하였다. 무수 DMF(165 mL)에 이어서 프로파르길 브로마이드(3.4 mL, 30.4 mmol, 1.4 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 생성물을 실리카 크로마토그래피(헵탄 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 28 (6.4 g, 85% 수율)을 얻었다.
단계 2
중간체 29 의 제조
Figure 112019042998826-pct00081
중간체 29
KOtBu(2.6 g, 23.1 mmol, 1.25 eq.)을 THF(90 mL) 중 중간체 28 (6.4 g, 18.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환까지(전형적으로 약 30분) 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출을 실시하였다. 유기상을 합하여 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 중간체 29 (565 mg, 12.5% 수율)는 실리카 크로마토그래피(첫 번째 실행: CH2Cl2 중 MeOH의 0%로부터 1.5%까지의 구배, 두 번째 실행: 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트)에 의한 2연속 정제 이후 분리되었다.
실시예 A9
중간체 32 의 제조
단계 1
중간체 30 의 제조
Figure 112019042998826-pct00082
중간체 30
EtOH(200 mL) 중 2-아미노-4-브로모피리딘(10.0 g, 57.8 mmol) 및 2-브로모말론알데히드(10.5 g, 69.4 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2에 현탁하고, 침전을 여과하고 고진공 하에 건조하여 중간체 30 (8.8 g, 67% 수율)을 얻고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2
중간체 31 의 제조
Figure 112019042998826-pct00083
중간체 31
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(30 g, 84.0 mmol, 1.9 eq.) 및 THF(450 mL)가 충전된 반응 플라스크를 -78℃까지 냉각하였다. 여기에 THF 중 KOtBu의 용액(1M, 111 mL, 111 mmol, 2.5 eq.)을 첨가하고 생성된 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(50 mL) 중 중간체 30 (10 g, 44.4 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온되도록 하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 사용하여 퀀칭하고 CH2Cl2로 추출을 실시하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성물을 실리카 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 5%로부터 100%까지의 구배)에 의해 정제하여 중간체 31 을 백색 고체(6.4 g, 85% 수율)로서 얻었다.
단계 3
중간체 32 의 제조
Figure 112019042998826-pct00084
중간체 32
중간체 31 (1.1 g, 4.5 mmol)을 디아잘드(Diazald®)(20 g, 93 mmol, 20.0 eq.)로부터 새로 조제된 에테르성 디아조메탄 용액(400 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 Pd(OAc)2(100 mg, 0.44 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 원하는 생성물을 실리카 크로마토그래피(석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 5%로부터 100%까지의 구배)에 의해 분리하였다. 예비 역상 HPLC(컬럼 유형: Kromasil 150 x 25mm, 10μm, 조건: A: 물(0.05% 수산화암모니아 (v/v)); B: MeCN 시작: A(61%) 및 B(39%); 종결: A(61%) 및 B(39%), 구배 시간(분) 8; 100%B 유지 시간(분) 2; 유속(mL/분) 30)에 의한 최종 정제로 중간체 32 를 백색 고체(160 mg, 15% 수율)로서 수득하였다.
실시예 A10
중간체 34 의 제조
단계 1
중간체 33 의 제조
Figure 112019042998826-pct00085
중간체 33
메탄올성 염화수소산(4M 용액 15 mL, 60 mmol, 25 eq.) 중 카르밤산, N-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르(740 mg, 2.37 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 암모니아수로 염기성으로 하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 중간체 33 을 백색 고체(500 mg, 99% 수율)로서 얻었다.
단계 2
중간체 34 의 제조
Figure 112019042998826-pct00086
중간체 34
아세틸 클로라이드(201 μL, 2.83 mmol, 1.2 eq.)를 CH2Cl2 중 중간체 33 (500 mg, 2.36 mmol) 및 Et3N(492 μL, 3.54 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 중간체 34 (700 mg, 97% 수율)를 얻었다.
실시예 A11
중간체 35 의 제조
Figure 112019042998826-pct00087
광유 중 NaH 60%(82 mg, 2 mmol)를 DMF(20 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 2-요오도-(500 mg, 2 mmol)의 용액으로 0℃에서 N2 분위기 하에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 다음에, 디메틸설페이트(0.32 g, 2.54 mmol)를 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 다음에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 여과하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 농축하여 중간체 35 (400 mg, 57% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 35 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 5).
표 5:
Figure 112019042998826-pct00088
실시예 A 12
중간체 37 의 제조
Figure 112019042998826-pct00089
BuLi 2.5 M(22 mL, 55 mmol)을 건조 THF(200 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(10 g, 45.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃까지 가온되게 하고 2시간 동안 교반하였다. 다음에 THF 중 I2(12.8 g, 50.4 mmol)의 용액을 -72℃에서 서서히 첨가하였다. 다음에 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에 반응 혼합물을 Na2S2O3로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 H2O(50 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/0으로부터 3/1 비율)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 37 (2 g, 11% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 37 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 6).
표 6:
Figure 112019042998826-pct00090
실시예 A 13
중간체 45 의 제조
Figure 112019042998826-pct00091
중간체 45
반응 플라스크를 중간체 4 (442 mg, 1.39 mmol)로 충전한 다음 THF 중 9-BBN 용액(0.5 M, 5.5 mL, 2.8 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF(5 mL), K3PO4(1.5 g, 6.9 mmol, 5 eq.) 및 H2O(1.5 mL)를 첨가하고 10분 동안 교반을 계속하였다. 이후, 중간체 27 (407 mg, 1.9 mmol, 1.1 eq.) 및 PdCl2(dppf)(101 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq.)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼지하고 환류 온도에서 완전한 전환까지(전형적으로 약 2시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(디클로로메탄 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 중간체 45 (110 mg, 16% 수율)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 45 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 7).
표 7:
Figure 112019042998826-pct00092
실시예 A 14
중간체 50 의 제조
Figure 112019042998826-pct00093
중간체 50
반응 플라스크를 중간체 4 (560 mg, 1.75 mmol)로 충전한 다음 THF 중 9-BBN 용액(0.5 M, 7.0 mL, 3.5 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF(5 mL), K3PO4(1.9 g, 8.8 mmol, 5 eq.) 및 H2O(3 mL)를 첨가하고 10분 동안 교반을 계속하였다. 이후, 중간체 21 (407 mg, 1.9 mmol, 1.1 eq.) 및 PdCl2(dppf)(256 mg, 0.35 mmol, 0.2 eq.)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼지하고 환류 온도에서 완전한 전환까지(전형적으로 약 3시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(디클로로메탄 중 메탄올의 0%로부터 3.5%까지의 구배)에 의해 정제하여 중간체 50 (300 mg, 38% 수율)을 얻었다.
실시예 A 15
중간체 49 의 제조
Figure 112019042998826-pct00094
중간체 49
THF 중 9-BBN 0.5 M(31.3 mL, 15.6 mmol) 중 중간체 4 (1000 mg, 3.12 mmol)의 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, H2O(10 mL) 중 K3PO4(1990 mg, 9.4 mmol), 이어서 THF(100 mL), 7-브로모-이미다조[1,2-α]피리딘(924 mg, 4.7 mmol) 및 Pd-118(204 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(30 ml)에 용해하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: EtOAc/MeOH 10/1 비율)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 중간체 49 (486 mg, 35.5% 수율)를 고체로서 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 49 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 8).
표 8:
Figure 112019042998826-pct00095
실시예 A16
중간체 54 의 제조
Figure 112019042998826-pct00096
중간체 54
중간체 50 (270 mg, 0.60 mmol), THF(30 mL) 및 암모니아수 25%(30 mL)로 충전된 금속 가압 용기(75 mL)를 100℃에서 1일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 중간체 54 를 얻고, 이를 차후의 단계에서 그대로 사용하였다.
실시예 A17
중간체 55 의 제조
Figure 112019042998826-pct00097
중간체 55
중간체 45(110 mg, 0.23 mmol), THF(30 mL) 및 암모니아수 25%(30 mL)로 충전된 금속 가압 용기(75 mL)를 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 중간체 55 를 얻고, 이를 차후의 단계에서 그대로 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 54 및 중간체 55 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 9).
표 9:
Figure 112019042998826-pct00098
Figure 112019042998826-pct00099
Figure 112019042998826-pct00100
실시예 A18
중간체 65 의 제조
Figure 112019042998826-pct00101
중간체 65
MeOH(15 mL) 중 중간체 50 (500 mg, 1.1mmol) 및 NaOMe(478 mg, 8.85 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 CH2Cl2(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조 중간체 65(510 mg, 64% 수율)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A21
중간체 75 의 제조
Figure 112019042998826-pct00102
중간체 75
반응 플라스크를 중간체 9 (538 mg, 1.79 mmol)로 충전한 다음 THF 중 9-BBN 용액(0.5 M, 12.5 mL, 6.2 mmol, 3.5 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. K3PO4(2.0 g, 8.96 mmol, 5 eq.) 및 H2O(2.5 mL)를 첨가하고 10분 동안 교반을 계속하였다. 다음에 중간체 29 (484 mg, 1.97 mmol, 1.1 eq.) 및 PdCl2(dppf)(131 mg, 0.18 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼지하고 완전한 전환까지 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고 EtOAc로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피(디클로로메탄 중 4% 메탄올)에 의해 정제하여 중간체 75 를 얻고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 75 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 12).
표 12:
Figure 112019042998826-pct00103
실시예 A19
중간체 66 의 제조
Figure 112019042998826-pct00104
THF 중 9-BBN 0.5 M(5.63 mL, 2.81 mmol) 중 중간체 4 (300 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각한 다음, H2O(2 mL) 중 K3PO4(597 mg, 2.81 mmol), 이어서 THF(20 mL), 중간체 35 (290.5 mg, 1.12 mmol) 및 Pd-118(79.5 mg, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해하고, 염수(5x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: EtOAc/석유 에테르 2/1 비율)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축하여 중간체 66 (100 mg, 수율 21.2%)을 황색 오일로서 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 66 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 10).
표 10:
Figure 112019042998826-pct00105
Figure 112019042998826-pct00106
실시예 A20
중간체 71 의 제조
Figure 112019042998826-pct00107
중간체 71
중간체 66 (100 mg, 0.22 mmol)을 NH4OH 28%(20 mL) 및 디옥산(8 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 중에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상을 농축하여 중간체 71 (100 mg, 99% 수율)을 오일로서 제공하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 71 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 11).
표 11:
Figure 112019042998826-pct00108
실시예 A22
중간체 78 의 제조
Figure 112019042998826-pct00109
중간체 78
THF(20 mL) 중 중간체 1 (500 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-올(248.6 mg, 1.85 mmol, 1.2 eq)의 용액에 트리부틸포스판(624.9 mg, 3.1 mmol, 2.0 eq) 및 (NE)-N-(피페리딘-1-카르보닐이미노)피페리딘-1-카르복사미드(779 mg, 3.1 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0%로부터 3%까지의 MeOH / DCM 구배의 용출액)에 의해 정제하고 중간체 78 (240 mg, 33.7% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 A23
중간체 79 의 제조
Figure 112019042998826-pct00110
중간체 79
THF(4 mL), IPA(4 mL) 및 NH3H2O(8 mL) 중 중간체 78 (600 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq)의 용액을 밀봉 튜브 중에 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로 0%로부터 10%까지의 MeOH(NH3) / DCM 구배의 용출액)에 의해 정제하고 중간체 79 (415 mg, 69% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 A24
중간체 80 의 제조
Figure 112019042998826-pct00111
중간체 80
THF(10 mL) 중 중간체 1 (250 mg, 772 umol, 1.0 eq) 및 1H-벤즈이미다졸-5-올, 1-메틸-(149 mg, 1.0 mmol, 1.3 eq)의 용액에 PPh3(263 mg, 1.0 mmol, 1.30 eq.) 및 DIAD(203 mg, 1.0 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼에 의해 실리카 상에서: 용출액: 0%로부터 50%까지의 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 및 2차 정제 용출액: 0%로부터 5%까지의 MeOH/DCM 구배로 정제하고 중간체 80 (240 mg, 61.6% 수율)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 A25
중간체 81 의 제조
Figure 112019042998826-pct00112
THF(3 mL) 중 중간체 80 (500 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 IPA(3 mL) 및 NH3H2O(6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브 중에 85℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로 0%로부터 7%까지의 MEOH / DCM 용출액 구배)에 의해 정제하고 중간체 81 (370 mg, 73.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 A27
중간체 82 의 제조
Figure 112019042998826-pct00113
중간체 82
Cs2CO3(1.48 g, 4.55 mmol, 3 eq.)을 DMF(20 mL) 중 중간체 42 (1.0 g, 1.52 mmol) 및 중간체 18 (292 mg, 1.97 mmol, 1.3 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 중간체 82 를 침전시켰다. 침전을 원심분리에 의해 분리하고 물로 세척하였다(물에 재현탁 후 원심분리). 습식 생성물을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 82 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 18).
표 18:
Figure 112019042998826-pct00114
실시예 A33
중간체 145 의 제조
Figure 112019042998826-pct00115
n-BuOH(0.5 mL) 중 중간체 144 (150 mg, 0.29 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 염산염(387 mg, 2.3 mmol) 및 DIPEA(112 mg, 0.87 mmol)의 용액을 140℃에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(5 mL)에 붓고 DCM(3 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(3 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 얻었다.
조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 1:0 비율로부터 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:9 비율까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 145 (135 mg, 78% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
실시예 A34
중간체 146 의 제조
Figure 112019042998826-pct00116
중간체 145 (135 mg, 0.23 mmol) 및 TFA(2mL)를 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 조 중간체 146 (100 mg)을 갈색 오일로서 얻고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A28
중간체 83 의 제조
Figure 112019042998826-pct00117
중간체 83
9-보라비사이클로[3.3.1]노난의 용액(20.0 mL, THF 중 0.5 M, 10.0 mmol) 중 중간체 9 (0.5 g, 1.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하여 9-BBN 부가 생성물로 완전 전환시켰다. 물(5 mL) 중 제3인산칼륨(2.83 g, 13.3 mmol)의 질소 가스 플러싱 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, THF(20 mL) 중 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(219 mg, 0.33 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(288 mg, 1.66 mmol)의 질소 가스 플러싱 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 질소 가스를 통해 플러싱하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 질소 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 묽은 NH4OH로 2회 및 물로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 SiO2 컬럼, 타입 Grace Reveleris SRC, 4 g, Si 40으로, Armen Spot II Ultimate 정제 시스템에서 용출액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 100% 디클로로메탄으로부터 시작하여 10% 메탄올 및 90% 디클로로메탄으로 끝나는 구배로 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 용매를 증발시켜 중간체 83 (0.18 g, 23% 수율)을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 83 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 13).
표 13:
Figure 112019042998826-pct00118
Figure 112019042998826-pct00119
Figure 112019042998826-pct00120
Figure 112019042998826-pct00121
Figure 112019042998826-pct00122
실시예 A29
중간체 86 의 제조
Figure 112019042998826-pct00123
중간체 86
DMF(15 mL,) 중 중간체 9 (500 mg, 1.66 mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드(0.30 g, 1.83 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘(0.33 g, 1.91 mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반하고 질소 가스를 통해 플러싱하였다. 다음에 DIPEA(1.43 mL, 8.32 mmol) 및 Pd(OAc)2(56.0 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하고 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고, 여과하고 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 SiO2 컬럼, 타입 Grace Reveleris SRC, 4 g, Si 40으로, Armen Spot II Ultimate 정제 시스템에서 용출액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 100% 디클로로메탄으로부터 시작하여 10% 메탄올 및 90% 디클로로메탄으로 끝나는 구배로 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 용매를 증발시켜 0.26 g 중간체 86 (0.26 g, 39% 수율)를 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 중간체 86 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다(표 20).
표 20:
Figure 112019042998826-pct00124
실시예 A30
중간체 94 의 제조
Figure 112019042998826-pct00125
중간체 94
THF(30 mL) 중 중간체 90 (0.1 g, 0.23 mmol)의 혼합물을 Pd/C 10%(30 mg) 및 DIPE 중 티오펜 용액 0.4%(1 mL)로 실온에서 수소 분위기 하에 1당량의 수소가 흡수될 때까지 수소화하였다. 촉매를 디칼라이트로 여과하여 제거하였다. 여액의 용매를 합하여 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 SiO2 컬럼, 타입 Grace Reveleris SRC, 4 g, Si 40으로, Grace Reveleris X2 정제 시스템에서 용출액으로 디클로로메탄 및 메탄올을 100% 디클로로메탄으로부터 시작하여 80% 디클로로메탄 및 20% 메탄올로 끝나는 구배로 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 용매를 증발시켜 중간체 94 (66.4 mg, 44% 수율)를 수득하였다.
실시예 A32
단계 1
중간체 139 의 제조
Figure 112019042998826-pct00126
토실하이드라진(413 mg, 2,2 mmol)을 MeOH(50 mL) 중 중간체 3 (1.3 g, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 100/0으로부터 70/30까지)에 의해 정제하여 중간체 139 를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 2
중간체 140 의 제조
Figure 112019042998826-pct00127
보론산, B-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-(389 mg, 1.77 mmol), 중간체 139 (1.3 g, 2.12 mmol) 및 탄산세슘(0.86 g, 2.65 mmol)을 디옥산(30 mL) 중 110℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 100/0으로부터 0/100까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다.
잔류물을 예비 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 재정제하였다.
컬럼 유형: Gemini 150 x 25 mm, 5 μm, 조건: A: 물(10 mM NH4HCO3); B: MeCN 시작: A(51%) 및 B(49%); 종결: A: (36%) 및 B(64%), 구배 시간(분) 9.5; 100%B 유지 시간(분) 2.5; 유속(mL/분) 30
순수한 분획을 수집하고 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 140 (100 mg, 12% 수율)을 얻었다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1 의 제조
Figure 112019042998826-pct00128
화합물 1
중간체 54 (0.59 mmol)를 EtOH(5 mL)에 용해하고, 이어서 1M HCl 수용액(3 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 완전한 탈보호까지(대략 3일) 교반한 후, Na2CO3(253 mg)을 첨가하여 이를 염기성으로 하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 역상 HPLC(정지상: XBridge C18, 3.5 μM, 4.6 mm x 100 mm; 이동상: 0.25% NH4CO3 수용액, MeOH)에 의해 정제하여 화합물 1 (110 mg, 47% 수율)을 얻었다.
실시예 B2
화합물 2 의 제조
Figure 112019042998826-pct00129
화합물 2
중간체 55 를 EtOH(2 mL)에 용해하고, 이어서 1M HCl 수용액(9.86 mL, 9.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 완전한 탈보호까지(전형적으로 약 2일) 교반한 후, 암모니아수를 첨가하여 이를 염기성으로 하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 직접 예비 역상 HPLC(정지상: XBridge C18, 3.5 μM, 4.6 mm x 100 mm; 이동상: 0.25% NH4CO3 수용액, MeOH)에 의해 정제하여 화합물 2 (82 mg, 52% 수율)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 1 및 화합물 2 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 최종 화합물을 제조하였다(표 14).
표 14:
Figure 112019042998826-pct00130
Figure 112019042998826-pct00131
실시예 B 3
화합물 16 의 제조
Figure 112019042998826-pct00132
화합물 16
MeOH 중 HCl 4M(10 mL) 중 중간체 71 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, NH4OH를 pH >7까지 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC: 컬럼 타입: 워터스(Waters) Xbridge Prep OBD C18: 150 x 30 mm, 5μm. 조건: A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v); B: MeCN 시작: A(87%) 및 B(13%); 종결: A: (57%) 및 B(43%). 구배 시간(분) 10; 100% B 유지 시간(분) 3; 유속(mL/분) 25에 의해 정제하여 34 mg 화합물 16 (34 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 16 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 최종 화합물을 제조하였다(표 15).
표 15:
Figure 112019042998826-pct00133
실시예 B4
화합물 21 의 제조
Figure 112019042998826-pct00134
화합물 21
중간체 75 (1.79 mmol)를 EtOH(2 mL)에 용해하고, 이어서 1M HCl 수용액(9.86 mL, 9.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 완전한 탈보호까지(전형적으로 약 2일) 교반한 후, 암모니아수를 첨가하여 이를 염기성으로 하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 직접 예비 역상 HPLC(정지상: XBridge C18, 3.5 μM, 4.6 mm x 100 mm; 이동상: 0.25% NH4CO3 수용액, MeOH)에 의해 정제하여 화합물 21 (82 mg, 52% 수율)을 얻었다.
실시예 B5
화합물 24 의 제조
Figure 112019042998826-pct00135
화합물 24
MeOH(3 mL) 및 HCl/디옥산(3 mL) 중 중간체 79 (365mg, 1.0 eq)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 NH3H2O로 pH=7로 조정한 다음, H2O(10 mL x 2) 및 CH3CN(10 mL x 2)으로 세척하여 화합물 24 (235 mg, 67.6% 수율)를 얻었다.
실시예 B6
화합물 25 의 제조
Figure 112019042998826-pct00136
화합물 25
MeOH(2.5 mL) 중 중간체 81 (320 mg, 736.5 umol, 1.0 eq)의 용액에 HCl/디옥산(2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 NH3H2O로 pH>7로 조정하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로부터 결정화하였다. 침전을 CH3CN으로 세척하여 화합물 25 (230 mg, 75% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 B7
화합물 26 의 제조
Figure 112019042998826-pct00137
화합물 26
중간체 82 (1.52 mmol)를 EtOH(20 mL)에 용해하고, 이어서 1M HCl 수용액(15.2 mL, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 완전한 탈보호까지(전형적으로 약 3일) 교반한 후, 암모니아수를 첨가하여 이를 염기성으로 하고 직접 예비 역상 HPLC(정지상: XBridge C18, 3.5 μM, 4.6 mm x 100 mm; 이동상: 0.25% NH4CO3 수용액, MeOH)에 의해 정제하여 화합물 26 (135 mg, 22.5% 수율)을 얻었다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 26 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 최종 화합물을 제조하였다(표 19).
표 19:
Figure 112019042998826-pct00138
실시예 B8
화합물 27 의 제조
Figure 112019042998826-pct00139
화합물 27
HCl(3.92 mL, H2O 중 1M, 3.92 mmol)을 PrOH(5 mL) 중 중간체 83 (0.18 g, 0.392 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NH3(H2O 중 28%)(0.53 mL, 7.85 mmol)를 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 30 mL 메탄올에 용해하고 예비 HPLC(정지상: RP XBridge Prep C18 OBD-10㎛, 30×150 ㎜, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)로 정제하여 화합물 27(102 mg, 73% 수율)을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 27 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다(표 16).
표 16:
Figure 112019042998826-pct00140
Figure 112019042998826-pct00141
Figure 112019042998826-pct00142
Figure 112019042998826-pct00143
Figure 112019042998826-pct00144
Figure 112019042998826-pct00145
Figure 112019042998826-pct00146
실시예 B9
화합물 30 의 제조
Figure 112019042998826-pct00147
화합물 30
HCl(6.62 mL, H2O 중 1M, 6.6 mmol)을 MeOH(8 mL) 중 중간체 86 (0.26 g, 0.66 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NH3(H2O 중 28%)(0.90 mL, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 30 mL 메탄올에 용해하고 예비 HPLC(정지상: RP XBridge Prep C18 ODB-10μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)로 정제하여 화합물 30 (143 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 30 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 화합물을 제조하였다(표 21).
표 21:
Figure 112019042998826-pct00148
실시예 B10
화합물 31 의 제조
Figure 112019042998826-pct00149
화합물 31
MeOH(10 mL) 중 중간체 87 (400 mg, 0.69 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 취하고, NH3.H2O로 pH > 7의 염기성으로 하고 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 함하여 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공으로 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 예비 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다:
컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm, 5μm
조건: A: 물(10mM NH4HCO3) B: ACN
시작: A(92%) 및 B(8%) 종결: A(62%) 및 B(38%)
구배 시간(분) 14; 100% B 유지 시간(분) 2.5; 유속(mL/분) 25. 순수한 분획을 수집하고 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수층을 동결 건조하여 화합물 31 (83 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 B11
화합물 75 의 제조
Figure 112019042998826-pct00150
화합물 75
중간체 146 (100 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(270 mg)를 MeOH(4 mL)에 첨가하고 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 컬럼: Xtimate C18 150 x 25mm x 5μm
조건: A: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v) B: MeCN, 시작: A(90%) 및 B(10%), 종결: A(60%) 및 B(40%). 구배 시간(분) 10; 100% B 유지 시간(분) 2.5; 유속(mL/분) 25.
순수한 분획을 수집하고 용매를 진공 하에 증발시켰다.
수층을 동결 건조하여 화합물 75 (22.8 mg, 28.6% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
C. 최종 화합물의 전환
실시예 C1
화합물 13 의 제조
Figure 112019042998826-pct00151
화합물 13
화합물 3 (50 mg, 0.13 mmol)을 DMF(2 mL)에서 교반하였다. N-클로로숙신이미드(17.6 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF로 10 mL까지 희석하고 그대로 RP 정제(XBRidge C18_3.5 μM(100 x 4.6 mm), 수성 NH4CO3 및 MeOH)에 사용하여 화합물 13 (27 mg, 49.5% 수율)을 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여, 화합물 13 의 제조에 사용한 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 최종 화합물을 제조하였다(표 17).
표 17:
Figure 112019042998826-pct00152
분석 파트
NMR
많은 화합물에서, 1H NMR 스펙트럼을 400MHz에서 작동하는 Bruker Avance 400으로, 또는 400MHz에서 작동하는 Varian 400MR 분광계로 기록하였다. 용매로서 메탄올-d 4 또는 DMSO-d 6(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 술폭시드)를 사용하였다. 화학적 이동(δ)을 내부 표준품으로 사용한 테트라메틸실란(TMS) 대비 백만분율(ppm)로 기록한다.
Figure 112019042998826-pct00153
Figure 112019042998826-pct00154
Figure 112019042998826-pct00155
Figure 112019042998826-pct00156
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 유지 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
화합물은 이들의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 갖고 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기, "MSD"는 질량 선택적 검출기, "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기, "HSS"는 고강도 실리카, "Q-Tof"는 사중극자 비행시간 질량 분광계, "CLND"는 화학발광 질소 검출기, "ELSD"는 증발 광 스캐닝 검출기를 의미한다.
Figure 112019042998826-pct00157
Figure 112019042998826-pct00158
실험 절차 시험관내 분석(분석 1a 및 1b)
시약. PRMT5-MEP50 효소는 Charles River(Argenta)로부터 구입하였다. 효소 복합체를 2가지 바큘로바이러스(baculovirus)로 동시에 감염시킨 곤충 세포(Sf9)에서 생성하였다. 하나의 바이러스는 N-말단에 Flag-태그를 갖는 전장 인간 PRMT5를 발현하며, 두 번째 바이러스는 N-말단에 His6-TEV 절단부를 갖는 전장 MEP50을 발현한다. 단백질을 3xFLAG 펩티드로 용출되는 항-Flag(M2) 비드, 이어서 0.5M 이미다졸로 용출되는 His-셀렉트(Select)를 사용하여 친화성 정제하였다. 다음에 용출된 단백질을 20% 글리세롤 및 3 mM 디티오트레이톨(DTT)을 함유하는 트리스-완충 염수(TBS)(pH 8.0)에 대하여 투석하였다.
대장균(E. coli)에서 발현된 전장 미태그 인간 재조합 히스톤 H2A(잔기 1 내지 130, Genbank 등록 번호 NM_021052, MW=14.1 kDa)를 Reaction Biology Corporation(카탈로그 번호 HMT-11-146)으로부터 구입하였다. 트리스 염기(Sigma 카탈로그 번호 T-1503), NaCl(Sigma 카탈로그 번호 RGF-3270), MgCl2(Sigma 카탈로그 번호 M0250), DTT(Invitrogen 카탈로그 번호 15508-013) 및 포름산(Riedel deHaen, 카탈로그 번호 33015)을 포함하여, 반응 완충액을 제조하거나 반응을 중단시키는 데 사용되는 시약을 구입하였다.
고 처리량 질량 분광계 분석 PRMT5는 공동 기질(co-substrate)인 S-아데노실-L-메티오닌(AdoMet, SAM)을 사용하여 단백질 내 아르기닌 잔기의 구아니딘 기에서 말단 질소 원자의 순차적인 메틸화에 촉매 작용하여 모노-메틸(MMA), 대칭적 디메틸 아르기닌(sDMA) 및 S-아데노실-L-호모시스테인(AdoHcy, SAH)을 형성한다. 효소 활성을 고 처리량 질량 분광분석(Sciex 4000 시리즈 QTrap® 트리플-쿼드(triple-quad) MS/MS와 커플링된 Agilent Rapidfire 300 시스템)을 사용하여 생성물인 SAH의 형성을 추적함으로써 결정하였다. 반응 완충액은 20 mM 트리스-HCl, pH 8.5, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2 및 1 mM DTT였다. 반응 활성을 1% 포름산(최종 농도)을 사용하여 중단시켰다.
억제 연구. 디메틸 설폭시드(DMSO)에서 1:2로 연속 희석함으로써 각각의 화합물에 대하여 제조한 11개 포인트의 용량 시리즈를 DMSO 대조인 포인트 12와 함께 사용하여 IC50 연구를 수행하였다. 먼저 화합물을 플레이트에 스포팅하고, 이어서 2 μM SAM 및 0.6 μM H2A(히스톤 H2A) 용액 혼합물을 첨가하였다. 동일 용적의 효소 용액을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 반응물의 최종 농도는 1 μM SAM, 0.3 μM H2A 및 10 nM 효소(분석 1a) 또는 1.25 nM 효소(분석 1b)이다. 반응물을 30℃에서 60분 동안(10 nM 효소를 사용할 때) 및 120분 동안(1.25 nM 효소를 사용할 때) 인큐베이션하였다. 후속적으로, 포름산을 최종 농도 1%까지 첨가함으로써 퀀칭하였다. 화합물의 존재 중 SAH 형성의 억제를 억제제 농도의 함수로서 비억제 반응 대비 대조군의 백분율로 계산하였다. 데이터를 다음과 같이 피팅하였다:
Y = Bottom + (Top - Bottom)/(1+10^((log IC50 - X)*h))
여기에서 IC50은 50% 억제에서의 억제제 농도(X와 동일한 단위)이고, h는 힐 기울기(Hill slope)이다. Y는 억제 백분율이고, X는 화합물 농도의 대수이다. Bottom 및 Top은 Y와 동일한 단위의 평탄역이다.
실험 절차 PD 분석(분석 2)
시약
A549 세포(ATCC, 카탈로그 번호 CCL-185)를 10% 송아지 태아 혈청(FCS) (HyClone™, 카탈로그 번호 SV30160.03), 100 mM 피루브산나트륨(Sigma, 카탈로그 번호 S8636), 200 mM L-글루타민(Sigma, 카탈로그 번호 G7513) 및 50 ㎎/mL 겐타마이신(Gibco, 카탈로그 번호 15750-037)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) (Sigma 카탈로그 번호 D5796)에서 배양하였다.
완충제에 사용되는 시약을 구입하였다: Ca/Mg를 포함하지 않는 둘베코 인산염 완충 염수(DPBS)(Sigma, 카탈로그 번호 D8537), 인산염 완충 염수(PBS) 10X (Roche, 카탈로그 번호 11 666 789 001), 10% 포르말린 용액(Sigma, HT50-1-128-4L), 메탄올 100%(Sigma, 카탈로그 번호 32213-2.5L), 트리톤(Triton) X-100(Acros, 카탈로그 번호 215680010), 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma, 카탈로그 번호 A2153), 알렉사 플루오르(Alexa fluor) 488 염소 항-토끼 항체(Life Technologies, 카탈로그 번호 A11034), HCS CellMask Deep Red Stain(Life Technologies, 카탈로그 번호 H32721), Hoechst Stain(Life Technologies, 카탈로그 번호 33258), 항-디메틸-아르기닌, sym(SYM10) 항체(Millipore, 07-412).
면역조직화학적 절차
세포를 384웰 블랙 마이크로플레이트(black μplate) 투명 바닥(Perkin Elmer)에 400개 세포/40μL/웰로 도말하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 각각의 화합물에 대하여 10 μM 내지 1 pM 범위의 9개 포인트 용량 시리즈를 사용하여 IC50 연구를 수행하였다. 화합물의 각각의 희석물 80 nL를 Labcyte POD 810(Labcyte)을 사용해서 첨가하여 세포 배양물 중 0.2%의 최종 DMSO 농도에 도달하게 하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 48시간의 인큐베이션 기간 후, 세포를 10% 포르말린 용액 중 실온에서 15분 동안, 그리고 빙냉 메탄올에서 20분 동안 고정한 후, DPBS에서 3회 세척하였다. 후속적으로, 세포를 차단 완충액(PBS + 1% BSA 및 0.5% 트리톤 X-100)에서 1시간 동안 차단하고, 차단 완충액 중 1/2000으로 희석한 SYM10 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 세척 완충액(PBS + 0.1% 트리톤 X-100)으로 3회 세척하고, 차단 완충액 중 1/200으로 희석한 알렉사 플루오르(Alexa fluor) 488 염소 항-토끼 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 이를 세척 완충액으로 3회 세척하고, Hoechst Stain의 1/5000 희석물 및 HCS CellMask Deep Red Stain의 1/5000 희석물을 함유하는 PBS와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. PBS로 최종 세척 후, 하기 설정(nm 단위의 값)을 사용하여, Opera® 시스템(Perkin Elmer Life Sciences)의 10×W 렌즈를 사용하여 플레이트를 영상화하였다:
Figure 112019042998826-pct00159
분석:
화합물의 존재 중 핵 대칭적 아르기닌 디메틸화의 억제(효과 %)를 "중간 핵 SYM10 강도" / "중간 세포질 SYM10 강도"로서 계산하고, 하기 등식으로 정규화하였다:
Figure 112019042998826-pct00160
위 등식에서는, 하기 변수명을 사용한다:
Figure 112019042998826-pct00161
위 공식에서는, 하기 대조군을 정규화에 사용하였다:
저 대조군: 대칭적으로 디메틸화된 아르기닌의 최소 수준(10 μM의 기준 화합물 처리된 세포).
고 대조군: 대칭적으로 디메틸화된 아르기닌의 최고 수준(DMSO 처리 세포).
IC50 및 pIC50(-logIC50) 값을 적절한 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
하기 표에서 pIC50 값은 평균값이다(Co. No.는 화합물 번호를 의미하고; n.d.는 결정되지 않은 것을 의미한다).
Figure 112019042998826-pct00162
조성물 실시예
이들 실시예 전체에 걸쳐 사용된 "활성 성분"(a.i.)은 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 및 용매화물; 특히, 예시된 화합물 중 임의의 하나에 관련된다.
본 발명의 제형에 대한 전형적인 처방의 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
인산이칼슘 20 ㎎
락토오스 30 ㎎
탈크 10 ㎎
스테아르산마그네슘 5 ㎎
감자 전분 200 ㎎이 되게 하는 양
2. 현탁액
1 밀리리터 당 1 내지 5 ㎎의 활성 성분, 50 ㎎의 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 1 ㎎의 벤조산나트륨, 500 ㎎의 소르비톨 및 1 mL가 되게 하는 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.
3. 주사제
비경구용 조성물은 1.5%(중량/용량)의 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 물 중 10 용량% 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 ㎎
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 바셀린 15 g
물 100 g이 되게 하는 양
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112020103776808-pct00168

    여기에서
    R1은 수소를 나타내고;
    R2는 수소를 나타내고;
    Y는 -CH2-를 나타내고;
    Z는 -CH2-, -CHR5i-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-, 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
    R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및 R5i는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    X는 -O-를 나타내고;
    Ar은 모노사이클릭 방향족 고리 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
    여기에서 모노사이클릭 방향족 고리는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    바이사이클릭 고리 시스템은
    (i) O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고; 또는
    (ii) 2개의 융합된 6원 고리로 구성되는 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 질소 원자로 대체되되; 단, 질소 원자가 2개의 융합된 탄소 원자의 하나를 대체하는 경우 상기 바이사이클릭 방향족 고리 시스템에 카르보닐기가 존재하고;
    Ar이 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내는 경우, Z는 -CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h- 또는 -CR5aR5b-CR5cR5d-CR5eR5g-CR5fR5h-만을 나타낼 수 있거나; 또는
    (iii) 방향족 고리로 링커 Z에 부착되는 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 융합된 바이사이클릭 부분 방향족 고리 시스템은 (b-1) 및 (b-3)로부터 선택되고:
    Figure 112020103776808-pct00169

    여기에서 고리 A는 피리디닐이고;
    고리 B는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로사이클릴이고;
    Ar은 할로, 옥소, -NH2, -NH-C1-4알킬, -CF3, C3-6사이클로알킬, 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
    가능한 경우 Ar은 하나의 N-원자에서 하나의 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고;
    Het는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (a-1)을 나타내고:
    Figure 112020103776808-pct00170
    ;
    R3a는 할로, -NR7aR7b, 또는 -O-C1-4알킬을 나타내고;
    R7a는 수소를 나타내고;
    R7b는 수소, 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R4a는 수소를 나타내고;
    Q1은 CR6a를 나타내고;
    Q2는 CR6b를 나타내고;
    R6a 및 R6b는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z는 -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, 또는 -CR5eR5g-CR5fR5h-를 나타내고;
    R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, 및 R5h는 수소를 나타내고;
    Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고,
    상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
    Ar은 할로, -NH2, -NH-C1-4알킬, -CF3, C3-6사이클로알킬, 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
    가능한 경우 Ar은 하나의 N-원자에서 하나의 C1-4알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
    Ar은 할로, -NH2, -NH-C1-4알킬, -CF3, C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Ar은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 고리와 융합된 6원 고리로 구성되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고,
    상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
    Ar은 할로, -NH2, -NH-C1-4알킬, -CF3, C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
    가능한 경우 Ar은 하나의 N-원자에서 하나의 C1-4알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ar은 피리디닐 및 이미다졸릴로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리; 또는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 9원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고:
    Figure 112020103776808-pct00171

    상기 9원 바이사이클릭 방향족 고리는 5 또는 6원 고리의 고리 탄소 원자, 또는 5원 고리의 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되고;
    Ar은 할로, -NH2, -NH-C1-4알킬, -CF3, C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
    가능한 경우 Ar은 하나의 N-원자에서 하나의 C1-4알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Ar은 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리를 나타내고;
    Ar은 할로, -NH2, -NH-C1-4알킬, -CF3, C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
    가능한 경우 Ar은 하나의 N-원자에서 하나의 C1-4알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Ar은 바이사이클릭 고리 시스템을 나타내고;
    Ar은 할로, 옥소, -NH2, -NH-C1-4알킬, -CF3, C3-6사이클로알킬 및 C1-4알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 탄소 원자에서 선택적으로 치환되고;
    가능한 경우 Ar은 하나의 N-원자에서 하나의 C1-4알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R3a는 -NR7aR7b를 나타내고;
    R7a 및 R7b는 수소를 나타내는 화합물.
  9. 약제학적으로 허용 가능한 담체 및, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부 및 폐 손상으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  11. 혈액 장애, 대사 장애, 자가면역 장애, 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 췌장염, 다발성 장기 부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부 및 폐 손상으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 질환 또는 병태가 암인 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
KR1020197012099A 2016-10-03 2017-10-02 Prmt5 억제제로서 사용하기 위한 신규의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체 KR102531344B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662403336P 2016-10-03 2016-10-03
US62/403,336 2016-10-03
EP17157785 2017-02-24
EP17157785.1 2017-02-24
PCT/EP2017/074983 WO2018065365A1 (en) 2016-10-03 2017-10-02 Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190056425A KR20190056425A (ko) 2019-05-24
KR102531344B1 true KR102531344B1 (ko) 2023-05-10

Family

ID=60043171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197012099A KR102531344B1 (ko) 2016-10-03 2017-10-02 Prmt5 억제제로서 사용하기 위한 신규의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체

Country Status (15)

Country Link
US (3) US11098062B2 (ko)
EP (1) EP3519413A1 (ko)
JP (2) JP7101171B2 (ko)
KR (1) KR102531344B1 (ko)
CN (2) CN109803971B (ko)
AU (1) AU2017338269B2 (ko)
BR (1) BR112019006414A2 (ko)
CA (1) CA3037998A1 (ko)
IL (1) IL265718B (ko)
MA (1) MA46341A (ko)
MX (2) MX2019003843A (ko)
PE (1) PE20190706A1 (ko)
PH (1) PH12019500731A1 (ko)
TN (1) TN2019000087A1 (ko)
UA (1) UA124074C2 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202321249A (zh) * 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物
PE20190706A1 (es) 2016-10-03 2019-05-17 Janssen Pharmaceutica Nv Analogos novedosos de carbanucleosidos sustituidos de sistema anular monociclico y bicicilo para su uso como inhibidores de prmt5
WO2019110734A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel spirobicyclic analogues
WO2019219805A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Ctxone Pty Ltd Combination therapy
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法
CN113186153B (zh) * 2021-04-15 2023-09-08 南方医科大学 Prmt5抑制剂在促进精原干细胞损伤再生和增殖中的应用
CN113234079B (zh) * 2021-04-30 2022-02-01 上海湃隆生物科技有限公司 用作prmt5抑制剂的核苷类似物
CN114740108B (zh) * 2022-03-28 2023-07-14 天津键凯科技有限公司 一种聚合物修饰抗体类药物的修饰度的测定方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000501694A (ja) 1995-06-07 2000-02-15 アボツト・ラボラトリーズ 複素環置換シクロペンタン化合物
WO2015200680A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016135582A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Pfizer Inc. Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224438A (en) 1970-07-14 1980-09-23 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosine-5'-carboxylic acid amides
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
US7034147B2 (en) 2001-11-29 2006-04-25 Irm Llc Nucleoside analog libraries
AU2003223237C1 (en) 2002-02-19 2009-03-26 Gilead Palo Alto, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US20040043959A1 (en) * 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
WO2005005450A1 (ja) 2003-07-15 2005-01-20 Mitsui Chemicals, Inc. 環状ビスジヌクレオシドの合成方法
US20080033172A1 (en) 2003-12-19 2008-02-07 Koronis Pharmaceuticals, Incorporated Mutagenic Heterocycles
EP1844062A2 (en) 2005-01-21 2007-10-17 Methylgene, Inc. Inhibitors of dna methyltransferase
EP2043635A2 (en) 2006-06-29 2009-04-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20080132525A1 (en) 2006-12-04 2008-06-05 Methylgene Inc. Inhibitors of DNA Methyltransferase
CA2737661C (en) 2008-09-23 2019-08-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
AU2010330823A1 (en) 2009-12-18 2012-07-05 Joslin Diabetes Center, Inc. Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CA2819620A1 (en) 2010-12-03 2012-06-21 Epizyme, Inc. Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
KR20130124959A (ko) 2010-12-03 2013-11-15 에피자임, 인코포레이티드 히스톤 메틸전달효소의 7-데아자퓨린 조절제 및 그의 사용방법
JP5906253B2 (ja) 2010-12-16 2016-04-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウイルス性化合物
WO2012138530A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2'-o-aminooxymethyl nucleoside derivatives for use in the synthesis and modification of nucleosides, nucleotides and oligonucleotides
JO3154B1 (ar) 2011-06-17 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc عوامل مضادة لـ trpv4
WO2013062943A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited New compounds
US20150057243A1 (en) 2012-04-02 2015-02-26 Northern University Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
US20140100184A1 (en) 2012-08-31 2014-04-10 Baylor College Of Medicine Selective inhibitors of histone methyltransferase dot1l
EP2935240A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
EP2935241A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
PT2935222T (pt) 2012-12-21 2018-12-10 Epizyme Inc Inibidores de prmt5 e seus usos
CA2942833A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Ohio State Innovation Foundation Inhibitors of prmt5 and methods of their use
US10087151B2 (en) 2014-01-09 2018-10-02 The J. David Gladstone Institutes, A Testimentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
CN106999479B (zh) 2014-07-01 2021-07-16 米伦纽姆医药公司 可用作sumo活化酶抑制剂的杂芳基化合物
TW202321249A (zh) 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物
CN108884108B (zh) 2016-03-10 2021-08-31 詹森药业有限公司 用于用作prmt5抑制剂的取代核苷类似物
PE20190706A1 (es) 2016-10-03 2019-05-17 Janssen Pharmaceutica Nv Analogos novedosos de carbanucleosidos sustituidos de sistema anular monociclico y bicicilo para su uso como inhibidores de prmt5
EA201990851A1 (ru) 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
EA201992026A1 (ru) 2017-02-27 2020-01-24 Янссен Фармацевтика Нв Применение биомаркеров при идентификации пациентов, имеющих рак, которые будут характеризоваться наличием восприимчивости к лечению ингибитором prmt5
WO2019110734A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel spirobicyclic analogues

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000501694A (ja) 1995-06-07 2000-02-15 アボツト・ラボラトリーズ 複素環置換シクロペンタン化合物
WO2015200680A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016135582A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Pfizer Inc. Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017338269B2 (en) 2021-03-25
IL265718A (en) 2019-05-30
US20210371433A1 (en) 2021-12-02
CA3037998A1 (en) 2018-04-12
TN2019000087A1 (en) 2020-07-15
JP2019534255A (ja) 2019-11-28
US20190263833A1 (en) 2019-08-29
PH12019500731A1 (en) 2019-06-24
AU2017338269A1 (en) 2019-04-04
CN115626935A (zh) 2023-01-20
MA46341A (fr) 2019-08-07
MX2019003843A (es) 2019-06-24
EP3519413A1 (en) 2019-08-07
US11098062B2 (en) 2021-08-24
JP7101171B2 (ja) 2022-07-14
US20240124493A1 (en) 2024-04-18
PE20190706A1 (es) 2019-05-17
UA124074C2 (uk) 2021-07-14
JP2022084699A (ja) 2022-06-07
US11993614B2 (en) 2024-05-28
BR112019006414A2 (pt) 2019-06-25
CN109803971A (zh) 2019-05-24
KR20190056425A (ko) 2019-05-24
IL265718B (en) 2021-08-31
CN109803971B (zh) 2022-10-28
MX2023005574A (es) 2023-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11883367B2 (en) 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
KR102531344B1 (ko) Prmt5 억제제로서 사용하기 위한 신규의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체
AU2017230658B2 (en) Substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
WO2018065365A1 (en) Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
US11702441B2 (en) Spirobicyclic analogues
JP6909799B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための置換ヌクレオシドアナログ
EA044355B1 (ru) Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
EA045894B1 (ru) Новые замещенные 6-6-бициклическим ароматическим кольцом аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
E701 Decision to grant or registration of patent right
E801 Decision on dismissal of amendment
GRNT Written decision to grant