DE2145282A1

DE2145282A1 - 1-(jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2145282A1
Application number: DE19712145282
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Becker; Gerhard Dr Kloss; Margret Dr Leven; Elfriede Dr Niemann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1971-09-10
Filing date: 1971-09-10
Publication date: 1973-03-22
Also published as: JPS4834845A; FR2154486A1; NL7212061A; DE2145282C3; AT320617B; GB1391918A; FR2154486B1; DE2145282B2

Description

2H5282

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: HOE 71/F 236

Datum: 9. September 1971 Dr. Km/stl

l-(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Zur Diagnose der Funktion oder der Morphologie von Körperorganen und - systemen werden Messungen durchgeführt, bei denen nach Applikation radioaktiver Verbindungen Blutproben oder Ausscheidungen auf ihren Aktivitätsgehalt untersucht oder die Aktivitätsgehalte von Organen durch Zählgeräte gemessen werden. So ermöglicht z.B. die Scintigraphic eine flächenhafte Registrierung der Radioaktivität und damit die Beurteilung von Form, Größe und morphologischen Defekten von Organen. Voraussetzung dafür ist eine hohe Anreicherung einer mit einem gamma-strahlenden Nuklid markierten Testsubstanz in Zielorganen. Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, diese Methode zur Tumor- und Nebennierendiagnostik heranzuziehen.

Es ist bekannt, daß sich nach Gabe von C-markiertem OO-Methyl-ß-dihydroxyphenylalanin ein relativ hoher Anteil an C im Nebennierenmark wiederfindet (K. Patzschke et al., Zeitschrift für Naturforschung I967, 22Jb, Seiten bis 8k). Es ist weiter bekannt, daß von den biochemischen Vorstufen des Noradrenalins das Dihydroxyphenyläthylamin

Ik
bei C-Markierung zur stärksten Anreicherung von Radio-

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l 2U5282

aktivität im Nebennierenmark führt (W.H. Beierwaltes et al., Journal of Nuclear Medicine 1967, 8, Seiten 800 - 809).

14 ~ Beta-strahlende Nuklide wie C eignen sich jedoch wegen der geringen Reichweite der Strahlung nicht zur Messung von Organen in vivo. Es war daher notwendig, mit gamma-strahlenden Nukliden markierte Verbindungen herzustellen, die ähnliche Verteilungs-

14 muster aufweisen wie die erwähnten C-markierten Verbindungen.

Versuche mit Jod 125 schlugen bisher fehl, insbesondere weil nicht erkannt wurde, an welcher Stelle der Dihydroxyphenyläthylaminderivate eine Jodmarkierung angebracht werden kann, ohne die physiologischen Eigenschaften zu stören.

Die radiojodmarkierten Verbindungen gemäß der Erfindung reichern sich im chromaffinen Gewebe der Nebenniere (Nebennierenmark. Phäochromocytome) und von Nervengeschwülsten (Neuroblastome, Ganglioneurome) an und erlauben eine scintigraphische Darstellung dieser Gewebe. Darüber hinaus reichern sich diese Verbindungen auch in Melanomen an und sind daher zu deren Diagnose geeignet.

lty "5 Hierzu ist bekannt, daß mit C oder ^VH markierte Catecholamine oder Tyrosin in das Melanin eingebaut und deshalb in hohem Maße in Melanomen angereichert werden. Aber auch in diesem Falle gelang es bisher nicht, ein zur Diagnose geeignetes gammamarkiertes Tyrosinderivat herzustellen.

Gegenstand der Erfindung sind l-(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate der Formel I

R.
I

₂)_n

C(CH₂)_n— C-NHR₄ (I)

worin die Substitutenten X und Y verschieden sind und jeweils entweder Jod oder die Hydroxygruppe bedeuten, und worin R₁ Wasserstoff oder Methyl, R_p Wasserstoff oder Carboxyl, R, Wasserstoff oder Hydroxyl und Ru Wasserstoff oder Methyl und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Dabei

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BAD ORIGINAL

ί · J

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ist das Jod ein radioaktives Nuklid, vorzugsweise Jod 123, Jod 125 oder Jod 131.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

Y«
\ H R.

/—ν ι I N=/ I I

R R

worin die Substituenten X¹ und Y' verschieden sind und jeweils entweder Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten und worin R₁ Wasserstoff oder Methyl, R_? Wasserstoff oder Carboxyl, R, Wasserstoff oder Hydroxyl und R^ Wasserstoff oder Methyl und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, mit einem Jodierungsmittel umsetzt.

Geeignete Jodierungsmittel sind insbesondere elementares Jod, Jodchlorid oder Jodide wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, wobei die Jodide in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Jodat, Peroxydisulfat, Wasserstoffperoxid oder Chloramin T verwendet werden. Die Jodierungsmittel können bereits das radioaktive Jod enthalten. Es ist jedoch auch möglich, zunächst inaktives Jod zu verwenden und dieses in einer Folgereaktion gegen aktives Jod auszutauschen.

Die Reakticnspartner können grundsätzlich in stochiometrischen Mengen eingesetzt v/erden. Es ist jedoch vorteilhaft, die zu jociierende Verbindung II in mindestens 4-molaren Überschuß einzusetzen. Optimale Ausbeuten in Bezug auf eingesetztes Jod oder Jodid werden erhalten, wenn die Verbindung der Formel II in 10 bis 20-fachem Überschuß vorhanden ist. Die nicht-jodierten Anteile der Verbindung II werden bei der Aufarbeitung des ReakticnsgemiGchos zurückgewonnen.

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Die berechnete Menge Jod kann als elementares Jod, als Jodid oder als Jodchlorid in wässriger oder alkoholischer Lösung eingesetzt.werden. Wenn mit trägerfreiem Radiojod oder in größeren Ansätzen mit mehr als 2 mCi gearbeitet wird, ist die Verwendung einer wässrigen Jodidlösung vorzuziehen.

Auch bei Verwendung von elementarem Jod ist der Zusatz eines der genannten Oxidationsmittel vorteilhaft.

Das Reäktionsmedium kann wässrig, wässrig-alkoholisch oder alkoholisch sein: Als Alkohole kommen Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol in Betracht. Da Alkohole sich nur in begrenztem Umfang zur Applikation an Tieren oder Menschen eignen, werden, für Synthese und Reinigung der Verbindungen gemäß der Erfindung wässrige Systeme bevorzugt.

Die Temperatur der Jodierungsreaktion kann zwischen 0° und 90 C liegen. Eine Temperatur zwischen 0 und 25 C wird bevorzugt, weil die Reaktion dann mit genügender Geschwindigkeit abläuft, das Entstehen von Nebenprodukten vermieden wird und kaum radioaktives Jod entweicht.

Die Jodierung kann in einem pH-Bereich zwischen 0 und 9 durchgeführt werden. Im sauren Bereich verläuft die Jodierung langsamer, bei hohen pH-Werten wird die Bildung von Nebenprodukten, insbesondere von Dijod-Verbindungen, begünstigt, und die Rückoxydation von in der Reaktion entstandenem Jodid verzögert. Bevorzugt wird daher ein pH-Bereich zwischen 1 und 5·

Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen gemäß der Erfindung kann bei größeren Ansätzen durch Fällen im Neutralbereich und Umkristallisieren erfolgen.

Bei hohen spezifischen Aktivitäten und Stoffmengen unterhalb von 1 mg werden zweckmäßig chromatographische Methoden angewendet, wie Säulenchromatographie, DünnschichtChromatographie oder Papierchromatographie.

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Zur saulenchromatographischen Trennung können Molekularsiebe benutzt werden, wie z.B. Sephadex-Dextrane oder Ionenaustauscher, wie z.B.^mberlite-Kationenaustauscher. Als Elutionsmittel werden zweckmäßig wässrige Lösungen von pH 0 bis pH 6 verwendet, wie Lösungen von Salzsäure, Essigsäure, Natriumacetatpuffer, Citratpuffer und ähnliches. Daneben sind auch wässrig-alkoholische Systeme, wie Methanol- Wasser- Salzsäure oder alkoholische Syteme wie Methanol- Salzsäure verwendbar. Basische Elutionsmittel sind weniger geeignet, da die Verfahrensprodukte durch sie leicht zersetzt werden.

Sehr kleine Ansätze werden zweckmäßig papierchromatographisch, z.B. im System Methanol-2n-Essigsäure (obere Phase) getrennt und durch Elution der entsprechend ausgeschnittenen Streifen mit einer verdünnten Säure oder einem niedrig- molekularen Alkohol aufgearbeitet.

Die Verbindungen der Formel I können nach diesem Verfahren mit inaktivem Jod in größerer Menge hergestellt und durch Säulenchromatographie mit einem der genannten Elutionsmittel gereinigt werden. Bei Verwendung eines flüchtigen Elutionsmittels erhält man nach Verdampfen desselben die reinen kristallinen Verbindungen.

Von einer inaktives Jod enthaltenden Verbindung der

-1 Formel I wird zum Austausch des Jods eine höchstens 10

-2 -4
molare, zweckmäßig 10 bis 10 molare, saure wässrige oder alkoholische Lösung hergestellt. Hierzu wird möglichst trägerfreies Radiojodid, vorzugsweise Natriumiodid oder Kaliumjodid, gegeben und die Lösung unter Rühren auf 50° bis 90°C erwärmt. Das Fortschreiten des Austauschs verfolgt man durch Papierelektrophorese von Proben des Reaktionsgemisches, wobei die Verteilung des radioaktiven Jods zwischen Verfahrensprodukt und Jodid bestimmt wird. Wenn mindestens 90 % des eingesetzten Jodids ausgetauscht sind, wird die Lösung abgekühlt, und das Verfahrensprodukt durch Fällen oder Chromatographie wie angegeben vom restlichen Jodid gereinigt.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung reichern sich sowohl im

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Nebennierenmark als aucn in Melanon.en an. Sie können daher zur Darstellung des Nebennierenmarks und zur Auffindung von Tumoren des chromaffinen Gewebes einerseits und zur Diagnose von Melanomen andererseits dienen.

Von den Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen insbesondere diejenigen eine hohe Affinität zum Nebennierenmark, in denen der Substituent R, Hydroxyl ist. 24 Stunden nach Applikation von ca. 30 Mikrocurie einer solchen Verbindung je Tier befand sich bei Mäusen (NMRJ) und Ratten (Wistar) die höchste Aktivität pro Gramm in der Nebenniere. Sie war bis zum 50-fachen höher als in der Leber, dem Organ mit der zweithöchsten Speicherungsrate.

ψ Durch Autoradiographie von Ganztierschnitten konnte bestätigt werden, daß die Anreicherung bevorzugt im Mark der Nebenniere stattfindet.

Damit ist erstmals eine Möglichkeit zur Abbildung des Nebennierenmarks und anderen chromaffinen Gewebes aufgewiesen, was für die Diagnostik von außerordentlicher Bedeutung ist.

Die Versuche zur Melanomdiagnostik wurden an Mäusen durchgeführt, denen ein melanotisches Melanom (Harding-Passey-Melanom) unter die Nackenhaut implantiert war. Nach intravenöser Injektion einer Verbindung der Formel I wurden über mehrere Tage zu bestimmten Zeiten die Radioaktivitätskonzentrationen in verschiedenen Organen und Geweben gemessen. Dabei zeigte sich, daß sich in Melanomen vorzugsweise diejenigen Verbindungen anreichern, bei denen der Substituent R, Wasserstoff ist. Ein günstiger UntersuchungsZeitpunkt liegt etwa 24 Stunden ■nach der Injektion, weil hier die Aktivität anderer Organe, insbesondere der Leber, schon sehr niedrig (um oder unter 0,05 % der verabreichten Aktivität pro Gramm) lag, während sie sich in den Melanomen um 1 bis 2 % pro Gramm bewegte.

Damit ergibt sich die Möglichkeit einer Früherkennung von Melanomen und ihren Metastasen.

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— ι —

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden zweckmäßig in einer physiologischen Salzlösung, z.B. physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion verwendet. Die Sterilisation erfolgt bevorzugt als Sterilfiltration.

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Beispiel 1

Es werden folgende Lösungen, bereitet:

a) 0,5 mg KJ in 0,25 ml 0,1 η HCl

b) 0,5 mg KJO₃ in 0,25 ml 0,1 η HCl

c) 8 mg ix!-Methyltyrosin in 2 ml 0,1 η HCl

d) 6 mCi Na¹³¹J in 0,1 ml H₃O

Die Lösungen a, c Und b werden nacheinander zur Lösung d gegeben; nach einer Stunde wird der Ansatz auf eine Sephadex LH 20-Säule von 9 mm Durchmesser und 250 mm Höhe gegeben und mit etwa 120 ml 0,15 m Salzsäure eluiert. Die UV-Absorption und die Radioaktivität des Eluats werden kontinuierlich gemessen. Das Eluat wird automatisch in Fraktionen von etwa 5 ml aufgefangen. Es werden nacheinander oc-Methyltyrosin, 3-Jod-t)tmethyltyrosin und 3',5^f-Dijod-od-methyltyrosin eluiert. Diejenigen Fraktionen, welche die Monojodverbindung enthalten, werden mit Vn NaOH auf einen physiologischen pH-Wert eingestellt. Die so hergestellte Lösung ist, gegebenenfalls nach Steril-Filtration, zur Injektion verwendbar.

Beispiel 2

Es werden folgende Lösungen bereitet:

a) 15 mg 3-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminopropan-hydrobromid in 1,5 ml Wasser

b) 1 mg KJO₃ in 0,25 ml 2 η HCl

c) 1 mg KJ, enthaltend 5 mCi ¹³¹J, in 0,25 ml 2 η HCl

Lösungen a und b werden nacheinander zur Lösung c gegeben; nach einer Stunde wird der Ansatz auf eine Sephadex LH 20-Säule (15x250 mm) gegeben und mit etwa 250 ml 0,05 m Citratpuffer vom pH 3,5 eluiert. Die Ausbeute beträgt 90 % der Theorie 1(3'-Jod-4' -hydroxyphenyl)-2-aminopropan, bezogen auf eingesetztes radioaktives Jodid.

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_n Q _

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Auf diese Weise lassen sich alle Verbindungen der Formel I gewinnen, besonders gut diejenigen, in denen der Substituent R^ Wasserstoff oder Methyl und der Substituent Rp Wasserstoff bedeutet.

Beispiel 3

Es werden folgende Lösungen bereitet:

a) 15 mg Ötf-Methyltyrosin in 2 ml 2 η Ammoniak

b) 1 mg KJO in 0,25 ml 2 η HCl

c) 1 mg KJ, enthaltend 2 mCi ^J, in 0,25 ml 2 η HCl

Die Lösungen b und a werden zur Lösung c gegeben. Nach einer Stunde wird mit 1 η Salzsäure ein pH zwischen 1 und 0 eingestellt, der Ansatz auf eine Sephadex LH 20-Säule von 15 mm Durchmesser und 9OO mm Höhe gegeben und mit etwa 200 ml Wasser eluiert. Man erhält 85 bis 90 % der Theorie 3'-Jod-o6-methyltyrosin, bezogen auf radioaktives Jodid.

Auf diese Weise lassen sich alle Verbindungen der Formel I herstellen, besonders gut diejenigen, in denen der Substituent R_? die Carboxylgruppe ist.

Beispiel 4

15 mg 06-Methyltyrosin werden in 2 ml H η Ammoniak gelöst; dazu wird eine wässrige Lösung von 1 mg Kaliumjodid mit 1 mCi Na ^J J und eine frisch bereitete Lösung von 5 mg Chloramin T in 2 ml Wasser gegeben. Nach einer Stunde wird mit 1 /1 Salzsäure neutralisiert und die chromatographische Reinigung des Ansatzes wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben vorgenommen. Man erhält 80 bis 85 % der Theorie 3'-Jod-06-methy!tyrosin.

Beispiel 5

Es werden folgende Lösungen bereitet:

a) 20 mg ΰό-Methyltyrosin in 0,5 ml 1 η HCl

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b) 500 Mikrocurie ¹³¹J in 0,23 ml Jodchloridlösung (5,7 mg J pro ml)

Die Lösung b wird tropfenweise zur Lösung a gegeben, dann wird mit 1 η NaOH auf pH 4 bis 5 eingestellt und der Niederschlag vom überstand abzentrifugiert. Der überstand enthält 3'-Jod-c£-methyltyrosin, dessen Reinheit papierchromatographisch geprüft wird.

Beispiel 6

100 mg ot-Methyltyrosin werden in 6 ml 0,1 η Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 20 mg KJO in 2 ml 0,1 η HCl versetzt. ^ Dazu wird langsam eine Lösung von 20 mg KJ in 2 ml 0,1 η HCl gegeben. Nach einer Stunde wird der Ansatz auf eine Sephadex LH 20-Säule von 25 mm Durchmesser und 400 mm Höhe gegeben und mit 0,1 #iger Essigsäure eluiert. Es werden nacheinander O^-Methyltyrosin, 3'-Jod- öC-methyltyrosin und wenig 3' ,5'-Dijod-oC-methyltyrosin eluiert. Durch Eindampfen der entsprechenden Fraktionen gewinnt man reines 3'-Jod-iX,-methyltyrosin in einer Ausbeute von 70 % der Theorie bezogen auf Jodid und Jodat.

Auf diese Weise werden hergestellt:

. " 3'-Jod-o£-methyltyrosin vom Schmelzpunkt 250° (Zersetzung) ¹J'-Jod- (X.-methyl-m-tyrosin vom Schmelzpunkt 223°C (Zersetzung) 4-(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-2-aminobutancarbonsäure-(2) vom Schmelzpunkt 239°C (Zersetzung)

Von einer der oben genannten Verbindungen wird eine Lösung von 0,1 bis 3 mg pro ml in 0,1 #iger Essigsäure oder in einer wässrigen Pufferlösung vom pH 4,0 bereitet. Dazu werden 0,1 bis 1 mCi trägerfreies Na ^J J gegeben. Die Lösung wird so lange auf 60 bis 70°C erwärmt, bis mindestens 90 % des eingesetzten radioaktiven Jodids in organischer Bindung vorliegen. Das radioaktive Verfahrensprodukt kann durch Fällen oder Chromatographie wie in den vorstehenden Beispielen angegeben gereinigt werden.

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Beispiel 7

Eine Lösung von 100 mg l-(4'-Hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methylaminopropan und 20 mg Kaliumiodid in 8 ml 0,1 η HCl wird auf 10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 20 mg KJO, in 2 ml Wasser versetzt. Bei Zimmertemperatur wird so lange gerührt, bis 1 ml Stärkelösung durch einen Tropfen der Reaktionslösung nicht mehr blau gefärbt wird (ca. 1 Stunde). Dann wird der Ansatz auf eine Sephadex LH 20-Säule (25 χ 400 mm) gegeben und mit Citratpuffer vom pH 3_S4 eluiert. Die Fraktionen, die das l-(3'-Jod-4-hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methylaminopropan enthalten, werden unter vermindertem Druck auf ca. 5 nil eingeengt. Diese Lösung wird zum Entsalzen auf eine Sephadex LH 20-Säule (15 x 900 mm) gegeben und mit 0,1 K Essigsäure eluiert. Die Fraktionen des l-(3'-Jod-4-hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-methylaminopropan werden gesammelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach einigen Tagen im Exsiccator bei vermindertem Druck. Die Ausbeute beträgt 50 bis 60 % der Theorie bezogen auf Jodid und Jodat.

Die Reinheit des Verfahrensproduktes kann durch Papierchromatographie im System Butanol-2 η Essigsäure (obere Phase) bei einer Laufzeit von 15 Stunden überprüft werden. Die Anfärbung des Verfahrensproduktes erfolgt mit diazotierter Sulfanilsäure.

Auf diese Weise werden hergestellt:
1- (3» -Jod-4 ' -hydroxy j^S-'ciminopropan

l-(3'-Jod-4 '-hydroxyp)-l-hydroxy-2-aminopropan l-(3'-Hydroxy-¹4' Ejoty)- 1-hydroxy-2-aminopropan 1- (3'-Jod-k'-hy

ydro

1- (3' -Jod-4 ' -hydroxyl

-1-hydroxy-2-methylaminopropan

JX

-2-methylaminopropan

-(3'-JOd-¹I' -hydFo~xjT>-l",hvdroxy-2~methylaminoäthari 1-(3' -Hydroxy-4 ' -jocftj-l-hydroxy^-methylamir.oäthan.

Nach diesem Verfahren können sämtliche Verfahrensprodukte der allgerr.einen Forinel I hergestellt werden, besonders gut diejenigen, welche keine Carboxylgruppe enthalten.

ORIGINAL

einmengen am Lti^^/ 3 0 9 8 12/1179

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il

Der Austausch des inaktiven Jodatoms in diesen Verbindungen gegen Radiojod erfolgt mit vorzugsweise trägerfreiem radioaktiven Jod wie im 2. Teil von Beispiel 6 angegeben.

Beispiel 8

Zur Untersuchung der Anreicherung der Verfahrehsprodukte in Organen wurden 36 männlichen weißen Wistar-Ratten je Tier ca. 30 Mikrocurie l-(3'-Jod-4'-hydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-aminopropan-J injiziert; die applizierte Dosis wurde für jedes einzelne Tier genau bestimmt.

Zu den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Zeiten wurden je 6 Tiere getötet, die entsprechenden Organe entnommen, gewogen und ihr Gehalt an radioaktivem Jod bestimmt.

Die Radioaktivität in % pro Gramm Organ wurde berechnet, wobei die applizierte Dosis gleich 100 gesetzt ist. In der nachstehenden Tabelle ist jeweils der Mittelwert der Radioaktivität aus den Versuchsergebnissen von β Tieren wiedergegeben.

Tabelle

Zeit nach Applikation in Stunden 6 12 18 24 30

Leber	2,98	0,18	0,018	0	,009	0,007	0	,004
Neben	0,95	0,72	0,46	0	,30	0,28	0	,18
niere
Musku	0,16	0,01	0,002	0	,001	0,001	0	,0004
latur
Blut	0,17	_O,O26	0,009	0	^005	0,004	0	,002

Verhältnis Leber : Nebenniere

3:1 1:4 1:25 1:33

1:40 1:45

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-.13

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Beispiel 9

131 Die Anreicherung von 3'-Jod-o£-methyltyrosin- J in Melanomen wurde an weißen Mäußen (NMRJ) untersucht, denen ein Harding-Passey-Melanom unter die Nackenhaut implantiert war. 24 Tieren wurden jeweils ca. 30 Mikrocurie der Verbindung in die Schwanzvene injiziert. Die applizierte Dosis wurde für jedes einzelne Tier genau bestimmt. Zu den in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Zeiten wurden je 6 Tiere getötet, die entsprechenden Organe bzw. Gewebe entnommen, gewogen und ihr Gehalt an Radiojod bestimmt.

Die Radioaktivität pro g Organ wurde berechnet und ist in der nachfolgenden Tabelle in % der applizierten Dosis angegeben. Jeder V/ert der Tabelle ist der Mittelwert von 6 Tieren.

Zeit nach Applikation in Stunden Organ 12 18 24 30

Leber	0,13	0,013	0,015	0,01
Tumor	2,53	1,09	1,36	0,96
Muskel	0,07	0,003	0,007	0,003
Blut	0,21	0,01	0_Λ0ΐ8	0,02

Verhältnis Leber : Tumor

1:20 1:80 1:90 1:95

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Claims

, - 2U5282

- in -

Patentansprüche
/i.A.-(Jodhydroxyphenyl)-2-aminopropanderivate der

worin die Substitutenten X und Y verschieden sind und jeweils entweder radioaktives Jod oder die Hydroxygruppe be- ψ deuten, und worin R. Wasserstoff oder Methyl, R~ Wasserstoff oder Carboxyl, R, Wasserstoff oder Hydroxyl und R₁^ Wasserstoff oder Methyl und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
2. Verbindungen der Formel I in Anspruch 1, worin das radioaktive Jod als Jod 123, Jod 125 oder Jod 131 vorliegt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

_x_/~Y_i(_CH _c!__NHr ⁽ⁱ⁾

' ~ ^R3 ^R2

worin die Substitutenten X und Y verschieden sind und jeweils entweder radioaktives Jod oder die Hydroxygruppe bedeuten, und worin R₁ Wasserstoff oder Methyl, R„ Wasserstoff oder Carboxyl, R, Wasserstoff oder Hydroxyl und R₁ Wasserstoff oder Methyl und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

Y«
\ H

if

A₃ A₂

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— C-NIIR,, (II)

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- jl5 ~

worin die Substituenten X' und Y' verschieden sind und jeweils entweder Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten und die übrigen Substituenten sowie η die oben angegebene Bedeutung haben, mit radioaktivem Jodierungsmittel umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß

als Jodierungsmittel elementares Jod, Jodchlorid oder Jodide in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendet werden.
5. Verfahren nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß die Jodierung mit radioaktivem, Jodid oder Jodchlorid durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch H, dadurch gekennzeichnet, daß die Jodierung mit inaktivem Jod durchgeführt wird und dieses in einer Folgereaktion gegen aktives Jod ausgetauscht wird.
7. Mittel zur Diagnose des Nebennierenmarks, von Tumoren des chromaffinen Gewebes, und von Melanomen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I in Anspruch 1 enthält.

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