DE2145282C3 - 1-(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diagnostisches Mittel - Google Patents

1-(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diagnostisches Mittel

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DE2145282C3
DE2145282C3 DE19712145282 DE2145282A DE2145282C3 DE 2145282 C3 DE2145282 C3 DE 2145282C3 DE 19712145282 DE19712145282 DE 19712145282 DE 2145282 A DE2145282 A DE 2145282A DE 2145282 C3 DE2145282 C3 DE 2145282C3
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Description

eines Oxydationsmittels umsetzt, und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung das inaktive Jod gegen aktives Jod austauscht.
Die Reaktionspartner können grundsätzlich in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden. Es ist jedoch vorteilhaft, die zu jodierende Verbindung II in mindestens 4molaren Überschuß einzusetzen. Optimale Ausbeuten in bezug auf eingesetztes Jod oder Jodid werden erhalten, wenn die Verbindung der Formel 11 in 10- bis 20fachem Überschuß vorhanden ist. Die nichl-jodierten Anteile der Verbindung Il werden bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches zurückgewonnen.
Die berechnete Menge Jod kann als elementares Iod, als Jodid oder als Jodchlorid in wäßriger oder alkoholischer Lösung eingesetzt, werden. Wenn mit trägerfreiem Radiojod oder in größeren Ansätzen mit mehr als 2 mCi gearbeitet wird, ist die Verwendung einer wäßrigen Jodidlösung vorzuziehen.
Auch bei Verwendung von elementarem Jod ist des Zusatz eines der genannten Oxidationsmittel vorteilhaft.
Das Reaktionsmedium kann wäßrig, wäßrig-alkoholisch oder alkoholisch sein: Als Alkohole kommen Methanol, Äthanol, Propanol odcrßutanol in Betracht. Da Alkohole sich nur in begrenztem Umfang zur Applikation an Tieren oder Menschen eignen, werden für Synthese und Reinigung der Verbindungen gemäß der Erfindung wäßrige Systeme bevorzugt.
Die Temperatur der Jodierungsreaktion kann zwischen 0 und 90"C liegen. Eine Temperatur zwischen 0 und 25 C wird bevorzugt, weil die Reaktion dann mit genügender Geschwindigkeit abläuft, das Entstehen von Nebenprodukten vermieden wird und kaum radioaktives Jod entweicht.
Die Jodierung kann in einem pH-Bereich zwischen 0 und 9 durchgeführt werden. Im sauren Bereich verläuft die Jodierung langsamer, bei hohen pH-Werten wird die Bildung von Nebenprodukten, insbesondere von Dijod-Vcrbindungen, begünstigt, und die Rückoxydation von in der Reaktion entstandenem Jodid verzögert. Bevorzugt wird daher ein pH-Bereich zwischen 1 und 5.
Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen gemäß der Erfindung kann bei größeren Ansätzen durch Fällen im Neulralbereich und Umkristallisieren erfolgen.
Bei hohen spezifischen Aktivitäten und Stoffmengen unterhalb von 1 mg werden zweckmäßig chromaloverdünnten Säure oder einem niedrig molekularen Alkohol aufgearbeitet.
Die Verbindungen der Formel 1 können nach diesem Verfahren mit inaktivem Jod in größerer Menge hergestellt und durch Säulenchromatographic mit einem der genannten Elutionsmittel gereinigt werden. Bei Verwendung eines flüchtigen Elutionsmittels erhält man nach Verdampfen desselben die reinen kristallinen Verbindungen.
ίο Von einer inaktives Jod enthaltenden Verbindung der Formel 1 wird zum Austausch des Jods eine höchstens IO 'molare, zweckmäßig 10 - bis 10 4 molare, saure wäßrige oder alkoholische Lösung hergestellt. Hierzu wird möglichst trägerfreies Radiojodid, vorzugsweise Natriumjodid oder Kaliumiodid, gegeben und die Lösung unter Rühren auf 50 bis 90°C erwärmt. Das Fortschreiten des Austauschs verfolgt man durch Papierelektrophorese von Proben des Reaktionsgemisches, wobei die Verteilung des radioaktiven Jods zwischen Verfahrensprodukt und Jodid bestimmt wird. Wenn mindestens 90",, des eingesetzten Jodids ausgetauscht sind, wird die Lösung abgekühlt, und das Verfahrensprodukt durch Fällen oder Chromatographie wie a'igegeben vom restlichen Jodid gereinigt. Die Erfindung betrifft ferner Mittel zur Diagnose des Nebennierenmarks von Tumoren des chromaffinen Gewebes und von Melanomen. Diese Mittel enthalten eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung reichern 3^ sich sowohl im Nebennicrenmark als auch in Melanomen an. Sie können daher zur Darstellung des Nebennierenmarks und zur Auffindung von Tumoren des chromaffinen Gewebes einerseits und zur Diagnose von Melanomen andererseits dienen.
Von den Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen insbesondere diejenigen eine hohe Affinität zum Nebennierenmark, in denen der Substituent R3 Hydroxyl ist. 24 Stunden nach Applikation von etwa 30 Mikrocurie einer solchen Verbindung je Tier befand sich bei Mäusen (NMRJ) und Ratten (Wistar) die höchste Aktivität pro Gramm in der Nebenniere. Sie war bis zum 50fachen höher als in der Leber, dem Organ mit der zweithöchsten Speicherungsrate.
Durch Autoradiographie von Ganztierschnitten konnte bestätigt werden, daß die Anreicherung bevorzugt im Mark der Nebenniere stattfindet.
Damit ist erstmals eine Möglichkeit zur Abbildung des Nebennierenmarks und anderen chromaffinen Gewebes aufgewiesen, was für die Diagnostik von
graphische Methoden angewendet, wie Säulenchro- 50 außerordentlicher Bedeutung ist.
matographie, Dünnschichlchromatographie oder Papierchromatographie.
Zur säulenchromatographischen Trennung können Molekularsiebe benutzt werden, z. B. Dextrane oder Ionenaustauscher, insbesondere Kationenaustauscher Als Elutionsmittel werden zweckmäßig wäßrige Lösungen von pH 0 bis pH 6 verwendet, wie Lösungen von Salzsäure, Essigsäure, Natriumacetat puffer oder Citratpuffcr. Daneben sind auch wäßrig-alkoholische Systeme, wie Methanol- Wasser- Salzsäure oder alkoholische Systeme wie Methanol· Salzsäure verwendbar. Basische Fliitionsmitlel sind weniger geeignet, da die Verfahrensprodukte durch sie leicht /ersetzt werilen.
Sehr kleine Ansätze werden zweckmäßig papierchromatographisch, z. B. im System Methanol 2n-Essigsimre (obere Phase) getrennt und durch Elution der entsprechend ausgeschnittenen Streifen mit einer Die Versuche zur Melanomdiagnostik wurden an Mäusen durchgeführt, denen ein melanotisches McIanorn (Harding-Passcy-Melanom) unter die Nackenhaut implantiert war. Nach intravenöser Injektion einer Verbindung der Formel I wurden über mehrere Tage zu bestimmten Zeiten die Radioaktivitätskonzentrationen in verschiedenen Organen und Geweben gemessen. Dabei zeigte sich, daß sich in Melanomen vorzugsweise diejenigen Verbindungen anreichern, bei denen der Substituent Rri Wasserstoff ist. Ein günstiger I ntfisuchungs/eitpunkt liegt etwa 24 Stunden nach der Injektion, weil hier (.lie Aktivität anderer Organe, nv-besonderc der Leber, schon sehr niedrig (um oder unter 0.05",', der verabreichten Aktivität pro Gramm) Uli?, wäh· .·ικΙ sie sich in den Melanomen um I bis 2% pro Gramm bewegte.
Damit ergibt sich die Möglichkeit einer Friiherkennimi! von Melanomen und ihren Metastasen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden rweckmäßig in einer physiologischen Salzlösung, z. B. physiologischer Kochsalzlösung z*;r Injektion verwendet. Die Sterilisation erfolgt bevorzugt als Sterilfiltralion.
Beispiel 1
Es werden folgende Lösungen bereitet.
a) 0,5 mg KJ in 0,25 ml 0,1 η HCl,
b) 0,5 mg KJO3 in 0,25 ml 0,1 η HCI,
c) 8 mg Λ-Methyltyrosin in 2 ml 0,1 η NCl,
d) 6mCi Na131J in 0,1 ml H2O.
Die Lösungen a, c und b werden nacheinander zur Lösung d gegeben; nach einer Stunde wird der Ansatz auf eine Säule aus * Sephadex LH 20 von 9 mm Durchmesser und 250 mm Höhe gegeben und mit etwa 120ml 0,15 m Salzsäure eluiert. Die UV-Absorption und die Radioaktivität des EJuats werden kontinuierlich gemessen. Das Eluat wird automatisch in Fraktionen von etwa 5 ml aufgefangen. Es werden nacheinander A-Methylthyrosin, 3-Jod-A-methyltyrosin und 3',5'-Dijod-«-methyltyrosin eluiert. Diejenigen Fraktionen, welche die Monojodverbindung enthalten, werden mit 4 η NaOH auf einen physiologischen pH-Wert eingestellt. Die so hergestellte Lösung ist, gegebenenfalls as nach Steril-Filtration, zur Injektion verwendbar.
Beispiel 2
Es werden folgende Lösungen bereitet:
a) 15 mg 3-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan-hydrobromid in 1,5 ml Wasser,
b) 1 mg KJO3 in 0,25 ml 2 η HCI,
c) 1 mg KJ, enthaltend 5 mCi 131J, in 0,25 ml 2 η HCI.
35
Lösungen a und b werden nacheinander zur Lösung c gegeben: nach einer Stunde wird der Ansatz auf eine Säule aus * Sephadex LH 20(15 y 250 mm)gcgcbenund mit etwa 250 ml 0,05 m Citratpuffer vom pH 3,5 eluiert. Die Ausbeute beträgt 90% der Theorie 1 -(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-2-aminopropan, bezogen auf eingesetztes radioaktives Jodid.
Auf diese Weise lassen sich alle Verbindungen der Formel 1 gewinnen, besonders gut diejenigen, in denen der Substituent R1 Wasserstoff oder Methyl und der Substitucnt R2 Wasserstoff bedeutet.
Beispiel 3
Es werden folgende Lösungen bereitet:
a) 15 mg \-MethyItyrosin in 2 mi 2 η Ammoniak,
b) 1 mg KJO3 in 0,25 ml 2 η HCI,
c) 1 mg KJ, enthaltend 2 mCi 131J, in 0,25 ml 2 η HCI.
Die Lösungen b und a werden zur Lösung c gegeben. Nach einer Stunde wird mit 1 η Salzsäure ein pH zwischen 1 und 0 eingestellt, der Ansatz auf eine Säule aus '-"Sephadex LH 20 von 15 mm Durchmesser und 900 mm Höhe gegeben und mit etwa 200 ml Wassei eluiert. Man erhält 85 bis 90",, der Theorie 3'-Jod->- 6< > melhyltyrosin, bezogen auf radioaktives Jodid.
Auf diese Weise lassen sich alle Verbindungen der Formel 1 herstellen, besonders gut diejenigen, in denen der Substituenl R2 die Carboxylgruppe ist.
65 B c i s ρ i e I 4
15 mg \-Mcthyliyrosin werden in 2 ml 4 η Ammoniak gelöst: (Im/ii wird eine wäHripe I ösun.y um I mg Kaliumjodid mit 1 mCi Na131J und eine frisch bereitete Lösung von 5 mg ChIi ranrn T in 2 ml Wasser gegeben. Nach einer Stunde wird mil 1 η Salzsäure neutralisiert und die chromatographjsche Reinigung des Ansatzes wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben vorgenommen. Man erhält 80 bis 85 % der Theorie 3'-Jod-\-methyltyrosin.
Beispiel 5
Es werden folgende Lösungen bereitet:
a) 20 mg \-Methyltyrosin in 0,5 ml 1 η HCI,
b) 500 Mikrocuric 131J in 0,23 ml Jodchloridlösung (5,7 mg J pro ml).
Die Lösung b wird tropfenweise zur Lösung a gegeben, dann wird mit 1 η NaOH auf pH 4 bis 5 eingestellt und der Niederschlag vom Überstand abzcntrifugiert. Der Überstand enthält 3'-Jod->-methyllyrosin, dessen Reinheit papierchromatographisch geprüft wird.
Beispiel 6
100 mg \-MethyItyrosin werden in 6 ml 0,1 η Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 20 mg KJO3 in 2 ml 0,1 η HCl versetzt. Dazu wird langsam eine Lösung von 20 mg KJ in 2 ml 0,1 η HCl gegeben. Nach einer Stunde wird der Ansatz auf eine Säule aus "'Sephadex L H 20 von 25 mm Durchmesser und 400 mm Höhe gegeben und mit 0,1 "i,iger Essigsäure eluiert. Es werden nacheinander Λ-Methyltyrosin, 3'-Jod-\-methyltyrosin und wenig3'-,5'-Dijod-A-methyllyrosin eluiert. Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen gewinnt man reines 3'-Jod--*-mclhyllyrosin in einer Ausbeute von 70"„ der Theorie bezogen auf Jodid und Jodat.
Auf diese Weise werden hergestellt:
3'-Jod-\-mcthyltyrosin vom Schmelzpunkt 250 (Zersetzung),
4'-Jod- \-melhyl-m-tyrosin vom Schmelzpunkt 223"C (Zersetzung),
4-(3'-.lod-4'-hydroxyphenyl)-2-aminobutancarbonsäure-(2) vom Schmelzpunkt 239"C (Zersetzung).
Von einer der obengenannten Verbindungen wird eine Lösung von 0,1 bis 3 mg pro ml in 0,1 %igcr Essigsäure oder in einer wäßrigen Pufferlösung vom pH 4,0 bereitet. Dazu werden 0,1 bis 1 mCi trägerfreies Na131J gegeben. Die Lösung wird so lange auf 60 bis 70 C erwärmt, bis mindestens 90% des eingesetzten radioaktiven Jodids in organischer Bindung vorliegen. Das radioaktive VerfahrensproJukt kann durch Fällen oder Chromatographie wie in den vorstehenden Beispielen angegeben gereinigt werden.
Beispiel 7
Eine Lösung von 100 mg l-(4'-Hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methylarpinopropan und 20 mg Kaliumjodid in 8 ml 0,1 η HCI wird auf 100C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 20 mg KJO3 in 2 ml Wasser versetzt. Bei Zimmertemperatur wird so lange gerührt, bis 1 ml Stärkclösung durch einen Tropfen der Reaktionslösung nicht mehr blau gefärbt wird (etwa 1 Stunde). Dann wird der Ansatz auf eine Sephadex LH 2O-Säulc(25 > 400 mm) gegeben und mit Citralpuffer vom pH 3,4 eluiert. Die Fraktionen, die das (l-(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-1 - hydroxy - 2 - melhylaminopropan enthalten, werden unter vermindertem Druck auf etwa 5 ml eingeengt. Diese Lösung wird zum Entsalzen auf eine Säule aus '"Sephadex I.H 20 I! 5 ■ 900 mm)i!ci:eben und mit 0.1 ",, Essigsäure cluierl.
a) 0,78 bis 0,81
b) 0,78 bis 0,81
c) 0,75 bis 0,78
d) 0,75 bis 0,78
e) 0,72 bis 0,75
f) 0,86 bis 0,89
g) 0,62 bis 0,65 h) 0,62 bis 0,65
Bei der Diinnschichtchromatographie aus Zellulose ergeben sich im System Methanol/Benzol/n-Butanol-Wasser 40:30:20:10 folgende Rf-Werte:
35
a) 0,67 bis 0,69
b) 0,67 bis 0,69
c) 0,54 bis 0,61
d) 0,59 bis 0,61
e) 0,65 bis 0,67
f) 0,68 bis 0,70
g) 0,57 bis 0.59 h) 0,57 bis 0,59
40
Nach diesem Verfahren können sämtliche Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I hergestellt werden, besonders gut diejenigen, welche keine Carboxygruppe enthalten.
Der Austausch des inaktiven Jodatoms in diesen Verbindungen gegen Radiojod erfolgt mit vorzugsweise trägerfreiem radioaktivem Jod wie im 2. Teil von Beispiel 6 angegeben.
Beispiel 8
Zur Untersuchung der Anreicherung der Verfahrensprodukte in Organen wurden 36 männlichen weißen Wistar-Ratten je Tier etwa 30 Mikrocurie l-(3'-Jod-
Die Fraktion des l-(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methylaminopropan werden gesammelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach einigen Tagen im Exsiccator bei vermindertem Druck. Die Ausbeute beträgt 50 bis 60% der Theorie, bezogen auf Jodid und Jodat.
Die Reinheit des Verfahrensprodukles kann durch Papierchromatographie im System Butanol-2 η Essigsäure (obere Phase) bei einer Laufzeit von 15 Stunden überprüft werden. Die Anfärbung des Verfahrensproduktes erfolgt mit diazotierter Sulfanilsäure.
Auf diese Weise werden hergestellt
a) l-(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-2-aminopropan
b) l-(3'-Hydroxy-4'-jodphenyl)-2-arninopropan
c) l-(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-aminopropan
d) l-(3'-Hydroxy-4'-jodphenyl)-l-hydroxy-2-aminopropan
e) 1 -(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methylaminopropan
f) l-(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-2-methylaminopropan
g) l-(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methylaminoaethan
h) l-(3'-Hydroxy-4'-jodphenyl)-l-hydroxy-2-methyI-aminoeathan
Die reinen Verbindungen weisen bei der Papierchromatographie in Butanol-2 η-Essigsäure folgende Rf-Werte auf:
4'-hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-aminopropan-mJ injiziert; die applizierte Dosis wurde für jedes einzelne Tier genau bestimmt.
Zu den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Zeiten wurden je 6 Tiere getötet, die entsprechenden Organe entnommen, gewogen und ihr Gehalt an radioaktivem Jod bestimmt.
Die Radioaktivität in % pro Gramm Organ wurde berechnet, wobei die applizierte Dosis gleich 100 gesetzt ist. In der neichstehenden Tabelle ist jeweils der Mittelwert der ELadioaktivität aus den Versuchsergebnissen von 6 Tieren wiedergegeben.
Tabelle
Organ
Leber ...
Nebenniere ....
Muskulatur
Blut
Zeit nach Applikation in Stunden
I 6 I 12 I 18 I 24 I 30
2,98
0,95
0,16
0,18 0,018 0,009 0,007 0,004
0,72 0,46 0,30 0,28 0,18
0,01
0,026		 0,002
0,009		 0,001
0,005		 0,001
0,004		 0,0004
0,002
Verhältnis Leber: Nebenniere
3:1 1:4 1: 25 1: 33 1: 40 1: 45
Beispiel 9
Die Anreicherung von 3'-Jod-jx-methyltyrosin-131J in Melanomen wurde an weißen Mäusen (NMRJ) untersucht, denen ein Harding-Passey-Melanom unter die Nackenhaut implantiert war. 24 Tieren wurden jeweils etwa 30 Mikrocurie der Verbindung in die Schwanzvene injiziert. Die applizierte Dosis wurde für jedes einzeine Tier genau bestimmt. Zu den in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Zeiten wurden je 6 Tiere getötet, die entsprechenden Organe bzw. Gewebe entnommen, gewogen und ihr Gehalt an Radiojod bestimmt.
Die Radioaktivität pro g Organ wurde berechnet und ist in der nachfolgenden Tabelle in % der applizierten Dosis angegeben. Jeder Wert der Tabelle ist der Mittelwert von 6 Tieren.
Organ
Leber .
Tumor
Muskel
Blut ..
Zeit nach Applikation in Stunden
12 I 18 1 24 I 30
0,13
2,53
0,07
0,21
0,013
1,09
0,003
0,01
0,015
1,36
0,007
0,018
0,01
0,96
0,003
0,02
Verhältnis Leber: Tumor
1: 20 1: 80
1: 90 1: 95

Claims (3)

findet (K. P a t ζ s c h k e et al., Zeitschrift für Natur-Patentansprüche: forschung 1967, 22 b, S. 70 bis 84). Es ist weiter bekannt, daß von den biochemischen Vorstufen des
1. l-(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate Noradrenalins das Dihydroxyphenyläthylamin bei der Formel I 5 MC-Markierung zur stärksten Anreicherung von
Y up Radioaktivität im Nebennierenmark führt (W. H.
K> B e i e r w a 11 e s et al.. Journal of Nuclear Medicine
1967, X, S. 800 bis 809). Beta-strahlende N■■■': üdc wie
X C(CH2),, — C — NHR1 nc eignen sich jedoch wegen der geringen ivcichweite
ίο der Strahlung nicht zur Messung von Organen in vivo.
R3 R2 (1) Es war daher notwendig, mit gamma-strahlenden
Nukliden markierte Verbindungen herzustellen, die
worin die Substituenten X und Y verschieden sind ähnliche Verteilungsmuster aufweisen wie die er- und jeweils entweder radioaktives Jod oder die wähnten "C-markierten Verbindungen. Versuche mit Hydroxygruppe bedeuten, und worin R1 Wasser- 15 Jod 125 schlugen bisher fehl, insbesondere weil nicht stoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Carboxy!, erkannt wurde, an welcher Stelle der Dihydroxy-R3 Wasserstoff oder Hydroxyl und R4 Wasserstoff phenyläthylaminderivate eine Jodmarkierung ange- oder Methyl und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet. bracht werden kann, ohne die physiologischen Eigen-
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen schäften zu stören.
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 20 Die radiojodmarkierten Verbindungen gemäß der man in an sich bekannter Weise Verbindungen Erfindung reichern sich im chromaffinen Gewebe dei
der Formel H Nebenniere (Nebennierenmark, Phäochromocytome)
γ» ,. j. und von Nervengeschwülslcn (Neuroblastome, Gang-
1 lioncurome) an und erlauben eine scintigraphische
25 Darstellung dieser Gewebe. Darüber hinaus reichern
* ~ C -(CH2),, — C — NHR4 sjcn (J1056 Verbindungen auch in Melanomen an und
sind daher zu deren Diagnose geeignet.
R3 R2 Hierzu ist bekannt, daß mit UC oder 3H markierte
(l]> Catecholamine oder Tyrosin in das Melanin eingebaut
30 und deshalb in hohem Maße in Melanomen angerci-
worin die Substituenten X' und Y' verschieden sind chert werden. Aber auch in diesem Falle gelang es und jeweils entweder Wasserstoff oder die Hy- bisher nicht, ein zur Diagnose geeignetes gammadroxylgruppe bedeuten und die übrigen Substitu- markiertes Tyrosinderivat herzustellen,
enten sowie η die im Anspruch 1 angegebene Be- Gegenstand der Erfindung sind l-(Jodhydroxyphe-
deutung haben, entweder mit nicht aktivem oder 35 nyl)-2-aminopropanderivate der Formel 1
mit radioaktivem elementaren Jod, Jodchlorid oder
Jodid in Gegenwart eines Oxydationsmittels um- HR,
setzt, und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung das inaktive Jod gegen aktives Jod aus- X C(CHä)„ -C-- NHR,
tauscht. 40
3. Mittel zur Diagnose des Nebennierenmarks, R3 R2
von Tumoren des chromaffinen Gewebes und von * '
Melanomen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine worin die Substituenten X und Y verschieden sind und Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält. jeweils entweder radioaktives Jod oder die Hydroxy-
45 gruppe bedeuten, und worin R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Carboxyl, R3 Wasserstoff
oder Hydroxyl und R4 Wasserstoff oder Methyl und η
die Zahl 0 oder 1 bedeutet. Dabei ist das radioaktive Nuklid vorzugsweise Jod 131.
50 Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Ver-
Zur Diagnose der Funktion oder der Morphologie fahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anvon Körperorganen und-systemen werden Messungen spruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man durchgeführt, bei denen nach Applikation radioaktiver in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Verbindungen Blutproben oder Ausscheidungen auf Forme! Il
ihren Aktivitätsgehalt untersucht oder die Aktivitäts- 55 γ- ., ^
gchalte von Organen durch Zählgeräte gemessen '
werden. So ermöglicht z. B. die Scintigraphic eine
llächcnhaftc Registrierung der Radioaktivität und * ^ (CH.,),, C NHR1
damit die Beurteilung von Form, Größe und morphologischen Defekten von Organen. Voraussetzung dafür 60 R:, Rs
ist eine hohe Anreicherung einer mit einem gamma- , μ*
strahlenden Nuklid markierten Testsubstanz in Ziel-
organen /weck der vorliegenden Erfindung ist es, worin die Substituenten X' und Y' verschieden sind diese Methode zur Tumor- und Nebennierendiagnostik und jeweils entweder Wasserstoff oder die Hydroxylhcranzuzichen. 65 gruppe bedeuten und die übrigen Substituenten sowie
Ls ist bekannt, daß sich nach Gube von )4C-mar- /; die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, kiertcm \-Methyl-/^-dihydroxyphcnylalanin ein relativ entweder mit nicht aktivem oder mit radioaktivem hoher Anteil an "C im Nebennierenmark wieder- elementaren Jod, Jodchlorid oder Jodid in Gegenwart
DE19712145282 1971-09-10 1971-09-10 1-(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diagnostisches Mittel Expired DE2145282C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE69914748T2 (de) * 1998-06-02 2004-12-02 Dow Global Technologies, Inc., Midland Radiojodierte phenole für brachytherapie

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3800302A1 (de) * 1988-01-08 1989-07-27 Kernforschungsanlage Juelich Radiohalogentyrosinderivate, deren herstellung und verwendung

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