KR20040096661A

KR20040096661A - 글리코겐 포스포릴라제의 저해제로서의 헤테로시클릭아미드 유도체

Info

Publication number: KR20040096661A
Application number: KR10-2004-7013863A
Authority: KR
Inventors: 버치앨런마틴; 몰리앤드류데이빗; 스토커앤드류; 위타모어폴로버트오웬
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2004-11-16
Also published as: TW200305412A; CN100384852C; US20070043069A1; AU2003214377A1; GB0205165D0; CA2477667A1; US7129249B2; US20050131015A1; EP1483270A1; ZA200406679B; PL372973A1; CN1653070A; WO2003074532A1; US7276517B2; NZ534990A; IL163803A0; AR038888A1; BR0308146A; MXPA04008614A; NO20043852L

Abstract

본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 보유하여, 글리코겐 포스포릴라제 활성 증가와 관련된 질병 상태의 치료에 유용한, 하기 화학식 1의 헤테로시클릭 아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물을 제공한다.

화학식 1

상기 식중,

X는 N 또는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-이거나, 또는 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이며;

R⁶및 R⁷은 예를 들어, 수소, 할로 및 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;

A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고;

n은 0, 1 또는 2 이며;

R¹은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카복시로부터 선택되고;

R²는 수소, 히드록시 또는 카복시이며;

R³은 예를 들어, 수소, 히드록시, 아릴, 헤테로시클릴 및 C_1-4알킬(임의로는 1개 또는 2개의 R⁸기로 치환됨);

R⁸은 예를 들어, 히드록시, -COCOOR⁹, -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -NHC(O)R⁹, -NHSO₂R⁹, (R⁹)(R¹⁰)N- 및 -COOR⁹로부터 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 예를 들어, 수소, 히드록시, C_1-4알킬(임의로 1개 또는 2개의 R¹³로 치환됨)로부터 선택되며;

R¹³은 히드록시, 할로, 트리할로메틸 및 C_1-4알콕시로부터 선택된다.

또한 본 발명은 상기 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물의 제조 방법에 관하여도 기술되어 있다.

Description

글리코겐 포스포릴라제의 저해제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체{HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF GLYCOGEN PHOSPHORYLASE}

간은 흡수후 상태에서 글리카에미아(glycaemia)를 저해하는 주요 기관이다. 뿐만 아니라, 비록 식후 혈중 글루코즈 수치에 대해서는 기여하는 바가 적지만, 혈장내 글루코즈의 외생 공급원에 대한 간의 반응은 유글리카에미아(euglycaemia)를 유지시키는데 중요한 역할을 한다. 간의 당 생성(HGO)이 증가하면, 제2형 당뇨병[특히, FPG > 140 ㎎/dI (7.8 mM)인 당뇨병]에서와 같이 공복시 혈당(FPG) 수치를 상승된 상태로 유지시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 파악된다. [Weyer et al,(1999), J Clin Invest104 : 787-794 ; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43 : 256-262 ; De Fronzo, R. A., et al,(1992) Diabetes Care 15 ; 318-355 ; Reaven, G. M. (1995) Diabetologia 38 ; 3-13].

현재의 경구 항당뇨병 요법은 FPG 수준을 정상적인 비당뇨병 범위 이내로 만드는데 실패하였고, 상승된 FPG(및 glycHbA1c) 수치는 큰혈관에서의 질환(macrovascular disease)[Charles, M. A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658 ; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22 ; 233-240 ; Shaw, J. E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39] 및 작은 혈관에서의 질환(microvascular disease)[DCCT Research Group(1993) New.Eng. J. Med. 329 ; 977-986] 모두에 있어서 위험 요소이기 때문에; 제2형 DM에 있어서 상승된 FPG 수준의 강하 및 정상화가 치료의 목적이 되고 있다.

하루 저녁 굶고난 후, HGO의 74%는 글리코겐 분해로부터 유도되며, 나머지는 글루코즈 신생 전구체로부터 유도된다[Hellerstein et al(1997) Am J Physiol,272 : E163]. 글리코겐 포스포릴라제는 글리코겐 분해에 의한 글루코즈-1-포스페이트의 생성, 및 간과 기타 조직 예컨대, 근육 및 신경 조직내 글루코즈의 생성에 있어서 중요한 효소이다.

db/db 마우스 및 fa/fa 래트를 비롯한 당뇨병 동물 모델에서 간 글리코겐 포스포릴라제 활성은 증가한다[Aiston S et al(2000). Diabetalogia 43, 589-597].

클로로인돌 저해제(CP91149 및 CP320626)에 의한 간세포 글리코겐 포스포릴라제의 저해로 인해 간세포내 글루카곤 자극성 글리코겐 분해 및 당 생성 모두가감소되는 것으로 보인다[Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8 ; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81]. 뿐만 아니라, 이러한 화합물들로 치료한 후의 db/db 및 ob/ob 마우스에서는 투여량 의존적 방식으로 혈장 글루코즈 농도가 감소한다.

다른 글리코겐 포스포릴라제 저해제인 Bay K 3401의 부재 및 존재하에서 글루카곤을 투여한 의식 불명 상태가 아닌 개에 관한 연구 결과, 제1형 및 제2형 당뇨병에서와 같이 글루카곤의 변동성 수치가 상승하는 경우 이러한 제제는 잠재적 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. Bay R 3401의 존재하에서는, 글루카곤 투여후 간의 당 생성 및 동맥 혈장내 당의 양은 상당히 감소하였다[Shiota et al, (1997), Am J Physiol,273 : E868].

본 발명은 헤테로시클릭 아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다. 이러한 헤테로시클릭 아미드는 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 보유함에 따라, 글리코겐 포스포릴라제 활성의 증가와 관련된 질병의 상태를 치료하는데 있어서 유용하므로, 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 잠재적으로 유효하다. 본 발명은 또한 상기 복소환 아미드 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물의 글리코겐 포스포릴라제 활성을 저해하는 의약의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 헤테로시클릭 아미드는 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 가지므로, 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 및 비만, 특히 제2형 당뇨병의 치료에 사용될 것으로 기대된다.

하나의 측면에 의하면, 본 발명은 ⅰ) 2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;

ⅱ) 2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤; 또는

ⅲ) 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤을 제외한, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물을 제공한다.

상기 식중,

는 단일 결합 또는 이중 결합이고;

X는 N 또는 CH이며;

R⁶및 R⁷은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카바모일, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시 및 C_1-4알카노일로부터 독립적으로 선택되며;

A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고;

n은 0, 1 또는 2 이고;

R¹은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카복시, 카바모일, N-C_1-4알킬카바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카바모일, 설파모일, N-C_1-4알킬설파모일, N,N-(C_1-4알킬)₂설파모일, -S(O)_bC_1-4알킬(여기서, b는 0, 1 또는 2임), C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, 히드록시C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

n이 2인 경우, 2개의 R¹기는 이들이 결합되어 있는 A의 탄소 원자와 함께, 임의로는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하고, 임의로는 1개 또는 2개의 메틸기로 치환되는 4∼7원 고리를 형성할 수 있고;

R²는 수소, 히드록시 또는 카복시이며;

R³은 수소, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, 카바모일, C_3-7시클로알킬(임의로는 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환됨), 시아노(C_1-4)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C_1-4알킬(임의로는 1개 또는 2개의 R⁸기로 치환됨) 및 하기 화학식 B 및 B'의 기로부터 선택되고:

[상기 화학식 B 및 B'중 y는 0 또는 1이고, t는 0, 1, 2 또는 3이며, u는 1또는 2임];

단, 상기 히드록시기는 고리 산소에 인접한 고리 탄소상의 치환기가 아니며;

R⁸은 히드록시, C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 히드록시C_1-4알콕시, 5원 및 6원 시클릭 아세탈 및 이의 모노메틸 및 디메틸 유도체, 아릴, 헤테로시클릴, C_3-7시클로알킬, C_1-4알카노일, C_1-4알콕시, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 벤질S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂, -C(=N-OH)NHC_3-6시클로알킬, -C(=N-OH)N(C_3-6시클로알킬)₂, -COCOOR⁹, -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -NHC(O)R⁹, -C(O)NHSO₂(C_1-4알킬), -NHSO₂R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹, (R⁹)(R¹⁰)N- 및 -COOR⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, C_1-4알킬(임의로 1개 또는 2개의 R¹³로 치환됨), C_3-7시클로알킬(임의로 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환됨), 시아노(C_1-4)알킬, 트리할로(C_1-4)알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C_1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성하고, 여기서 이 고리는 탄소상에서 옥소, 히드록시, 카복시, 할로, 니트로, 시아노, 카보닐, C_1-4알콕시 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, 시클릭 아세탈을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 -O-CH₂-O-기의 수소중 어느 하나 또는 둘다는 메틸로 치환될 수 있으며;

R¹³은 히드록시, 할로, 트리할로메틸 및 C_1-4알콕시로부터 선택되고;

R¹¹은 수소, C_1-4알킬 및 히드록시C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.

다른 측면에서, 본 발명은

는 단일 결합 또는 이중 결합이고;

X는 N 또는 CH이며;

여기서, R⁶및 R⁷은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6알콕시, C_1-6알카노일, C_1-6알카노일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C_1-6알킬)카바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카바모일, C_1-6알킬S(O)_a[여기서, a는 0∼2임], C_1-6알콕시카보닐, C_1-6알콕시카보닐아미노, N-(C_1-6알킬)설파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일, C_1-6알킬설포닐아미노 및 C_1-6알킬설포닐-N-(C_1-6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;

A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R¹은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, N-C_1-4알킬카바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카바모일, 설파모일, N-C_1-4알킬설파모일, N,N-(C_1-4알킬)₂설파모일, 설피노, 설포, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, 히드록시C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되며;

R¹은 하기 화학식 A' 또는 A"이고:

-CH ₂ CH(OH)(CH ₂ ) _u CO ₂ H

[상기 화학식 A' 또는 A"중, x는 0 또는 1이고, r은 0, 1, 2 또는 3 이며, s는 1 또는 2임];

단, 히드록시기는 고리 산소에 인접하는 고리 탄소상의 치환기가 아니며;

R²는 수소, 히드록시 또는 카복시이고;

R³은 수소, 히드록시, C_1-4알카노일, 카바모일, C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환되되, 단, 2개의 히드록시시가 존재하는 경우 이들은 동일한 탄소상의 치환기가 아님), C_5-7시클로알킬(1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환되되, 단, 2개의 히드록시시가 존재하는 경우 이들은 동일한 탄소상의 치환기가 아님), 시아노(C_1-4)알킬, 4-부타놀리딜, 5-펜타놀리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, C_1-4알킬[이는 1개 또는 2개의 R⁸기로 치환됨(단, 2개의 R⁸기가 존재할 경우, 이 R⁸기는 동일 탄소상의 치환기는 아님)] 및 상기 화학식 B 및 B'인 기로부터 선택되되 [여기서, y는 0 또는 1이고, t는 0, 1, 2 또는 3이며, u는 1 또는 2임]; 단, 상기 히드록시기는 고리 산소에 인접하는 고리 탄소상의 치환기가 아니고;

여기서, 상기 R⁸은 히드록시, C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 히드록시C_1-4알콕시, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 헤테로시클릴, C_1-4알카노일, C_1-4알콕시, C_1-4알칸설피닐, C_1-4알칸설포닐, -N(OH)CHO, -COCOOR⁹, (R⁹)(R¹⁰)NCO-, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹, (R⁹)(R¹⁰)N- 및 -COOR⁹로부터 독립적으로 선택되고;

여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, C_1-4알킬(이는 1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환되되 단, 2개의 히드록시기가 존재할 경우, 이 히드록시기는 동일 탄소상의 치환기가 아님), C_5-7시클로알킬(이는 1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환되되 단, 2개의 히드록시기가 존재할 경우, 이 히드록시기는 동일 탄소상의 치환기가 아님), 시아노(C_1-4)알킬, 4-부타놀리딜, 5-펜타놀리딜, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 및 R¹³에 의해 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;

여기서, 상기 R¹³은 히드록시, C_1-4알콕시, 헤테로시클릴, C_1-4알카노일, C_1-4알칸설피닐, C_1-4알칸설포닐, -N(OH)CHO, (R¹¹)(R¹²)NCO-, (R¹¹)(R¹²)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹, (R¹¹)(R¹²)N- [여기서, 상기 R¹¹및 R¹²는 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 히드록시C_1-4알킬, C_1-4알킬S(O)_b(여기서 b는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택됨]로부터 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 탄소상에서 옥소, 히드록시, 카복시, 할로, 니트로, 니트로소, 시아노, 이소시아노, 아미노, N-C_1-4알킬아미노, N,N-(C_1-4)₂알킬아미노, 카보닐, 설포, C_1-4알콕시, 헤테로시클릴, C_1-4알카노일, C_1-4알칸설피닐, C_1-4알칸설포닐, -N(OH)CHO, (R¹¹)(R¹²)NCO-, (R¹¹)(R¹²)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹, (R¹¹)(R¹²)N-으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환되나[여기서 상기 R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 같음];

단, R¹이 화학식 A' 또는 A"이면, R³은 화학식 B 또는 B'의 기를 함유하지 않으며, R³이 화학식 B 또는 B'이면, R¹은 화학식 A' 또는 A"의 기를 함유하지 않는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공하되;

단, 화학식 1의 화합물은

ⅳ) 2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;

ⅴ) 2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤; 또는

ⅵ) 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤

이 아니다.

A가 헤테로아릴렌인 경우, A 고리를 피페리디논 고리에 연결시켜주는 다리목 원자는 이종 원자일 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 따라서, 예를 들어, A가 헤테로아릴렌인 경우,의 정의에는 다음의 구조식들을 포함한다.

R³, R⁹및 R¹⁰(상기 및 하기 정의한 바와 같음)의 알킬기 또는 시클로알킬기 상에서의 임의 치환이 알킬 또는 시클로알킬 기 상의 2개의 히드록시 치환기, 또는 제1 히드록시 치환기 및 제2 히드록시 치환기를 이종 원자(예를 들어, 알콕시)에 의하여 연결시킬 수 있는 경우, 상기 2개의 치환기들은 알킬 또는 시클로알킬 기의 동일한 탄소 원자상의 치환기가 아니라는 것을 이해할 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는이의 전구 약물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 전구 약물의 적당한 예로서는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 있다. 그러므로, 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다.

지금까지 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해 광학 활성형 또는 라세미형으로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 그 정의에 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 갖는 광학 활성형 또는 라세미형을 포함한다는 사실을 이해할 것이다. 광학 활성형의 합성법은 당업계에 널리 공지된 유기화학 분야의 표준적인 기법 예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성법 또는 라세미형의 분해에 의하여 수행될 수 있다. 이와 유사하게, 전술한 활성은 이하 기술된 표준적인 실험 기법에 의하여 평가될 수 있다.

본 발명의 범위내에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 토토머화 현상을 나타낼 수 있으며, 본 명세서중의 화학식들은 가능한 토토머형중 하나만을 나타낼 수 있다는 사실을 이해해야 할 것이다. 본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 갖는 임의의 토토머형을 포함하되, 화학식을 나타내는데 사용된 임의의 토토머형에만 제한되는 것은 아니라는 것을 이해해야 할 것이다. 본 명세서중의 화학식에 관한 설명은 가능한 토토머형중 하나만을 나타낼 수 있으며, 본 명세서는 본원에서 그림으로 나타낼 수 있는 형태들 뿐만 아니라, 화합물의 모든 가능한 토토머형을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다.

또한, 화학식 1의 임의의 화합물 및 이의 염은 용매화된 형태로 뿐만 아니라, 비용매화된 형태 예컨대, 수화된 형태로도 존재할 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태들을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다.

또한, 화학식 1의 임의의 화합물은 다형으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 갖는 이러한 모든 형태들을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다.

본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용되는 염은 약학적으로 허용 가능한 염일 것이지만, 다른 염들은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물(이러한 염들을 형성하기에 충분한 만큼 염기성임)의 산 부가염을 포함한다. 이러한 산 부가염으로서는 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 음이온을 생성할 수 있는 무기 또는 유기 산 예컨대, 할로겐화수소(특히, 염산 또는 브롬화수소산, 특히 바람직하게는 염산), 또는 황산이나 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말산과의 염을 포함한다. 적당한 염으로서는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 황산수소, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트 및 타타레이트를 포함한다. 더욱이, 화학식 1의 화합물이 충분히 산성일 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 양이온을 생성할 수 있는 무기 염기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 이와 같은 무기 염기또는 유기 염기와의 염의 예로서는 알칼리 금속 염 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토금속 염 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 생성시키는 전구 약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구 약물은 모화합물의 물리적 및/또는 의약동력학적 프로필을 바꾸거나 또는 개선시키는데 사용될 수 있으며, 유도체화되어 전구 약물을 형성할 수 있는 적당한 기 또는 치환기를 모화합물이 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 전구 약물의 예로서는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

전구 약물의 다양한 형태는 예를 들어, 다음에서와 같이 당 업계에 공지되어 있다:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991) ;

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ;

d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285(1988) ; 및

e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

카복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예를 들어, 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 모산 또는 알콜을 생성시키는 약학적으로 허용 가능한 염이다.

카복시에 대하여 적당한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서는 C_1-6알콕시메틸 에스테르 예를 들어, 메톡시메틸, C_1-6알카노일옥시메틸 에스테르 예를 들어, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알콕시카보닐옥시C_1-6알킬 에스테르 예를 들어, 1-시클로헥실카보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C_1-6알콕시카보닐옥시에틸 에스테르 예를 들어, 1-메톡시카보닐옥시에틸을 포함하며, 이는 본 발명의 화합물중 임의의 카복시기에 형성될 수 있다.

히드록시에 대하여 적당한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서는 에스테르의 생체내 가수 분해의 결과로서 모히드록시기를 생성하는, 무기 에스테르 예컨대, 포스페이트 에스테르(포스포라미딘 시클릭 에스테르 포함) 및 α- 아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로서는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기로서는 C_1-10알카노일 예를 들어, 아세틸; 벤조일; 페닐아세틸; 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, C_1-10알콕시카보닐(알킬 카보네이트 에스테르 생성) 예를 들어, 에톡시카보닐; 디-(C_1-4)알킬카바모일 및 N-(디-(C_1-4)알킬아미노에틸)-N-(C_1-4)알킬카바모일(카바메이트 생성); 디-(C_1-4)알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 상 고리 치환기의 예로서는, 아미노메틸, (C_1-4)알킬아미노메틸 및 디-((C_1-4)알킬)아미노메틸 과 메틸렌 결합기에 의하여 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 위치 또는 4번 위치에 결합된 모폴리노 또는 피페라지노를 포함한다. 기타의 바람직한 생체내 가수분해 가능한 에스테르로서는 예를 들어, R^AC(O)O(C_1-6)알킬-CO- [여기서, R^A는 예를 들어, 벤질옥시-(C_1-4)알킬 또는 페닐임)를 포함한다. 이러한 에스테르중 페닐기상의 적당한 치환기로서는 예를 들어, 4-(C_1-4)피페라지노-(C_1-4)알킬, 피페라지노-(C_1-4)알킬 및 모폴리노-(C1-C4)알킬을 포함한다.

본 발명의 명세서중 일반 용어 "알킬"에는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘다를 포함한다. 그러나, 각각의 알킬기를 참고로 하였을때 예컨대, "프로필"은 직쇄형만에 해당하는 것이고, 각각의 분지쇄형 알킬기를 참고로 하였을때 예컨대, t-부틸은 분지쇄형에만 해당하는 것이다. 예를 들어, "C_1-4알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함하며, "C_1-6알킬"의 예로서는 "C_1-4알킬"의 예들을 포함하고, 또한, 펜틸, 2,3-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실을 포함한다. 다른 일반 용어에도 유사한 관례를 적용하는데, 예를 들어, "C_2-4알케닐"에는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 포함하고, "C_2-6알케닐"의 예로서는 "C_2-4알케닐"의 예들 뿐만 아니라, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함한다. "C_2-4알키닐"의 예로서는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, "C_2-6알키닐"의 예로서는 "C_2-4알키닐"의 예들 뿐만 아니라, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-메틸펜트-2-이닐을 포함한다.

"히드록시C_1-4알킬"이라는 용어는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시이소프로필 및 히드록시부틸을 포함한다. "히드록시에틸"이라는 용어는 1-히드록시에틸 및 2-히드록시에틸을 포함한다. "히드록시프로필"이라는 용어는 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필을 포함하고, 예를 들어, 히드록시부틸과 같은 용어에도 유사한 관례를 적용한다. "디히드록시C_1-4알킬"이라는 용어는 디히드록시에틸, 디히드록시프로필, 디히드록시이소프로필 및 디히드록시부틸을 포함한다. "디히드록시프로필"이라는 용어는 1,2-디히드록시프로필 및 1,3-디히드록시프로필을 포함한다. 예를 들어, 디히드록시이소프로필 및 디히드록시부틸이라는 용어에도 유사한 관례를 적용한다.

"할로"란, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 의미하는 용어이다. "디할로C_1-4알킬"이란, 디플루오로메틸 및 디클로로메틸을 포함하는 용어이다. "트리할로C_1-4알킬"이란, 트리플루오로메틸을 포함하는 의미이다.

"5원 및 6원 시클릭 아세탈 및 이의 모노메틸 및 디메틸 유도체"의 예로서는, 1,3-디옥솔란-4-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일; 1,3-디옥산-2-일이 있다.

"C_1-4알콕시"의 예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다. "C_1-6알콕시"의 예로서는, "C_1-4알콕시"의 예들 뿐만 아니라 부틸옥시, t-부틸옥시, 펜톡시 및 1,2-(메틸)₂프로폭시를 포함한다. "C_1-4알카노일"의 예로서는, 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐을 포함한다. "C_1-6알카노일"의 예로서는 "C_1-4알카노일"의 예들 뿐만 아니라, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 및 1,2-(메틸)₂프로피오닐을 포함한다. "C_1-4알카노일옥시의 예로서는 포르밀옥시, 아세톡시 및 프로피온옥시가 있다. "C_1-6알카노일옥시"의 예로서는 "C_1-4알카노일옥시"의 예들 뿐만 아니라, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 및 1,2-(메틸)₂프로피오닐옥시를 포함한다. "N-(C_1-4알킬)아미노"의 예로서는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N-(C_1-6알킬)아미노"의 예로서는 "N-(C_1-4알킬)아미노"의 예들 뿐만 아니라, 펜틸아미노, 헥실아미노 및 3-메틸부틸아미노를 포함한다. "N,N-(C_1-4알킬)₂아미노"의 예들로서는 N,N-(메틸)₂아미노, N,N-(에틸)₂아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "N,N-(C_1-6알킬)₂아미노"의 예로서는 "N,N-(C_1-4알킬)₂아미노"의 예들 뿐만 아니라, N-메틸-N-펜틸아미노 및 N,N-(펜틸)₂아미노를 포함한다. "N-(C_1-4알킬)카바모일"의 예로서는 메틸카바모일 및 에틸카바모일이 있다. "N-(C_1-6알킬)카바모일"의 예로서는 "N-(C_1-4알킬)카바모일"의 예들 뿐만 아니라, 펜틸카바모일, 헥실카바모일 및 1,2-(메틸)₂프로필카바모일이 있다. "N,N-(C_1-4알킬)₂카바모일"의 예로서는 N,N-(메틸)₂카바모일, N,N-(에틸)₂카바모일 및 N-메틸-N-에틸카바모일이 있다. "N,N-(C_1-6알킬)₂카바모일"의 예로서는 "N,N-(C_1-4알킬)₂카바모일"의 예들 뿐만 아니라, N,N-(펜틸)₂카바모일, N-메틸-N-펜틸카바모일 및 N-에틸-N-헥실카바모일이 있다. "N-(C_1-4알킬)설파모일"의 예로서는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이 있다. "N-(C_1-6알킬)설파모일"의 예로서는 "N-(C_1-4알킬)설파모일"의 예들 뿐만 아니라, N-펜틸설파모일, N-헥실설파모일 및 1,2-(메틸)₂프로필설파모일이 있다. "N,N-(C_1-4알킬)₂설파모일"의 예로서는 N,N-(메틸)₂설파모일, N,N-(에틸)₂설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이 있다. "N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일"의 예로서는 "N,N-(C_1-4알킬)₂설파모일"의 예들 뿐만 아니라, N,N-(펜틸)₂설파모일, N-메틸-N-펜틸설파모일 및 N-에틸-N-헥실설파모일이 있다.

"시아노(C_1-4)알킬"의 예로서는 시아노메틸, 시아노에틸 및 시아노프로필이있다. "C_5-7시클로알킬"의 예로서는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다. "C_3-8시클로알킬" 및 "C_3-7시클로알킬"의 예로서는 "C_5-7시클로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로옥틸을 포함한다. "C_3-6시클로알킬"의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

"아미노C_1-4알킬"이란, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노이소프로필 및 아미노부틸을 포함하는 용어이다. "아미노에틸"이란, 1-아미노에틸 및 2-아미노에틸을 포함하는 용어이다. "아미노프로필"이란, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 및 3-아미노프로필을 포함하며 예를 들어, 아미노에틸 및 아미노부틸과 같은 용어에도 유사한 관례를 적용한다.

"설포"라는 용어는 HOSO₂-를 의미한다. "설피노"란 용어는 HO₂S-를 의미한다.

"C_1-6알킬S(O)_a[여기서, a는 0∼2임]의 예로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 메탄설피닐, 에탄설피닐, 프로판설피닐, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐, 펜탄설포닐 및 헥산설포닐을 포함한다.

"C_1-4알킬S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임]의 예로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 메탄설피닐, 에탄설피닐, 프로판설피닐, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐 및 이소프로판설포닐을 포함한다.

"C_3-6시클로알킬S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임]의 예로서는 시클로프로필티오, 시클로프로필설피닐, 시클로프로필설포닐, 시클로부틸티오, 시클로부틸설피닐, 시클로부틸설포닐, 시클로펜틸티오, 시클로펜틸설피닐 및 시클로펜틸설포닐을 포함한다.

"아릴S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임]"의 예로서는 페닐티오, 페닐설피닐 및 페닐설포닐을 포함한다. "벤질S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임]"의 예로서는 벤질티오, 벤질설피닐 및 벤질설포닐을 포함한다. "헤테로시클릴S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임]"의 예로서는 피리딜티오, 피리딜설피닐, 피리딜설포닐, 이미다졸릴티오, 이미다졸릴설피닐, 이미다졸릴설포닐, 피리미디닐티오, 피리미디닐설피닐, 피리미디닐설포닐, 피페리딜티오, 피페리딜설피닐 및 피페리딜설포닐을 포함한다.

"C_1-6알콕시카보닐"의 예로서는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-부톡시카보닐 및 t-부톡시카보닐을 포함한다. "C_1-6알콕시카보닐아미노"의 예로서는 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, n-부톡시카보닐아미노 및 t-부톡시카보닐아미노를 포함한다. "C_1-6알킬설포닐-N-(C_1-6알킬)아미노"의 예로서는 메틸설포닐-N-메틸아미노, 에틸설포닐-N-메틸아미노 및 프로필설포닐-N-에틸아미노를 포함한다. "C_1-6알킬설포닐아미노"의 예로서는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 및 프로필설포닐아미노를 포함한다. "C_1-6알카노일아미노"의 예로서는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다.

"C_1-4알콕시C_1-4알콕시"의 예로서는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다. "히드록시C_1-4알콕시"의 예로서는 히드록시에톡시 및 히드록시프로폭시가 있다. "히드록시프로폭시"의 예로서는 1-히드록시프로폭시, 2-히드록시프로폭시 및 3-히드록시프로폭시가 있다.

임의 치환기가 "0, 1, 2 또는 3개"의 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의에는 구체화된 기들중 어느 하나로부터 선택된 모든 치환기 또는 구체화된 기들중 2개 이상의 기들로부터 선택된 치환기를 포함한다. 상기 "0, 1 또는 2개"의 기와 "1 또는 2개"의 기로부터 선택된 치환기에 유사한 관례를 적용한다.

"헤테로시클릴"은 포화, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화된, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는, 5∼7개의 원자를 함유하는 임의 치환 모노시클릭 고리로서, 특정하지 않는한, 이들 원자는 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, 여기서, -CH₂-기는 -C(O)-로 임의 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-산화물(들)을 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"이라는 용어에 해당하는 적당한 예들로서는, 모폴리노, 모폴리닐, 피페리디노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 디옥솔라닐, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 2-옥사졸리디노닐, 5-이속사졸로닐, 티오모폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 3-옥소피라졸린-5-일, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이속사졸릴, 4-옥소피드리딜, 2-옥소피롤리딜, 4-옥소티아졸리딜, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 옥사디아졸릴이 있다.

적당한 "헤테로시클릴"로서는 모폴리노, 모폴리닐, 피페리디노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 티오모폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이속사졸릴, 4-옥소피드리딜, 2-옥소피롤리딜, 4-옥소티아졸리딜, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴이 있다.

유리한 "헤테로시클릴"로서는, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티조일, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 모폴린, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐 및 피페라지닐이 있다.

"헤테로시클릴"에 대하여 포화 또는 부분적으로 포화된 고리로서 적당한 임의 치환기로서는 할로, 시아노, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4알킬S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임]로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 있다. "헤테로시클릴"에 대하여 포화 또는 부분적으로 포화된 고리로서 적당한 추가의 치환기로서는 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의치환기가 있다.

"헤테로시클릴"에 대하여 불포화 고리로서 적당한 임의 치환기로서는 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임], N-(C_1-4알킬)아미노 및 N,N-(C_1-4알킬)₂아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 있다. "헤테로시클릴"에 대하여 불포화 고리로서 적당한 추가의 치환기로서는 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 있다.

"(헤테로시클릴)C_1-4알킬"의 예로서는 모폴리노메틸, 모폴린에틸, 모폴리닐메틸, 모폴리닐에틸, 피페리디노메틸, 피페리디노에틸, 피페리딜메틸, 피페리딜에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 1,3,4-옥사디아졸릴메틸, 1,2,4-옥시디아졸릴메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 푸릴메틸, 푸릴에틸, (티에닐)메틸, (티에닐)에틸, 피라지닐메틸, 피라지닐에틸, 피페라지닐메틸 및 피페라지닐에틸이 있다.

"아릴"의 예로서는 임의 치환된 페닐 및 나프틸이 있다.

"아릴(C_1-4)알킬"의 예로서는 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸이 있다.

"아릴"기에 대하여 적당한 임의 치환기로서는 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임], N-(C_1-4알킬)아미노 및 N,N-(C_1-4알킬)₂아미노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 있다. "아릴"기에 대하여 바람직한 추가의 임의 치환기로서는 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 있다.

"헤테로아릴렌"은 헤테로아릴기의 이중 라디칼이다. 헤테로아릴기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는, 5∼7개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 아릴이 있다. 헤테로아릴렌의 예로서는 옥사졸릴렌, 옥사디아졸릴렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌, 이미다졸릴렌, 트리아졸릴렌, 테트라졸릴렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌, 피롤릴렌, 티에닐렌 및 푸릴렌이 있다.

헤테로아릴기에 대하여 적당한 임의 치환기로서는, 달리 정의되어 있지 않는한, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬S(O)_b[식중, b는 0, 1 또는 2임], N-(C_1-4알킬)아미노 및 N,N-(C_1-4알킬)₂아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 있다. "헤테로아릴"기에 대하여 적당한 추가의 임의 치환기로서는 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기가 있다.

A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 n의 바람직한 값으로서는 다음과 같은 것들이 있다. 이러한 값은 상기 및 이하에서 특정된(특정되는) 정의, 청구항, 측면 또는 구체예중 임의의 것이 적당한 경우에 사용될 수 있다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 본 발명의 다른 구체예에서는 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되며, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

하나의 측면에서, 본 발명은 R⁴및 R⁵가 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-인, 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, R⁶및 R⁷은 수소, 할로 또는 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게, R⁶및 R⁷은 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

특히, R⁶및 R⁷은 수소 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된다.

더욱 구체적으로, R⁶및 R⁷중 하나는 클로로이다.

하나의 구체예에서, R⁶및 R⁷중 하나는 클로로이고 다른 하나는 수소이다.

다른 구체예에서, R⁶및 R⁷은 모두 클로로이다.

본 발명의 하나의 측면에서, A는 페닐렌이다.

본 발명의 다른 측면에서, A는 헤테로아릴렌이다.

바람직하게, A는 페닐렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌, 피롤릴렌, 이미다졸릴렌, 트리아졸릴렌, 테트라졸릴렌, 옥사졸릴렌, 옥사디아졸릴렌, 티에닐렌 및 푸릴렌으로부터 선택된다.

본 발명의 하나의 측면에서, n은 0 또는 1이다.

하나의 측면에서, n은 바람직하게는 1이다.

다른 측면에서, n은 바람직하게는 0이다.

n이 2인 경우, 2개의 R¹기는 이들이 결합되어 있는 A의 탄소 원자와 함께 4∼7원 고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하고, 이와 같은 고리는 2개의 O 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리(즉, 시클릭 아세탈)인 것이 유리하다. 2개의 R¹기가 함께 이러한 시클릭 아세탈을 형성하는 경우, 이 R¹기는 치환되지 않는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게, 2개의 R¹기는 모두 -O-CH₂-O-기이다.

본 발명의 다른 측면에서, R¹은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 C_1-4알콕시로부터 선택된다.

추가의 측면에서, R¹은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -S(O)_bC_1-4알킬 [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시로부터 선택된다.

추가의 측면에서, R¹은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -S(O)_bMe [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 메틸 및 메톡시로부터 선택된다.

추가의 측면에서, R¹은 C_1-4알킬이다.

바람직하게, R¹은 할로 및 C_1-4알콕시로부터 선택된다.

다른 구체예에서, R¹은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 -O-CH₂-O-로부터 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 측면에서,는 단일 결합이다.

본 발명의 다른 측면에서,는 이중 결합이다.

본 발명의 하나의 측면에서, R²는 수소이다. 본 발명의 다른 측면에서, R²는 카복시이다. 본 발명의 다른 측면에서, R²는 히드록시이다.

바람직하게, R²는 수소이다.

R³에 대하여 헤테로시클릴로서 바람직한 값으로는 모폴리노, 모폴리닐, 피페리디노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 티오모폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이속사졸릴, 4-옥소피드리딜, 2-옥소피롤리딜, 4-옥소티아졸리딜, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐이 있다.

R³에 대하여 헤테로시클릴로서 보다 적당한 값으로는 피리딜, 피리미디닐 및 이미다졸릴이 있다.

R³에 대하여 헤테로시클릴로서 추가로 적당한 값으로는 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐이 있다.

본 발명의 하나의 측면에서, R³은 수소, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, 카바모일, C_3-7시클로알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨), 시아노(C_1-4)알킬, 모폴리노, 모폴리닐, 피페리디노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 티오모폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이속사졸릴, 4-옥소피드리딜, 2-옥소피롤리딜, 4-옥소티아졸리딜, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사졸릴, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐 및 C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 R¹³기로 임의 치환됨), C_3-7시클로알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨), 시아노(C_1-4)알킬, 트리할로C_1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C_1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4∼6원 고리를 형성하고, 여기서 이 고리는 탄소상에서 옥소, 히드록시, 카복시, 할로, 니트로, 시아노, 카보닐 및 C_1-4알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환되거나, 이 고리는 2개의 인접 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어 -O-CH₂-O-기의 수소 원자중 하나 또는 둘다가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할 수 있고;

R⁸은 히드록시, C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 히드록시C_1-4알콕시, 5원 및 6원 시클릭아세탈 및 이의 모노메틸 및 디메틸 유도체, 아릴, 헤테로시클릴, C_3-7시클로알킬, C_1-4알카노일, C_1-4알콕시, C_1-4알킬S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), C_3-6시클로알킬S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), 아릴S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), 헤테로시클릴S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), 벤질S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂, -C(=N-OH)NHC_3-6시클로알킬, -C(=N-OH)N(C_3-6시클로알킬)₂, -COCOOR⁹, -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -NHC(O)R⁹, -C(O)NHSO₂(C_1-4알킬), -NHSO₂R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹, (R⁹)(R¹⁰)N- 및 -COOR⁹로부터 독립적으로 선택되며;

R¹³은 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸 및 C_1-4알콕시로부터 선택되고;

R¹¹은 수소, C_1-4알킬 및 히드록시C_1-4알킬로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 측면에서, R³은 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬(1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;

R⁸은 히드록시, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴,트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되며;

R⁹및 R¹⁰은 R¹³으로 임의 치환되는(여기서, R¹³은 C_1-4알콕시 또는 히드록시임) C_1-4알킬, 히드록시, 수소로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성하고 여기서, 상기 고리는 탄소상에서 1개 또는 2개의 히드록시기 또는 카복시기로 임의 치환되거나, 또는 상기 고리는 2개의 인접 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 둘다가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성한다.

본 발명의 추가의 측면에서, R³은 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬(1개 또는 2개의 R⁸기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되고;

R⁸은 히드록시, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂로부터 독립적으로 선택되며;

R⁹및 R¹⁰은 R¹³(여기서, R¹³은 C_1-4알콕시 또는 히드록시임)에 의해 임의 치환되는 C_1-4알킬, 히드록시, 수소로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 4-히드록시 피페리딘, 피롤리딘, 3,4-디히드록시피롤리딘 및 3,4-디히드록시피롤리딘의 디메틸아세탈로부터 선택되는 4원∼6원 고리를 형성한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, R³은 히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시-2-히드록시메틸-프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로프-2-일, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸, (2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)메틸, (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸, (2-옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸, 시아노메틸, 부타노일, 메톡시에틸, (3-히드록시피페리디노)카보닐메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴메틸, (5-옥소)-1,2,4-옥사디아졸릴메틸, (5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴메틸, (2-아미노)-1,3,4-옥사디아졸릴메틸, 테트라졸릴메틸, (3,4-디히드록시피롤리디닐)카보닐메틸, [(3,4-디히드록시피롤리디닐)카보닐메틸]디메틸아세탈, 메틸티오에틸, 메탄설피닐에틸, 메탄설포닐에틸, N-메탄설폰아미도카보닐메틸, N-메탄설폰아미도카보닐에틸, N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)카바모일메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-히드록시-3-(디메틸아미노)프로필, 아미노(N-히드록시)이미노메틸, 메톡시카보닐메틸, 히드록시메틸카보닐메틸, 카복시메틸, 카바모일메틸, (디메틸카바모일)메틸, (메틸카바모일)메틸, (메틸카바모일)에틸, (히드록시카바모일)메틸, (히드록시에틸카바모일)메틸 및 (메톡시에틸카바모일)메틸, 아세틸아미노에틸, 트리플루오로아세틸아미노에틸, N-(피리드-4-일)카바모일메틸, N-(피리드-2-일)카바모일메틸, N-(3-메틸-피리드-2-일)카바모일메틸, N-(6-메틸-피리드-2-일)카바모일메틸, N-(3-히드록시-피리드-2-일)카바모일메틸, N-(6-플루오로-피리드-2-일)카바모일메틸, N-(6-브로모-피리드-2-일)카바모일메틸, N-(6-플루오로-피리드-3-일)카바모일메틸, N-(6-클로로-피리드-3-일)카바모일메틸, N-(N-메틸-이미다졸-3-일)카바모일메틸, N-(이미다졸-2-일메틸)카바모일메틸, N-(테트라졸-5-일메틸)카바모일메틸, N-(4-메틸-티아졸-2-일)카바모일메틸, N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)카바모일메틸, N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카바모일메틸, N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)카바모일메틸, N-(4-시아노-피리다진-3-일)카바모일메틸, N-(6-클로로-피리다진-3-일)카바모일메틸, N-(2,4-디메틸-2H-피리다진-3-일)카바모일메틸, N-(2-에틸-2H-피리다진-3-일)카바모일메틸, N-(피라진-2-일메틸)카바모일메틸, N-(피리미딘-4-일)카바모일메틸, N-(2-히드록시-피리미딘-4-일)카바모일메틸, N-(4-히드록시-피리미딘-2-일)카바모일메틸, N-(N-메틸피라졸-3-일)카바모일메틸, N-(5-에틸피라졸-3-일)카바모일메틸 및 N-(5-옥소-2H-피라졸-3-일)카바모일메틸로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, R³은 수소, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시-2-히드록시메틸-프로필, 2,3-디히드록시프로필, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸, (2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)메틸, (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸, (2-옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸, 시아노메틸, 부타노일, 메톡시에틸, (3-히드록시피페리디노)카보닐메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴메틸, (5-옥소)-1,2,4-옥사디아졸릴메틸, (5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴메틸, (2-아미노)-1,3,4-옥사디아졸릴메틸, 테트라졸릴메틸, (3,4-디히드록시피롤리디닐)카보닐메틸, [(3,4-디히드록시피롤리디닐)카보닐메틸]디메틸아세탈, 메틸티오에틸, 메탄설피닐에틸, 메탄설포닐에틸, N-메탄설폰아미도카보닐메틸, N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)카바모일메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-히드록시-3-(디메틸아미노)프로필, 아미노(N-히드록시)이미노메틸, 메톡시카보닐메틸, 카복시메틸, 카바모일메틸, (디메틸카바모일)메틸, (메틸카바모일)메틸, (메틸카바모일)에틸, (히드록시카바모일)메틸, (히드록시에틸카바모일)메틸 및 (메톡시에틸카바모일)메틸로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, R³은 수소, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시-2-히드록시메틸-프로필, 2,3-디히드록시프로필, 카바모일메틸, (디메틸카바모일)메틸, (메틸카바모일)메틸, (메틸카바모일)에틸, (히드록시카바모일)메틸, (히드록시에틸카바모일)메틸, (메톡시에틸카바모일)메틸, 아미노(N-히드록시)이미노메틸, 메탄설피닐에틸 및 메탄설포닐에틸로부터 선택된다.

하나의 측면에서, R⁹및 R¹⁰중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C_1-4알킬)로부터 선택된다. 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C_1-4알킬)로서 R⁹또는 R¹⁰는 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아조일, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 모폴린, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피페라지닐, 모폴리노메틸, 모폴린에틸, 모폴리닐메틸, 모폴리닐에틸, 피페리디노메틸, 피페리디노에틸, 피페리딜메틸, 피페리딜에틸, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 1,3,4-옥사디아졸릴메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 푸릴메틸, 푸릴에틸, (티에닐)메틸, (티에닐)에틸, 피라지닐메틸, 피라지닐에틸, 피페라지닐메틸 및 피페라지닐에틸로부터 선택되는 것이 유리하고;

여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 임의의 허용 가능한 원자상에서, 할로, 시아노, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4알킬S(O)_b[여기서, b는 0, 1 또는 2임]로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 뿐만 아니라, 상기 헤테로시클릴 고리가 헤테로아릴 고리인 경우, 추가의 적당한 임의의 치환기는 니트로, 아미노, N-(C_1-4알킬)아미노 및 N,N-(C_1-4알킬)₂아미노로부터 선택되며/선택되거나, 임의의 헤테로시클릭 고리는 임의로 산화되어, -CH₂-기는 -C(O)-로 치환되고/치환되거나 고리 황 원자는 산화되어 S-옥사이드(들)을 형성한다.

바람직한 화합물 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 할로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R¹은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, -SMe, -SOMe, -SO₂Me 및 (n이 2인) 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택되며;

R²는 수소이고;

R³은 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되며;

R⁸은 히드록시, C_3-7시클로알킬, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임), C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], - C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂, -N(OH)CHO, -COCOOR⁹, -NHC(O)R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 임의 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원의 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 탄소상에서 히드록시 또는 카복시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환되거나, 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의수소중 하나 또는 두개가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할 수 있으며;

R¹¹은 수소, C_1-4알킬 및 히드록시C_1-4알킬로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이되,

단,

ⅰ) 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤을 제외한다.

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 클로로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되며;

R⁸은 히드록시, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임), C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], - C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 4-히드록시 피페리딘, 피롤리딘, 3,4-디히드록시피롤리딘 및 3,4-디히드록시피롤리딘의 디메틸아세탈로부터 선택되는 4원∼6원 고리를 형성하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이되,

단,

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S- 또는 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-이고;

R⁶은 수소 또는 클로로이며;

R⁷은 수소 또는 클로로이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0이고;

R²는 수소이며;

R³은 C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;

R⁸은 히드록시, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -NHC(O)R⁹및 -C(O)N(R⁹)(R¹⁰)으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁹및 R¹⁰은 수소, C_1-4알킬(1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이되,

단,

화합물의 다른 바람직한 군은

은 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 클로로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 하기 화학식 B 및 B'의 기들로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이되:

화학식 B

화학식 B'

[상기 화학식 B 및 B'중, y는 0 또는 1이고, t는 0, 1, 2 또는 3이며, u는 1 또는 2임];

단, 히드록시기는 고리 산소에 인접하는 고리 탄소상의 치환기는 아니다.

화합물의 다른 바람직한 군은

은 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-이고;

R⁶은 수소 또는 할로이며;

R⁷은 수소 또는 할로이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 R⁸기에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되며;

R⁸은 히드록시, C_3-7시클로알킬, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂, -N(OH)CHO, -COCOOR⁹, -NHC(O)R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 탄소상에서 히드록시 또는 카복시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있거나, 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 두개가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할 수 있으며;

R¹¹은 수소, C_1-4알킬 및 히드록시C_1-4알킬로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-이고;

R⁶은 클로로이며;

R⁷은 클로로이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬(1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되며;

R⁸은 히드록시, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴,트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 피페리딘, 4-히드록시피페리딘, 피롤리딘, 3,4-디히드록시피롤리딘 및 3,4-디히드록시피롤리딘의 디메틸아세탈로부터 선택되는 4원∼6원 고리를 형성하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-이고;

R⁶은 클로로이며;

R⁷은 클로로이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 하기 화학식 B 및 B'의 기들로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르이되:

화학식 B

화학식 B'

[상기 식중, y는 0 또는 1이고, t는 0, 1, 2 또는 3이며, u는 1 또는 2임];

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 할로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R¹은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C_1-4알콕시 및 (n이 2인) 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택되며;

R²는 수소이고;

R³은 C_1-4알킬(1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨)로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르이되,

단,

화합물의 추가의 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 할로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 시아노C_1-4알킬 및 R⁸로 치환된 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁸은 히드록시, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -NHC(O)R⁹및 -C(O)N(R⁹)(R¹⁰)으로부터 독립적으로 선택되고;

화합물의 다른 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S- 또는 -S-C(R⁷)=C(R⁶)-이고;

R⁶은 수소 또는 할로이며;

R⁷은 수소 또는 할로이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R⁸은 히드록시, C_3-7시클로알킬, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -C(O)N(R⁹)(R¹⁰),-COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂, -N(OH)CHO, -COCOOR⁹, -NHC(O)R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 탄소상에서 히드록시 또는 카복시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환되거나, 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 두개가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할 수 있으며;

화합물의 다른 군은

는 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S- 또는 -S-C(R⁷)=C(R⁶)-이고;

R⁶은 수소 또는 할로이며;

R⁷은 수소 또는 수소이고;

A는 헤테로아릴렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R⁸은 히드록시, C_3-7시클로알킬, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂, -N(OH)CHO, -COCOOR⁹, -NHC(O)R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 탄소상에서 히드록시 또는 카복시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있거나, 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 두개가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할 수 있으며;

화합물의 또 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 N이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 할로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬 [1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨]로부터 선택되며;

R⁸은 히드록시, C_3-7시클로알킬, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜,테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂, -N(OH)CHO, -COCOOR⁹, -NHC(O)R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되고;

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 N이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 클로로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R⁸은 히드록시, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 탄소상에서 히드록시 또는 카복시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환되거나, 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 두개가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할 수 있는화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 N이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-이고;

R⁶은 수소 또는 할로이며;

R⁷은 수소 또는 할로이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 탄소상에서 히드록시 또는 카복시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있거나, 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 두개가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할수 있는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 N이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 할로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 C_1-4알킬 [1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨]로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.

화합물의 다른 바람직한 군은

는 단일 결합이고;

X는 N이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 할로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 시아노C_1-4알킬 및 R⁸로 치환되는 C_1-4알킬이며;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬), C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 피페리딘, 4-히드록시피페리딘, 피롤리딘, 3,4-디히드록시피롤리딘 및 3,4-디히드록시피롤리딘의 디메틸아세탈로부터 선택되는 4원∼6원 고리를 형성하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다.

화합물의 다른 군은

는 이중 결합이고;

X는 N이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S- 또는 -S-C(R⁷)=C(R⁶)-이고;

R⁶은 수소 또는 할로이며;

R⁷은 수소 또는 할로이고;

A는 페닐렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

R³은 C_1-4알킬(1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되며;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C_1-4알킬),C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨) 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 이 고리는 탄소상에서 히드록시 또는 카복시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환될 수 있거나, 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 두개가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할 수 있으며;

화합물의 다른 군은

는 단일 결합이고;

X는 N이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S- 또는 -S-C(R⁷)=C(R⁶)-이고;

R⁶은 수소 또는 할로이며;

R⁷은 수소 또는 수소이고;

A는 헤테로아릴렌이며;

n은 0, 1 또는 2이고;

R²는 수소이고;

본 발명의 다른 측면에서, 화합물의 바람직한 군은

은 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 할로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 1 또는 2이고;

R¹은 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되며,

R¹은 하기 화학식 A' 또는 A"이되:

화학식 A'

화학식 A"

-CH ₂ CH(OH)(CH ₂ ) _u CO ₂ H

[상기 화학식 A' 및 A"중, x는 0 또는 1이고, r은 0, 1, 2 또는 3 이며, s는 1 또는 2임];

단, 상기 히드록시기는 고리 산소에 인접하는 고리 탄소상의 치환기가 아니며;

R²는 수소이고;

R³은 C_1-4알킬 [1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환되나 단, 2개의 히드록시기가 존재할 경우, 이 히드록시기는 동일 탄소상의 치환기가 아님], 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬 [1개 또는 2개의 R⁸기에 의해 치환됨(단, 2개의 R⁸기가 존재할 경우, 이 R⁸기는 동일 탄소상의 치환기가 아님)]로부터 선택되며;

여기서, 상기 R⁸은 히드록시. 헤테로시클릴, C_1-4알카노일, C_1-4알콕시, C_1-4알칸설피닐, C_1-4알칸설포닐, -COCOOR⁹, (R⁹)(R¹⁰)NCO-, -COCH₂OR¹¹, (R⁹)(R¹⁰)N-, -COOR⁹및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로부터 독립적으로 선택되고;

여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, C_1-4알킬[1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환되나, 단, 2개의 히드록시기가 존재할 경우, 이 히드록시기는 동일 탄소상의 치환기가 아님] 및 C_1-4알콕시로 치환되는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 또한 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 히드록시 또는 카복시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의하여 탄소상에서 임의 치환되며;

R¹¹은 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 히드록시C_1-4알킬로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르이되;

단, 화학식 1의 화합물은

ⅱ. 2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤; 또는

ⅲ. 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤

이 아니다.

본 발명의 다른 측면에서, 화합물의 다른 바람직한 군은

은 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이고;

R⁶은 클로로이며;

R⁷은 수소이고;

A는 페닐렌이며;

n은 1 또는 2이고;

R은 수소, 할로, 니트로, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되며,

R¹은 하기 화학식 A' 또는 A"이되:

화학식 A'

화학식 A"

-CH ₂ CH(OH)(CH ₂ ) _u CO ₂ H

R²는 수소이고;

여기서, 상기 R⁸은 히드록시, 헤테로시클릴, C_1-4알카노일, C_1-4알콕시, C_1-4알칸설피닐, C_1-4알칸설포닐, -COCOOR⁹, (R⁹)(R¹⁰)NCO-, -COCH₂OR¹¹, (R⁹)(R¹⁰)N-, -COOR⁹및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로부터 독립적으로 선택되고;

여기서, 상기 R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, C_1-4알킬[1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환되나, 단, 2개의 히드록시기가 존재할 경우, 이 히드록시기는 동일 탄소상의 치환기가 아님] 및 C_1-4알콕시로 치환된 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 또한 상기 R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 히드록시 또는 카복시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의하여 탄소상에서 임의 치환되며;

단, 화학식 1의 화합물은

이 아니다.

본 발명의 다른 측면에서, 화합물의 바람직한 군은

은 단일 결합이고;

X는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-이고;

R⁶은 수소 또는 할로이며;

R⁷은 수소 또는 할로이고;

A는 페닐렌이며;

n은 1 또는 2이고;

R¹은 하기 화학식 A' 또는 A"이고:

화학식 A'

화학식 A"

-CH ₂ CH(OH)(CH ₂ ) _u CO ₂ H

R²는 수소이고;

단, 화학식 1의 화합물은 2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤이 아니다.

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 다음의 것들중 임의의 하나이다:

2-클로로-N-[1-(메톡시카보닐메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(N,N-디메틸카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(N-메틸카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(N-히드록시카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[N-(2-히드록시에틸)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2,3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2(S),3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(R)-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2(R),3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[N-(2-메톡시에틸)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(1-{2-[(3a,6a-cis)-2,2-디메틸테트라히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(1-{2-[(cis)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-{1-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(1-{2-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(메톡시)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[2-옥소-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(1-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

N-{1-(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{2-옥소-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

N-{1-[(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(메틸설피닐)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-[1-(메톡시카보닐메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-[1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-{1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{2-옥소-1-[(2-옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[2-옥소-1-(2-옥소부틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2-히드록시부틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-[(6S)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-(2옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

N-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드; 및

N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드.

N-{1-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드; 및

2-클로로-N-[1-(2-히드록시부틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드.

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 다음의 것들중 임의의 하나이다:

N-1-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-{1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드 ; 및

2-클로로-N-[1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드.

본 발명의 다른 측면은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법으로서,

a) 하기 화학식 2의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 3의 아민과 반응시키는 것을 포함하며, 그후 필요에 따라서,

ⅰ) 화학식 1의 화합물을 또 다른 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계;

ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및

ⅲ) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

[상기 식중, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n 및 ---는 별도의 언급이 없는한 상기 화학식 1에 정의된 바와 같음]

상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다.

공정 a) 화학식 2의 산과 화학식 3의 아민을 적당한 커플링 시약의 존재하에서 함께 커플링시킬 수 있다. 임의로 촉매 예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸, 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재하에서, 임의로 염기 예를 들어, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘 예컨대, 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재하에서, 당업계에 공지된 표준적인 펩티드 커플링 시약을 적당한 커플링 시약으로서 사용할 수 있거나, 또는 예를 들어, 카보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디-이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 디시클로헥실-카보디이미드(DCCI)를 사용할 수 있다. 적당한 용매로서는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 커플링 반응은 편리하게는 -40∼40℃의 온도에서 수행될 수 있다.

적당한 활성화 산 유도체로서는 산 할라이드 예를 들어, 산 클로라이드 및 활성 에스테르 예를 들어, 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 이러한 유형의 화합물과 아민의 반응은 당 업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 이들은 염기 예컨대, 전술한 바와 같은 염기의 존재하에서, 그리고 적당한 용매 예컨대, 전술한 바와 같은 용매중에서 반응할 수 있다. 이 반응은 편리하게는 -40∼40℃의 온도에서 수행될 수 있다.

화학식 1의 R³이 에스테르기를 함유할 경우, 화학식 1의 화합물의 또 다른 화학식 1의 화합물로의 전환에는 예를 들어, 수산화리튬을 사용하는 에스테르기의 가수분해 예를 들어, 산 또는 염기 가수 분해가 관여할 수 있다. 이러한 유형의 반응은 당 업계에 널리 공지되어 있다.

R³이 CH₂C(O)N(R⁹)(R¹⁰)인 치환된 아미드는 커플링 시약 예를 들어, EDCI의 존재하에서 적당한 아민을 사용하는 커플링 반응에 의하여 해당 산으로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 산은 처음에 예를 들어, 적당한 아민과 반응하여 치환된 아미드를 생성시키는, 에틸 클로로포르메이트와의 반응에 의하여 혼합 무수물로 전환될 수 있다. R³이 CH₂C(O)NHSO₂R⁹인 치환된 설폰아미드는 커플링 시약 예를 들어,EDCI의 존재하에 예를 들어, R³이 CH₂CO₂H인 화합물을 적당히 치환된 설폰아미드와 커플링시켜 유사하게 제조될 수 있다.

R³이 2-히드록시에틸인 화학식 1의 화합물은 전술한 바와 같은 혼합 무수물을 예를 들어, 리튬 보로하이드라이드로 환원시켜 제조될 수 있다. R³이 옥사디아졸-5-일메틸기인 화학식 1의 화합물은 염기 예컨대, N-메틸모폴린의 존재하에서 전술한 바와 같은 혼합 무수물과 적당히 치환된 히드록시아미딘 예를 들어, N'-히드록시에탄이미다미드를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

R³이 테트라졸-5-일메틸기인 화학식 1의 화합물은 아민 염 예를 들어, 트리에틸아민 하이드로클로라이드의 존재하에 R³이 시아노메틸기인 해당 화합물과 아지드 예를 들어, 나트륨 아지드를 반응시켜 제조될 수 있다. R³이 2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸인 화학식 1의 화합물은 염기 예를 들어, 나트륨 메톡시드의 존재하에서 R³이 시아노메틸인 화합물과 히드록시아민 하이드로클로라이드를 반응시켜 제조될 수 있다.

R³이 2-(메틸설포닐)에틸기 또는 2-(메틸설피닐)에틸기인 화학식 1의 화합물은 R³이 2-메틸티오에틸인 해당 화합물과 산화제 예를 들어, 옥손을 반응시켜 제조될 수 있다.

R³이 디히드록시알킬기 예를 들어, 2,3-디히드록시프로필 또는 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필인 화학식 1의 화합물은 R³이 보호된 디히드록시알킬기 예를 들어, (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 또는 (2-옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸인 화학식 1의 해당 화합물의 산 가수분해에 의하여 제조될 수 있다.

X가 CH인 화학식 2의 산은 다음과 같은 반응식 1에 의하여 제조될 수 있다:

화학식 2a의 화합물은 시판중의 것이거나 또는 공지의 화합물이거나 또는 당 업계에 공지된 방법으로 제조된다.

X가 N인 화학식 2의 산은, 처음에 할로겐화제 예컨대, POCl₃또는 POBr₃를 사용하여, 비활성 유기 용매 예컨대, 디클로로메탄중, 상온에서 환류시켜 옥소기를 염소 또는 브롬으로 전환시킨후[예를 들어, Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6참조], 비활성 유기 용매 예컨대, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌중, 임의로는 촉매 예컨대, 18-크라운-6 [예를 들어, J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1)119-126]의 존재하에서, 시아나이드 염 예컨대, 시안화칼륨를 사용하여 염소 또는 브롬 기를 시아나이드로 치환시킨 다음에, 마지막으로 예를 들어, 수성 산 예컨대, 수성 염화수소를 사용하여, 시아노기를 카복시기로 가수분해킴으로써, 하기 화학식 6의 화합물로부터 제조될 수 있다[예를 들어, Chem. Pharm. Bull. 1986,34 (9), 3635-43 참조].

대안적으로, X가 N인 화학식 2의 화합물은, 염화마그네슘의 존재하에서, 용매로서 Cl₃CCO₂H를 사용하여 화학식 6의 화합물을 (Cl₃CCO)₂O 및 Cl₃CCO₂H와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 형성시킨 다음, 이 화학식 7의 화합물을 예를 들어, 수성 수산화나트륨을 사용하여 상온에서 환류시켜 생성될 수 있다[예를 들어, J Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2 참조]:

상기 화학식 6의 화합물은 커티스 재배열에 대하여 공지되어 있는 조건을 적용하여 하기 화학식 12의 화합물 및 하기 화학식 13의 화합물로부터 제조될 수 있다[Tetrahedron 1999, 55, 6167]:

하기 화학식 10 및 화학식 11의 화합물은 각각 상기 화학식 12 및 화학식 13의 화합물로 변형된다:

이러한 변형은 자발적으로 일어나거나 또는 산이나 염기로 유도될 수 있다.

화학식 10 및 화학식 11의 화합물은 카복시기를 하기 화학식 8 또는 화학식9의 화합물에 도입시킴으로써 제조될 수 있다.

[상기 식들중, P'는 아미노 보호기 예컨대, 부톡시카보닐임]

카복시기는 저온 예를 들어, -10∼-78℃의 온도에서 비활성 유기 용매 예컨대, THF중 알킬 리튬 시약 예컨대, n-부틸 리튬을 반응시키고, 적당한 경우 다음의 단계들중 어느 하나에 의해 상기 화학식 10 또는 화학식 11의 화합물을 형성시킴으로써, 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물에 도입된다:

a) 생성된 화합물과 이산화탄소를 반응시키는 단계; 또는

b) -10℃ 내지 상온에서 DMF와 반응시켜 해당 알데히드를 형성하, 이 알데히드를 표준 시약으로 산화시켜 화학식 10 또는 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계.

화학식 8 또는 화학식 9의 화합물은 커티스 반응에 대하여 알려진 조건을 적용시켜 하기 화학식 14 및 화학식 15의 화합물로부터 제조될 수 있다:

화학식 14 및 화학식 15의 화합물은 표준 산화 시약 예컨대, 망간산칼륨 또는 과요드화나트륨을 사용하여 해당 알데히드를 산화시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 14 또는 화학식 15의 화합물의 알데히드 전구체는 당업계에 공지된 표준 기법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 14 또는 화학식 15의 화합물 다수는 적당한 R⁶및 R⁷을 다음과 같은 적당한 화학식 16 또는 화학식 17의 화합물에 도입시켜 제조될 수 있다:

예를 들어, R⁶및 R⁷둘다가 클로로인 화학식 16 또는 화학식 17의 화합물은 염소화 시약 예컨대, 염소를 사용하여 염화알루미늄 또는 염화철(Ⅲ)의 존재하에 비활성 유기 염소화 용매 예컨대, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 염소화된 후, 수성 염기 예컨대, 수성 수산화나트륨으로 처리될 수 있다. 모노 염소화 화합물은 동일한 방식으로 제조될 수 있다.

화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4의 아민을 염기 예컨대, 수산화나트륨의 존재하에 적당한 용매중에서 R³-L[식중, L은 적당한 이탈기 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요도임]과 반응시켜 제조될 수 있다.

A는 페닐렌이고,는 단일 결합인 화학식 4의 화합물은 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드로 제조될 수 있다[J. Med. Chem. 28, 1985, 1511-16]. A는 페닐렌이고,는 이중 결합인 화학식 4의 화합물은 하기화학식 18의 화합물을 예를 들어, 염화주석(Ⅱ)을 사용하여 염산의 존재하에서 환원 고리화시킨 후, 예를 들어, 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 하기 화학식 18의 화합물은 염기 예를 들어, 테트라메틸구아니딘의 존재하에 하기 화학식 20의 화합물과 하기 화학식 19의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 19의 화합물은 시판중의 것이거나 또는 문헌에 개시되어 있는 것이다.

A가 헤테로시클릴렌인 화학식 4의 화합물은 적당히 작용기화된 복소환을 고리화시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, A가 피리딘인 경우, 하기 반응식 2 및 3에 따라서, 적당하게 치환된 니트로-메틸 피리딘 또는 아미노-피리딘으로부터 하기 화학식 4a 및 4b의 화합물이 제조될 수 있다.

상기 단계 1 및 단계 2는 문헌[Tetrahedron 1998, 54(23), 6311-6318]에 기술된 방법에 의하여 수행될 수 있다.

상기 단계 3은 문헌[Synthesis 1992(5), 487]에 기술된 방법에 의하여 수행될 수 있다.

상기 단계 4에 나타낸 바와 같은 올레핀의 비대칭적 수소화 반응은 널리 공지되어 있으며[예를 들어, JACS 1993, 115, 10125-10138 참조], 이로써 호모키랄인 최종 생성물이 얻어진다. 대안적으로, 상기 단계 5는 에스테르를 가수분해시키고, 이로부터 생성된 산을 카보디이미드 예컨대, EDCI 또는 DCCI로 활성화시키거나, 또는 산 염화물 또는 활성화된 에스테르 예컨대, N-히드록시숙신아미드 에스테르를 제조하여 수행될 수 있다. 적당한 염기로서는 유기 염기 예컨대, 트리에틸아민 또는 디-이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)가 있다.

상기 단계 6에서, X는 이탈기 예를 들어, Cl, Br, I, O메실이다. 상기 단계 7에서, 대안적 용매 예컨대, 디클로로메탄 또는 기타 산 예컨대, 트리플루오로아세트산이 사용될 수 있다.

상기 단계 1, 2, 3 및 4는 문헌[JOC 1983, 48, 3401-3408]에 개시되어 있다.

전술한 방법들 및 반응식 2 및 3에 나타낸 과정들은 또한 하나 이상의 질소를 함유하는 다른 이성질성 피리딘 또는 6원성 복소환에도 적용될 수 있다.

A가 헤테로아릴렌이고 다리목 질소가 존재하는 화학식 4의 화합물 예를 들어, 하기 화학식 4c의 화합물은 하기 화학식 21의 화합물을 고리화시켜 제조될 수 있다.

[상기 식중, P는 아미노 보호기 예컨대, 트리페닐메틸임]

이와 같은 변형은 상기 화학식 21의 화합물을 용매 예를 들어, 에탄올중에서 가열 환류시킴으로써 유도된다.

상기 화학식 21의 화합물은 상온에서 촉매 예를 들어, Pd/C를 사용하여 수소화시킴으로써 하기 화학식 22의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 화학식 22의 화합물은 미츠노부 반응에 대하여 공지된 조건을 적용하여 하기 화학식 23 및 화학식 24의 화합물로부터 제조될 수 있다[Bull.Chem.Soc.Jpn.,1967,40,2380]. 화학식 23 및 화학식 24의 화합물들은 시판중에 있다.

화학식 2b의 화합물은 또한 하기 반응식 4에 기술된 바와 같이 제조될 수도 있다.

화학식 8의 화합물의 화학식 25의 화합물로의 전환은 예를 들어, n-부틸 리튬 및 (CHO)N(알킬)₂을 사용하는, 유도된 오르토 리튬 치환 반응에 의하여 수행될 수 있다[J.Org.Chem.2001, volume 66, 3662-3670]. 화학식 8의 화합물중 보호기 P'는 이러한 반응에 적당한 유도기로서, 예를 들어, CO₂tBu일 수 있다. 표준적인 방법에 의한, 화학식 25의 화합물과 LCH₂CO₂R[식중, L은 이탈기임]의 반응과, 보호기 P'와 대안적 P"(예를 들어, -CO알킬)의 치환은 화학식 26의 화합물을 생성한다. 이는 염기 예를 들어, 탄산칼륨 또는 메톡시화나트륨을 사용하여 고리화될 수 있다.

화학식 4의 화합물[식중, A는 헤테로아릴렌이고, 다리목 이종 원자가 존재함] 예를 들어, 하기 화학식 4d의 화합물은 상기 화학식 4c의 화합물의 제법에 나타낸 것과 유사한 화학적 방법에 의하여 제조될 수 있다.

전술한 방법의 수행전 또는 이의 수행 직후에, 본 발명의 화합물중 다양한 고리 치환기중 임의의 것 예를 들어, R¹이 표준적인 방향성 치환 반응에 의하여 도입될 수 있거나, 또는 종래의 작용기 변형에 의하여 생성될 수 있다는 사실과, 이러한 것이 본 발명의 방법의 한 측면에 포함된다는 사실을 이해할 것이다. 이러한 반응은 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응 및 변법은 예를 들어, 방향성 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 이러한 방법에 대한 시약 및 반응 조건은 화학업계에 널리 공지되어 있다. 방향성 치환 반응의 구체예로서는 진한 질산을 사용하여 니트로기를 도입시키는 것, 예를 들어, 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용하여 프라이델 크라프트 조건하에서 아실기를 도입시키는 것; 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용하여 프라이델 크라프트 조건하에서 알킬기를 도입시키는 것; 그리고, 할로겐기를 도입시키는 것을 포함한다. 변법의 구체예로서는 염산의 존재하에서 가열하는, 예를 들어, 니켈 촉매를 사용하는 촉매성 수소화, 또는 철을 사용하는 처리에 의하여 니트로기를 아미노기로 환원시키는 것; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 것을 포함한다.

뿐만 아니라, 본원에 기술된 반응들중 일부에서는 화합물중 임의의 감수성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다는 것을 이해하여야 할 것이다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우와, 보호에 적당한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 표준적인 실행법에 따라서 종래의 보호기가 사용될 수 있다[예를 들어, T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]. 그러므로, 반응물이 기 예컨대, 아미노기, 카복시기 또는 히드록시기를 포함하면, 본원에 기술된 반응들중 일부의 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적당한 보호기로서는 예를 들어, 아실기 예컨대, 알카노일기 예컨대, 아세틸기, 알콕시카보닐기 예컨대, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 또는 t-부톡시카보닐기, 아릴메톡시카보닐기 예컨대, 벤질옥시카보닐기 또는 아로일기 예를 들어, 벤조일기가 있다. 전술한 보호기에 대한 보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 달라질 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 아실기 예컨대,알카노일기 또는 알콕시카보닐기 또는 아로일기는 예를 들어, 적당한 염기 예컨대, 알칼리 금속 수산화물 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하는 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실기 예컨대, t-부톡시카보닐기는 예를 들어, 적당한 산 예컨대, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하는 처리법에 의하여 제거될 수 있으며, 아릴메톡시카보닐기 예컨대, 벤질옥시카보닐기는 예를 들어, 촉매 예컨대, 탄소상 팔라듐상에서의 수소화, 또는 루이스산 예를 들어, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)를 사용하는 처리법에 의하여 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적당한 대안적 보호기로서는 예를 들어, 알킬아민 예를 들어, 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진을 사용하는 처리법에 의하여 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.

히드록시기에 대한 적당한 보호기로서는 예를 들어, 아실기 예를 들어, 알카노일기 예컨대, 아세틸기, 아로일기 예를 들어, 벤조일기, 또는 아릴메틸기 예를 들어, 벤질기가 있다. 전술한 보호기에 대한 보호 조건은 보호기의 선택에 따라서 다양할 것이다. 그러므로, 예를 들어, 아실기 예컨대, 알카노일기 또는 아로일기는 예를 들어, 적당한 염기 예컨대, 알칼리 금속 수산화물 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하는 가수 분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸기 예컨대, 벤질기는 촉매 예를 들어, 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 제거될 수 있다.

카복시기에 대한 적당한 보호기로서는 예를 들어, 에스테르화기 예를 들어, 염기 예컨대, 수산화나트륨을 사용하는 가수 분해, 또는 예를 들어, 산 예컨대, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 사용하는 처리법에 의하여 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예컨대, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화에 의하여 제거될 수 있는 벤질기가 있다.

보호기는 화학업계에 널리 공지되어 있는 통상의 기법을 사용하는 합성법에서의 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.

화학식 1의 화합물의 제법에서 임의의 중간체는 신규의 것으로서, 본 발명의 다른 측면을 이룬다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서 정의된 화합물은 글리코겐 포스포릴라제 저해 활성을 갖는다. 이러한 특성은 예를 들어, 다음에 제시한 바와 같은 방법을 사용하여 평가될 수 있다.

분석법

화합물의 활성은, EP 0 846 464 A2에 기재된 바와 같이, 글루코즈-1-포스페이트가 무기 포스페이트를 방출하면서 글리코겐으로 전환되는 글리코겐 합성에 대한 화합물의 저해 효과를 계측함으로써 측정하였다. 반응은 100㎕ 부피의 96웰 마이크로플레이트 포맷으로 진행시켰다. (Nordlie R.C and Arion W.J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625)의 일반적 방법에 의해 무기 포스페이트 형성으로 인한 광학 밀도의 변화를 620㎚에서 Labsystems iEMS Reader MF로 측정하였다. 반응은 50mM HEPES [N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산); 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산], 2.5mM MgCl₂, 2.25mM 에틸렌 글리콜-비스(b-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산, 100mM KCl, 0.5mM 디티오트레이톨을 함유하는 2mM D-(+)-글루코즈 pH 7.2, 분석 완충 용액중에서, 0.1mg III형 글리코겐, 토끼 근육으로부터 유래한 0.15㎍ 글리코겐 포스포릴라제 a (GPa) 및 0.5mM 글루코즈-1-포스페이트를 사용하여 수행되었다. GPa를 III형 글리코겐과 함께 2.5mg/ml로 30분 동안 분석 완충 용액중에서 예비 항온처리하였다. 40㎕의 효소 용액을 25㎕ 분석 완충 용액에 첨가하고 25㎕ 2mM 글루코즈-1-포스페이트를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 시험될 화합물을 분석 완충 용액중의 lO㎕ 10% DMSO에서 제조하였으며, 이 분석에서의 최종 농도는 1% DMSO였다. GPa의 비저해 활성을 분석 완충 용액중 10% DMSO lO㎕의 존재하에서 측정하였으며, 최대 저해율은 30μM CP320626의 존재하에서 측정하였다(Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81). 30분 후에 산성 암모늄 몰리브데이트 용액 50㎕, 3.48% H₂SO₄중의 1% 소듐 라우릴 설페이트 12㎍/ml 및 10㎍/ml의 아스코르브산을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 30분 후 실온에서 620nm에서의 흡광도를 측정하였다.

본 분석법은 1OμM 또는 lOOμM의 저해제 시험 농도에서 수행되었다. 이들 농도중 하나 또는 둘다에서 명백한 저해 효과를 나타내는 화합물은, 효소 반응을 50% 저해하는 것으로 추정되는 농도인 IC₅₀을 측정하기 위해 시험 농도 범위의 저해제를 사용하여 더 평가될 수 있다.

활성은 다음과 같이 계산되었다:-

% 저해 ＝ (1 － (화합물 OD620 － 완전 저해된 OD620) / (저해되지 않은 비율의 OD620 － 완전 저해된 OD620) ) × 100.

OD620 = 620㎚에서의 광학 밀도.

상기 분석법에서 시험될때의 본 발명의 화합물에 대한 통상적인 IC₅₀값은 100μM 내지 1nM의 범위이다.

EP 0 846 464 A2의 Pesce et al [Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1717]의 일반적 방법에 기재된 바와 같이, 글리코겐 분해에 대한 화합물의 저해 효과를 측정함으로써 화합물의 활성을 대안적으로 측정하였고, 글리코겐으로부터의 글루코즈-1-포스페이트 생성을 멀티엔자임 커플링 분석법(multienzyme coupled assay)에 의해 모니터링하였다. 반응은 50㎕의 384웰 마이크로플레이트 포맷으로 진행시켰다. Tecan Ultra Multifunctional Microplate Reader에서 340nm의 여기광 및 465nm의 방사광에서 보조인자 NAD의 NADH로의 변환에 따른 형광도 변화를 측정하였다. 반응은 50mM HEPES, 3.5mM KH₂PO₄, 2.5mM MgCl₂, 2.5mM 에틸렌 글리콜-비스(b-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산, 100mM KCl, 0.5mM 디티오트레이톨을 함유하는 8mM D-(+)-글루코즈 pH 7.2인, 분석 완충 용액중에서 진행시켰다. 6.25mM NAD, 1.25mg III형 글리코겐과 함께 시약 완충액 1.25mg/ml에서 30분 동안 인간 재조합 간 글리코겐 포스포릴라제 a (hrl GPa) 20nM을 분석 완충 용액에서 예비 항온처리시켰다. 커플링 효소, 포스포글루코뮤타제 및 글루코즈-6-포스페이트 탈수소효소(Sigma)를 시약 완충액중 최종 농도가 웰당 0.25 유닛이 되도록 제조하였다. 20㎕의 hrl GPa용액을 lO㎕ 화합물 용액에 첨가하였으며, 20㎕의 커플링 효소 용액을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 시험될 화합물을 분석 완충 용액 중의 5% DMSO lO㎕ 중에 분석에서의 최종 농도가 1% DMSO가 되도록 제조하였다. GPa의 비저해 활성을 분석 완충 용액중의 5% DMSO lO㎕의 존재하에서 측정하였으며, 최대 저해율은 5mgs/ml의 N-에틸말레이미드의 존재하에서 측정하였다. 6시간 후 30℃에서의 상대 형광도 유닛 (RFUs)을 340 ㎚의 여기광 및 465nm의 방사광에서 측정하였다.

본 분석법은 lOμM 또는 lOOμM의 저해제 시험 농도에서 수행되었다. 이들 농도중 하나 또는 둘다에서 명백한 저해 효과를 나타내는 화합물은, 효소 반응을 50% 저해하는 것으로 추정되는 농도인 IC₅₀을 측정하기 위해 시험 농도 범위의 제해제를 사용하여 더 평가될 수 있다.

활성은 다음과 같이 계산하였다:-

% 저해 ＝ (1 － (화합물 RFUs － 완전 저해된 RFUs) / (저해되지 않은 비율의 RFUs － 완전 저해된 RFUs) ) × 100.

상기 분석법에서 시험될때의 본 발명의 화합물에 대한 통상적인 IC₅₀값은 100μM 내지 1nM의 범위이다. 예컨대, 실시예 14의 IC₅₀값은 2.7μM이었다.

화합물의 저해 활성은 래트의 1차 간세포에서 추가로 시험되었다. Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83)의 일반 방법인 콜라게나제 관류 기법에 의해 래트 간세포를 분리하였다. 10% 송아지 태아 혈청, NEAA (불필수 아미노산), 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 ((100유닛/100㎍)/ml)을 함유하는고농도 글루코즈를 포함하는 DMEM(둘베코(Dulbeco)의 개질된 이글(Eagle) 배지)중의 Nunclon 6웰 배양 플레이트 상에서 4∼6 시간 동안 세포를 배양하였다. 이후 송아지 태아 혈청은 함유하지 않고 lOnM 인슐린 및 lOnM 덱사메타손은 함유하는 DMEM 용액중에서 간세포를 배양하였다. 배양 18∼20 시간 후에 세포를 세척하고 2.5mM CaCl₂및 1% 젤라틴을 함유하는 Krebs-Henseleit 중탄산염 완충액을 첨가하여 실험을 개시하였다. 시험 화합물을 첨가하고 5분 후에 세포에 25nM 글루카곤을 첨가하였다. 37℃, 95% O₂/5% CO₂에서 60분 동안 항온처리한 후에 Krebs-Henseleit 용액을 제거하고, Krebs-Henseleit용액의 글루코즈 농도를 측정하였다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제공된다.

본 발명의 조성물은 경구적 사용 (예컨대, 정제, 로진즈, 경질 또는 연질 캅셀, 수성 또는 유성 현탁액, 유액, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소적 사용 (예컨대, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여용 (예컨대, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 취입(insufflation)에 의한 투여용 (예컨대, 미분된 분말) 또는 장관외 투여용 (예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여를 위한 좌제)에 적당한 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 널리 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용하는 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구적 사용을 위한 조성물은 예컨대, 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

정제 제제에 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제는 예컨대, 락토즈, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 비활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알젠산과 같은 과립화제 또는 붕해제; 전분과 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 활택제; 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제 제제는 위장관내에서 붕해 및 추후의 활성 성분 흡수를 조절하기 위해, 또는 이의 안정성 및/또는 외형을 개선시키기 위하는 등 어느 경우에서나, 본 기술 분야에 널리 공지된 통상적인 코팅제 및 방법을 사용하여 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있다.

경구적으로 사용하기 위한 조성물은, 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캅셀의 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캅셀의 형태일 수 있다.

수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁제 예컨대, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제 예컨대, 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜, 예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세타놀의 축합 생성물,또는 산화에틸렌과 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 산화에틸렌와 장쇄 지방족 알콜, 예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세타놀의 축합 생성물, 또는 산화에틸렌와 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르 예컨대, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트의 축합 생성물과 같은 분산제 또는 습윤제와 함께 미분된 형태의 활성 성분을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 풍미제, 및/또는 감미제 (예컨대, 수크로즈, 사카린 또는 아스파탐)을 포함할 수도 있다.

유성 현탁액은 식물성 오일(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광유(에컨대, 액체 파라핀)중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농후제를 포함할 수도 있다. 전술한 바와 같은 감미제, 및 풍미제는 맛이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의헤 보존될 수 있다.

물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 예시하였다. 뿐만 아니라, 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 추가적인 부형제도 존재할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 유액의 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예컨대, 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예컨대, 액체 파라핀 또는 이들중 임의의 것들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는, 예컨대, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트와 같은 천연 생성 검, 대두와 같은 천연 생성 포스파티드, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예컨대, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제, 방향제 및 보존제를 포함할 수도 있다.

시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로즈와 함께 제제화될 수 있을 뿐만 아니라, 점활제(demulcent), 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

약학 조성물은 또한 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있으며, 전술한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제중 하나 이상을 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성의 장관외로 허용가능한 희석제 또는 용매, 에컨대 1,3-부탄디올 용액 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다.

흡입에 의한 투여용 조성물은 미분된 고체를 함유하는 에어로졸 또는 액체 소적으로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제 예컨대, 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있으며, 이 에어로졸 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분배하도록 편리하게 배열된다.

제제화에 대한 추가의 정보는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, Volume 5의 Chapter 25.2]에 언급되어 있다.

단일 투여형을 제조하기 위한 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 일반적으로 예컨대, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 유리한 함량의 부형제와 화합된 활성 성분을 0.5mg 내지 2g 포함할 것이다. 단위 투여형은 일반적으로 활성 성분을 약 1㎎내지 약 500 ㎎ 함유한다. 투여 경로 및 투양 요법에 대한 추가의 정보는 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, Volume 5의 Chapter 25.3에 언급되어 있다.

화학식 1의 화합물은 보통 단위 투여량인 5-5000 mg/㎡ 범위의 동물의 체표면적, 즉 대략 0.1-100 mg/kg으로 온혈 동물에 투여될 것이며, 이는 일반적으로 치료학적 유효량을 제공한다. 정제 또는 캅셀과 같은 단위 투여형은 일반적으로 활성 성분을 예컨대, 1-250mg 포함한다. 바람직한 1일 투여량은 1-50 mg/kg이다. 그렇지만 1일 투여량은 치료될 숙주, 특정 투여 경로, 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 달라질 것이다. 그러므로, 치료하는 진료의에 의하여 어떤 특정 환자에 대한 최적 투여량이 결정될 수 있다..

본원에 기재된 글리코겐 포스포릴라제 활성의 저해는 단독 치료로서 적용될수 있거나 또는 본 발명의 대상, 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료에 관여할 수 있다. 이와 같은 복합 치료는 각 치료제 성분들을 동시에, 연속적으로 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 수행될 수 있다. 동시 치료는 단일 정제 또는 개별 정제로 수행될 수 있다. 예컨대, 당뇨병 화학요법 치료에는 다음과 같은 치료의 주요 카테고리들을 포함할 수 있다:

1) 인슐린 및 인슐린 유사체;

2) 설포닐우레아를 포함하는 인슐린 분비촉진제(예컨대, 글리벤클라미드, 클리피지드) 및 식이에 의한 당 조절제 (예컨대, 레파글리니드, 나테글리니드);

3) PPARg 효능제를 포함하는 인슐린 감작화 제제 (예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존);

4) 간 글루코스 생성을 저해하는 제제 (예컨대, 메트포르민);

5) 장관으로부터 글루코스의 흡수를 저해하도록 디자인된 제제 (예컨대, 아카보스);

6) 지연된 하이퍼글리카에미아의 합병증을 치료하도록 디자인된 제제;

7) 비만 억제제 (예컨대, 시부트라민 및 오르리스타트);

8) HMG-CoA 리덕타제 저해제와 같은 항 고지혈증 의약(스타틴 예컨대, 프라바스타틴); PPARα 효능제 (피브레이트 예컨대, 젬피브로질); 담즙산 격리제 (콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 저해제 (식물 스타놀, 합성 저해제); 담즙산 흡수 저해제(IBATi) 및 니코틴산과 그 유사체 (니아신 및 서방형 제제);

9) β차단제와 같은 항고혈압 제제 (예컨대, 아테놀올, 인데랄); ACE 저해제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제 (예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제 (예컨대, 칸데사르탄), α- 길항제 및 이뇨제 (예컨대, 후로세미드, 벤즈티아지드);

10) 지혈 조절제 예컨대, 항혈전제, 피브린 분해 활성제 및 항혈소판제; 트롬빈 길항제; Xa 인자 저해제; VIIa 인자 저해제); 항혈소판제 (예컨대. 아스피린 클로피도그릴); 항응고제 (헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린; 및

11) 소염제 예컨대, 비스테로이드계 소염 의약 (예컨대, 아스피린) 및 스테로이드계 소염제 (예컨대, 코르티손).

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 온혈 동물 예컨대, 인간의 치료 방법에 사용되는, 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 의약으로서 사용되는, 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 온혈 동물 예컨대, 인간의 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 및 비만을 치료하는 의약으로서 사용되는, 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 제공한다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 온혈 동물 예컨대, 인간의 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 및 비만을 치료하는 의약의 제조에 사용되는, 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 온혈 동물 예컨대, 인간의 제2형 당뇨병을 치료하는 의약의 제조에 사용되는, 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 특징에 의하면, 온혈 동물 예컨대, 인간에 화학식 1의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 상기 동물에서 글리코겐 포스포릴라제 저해 효과를 얻는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 특징에 의하면, 온혈 동물 예컨대, 인간에 화학식 1의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 상기 동물에서 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 및 비만을 치료하는 방법을 제공한다.

이러한 본 발명의 추가의 특징에 의하면, 온혈 동물 예컨대, 인간에 화학식 1의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 상기 동물에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.

전술한 바와 같이, 특정 세포-증식 질환의 치료학적 또는 예방학적 치료법에 필요한 투여량은 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료될 병세의 심각성에 따라서 달라질 것이다. 단위 투여량은 예를 들어, 1∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1∼50 ㎎/㎏의범위에서 구체화된다.

차료 의약의 용도에 더하여, 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한, 신규의 치료제에 대한 검색 과정의 일부로서 실험실 동물 예컨대, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 세포 주기 활성 저해제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화의 약리학적 도구로서 유용할 수도 있다.

전술한 기타 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에는, 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 구체예도 적용된다.

다음 각 실시예는 본 발명의 추가의 측면으로서 독립적으로 제공된다.

지금부터 본 발명을 이하 비제한적인 실시예들로 설명할 것이며, 달리 언급한 바 없다면:

(i) 온도는 도 섭씨(℃)로 주어지고; 조작은 실온 또는 상온, 즉, 18-25℃ 범위의 온도에서, 아르곤과 같은 불활성 기체 대기하에서 수행하며;

(ii) 유기 용액은 무수 황산 마그네슘에서 건조하고; 용매의 증발은 감압하에서(600-4000 파스칼; 4.5-30 mmHg) 60℃까지의 배쓰 온도로 회전식 증발기를 사용하여 수행하며;

(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트에서 수행하며; Bond Elut 컬럼 언급시, 이는 40 미크론 입자 크기의 10 g 또는 20 g 또는 50 g의 실리카를 함유하는컬럼을 의미하고, 이 실리카는 60 ml의 일회용 주사기내에 함유되며, 다공성 디스크에 의해 지지되고, "Mega Bond Elut SI"라는 명칭으로 미국 캘리포니아주 하버 시티 바리안에서 획득한 것이며; "Mega Bond Elut"는 상표명이며; Biotage 카트리지 언급시, 이는 KP-SIL^TM실리카, 60 μ, 입자 크기 32-63 mM을 함유하는 카트리지를 의미하고 미국 버지니아주 채르로테스빌 아본 스트리트 익스텐디드 1500에 위치한, Dyax Corp.의 분소인 Biotage에 의해 제공되며;

(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC가 수반되고, 반응 시간은 실례에 대해서만 주어지며;

(v) 수율을 실례에 대해서만 주어지고, 공들인 과정 발전에 의해 얻을 수 있는 것일 필요는 없으며; 더 많은 물질이 요구되는 경우 제조를 반복하고;

(vi) 제시된 경우, NMR 데이타는 주된 진단 양자들에 대한 델타 수치의 형태이며, 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)에 대해 ppm으로 주어지고, 달리 지시된바 없다면 용매로 퍼듀테리오 디메틸 술폭시드(DMSO-δ₆)을 사용하여 300 MHz에서 결정하며, (문맥에서 지시된 경우) 다른 용매를 사용하였으며, 이에는 듀테레이트화 클로로포름 CDCl₃이 포함되고;

(vii) 화학 부호는 이들의 통상의 의미를 가지며; SI 단위 및 부호가 사용되고;

(viii) 감압은 파스칼(Pa)로 절대압으로 주어지며; 승압은 바(bar)로 게이지압으로 주어지고;

(ix) 용매비는 부피:부피(v/v) 용어로 주어지며;

(x) 질량 스펙트럼(MS)은 화학 이온화(CI) 모드에서 직접 노출 프로브를 사용하여 70 전자 볼트의 전자 에너지로 작동되고; 지적시 이온화는 전자 충돌(EI), 빠른 원자 충격(FAB) 또는 전자스프레이(ESP)에 의해 영향받으며; m/z에 대한 수치로 주어지고; 일반적으로 모질량을 나타내는 이온만이 기록되고 달리 언급된 바 없다면, 인용된 수치는(M-H)^-이며;

(xi) 이하 약자들을 사용하였다:

SM 개시 물질;

EtOAc 에틸 아세테이트;

MeOH 메탄올;

EtOH 에탄올;

DCM 디클로로메탄;

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸;

DIPEA 디-이소프로필에틸아민;

EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디-이미드 염산;

Et₂0 디에틸 에테르;

THF 테트라히드로푸란;

DMF N,N-디메틸포름아미드;

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오리드

TFA 트리플루오로아세트산.

본 발명 범위 이내인 이후 서술된 일부 중간체들 또한 유용한 활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 추가 특징으로 제공된다.

실시예 1: 2-클로로-N-[1-(메톡시카보닐메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

5-카복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 9; 5.07 g, 25.2 mmol), HOBT(3.40 g, 25.2 mmol), 무수 DMF(100 mL) 및 최종적으로 EDCI(4.82 g, 25.2 mmol)를 메틸 3-아미노-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세테이트(방법 1; 5.89 g, 25.2 mmol)에 첨가하고, 이 반응을 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응을 물(200 mL)로 희석하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 이 결과 침전물을 여과하여, 물(50 mL), EtOAc(2 x 20 mL) 및 Et₂O(2 x 10 mL)로 세척하였다. 회수된 고체를 높은 진공하에서 6시간 동안 추가 건조하여, 엷은 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(8.00 g, 76%).

¹H NMR 3.15(m, 2H), 3.64(s, 3H), 4.74(m, 3H), 7.18(m, 6H), 8.58(d, 1H), 11.91(s, 1H); MS m/z MH⁺418,420.

실시예 2: N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

H₂O(16.5 mL)내 LiOH(1.41 g, 33.6 mmol)를 2-클로로-N-[1-(메톡시카보닐메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 1; 7.00 g, 16.8 mmol)의 THF(88 mL)내 교반 용액에 첨가하고, 이 반응을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응을 1M 수성 HCl(200 mL) 및 EtOAc(400 mL)의 첨가로 급냉시키고, 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 이 결과 흰색 포말을 뜨거운 Et₂O(100 mL)로 배산하고, 냉각, 여과 및 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(6.00 g, 89%).

¹H NMR 3.14(m, 2H), 4.52(d, 1H), 4.75(m, 2H), 7.03(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.57(d, 1H), 11.90(s, 1H), 12.89(br. s, 1H); MS m/z MH⁺404,406.

실시예 3: 2-클로로-N-[1-(카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

트리에틸아민(38 L, 0.27 mmol), 이후 에틸 클로로포르메이트(26.1 L, 0.27 mmol)를 무수 THF(2 mL)내 N-[l-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 2; 100 mg, 0.25 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 농축 수성 NH₃(1 mL)를 첨가하고, 이 반응을 추가 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL) 및 EtOAc(40 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리, 1M HCl(20 mL)로 세척하여, 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM 1:19)로 정제하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(56 mg, 56%).

¹H NMR 3.15(m, 2H), 4.23(d, 1H), 4.67(d, 1H), 4.82(m, 1H), 6.88(d, 1H), 7.05(m, 2H), 7.14(s, 2H), 7.24(m, 2H), 7.54(s, 1H), 8.51(d, 1H), 11.91(s, 1H); MS m/z MH⁺403,405.

실시예 4-7

이하 실시예들은 실시예 3과 유사한 방법으로 합성하였다:

실시예 4: 2-클로로-N-[1-(N,N-디메틸카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 5: 2-클로로-N-[1-(N-메틸카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 6: 2-클로로-N-[1-(N-히드록시카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 7: 2-클로로-N-{1-[N-(2-히드록시에틸)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3, 4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 8: 2-클로로-N-[1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일카복사미드

트리에틸아민(0.76 mL, 5.47 mmol), 이후 에틸 클로로포르메이트(0.52 mL, 5.47 mmol)를 무수 THF(40 mL)내 N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 2; 2.0 g, 4.97 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. LiBH₄(THF내 2.0 M, 3.1 mL, 6.21 mmol)를 천천히 첨가하고, 이 반응을 추가 30분 동안 교반하였다. 이 반응을 1M HCl(200 mL) 및 EtOAc(400 mL)로 조심스럽게 괜칭하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO₃(100 mL), 염수(100 mL)로 추가 세척하여, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 이 잔류물을 Et₂O(30 mL)을 환류하여 배산하고, 냉각한 후 고체를 여과 및 건조하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.70 g, 88%).

¹H NMR 3.04(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.91(m, 1H), 4.01(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.83(m, 1H), 7.18(m, 6H), 8.48(d, 1H), 11.90(s, 1H); MS m/z MH⁺390,392.

실시예 9: 2-클로로-N-[1-(2,3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

6M 수성 HCl(1.47 mL)을 THF(14 mL)내 N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(방법 3; 340 mg, 7.45 mmol)에 첨가하고, 이 반응을 4시간 동안 교반하였다. 이 반응을 트리에틸아민(1.5 mL)의 첨가로 급냉시키고, 그 후 물(30 mL) 및 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 뜨거운 Et₂O(100 mL)로 배산하고, 냉각 후, 여과 및 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(260 mg, 83%).

¹H NMR 3.07(m, 3H), 3.81(m, 2H), 4.01(m, 2H), 4.71(m, 3H), 7.16(m, 6H), 8.45(app. d, 1H), 11.91(s, 1H); MS m/z MH⁺420,422.

실시예 10: 2-클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4(S)-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

표제 화합물은 방법 2에 대해 서술된 바와 같이, [(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메틸 메탄설포네이트를 사용하고(J. Med. Chem., 26, 1983 950-57), 이후 방법 3의 과정을 커플링하여 제조하였다.

¹H NMR 1.32(s, 1.5H), 1.33(s, 1.5H), 1.37(s, 1.5H), 1.42(s, 1.5H), 2.88(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.78(app. t, 1H), 3.90(dd, 0.5H), 4.04(dd, 0.5H), 4.14(m, 1H), 4.33(m, 2H), 4.68(m, 1H), 6.82(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 4H), 10.94(br.s, 1H); MS m/z MNa⁺482,484.

실시예 11: 2-클로로-N-{1-[(2(S),3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

표제 화합물은 실시예 9에 대해 서술된 바와 같이, 산 가수분해에 의해 2-클로로-N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4(S)-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 10)로 개시하여 (부분입체 이성질체의 혼합물로) 제조하였다.

HPLC에 의한 산물의 정제로 흰색 고체인 2개의 개별적 부분입체 이성질체인2-클로로-N-[1-(2(S),3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-(R)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드 및 2-클로로-N-[1-(2(S),3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-(S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드를 얻었다(입체화학은 할당되지 않음):

제1 용출:

¹H NMR 3.10(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.88(dd, 1H), 4.03(dd, 1H), 4.58(t, 1H), 4.69(q, 1H), 4.78(d, 1H), 7.04(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.28(m, 3H), 8.47(d, 1H), 11.93(s,1H); MS m/z 420

제2 용출:

¹H NMR 2.98(dd, 1H), 3.12(t, 1H), 3.38(t, 2H), 3.80(m, 2H), 3.99(q, 1H), 4.63(t, 1H), 4.72(m, 1H), 4.87(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.10(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.36(d, 1H), 8.50(d, 1H), 11.95(s, 1H); MS m/z 420

실시예 12: 2-클로로-N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4(R)-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

표제 화합물은 방법 2에 대해 서술된 바와 같이, [(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메틸 메탄설포네이트를 사용하고(J. Org. Chem, 64, 1999 6782-6790),이후 방법 3의 과정을 커플링하여 제조하였다.

¹H NMR 1.32(s, 1.5H), 1.33(s, 1.5H), 1.37(s, 1.5H), 1.42(s, 1.5H), 2.88(m, 1H), 3.63(m,1H), 3.78(app. t, 1H), 3.90(dd, 0.5H), 4.04(dd, 0.5H), 4.14(m, 1H), 4.33(m, 2H), 4.68(m, 1H), 6.82(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 4H), 1.094(br. s, 1H); MS m/z MNa⁺482,484.

실시예 13: 2-클로로-N-[1-(2(R),3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

표제 화합물은 실시예 9에 대해 서술된 바와 같이, 산 가수분해에 의해 2-클로로-N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4(R)-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R, S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 12)로 개시하여 제조하였다.

HPLC에 의한 산물의 정제로 흰색 고체인 2개의 개별적 부분입체 이성질체인 2-클로로-N-{(3R)-1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드 및 2-클로로-N-{(3R)-1-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드를 얻었다(입체화학은 할당되지 않음).

제1 용출:

제2 용출:

¹H NMR 2.98(dd, 1H), 3.12(t, 1H), 3.38(t, 2H), 3.80(m, 2H), 3.99(q, 1H), 4.63(t, 1H), 4.72(m, 1H), 4.87(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.10(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.36(d, 1H), 8. 50(d, 1H), 11.95(s, 1H); MS m/z 420,422

실시예 14: 2-클로로-N-{1-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

4-디메틸아미노피리딘(5 mg, 0.038 mmol) 및 4-히드록시피페리딘(42 mg, 0.41 mmol)을 N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 2; 150 mg, 0.38 mmol) 및 EDCI(79 mg, 0.41 mmol)의 THF(0.5 mL)내 현탁액에 불활성 대기하에 첨가하였다. DMF(0.5 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)에 부은 후, 결과 고체를 여과하고, 1M HCl aq. 및 물로 세척하였다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(CH₂Cl₂내지 MeOH:CH₂Cl₂(1:9)의 용출 구배)로 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(109 mg, 59%).

¹H NMR(400MHz) 1.20-1.52(m, 2H), 1.65-1.90(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.80(m, 3H), 4.64(dd, 1H), 4.75(m, 2H), 4.96(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 7.04(t, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.28(t, 1H), 8.54(d, 1H), 11.93(s, 1H); MS m/z MH⁺487,489

실시예 15-17

이하 실시예들은 실시예 14과 유사한 방법으로 합성하였다:

실시예 15: 2-클로로-N-{1-[N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 16: 2-클로로-N-{1-[N-(2-메톡시에틸)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 17: 2-클로로-N-(1-{2-[(3a,6a-시스)-2,2-디메틸테트라히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 18: 2-클로로-N-(1-{2-[(cis)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

1M HCl aq.(0.46 mL, 0.46 mmol)를 EtOH(6 mL)내 2-클로로-N-(1-{2-[(3a,6a-시스)-2,2-디메틸테트라히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 17; 200 mg, 0.38 mmol)에 첨가하고, 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 2M HCl(1 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 실리카 겔(CH₂Cl₂내지 THF의 용출 구배)상에서 크로마토그래피를 수행하고, 결과 고체를 Et₂O, 이후 헥산으로 세척하여 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(170 mg, 92%).

¹H NMR(400MHz) 3.05(dd, 1H), 3.21(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.77(dd, 1H), 4.03(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.51(dd, 1H), 4.77(m, 2H), 4.92(d, 1H), 5.02(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.28(m, 2H), 8.55(d, 1H), 11.94(s, 1H); MS m/z MH⁺489,491.

실시예 19: 실시예 번호 19는 존재하지 않는다.

실시예 20: 2-클로로-N-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

1-히드록시벤조트리아졸(0.69 g, 0.51 mmol)을 3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,4-디히드로퀴놀린-2(l)-온(방법 10, 100 mg, 0.427 mmol)의 DMF(3 mL)내 용액에 첨가하고, 그 후 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(방법 9, 86 mg, 0.42 mmol) 및 EDCI(0.98 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 이 반응을 EtOAc(40 mL) 및 포화 수성 NaHC0₃(20 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하여 건조(MgS0₄), 여과 및 증발 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM 1:9)에 의한 정제로 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(70 mg, 56%).

¹H NMR 2.70(s, 6H), 3.20(m, 4H), 4.22(m, 2H), 4.73(m, 1H), 7.20(m, 6H), 8.57(d, 1H), 12,94(s, 1H); MS m/z 417,419

실시예 21: 2-클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-2-옥소-1,2, 3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

방법 3의 과정을 3-아미노-1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-3,4-디히드로퀴놀린-2-(1H)-온(방법 11) 및 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(방법 9)을 사용하여 수행하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(83%).

¹H NMR(CDCl₃) 1.43(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.18(m, 1H), 2.88(m, 1H), 3.69(m, 3H), 3.98(m, 3H), 4.32(dd, 1H), 4.70(m, 1H), 6.85(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.28(m, 4H), 10.50(br, 1H); MS m/z 496,498.

실시예 22: 2-클로로-N-{1-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 9에 대해 서술된 과정 이후, 실시예 21의 아세토니드기의 산 촉매화 가수분해로, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(90%).

¹H NMR 1.90(m, 1H), 3.06(m, 4H), 3.38(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.83(dd, 1H), 4.04(m, 1H), 4.38(t, 1H), 4.48(t, 1H), 4.68(m, 1H), 7.07(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.28(m, 3H), 8.48(d, 1H), 11.92(s, 1H); MS m/z 516,518.

실시예 23: 2,3-디클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

방법 3의 과정을 3-아미노-1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-3,4-디히드로퀴놀린-2-(1H)-온(방법 11) 및 2,3-디클로로-4H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(방법 8)을 사용하여 수행하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(85%).

¹H NMR 1.39(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.00(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.83(m, 3H), 4.18(dd, 1H), 4.72(quin, 1H), 7.07(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.30(m, 3H), 8.57(d, 1H), 12.52(s, 1H); MS m/z(M-H)^-506,508.

실시예 24: 2,3-디클로로-N-{1-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드

실시예 9의 합성에 대해 정확히 동일한 방식으로, 실시예 23의 아세토니드의 산 촉매화 가수분해로, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(91%).

¹H NMR 1.90(m, 1H), 3.10(m, 2H), 3.29(s, 1H), 3.37(m, 2H), 3.51(m, 1H),3.86(dd, 1H), 4.08(m, 1H), 4.38(t, 1H), 4.51(t, 1H), 4.72(m, 1H), 7.04(t, 1H), 7.20(s, 1H), 7.29(m, 3H), 8.58(d, 1H), 12.49(s, 1H); MS m/z 468

실시예 25: 2-클로로-N-(1-{2-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

실시예 3과 유사한 방식으로, 카복실산으로 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(방법 9)을, 아민으로 3-아미노프로판-1,2-디올을 사용하여 고체인 표제 화합물을 얻었다(47%).

¹H NMR 3.03(m, 2H), 3.16(d, 1H), 3.24(t, 1H), 3.29(m, 2H), 3.52(m, 1H), 4.37(dd, 1H), 4.47(t, 1H), 4.74(m, 2H), 4.82(m, 1H), 6.93(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.12(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.28(m, 2H), 8.07(m, 1H), 8.56(d, 1H), 11.93(s, 1H); m/z 477,479

실시예 26: 2-클로로-N-{1-[2-(메톡시)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

EDCI(225 mg, 1.17 mmol)를 5-카복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 9, 234 mg, 1.06 mmol) 및 3-아미노-l-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(방법 12; 215 mg, 1.06 mmol)의 DCM(20 mL)내 현탁액에 첨가하고, 이 반응을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응을 증발하고, 잔류물을 DCM:MeOH(9:1)(100 mL)과 물(25 mL)간에 분배하였다. 그 후, 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 DCM:MeOH(9:1))로 정제하여, 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(180 mg, 42%).

¹H NMR(CDCl₃) 2.89(app. t, 1H), 3.36(s, 3H), 3.66(m, 3H), 4.10(dt, 1H), 4.28(dt, 1H), 6.83(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.28(m, 5H), 10.78(br. s, 1H); MS m/z (M+Na)⁺426,428.

실시예 27: 2-클로로-N-[1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

EDCI(1.09 g, 5.65 mmol)를 5-카복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 9, 1.04 g, 5.13 mmol) 및(3-아미노-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일) 아세토니트릴(방법 13; 1.29 g, 5.13 mmol)의 DCM(30 mL)내 현탁액에 첨가하고, 이 반응을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응을 증발하고, 잔류물을 DCM:MeOH(9:1)(100 mL)과 수성 K₂C0₃(25 mL)간에 분배하였다. 그 후, 유기층을 분리, 건조(MgS0₄), 여과 및 증발하였다. 이 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 DCM:MeOH(9:1))로 정제하여, 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 Et₂0(25 mL)을 환류하여 배산하고, 여과하여, Et₂0(25 mL) 이후 헥산(25 mL)으로 세척하여, 엷은 갈색 고체인 표제 화합물을 얻었다(414 mg, 21%).

¹H NMR 3.08(dd, 1H), 3.23(app. t, 1H), 4.81(m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.10(s, 1H), 7.15(t, 1H), 7.21(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.39(m, 2H), 8.66(d, 1H), 11.99(br. s, 1H); MS m/z (M-H)^-383,385

실시예 28: 2-클로로-N-{1-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

N-메틸모르폴린(118 L, 1.07 mmol), 이후 에틸 클로로포르메이트(103 L, 1.07 mmol)를 무수 THF(10 mL)내 N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 2; 431 mg, 1.07 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 20분 후, N'-히드록시에탄이미다미드(119 mg, 1.61 mmol)를 첨가하고, 이 반응을 상온에서 3일 동안 교반한 후, 5시간 동안 환류하였다. 증발 건조 후, 잔류물을 1,4-디옥산에 현탁하고, 18시간 동안 환류하였다. 냉각시, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H₂0(25 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM(3 x 50mL)로 추출하고, 화합된 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 DCM:MeOH(9:1))로 정제하여, 노란색 고체를 얻었으며, 이를 MeOH:DCM(1:4)(100 mL)에 용해하여, 미세다공성 실리케이트-카보네이트 스캐빈저 수지(300 mg)와 흔들어 섞었다. 그 후, 여과 및 증발로 회색이 도는 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(291 mg, 61%).

¹H NMR 2.35(s, 3H), 3.14(dd, 1H), 3.30(app. t, 1H), 4.86(m, 1H), 5.43(d, 1H), 5.56(d, 1H), 7.19(m, 4H), 7.36(m, 2H), 8.67(d, 1H), 11.98(br. s, 1H); MS m/z (M+Na)⁺442,444

실시예 29: 2-클로로-N-[2-옥소-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

소듐 아지드(178 mg, 2.73 mmol) 및 트리에틸아민 염산(356 mg, 2.59 mmol)을 1-메틸-2-피놀리디논(7 mL)내 2-클로로-N-[1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 27; 300 mg,0.78 mmol)에 첨가한 후, 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시, 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H20(50 mL)로 세척하였다. 수성층을 구연산으로 산성화하고, MeOH:DCM(1:19)로 추출하여, 화합된 유기물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 10 g Isolute NH₂컬럼에 MeOH:DCM(1:9)(10 mL)내에 적용하고, MeOH:DCM(1:9)(6 x 10mL)로 용출하여 정제하였다. 이 컬럼을 MeOH:Et₂0내 2M HCl:DCM(5:4:45)(6 x 10 mL)으로 용출하고, 상응하는 부분을 증발하여, 엷은 분홍색 분말인 표제 화합물을 얻었다(246 mg, 74%).

¹H NMR 3.09(dd, 1H), 3.26(app. t, 1H), 4.90(m, 1H), 5.31(d, 1H), 5.59(d, 1H), 7.09(m, 3H), 7.19(s, 1H), 7.31(m, 2H), 8.59(d, 1H), 11.95(br. s, 1H); MS m/z 450,452

실시예 30: 2-클로로-N-(1-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

메탄설폰아미드(90 mg, 0.94 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(287 mg, 2.35 mmol) 및 EDCI(225 mg, 1.17 mmol)를 N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 2; 315 mg, 0. 78 mmol)의 DCM(50 mL)내 현탁액에 첨가하고, 2일 동안 교반하였다. 이 반응을MeOH:DCM(1:19)(50 mL)로 희석하고, 1M HCl(aq.)(50 mL)로 세척하여, 유기층을 분리, 건조(MgS0₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 10 g Isolute NH₂컬럼에 MeOH:DCM(1:9)(10 mL)내에 적용하고, MeOH:DCM(1:9)(6 x 10mL), 이후 MeOH:Et₂0내 2M HCl:DCM(5:4:45)(6 x 10 mL)으로 용출하여, 상응하는 부분을 증발하여, 분홍색 검을 얻었으며, 이를 Et₂0(25 mL)을 환류하여 배산하고, 냉각 후 여과하여 엷은 분홍색 분말인 표제 화합물을 회수하였다(206 mg, 55%).

¹H NMR 3.06(dd, 1H), 3.22(m, 1H), 4.45-4.87(m, 6H), 7.00(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.30(m, 2H), 8.59(d, 1H), 11.95(br. s, 1H), 12.17(br. s, 1H); MS m/z (M+Na)⁺503,505

실시예 31: N-{1-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

MeOH(5 mL)내 히드록실아민 염산(181 mg, 2.60 mmol)을 NaOMe의 MeOH(10.20 mL)내 용액에 불활성 대기하에서 첨가하고, 그 후, THF(7 mL)내 2-클로로-N-[1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 27; 500 mg, 1.30 mmol)를 첨가하여 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(25 mL)로 세척, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 증발하여, 엷은 갈색 고체인 표제 화합물을 얻었다(550 mg, 100%).

¹H NMR 3.04(dd, 1H), 3.19(app. t, 1H), 4.30(d, 1H), 4.76(m, 1H), 5.39(br. s, 2H), 7.02(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.18(d, 1h), 7.25-7.33(m, 2H), 8.56(d, 1H), 9.17(br. s, 1H), 11.95(br. s, 1H), 12.05(br. s, 1H); MS m/z 418,420

실시예 32: 2-클로로-N-{2-옥소-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

N-[1-((2Z)-2-아미노-2-{[(에톡시카보닐)옥시]이미노}에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(방법 14)를 1,4-디옥산에 용해하고, 용매를 오일 배쓰 온도 140℃에서 증류하였다. 이를 4번 반복하였다. 잔류 고체를 Et₂O(10 mL)를 환류하여 배산하고, 냉각 후, 여과하고, Et₂O(10 mL) 및 헥산(10 mL)로 세척하여, 엷은 갈색 고체인 표제 화합물을 얻었다(184 mg, 87%(2 단계)).

¹H NMR 3.04(dd, 1H), 3.22(app. t, 1H), 4.82(m, 1H), 4.93(d, 1H),5.18(d, 1H), 7.06-7.20(m, 4H), 7.26-7.35(m, 2H), 8.54(d, 1H), 11.95(br. s, 1H), 12.54(br. s, 1H); MS m/z (M-H)^-422,444

실시예 33: N-{1-[(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

1,4-디옥산(5 mL), 2-클로로-N-[1-(2-히드라지노-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(방법 15; 300 mg, 0.72 mmol), 시아노겐 브로마이드(80 mg, 0.75 mmol) 및 1,4-디옥산(2 mL)를 Na₂CO₃(77 mg, 0.72 mmol)의 H₂O(1.7 mL)내 용액에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 THF(20 mL)로 희석하고, H₂O(25 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체를 얻었다. 이를 Et₂O(25 mL)를 환류하여 배산하고, 여과하여, Et₂O(25 mL) 및 헥산(25 mL)로 세척하여, 갈색 고체인 표제 화합물을 얻었다(63 mg, 20%).

¹H NMR 2.94(app. t, 1H), 3.31(dd, 1H), 4.81(m, 1H), 5.03(d, 1H),5.39(d, 1H), 6.99(m, 3H), 7.25(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.66(d, 1H), 11.37(br. s, 1H); MS m/z (M-H)^-441,443.

실시예 34: 2-클로로-N-{1-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

EDCI(915 mg, 4.77 mmol)를 5-카복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(801 mg, 3.97 mmol), 3-아미노-1-[2-(메틸티오)에틸]-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(방법 16; 1.40 g, 3.97 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(537 mg, 3.97 mmol)의 DCM(60 mL)내 현탁액에 첨가하고, 이 반응을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응을 증발하고, 진류물을 DCM(100 mL)과 물(25 mL)간에 분배하였다. 그 후, 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 DCM:EtOAc(9:1))로 정제하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(660 mg, 40%).

¹H NMR 2.13(s, 3H), 2.69(t, 2H), 3.02(dd, 1H), 3.13(app. t, 1H), 4.13(t, 2H), 4.70(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.27-7.36(m, 2H), 8.51(d, 1H), 11.92(br. s, 1H); MS m/z (M-H)^-418,420

실시예 35: 2-클로로-N-{1-[2-(메틸술피닐)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드및

실시예 36: 2-클로로-N-{1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

H₂O(12 mL)내 옥손(701 mg, 1.14 mmol)을 MeOH(12 mL)내 2-클로로-N-{1-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 34; 462 mg, 1.10 mmol)에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃(20 mL)로 세척, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 DCM:THF(3:2), 이후 DCM:MeOH(4:1))로 정제하여 2개의 노란색 고체를 얻었다. 각 고체를 분리하여 Et₂O(25 mL)를 환류하여 배산하고, 여과하여, Et₂O(25 mL) 및 헥산(25 mL)으로 세척하여, 고체인 표제 화합물들을 얻었다(실시예 35, 104 mg, 22% 및 실시예 36, 230 mg, 46%).

실시예 35:

¹H NMR 2.62(s, 3H), 3.05(m, 4H), 4.28(m, 2H), 4.67-4.77(m, 1H), 7.09(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.31(m, 3H), 8.52(dd, 1H), 11.93(br. s, 1H); MS m/z (M-H)^-434,436

실시예 36:

¹H NMR 3.03(dd, 1H), 3.09(s, 3H), 3.16(app. t, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 4.34(t, 2H), 4.67-4.77(m, 1H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.24-7.37(m, 3H), 8.52(dd, 1H), 11.94(br. s, 1H); MS m/z (M-H)^-450,452

실시예 37: 2,3-디클로로-N-[1-(메톡시카보닐메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드

5-카복시-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 8; 595 mg, 2.52 mmol), HOBt(340 mg, 2.52 mmol), DCM(100 mL) 및 최종적으로 EDCI(483 mg, 2.52 mmol)를 메틸(3-아미노-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세테이트(방법 1, 590 mg, 2.52 mmol)에 첨가하고, 이 반응을 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 물(50 L)로 희석하고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 결과 침전물을 여과하고, Et2O(2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과 후, 결과 고체를 Et₂O(25 mL)를 환류하여 배산하고, 냉각 후 여과하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 다시 회수하였다(528 mg, 46%).

¹H NMR 3.10(dd, 1H), 3.21(app. t, 1H), 3.69(s, 3H), 4.67(d, 1H), 4.81(m, 2H), 7.07(m,2H), 7.23(s, 1H), 7.31(m, 2H), 8.69(d, 1H), 12.51(s, 1H);MS m/z 452,454.

실시예 38: N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드

표제 화합물은 실시예 2에 대한 서술된 방법으로, 2,3-디클로로-N-[1-(메톡시카보닐메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드(실시예 37)를 개시 물질로 사용하여 제조하였다.

¹H NMR 3.15(m, 2H), 4.54(d, 1H), 4.78(m, 2H), 7.06(M, 2H), 7.21(m, 1H), 7.28(m, 2H), 8. 67(d, 1H), 12. 52(s, 1H), 12. 94(br, 1H); MS m/z 438,440

실시예 39: 2,3-디클로로-N-[1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드

표제 화합물은 실시예 8에 대한 서술된 방법으로, N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-피롤-5-카복사미드(실시예 38)를 개시 물질로 사용하여 제조하였다.

¹H NMR 3.10(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.79(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.28(m, 3H), 8.57(d, 1H), 12.49(s, 1H); MS m/z 424.

실시예 40: 2,3-디클로로-N-[1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3, 4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드

실시예 9에 대한 서술된 과정 후, 2,3-디클로로-N-{1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드(방법 7)의 산 촉매화 가수 분해로 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(92%).

¹H NMR 3.06(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.85(m, 3H), 4.70(m, 3H), 7.04(m, 1H), 7.24(m, 4H), 8.58(2 x d, 1H), 12.49(s, 1H); MS m/z 454, 456

실시예 41: 2-클로로-N-{1-[3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

표제 화합물을 2-단계 커플링-에폭시드 오프닝 서열로 제조하였다. 표준 아미드 결합 형성을 아민으로서 3-아미노-1-(옥시란-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(방법 19)을, 형성된 산 성분으로서 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(방법 9)을 사용한 것을 제외하고는, 방법 3과 유사하게 하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 원 아미드 산물(150 mg)을 EtOH(5 mL)에 용해하고, EtOH내 디메틸아민(EtOH내 5.0-6.0 M, 0.5 mL)을 첨가하여, 이 반응을 아르곤하에서 밤새 교반하였다. 이 반응을 EtOAc(40 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)로 희석하고, 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 건조 증발하였다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM 2:9)로 정제하여, 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(41 mg).

¹H NMR 1.85(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.27(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.20(br, 1H), 3.63(m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.68(m, 1H), 7.15(m, 6H), 8.48(d, 1H), 12.00(s, 1H); MS m/z 447

실시예 42: 2-클로로-N-{2-옥소-1-[(2-옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

카보닐 디이미다졸(143 mg, 0.88 mmol)을 2-클로로-N-{1-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 22; 250 mg, 0.58 mmol)에 첨가하고, 그 후 DMAP(2 mg)를 첨가하여, 50℃에서 4시간 동안 반응하였다. 이 반응을 EtOAc(50 mL) 및 H₂0(10 L)의 첨가로 급냉시키고, 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaH0₃, 1M HCl(aq.) 및 염수로 추가 세척하였다. 그 후, 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 뜨거운 Et₂0(15 mL)로 배산하고, 냉각 및 여과하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(182 mg, 0.40 mmol, 68%).

¹H NMR 3.07(dd, 1H), 3.21(t, 1H), 4.22(m, 5H), 4.45(m, 2H), 4.73(m, 1H), 7.07(m, 2H), 7.18(s,1H), 7.21(m, 3H), 8.50(d, 1H), 11.95(s, 1H); MS m/z 460,462.

실시예 43: 2-클로로-N-[1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복시아미드

TBAF(THF내 1.0M, 4.92 mL, 4.92 mmol)를 THF(15 mL)내 N-[1-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(방법 20, 1.84 g, 3.56 mmol)에 첨가하고, 이 반응을 48시간 동안 교반하였다. 이 반응을 EtOAc(50 mL) 및 NH₄Cl(aq.)(20 mL)의첨가로 급냉시키고, 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.24g, 3.08 mmol, 86%).

¹H NMR 1.79(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.52(m, 2H), 4.01(m, 2H), 4.58(m, 2H), 4.73(quin, 1H), 7.20(m, 6H), 8.53(d, 1H), 11.96(s, 1H); MS m/z 404

실시예 44: 2-클로로-N-{1-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

피리디늄 디크로메이트(329 mg, 0.88 mmol)를 DMF(3 mL)내 2-클로로-N-[1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 43; 100 mg, 0. 248 mmol)에 첨가하고, 이 반응을 24시간 동안 교반하였다. 이 반응을 EtOAC(20 mL)로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 여과물을 1M HC1(aq.)로 세척하고, 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하여, 원 산을 얻었으며, 이를 정제없이 사용하였다. 표준 아미드 결합 형성을 아민으로 메틸아민(THF내 2.0M)을 사용한 것을 제외하고는 방법 3과 유사하게 하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(65 mg, 61%, 2 단계에 걸쳐).

¹H NMR 2.43(m, 2H), 2.60(s, 3H), 3.08(m, 2H), 4.12(m, 2H), 4.70(m, 1H),7.07(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.89(s, 1H), 8.50(d, 1H), 11,92(s, 1H); MS m/z 431

실시예 45: 2-클로로-N-[2-옥소-1-(2-옥소부틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

표준 아미드 결합 형성을 아민으로서 3-아미노-1-(옥소부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(방법 22)을, 형성된 산 성분으로서 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(방법 9)을 사용한 것을 제외하고는, 방법 3과 유사하게 하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(56%).

¹H NMR 0.95(t, 3H), 2.58(m, 2H), 3.04(dd, 1H), 3.19(t, 1H), 4.73(m, 2H), 4.94(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.05(m, 2H), 7.24(m, 3H), 8.52(d, 1H), 11.90(s, 1H); MS m/z 416,418

실시예 46: 2-클로로-N-[1-(2-히드록시부틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

소듐 보로히드리드(13.7 mg, 0.36 mmol)를 2-클로로-N-[1-(2-히드록시부틸)-2-옥소-2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 45, 100 mg, 0.24 mmol)의 MeOH(10 mL)내 용액에 첨가하고, 이 반응을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응을 H₂0(5 mL) 및 EtOAc(20 mL)의 첨가로 급냉시키고, 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 원 고체를 Et₂O(5 mL)로 배산하고, 여과하여 산물을 회수하고(75 mg, 75%), 부분입체 이성질체의 2:1 혼합물로 분리하였다.

¹H NMR 0.90(m, 3H), 1.38(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.71(m, 2H), 4.03(m, 1H), 4.75(m, 2H), 7.04(t, 1H), 7.13(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.34(m, 3H), 8.48(d, 1H), 11.95(s, 1H); MS m/z 418

실시예 47: 2,3-디클로로-N-[(6S)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-4H-티에노[-3,2-b]피롤-5-카복사미드

TFA(2 mL)를 (6S)-6-(트리틸아미노)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-7(8H)-온(방법 23, 400 mg, 1 mmol)의 DCM(20 mL)내 용액에 첨가하고, 이 반응은 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 증발 제거하여, (6S)-6-아미노-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-7(8H)-온을 얻었으며, 다음 단계에서 원 물질로 사용하였다.

HOBT(135 mg, 1 mmol)를 2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일-2-카복실산(방법 8; 236 mg, 1 mmol) 및 DIPEA(0.52 mL, 3 mmol) 용액에 첨가하고, 이 반응을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, EDCI(210 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응을 상온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하여 노란색 고체를 얻었으며, 이를 메탄올로 세척하여 엷은 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(202 mg, 55%).

¹H NMR 3.97(t, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.92(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(s, 1H), 8.64(d, 1H), 11.21(br s, 1H), 12.51(br s, 1H); MS m/z 370.

실시예 48: 2,3-디클로로-N-(2-옥소-1,2,3,4-i테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드

트리에틸아민(404 mg, 4 mmol), HOBT(148.5 mg, 1.1 mmol), 2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산(방법 8, 234 mg, l.O mmol) 및 3-아미노-3,4- 디히드로-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 디염산(방법 25, 234 mg, 1.0 mmol)을 디메틸포름아미드(20 mL)에 용해하였다. 그 후, EDCI(210 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 작은 부피로 농축하고, 물(50 mL)로 희석하였다. 결과 침전물을 여과로 회수하고, 메탄올(2 x 10mL) 및 에테르로 세척하여, 50℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다(237 mg, 71%).

¹H NMR 3.1-3.4(m, 2H); 4.85(m, 1H); 7.2(m, 3H); 8.1(d, 1H); 8.6(d, 1H); 10.44(s, 1H); 12.48(s, 1H); MS m/z 379.

실시예 49: 2-클로로-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

DIPEA(297 mg, 2.3mmol), HOBT(128mg, 0.95 mmol), 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(방법 9, 154 mg, 0.767 mmol) 및 3-아미노-3,4-디히드로-1,7나프티리딘-2(1H)-온(방법 28, 300 mg, 0.767 mmol)을 DCM(10 mL)에 현탁하였다. 그 후, EDCI(183 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석, 포화 수성 소듐 비카보네이트(2 x 25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척, 건조(MgSO₄) 및 감압하에 증발하여, 밝은 갈색 고체를 얻었으며, 이를 메탄올(20 mL)로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다(45 mg, 17%).

실시예 50: N-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5카복사미드

Et₃N(184 L, 1.32 mmol), HOBT(89 mg, 0.66 mmol), 3-아미노-6-플루오로-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 모노염산(CAS 등록 번호: 82420-54-0)(143 mg, 0.66 mmol), 및 EDAC(127 mg, 0.66 mmol)을 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(133 mg, 0.66 mmol)의 무수 DMF(3.5 mL)내 용액에 첨가하였다. 이 반응을 상온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)에 부었다. 이를 약 10분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 회수된 침전물을 물로 세척하고, 400℃에서 진공 건조하여, 무정형 고체인 표제 화합물을 얻었다(203 mg, 84%).

¹H NMR 3.12(m, 2H), 4.71(m, 1H), 6.89(m, 1H), 7.02(m, 1H), 7.07(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.20(s, 1H), 7.48(d, 1H), 10.37(s, 1H), 11.95(s, 1H); MS m/z 364,366.

실시예 51: N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

이 실시예는 실시예 50의 과정으로, 3-아미노-3,4-디히드로-6-메톡시-2(lH)-퀴놀리논 모노염산(CAS 등록 번호: 35287-38-8) 및 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산(방법 9)을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR 3.03(dd, 1H), 3.09(t, 1H), 3.72(s, 3H), 4.68(m, 1H), 6.82(m, 3H), 7.09(s, 1H), 7.20(s, 1H), 8.43(d, 1H), 10.20(s, 1H), 11.92(s, 1H); MS m/z 376,378.

방법

방법 1

메틸(3-아미노-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)아세테이트

소듐 히드리드(오일내 60%, 2.52 g, 63.0 mmol)를 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산(J. Med. Chem., 28, 1985, 1511-16; 5.0 g, 25.2mmol)의 무수 DMF(100 mL)내 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐 내부 온도를 < 10 ℃로 유지하면서 첨가하였다. 이 반응을 추가 30분 동안 교반하고, 메틸 브로모아세테이트(2.85 mL,30.2 mmol)를 첨가한 후, 추가 60분 동안 교반하였다. 이 반응을 1M 수성 HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, 휘발물을 증발로 제거하였다. 잔류물을 DCM(250 mL)에 용해하고, 포화 수성 NaH0₃(100 mL)로 세척하고, 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 증발하여, 노란색 페이스트인 표제 화합물을 얻었으며(5.89 g, 25.2 mmol), 추가 정제없이 사용하였다.

¹H NMR 2.21(br. s, 2H), 2.78(d, 1H), 2.97(dd, 1H), 3.47(dd, 1H), 3.67(s, 3H), 4.55(d, 1H), 4.78(d, 1H), 6.96(m, 2H), 7.23(m, 2H); MS m/z MH⁺235.

방법 2

3-아미노-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

소듐 히드리드(오일내 60%,191 mg, 4.70 mmol)를 무수 DMF(6 mL)내 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산(J. Med. Chem., 28, 1985; 1511-16, 450 mg, 2.27 mmol)에 0℃에서 5분에 걸쳐 내부 온도를 < 10 ℃로 유지하면서 첨가하였다. 이 반응을 추가 30분 동안 교반하고, (2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸 메탄설포네이트(J. Med. Chem. 35, 1992, 1650-62; 528 mg, 2.50 mmol)를 첨가하고, 이반응을 80℃까지 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 냉각하고, 증발한 후, 수성 NaHCO₃(20 mL) 및 EtOAc(50mL)를 첨가하였다. 그 후, 유기층을 건조(MgS0₄), 여과 및 증발하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM 1:19)로 정제하여, 무색 오일인 표제 화합물을 얻었다(330 mg, 53%).

¹H NMR 1.33(s, 3H), 1.40(s, 1.5H), 1.45(s, 1.5H), 1.96(br. s, 2H), 2.89(m, 1H), 3.07(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.82(m, 1.5H), 4.08(m, 1.5H), 4.33(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.23(m, 3H); MS m/z MH⁺277.

방법 3

N-{1-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-2클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드)

5-카복시-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤(방법 9; 243 mg, 1.20 mmol), HOBT(178 mg, 1.32 mmol), 무수 DMF(10 mL) 및 최종적으로 EDCI(252 mg, 1.32 mmol)를 3-아미노-1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)메틸]-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(방법 2, 330 mg, 1.20 mmol)에 첨가하고, 이 반응을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응을 증발하고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해하고, 1M 수성 HC1(50 mL)로 세척하여, 유기층을 포화 수성 NaHCO₃(30 mL) 및 염수(30 mL)로 추가 세척하였다. 그 후, 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:2)로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(382 mg, 69%).

¹H NMR 1.32(s, 1.5H), 1.33(s, 1.5H), 1.37(s, 1.5H), 1.42(s, 1.5H), 2.88(m, 1H) 3.63(m, 1H), 3.78(app. t, 1H), 3.90(dd, 0. 5H), 4.4(dd, 0. 5H), 4.14(m, 1H), 4.33(m, 21), 4.68(m, 1H), 6.82(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 4H), 10.94(br. s, 1H); MS m/z MNa⁺482,484.

방법 4

3-클로로-5-메톡시카보닐-4H-티에노[3,2-b]피롤

메탄올 소듐 메톡시드 용액(28 %)(5 ml, 25.9 mmol)을 MeOH(5 ml)로 희석하고, 질소하에 -25℃까지 냉각하였다. 4-클로로-2-티에닐카복살데히드(J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393; 1.1 g, 7.5 mmol) 및 메틸 아지도아세테이트(3.0 g, 26.1 mmol)의 MeOH(20 ml)내 용액을 -25℃로 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 거의 16시간에 걸쳐 5℃로 가온하였다. 이 용액을 포화 수성 암모늄 클로라이드(250 ml)에 첨가하고, 혼합물을 DCM을 사용하여 추출하였다. 화합된 유기층을 0℃에서 농축하였다. 잔류물을 자일렌(30 ml)에 녹여, 이 용액을 환류하에 자일렌(120 ml)에 적가하였다. 이 용액을 30분 동안 환류하에 가열하고, 냉각하여 농축하였다. 표제 화합물을 결정화 혼합물(EtOAc/이소헥산) 및 크로마토그래피(Bond Elut 컬럼, 이소헥산내 5050% EtOAc의 구배 용매로 용출)로 정제하였다(640 mg, 40%). NMR(CDCl₃) 9.1(1H, br), 7.1(2H, s), 3.9(3H, s); m/z 214.3

방법 5 및 6

이하 화합물들은방법 4의 과정으로 적절한 개시 물질을 사용하여 제조하였다.

1 알데히드: DE 2814798

2 알데히드: Gronowitz et al. Tetrahedron Vol. 32 1976 p.1403

방법 7

5-카복시-3-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤

3-클로로-5-메톡시카보닐-4H-티에노[3,2-b]피롤(방법 4; 0.61 g, 2.83 mmol)을 MeOH(10 ml)에 녹이고, 환류하에 가열하였다. 수성 리튬 히드록시드(2.0 M, 3.0 ml, 6.0 mmol)를 45분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한 후, 냉각하고 농축하였다. 물(20 ml)을 첨가하고, 이 용액을 수성 염산(2.0M, 3.0 ml)을 사용하여 중화하였다. 이 용액을 EtOAc를 사용하여 추출하고, 화합된 유기층을 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.57 g, 100%). NMR: 12.4(1H, br), 7.4(1H, s), 7.0(1H, s); m/z 200.3

방법 8 및 9

이하 화합물들은방법 7의 과정으로 적절한 개시 물질을 사용하여 제조하였다.

방법 10

3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

소듐 히드리드(오일내 60%, 70.5 mg, 1.75 mmol)를 무수 DMF(2 mL)내 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산(100 mg, 0.50 mmol)에 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응을 추가 30분 동안 교반한 후, 2-(디메틸아미노에틸)클로라이드 염산(80 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 이 반응을 80℃까지 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 냉각 및 증발하고, 포화 수성 NaHC0₃(20 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 그 후, 유기층을 건조(MgS0₄), 여과 및 증발하고, 잔류물을 추가 정제없이 사용하였다.

¹H NMR 1.25(s, 2H), 2.35(s, 6H), 2.56(m, 2H), 2.81(d, 1H), 3.05(dd, 1H), 3.56(dd, 1H), 4.08(m, 2H), 7.15(m, 4H); MS m/z 234

방법 11

3-아미노-1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

표제 화합물은방법 10과 유사한 방법으로(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸 메탄설포네이트[CAS 등록 번호 131372-64-0]를 친전자성 물질로 사용하여 제조하였다.

¹H NMR 1.41(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.74(s, 2H), 2.21(m, 1H), 2.82(d, 1H),3.06(dd, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.73(m, 2H), 3.93(m, 3H), 4.15(m, 1H), 7.02(t, 1H), 71.9(m, 2H), 7.26(m, 1H); MS m/z 291

방법 12

3-아미노-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

소듐 히드리드(오일내 60%, 321 mg, 8.03 mmol)를 무수 DMF(10 mL)내 3-아미노-3,4디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산(J. Med Chem., 28, 1985; 1511-16; 759 mg, 3.82 mmol)에 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.40 mL, 4.20 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반을 유지하였다. 이 반응을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 수성 K₂C0₃(20 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하고, 화합된 유기물을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 DCM:MeOH(4:1))로 정제하여 갈색 오일인 표제 화합물을 얻었다(654 mg, 78%).

¹H NMR(CDCl₃) 1.82(br. s, 2H), 2.85(app. t, 1H), 3.06(dd, 1H), 3.36(s, 3H), 3.61(m, 3H), 4.02(dt, 1H), 4.24(dt, 1H), 7.02(dt, 1H), 7.19(m, 2H), 7.27(t, 1H).

방법 13

3-아미노-1-(2-시아노메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

소듐 히드리드(오일내 60%, 2.74 g, 68.5 mmol)를 무수 DMF(70 mL)내 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 염산(J. Med Chem., 28, 1985; 1511-16; 6.47 g, 32.6 mmol)에 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 상온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 얼음 배쓰에서 냉각하고 브로모아세토니트릴(2.28 mL, 32.68 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온으로 다시 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 수성 K₂C0₃(20 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM:MeOH(19:1)(3 x 50 mL)으로 추출하고, 화합된 유기물을 건조(Na₂SO₄), 여과 및 증발하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 DCM:MeOH(9:1))로 정제하여 갈색 오일인 표제 화합물을 얻었다(5.28 g, 81%).

¹H NMR(CDCl₃) 1.79(br. s, 2H), 2.90(app. t, 1H), 3.11(dd, 1H), 3.65(dd, 1H), 4.68(d,1H), 5.03(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.25(d, 1H), 7.35(t, 1H); MS m/z 202.

방법 14

N-[1-((2Z)-2-아미노-2-{[(에톡시카보닐)옥시]이미노}에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

에틸 클로로포르메이트(60 ㎕, 0.63 mmol)를 N-{1-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드(실시예 31; 200 mg, 0.48 mmol)의 건조 피리딘(1 mL)내 현탁액에 불활성 대기하에서 첨가하고, 교반하고, 100℃까지 30분 동안 가열하였다. 냉각시, THF(10 mL)를 첨가한 후, EtOAc(50 mL) 및 1M HCl aq.(20 mL)를 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 건조(Na₂SO₄), 여과 및 증발하여, 맑은 오렌지색 오일을 얻었다. 이는 특성 분석이나 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

방법 15

2-클로로-N-[1-(2-히드라지노-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

히드라진 모노수화물(1 mL, 20.6 mmol)을 메틸[3-{[(2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일)카보닐]아미노}-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]아세테이트(실시예 1; 221 mg, 0.53 mmol)의 EtOH(10 mL)내 현탁액에 첨가하고, 20시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 감압하에 농축하고, H₂O(10 mL)를 첨가한 후, 흰색 침전물을 여과하여, 진공 건조하여 회색이 도는 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(169 mg, 76%).

¹H NMR 3.04(dd, 1H), 3.18(app. t, 1H), 4.25(br. s, 2H), 4.33(d, 1H), 4.69(d, 1H), 4.88(m, 1H), 6.93(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.28(M, 2H), 7.32(m, 2H), 8.52(d, 1H), 9.29(br. s, 1H), 11.67(br. s, 1H); MS m/z 418,420.

방법 16

3-아미노-1-[2-(메틸티오)에틸]3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

3-아미노-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(방법 12)에 대한 방법과 유사하게, 2-클로로에틸 메틸 술피드를 2-브로모에틸 메틸 에테르 대신 사용하여, 맑은 갈색 검인 표제 산물을 얻었다.

¹H NMR 2.13(s, 3H), 2.66(t, 2H), 2.73(app. t, 1H), 2.96(dd, 1H), 3.44(dd, 1H), 4.09(t, 2H), 7.01(t, 1H), 7.14(d, 1H), 7.23(m, 2H).

방법 17

2,3-디클로로-N-{1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드

표준 아미드 결합 형성은 아민으로 3-아미노-1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(방법 18)을, 형성된 산 성분으로 2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복실산을 사용한 것을 제외하고는방법 3과 유사하게 하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR 1.23(s, 3H), 1.30(s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.71(m, 1H), 4.15(m, 4H), 4.72(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.20(s, 1H), 7.31(m, 3H), 8.60(d, 1H), 12.49(s, 1H); MS m/z 456

방법 18

3-아미노-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

방법 2에 따라, [(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메틸메탄설포네이트(J.Org. Chem, 64, 1999 6782-6790)를 사용하여, 엷은 노란색 오일인 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) 1.42(m, 6H), 2.99(m, 2H), 3.60(M, 1H), 3.83(m, 1.5H), 4.11(m, 1.5H), 4. 38(m, 2H), 7. 03(m, 1H), 7. 26(d, 3H).

방법 19

3-아미노-1-(옥시란-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

표제 화합물을 방법 1에 대한 방법과 유사하게 글리시딜 토실레이트를 친전자성 물질로 사용하여 제조하였다.

¹H NMR 2.70(m, 1.5H), 3.25(m, 4H), 4.12(dd, 0.5H), 4.32(dd, 0.5H), 4.70(dd, 0.5H), 7.20(m, 4H); MS m/z 219

방법 20

N-[1-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

표준 아미드 결합 형성은방법 3과 유사하게, 아민으로 3-아미노-1-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(방법 21)을, 형성된 산 성분으로 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복실산을 사용하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR 0.00(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.85(m, 2H), 2.79(t, 1H), 3.60(m, 3H), 4.05(m, 2H), 4.56(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.20(m 4H), 10.47(s, 1H); MS m/z 518

방법 21

3-아미노-1-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

표제 화합물은방법 1의 방법과 유사하게, 친전자성 물질로(3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR 0.00(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.75(s, 2H), 1.83(m, 2H), 2.74(d, 1H), 3.00(dd, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.66(m, 2H), 3.98(m, 2H), 6.96(t, 1H), 7.16(m, 3H); MS m/z 335

방법 22

3-아미노-1-(2-옥소부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온

표제 화합물은방법 1의 방법과 유사하게 친전자성 물질로 1-브로모-2-부타논을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR 1.1(t, 1H), 1.84(br, 2H), 2.55(q, 2H), 2.93(m, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.67(dd, 1H), 4.49(d, 1H), 4.92(d, 1H), 6.61(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.20(t, 2H); MS m/z 233

방법 23

(6S)-6-(트리틸아미노)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-7(8H)-온

10% Pd/C(260 mg)를 메틸 3-(2-니트로-lH-이미다졸-1-일)-N-트리틸-L-알라니네이트(방법 24, 1.2g, 2.6 mmol)의 EtOH(100 mL)내 용액에 첨가하고, 이 반응을 질소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응을 셀리트를 통해 여과하고, 여과물을 약 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시, 휘발물은 감압하에 증발로 제거되어, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.04 g, 100%).

¹H NMR 2.63(dd, 1H), 3.30(t, 1H), 3.58(dd, 1H), 4.13(s, 1H), 6.20(d, 1H), 6.72(d, 1H), 7.23(m, 9H), 7.3(m, 6H); MS m/z 395.

방법 24

메틸 3-(2-니트로-1H-이미다졸-1-일)-N-트리틸-L-알라니네이트

디-이소프로필아조디카복실레이트(1.3 mL, 6.6 mmol)를 2-니트로이미다졸(1.0 g, 9 mmol), N-트리틸-L-세린 메틸 에스터(2.0 g, 6 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.73g, 6.6 mmol)의 THF(100 mL)내 용액에 적가하였다. 이 반응을 상온에서 약 5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 증발하여 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:이소헥산 1:19)로 정제하여, 흰색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.2 g, 44%).

¹H NMR 3.08(s, 3H), 3.16(d, 1H), 3.69(m, 1H), 4.46(dd, 1H), 4.62(dd, 1H), 7.15(m, 15H), 7.33(s, 1H), 7.93(s, 1H); MS m/z (M+NH₄)⁺479.

방법 25

3-아미노-3,4-디히드로-1,5-나프티리딘-2-(1H)-온 디염산

test-부틸(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카바메이트(방법 26, 263 mg, l mmol)를 DCM(10 mL)에 용해하고, 디옥산(10 mL)내 4M HCl로 처리하였다. 상온에서 30분간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발하고, 잔류물을 에테르(20 mL)로 배산하여, 흰색 고체를 얻었으며, 여과로 회수하여, 에테르로 세척 하고 건조하였다(234 mg, 100%).

¹H NMR 3.4(m, 1H); 3.4(m, 1H); 4.5(m, 1H); 7.5(m, 2H); 8.3(d, 1H); 8.75(bs, 3H); 11.18(s, 1H) MS m/z 164

방법 26

tert-부틸(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카바메이트

메틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-(3니트로피리딘-2-일)아크릴레이트(Z/E 이성질체의 4:1 혼합물)(방법 27, 1.1 g, 3.4 mmol)를 에탄올에 용해하고, 탄소 촉매상의 10% 팔라듐(250 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 수소 대기하에 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통한 여과로 촉매를 제거한 후에, 여과물을 감압하에 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올(20 mL)에 용해하고, 메탄올(8 mL)내 소듐 메톡시드의 0.5M 용액으로 처리하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 화합된 추출물을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척, 건조(MgSO₄) 및 감압하에 증발하여 흰색 고체를 얻었다(528 mg, 59 %).

¹H NMR 1.4(s, 9H); 3.1(m, 2H); 4.3(m, 1H); 7.0(bd, 1H); 7.2(m, 2H); 8.1(5, 1H); 10. 26(s, 1H); MS m/z 208.

방법 27

메틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-(3니트로피리딘-2-일)아크릴레이트

메틸[(tert-부톡시카보닐)아미노](디메톡시포스포릴)아세테이트(1.33 g, 4.46 mmol)를 건조 THF(20 mL)에 용해하고, -78℃까지 질소하에 냉각하였다. 테트라메틸구아니딘(490 mg, 4.26 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 -78℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 3-니트로피리딘-2-카발데히드(Tetrahedron vol. 54(1998) p 6311)(618 mg, 4.06 mmol)의 건조 THF(5 mL)내 용액을 적가하였다. 이 용액을 2시간 동안 -78℃에서 교반 후(50 mL), 물(150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합된 추출물을 물(2 x 20mL) 및 염수(20 mL)로 세척, 건조(MgS0₄) 및 감압하에 증발하여, 노란색 오일을 얻었으며, 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제하여, Z/E 이성질체의 4:1 혼합물로 표제 화합물을 얻었다(l.l g, 84%).

¹H NMR 1.4(s, 11.25H); 3.6(s, 0.75H); 3.8(s, 3H); 6.7(s, 1H); 6.9(s, 0.25H); 7.45(m, 0.25H), 7.6(m, 1H); 8.37(d, 0.25H); 8.5(d, 1H); 8.7(d, 0.25H); 8.9(d, 1H); 9.8(s, 0.25H); 10.3(s, 1H); MS m/z 322

방법 28

3-아미노-3,4-디히드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온

tert-부틸(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)카바메이트(방법 29, 284 mg)를 DCM(lO mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(5 mL)으로 처리하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발하고, 잔류물을 에테르(20 mL)로 배산하여, 밝은 갈색 고체를 얻었으며, 여과로 회수하여, 에테르로 세척하고, 건조하여 비스 트리플루오로아세테이트 염인 표제 화합물을 얻었다(346 mg, 82%).

¹H NMR 3.2(m, 2H); 4.3(m, 1H), 7.4(d, 1H); 8.2(s, 1H) ; 8.25(d, 1H); 8.6(b, 3H); 11.0(s, 1H)

방법 29

tert-부틸(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1.7-나프티리딘-3-일)카바메이트

메틸 2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-(3니트로피리딘-4-일)아크릴레이트(Z/E 이성질체의 10:1 혼합물)(방법 30, 1.57 g, 4.83 mmol)를 에탄올에 용해하고, 탄소 촉매상의 10% 팔라듐(250 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 수소 대기하에 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통한 여과로 촉매를 제거한 후에, 여과물을 감압하에 농축하여 노란색 오일을 얻었으며, 컬럼 크로마토그래피(용출 DCM/MeOH 구배 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(284 mg, 22%).

¹H NMR 1.4(s, 9H); 3.0(m, 2H); 4.2(m, 1H); 7.0(d, 1H); 7.2(d, 1H); 8.1(m, 2H); 10.36(s, 1H); MS m/z 264.

방법 30

메틸-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-(3니트로피리딘-4-일)아크릴레이트

메틸[(tert-부톡시카보닐)아미노](디메톡시포스포릴)아세테이트(1.73 g, 5.82 mmol)를 건조 THF(20 mL)에 용해하고, -78℃까지 질소하에 냉각하였다. 테트라메틸구아니딘(638 mg, 5.55 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 -78℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 3-니트로이소니코틴알데히드(방법 31, 804 mg, 5.29 mmol)의 건조 THF(5 mL)내 용액을 적가하였다. 이 결과 진한 붉은색 용액을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(50 mL)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수(25 mL)로 세척, 건조(MgSO₄), 및 감압하에 증발하여, 노란색 오일을 얻었으며, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:이소헥산 1:1)로 정제하여, Z/E 이성질체의 10;1 혼합물인 표제 화합물을 얻었다(1.57 g, 92%).

¹H NMR 1.3(s, 9H); 1.4(s, 0.9H); 3.55(s, 0.3H); 3.8(s, 3H); 6.6(s, 0.1H); 7.2(s, 1H); 7.25(d, 0.1H); 7.5(d, 1H); 8.75(d, 0.1H); 8.8(s, 1.1H); 8.85(d, 1H); 9.2(s, 0.1H); 9.25(s, 1H); MS m/z 322.

방법 31

3-니트로이소니코틴알데히드

4-메틸-니트로피리딘(1.43 g, 10.36 mmol)을 건조 DMF(5 mL)에 용해하고, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2.0 g, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 140℃에서 2시간 동안 가열하고, 감압하에 증발하여 어두운 붉은색 고체인 (E)-N,N-디메틸-2-(3-니트로피리딘-4-일)에틸렌아민을 얻었다. 이의 일부분을 상온에서 소듐 페리오데이트(6.61 g, 31 mmol)의 THF/물 1:1(100 mL)내 교반 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 이 고체를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 세척물을 여과물과 화합하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x lOO mL)로 추출하고, 화합된 유기층을 포화 수성 소듐 비카보네이트(lOO mL) 및 염수(lOO mL)로 세척, 건조(MgS0₄) 및 감압하에 증발하여, 갈색 고체를 얻었으며, 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(960 mg, 61%).

¹H NMR 7.8(d, 1H); 9.15(d, 1H); 9.4(s, 1H); 10.4(s, 1H)

Claims

ⅰ) 2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;

ⅱ) 2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤; 또는

ⅲ) 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤을 제외한, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물:

화학식 1

상기 식중,

는 단일 결합 또는 이중 결합이고;

X는 N 또는 CH이며;

R⁴및 R⁵는 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)- 또는 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-이며;

R⁶및 R⁷은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 카바모일, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시 및 C_1-4알카노일로부터 독립적으로 선택되며;

A는 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고;

n은 0, 1 또는 2 이고;

R¹은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 카복시, 카바모일, N-C_1-4알킬카바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카바모일, 설파모일, N-C_1-4알킬설파모일, N,N-(C_1-4알킬)₂설파모일, -S(O)_bC_1-4알킬(여기서, b는 0, 1 또는 2임), C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알카노일옥시, 히드록시C_1-4알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

n이 2인 경우, 2개의 R¹기는 이들이 결합되어 있는 A의 탄소 원자와 함께, 임의로는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종 원자를 함유하고, 임의로는 1개 또는 2개의 메틸기로 치환되는 4∼7원 고리를 형성할 수 있고;

R²는 수소, 히드록시 또는 카복시이며;

R³은 수소, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, 카바모일, C_3-7시클로알킬(임의로는 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환됨), 시아노(C_1-4)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C_1-4알킬(임의로는 1개 또는 2개의 R⁸기로 치환됨) 및 하기 화학식 B 및 B'의 기로부터 선택되고:

화학식 B

화학식 B'

여기서, y는 0 또는 1이고, t는 0, 1, 2 또는 3이며, u는 1 또는 2이고;

단, 상기 히드록시기는 고리 산소에 인접한 고리 탄소상의 치환기가 아니며;

R⁸은 히드록시, C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 히드록시C_1-4알콕시, 5원 및 6원 시클릭 아세탈 및 이의 모노메틸 및 디메틸 유도체, 아릴, 헤테로시클릴, C_3-7시클로알킬, C_1-4알카노일, C_1-4알콕시, C_1-4알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], C_3-6시클로알킬S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 아릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 헤테로시클릴S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], 벤질S(O)_b- [여기서, b는 0, 1 또는 2임], -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂,-C(=N-OH)NHC_3-6시클로알킬, -C(=N-OH)N(C_3-6시클로알킬)₂, -COCOOR⁹, -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -NHC(O)R⁹, -C(O)NHSO₂(C_1-4알킬), -NHSO₂R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹, (R⁹)(R¹⁰)N- 및 -COOR⁹로부터 독립적으로 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, C_1-4알킬(임의로 1개 또는 2개의 R¹³로 치환됨), C_3-7시클로알킬(임의로 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환됨), 시아노(C_1-4)알킬, 트리할로(C_1-4)알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C_1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성하고, 여기서 이 고리는 탄소상에서 옥소, 히드록시, 카복시, 할로, 니트로, 시아노, 카보닐, C_1-4알콕시 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환되거나; 또는 이 고리는 2개의 인접한 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, 시클릭 아세탈을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 -O-CH₂-O-기의 수소중 어느 하나 또는 둘다는 메틸로 치환될 수 있으며;

R¹³은 히드록시, 할로, 트리할로메틸 및 C_1-4알콕시로부터 선택되고;

R¹¹은 수소, C_1-4알킬 및 히드록시C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서,

상기 R³은 수소, 히드록시, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, 카바모일, C_3-7시클로알킬(1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨), 시아노(C_1-4)알킬, 모폴리노, 모폴리닐, 피페리디노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 이소티아졸리디닐, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 티오모폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이속사졸릴, 4-옥소피드리딜, 2-옥소피롤리딜, 4-옥소티아졸리딜, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐 및 C_1-4알킬(1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 수소, 히드록시, C_1-4알킬 (1개 또는 2개의 R¹³기로 임의 치환됨), C_3-7시클로알킬 (1개 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환됨), 시아노(C_1-4)알킬, 트리할로C_1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C_1-4알킬)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4∼6원 고리를 형성하고, 여기서 이 고리는 탄소상에서 옥소, 히드록시, 카복시, 할로, 니트로, 시아노, 카보닐 및 C_1-4알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환되거나, 이 고리는 2개의 인접 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어 -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 둘다가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성할 수 있고;

R⁸은 히드록시, C_1-4알콕시C_1-4알콕시, 히드록시C_1-4알콕시, 5원 및 6원 시클릭 아세탈 및 이의 모노메틸 및 디메틸 유도체, 아릴, 헤테로시클릴, C_3-7시클로알킬, C_1-4알카노일, C_1-4알콕시, C_1-4알킬S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), C_3-6시클로알킬S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), 아릴S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), 헤테로시클릴S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), 벤질S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂, -C(=N-OH)NHC_3-6시클로알킬, -C(=N-OH)N(C_3-6시클로알킬)₂, -COCOOR⁹, -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -NHC(O)R⁹, -C(O)NHSO₂(C_1-4알킬), -NHSO₂R⁹, (R⁹)(R¹⁰)NSO₂-, -COCH₂OR¹¹, (R⁹)(R¹⁰)N- 및 -COOR⁹로부터 독립적으로 선택되며;

R¹³은 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸 및 C_1-4알콕시로부터 선택되고;

R¹¹은 수소, C_1-4알킬 및 히드록시C_1-4알킬로부터 선택되되,

단, 상기 화학식 1의 화합물은

ⅰ) 2,3-디클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-4H-티에노[3,2-b]피롤;

ⅱ) 2-클로로-5-[N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤; 또는

ⅲ) 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤

이 아닌 것인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 R³은 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬(1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;

R⁸은 히드록시, 페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일; 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴,트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 테트라히드로티에닐, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂, -C(=N-OH)NHC_1-4알킬, -C(=N-OH)N(C_1-4알킬)₂및 -NHSO₂R⁹로부터 독립적으로 선택되며;

R⁹및 R¹⁰은 R¹³으로 임의 치환되는(여기서, R¹³은 C_1-4알콕시 또는 히드록시임) C_1-4알킬, 히드록시, 수소로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4원∼6원 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 탄소상에서 1개 또는 2개의 히드록시기 또는 카복시기로 임의 치환될 수 있거나, 또는 상기 고리는 2개의 인접 탄소상에서 -O-CH₂-O-로 임의 치환되어, -O-CH₂-O-기의 수소중 하나 또는 둘다가 메틸로 치환될 수 있는 시클릭 아세탈을 형성하되;

단, 상기 화학식 1의 화합물은 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤이 아닌 것인

화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서,

R³은 시아노C_1-4알킬 및 C_1-4알킬(1개 또는 2개의 R⁸기로 임의 치환됨)로부터 선택되고;

R⁸은 히드록시, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 테트라졸릴, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일, C_1-4알킬S(O)_b- (여기서, b는 0, 1 또는 2임), -C(O)N(R⁹)(R¹⁰), -COOR⁹, -C(O)NHSO₂Me, -C(=N-OH)NH₂로부터 독립적으로 선택되며;

R⁹및 R¹⁰은 R¹³으로 임의 치환되는(여기서, R¹³은 C_1-4알콕시 또는 히드록시임) C_1-4알킬, 히드록시, 수소로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R⁹및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피페리딘, 4-히드록시 피페리딘, 피롤리딘, 3,4-디히드록시피롤리딘 및 3,4-디히드록시피롤리딘의 디메틸아세탈로부터 선택되는 4원∼6원 고리를 형성하되;

단, 상기 화학식 1의 화합물은 2-클로로-5-[N-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-3-일)카바모일]-6H-티에노[2,3-b]피롤이 아닌 것인

화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R⁴및 R⁵는 함께 -S-C(R⁶)=C(R⁷)-인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 R⁴및 R⁵는 함께 -C(R⁷)=C(R⁶)-S-인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 X는 CH인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 X는 N인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 A는 페닐렌인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 A는 헤테로아릴렌인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제10항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기는 단일 결합인 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항에 있어서,

2-클로로-N-[1-(메톡시카보닐메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(N,N-디메틸카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(N-메틸카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(N-히드록시카바모일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[N-(2-히드록시에틸)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2,3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(S)-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2(S),3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4(R)-일메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2(R),3-디히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3(R,S)-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[N-(2-메톡시에틸)카바모일메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(1-{2-[(3a,6a-cis)-2,2-디메틸테트라히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(1-{2-[(cis)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-{1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-{1-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(1-{2-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(메톡시)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[2-옥소-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(1-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에틸}-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

N-{1-(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{2-옥소-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

N-{1-[(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(메틸설피닐)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-[1-(메톡시카보닐메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

N-[1-(카복시메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-[1-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-{1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{2-옥소-1-[(2-옥소-1,3-디옥산-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-{1-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일}-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[2-옥소-1-(2-옥소부틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-[1-(2-히드록시부틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일]-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-[(6S)-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2,3-디클로로-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카복사미드;

2-클로로-N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드;

N-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드; 및

N-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카복사미드

중 임의의 것인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 의한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, 온혈 동물 예컨대, 인간의 치료적 처치 방법에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
제1항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, 온혈 동물 예컨대, 인간의 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 및 비만을 치료하는 의약으로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
온혈 동물 예컨대, 인간의 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, X 증후군, 고인슐린혈증, 고글루카곤혈증, 심장 허혈증 또는 비만을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 의한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
온혈 동물 예컨대, 인간의 제2형 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 사용되는, 제1항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 의한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 용도.
하기 화학식 2의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 하기 화학식 3의 아민과 반응시키는 것을 포함하며, 그후 필요에 따라서,

ⅰ) 하기 화학식 1의 화합물을 또 다른 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계;

ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및

ⅲ) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성하는 단계

를 포함하는 제1항의 화학식 1의 화합물의 제조 방법:

화학식 2

화학식 3

상기 화학에서, 모든 기는 제1항에서 정의한 바와 같다.