JP3577079B2 - 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は腫瘍の放射線治療の際に併用する薬剤として有用なRR体及びSS体光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体及びそれを有効成分とする放射線増感剤に関する。
背景技術
で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体は、腫瘍内にある低酸素性細胞の放射線感受性を高める作用、すなわち、優れた放射線増感作用を有し、かつ安全性が高いため、腫瘍の放射線治療の際に併用する薬剤として有用であることが知られている（特開平３−223258号公報）。
この２−ニトロイミダゾール誘導体（５）の製造法としては以下の反応式で表わされる方法が知られている。
この方法は、原料化合物であるエリトリトールの４個の水酸基のうち、一級水酸基２個、二級水酸基１個の計３個の水酸基を選択的にアシル化する工程を経るものであり、一級水酸基と二級水酸基の反応性に差異を設けるためには、低温にて反応させる必要があるが、原料化合物の溶解性が低いため、大量の溶媒を必要とする。また、この工程による生成物は、テトラアシル化物、トリアシル化物、ジアシル化物、モノアシル化物及び未反応物の混合物として得られ、目的とするトリアシル化物のみを選択的に得るにはカラムクロマトグラフィー等による精製が必要となる。また、この工程における単離収率が低いため、全体の収率も低いという欠点を有する。さらに、光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体を製造するためには、Ｄ−エリトリトールやＬ−エリトリトール等の高価な原料を用いなければならないという問題点を有していた。
一方、上記２−ニトロイミダゾール誘導体（５）には２個の不斉炭素原子が存在し、その光学活性体の分離は困難であり、未だ成功した例は報告されておらず、当該光学活性体の薬理作用についても全く知られていない。
従って、本発明の目的は、２−ニトロイミダゾール誘導体（５）の光学活性体及びそれを有効成分とする医薬を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、安価な酒石酸ジエステルを原料とし、ジオキソラン化合物を開環して得られる２−ハロメトキシ−1,3,4−トリアシロキシブタンを中間体として経由すれば、高収率で、工業的に有利に２−ニトロイミダゾール誘導体の光学活性体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の式（１）〜（２）
のいずれかで表わされる光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤に係るものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体は、次の反応式に従って製造される。
（式中、R1、R2及びR3は、同一又は異なって、脂肪族基又は芳香族基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
以下、上記反応式に従って、本発明を説明する。
上記反応式において、R1、R2及びR3で示される脂肪族基としては、炭素数１〜24の直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル又はアルケニル基が挙げられる。その具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−オクチル基、パルミチル基等が挙げられる。また、芳香族基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。また、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
まず、化合物（６）から化合物（７）を得る反応は、化合物（６）とジメトキシメタンの混合物に、室温又は加温下、五酸化リンを少量ずつ添加することにより行なうのが好ましい。
化合物（７）から化合物（８）を得る反応は、化合物（７）にルイス酸を反応させて閉環させる反応である。化合物（７）に反応させるルイス酸としては、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化スズ等が挙げられる。化合物（７）とルイス酸との反応は、化合物（７）に触媒量から等量のルイス酸を加え、室温又は加温下に攪拌すればよい。なお、化合物（６）とジメトキシメタンの反応において、五酸化リンの作用により一部閉環反応が生起し、1,3−ジオキソラン誘導体（８）が生成するまで進行するが、これを分離することなくそのままルイス酸を加えて閉環反応を完了させることができる。
一般に、ジオールの閉環を1,3−ジオキソラン環へ誘導するには、パラホルムアルデヒド、1,3,5−トリオキサン等が用いられるが、化合物（６）の場合、これらの試薬を用いてもほとんど1,3−ジオキソラン環が形成されないか又は収率が非常に低い。しかし、上記方法によれば化合物（６）から1,3−ジオキソラン誘導体（８）が90％以上の高収率で得られる。
化合物（８）から化合物（９）を得る反応は、化合物（８）を還元した後、脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより行なうことができる。
還元反応は、水酸化リチウムアルミニウム、水酸化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いるのが好ましい。また、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸の反応性誘導体としては酸ハライド、酸無水物等が挙げられる。アシル化反応は、常法に従い、例えばピリジン等の塩基の存在下、室温から加温下に行なうのが好ましい。
得られた1,3−ジオキソラン誘導体（９）とアシルハライド（10）との反応は、無触媒下でも、ルイス酸の存在下に行なうこともできる。また無溶媒下でも、溶媒中で行なってもよい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができ、ルイス酸としては無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、塩化第二スズ、無水塩化アルミニウム等を用いることができる。反応温度は、−30〜100℃で行なわれるが、通常は発熱反応であるため、水冷下に行なうのが望ましい。
得られた２−ハロメトキシ−1,3,4−トリアシロキシブタン誘導体（11）と２−ニトロイミダゾールとの反応は塩基の存在下に行なうことが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン、トリブチルアミン等の有機塩基が挙げられる。反応は、通常、有機溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。反応温度は、低温にしても加熱してもよいが、室温が好ましい。
化合物（12）の脱アシル化は常法により行なうことができ、当該脱アシル化反応により、放射線増感剤として有用な化合物（５）が得られる。
脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラートを含む無水アルコール中、あるいはアンモニアガスを飽和させた無水アルコール中で、０℃〜室温にて数時間〜一夜処理する方法、又は含水アルコール中、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基中で室温〜80℃にて処理する方法等が行なわれる。
前記の反応において、反応終了後、目的物は常法に従い反応液から分離精製される。例えば反応液を濃縮し、結晶化させるか、抽出洗浄後濃縮し、残留物をクロマトグラフィー等によって分離精製すれば目的物が得られる。
本発明の反応において、原料である化合物（６）として光学活性体を用いれば、立体配置の保持された化合物（７）、（８）、（９）、（11）、（12）及び（５）が得られる。
なお、一般式（11）において、R1及びR2がそれぞれ脂肪族基R1′及R2′である下記一般式（11a）の化合物は文献未記載の新規化合物である。
本発明の光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体のうち、式（１）で表わされる化合物は、例えば光学活性な酒石酸ジエステルを出発原料として用い、次の反応式に従って製造される。
（式中、R1、R2及びR3はそれぞれ前記と同義である）
すなわち、Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）に、五酸化リンの存在下、ジメトキシメタンを反応させて化合物（７′）を得、次いでこれにルイス酸を反応させることにより閉環し、1,3−ジオキソラン誘導体（８′）とする。1,3−ジオキソラン誘導体（８′）を還元後、アシル化することにより化合物（９′）を得、これにルイス酸の存在下に酸無水物を反応させることにより化合物（９″）を得る。化合物（９″）に２−ニトロイミダゾールを反応させて化合物（12′）を得、これを脱アシル化すればRR体（１）が得られる。
以下、上記反応式に従い、各工程について説明する。
Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）から化合物（７′）を得る反応は、Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）とジメトキシメタンの混合物に、室温又は加温下、五酸化リンを少量ずつ添加することにより行なうのが好ましい。
化合物（７′）から1,3−ジオキソラン誘導体（８′）を得る反応は、化合物（７′）にルイス酸を反応させて閉環させる反応である。化合物（７′）に反応させるルイス酸としては、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化スズ等が挙げられる。化合物（７′）とルイス酸との反応は、化合物（７′）に触媒量から等量のルイス酸を加え、室温又は加温下に攪拌すればよい。なお、Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）とジメトキシメタンとの反応において五酸化リンの作用により一部閉環反応が生起し、1,3−ジオキソラン誘導体（８′）が生成するまで進行するが、これを分離することなくそのままルイス酸を加えて閉環反応を完了させることができる。
1,3−ジオキソラン誘導体（８′）から化合物（９′）を得る反応は、1,3−ジオキソラン誘導体（８′）を還元して化合物（８″）を得、これに脂肪酸無水物を反応させることにより行なう。
還元反応は、水酸化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いるのが好ましい。また、脂肪酸無水物によるアシル化反応は、常法に従い、例えばピリジン等の塩基の存在下、室温から加温下に行なうのが好ましい。
化合物（９′）と酸無水物との反応は、ルイス酸の存在下に行なう。ルイス酸としては、無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、塩化第二スズ、無水塩化アルミニウム等を用いることができる。反応は無溶媒下又は溶媒中のいずれで行なってもよく、溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができる。反応温度は低温にしても加熱してもよいが、通常室温が好ましい。
得られる化合物（９″）と２−ニトロイミダゾールとの反応は、酸触媒の存在下、減圧しながらこれらの化合物を溶融することにより行なう。ここで用いる酸触媒としては、例えばパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリクロル酢酸等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二銅等のルイス酸が挙げられる。化合物（９″）と２−ニトロイミダゾールの使用割合は任意に定めることができるが、通常は前者を等モルないし小過剰用いるのがよい。反応温度は通常50〜150℃が好ましく、また反応時間は反応試薬、溶媒、温度、酸触媒等によって異なるが、通常は30分〜６時間が好ましい。
化合物（12′）の脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラートを含む無水アルコール中、あるいはアンモニアガスを飽和させた無水アルコール中で、０℃ないし室温にて数時間ないし一夜処理する方法、又は含水アルコール中、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基中で、室温ないし加温下、加水分解する方法等により行なう。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールが好ましい。
本発明の光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体のうち、式（２）で表わされる化合物は、前記反応式において出発原料としてＤ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）の代わりにＬ−（＋）−酒石酸ジエステルを用いて同様の反応を行なうことにより製造される。
また、光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体の式（３）
で表わされる化合物及び式（４）
で表わされる化合物は、前記反応式において出発原料としてＤ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）の代わりにmeso−酒石酸ジエステルを用いて同様の反応を行なうことにより、あるいは特開平１−110675号公報記載の方法により得られたラセミ２−ニトロイミダゾール誘導体（５）の３個の水酸基をベンゾイル化し、得られたトリベンゾエート体を光学分割した後、脱ベンゾイル化することにより製造することができる。
ラセミ２−ニトロイミダゾール誘導体（５）のベンゾイル化は、例えばピリジンのような塩基の存在下、塩化ベンゾイルを作用させ室温にて攪拌すれば高収率で反応は進行する。ここで得られるラセミトリベンゾエート体はキラルカラムを用いたHPLCにて光学分割され、光学活性なトリベンゾエート体が得られる。脱ベンゾイル化は、トリエチルアミン等の有機塩基を用いて、含水アルコール中、室温で加水分解する方法等により行なうことができる。
前記の反応において、反応終了後、目的物を常法に従い反応液から分離精製する。例えば反応液を抽出し、洗浄後濃縮し、残留物をクロマトグラフィー等によって分離精製することにより目的物を得ることができる。
かくして得られる本発明化合物（１）〜（２）は、後記試験例に示すように毒性が低く、かつインビボ及びインビトロのいずれにおいても優れた放射線増感作用を有し、腫瘍の放射線療法における放射線増感剤として有用である。
本発明の放射線増感剤は、患者に放射線を照射する５分ないし５時間前に投与するのが好ましく、投与は経口あるいは非経口によって行なわれる。製剤は、賦形剤、安定剤、保存剤、緩衝剤などの適当な添加物を加えた形で、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、又は注射剤とする。投与量は、年齢、腫瘍の発生部位、種類、症状等によって異なるが、通常0.2〜5.0g/m2体表が好ましい。
実施例
以下に実施例及び参考例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
（S,S）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチルの合成：
Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル25.76gをジメトキシメタン50mLに完全に混合溶解した。室温下、攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。反応の進行をTLC（展開溶媒;CHCl3:CH3OH＝19:1、検出；ヨウ素）でチェックし、Rf値0.88に単一スポットになるまで五酸化リンを添加した。反応終了後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチル：ベンゼン＝5:1の混合溶液700mLにて抽出した。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒をエバポレーターにて留去し、標題化合物をオイル状物質として得た。
MS:294（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.30（6H,t,−OCH2CＨ ３×２）、
3.34（6H,s,−OCＨ ３×２）、
4.16−4.30（4H,m,−OCＨ 2CH3×２）、
4.66−4.79（6H,m,＞ＣＨＯ−×２及び−OCＨ 2OCＨ ３×２）
参考例２
（4S,5S）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例１で得た（S,S）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチル30.07gにベンゼン300mLを加え溶解した中に、三フッ化ホウ素エーテラート16.12gを加え室温にて攪拌し、反応させた。一晩反応させた後、酢酸エチル500mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。その後、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を留去した。このものは、このまま次の反応に用いることができるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、無色透明オイルとして標題化合物がほぼ定量的に得られた。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.31（6H,t,−CH2CＨ ３×２）、
4.26（4H,q,−ＣＨ 2CH3×２）、
4.76（2H,s,＞ＣＨＯ−×２）、
5.26（2H,s,−OCＨ 2O−×２）
参考例３
（4R,5R）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
水素化リチウムアルミニウム25.75gにジエチルエーテル300mLを加え加熱し還流させた。そこへ、参考例２で得た（4S,5S）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソラン130.46gをエーテル100mLに溶かしたものを徐々に滴下した。滴下終了後、約１時間還流を続け反応させた。放冷冷却後、氷冷下徐々に水30mLを加え過剰の水酸化リチウムアルミニウムを分解した。次いで4N水酸化ナトリウム水溶液30mL、水90mLを滴下した。反応混合物を吸引濾過し、沈澱部分を約60℃のエタノールとジオキサンの混合液1000mLで抽出し、吸引濾過を行なった。この操作を３回繰り返した。濾液はエバポレーターで濃縮し、粗製の（4R,5R）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランを得た。
参考例４
（4R,5R）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例３で得た粗製の（4R,5R）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランをピリジン300mLに溶解し、水冷下過剰の無水酢酸150gを加え、室温下約16時間攪拌し、反応させた。水浴で冷却しながら、過剰の無水酢酸を分解するためエタノール20mLを少量ずつ滴下した。エバポレーターで濃縮後、酢酸エチル500mLを加え抽出し水で洗浄しエバポレーターで溶媒を留去した。このまま次の反応に用いることもできるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製し淡黄色オイルとして（4R,5R）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン79.29gを得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.11（6H,s,−COCＨ ３×２）、
4.00−4.04（2H,m,＞ＣＨＯ−×２）、
4.21−4.23（4H,d,−ＣＨ 2OCO−×２）、
5.06（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例５
（2R,3R）−２−ブロモメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの合成：
臭化アセチル25.0g、参考例４で得た（4R,5R）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン42.0gを氷冷下混合攪拌し、無水塩化亜鉛1.0gを加えた。30分間反応させた後、氷水浴を外し、さらに１時間室温下に攪拌し反応させた。反応終了後ベンゼン50mLを加え不溶物を濾別し、低温下（室温以下）でベンゼンをエバポレーターで留去した。反応物のNMR測定では原料のピークは全く認められず、定量的に開環しており、標題化合物が生成していることが認められた。
NMR（CDCl3）δ：
2.0−2.2（9H,−COCＨ ３×３）、
4.0−4.4（5H,−ＣＨ 2OAc×2,＞ＣＨOCH2−）、
5.3（1H,＞ＣＨOCO−）、
5.7−5.8（2H,−OCＨ 2Br）
参考例６
（１′R,2′Ｒ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例５で得た粗製の（2R,3R）−２−ブロモメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタン全量に、２−ニトロイミダゾール21.5g、トリエチルアミン20.0gのジメチルホルムアミド50mL溶液を加えると発熱して反応しトリエチルアミン臭素酸塩の白色沈澱を生じた。反応温度が40℃を超えないように冷却した。室温下さらに数時間攪拌し、反応させた。生成した臭素酸塩を吸引濾過し、沈澱物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を一つにし、エバポレーターで濃縮した。ジメチルホルムアミドをほとんど留去した後酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２−ニトロイミダゾールの黄色液の生成がなくなるまで充分洗浄した。水洗後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1で溶出）で精製し標題化合物49.7g（収率70.0％）を得た。
MS:373（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.0−2.2（9H,−COCＨ ３×３）、
4.0−4.4（5H,m,−ＣＨ 2OCO−×2,＞ＣＨOCH2−）、
5.1−5.2（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.8−6.1（2H,nq,−OCＨ 2N（環））、
7.2−7.3（ｄ×2,環プロトン）
実施例１
（１′R,2′Ｒ）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例６で得た（１′R,2′Ｒ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール11.58gをメタノール100mLに溶解し室温下に攪拌した。トリエチルアミン10mL、水20mLを加え、攪拌を続け加水分解した。TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝9:1、検出;UV吸収）で反応完了をチェックした後、エバポレーターで溶媒を留去し、結晶化させた。エタノールから再結晶し、黄白色柱状晶として標題化合物4.30gを得た。
融点:99〜101.5℃
MS（m/e）:248（Ｍ＋１）
NMR（DMSO）δ：
3.25−3.33（2H,m,−CH（OH）ＣＨ 2OH）、
3.39−3.64（4H,m,−ＣＨ×２及び−CH（OCH2−）ＣＨ 2OH）、
4.46（1H,t,−CH（OH）CH2OＨ）、
4.59（1H,d,−CH（ＯＨ）−）、
4.64（1H,t,−CH（OCH2−）CH2OＨ）、
5.88（2H,nq,−CH2N（環））、
7.21（1H,s,環プロトン）、
7.83（1H,s,環プロトン）
IR（cm-1）:3385（OH）,1540（NO2）,1370（NO2）
旋光度：［α］25 D＝−12.09゜（ｃ＝1.0,MeOH）
［α］20 D＝−9.2゜（ｃ＝2.0,H2O）
参考例７
（2RS,3SR）−２−アセトキシ−３−ブロモメトキシ−1,4−ジベンゾイルオキシブタンの合成：
（4RS,5SR）−4,5−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−1,3−ジオキソラン34.2g、臭化アセチルを氷冷下攪拌混合させた。臭化亜鉛1.0gを加えさらに反応させた。氷水浴を取り除いたのち、ジクロルメタン50mLを加え室温下に攪拌し反応させた。２時間反応させた後不溶物を濾別し、低温（室温以下）下にエバポレーターで濃縮し、標題化合物を得た。
NMR（CDCl3）δ：
4.0−4.7（5H,m,−ＣＨ 2OBz×2,＞ＣＨOCH2）、
5.2（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.7（2H,s,−OCＨ 2Br）、
7.2−8.1（10H,m,芳香族）
参考例８
（１′S,2′Ｓ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
（2S,3S）−２−ブロモメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタン17.0g、２−ニトロイミダゾール5.7g、炭酸カリウム8.8g、エチルアルコール100mLを混合し、室温下に一昼夜攪拌し反応させた。不溶物を濾過後エバポレーターにて濃縮し、酢酸エチル100mLを加えて攪拌混合した。不溶分を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２−ニトロイミダゾールの黄色溶液がなくなるまで充分に洗浄した。水洗後乾燥しエバポレーターで溶媒を留去した。シリカゲルカラムを用いて精製（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1で溶出）し、標題化合物を7.9g（収率43.0％）得た。
MS:373（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.0−2.2（9H,s×3,−COCＨ ３×３）、
4.0−4.4（5H,m,−ＣＨ 2OCO−×2,＞ＣＨOCH2−）、
5.1−5.2（1H,m,−ＣＨ−OCO−）、
5.8−6.1（2H,nq,−OCＨ 2N（環））、
7.2−7.3（ｄ×2,環プロトン）
実施例２
（１′S,2′Ｓ）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例８で得た（１′S,2′Ｓ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール68.9gをメタノール200mLに混合溶解した。トリエチルアミン100gを加え、室温下に攪拌した。水30mLを加え一昼夜攪拌して反応させ加水分解した。TLC（酢酸エチル展開UV検出）でチェックし、反応が完結したことを確認後エバポレーターで濃縮した。濃縮液にイソプロパノール、トルエンを加えて濃縮を繰り返し、完全に生成した酢酸及びトリエチルアミンを留去した。エタノール50mLを加えて溶解し、グラスフィルターで濾別した後種結晶を加えて結晶化させ、濾別後、乾燥して淡黄色結晶として標題化合物26.2g（収率57.0％）を得た。
融点:97〜98℃
MS:248（M+）
NMR（DMSO）δ：
3.2−3.7（6H,m,−ＣＨ 2OH×2,＞ＣＨＯ−×２）、
4.50（1H,t,−CH2OＨ）、
4.6−4.7（2H,m,−CH2OＨ及び＞CHOＨ）、
5.85（2H,nq,−OCＨ 2N（環））、
7.18（1H,d,環プロトン）、
7.80（1H,d,環プロトン）
旋光度：［α］25 D＝＋12.2゜（ｃ＝1.0,CH3OH）
［α］20 D＝＋9.4゜（ｃ＝2.0,H2O）
光学純度:99.5％ee
元素分析
実測値（％）:C;16.93 H;38.88 N;5.35
計算値（％）:C;17.00 H;38.87 N;5.30
参考例９
（2R,3R）−２−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの合成：
参考例４で得た（4R,5R）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン70.12gに無水酢酸100mLを加え、室温下に混合溶解した。無水塩化亜鉛3.05g、氷酢酸10mLを加え一晩攪拌を続けた。酢酸エチル700mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和分解した。水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、溶媒留去を行ない、赤茶色オイルとして標題化合物99.48gを得た。
MS:320（Ｍ＋）
NMR（CDCl3）δ：
2.07（3H,s,−COCＨ ３）、
2.09（3H,s,−COCＨ ３）、
2.01（3H,s,−COCＨ ３）、
2.12（3H,s,−COCＨ ３）、
4.04−4.38（5H,m,−ＣＨ 2OCO×２及び＞ＣＨOCH2−）、
5.21−5.27（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.31（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例10
（2R,3R）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチルの合成：
Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル20.6gをジメトキシメタン60.8gに完全に混合溶解した。室温下に攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。反応の進行をTLC（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝3:2、検出；ヨウ素）でチェックしRf値0.63にワンスポットになるまで五酸化リンを添加した。反応終了後上澄み液を分液ロートに移し、酢酸エチル200mLを加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で数回洗浄後、乾燥し、エバポレーターにて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶離液：ベンゼン）し、標題化合物23.7g（収率80.8％）を得た。
MS:294（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.32（6H,t,−ＣＨ ３×２）、
3.35（6H,s,−OCＨ ３×２）、
4.25（4H,m,−ＣＨ 2CH3×２）、
4.6−4.9（6H,m,−OCＨ 2OCＨ ３×２及び＞ＣＨOCH2−×２）
参考例11
（4R,5R）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例10で得た（2R,3R）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチル23.7gをベンゼン50mLに溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート11.5gを加え攪拌し反応させた。室温下に一晩反応させた後分液ロートに移し、酢酸エチル200mLを加え抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、水洗、乾燥後エバポレーターにて濃縮した。このままでも次の反応に用いることができるが、シリカゲルカラムを用いて、ベンゼンで溶出させて精製し、標題化合物17.6g（収率99.8％）を得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,t,−CH2CＨ ３×２）、
4.30（4H,q,−ＣＨ 2CH3×２）、
4.75（2H,s,＞ＣＨＯ−×２）、
5.25（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例12
（4S,5S）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
水素化リチウムアルミニウム43.61gにテトラヒドロフラン300mLを氷冷しながら滴下した。参考11で得た（4R,5R）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソラン125.3gをテトラヒドロフラン200mLに溶解したものを氷冷下に激しく攪拌しながら滴下し、反応させた。滴下終了後、還流下に１時間反応させた。次いで氷冷下に水を一滴ずつ加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。４モル/Lの水酸化ナトリウム0.5mLを滴下した後30分間攪拌し、吸引濾過した。沈澱部分にエタノール700mLを加え、60〜70℃に加温、攪拌、吸引濾過を３回くり返した。全部の濾液を集めてエバポレーターにて濃縮し、粗製の標題化合物を得た。
参考例13
（4S,5S）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例12で得た粗製の（4S,5S）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランにピリジン200mLを加え溶解させた。過剰の無水酢酸200gを水冷下に滴下し、反応させた。数時間反応後エチルアルコールを滴下し、過剰の無水酢酸を分解した。反応混合物をエバポレーターにて濃縮し、ほとんどのピリジンを留去した。濃縮液に酢酸エチル500mLを加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、乾燥し、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1で溶出）で精製し、無色液体として標題化合物を90.0g得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.10（6H,s,CＨ 3CO−×２）、
4.02（2H,m,＞ＣＨＯ−×２）、
4.25（4H,m,−ＣＨ 2CO−×２）、
5.05（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例14
（2S,3S）−２−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの合成：
参考例13で得た（4S,5S）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン61.0gに無水酢酸100.2g、氷酢酸11.8gを加え、混合溶解した。無水塩化亜鉛3.4gを加え攪拌を続けると塩化亜鉛は徐々に溶け黄色溶液が茶褐色になった。一晩反応後、酢酸エチル500mLを入れた分液ロートに反応液を注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分解した。水洗乾燥後エバポレーターにて濃縮した。未分解の無水酢酸はケミカルポンプにて留去し黄色油状物として標題化合物91.9g（収率87.7％）を得た。
MS:320（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.05−2.15（12H,s×4,CＨ 3CO−×４）、
4.1−4.4（5H,m,−ＣＨ 2O−×2,＞ＣＨOCH2−）、
5.25（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.35（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例15
（2RS,3SR）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチルの合成：
meso−酒石酸ジエチル20.6gをジメトキシメタンに完全に混合溶解した。室温下に攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。反応の進行をTLC（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝3:2、検出；ヨウ素）でチェックし、Rf値0.62にワンスポットになるまで五酸化リンを添加した。反応終了後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチル220mLにて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒をエバポレーターにて留去し、標題化合物をオイル状物質として得た。
MS:294（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,t,−OCH2CＨ ３×２）、
3.45（6H,2,−OCＨ ３×２）、
4.1−4.4（4H,m,−OCＨ 2CH3×２）、
4.6−4.9（6H,m,＞ＣＨＯ−×２及び−OCＨ 2OCH3×２）
参考例16
（4RS,5SR）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例15で得た（2RS,3SR）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチル29.4gにベンゼン100mLを加え溶解した中に、三フッ化ホウ素エーテラート14.2gを加え室温にて攪拌し反応させた。一晩反応させた後、酢酸エチル200mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒留去した。このものは、このまま次の反応に用いることができるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色透明オイルとして標題化合物をほぼ定量的に得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,t,−CH2CＨ ３×２）、
4.25（4H,q,−ＣＨ 2CH3×２）、
4.80（2H,s,＞ＣＨＯ−×２）、
5.2（1H,s,−OCＨ 2O−）、
5.4（1H,s,−ＣＨ 2O−）
参考例17
（4RS,5SR）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
水素化リチウムアルミニウム11.4gにテトラヒドロフラン100mLを加え加熱し還流させた。そこへ参考例16で得た（4RS,5SR）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソラン21.8gをテトラヒドロフラン30mLに溶かしたものを徐々に滴下した。滴下終了後、約１時間還流を続け反応させた。放冷冷却後、氷冷下徐々に水30mLを加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し次いで4N水酸化ナトリウム水溶液30mL、水90mLを滴下した。反応混合物を吸引濾過し、沈殿部分を約60℃のエタノールとジオキサンの混合液1000mLで抽出し、吸引濾過を行なった。この操作を３回繰り返した。濾液はエバポレーターで濃縮し、粗製の標題化合物を得た。
参考例18
（4RS,5SR）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例17で得た（4RS,5SR）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランをピリジン100mLに溶解し、水冷下過剰の無水酢酸30.6gを加え、室温下約４時間攪拌し反応させた。水浴で冷却しながら、過剰の無水酢酸を分解するためエタノール10mLを少量ずつ滴下した。エバポレーターで濃縮後、酢酸エチル300mLを加え抽出し水で洗浄しエバポレーターで溶媒を留去した。このものは、このまま次の反応に用いることもできるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝95:5で溶出）で精製し、淡黄色オイルとして標題化合物18.5g（収率85.0％）を得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.15（6H,s,−COCＨ ３×２）、
4.1−4.2（2H,m,＞ＣＨＯ−×２）、
4.3−4.4（4H,d,−ＣＨ 2OCO×２）、
4.9（1H,s,−OCＨ 2O−）、
5.2（1H,s,−OCＨ 2O−）
参考例19
（2RS,3SR）−２−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの合成：
参考例18で得た（4RS,5SR）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン12,2gに無水酢酸20mLを加え、室温にて混合溶解した。無水塩化亜鉛0.7g、氷酢酸2mLを加え一晩攪拌を続け酢酸エチル300mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し分解した。次いで水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、溶媒留去を行ない、標題化合物19.0g（収率92.0％）を得た。
MS:320（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.08（3H,s,−COCＨ ３）、
2.09（3H,s,−COCＨ ３）、
2.10（3H,s,−COCＨ ３）、
2.11（3H,s,−COCＨ ３）、
4.1−4.5（5H,m,−ＣＨ 2OCO×２及び＞ＣＨOCH2−）、
5.1−5.2（1H,m,＞ＣＨＯ−CO−）、
5.32（2H,q,−OCＨ 2O−）
参考例20
（１′RS,2′SR）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例19で得た（2RS,3SR）−２−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタン23.8gに２−ニトロイミダゾール8.4g、触媒量のパラトルエンスルホン酸0.2gを加え、反応中に生成する酢酸を除くためにアスピレーターで吸引しながら徐々に加熱攪拌した。油浴の温度が80〜90℃位から酢酸が留去し始め、140℃位でほぼ留去し終わり反応が終了する。放冷後、100mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗液の２−ニトロイミダゾールの黄色が消えるまで充分洗浄した。次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、溶媒留去を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）にて精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして13.8g（収率50.0％）得た。
MS:373（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.03（3H,s,−ＣＨ ３）、
2.05（3H,s,−ＣＨ ３）、
2.08（3H,s,−ＣＨ ３）、
3.95−4.50（5H,m,−ＣＨ 2OCO×２及び＞ＣＨOCH2−）、
5.05−5.15（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.90（2H,s,＞CHOCＨ ２−）、
7.20（1H,s,環プロトン）、
7.30（1H,s,環プロトン）
参考例21
（１′RS,2′SR）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例20で得た（１′RS,2′SR）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール6.9gをメタノール30mLに溶解し室温にて攪拌した。トリエチルアミン10mL及び水5mLを加え、攪拌を続け加水分解した。TLC（展開溶媒；酢酸エチル，検出;UV吸収）で反応完了をチェックした後、エバポレーターで溶媒を留去し結晶化させた。エタノールから再結晶し、淡黄色結晶として標題化合物2.6g（収率57.0％）を得た。
融点:136.0〜137.0℃
MS:（m/e）:284（Ｍ＋１）
NMR（DMSO）δ：
3.15−3.70（6H,m,−CH（OH）ＣＨ 2OH,−ＣＨ×２及び−CH（OCH2−）ＣＨ 2OH）、
4.40（1H,t,−CH（OH）CH2OＨ）、
4.75（1H,d−CH（ＯＨ）−）、
4.65（1H,t,−CH（OCH2−）CH2OＨ）、
5.58（2H,s,−OCＨ 2N（環））、
7.15（1H,s,環プロトン）、
7.80（1H,s,環プロトン）
IR（cm-1）:3385（OH）,1540（NO2）,1370（NO2）
参考例22
（１′R,2′Ｓ）／（１′S,2′Ｒ）−１−〔（１′−ベンゾイルオキシメチル−２′,3′−ジベンゾイルオキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成及び光学分割：
参考例21で得た（１′RS,2′SR）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール4.59gにピリジン100mLを加え水浴下に攪拌し、塩化ベンゾイル10mLを滴下した。約一昼夜攪拌した後溶媒をエバポレーターにて留去し、酢酸エチル／ベンゼン（4/1）の混合液500mLを加え抽出した。水、ｄ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムにて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、溶媒留去を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル）にて精製し、定量的に標題化合物を淡黄色オイルとして得た。
得られた標題化合物はキラルカラム（AS 0.46φ×2.5L）を用いたHPLCにて光学分割し、光学活性体（式（３）及び式（４）の化合物のトリベンゾエート体）を単離した。
MS:559（M+）
NMR（CDCl3）δ：
3.42−4.85（5H,m,−ＣＨ 2OCO×２及び−ＣＨ（OCH2−）CH2−）、
5.68−5.73（1H,m,−ＣＨ（OCO−）CH2−）、
5.96−6.07（2H,nq,−OCH2N（環））、
7.00（1H,d,イミダゾール環プロトン）、
7.27（1H,d,イミダゾール環プロトン）、
7.39−7.48（6H,m,m−ベンゼン環プロトン）、
7.53−7.62（3H,m,p−ベンゼン環プロトン）、
7.93−8.02（6H,m,o−ベンゼン環プロトン）
参考例23
（１′R,2′Ｓ）／（１′S,2′Ｒ）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例22で光学分割した（１′R,2′Ｓ）／（１′S,2′Ｒ）−１−〔（１′−ベンゾイルオキシメチル−２′,3′−ジベンゾイルオキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの片方15.99gをエタノール150mLと酢酸エチル10mLに溶かし室温下に攪拌した。水50mL、トリエチルアミン15mLを加え、攪拌を続け加水分解した。TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝19:1）にて反応終了をチェックした後、エバポレーターで溶媒を留去し結晶化させた。また、同様に光学分割した他方も同様に処理して結晶化させた。これらをそれぞれエタノールにて再結晶を行ない、白色針状晶として標題化合物を得た。
融点:129〜130.5℃
MS:248（Ｍ＋１）
NMR（DMSO）δ：
3.16−3.63（6H,m,＞ＣＨＯ−×２及び−ＣＨ 2OH×２）、
4.22（1H,t,−CH（OH）CH2OＨ）、
4.95（1H,t,−CH（OCH2−）CH2OＨ）、
4.68（1H,d,−CHOＨ−）、
5.83（2H,nq,−OCＨ 2N（環））、
7.19（1H,d,環プロトン）、
7.78（1H,d,環プロトン）
IR（cm-1）:3315（OH）,1545（NO2）,1365（NO2）
旋光度：（１′Ｒ＊,2′Ｓ＊）体：［α］20 D＝＋4.7゜（ｃ＝2,H2O）
（１′Ｓ＊,2′Ｒ＊）体：［α］20 D＝−4.5゜（ｃ＝2,H2O）
試験例１（インビトロにおける低酸素性細胞増感効果）
SR−RSラセミ体は特開平３−223258号に示すようにミソニダゾールと同程度の低酸素性細胞放射線増感効果を有していることが知られている。本発明の光学活性体が、ラセミ体に比しどの程度の低酸素性細胞増感効果を有しているかインビトロのアッセーで調べた。
すなわち、Balb/cマウス由来の乳ガン細胞EMT6/KUを用いて放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が1mMになるように被験化合物を加えた４×105個/mLの濃度のEMT6/KU細胞のMEM懸濁液を、５％CO2含有の窒素ガス気流下、室温で１時間軽く振とうして低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してガンマ線照射を行ない、コロニー形成法により、線量−生存率曲線を求めた。この線量−生存率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げる放射線量を、被験化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求めて増感率とした。結果を表１に示す。
表１に示す結果より明らかなように本発明の光学活性化合物はラセミ体と同程度に優れた低酸素性細胞増感効果を有しており、癌放射線治療に有益である。
試験例２（インビボ−インビトロでの低酸素性細胞放射線増感効果）
インビボ−インビトロ系でも同様に低酸素性細胞放射線増感効果をRS−SRラセミ体を対照として調べた。すなわち、EMT6/KU担癌Balb/cマウスを用いて、インビボ−インビトロ法による低酸素性細胞放射線増感効果を検討した。各被験物質は200mg/kg投与し、投与後30分にガンマ線を20Gy照射し、癌を取り出してトリプシン処理を行ない、細胞浮遊液を作り、コロニー形成法により生存率を求めた。対照には、生理食塩水を投与した。結果を表２に示す。
表２に示す結果より明らかなように、本発明の光学活性化合物はラセミ体と同程度の低酸素性細胞放射線増感効果を示した。従って、本発明化合物は癌放射線治療に有益であることがわかる。
試験例３（溶解性試験）
SS体,RR体,SR体,RS体,SR−RSラセミ体について水及び生理食塩水に対する溶解度を調べた。結果を表３に示す。
表３に示す結果より明らかなように、SS体,RR体,SR体及びRS体はいずれもSR−RSラセミ体に比し著しく溶解度が増していることがわかる。このことは、一回の投与量が多く、しかも想定される最も好ましい剤型が注射剤である低酸素性細胞放射線増感剤にとって水性担体量を著しく減少させることができるという意味で非常に有益である。
試験例４（オクタノール−リン酸塩緩衝液分配係数の決定）
神経組織への配向の度合いの１つの指標であるオクタノール−リン酸塩緩衝液平衡系における分配係数を求めた。すなわち、各サンプルのオクタノールに対する溶解度の1.4倍量と0.7倍量を正確に量りとり、これらに日本薬局方に定める0.2モルリン酸塩緩衝液（pH7.4）10mLとオクタノール10mLとをそれぞれに加え、遮光下20℃で24時間振とうし、オクタノール相とリン酸塩相を分液し、それぞれの相の吸光度を測定し、その比より、オクタノールに対する溶解度の1.4倍量における分配係数と0.7倍量における分配係数を求めた。これらの分配係数を平均してその試料の分配係数とした。結果を表４に示す。
表４に示す結果より明らかなように、光学活性体のうちSS体及びRR体はオクタノール相へ配向しにくく、従って神経毒の発現もしにくいことがわかる。
試験例５（急性毒性試験）
生後５週のICR系雄性マウスを用い、生理食塩液又は10％DMSOを含む生理食塩液に溶解した化合物を静脈内又は腹腔内投与し、投与後14日間にわたり観察し、50％致死率（LD50/14）を求めた。結果を表５に示す。
試験例６（急性毒性試験）
５週齢雄性ICRマウス（25g−30g）を各群５匹用いて、急性毒性を調べた。検体は生理食塩水に溶かし、尾静脈より投与した。生死の判定は投与後14日に行なった。結果は死亡例数／実験動物数で表わし、表６に示す。
表６に示す結果より明らかなように、光学活性体のうちSS体は他よりもさらに優れた安全性を有していることがわかる。
試験例７（急性毒性試験）
SR−RSラセミ体とSS体についてビーグル犬に対する500mg静脈注射による毒性の発現について調べた。結果を表７に示す。
表７に示す結果より明らかなように、SS体は、ラセミ体に比し、神経毒性の発現が著しく抑制されていることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明のRR体、SS体光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体は優れた放射線増感作用を有し、かつ安全性が高いことから、各種腫瘍を放射線治療する際に併用薬として好適に使用される。
本発明は腫瘍の放射線治療の際に併用する薬剤として有用なRR体及びSS体光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体及びそれを有効成分とする放射線増感剤に関する。
背景技術
この２−ニトロイミダゾール誘導体（５）の製造法としては以下の反応式で表わされる方法が知られている。
一方、上記２−ニトロイミダゾール誘導体（５）には２個の不斉炭素原子が存在し、その光学活性体の分離は困難であり、未だ成功した例は報告されておらず、当該光学活性体の薬理作用についても全く知られていない。
従って、本発明の目的は、２−ニトロイミダゾール誘導体（５）の光学活性体及びそれを有効成分とする医薬を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、安価な酒石酸ジエステルを原料とし、ジオキソラン化合物を開環して得られる２−ハロメトキシ−1,3,4−トリアシロキシブタンを中間体として経由すれば、高収率で、工業的に有利に２−ニトロイミダゾール誘導体の光学活性体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の式（１）〜（２）
発明を実施するための最良の形態
本発明の２−ニトロイミダゾール誘導体は、次の反応式に従って製造される。
以下、上記反応式に従って、本発明を説明する。
上記反応式において、R1、R2及びR3で示される脂肪族基としては、炭素数１〜24の直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル又はアルケニル基が挙げられる。その具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−オクチル基、パルミチル基等が挙げられる。また、芳香族基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。また、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
まず、化合物（６）から化合物（７）を得る反応は、化合物（６）とジメトキシメタンの混合物に、室温又は加温下、五酸化リンを少量ずつ添加することにより行なうのが好ましい。
化合物（７）から化合物（８）を得る反応は、化合物（７）にルイス酸を反応させて閉環させる反応である。化合物（７）に反応させるルイス酸としては、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化スズ等が挙げられる。化合物（７）とルイス酸との反応は、化合物（７）に触媒量から等量のルイス酸を加え、室温又は加温下に攪拌すればよい。なお、化合物（６）とジメトキシメタンの反応において、五酸化リンの作用により一部閉環反応が生起し、1,3−ジオキソラン誘導体（８）が生成するまで進行するが、これを分離することなくそのままルイス酸を加えて閉環反応を完了させることができる。
一般に、ジオールの閉環を1,3−ジオキソラン環へ誘導するには、パラホルムアルデヒド、1,3,5−トリオキサン等が用いられるが、化合物（６）の場合、これらの試薬を用いてもほとんど1,3−ジオキソラン環が形成されないか又は収率が非常に低い。しかし、上記方法によれば化合物（６）から1,3−ジオキソラン誘導体（８）が90％以上の高収率で得られる。
化合物（８）から化合物（９）を得る反応は、化合物（８）を還元した後、脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより行なうことができる。
還元反応は、水酸化リチウムアルミニウム、水酸化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いるのが好ましい。また、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸の反応性誘導体としては酸ハライド、酸無水物等が挙げられる。アシル化反応は、常法に従い、例えばピリジン等の塩基の存在下、室温から加温下に行なうのが好ましい。
得られた1,3−ジオキソラン誘導体（９）とアシルハライド（10）との反応は、無触媒下でも、ルイス酸の存在下に行なうこともできる。また無溶媒下でも、溶媒中で行なってもよい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができ、ルイス酸としては無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、塩化第二スズ、無水塩化アルミニウム等を用いることができる。反応温度は、−30〜100℃で行なわれるが、通常は発熱反応であるため、水冷下に行なうのが望ましい。
得られた２−ハロメトキシ−1,3,4−トリアシロキシブタン誘導体（11）と２−ニトロイミダゾールとの反応は塩基の存在下に行なうことが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ピリジン、トリブチルアミン等の有機塩基が挙げられる。反応は、通常、有機溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。反応温度は、低温にしても加熱してもよいが、室温が好ましい。
化合物（12）の脱アシル化は常法により行なうことができ、当該脱アシル化反応により、放射線増感剤として有用な化合物（５）が得られる。
脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラートを含む無水アルコール中、あるいはアンモニアガスを飽和させた無水アルコール中で、０℃〜室温にて数時間〜一夜処理する方法、又は含水アルコール中、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基中で室温〜80℃にて処理する方法等が行なわれる。
前記の反応において、反応終了後、目的物は常法に従い反応液から分離精製される。例えば反応液を濃縮し、結晶化させるか、抽出洗浄後濃縮し、残留物をクロマトグラフィー等によって分離精製すれば目的物が得られる。
本発明の反応において、原料である化合物（６）として光学活性体を用いれば、立体配置の保持された化合物（７）、（８）、（９）、（11）、（12）及び（５）が得られる。
なお、一般式（11）において、R1及びR2がそれぞれ脂肪族基R1′及R2′である下記一般式（11a）の化合物は文献未記載の新規化合物である。
すなわち、Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）に、五酸化リンの存在下、ジメトキシメタンを反応させて化合物（７′）を得、次いでこれにルイス酸を反応させることにより閉環し、1,3−ジオキソラン誘導体（８′）とする。1,3−ジオキソラン誘導体（８′）を還元後、アシル化することにより化合物（９′）を得、これにルイス酸の存在下に酸無水物を反応させることにより化合物（９″）を得る。化合物（９″）に２−ニトロイミダゾールを反応させて化合物（12′）を得、これを脱アシル化すればRR体（１）が得られる。
以下、上記反応式に従い、各工程について説明する。
Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）から化合物（７′）を得る反応は、Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）とジメトキシメタンの混合物に、室温又は加温下、五酸化リンを少量ずつ添加することにより行なうのが好ましい。
化合物（７′）から1,3−ジオキソラン誘導体（８′）を得る反応は、化合物（７′）にルイス酸を反応させて閉環させる反応である。化合物（７′）に反応させるルイス酸としては、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化スズ等が挙げられる。化合物（７′）とルイス酸との反応は、化合物（７′）に触媒量から等量のルイス酸を加え、室温又は加温下に攪拌すればよい。なお、Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）とジメトキシメタンとの反応において五酸化リンの作用により一部閉環反応が生起し、1,3−ジオキソラン誘導体（８′）が生成するまで進行するが、これを分離することなくそのままルイス酸を加えて閉環反応を完了させることができる。
1,3−ジオキソラン誘導体（８′）から化合物（９′）を得る反応は、1,3−ジオキソラン誘導体（８′）を還元して化合物（８″）を得、これに脂肪酸無水物を反応させることにより行なう。
還元反応は、水酸化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いるのが好ましい。また、脂肪酸無水物によるアシル化反応は、常法に従い、例えばピリジン等の塩基の存在下、室温から加温下に行なうのが好ましい。
化合物（９′）と酸無水物との反応は、ルイス酸の存在下に行なう。ルイス酸としては、無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、塩化第二スズ、無水塩化アルミニウム等を用いることができる。反応は無溶媒下又は溶媒中のいずれで行なってもよく、溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができる。反応温度は低温にしても加熱してもよいが、通常室温が好ましい。
得られる化合物（９″）と２−ニトロイミダゾールとの反応は、酸触媒の存在下、減圧しながらこれらの化合物を溶融することにより行なう。ここで用いる酸触媒としては、例えばパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリクロル酢酸等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二銅等のルイス酸が挙げられる。化合物（９″）と２−ニトロイミダゾールの使用割合は任意に定めることができるが、通常は前者を等モルないし小過剰用いるのがよい。反応温度は通常50〜150℃が好ましく、また反応時間は反応試薬、溶媒、温度、酸触媒等によって異なるが、通常は30分〜６時間が好ましい。
化合物（12′）の脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラートを含む無水アルコール中、あるいはアンモニアガスを飽和させた無水アルコール中で、０℃ないし室温にて数時間ないし一夜処理する方法、又は含水アルコール中、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基中で、室温ないし加温下、加水分解する方法等により行なう。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールが好ましい。
本発明の光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体のうち、式（２）で表わされる化合物は、前記反応式において出発原料としてＤ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）の代わりにＬ−（＋）−酒石酸ジエステルを用いて同様の反応を行なうことにより製造される。
また、光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体の式（３）
ラセミ２−ニトロイミダゾール誘導体（５）のベンゾイル化は、例えばピリジンのような塩基の存在下、塩化ベンゾイルを作用させ室温にて攪拌すれば高収率で反応は進行する。ここで得られるラセミトリベンゾエート体はキラルカラムを用いたHPLCにて光学分割され、光学活性なトリベンゾエート体が得られる。脱ベンゾイル化は、トリエチルアミン等の有機塩基を用いて、含水アルコール中、室温で加水分解する方法等により行なうことができる。
前記の反応において、反応終了後、目的物を常法に従い反応液から分離精製する。例えば反応液を抽出し、洗浄後濃縮し、残留物をクロマトグラフィー等によって分離精製することにより目的物を得ることができる。
かくして得られる本発明化合物（１）〜（２）は、後記試験例に示すように毒性が低く、かつインビボ及びインビトロのいずれにおいても優れた放射線増感作用を有し、腫瘍の放射線療法における放射線増感剤として有用である。
本発明の放射線増感剤は、患者に放射線を照射する５分ないし５時間前に投与するのが好ましく、投与は経口あるいは非経口によって行なわれる。製剤は、賦形剤、安定剤、保存剤、緩衝剤などの適当な添加物を加えた形で、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、又は注射剤とする。投与量は、年齢、腫瘍の発生部位、種類、症状等によって異なるが、通常0.2〜5.0g/m2体表が好ましい。
実施例
以下に実施例及び参考例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
（S,S）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチルの合成：
Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル25.76gをジメトキシメタン50mLに完全に混合溶解した。室温下、攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。反応の進行をTLC（展開溶媒;CHCl3:CH3OH＝19:1、検出；ヨウ素）でチェックし、Rf値0.88に単一スポットになるまで五酸化リンを添加した。反応終了後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチル：ベンゼン＝5:1の混合溶液700mLにて抽出した。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒をエバポレーターにて留去し、標題化合物をオイル状物質として得た。
MS:294（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.30（6H,t,−OCH2CＨ ３×２）、
3.34（6H,s,−OCＨ ３×２）、
4.16−4.30（4H,m,−OCＨ 2CH3×２）、
4.66−4.79（6H,m,＞ＣＨＯ−×２及び−OCＨ 2OCＨ ３×２）
参考例２
（4S,5S）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例１で得た（S,S）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチル30.07gにベンゼン300mLを加え溶解した中に、三フッ化ホウ素エーテラート16.12gを加え室温にて攪拌し、反応させた。一晩反応させた後、酢酸エチル500mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。その後、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を留去した。このものは、このまま次の反応に用いることができるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、無色透明オイルとして標題化合物がほぼ定量的に得られた。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.31（6H,t,−CH2CＨ ３×２）、
4.26（4H,q,−ＣＨ 2CH3×２）、
4.76（2H,s,＞ＣＨＯ−×２）、
5.26（2H,s,−OCＨ 2O−×２）
参考例３
（4R,5R）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
水素化リチウムアルミニウム25.75gにジエチルエーテル300mLを加え加熱し還流させた。そこへ、参考例２で得た（4S,5S）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソラン130.46gをエーテル100mLに溶かしたものを徐々に滴下した。滴下終了後、約１時間還流を続け反応させた。放冷冷却後、氷冷下徐々に水30mLを加え過剰の水酸化リチウムアルミニウムを分解した。次いで4N水酸化ナトリウム水溶液30mL、水90mLを滴下した。反応混合物を吸引濾過し、沈澱部分を約60℃のエタノールとジオキサンの混合液1000mLで抽出し、吸引濾過を行なった。この操作を３回繰り返した。濾液はエバポレーターで濃縮し、粗製の（4R,5R）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランを得た。
参考例４
（4R,5R）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例３で得た粗製の（4R,5R）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランをピリジン300mLに溶解し、水冷下過剰の無水酢酸150gを加え、室温下約16時間攪拌し、反応させた。水浴で冷却しながら、過剰の無水酢酸を分解するためエタノール20mLを少量ずつ滴下した。エバポレーターで濃縮後、酢酸エチル500mLを加え抽出し水で洗浄しエバポレーターで溶媒を留去した。このまま次の反応に用いることもできるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製し淡黄色オイルとして（4R,5R）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン79.29gを得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.11（6H,s,−COCＨ ３×２）、
4.00−4.04（2H,m,＞ＣＨＯ−×２）、
4.21−4.23（4H,d,−ＣＨ 2OCO−×２）、
5.06（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例５
（2R,3R）−２−ブロモメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの合成：
臭化アセチル25.0g、参考例４で得た（4R,5R）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン42.0gを氷冷下混合攪拌し、無水塩化亜鉛1.0gを加えた。30分間反応させた後、氷水浴を外し、さらに１時間室温下に攪拌し反応させた。反応終了後ベンゼン50mLを加え不溶物を濾別し、低温下（室温以下）でベンゼンをエバポレーターで留去した。反応物のNMR測定では原料のピークは全く認められず、定量的に開環しており、標題化合物が生成していることが認められた。
NMR（CDCl3）δ：
2.0−2.2（9H,−COCＨ ３×３）、
4.0−4.4（5H,−ＣＨ 2OAc×2,＞ＣＨOCH2−）、
5.3（1H,＞ＣＨOCO−）、
5.7−5.8（2H,−OCＨ 2Br）
参考例６
（１′R,2′Ｒ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例５で得た粗製の（2R,3R）−２−ブロモメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタン全量に、２−ニトロイミダゾール21.5g、トリエチルアミン20.0gのジメチルホルムアミド50mL溶液を加えると発熱して反応しトリエチルアミン臭素酸塩の白色沈澱を生じた。反応温度が40℃を超えないように冷却した。室温下さらに数時間攪拌し、反応させた。生成した臭素酸塩を吸引濾過し、沈澱物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を一つにし、エバポレーターで濃縮した。ジメチルホルムアミドをほとんど留去した後酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２−ニトロイミダゾールの黄色液の生成がなくなるまで充分洗浄した。水洗後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1で溶出）で精製し標題化合物49.7g（収率70.0％）を得た。
MS:373（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.0−2.2（9H,−COCＨ ３×３）、
4.0−4.4（5H,m,−ＣＨ 2OCO−×2,＞ＣＨOCH2−）、
5.1−5.2（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.8−6.1（2H,nq,−OCＨ 2N（環））、
7.2−7.3（ｄ×2,環プロトン）
実施例１
（１′R,2′Ｒ）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例６で得た（１′R,2′Ｒ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール11.58gをメタノール100mLに溶解し室温下に攪拌した。トリエチルアミン10mL、水20mLを加え、攪拌を続け加水分解した。TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝9:1、検出;UV吸収）で反応完了をチェックした後、エバポレーターで溶媒を留去し、結晶化させた。エタノールから再結晶し、黄白色柱状晶として標題化合物4.30gを得た。
融点:99〜101.5℃
MS（m/e）:248（Ｍ＋１）
NMR（DMSO）δ：
3.25−3.33（2H,m,−CH（OH）ＣＨ 2OH）、
3.39−3.64（4H,m,−ＣＨ×２及び−CH（OCH2−）ＣＨ 2OH）、
4.46（1H,t,−CH（OH）CH2OＨ）、
4.59（1H,d,−CH（ＯＨ）−）、
4.64（1H,t,−CH（OCH2−）CH2OＨ）、
5.88（2H,nq,−CH2N（環））、
7.21（1H,s,環プロトン）、
7.83（1H,s,環プロトン）
IR（cm-1）:3385（OH）,1540（NO2）,1370（NO2）
旋光度：［α］25 D＝−12.09゜（ｃ＝1.0,MeOH）
［α］20 D＝−9.2゜（ｃ＝2.0,H2O）
参考例７
（2RS,3SR）−２−アセトキシ−３−ブロモメトキシ−1,4−ジベンゾイルオキシブタンの合成：
（4RS,5SR）−4,5−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−1,3−ジオキソラン34.2g、臭化アセチルを氷冷下攪拌混合させた。臭化亜鉛1.0gを加えさらに反応させた。氷水浴を取り除いたのち、ジクロルメタン50mLを加え室温下に攪拌し反応させた。２時間反応させた後不溶物を濾別し、低温（室温以下）下にエバポレーターで濃縮し、標題化合物を得た。
NMR（CDCl3）δ：
4.0−4.7（5H,m,−ＣＨ 2OBz×2,＞ＣＨOCH2）、
5.2（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.7（2H,s,−OCＨ 2Br）、
7.2−8.1（10H,m,芳香族）
参考例８
（１′S,2′Ｓ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
（2S,3S）−２−ブロモメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタン17.0g、２−ニトロイミダゾール5.7g、炭酸カリウム8.8g、エチルアルコール100mLを混合し、室温下に一昼夜攪拌し反応させた。不溶物を濾過後エバポレーターにて濃縮し、酢酸エチル100mLを加えて攪拌混合した。不溶分を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２−ニトロイミダゾールの黄色溶液がなくなるまで充分に洗浄した。水洗後乾燥しエバポレーターで溶媒を留去した。シリカゲルカラムを用いて精製（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1で溶出）し、標題化合物を7.9g（収率43.0％）得た。
MS:373（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.0−2.2（9H,s×3,−COCＨ ３×３）、
4.0−4.4（5H,m,−ＣＨ 2OCO−×2,＞ＣＨOCH2−）、
5.1−5.2（1H,m,−ＣＨ−OCO−）、
5.8−6.1（2H,nq,−OCＨ 2N（環））、
7.2−7.3（ｄ×2,環プロトン）
実施例２
（１′S,2′Ｓ）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例８で得た（１′S,2′Ｓ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール68.9gをメタノール200mLに混合溶解した。トリエチルアミン100gを加え、室温下に攪拌した。水30mLを加え一昼夜攪拌して反応させ加水分解した。TLC（酢酸エチル展開UV検出）でチェックし、反応が完結したことを確認後エバポレーターで濃縮した。濃縮液にイソプロパノール、トルエンを加えて濃縮を繰り返し、完全に生成した酢酸及びトリエチルアミンを留去した。エタノール50mLを加えて溶解し、グラスフィルターで濾別した後種結晶を加えて結晶化させ、濾別後、乾燥して淡黄色結晶として標題化合物26.2g（収率57.0％）を得た。
融点:97〜98℃
MS:248（M+）
NMR（DMSO）δ：
3.2−3.7（6H,m,−ＣＨ 2OH×2,＞ＣＨＯ−×２）、
4.50（1H,t,−CH2OＨ）、
4.6−4.7（2H,m,−CH2OＨ及び＞CHOＨ）、
5.85（2H,nq,−OCＨ 2N（環））、
7.18（1H,d,環プロトン）、
7.80（1H,d,環プロトン）
旋光度：［α］25 D＝＋12.2゜（ｃ＝1.0,CH3OH）
［α］20 D＝＋9.4゜（ｃ＝2.0,H2O）
光学純度:99.5％ee
元素分析
実測値（％）:C;16.93 H;38.88 N;5.35
計算値（％）:C;17.00 H;38.87 N;5.30
参考例９
（2R,3R）−２−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの合成：
参考例４で得た（4R,5R）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン70.12gに無水酢酸100mLを加え、室温下に混合溶解した。無水塩化亜鉛3.05g、氷酢酸10mLを加え一晩攪拌を続けた。酢酸エチル700mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和分解した。水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、溶媒留去を行ない、赤茶色オイルとして標題化合物99.48gを得た。
MS:320（Ｍ＋）
NMR（CDCl3）δ：
2.07（3H,s,−COCＨ ３）、
2.09（3H,s,−COCＨ ３）、
2.01（3H,s,−COCＨ ３）、
2.12（3H,s,−COCＨ ３）、
4.04−4.38（5H,m,−ＣＨ 2OCO×２及び＞ＣＨOCH2−）、
5.21−5.27（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.31（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例10
（2R,3R）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチルの合成：
Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル20.6gをジメトキシメタン60.8gに完全に混合溶解した。室温下に攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。反応の進行をTLC（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝3:2、検出；ヨウ素）でチェックしRf値0.63にワンスポットになるまで五酸化リンを添加した。反応終了後上澄み液を分液ロートに移し、酢酸エチル200mLを加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で数回洗浄後、乾燥し、エバポレーターにて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶離液：ベンゼン）し、標題化合物23.7g（収率80.8％）を得た。
MS:294（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.32（6H,t,−ＣＨ ３×２）、
3.35（6H,s,−OCＨ ３×２）、
4.25（4H,m,−ＣＨ 2CH3×２）、
4.6−4.9（6H,m,−OCＨ 2OCＨ ３×２及び＞ＣＨOCH2−×２）
参考例11
（4R,5R）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例10で得た（2R,3R）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチル23.7gをベンゼン50mLに溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート11.5gを加え攪拌し反応させた。室温下に一晩反応させた後分液ロートに移し、酢酸エチル200mLを加え抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、水洗、乾燥後エバポレーターにて濃縮した。このままでも次の反応に用いることができるが、シリカゲルカラムを用いて、ベンゼンで溶出させて精製し、標題化合物17.6g（収率99.8％）を得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,t,−CH2CＨ ３×２）、
4.30（4H,q,−ＣＨ 2CH3×２）、
4.75（2H,s,＞ＣＨＯ−×２）、
5.25（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例12
（4S,5S）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
水素化リチウムアルミニウム43.61gにテトラヒドロフラン300mLを氷冷しながら滴下した。参考11で得た（4R,5R）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソラン125.3gをテトラヒドロフラン200mLに溶解したものを氷冷下に激しく攪拌しながら滴下し、反応させた。滴下終了後、還流下に１時間反応させた。次いで氷冷下に水を一滴ずつ加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。４モル/Lの水酸化ナトリウム0.5mLを滴下した後30分間攪拌し、吸引濾過した。沈澱部分にエタノール700mLを加え、60〜70℃に加温、攪拌、吸引濾過を３回くり返した。全部の濾液を集めてエバポレーターにて濃縮し、粗製の標題化合物を得た。
参考例13
（4S,5S）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例12で得た粗製の（4S,5S）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランにピリジン200mLを加え溶解させた。過剰の無水酢酸200gを水冷下に滴下し、反応させた。数時間反応後エチルアルコールを滴下し、過剰の無水酢酸を分解した。反応混合物をエバポレーターにて濃縮し、ほとんどのピリジンを留去した。濃縮液に酢酸エチル500mLを加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、乾燥し、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1で溶出）で精製し、無色液体として標題化合物を90.0g得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.10（6H,s,CＨ 3CO−×２）、
4.02（2H,m,＞ＣＨＯ−×２）、
4.25（4H,m,−ＣＨ 2CO−×２）、
5.05（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例14
（2S,3S）−２−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの合成：
参考例13で得た（4S,5S）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン61.0gに無水酢酸100.2g、氷酢酸11.8gを加え、混合溶解した。無水塩化亜鉛3.4gを加え攪拌を続けると塩化亜鉛は徐々に溶け黄色溶液が茶褐色になった。一晩反応後、酢酸エチル500mLを入れた分液ロートに反応液を注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分解した。水洗乾燥後エバポレーターにて濃縮した。未分解の無水酢酸はケミカルポンプにて留去し黄色油状物として標題化合物91.9g（収率87.7％）を得た。
MS:320（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.05−2.15（12H,s×4,CＨ 3CO−×４）、
4.1−4.4（5H,m,−ＣＨ 2O−×2,＞ＣＨOCH2−）、
5.25（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.35（2H,s,−OCＨ 2O−）
参考例15
（2RS,3SR）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチルの合成：
meso−酒石酸ジエチル20.6gをジメトキシメタンに完全に混合溶解した。室温下に攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。反応の進行をTLC（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝3:2、検出；ヨウ素）でチェックし、Rf値0.62にワンスポットになるまで五酸化リンを添加した。反応終了後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチル220mLにて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒をエバポレーターにて留去し、標題化合物をオイル状物質として得た。
MS:294（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,t,−OCH2CＨ ３×２）、
3.45（6H,2,−OCＨ ３×２）、
4.1−4.4（4H,m,−OCＨ 2CH3×２）、
4.6−4.9（6H,m,＞ＣＨＯ−×２及び−OCＨ 2OCH3×２）
参考例16
（4RS,5SR）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例15で得た（2RS,3SR）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチル29.4gにベンゼン100mLを加え溶解した中に、三フッ化ホウ素エーテラート14.2gを加え室温にて攪拌し反応させた。一晩反応させた後、酢酸エチル200mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶媒留去した。このものは、このまま次の反応に用いることができるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色透明オイルとして標題化合物をほぼ定量的に得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
1.35（6H,t,−CH2CＨ ３×２）、
4.25（4H,q,−ＣＨ 2CH3×２）、
4.80（2H,s,＞ＣＨＯ−×２）、
5.2（1H,s,−OCＨ 2O−）、
5.4（1H,s,−ＣＨ 2O−）
参考例17
（4RS,5SR）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
水素化リチウムアルミニウム11.4gにテトラヒドロフラン100mLを加え加熱し還流させた。そこへ参考例16で得た（4RS,5SR）−4,5−ビス（エトキシカルボニル）−1,3−ジオキソラン21.8gをテトラヒドロフラン30mLに溶かしたものを徐々に滴下した。滴下終了後、約１時間還流を続け反応させた。放冷冷却後、氷冷下徐々に水30mLを加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し次いで4N水酸化ナトリウム水溶液30mL、水90mLを滴下した。反応混合物を吸引濾過し、沈殿部分を約60℃のエタノールとジオキサンの混合液1000mLで抽出し、吸引濾過を行なった。この操作を３回繰り返した。濾液はエバポレーターで濃縮し、粗製の標題化合物を得た。
参考例18
（4RS,5SR）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソランの合成：
参考例17で得た（4RS,5SR）−4,5−ビス（ヒドロキシメチル）−1,3−ジオキソランをピリジン100mLに溶解し、水冷下過剰の無水酢酸30.6gを加え、室温下約４時間攪拌し反応させた。水浴で冷却しながら、過剰の無水酢酸を分解するためエタノール10mLを少量ずつ滴下した。エバポレーターで濃縮後、酢酸エチル300mLを加え抽出し水で洗浄しエバポレーターで溶媒を留去した。このものは、このまま次の反応に用いることもできるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝95:5で溶出）で精製し、淡黄色オイルとして標題化合物18.5g（収率85.0％）を得た。
MS:218（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.15（6H,s,−COCＨ ３×２）、
4.1−4.2（2H,m,＞ＣＨＯ−×２）、
4.3−4.4（4H,d,−ＣＨ 2OCO×２）、
4.9（1H,s,−OCＨ 2O−）、
5.2（1H,s,−OCＨ 2O−）
参考例19
（2RS,3SR）−２−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの合成：
参考例18で得た（4RS,5SR）−4,5−ビス（アセトキシメチル）−1,3−ジオキソラン12,2gに無水酢酸20mLを加え、室温にて混合溶解した。無水塩化亜鉛0.7g、氷酢酸2mLを加え一晩攪拌を続け酢酸エチル300mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し分解した。次いで水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、溶媒留去を行ない、標題化合物19.0g（収率92.0％）を得た。
MS:320（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.08（3H,s,−COCＨ ３）、
2.09（3H,s,−COCＨ ３）、
2.10（3H,s,−COCＨ ３）、
2.11（3H,s,−COCＨ ３）、
4.1−4.5（5H,m,−ＣＨ 2OCO×２及び＞ＣＨOCH2−）、
5.1−5.2（1H,m,＞ＣＨＯ−CO−）、
5.32（2H,q,−OCＨ 2O−）
参考例20
（１′RS,2′SR）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例19で得た（2RS,3SR）−２−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタン23.8gに２−ニトロイミダゾール8.4g、触媒量のパラトルエンスルホン酸0.2gを加え、反応中に生成する酢酸を除くためにアスピレーターで吸引しながら徐々に加熱攪拌した。油浴の温度が80〜90℃位から酢酸が留去し始め、140℃位でほぼ留去し終わり反応が終了する。放冷後、100mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗液の２−ニトロイミダゾールの黄色が消えるまで充分洗浄した。次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、溶媒留去を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝9:1）にて精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして13.8g（収率50.0％）得た。
MS:373（M+）
NMR（CDCl3）δ：
2.03（3H,s,−ＣＨ ３）、
2.05（3H,s,−ＣＨ ３）、
2.08（3H,s,−ＣＨ ３）、
3.95−4.50（5H,m,−ＣＨ 2OCO×２及び＞ＣＨOCH2−）、
5.05−5.15（1H,m,＞ＣＨOCO−）、
5.90（2H,s,＞CHOCＨ ２−）、
7.20（1H,s,環プロトン）、
7.30（1H,s,環プロトン）
参考例21
（１′RS,2′SR）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例20で得た（１′RS,2′SR）−１−〔（１′−アセトキシメチル−２′,3′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール6.9gをメタノール30mLに溶解し室温にて攪拌した。トリエチルアミン10mL及び水5mLを加え、攪拌を続け加水分解した。TLC（展開溶媒；酢酸エチル，検出;UV吸収）で反応完了をチェックした後、エバポレーターで溶媒を留去し結晶化させた。エタノールから再結晶し、淡黄色結晶として標題化合物2.6g（収率57.0％）を得た。
融点:136.0〜137.0℃
MS:（m/e）:284（Ｍ＋１）
NMR（DMSO）δ：
3.15−3.70（6H,m,−CH（OH）ＣＨ 2OH,−ＣＨ×２及び−CH（OCH2−）ＣＨ 2OH）、
4.40（1H,t,−CH（OH）CH2OＨ）、
4.75（1H,d−CH（ＯＨ）−）、
4.65（1H,t,−CH（OCH2−）CH2OＨ）、
5.58（2H,s,−OCＨ 2N（環））、
7.15（1H,s,環プロトン）、
7.80（1H,s,環プロトン）
IR（cm-1）:3385（OH）,1540（NO2）,1370（NO2）
参考例22
（１′R,2′Ｓ）／（１′S,2′Ｒ）−１−〔（１′−ベンゾイルオキシメチル−２′,3′−ジベンゾイルオキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成及び光学分割：
参考例21で得た（１′RS,2′SR）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾール4.59gにピリジン100mLを加え水浴下に攪拌し、塩化ベンゾイル10mLを滴下した。約一昼夜攪拌した後溶媒をエバポレーターにて留去し、酢酸エチル／ベンゼン（4/1）の混合液500mLを加え抽出した。水、ｄ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和塩化ナトリウムにて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、溶媒留去を行なった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル）にて精製し、定量的に標題化合物を淡黄色オイルとして得た。
得られた標題化合物はキラルカラム（AS 0.46φ×2.5L）を用いたHPLCにて光学分割し、光学活性体（式（３）及び式（４）の化合物のトリベンゾエート体）を単離した。
MS:559（M+）
NMR（CDCl3）δ：
3.42−4.85（5H,m,−ＣＨ 2OCO×２及び−ＣＨ（OCH2−）CH2−）、
5.68−5.73（1H,m,−ＣＨ（OCO−）CH2−）、
5.96−6.07（2H,nq,−OCH2N（環））、
7.00（1H,d,イミダゾール環プロトン）、
7.27（1H,d,イミダゾール環プロトン）、
7.39−7.48（6H,m,m−ベンゼン環プロトン）、
7.53−7.62（3H,m,p−ベンゼン環プロトン）、
7.93−8.02（6H,m,o−ベンゼン環プロトン）
参考例23
（１′R,2′Ｓ）／（１′S,2′Ｒ）−１−〔（２′,3′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合成：
参考例22で光学分割した（１′R,2′Ｓ）／（１′S,2′Ｒ）−１−〔（１′−ベンゾイルオキシメチル−２′,3′−ジベンゾイルオキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの片方15.99gをエタノール150mLと酢酸エチル10mLに溶かし室温下に攪拌した。水50mL、トリエチルアミン15mLを加え、攪拌を続け加水分解した。TLC（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝19:1）にて反応終了をチェックした後、エバポレーターで溶媒を留去し結晶化させた。また、同様に光学分割した他方も同様に処理して結晶化させた。これらをそれぞれエタノールにて再結晶を行ない、白色針状晶として標題化合物を得た。
融点:129〜130.5℃
MS:248（Ｍ＋１）
NMR（DMSO）δ：
3.16−3.63（6H,m,＞ＣＨＯ−×２及び−ＣＨ 2OH×２）、
4.22（1H,t,−CH（OH）CH2OＨ）、
4.95（1H,t,−CH（OCH2−）CH2OＨ）、
4.68（1H,d,−CHOＨ−）、
5.83（2H,nq,−OCＨ 2N（環））、
7.19（1H,d,環プロトン）、
7.78（1H,d,環プロトン）
IR（cm-1）:3315（OH）,1545（NO2）,1365（NO2）
旋光度：（１′Ｒ＊,2′Ｓ＊）体：［α］20 D＝＋4.7゜（ｃ＝2,H2O）
（１′Ｓ＊,2′Ｒ＊）体：［α］20 D＝−4.5゜（ｃ＝2,H2O）
試験例１（インビトロにおける低酸素性細胞増感効果）
SR−RSラセミ体は特開平３−223258号に示すようにミソニダゾールと同程度の低酸素性細胞放射線増感効果を有していることが知られている。本発明の光学活性体が、ラセミ体に比しどの程度の低酸素性細胞増感効果を有しているかインビトロのアッセーで調べた。
すなわち、Balb/cマウス由来の乳ガン細胞EMT6/KUを用いて放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が1mMになるように被験化合物を加えた４×105個/mLの濃度のEMT6/KU細胞のMEM懸濁液を、５％CO2含有の窒素ガス気流下、室温で１時間軽く振とうして低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してガンマ線照射を行ない、コロニー形成法により、線量−生存率曲線を求めた。この線量−生存率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げる放射線量を、被験化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求めて増感率とした。結果を表１に示す。
試験例２（インビボ−インビトロでの低酸素性細胞放射線増感効果）
インビボ−インビトロ系でも同様に低酸素性細胞放射線増感効果をRS−SRラセミ体を対照として調べた。すなわち、EMT6/KU担癌Balb/cマウスを用いて、インビボ−インビトロ法による低酸素性細胞放射線増感効果を検討した。各被験物質は200mg/kg投与し、投与後30分にガンマ線を20Gy照射し、癌を取り出してトリプシン処理を行ない、細胞浮遊液を作り、コロニー形成法により生存率を求めた。対照には、生理食塩水を投与した。結果を表２に示す。
試験例３（溶解性試験）
SS体,RR体,SR体,RS体,SR−RSラセミ体について水及び生理食塩水に対する溶解度を調べた。結果を表３に示す。
試験例４（オクタノール−リン酸塩緩衝液分配係数の決定）
神経組織への配向の度合いの１つの指標であるオクタノール−リン酸塩緩衝液平衡系における分配係数を求めた。すなわち、各サンプルのオクタノールに対する溶解度の1.4倍量と0.7倍量を正確に量りとり、これらに日本薬局方に定める0.2モルリン酸塩緩衝液（pH7.4）10mLとオクタノール10mLとをそれぞれに加え、遮光下20℃で24時間振とうし、オクタノール相とリン酸塩相を分液し、それぞれの相の吸光度を測定し、その比より、オクタノールに対する溶解度の1.4倍量における分配係数と0.7倍量における分配係数を求めた。これらの分配係数を平均してその試料の分配係数とした。結果を表４に示す。
試験例５（急性毒性試験）
生後５週のICR系雄性マウスを用い、生理食塩液又は10％DMSOを含む生理食塩液に溶解した化合物を静脈内又は腹腔内投与し、投与後14日間にわたり観察し、50％致死率（LD50/14）を求めた。結果を表５に示す。
５週齢雄性ICRマウス（25g−30g）を各群５匹用いて、急性毒性を調べた。検体は生理食塩水に溶かし、尾静脈より投与した。生死の判定は投与後14日に行なった。結果は死亡例数／実験動物数で表わし、表６に示す。
試験例７（急性毒性試験）
SR−RSラセミ体とSS体についてビーグル犬に対する500mg静脈注射による毒性の発現について調べた。結果を表７に示す。
産業上の利用可能性
本発明のRR体、SS体光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体は優れた放射線増感作用を有し、かつ安全性が高いことから、各種腫瘍を放射線治療する際に併用薬として好適に使用される。
Claims (2)
- 次の式（１）〜（２）
のいずれかで表わされる光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体。 - 請求の範囲第１項記載の光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体を有効成分とする放射線増感剤。
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