KR101408680B1 - 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가지는 효과를 해치지 않고, 보존시의 안정성을 향상시킬 수 있는 의약 조성물의 제공에 관한 것이다.
일반식(1)
Figure 112009040165548-pct00010
로 표시되는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸 및 킬레이트능을 가지는 화합물을 함유하는 의약 조성물.

Description

의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 의약 조성물에 관한 것으로, 더 상세하게는 암 방사선 요법에 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.
2－니트로이미다졸 유도체는 암 방사선 요법에 있어서, 방사선 저항성을 가지며, 저산소 상태에 있어서의 암 세포의 방사선 감수성을 높여 방사선 요법의 효과를 높이는 유용한 약제인 것이 이미 알려져 있다. 2－니트로이미다졸 유도체중에서도, 특히 하기의 일반식(1)으로 표시되는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸은 친수성이 높고, 신경세포로의 이행성이 거의 존재하지 않기 때문에, 중추 독성이 없는 방사선 증감제이다(예를 들면, 특허문헌 1~3을 참조). 또, 이러한 화합물(1)에 있어서는 저산소성 세포에 대한 방사선 증감 효과 이외에도, 핵산수산화물 소거작용(예를 들면, 특허문헌 4를 참조)이나 아포토시스·시그널 유지작용(예를 들면, 특허문헌 5를 참조) 등이 있어 암치료에 있어서는 유용한 약제라고 전하고 있다.
[화학식 1]
Figure 112009040165548-pct00001
일반적으로 2－니트로이미다졸 유도체의 작용기서는 2위치의 니트로기의 매우 강한 전자 친화성에 유래하는 재산소화에 의한다고 전해지고 있지만, 2－니트로기의 전자 친화성은 이 기의 불안정함도 의미하고 있고, 이 기는 분해를 받아 일산화질소 등을 발생시키기 쉬운 성질이 있다. 또, 산성 조건하 측쇄의 절단이 일어나며, 2－니트로이미다졸이 유리하는 것도 이미 알려져 있다. 즉, 2－니트로이미다졸 유도체에 있어서는 효과를 얻을 수 있는 기인 2위치의 니트로 기본에 의해 화합물의 안정성이 위협받고 있다고 전한다. 그 때문에, 2－니트로이미다졸 유도체의 효과를 해치지 않고, 보존시의 안정성을 향상시키는 수단의 개발이 요구되고 있다.
한편, 니트로기를 가지는 화합물의 안정화 수단으로서는 인지질에 의한 안정화(예를 들면, 특허문헌 6을 참조)나, 시트르산-시트르산염, 인산-인산염 등의 완충제에 의한 안정화 등이 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 7을 참조). 또, 킬레이트제가 니트로 화합물의 안정성에 대해서 바람직하게 기여하는 것도 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 6을 참조). 그렇지만, 전기 2－니트로이미다졸 유도체의 안정화 수단에 대해서는 알려져 있지 않고, 특히 킬레이트제가 2－니트로이미다졸 유 도체의 안정화에 어떻게 기여하는가는 전혀 알려지지 않았다.
특허문헌 1: 일본국 특허공개 평3－223258호 공보
특허문헌 2: WO1994/014778
특허문헌 3: 일본국 특허공개 2003－321459호 공보
특허문헌 4: 일본국 특허공개 2005－27515호 공보
특허문헌 5: 일본국 특허공개 평09－77667호 공보
특허문헌 6: 일본국 특허공표 2003－512430호 공보
특허문헌 7: 일본국 특허공개 평07－126017호 공보
[발명이 해결하고자하는 과제]
본 발명은 이와 같은 상황하에 이루어 진 것이며, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가지는 효과를 손상하지 않고, 보존시의 안정성을 향상시킬 수 있는 의약조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
이와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구 노력을 거듭한 결과, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸에 킬레이트능을 가지는 화합물을 배합하면, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가지는 효과를 유지하면서, 2－니트로기의 분해나 2－니트로이미다졸의 유리를 방지할 수 있는 것을 찾아내어, 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
[화학식 2]
Figure 112009040165548-pct00002
으로 표시되는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸 및 킬레이트능을 가지는 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또 본 발명은 상기 조성물의, 방사선 증감제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또 본 발명은 상기 조성물의 유효량을 투여하고, 방사선 조사하는 것을 특징으로 하는 암 방사선 요법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명에서 이용하는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸(화합물(1))에는 RS체, SR체, RR체, SS체의 4개의 입체 이성체가 있다. 본 발명에 있어서는 이들의 광학 활성체를 사용해도 좋고, 광학 활성체가 혼합한 라세미체 등의 혼합물을 사용해도 좋다. 유효성의 점에서 특히 바람직한 것은 다음의 일반식(2)으로 표시되는 입체 구조의 이성체와 일반식(3)으로 표시되는 입체 구조의 이성체의 SR체와 RS체의 라세미체이다.
[화학식 3]
Figure 112009040165548-pct00003
[화학식 4]
Figure 112009040165548-pct00004
화합물(1)은 임상시험에 있어서는 안정성을 확보하는 의미에서 5℃에서의 보존이 보존 조건으로 되어 있고, 이와 같은 보존 조건이 붙어 있지만 고로 그 취급에는 많은 곤란이 있다. 화합물(1)은 특허문헌 1 또는 특허문헌 2에 기재된 방법에 따라서 제조할 수가 있고, 예를 들면, 2－니트로-1－트리메틸실릴이미다졸과 2－아세톡시메톡시-1,3,4－트리아세톡시부탄을 루이스산의 존재하 축합시킨 후, 나트륨메톡시 등을 반응시켜 탈아세틸화 함으로써 제조할 수 있다. 이 때, 2－아세톡시메톡시-1,3,4－트리아세톡시부탄의 입체 특성이, 최종 생성물의 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸에도 반영된다.
본 발명의 의약 조성물중, 화합물(1)의 함유량은 바람직하기로는 1~10질량%, 보다 바람직하기로는 2~8질량%이다. 화합물(1)의 함유량이 너무 적으면, 의약 제제에 있어서 충분한 양의 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸을 함유할 수 없게 되기 때문에 화합물(1)의 효과가 발휘 되기 어렵고, 한편 너무 많으면, 비히클을 다 용해할 수 없는 경우가 있기 때문에 안정성이 부족하다.
본 발명에서 이용하는 킬레이트능을 가지는 화합물로서는 의약품의 첨가물로서 사용할 수 있는 것이라면 특별히 한정하지 않지만, 예를 들면 글루콘산, 글루셉틱산(gluceptic acid) 등의 알돈산, 타르타르산, 글루칼산(glucaric acid) 등의 알다르산, 글루쿠론산 등의 우론산, 아스코르브산 등의 당산 또는 그들의 염; 에데트산, 펜테토산 등의 아미노폴리카르복실산 또는 그들의 염; 시트르산 등의 옥시카르복실산 또는 그들의 염; 디에틸아민 등의 아민 화합물; 폴리옥실 35 피마자유 등의 폴리옥시에틸렌 피마자유류 등을 들 수 있다. 이들 중, 당산 또는 그들의 염, 아미노폴리카르복실산 또는 그들의 염, 아민화합물이 바람직하고, 특히 타르타르산 또는 그의 염, 아스코르브산 또는 그의 염, 펜테토산 또는 그의 염, 디에틸아민이 바람직하다.
전기 염으로서는 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 암모늄염, 트리에틸아민염, 트리에탄올아민염, 모노에탄올아민 염 등의 유기 아민염; 리신염, 알긴산염 등의 알칼리성 아미노산염 등이 바람직하게 예시할 수 있다. 킬레이트능을 가지는 화합물은 유일종을 함유시킬 수도 있고, 2종이상을 조합하여 함유시킬 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물 중, 킬레이트능을 가지는 화합물의 함유량은 바람직하기로는 0.005~5질량%이고, 보다 바람직하기로는 0.01~2질량%이다. 킬레이트능을 가지는 화합물의 함유량이 너무 적으면 안정화 향상 효과를 얻을 수 없는 경우가 있고, 또한, 너무 많으면 안정성으로의 기여가 한계점에 도달되게 되며, 처방의 자유도를 저해하는 경우가 있다.
구체적으로는 당산 또는 그들의 염을 이용하는 경우는 바람직하기로는 0.01~2질량%, 보다 바람직하기로는 0.025~1.1질량%이며; 에데트산 또는 그의 염이나 펜테토산, 펜테토산 칼슘 3 나트륨 등의 아미노폴리카르복실산 또는 그들의 염을 이용하는 경우는 바람직하기로는 0.01~2질량%, 보다 바람직하기로는 0.01~1.0질량%, 특히 펜테토산 5나트륨을 이용하는 경우는 바람직하기로는 0.01~0.8질량%, 보다 바람직하기로는 0.01~0.5질량%이며; 옥시카르복실산 또는 그들의 염을 이용하는 경우는 바람직하기로는 0.01~2질량%, 보다 바람직하기로는 0.02~1질량%이며; 아민 화합물을 이용하는 경우는 바람직하기로는 0.01~0.1질량%, 보다 바람직하기로는 0.01~0.08질량%이며; 폴리옥시에틸렌 피마자유류를 이용하는 경우는 바람직하기로는 0.01~0.8질량%, 보다 바람직하기로는 0.01~0.5질량%이다.
본 발명의 의약 조성물은 의약용, 특히 암 치료용, 특히 방사선에 의한 암 치료에 있어서의, 저산소성 암 세포의 방사선에 대한 감수성을 높이는 목적으로 바람직하게 사용된다. 암 종류로서는 폐암이나 췌장암을 바람직하게 예시할 수 있다. 구체적으로는 본 발명의 조성물을 투여하고, 방사선 조사함으로써 암 방사선 요법을 행하면 좋다.
의약 조성물의 투여 형태는 특히 한정되지 않고 치료 목적에 따라 적당히 선택할 수 있고, 예를 들면 정제, 캅셀제, 과립제, 필름 코팅제, 산제, 시럽제 등의 경구투여 제제; 주사제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 점비제 등의 비경구투여를 들 수 있고, 특히 대사가 빠르기 때문에 주사 제제인 것이 바람직하다. 주사 제제로서는 링거 투여용의 제제도 포함하고, 링거 투여 제제인 것이 바람직하다. 이것은 유효성분인 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 투여량이 많기 때문에 필요한 제제량이 많아지며, 일시 투여에서는 위험이 생기는 경우가 있기 때문이다. 이와 같은 주사 제제로서는 용액 형태에서도, 동결건조형태에서도 특히 제한은 없지만, 안정된 용해성을 얻을 수 있는 점에서, 용액 형태인 것이 바람직하다. 용액 형태에 있어서 비히클로서는 순수한 물, 생리 식염수, 등장(等張)처리되어 있어도 좋은 글루코오스 용액 등이 바람직하게 예시할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에는 의약의 제제에 있어서 통상 사용되는 임의의 제제 성분을, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 함유할 수 있다. 이와 같은 임의 성분으로서는 예를 들면, 마크로골과 같은 다가 알코올류; 염화나트륨과 같은 등장화제; 인산염과 같은 완충염; 결정 셀룰로오스나 전분과 같은 부형제; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유와 같은 비이온 계면활성제; 라우릴황산나트륨과 같은 음이온 계면활성제; 아라비아 검과 같은 증점다당류; 스테아린산마그네슘과 같은 활택제; 착색제; 교미교취제; 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 결합제; 「오이드라깃트」(등록상표)와 같은 피복제 등을 예시할 수 있다. 용액 형태의 주사 제제로 하는 경우, 특히 바람직한 형태는 화합물(1)과 킬레이트능을 가지는 화합물 및 비히클만을 함유하고, 그 이외의 성분을 함유하지 않는 형태이다.
본 발명의 의약 조성물은 전기 필수 성분이나 임의 성분을 통상의 방법에 의하여 처리함으로써 제조할 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등을 고려하여 적당히 선택할 수 있지만, 통상 성인의 경우, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸을 1일당 1~10g 투여하는 것이 바람직하다.
도 1은 실시예 1의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 실시예 2의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 실시예 3의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 실시예 4의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 실시예 5의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 실시예 6의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 7은 실시예 7의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 8은 실시예 8의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 9는 실시예 9의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 10은 비교예 1의 가혹시험의 결과를 나타내는 도이다.
도 11은 각 의약 조성물의 방사선 증감 효과를 나타내는 도이다.
이하에, 실시예를 들어, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예에만 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다.
실시예 1
아래에 나타내는 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 1~6)를 제작했다. 즉, 처방 성분을 용기에 칭량하여 넣고, 교반하여 용해시켰다. 각 제제를 55℃의 가혹한 조건하에서 9일간 또는 10일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 1]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
킬레이트능을 가지는 화합물 표 2의 기재의 량
물 잔여
합계 100
[표 2]
샘플 킬레이트능을 가지는 화합물 (질량%)
의약조성물 1 당산칼슘*1 0.3
의약조성물 2 에데트산칼슘2나트륨 0.04
의약조성물 3 글루콘산나트륨 0.025
의약조성물 4 글루콘산마그네슘 1.1
의약조성물 5 시트르산3나트륨 0.9
의약조성물 6 시트르산수소2나트륨 0.02
콘트롤 0.0
*「당산칼슘」은 약첨규정의 정의의 것
실시예 2
실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 7~10)를 제작했다. 각 제제를 55℃의 가혹한 조건하에서 8일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 3]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
펜테토산칼슘3나트륨 표 4의 기재의 량
물 잔여
합계 100
[표 4]
샘플 펜테토산칼슘3나트륨의 질량%
의약조성물 7 0.01
의약조성물 8 0.05
의약조성물 9 0.1
의약조성물 10 1.0
콘트롤 0.0
실시예 3
　실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 11~14)를 제작했다. 각 제제를 55℃의 가혹한 조건하에서 8일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－ 히드록시메틸-2,3－디히드록시로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 5]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
펜테토산칼슘3나트륨 표 6의 기재의 량
물 잔여
합계 100
[표 6]
샘플 펜테토산칼슘5나트륨의 질량%
의약조성물 11 0.01
의약조성물 12 0.05
의약조성물 13 0.1
의약조성물 14 1.0
콘트롤 0.0
실시예 4
실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 15~17)를 제작했다. 각 제제를 55℃의 가혹한 조건하에서 8일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로 서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 7]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
디에틸아민 표 8의 기재의 량
물 잔여
합계 100
[표 8]
샘플 디에틸아민의 질량%
의약조성물 15 0.01
의약조성물 16 0.05
의약조성물 17 0.1
의약조성물 18 1.0
콘트롤 0.0
실시예 5
실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 18~21)를 제작했다. 각 제제를 55℃의 가 혹한 조건하에서 8일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 5에 나타낸다.
도 5의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 9]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
폴리옥실 35 피마자유 표 10의 기재의 량
물 잔여
합계 100
[표 10]
샘플 폴리옥실 35 피마자유의 질량%
의약조성물 18 0.01
의약조성물 19 0.05
의약조성물 20 0.1
의약조성물 21 1.0
콘트롤 0.0
실시예 6
실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 22~24)를 제작했다. 각 제제를 55℃의 가혹한 조건하에서 8일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 6에 나타낸다.
도 6으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 11]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
아스코르브산 나트륨 표 12에 기재된 량
물 잔여
합계 100
[표 12]
샘플 아스코르브산나트륨의 질량%
의약조성물 22 0.01
의약조성물 23 0.05
의약조성물 24 0.1
콘트롤 0.0
실시예 7
실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 25~28)를 제작했다. 각 제제를 55℃의 가혹한 조건하에서 8일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 7에 나타낸다.
도 7로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 13]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
타르타르산나트륨2수화물 표 14의 기재의 량
물 잔여
합계 100
[표 14]
샘플 타르타르산나트륨2수화물의 질량%
의약조성물 25 0.01
의약조성물 26 0.05
의약조성물 27 0.1
의약조성물 28 1.0
콘트롤 0.0
실시예 8
실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 29~32)를 제작했다. 각 제제를 55℃의 가혹한 조건하에서 8일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 8에 나타낸다.
도 8로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 15]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
글루셉틱산칼슘 표 16의 기재의 량
물 잔여
합계 100
[표 16]
샘플 글루셉틱산칼슘의 질량%
의약조성물 25 0.01
의약조성물 26 0.05
의약조성물 27 0.1
의약조성물 28 1.0
콘트롤 0.0
실시예 9
실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서, 본 발명의 의약 조성물인, 링거 투여용의 주사액제(의약 조성물 33~36)를 제작했다. 각 제제를 55℃의 가혹한 조건하에서 8일간 보존하고, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸의 함유량의 정량을 정기적으로 행했다. 또한, 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 결과를 도 9에 나타낸다.
도 9로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 의약 조성물에 있어서는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가혹한 조건에서도 안정하게 존재하게 할 수 있는 것을 알 수 있다.
[표 17]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
글루셉틱산나트륨 표 18의 기재의 량
물 잔여
합계 100
[표 16]
샘플 글루셉틱산나트륨의 질량%
의약조성물 33 0.01
의약조성물 34 0.05
의약조성물 35 0.1
의약조성물 36 1.0
콘트롤 0.0
비교예 1
킬레이트능을 가지는 화합물에 대신하여 완충 작용만을 가지는 인산염을 이용한 이외는 실시예 1과 동일하게, 아래와 같은 처방에 따라서 링거 투여용의 주사 제제를 제작했다. 콘트롤로서 화합물(1)의 5질량% 수용액을 이용했다. 이 제제의 55℃, 10일간의 가혹한 조건에서의 보존 시험의 결과를 도 10에 나타낸다.
도 10으로부터 명백한 바와 같이, 인산염을 배합한 조성물은 9일째에는 화합물(1)의 함유량이 95질량%를 자르고 있고, 킬레이트능을 가지는 화합물의 효과가 확인되었다. 이것보다, 본 발명의 의약 조성물의 효과는 완충염에 의한 효과는 아니고, 킬레이트 작용에 의하는 것인 것을 알 수 있다.
[표 19]
성분 (질량%)
화합물(1)(라세미체) 5
인산2수소나트륨*1 0.25
물 잔여
합계 100
*1: 2수화물
시험예 1
방사선 증감 효과를 마우스 편평 상피암 세포 SCC VII를 이용하여 Micronucleus법에서 검토했다.
마우스 평 상피암 세포 SCC VII를 20분간　95%N2＋5%CO2 로 환기하고 저산소 상태로 한 후, PBS 및 다음에 나타내는 제제의 존재하에서, X선(0, 1, 2,3Gy)을 조사했다. 제제는 실시예 2의 의약 조성물 10, 실시예 3의 의약 조성물 12, 실시예 4의 의약 조성물 15, 실시예 5의 의약 조성물 21, 실시예 6의 의약 조성물 23, 실시예 7의 의약 조성물 28, 실시예 8의 의약 조성물 32, 실시예 9의 의약 조성물 36이고, 화합물(1)(라세미체)의 5질량% 수용액을 콘트롤로 했다. 조사 후, 세포를 세정하고, cytochalasin　B 존재하에서 약 24시간 배양하고, 2핵세포를 형성시켰다. 이것을 고정·형광 염색하고 2핵 세포수 및 미소핵수를 카운트하고 미소핵 발생 빈도를 구했다. 결과를 도 11에 나타낸다.
도 11중, A는 콘트롤을, D는 의약 조성물 15를, I는 의약 조성물 23을, M은 의약 조성물 28을, N은 의약 조성물 12를, O는 의약 조성물 10을, T는 의약 조성물 21을, U는 의약 조성물 32를, V는 의약 조성물 36을 나타낸다. PBS 및 어느 제제에 대해서도, 비조사군에 있어서, 미소핵 발생 빈도에 변화는 인정되지 않고, 세포로 의 직접적인 영향은 인정되지 않았다. 즉, 첨가제를 부가한 것에 의한 세포로의 직접적인 독성은 인정되지 않았다. 또, 조사군에 있어서는 어느 제제에서도 저산소 방사선 증감 효과가 인정되었다. 특히, 의약 조성물 10, 의약 조성물 12, 의약 조성물 15, 의약 조성물 23및 의약 조성물 28에 대해서는 킬레이트능을 가지는 화합물을 더하지 않는 콘트롤과 비교하여, 증감 효과에 변화를 주지 않는 것을 알 수 있다.
본 발명에 의하면, 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸이 가지는 효과를 해치지 않고, 보존시의 안정성을 향상시킬 수 있으므로, 유효성이 높은 암 방사선 요법이 가능하게 된다.

Claims (18)

  1. 다음 일반식(1)
    Figure 112014019510308-pct00005
    로 표시되는 1－(1－히드록시메틸-2,3－디히드록시프로필옥시메틸)－2－니트로이미다졸 및 킬레이트능을 가지는 화합물을 함유하고,
    상기 킬레이트능을 가지는 화합물이 당산(糖酸) 또는 그들의 염, 아미노폴리카르복실산 또는 그들의 염(펜테토산 5나트륨의 경우 0.01∼0.1질량%), 옥시카르복실산 또는 그들의 염, 디에틸아민 0.01∼0.05질량% 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 0.05∼1.0질량%로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 방사능 증감제 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 전기 당산 염이, 글루콘산, 글루셉틱산(gluceptic acid), 타르타르산, 글루쿠론산, 글루칼산(glucaric acid) 또는 아스코르브산의 알칼리 토류 금속염인 방사능 증감제 조성물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 전기 일반식(1)으로 표시되는 화합물이, 다음 일반식(2)으로 표시되는 입체 구조의 이성체와 일반식(3)으로 표시되는 입체 구조의 이성체의 RS·SR라세미체인 방사능 증감제 조성물.
    Figure 112014019510308-pct00006
    Figure 112014019510308-pct00007
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 주사제인 방사능 증감제 조성물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서,　전기 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 함유량이 1~10질량%인 방사능 증감제 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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