CN104725469B - 一种制备他替瑞林α晶型的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及晶型的制备，具体为他替瑞林α晶型的新方法，具体为：在搅拌状态下将他替瑞林溶解于溶剂，得他替瑞林溶液，所述溶剂按体积百分数计具体由0.5～15%的水介质和余量的四氢呋喃组成，其温度为40～70℃；将所得他替瑞林溶液降温以析晶，分离并干燥得他替瑞林α晶型晶体；具有工艺稳定性好，可操作性强，收率高等特点。而且所得产品所含游离水较低，使用卡尔费休法测定α晶型水分含量时，其水分含量为14.5‑15.3%，而采用现有技术报道的方法制备的α晶型的含水量一般为13.0‑17.0%，原因主要是干燥过程非常难于控制，导致范围较宽，从而导致熔程增大。

Description

一种制备他替瑞林α晶型的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域和药物剂型领域，特别涉及晶型的制备，具体为他替瑞林α晶型的新方法。

背景技术

他替瑞林（Taltirelin），化学名称(4S)-N-[（2S）-2-1-[（2S）-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基]-3-（1H-咪唑-4-基）-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2，6-二氧代-1，3-二氮杂己环-4-甲酰胺（如式Ⅰ所示）。

他替瑞林为合成的TRH（促甲状腺素释放激素）类似物，临床用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调。由于该病是遗传性疾病，到目前为止还没有一种有效的治疗方法。对共济失调唯一认可的药物为TRH。然而，临床研究显示因TRH在体内快速代谢降解，半衰期仅4-5min，作用时间太短，因此，人们通过修饰或改变TRH分子结构以增强其生物活性，延长半衰期，先后有近百种TRH衍生物被人工合成，其中，他替瑞林为治疗脊髓小脑变性最为有效的TRH衍生物。他替瑞林由田边三菱制药株式会社研制开发，2000年9月首次在日本上市，上市剂型和规格为5mg片剂，其使用的晶型为他替瑞林四水合物的α晶型。

但是α晶型（三斜晶系P1）为亚稳晶型，熔点为65-70℃。虽然有很好的固-液分离特性和较好的溶解性，但是在溶液中很容易转化成β晶型（斜方晶系P212121，为稳定晶型，熔点63-67℃）。

为了避免被转化成β晶型，现有技术（详见接近的参考文献1-3）研究表明：溶质周围的微环境对结晶是非常重要的，溶剂直接影响晶体的生长及其形态；甲醇水溶液浓度在10%以下时，他替瑞林首先结晶得到α晶型，随着甲醇浓度的不断增大，α晶型向β晶型的转化被加快，而当甲醇浓度升高到30%后，结晶形态则以β晶型为主，并基本检测不到α晶型的生成。

值得注意的是，他替瑞林是一种三个氨基酸缩合成的三肽产品，本身极性非常大，极易溶于水，使用单一溶剂水结晶比较难于获得较高的收率。而基于上述现有技术，要从单一溶剂水中制备α晶型不但结晶的条件比较苛刻（低转速、缓慢降温，但生产上又追求高效率），而且由于α晶型本身为亚稳态晶型，非常容易转化成稳定的β晶型，为得到α晶型只能选择高含水的溶剂进行结晶，但由于α晶型的熔点较低（65-70℃），这给工艺干燥带来一定的困难，若温度过高，产品容易失去结晶水，若温度过低，产品水分不容易烘干，直接导致结晶产品的熔点更低，从而给进一步的制剂加工制造，运输，存储带来非常大的麻烦。

鉴于现有上市晶型在工业生产上结晶不容易控制，非常容易制备得到混合晶型，且其制备的收率较低，工业生产上干燥需要使用特殊的设备及复杂的工艺控制条件进行控制。为此，寻找一种新的α晶型的制备方法很有必要。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种基于四氢呋喃水溶液为溶剂的他替瑞林α晶型制备方法，本方法解决了如下矛盾：必须选择高含水量溶剂结晶才能得到他替瑞林α晶型，但其熔点过低导致干燥困难。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

他替瑞林α晶型的制备方法，具体包括以下步骤：

A溶解：在搅拌状态下将他替瑞林溶解于溶剂，得他替瑞林溶液，所述溶剂按体积百分数计具体由0.5～15%的水介质和余量的四氢呋喃组成，其温度为40～70℃；

除了上述步骤的不同，步骤B，即析晶步骤，可参照Chemical EngineeringJournal(Lausanne)(1999),75(3),193-200.,[2]J.Crystal.Growth212(2000)239-245.，[3]Chemical Engineering Journal(Lausanne)(2001),81(1-3),1-7.现有技术的提示进行；具体描述，步骤B为：将步骤A所得他替瑞林溶液降温以析晶，分离并干燥得他替瑞林α晶型晶体。

作为优选的方案，步骤A中的所述四氢呋喃水溶液的用量为他替瑞林的3～40倍（V/M，ml/g）；进一步，步骤A中的所述四氢呋喃水溶液的用量为他替瑞林的10～15倍（V/M，ml/g）。

其中，步骤A中的所述他替瑞林为无定形粉末或任何形式的晶体；

另外，步骤A中，溶剂的温度为根据权利要求1所述制备他替瑞林α晶型的方法，其中所述加热温度为40～70℃，优选的方式为将他替瑞林置于所述溶剂中，再进行加热，加热的温度优选为50～60℃。

降温析晶时，作为优选的方案，步骤B中，将所述他替瑞林溶液降温至为2～8℃以析晶。

作为优选的方案，步骤B中，所述析晶的时间为1～24小时。

结晶析出后，进行分离，如采用过滤的方式分离，所得晶体进行干燥，作为优选的方式，步骤B中，所述干燥温度为15～40℃。

本发明的目的之二在于提供四氢呋喃的新应用，该应用为仅采用甲醇作溶剂制备他替瑞林α晶型的研究人员提供了新的研究思路和开发思路。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

四氢呋喃在制备他替瑞林α晶型的溶剂中的应用。

作为优选的方案，所述四氢呋喃中的含水量以体积百分浓度计为0.5%～15%。现有技术中研究结果曾表明：溶剂直接影响晶体的生长及其形态，替换为其它溶剂来制备他替瑞林α晶型的可能性不大。别说替换溶剂，即使甲醇溶液中含水量也会敏感地影响他替瑞林α晶型的制备：比如，甲醇水溶液浓度在10%以下时，他替瑞林首先结晶得到α晶型，随着甲醇浓度的不断增大，α晶型向β晶型的转化被加快，而当甲醇浓度升高到30%后，结晶形态则以β晶型为主，并基本检测不到α晶型的生成。所以，本发明也一同保护一种新的制备他替瑞林α晶型的溶剂。为实现上述目的，本发明的技术方案为：制备他替瑞林α晶型的溶剂，所述溶剂按体积百分数计具体由0.5～15%的水介质和余量的四氢呋喃组成。

本发明的有益效果：

1）本发明提供了一种比现有工艺更容易、有效、稳定地得到他替瑞林α晶型的制备方法。本发明采用四氢呋喃水溶液做溶剂重结晶，由于他替瑞林在四氢呋喃水溶液中的溶解度非常小，常温条件下（25℃），他替瑞林在水中的溶解度为0.5g/mL,而他替瑞林在体积百分浓度为0.5%～15%的四氢呋喃水溶液中的溶解度为5mg/mL～20mg/mL。不但可以提高他替瑞林α晶型的收率，还克服了现有技术用高含水甲醇或纯水重结晶来制备α晶型而带来的低收率、干燥难等问题。而选用其他的非质子性溶剂（如乙腈、丙酮等）则达不到同样的效果。

2）利用本发明制备α晶型的过程中，α晶型稳定性好，即使在析晶过夜的过程中（超过12小时）也不会转化成β晶型，大大减低了制备过程的控制难度，有利于工业化生产。

综上，本发明提供了一种制备他替瑞林α晶型的新方法。具有工艺稳定性好，可操作性强，收率高等特点。而且所得产品所含游离水较低，使用卡尔费休法测定α晶型水分含量时，其水分含量为14.5-15.3%（他替瑞林α晶型四水合物理论含水量为15.0%。标准为14.0-16.0%），而采用现有技术报道的方法制备的α晶型的含水量一般为13.0-17.0%，原因主要是干燥过程非常难于控制，导致范围较宽，从而导致熔程较大。而本发明方法制备的他替瑞林α晶型熔点接近标准值的上限，便于制剂加工、存储、运输等。

附图说明

图1为实施例（一）所得他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图。

图2为实施例（一）所得他替瑞林α晶型的差示扫描量热测定及热重分析图。

图3为实施例（二）所得他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图。

图4为实施例（二）所得他替瑞林α晶型的差示扫描量热测定及热重分析图。

图5为实施例（五）所得他替瑞林晶体的X-ray粉末衍射图。

图6为实施例（五）所得他替瑞林晶体的差示扫描量热测定及热重分析图。

图7为实施例（六）所得他替瑞林晶体的X-ray粉末衍射图。

图8为实施例（六）所得他替瑞林晶体的差示扫描量热测定及热重分析图。

图9为文献报道的他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

涉及的参考文献如下：[1]Chemical Engineering Journal(Lausanne)(1999),75(3),193-200.,[2]J.Crystal.Growth212(2000)239-245.，[3]Chemical EngineeringJournal(Lausanne)(2001),81(1-3),1-7.

下述实施例中的收率均按具体各步骤的投料底物作为计算分母。

实施例一至实施例三的参数如下：

对比实施例四和对比实施例五参数如下：

实施例一

将他替瑞林3.0g、四氢呋喃水溶液30.0ml（含水体积分数为0.5%）加到反应瓶中，升温至65±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度65±2℃继续搅拌10分钟。然后冰水浴降温至3±2℃，期间可见有晶体析出。控温3±2℃析晶8小时。过滤，35℃减压干燥。得白色固体2.7g。收率90.0%，熔点为68-70℃，水分含量14.6%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图1和附图2。

实施例二

将他替瑞林4.0g、四氢呋喃水溶液34ml（含水体积分数为11.8%）加到反应瓶中，升温至50±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度50±2℃继续搅拌10分钟。然后冰水浴降温至2±2℃，期间可见有晶体析出。控温2±2℃析晶13小时。过滤，40℃减压干燥。得白色固体3.5g。收率87.5%，熔点为67-69℃，水分含量14.9%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图3和附图4。

实施例三

将他替瑞林4.0g、四氢呋喃水溶液112ml（含水体积分数为10.7%）加到反应瓶中，升温至60±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度60±2℃继续搅拌10分钟。然后冰水浴降温至5±2℃，期间可见有晶体析出。控温5±2℃析晶18小时。过滤，40℃减压干燥。得白色固体3.4g。收率85.0%，熔点为67-69℃，水分含量15.0%。经X粉末衍射检测为α晶型。

对比实施例四

将他替瑞林3.0g、乙腈水溶液（含水体积分数为11.8%）51ml加到反应瓶中，升温至55±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度55±2℃继续搅拌10分钟。然后冰水浴降温至2±2℃，期间可见有晶体析出。控温2±2℃析晶12小时。过滤，过滤完毕可见滤饼很快转变成油状物,未能获得晶（固）体。

对比实施例五

将他替瑞林4.0g、丙酮水溶液（含水体积分数为9.1%）66ml加到反应瓶中，升温至45±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，保持温度45±2℃继续搅拌10分钟。然后冰水浴降温至2±2℃，期间可见有晶体析出。控温2±2℃析晶12小时。过滤，35℃减压干燥。得白色固体3.3g。收率82.5%，熔点为78-80℃，水分含量13.0%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图5和附图6。

对比实施例六

将他替瑞林5.0g、纯化水7.5ml加到反应瓶中，控制温度30±2℃，搅拌溶解。溶解澄清后，加入活性炭0.2g，搅拌脱色30分钟。过滤，滤液转入另一洁净的三口烧瓶，控制搅拌速度为60r/min,然后以10℃/h速率降温至-2±2℃，控制温度-2±2℃搅拌析晶12小时。过滤，60℃减压干燥。得白色固体2.5g，收率50%，熔点为65-69℃，水分含量13.7%。X-ray粉末衍射和差示扫描量热测定及热重分析测试图谱分别见附图7和附图8。

通过与文献报道的他替瑞林α晶型的X-ray粉末衍射图（附图9）进行比较，实施例一和二均得到了与他替瑞林α晶型一致的X-ray粉末衍射图，而实施例五和六所得晶型的X-ray粉末衍射图与α晶型存在较大差别。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (3)

1.他替瑞林α晶型的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

A溶解 在搅拌状态下将他替瑞林溶解于溶剂，得他替瑞林溶液，所述溶解的温度为40～70℃，步骤A中的所述溶剂的用量为他替瑞林的3～40倍；所述溶剂具体由0.5-15%的水介质和余量的四氢呋喃组成；

B析晶 将步骤A所得他替瑞林溶液降温至为2～8℃以析晶，所述析晶的时间为1～24小时，分离并干燥制得他替瑞林α晶型晶体，所述干燥温度为15～40℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤A中的所述他替瑞林为无定形粉末或晶体。

3.四氢呋喃在制备他替瑞林α晶型的溶剂中的应用，所述四氢呋喃中的含水量以体积百分浓度计为0.5%～15%。