JPH0259136B2 - - Google Patents
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- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
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- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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Description
本発明は新規なカルニチンのアルコキシ―アシ
ル誘導体のエステル類、その製造法およびそれを
有効成分とする治療学上有益な医薬組成物に関す
る。さらに詳しくは、本発明は一般式（）： （式中、X-は塩素アニオンまたは臭素アニオン、
好ましくは塩素アニオンを表わし、Ｒはメトキシ
―アセチル基、エトキシ―アセチル基または２―
メトキシ―プロピオニル基を表わしR′がＲがメ
トキシ―アセチル基またはエトキシ―アセチル基
であるときはイソブチル基を、Ｒが２―メトキシ
―プロピオニル基であるときはイソプロピル基を
表わす）で表わされるカルニチンのアルコキシ―
アシル誘導体のエステル、その製造法およびそれ
を有効成分とする治療学上有益な医薬組成物に関
する。 なお前記一般式（）で表わされる本発明のエ
ステル化合物は光学活性体およびラセミ体の両方
を意味している。 本発明の化合物は有益なる薬理学的性質を有し
ており、治療学的に応用可能であることがわかつ
た。すなわち一般式（）で表わさる化合物は延
長された効果的な変力作用（inotropic action）
があり、かつ心筋症の興奮性（myocardial
excitability）を降下せしめる作用がないという
ことがわかつた。理論的な説明は省略するが、こ
れらの性質はアシル―カルニチンをエステル化す
ることにより、その速い代謝減成およびその血中
濃度の急な減少を緩和することができるというこ
とによるものと考えられる。 また一般式（）で表わされる化合物は抗細動
効果（antifibrillation effect）を有しており、キ
ニジン型の直接的な抗不整脈効果に加えてアドノ
ナリン拮抗活性があることがわかつた。 さらには、一般式（）で表わされる化合物は
α―リポタンパクおよびβ―リポタンパクの比率
を正常に保つ作用がある。 それゆえ本発明の化合物はつぎに症状(A)、(B)お
よび(C)に対する治療に用いうる。 (A) たとえば収縮力が根本的に欠損するために誘
発した心臓のシヨツクなどの心筋症の収縮不
全。 (B) 機能的不整脈および心筋症の硬化の過程で二
次的に起る不整脈。 (C) 過類脂質血症およびリポタンパク過剰血症。 本発明のカルニチンのアルコキシ―アシル誘導
体のエステルの製造法はつぎの製造工程(a)および
(b)からなつている。 (a) 一般式（）： R′OH () （式中、R′は前記と同じ）で表わされるアル
コール中にカルニチンを懸濁させ、えられた懸
濁液に塩化水素ガスをカルニチンが完全に溶解
するまでバブリングさせ、えられた溶液を加熱
還流してエステル化し、さらに該溶液を濃縮し
さらに中和してカルニチンエステルを単離する
工程。 (b) 一般式（）： RX () （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表わし
Ｒは前記と同じ）で表わされるハロゲン化アシ
ル誘導体の過剰量を前記工程(a)でえたカルニチ
ンエステルと反応させ、えられる反応液を42〜
80時間、約35〜60℃で放置してアシル化し、さ
らに前記一般式（）で表わされる化合物を普
通の方法で単離する工程。 工程(b)は、工程(a)でえられるカルニチンエステ
ルを不活性な無水の有機溶媒に溶解してアシル化
剤と反応させ、反応液を乾燥した不活性ガスの気
流中で放置する方法かまたは該カルニチンエステ
ルを無溶媒で過剰のアシル化剤と反応させてえら
れる反応液を湿気のない雰囲気下で放置する方法
のいずれか一方を選択して行なわれる。カルニチ
ンエステルを溶媒に溶かして行なうばあい、用い
られる溶媒は、好ましくはアセトン、塩化メチレ
ン、クロロホルムまたはアセトニトリルのいずれ
かから選択して用いられる。 前述したようにカルニチンエステルは過剰のア
シル化剤と反応せられるが、そのモル比は好まし
くは１：２〜１：４の範囲内である。 つぎに実施例をあげて本発明の化合物およびそ
の製造法を説明するが、本発明はそれらの実施例
のみに限定されるものではない。 実施例 １ （メトキシアセチルカルニチンイソブチルエス
テルの製造） (1) （カルニチンイソブチルエステルの製造） カルニチン塩酸塩10ｇ（0.05モル）をイソブ
タノール100mlに懸濁させた。該懸濁液を氷浴
中で冷却し、塩酸ガスをそれが完全に飽和する
までバブリングさせた。この反応液を２時間還
流させたのち濃縮し、つづいてイソブタノール
に加えアムバーリスト（Amberlist）21で中和
した。えられた混合物を過し、乾燥した。か
くしてカルニチンイソブチルエステル12ｇをえ
た。 (2) （メトキシアセチルクロライドの製造） メトキシ酢酸1.08ｇ（0.012モル）に塩化チ
オニル（SOCl2）1.1ml（0.0125モル）を加え、
その混合物を室温で２時間放置し、さらにクロ
ロホルムと無水エチルエーテルの混合溶媒で３
回洗い、つづいて真空下（80mmHg）30℃で濃
縮しメトキシアセチルクロライド1.2ｇをえた。 (3) （カルニチンイソブチルエステルとメトキシ
アセチルクロライドの反応） 前記工程(1)で製造したカルニチンイソブチル
エステル1.1ｇ（0.0043モル）を無水アセトン
に溶かし、えられた溶液に前記工程(2)で製造し
たメトキシアセチルクロライド970mg（0.009モ
ル）を加えた。反応液を濃縮してえられる残渣
は不活性気体（チツ素およびアルゴン）中40℃
で48時間放置した。つづいてこの残渣をイソプ
ロパノールおよびエチルエーテルの混合溶媒か
ら結晶化させた。かくして目的化合物を55％の
収率でえた。 TLC展開溶媒：CHCl3／MeOH／0.01M
CH3COONa（40／40／10） NMRスペクトル分析値（δ値、D2O）： 5.8（1H、ｍ、
ル誘導体のエステル類、その製造法およびそれを
有効成分とする治療学上有益な医薬組成物に関す
る。さらに詳しくは、本発明は一般式（）： （式中、X-は塩素アニオンまたは臭素アニオン、
好ましくは塩素アニオンを表わし、Ｒはメトキシ
―アセチル基、エトキシ―アセチル基または２―
メトキシ―プロピオニル基を表わしR′がＲがメ
トキシ―アセチル基またはエトキシ―アセチル基
であるときはイソブチル基を、Ｒが２―メトキシ
―プロピオニル基であるときはイソプロピル基を
表わす）で表わされるカルニチンのアルコキシ―
アシル誘導体のエステル、その製造法およびそれ
を有効成分とする治療学上有益な医薬組成物に関
する。 なお前記一般式（）で表わされる本発明のエ
ステル化合物は光学活性体およびラセミ体の両方
を意味している。 本発明の化合物は有益なる薬理学的性質を有し
ており、治療学的に応用可能であることがわかつ
た。すなわち一般式（）で表わさる化合物は延
長された効果的な変力作用（inotropic action）
があり、かつ心筋症の興奮性（myocardial
excitability）を降下せしめる作用がないという
ことがわかつた。理論的な説明は省略するが、こ
れらの性質はアシル―カルニチンをエステル化す
ることにより、その速い代謝減成およびその血中
濃度の急な減少を緩和することができるというこ
とによるものと考えられる。 また一般式（）で表わされる化合物は抗細動
効果（antifibrillation effect）を有しており、キ
ニジン型の直接的な抗不整脈効果に加えてアドノ
ナリン拮抗活性があることがわかつた。 さらには、一般式（）で表わされる化合物は
α―リポタンパクおよびβ―リポタンパクの比率
を正常に保つ作用がある。 それゆえ本発明の化合物はつぎに症状(A)、(B)お
よび(C)に対する治療に用いうる。 (A) たとえば収縮力が根本的に欠損するために誘
発した心臓のシヨツクなどの心筋症の収縮不
全。 (B) 機能的不整脈および心筋症の硬化の過程で二
次的に起る不整脈。 (C) 過類脂質血症およびリポタンパク過剰血症。 本発明のカルニチンのアルコキシ―アシル誘導
体のエステルの製造法はつぎの製造工程(a)および
(b)からなつている。 (a) 一般式（）： R′OH () （式中、R′は前記と同じ）で表わされるアル
コール中にカルニチンを懸濁させ、えられた懸
濁液に塩化水素ガスをカルニチンが完全に溶解
するまでバブリングさせ、えられた溶液を加熱
還流してエステル化し、さらに該溶液を濃縮し
さらに中和してカルニチンエステルを単離する
工程。 (b) 一般式（）： RX () （式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表わし
Ｒは前記と同じ）で表わされるハロゲン化アシ
ル誘導体の過剰量を前記工程(a)でえたカルニチ
ンエステルと反応させ、えられる反応液を42〜
80時間、約35〜60℃で放置してアシル化し、さ
らに前記一般式（）で表わされる化合物を普
通の方法で単離する工程。 工程(b)は、工程(a)でえられるカルニチンエステ
ルを不活性な無水の有機溶媒に溶解してアシル化
剤と反応させ、反応液を乾燥した不活性ガスの気
流中で放置する方法かまたは該カルニチンエステ
ルを無溶媒で過剰のアシル化剤と反応させてえら
れる反応液を湿気のない雰囲気下で放置する方法
のいずれか一方を選択して行なわれる。カルニチ
ンエステルを溶媒に溶かして行なうばあい、用い
られる溶媒は、好ましくはアセトン、塩化メチレ
ン、クロロホルムまたはアセトニトリルのいずれ
かから選択して用いられる。 前述したようにカルニチンエステルは過剰のア
シル化剤と反応せられるが、そのモル比は好まし
くは１：２〜１：４の範囲内である。 つぎに実施例をあげて本発明の化合物およびそ
の製造法を説明するが、本発明はそれらの実施例
のみに限定されるものではない。 実施例 １ （メトキシアセチルカルニチンイソブチルエス
テルの製造） (1) （カルニチンイソブチルエステルの製造） カルニチン塩酸塩10ｇ（0.05モル）をイソブ
タノール100mlに懸濁させた。該懸濁液を氷浴
中で冷却し、塩酸ガスをそれが完全に飽和する
までバブリングさせた。この反応液を２時間還
流させたのち濃縮し、つづいてイソブタノール
に加えアムバーリスト（Amberlist）21で中和
した。えられた混合物を過し、乾燥した。か
くしてカルニチンイソブチルエステル12ｇをえ
た。 (2) （メトキシアセチルクロライドの製造） メトキシ酢酸1.08ｇ（0.012モル）に塩化チ
オニル（SOCl2）1.1ml（0.0125モル）を加え、
その混合物を室温で２時間放置し、さらにクロ
ロホルムと無水エチルエーテルの混合溶媒で３
回洗い、つづいて真空下（80mmHg）30℃で濃
縮しメトキシアセチルクロライド1.2ｇをえた。 (3) （カルニチンイソブチルエステルとメトキシ
アセチルクロライドの反応） 前記工程(1)で製造したカルニチンイソブチル
エステル1.1ｇ（0.0043モル）を無水アセトン
に溶かし、えられた溶液に前記工程(2)で製造し
たメトキシアセチルクロライド970mg（0.009モ
ル）を加えた。反応液を濃縮してえられる残渣
は不活性気体（チツ素およびアルゴン）中40℃
で48時間放置した。つづいてこの残渣をイソプ
ロパノールおよびエチルエーテルの混合溶媒か
ら結晶化させた。かくして目的化合物を55％の
収率でえた。 TLC展開溶媒：CHCl3／MeOH／0.01M
CH3COONa（40／40／10） NMRスペクトル分析値（δ値、D2O）： 5.8（1H、ｍ、
【式】）、
4.2（2H、ｓ、―COOCH2―）、
3.9（4H、ｍ、Ｎ＋CH2―、―ＣH2 OCH3）、
3.4（3H、ｓ、―OCH3）、
3.2（9H、ｓ、―Ｎ＋―（CH3）3）、
2.9（2H、ｄ、―CH2COO）、
1.9（1H、ｍ、
【式】）、
0.96（6H、ｄ、
【式】）
実施例 ２
（エトキシアセチルカルニチンイソブチルエス
テルの製造） (1) （カルニチンイソブチルエステルの製造） カルニチン塩酸塩10ｇ（0.05モル）をイソブ
タノール100mlに懸濁させた。この懸濁液を氷
浴中で冷却し、塩酸ガスをそれが完全に飽和す
るまでバブリングした。えられる反応液を２時
間還流したのち、濃縮してアルコールを除き残
渣をえた。該残渣を蒸留水に溶かし、IR45樹
脂で中和した。このものを凍結乾燥することに
よりカルニチンイソブチルエステル12ｇをえ
た。 (2) （エトキシアセチルクロライドの製造） エトキシ酢酸1.3ml（0.012モル）に塩化チオ
ル1.4ml（0.0125モル）を加えた。この混合物
を12時間室温で放置した。つぎに反応液をクロ
ロホルムおよび無水エーテルからなる混合溶媒
で３回洗い、つづいて真空下（80mmHg）、30℃
で濃縮しエトキシアセチルクロライド1.15ｇを
えた。 (3) （カルニチンイソブチルエステルとエトキシ
アセチルクロライドの反応） カルニチンイソブチルエステル1.1ｇ（0.043
モル）を無水アセトンに溶かしてえられる溶液
にエトキシアセチルクロライド1.15ｇ（0.009
モル）を加えた。反応液を濃縮してえられる残
渣を不活性気体（アルゴン）の雰囲気下に室温
で２日間放置した。つづいて残渣をイソプロパ
ノールおよびエチルエーテルからなる混合溶媒
から結晶化して目的の化合物を65％の収率でえ
た。 TLC展開溶媒：CHCl3／CH3OH／0.01M
CH3COONa （40／40／10） NMRスペクトル分析値（δ値、D2O）： 5.8（1H、ｍ、
テルの製造） (1) （カルニチンイソブチルエステルの製造） カルニチン塩酸塩10ｇ（0.05モル）をイソブ
タノール100mlに懸濁させた。この懸濁液を氷
浴中で冷却し、塩酸ガスをそれが完全に飽和す
るまでバブリングした。えられる反応液を２時
間還流したのち、濃縮してアルコールを除き残
渣をえた。該残渣を蒸留水に溶かし、IR45樹
脂で中和した。このものを凍結乾燥することに
よりカルニチンイソブチルエステル12ｇをえ
た。 (2) （エトキシアセチルクロライドの製造） エトキシ酢酸1.3ml（0.012モル）に塩化チオ
ル1.4ml（0.0125モル）を加えた。この混合物
を12時間室温で放置した。つぎに反応液をクロ
ロホルムおよび無水エーテルからなる混合溶媒
で３回洗い、つづいて真空下（80mmHg）、30℃
で濃縮しエトキシアセチルクロライド1.15ｇを
えた。 (3) （カルニチンイソブチルエステルとエトキシ
アセチルクロライドの反応） カルニチンイソブチルエステル1.1ｇ（0.043
モル）を無水アセトンに溶かしてえられる溶液
にエトキシアセチルクロライド1.15ｇ（0.009
モル）を加えた。反応液を濃縮してえられる残
渣を不活性気体（アルゴン）の雰囲気下に室温
で２日間放置した。つづいて残渣をイソプロパ
ノールおよびエチルエーテルからなる混合溶媒
から結晶化して目的の化合物を65％の収率でえ
た。 TLC展開溶媒：CHCl3／CH3OH／0.01M
CH3COONa （40／40／10） NMRスペクトル分析値（δ値、D2O）： 5.8（1H、ｍ、
【式】）、
4.2（2H、ｓ、―COCH2O―）、
4.0（4H、ｍ、―COOCH2―、Ｏ―CH
2CH3）、 3.7（2H、ｄ、―Ｎ＋CH2―）、 3.3（9H、ｓ、
2CH3）、 3.7（2H、ｄ、―Ｎ＋CH2―）、 3.3（9H、ｓ、
【式】）、
2.7（2H，ｄ，―CH2COO―）、
1.9（1H、ｍ、
【式】）、
1.6（3H、ｔ、―CH2 CH 3）、
1.1（6H、ｄ、
【式】）
参考製造例 １
（３―エトキシプロピオニルカルニチンイソプ
ロピルエステルの製造） (1) （カルニチンイソプロピルステルの製造） カルニチンの塩酸塩１ｇ（0.05モル）をイソ
プロパノール100mlに懸濁させた。この懸濁液
を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスをそれが完全
に飽和するまでバブリングした。つぎにこの反
応液を２時間加熱還流した。そののち反応液を
濃縮し、つづいてイソプロパノール中に加えア
ンバーリスト21で中和した。えられた混合物を
過し、乾固させてカルニチンイソプロピルエ
ステル11ｇをえた。 (2) （３―エトキシプロピオニルクロライドの製
造） ３―エトキシプロピオン酸．18ｇ（0.01モ
ル）に塩化オキザリル3.78ｇ（0.03モル）を加
えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。つ
づいてえられる反応液を無水エチルエーテルで
３回洗い、真空下（90mmHg）、40℃で濃縮して
３―エトキシプロピオニルクロライド1.2ｇを
えた。 (3) （カルニチンイソプロピルエステルと３―エ
トキシプロピオニルクロライドの反応） 前記工程(1)でえられるカルニチンイソプロピ
ルエステル1.1ｇ（0.0045モル）を無水塩化メ
チレンに溶かした溶液に前記工程(2)でえられる
３―エトキシプロピオニルクロライド1.2ｇ
（0.009モル）を加えた。この反応液に不活性気
体（チツ素）を溶媒が完全に揮発するまでバブ
リングさせた。つぎに反応混合物を40℃で24時
間放置し、最後に残渣をイソプロパノール、ア
セトンおよびエーテルからなる混合溶媒から結
晶化させた。かくして目的の化合物を収率60％
でえた。 TLC展開溶媒：CHCl3／CH3OH／0.01M
CH3COONa （40／40／10） NMRスペクトル分析値（δ値、D20）： 5.7（1H、ｍ、
ロピルエステルの製造） (1) （カルニチンイソプロピルステルの製造） カルニチンの塩酸塩１ｇ（0.05モル）をイソ
プロパノール100mlに懸濁させた。この懸濁液
を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスをそれが完全
に飽和するまでバブリングした。つぎにこの反
応液を２時間加熱還流した。そののち反応液を
濃縮し、つづいてイソプロパノール中に加えア
ンバーリスト21で中和した。えられた混合物を
過し、乾固させてカルニチンイソプロピルエ
ステル11ｇをえた。 (2) （３―エトキシプロピオニルクロライドの製
造） ３―エトキシプロピオン酸．18ｇ（0.01モ
ル）に塩化オキザリル3.78ｇ（0.03モル）を加
えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。つ
づいてえられる反応液を無水エチルエーテルで
３回洗い、真空下（90mmHg）、40℃で濃縮して
３―エトキシプロピオニルクロライド1.2ｇを
えた。 (3) （カルニチンイソプロピルエステルと３―エ
トキシプロピオニルクロライドの反応） 前記工程(1)でえられるカルニチンイソプロピ
ルエステル1.1ｇ（0.0045モル）を無水塩化メ
チレンに溶かした溶液に前記工程(2)でえられる
３―エトキシプロピオニルクロライド1.2ｇ
（0.009モル）を加えた。この反応液に不活性気
体（チツ素）を溶媒が完全に揮発するまでバブ
リングさせた。つぎに反応混合物を40℃で24時
間放置し、最後に残渣をイソプロパノール、ア
セトンおよびエーテルからなる混合溶媒から結
晶化させた。かくして目的の化合物を収率60％
でえた。 TLC展開溶媒：CHCl3／CH3OH／0.01M
CH3COONa （40／40／10） NMRスペクトル分析値（δ値、D20）： 5.7（1H、ｍ、
【式】
5.0（1H、ｍ、―COOCH―）、
4.0―3.5（6H、ｍ、―CH 2OCH 2―、Ｎ＋―
CH2）、 3.3（9H、ｓ、Ｎ＋―（3H3）3）、 2.9（2H、ｄ、―CH―CH 2COO）、 2.5（2H、ｔ、―OCOCH 2CH2―）、 1.4―1.2（9H、ｍ、―CH2 CH 3、
CH2）、 3.3（9H、ｓ、Ｎ＋―（3H3）3）、 2.9（2H、ｄ、―CH―CH 2COO）、 2.5（2H、ｔ、―OCOCH 2CH2―）、 1.4―1.2（9H、ｍ、―CH2 CH 3、
【式】）
実施例 ３
（２―トキシプロピオニルカルニチンイソプロ
ピルエステルの製造） (1) （２―トキシプロピオン酸の製造） 金属ナトリウム10ｇを無水メタノール150ml
に溶かした溶液に２―ブロモプロピオン酸30.4
ｇ（0.2モル）を溶かした。この反応液を60℃
で３日間撹拌した。つづいてこの溶液を真空下
で濃縮し、えられた残渣を水に加え、濃塩酸で
酸性としたのちエチルエーテルで抽出した。有
機は水洗したのち無水硫酸ナトリウム
（Na2SO4）上で乾燥し、真空下で濃縮した。
かくしてえられた純枠な２―メトキシプロピオ
ン酸はNMRスペクトル分析で確認した。 (2) （２―メトキシプロピオニルクロライドの製
造） ２―メトキシプロピオン酸3.128ｇ（0.03モ
ル）に塩化チオニル2.3ｇ（0.04モル）を加え、
無水条件下、50℃で４時間撹拌した。つぎに過
剰の塩化チオニルを真空下で除き、えられた粗
生成物はそのままつぎの反応に供した。 (3) （２―メトキシプロピオニルカルニチンイソ
プロピルエステルの製造） 前記参考製造例の工程(1)の方法で製造したカル
ニチンイソプロピルエステル2.4ｇ（0.01モル）
と２―メトキシプロピオニルクロライドを50℃で
３日間反応させた。反応液にエチルエーテルを加
え、析出した沈殿を集め、つづいてアセトニトリ
ルに溶かして、活性炭で処理して脱色した。この
アセトニトリル溶液にエチルエーテルを加えてえ
られる沈澱は高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）分析（カラムC18：展開溶媒
NH4H2PO4／CH3ON（85／15）、流速１ml／分、
RI検出器）に供しその生成物の組成を調べた。
さらにこの沈殿は製造的スケールの高速液体クロ
マトグラフイー（CHROMATOSPAS
PREP100、カラム圧６バール、展開溶媒圧５バ
ール、流速15ml／分、lichroprep RP8樹脂（粒
径3.60μ））で精製した。かくしてえられた生成物
は２―メトキシプロピオニルカルニチンであつた
（収率50％）。 NMRスペクトル分析値（δ値、D20）： 5.6（1H、ｓ
ピルエステルの製造） (1) （２―トキシプロピオン酸の製造） 金属ナトリウム10ｇを無水メタノール150ml
に溶かした溶液に２―ブロモプロピオン酸30.4
ｇ（0.2モル）を溶かした。この反応液を60℃
で３日間撹拌した。つづいてこの溶液を真空下
で濃縮し、えられた残渣を水に加え、濃塩酸で
酸性としたのちエチルエーテルで抽出した。有
機は水洗したのち無水硫酸ナトリウム
（Na2SO4）上で乾燥し、真空下で濃縮した。
かくしてえられた純枠な２―メトキシプロピオ
ン酸はNMRスペクトル分析で確認した。 (2) （２―メトキシプロピオニルクロライドの製
造） ２―メトキシプロピオン酸3.128ｇ（0.03モ
ル）に塩化チオニル2.3ｇ（0.04モル）を加え、
無水条件下、50℃で４時間撹拌した。つぎに過
剰の塩化チオニルを真空下で除き、えられた粗
生成物はそのままつぎの反応に供した。 (3) （２―メトキシプロピオニルカルニチンイソ
プロピルエステルの製造） 前記参考製造例の工程(1)の方法で製造したカル
ニチンイソプロピルエステル2.4ｇ（0.01モル）
と２―メトキシプロピオニルクロライドを50℃で
３日間反応させた。反応液にエチルエーテルを加
え、析出した沈殿を集め、つづいてアセトニトリ
ルに溶かして、活性炭で処理して脱色した。この
アセトニトリル溶液にエチルエーテルを加えてえ
られる沈澱は高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）分析（カラムC18：展開溶媒
NH4H2PO4／CH3ON（85／15）、流速１ml／分、
RI検出器）に供しその生成物の組成を調べた。
さらにこの沈殿は製造的スケールの高速液体クロ
マトグラフイー（CHROMATOSPAS
PREP100、カラム圧６バール、展開溶媒圧５バ
ール、流速15ml／分、lichroprep RP8樹脂（粒
径3.60μ））で精製した。かくしてえられた生成物
は２―メトキシプロピオニルカルニチンであつた
（収率50％）。 NMRスペクトル分析値（δ値、D20）： 5.6（1H、ｓ
【式】）、
5.0（1H、ｍ、
【式】）、
4.2（1H，ｍ、
【式】）、
3.8（2H、ｍ、―Ｎ＋―CH2―）、
3.5（3H、ｓ、―OCH3）、
3.3（9H、ｓ、
【式】）、
2.9（2H、ｄ、―CH2COO―）、
1.4（3H、ｄ、―CH―CH3 ）、
1.2（6H、ｄ、
【式】）
前記一般式（）で表わされる本発明の化合物
の薬理学的活性の特徴をつぎに述べる。なお以下
の薬理試験に供した本発明の化合物はすべてX-
が塩素アニオンのものである。 (1) 急性毒性試験（LD50値） 急性毒性試験はウエイル・シー・エス
（WeilC.S.）によつて開示された「中間有効投
与量（LD50値またはED50値）の簡便計算表お
よびその利用方法（Tables for convenient
calculation of medianeffective dose（LD50or
ED50）and instructions in their use）」の方
法にしたがつて行なつた。すなわち一般式
（）で表わされる本発明の化合物をマウスに
腹腔内投与するかまたは経口投与してその耐性
を調べた。第１表に本発明の化合物を腹腔内投
与したばあいの結果を示すが、その結果から本
発明の化合物が高い耐性を有していることがわ
かる。
の薬理学的活性の特徴をつぎに述べる。なお以下
の薬理試験に供した本発明の化合物はすべてX-
が塩素アニオンのものである。 (1) 急性毒性試験（LD50値） 急性毒性試験はウエイル・シー・エス
（WeilC.S.）によつて開示された「中間有効投
与量（LD50値またはED50値）の簡便計算表お
よびその利用方法（Tables for convenient
calculation of medianeffective dose（LD50or
ED50）and instructions in their use）」の方
法にしたがつて行なつた。すなわち一般式
（）で表わされる本発明の化合物をマウスに
腹腔内投与するかまたは経口投与してその耐性
を調べた。第１表に本発明の化合物を腹腔内投
与したばあいの結果を示すが、その結果から本
発明の化合物が高い耐性を有していることがわ
かる。
【表】
(2) 変力効果
ランゲンドルフ法によつて単離したウサギの
心臓を酸素で飽和された38.2℃のリンゲル溶液
中で潅流した。等津性収縮、心電図および冠状
流は「バツタグリア―ランゴニ（Battaglia―
Rangoni）」多元記録装置を用いて記録した。 潅流液より酸素を除くと、代謝障害が心筋に
生じ、心臓の収縮力が80％まで減少した。 この酸素欠乏状態が長びくと、ピルビン酸が
蓄積し、たとえばLDH（ラクトン脱水素化酵
素）などのピリジン酵素の機能を低下させる有
用性のない乳酸がピルビン酸より変換されてく
るため、心筋層の好気解糖作用は酸異化代謝産
物の畜積に伴なつて減少する。このことは増加
した酵素に影響を及ぼす嫌気解糖作用の増加を
生じ、心筋の危険な疲労の増加を伴なう。この
ようにして、全体の心筋の疲労度がみられる。
それはたとえば収縮力、冠状流れおよび心拍の
リズムなどのパラメータを調べることによつて
測定できる。 収縮力が80％に減じたのち、ただちに潅流液
を再び酸素で飽和せしめ、供試化合物を加えた
ときと加えなかつたとき（対照例）の結果を比
較した。 酸素を再供給しはじめてから10分後（すなわ
ち心筋症の回復後）において測定した心臓の収
縮力は正の変力効果を示した。スチユーデンツ
ｔ（試験（Student′s“ｔ”test）で評価した結果
から、供試化合物が対照例に比較して統計上重
要なる正の変力効果を有していることがわかつ
た。 第２表に供試化合物の投与量を10-5ｇ／と
したときの結果を対照例に対する増加率（％）
で示す。
心臓を酸素で飽和された38.2℃のリンゲル溶液
中で潅流した。等津性収縮、心電図および冠状
流は「バツタグリア―ランゴニ（Battaglia―
Rangoni）」多元記録装置を用いて記録した。 潅流液より酸素を除くと、代謝障害が心筋に
生じ、心臓の収縮力が80％まで減少した。 この酸素欠乏状態が長びくと、ピルビン酸が
蓄積し、たとえばLDH（ラクトン脱水素化酵
素）などのピリジン酵素の機能を低下させる有
用性のない乳酸がピルビン酸より変換されてく
るため、心筋層の好気解糖作用は酸異化代謝産
物の畜積に伴なつて減少する。このことは増加
した酵素に影響を及ぼす嫌気解糖作用の増加を
生じ、心筋の危険な疲労の増加を伴なう。この
ようにして、全体の心筋の疲労度がみられる。
それはたとえば収縮力、冠状流れおよび心拍の
リズムなどのパラメータを調べることによつて
測定できる。 収縮力が80％に減じたのち、ただちに潅流液
を再び酸素で飽和せしめ、供試化合物を加えた
ときと加えなかつたとき（対照例）の結果を比
較した。 酸素を再供給しはじめてから10分後（すなわ
ち心筋症の回復後）において測定した心臓の収
縮力は正の変力効果を示した。スチユーデンツ
ｔ（試験（Student′s“ｔ”test）で評価した結果
から、供試化合物が対照例に比較して統計上重
要なる正の変力効果を有していることがわかつ
た。 第２表に供試化合物の投与量を10-5ｇ／と
したときの結果を対照例に対する増加率（％）
で示す。
【表】
【表】
(3) 抗不整脈活性
本発明のカルニチン誘導体の抗不整脈活性は
生体内試験によつて評価した。該生体内試験は
ワング（Nwangu）により開示された方法
（Arch.int.Pharmacodyn、229、219（1977））
によつて行なつた。 この方法によればアコニチンの溶液がマウス
に静脈内投与され、供試化合物の投与から２〜
60分後に不整脈の開始時間が記録された。 抗不整脈活性は対照群に対するマウスの不整
脈開始の潜状時間の増加率として算出した。結
果を第３表に示す。
生体内試験によつて評価した。該生体内試験は
ワング（Nwangu）により開示された方法
（Arch.int.Pharmacodyn、229、219（1977））
によつて行なつた。 この方法によればアコニチンの溶液がマウス
に静脈内投与され、供試化合物の投与から２〜
60分後に不整脈の開始時間が記録された。 抗不整脈活性は対照群に対するマウスの不整
脈開始の潜状時間の増加率として算出した。結
果を第３表に示す。
【表】
【表】
(4) アドレナリン拮抗活性
体重12〜22ｇを有する一群のオスのアルビ
ノ・スイス・マウス（Albino Swiss mice）に
本発明のエステル類または食塩（対照例）を腹
腔内投与し、30分後に心拍数、血圧および心筋
からの酸素吸収力などの増加により惹起する心
室の細動および心臓の病変により対照動物の
100％を死亡せしめうる量のアドレナリンを投
与した。36時間後に死亡率をチエツクし、アド
レナリン拮抗活性は動物の生存率（％）で表わ
した。えられた結果を第４表に示す。
ノ・スイス・マウス（Albino Swiss mice）に
本発明のエステル類または食塩（対照例）を腹
腔内投与し、30分後に心拍数、血圧および心筋
からの酸素吸収力などの増加により惹起する心
室の細動および心臓の病変により対照動物の
100％を死亡せしめうる量のアドレナリンを投
与した。36時間後に死亡率をチエツクし、アド
レナリン拮抗活性は動物の生存率（％）で表わ
した。えられた結果を第４表に示す。
【表】
【表】
本発明の化合物は製薬学の分野における専門家
にとつて充分に知られているごく普通の方法で製
剤されうるいかなる医薬組成物であつてもよく、
経口投与または非経口投与に供される。これらの
医薬組成物としては、経口投与のばあい、たとえ
ば錠剤、カプセル、水薬、シロツプなどがあげら
れ、非経口投与のばあいアンプルや小ビンなどに
封入されてなる無菌の注射液などがあげられる。 それらの医薬組成物は普通の溶剤、希釈剤、賦
形剤などを用いて製剤される。さらには防腐剤、
甘味料、香料などを任意に加えることもできる。
それらの添加物の例はとくに限定されないが、た
とえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリソルベート、マンニトール、ソルビトール、
デンプン、アビセル、タルクなどの試薬学の専門
技術者にとつて充分に知られているものがあげら
れる。投与量は患者の年令、体重および一般的な
状態を考慮に入れ、妥当なる専門家としての判断
をなすことができる医師が決定する。１日あたり
５〜８mg／Kg体重の少ない投与量でも充分に効果
がみられたが、１日あたりの投与量は約10〜50
mg／Kg体重が好ましい。本発明の化合物は毒性が
低いことから、必要と考えられるばあいより多量
の投与をすることもできる。 つぎに製剤の形態と有効成分の投与量の例をあ
げるが、本発明の医薬組成物はこれらの例のみに
限定されるものではない。 フイアルス（fials） ：５〜500mg カプセル ：15〜50mg 錠 剤 ：15〜500mg 水 薬 ：15〜50mg。
にとつて充分に知られているごく普通の方法で製
剤されうるいかなる医薬組成物であつてもよく、
経口投与または非経口投与に供される。これらの
医薬組成物としては、経口投与のばあい、たとえ
ば錠剤、カプセル、水薬、シロツプなどがあげら
れ、非経口投与のばあいアンプルや小ビンなどに
封入されてなる無菌の注射液などがあげられる。 それらの医薬組成物は普通の溶剤、希釈剤、賦
形剤などを用いて製剤される。さらには防腐剤、
甘味料、香料などを任意に加えることもできる。
それらの添加物の例はとくに限定されないが、た
とえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリソルベート、マンニトール、ソルビトール、
デンプン、アビセル、タルクなどの試薬学の専門
技術者にとつて充分に知られているものがあげら
れる。投与量は患者の年令、体重および一般的な
状態を考慮に入れ、妥当なる専門家としての判断
をなすことができる医師が決定する。１日あたり
５〜８mg／Kg体重の少ない投与量でも充分に効果
がみられたが、１日あたりの投与量は約10〜50
mg／Kg体重が好ましい。本発明の化合物は毒性が
低いことから、必要と考えられるばあいより多量
の投与をすることもできる。 つぎに製剤の形態と有効成分の投与量の例をあ
げるが、本発明の医薬組成物はこれらの例のみに
限定されるものではない。 フイアルス（fials） ：５〜500mg カプセル ：15〜50mg 錠 剤 ：15〜500mg 水 薬 ：15〜50mg。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、X-は塩素アニオンまたは臭素アニオン
を表わし、Ｒはメトキシ―アセチル基、エトキシ
―アセチル基または２―メトキシ―プロピオニル
基を表わし、R′はＲがメトキシ―アセチル基ま
たはエトキシ―アセチル基であるときはイソブチ
ル基を、Ｒが２―メトキシ―プロピオニル基であ
るときはイソプロピル基を表わす）で表わされる
カルニチンのアルコキシ―アシル誘導体のエステ
ル類。 ２ (a) 一般式（）： R′OH () （式中、R′はイソブチル基またはイソプロピ
ル基を表わす）で表わされるアルコール中にカ
ルニチンを懸濁させ、えられた懸濁液に塩化水
素ガスをカルニチンが完全に溶解するまでバブ
リングさせ、えられた溶液を加熱還流してエス
テル化し、さらに該溶液を濃縮し、さらに中和
してカルニチンエステルを単離する工程および (b) 一般式（）： RX () （式中、Ｒはメトキシ―アセチル基、エトキシ
―アセチル基または２―メトキシ―プロピオニ
ル基を表わし、Ｘは塩素原子または臭素原子を
表わす）で表わされるハロゲン化アシル誘導体
の過剰量を前記工程(a)でえたカルニチンエステ
ルと反応させ、えられる反応液を42〜80時間、
35〜60℃で放置してアシル化し、さらに前記一
般式（）で表わされる化合物を普通の方法で
単離する工程からなる一般式（）： （式中、X-は塩素アニオンまたは臭素アニオ
ンを表わし、Ｒは前記と同じ、R′はＲがメト
キシ―アセチル基またはエトキシ―アセチル基
であるときはイソブチル基を、Ｒが２―メトキ
シ―プロピオニル基であるときはイソプロピル
基を表わす）で表わされるカルニチンのアルコ
キシ―アシル誘導体のエステル類の製造法。 ３ 前記(b)の工程において、反応が無水の不活性
有機溶媒中にて行なわれ、えられる反応液が無水
の不活性ガスの気流中に放置されてなる特許請求
の範囲第２項記載の製造法。 ４ 前記(b)の工程において反応が無溶媒かつ過剰
のアシル化剤の存在下にて行なわれ、えられる反
応液が湿気のない雰囲気下に放置されてなる特許
請求の範囲第２項記載の製造法。 ５ 前記有機溶媒がアセトン、塩化メチレン、ク
ロロホルムおよびアセトニトリルよりなる群から
選ばれた有機溶媒である特許請求の範囲第３項記
載の製造法。 ６ カルニチンエステルとハロゲン化アシル誘導
体のモル比が１：２〜１：４の範囲である特許請
求の範囲第２項、第３項、第４項または第５項記
載の製造法。 ７ 一般式（）： （式中、X-は塩素アニオンまたは臭素アニオン
を表わし、Ｒはメトキシ―アセチル基、エトキシ
―アセチル基または２―メトキシ―プロピオニル
基を表わし、R′はＲがメトキシ―アセチル基ま
たはエトキシ―アセチル基であるときはイソブチ
ル基を、Ｒが２―メトキシ―プロピオニル基であ
るときはイソプロピル基を表わす）で表わされる
カルニチンのアルコキシ―アシル誘導体のエステ
ル類の有効量と薬理学的に許容しうる賦形剤を有
してなる心臓障害治療用の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48853/80A IT1147079B (it) | 1980-05-30 | 1980-05-30 | Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5721354A JPS5721354A (en) | 1982-02-04 |
| JPH0259136B2 true JPH0259136B2 (ja) | 1990-12-11 |
Family
ID=11268800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8069481A Granted JPS5721354A (en) | 1980-05-30 | 1981-05-26 | Esters of carnitine alkoxy-acyl derivatives, manufacture and medicinal composition as effective component thereof |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551477A (ja) |
| JP (1) | JPS5721354A (ja) |
| KR (1) | KR850000570B1 (ja) |
| AT (1) | AT373230B (ja) |
| AU (1) | AU540822B2 (ja) |
| BE (1) | BE888953A (ja) |
| CA (1) | CA1152098A (ja) |
| CH (1) | CH648545A5 (ja) |
| DE (1) | DE3120910A1 (ja) |
| ES (1) | ES502594A0 (ja) |
| FR (1) | FR2483408A1 (ja) |
| GB (1) | GB2076816B (ja) |
| IE (1) | IE51400B1 (ja) |
| IL (1) | IL62889A (ja) |
| IT (1) | IT1147079B (ja) |
| NL (1) | NL191366C (ja) |
| SE (1) | SE452005B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| IT1177874B (it) * | 1984-07-04 | 1987-08-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1248321B (it) * | 1991-05-15 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| IT1258370B (it) * | 1992-03-02 | 1996-02-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della l-carnitina e di acil l-carnitine dotati di attivita' miorilassante selettiva sull'apparato gastro-intestinale e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1293794B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Acraf | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5543065A (en) * | 1978-06-27 | 1980-03-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acyl derivative of carnitine and its manufacture |
| JPS5633054A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-03 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Dehydrator |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS531812B2 (ja) * | 1972-12-07 | 1978-01-23 | ||
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IT1156741B (it) * | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1145362B (it) * | 1980-03-06 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
-
1980
- 1980-05-30 IT IT48853/80A patent/IT1147079B/it active
-
1981
- 1981-05-15 IE IE1096/81A patent/IE51400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-16 KR KR1019810001688A patent/KR850000570B1/ko active
- 1981-05-17 IL IL62889A patent/IL62889A/xx unknown
- 1981-05-19 AT AT0222881A patent/AT373230B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 AU AU70884/81A patent/AU540822B2/en not_active Ceased
- 1981-05-22 GB GB8115913A patent/GB2076816B/en not_active Expired
- 1981-05-22 NL NL8102537A patent/NL191366C/xx not_active IP Right Cessation
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- 1981-05-26 JP JP8069481A patent/JPS5721354A/ja active Granted
- 1981-05-26 DE DE19813120910 patent/DE3120910A1/de active Granted
- 1981-05-27 SE SE8103367A patent/SE452005B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 FR FR8110640A patent/FR2483408A1/fr active Granted
- 1981-05-29 CH CH3538/81A patent/CH648545A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 CA CA000378711A patent/CA1152098A/en not_active Expired
- 1981-05-29 ES ES502594A patent/ES502594A0/es active Granted
-
1984
- 1984-06-28 US US06/625,715 patent/US4551477A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5543065A (en) * | 1978-06-27 | 1980-03-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acyl derivative of carnitine and its manufacture |
| JPS5633054A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-03 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Dehydrator |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA222881A (de) | 1983-05-15 |
| KR850000570B1 (ko) | 1985-04-29 |
| CA1152098A (en) | 1983-08-16 |
| GB2076816A (en) | 1981-12-09 |
| IT8048853A0 (it) | 1980-05-30 |
| ES8203330A1 (es) | 1982-04-01 |
| IE811096L (en) | 1981-11-30 |
| JPS5721354A (en) | 1982-02-04 |
| GB2076816B (en) | 1983-11-23 |
| NL191366C (nl) | 1995-06-16 |
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