JPS63250324A - フオスホリラ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １東上二五皿方１ 本発明はピリミジンヌクレオシドフォスホリラーゼ阻害
剤に関する。

′来　ルｉとその問題慮 本発明者らは、従来より、抗腫瘍剤として知られている
５−フルオロウラシル（５−Ｆｕ）誘導体等の各種ピリ
ミジンヌクレオシド類の抗腫瘍効果の向上、低毒性化等
を企てるべく鋭意研究を重ねてきたが、その過程である
種のピリジン誘導体及びピリミジン誘導体が上記ピリミ
ジンヌクレオシド類のピリミジンヌクレオシドフオスホ
リラーゼによる分解を極めて強く抑制する作用を発揮し
、このフォスホリラーゼ阻害作用によって、上記化合物
の抗腫瘍効果を増強すると共に、抗ウイルス剤有効成分
化合物としてのピリミジンヌクレオシド類にあっては、
その抗ウイルス効果を増強できることを見出した。しか
して、上記ピリジン誘導体及びピリミジン誘導体が、が
かるフォスホリラーゼ阻害効果を秦する事実は、従来全
く知られていない。本発明は、かかる知見に基づいて完
成されたものである。

４　点を解決するための手 本発明によれば、一般式 （Ｒ’は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ２は水素原子、
アミノ基又はハロゲン原子、Ｒ３は水素原子、シアノ基
又はハロゲン原子をそれぞれ示す。〕 で表わされるピリジン誘導体及び一般式〔式中Ｒ４はハ
ロゲン原子、Ｒ５はテノイル基が置換することのめるア
ミン基、Ｒ６は水素原子、テノイル基又はヒドロキシ低
級アルコキシ低級アルキル基をそれぞれ示す。〕 で表わされるピリミジン誘導体から選択される少なくと
も１種の化合物を含有することを特徴とするピリミジン
ヌクレオシドフォスホリラーゼ阻害剤が提供される。

本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素、塩
素、臭素、沃素原子を、ヒドロキシ低級アルコキシ低級
アルキル基としては、例えばヒドロキシメトキシメチル
、２−ヒドロキシエトキシメチル、２−（３−ヒドロキ
シプロポキシ）エチル、３−（３−ヒドロキシブトキシ
）プロピル、５−ヒドロキシペンチルオキシメチル、６
−（６−ヒドロキシへキシルオキシ）ヘキシル、３−（
２−ヒドロキシエトキシ）ブチル基等のアルコキシ部分
の炭素数が１〜６であり、且つアルキル部分の炭素数が
１〜６であるヒドロキシアルコキシアルキル基を例示す
ることができる。

本発明のピリミジンヌクレオシドフォスホリラーゼ阻害
剤の有効成分とする上記一般式（１）で表わされるピリ
ジン誘導体及び上記（２）で表わされるピリミジン誘導
体は、それら自体公知であるか又は公知の方法〔例えば
Ｔ　ｒｉｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｃ、　。

Ｌ旦、７０４　（１９５４）参照〕に準じて容易に製造
することができる。また、之等各化合物には、ケト型、
エノール型の互変異性体が各々存在するが、本発明にお
いては、そ゛のいずれをも用いることができる。

本発明阻害剤は、例えばこれを５　　ｐｕ誘導体等の抗
ＩＩ！瘍剤と併用することによって、その有効成分とす
る上記一般式（１）で表わされる化合物及び／又は一般
式（２）で表わされる化合物が、上記抗腫瘍剤のピリミ
ジンヌクレオシドフォスホリラーゼによる分解を強く抑
制すると共に、この併用にもかかわらず体重減少等の副
作用が惹起されるおそれは非常に少なく、しかも上記有
効成分化合物は低毒性でおり、安全性が高い。

本発明のピリミジンヌクレオシドフォスホリラーゼ阻害
剤により分解を抑制されるピリミジンヌクレオシド類と
しては、従来より抗腫瘍剤として、また抗ウィルス剤と
して知られている各種のものをいずれも挙げることがで
きる。上記ＦＥｎＭ瘍剤の具体例としては、例えば５−
フルオロウリジン（ＦＵＲ）、５’　−デオキシ−５−
フルオロウリジン（５’　ＤＦＵＲ）、２’　−デオキ
シ−５−フルオロ−３−（３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル）ウリジン（ＴＫ−１１７）、２’　−デオキ
シ−５−フルオロ−３’　、５’　−ビス−〇−（４−
メトキシフェノキシカルボニル）−３−（ｎ−プロポキ
シベンゾイル）ウリジン（ＦＦ−７０７＞、２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン（ＦＵＤＲ）等を例示でき
る。また、抗ウィルス剤の具体例としては、例えばポリ
オキシン、ツニカマイシン、２′−デオキシ−５−エチ
ニルウリジン、２′−デオキシ−５−エチニル−５′−
〇−ピバロイルウリジン、５’　−〇−ベンゾイルー２
′−デオキシー５−エチニルウリジン等を例示できる。

本発明者らの研究によれば、また、本発明阻害剤により
そのフォスホリラーゼによる分解を抑制される化合物に
は、優れた抗腫瘍活性作用を奏するものとして本発明者
らが先に開発した一連の２′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン誘導体〔特開昭６１−１０６５９３号公報参照
〕も包含される。

本発明阻害剤は、これを単独で製剤加工して、得られる
製剤を上記抗腫瘍剤又は抗ウイルス剤有効成分化合物と
併用することもでき、また２等抗腫瘍剤有効成分化合物
等と同一の製剤に加工して一剤型で実用することもでき
る。いずれの場合にも、前記一般式（１）で表わされる
本発明の有効成分化合物又は同（２）で表わされる本発
明の有効成分化合物と、ピリミジンヌクレオシド類との
併用割合は、後者１モルに対して前者を約０．１〜１０
モル量程度とするのが適当である。勿論この併用割合範
囲内で、上記一般式（１）で表わされる化合物と一般式
（２）で表わされる化合物は両者を併用することも可能
である。

上記製剤は、これが阻害剤の単独製剤であるが阻害剤有
効成分化合物とピリミジンヌクレオシド類との併用製剤
であるかを問わず、通常使用される充填剤、増量剤、結
合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
のるいは賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤
、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等
）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム
、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤
、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等
の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デン
プン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ
酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末
、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。

ざらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

乳剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオ
リン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カ
ンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる
。

カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示
した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセル等に充填して調整される。

注射剤として調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら
の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
インステアリルアルコール、ポリオキシ化インステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液
を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセ
リンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等
や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペー
スト、り１ノーム及びゲルの形態に成形するに際しては
、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリ
セリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、
シリコン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき前記一般式（１）
の化合物及び／又は一般式（２）の化合物の」或いは之
等とピリミジンヌクレオシド類との伍としては、特に限
定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医Ｓ製剤中に
之等の化合物が総計で約１〜７０重量％含有されるもの
とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与
される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
ピリミジンヌクレオシド類の量が１日当り体重１ｋＣ１
当り約０．５〜２０ｍＣｌ程度とするのがよい。本発明
の阻害剤有効成分化合物は、このピリミジンヌクレオシ
ド類の量に応じて適宜決定することができ、一般には１
日当り体重１ｋｇ当り約１〜４０ｍａ程度とするのがよ
い。また上記製剤は１日に１〜４回に分けて投与するこ
とができる。

実施例 以下に、本発明阻害剤有効成分化合物の製造例、該有効
成分化合物の薬理試験例及び該有効成分化合物を利用し
た製剤例を挙げる。

製造例１ ３−クロロ−２，６−シヒドロキシピリジン［一般式（
１）の化合物、Ｒ’　＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＱ、Ｒ’−
ＯＨ］の製造 ２．６−ジペンジルオキシピリジン１．４６Ｃｌと炭酸
カリウム１．４５ｇとを四塩化炭素３ＯｍＱ中に加える
。更に塩化スルフリル０．４ｍＱを四塩化炭素１０ｍｆ
２に溶解した溶液を室温で２時間を要して滴下する。１
時間撹拌後、反応液を濾過し、ろ液を濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝７：１）に
通して、無色のオイル状物として３−クロロ−２，６−
ジベンジルオキシピリジンを得る。収量１．２Ｃ；Ｉ　
（７４％）元素分析値 ＨＮ 計算値（％）　　７０．０５　４．９５　４．３０実測
値（％）　　７０．０２　４．８２　４．２５続いて、
上記で得た化合物６．５ｇを、エタノール１３０ｍ１に
溶解させ、これに５％パラジウム炭素４２９ｍｇを加え
、常圧にて接触還元反応を行ない、反応液を濾過し、炉
液を濃縮して赤色結晶を得る。この結晶をメタノール−
酢酸エチルから再結晶して、淡緑色稜状晶として、目的
化合物を得る。収１４１０ｍｇ（１４％〉 融点＝　３００　’Ｃ以上（分解） （２２０℃以上で変色、２５０’Ｃ以上で黒化）製剤例
１ 製造例１で得た化合物　　　　　　　２０ｍｇ２′−デ
オキシ−３’　−０− ベンジル−５′−〇−アセチ　　　　５０ｍｑルー５−
フルオロウリジン 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　１１０ｍ
ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　６７ｍａ７ｍミ
ステアリンネシウム　　　　　　３ｍｇ上記配合割合で
各成分を用いて、１カプセル当たり２５０ｍｇのカプセ
ル剤を調整する。

製剤例２ ３−シアノ−２，６−ジビドロ キシピリジン　　　　　　　　　　　１０ｍ０２′−デ
オキシ−３′−〇−ベ フジルー５−フルオロウリジン　　　２０ｍ０乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１０７ｍ（１結
晶セルロース　　　　　　　　　　　６０ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　３ｍｇ上記配合割合で各
成分を用いて、１カプセル当たり２００ｍｇのカプセル
剤を調整する。

製剤例３ ４−アミノ−３−シアノ−２゜ ６−シヒドロキシピリジン　　　　　１０ｍ。

ポリオキシン　　　　　　　　　　　１０ｍｃ＋乳　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１８０ｍ（１
コーンスターチ　　　　　　　　　２９０ｍＣｌヒドロ
キシプロピルメチルセル ロース　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ上記配
合割合で各成分を用いて、１包当たり５００ｍａの顆粒
剤を調整する。

製剤例４ ６−アミノ−５−クロロ−２゜ ４−　（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ　　　２０ｍ。

ンジオン ２′−デオキシ−３′−〇−ベ フジルー５′−〇−アセチル−’ｌ０ｍｇ５−フルオロ
ウリジン マクロゴール３００　　　　　　　５００ｍａ注射用蒸
留水　　　　　　　　　　適　　量上記配合割合で各成
分を用いて、１アンプル当たり５ｍ１２の注射用剤を調
整する。

製剤例５ 製造例１で得た化合物　　　　　　　１０Ｑツニカマイ
シン　　　　　　　　　　１０Ｃ１乳　　　糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０ＣＩコーンスターチ
　　　　　　　　　　２４Ｃｌ結晶セルロース　　　　
　　　　　　２５ｇメチルセルロース　　　　　　　　
　１．５ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　１Ｑ
製造例１で得た化合物、ツニカマイシン、乳糖、コーン
スターチ及び結晶セルロースを充分混合し、メチルセル
ロースの５％水溶液で顆粒化し、２００メツシユの篩に
通して注Ｎ深く乾燥する。

乾燥した顆粒を２００メツシユの篩に通してステアリン
酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスし、経口使用
のための錠剤１０００錠を調整する。

〈薬理試験例工〉 ピリミジンヌクレオシドフォスホリラーゼ阻害活性試験 ウィスター系ラットの肝臓を、５ｍＭの２−メルカプト
エタノールを加えた緩衝液でホモゲナイズした後、遠心
分離して得られる上清画分を酵素溶液として用いる。こ
の溶液に、基質としての（６−３Ｈ）２’　−デオキシ
−５−フルオロウリジン及び各種の供試化合物を加えた
後、３７°Ｃで３０分間反応させ、反応液を薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ＞プレート（メルク社製、シリカ
ゲル６０Ｆ２５４＞にスポットし、クロロホルム：メタ
ノール：酢酸（１７：３：１．ｖ／ｖ）にて展開して、
反応生成物である５−フルオロウラシルのスポット部分
をかき取り、その放射活性を測定する。

各種供試化合物を添加使用した時の上記放射活性値を八
とし、いずれの供試化合物も添加存在させることなく、
同様にして求めたコントロールの放射活性値をＢとして
、次式により、各供試化合物のフォスホリラーゼ阻害活
性を算出する。

各供試化合物を種々の濃度で用いて、用量応答曲線を描
き、上記で算出される阻害率（％）が５０％となる各供
試化合物の濃度（５０％阻害濃度、ＩＣ５ｏ）を求め、
この値により、各供試化合物の阻害活性を評価する。

下記化合物を用いて得た結果を第１表に示す。

〈供試化合物〉 １ａ・・・２，６−シヒドロキシピリジン１ｂ・・・３
−クロロ−２，６−シヒドロキシピリジン １Ｃ・・・３−シアノ−２，６−シヒドロキシピリジン １ｄ・・・４−アミノ−３−シアノ−２，６−シヒドロ
キシピリジン １ｅ・・・２，６−シヒドロキシー３．４．５−トリク
ロロピリジン ２ａ・・・６−アミノ−５〜クロロ−１−（２−ヒドロ
キシエトキシメチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン ２ｂ・・・６−アミノ−５−クロロ−１−テノイル−２
，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ２Ｃ・・・５−クロロ−６−テライルアミノ−２゜４−
（１日、３Ｈ）−ピリミジンジオン２ｄ・・・６−アミ
ノ−５−クロロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン 第１表 上記第１表より、本発明において阻害剤有効成分とする
化合物は、いずれも極めて優れたフォスホリラーゼ阻害
作用を奏することが明らかである。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＾１は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ＾２は水素原
   子、アミノ基又はハロゲン原子、Ｒ＾３は水素原子、シ
   アノ基又はハロゲン原子をそれぞれ示す。〕 で表わされるピリジン誘導体及び一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４はハロゲン原子、Ｒ＾５はテノイル基が置
   換することのあるアミノ基、Ｒ＾６は水素原子、テノイ
   ル基又はヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル基をそ
   れぞれ示す。〕 で表わされるピリミジン誘導体から選択される少なくと
   も１種の化合物を含有することを特徴とするピリミジン
   ヌクレオシドフォスホリラーゼ阻害剤。