CN101642452B

CN101642452B - 脑肿瘤用放射线敏化剂

Info

Publication number: CN101642452B
Application number: CN200810145836.5A
Authority: CN
Inventors: 稻波修; 浅沼武敏; 辻谷典彦; 久保田信雄
Original assignee: Pola Pharma Inc
Current assignee: Pola Pharma Inc
Priority date: 2008-08-06
Filing date: 2008-08-06
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2028-08-06
Also published as: CN101642452A

Abstract

本发明提供一种脑肿瘤用放射线敏化剂，其是脑肿瘤放射线治疗中的放射线敏化剂，其在脑肿瘤放射线治疗中提高放射线治疗效果。具体是提供一种以下式(1)表示的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑作为有效成分的、脑肿瘤放射线治疗中的放射线敏化剂。

Description

脑肿瘤用放射线敏化剂

技术领域

本发明涉及放射线敏化剂，更详细而言，涉及脑肿瘤放射线治疗用的放射线敏化剂。

背景技术

已知2-硝基咪唑衍生物在放射线癌治疗中具有提高缺氧性癌细胞的放射线敏感性的作用，作为2-硝基咪唑衍生物之一的米索硝唑作为缺氧性细胞放射线敏化剂曾进行了临床试验，然而由于显示神经毒性，因而临床试验被中止(例如，参照非专利文献1)。其后，继续进行不在神经组织中分布而仅提高缺氧性癌细胞的放射线敏感性的药剂的开发(例如，参照专利文献1)，开发出几乎不在神经细胞中分布而仅敏化缺氧性癌细胞的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑(例如，参照专利文献2)。由于所述1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑中存在2个手性碳，因此存在RR体、SS体、SR体、RS体四个立体异构体(例如，参照专利文献3)，这其中，作为SR体和RS体的外消旋体的多拉达唑(Doranidazole)进入了临床研究。迄今的研究结果表明，以多拉达唑为代表的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑具有如下性质。(1)结晶性高，水中的溶解度在20℃时小于5％；(2)对缺氧性癌细胞显示放射线敏化效果，但对氧性癌细胞不显示放射线敏化效果；(3)体内给药时几乎不存在向脑等神经组织的分布；(4)易于被代谢，在小鼠中经两小时几乎全部被代谢排泄至尿或粪便中。

另一方面，脑肿瘤(Brain tumor)是在颅内组织中产生的瘤(肿瘤)，不仅从脑细胞中产生，而且从硬膜、蛛网膜、颅内的血管和/或末梢神经、其它存在于颅内的所有组织中产生。由于产生的组织多种多样，因而脑肿瘤的组织分类也多种多样，已知约130种脑肿瘤组织类型，大致分为神经上皮组织性肿瘤(神经胶质瘤、室管膜瘤、神经细胞性肿瘤、胚胎型神经外胚层性肿瘤等)、神经鞘性肿瘤(神经鞘瘤、神经纤维瘤等)、脑膜性肿瘤(脑膜瘤、其它间质性肿瘤等)、淋巴瘤和造血细胞性瘤、生殖细胞性肿瘤(生殖细胞瘤、卵黄囊肿瘤、畸胎瘤等)、蝶鞍部肿瘤、转移性肿瘤，均为血流量多、氧供给量多的部位，因此可以说其基本性质与其他部分的恶性肿瘤是不同的。近年来指出，在脑肿瘤中也存在缺氧性细胞，该缺氧性细胞与肿瘤阶段具有相关性，难以进行放射线治疗，在末期出现率高。在初期其出现不明确，在这一点上，与通常癌细胞中的缺氧性细胞具有不同点(例如，参照非专利文献2、3)。在脑肿瘤中，一直尝试使用放射线敏化剂的放射线治疗，但其效果至今仍未明确表现(例如，参照非专利文献4、5)。作为其中一个主要原因，认为既然是脑肿瘤，因而氧量较充分地存在，即使是缺氧细胞，也与通常处理的其它脏器的癌的缺氧性细胞不同，有时缺氧性癌细胞放射线敏化剂不怎么有效地起作用。这一点从正在研究具有细胞检测点周期激酶阻断作用的吡嗪基尿素衍生物作为脑肿瘤放射线治疗中的敏化剂也可以明了(例如，参照专利文献4)。换言之，在脑肿瘤中，放射线治疗仅如此还不能说是足够的，还期望开发出放射线敏化剂之类的辅助手段，但可以说尚未开发出充分起到这样效果的药剂。

专利文献1：特开平1-110675号公报

专利文献2：特开平3-223258号公报

专利文献3：WO1994/014778的小册子

专利文献4：WO2006/014359的小册子

非专利文献1：Conroy P.J.，et.al.；Int J Radiat Oncol Biol Phys.1979Jul；5(7)：983-91

非专利文献2：Evans S.M.，et.al.；Clinical Cancer Research 2004；10：8177-8184

非专利文献3：Evans S.M.，et.al.；Cancer Res.2004；64：1886-1892

非专利文献4：Drzymala RE，et.al.；Radiother Oncol.2008 Apr；87(1)：89-92.

非专利文献5：Chan J.E.，et.al.；Clin Adv Hematol Oncol.2007Nov；5(11)：894-902，907-15.

发明内容

本发明的课题在于提供在脑肿瘤放射线治疗中提高放射线治疗效果的药剂。

鉴于这样的状况，本发明人们为了获得在脑肿瘤放射线治疗中提高放射线治疗效果的药剂而反复进行了悉心研究，结果发现，仅对缺氧性癌细胞显示敏化效果的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑在脑肿瘤中显示与缺氧性癌细胞同样的放射线敏化效果，并且，在体内研究中，对于正常动物来说不应在脑中分布的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑，对于脑肿瘤动物却在脑肿瘤中分布，从而完成了本发明。即，本发明如下所示。

(1)一种脑肿瘤放射线治疗中的放射线敏化剂，其中，以下式(1)所示的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑作为有效成分。

(2)根据(1)所述的放射线敏化剂，其中，所述1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑是SR体和RS体的外消旋体。

(3)根据(1)或(2)所述的放射线敏化剂，其中，所述放射线敏化剂是注射剂。

(4)根据(1)～(3)中任一项所述的放射线敏化剂，其中，所述放射线敏化剂还含有肌酸酐。

使用本发明的放射线敏化剂，在脑肿瘤的放射线治疗中，能提高放射线治疗的效果。

附图说明

图1是显示多拉达唑在脑肿瘤中的分布性的图。

图2是显示放射线照射疗法的顺序的图。

图3是显示多拉达唑(图中，以PR350表示)对脑肿瘤的放射线敏化效果的图。

具体实施方式

本发明的放射线敏化剂含有1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑作为必须的有效成分。该化合物中存在RS体、SR体、RR体、SS体四个立体异构体，在本发明的放射线敏化剂中，既可以使用这些光学活性体，也可以使用光学活性体混合而成的外消旋体等的混合物。尤其优选的是SR体和RS体的外消旋体(多拉达唑)，这在临床试验中已确认实际上有效。该化合物可以通过上述专利文献2(特开平3-223258号公报)或专利文献3(WO1994/014778)中记载的方法来制造，例如可以在路易斯酸的存在下使2-硝基-1-三甲基甲硅烷基咪唑与2-乙酰氧基甲氧基-1，3，4-三乙酰氧基丁烷缩合，然后与甲醇钠等反应而进行脱乙酰化来制造。这时，2-乙酰氧基甲氧基-1，3，4-三乙酰氧基丁烷的立体特性也反映于最终产物1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑中。在本发明的放射线敏化剂中，在放射线敏化剂的总量中优选含有1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑3～10质量％，更优选4～8质量％。这是由于，比这过少时，无法在放射线敏化剂中含有足够量的1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑，过多时有时不能得到本发明的效果，不能完全溶于媒介。此外，作为本发明的放射线敏化剂的有效成分的、1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑的标准给药量为成人男子每人每次1～10g。

本发明的放射线敏化剂的特征在于，含有上述1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑作为有效成分，用于对脑肿瘤的放射线治疗。作为本发明放射线敏化剂的对象的脑肿瘤是放射线治疗的对象，例如，从组织类型来讲，脑肿瘤的组织分类也是多种多样的，可优选列举神经上皮组织性肿瘤(神经胶质瘤、室管膜瘤、神经细胞性肿瘤、胚胎型神经外胚层性肿瘤等)、神经鞘性肿瘤(神经鞘瘤、神经纤维瘤等)、脑膜性肿瘤(脑膜瘤、其它间质性肿瘤等)、淋巴瘤和造血细胞性瘤、生殖细胞性肿瘤(生殖细胞瘤、卵黄囊肿瘤、畸胎瘤等)、蝶鞍部肿瘤、转移性肿瘤等。这些中，优选发生频率高、且放射线敏感性存在波动的神经上皮组织性肿瘤，可特别优选列举神经胶质瘤(glioma)。

本发明的放射线敏化剂的制剂优选注射剂或者输液剂，特别优选为注射剂。这是因为，作为本发明的放射线敏化剂有效成分的上述1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑选择性地分布在脑肿瘤中，易发挥放射线敏化效果。作为本发明的放射线敏化剂有效成分的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑代谢速度快，因此给药优选在即将进行放射线照射之前，以给药速度尽可能快的给药方法给药，因此特别优选作为注射剂给药。

在本发明的放射线敏化剂中，除了上述作为有效成分的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑以外，还可以含有通常药品制剂化中所使用的任意成分。作为任意成分，可优选列举赋形剂、粘合剂、矫味剂、矫臭剂、崩解剂、被覆剂、pH调整剂、等渗剂、分散剂、乳化剂、助溶剂等。尤其是由于必须在短时间进行给药，因此优选含有助溶剂，作为1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑的助溶剂，特别优选含有肌酸酐。肌酸酐还具有提高1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑在溶液中的稳定性的作用。肌酸酐的含量相对于上述1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑的含量优选为0.001～1质量份，更优选0.002～0.1质量份。在水、生理盐水等媒介存在的条件下，该成分具有提高1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑在媒介中的溶解性、使之在短时间溶解的作用。因此，能够缩短用于溶化的加热时间，能够稳定地维持制剂中的有效成分。相对于制剂总量，优选含有肌酸酐0.005～5质量％，特别优选0.01～1质量％。这是因为，过少时有时无法发挥稳定性提高效果，过多时有时损害给药时的操作性。

<制造例>

按照下表1、2制成本发明的放射线敏化剂。即，加热配方成分，溶化，灭菌过滤后恢复到室温，制成注射剂。

表1

表2

将这些放射线敏化剂在20℃进行放置，结果到5小时为止仍未看到结晶的析出，在22小时后看到结晶的析出，其程度为放射线敏化剂4＞放射线敏化剂1＞放射线敏化剂2＞放射线敏化剂3的顺序。这样，判断肌酸酐的添加可提高溶解度。鉴于多拉达唑的代谢速度，这样的作用对提高药物动力学特性有利。

实施例

以下示出实施例，对本发明进行更详细的说明。

实施例1

<脑肿瘤分布特性的研究>

作为动物使用雄性11周龄的Fisher344大鼠(Fisher344)，将1×10⁶个C6神经胶质瘤细胞接种于右尾状核，在接种后1周、2周用MRI确认肿瘤的生长，在15天时将¹⁴C多拉达唑(PR350)溶于3mg/Kg生理盐水并从右颈总动脉给药，30分钟后使其安乐死，摘出脑，分为肿瘤部、同侧大脑皮质、相反侧大脑皮质、中脑、小脑和延髓。测定湿重后，各部分切碎为150mg，溶解于Solibable 1mL中。添加在60℃加热3小时后的过氧化氢0.5mL，在60℃加热1小时，加入液体闪烁混合剂(liquidscintillation cocktail)10mL，用液体闪烁计数器计数¹⁴C级分的CPM。结果示于图1。对照例仅给与生理盐水来代替多拉达唑。由此可知本发明的放射线敏化剂特异性地分布在脑肿瘤中。

实施例2

<对脑肿瘤的放射线敏化效果>

按照图2所示的顺序，采用实施例1的方法接种C6神经胶质瘤细胞，在接种后1周、2周用MRI确认肿瘤的生长，在15天时将多拉达唑(PR350)溶于3mg/Kg生理盐水并从右颈总动脉给药，立即对脑肿瘤部(右侧头部)进行12Gy的放射线照射，继续饲养，在第21天再次用MRI测量肿瘤的大小。对照组仅给与生理盐水来代替多拉达唑的生理盐水溶液。放射线照射两组均进行。将多拉达唑给予组和对照组第21天的肿瘤大小示于图3。判定由于多拉达唑的放射线敏化效果，肿瘤以显著差缩小。

本发明可以作为对脑肿瘤的放射线敏化剂来使用。

Claims

1.以下式(1)所示的1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑作为有效成分的放射线敏化剂在制造脑肿瘤放射线治疗药物中的应用，

2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述1-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑是SR体和RS体的外消旋体。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，所述放射线敏化剂是注射剂。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中，所述放射线敏化剂相对于所述式(1)表示的化合物的含量还含有0.001～1质量份肌酸酐。