JP2012529432A - アミノピロリジノン誘導体及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、それぞれの環Ａ、環Ｂ、Ｔ、Ｒ^２、Ｒ^２’、及びＲ^Ａが、本明細書中で定義され、そして記載されたとおりである式（Ｉ）の化合物：

又は医薬的に受容可能なその塩、並びに疾病、疾患、又は症状を持つ被験体或いは患者を治療するための方法を提供する。

Description

関連する出願
[0001]本特許出願は、２００９年６月５日に出願された米国特許仮出願第６１／１８４，３８６、及び２０１０年１月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／２９５，０２３の優先権を主張する。

本発明は、式Ｉの化合物又は医薬的に受容可能なその塩、及び疾病、疾患、又は症状を持つ被験体或いは患者を治療する方法を提供する。

[0002]各種の疾患が、異常なタンパク質の折畳み及び／又は凝集に伴われる。例えば、認知障害に伴う幾つかの神経変性疾患及び／又は症状は、しばしば特異的タンパク質の細胞内及び／又は細胞外蓄積によって特徴づけられる。二つだけ例を挙げれば、アルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病は、両方とも異常なタンパク質の折畳み及び／又は特異的タンパク質の凝集に関係する。

[0003]具体的には、パーキンソン病及びＡＤのような神経変性疾患、そして更に一般的には認知障害及び認知症の薬理学的治療は、三つの主要な分野：特異的な潜在的病態生理を標的とする薬理学的介入；特異的症状を寛解する薬理学的薬剤；及び行動的介入に分割することができる。神経変性疾患の治療における改良された薬理学的方法に対する必要性が残っている。

[0004]本発明は、ある種のアミノピロリジノン誘導体が、本明細書中に記載されるものを含む治療又は他の適用において有用であるという発見を包含する。
一つの態様において、本発明は、以下の式Ｉ：

の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、式中、
環Ａは、Ｃ３−７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ａは、１−５個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい；
それぞれのＲ^１は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の環から選択される所望により置換されていてもよい基から独立に選択され；
それぞれのＲは、独立に水素、重水素、或いはＣ_１−６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式アリール環から選択される所望により置換されていてもよい基であり、或いはここにおいて：
同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に飽和の又は芳香族の環を形成し；
Ｒ_Ａは、水素、重水素、又はＣ_１−６脂肪族であり；
Ｔは、原子価結合又は二価のＣ_１−２アルキレン鎖であり、ここにおいて、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、Ｔ上の二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−２個の異種原子を有する３−８員の飽和の単環式環を形成し；
それぞれのＲ^２及びＲ^２’は、独立に水素、重水素、ハロゲン、又は所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族であり；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ｂは、１−５個のＲ^３基で所望により置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ^３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式環から選択される、所望により置換されていてもよい基から独立に選択される。

[0005]ある態様において、本発明は、環Ｂが、以下の式：

のものである、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
[0006]ある態様において、本発明は、少なくとも一つのＲ^３が、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、及び−Ｎ（Ｒ）_２からなる群から選択される、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

[0007]ある態様において、本発明は、Ｒ^３が−ＣＮである、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
[0008]ある態様において、本発明は、Ｒ_Ａが水素である、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

[0009]ある態様において、本発明は、Ｒ^２及びＲ^２’がそれぞれ水素である、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
[0010]ある態様において、本発明は、環Ａが、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する６員の単環式の飽和又は部分的に不飽和或いは芳香族の複素環、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する１０員の二環式環からなる群から選択され、そしてそれぞれは、１−５個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

[0011]ある態様において、本発明は、環Ａが、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、クロマニル、ナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、ここにおいて、それぞれの環は、１−２個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

[0012]ある態様において、本発明は、環Ａが、フェニル、クロマニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

[0013]ある態様において、本発明は、少なくとも一つのＲ^１が、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、又はＣＨ_３からなる群から選択される、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

[0014]ある態様において、本発明は、少なくとも一つのＲ^１が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、及びフェニルから選択される、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

[0015]ある態様において、本発明は、Ｔが、原子価結合又は−ＣＨ_２−である、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
[0016]ある態様において、本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物を提供する。

[0017]本発明は、更にこのような化合物を調製する方法及び各種の組成物並びにこのような化合物の使用を提供する。ある態様において、本発明は、タンパク症の患者を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。

[0018]ある態様において、本発明は、タンパク症の患者が、神経変性疾患、認知障害、認知症、鬱病、不安症、リソソーム蓄積症、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、増殖性疾患、免疫性疾患、筋障害、糖尿病、肥満症、外傷性脳障害、免疫性疾患又はミトコンドリア性疾患に罹っている方法を提供する。

[0019]ある態様において、本発明は、神経変性疾患が、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮性疾患、パントテン酸関連神経変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びアルツハイマー病から選択される、方法を提供する。

[0020]ある態様において、本発明は、タンパク症の患者が、減少したミトコンドリアの機能が、全体的に、又は部分的に疾病の症状の原因であるミトコンドリア性疾患に罹っている方法を提供する。

[0021]ある態様において、本発明は、患者が罹っている疾病が、ＭＥＬＡＳ、レーバー症候群、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病、ミトコンドリア筋障害、進行性核上性（ｓｕｐｒａｎｃｌｅａｒ）麻痺、レビー小体病、ＡＬＳ（筋委縮性側索硬化症／ルーゲーリック病）、及びハンチントン病から選択される方法を提供する。

[0022]ある態様において、本発明は、投与される量が、患者のミトコンドリアの健康を改良するために十分な量である方法を提供する。

[0023]図１は、化合物２８の１ｎＭ／２．５日のインキュベーションにおける呼吸；時間（基線の％）に対する酸素消費速度（ＯＣＲ）（平均）を示すグラフである。化合物２８は、ミトコンドリアの呼吸の５０％の増加を証明した。 [0024]図２は、化合物２８の１ｎＭ／３．５日のインキュベーションにおける呼吸；時間（基線の％）に対する酸素消費速度（ＯＣＲ）（平均）を示すグラフである。

１．本発明の化合物の一般的説明
[0025]ある態様において、本発明は、以下の式Ｉ：

の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、式中：
環Ａは、Ｃ_３−７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子を有する５又は６員の単環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０、１、２、３、又は４個の異種原子を有する８、９、又は１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ａは、１、２、３、４、又は５個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい；
それぞれのＲ^１は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子を有する５又は６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０、１、２、３、又は４個の異種原子を有する８、９、又は１０員の二環式の環から選択される所望により置換されていてもよい基から独立に選択され；
それぞれのＲは、独立に水素、重水素、或いはＣ_１−６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子を有する５又は６員の単環式ヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０、１、２、３、又は４個の異種原子を有する８−１０員の二環式アリール環から選択される所望により置換されていてもよい基であり、或いはここにおいて：
同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１、２、又は３個の異種原子を有する５又は６員の飽和の、部分的に飽和の又は芳香族の環を形成し；
Ｒ^Ａは、水素、重水素、又はＣ_１−６脂肪族であり；
Ｔは、原子価結合又は二価のＣ_１−２アルキレン鎖であり、ここにおいて、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、Ｔ上の二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０、１、又は２個の異種原子を有する３、４、５、６、７、又は８員の飽和の単環式環を形成し；
それぞれのＲ^２及びＲ^２’は、独立に水素、重水素、ハロゲン、又は所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族であり；或いはここにおいて；
Ｒ^２及びＲ^２’は、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０、１、２、又は３個の異種原子を有する５又は６員の飽和の、部分的に飽和の環を形成し；
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１、２、３、又は４個の異種原子を有する５又は６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０、１、２、３、又は４個の異種原子を有する８、９、又は１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ｂは、１５個のＲ^３基で所望により置換されていてもよく；そして
それぞれのＲ^３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式環から選択される、所望により置換されていてもよい基から独立に選択される。

２．定義
[0026]本明細書中で使用される場合、用語“動物”は、動物界のいずれものメンバーを指す。幾つかの態様において、“動物”は、発育のいずれもの段階のヒトを指す。幾つかの態様において、“動物”は、発育のいずれもの段階の非ヒトの動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／又はブタ）である。幾つかの態様において、動物は、制約されるものではないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両棲類、魚類、及び／又は虫類を含む。幾つかの態様において、動物は、遺伝子導入動物、遺伝子修飾動物、及び／又はクローンであることができる。

[0027]本明細書中で使用される場合、数に対する言及中の用語“概略”又は“約”は、他に記述されない限り又は文脈から明白でない限り、一般的に数のいずれかの方向（より大きい又はより小さい）において５％、１０％、１５％、又は２０％の範囲内に入る数を含むとして理解される（このような数が、可能な値の０％より小さいか又は１００％を超える場合を除く）。

[0028]用語“生物学的試料”は、本明細書中で使用される場合、制約されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得た生研物質又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙、又は他の体液、或いはその抽出物を含む。

[0029]本明細書中で使用される場合、用語“ｉｎ ｖｉｔｒｏ”は、生物体（例えば、動物、植物、及び／又は微生物）内ではなく、人工的な環境、例えば、試験管又は反応容器中、細胞培養物中等において起こる現象を指す。

[0030]本明細書中で使用される場合、用語“ｉｎ ｖｉｖｏ”は、生物体（例えば、動物、植物、及び／又は微生物）内で起こる現象を指す。
[0031]本明細書中で使用される場合、用語“核酸”は、その広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか又はそれに組込むことができるいずれもの化合物及び／又は物質を指す。幾つかの態様において、核酸は、リン酸ジエステル結合によりオリゴヌクレチド鎖に組込まれるか、又はそれに組込まれることができる化合物及び／又は物質である。幾つかの態様において、“核酸”は、個々の核酸残基を指す（例えば、ヌクレオチド及び／又はヌクレオシド）。幾つかの態様において、“核酸”は、個々の核酸残基を含んでなるオリゴヌクレオチド鎖を指す。本明細書中で使用される場合、用語“オリゴヌクレオチド”又は“ポリヌクレオチド”は、互換的に使用することができる。幾つかの態様において、“核酸”は、ＲＮＡ、並びに一本鎖及び／又は二本鎖ＤＮＡ及び／又はｃＤＮＡを包含する。更に、用語“核酸”、“ＤＮＡ”、“ＲＮＡ”、及び／又は同様な用語は、核酸類似体、即ち、リン酸ジエステル骨格以外を有する類似体を含む。例えば、当技術において既知の、そして骨格中にリン酸ジエステルの代わりにペプチド結合を有する、いわゆる“ペプチド核酸”は、本発明の範囲と考えられる。用語“アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列”は、互いの変性変種及び／又は同じアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列を含む。タンパク質及び／又はＲＮＡをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含むことができる。核酸は、天然の供給源から精製し、組換え発現系を使用して産生し、そして所望により精製し、化学的に合成することができる、等である。適当な場合、例えば化学的に合成された分子の場合、核酸は、化学的に修飾された塩基又は糖、骨格の修飾を有する類似体、等のようなヌクレオシド類似体を含んでなることができる。核酸配列は、他に示さない限り、５’から３’の方向で与えられる。用語“核酸セグメント”は、より長い核酸配列の一部である核酸配列を指すために本明細書中で使用される。多くの態様において、核酸セグメントは、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、又はそれより多い残基を含んでなる。幾つかの態様において、核酸は、天然のヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）；ヌクレオシド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニル−シチジン、Ｃ−５プロピニル−ウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−プロピニル−シチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、及び２−チオシチジン）；化学的に修飾された塩基；生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化された塩基）；インターカレートされた塩基；修飾された糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノース、及びヘキソース）；及び／又は修飾されたリン酸基（例えば、ホスホロチオエート及び５’−Ｎ−ホスホルアミダイト結合）であるか、又はそれを含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、具体的には、放出を容易にする又は達成するために化学的に修飾されていない核酸（例えば、ヌクレオチド及び／又はヌクレオシドを含むポリヌクレオチド及び残基）を意味する “非修飾核酸”に向けられる。

[0032]本明細書中で使用する場合、用語“患者”又は“被験者”は、本発明の組成物を、例えば実験、診断、予防及び／又は治療目的で投与することができるいずれもの生物体を指す。典型的な患者は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトのような哺乳動物；昆虫；虫類；等）を含む。幾つかの態様において、患者は、疾病、疾患、及び／又は症状に感染しているか、それに罹っているか、及び／又はそれに感受性であることができ、及び／又は正常な遺伝子型のものであることができるか、又はその遺伝子に挿入された一つ又はそれより多い操作された遺伝子導入を有する。

[0033]本明細書中で使用する場合、用語“タンパク症の患者”は、異常なタンパク質代謝又は蓄積によって特徴づけられるいずれもに疾患を含むタンパク症と診断された、それが発症した、又は発症する危険性がある（例えば、タンパク症を発症しやすい、例えば遺伝的にしやすい）患者を指す。用語“タンパク症を持つ患者”は、異常なタンパク質代謝又は蓄積によって特徴づけられるいずれもに疾患を含むタンパク症と診断された又はそれを発症した患者を指す。用語“タンパク症を発症する危険性がある患者”は、タンパク症を及び／又は異常なタンパク質代謝又は蓄積によって特徴づけられるいずれもの疾患を発症しやすい、例えば遺伝的にしやすいヒトを指す。タンパク症は、神経変性症、認知障害、鬱病、不安症、リソソーム蓄積症、免疫性疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、筋障害、糖尿病、肥満症、ミトコンドリア性疾患、眼疾患、外傷性脳損傷、及び幾つかの増殖性疾患を含む。本発明の一つの側面において、タンパク症の患者は、ミトコンドリア性疾患を持つ患者である。タンパク症の患者は、当業者による症候診断及び神経病学的試験によって及び／又はある場合には遺伝子スクリーニング、脳のスキャン、ＳＰＥＣ、ＰＥＴ画像法、等と関連して容易に確認することができる。

[0034]本明細書の方法において、用語“タンパク症”は、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮症（ＭＳＡ−この名称は、最初三つの別個の用語：シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質変性症（ＳＤ）、及びオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）を含んでいた）パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（例えば、ＰＡＮＫ１）、認知障害、認知症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、及びアルツハイマー病（ＡＤ）を含む神経変性疾患を含み、そして鬱病、不安症、リソソーム蓄積症、免疫性疾患、ミトコンドリア性疾患、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、増殖性疾患、筋障害、糖尿病及び肥満症のような他の病理学的疾患に関係する他の異常なタンパク質代謝或いは蓄積を含む。

[0035]本明細書中で使用される場合、用語“シヌクレイン病の患者”又は“シヌクレイン病を持つ患者”は、シヌクレイン病、及び／又は病的シヌクレイン凝集によって特徴づけられるいずれもの神経変性疾患と診断されたか、それを発症したか又はそれを発症する危険性のある患者（例えば、シヌクレイン病を発症しやすい又は感受性である、例えば遺伝的にしやすい）を指す。パーキンソン病、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含む幾つかの神経変性疾患は、集合的にシヌクレイン病としてグループ化される。シヌクレイン病に罹ったか、又はシヌクレイン病に感受性の患者は、当業者による症候診断及び神経病学的試験によって及び／又はある場合には遺伝子スクリーニング、脳のスキャン、ＳＰＥＣ、ＰＥＴ画像法、等と関連して容易に確認することができる。

[0036]用語“シヌクレイン病”は、α−シヌクレインの病的蓄積を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾病、疾患又は症状を指すために本明細書中で使用される。本発明によれば、ＰＤ、ＤＬＢＤ、及びＭＳＡのような（制約されるものではないが）疾患は、シヌクレイン病と考えられる。

[0037]本明細書中で使用される場合、用語“タンパク質”は、ポリペプチド（即ち、ペプチド結合によって互いに連結された少なくとも二つのアミノ酸の紐）を指す。タンパク質は、アミノ酸以外の分子（例えば、糖タンパク質、プロテオグリカン、等であることができる）を含むことができ、及び／又は他に加工又は修飾することができる。当業者は、“タンパク質”が、細胞によって製造されるような完全なペプチド鎖（シグナル配列を伴う又は伴わない）であることができるか、又はその部分、例えばその特徴的部分であることができることを認識するものである。当業者は、タンパク質が、時には、例えば一つ又はそれより多いジスルフィド結合によって連結された、或いは他の手段によって結合された一つより多いペプチド鎖を含むことができることを認識するものである。ポリペプチドは、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、又は両方を含有することができ、そして当技術において既知の各種のアミノ酸の修飾又は類似体のいずれもを含有することができる。有用な修飾は、例えば、末端のアセチル化、アミド化、メチル化、等を含む。幾つかの態様において、タンパク質は、天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸、合成アミノ酸、及びこれらの組合せを含んでなることができる。用語“ペプチド”は、一般的に約１００アミノ酸より少ない、約５０アミノ酸より少ない、２０アミノ酸より少ない、又は１０アミノ酸より少ない長さを有するポリペプチドを指すために使用される。幾つかの態様において、タンパク質は、抗体、抗体の断片、その生物学的に活性な部分、及び／又はその特徴的部分である。

本明細書中で使用される場合、用語“タンパク症”は、一つ又はそれより多い種類のタンパク質（例えば、制約されるものではないが、例えばα−シヌクレイン、アミロイドベータタンパク質、及び／又はｔａｕタンパク質）の病的蓄積及び／又は凝集に伴う疾病、疾患、及び／又は症状を指す。幾つかの態様において、タンパク症は、タンパク質の折畳み、分解（例えば、自食作用）、運搬、等の一つ又はそれより多くにおける変化を含むことができる。幾つかのタンパク症は、神経変性疾患であることができ、幾つかは、炎症性疾患であることができ、幾つかは、心血管性疾患であることができ、幾つかは、増殖性疾患であることができる、等である。タンパク症の包括的定義下に含まれるものは、シヌクレイン病、タウオパチー、アミロイドパチー（ａｍｙｌｏｉｄｐａｔｈｉｅｓ）、ＴＤＰ−４３タンパク症等のような特異的病態である。幾つかの態様において、タンパク症は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心血管性疾患、血管性認知症、多発性硬化症性認知症、パーキンソン病及びパーキンソン病性認知症、レビー小体病、ピック病、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連認知症、脳腫瘍、脳病変、癲癇、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、統合失調症、外傷性脳損傷、冠動脈バイパス移植手術後遺症、電撃ショック療法による認知障害、化学療法による認知障害、薬物乱用の病歴による認知障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、失読症、鬱病、双極性障害、外傷後ストレス障害、無感情、重症筋無力症、睡眠時無呼吸による執務時間中の認知障害、トゥレット症候群、自己免疫性血管症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発筋痛症、肝臓の症状、代謝性疾患、クーフス病、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、貯蔵症、感染性血管炎、梅毒、神経梅毒、ライム病、脳内出血後の合併症、甲状腺機能低下症、Ｂ１２欠乏症、葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、チアミン欠乏症、水頭症、無酸素症後の合併症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病）、脆弱Ｘ症候群、フェニルケトン尿症、栄養失調症、神経線維腫症、メープルシロップ尿症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、並びに低血糖症からなる群から選択される。タンパク症に関係する例示的なタンパク質は：ＰＤ、レビー小体病、及び他のシヌクレイン病の場合のα−シヌクレイン；ＡＤ及びある種の他の神経変性疾患の場合のＴａｕ及びＡβ；ＡＬＳの場合のＳＯＤ１及びＴＤＰ−４３；ハンチントン病の場合のハンチンチン、網膜色素変性の場合のロドプシン、及び集合的にリソソーム蓄積症として知られる疾病の場合の多くのタンパク質を含む。実際、リソソーム蓄積症において、しばしばある種の脂質、例えばグリコシルセラミド又はコレステロール、或いはある種のタンパク質（例えば、ＡＴＰシンターゼのサブユニットｃ）、或いはある種の損傷した細胞器官又は細胞器官の断片、例えば断片化したミトコンドリアの蓄積がある。幾つかの態様において、タンパク症は、シヌクレイン病である。

[0038]幾つかの態様において、タンパク症は、アミロイドパチーである。本発明は、アミロイドパチーに関連する方法を提供する。例えば、幾つかの態様において、本発明は、細胞中のアミロイドベータ毒性を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を、細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、細胞中のアミロイドベータタンパク質の蓄積を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を、細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、細胞は、神経細胞である。幾つかの態様において、細胞は、アミロイドベータタンパク質を発現する。幾つかの態様において、本発明は、脳のアミロイドベータ毒性を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を、ヒトに投与することを含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、脳中のアミロイドベータタンパク質の蓄積を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を、ヒトに投与することを含んでなる。ある態様において、アミロイドパチーは、アルツハイマー病である。

[0039]幾つかの態様において、アミロイドパチーは、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心血管性疾患、血管性認知症、多発性硬化症性認知症、パーキンソン病及びパーキンソン病性認知症、レビー小体病、ピック病、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連認知症、脳腫瘍、脳病変、癲癇、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、統合失調症、外傷性脳損傷、冠動脈バイパス移植手術後遺症、電撃ショック療法による認知障害、化学療法による認知障害、薬物乱用の病歴による認知障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、失読症、鬱病、双極性障害、外傷後ストレス障害、無感情、重症筋無力症、睡眠時無呼吸による執務時間中の認知障害、トゥレット症候群、自己免疫性血管症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発筋痛症、肝臓の症状、代謝性疾患、クーフス病、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、貯蔵症、感染性血管炎、梅毒、神経梅毒、ライム病、脳内出血後の合併症、甲状腺機能低下症、Ｂ１２欠乏症、葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、チアミン欠乏症、水頭症、無酸素症後の合併症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病）、脆弱Ｘ症候群、フェニルケトン尿症、栄養失調症、神経線維腫症、メープルシロップ尿症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、並びに低血糖症からなる群から選択される。幾つかの態様において、アミロイドパチーは、アルツハイマー病である。幾つかの態様において、アミロイドパチーは、血管性認知症である。幾つかの態様において、アミロイドパチーは、認知障害である。

[0040]幾つかの態様において、タンパク症はタウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）である。本発明は、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）に関する方法を提供する。タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、ニューロン及び神経膠中の過剰リン酸化されたｔａｕタンパク質からなる線維状沈積物の存在によって特徴づけられる神経変性疾患である。ニューロン及び神経膠細胞中の異常なｔａｕのリン酸化及び沈積は、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）の主要な特徴の一つである。用語タウオパチーは、最初、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）及び豊富なｔａｕの沈積物を伴うファミリーを説明するために使用された。この用語は、今やｔａｕの蓄積が直接病変形成に伴われると見做される広範なｔａｕ病態を伴う疾病の群を識別するために使用される。主要な神経変性タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、脳及び脊髄中の線維状ｔａｕ沈積物によって特徴づけられる孤発性及び遺伝性疾病を含む。

[0041]殆どのタウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）において、神経膠及びニューロンのｔａｕ封入体は、唯一の又は主要なＣＮＳ病変である。例示的なこのようなタウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン症候群、好銀性顆粒性認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、染色体１７に連結した前頭側頭型認知症、皮質基底核変性、ピック病、進行性核上性麻痺、進行性皮質下神経膠増殖症、及び変化型（ｔａｎｇｌｅ ｏｎｌｙ）認知症を含む。

[0042]幾つかの態様において、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心血管性疾患、血管性認知症、多発性硬化症性認知症、パーキンソン病及びパーキンソン病性認知症、レビー小体病、ピック病、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連認知症、脳腫瘍、脳病変、癲癇、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、統合失調症、外傷性脳損傷、冠動脈バイパス移植手術後遺症、電撃ショック療法による認知障害、化学療法による認知障害、薬物乱用の病歴による認知障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、失読症、鬱病、双極性障害、外傷後ストレス障害、無感情、重症筋無力症、睡眠時無呼吸による執務時間中の認知障害、トゥレット症候群、自己免疫性血管症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発筋痛症、肝臓の症状、代謝性疾患、クーフス病、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、貯蔵症、感染性血管炎、梅毒、神経梅毒、ライム病、脳内出血後の合併症、甲状腺機能低下症、Ｂ１２欠乏症、葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、チアミン欠乏症、水頭症、無酸素症後の合併症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病）、脆弱Ｘ症候群、フェニルケトン尿症、栄養失調症、神経線維腫症、メープルシロップ尿症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、並びに低血糖症からなる群から選択される。幾つかの態様において、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、アルツハイマー病である。

[0043]一般的に“低分子”は、大きさが約２０００ｇ／ｍｏｌより小さい有機分子であると当技術において理解されている。幾つかの態様において、低分子は、約１５００ｇ／ｍｏｌより小さいか、又は約１０００ｇ／ｍｏｌより小さい。幾つかの態様において、低分子は、約８００ｇ／ｍｏｌより小さいか、又は約５００ｇ／ｍｏｌより小さい。幾つかの態様において、低分子は、非重合体又は非オリゴマー性である。幾つかの態様において、低分子は、タンパク質、ペプチド、又はアミノ酸ではない。幾つかの態様において、低分子は、核酸又はヌクレオチドではない。幾つかの態様において、低分子は、糖又は多糖ではない。

[0044]本明細書中で使用される場合、用語“実質的に”は、興味の対象の特徴又は特性の完全さ、或いは完全さに近い程度又は度合を示す量的条件を指す。生物学的技術の当業者は、生物学的及び化学的現象が、極めてまれに、完結に達し及び／又は完結まで進行し、又は絶対的結果を達成するか、或いは回避することを理解するものである。従って、本明細書中で使用される用語“実質的に”は、多くの生物学的及び化学的現象における固有の完全さの潜在的欠損を捉えるために本明細書中で使用される。

[0045]疾病、疾患、及び／又は症状に“罹った”個体は、疾病、疾患、及び／又は症状と診断されたか、及び／又は一つ又はそれより多いその徴候を示す。
[0046]疾病、疾患、及び／又は症状に“感受性”である個体は、典型的には疾病、疾患、及び／又は症状を診断されていない。幾つかの態様において、疾病、疾患、及び／又は症状に感受性である個体は、疾病、疾患、及び／又は症状の徴候を示すことができる。幾つかの態様において、疾病、疾患、及び／又は症状に感受性である個体は、疾病、疾患、及び／又は症状の徴候を示さないことができる。幾つかの態様において、疾病、疾患、及び／又は症状に感受性である個体は、疾病、疾患、及び／又は症状を発症するものである。幾つかの態様において、疾病、疾患、及び／又は症状に感受性である個体は、疾病、疾患、及び／又は症状を発症しないものである。幾つかの態様において、個体が疾病、疾患、及び／又は症状を発症する増加した危険性を、一般的集団において観察されるより有すると決定されたことのために、個体は特定の疾病、疾患、及び／又は症状に感受性であると考えられる。

[0047]本明細書中で使用される場合、語句“治療剤”は、患者に投与された場合、治療効果を有する、及び／又は所望の生物学的及び／又は薬理学的効果を発揮するいずれもの薬剤を指す。幾つかの態様において、治療剤は、疾病、疾患、及び／又は症状の一つ又はそれより多い徴候或いは特徴を、緩和、寛解、解放、阻害、予防、開始の遅延、重篤度の軽減、及び／又は疾病、疾患及び／又は症状の一つ又はそれより多い徴候又は特徴の発生率を減少するために使用することができる、いずれもの物質である。

[0048]本明細書中で使用される場合、用語“治療的に有効な量”は、所望の生物学的反応を発揮する物質（例えば、治療剤、組成物及び／又は製剤）の量を意味する。幾つかの態様において、物質の治療的に有効な量は、疾病、疾患、及び／又は症状に罹った又はそれに感受性である患者に投与した場合、疾病、疾患、及び／又は症状の一つ又はそれより多い徴候を、治療、診断、予防、及び／又は遅延及び／又は緩和するために十分な量である。当業者によって認識されるものであるように、物質の有効な量は、所望の生物学的終点、放出される物質、標的細胞又は組織、等のような因子によって変化することができる。例えば、疾病、疾患、及び／又は症状を治療するための製剤の有効な量は、疾病、疾患、及び／又は症状の一つ又はそれより多い徴候又は特徴を、緩和、寛解、解放、阻害、予防、発症の遅延、重篤度の軽減及び／又は発生率を減少する量である。更に、有効な量は、治療計画内で一回投与又は多数回投与によって投与することができる。幾つかの態様において、個々の投与又は組成物は、これらが、治療計画の文脈における投与量として有効な量を含有する場合、“治療的に有効な量”を含有すると考えられる。投与量又は量は、これが、患者の集団に投与された場合、統計的に有意な有効性を示すことが証明されるか、又は証明されている場合、有効であると考えることができ；本明細書中に記載されるような治療的に有効であると考えられる量のために、特定の個々の患者において特定の結果が達成される必要はないことを当業者は認識するものである。

[0049]本明細書中で使用される場合、用語“治療する”、“治療”、又は“治療すること”は、疾病、疾患、及び／又は症状の一つ又はそれより多い徴候又は特徴の部分的又は完全な緩和、寛解、解放、阻害、発症の遅延、重篤度の軽減、及び／又は発生率の減少のために使用されるいずれもの方法を指す。治療は、疾病、疾患、及び／又は症状の徴候を示していない患者に行うことができる。幾つかの態様において、治療は、疾病、疾患、及び／又は症状の初期の徴候のみを示す患者に、疾病、疾患、及び／又は症状に伴う病態を発症する危険性を減少する目的のために行うことができる。本明細書中で使用する場合、“予防すること”は、疾病状態の臨床的徴候をが発症しないことを起こすこと、即ち、疾病状態に暴露されるか又は罹りやすいが、しかし疾病状態の徴候をいまだ経験又は示していない患者における疾病の開始を阻害することを意味する。

[0050]用語、化合物の“立体化学的な異性体の形態”は、本明細書中で使用される場合、同一配列の結合によって結合された同一原子で構成されているが、しかし化合物が保有することができる相互転換不可能な異なった三次元の構造を有する全ての可能な化合物を含む。本発明は、規定された化合物のそれぞれの、そしてことごとくの立体化学的異性体の形態を包含する。更に、本発明は、純粋な形態及び／又はラセミ混合物を含む互いのいずれもの組合せの、全てのこのような立体化学的異性体の形態（例えば、全てのジアステレオ異性体及び／又は鏡像異性体）を包含する。

[0051]本明細書中で提供される幾つかの化合物は、互変異性の形態で存在することができる。このような形態は、示される化学式中に明確に示されているか否かに関わらず、本発明によって包含される。

[0052] 本発明の化合物は、当技術において既知のように、“プロドラッグ”の形態で提供することができる。普通に知られるプロドラッグ誘導体の例に対しては：
ａ） Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，４２：３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ） Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ；
ｃ） Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；
ｅ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及び
ｆ） Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，３２：６９２（１９８４）を参照されたい。本発明の化合物に関して本明細書中に記載される方法及び構造は、例えば、記載される化合物の医薬的に受容可能な酸又は塩基付加塩、プロドラッグ、互変異性の形態、及び／又は立体異性体の形態に適用することができる。

[0053]用語“脂肪族”又は“脂肪族基”は、本明細書中で使用される場合、完全に飽和の、又は一つ若しくはそれより多い不飽和の単位を含有する直鎖（即ち、非分枝鎖）或いは分枝鎖の、置換された又は非置換の炭化水素鎖、或いは完全に飽和の、又は一つ若しくはそれより多い不飽和の単位を含有するが、しかし芳香族ではない、単環式炭化水素又は二環式炭化水素（更に本明細書中で“炭素環”、“脂環式”又は“シクロアルキル”とも呼ばれる）を意味し、これは、分子の残りに対して一つの接続点を有する。他に規定しない限り、脂肪族基は、１−１２個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの態様において、脂肪族基は、１−６個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの態様において、脂肪族基は、１−５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の態様において、脂肪族基は、１−４個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の態様において、脂肪族基は、１−３個の脂肪族炭素原子を含有し、そしてなお他の態様において、脂肪族基は、１−２個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの態様において、“脂環式”（或いは“炭素環”又は“シクロアルキル”）は、完全に飽和の、又は一つ若しくはそれより多い不飽和の単位を含有するが、しかし芳香族ではない単環式Ｃ_３−Ｃ_６炭化水素を指し、これは、分子の残りに対して一つの接続点を有する。適した脂肪族基は、制約されるものではないが、直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルのようなこれらの混成物を含む。

[0054]用語“低級アルキル”は、Ｃ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。

[0055]用語“低級ハロアルキル”は、一つ又はそれより多いハロゲン原子で置換されたＣ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
[0056]用語“異種原子”は、一つ又はそれより多い酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素のいずれもの酸化された形態；いずれもの塩基性窒素の第四化合物の形態或いは；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又はＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む）を意味する。

[0057]用語“不飽和”は、本明細書中で使用される場合、分子が、一つ又はそれより多い不飽和の単位を有することを意味する。
[0058]用語“アルキレン”は、飽和の二価のアルキル基を指す。“アルキレン鎖”は、ポリメチレン基、即ち、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここにおいて、ｎは正の整数、好ましくは１ないし６、１ないし４、１ないし３、１ないし２、又は２ないし３である。置換されたアルキレン鎖は、一つ又はそれより多いメチレンの水素原子が、置換基で置換されたポリメチレン基である。適した置換基は、置換された脂肪族基のために以下に記載されるものを含む。

[0059]用語“アルケニレン”は、二価のアルケニル基を指す。置換されたアルケニレン鎖は、一つ又はそれより多い水素原子が置換基で置換された少なくとも一つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適した置換基は、以下に置換された脂肪族基のために記載されるものを含む。

[0060]単独で、或いは“アラルキル”、“アラルコキシ”、又は“アリールオキシアルキル”中のようなより大きい分子の一部として使用される用語“アリール”は、合計５ないし１４個の環のメンバーを有する単環式又は二環式環系を指し、ここにおいて、系の少なくとも一つの環は、芳香族であり、そしてここにおいて、系のそれぞれの環は、３ないし７個の環のメンバーを含有する。用語“アリール”は、用語“アリール環”と互換的に使用することができる。本発明のある態様において、“アリール”は、制約されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指し、これは、一つ又はそれより多い置換基を保有することができる。更に用語“アリール”の範囲に含まれるものは、これが本明細書中で使用される場合、芳香族環が、一つ又はそれより多いインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル、等のような非芳香族環に縮合された基である。

[0061]単独で、又はより大きい分子、例えば、“ヘテロアラルキル”、又は“ヘテロアラルコキシ”の一部として使用される用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアラ−”は、５ないし１０個の環の原子、好ましくは５、６、又は９個の環の原子；環式の配列中で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて、１ないし５個の異種原子を有する基を指す。用語“異種原子”は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、そして窒素及び硫黄のいずれもの酸化された形態、及び塩基性窒素のいずれもの第四化合物の形態を含む。ヘテロアリール基は、制約されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含む。用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアラ−”は、本明細書中で使用される場合、更にヘテロ芳香族環が、一つ又はそれより多いアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環に縮合している基を含み、ここで、接続のラジカル又は点は、ヘテロ芳香族環である。非制約的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロマニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。ヘテロアリール基は、単環又は二環式であることができる。用語“ヘテロアリール”は、用語“ヘテロアリール環”、“ヘテロアリール基”、又は“ヘテロ芳香族”と互換的に使用することができ、この用語のいずれもは、所望により置換されていてもよい環を含む。用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロアリールの部分は、独立に所望により置換されていてもよい。

[0062]本明細書中で使用される場合、用語“複素環”、“ヘテロシクリル”、“複素環ラジカル”、及び“複素環式環”は、互換的に使用され、そして安定な５ないし７員の単環式又は７−１０員の二環式複素環分子を指し、これは、飽和又は部分的に飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、一つ又はそれより多い、好ましくは１ないし４個の上記で定義したとおりの異種原子を有する。複素環の環の原子を参照して使用される場合、用語“窒素”は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０−３個の異種原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）、又は^＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む）であることができる。

[0063]複素環式環は、それが安定な構造をもたらすいずれもの異種原子又は炭素原子においてそのペンダント基に接続することができ、そしていずれもの環の原子は、所望により置換されていることができる。このような飽和又は部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、制約されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。用語“複素環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクリル環”、“複素環基”、“複素環式分子”、及び“複素環ラジカル”は、本明細書中で互換的に使用され、そして更にヘテロシクリル環が、一つ又はそれより多い、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルのようなアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合している基を含み、ここで、接続のラジカル又は点は、ヘテロシクリル環である。ヘテロシクリル基は、単環又は二環式であることができる。用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に所望により置換されていてもよい。

[0064]本明細書中で使用される場合、用語“部分的に不飽和の”は、少なくとも一つの二重又は三重結合を含む環の分子を指す。用語“部分的に不飽和の”は、多数の不飽和の部位を有する環を包含することを意図するが、しかし本明細書中で定義されるような、アリール又はヘテロアリール分子を含むことは意図していない。

[0065]本明細書中で使用される場合、用語“原子価”は、考慮下の元素の原子又は断片と結合することができる、或いはそれに対してこの元素の原子が置換することができる一価原子（本来、水素又は塩素原子）の最大の数として定義される。従って、用語“一価”は、本明細書中で使用される場合、一つの他の原子又は断片と結合することができる原子又は断片を指す。用語“二価”は、本明細書中で使用される場合、二つの他の原子又は断片と結合することができる原子又は断片を指す。

[0066]本明細書中に記載するように、本発明の化合物は、“所望により置換されていてもよい”分子を含有することができる。一般的に、用語“置換された”は、用語“所望により”によって先行されているか否かに関わらず、指定された分子の一つ又はそれより多い水素が、適した置換基で置換されていることを意味する。他に示さない限り、“所望により置換されていてもよい”基は、その基のそれぞれの置換可能な位置において適した置換基を有することができ、そして与えられた構造の一つより多い位置が、規定された群から選択される一つより多い置換基で置換されることができる場合、置換基は、あらゆる位置において同一であるか、又は異なっていることができる。本発明によって目論まれる置換基の組合せは、好ましくは安定な、又は化学的に実行可能な化合物をもたらすものである。用語“安定な”は、本明細書中で使用される場合、その製造、検出、及び、ある態様においては、その回収、精製、並びに本明細書中に開示される一つ又はそれより多い目的にための使用を可能にする条件に晒された場合、実質的に変化しない化合物を指す。

[0067]“所望により置換されていてもよい”基の置換可能な炭素原子上の適した一価の置換基は、独立に重水素（本明細書中で‘Ｄ’と記す）、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０−４Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＲ^○；−Ｏ（ＣＨ_２）_０−４Ｒ^○，−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ^○；Ｒ^○で置換されていることができる−（ＣＨ_２）_０−４Ｐｈ；Ｒ^○で置換されていることができる−（ＣＨ_２）_０−４Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ；Ｒ^○で置換されていることができる−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ^○で置換されていることができる−（ＣＨ_２）_０−４Ｏ（ＣＨ_２）_０−１−ピリジル；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○ _３；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○、−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○ _２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^○ _２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○ _２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；ＳｉＲ^○ _３；−（Ｃ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２；又は−（Ｃ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここにおいて、それぞれのＲ^○は、以下に定義するように置換されていることができ、そして独立に水素、重水素、Ｃ_１−６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、−ＣＨ_２−（５−６員のヘテロアリール環）、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、或いはアリールの環であるか、或いは、上記の定義に関わらず、Ｒ^○の二つの独立の出現は、その介在原子（類）と一緒に選択されて、３−１２員の飽和の、部分的に不飽和の、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有するアリールの単環又は二環式環を形成し、これは、以下に定義するように置換されていることができる。

[0068]Ｒ^○（又はＲ^○の二つの独立の出現を、その介在原子と一緒に選択することによって形成された環）上の適した一価の置換基は、独立に水素、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０−２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＲ^● _２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^● _３、− ＯＳｉＲ^● _３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、又は−ＳＳＲ^●であり、ここにおいて、それぞれのＲ^●は、非置換であるか、或いは“ハロ”によって先行されている場合のみ、一つ又はそれより多いハロゲンで置換され、そしてＣ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、或いはアリールの環から独立に選択される。Ｒ^○の飽和の炭素上の適した二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。

[0069]“所望により置換されていてもよい”基の飽和の炭素原子上の適した二価の置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２−３Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２−３Ｓ−を含み、ここにおいて、Ｒ^＊のそれぞれの独立の出現は、水素、以下に定義されように置換されたＣ_１−６脂肪族から選択されるか、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環であることができる。“所望により置換されていてもよい”基の隣接する置換可能な炭素に結合する適した二価の置換基は：−Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２−３Ｏ−を含み、ここにおいて、Ｒ^＊のそれぞれの独立の出現は、水素、以下に定義するように置換されたＣ_１−６脂肪族から選択されるか、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環であることができる。

[0070]Ｒ^＊の脂肪族基上の適した置換基は、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^● _２、又は−ＮＯ_２を含み、ここにおいて、それぞれのＲ^●は、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行されている場合のみ、一つ又はそれより多いハロゲンで置換され、そして独立にＣ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、或いはアリールの環である。

[0071]“所望により置換されていてもよい”基の置換可能な窒素上の適した置換基は、−Ｒ^†、−ＮＲ^† _２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、又は−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†を含み；ここにおいて、それぞれのＲ^†は、独立に水素、以下に定義するように置換されていることができるＣ_１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、或いはアリールの環であるか、或いは上記の定義にもかかわらず、Ｒ^†の二つの独立の出現は、その介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、非置換の３−１２員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの単環又は二環式環を形成する。

[0072]Ｒ^†の脂肪族基上の適した置換基は、独立にハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^● _２、又は−ＮＯ_２であり、ここにおいて、それぞれのＲ^●は、非置換であるか、或いは“ハロ”によって先行されている場合のみ、一つ又はそれより多いハロゲンで置換され、そして独立に、Ｃ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、或いはアリールの環である。

[0073]用語“保護基”は、本明細書中で使用される場合、当技術において公知であり、そしてその全てが本明細書中に参考文献として援用される、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９中に詳細に記載されているものを含む。適したアミノ保護基は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキシアミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第四アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−又はタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｃ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドを含む。

[0074]適当に保護されたカルボン酸は、更に、制約されるものではないが、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−、及びアリールアルキルで保護されたカルボン酸を含む。適したシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、等を含む。適したアルキル基の例は、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルを含む。適したアルケニル基の例は、アリルを含む。適したアリール基の例は、所望により置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、又はナフチルを含む。適したアリールアルキル基の例は、所望により置換されていてもよいベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）並びに２−及び４−ピコリルを含む。

[0075]適したヒドロキシル保護基は、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロイルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルヘキシルシリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンジルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、 アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−インドベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、及びトシレート（Ｔｓ）を含む。１，２−又は１，３−ジオールを保護するために、保護基は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環式カーボネート、環式ボロネート、エチルボロネート、及びフェニルボロネートを含む。

[0076]ある種の提供される化合物は、特別な幾何又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、及び他のこれらの混合物を含む全てのこのような化合物を、本発明の範囲に入るものとして意図している。更なる不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基中に存在することができる。全てのこのような異性体、並びにこれらの混合物は、本発明に含まれることを意図している。ある態様において、本発明は、化合物が単一の立体異性体である本明細書中に概略記載される構造のいずれかによって表される化合物に関する。

[0077]本明細書中に記載される化合物の意図される均等物は、他の方法でこれに対応し、そして化合物の効力に不都合に影響しない置換基の一つ又はそれより多い簡単な変更が行われた、同じ一般的なその特質を有する化合物を含む。一般的に、提供される化合物は、例えば以下に記載されるような一般的な反応スキーム中に例示されている方法、又はその改変によって、容易に入手可能な出発物質及び試薬、並びに慣用的な合成方法を使用して調製することができる。これらの反応において、それら自体既知であるが、しかし本明細書中に記述されていない変法の使用を行うことも、更に可能である。

[0078]本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６−８７の見返しのＣＡＳ版元素周期表によって確認している。

[0079]一つの側面において、本発明は、一つ又はそれより多い本明細書中に記載される化合物及び医薬的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物を提供する。もう一つの側面において、本発明は、治療的に有効な量の一つ又はそれより多い本明細書中に記載される化合物を、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体（添加剤）及び／又は希釈剤と一緒に処方されて含んでなる医薬組成物を提供する。本明細書中で詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、次：経口投与、例えば水薬（水性又は非水性溶液或いは懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身的吸収を対象とするもの、巨丸薬、散薬、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内、又は硬膜外注射による、例えば滅菌溶液又は懸濁液、或いは持続放出製剤として；局所適用、例えばクリーム、軟膏、又は制御放出貼布又は皮膚、肺、又は口腔空洞に適用される噴霧剤として；膣内又は直腸内に、例えばペッサリー、クリーム又はフォームとして；舌下；眼；経皮；又は鼻腔、肺及び他の粘膜表面、のために適合されたものを含む固体又は液体の形態の投与のために特別に処方することができる。

[0080]表現“医薬的に受容可能な”は、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触する使用のために適した、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題或いは合併症を伴わず、妥当な利益／危険性比で釣り合った化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書中で使用される。

[0081]語句“医薬的に受容可能な担体”は、本明細書中で使用される場合、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、或いは主題化合物を、一つの器官、又は身体の一部からもう一つの器官、又は身体の一部に運搬又は輸送することに関係する溶媒カプセル化物質のような医薬的に受容可能な物質、組成物又はベヒクルを意味する。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そして患者に対して有害ではないという意味において“受容可能”でなければならない。医薬的に受容可能な担体として役立つことができる物質の幾つかの例は：ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座薬用ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油類；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ酸無水物；並びに医薬製剤中で使用される他の非毒性の適合性物質を含む。

[0082]本明細書中に記載したように、本発明の化合物のある態様は、アミノ又はアルキルアミノのような塩基性官能基を含有することができ、そして従って、医薬的に受容可能な酸と医薬的に受容可能な塩を形成することが可能である。これに関する用語“医薬的に受容可能な塩”は、提供される化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投薬ベヒクル中で、又は剤形の製造過程中のｉｎ ｓｉｔｕで、或いはその遊離塩基の形態の本発明の精製された化合物を、適した有機又は無機酸と別個に反応させ、そしてこのようにして形成された塩を、その後の精製中に単離することによって調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等を含む。例えば、本明細書中に参考文献として援用されるＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい。

[0083]主題の化合物の医薬的に受容可能な塩は、例えば、非毒性の有機又は無機酸からの、化合物の慣用的な非毒性の塩、或いは第四アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用的な非毒性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、等のような無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸、等のような有機酸から調製される塩を含む。

[0084]他の事例において、提供される化合物は、一つ又はそれより多い酸性の官能基を含むことができ、そして従って、医薬的に受容可能な塩基と医薬的に受容可能な塩を形成することが可能である。用語“医薬的に受容可能な塩”は、これらの場合、提供される化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に投与ベヒクル中で、又は剤形の製造過程中にｉｎ ｓｉｔｕで、或いはその遊離酸の形態の精製された化合物を、医薬的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、アンモニア、或いは医薬的に受容可能な有機の第一、第二又は第三アミンのような適した塩基と、別個に反応させることによって調製することができる。適当な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含む。代表的なアルカリ及びアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等を含む。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。例えば、上掲のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。湿潤剤、乳化剤並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味、風味及び賦香剤、保存剤及び抗酸化剤も、更に組成物中に存在することができる。

[0085]語句“非経口投与”及び“非経口的に投与される”は、本明細書中で使用される場合、経腸及び局所投与以外の、通常注射による、そして制約されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、及び胸骨内注射及び注入を含む投与の様式を意味する。

[0086]語句“全身的投与”、“全身的に投与される”、“末梢的投与”、及び “末梢的に投与される”は、本明細書中で使用される場合、それが患者の全身に入り、そして従って代謝及び他の同様な過程を受けるような、化合物、薬物又は他の物質の中枢神経系への直接の投与以外の、例えば皮下投与であることを意味する。

[0087]本明細書中で使用される場合、用語“認知障害を持つ患者”は、認知障害と診断されたか、それを発症したか、又はその発症の危険性がある患者を指す。認知障害は、いずれもの病因から起こる。認知障害の例示的な原因は、神経変性疾患、神経性疾患、精神医学的疾患、遺伝子性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、心血管性疾患、血管性疾患、加齢、外傷、栄養失調、小児期疾患、化学療法、自己免疫性疾患、及び炎症性疾患を含む。認知障害に伴う特別な疾病は、制約されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心血管性疾患、血管性認知症、多発性硬化症性認知症、パーキンソン病及びパーキンソン病性認知症、レビー小体病、ピック病、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連認知症、脳腫瘍、脳病変、癲癇、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、統合失調症、外傷性脳損傷、冠動脈バイパス移植手術後遺症、電撃ショック療法による認知障害、化学療法による認知障害、薬物乱用の病歴による認知障害、注意欠陥性疾患（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、失読症、鬱病、双極性疾患、外傷後ストレス性疾患、無感動、重症筋無力症、睡眠時無呼吸による執務時中の認知障害、トゥレット症候群、自己免疫性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発性筋痛症、肝臓の症状、代謝性疾患、クーフス病、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、貯蔵症、感染性血管炎、梅毒、神経梅毒、ライム病、脳内出血後の合併症、甲状腺機能低下症、Ｂ１２欠乏症、葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、チアミン欠乏症、水頭症、無酸素症後の合併症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病）、脆弱Ｘ症候群、フェニルケトン尿症、栄養失調症、神経線維腫症、メープルシロップ尿症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、並びに低血糖症を含む。認知障害の程度は、健康管理の専門家によって評価されることができる。制約されるものではないが、ミニメンタルステート検査、認知症症状評価スケール、及びＡＤＡＳを含む、認知力を評価するための各種の標準化された試験が利用可能である。このような試験は、典型的には認知障害の測定可能な得点を与える。

[0088]本明細書中で使用される場合、用語“鬱病を持つ患者”は、鬱病と診断されたか、それにを発症したか、又はその発症の危険性がある患者を指す。
[0089]本明細書中で使用される場合、用語“不安症を持つ患者”は、不安症と診断されたか、それを発症したか、又はその発症の危険性がある患者を指す。不安症は、各種の原因から起こることができる。マウスの研究に基づけば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、抗不安剤として使用することができる。

[0090]用語“脂肪毒性”は、本明細書中で使用される場合、高濃度の脂肪酸への暴露を指す。
[0091]用語“糖毒性（ｇｌｕｃｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）”は、本明細書中で使用される場合、高濃度のグルコースへの暴露を指す。

[0092]用語“糖脂肪毒性（ｇｌｕｃｏｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）”は、本明細書中で使用される場合、高いグルコース及び高い脂質の両方の組合せへの暴露を指す。
[0093]本明細書中で使用する場合、用語“オートファジーフラックス”は、オートファジーの代謝回転、即ち、オートファジー空胞（ＡＰｓ）細胞の形成及び排除の速度を指す。

[0094]本明細書中で使用する場合、用語“マイトファジーを刺激する”は、ミトコンドリア排除過程が刺激され、新しい完全に機能的なミトコンドリアの産生をもたらすことを意味する。一つの側面において、マイトファジーの刺激は、ミトコンドリアの機能を増加する。

[0095]本明細書中で使用する場合、用語“ミトコンドリア障害を持つ患者”は、減少したミトコンドリアの機能が、その症状に対して全ての又は部分的な原因である疾病或いは疾患に罹っている患者を指す。用語“ミトコンドリア障害を持つ患者”は、ミトコンドリア障害と診断されたか、又はそれを発症した患者を指す。用語“ミトコンドリア障害を発症する危険性のある患者”は、ミトコンドリア障害を発症しやすい、例えば遺伝的にしやすいヒトを指す。ミトコンドリア障害は、例えば、ＭＥＬＡＳ、レーバー症候群、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病、筋障害（封入体筋障害を含む）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、レビー小体病（ＬＢＤ）、ＡＬＳ（筋委縮性側索硬化症／ルーゲーリック病）、ハンチントン病及び本明細書中で開示される他のミトコンドリア障害を含む。

３．例示的化合物の説明
[0096]ある態様において、環Ａは、１−５個のＲ^１基で置換されたフェニルである。ある態様において、環Ａは、非置換のフェニルである。

[0097]ある態様において、環Ａは、Ｃ_３−７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環である。幾つかの態様において、環Ａは、シクロプロピルである。他の態様において、環Ａは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

[0098]ある態様において、環Ａは、１−５個のＲ^１基で置換されたナフチルである。ある態様において、環Ａは、非置換のナフチルである。幾つかの態様において、環Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。

[0099]幾つかの態様において、環Ａは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有し、そして１−５個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい５−６員の単環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環である。幾つかの態様において、環Ａは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有し、そして１−２個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい５員の単環式のヘテロアリール環である。他の態様において、環Ａは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−２個の窒素を有し、そして１−２個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい６員の単環式のヘテロアリール環である。

[00100]ある態様において、環Ａは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有し、そして１−５個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい８−１０員の二環式の環である。幾つかの態様において、環Ａは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有し、そして１−３個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい８員の二環式の環である。幾つかの態様において、環Ａは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有し、そして１−３個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい９員の二環式の環である。幾つかの態様において、環Ａは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有し、そして１−３個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい１０員の二環式の環である。幾つかの態様において、環Ａは、０−２個の芳香族環から構成され、そして１−５個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい８−１０員の二環式の環である。

[00101]例示的な環Ａのヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチルジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、又はクロマニルを含み、ここにおいて、それぞれの環は、１−２個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい。

[00102]幾つかの態様において、環Ａは、以下の式：

のものである。
[00103]幾つかの態様において、環Ａは、以下の式：

のいずれかのものである。
[00104]幾つかの態様において、環Ａは、以下の式：

のいずれかのものである。
[00105]幾つかの態様において、環Ａは、以下の式：

のいずれかのものである。
[00106]幾つかの態様において、環Ａは、以下の式：

のいずれかのものである。
[00107]幾つかの態様において、環Ａは、以下の式：

である。
[00108]ある態様において、環Ａは、以下の式：

である。
[00109]ある態様において、環Ａは、以下の式：

である。
[00110]ある態様において、環Ａは、以下の式：

である。
[00111]ある態様において、環Ａは、以下の式：

である。
[00112]ある態様において、環Ａは、以下の式：

の分子のいずれかである。
[00113]ある態様において、環Ａは、以下の式：

の分子のいずれかである。
[00114]先に定義したように、それぞれのＲ^１は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、 −ＮＯ_２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の環から選択される所望により置換されていてもよい基から独立に選択される。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、独立にＲ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、又は−Ｎ（Ｒ）_２である。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、独立にＲ、ハロゲン、−ＯＲ、又は−ＣＮである。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦＨＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦ_２ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦＨＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨＣＦＨ_２、及び−ＣＦＨＣＨ_３から独立に選択される。

[00115]幾つかの態様において、少なくとも一つのＲ^１は、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２及び−ＣＨ_３からなる群から選択される。
[00116]幾つかの態様において、少なくとも一つのＲ^１は、水素、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群から選択される。

[00117]幾つかの態様において、少なくとも一つのＲ^１は、−ＯＲであり、ここにおいて、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、及び−ＣＦ_２ＣＦ_３から独立に選択される。

[00118]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選択される。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、Ｆ及びＣｌから独立に選択される。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、Ｆである。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、Ｃｌである。

[00119]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、独立に−ＯＲであり、ここにおいて、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦＨＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦ_２ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦＨＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨＣＦＨ_２、又は−ＣＦＨＣＨ_３から独立に選択される。

[00120]ある態様において、Ｒ^１は、置換されたフェニルである。ある態様において、Ｒ^１は、非置換のフェニルである。
[00121]ある態様において、Ｒ^１は、置換されたナフチルである。ある態様において、Ｒ^１は、非置換のナフチルである。

[00122]幾つかの態様において、Ｒ^１は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい５−６員の単環式のヘテロアリール環である。幾つかの態様において、Ｒ^１は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい５員の単環式のヘテロアリール環である。他の態様において、Ｒ^１は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−２個の窒素を有する、所望により置換されていてもよい６員の単環式のヘテロアリール環である。

[00123]ある態様において、Ｒ^１は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい８−１０員の二環式の環である。幾つかの態様において、Ｒ^１は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい８員の二環式の環である。幾つかの態様において、Ｒ^１は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい９員の二環式の環である。幾つかの態様において、Ｒ^１は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい１０員の二環式の環である。幾つかの態様において、Ｒ^１は、所望により置換されていてもよい、０−２個の芳香族環から構成される８−１０員の二環式の環である。

[00124]例示的な所望により置換されていてもよいＲ^１のヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチルジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、又はクロマニルを含む。

[00125]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、独立に−Ｎ（Ｒ）_２であり、ここにおいて、それぞれのＲは、独立に水素、メチル又はエチルである。幾つかの態様において、同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する５−６員の飽和、部分的に飽和又は芳香族の環を形成する。幾つかの態様において、同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する５員の飽和、部分的に飽和又は芳香族の環を形成する。幾つかの態様において、同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する６員の飽和、部分的に飽和又は芳香族の環を形成する。

[00126]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、独立に−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、又は−ＳＯ_２Ｒであり、ここにおいて、それぞれのＲは、独立に水素、メチル、エチル又はプロピルである。

[00127]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、独立に−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−ＣＯ_２Ｒであり、ここにおいて、それぞれのＲは、独立に水素、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである。

[00128]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、独立に−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−ＣＯ_２Ｒであり、ここにおいて、それぞれのＲは、独立に水素、メチル、エチル、又はプロピルである。

[00129]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、独立に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、又は−ＮＲＳＯ_２Ｒであり、ここにおいて、それぞれのＲは、独立に水素、メチル、エチル、又はプロピルである。ある態様において、Ｒ^１は、−ＮＨＳＯ_２Ｒである。

[00130]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦＨＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦ_２ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦＨＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨＣＦＨ_２、及び−ＣＦＨＣＨ_３から独立に選択される。

[00131]幾つかの態様において、Ｒ_Ａは、水素、重水素、又はＣ_１−６脂肪族から選択される。幾つかの態様において、Ｒ_Ａは、水素である。
[00132]先に一般的に定義したように、Ｔは、原子価結合又は二価のＣ_１−２アルキレン鎖であり、ここにおいて、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、Ｔ上の二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−２個の異種原子を有する３−８員の飽和の単環式環を形成する。

[00133]幾つかの態様において、Ｔは、原子価結合である。
[00134]他の態様において、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよい二価のＣ_１−２アルキレン鎖である。幾つかの態様において、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で置換された二価のＣ_１−２アルキレン鎖である。幾つかの態様において、Ｔは、非置換の二価のＣ_１−２アルキレン鎖である。幾つかの態様において、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよい二価のＣ_１アルキレン鎖である。幾つかの態様において、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよい二価のＣ_２アルキレン鎖である。幾つかの態様において、Ｔは、二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−２個の異種原子を有する３−８員の飽和の単環式環を形成してもよい。幾つかの態様において、Ｔは、二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−２個の異種原子を有する３員の飽和の単環式環を形成してもよい。幾つかの態様において、Ｔは、二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−２個の異種原子を有する４員の飽和の単環式環を形成してもよい。ある態様において、Ｔは、二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、シクロプロピル環を形成してもよい。ある態様において、Ｔは、二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、シクロブチル環を形成してもよい。

[00135]ある態様において、Ｔは、−ＣＨ_２−、−ＣＤ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。ある態様において、Ｔは、−ＣＨ_２−である。ある態様において、Ｔは、−ＣＤ_２−である。ある態様において、Ｔは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。ある態様において、Ｔは、−ＣＨ_２（ＣＨ_３）ＣＨ_２−である。

[00136]先に一般的に定義したように、それぞれのＲ^２及びＲ^２’は、独立に水素、重水素、ハロゲン、又は所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ^２は、水素である。幾つかの態様において、Ｒ^２’は、水素である。幾つかの態様において、Ｒ^２及びＲ^２’は、両方とも水素である。幾つかの態様において、Ｒ^２は、重水素である。幾つかの態様において、Ｒ^２’は、重水素である。幾つかの態様において、Ｒ^２は、フッ素である。幾つかの態様において、Ｒ^２’は、フッ素である。幾つかの態様において、Ｒ^２は、所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ^２’は、所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族である。幾つかの態様において、Ｒ^２は、所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族であり、Ｒ^２’は、水素である。幾つかの態様において、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^２’は、所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族である。ある態様において、Ｒ^２及びＲ^２’の少なくとも一つは、重水素である。ある態様において、Ｒ^２及びＲ^２’ の少なくとも一つは、フッ素である。

[00137]ある態様において、環Ｂは、１−５個のＲ^３基で置換されたフェニルである。ある態様において、環Ｂは、非置換のフェニルである。
[00138]ある態様において、環Ｂは、１−５個のＲ^３基で置換されたナフチルである。ある態様において、環Ｂは、非置換のナフチルである。

[00139]幾つかの態様において、環Ｂは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有し、１−５個のＲ^３基で所望により置換されていてもよい５−６員の単環式のヘテロアリール環である。幾つかの態様において、環Ｂは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有し、１−２個のＲ^３基で所望により置換されていてもよい５員の単環式のヘテロアリール環である。他の態様において、環Ｂは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−２個の異種原子を有し、１−２個のＲ^３基で所望により置換されていてもよい６員の単環式のヘテロアリール環である。

[00140]ある態様において、環Ｂは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有し、１−５個のＲ^３基で所望により置換されていてもよい８−１０員の二環式の環である。幾つかの態様において、環Ｂは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有し、そして１−３個のＲ^３基で所望により置換されていてもよい８員の二環式の環である。幾つかの態様において、環Ｂは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有し、そして１−３個のＲ^３基で所望により置換されていてもよい９員の二環式の環である。幾つかの態様において、環Ｂは、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有し、そして１−３個のＲ^３基で所望により置換されていてもよい１０員の二環式の環である。

[00141]例示的な環Ｂのヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチルジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含み、ここにおいて、それぞれの環は、１−２個のＲ^３基で所望により置換されていることができる。

[00143]ある態様において、環Ｂは、以下の式：

である。
[00144]ある態様において、環Ｂは、以下の式：

である。
[00145]ある態様において、環Ｂは、以下の式：

である。
[00146]ある態様において、環Ｂは、以下の式：

である。
[00147]ある態様において、環Ｂは、以下の式：

である。
[00148]ある態様において、環Ｂは、以下の式：

である。
[00149]ある態様において、環Ｂは、以下の式：

である。
先に定義したように、それぞれのＲ^３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式環から選択される、所望により置換されていてもよい基から独立に選択される。幾つかの態様において、Ｒ^３は、独立にＲ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、又は−Ｎ（Ｒ）_２である。幾つかの態様において、それぞれのＲ^３は、独立にＲ、ハロゲン、−ＯＲ、又は−ＣＮである。幾つかの態様において、それぞれのＲ^３は、水素、重水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦＨＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦ_２ＣＦＨ_２，−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦＨＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨＣＦＨ_２、又は−ＣＦＨＣＨ_３から独立に選択される。幾つかの態様において、Ｒ^３は、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦＨＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦ_２ＣＦＨ_２，−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦＨＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨＣＦＨ_２、及び−ＣＦＨＣＨ_３からなる群から選択される。

[00150]幾つかの態様において、それぞれのＲ^３は、独立に−ＯＲであり、ここにおいて、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦＨＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、−ＣＦ_２ＣＦＨ_２，−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦＨＣＦ_２Ｈ、−ＣＦＨＣＦＨ_２、又は−ＣＦＨＣＨ_３から独立に選択される。幾つかの態様において、少なくとも一つのＲ^３は、独立に−ＯＲであり、ここにおいて、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ及び−ＣＦ_２ＣＦ_３から独立に選択される。

[00151]ある態様において、Ｒ^３は、置換されたフェニルである。ある態様において、Ｒ^３は、非置換のフェニルである。
[00152]ある態様において、Ｒ^３は、置換されたナフチルである。ある態様において、Ｒ^３は、非置換のナフチルである。

[00153]幾つかの態様において、Ｒ^３は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい５−６員の単環式のヘテロアリール環である。幾つかの態様において、Ｒ^３は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい５員の単環式のヘテロアリール環である。他の態様において、Ｒ^３は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−２個の窒素を有する、所望により置換されていてもよい６員の単環式のヘテロアリール環である。

[00154]ある態様において、Ｒ^３は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい８−１０員の二環式環である。幾つかの態様において、Ｒ^３は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい８員の二環式環である。幾つかの態様において、Ｒ^３は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい９員の二環式環である。幾つかの態様において、Ｒ^３は、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する、所望により置換されていてもよい１０員の二環式環である。幾つかの態様において、Ｒ^３は、０−２個の芳香族環で構成される、所望により置換されていてもよい８−１０員の二環式環である。

[00155]例示的な所望により置換されていてもよいＲ^３ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチルジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、又はクロマニルを含む。

[00156]幾つかの態様において、それぞれのＲ^３は、独立に−Ｎ（Ｒ）_２であり、ここにおいて、それぞれのＲは、独立にメチル又はエチルである。幾つかの態様において、同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する５−６員の飽和、部分的に飽和又は芳香族の環を形成する。幾つかの態様において、同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する５員の飽和、部分的に飽和又は芳香族の環を形成する。幾つかの態様において、同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する６員の飽和、部分的に飽和又は芳香族の環を形成する。

[00157]幾つかの態様において、それぞれのＲ^３は、独立に−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、又は−ＳＯ_２Ｒであり、ここにおいて、Ｒは、水素、メチル、エチル、又はプロピルである。

[00158]幾つかの態様において、それぞれのＲ^３は、独立に−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−ＣＯ_２Ｒであり、ここにおいて、Ｒは、水素、メチル、エチル、プロピル、又はトリフルオロメチルである。

[00159]幾つかの態様において、それぞれのＲ^３は、独立に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、又は−ＮＲＳＯ_２Ｒであり、ここにおいて、Ｒは、水素、メチル、エチル、又はプロピルである。ある態様において、Ｒ^１は、−ＮＨＳＯ_２Ｒである。ある態様において、Ｒ^３は、−ＣＮである。

[00160]ある態様において、Ｒ^３は、フッ素である。
[00161]ある態様において、少なくとも一つのＲ^３は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はブチルからなる群から選択される。

[00162]幾つかの態様において、本発明は、以下の式Ｉ−ａ：

の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて、それぞれの環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ_Ａ及びＴは、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00163]幾つかの態様において、本発明は、以下の式Ｉ−ｂ：

の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて、それぞれの環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ_Ａ及びＴは、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00164]ある態様において、提供される化合物は、以下の式Ｉ−ａ１：

のもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、それぞれの環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ_Ａ及びＴは、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00165]ある態様において、提供される化合物は、以下の式Ｉ−ｂ１：

のもの、又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、それぞれの環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ_Ａ及びＴは、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00166]ある態様において、提供される化合物は、以下の式Ｉ−ａ２又はＩ−ｂ２：

のもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、それぞれの環Ａ及び環Ｂは、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00167]ある態様において、提供される化合物は、以下の式Ｉ−ａ３又はＩ−ｂ３：

のもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、それぞれの環Ａ及び環Ｂは、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00168]ある態様において、提供される化合物は、以下の式Ｉ−ａ４又はＩ−ｂ４：

のもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、それぞれの環Ａ及び環Ｂは、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00169]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれか一つのもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00170]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれか一つのもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00171]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれか一つのもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00172]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれか一つのもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で定義し、そして記載したとおりである。
[00173]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれかのものであり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で記載したとおりであり、そしてＸは、ＣＨ_２又はＯから選択される。
[00174]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれかのものであり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で記載したとおりである。
[00175]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれかのものであり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で記載したとおりである。
[00176]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれかのものであり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で記載したとおりである。
[00177]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれかのものであり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で記載したとおりである。
[00178]ある態様において、提供される化合物は、以下の式：

のいずれかのものであり、ここにおいて、Ｒ^３は、本明細書中で記載したとおりである。
[00179]ある態様において、提供される化合物は、以下の式ＩＩＩ：

のもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ａ、Ｔ、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ_Ａ、及びＲ^３は、本明細書中で記載したとおりである。
[00180]ある態様において、提供される化合物は、以下の式ＩＩＩ−ａ：

のもの又は医薬的に受容可能なその塩であり、ここにおいて、Ａ及びＴは、本明細書中で記載したとおりである。
[00181]本発明の例示的な化合物を、以下の式：

に示す。
[00182]本発明の幾つかの態様において、本明細書中に提供される化合物は、一つ又はそれより多いファルネシル化される標的タンパク質のファルネシル化を阻害する能力によって特徴づけられる。このような提供される化合物及び／又は組成物は、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”であると考えられる。

[00183]用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”が、特定の標的タンパク質のファルネシル化を阻害する化合物を説明するために、当技術において普通に使用されていることは認識されるべきである。最も普通には、用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”は、Ｒａｓ及び／又はａが、そのＣ末端に脂肪族鎖を持つアミノ酸である“ＣａａＸボックス”配列要素を含有するタンパク質のファルネシル化を阻害する薬剤に対して適用するために使用されている（ファルネシル化は、システイン残基において起こる）。更に最近になって、用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”は、他の標的（例えば、ＵＣＨ−Ｌ１）のファルネシル化を阻害する薬剤に対して適用するために使用されている（例えば、３／１８／０４に出願された６０／５５５，０９２；０３／１８／０５に出願された１１／０８４，７１５； ０３／１８／０４に出願された６０／５５５，０７１；２００５年３月１８日に出願された１１／０８４，７３９；０３／１８／０４に出願された６０／５５５，０２０；０３／１９／０４に出願された６０／５５５，０１９；０３／１８／０５に出願された１１／０８４，７４０；０３／１８／０４に出願された６０／５５５，０７０；０３／１８／０５に出願された１１／０８４，６９５；１２／２３／０５に出願された６０／７５３，８０９；１２／２２／０６に出願された１１／６１５，０８８；０２／０２／０６に出願された６０／７６４，６７８；０２／０２／０７に出願されたＵＳＳＮ１２／１６１，６５０；２００６年６月１３日に出願された６０／８１３，１８１；０３／１８／０４に出願された６０／５５４，６３４；０３／１８／０５に出願された１１／０８４，７１６；０２／１８／０５に出願された６０／６５３，９８３；２００６年２月１６日に出願された１１／３５４，８９６；２００７年３月９日に出願された６０／８９４，０８６；２００８年３月７日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０８／５６１６２；２００７年５月３日に出願された６０／９１５，８２８；２００８年５月２日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０８／６２４３７；２００８年１２月１０日に出願された６１／１２１，３７３を参照されたい）。典型的には、化合物は、これが、ファルネシルトランスフェラーゼ酵素を直接的に標的とする（例えば、結合する）か、又はこれが、他の方法として一つ又はそれより多い対象の標的のファルネシル化の減少を達成するかに関わらず、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”であると考えられる。

[00184]タンパク質のファルネシル基による修飾は、多くのタンパク質に対して機能に重要な影響を有することができる。ファルネシル化されたタンパク質は、典型的には更なるＣ末端修飾現象を受け、これは、三つのＣ末端アミノ酸のタンパク分解性の除去及びＣ末端システインのカルボキシメチル化を含む。これらのＣ末端の修飾は、タンパク質−膜会合、並びにタンパク質−タンパク質の相互作用を容易にする。ファルネシル化は、基質タンパク質のＣ末端に存在するシステイン含有モチーフを認識するヘテロ二量体酵素であるタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）によって触媒される。ＦＴアーゼは、ファルネシル基をファルネシルピロリン酸から移動して、ファルネシル及び関係するシステイン残基間にチオエーテル結合を形成する。

[00185]ある態様において、特定の標的のファルネシル化に対する提供される化合物の阻害活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイによって分析することができる。ある態様において、組換えファルネシルトランスフェラーゼを使用したｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイにおいて測定されたＩＣ_５０は、約１００ｎＭより小さい。ある態様微おいて、ＩＣ_５０は、約５０ｎＭより小さい。ある態様微おいて、ＩＣ_５０は、約１０ｎＭより小さい。ある態様微おいて、ＩＣ_５０は、約５ｎＭより小さい。ある態様微おいて、ＩＣ_５０は、約１ｎＭより小さい。

[00186]本発明の幾つかの態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として作用する提供される化合物は、異なった標的タンパク質（即ち、少なくとも一つの好ましい標的及び少なくとも一つの好ましくない標的）のファルネシル化に対する異なった効果を達成する条件下及び／又はその投与計画にによって特徴づけられ、及び／又は投与される。多くの態様において、好ましくない標的は、Ｒａｓである。幾つかの態様において、好ましくない標的は、ＣａａＸ配列要素である；幾つかのこのような態様において、Ｘは、いずれものアミノ酸である；幾つかのこのような態様において、Ｘは、セリン、メチオニン、グルタミン、アラニン、又はトレオニンである。幾つかの態様において、好ましい標的は、非Ｒａｓ標的である。幾つかの態様において、好ましい標的は、ＣａａＸ−ＣＯＯＨ配列要素（本明細書中に記載したような）を含有しない。幾つかの態様において、好ましい標的はＣＫａａ−ＣＯＯＨ配列要素（ここでＫはリシンである）を含有する。幾つかの態様において、好ましい配列は、ＣＫＡＡ−ＣＯＯＨ配列要素（ここでＡはアラニンである）を含有する。幾つかの態様において、好ましい標的はＵＣＨ−Ｌ１である。ＵＣＨ−Ｌ１がｉｎ ｖｉｖｏでファルネシル化されることが、最近発見された。ＵＣＨ−Ｌ１は、膜に伴われ、そしてこの膜との会合は、ファルネシル化によって仲介される。ファルネシル化されたＵＣＨ−Ｌ１は、更にα−シヌクレインの蓄積を安定化する。本発明は、ＵＣＨ−Ｌ１のファルネシル化の予防又は阻害に関し、これは、ＵＣＨ−Ｌ１と膜の脱解離及びα−シヌクレインの分解の加速をもたらすものである。α−シヌクレインの蓄積は、ＰＤ、ＤＬＢＤ、及びＭＳＡにおいて病原性であるために、α−シヌクレインの分解の増加及び／又はα−シヌクレイン蓄積の阻害は、α−シヌクレインの病原性の蓄積に伴う毒性を寛解する。

[00187]幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物が、異なった標的タンパク質（即ち、少なくとも一つの好ましい標的及び少なくとも一つの好ましくない標的）のファルネシル化に対する異なった効果を達成する条件下及び／又はその投与計画にによって特徴づけられ、及び／又は投与される場合、好ましい標的に対する効果は、好ましくない標的に対する効果より、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、５００、又は１０００倍、或いはそれより大きい。

[00188]幾つかの態様において、本発明によって使用されるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、Ｒａｓのファルネシル化の５０％より少ない減少を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。幾つかの態様において、Ｒａｓのファルネシル化は、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％より少なく、又はそれより少なく減少される。研究が、癌の治療において利益のある効果を達成するために、Ｒａｓのファルネシル化が、５０％より多く、そしてしばしば５０％よりはるかに多く減少されなければならないことを例示していることは当業者にとって認識されるものである。本発明の幾つかの態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、癌の治療において必要な投与量より、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、５００、１０００倍又はそれよりはるかに低い投与量で使用される。

[00189]幾つかの態様において、本発明によって使用される化合物は、一つ又はそれより多い対象のタンパク質の凝集のレベルの減少を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。幾つかの態様において、凝集及び／又は脱凝集及び／又はタンパク質破壊の速度が変更される。幾つかのこのような態様において、本明細書中で提供される化合物の生物体への投与は、対象の一つ又はそれより多い特定の組織の凝集のレベルを減少する。幾つかの態様において、凝集体は、α−シヌクレイン（シヌクレイン病）、ｔａｕ（タウオパチー）、アミロイド（アミロイドパチー）、ＳＯＤ１（ＳＯＤ１タンパク症）、ＴＤＰ−４３（ＴＤＰ−４３タンパク症）、ハンチンチン、及びこれらの組合せからなる群から選択されるタンパク質の凝集体である。幾つかの態様において、標的組織は、脳であるか又はそれを含む。幾つかの態様において、凝集体のレベルは、少なくとも９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％に、又はそれより多く減少される。

[00190]本発明の幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、細胞周期の進行の有意な阻害を達成しない条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。例えば、幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％より少ない細胞周期の進行の阻害を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、癌細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏの増殖に対する効果に対して試験した場合、０．００１−０．０１０ｎＭ、０．０１−０．１０ｎＭ、０．１０−１ｎＭ、又は１−１０ｎＭの範囲のＫｉを示す。

[00191]幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、タンパク質排除経路の刺激を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される（例えば、ファルネシル化の阻害による）。幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、オートファジーの刺激を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、神経オートファジー、マクロオートファジー、及び／又はミクロオートファジーの刺激を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。

[00192]幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、一つ又はそれより多いタンパク質の折畳み経路の変更、タンパク質凝集の減少、タンパク質分解経路の変更、等を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。幾つかの態様において、このような変更は、関係する経路を刺激する。幾つかの態様において、このような変更は、関係する経路を阻害する。

[00193]幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ“ＧＧＴアーゼ”活性の有意な阻害を達成しない条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。幾つかの態様において、ＧＧＴアーゼ活性は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、又は７５％より多くなく阻害される。

[00194]幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、ＧＧＴアーゼと比較して異なったファルネシルトランスフェラーゼ活性の阻害（好ましい標的に対して）を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物は、ＧＧＴアーゼ阻害の達成されたレベルより少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、５００、又は１０００倍大きい、或いはそれより大きいファルネシルトランスフェラーゼ阻害のレベル（好ましい標的に対する）を達成する条件下及び／又は投与計画によって特徴づけられ及び／又は投与される。

４．本発明の化合物を提供する一般的方法
[00195]提供される化合物は、当業者にとって既知の、そして以下のスキーム１−４に例示する方法を含む方法によって調製される。他に注記しない限り、全ての可変基は上記で、そして本明細書中の分類及び細分類で定義されるとおりである。

[00196]以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、又は転換条件が示された場合、他の保護基、脱離基、及び転換条件も更に適したものであり、そして意図されていることを、当業者は認識するものである。このような基及び転換は、そのそれぞれの全てが本明細書中に参考文献として援用される、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９，及びＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９中に詳細に記載されている。

[00197]以下のスキーム３において使用されるカップリングの相手７は、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール１から合成される。幾つかの態様において、アルデヒド７は、Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２９３３−２９４９；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２， ３７７９によって記載されているものと実質的に同じ方法で調製される。

[00198]上記スキーム１に示しように、Ｓ−１は、化合物２を得るための（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノール１の保護を例示する。幾つかの態様において、窒素部分の選択的保護は、適当な保護基（例えば、塩化トリチル）と共に、塩基性条件（例えば、トリエチルアミン）下で、適した溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で起こる。幾つかの態様において、その後のヒドロキシル部分の保護は、アシル化を含んでなる。ある態様において、ヒドロキシル部分は、塩基性条件（例えば、ピリジンの存在中）下で、適したアシル化剤（例えば無水酢酸）でアシル化されて、化合物２を得る。

[00199]上記工程Ｓ−２において、標準的な条件下のアルキル化剤３を使用するイミダゾール環の残った窒素のアルキル化は、アルキル化されたイミダゾリウム４を与える。幾つかの態様において、アルキル化剤３は、適した条件下で化合物２に暴露された場合、置換されることが可能な適した反応性脱離基を含有するように調製される。ある態様において、適当に反応性の脱離基は、ハロゲン化物（例えば、臭化物）であり、そして適した条件は、アルキル化されたイミダゾリウム４への転換を容易にするために、適した溶媒（例えば、アセトニトリル）、反応時間（例えば、３時間）、及び反応温度（例えば、８０℃）を含んでなる。

[00200]上記工程Ｓ−３において、イミダゾリウム４は、窒素において選択的に脱保護されて、化合物５を得る。幾つかの態様において、脱保護はプロトン性溶媒を高温で使用して起こる。ある態様において、保護基はトリチルであり、そして脱保護は、還流のメタノールを使用して起こる。

[00201]上記工程Ｓ−４に示すように、化合物５の脱保護は、遊離のアルコール６を与える。幾つかの態様において、化合物５の脱保護は、塩基性の条件下で起こる。ある態様において、保護基はアシル基であり、そして脱保護は、対応するアルコール性溶媒中のアルコキシド塩（例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド）を使用して起こる。

[00202]上記工程５に示すように、遊離のアルコール部分は、次いで適した酸化剤を使用して酸化されて、アルデヒド７を与える。幾つかの態様において、酸化は塩基性の条件下で起こる。ある態様において、酸化剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の二酸化硫黄−アミン複合体（例えば、ＳＯ_３−ピリジン）であり、そして酸化は、更なるアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在中で起こる。

[00203]以下のスキーム３において使用するためのカップリングの相手１３は、第一アミン８から合成される。
[00204]上記に示した工程Ｓ−６において、アミン８は、標準的なカップリング試薬を使用して、Ｎ−保護された（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸９にカップリングされて、アミド１０を形成する。幾つかの態様において、アミンのアミノ酸のカルボン酸部分へのカップリングは、塩基性の条件下の一つ又はそれより多いカップリング試薬の存在中で起こって、対応するアミドを与える。ある態様において、カップリング試薬は、ペプチドカップリング試薬（例えば、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム（ＨＡＴＵ））であり、塩基は、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）であり、そして反応は塩素化物溶媒（例えば、塩化メチレン）中で起こる。

[00205]上記に示した工程Ｓ−７において、１０のスルフィド部分のアルキル化は、スルホニウム塩１１を与える。幾つかの態様において、アルキル化は、適当に反応性の脱離基を含有するアルキル化剤を使用して起こる。幾つかの態様において、アルキル化剤は、アルキルハロゲン化物である。ある態様において、アルキル化剤は、メチル化剤（例えば、ヨウ化メチル）である。

[00206]工程Ｓ−８に例示するように、スルホニウム塩１１のその後の環化は、置換されたラクタム１２を与える。幾つかの態様において、環化は、塩基性条件下の無水の溶媒中で起こる。ある態様において、無水の溶媒は、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））であり、そして塩基は、リチウムアミド塩（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ））である。

[00207]上記に示した工程Ｓ−９において、ラクタム１２の保護されたアミノ部分は、脱保護され、そして遊離のアミンは、適当な酸と反応して、対応するアミン塩のカップリングの相手１３を形成する。幾つかの態様において、化合物１２のアミンを脱保護するために使用される試薬は、更に対応するアミン塩１３を形成するために使用する同一の試薬である。ある態様において、保護基は、脱保護及び酸の形成が強酸（例えば、ＴＦＡ）の存在中の一つの工程で完結するように、酸に不安定な基（例えば、ＢＯＣ）である。

[00208]スキーム３に示すように、カップリングの相手１３を、アルデヒド７に、化学技術において既知の適当な技術のいずれかを使用してカップリングして、生成物Ｉ−ａ１を得る。幾つかの態様において、カップリングは、還元的アミノ化によって起こる。ある態様において、還元的アミノ化は、例えば、水素化物還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ_３）のような適した還元剤を使用して行われる。

[00209]いずれもの前述のスキームのために、各種の適した試薬及び反応条件を、記載された合成を行うために使用することができることは当業者にとって容易に明白となるものである。

[00210]式Ｉ−ａ１の調製を上記に示したが、Ｉ−ｂ１を、適当なキラルアミノ酸を使用して同じ方法によって調製することができることを当業者は認識するものである。
５．組成物及び製剤
[00211]ある態様によれば、本発明は、提供される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルを含んでなる組成物を提供する。典型的には、提供される組成物中の化合物の量は、例えば、投与計画の一部として投与された場合、生物学的試料又はヒト中の標的のファルネシル化を測定可能な程度に阻害するために有効であるようなものである。ある態様において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。幾つかの態様において、本発明の組成物は、患者への経口投与のための処方される。

[00212]本発明の組成物は、経口、非経口、吸入用噴霧、局所、直腸、鼻腔、頬側、膣、又はインプラントされた貯蔵所から投与することができる。用語“非経口”は、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して当技術において既知の技術によって処方することができる。滅菌の注射用製剤は、更に、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液であることができる。使用することができる受容可能なベヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として習慣的に使用される。

[00213]この目的のために、合成のモノ−又はジ−グリセリドを含むいずれもの無刺激性の固定油を使用することができる。オレイン酸のような脂肪酸又はそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はひまし油のような天然の医薬的に受容可能な油のように、特にそのポリオキシエチル化された型は、注射剤の調製において有用である。これらの油性溶液又は懸濁液は、更に乳剤及び懸濁液を含む医薬的に受容可能な剤形の処方において普通に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様な分散剤のような、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有することができる。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及び他の乳化剤のような他の普通に使用される界面活性剤、又は医薬的に受容可能な固体、液体、又は他の剤形の製造において普通に使用される生体利用性向上剤も、更に処方の目的のために使用することができる。

[00214]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、制約されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むいずれもの経口的に受容可能な剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、普通に使用される担体は、ラクトース及びトウモロコシデンプンを含む。更にステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も典型的には加えられる。カプセルの形態の経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用のために要求される場合、活性成分は、乳化及び懸濁剤と組み合わせられる。所望する場合、ある種の甘味剤、芳香剤又は着色剤を更に加えることができる。

[00215]別の方法として、本発明の医薬的に受容可能な組成物は、直腸投与のための座薬の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、そして従って直腸で溶融して、薬物を放出するものである適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールを含む。

[00216]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾病を含む、局所適用によって容易に接近可能な部位又は器官を含む場合、更に局所投与することができる。適した局所製剤は、それぞれのこれらの部位又は器官に対して容易に調製される。

[00217]下部腸管のための局所適用は、直腸の座薬製剤（上記参照）又は適した浣腸製剤で行うことができる。局所的な経皮貼布も更に使用することができる。
[00218]局所適用のために、提供される医薬的に受容可能な組成物は、一つ又はそれより多い担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適した軟膏に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、制約されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス及び水を含む。別の方法として、提供される医薬的に受容可能な組成物は、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適したローション又はクリームに処方することができる。適した担体は、制約されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。

[00219]眼科の使用のために、提供される医薬的に受容可能な組成物は、等張のｐＨを調節した滅菌生理食塩水中の微粒化した懸濁液、又は、好ましくは等張のｐＨを調節した生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含むか又は含まないのいずれかで処方することができる。別の方法として、眼科の使用のために、医薬的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方することができる。

[00220]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、更に経鼻噴霧剤又は吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の当技術において公知の技術によって調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適した保存剤、生体利用率を向上する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の慣用的な可溶化又は分散剤を使用して調製することができる。

[00221]単一剤形の組成物を製造するために担体物質と混合することができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、投与の特定の様式によって変化するものである。好ましくは、提供される組成物は、０．０１−１００ｍｇ／体重ｋｇ／日間の阻害剤の投与量が、これらの組成物を投与される患者に投与することができるように、処方されるべきである。

[00222]いずれもの特定の患者のための具体的な投与量及び治療計画は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の時間、排出の速度、薬物の組合せ、及び治療する医師の判断、並びに治療される特定の疾病の重篤度を含む各種の因子に依存するものであることも更に理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも更に依存するものである。

[00223]本発明の製剤は、経口、鼻腔、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与のために適したものを含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供することができ、そして製薬の技術において公知のいずれもの方法によって調製することができる。単一剤形を製造するために担体物質と混合することができる活性成分の量は、治療される宿主、及び投与の特定の様式によって変化するものである。単一剤形を製造するために、担体物質と混合することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量であるものである。一般的に、この量は、約１％ないし約９９％、好ましくは約５％ないし約７０％、最も好ましくは約１０％ないし約３０％の活性成分の範囲であるものである。

[00224]ある態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、及び重合体担体、例えばポリエステル及びポリ酸無水物からなる群から選択される賦形剤；及び提供される化合物を含んでなる。ある態様において、前述の製剤は、提供される化合物に、経口的生体利用率を与える。

[00225]提供される製剤又は組成物を調製する方法は、提供される化合物を、担体及び所望により一つ又はそれより多い付属的成分と一緒にする工程を含むことができる。一般的に、製剤は、提供される化合物を、液体の担体、又は微細に分割された固体の担体、或いは両方と均一に及び緊密に一緒にし、そして次いで、必要な場合生成物を成形することによって調製される。

[00226]経口投与のために適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（芳香付された基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムを使用）、粉末、顆粒、或いは水性又は非水性の液体中の溶液又は懸濁液として、或いは水中油又は油中水液体乳液として、或いはエリキシル又はシロップとして、或いはトローチ（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤を使用）及び／又はマウスウオッシュ等の形態であることができ、それぞれは、所定の量の提供される化合物、又はその組成物を活性成分として含有する。提供される化合物は、更に巨丸剤、舐剤又はペーストとして投与することができる。

[00227]経口投与のための本発明の固体の剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、提供される化合物、又はその組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は次：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はサリチル酸のような充填剤又は増量剤；例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアゴムのような結合剤；グリセロールのような保水剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶液遅延剤；第四アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤のような湿潤剤；カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような潤滑剤；並びに着色剤のいずれかのような、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は、更に緩衝剤を含んでなる。同様な種類の固体組成物は、更にラクトース即ち乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して軟質及び硬質殻ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。

[00228]錠剤は、所望により一つ又はそれより多い付属的成分と共に圧縮或いは成形によって製造することができる。圧縮される錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性或いは分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、粉末化化合物の混合物が不活性液体希釈剤で湿潤化される適した機械中で製造することができる。

[00229]錠剤、並びに糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒のような本発明の医薬組成物の他の固体の剤形は、所望により割線を入れるか、或いは腸溶性被覆及び医薬製剤技術において公知の他の被覆のような被覆又は殻を伴って調製することができる。これらは、更に例えば所望の放出特性を得るための変化する比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又は微小球を使用して、その中の活性成分の徐放又は制御放出を与えるように処方することができる。これらは、急速放出のために処方、例えば冷凍乾燥することができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、滅菌水中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を、或いは幾つかの他の滅菌注射用媒体を使用の直前に組み込むことによって滅菌することができる。これらの組成物は、更に所望により不透明化剤を含有することができ、そしてこれらが活性成分（類）を、胃腸管のある部分のみで、又は優先的に、所望により遅延方式で放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例は、重合性物質及びワックスを含む。活性成分は、更に適当な場合、一つ又はそれより多い先に記載した賦形剤を伴う、マイクロカプセル化形態であることができる。

[00230]提供される化合物、又はその組成物の経口投与のための液体の剤形は、医薬的に受容可能な乳液、ミクロ乳液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体の剤形は、例えば水或いはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物のような他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような、当技術において普通に使用される不活性の希釈剤を含有することができる。

[00231]不活性希釈剤に加えて、経口製剤は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のようなアジュバントを含むことができる。
[00232]提供される化合物、又はその組成物に加えて、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカントゴム、並びにこれらの混合物のような、一つ又はそれより多い懸濁剤を含有することができる。

[00233]直腸又は膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座薬として与えることができ、これは、一つ又はそれより多い本発明の化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬用ワックス又はサリチル酸塩を含んでなる、一つ又はそれより多い適した非刺激性賦形剤又は担体を混合することによって調製することができ、そしてこれは、室温で固体であるが、しかし体温では液体であり、そして従って、直腸又は膣の空洞で溶融し、そして活性化合物を放出するものである。

[00234]膣の投与のために適している本発明の製剤は、更に当技術において適当であることが知られたような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又は噴霧製剤を含む。

[00235]本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼布及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に受容可能な担体、及び必要であることができるいずれもの保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合することができる。

[00236]軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物性脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、サリチル酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。

[00237]粉末及び噴霧剤は、本発明の化合物、又はその組成物に加えて、ラクトース、タルク、サリチル酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有することができる。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボン並びにブタン及びプロパンのような揮発性の非置換の炭化水素のような習慣的な噴射剤を更に含有することができる。

[00238]経皮貼布は、提供される化合物、又はその組成物の身体への制御放出を与えるための更なる利益を有する。化合物、又はその組成物を適当な媒体中に溶解又は分散することにより、このような剤形を製造することができる。吸収向上剤も、更に皮膚を通る化合物又はその組成物の流れを増加するために使用することができる。速度制御膜を与えるか、或いは化合物、又はその組成物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散するかのいずれかにより、このような流れの速度を制御することができる。

[00239]眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末、溶液等も、更に本発明の範囲内であるとして意図されている。
[00240]非経口投与のために適した本発明の医薬製剤は、一つ又はそれより多い本発明の化合物、又はその組成物を、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な滅菌された等張の水性或いは非水性溶液、分散物、懸濁液或いは乳液、或いは使用の直前に滅菌注射用溶液又は分散物に再構成することができる滅菌粉末と組合せて含んでなり、これは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静細菌剤、製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質或いは懸濁又は増粘剤を含有することができる。

[00241]本発明の医薬組成物中で使用することができる適した水性及び非水性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、等のような）、及びこれらの適した混合物、オリーブ油のような植物油、並びにオレイン酸エチルのような注射用有機エステルを含む。適当な流動性は、例えばレシチンのような被覆物質の使用、分散物の場合必要な粒子の大きさの維持、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。

[00242]これらの製剤は、更に保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有することができる。主題の化合物に対する微生物の作用の防止は、各種の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸、等の含有によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウム、等のような等張剤を、組成物中に含めることも更に好ましいことである。更に、注射用医薬の形態の延長した吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延する薬剤の含有によってもたらすことができる。

[00243]医薬的に受容可能な抗酸化剤の例は：アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール、等のような油溶性抗酸化剤；並びにクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、等のような金属キレート化剤を含む。

[00244]幾つかの場合、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが好ましい。これは、不良な水に対する溶解度を有する結晶質又は非晶質の物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収の速度は、次いでその溶解の速度に依存し、これは、次に結晶の大きさ及び結晶形に依存することができる。別の方法として、非経口的に投与される薬物の形態の遅延吸収は、油性ベヒクル中に薬物を溶解又は懸濁することによって達成される。

[00245]注射用デポーの形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の主題の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。薬物とポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの特質によるが、薬物放出の速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）を含む。デポーの注射用製剤は、更に薬物を、身体の組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に捕獲することによって調製される。

[00246]ある態様において、化合物又は医薬製剤は、経口投与される。他の態様において、化合物又は医薬製剤は、静脈内投与される。投与の別の経路は、舌下、筋肉内、及び経皮投与を含む。

[00247]提供される化合物が製剤としてヒト又は動物に投与される場合、これらは、それ自体、又は例えば、０．１％ないし９９．５％（更に好ましくは、０．５％ないし９０％）の活性成分を、医薬的に受容可能な担体と組合せて含有する医薬組成物として与えることができる。

[00248]本発明の製剤は、経口、非経口、局所、又は直腸的に与えることができる。これらは、勿論それぞれの投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤又はカプセルの形態、注射、吸入、点眼薬、軟膏、座薬等によって、注射、注入又は吸入による投与によって；ローション又は軟膏によって局所的に；そして座薬によって直腸に投与される。経口投与が好ましい。

[00249]これらの化合物は、ヒト及び他の動物に、経口、例えば噴霧剤によるように鼻腔、直腸、膣内、非経口、大槽内、並びに粉末、軟膏又は点滴によるような頬側及び舌下を含む局所を含むいずれもの適した投与の経路によって、治療のために投与することができる。

[00250]選択される投与の経路に関わらず、適当に水和された形態で使用することができる提供される化合物、及び／又は本発明のの医薬組成物は、医薬的に受容可能な剤形に、当業者にとって既知の慣用的方法によって処方される。

[00251]本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物、及び投与の様式に対する所望の治療反応を、患者に対する毒性を伴わずに達成するための有効な活性成分の量を得るために、変化することができる。

[00252]選択される投与量レベルは、使用される特定の提供される化合物、又はエステル、塩或いはそのアミドの活性、投与の経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排出又は代謝の速度、治療の期間、他の薬物、使用される特定の化合物と組合せて使用される化合物及び／又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、症状、一般的健康状態、及び以前の病歴、並びに医学技術において公知の同様な因子を含む各種の因子に依存するものである。

[00253]当技術において通常の技術を有する医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の有効な量を容易に決定し、そして処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の投与を、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで始め、そして次いで所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することができる。

[00254]幾つかの態様において、本発明の化合物又は医薬組成物は、患者に長期的に与えられる。長期治療は、１ヶ月又はそれより多い月数、１ヶ月から１年の間、１年又はそれより多い年数、或いはそれより長い繰返し投与のような長期間の繰返し投与のいずれもの形態を含む。多くの態様において、長期治療は、本発明の化合物又は組成物を患者の生涯にわたって繰り返して投与することを含む。好ましい長期治療は、規則的投与、例えば日に１回又はそれより多い回数、週に１回又はそれより多い回数、或いは月に１回又はそれより多い回数を含む。一般的に、本発明の化合物の日量のような適した投与量は、治療効果を生じるために有効な最低の投与量である化合物の量であるものである。このような有効な投与量は、一般的に先に記載した因子に依存するものである。

[00255]一般的に、患者に対する本発明の化合物の投与量は、示された効果のために使用する場合、一日当たり、体重ｋｇ当たり約０．０００１ないし約１００ｍｇの範囲であるものである。好ましくは日量は、体重ｋｇ当たり０．００１ないし５０ｍｇの範囲の化合物であるものであり、そしてなお更に好ましくは、体重ｋｇ当たり０．０１ないし１０ｍｇの範囲の化合物であるものである。然しながら、より低い又はより高い投与量を使用することができる。幾つかの態様において、有効な量は、約１０ｎｇ／体重ｋｇないし約１０００ｍｇ／ｋｇ体重を含んでなる。幾つかの態様において、患者に投与される投与量は、患者の生理機能が年齢、疾病の進行、体重、又は他の因子によって変化するのに伴い、改変することができる。

[00256]所望する場合、活性化合物の有効な日量は、一日を通して適当な間隔で別個に投与される２、３、４、５、６又はそれより多い回数の分割投与で、所望により単位剤形で投与することができる。

[00257]提供される化合物を単独で投与することは可能であるが、化合物を先に記載したように医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
[00258]本発明による化合物は、他の医薬との類似性によってヒト又は獣医の医学において使用するためのいずれもの好都合な方法で投与するために処方することができる。

[00259]本発明によれば、神経変性疾病、疾患、及び／又は症状を治療するための化合物は、化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することを援助する方法を使用して処方又は投与することができる。脊椎動物の脳（及びＣＮＳ）は、身体のいずれもの他の器官とは異なる独特の毛管系を有する。独特の毛管系は、血液脳関門（ＢＢＢ）を構成する形態的特徴を有する。血液脳関門は、脳の中間部の空間を血液から分離する系全体の細胞膜として作用する。

[00260]ＢＢＢを構成する脳の毛管の独特な形態的特徴は：（ａ）全ての脳の毛管の内皮を文字通り一緒に接合する上皮様の高抵抗性の緊密な接合部、及び（ｂ）乏しい飲細胞作用又は末梢器官の内皮中に豊富な経内皮チャンネルである。血液脳関門の独特な特徴のために、身体中の他の組織への接近を容易に得る親水性薬物及びペプチドは、脳への進入を妨げられるか、又はその進入の速度及び／又は脳内の蓄積は非常に低い。

[00261]血液脳関門を他の方法では通過しないものである薬物を、脳に導入するための各種の戦略が開発されている。広く使用されている戦略は、薬物を直接脳に放出する侵襲的方法を含む。一つのこのような方法は、血液脳関門をバイパスする血管系へのカテーテルの植込みであり、そして脳へ直接薬物を放出する。これらの方法は、髄膜、例えば脳の白血病の関与に対する傾向を有する脳疾患の治療において使用されている（本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第４，９０２，５０５号）。

[00262]脳室への薬物の直接放出のための侵襲的方法は、幾つかの成功を経験しているが、これは、これが、薬物を、脳組織の表面的領域のみに、そして脳の深部の構造にではなく分布することができることに制約されている。更に、侵襲的方法は、患者に対して潜在的に危険である。

[00263]血液脳関門を回避する他の方法は、親水性薬物の油溶性薬物への薬物の潜在化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）又は転換を含む薬理学的方法を使用する。潜在化法の大部分は、薬物のヒドロキシル、カルボキシル及び第一アミン基を遮断して、それを更に油溶性にし、そして従って、血液脳関門を更に容易に通過することを可能にすることを含む。

[00264]薬物に対するＢＢＢの透過性を増加するためのもう一つの方法は、一時的に血液脳関門を開いて、親水性薬物の通過を可能にする高張物質の動脈内注入を含む。然しながら、高張物質は、潜在的に毒性であり、そして血液脳関門を損傷することがあり得る。

[00265]本発明のペプチド組成物は、親水性ペプチド薬物が、血液脳関門を、トランスサイトーシスによって親水性ペプチド単独よりはるかに高い速度で通過することが可能な輸送可能なペプチドに結合したキメラペプチドを使用して投与することができる。適した輸送可能なペプチドは、制約されるものではないが、ヒストン、インスリン、トランスフェリン、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様成長因子ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、塩基性アルブミン及びプロラクチンを含む。

[00266]抗体は、本発明の組成物の放出のためのもう一つの方法である。例えば、脳毛管の内皮細胞に存在するトランスフェリン受容体と反応性である抗体を、神経薬剤と結合させて、抗体−神経薬剤複合体を産生することができる（本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第５，００４，６９７号）。この方法は、それによって抗体が、脳毛管の内皮細胞のトランスフェリン受容体に結合し、そして神経薬剤が、医薬的に活性な形態で血液脳関門を通って移動する条件下で行われる。脳への抗体の取込み又は輸送は、抗体をカチオン化して、約８．０ないし１１．０間の等電点を有するカチオン化された抗体を形成することによっても、更に大きく増加することができる（本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第５，５２７，５２７号）。

[00267]リガンド−神経薬物の融合タンパク質は、宿主に対する組成物の放出のために有用なもう一つの方法である（本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第５，９７７，３０７号）。リガンドは、脳毛管の内皮細胞受容体と反応性である。この方法は、それによってリガンドが、脳毛管の内皮細胞の受容体に結合し、そして神経薬剤が、医薬的に活性な形態で血液脳関門を通過して輸送される条件下で行われる。幾つかの態様において、リガンド結合及び神経薬物の両方の特質を有するリガンド−神経薬物の融合タンパク質は、遺伝子工学の技術を使用することによって隣接したタンパク質として産生することができる。遺伝子構築物は、血液脳関門を通過して放出されるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするＤＮＡに融合するリガンドをコードするＤＮＡを含んで調製することができる。リガンドをコードする配列及び薬物をコードする配列が、発現ベクター中に、所望の融合タンパク質の適切な発現のために適した様式で挿入される。遺伝子融合は、リガンド部分及び神経薬剤部分に両方を含有する隣接したタンパク質分子として発現される。

[00268]血液脳関門の透過性は、血液脳関門アゴニスト、例えばブラジキニン（本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第５，１１２，５９６号）、又は受容体仲介の透過性化剤（ＲＭＰ）と呼ばれるポリペプチドを投与することによってしばしば増加することができる（本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第５，２６８，１６４号）。外因性分子を、宿主の血流に、非経口的に皮下、静脈内、又は筋肉内注射によって、或いは消化管、呼吸器系、又は皮膚のような身体の組織を経由する吸収によって投与することができる。分子が投与される形態（例えば、カプセル、錠剤、溶液、乳液）は、少なくとも部分的に、それによってこれが投与される経路に依存する。宿主の血流への外因性分子の投与及び血液脳関門の透過性のアゴニストの静脈内注射は、時間的に同時に又は連続して起こることができる。

[00269]例えば、治療薬を、錠剤の形態で経口投与することができ、一方血液脳関門透過性のアゴニストの静脈内投与は、後刻（例えば、３０分後及び数時間後の間）に与えられる。これは、アゴニストが血管脳関門の透過性を増加するために与えられる前に、薬物が胃腸管内で吸収され、そして血流中に取込まれる時間を薬物に与える。他方、血液脳関門透過性のアゴニスト（例えば、ブラジキニン）は、薬物の静脈注射の前に又はそれと同時に投与することができる。従って、用語“同時投与”は、血液脳関門のアゴニスト及び外因性分子が、これが、血液脳関門の透過性を増加する同時効果を生じるための血液中の有意な濃度を達成するものである時間に投与されるものであり、そして血液から中枢神経系の細胞への外因性分子の最大の通過を可能にすることを意味するために、本明細書中で使用される。

[00270]他の態様において、本発明の化合物は、脂肪酸担体（及び所望によりもう一つの神経活性剤と）とのプロドラッグとして処方することができる。プロドラッグは、胃及び血流の両方の環境において安定であり、そして消化によって放出することができる。プロドラッグは、血液脳関門を容易に通過する。好ましくはプロドラッグは、薬物単独の脳浸透指数の少なくとも２倍の脳浸透指数を有する。中枢神経系中に入ると、好ましくは不活性であるプロドラッグは、脂肪酸担体及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（及び所望によりもう一つの薬物）に加水分解される。好ましくは担体は、中枢神経系の普通の成分であり、そして不活性であり、そして無害である。化合物及び／又は薬物は、脂肪酸担体から放出されると、活性である。好ましくは、脂肪酸担体は、約１６ないし２６個間の炭素原子、そして更に好ましくは２０ないし２４個の炭素原子を有する部分的に飽和の直鎖分子である。脂肪酸担体の例は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第４，９３９，１７４号；４，９３３，３２４号；５，９９４，９３２号；６，１０７，４９９号；６，２５８，８３６号；及び６，４０７，１３７号中で与えられている。

６．組合せ療法
[00271]治療される特定の症状、或いは疾病によるが、その症状を治療するために通常投与される更なる治療剤も更に本発明の組成物中に存在することができる。本明細書中で使用される場合、特定の疾病、又は症状を治療するために通常投与される更なる治療剤は、“治療される疾病、或いは症状のために適当である”として知られている。

[00272]本発明のある態様において、本明細書中に提供される化合物は、一つ又はそれより多い更なる治療剤と組合せて投与することができる。このような更なる治療剤は、多剤投与計画の一部として、本発明の化合物を含有する組成物と別個に投与することができる。別に、又は更に、これらの薬剤は、単一組成物中の本発明の化合物と一緒に混合される単一の剤形の一部であることができる。多剤投与計画の一部として投与される場合、二つの活性剤は、同時に、連続して、又は互いにある時間内に、通常互いに５時間内に提供することができる。

[00273]本明細書中で使用される場合、用語“組合せ”、“組合せた”、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時又は連続投与を指す。例えば、本発明の化合物は、もう一つの治療剤と同時に、又は連続して、別個の単位剤形で、又は単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。従って、本発明は、提供される化合物、更なる治療剤、及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルを含んでなる単一の単位剤形を提供する。患者又は個体が両方の薬剤に同時に暴露される場合、二つ又はそれより多い薬剤は、典型的には“組合せて”投与されると考えられる。多くの態様において、患者又は個体が治療的に関連するレベルの薬剤を特定の標的組織又は試料中（例えば、脳中、血清中、等）で同時に示した場合、二つ又はそれより多い薬剤は、典型的には“組合せて”投与されたと考えられる。

[00274]単一の剤形を製造するために担体物質と組合せることができる、提供される化合物及び更なる治療剤の両方（先に記載したような更なる治療剤を含んでなる組成物において）の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式によって変化するものである。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日間の投与量の本発明の化合物を投与することができるように処方されなければならない。

[00275]本発明の幾つかの態様において、組合せに使用される薬剤は、相乗的に作用することができる。従って、このような状況下で使用されるいずれかの薬剤の量は、その治療剤のみを含む単剤治療において典型的に使用される又は必要なものより少量であることができる。通常、０．０１−１，０００μｇ／ｋｇ体重／日間の更なる治療剤の投与量を投与することができる。

[00276]本発明による組合せ療法において使用される更なる治療剤の存在する量は、典型的には、唯一の活性剤としてこの治療剤を含んでなる組成物中で通常投与されるものである量より多くないものである。好ましくは使用される更なる治療剤の量は、唯一の治療的活性剤として薬剤が関係する療法において通常使用される量の約５０％ないし１００％の範囲であるものである。既知の治療剤に対して確立された投与計画は、当技術において既知であり、そして本明細書中に参考文献として援用される。

[00277]例えば、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその組成物は、アリセプト（登録商標）及びエクセロン（登録商標）のようなアルツハイマー病のための治療剤と組合せて投与することができる。幾つかの態様において、提供される化合物及び製剤は、ＡＢＴ−１２６（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ポザニクリン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＭＡＢＴ−５１０２Ａ（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０１（ＡＦＦｉＲｉＳ ＧｍｂＨ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０２（ＡＦＦｉＲｉＳ ＧｍｂＨ）、ｄａｖｕｎｅｔｉｄｅ（Ａｌｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ニルバジピン誘導体（Ａｒｃｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アナプソス（ＡＳＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＩＥ）、ＡＳＰ−２５３５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＡＳＰ−２９０５（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、１１Ｃ−ＡＺＤ−２１８４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃ）、１１Ｃ−ＡＺＤ−２９９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃ）、１８Ｆ−ＡＺＤ−４６９４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ｐｌｃ）、ＡＶ−９６５（Ａｖｅｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ＡＶＮ−１０１（Ａｖｉｎｅｕｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、静脈内用免疫グロブリン（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ）、ＥＶＰ−６１２４（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ＢＭＳ−７０８１６３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、ＣＥＲＥ−１１０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ Ｉｎｃ）、ＣＬＬ−５０２（ＣＬＬ Ｐｈａｒｍａ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＧ）、ｍｉｍｏｐｅｚｉｌ（（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ ＳＡ）、ＤＣＢ−ＡＤ１（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＥＧｂ−７６１（（Ｄｒ Ｗｉｌｌｍａｒ Ｓｃｈｗａｂｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ）、Ｅ−２０１２（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐｌｃ）、バピネオズマブ（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐｌｃ）、ＥＬＮＤ−００６（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、アトモキセチン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＬＹ−２８１１３７６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＬＹ−４５１３９５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ｍ２６６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、セマガセスタット（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＡＺＤ−１０３（Ｅｌｌｉｐｓｉｓ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、ＦＧＬＬ（ＥＮＫＡＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａ／Ｓ）、ＥＨＴ−０２０２（ＥｘｏｎＨｉｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＳＡ）セレコキシブ（ＧＤ Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ）、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ）ロシグリタゾンＸＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ）、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ）、Ｒ−１５７８（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＨＦ−０２２０（Ｈｕｎｔｅｒ−Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｌｔｄ）、オキシラセタム（ＩＳＦ Ｓｏｃｉｅｔａ Ｐｅｒ Ａｚｉｏｎｉ ）、ＫＤ−５０１（Ｋｗａｎｇ Ｄｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＮＧＸ−２６７（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｓｒａｅｌ）、ヒューペルジンＡ （Ｍａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ディメボン（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ Ｉｎｃ）、ＭＥＭ−１４１４（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−３４５４（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＥＭ−６３９０８（Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）、ＭＫ−０２４９（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、ＭＫ−０７５２（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、Ｖ−９５０（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、メマンチン（Ｍｅｒｚ ＆ Ｃｏ ＧｍｂＨ）、ネラメキサン（Ｍｅｒｚ ＆ Ｃｏ ＧｍｂＨ）、エパデール（Ｍｏｃｈｉｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、１２３Ｉ−ＭＮＩ−３３０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｌｌｃ）、ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ＡＧ）、ＮＩＣ５−１５（Ｍｏｕｎｔ Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ヒューペルジンＡ（Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＯＸＩＧＯＮ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＮＰ−１２（Ｎｏｓｃｉｒａ ＳＡ）、ＮＰ−６１（Ｎｏｓｃｉｒａ ＳＡ）、リバスチグミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＥＣＴ−ＡＤ（ＮｓＧｅｎｅ Ａ／Ｓ）、アルンジン酸（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＰＦ−３０８４０１４（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＦ−３６５４７４６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ），ＲＱ−０００００００９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ ｐｌｃ）、Ｇｅｒｏ−４６（ＰＮ Ｇｅｒｏｌｙｍａｔｏｓ ＳＡ）、ＰＢＴ−２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ）、ＰＲＸ−０３１４０（Ｐｒｅｄｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、Ｅｘｅｂｒｙｌ−１（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＰＦ−４３６０３６５（Ｒｉｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ）、ＨｕＣＡＬ抗ベータアミロイドモノクローナル抗体（Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）、ＥＶＴ−３０２（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、ニルバジピン（Ｒｏｓｋａｍｐ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ガランタミン（Ｓａｎｏｃｈｅｍｉａ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ ＡＧ）、ＳＡＲ−１１０８９４（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＮＭ−１７６（Ｓｃｉｇｅｎｉｃ ＆ Ｓｃｉｇｅｎ Ｈａｒｖｅｓｔ）、ｍｉｍｏｐｅｚｉｌ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＥＢＯ−１７８（Ｓｔｅｇｒａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＵＶＮ−５０２（Ｓｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＴＡＫ−０６５（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、イスプロニクリン（Ｔａｒｇａｃｅｐｔ Ｉｎｃ）、ラサギリン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、Ｔ−８１７ＭＡ（Ｔｏｙａｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、ＰＦ−４４９４７００（ＴｒａｎｓＴｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ＣＸ−７１７（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、１８Ｆ−ＦＤＤＮＰ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ）、ＧＴＳ−２１（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｉｄａ）、１８Ｆ−ＡＶ−１３３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、１８Ｆ−ＡＶ−４５（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、１２３Ｉ−ＩＭＰＹ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、１８Ｆ−ＡＶ−１／ＺＫ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、１１Ｃ−６−Ｍｅ−ＢＴＡ−１（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ）、１８Ｆ−６−ＯＨ−ＢＴＡ−１（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ）、ＭＣＤ−３８６（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｌｅｄｏ）、酢酸リュープロリド植込み錠（Ｖｏｙａｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐ）、ａｌｅｐｌａｓｉｎｉｎ（Ｗｙｅｔｈ）、ベガセスタット（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＳＩ−１３６（Ｗｙｅｔｈ）、ＮＳＡ−７８９（Ｗｙｅｔｈ）、ＳＡＭ−５３１（Ｗｙｅｔｈ）、ＣＴＳ−２１１６６（Ｚａｐａｑ）、及びＺＳＥＴ−１４４６（Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ）のようなパーキンソン病のための一つ又はそれより多い治療剤と組合せて投与することができる。

[00278]別に、又は更に、幾つかの態様において、提供される組成物及び製剤は、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジンのようなパーキンソン病のための一つ又はそれより多い治療剤と組合せて投与することができる; 例えば、本発明の方法は、ＰＤの治療のための医薬と組合せて使用することができる。このような治療剤は、レボドパ、カルボドパ、レボドパ（シネメット及びシネメットＣＲ）、スタレボ（カルボドパ、レボドパ、及びエンタカポン）、抗コリン剤（トリヘキシフェニジル、メシル酸ベンズトロピン、プロシクリジン、アーテン、コゲンチン）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｄｉｎｅ）（パーロデル）、ペルゴリド（ペルマックス）、ロピニロール（レキップ）、プラミペキソール（ミラペックス）、カベルゴリン（ドスティネックス）、アポモルヒネ（エイポキン）、ロチゴチン（ニュープロ）、エルゴリド、ミラペックス又はレキップを含む。

[00279]幾つかの態様において、提供される組成物及び製剤は、ＡＣＲ−３４３、ロチゴチン（Ｓｃｈｗａｒｚ）、ロチゴチン貼布（ＵＣＢ）、アポモルヒネ（Ａｍａｒｉｎ）、アポモルヒネ（Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ）、ＡＺＤ−３２４１（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、クレアチン（Ａｖｉｃｅｎａ）、ＡＶ−２０１（Ａｖｉｇｅｎ）、リスリド（Ａｘｘｏｎｉｓ／Ｂｉｏｖａｉｌ）、ネビカポン（ＢＩＡＬ Ｇｒｏｕｐ）、アポモルヒネ（Ｍｙｌａｎ）、ＣＥＲＥ−１２０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ）、メレボドパ＋カルビドパ（Ｃｉｔａ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ピクロゾタン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＧＭ１ガングリオシド（Ｆｉｄｉａ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、アルトロパン（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｆｌｕｏｒａｔｅｃ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、フィパメゾール（Ｊｕｖａｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａ）、イストラデフィリン（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）、ＧＰＩ−１４８５（ＭＧＩ ＧＰ）、Ｎｅｕ−１２０（Ｎｅｕｒｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＮＧＮ−９０７６（ＮｅｕｒｏＧｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｎｃ）、ＮＬＸ−Ｐ１０１（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｘ）、ＡＦＱ−０５６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アルンジン酸（Ｏｎｏ／Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ＣＯＭＴ阻害剤（Ｏｒｉｏｎ）、ＰｒｏＳａｖｉｎ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ）、サフィナミド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）、ＰＹＭ−５００２８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、ＰＴＸ−２００（Ｐｈｙｔｉｘ）、１２３Ｉ−イオメトパン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＹＮ−１１５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ）、プレラデナント（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＴ−１５３５（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ Ｉｎｄ．Ｆａｒｍ）、ロピニロール（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、ｐａｒｄｏｐｒｕｎｏｘ（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＰＮ−８０３（Ｓｕｐｅｒｎｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ニチシノン（Ｓｙｎｇｅｎｔａ）、 ＴＡＫ−０６５（Ｔａｋｅｄａ）、細胞療法（Ｔｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ遺伝子療法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｕｃｋｌａｎｄ／Ｗｅｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、 １８Ｆ−ＡＶ−１３３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ミトキノン／ミトキノールレドックス混合物（Ａｎｔｉｐｏｄｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、９９ｍ−Ｔｃ−ｔｒｏｐａｎｔｉｏｌ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、アポモルヒネ（Ｖｅｃｔｕｒａ）、ＢＩＩＢ−０１４（Ｖｅｒｎａｌｉｓ Ｇｒｏｕｐ）、アプリンドール（Ｗｙｅｔｈ）、及びＸＰ−２１２７９（ＸｅｎｏＰｏｒｔ Ｉｎｃ）のようなパーキンソン病の一つ又はそれより多い治療剤と組合せて投与することができる。

[00280]別に、又は更に、幾つかの態様において、提供される組成物及び製剤は、ＡＣＲ−１６（Ａ Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＡＢ）、クレアチン（Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．）、ジメボン（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）、ＡＭＲ−１０１（Ｓｃｏｔｉａ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．）、又は酢酸グラチラマー（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のようなハンチントン病のための一つ又はそれより多い治療剤と組合せて投与することができる。

[00281]別に、又は更に、幾つかの態様において、提供される組成物及び製剤は、ＡＥＯＬ−１０１５０（Ａｅｏｌｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、リルゾール（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）、ＡＬＳ−０８（Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、クレアチン（Ａｖｉｃｅｎａ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ）、アリモクロモル（Ｂｉｏｒｅｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ）、メコバラミン（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ）、タラムパネル（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、Ｒ−７０１０（Ｆ Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ）、エダラボン（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｔｏｋｙｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、アルンジン酸（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＰＹＭ−５００１８（Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ ｐｌｃ）、ＲＰＩ−ＭＮ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ＳＢ−５０９（Ｓａｎｇａｍｏ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、オレソキシム（Ｔｒｏｐｈｏｓ ＳＡ）、フェニル酪酸ナトリウム（Ｕｃｙｃｌｙｄ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、及びＲ−プラミペキソール（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ）のような運動ニューロン障害のための一つ又はそれより多い治療剤と組合せて投与することができる。

[00282]別の、又は更に、幾つかの態様において、提供されるもの及び製剤は、ラキニモド（Ａｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＡＢ）、アルファフェロン（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ ＳｐＡ）、ＡＴＸ−ＭＳ−１４６７（Ａｐｉｔｏｐｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｒｉｓｔｏｌ）Ｌｔｄ）、アナプソス（ＡＳＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＩＥ）、ＡＺＤ−５９０４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、テリフルノミド（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）、ＢａｒｏＦｅｒｏｎ（ＢａｒｏＦｏｌｄ Ｉｎｃ）、ＢＨＴ−３００９（Ｂａｙｈｉｌｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、Ｔｏｖａｘｉｎ（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＰＥＧ化ＩＦＮベータ１−ａ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ Ｉｎｃ）、アバタセプト（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、ＢＧＣ−２０−０１３４（ＢＴＧ ｐｌｃ）、アレムツズマブ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＣＣＸ−１４０（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ Ｉｎｃ）、ベタセロン（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ）、ＤＷＰ−４１９（Ｄａｅｗｏｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、Ｂｉｆｅｒｏｎｅｘ（Ｄｒ Ｒｅｎｔｓｃｈｌｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ＧｍｂＨ）、Ｏｒａｌ Ｅ３（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ペランパネル（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＥＬＮＤ−００２（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ）、ファムプリジン（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ）、ナタリズマブ（Ｅｌａｎ Ｃｏｒｐ ｐｌｃ 抗ＩＬ−２３（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＬＹ−２１２７３９９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ）、ＦＡＲ−４０４（Ｆａｒｍａｃｉｊａ ｄｏｏ）、ＢＧ−１２（Ｆｕｍａｐｈａｒｍ ＡＧ）、ＧＥＭ−ＳＰ（Ｇｅｍａｃ Ｂｉｏ）、オクレリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ）、オファツムマブ（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）、ＧＲＣ−４０３９（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ）、ナビキシモルス（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ネリスピルジン（Ｈｏｅｃｈｓｔ ＡＧ）、リツキシマブ（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ ミトキサントロン（Ｉｍｍｕｎｅｘ Ｃｏｒｐ）、ＩＮＣＢ−８６９６（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、ＴＶ−１１０２（Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ＢＯＷ−３０４（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐ）、イブジラスト（Ｋｙｏｒｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＫＲＰ−２０３（Ｋｙｏｒｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、エリスロポイエチン（Ｍａｘ−Ｐｌａｎｃｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、レビフ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ ＳＡ）、ＭＬＮ−１２０２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ＢＡＦ−３１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＯＮＯ−４６４１（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＶＧ−１０００（Ｏｒｅｇｏｎ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ダクリズマブ（ＰＤＬ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、タウフェロン（Ｐｅｐｇｅｎ Ｃｏｒｐ）、ＰＩ−２３０１（Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）、ＲＰＩ−７８Ｍ（ＲｅｃｅｐｔｏＰｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ（ＲｅｐｌｉＧｅｎ Ｃｏｒｐ）、ＣＳ−０７７７（Ｓａｎｋｙｏ）、クラドリビン（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィルテグラスト（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）、ＧＢＲ−５００（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｃｏｒｐ）、酢酸グラチラマー（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ＣＤＰ−３２３（ＵＣＢ Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ジルコチド（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ）、組換えシャペロニン１０（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ）、フィンゴリモド（Ｗｅｌｆｉｄｅ Ｃｏｒｐ）、アタシセプト（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃ）、等のような多発性硬化症のための一つ又はそれより多い治療剤と組合せて投与することができる。幾つかの態様において、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤は、制約されるものではないが、ベータインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）及びレビフ（登録商標））、コパクソン（登録商標）、及び／又はミトキサントロン、並びにこれらの組合せを含む。

[00283]別に、又は更に、提供される組成物及び製剤は、骨髄移植、幹細胞置換療法、酵素補充療法（例えば、Ｉ型ＭＰＳ／ハーラー病のためのα−１−イズロニダーゼ；Ｉ又はＩＩＩ型ゴーシェ病に対するグルコセレブロシダーゼ；ファブリー病に対するα−ガラクトシダーゼＡ；等による酵素補充による）、脾摘出術、及び／又はある種の治療剤（例えば、ゴーシェ病に対するミグルスタット；ファブリー病に対するスタチン及び／又はコレスチラミン；等のようなグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤）による治療のようなリソソーム蓄積症のための一つ又はそれより多い治療剤と組合せて投与することができる。リソソーム蓄積症のための特定の既知の療法は、以下の表に含まれている：

[00284]本発明の阻害剤を更に組合せることができる薬剤の他の例は、制約されるものではないが：増殖性疾病及び癌を治療するための化学療法剤を含む。既知の化学療法剤の例は、制約されるものではないが、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキセート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロランブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）、シスプラチン、メトロニダゾール、及びグリベック^ＴＭを特に含む。他の態様において、本発明の化合物は、アバスチン又はベクティビックスのような生物学的薬剤と組合せて投与される。

[00285]ある態様において、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその組成物は、アバレリックス、アルデスロイキン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生ＢＣＧ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブズルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリノマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブラマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、及び／又はゾレドロン酸のいずれか一つ又はそれより多くから選択される抗増殖又は化学療法剤と組合せて投与される。

[00286]ある態様において、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその組成物は、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、スルファサラジン、メトトレキセート ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｇｉｎｅ）、金、ペニシラミン、アザチオプリン、スルファサラジン、及び／又は生物学的薬物のような抗炎症剤と組合せて投与される。

[00287]ある態様において、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその組成物は、アスピリン及び／又は、イブプロフェン（モトリン、等）、ナプロキセン（ナプロシン、等）及び／又はジクロフェナク（ｄｉｃｏｌｆｅｎａｃ）（ボルタレン）のような他の非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）中で組合せて投与される。サリチル酸ナトリウム、サルサラート（ジサルシド、等）、及び／又はサリチル酸コリンマグネシウム（トリリサート、等）のような非アセチル化サリチル酸塩は、血小板の機能を妨害せず、そしてアスピリンに感受性な患者に対してアセチル化サリチル酸より安全であることができる。

[00288]ある態様において、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその組成物は、ベータ−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸剤、カルシウムチャンネル遮断剤、及び／又はスタチンのような心血管性疾患を治療するための薬剤と組合せて投与される；
[00289]その処方の提供される組成物との組合せにおける投与のための更なる治療剤は：アルブテロール及びシングレア（登録商標）のような喘息のための治療剤；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドールのような統合失調症を治療するための薬剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジンのような免疫調節性及び免疫抑制性薬物；副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤のような肝臓疾患を治療するための薬剤；副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、及び増殖因子のような血液性疾患を治療するための薬剤；及び／又はガンマグロブリンのような免疫不全性疾患を治療するための薬剤を含む。

[00290]本発明の化合物又は組成物は、更にＰＤの治療のための外科的療法と組合せて使用することもできる。外科的治療は、現在、ＰＤの医療管理に失敗したものに対して推奨されている。片側の視床切開術を、振戦を減少するために使用することができる。これは、薬物療法に反応しない片側の振戦を持つ患者に対してしばしば考慮される。両側の方法は、勧められていない。振戦のための視床の片側の深部脳の刺激も、更に振戦のために有利である。片側の淡蒼球切開術は、対側性薬物誘導の運動機能障害を減少するために有効な技術である。ガンマナイフ手術−視床切開又は淡蒼球切開術−は、慣用的な手術に対する放射線医学的な代替法として行うことができる。然しながら、現時点の好ましい神経外科的介入は、両側性の視床下核の刺激である。神経移植戦略は、実験的なままである。手術及び薬物治療に加えて、パーキンソン症候群における物理療法は、筋緊張、柔軟性を維持し、そして姿勢及び歩様を改良する。幾つかの態様において、本発明の方法は、患者にタンパク症を治療するために有効な量の一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を投与することを含んでなる。

[00291]幾つかの態様において、本発明の方法は、神経変性疾患を治療するために有効な量の一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を患者に投与することを更に含んでなる。

[00292]幾つかの態様において、本発明の方法は、シヌクレイン病を治療するために有効な量の一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を患者に投与することを更に含んでなる。

[00293]幾つかの態様において、本発明の方法は、ある量の一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を患者に投与することを更に含んでなり、ここにおいて、それぞれの非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物は、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミンオキシダーゼ遮断剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリン剤、及びＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される。

[00294]幾つかの態様において、本発明の方法は、ある量の一つ又はそれより多いドーパミンアゴニストを患者に投与することを更に含んでなり、ここにおいて、前記ドーパミンアゴニストは、塩酸アポモルヒネ（ＡＰＯ−ｇｏ（登録商標））、メシル酸ブロモクリプチン（パーロデル（登録商標））、カベルゴリン（カバサール（登録商標）、ドスティネックス（登録商標））、メシル酸ペルゴリド（セランセ（登録商標））、二塩酸プラミペキソール（ミラペキシン（登録商標））、塩酸ロピニロール（レキップ（登録商標））、ロチゴチン（ニュープロ（登録商標））、及びこれらの組合せからなる群から選択される。

[00295]幾つかの態様において、本発明の方法は、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニノール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジンのようなパーキンソン病のための一つ又はそれより多い治療剤からなる群から選択される一つ又はそれより多いある量の薬剤を患者に投与することを更に含んでなる；例えば、本発明の方法は、ＰＤを治療するための医薬と組合せて使用することができる。このような治療剤は、レボドパ、カルボドパ、レボドパ（シネメット及びシネメットＣＲ）、スタレボ（カルボドパ、レボドパ、及びエンタカポン）、抗コリン剤（トリヘキシフェニジル、メシル酸ベンズトロピン、プロシクリジン、アーテン、コゲンチン）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｄｉｎｅ）（パーロデル）、ペルゴリド（ペルマックス）、ロピニロール（レキップ）、プラミペキソール（ミラペックス）、カベルゴリン（ドスティネックス）、アポモルヒネ（エイポキン）、ロチゴチン（ニュープロ）、エルゴリド、ミラペックス又はレキップを含む。

[00296]幾つかの態様において、本発明の方法は、アミロイドパチーを治療するために有効な量の一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ化合物を患者に投与することを更に含んでなる。

[00297]幾つかの態様において、本発明の方法は、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）を治療するために有効な量の一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を患者に投与することを更に含んでなる。

[00298]幾つかの態様において、本発明の方法は、ある量の一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を患者に投与することを更に含んでなり、ここにおいて、非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、メマンチンである。

[00299]幾つかの態様において、本発明の方法は、ある量の一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を患者に投与することを更に含んでなり、ここにおいて、それぞれの非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物は、アリセプト及び他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される。

７．提供される化合物及びその医薬組成物の使用
[00300]提供される化合物及び／又は組成物は、各種の治療的又は他の状況のいずれにおいても使用することができる。幾つかの態様において、例えば、提供される化合物及び／又は組成物は、一つ又はそれより多い神経変性疾患の治療において使用される。幾つかの態様において、提供される化合物及び／又は組成物は、一つ又はそれより多い炎症性疾患の治療において使用される。ある態様において、提供される化合物及び／又は組成物は、一つ又はそれより多い心血管性疾患の治療において使用される。ある態様において、提供される化合物及び／又は組成物は、一つ又はそれより多い増殖性疾患の治療において使用される。幾つかの態様において、提供される化合物及び／又は組成物は、一つ又はそれより多いタンパク症（例えば、シヌクレイン病、タウオパチー、アミロイドパチー、ＴＤＰ−４２タンパク症、等）の治療において使用される。幾つかの態様において、提供される化合物及び／又は組成物は、細胞の自食作用の破壊がもたらす一つ又はそれより多い疾病、疾患、又は症状の治療において使用される。幾つかの態様において、提供される化合物及び／又は組成物は、糖尿病又は肥満症の治療において使用される。幾つかの態様において、提供される化合物及び／又は組成物は、筋障害の治療において使用される。

[00301]本明細書中で提供される化合物及び／又は組成物は、予防的又は治療的に投与することができる。予防的に与えられる場合、化合物及び／又は組成物は、症状に先だって与えられる。予防的投与は、例えば、一つ又はそれより多い症状の発症を遅延し及び／又はその発症の速度を減少することができる。薬剤は、神経変性疾患の症状の発症を防止し又はその速度を減少するために役立つ。治療的に与えられる場合、化合物及び／又は組成物は、一つ又はそれより多い症状の出現の始めにおいて（又はその後）与えられる。幾つかの態様において、治療的投与は、例えば、一つ又はそれより多い症状の重篤度、発生率、及び／又は期間を減少することができる。

[00302]いずれもの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書中に記載される化合物の有益な（例えば、治療的）効果は、化合物のファルネシル化の阻害剤としての活性に、少なくとも部分的に起因していることができることが提案される。本明細書中で考察するように、幾つかの態様において、提供される化合物は、少なくとも一つの好ましい標的タンパク質のファルネシル化の阻害によって特徴づけられる（及び／又は達成される投与計画の条件下で及び／又はそれによって投与される）。

[00303]別に、又は更に、そして更にいずれもの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書中で提供される化合物の有益な（例えば治療的）効果は、化合物の、タンパク質、特に誤った折畳み及び／又は凝集したタンパク質の分解に関する刺激物質としての活性が、少なくとも部分的に起因していることができることが提案される。

[00304]本明細書中で提供される化合物が、異常なタンパク質の折畳み及び／又はタンパク質凝集体の蓄積に伴う疾患、疾病、又は症状の治療において有用であることが具体的に提案される。幾つかの態様において、誤って折畳まれたタンパク質、及び／又はタンパク質の凝集体は、特定の疾病、疾患又は症状の一つ若しくはそれより多い症状を起こす、或いはそれが起因すると考えることができることは認識されるものである。誤って折畳まれたタンパク質及び／又はタンパク質の凝集体の存在が、症状の存在と相関する限り、疾病、疾患、又は症状は、誤って折畳まれたタンパク質及び／又はタンパク質の凝集体に伴われると考えられる。誤って折畳まれた及び／又は凝集したタンパク質に伴う疾病、疾患、又は症状は、本明細書中で“タンパク症”と呼ばれる。特定の関連性のあるタンパク症は、タンパク質の凝集体、そして特にα−シヌクレイン（シヌクレイン病）、ｔａｕ（タウオパチー）、アミロイド（アミロイドパチー）、ＳＯＤ１（ＳＯＤ１タンパク症）、ＴＤＰ−４３（ＴＤＰ−４３タンパク症）、ハンチンチン、ＡＴＰシンターゼのサブユニットｃ、等からなる群から選択される一つ又はそれより多いタンパク質の凝集体に伴うものを含む。ある種の疾病、疾患、及び症状が、一つより多い異なったタンパク質の誤った折畳み及び／又は凝集体に伴われることができ、そして従って一つより多い本明細書中に記載されたような疾病の分類に入れることができることは当業者によって認識されるものである。

[00305]シヌクレインは、アミノ末端の殆ど、酸性のカルボキシ末端領域のポリペプチドの半分中に分布する反復性の不完全な反復ＫＴＫＥＧＶ（配列番号：１）によって特徴づけられる小さい（１２３ないし１４３個のアミノ酸）タンパク質である。α、β、及びγと呼ばれる三つのヒトのシヌクレインタンパク質があり、そしてこれらは、染色体４２２１．３−ｑ２２、５ｑ２３、及び１０ｑ２３．２−ｑ２３．３に位置する別個の遺伝子によってそれぞれコードされる。最も最近にクローン化されたシヌクレインタンパク質シノレチンは、γ−シヌクレインと緊密な相同性を有し、そして主として網膜内で発現する。更に老人性斑前駆体タンパク質の非アミロイド成分（ＮＡＣＰ）、ＳＹＮ１又はシネルフィンとも呼ばれるα−シヌクレインは、機能が十分に定義されていない熱安定性の“天然に折畳まれていない”タンパク質である。これは、これがシナプス前終末に局在化している中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン中に主として発現する。電子顕微鏡の研究は、α−シヌクレインが軸索末端におけるシナプス小胞に極めて接近して局在化し、α−シヌクレインの神経伝達又はシナプスの組織化における役割を示唆し、そして生化学的分析は、α−シヌクレインの小さい画分が小胞膜に伴われることができるが、しかし殆どのα−シヌクレインは、細胞質ゾルであることを明らかにしている。

[00306]遺伝子学的及び組織病理学的証拠は、α−シヌクレインが、特異的神経変性疾患の幾つかのタンパク質性の封入体の特徴の主要な要素であるという考えを支持している。病理学的シヌクレイン凝集は、β−及びγ−シヌクレインがこれらの封入体中で検出されていないために、α−シヌクレインアイソフォームに限定されている。α−シヌクレイン陽性の凝集体の存在は、疾病特異的である。パーキンソン病（ＰＤ）及びびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）の組織病理学的特徴である、レビー小体、神経細胞線維性細胞質封入体は、α−シヌクレインに対する抗体で強力に標識されている。ＰＤの病態に伴うレビー神経突起（ＬＮ）と呼ばれる異栄養性ユビキチン陽性神経突起、及びＣＡ２／ＣＡ３ユビキチン神経突起も、更にα−シヌクレイン陽性である。更に、ＬＢ病を持つ患者の中脳中の僅かに膨潤したニューロン及び神経膠の銀陽性封入体の核周囲部における糸様構造の、仮定上のＬＢの前駆体であるペールボディーも、更にα−シヌクレインに対して免疫反応性である。α−シヌクレインは、ＭＳＡにおける神経膠細胞封入体（ＧＣＩ）及びニューロンの細胞質封入体、並びに脳の１型鉄蓄積（ＰＡＮＫ１）の主要な成分である可能性がある。α−シヌクレインの免疫反応性は、アルツハイマー病（ＡＤ）の老人性斑、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の索及び皮質中の幾つかの異栄養性神経突起中に存在する。α−シヌクレインの免疫反応性は、ＰＤ、ＡＤ、ＡＬＳ、及びＨＤの遺伝子導入及び毒素誘導マウスモデルにおいて顕著である。

[00307]更なる証拠が、α−シヌクレインが、ＬＢ、ＬＮ、及びＧＣＩの線維状成分の実際の構築要素であることの概念を支持する。免疫電子顕微鏡の研究は、これらの原線維が、ｉｎ ｓｉｔｕでα−シヌクレイン抗体で強く標識されていることを証明している。直線及び捩れた形態を持つサルコシル不溶性のα−シヌクレイン線維は、更にＤＬＢＤ及びＭＳＡの脳の抽出物中で観察することができる。更に、α−シヌクレインは、ｉｎ ｓｉｔｕで可視化されたサルコシル不溶性原線維又は線維と同様な幅で伸長されたホモポリマーにｉｎ ｖｉｔｒｏで構築することができる。重合は、これらの線維のチオフラビン−Ｓ反応性と一致する無作為なコイルから逆平行なβシート構造への二次構造の同時変化を伴う。更に、α−シヌクレイン変異、Ａ５３ＴとのＰＤの結合は、組換えＡ５３Ｔα−シヌクレインが、野生型α−シヌクレインより重合する大きい傾向を有するために、この過程を加速することができる。この変異は、更にポリマーの超微細構造にも影響する；線維は、二本の原繊維から構築されたように、僅かに広く、そして外観上更に捩れている。Ａ３０Ｐ変異も、更にα−シヌクレインが重合する傾向を適度に増加することができるが、しかしこの変異の病理学的影響は、更にその小胞への結合の減少にも関係することができる。興味あることに、カルボキシル末端で切断されたα−シヌクレインは、全長のタンパク質より線維を形成する傾向が多い。

[00308]シヌクレイン病は、不溶性（ｉｎｓｏｌｕｔｉｏｎ）α−シヌクレインタンパク質の異常な凝集体を含有する病変と共通の関連を共有する多様な疾患の組合せである。典型的には、このような病変は、ニューロン及び神経膠の選択的に脆弱な集団中に見出される。ある種の証拠は、異常な線維質の凝集体の形成を、パーキンソン病（ＰＤ）、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、多系統性萎縮症（ＭＳＡ）、並びにパントテン酸キナーゼ関連神経変性（例えば、ＰＡＮＫ１）を含む、脳の鉄濃度の疾患を含む臨床的症状の発症及び進行、並びに神経変性疾患における影響された脳の領域の変性と結びつける。これらの疾病のための現時点の治療の選択は、広く変化する利益を伴う、カルビドパ−レボドパ、抗コリン剤、及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤のような対症療法を含む。最良の反応者、即ち特発性のパーキンソン病患者においてさえ、レボドパに対する最初の良好な反応は、典型的には治療の最初の５ないし７年後、運動性の変動及び衰弱した機能障害のような薬物誘導合併症によって影が薄くなる。残りの疾患において、現時点の療法は、妥当な症状的利益を提供する。これらの疾病の重度に衰弱させる特質及びその罹患率から、当技術において、タンパク症の治療及び管理に対する新規な方法に対する明白な必要性が存在する。

[00309]本発明は、シヌクレイン病に関連する方法を提供する。例えば、幾つかの態様において、本発明は、細胞のα−シヌクレインの毒性を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、細胞中のα−シヌクレインの蓄積をを減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、細胞は、ニューロンの細胞である。幾つかの態様において、細胞は、α−シヌクレインを発現する。ある態様において、シヌクレイン病は、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、及び／又は多系統萎縮性疾患である。

[00310]本発明は、アミロイドパチーに関連する方法を提供する。例えば、幾つかの態様において、本発明は、細胞のアミロイドベータの毒性を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、細胞中のアミロイドベータタンパク質の蓄積を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、細胞は、ニューロンの細胞である。幾つかの態様において、細胞は、アミロイドベータタンパク質を発現する。ある態様において、アミロイドパチーは、アルツハイマー病、血管性認知症、及び／又は認知障害である。

[00311]タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、ニューロン及び神経膠中の過剰リン酸化されたｔａｕタンパク質からなる線維状沈積物の存在によって特徴づけられる神経変性疾患である。ニューロン及び神経膠細胞中の異常なｔａｕのリン酸化及び沈積は、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）の主要な特徴の一つである。用語タウオパチーは、最初、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）及び豊富なｔａｕの沈積物を持つファミリーを説明するために使用された。この用語は、今やｔａｕの蓄積が直接病変形成に伴われると見做される広範なｔａｕ病態を伴う疾病の群を識別するために使用される。主要な神経変性タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、脳及び脊髄中の線維状ｔａｕ沈積物によって特徴づけられる孤発性及び遺伝性疾病を含む。

[00312]タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）の殆どにおいて、神経膠及びニューロンのｔａｕ封入体は、唯一の又は主要なＣＮＳ病変である。例示的なこのようなタウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン症候群、好銀性顆粒性認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、染色体１７に連結した前頭側頭型認知症、皮質基底核変性、ピック病、進行性核上性麻痺、進行性皮質下神経膠増殖症、及び変化型（ｔａｎｇｌｅ ｏｎｌｙ）認知症を含む。

[00313]更に、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）は、ｔａｕタンパク質の有意な線維及び凝集体が見いだされる疾病、疾患及び症状の大きい群を特徴づける。例示的なこのような疾病、疾患、及び症状は、孤発性及び／又は家族性アルツハイマー病（ＡＤ）、萎縮性側索硬化症／パーキンソン症候群性認知症の合併症（ＡＬＳ−ＦＴＤＰ）、好銀性顆粒性認知症、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化症、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、染色体１７に連結するパーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、ハレルホルデン−スパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、多系統萎縮症、ニーマン−ピック病（ＮＰＣ）、ピック病、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、変化優位型アルツハイマー病、皮質基底変性症、（ＣＢＤ）、筋緊張性ジストロフィー、神経原線維変化を伴う非グアナミアン（ｇｕａｎａｍｉａｎ）運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下神経膠症、亜急性硬化性全脳炎、及び変化型認知症を含む。

[00314]Ｔａｕ病変が、他の異常なタンパク質の病変との関連で見いだされる神経変性疾患は、続発性タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）と考えることができる。例は、アルツハイマー病、及びプリオンタンパク質、Ｂｒｉ、又はα−シヌクレインが凝集しているある種の疾病を含む。Ｔａｕは、恐らく最初の病理学的因子ではないが、ｔａｕ凝集体は、最後の変性に寄与している。

[00315]Ｔａｕの沈積物は、更にｔａｕの病態が他の異常なタンパク質病変タンパク質との関係で明白である幾つかの他の神経変性疾患において見出すことができる。凝集した過剰リン酸化されたタンパク質ｔａｕからなる豊富な細胞質封入体は、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性、及び進行性核上性麻痺のような幾つかの神経変性疾患における特徴的な病理学的観察である。

[00316]本発明は、タウオパチーに関連する方法を提供する。例えば、幾つかの態様において、本発明は、細胞中のｔａｕの毒性を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、細胞中のｔａｕタンパク質の蓄積を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、細胞は、ニューロンの細胞である。幾つかの態様において、細胞は、ｔａｕタンパク質を発現する。ある態様において、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）は、アルツハイマー病である。

[00317]興味ある、ある種の特定の疾病、疾患及び症状は、以下で強調される。
神経変性疾患、認知障害、及び認知症
[00318]本発明は、神経変性疾患、認知障害及び認知症を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。多くの神経変性疾患は、特異的タンパク質の凝集体の細胞内及び／又は細胞外蓄積に結び付く。多くの場合、これらの凝集体が脳に対する毒性効果を発揮し、そして疾病の病理に寄与していると考えられる。

[00319] つの側面において、本発明は、治療的に有効な量の提供される化合物又はその組成物を投与することによって、神経変性疾患を持つ患者を治療するための方法を提供する。ある態様において、患者は、シヌクレイン病、アミロイドパチー、タウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｙ）又は他のタンパク症を有する。幾つかの形態において、神経変性疾患は、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、及び多系統性萎縮性疾患からなる群から選択される。幾つかの態様において、患者は、パントテン酸キナーゼ関連神経変性（例えば、ＰＡＮＫ１）を含む一つ又はそれより多い脳の鉄濃度の疾患に罹っている。幾つかの態様において、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、軽度認知障害、及びアルツハイマー病（ＡＤ）のような他の神経変性疾患は、提供される化合物で治療することができる。

アルツハイマー病
[00320]本発明は、アルツハイマー病を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。アルツハイマーは、高齢者の認知症及び認知障害の主要な原因であり、そして発展途上国において、心血管性疾患、癌、及び脳卒中に次ぐ死亡の主要な原因である。認知症の事例の７０％までは、アルツハイマー病のためであり、血管性疾患が二番目の最も普通の原因である。６０歳のヒトの間のＡＤの発生頻度は、概略１％である。ＡＤの発生率は、概略５年毎に倍になる。Ｆｏｒｓｙｔｈ，Ｐｈｙｓ．Ｔｈｅｒ．７８：１３２５−１３３１，１９９８；Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ２６２：２５５１−２５５６，１９８９。ＡＤは、米国単独で推定４００万人のヒトを苦しめ、年間１０００億ドルの費用がかかっている。Ｓｃｈｕｍｏｃｋ，Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．５５（５２）：１７−２１，１９９８；Ｈａｙ ＆ Ｅｒｎｓｔ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ ７７：１１６９−１１７５，１９８７。

[00321]アルツハイマー病は、精神的能力の劣化（例えば、記憶喪失、錯乱、視覚的／空間的理解力の喪失）によって特徴づけられ、そしてアミロイドパチー及びタウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）の両方に伴われる。アルツハイマー病の長鎖の形態のアミロイドベータ−ペプチド、特にＡβ（１−４２）の中心的役割は、各種の組織病理学、遺伝子学及び生化学的研究によって確立されている。具体的には、Ａβ（１−４２）の脳中の沈積が、全ての形態のアルツハイマー病の初期の、そして不変の特徴であることが見いだされている。これは、アルツハイマー病の診断が可能になる前に、そしてＡ−ベータのより短鎖の一次の形態、Ａβ（１−４０）の沈積の前に起こる。疾病の病因におけるＡβ（１−４２）の更なる関連は、早期発症の家族型アルツハイマー病に伴うプレセニリン（ガンマセクレターゼ）遺伝子における変異が、均一にＡβ（１−４２）のレベルの増加をもたらすという観察から得られる。アミロイド前駆体タンパク質ＡＰＰの更なる変異は、全Ａβを増加し、そしてある場合にはＡβ（１−４２）のみを増加する。各種のＡＰＰ変異が沈積したＡβの型、量、及び位置に影響することができるが、脳の柔組織に沈積する主要な、そして最初の種は、長鎖のＡβであることが見いだされている。Ａβの初期の沈積において、殆どの沈積したタンパク質が非晶質又は散在性プラークの形態である場合、実質的に全てのＡβは、長鎖の形態のものである。次いでこれらの初期のＡβ（１−４２）の沈積物は、長鎖及び短鎖の形態の両方のＡの更なる沈積物の種になることが可能である。Ａβを発現する遺伝子導入動物において、沈積物は増加したレベルのＡβ（１−４２）に伴われ、そして沈積の様式は、ヒトの疾病で見られるものと同様であり、Ａβ（１−４２）が初期に沈積し、続いてＡβ（１−４０）が沈積する。同様な沈積の様式及び時機は、ダウン症候群の患者において見られ、この場合、Ａβ発現は増加され、そして沈積は加速される。アルツハイマー病のアミロイドプラークとの関連は、アルツハイマー病がアミロドパチーと考えられることを意味している。アルツハイマー病は、更にｔａｕ凝集体の蓄積にも伴われ、そして従って、タウオパチーである。

パーキンソン病
[00322]本発明は、パーキンソン病を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。パーキンソン病（ＰＤ）は、動作緩慢、硬直、振戦、及び姿勢不安定性によって特徴づけられる神経変性疾患である。ＰＤの病態の特徴は、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）におけるニューロンの喪失及び残りのニューロンにおけるレビー小体の出現である。動作の徴候が現れる前に、ＳＮｐｃ中の細胞の約５０％より多くが喪失される必要があるように見受けられる。伴われる症状は、しばしば小さい手書き文字（小字症）、脂漏症、起立性低血圧症、排尿困難症、便秘及び他の消化器機能不全、睡眠障害、鬱病及び他の精神神経性現象、認知症、並びに臭覚障害（早期に起こる）を含む。パーキンソン症候群を持つ患者は、ＰＤを持たない一般的人口と比較して約２倍の大きい死亡率を有する。これは、大きい脆弱性又は運動性の減少に起因する。

[00323]ＰＤの診断は、主として臨床的であり、そして上記で列挙した臨床的知見に基づく。パーキンソン症候群は、動作緩慢、硬直、及び／又は振戦のいずれもの二つの組合せを指す。ＰＤは、パーキンソン症候群の最も普通の原因である。パーキンソン症候群の他の原因は、薬物、主としてハルドールのような主要な精神安定剤の副作用、基底核に関係する脳卒中、並びにびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＭＳＡ、及びハンチントン病のような他の神経変性疾患である。ＰＤの病態の特徴は、黒質の影響されたニューロン中に、そしてある程度皮質中に典型的に見られる細胞質内封入体であるレビー小体である。最近、α−シヌクレインが、弧発性パーキンソン症候群のレビー小体の主要成分であるとして確認されている。

[00324]パーキンソン症候群は、幾つかの個体においてウイルス、脳卒中、又は毒素迄明確に追跡することができるが、殆どの場合、いずれもの特定の事例のパーキンソン病の原因は知られていない。ＰＤに寄与することができる環境的影響は、重金属（例えば、鉄、亜鉛、銅、水銀、マグネシウム及びマンガン）、アルキル化リン酸塩、及び直交（ｏｒｔｈｏｎａｌ）塩素に対する井戸水の飲用、農業的及び工業的暴露を含むことができる。パラコート（除草剤）も、更にＰＤを含むパーキンソン症候群の蔓延の増加を伴う。紙巻きタバコの喫煙は、ＰＤの発症の減少を伴う。現時点の総意は、ＰＤは、高い遺伝的感受性と組合されたまれな毒素、又は比較的低い遺伝的感受性と組合された普通の毒素のいずれかによって引き起こされることができるということである。

[00325]小さいパーセントのＰＤを発症する危険性を持つ患者は、例えば遺伝子分析によって確認することができる。ある種の遺伝的因子が、ＰＤに伴われることに対する良好な証拠がある。常染色体優性遺伝するＰＤの大きな家系が報告されている。例えば、α−シヌクレインにおける変異は、一つの家系の原因であり、そしてＳＮＣＡ遺伝子（α−シヌクレインをコードする遺伝子）の三重化は、他のＰＤに伴われる。

多系統萎縮症
[00326]本発明は、多系統萎縮症を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。多系統萎縮症（ＭＳＡ）は；運動、認知、自律神経及び他の身体の機能に影響する症状の組合せによって特徴づけられる神経変性疾患であり、従って表示は、“多系統萎縮症”である。ＭＳＡの原因は知られていない。ＭＳＡの症状は、発症及び重篤度の分布においてヒトによって変化する。このために、名称は、最初三つの別個の用語：シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質変性症（ＳＤ）、及びオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）を含んでいた。

[00327]シャイ−ドレーガー症候群において、最も顕著な症状は、自律神経系に関係するもの；血圧、排尿機能、及び意識的制御に関係しない他の機能である。線条体黒質変性症は、緩慢な動作及び硬直のようなパーキンソン症候群を引き起こし、一方ＯＰＣＡは、主として均衡、協調、及び発声に影響する。ＭＳＡの症状は、更に起立性高血圧、男性の不能、排尿困難性、便秘、発声及び嚥下の困難性、並びに霞目を含むことができる。

[00328]ＭＳＡの初期の診断は、通常患者の注意深い面接及び身体の検査を行うことによって行われる。コンピューター断層撮影、走査、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びポジトロン照射型断層撮影（ＰＥＴ）を含む幾つかの種類の脳画像を、実証的研究として使用することができる。シネメットのような、ドーパミン置換療法に対する不完全な、そして比較的良好ではない反応は、運動緩慢及び硬直（パーキンソン症候群）の徴候がＰＤのためではないことの手掛りであることができる。複数の脳の系統の、顕著な自立神経性機能障害との特徴的関係は、ＭＳＡの定義的特徴であり、そして検死におけるものは、この診断を確認する。ＭＳＡを持つ患者は、ある種の脳細胞中の神経膠細胞質封入体の存在を、同様に有することができる。プロトタイプのレビー小体は、ＭＳＡ中には存在しない。然しながら、免疫組織化学検査によるα−シヌクレインの染色は、顕著である。パーキンソン病と比較して、シネメットに対する不良な反応に加えて、姿勢の不安定性、起立時の低血圧（起立時低血圧）横臥時の高血圧、排尿困難症、不能、便秘、発声及び嚥下困難症のようなＭＳＡを強く示唆する幾つかの他の観察は、緩慢性及び硬直性に対する比率の範囲外に存在する。

[00329]本発明の方法は、ＭＳＡを治療するための一つ又はそれより多い別の医薬と組合せて使用することができる。典型的には、ＭＳＡの各種の症状を治療するために使用することができる薬物は、疾病の進行に伴い有効でなくなってくる。ＰＤを治療するためのレボドパ及びドーパミンアゴニストは、時にＭＳＡの緩慢さ及び硬直のために有効である。起立性低血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）は、コルチゾン、ミドドリン、又は血圧を上昇する他の薬物により改良することができる。男性の不能は、陰茎移植又は薬物により治療することができる。失禁は、薬物治療又はカテーテル処置により治療することができる。便秘は、食物繊維の増加又は緩下剤により改良することができる。

認知障害、認知症、等
[00330]本発明は、認知障害及び認知症を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。認知障害及び認知症は、各種の疾病、疾患、及び症状のいずれにも伴う非常に蔓延した神経学的症状である。認知症は、通常、正常な加齢から予想されるものを超えた身体の損傷又は疾病による認知機能の進行性の低下として定義される。

[00331]いずれもの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、脳中の蓄積したタンパク質凝集体の一つの毒性効果が、認知障害及び／又は認知症の発生であることができるこが提案される。

[00332]一つの側面において、本発明は、それに罹った患者の認知障害を治療する方法を提供し、この方法は、提供される化合物を、治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる。認知障害は、制約されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心血管性疾患、血管性認知症、多発性硬化症性認知症、パーキンソン病及びパーキンソン病性認知症、レビー小体病、ピック病、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ハンチントン病、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連認知症、脳腫瘍、脳病変、癲癇、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、統合失調症、外傷性脳損傷、冠動脈バイパス移植手術後遺症、電撃ショック療法による認知障害、化学療法による認知障害、薬物乱用の病歴による認知障害、注意欠陥性疾患（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、失読症、鬱病、双極性疾患、外傷後ストレス性疾患、無感動、重症筋無力症、睡眠時無呼吸による執務時中の認知障害、トゥレット症候群、自己免疫性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発性筋痛症、肝臓の症状、代謝性疾患、クーフス病、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、貯蔵症、感染性血管炎、梅毒、神経梅毒、ライム病、脳内出血後の合併症、甲状腺機能低下症、Ｂ１２欠乏症、葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、チアミン欠乏症、水頭症、無酸素症後の合併症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病）、脆弱Ｘ症候群、フェニルケトン尿症、栄養失調症、神経線維腫症、メープルシロップ尿症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症、並びに低血糖症を含む各種の病因のいずれかによることができる。

[00333]ある態様において、治療される認知障害は、ＤＬＢＤに伴う。ＤＬＢＤは、高齢のヒトの神経変性認知症の二番目に最も普通の原因であり、これは、６５歳以上の一般人口の７％に、そして８０歳を超えるものの３０％に影響している。これは、シナプスタンパク質α−シヌクレインの正常な凝集に基づく神経症の病態を共有する臨床症状の範囲の一部である。ＤＬＢＤは、パーキンソン病の過程中に起こる認知症の多くの臨床的及び病理的特徴を有する。ＤＬＢＤをＰＤと区別するために“１年則”を使用することができる。この法則によれば、パーキンソン症候群の１２か月以内の認知症の発症は、ＤＬＢＤと認定され、一方、認知症の発症前の１２ヶ月より多いパーキンソン症候群は、ＰＤと認定される。ＤＬＢＤの中心的特徴は、正常な社会的及び勤務的機能を妨害するために十分な程度の進行性の認知低下を含む。顕著な又は持続性の記憶障害は、必ずしも早期の段階で起こらないが、しかしこれは、殆どの場合、進行に伴い明白となる。注意力及び前頭皮質的技能並びに視覚的空間的能力の試験における欠陥は、特に顕著であることができる。本発明によれば、用語“シヌクレイン病の患者”は、更にＤＬＤＢによって影響されたか、又はそれを発症する危険性のある患者を包含する。これらの患者は、当業者による症状診断によって又は遺伝子スクリーニング、脳のスキャン、ＳＰＥＣ、ＰＥＴ画像法、等によって容易に確認することができる。

[00334]その二つが、可能らしく、そして一つは可能性のあるＤＬＢＤの診断のために必須である核となる診断の特徴は、注意及び注意力における、明白な変化を伴う認知能力の変動、典型的には良好にそして詳細に形成される反復性の視覚的幻覚、及びパーキンソン症候群の自然な特徴である。更に、繰返しの転倒、失神、意識の一時的喪失、神経遮断剤感受性、列序性妄想、幻覚及び他の様相、ＲＥＭ睡眠行動障害、並びに鬱病のような幾つかの支持する特徴が存在することができる。ＤＬＢＤを持つ患者は、言語記憶の試験においてアルツハイマー病を持つものより良好であったが、しかし視覚性能試験においては悪かった。この特性は、疾病の重篤度の範囲にわたって維持することができるが、しかし全体的な困難さのために、後の段階におけいて認識することは困難であり得る。ＤＬＢＤは、典型的には進行性の悪化の背景における混乱の反復性のエピソードと共に存在する。ＤＬＢＤを持つ患者は、皮質及び皮質下の神経心理学的機能障害の、実質的な注意欠損及び顕著な前頭皮質下及び視覚空間的機能障害との組合せを示す。これらの援助は、この疾病をアルツハイマー病から区別する。

[00335]急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害は、ＲＥＭ睡眠中の単純な又は複雑な運動行動を伴う鮮明な、そして恐ろしい夢によって明らかにされる睡眠時随伴症である。この疾患は、しばしばシヌクレイン病、ＤＬＢＤ、ＰＤ、及びＭＳＡに伴うが、しかしこれは、まれにアミロイドパチー及びタウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）において起こる。ＲＥＭ睡眠行動障害／認知症における機能障害の神経心理学的パターンは、ＤＬＢＤにおいて報告されているものと同様であり、そしてアルツハイマー病において報告されているものと定量的に異なっている。神経変性疾患に伴うＲＥＭ睡眠行動障害の神経病理学的研究は、レビー小体病又は多系統萎縮症を示している。過眠症の特徴であるＲＥＭ睡眠覚醒分離（ＲＥＭ睡眠行動障害、昼間睡眠過剰症、幻覚、脱力発作）は、ＤＬＢＤ、並びにＰＤの幾つかの特徴を説明することができる。睡眠障害は、ＤＬＢＤに典型的な変動に寄与することができ、そしてその治療は、変動及び生活の質を改良することができる。ＤＬＢＤを発症する危険性のある患者は、確認することができる。繰返す転倒、失神、意識の一時的喪失、及び鬱病は、認知障害を持つ高齢者に共通であり、そしてＤＬＢＤの可能な診断（赤旗）として役立つことができる。対照的に、ＲＥＭ睡眠行動障害における過眠症の感受性は、ＤＬＢＤを高度に予測することができる。これらの検出は、問診の高度の指針を有し、そして適当なスクリーニングのための質問を尋ねる臨床医に依存する。

[00336]ＬＢＤによって影響されたか、又はそれを発症する危険性のあるシヌクレイン病の患者の臨床診断は、神経画像処理の治験によって支持することができる。ＤＬＢＤに伴う変化は、海馬及び内側側頭葉体積のＭＲＩによる保存、並びにＳＰＥＣＴによる後頭部低潅流を含む。一般化された萎縮症、白質の変化、及び全体の脳の委縮症の進行の速度のような他の特徴は、鑑別診断において有用ではない。黒質線条体分解のマーカーである尾状核及び被殻におけるドーパミン運搬の喪失は、ドーパミン作動性ＳＰＥＣＴによって検出することができ、そして臨床の鑑別診断において、役立つことを証明することができる。ＤＬＢＤの死後診断に伴う異常走査に対して、８３％の感受性及び１００％の特異性が報告されている。

[00337]ＤＬＢＤを診断するための総意的基準は、レビー小体確認のためのユビキチンの免疫組織化学的検査及びレビー小体の数及び分布による三つの分類；脳幹優勢、縁辺系、又は新皮質への段階付を含む。最近開発されたα−シヌクレインの免疫組織化学的検査は、更なるレビー小体を可視化することができ、そして更に従来認識された神経症の病態下でレビー神経突起と呼ばれたものを示すことにおいて良好である。α−シヌクレインに対する抗体の使用は、多くのＤＬＢＤ事例の診断評点を、脳幹及び縁辺系群から新皮質群へ移動した。

[00338]殆どのＤＬＢＤを持つ患者において、α−シヌクレイン又は他のパーキンソン病関連遺伝子における遺伝子の変異はない。ｍＲＮＡ発現の増加のための正常な野生型α−シヌクレインの病理学的上方制御は、可能な機構であるか、或いはα−シヌクレインが不溶性となるか又は更に凝集することが可能となるために、レビー小体を形成することができる。もう一つの可能性は、α−シヌクレインが、例えば機能障害性のプロテアソーム系によって異常に加工され、そして従って毒性の“前原線維”が製造されることである。これらの毒性原線維のレビー小体への隔離は、ニューロンによる、これが簡単に神経変性の残骸となるより、細胞内部の生物学的ストレスと戦う努力を反映することができる。

[00339]ＤＬＢＤの正確な診断のための標的症状は、錐体外路運動の特徴、認知障害、精神神経性の特徴（幻覚、鬱病、睡眠障害、及び付随する行動障害を含む）、又は自律神経障害を含むことができる。

[00340]本発明の方法は、ＤＬＢＤを治療するための一つ又はそれより多い他の医薬との組合せにおいて使用することができる。例えば、最低の受容可能な投与量のレボドパをＤＬＢＤを治療するために使用することができる。Ｄ２受容体アンタゴニスト、特に伝統的な神経遮断剤は、ＤＬＢＤ患者に２ないし３倍の死亡率を伴って重度の感受性の反応を誘発することができる。上記で考察したコリンエステラーゼ阻害剤も、更にＤＬＢＤの治療において使用することができる。

[00341]ある態様において、治療される認知障害は、アルツハイマー病に伴う。
[00342]ある態様において、治療される認知障害は、精神病（例えば、統合失調症）に伴う。

[00343]ある態様において、治療される認知障害は、遺伝性疾患に伴う。
[00344]ある態様において、治療される認知障害は、感染性疾患（例えば、ＨＩＶ、梅毒）に伴う。ある態様において、認知障害は、タンパク症による。ある態様において、タンパク症は、神経変性、増殖性、炎症性、又は心血管性疾病、症状、或いは疾患である。例示的なタンパク症は、例えばα−シヌクレイン病、アミロイドパチー、及び／又はタウオパチー（ｔａｕｐａｔｈｉｅｓ）を含む。

[00345]本発明は、治療的に有効な量の提供される化合物又はその組成物を患者に投与する工程を含んでなる、認知障害を持つ患者を治療するための方法を提供する。ある態様において、患者は哺乳動物である。ある具体的な態様において、患者はヒトである。ヒトは、男性又は女性であることができ、そしてヒトは、発育のいずれもの段階であることができる。

[00346]本発明は、更にそれに罹った患者における認知障害を治療するための方法を提供し、この方法は、提供される化合物を、治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる。

[00347]本発明は、更にそれに罹った患者における鬱病を治療するための方法を提供し、この方法は、提供される化合物を、治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる。

[00348]本発明は、更にそれに罹った患者における不安症を治療するための方法を提供し、この方法は、提供される化合物を、治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる。

[00349]本発明は、提供される化合物を使用して、認知障害、鬱病、及び不安症を治療するための方法を提供する。幾つかの態様において、前記の化合物は、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤である。

[00350]認知症は、通常、正常な加齢から予想されるものを超えた身体の損傷又は疾病による認知機能の進行性の低下として定義される。認知症は、記憶、推論、注意、言語、及び問題解決に伴う問題に関する精神的機能の喪失として説明される。より高いレベルの機能が、典型的には最初に影響される。認知症は、正常な日常生活中の機能に対する個人の能力を妨げる。本発明は、血管性認知症の治療の方法を含む。

鬱病
[00351]本発明は、鬱病を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。鬱病は、鬱病と診断されたか、それに感染したか、又はそれを発症する危険性がある患者を指す。Ｔａｕを過剰発現した遺伝子導入マウスのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による処置に基づけば、対照マウスと比較して、強制水泳試験における処置されたマウスの増加したもがき及び減少した浮遊によって示されるＴａｕ導入遺伝子誘導の発現が見られた。更に、ＴＡＵを過剰発現するＦＴＩで処置したマウスは、非遺伝子導入マウスと同様な行動を示した。処置されたマウスは、更に扁桃体中のリン酸化されたＴＡＵの減少を示した。

不安症
[00352]本発明は、不安症を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。不安症は、ある形態の精神疾患／類において起こる懸念及び精神的圧力の状態と診断されたか、それに影響されたか、又はそれを発症する危険性がある患者を指す。不安状態は、各種の原因から生じることができる。マウスの研究に基づけば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を抗不安剤として使用することができる。

炎症性疾患
[00353]本発明は、炎症性疾患を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。哺乳動物の免疫系は、外来性病原体の認識及び排除のための手段を提供する。免疫系は、通常、外来性病原体に対する一連の防御を提供するが、免疫反応それ自体が疾病の進行に関係する多くの場合が存在する。宿主自体の免疫反応によって引き起こされる、又は悪化される疾病の例は、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、乾癬、肺線維症、及びリウマチ様関節炎のような自己免疫性疾患、並びにアテローム性動脈硬化症、炎症性疾患、骨髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、及びしばしば器官移植拒絶をもたらす宿主対移植片疾患（ＧＶＨＤ）のような免疫反応が病変形成に寄与する疾病である。更なる例示的な炎症性疾病状態は、線維筋痛症、骨関節炎、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚の炎症（例えば乾癬）、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、及び慢性炎症を含む。

[00354]ある態様において、炎症性疾病、疾患、及び症状は、一つ又はそれより多い炎症性骨盤疾患、尿道炎、日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、過敏性腸症候群（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、皮膚筋炎、強皮症、血管炎、気管支、アレルギー性、内因性、外因性及び粉塵喘息のような喘息、特に慢性又は難治性喘息（例えば遅発型喘息性気道反応性昂進）を含むアレルギー性疾患及び気管支炎、慢性閉塞性気道障害（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、制約されるものではないがセリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む胃腸管の疾患、腸から離れて影響する食物関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎及び湿疹を含むことができる。症状は、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎及び薬物性鼻炎を含む急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎及び慢性鼻炎を含む鼻粘膜の炎症；クループ性、繊維素性及び偽膜性鼻炎、並びに腺病質鼻炎を含む膜性鼻炎、神経性鼻炎（枯草病）を含む季節性鼻炎、並びに血管運動性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺及び関連疾患、肺線維症及び特発性間質性肺炎、急性膵炎、慢性膵炎及び成人性呼吸促迫症候群及び／又は急性炎症性反応（急性呼吸促迫症候群及び虚血／再灌流損傷のような）によって特徴づけられた。

心血管性疾患
[00355]本発明は、心血管性疾患を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。心血管性疾患は、今日の米国における主要な死をもたらす病因である。５０００万人を超える米国人が心臓及び心血管関連の問題を有している。通常、心血管性の心臓の問題が検出されるまでに、疾病は通常数十年の進行を有してかなり進行し、そしてしばしば重大な永久的な能力障害の、好結果な予防を可能にするためには進み過ぎている。

[00356]幾つかの態様において、心血管性疾患は、心臓及び／又は血管、動脈、及び時には静脈に関係する疾病であることができる。幾つかの態様において、疾病は血管性疾患である。これらの問題は、最も普通には動脈性疾患、アテローム性動脈硬化症、アテロームの結果であるが、しかし更に感染、ウイルス及び凝固の問題に関係することもできる。

[00357]例示的な特定の心血管性疾病、疾患及び症状は、一つ又はそれより多い心筋虚血、心筋梗塞、血管過形成、心肥大、鬱血性心不全、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、高血圧及び／又は狭心症を含むことができる。

[00358]ある態様において、心血管性疾病、疾患又は症状は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、急性冠動脈性症状、不安定性狭心症又は急性心筋梗塞、安定性狭心症、脳卒中、虚血性脳卒中、アテローム性動脈硬化症又は再狭窄に伴う炎症性又は自己免疫性疾患である。

外傷性脳損傷
[00359]本発明は、外傷性脳損傷を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、化合物又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。外傷性脳損傷（ＴＢＩ、更に頭蓋内損傷とも呼ばれる）は、外部の力が外傷的に脳を損傷した場合に起こる。ＴＢＩは、重篤度、機構（封鎖性又は穿通性頭部外傷）、又は他の特徴（例えば、具体的な位置で、又は広い範囲にわたって起こる）に基づいて分類することができる。頭部損傷は、通常ＴＢＩと呼ばれるが、しかしこれが頭皮及び頭蓋骨のような脳以外の構造の損傷を含むことができるために、広い分類である。

[00360]ＴＢＩは、世界的に特に小児及び若年成人の死亡及び身体障害の主要な原因である。原因は、落下、自動車事故、及び暴力を含む。脳の外傷は、直接の衝撃によって又は加速単独によって起こることができる。損傷の瞬間に起こった損傷に加えて、脳の外傷は、損傷の数分内及び翌日に起こる各種の現象である二次損傷を起こす。脳内血流及び頭蓋内の圧力の変化を含むこれらの過程は、初期の損傷からの損傷に実質的に寄与する。

[00361]ＴＢＩをもたらす物理的力は、三種類の損傷：頭蓋骨折、柔組織損傷、及び血管損傷を誘導することによってその効果を生じることができる。柔組織損傷は、脳振盪、直接的柔組織損傷及びびまん性軸索損傷を含む。脳振盪は、典型的には頭部への運動量の変化（強固な（ｒｉｄｇｅｄ）表面に静止した頭部の移動）から得られる、頭部損傷の続発性の意識の変化の臨床的症候群として特徴づけられる。神経活動の突然の崩壊の病変形成は、知られていないが、しかし生じる生物学的及び生理学的異常は、例えば、細胞膜を通る興奮性アミノ酸が仲介するイオン束による脱分極、ミトコンドリアアデノシン三リン酸の枯渇、及び血管浸透性の変化を含む。振盪後症候群は、直接的柔組織損傷の証拠を示すことができるが、しかしある場合には、損傷の証拠はない。

[00362]挫傷及び裂傷は、機械的エネルギーの脳への伝達及び軟組織において見られるものと類似に傷つけることによるか（挫傷）、又は物体の侵入及び組織の断裂（裂傷）によるかのいずれかの脳の直接の柔組織損傷が起こった症状である。脳の表面への衝撃は、迅速な組織の置換、血管チャンネルの破壊、及びその後の出血、組織損傷及び浮腫に導く。神経細胞体中の損傷の形態的証拠は、核の核濃縮、細胞質の好酸球増加、及び細胞の崩壊を含む。更に、軸索の膨潤は、損傷した神経細胞の近辺で、そして更に衝撃の部位から大きく離れて発生することができる。損傷した組織に対する炎症性反応は、マクロファージの出現に先行する好中球を伴う通常の過程に従う。

[00363]本明細書中に記載したように、オートファジーは、栄養分欠乏の時期中に増加するタンパク質及び細胞小器官の再循環のための恒常性の過程であり、そして反応性酸素種によって制御される。オートファジーは、マウスの外傷性脳損傷後に誘導されることが示されている（Ｃｌａｒｋ，ＲＳ，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００８ Ｊａｎ １；４（１）：８８−９０）。Ｚｈａｎｇ等は、オートファジーが、外傷性脳損傷後１ヶ月に損傷部位の生存細胞においてなお増加することを示している（Ｚｈａｎｇ ＹＢ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｕｌｌ ２００８，２４：１４３−１４９）。理論によって束縛されることを望むものではないが、一つの仮説は、オートファジーが、脳への損傷によって活性化され、そしてニューロンを外傷性脳損傷後の変性から保護することができ、一方壊死性又はアポトーシス性死を受ける（そして恐らくその有害な役割においてオートファジーに関係する）細胞は、消滅する可能性があるものであることである。オートファジーの阻害の時期−外傷性脳損傷後早期に又は後に、は、異なった結果を有することができる。本発明の一つの側面において、オートファジーは、外傷性脳損傷後の早期、例えば外傷性脳損傷後、１、２、３、４、５、６、７、８、１２、２４、３６、４８時間内に阻害される。本発明のもう一つの側面において、オートファジーは、外傷性脳損傷後、例えば１か月後、数日後；１、２、３、４、５、７、１４、２１、３０日後に遅く阻害される。

[00365]外傷性脳損傷の治療のための化合物の投与は、当技術において既知の多くの方法によって行うことができる。本発明は、制約されるものではないが、全身性注射、非経口投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、経皮、頬側、皮下及び脳室内投与を含む全ての形態の投与量の投与を含んでなる。別の方法として、本発明の化合物は、例えば側脳室注射、腰椎穿刺又は患者の脳室へのシャントの外科的挿入を含むいずれもの脳室内技術によって脳又は脳脊髄液中に直接投与することができる。投与の方法は、投与量によるか又は制御放出ベヒクルによることができる。

[00365]外傷性脳損傷の治療は、各種の神経学的測定法を使用してモニターすることができる。例えば、部分的治療反応は、例えば患者に改善があった場合、ａ）最大の毎日のグラスゴー昏睡尺度；ｂ）昏睡の時間；３）毎日の頭蓋内圧力−治療強度レベル；４）脳浮腫／連続ＣＴスキャンで測定された質量効果の程度；及び、５）人工呼吸器支持の時間を決定することによってモニターすることができる。

[00366]本発明は、外傷性脳損傷を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。一つの側面において、化合物は、前記の患者のミトコンドリアの健康を改良するために十分な量で投与される。

増殖性疾患
[00367]本発明は、増殖性疾患を治療する方法を提供し、ここにおいて、増殖性疾患は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。一般的に、細胞増殖性疾患、疾病又は症状は、異常な細胞増殖、好ましくは異常な細胞増殖の増加によって特徴づけられる各種の症状を包含する。例えば、細胞増殖性疾患、疾病又は症状は、制約されるものではないが、癌、免疫仲介の反応及び疾病（例えば、移植片拒絶、宿主対移植片疾患、遺伝子療法に対する免疫反応、自己免疫性疾患、病原体誘導の免疫調節不全、等）、ある種の循環器疾患、及びある種の神経変性疾患を含む。

[00368]ある態様において、本発明は、癌を治療する方法に関する。一般的に、癌は、異常細胞の制御されない増殖及び蔓延によって特徴づけられる疾病の群である。このような疾病の例は、細胞腫、肉腫、白血病、リンパ腫等である。

[00369]例えば、癌は、制約されるものではないが、白血病並びに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）のようなヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＶＬ）に伴うリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫のようなリンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、中皮症、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭及び食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び大腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌及び甲状腺癌のような成人の普通の固形腫瘍、及び／又は脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟組織肉腫のような小児期の固形腫瘍を含む。

[00370]幾つかの態様において、本発明は、白血病の治療に関する。例えば、幾つかの態様において、本発明は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び／又は成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫の治療に関する。ある態様において、本発明は、ＡＭＬの治療に関する。ある態様において、本発明は、ＡＬＬの治療に関する。ある態様において、本発明は、ＣＭＬの治療に関する。ある態様において、本発明は、ＣＬＬの治療に関する。

[00371]幾つかの態様において、本発明は、リンパ腫の治療に関する。例えば、幾つかの態様において、本発明は、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のようなＴ細胞リンパ腫）の治療に関する。

[00372]幾つかの態様において、本発明は、骨髄腫及び／又は骨髄異形成症候群の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、固形腫瘍の治療に関する。幾つかのこのような態様において、本発明は、肺、乳房、大腸、肝臓、膵臓、腎臓、前立腺、卵巣、及び／又は脳のような固形腫瘍の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、膵臓癌の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、腎臓癌の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、前立腺癌の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、肉腫の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、軟組織肉腫の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、一つ又はそれより多い免疫仲介の反応及び疾病を治療する方法に関する。

[00373]例えば、幾つかの態様において、本発明は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、大腸、四肢、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵臓島細胞のような、異種移植、等を含む組織の機能の全て又は一部を置換える合成又は有機物の移植片物質、細胞、器官或いは組織の移植後の拒絶の治療；移植片対宿主疾患、リウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺炎、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病 ブドウ膜炎、若年性発症又は最近発症の糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、血管炎、自己抗体仲介疾患、再生不良性貧血、エヴァンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、等のような自己免疫性疾患の治療；そして更に、例えば、Ｂ又はＣ型肝炎によって起こされるもの、ＨＩＶ、黄色ブドウ球菌感染、ウイルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症性反応によって誘導される寄生虫感染症（例えば、ライ病）を含む外傷性又は病原誘導の免疫調節不全のような、異常な免疫反応及び／又は活性化を起こす感染性疾患の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、宿主対移植片疾病（特に同種細胞による）、リウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び／又は多発性硬化症の治療に関する。

[00374]別に、又は更に、幾つかの態様において、本発明は、異質遺伝子の自家細胞への導入及びコードされた産物の発現のような、遺伝子療法の治療に伴う免疫反応の治療に関する。幾つかの態様において、本発明は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、結節性多発性動脈炎及び／又は心筋炎のような循環器疾患の治療に関する。

リソソーム蓄積症
[00375]本発明は、リソソーム蓄積症を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。リソソーム蓄積症は、これが、次々にリソソームによる脂質、タンパク質又は細胞小器官の分解を防止し、或いはリソソームへの又はそれからの分子の適切な移動を防止し、或いはリソソーム仲介のシグナル伝達を防止する、リソソームの生物学のいずれもの側面の欠陥によって特徴づけられる疾患の群である。これらの疾病は、典型的には、進行性及び変性的であることができる（常にではないが）神経学的関与を含み；症状は、発症の遅延、運動失調、視覚の問題、癲癇等を含むことができる。リソソームは、健康である場合、所望されない物質を、細胞によって使用されることができる物質に加工する。リソソーム蓄積症は、典型的には、この加工に関係する一つ又はそれより多い酵素が、欠陥性又は非存在であるか、或いはそうなった場合に起こる。このような酵素の欠陥性又は非存在は、細胞中の所望しない物質の蓄積を、最終的には細胞の損傷をもたらす。殆どのリソソーム蓄積症は、常染色体劣性遺伝を示す遺伝性疾患であり、幾つかは（例えば、ファブリー病及びハンター症候群）は、Ｘ−連鎖である。

[00376]代表的なリソソーム蓄積症は、例えば、活性化因子欠損症／ＧＭ２ガングリオシド蓄積症、アルファ−マンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシド症、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型）、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症（例えば、小児性、遅発型小児性／若年性、成人性／慢性）、Ｉ−細胞病／ムコリピドーシスＩＩ型、小児性遊離シアル酸蓄積症／ＩＳＳＤ、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病（例えば、小児性発症、遅延性発症）、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖性疾患、偽ハーラー多発性ジストロフィー／ムコリピドーシスＩＩＩＡ型（例えば、ＭＰＳＩハーラー症候群、ＭＰＳＩシャイエ症候群、ＭＰＳＩハーラー−シャイエ症候群、ＭＰＳＩＩハンター症候群、サンフィリッポ症候群Ａ型／ＭＰＳＩＩＩＡ、サンフィリッポ症候群Ｂ型／ＭＰＳＩＩＩＢ、サンフィリッポ症候群Ｃ型／ＭＰＳＩＩＩＣ、サンフィリッポ症候群Ｄ型／ＭＰＳＩＩＩＤ、モルキオＡ型／ＭＰＳＩＶＡ、モルキオＢ型／ＭＰＳＩＶＢ、ＭＰＳＩＸヒアルロニダーゼ欠損症、ＭＰＳＶＩマロトー−ラミー、ＭＰＳＶＩＩスライ症候群、ムコリピドーシスＩ／シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩＩＣ、ムコリピドーシスＩＶ型）、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病（例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）、精神セロイドリポフスチン症（例えば、ＣＬＮ６病−非定型遅発型小児性、遅発発症変形、早期発生若年、バッテン−スピルマイヤー−ボート／若年性ＮＣＬ／ＣＬＮ３病、フィンランド変形型遅発型小児性ＣＬＮ５、ジャンスキー−ビールショウスキー病／遅発型小児性ＣＬＮ２／ＴＰＰ１病、クーフス／成人発症ＮＣＬ／ＣＬＮ４病、北部型（ｎｏｒｔｈｅｒｎ）癲癇／変形遅発型小児性ＣＬＮ８、Ｓａｎｔａｖｕｏｒｉ−Ｈａｌｔｉａ／小児性ＣＬＮ１／ＰＴＴ病、ベータ−マンノース症）、ポンペ病／糖原病ＩＩ型、濃化異骨症、サンドホフ病／ＧＭ２ガングリオシド蓄積症（例えば、成人性発症、小児性、若年性）、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、テイ−ザックス病／ＧＭ２ガングリオシド蓄積症、ウオルマン病、等を含む。

[00377]リソソーム蓄積症は、例えばゴーシェ病又はファブリー病におけるようなリソソーム酵素活性の一次欠損、又は例えばムコスルファチドーシスにおけるようなリソソーム酵素の翻訳後加工の欠損、又は例えばＩＩＩＡ型ムコリピドーシスにおけるようなリソソーム酵素の移動の欠損、又は例えばダノン病におけるような酵素ではないリソソームタンパク質の欠損、或いは例えば遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症の変形におけるような非リソソームタンパク質の欠損を含む多くの欠損から生じることができる。リソソーム蓄積症において、しばしばある種の脂質、例えばグリコシルセラミド又はコレステロール、又はある種のタンパク質、例えばＡＴＰシンターゼのサブユニットｃ、或いはある種の損傷した細胞小器官又は細胞小器官の断片、例えば断片となったミトコンドリアの蓄積が存在する。細胞ファージ性反応の薬物誘導の刺激は、リソソーム蓄積症において治療的利益があることができ；このようなファージ反応は、ミクロオートファジー、マクロオートファジー、シャペロン仲介オートファジー、マイトファジー、ペキソファジーを含むことができる。

[00378]代表的なリソソーム蓄積症は、例えば、活性化因子欠損症／ＧＭ２ガングリオシド蓄積症、アルファ−マンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、ベータ−マンノース症、炭水化物欠損糖タンパク質症候群、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、コバラミン欠損症Ｆ型、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシド症、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型）、ＧＭ１ガングリオシド蓄積症（例えば、小児性、遅発型小児性／若年性、成人性／慢性）、ＧＭ_１ガングリオシド蓄積症、ＧＭ_２ガングリオシド蓄積症、ＧＭ_３ガングリオシド蓄積症、グリコーゲン蓄積症ＩＩ型、Ｉ−細胞病／ムコリピドーシスＩＩ型、小児性遊離シアル酸蓄積症／ＩＳＳＤ、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、神崎病、クラッベ病（例えば、小児性発症、遅延性発症）、ラクトシルセラミド蓄積症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖性疾患、偽ハーラー多発性ジストロフィー／ムコリピドーシスＩＩＩＡ型（例えば、ＭＰＳＩハーラー症候群、ＭＰＳＩシャイエ症候群、ＭＰＳＩハーラー−シャイエ症候群、ＭＰＳＩＩハンター症候群、サンフィリッポ症候群Ａ型／ＭＰＳＩＩＩＡ、サンフィリッポ症候群Ｂ型／ＭＰＳＩＩＩＢ、サンフィリッポ症候群Ｃ型／ＭＰＳＩＩＩＣ、サンフィリッポ症候群Ｄ型／ＭＰＳＩＩＩＤ、モルキオＡ型／ＭＰＳＩＶＡ、モルキオＢ型／ＭＰＳＩＶＢ、ＭＰＳＩＸヒアルロニダーゼ欠損症、ＭＰＳＶＩマロトー−ラミー、ＭＰＳＶＩＩスライ症候群、ムコリピドーシスＩ／シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩＩＣ、ムコリピドーシスＩＶ型）、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病（例えば、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）、精神セロイドリポフスチン症（例えば、ＣＬＮ６病−非定型遅発型小児性、遅発発症変形、早期発生若年、バッテン−スピルマイヤー−ボート／若年性ＮＣＬ／ＣＬＮ３病、フィンランド変形型遅発型小児性ＣＬＮ５、ジャンスキー−ビールショウスキー病／遅発型小児性ＣＬＮ２／ＴＰＰ１病、クーフス／成人発症ＮＣＬ／ＣＬＮ４病、北部型（ｎｏｒｔｈｅｒｎ）癲癇／変形遅発型小児性ＣＬＮ８、Ｓａｎｔａｖｕｏｒｉ−Ｈａｌｔｉａ／小児性ＣＬＮ１／ＰＴＴ病、ベータ−マンノース症）、ポンペ病／糖原病ＩＩ型、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病／ＧＭ２ガングリオシド蓄積症（例えば、成人性発症、小児性、若年性）、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、シアル酸蓄積症、シアリドーシス、テイ−ザックス病／ＧＭ２ガングリオシド蓄積症、又はウオルマン病を含む。

筋障害
[00379]本発明は、筋障害を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。用語オートファジーは、ギリシャ語の言語“ａｕｔｏｓ”及び“ｐｈａｇｏ”から誘導され、“自己貪食”を意味する。オートファジーは、リソソーム中で起こり、そしてこれは、細胞成分の代謝的分解及び副産物の細胞質への駆逐の過程を指す。オートファジーは、全細胞小器官を含む長命の巨大分子及び大きい超分子構造を代謝回転して、その機能を若返らせる全ての真核細胞の基底レベルで起こる。更に、オートファジーは、代謝性の遺伝子毒性又は低酸素のストレス状態で上方制御され、そして細胞の生存のために必須な適応機構として作用することができる。オートファジーの制御及び調節は、この過程が：加齢、癌、感染、心血管性疾患、神経変性疾患、筋肉障害（筋障害）、糖尿病、肥満症等を含むタンパク症と考えることができる疾病及び疾患に関係しているため、最近注目を集めている。

[00380]哺乳動物中に見出される三つの筋肉の種類、骨格筋、心筋及び平滑筋は、一緒に代謝活性の主要な部位を構成する。骨格筋は、ヒトの身体中で最も豊富な組織であり、そして異化期間中の各種の他の器官によってエネルギーとして使用されるアミノ酸の供給源としてのタンパク質の主要な貯蔵所である。筋肉組織中のタンパク質分解は、二つの主要なタンパク質分解系：ユビキチンプロテオソーム及びオートファジーリソソームによって制御される。これらの両方の分解経路は、異化性疾病状態、例えば癌、ＡＩＤＳ、糖尿病、及び器官機能障害中に活性化され、そして筋肉喪失及び脱力の両方である筋萎縮に寄与することができる。筋肉量を制御するオートファジーの役割は明白であるが、しかし正確な機構／類はいまのところ明らかにされるべきことである。

[00381]機能障害性オートファジーは、幾つかの異なった筋疾患に関連し、又は一般的に筋障害と記載される。例えば、ダノン病及びポンペ病のような筋疾患において観察される病態は、少なくとも部分的にリソソームとの障害性のオートファゴソーム融合の結果であり、これによってリソソーム依存性分解が阻害されと信じられる。もう一つの例は、パジェット病及び前頭側頭葉型認知症を伴う封入体筋障害（ＩＢＭＰＦＤ）であり、これは、ｐ９７／ＶＣＰ遺伝子における変異によって特徴づけられる。ＩＢＭＰＦＤを持つ患者は、退化した筋線維、縁取り空胞、及びユビキチン及びＴＤＰ−４３を含有する筋形質封入体を有する。更に、ＩＢＭＰＦＤ筋肉は、ＬＣ３及びｐ６２のようなオートファゴソーム結合タンパク質を蓄積する。これらの患者の９０％は、４０ないし５０年で身体障害性脱力を発症するものである。オートファジーは、最近、筋肉量を維持するために必要であることが示されている。マウスの筋肉のオートファジー遺伝子の遺伝子欠損は、重度の筋萎縮及び力の年齢依存の減少をもたらす。本明細書中で使用する場合、用語“筋障害”は、神経障害によって起こるものではない骨格筋の疾病、疾患、及び／又は症状を指す。筋障害は、骨格又は随意筋が弱くなる又は縮む（萎縮した）ことを起こす。

[00382]オートファジー空胞型筋障害は、リソソーム蓄積症又は神経筋疾患のいずれかに分類することができる疾病の一群と考えることができる。オートファジー空胞型筋障害は、筋障害の臨床的シグナル及び症状をもたらす、筋線維中のリソソームの異常な蓄積によって特徴づけられる。

[00383]オートファジーが仲介する筋障害は、縁取り空胞を伴う筋障害を含む。縁取り空胞は、主として萎縮した筋線維中に見出されるオートファゴソームの凝集体である。凝集体は、アミロイド及びカテプシン並びに他のタンパク質を含有することができる。縁取り空胞型筋障害は：縁取り空胞を伴う野中筋障害又は遠位筋障害（ＤＲＭＶ）、封入体筋障害２（ＩＢＭ２）を含む。

骨格筋筋障害
[00384]筋障害は、一般的に、神経障害によって起こされるものではない退化性骨格筋疾患の一群を指す。筋障害は、進行性脱力及び骨格筋の衰弱を起こす。筋障害の原因、症状及び重篤度は変化する。病原学的に、筋障害は、神経原性筋疾患、遺伝型、炎症性反応、内分泌性又は代謝性疾患、薬物又は毒素誘導、及び感染誘導を含む。異なった種類の筋障害は、その原因によって分類される。筋障害中で普通の症状は、腕、足、及び体幹の随意筋の衰弱、上瞼の垂下、下垂足、顔面脱力及び影響された筋肉の反射の欠如を含む。幾つかの症状は、一過性であることができる。筋障害のための有効な治癒又は治療はない。

[00385]筋障害の各種の形態及び原因のために、個々の患者が有する筋障害の形態の決定は、適切な治療を与えることにおいて重大である。診断は、徹底的な身体検査、血液中のカリウムの測定、筋肉組織診及び筋電図（ＥＭＧ）を含む。遺伝的筋障害において、影響される家族は、遺伝カウンセラーに相談することを強く薦める。

[00386]遺伝的筋障害は、中心コア病、中心核（筋細管）筋障害、先天性筋強直症、ネマリン筋障害、先天性パラミオトニー、周期性四肢麻痺及びミトコンドリア筋障害を含む。ダノン病は、筋肉の衰弱（筋ジストロフィー）、心臓疾患（心筋症）、及び精神遅滞（又は学習上の問題）を起こす稀な遺伝的症状である。小児発症性オートファジー空胞型筋障害（ＭＡＶＩＯ）は、小児の異常な筋肉グリコーゲン蓄積及び重度の心筋症が報告されている。遺伝的筋障害は、症状、重篤度及び遺伝子変異によって変化する。遺伝の優勢及び劣性型の両方が更に存在する。更に筋細管筋障害としても知られる中心核筋障害のある種の型は、Ｘ−連鎖であることが見いだされ、そして主として男性に影響する。

[00387]神経原性筋疾患は、末梢神経病理による神経原性萎縮症及び脊髄性筋萎縮症を含む。
[00388]筋障害は、神経筋伝達障害を含み、そして重症筋無力症を含む非傍腫瘍性神経筋疾患、並びに全身硬直症候群、他の傍腫瘍性神経筋疾患及び幾つかの形態の重症筋無力症を含む傍腫瘍性神経筋疾患を含む。

[00389]筋障害は、チャンネル病及びイオン輸送の欠損を含む。例えば、チャンネル病及びイオン輸送の欠損は：高カリウム性周期性四肢麻痺（ナトリウムチャンネル）、低カリウム性周期性四肢麻痺（稀れ）（カルシウムチャンネル、ジヒドロピリジン受容体）、先天性パラミオトニー（ナトリウムチャンネル）−純粋型、カリウム感受性型、先天性筋強直症（カルシウム感受性型（常染色体優性、ナトリウムチャンネル）、ベッカーの一般化型（常染色体劣性、クロライド（ｃｈｏｒｉｄｅ）チャンネル）、トマセン型（常染色体優性、クロライド（ｃｈｏｒｉｄｅ）チャンネル）、シュワルツ−ヤンペル症候群を含む）、悪性高熱症（リアノジン受容体）、及び筋緊張性ジストロフィー（ナトリウムチャンネルのタンパク質キナーゼ）を含む遺伝性の症状を含む。孤発性チャンネル病及びイオン輸送の欠損は、ランバート・イートン筋無力症症候群を含む。

[00390]ジストロフィー（又は筋ジストロフィー）は、筋肉の分解及び再生によって特徴づけられる筋障害の下位群である。臨床的には、筋ジストロフィーは、筋肉の再生する能力が、最終的に喪失され、進行性衰弱に導き、しばしば車いすの使用に、そして最終的には通常、呼吸器の衰弱に関連する死に導くために、典型的には進行性である。ジストロフィーの例は：筋強直症及び神経性筋強直症を含む。

[00391]先天性筋障害は、進行性ジストロフィーの過程（例えば、筋肉の死）又は炎症のいずれかの証拠を示さないが、しかし代わりに、特徴的な顕微鏡的変化が筋肉の収縮能力の減少に伴って見られる。

[00392]具体的な筋障害の他の例は：筋緊張性ジストロフィー（先天性型）、微小変化筋障害（非特異的先天性筋障害）、中心核病、マルチコア（ミニコア）筋障害、ネマリン筋障害、先天性筋線維タイプ不均等筋障害、筋細管筋障害（中心核筋障害）、インテグリン−アルファ−７／ベータ−１欠損筋ジストロフィー、ゼブラ小体筋障害、ヒアリン小体筋障害、指紋小体筋障害、還元体筋障害、細胞質体（球状体）筋障害、筋細管筋障害、三層筋障害、特異的１型肥大症、円柱状らせん型筋障害、均一１型筋線維筋障害、過剰なオートファジー性空胞型筋障害を伴う空胞型筋障害、心筋症及び精神遅滞を伴うＸ−連鎖空胞型筋障害、混合型筋障害、及び家族型周期性運動麻痺を含む。

[00393]筋ジストロフィー（ジストロフィー型筋障害）は、先天性（新生児発症）及び非先天性（非新生児発症）として分類することができる。先天性（新生児発症）筋ジストロフィーは、先天性筋ジストロフィー−メロシン欠損型、先天性筋ジストロフィー−メロシン陽性型、先天性筋ジストロフィー−非特異型、顔面肩甲上腕型ジストロフィー（ランドゥジ−デジュリーヌジストロフィー）、ウォーカー−ワールブルグ症候群、サンタヴォリの筋−眼−脳病、マリネスコ−シェーグレン症候群、ベツレヘム（Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ）ジストロフィー、ウールリッヒ型先天性筋ジストロフィーを含む。非先天性（非新生児発症）筋ジストロフィーは：デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型ジストロフィー（ランドゥジ−デジュリーヌ）及び顔面肩甲上腕型症候群、肢帯型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、遅発性成人１型（ヴェランダー型）−常染色体優性、遅発型成人２型（マークスベリー（Ｍａｒｋｓｂｅｒｒｙ）型）−常染色体優性、早期発症成人１型（野中型）−常染色体劣性、早期発症成人２型（三好）−常染色体劣性、並びに眼筋ジストロフィーを含む。

[00394]横紋筋融解症及びミオグロビン尿症は、筋障害をもたらすことができる。横紋筋融解症／壊死性筋障害は、特発性再発性ミオグロビン尿症並びに悪性高熱症及び労作性熱中症のような高熱症状を含む。

[00395]筋障害は、非薬物／毒素誘導、薬物誘導、或いは中毒又は中毒症の結果であることができる。例えば、非薬物又は毒素誘導筋障害は、挫滅及び拷問、虚血、肉体的消耗及び過剰作業、亜急性壊死性癌性筋障害を含む。薬物誘導筋障害は、高投与量の副腎皮質ステロイド、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、イプシロン−アミノカプロン酸、スタチン療法、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、メバコール、及び／又はジドブジン（ＡＺＴ）を含む。中毒及び中毒症は、筋障害を誘導することができ、そして：急性アルコール性横紋筋融解症（急性アルコール性筋障害）、慢性アルコール性筋障害、コルヒチン関連空胞型筋障害、コカイン、キノコ中毒（タマゴテングダケ）、ヘビ毒、ビタミンＥ中毒、及び有機リン酸を含む。

[00396]代謝性筋障害は、生化学的代謝の欠損から起こり、これは主として筋肉に影響する。代謝性筋障害は、例えば、低カリウム血症、糖尿病性ケトアシドーシス、非ケトン性高血糖／高浸透圧状態、低／高ナトリウム血症、低リン酸血症、甲状腺機能低下症（ｈｙｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、溺水、腎細管性アシドーシス、膵炎、及び成分栄養を伴うクローン病を含む。

[00397]筋障害は、感染、例えば：特に、レジオネラ、連鎖球菌、インフルエンザＡ及びＢ、ＨＩＶの結果であることができる。
[00398]筋障害に導くことができる素因になる症状は、デュシエンヌ型筋ジストロフィー、ミトコンドリア筋障害、及びマッカードル病を含む。

[00399]炎症性筋障害は、筋肉の炎症の徴候に導く筋肉の成分を攻撃する免疫系に伴う問題によって起こされる。炎症性筋障害は、原発性炎症性筋障害（炎症は線維に対して一次である）を含み、そして多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、局所型結節性筋炎（局限性筋炎）、骨化性筋炎（ヒアリン塊及びネマリン塊を伴う家族性心ニューロ筋障害並びに過剰の薄い筋フィラメントを伴う先天性筋障害）、結合組織疾患を伴う筋炎、強皮症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、リウマチ様関節炎、混合型結合組織疾患、好酸球性多発性筋炎、良性急性小児型筋炎（ＢＡＣＭ）、（流行性下腿筋痛症）を含む。続発性炎症性筋障害（炎症は一次的には線維に対してではない）は、非肉芽腫性感染、肉芽腫性感染、血管炎、及び多発性筋炎を含む。

[00400]筋肉の感染は、筋障害に導くことができ、そしてウイルス性感染、細菌性感染、真菌性感染、並びに：旋毛虫症、嚢虫症（ｃｙｓｔｉｃｅｒｏｓｉｓ）、トキソプラスマ症、肉胞子虫症、及び微胞子虫症を含む寄生虫感染を含む。

[00401]脂質代謝の疾患は、筋障害に導くことができ、そして：カルニチン欠損症、原発性筋肉カルニチン欠損症、及びカルニチン−パルミトイルトランスフェラーゼ活性の欠損を含む。

[00402]リソソーム蓄積症は、筋障害に導くことができ、そして：マルターゼ欠損性筋障害（グリコーゲン蓄積症ＩＩ型）、バッテン病、ファブリー病、フコシドーシス、マンノシドーシス、及びサンドホフ病を含む。非グリコーゲン非リソソーム蓄積症は、筋障害に導くことができ、そしてラフォラ病を含む。グリコーゲン蓄積症（ＧＳＤ）は、筋障害に導くことができ、そして酸マルターゼ欠損症（ポンペ病又はＩＩ型ＧＳＤ）、脱分枝酵素欠損症（コリ病、フォーブズ病又はＩＩＩ型ＧＳＤ）、分枝酵素欠損症（ＩＶ型ＧＳＤ）、筋ホスホリラーゼ欠損症（マッカードル病又はＶ型ＧＳＤ）、ホスホフラクトキナーゼ欠損症（垂井病又はＶＩＩ型ＧＳＤ）、ホスホリラーゼｂキナーゼ欠損症（ＶＩＩＩ型ＧＳＤ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症（ＩＸ型ＧＳＤ）、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症（Ｘ型ＧＳＤ）、酪酸デヒドロゲナーゼ欠損症（ＸＩ型ＧＳＤ）、及びミオアデニル酸（ＡＭＰＤ）デアミナーゼ欠損症を含む。

[00403]全身性疾患による筋障害は、リウマチ性多発筋痛症、及び細胞腫関連筋疾患（悪液性萎縮症、慢性癌腫症性筋障害、亜急性壊死性癌性筋障害、及び細胞腫に伴われる皮膚筋炎）を含む。

[00404]内分泌性疾患による筋障害は、甲状腺機能昂進及び低下症、副甲状腺疾患、下垂体疾患、クッシング症候群、及びカルチノイド筋障害を含む。
[00405]ミトコンドリア筋障害は、筋肉のための重要なエネルギーの供給源を提供するミトコンドリアの欠損による。

[00406]骨格筋萎縮症も更に筋障害として分類することができる。筋萎縮症は、筋肉の量の減少である。筋肉量の喪失は、部分的又は完全であることができ、そして：廃用性萎縮症（指、つま先又は四肢につけられたギブス；或いは長期の寝台上の静養）；筋肉減少症；虚弱症候群；悪液質；デジェリン−ソッタス症候群、及び加齢関連脱力を含む。筋委縮症は、更に一次疾患、例えば癌、ＨＩＶ−ＡＩＤＳ、鬱血性心不全、慢性閉塞性肺炎、腎不全、重度火傷、悪液質、及び肝不全との併存症であることができる。他に、筋萎縮性側索硬化症、外傷、長期副腎皮質ステロイド療法、運動神経障害、糖尿病性神経障害、筋ジストロフィー、骨関節炎、ポリオ、リウマチ様関節炎、脊髄損傷、飢餓、及び脳血管発作（例えば脳卒中）を含む。

心筋症
[00407] 心臓筋肉の疾病である心筋症は、心筋の機能の劣化である。心筋症を持つと診断された個体は、しばしば不整脈又は突然の心臓死或いは両方の危険性がある。広義には、心筋症は、外因性及び虚血性疾患に分類することができる。

[00408]外因性心筋症は、一次病態が心筋自体以外である心筋症である。外因性心筋症は：先天性心疾患、栄養障害、虚血性（非虚血性）心筋症、高血圧性心筋症、弁膜性心筋症、炎症性心筋症、全身性代謝疾患の続発性心筋症、アルコール性心筋症、糖尿病性心筋症、及び拘束型心筋症を含む。世界の幾つかの部分において、風土病、例えば、中南米における心筋症の蔓延の原因であるシャーガス病は、心筋症の外因的原因であることができる。

[00409]虚血性心筋症は、一般的に心筋性虚血及び拘束と呼ばれる。虚血性心筋症は、冠動脈疾患による心筋への不十分な酸素の放出が最も普通の原因であることによる心臓の筋肉の脱力である。貧血及び睡眠時無呼吸は、虚血性心筋症に寄与することができる比較的普通の症状であり、そして甲状腺機能昂進は、高い拍出量の心不全に対して二次的な‘相対的’虚血を起こすことができる。長期にわたる虚血は、心筋梗塞の非存在においてさえ、臨床的に有意な心筋症を誘発するために、心筋に対して十分な損傷を起こすことができるが、虚血性心筋症を持つ個体は、典型的には心筋梗塞の病歴を有する。典型的な症状において、心筋梗塞によって影響された心臓の領域は、最初それが死んだとき壊死性になるものであり、そして次いで心筋瘢痕によって置換えられるものである（線維症）。線維症の組織は、無運動であり、そしてポンプとしての心臓の機能に、寄与することができない。心臓の無運動領域が実質的に充分である場合、心臓の影響された側は、不全となるものであり、そしてこの不全は、虚血性心筋症の機能的結果である。

[00410]内因性心筋症は、識別可能な外部原因によらない心臓の筋肉の脱力である。内因性心筋症の診断を行うために、有意な冠動脈疾患を除外しなければならない。用語内因性心筋症は、脱力した心臓の筋肉の特異的原因を説明しない。内因性心筋症は、それぞれがそれ自体の原因を伴う各種の疾病状態からなる。

[00411]内因性心筋症は、薬物及びアルコール毒性、ある種の感染（Ｃ型肝炎を含む）、並びに各種の遺伝的及び特発性（即ち、未知の）原因を含む多くの原因を有する。
[00412]内因性心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）、周産期（ｐｅｒｐａｒｔｕｍ）心筋症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、不整脈原性右室心筋症（ＡＲＶＣ）、拘束型心筋症（ＲＣＭ）、閉塞性心筋症（好酸球増加症候群）、及び非圧縮型心筋症を含む。多くの疾病は、心筋症をもたらすことができる。これらは、ヘモクロマトーシス、アミロイドーシス、糖尿病、甲状腺機能昂進症、リソソーム蓄積症及び筋ジストロフィーのような疾病を含む。

平滑筋筋障害
[00413]平滑筋は、大及び小動脈の中膜内、並びに静脈、膀胱、子宮、男性及び女性の生殖器系、胃腸管、呼吸器、皮膚の立毛筋、毛様体筋、及び眼の光彩中に見出される不随意性非横紋筋である。腎臓の糸球体は、メサンギウム細胞と呼ばれる平滑筋様細胞を含有する。平滑筋は、基本的に構造、機能、興奮−収縮連関、及び収縮の機構において骨格筋、及び心筋と異なる。

[00414]抗平滑筋抗体（ＡＳＭＡ）は、肝炎、肝硬変、又は狼瘡のような自己免疫性疾患の症状であることができ、そして平滑筋筋障害に導くことができる。血管性平滑筋腫瘍は、血管内平滑筋腫症、血管平滑筋腫、血管平滑筋肉腫を含む。

[00415]平滑筋筋障害は、ミトコンドリア−神経−胃−腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）（又は偽妨害−白質脳症−腸−偽妨害症候群（ＰＯＬＩＰ）、胃腸管のリポフスチン沈着症（褐色腸症候群）を含む。

糖尿病／肥満症
[00416]本発明は、糖尿病又は肥満症を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、患者に投与することを含んでなる。オートファジーは、細胞の生存及び健康の両方を維持するために必須である。オートファジーは、通常アミノ酸及びインスリンによって抑制される。オートファジー活性及び幾つかの重要なオートファジー遺伝子の発現は、糖尿病の二つの可能な症状であるインスリン抵抗性及び高インスリン血症の存在においてを抑制された。オートファジーのインスリン仲介の抑制は、重要なオートファジー遺伝子のＦｏｘＯ１仲介の転写に関係するように見受けられる。従って、オートファジーの刺激は、糖尿病の治療のための潜在的治療戦略である。

[00417]最近の研究は、支援エネルギー供給源として使用するために細胞が貯蔵する脂肪の量を制御する過程の破壊は、肥満症及び２型糖尿病のような加齢関連代謝性疾患における重要な因子であることを示している（Ｃｕｅｒｖｏ ｅｔ ａｌ．，“Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ａｐｒｉｌ １，２００９ ｏｎｌｉｎｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａｔｕｒｅ）。

[00418]全ての細胞は、脂肪の一種である脂質を、必要な場合エネルギーに分解することができる小さい液滴の形態で貯蔵する。過剰な食物摂取或いは糖尿病又は肥満症のようなある種の疾病の状況において、これらの脂質の液滴は、これらが正常な細胞機能を妨害するほど大きくなる。

[00419]この研究は、これらの細胞内脂質液滴中に貯蔵される脂質の量が、オートファジーによって制御されることを示した。具体的には、リソソームは連続的に脂質液滴の一部を除去し、そしてこれらをエネルギー生産のための加工した。食物が欠乏すると、オートファジーは細胞のためのエネルギーの主要な供給源となり、そしてこの脂質液滴の消化の過程は加速される。加齢において起こるようにオートファジーが減速した場合、細胞中に貯蔵された脂質の液滴は、成長し続け、そして最終的にこれらをもはや消化できないほど大きくなる。この脂肪制御の減速は、大きくなり続ける脂肪の液滴がオートファジーを傷害し、なお更なる脂肪が蓄積することを可能にする、等の悪循環を引き起こし、これは、最終的に肥満症及び糖尿病のような疾病に寄与することができるように見受けられる。従って、更に効率よく操作されるオートファジーを援助することを目的とする療法は、脂肪の液滴を制御下に保つことによって疾病を予防することができる。

糖尿病
[00420]糖尿病は、インスリンの分泌、インスリンの作用、又は両方の欠損から起こる高血糖によって特徴づけられる代謝性疾患の一群である。糖尿病の慢性的高血糖は、各種の器官、特に眼、腎臓、神経、心臓、及び血管の長期の損傷、機能不全、及び不全症を伴う。

[00421]幾つかの発症の過程は、糖尿病の発症に関係する。これらは、その後のインスリン欠損症を伴う膵臓のβ−細胞の自己免疫性破壊から、インスリンの作用に対する抵抗性をもたらす異常までの範囲である。糖尿病における炭水化物、脂肪、及びタンパク質代謝の異常の基本は、インスリンの標的組織に対する欠乏性の作用である。欠乏性のインスリンの作用は、不十分なインスリンの分泌及び／又はホルモン作用の複雑な経路の一つ又はそれより多い点におけるインスリンに対する減少した組織の反応の結果である。インスリン分泌の障害及びインスリンの作用の欠損は、しばしば同じ患者に共存し、そしてどちらか単独である場合、しばしばどの異常が高血糖の一次原因であるか不明確である。

[00422]顕著な高血糖症の症状は、多尿症、多飲症、時に過食症を伴う体重喪失、及び霞目を含む。成長及びある種の感染に対する感受性の機能障害は、更に慢性の高血糖症に伴う。制御されない糖尿病の急性の生命を脅かす結果は、ケトアシドーシスを伴う高血糖症又は非ケトン性高浸透圧性症候群である。

[00423]糖尿病の長期の合併症は、潜在的な視力の喪失を伴う網膜症；腎不全に導く腎症；脚部潰瘍、切断、及びシャルコー関節の危険性を伴う末梢神経障害；並びに胃腸、尿生殖器、及び心血管の症状並びに性的機能障害を起こす自律神経神経障害を含む。糖尿病を持つ患者は、アテローム動脈硬化性心血管障害、末梢動脈障害、及び脳血管障害の増加した発生率を有する。高血圧及びリポタンパク質代謝の異常は、糖尿病を持つ個体においてしばしば見いだされる。

[00424]糖尿病の事例の殆どは、二つの広い疾病原因の分類に入る。一つの分類の１型糖尿病において、原因は、インスリン分泌の絶対的欠損である。この型の糖尿病を発症する増加する危険性がある個体は、しばしば膵島中で起こっている自己免疫性の病理学的過程の血清学的証拠、及び遺伝子マーカーによって確認される。他のはるかに多く蔓延している分類の２型糖尿病において、原因は、インスリン作用への抵抗性及び不十分な代償性インスリン分泌反応の組合せである。後者の分類において、各種の標的組織に病的及び機能的変化を起こすが、しかし臨床的症状を伴わないために十分な程度の高血糖は、糖尿病が検出される前に、長い時間存在することができる。この無症候期中に、空腹状態又は経口グルコース付加試験後における血漿グルコースの測定によって、炭水化物代謝の異常を証明することが可能である。

[00425]高血糖（もしあれば）の程度は、根底にある疾病の過程の程度によるが、時間をかけて変化することができる。疾病の過程は存在することができるが、しかし高血糖を起こすために十分に進行していないことができる。同じ疾病の過程は、糖尿病の診断のための基準を満たさずに、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）及び／又は耐糖能障害（ＩＧＴ）を起こすことができる。糖尿病を持つ幾人かの個体において、十分な血糖管理を、体重減少、運動、及び／又は経口グルコース低下剤で達成することができる。従って、これらの個体はインスリンを必要としない。ある程度の残留インスリン分泌を有するが、しかし十分な血糖管理のために外因性インスリンを必要とする他の個体は、それなしで生存できる。広範なβ−細胞破壊を持ち、そして従って残留インスリン分泌のない個体は、生存のためにインスリンを必要とする。代謝性異常の重篤度は、進行、退行又は同じままであることができる。従って、高血糖の程度は、根底にある代謝過程の重篤度及びその治療を、その過程自体の特質より多く反映する。

[00426]糖尿病の型を個体に指定することは、しばしば診断の時点に存在する状況に依存し、そして多くの糖尿病の個体は、一つの群に容易に適合しない。例えば、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）を持つヒトは、分娩後、高血糖であることを継続することができ、そして実際、２型糖尿病を有すると決定することができる。別の場合、外因性ステロイドの大量投与のため糖尿病を得たヒトは、グルココルチコイドを中止した後、正常血糖になることができるが、しかしその後、多年後、膵炎の再発性発症後、糖尿病を発症することができる。もう一つの例は、チアジドで治療されたヒトであるものであり、これは、数年後、糖尿病を発症した。チアジドは、それ自体重度の高血糖症をめったに起こさないために、このような個体は、恐らく薬物によって悪化される２型糖尿病を有する。従って、臨床医及び患者にとって、糖尿病の特定の型のラベルを張ることは、高血糖症の病因を理解し、そしてそれを効率よく治療することより重要ではない。

[00427]免疫仲介の糖尿病は、糖尿病の一つの形態であり、これは、糖尿病を持つ者の５−１０％のみを占め、以前は用語、インスリン依存性糖尿病、Ｉ型糖尿病、又は若年発症型糖尿病によって包含され、膵臓のβ−細胞の細胞仲介自己免疫性破壊から起こる。β−細胞の免疫性破壊のマーカーは、島細胞自己抗体、インスリンに対する自己抗体、グルタミン酸デカルボキシラーゼに対する自己抗体（ＧＡＤ６５）、及びチロシンホスファターゼＩＡ−２及びＩＡ−２βに対する自己抗体を含む。一つ、そして通常それより多いこれらの自己抗体は、空腹時高血糖症が最初に検出された時、８５−９０％の個体中に存在する。更に、疾病は、ＤＱＡ及びＤＱＢ遺伝子との連結を伴う強力なＨＬＡ結合を有し、そしてこれは、ＤＲＢ遺伝子によって影響されている。これらのＨＬＡ−ＤＲ／ＤＱアレルは、素因的又は保護的のいずれかであることができる。

[00428]この形態の糖尿病において、β−細胞の破壊の速度は、極めて変化しやすく、ある個体（主として幼児及び小児）では急速であり、そして他の者（主として成人）では緩慢である。幾人かの患者、特に小児及び青年は、疾病の最初の徴候としてケトアシドーシスを示すことができる。他の者は、僅かな空腹時高血糖を有し、これは、感染又は他のストレスの存在中で、重度の高血糖症及び／又はケトアシドーシスに急速に変化する。なお他の者、特に成人は、多年ケトアシドーシスを防止するために十分な残留β−細胞機能を保持することができ；このような個体は、最終的に生存のためにインスリン依存性となり、そしてケトアシドーシスの危険性がある。疾病のこの後者の段階において、低い又は検出不能なレベルの血漿Ｃ−ペプチドによって顕在化されるように、インスリン分泌が僅かに存在するか、又は存在しない。免疫仲介の糖尿病は、小児及び青年において普通に起こるが、しかしこれは、いずれに年齢においても、８０年及び９０年の生涯においてさえ起こることができる。

[00429]β−細胞の自己免疫性の破壊は、多遺伝子的素因を有し、そして更になお良好に定義されていない環境的因子にも関連する。患者は、彼らがこの型の糖尿病を示したとき、まれに肥満であるが、肥満症の存在は、診断と不適合ではない。これらの患者は、更にグレーブス病、橋本甲状腺炎、アジソン病、白斑、セリアック病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、及び悪性貧血のような他の自己免疫性疾患に罹りやすい。

[00430]幾つかの形態の１型糖尿病は、知られた原因を有していない（特発性糖尿病）。これらの患者の幾人かは、永久的低インスリン症を有し、そしてケトアシドーシスに罹りやすいが、しかし自己免疫の証拠は有しない。１型糖尿病を持つ患者の少数のみがこの分類に入るが、そうである者の殆どは、アフリカ又はアジアの祖先である。この形態の糖尿病を持つ個体は、突発性ケトアシドーシスに罹り、そして発症間に変化する程度のインスリン欠損を示す。この形態の糖尿病は、強度に遺伝性であり、β−細胞の自己免疫性に対する免疫学的証拠を欠き、そしてＨＬＡ関連ではない。影響を受けた患者のインスリン置換療法に対する絶対的要求は、疾病の経過にわたって一貫性にかけることができる。

[00431]２型糖尿病（主として相対的インスリン欠損を伴うインスリン抵抗性から主としてインスリン抵抗性を伴うインスリン分泌欠損の範囲）。糖尿病を持つ者の約９０−９５％を占めるこの型の糖尿病は、以前は、非インスリン依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、又は、成人発症型糖尿病と呼ばれ、インスリン抵抗性を有し、そして通常、少なくとも初期は、そしてしばしばその生涯にわたって相対的（絶対的ではない）インスリン欠損症を有し、これらの個体は生存のためにインスリン治療を必要としない個人を包含する。恐らく、この形態の糖尿病の多くの異なった原因が存在する。

[00432]具体的な病因は知られていないが、β−細胞の自己免疫性破壊は起こらず、そして患者は、上記又は下記に列挙する糖尿病の他の原因のいずれも有しない。この型の糖尿病を持つ殆どの患者は、肥満であり、そして肥満症自体は、ある程度のインスリン抵抗性を起こす。伝統的な体重基準によって肥満ではない患者は、主として腹部領域に分布された増加したパーセントの体脂肪を有することができる。ケトアシドーシスは、この形態の糖尿病では自然にはめったに起こらない；起こった場合、これは通常感染のようなもう一つの病気のストレスに伴って起こる。この形態の糖尿病は、しばしば高血糖症が徐々に発症し、そして初期段階では、しばしば患者が古典的な糖尿病の症状のいずれかに気づくために十分に重度でないために、多年、診断未確定となる。然しながら、このような患者は、大血管及び微小血管合併症を発症する増加する危険性がある。一方この形態の糖尿病を持つ患者は、正常又は上昇したように見えるインスリンレベルを有し、これらの糖尿病の患者の高い血糖値は、そのβ−細胞機能が正常であるためになお高いインスリン値をもたらすことが予想されるものである。従って、インスリン分泌は、これらの患者において欠損性であり、そしてインスリン抵抗性を補償するために不十分である。インスリン抵抗性は、体重減少及び／又は高血糖症の薬理学的治療により改善することができるが、しかしめったに正常に戻らない。この形態の糖尿病を発症する危険性は、加齢、肥満（下記参照）、及び身体的活性の欠如に伴って増加する。これは、以前のＧＤＭを持つ女性、及び高血圧又は脂質異常症を持つ個体において更に頻繁に起こり、そしてこの頻度は、異なった人種／民族の下位群において変化する。これは、しばしば１型糖尿病の自己免疫型においてそうであるより更に強力に遺伝子的素因に伴う。然しながら、この形態の糖尿病の遺伝的特徴は、複雑であり、そして明確には定義されていない。

[00433]糖尿病の幾つかの形態は、β−細胞における単一遺伝子のよる欠損に伴う（β−細胞の遺伝子的形態）。これらの形態の糖尿病は、しばしば早い年齢における（一般的に２５歳以前）発症によって特徴づけられる。これらは、若年性成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）と呼ばれ、そしてインスリンの最小の欠損又は欠損のないインスリン分泌障害によって特徴づけられる。これらは、常染色体優性のパターンで遺伝される。今日まで異なった染色体上の６個の遺伝子座における異常が確認されている。最も普通の形態は、肝細胞核因子（ＨＮＦ）−１αと呼ばれる肝転写因子中の染色体１２上の変異に伴う。二番目の形態は、染色体７ｐ上のグルコキナーゼ遺伝子中の変異に伴い、そして欠損型グルコキナーゼ分子をもたらす。グルコキナーゼは、グルコースをグルコース−６−リン酸に転換し、その代謝は、今度は、β−細胞によるインスリン分泌を刺激する。従って、グルコキナーゼは、β−細胞のための“グルコースセンサー”として働く。グルコキナーゼ遺伝子の欠損のために、グルコースの増加した血漿レベルは、インスリン分泌の正常なレベルを誘発するために必要である。まれな形態は、ＨＮＦ−４α、ＨＮＦ−１β、インスリンプロモーター因子（ＩＰＦ）−１、及びＮｅｕｒｏＤ１を含む他の転写因子における変異から得られる。

[00434]ミトコンドリアＤＮＡ中の点変異は、糖尿病及び聴覚消失に伴うことが見いだされている。最も普通の変異は、ｔＲＮＡロイシン遺伝子中の３２４３位において起こり、Ａ−からＧへの移行に導く。同一の病変は、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア筋障害、脳筋症、高乳酸血症、及び脳卒中様症候群）において起こる；然しながら、糖尿病はこの症候群の一部ではなく、この遺伝子病変の異なった表現型の発現を示唆している。

[00435]プロインスリンをインスリンに転換しない能力をもたらす遺伝子的異常は、幾つかの家族において確認され、そしてそのような体質は、常染色体優勢なパターンで遺伝される。結果としての耐糖障害は軽度である。同様に、得られた受容体結合障害を伴う変異インスリン分子の生産も、更に幾つかの家族において確認され、そして常染色体遺伝及び軽度に損なわれたのみの又は正常なグルコース代謝さえ伴う。

[00436]インスリン作用の遺伝子的に決定された異常から得られる糖尿病のまれな原因が存在する（インスリン作用の遺伝子的欠損）。インスリン受容体の変異に伴う代謝異常は、高インスリン血症及び軽度の高血糖症から重度の糖尿病まで及ぶ。これらに変異を持つ幾人かの個体は、黒色表皮腫を有することができる。女性は男性化し、そして肥大した嚢胞性卵巣を有することができる。過去において、この症候群は、Ａ型インスリン抵抗性と呼ばれていた。妖精症及びラブソン−メンデンホール症候群は、インスリン受容体機能及び極度のインスリン抵抗性のその後の変化を伴う、インスリン受容体遺伝子における変異を有する二つの小児性症候群である。前者は特徴的な顔の特徴を有し、そして通常乳児期において致死的であり、一方後者は、歯及び爪の異常、並びに松果体の過形成を伴う。

[00437]インスリン受容体の構造及び機能における変化は、インスリン抵抗性の脂肪萎縮性糖尿病を持つ患者において証明することができない。従って、病変（類）が、受容体後のシグナル伝達経路にあると仮定される。

[00438]拡散的に膵臓を損傷するいずれもの過程は、糖尿病を起こすことができる（膵外分泌の疾病）。後天性の過程は、膵炎、外傷、感染、膵切除、及び膵癌を含む。癌によって起こされるものを除けば、膵臓の損傷は、糖尿病が起こるためには大規模でなければならない；膵臓の小部分のみが関係する腺癌（ａｄｒｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）は、糖尿病を伴う。これは、単純なβ−細胞の量の減少以外の機構を暗示する。十分に大規模であれば、嚢胞性線維症及びヘモクロマトーシスは、更にβ−細胞を損傷し、そしてインスリン分泌を損なうものである。線維結石性膵疾患は、背中に広がる腹部疼痛を伴い、そして膵臓のカルシウム沈着はＸ線検査によって確認されることができる。膵臓の線維症及び外分泌管のカルシウム結石は、死体解剖において見出されている。

[00439]幾つかのホルモン（例えば、成長ホルモン、コルチゾール、グルカゴン、エピネフリン）は、インスリン作用と拮抗する（内分泌疾患）。過剰な量のこれらのホルモン（例えば、それぞれ、尖端肥大症、クッシング症候群、グルカゴン産生腫瘍、褐色細胞腫）は、糖尿病を起こすことができる。これは、一般的に既存のインスリン分泌の欠損を持つ個体において起こり、そして高血糖症は、典型的にはホルモン過剰が解決した時点で解決する。

[00440]ソマトスタチン産生腫瘍及びアルデステロン産生腫瘍誘導の低カリウム血症は、インスリン分泌を阻害することによって、少なくとも部分的に糖尿病を起こすことができる。高血糖症は、一般的に腫瘍の好結果の除去後解決される。

[00441]多くの薬物は、インスリン分泌を損なうことができる（薬物又は化学薬品誘導糖尿病）。これらの薬物は、それ自体によって糖尿病は起こさないが、しかしこれらは、インスリン抵抗性を持つ個体において糖尿病を誘発する。このような場合、β−細胞の機能不全及びインスリン抵抗性の順序又は相対的重要性が未知であるために、分類は不明確である。バコル（殺鼠剤）及び静脈内のペンタミジンのようなある種の毒素は、膵臓のβ−細胞を永久的に破壊する。このような薬物反応は幸運なことにまれである。インスリン作用を損なうことができる更に多くの薬物及びホルモンが存在する。例は、ニコチン酸及びグルココルチコイドを含む。α−インターフェロンを受けている患者は、島細胞抗体に関係する糖尿病を、そしてある場合には、重度のインスリン欠損症を発症することが報告されている。

[00442]ある種のウイルスは、β−細胞破壊に関係する。糖尿病は、殆どのこれらの患者は、ＨＬＡ及び１型糖尿病の免疫マーカーの特徴を有するが、先天性風疹を持つ患者において起こる。更に、コクサッキーウイルスＢ、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、及び流行性耳下腺炎は、疾病のある種の事例を誘導することに関係している。

[00443]免疫仲介の糖尿病のまれな形態の分類において、二つの既知の症状があり、そして他も起こる可能性がある。全身硬直症候群は、有痛性の痙攣を伴う体軸筋の硬直によって特徴づけられる中枢神経系の自己免疫性疾患である。患者は、通常高い力価のＧＡＤ自己抗体を有し、そして概略三分の一は糖尿病を発症するものである。

[00444]抗インスリン受容体抗体は、インスリン受容体と結合し、これによってインスリンの標的組織中のその受容体への結合を遮断することによって、糖尿病を起こすことができる。然しながら、幾つかの場合、これらの抗体は、受容体に結合した後、インスリンアゴニストとして作用することができ、そしてこれによって低血糖症を起こすことができる。抗インスリン受容体抗体は、たまに全身性紅斑性狼瘡及び他の自己免疫性疾病を持つ患者中に見出される。極度のインスリン抵抗性の他の状況のように、抗インスリン受容体抗体を持つ患者は、しばしば黒色表皮腫を有する。過去において、この症候群は、Ｂ型インスリン抵抗性と呼ばれた。

[00445]多くの他の遺伝子性症候群は、糖尿病の増加した発症率によって伴われる。これらは、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、及びターナー症候群の染色体異常を含む。ウルフラム症候群は、インスリン欠損型糖尿病及び死体解剖におけるβ−細胞の非存在によって特徴づけられる常染色体劣性疾患である。更なる徴候は、尿崩症、性腺機能低下症、視神経萎縮症、及び神経性難聴を含む。

[00446]妊娠糖尿病（ＧＤＭ）は、妊娠中に発症又は最初の認識を伴う、いずれもの程度の耐糖能として定義される。定義は、治療のためにインスリン又は食餌の改変のみが使用されるかに関わらず、そして症状が妊娠後まで持続するか否かに関わらず適用される。これは、認識されない耐糖能障害が、妊娠に先行するか又はそれと同時に始まる可能性を排除しない。ＧＤＭは、米国の全ての妊娠の約４％に併発し、年間約１３５，０００件の事例となる。罹患率は、研究された人口によるが、妊娠の１ないし１４％の範囲であることができる。ＧＤＭは、糖尿病によって併発される全ての妊娠の殆ど９０％である。

[00447]耐糖能障害の惡化は、通常妊娠中に、特に三番目の三半期に起こる。
[00448]糖尿病の治療は、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤を含む。幾つかの普通の医薬は、アクトス、アバンダメット、アバンダリル、アバンディア、バイエッタ、コザール、ｄｉａｂｅｔａ、ｄｉａｂｉｎａｓｅ、グルコファージ、グルコトロール、グルコバンス、グリナーゼ、インスリン、ジャヌビア、ランタス、メタグリップ、ミクロナーゼ、オリナーゼ、プランジン、ｐｒｅｃｉｓｅ、ｒｉｏｍｅｔ、ｓｔａｒｌｉｘ、トリナーゼ、ゼニカルを含む。

肥満症
[00449]肥満症は、ヒトの正常な体重より十分上である状態である。ヒトは、彼らがその理想体重を２０％より多く超えた場合、肥満と考えられる。理想体重は、ヒトの身長、年齢、性別及び体型を考慮しなければならない。肥満症は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって、３０及びそれより多いＢＭＩとして更に正確に定義されている（３０のＢＭＩは、約１３．６ｋｇ（約３０ポンド）の過体重である）。体重と身長に関係する重要な指数であるＢＭＩ（肥満度指数）は、身長メートル（ｍ）の二乗で割ったキログラム（ｋｇ）のヒトの体重である。ＢＭＩが身長に対する体重を説明するために、これは、全体脂肪含有量に強く相関する（成人において）。非常に筋肉質のヒトの幾人かは、不都合な健康上の危険性を伴わずに高いＢＭＩを有することができる。

[00450]肥満症は、しばしば遺伝子的及び行動的因子の両方に基づく多因子性症状である。従って、肥満症の治療は、通常食事性だけではない変化を必要とする。運動、カウンセリング及び支持、並びに時には薬物療法が、患者が体重の問題を克服することを援助するためのダイエットを補足する。他方、極端なダイエットは、実際肥満症の増加に寄与することができる。

[00451]過体重は、健康の問題に対する有意な貢献者である。これは：２型（成人発症）糖尿病、高血圧、脳卒中（脳血管の事故又はＣＶＡ）、心筋梗塞、鬱血性心不全、癌（前立腺癌並びに大腸及び直腸の癌のようなある種の癌）、胆石及び胆嚢疾患（胆嚢炎）、痛風及び痛風性関節炎、膝、臀部、及び背中の下部の骨関節炎、睡眠時無呼吸、ピックウィック症候群（肥満症、赤ら顔、低換気症、及び眠気）を含む多くの疾病を発症する危険性を増加する。

[00452]更にインスリン抵抗性症候群又は代謝Ｘ症候群とも呼ばれる代謝症候群は、個体を心疾患及び糖尿病の危険性に置く症状の一群である。代謝Ｘ症候群は、肥満であり、そしてその日常生活に影響する症状に導く根底にある機能障害のために、医学的補助を探している個体において普通に見出される。これらの機能障害は、高血圧、高血糖症、高トリグリセリド血症、ＨＤＬの低い血中レベル、及び胴体中部（腰）周りの異常な体脂肪分布を含む。代謝症候群の原因は、インスリン抵抗性であることができる。異常に高い血糖の量は、この多因子性疾病に環境を設定する。

免疫学的疾病
[00453]本発明は、免疫性疾病及び疾患に関する方法を提供する。免疫性疾病及び疾患は、例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、腸、肢、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵島細胞のような組織の機能の全て又は一部を置換えるための合成又は有機物の移植片物質、細胞、器官又は組織の、異種移植、等を含む移植後の拒絶である。本発明は、更に宿主対移植片疾患、リウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症又は最近発症の糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、血管病、自己抗体仲介の疾病、再生不良性貧血、エヴァンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、等のような自己免疫性疾患の治療及び予防を含む免疫性疾病の治療に関することができる。本発明は、更に例えばそれがＢ及びＣ型肝炎感染、ＨＩＶ、黄色ブドウ球菌感染、ウイルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症性反応によって誘導される（例えば、ハンセン病）寄生虫病によって起こされるものを含む、外傷又は病原体誘導の免疫性調節不全のような、異常な免疫反応及び／又は活性化を起こす感染性疾患の治療又は予防に関する。

[00454]幾つかの態様において、本発明は、宿主対移植片疾病（特に同種細胞による）、リウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、他の形態の炎症性大腸炎（コラーゲン形成大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、未定の大腸炎）及び／又は多発性硬化症の治療又は予防に関する。

[00455]別に、又は更に、幾つかの態様において、本発明は、自己細胞への異質細胞の導入及びコードされた産物の発現のような遺伝子療法治療に伴う免疫反応の治療又は予防に関する。

[00456]宿主自体の免疫反応によって起こされる又は悪化される疾病の例は、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、乾癬、肺線維症、及びリウマチ様関節炎のような自己免疫性疾患、並びにアテローム性動脈硬化症、炎症性疾患、骨髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、及びしばしば器官移植拒絶をもたらす宿主対移植片病（ＧＶＨＤ）のような免疫反応が病変形成に寄与する疾病である。更なる例示的な炎症性疾患状態は、線維筋痛症、骨関節炎、サルコイドーシス、全身性硬化症、シェーグレン症候群、皮膚の炎症（例えば乾癬）、糸球体腎炎、増殖性網膜炎、再狭窄、及び慢性炎症を含む。

ミトコンドリア性疾患
[00457]本発明は、ミトコンドリア性疾患を治療するための方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリアＤＮＡ又はミトコンドリア成分をコードする核遺伝子中の後天性又は遺伝性変異によって起こることができる。これらは、更に薬物、感染、加齢又は他の環境的原因の有害作用による後天的ミトコンドリアの機能障害の結果であることができる。

[00458]ミトコンドリアＤＮＡ遺伝は、常染色体及び性関連遺伝と異なって行動する。核ＤＮＡと異なり、ミトコンドリアＤＮＡは、母親から厳密に遺伝し、そしてそれぞれのミトコンドリア小器官は、典型的には多数のｍｔＤＮＡのコピーを含有する。細胞分裂中に、ミトコンドリアＤＮＡのコピーは、二つの新しいミトコンドリア間に無作為に分離し、そして次いでこれらの新しいミトコンドリアは、更なるコピーを作る。結果として、母親から遺伝されたｍｔＤＮＡの僅かなコピーのみが不完全である場合、ミトコンドリア分裂は、殆どの不完全なコピーを、新しいミトコンドリアの単なる一つにすることを起こすことができる。ミトコンドリア性疾患は、影響されたミトコンドリアの数があるレベルに達したときに、臨床的に明白となることができる；この現象は、‘閾値発現’と呼ばれる。ミトコンドリアＤＮＡの変異は、核のＤＮＡが有するエラーチェック能力に欠けるためにしばしば起こる。これは、ミトコンドリアＤＮＡ性疾患が、自然に、そして比較的しばしば起こることができることを意味する。更に、ミトコンドリアＤＮＡの複製を制御する酵素中の欠陥は、ミトコンドリアＤＮＡの変異を起こすことができる。

[00459]ミトコンドリア性疾患は、酸化的リン酸化の電子運搬鎖のタンパク質複合体の変化による脳ミトコンドリア性脳症、及び／又は筋肉ミトコンドリア性筋障害の変異によって特徴づけられる、いずれもの臨床的に異質な多系統性疾病を含む。幾つかの態様において、本発明は、ミトコンドリア性疾患の治療及び予防に関する。例えば、本発明は、レーバー遺伝性視神経萎縮症、ＭＥＲＲＦ（赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇）、ＭＥＬＡＳ（抗乳酸血症及び脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳症）；アルパー症候群、ロウ症候群、ラフト症候群、メンケス縮毛症候群、ツェルウェガー症候群、ミトコンドリア筋症、及び肢根型点状軟骨異形成症の治療又は予防のための方法を提供する。

[00460]いずれもの特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、本発明の化合物は、ミトコンドリアの機能障害によって特徴づけられる神経性症状（例えば、認知欠損、筋肉脱力、心機能不全）の疾病を起こすニューロンの機能障害及び死を保護する。これらの疾病において、機能を障害されたミトコンドリアが蓄積する。ミトコンドリア循環の正常な機構は、増加した需要を維持することは不可能である。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、完全に機能的なミトコンドリアの再生に導くいわゆるマイトファジー経路を刺激する。

[00461]ＭＥＬＡＳ、ＭＥＲＦＦ、ＬＨＯＮ（レーバー遺伝性視神経萎縮症）、ＣＰＥＯ（慢性進行性外眼筋麻痺）、ＫＳＳ（カーンズ−セイヤー症候群）、ＭＮＧＩＥ（ミトコンドリア神経胃腸脳症）、ＮＡＲＰ（神経障害、運動失調、網膜色素変性症及び下垂症）、リー症候群、アルパース−フッテンロッハー病、カーンズ−セイヤー症候群、ピアソン症候群、及びルフト病は、この機構によって治療可能なミトコンドリア性疾患の例である。

[00462]ミトコンドリアの機能は、全ての細胞過程のために重要であるＡＴＰの産生に対して重要である。ミトコンドリアの機能は、部分的に環境的毒素及び時間をかけて起こるミトコンドリアＤＮＡの変異のために、加齢に伴って減少する。更に、ミトコンドリアのゲノム中でコードされる（そして母親を通して排他的に継代される）幾つかの変異は、加齢関連の神経変性疾患の素因となることが知られている。

[00463]ミトコンドリアの機能障害は、全てでなければ、多くの加齢関連の退行性疾病（例えば、パーキンソン、アルツハイマー、ハンチントン病、拡張型心筋症、２型糖尿病）に寄与するために、ミトコンドリアの機能の低下を防止する治療剤は、広い治療の用途を有することができる。これを達成することができる二つの群の薬剤：（１）単一のミトコンドリアに作用する薬剤及び（２）個々のミトコンドリアに影響しないが、しかしミトコンドリアの集団に作用する薬剤が存在する。

[00464]一つの側面において、本発明の化合物は、ＩＮＳ−１細胞及び膵島細胞中の正味のミトコンドリアの機能を増加する。
[00465]理論によって束縛されることを望むものではないが、一つの側面において、正味のミトコンドリアの機能に対する本発明の化合物の影響は、その正常な細胞の監視システムの最適化によって仲介され、これによって、機能障害性ミトコンドリアは、確認され、そして分解される。この過程は、マイトファジーと呼ばれ、そして広いオートファジー経路の一部門であり、これは、細胞質からの残骸の除去を含む。新しいミトコンドリアは、機能障害性のミトコンドリアの分解に関連してのみ製造することができる。従って、ミトコンドリア排除過程（マイトファジー）の刺激は、新しい完全に機能性のミトコンドリアの産生及び正味のミトコンドリアの機能の増加をもたらす。

[00466]正味のミトコンドリアの機能の増加は、ミトコンドリアの機能の減少が原因であると考えられるいずれもの疾病にとって有益であるものである。一つの側面において、マイトファジーの刺激は、ミトコンドリアの機能の減少が原因であると考えられるいずれもの疾病にとって、症状の全部又は一部にとって有益であるものである。これらの疾病は、例えば：ＭＥＬＡＳ、レーバー症候群、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病、筋障害（例えば封入体筋障害）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、レビー小体病（ＬＢＤ）、ＡＬＳ（筋委縮性側索硬化症／ルーゲーリック病）、及びハンチントン病を含む。

[00467]更なるミトコンドリア性疾患は、例えば、アルパース病（進行性小児性ポリオジストロフィー）バース症候群／ＬＩＣ（致死性小児性心筋症）カルニチン（ｃａｒｔｉｎｅ）−アシル−カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、コエンザイムＱ１０欠損症、ミトコンドリア性呼吸鎖疾患、複合体Ｉ欠損症、複合体ＩＩ欠損症、複合体ＩＩＩ欠損症、複合体ＩＶ／ＣＯＸ欠損症、複合体Ｖ欠損症、ＣＰＥＯ（慢性進行性外眼筋麻痺症候群）ＣＰＴ Ｉ欠損症、ＣＰＴ ＩＩ欠損症、ＫＳＳ（カーンズ−セイヤー症候群）、乳酸アシドーシス、ＬＣＡＤ（長鎖ＡｙｃＩ−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症）ＬＣＨＡＤ、リー病又は症候群（亜急性壊死性脳筋症）ＬＨＯＮ（レーバー遺伝性視神経萎縮症）、ルフト病、ＭＡＤ／グルタル酸酸性尿症ＩＩ型（多重アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症）、ＭＡＣＤ（中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症）、ＭＥＲＲＦ（赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇）、ミトコンドリア性細胞症、ミトコンドリア性ＤＮＡ欠乏症、ミトコンドリア性脳症、ミトコンドリア性筋障害、ＭＩＮＧＩＥ（筋神経胃腸疾患及び脳症）ＮＡＲＰ（神経障害、運動失調及び網膜色素変性症）、ピアソン症候群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ＳＣＡＤ（短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症）、ＳＣＨＡＤ、及びＶＬＣＡＤ（超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症を含む。本発明は、タンパク症の患者を治療する方法を含み、ここにおいて、この方法は、患者に本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記患者のミトコンドリアの健康を改善するために十分な量で投与することを含んでなる。

[00468]用語“ミトコンドリアの健康”は、細胞中で正常に機能するミトコンドリアの能力を指す。“ミトコンドリアの健康を改善する”は、細胞中の正常なミトコンドリアの機能への復帰を補助することを意味する。一つの側面において、語句“正常なミトコンドリアへの復帰を補助する”は、ミトコンドリアの機能の増加を補助することを意味する。ミトコンドリアの機能の増加は、例えば、グルコースで刺激された条件下（基底条件ではなく）の細胞によるインスリン分泌の増加、細胞の酸素消費の増加、断片化及び異常なミトコンドリアの形態の防止又はその減少、細胞のアポトーシスの防止又はその減少、ミトコンドリア変異の防止又はその減少、新しいミトコンドリアの産生の増加、ミトコンドリア融合及び分裂過程の増加を含む。

[00469]一つの側面において、細胞中の正常なミトコンドリアの機能への復帰を補助することは、少なくとも一つ又はそれより多い次のこと：（１）ＡＴＰ転換及び分配（即ち、実際のエネルギー放出）の効率を増加する；（２）ＡＤＰのＡＴＰに再び戻る循環の速度（即ち、エネルギー回収時間及びエネルギー貯蔵を増加する；（３）新しいＡＴＰを産生するために十分な原料物質を持つ物体を提供する（使い尽くされたエネルギー貯蔵を補充する−ＡＤＰの幾つかを、利用可能ないずれものＡＴＰの代わりに、回収不可能なＡＭＰに転換してしまった、ことを意味する。もう一つの側面において、細胞中の正常なミトコンドリアの機能への復帰を補助することは、細胞中のミトコンドリアの機能障害の量を減少することを意味する。

[00470]ミトコンドリアは、細胞の“発電所”として知られる。ミトコンドリアの一次的機能は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の細胞への供給を発生することである。細胞の呼吸時、それぞれの細胞の内側のミトコンドリアは、酸素、糖及びＡＤＰ（有効に消費されるエネルギー）を取り入れ、そしてＡＴＰを産生し、これは、代謝のために細胞の内側に化学エネルギーを分布するために作用する。ＡＴＰは、ミトコンドリア膜の外側を移動し、そしてこれが、各種の過程で使用しつくされるまで、細胞質中の細胞の内側を浮遊する。エネルギーは、ＡＴＰがＡＤＰに転換するときに放出される。実質的に、身体のあらゆる生化学的反応は、ＡＴＰのＡＤＰへの転換によって推進される。平均的ヒトは、概略彼又は彼女自身の体重のＡＴＰを毎日代謝回転する。ミトコンドリアは、更にシグナル伝達、細胞分化、細胞死、並びに細胞周期の制御及び細胞の成長のような他の細胞過程において機能する。例えば、ミトコンドリアは、短、中、及び長鎖脂肪酸のβ酸化、並びに中央ないし中間代謝、ＲＯＳ発生、及びアポトーシスの原因である。

[00471]用語“ミトコンドリアの機能障害”は、ミトコンドリアの正常に機能する能力が、細胞中で減少又は低下した場合を指す。例えば、ミトコンドリアの機能障害の一つの側面は、ミトコンドリアが十分なレベルのＡＴＰを産生することに失敗した場合を含む。

[00472]一つの側面において、ミトコンドリアの機能障害は、加齢の結果として起こる。研究は、ヒトが加齢すると、ミトコンドリアがＡＤＰをＡＴＰに転換する効率が減少し、そして細胞当たりのミトコンドリアの量も減少することを示す。結果として、ＡＴＰ代謝回転の量は減少する。例えば、６８歳のヒトは、３９歳のヒトと比較して概略半分の量のＡＴＰを産生する。ミトコンドリアが十分なエネルギー分子を産生することに失敗するため、細胞は死亡する。

[00473]加齢するミトコンドリアは、ＡＤＰをＡＴＰに転換することにおいて効率が低いだけでなく、更にこれらは、有害なオキシダントを産生することができる。例えば、ミトコンドリアは、環境的毒素、重金属、過剰の鉄（ヘモクロマトーシス（ｈａｅｍｏｃｒｏｍａｔｏｓｉｓ））、農薬、慢性的細菌、ウイルス及び真菌感染並びに神経毒を含む多くの物質によって毒されることができる。これらの薬剤は、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、過酸化亜硝酸、等のような反応性酸素種の過剰な産生を誘導することができ、これらは、酸化を、そして従って、実際エネルギーを産生するその能力を減少するミトコンドリアの損傷を起こすことができる。

[00474]ミトコンドリアの機能障害のもう一つの側面は、ＡＤＰがＡＴＰに戻る不十分な循環、及びＡＭＰの所望しない産生である。細胞がＡＤＰをＡＴＰに循環することに効率的でない場合、細胞は、非常に早くエネルギーを使い果たす。次いで細胞は、更なるＡＴＰが利用可能ではない‘休息’期に入り、そして次いで細胞は、代わりにＡＤＰを使用するものであり、そしてこれをＡＭＰに転換する。然しながら、ＡＭＰは、循環することができず、これが、身体がエネルギーを産生するために通常使用せず、ＡＤＰを使用する理由である。ＡＴＰは、ＡＤＰからのみ循環されることができ、そして残りは、最初から作らなければならず、これは、身体が各種のタンパク質、トリグリセリド、脂肪酸、及び糖をその構成部分に分解する必要があり、そして次いでミトコンドリアは、ＡＴＰをこれらの成分から構築しなければならない。ＡＴＰ及びＡＭＰ間の比は、如何に多くのエネルギーが利用可能であるかを測定する方法である。

[00475]ミトコンドリアの機能障害のもう一つの側面は、ＡＴＰが十分に利用可能でない場合に使用される機構である嫌気性呼吸を含む。身体が、ＡＴＰに非常に不足した場合、これは、グルコースから、これを乳酸に転換して、身体で使用するための二つの分子のＡＴＰを産生することによって、非常に少量のＡＴＰを直接製造することができる。然しながら、この種の嫌気性代謝は、問題をもたらす−乳酸は急速に蓄積し、そして疼痛を起こし、そして身体のグルコースを使いつくし、そして新しいＡＴＰを発生するために必要なＤ−リボースを製造するために利用不可能となる。ミトコンドリアが良好に機能した場合、ヒトが運動後休息すると、乳酸はグルコースに急速に転換して戻され、そして乳酸による疼痛は消滅する。この過程は、６個のＡＴＰの分子を必要とする。利用可能なＡＴＰがない、例えばミトコンドリアが機能しない場合、乳酸は、数分又は数時間持続し、そして非常な疼痛を起こす。

[00476]不良なＡＴＰの利用可能性を説明するもう一つの潜在的因子は、ミトコンドリアの機能障害を持つ患者のミトコンドリアの低下したレベルである。ミトコンドリア自体は、非常に短い半減期を有する。これらは５−１２日の半減期を有すると推定されている（身体中のミトコンドリアの半数が、更に産生されない場合、５−１２日後に‘死’んでしまうことを意味する）。ミトコンドリアは、オートファジー過程によって循環される。この新しいミトコンドリアを産生するためのミトコンドリアの循環は、エネルギー又はＡＴＰを必要とし、遅延又は延期であることができる欠損が始まった場合、得られる残った機能性のミトコンドリアは、健康な生物体中になければならないものより幾分少ないことができることを意味することは明らかである。より少ないミトコンドリアは、残った者がＡＴＰを産生するより大きい圧力下に置かれることを意味し、そして従ってこれらが正常に使い尽くされるものであるより速く使い尽くされる。

[00477]低いレベルのミトコンドリアの再生は、低い基底一酸化窒素（ＮＯ）レベルによって説明することができる。ＮＯは、ＡＴＰレベルの主要な調節物質である。低いＮＯレベルは、低いＡＴＰレベルの原因となり、これは従って、ミトコンドリアの循環を防止してオートファジーを不可能にする。発生するミトコンドリアのより少ない循環があり（より少ないオートファジー）、そして従って、より少ない過酸化亜硝酸で損傷されたタンパク質の補修があるため、観察される更なる過酸化亜硝酸が存在する。言い換えれば、結果としての過酸化亜硝酸で損傷されたタンパク質及び脂質の蓄積が存在する。低いＮＯレベルのために、そのエネルギー出力に関する細胞間のより少ない同期化が存在し、幾つかは過負荷であり、そして幾つかは低負荷であることを意味する。

[00478]もう一つの側面において、ミトコンドリアの機能障害は、正常であるか又は正常でないことができるミトコンドリアの実際の数ではなく、ミトコンドリア膜の実際の整合性による。幾つかの因子がミトコンドリア膜の整合性に影響し、そして好気的に呼吸する身体の能力に激しく影響を与え、そしてこれが嫌気性呼吸を更に使用するように強制することができる。ミトコンドリア膜に影響する因子は、好気的に呼吸する身体の能力に激しく影響を与え、そしてこれが嫌気性呼吸をエネルギーを産生するために、更に使用するように強制する。ミトコンドリア膜の整合性に影響する因子は、脂肪酸の不均衡、ミトコンドリア膜に対する過剰な遊離ラジカル（酸化性）損傷、ミトコンドリア膜を閉塞し、従ってミトコンドリア膜の透過性及びＡＴＰ産生を減少する化合物（例えば、毒素、部分的解毒産物、外因／好ましくない化合物）、高い硫化水素レベル、膜における低すぎるｐＨ（酸性過ぎる）、高い細胞内カルシウム及び減少した細胞内マグネシウムを含む。

[00479]ミトコンドリアの機能障害の症状は、身体的エネルギーの欠如、精神的エネルギー及び集中する能力の欠如（‘脳霧’）、衝突及び火傷する傾向、筋肉及び関節の脱力、心臓の衰弱／機能不全、消化機能不全、及び恐らく筋肉の制御さえ含むことができる。正確な影響は、個体によって変化する。

[00480]ミトコンドリアに十分な酸素を得ることが、適切なミトコンドリアの機能を可能にするための鍵である。低い血液及び身体の酸素レベルは、しばしば過剰な脂肪、不十分な心筋の運動、僅かに低下した血液／身体ｐＨ（過剰な酸を産生する食物の消費）、脂肪酸不均衡及び／又は不良な膜透過性を伴う。

[00481]ミトコンドリアの機能は、各種の方法を使用して評価することができ、例えば、クラーク型電極プローブは、酸素消費量を測定するために使用され、蛍光ＡＴＰアッセイは、全エネルギー代謝を定量的に測定し、そしてＭＹＹ及びアラマーブルーは、代謝活性を決定する。別の方法として、標識しないアッセイ装置、例えば細胞外フラックス（ＸＦ）アッセイは、細胞の二つの主要なエネルギー産生経路−ミトコンドリア呼吸（酸素消費量）及び解糖（細胞外酸性化）−を、感受性のマイクロプレート形式で同時に測定するために使用される。ＸＦアッセイは、接着細胞と共に行われ、生理学的に関連するリアルタイムの細胞生体エネルギーアッセイを提供する。

[00482]本明細書中で使用する場合、“ミトコンドリアの健康の改善”は、例えば、グルコースで刺激された条件下（基底条件ではない）の細胞によるインスリン分泌の増加、細胞の酸素消費量の増加、断片化及び異常なミトコンドリアの形態の防止又は減少、細胞のアポトーシスの防止又は減少、ミトコンドリアの変異の防止又は減少、新しいミトコンドリアの産生の増加、ミトコンドリアの融合及び分裂過程の促進によって証明される。本発明は、前記化合物の投与が、ミトコンドリアの融合及び分裂を促進する方法を含む。一つの側面において、ミトコンドリアの融合及び分裂過程の促進は、ミトコンドリアの健康の改善をもたらす。

[00483]健康な細胞において、ミトコンドリアの形態は、融合及び分裂過程間の動的均衡によって維持され、そしてこの制御された均衡は、正常なミトコンドリア及び細胞の機能を維持するために必要であるように見受けられる。調節不全のミトコンドリアの融合及び分裂過程は、今や神経変性において重要な病理学的役割を演じると考えられている（Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏ（２００６）１１１：９３−１００）。ミトコンドリアの融合及び分裂活性の加齢依存の減少は、証明され（Ｊｅｎｄｒａｃｈ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｍｅｃｈ Ａｇｅｉｎｇ Ｄｅｖ １２６：８１３−８２１）、恐らくこれらの重要な生理学的機能の減少が、損傷されたミトコンドリアの蓄積のみだけではなく、更に加齢関連の神経変性疾患の病因にも寄与することを示している。このように、ミトコンドリアの融合及び分裂過程を促進し、これによってミトコンドリアの健康を改善する化合物に対する必要性が存在する。

[00484]本発明は、前記の化合物の投与がマイトファジーを刺激する方法を含む。一つの側面において、マイトファジーの刺激は、ミトコンドリアの健康の改善をもたらす。本明細書中で使用する場合、用語“マイトファジーを刺激する”は、ミトコンドリア排除過程が刺激され、新しい完全に機能性のミトコンドリアの産生及び／又は正味のミトコンドリアの機能の増加をもたらすことを意味する。

[00485]本発明は、前記の化合物の投与が、前記の患者のオートファジーフラックスを増加する方法を含む。一つの側面において、オートファジーフラックスの増加は、ミトコンドリアの健康の改善をもたらす。

[00486]“ミトコンドリアの機能の増加”は、例えば、グルコースで刺激された条件下（基底条件ではなく）の細胞によるインスリン分泌の増加、細胞の酸素消費の増加、断片化及び異常なミトコンドリアの形態の防止又はその減少、細胞のアポトーシスの防止又はその減少、ミトコンドリア変異の防止又はその減少、新しいミトコンドリアの産生の増加、ミトコンドリア融合及び分裂過程の増加を含む。本発明は、前記の化合物の投与が、機能不全性ミトコンドリアの確認及び分解を促進する方法を含む。

[00487]用語“オートファジー”は、リソソームの機構による細胞自体の成分の分解を含む異化過程を指す。これは、細胞の成長、発育、及び恒常性における正常な部分を演じ、合成、分解、及びその後の細胞の産物の循環間の均衡を維持することを援助する、堅固に制御された過程である。これは、これによって飢餓細胞が、栄養分を不必要な過程からより重要な過程に再配分する主要な機構である。

[00488]各種のオートファジー過程が存在し、全てリソソームによる細胞内成分の分解を共通して有する。オートファジーの最も公知の機構は、細胞の標的領域の周りの膜の形成を含み、内容物を細胞質の残りから分離する。次いで得られた小胞は、リソソームと融合し、そしてその後内容物を分解する。

[00489]本発明は、本発明の化合物の投与が、前記患者のオートファジーを増加する方法を含む。もう一つの側面において、本発明は、本発明の化合物の投与が、前記患者のオートファジーを増加しない方法を含む。本発明の一つの側面において、本発明の化合物の投与は、ある投与量においてオートファジーを向上する。本発明の一つの側面において、本発明の化合物の投与は、ある低い投与量、例えば＜１ｎＭにおいてオートファジーを向上する。本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物の投与は、ある投与量でオートファジーを遮断する。本発明の一つの側面において、本本発明の化合物の投与は、ある高い投与量、例えば１００ｎＭでオートファジーを遮断する。

[00490]本発明は、本発明の化合物の投与が、新しい完全に機能性のミトコンドリアの産生を促進する方法を含む。
[00491]本発明は、本発明の化合物の投与が、細胞を細胞死から保護する方法を含む。一つの側面において、本発明の化合物の投与が、ロテノン仲介の細胞死から細胞を保護する方法を含む。例えば、本発明の化合物の投与は、ロテノン仲介の細胞死からミトコンドリアの生存によって証明されるように、細胞を保護する方法を含む。一つの側面において、本発明の化合物は、ミトコンドリアの生存を向上することによって作用する。

[00492]本発明は、患者がミトコンドリア障害に罹り、減少したミトコンドリア機能が、前記疾患の症状に全体的な又は部分的な原因である方法を含む。
[00493]本発明は、患者が罹っているミトコンドリア障害が、ＭＥＬＡＳ、レーバー症候群、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病、ミトコンドリア筋障害（例えば、封入体筋障害）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、レビー小体病（ＬＢＤ）、ＡＬＳ（筋委縮性側索硬化症／ルーゲーリック病）、及びハンチントン病から選択される方法を含む。

[00494]本発明は、本発明の化合物の投与が、少なくとも一つの次のこと：（ｉ）化合物は、糖脂肪毒性からの細胞死を防止する；（ｉｉ）化合物は、糖脂肪毒性誘導の断片化から細胞を保護する；（ｉｉｉ）化合物は、グルコース刺激条件下で細胞によるインスリン分泌を増加する；（ｉｖ）化合物は、基底グルコース条件下で細胞によるインスリン分泌を増加しない；（ｖ）又は化合物は、細胞の酸素消費量を増加することを提供する方法を含む。本発明の一つの側面において、本明細書中で言及される細胞は、インスリン分泌ベータ細胞である。本発明のもう一つの側面において、本明細書中で言及される細胞は、膵島細胞である。

[00495]本発明は、本発明の化合物の投与が、以下の少なくとも一つを提供する方法を含む：
[00496]（ｉ）化合物は、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合より最大４０％少ない死亡細胞があるように、糖脂肪毒性（例えば、パルミチン酸毒性）からの細胞死を防止する。化合物は、最大３０％少ない死亡細胞があるように、糖脂肪毒性からの細胞死を防止する。化合物は、最大２０％少ない死亡細胞があるように、糖脂肪毒性からの細胞死を防止する。化合物は、１−４０％、好ましくは３−３０％、更に好ましくは５−２０％少ない死亡細胞があるように、糖脂肪毒性からの細胞死を防止する。本発明の一つの側面において、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合より約１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％少ない死亡細胞がある。

[00497]（ｉｉ）化合物は、化合物が投与された場合、断片化が、化合物が投与されなかった場合と比較して、最大８０％減少されるように、細胞を糖脂肪毒性誘導の断片化から保護する。化合物は、断片化が最大６５％減少されるように、細胞を糖脂肪毒性誘導の断片化から保護する。化合物は、断片化が最大５５％減少されるように、細胞を糖脂肪毒性誘導の断片化から保護する。化合物は、断片化が約２０−８０％、好ましくは４０−７５％、更に好ましくは５０−６５％減少されるように、細胞を糖脂肪毒性誘導の断片化から保護する。本発明の一つの側面において、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合と比較して、断片化は約３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％減少される。

[00498]（ｉｉｉ）化合物は、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合と比較して、８５％までの異常なミトコンドリアの形態が正常化されるように、細胞を糖脂肪毒性誘導の断片化から保護する。化合物は、８０％までの異常なミトコンドリアの形態が正常化されるように、細胞を糖脂肪毒性誘導の断片化から保護する。化合物は、７０％の異常なミトコンドリアの形態が正常化されるように、細胞を糖脂肪毒性誘導の断片化から保護する。化合物は、約０−９０％、好ましくは５５−８０％、更に好ましくは６０−７５％の異常なミトコンドリアの形態が正常化されるように、細胞を糖脂肪毒性誘導の断片化から保護する。本発明の一つの側面において、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合と比較して、約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％の異常なミトコンドリアの形態が正常化される。

[00499]化合物は、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合と比較して、グルコース刺激条件下の細胞によるインスリン分泌を、２００％まで増加する。化合物は、グルコース刺激条件下の細胞によるインスリン分泌を、１５０％まで増加する。化合物は、グルコース刺激条件下の細胞によるインスリン分泌を、１００％まで増加する。化合物は、細胞によるインスリン分泌を、約４０−１５０％、好ましくは５０−１２０％、更に好ましくは５５−１０５％増加する。本発明の一つの側面において、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合と比較して、細胞によるインスリン分泌は、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２０％、１３０％、１５０％、１７５％、２００％増加される。もう一つの側面において、化合物は、基底条件下（非グルコース刺激）の細胞中のインスリン分泌を、３５％より少なく増加する。もう一つの側面において、化合物は、基底条件下の細胞中のインスリンを、２５％より少なく増加する。もう一つの側面において、化合物は、基底条件下のインスリンを、１−３５％、好ましくは５−３０％、更に好ましくは１０−２５％増加する。もう一つの側面において、化合物は、基底条件下のインスリンを、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％より少なく増加する。

[00500]（ｖ）化合物は、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合と比較して、細胞の酸素消費量を４００％まで増加する。化合物は、化合物が投与された場合、細胞の酸素消費量を２００％まで増加する。化合物は、化合物が投与された場合、細胞の酸素消費量を１６０％まで増加する。化合物は、化合物が投与された場合、細胞の酸素消費量を５０−４００％、好ましくは８０−１７５％、更に好ましくは１００−１６５％増加する。本発明の一つの側面において、化合物が投与された場合、化合物が投与されなかった場合と比較して、細胞の酸素消費量は、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１５５％、１６０％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％増加される。

[00501]本発明は、本発明の化合物の投与が、少なくとも一つの以下のこと：（ｉ）化合物は、３−３０％少ない死亡細胞であるように、糖脂肪毒性からの細胞死を防止する；（ｉｉ）化合物は、断片化が４０−７５％減少されるように、糖脂肪毒性誘導の断片化から細胞を保護する；（ｉｉｉ）化合物は、５５−８０％の異常なミトコンドリアの形態が正常化されるように、糖脂肪毒性誘導の断片化から細胞を保護する；（ｉｖ）化合物は、グルコース刺激条件下の細胞によるインスリン分泌を、５０−１２０％増加する；そして（ｖ）化合物は、細胞の酸素消費量を、８０−１７５％増加することを提供する方法を含む。

[00502]本発明は、本発明の化合物の投与が、少なくとも一つの次のこと：（ｉ）化合物は、５−２０％少ない死亡細胞であるように、糖脂肪毒性からの細胞死を防止する；（ｉｉ）化合物は、断片化が５０−６５％減少されるように、糖脂肪毒性誘導の断片化から細胞を保護する；（ｉｉｉ）化合物は、６０−７５％の異常なミトコンドリアの形態が正常化されるように糖脂肪毒性誘導の断片化から細胞を保護する；（ｉｖ）化合物は、グルコース刺激条件下の細胞によるインスリン分泌を、５５−１０５％増加する；又は（ｖ）化合物は、細胞の酸素消費量を、１００−１６５％増加することを提供する方法を含む。

[00503]本発明は、本発明の化合物が、単一のミトコンドリアに作用する方法を含む。本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、ミトコンドリアの集団に作用しない。

[00504]本発明は、投与される本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の量が、概略一日当たり０．１ｍｇないし概略一日当たり５０ｍｇの範囲である方法を含む。本発明は、投与される本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の量が、概略１日当たり０．５ｍｇないし概略一日当たり３０ｍｇの範囲である方法を含む。本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の量が、概略一日当たり４ｍｇないし概略一日当たり２０ｍｇの範囲である方法を含む。

[00505]本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の量が、脳のＲａｓのファルネシル化を約５０％より多く阻害するために十分ではない方法を含む。本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の量が、ＵＣＨ−Ｌ１のファルネシル化を阻害するために十分である方法を含む。

[00506]本発明は、タンパク症の患者が、神経変性疾患、認知障害、認知症、鬱病、不安症、リソソーム蓄積症、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、増殖性疾患、免疫性疾患、筋障害、糖尿病、肥満症、外傷性脳障害又はミトコンドリア性疾患に罹っている方法を含む。本発明は、神経変性疾患が、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮性疾患、パントテン酸関連神経変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びアルツハイマー病から選択される方法を含む。

[00507]本発明は、更に患者に治療的に有効な量の非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法を含む。本発明は、非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミンオキシダーゼ遮断剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリン剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、向神経性受容体、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、及びＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される方法を含む。

[00508]本発明は、患者がヒトである方法を含む。
眼疾患
[00509]本発明は、眼疾患を治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。

[00510]幾つかの態様において、本発明の化合物は、眼の徴候の治療のために有用であり、これは、細胞のオートファジーを刺激する化合物からの利益を得る。眼の徴候は、制約されるものではないが、網膜色素変性症、湿潤及び乾燥型の加齢関連黄斑変性症、高眼圧症、緑内障、角膜変性症、角膜分離症、シュタルガルト病、常染色体優勢型ドルーゼン、ベスト黄斑変性症、ミオシリン緑内障、又はドインハニカム網膜ジストロフィー（Ｍａｌａｔｔｉａ Ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓ）を含む。他の目の徴候は、レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）又はレーバー視神経萎縮症、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）のミトコンドリア的に遺伝された（母親から全ての子孫に）変性症及び中心視野の急性又は亜急性喪失に導くその軸索を含み；これは、主として若年成人男子に影響する。然しながら、ＬＨＯＮは、これが主としてミトコンドリアゲノム（核ではなく）中の変異により、そして卵子のみがミトコンドリアから胚に寄与するために、母親を通してのみ伝達される。ＬＨＯＮは、通常三つの病原性ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の一つの点変異による。これらの変異は、それぞれ、ミトコンドリア中の酸化性リン酸化鎖の複合体ＩのＮＤ４、ＮＤ１及びＮＤ６サブユニット遺伝子中のヌクレオチド位置１１７７８ＧないしＡ、３４６０ＧないしＡ及び１４４８４ＴないしＣである。男性は、疾病をその子孫に継代することができない。

更なる使用
[00511]本発明は、子宮筋腫、リンパ脈管筋腫症、子宮内膜症、及び全身性アミロイドーシスを治療する方法を提供し、ここにおいて、この方法は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。

[00512]子宮筋腫は、普通の良性の子宮の平滑筋の腫瘍である。これらは、４０歳を超えた女性の殆ど半数において見いだされ、そしてまれに問題を起こす。同義語は、類線維腫、筋腫、及び平滑筋腫を含む。

[00513]リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）は、小気道（肺嚢胞形成及び気胸症に導く）及びリンパ管（乳糜胸水に導く）の閉塞をもたらす細気管支、肺胞中隔、血管周囲空間、及びリンパ管の至るところの無秩序な平滑筋成長（平滑筋腫）の増殖をもたらすまれな肺疾患である。ＬＡＭは、孤発的形態で起こり、これは、通常出産可能年齢の女性にのみ影響する。ＬＡＭは、更に結節性硬化症を有する患者において起こる。

[00514]子宮内膜症は、子宮の内部（子宮内膜細胞）に形成されるものと同様な、しかし子宮の外側の位置にある細胞の成長である。
[00515]全身性アミロドーシスは、次：（１）通常既往又は併発疾病、異常たんぱく血症、又は形質細胞異常増殖症の証拠を伴わない原発性全身性アミロイドーシス（ＰＡＳ）；（２）多発性骨髄腫に伴うアミロイドーシス；又は（３）併発する既往の慢性炎症又は感染性症状の証拠を伴う続発性全身性アミロイドーシスのように分類することができる。

[00516]原発性全身性アミロイドーシスは、主として間葉系要素を含み、そして皮下的発見は、３０−４０％の患者で観察される。続発性全身性アミロイドーシスは、皮膚を含まず、一方局所化アミロイドーシスは含む。

[00517]原発性全身性アミロイドーシスは、平滑及び横紋筋、結節組織、血管壁、及び末梢神経を含む各種の組織中の不溶性モノクローナル免疫グロブリン（Ｉｇ）軽（Ｌ）鎖又はＬ鎖断片の沈積を含む原発性全身性アミロイドーシスのアミロイドは、骨髄の形質細胞によって製造される。これらのＬ鎖は、血清中に分泌される。正常なＬ鎖、及び骨髄腫を持つ患者において見られる通常の形態とは異なり、これらのＬ鎖は、これらがマクロファージ中で部分的なリソソームのタンパク質分解を受け、そしてこれらが、多糖類に接続した不溶性アミロイドフィラメントとして細胞外的に沈積することにおいて独特である。時には、インタクトなＬ鎖の代わりに、このアミロイドが、Ｌ鎖のアミノ末端断片を有する。

[00518]幾つかの側面において、本発明は、細胞中のタンパク質凝集又は毒素の蓄積を減少する方法を含み、この方法は：治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物、又はその組成物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの側面において、本発明は、神経細胞中のタンパク質凝集又は毒素の蓄積を減少する方法を含む。幾つかの側面において、本発明は、非神経細胞中のタンパク質凝集又は毒素の蓄積を減少する方法を含む。幾つかの側面において、本発明は、α−シヌクレインを発現する細胞を含む。幾つかの側面において、本発明は、アミロイドを発現する細胞中のタンパク質凝集又は毒素の蓄積を減少する方法を含む。幾つかの側面において、本発明は、ｔａｕを発現する細胞中のタンパク質凝集又は毒素の蓄積を減少する方法を含む。

[00519]幾つかの側面において、本発明は、細胞中のα−シヌクレイン毒性を減少する方法を含み、この方法は、治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物、又はその組成物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のα−シヌクレイン毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞は神経細胞である。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のα−シヌクレイン毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞は非神経細胞である。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のα−シヌクレイン毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞はα−シヌクレインを発現する。

[00520]幾つかの側面において、本発明は、細胞中のアミロイドベータ毒性を減少する方法を含み、この方法は：治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物、又はその組成物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のアミロイドベータ毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞は神経細胞である。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のアミロイドベータ毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞は非神経細胞である。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のアミロイドベータ毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞はアミロイドベータを発現する。

[00521]細胞中のｔａｕ毒性を減少する方法、この方法は：治療的に有効な量の本明細書中に記載される化合物、又はその組成物を細胞に投与することを含んでなる。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のｔａｕ毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞は神経細胞である。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のｔａｕ毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞は非神経細胞である。幾つかの側面において、本発明は、細胞中のｔａｕ毒性を減少する方法を含み、ここにおいて、細胞はｔａｕを発現する。

投与量
[00522]本明細書中に記載される化合物及び／又は組成物は、各種の投与計画のいずれかによって投与することができる。

[00523]幾つかの態様において、化合物は、０．０００１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量で投与される。幾つかの態様において、０．００１−１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が投与される。幾つかの態様において、０．００１−１．０ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が投与される。幾つかの態様において、０．００１−０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が投与される。幾つかの態様において、０．０１−１．０、又は０．０１−０．５、或いは０．００１−０．２、又は０．０１−０．２ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が投与される。幾つかの態様において、このような投与量は、平均日量として使用される。

[00524]ある態様において、成人のヒトのための平均日量は、概略０．１−概略１５０ｍｇの範囲であることができる。ある特別な態様において、成人のヒトのために、日量は、概略０．１ｍｇないし１００ｍｇの範囲である。ある態様において、日量は、概略０．１ｍｇないし概略５０ｍｇの範囲である。ある態様において、日量は、概略０．５ｍｇないし概略３０ｍｇの範囲である。ある態様において、日量は、概略４ｍｇないし概略２０ｍｇの範囲である。ある態様において、日量は、概略１０ｍｇないし概略３０ｍｇの範囲である。ある態様において、日量は、概略１０ｍｇないし概略２５ｍｇの範囲である。ある態様において、日量は、概略１０ｍｇないし概略３０ｍｇの範囲である。ある態様において、ＦＴＩの日量は、概略１ｍｇ、概略５ｍｇ、概略１０ｍｇ、概略１５ｍｇ、概略２０ｍｇ、概略２５ｍｇ、概略３０ｍｇ、概略３５ｍｇ、概略４０ｍｇ、概略４５ｍｇ、又は概略５０ｍｇである。

[00525]一般的に、指示された効果のために使用される場合、患者のための本発明の化合物の投与量は、一日当たり体重のｋｇ当たり約７ないし１０，５００ｍｇの範囲であるものである。好ましくは、日量は、一日当たり体重のｋｇ当たり約７ないし３５００ｍｇの範囲であるものである。更に好ましくは、日量は、一日当たり体重のｋｇ当たり約３５ないし２１００ｍｇの範囲、そしてなお更に好ましくは、一日当たり体重のｋｇ当たり約２８０ないし１４００ｍｇの範囲であるものである。然しながら、より低い又はより高い投与量を使用することができる。このような投与量は、適用可能な動物モデルにおいて（例えば、遺伝子導入齧歯類モデルにおいて）有用であり、そして適切であることが見いだされた投与量に対応する。幾つかの態様において、患者に投与される投与量は、患者の生理機能が、年齢、疾病の進行、体重、又は他の因子によって変化した場合、改変することができる。

[00526]幾つかの態様において、本発明の化合物及び／又は組成物は、概略２５００ｎｇ・時／ｍｌより少ない曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する計画に従って投与される。幾つかの態様において、本発明の化合物及び／又は組成物は、概略２０００、１５００、１０００、５００、１００、又は５０ｎｇ・時／ｍｌより少ない曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する計画に従って投与される。

[00527]幾つかの態様において、化合物及び／又は組成物は、慢性投与計画を使用して投与される。幾つかのこのような態様において、投与は、１又はそれより多い週、月、又は年間続けられる。幾つかの態様において、化合物及び／又は組成物は、個体の生涯にわたって投与される。幾つかの態様において、慢性投与計画は、一日、一週間、一ヶ月、一年、等当たり一回又はそれより多い回数化合物及び／又は組成物が投与される。

[00528]幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物及び／又は組成物は、間欠投与計画によって投与される。幾つかの態様において、間欠投与は、一回又はそれより多い投与、それに続く一定期間の投与の休止を含む。幾つかの態様において、投与は休止期のあと再び投与される。間欠投与計画の二つのみの例を挙げれば、幾つかの態様において、化合物及び／又は組成物は、３−７日間（例えば、３、４、４、５、又は７日）にわたって投与され、続いて３−７日間休止される。幾つかの態様において、化合物及び／又は組成物は、定期的に数ヶ月投与され、続いて数ヶ月休止される、等である。幾つかの態様において、化合物及び／又は組成物は、一週間毎日投与され、続いて数週間休止し、そして次いで毎日の投与が一週間繰り返される、等である。

[00529]幾つかの態様において、本明細書中で提供される化合物及び／又は組成物は、二日毎、三日毎、四日毎、一週間毎、二週間毎、月に二回、三週間毎、四週間毎、月に一回、二ヶ月毎、等で投与される。

[00530]本発明の各種の機能並びにこれらの及び他の態様の優位性は、以下に記載される実施例から更に完全に理解されるものである。以下の実施例は、本発明の利益を例示することを意図するが、しかし本発明の完全な範囲を例示するものではない。

実施例１
合成方法

[00531]スキーム４は、（Ｓ）−４−（（５−（（２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル２１の、（３−トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン１４及びＮ−Ｂｏｃ保護された（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸１５からの、本出願の一般的方法の項のスキーム１、２、及び３に一般的に記載したような合成を示す。具体的には、（３−トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン１４を、Ｎ−Ｂｏｃ保護された（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸１５と、ペプチドカップリング試薬ＨＡＴＵを使用して、ジイソプロピルエチルアミン及び塩化メチレンの存在中でカップリングさせて、対応するアミン１６を得る。（Ｓ）−４−（メチルチオ）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６のペンダントのチオール部分のメチル化により、対応するヨウ化スルホニウム塩１７を得て、これは、次いで分子内環化を受けて、（Ｓ）−２−オキソ（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１８を得る。Ｂｏｃ保護された１８の、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用する脱保護により、対応するＴＦＡ塩１９を得て、これは、次いで４−（（５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル２０に、還元的アミノ化を受けるためにＮａＣＮＢＨ_３の存在中で加えられて、（Ｓ）−４−（（５−（（２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル２１を得る。

[00532]方法：Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン（１．４７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）を加え、そして溶液を０−５℃に氷浴で冷却した。１ｍＬの塩化メチレン中のメタ−トリフルオロベンジルアミン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下により１５分かけて加え、そして反応物を０−５℃で１時間撹拌し、そして次いで室温まで１６時間で温まらせた。反応物を１Ｍのクエン酸（３０ｍＬ）で中和し、そして層を分離した。水層を塩化メチレン（２５ｍＬ）で二回抽出した。有機層を混合し、そして食塩水（５０ｍＬ）で一回洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして油状物まで濃縮した。物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．９４ｇ（８４％）のアミド６を、白色の固体として得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ ０．３０（４０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ及びヨウ素によって可視化）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：アミド６，Ｒ_ｔ８．４分，（Ｍ^＋＋１）４０７。

[00533]方法：アミド６（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬのヨードメタンを、室温で１７時間撹拌した。最初、混合物は均一であったが、しかし１７時間後、固体が沈殿した。反応物を２００ｍＬのヘキサンで希釈し、そして固体を濾過によって収集して、１．９６ｇ（７６％）のヨード塩７を、明るい黄色の粉末として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．５７（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝１６．０，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：塩７，Ｒ_ｔ５．８分，（Ｍ^＋）４２１．３。

[00534]方法：化合物７（１．９６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの無水のＴＨＦ中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。１ＭのＬｉＨＭＤＳ（３．６ｍＬ）の溶液を滴下により加え、そして反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に温め、そして更に２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（６０ｍＬ）で二回抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして油分を含んだ固体まで濃縮した。物質を勾配（１２−１００％酢酸エチル／ヘキサン）を使用したクロマトグラフィーによって精製して、０．８ｇ（６２％）のピロリドン８を、白色の固体として得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．３３（８０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶによって可視化）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｂｒｍ，１Ｈ），３．２３（複合ｍ ２Ｈ），２．６２（ｂｒｍ，１Ｈ），１．８８（複合ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：アミド８，Ｒ_ｔ７．７分，（Ｍ^＋＋１）３５９．２。

[00535]方法：ピロリドン８（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（４．８ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ）を滴下により加え、そして黄色の溶液を室温まで温まらせ、そして２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そしてトルエン（５ｍＬ）で二回希釈及び濃縮した。残ったＴＦＡ及びトルエンを除去するために、試料を一晩高圧真空ポンプで乾燥して、９８３ｍｇ（＞１００％）のアミン２ａを、オレンジ色の油状物として得た。試料は^１Ｈ ＮＭＲによって＞９５％純度であると判断され、従って更なる精製無しに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（複合ｍ，２Ｈ），２．５６（複合ｍ，１Ｈ），２．０１（複合ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ１．６８分，（Ｍ^＋＋１）２５９．１。

[00536]方法：約１５ｍＬ（４ドラム）のバイアルに、ピロリドン２ａ（２６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びアルデヒド３（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３７７９に記載されているものと実質的に同様な方法で調製）を、メタノール（２．５ｍＬ）中に溶解し、そして１時間室温で撹拌した。これに水素化シアノホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）でクエンチし、そしてメタノールを真空下で除去した。水溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして油状物まで濃縮した。ＫＰ−ＮＨ_２シリカを使用した精製はよく作動しなかったので、物質を４枚の１０００μＭプレートを使用する分離用シリカプレートクロマトグラフィーによって、そして０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して精製した。アミン１ａ（１１５ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍＬ）中に溶解し、そしてジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６５μＬ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。揮発性物質を窒素ガス流と共に蒸発して、ＨＣｌ塩１ａ（１２２ｍｇ、３５％収率、９６％純度）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ８．９６分，９６％；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．３５（０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＵＶによって可視化）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．６４（複合ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（複合ｍ，１Ｈ），２．２３（複合ｍ，１Ｈ），１．６９（複合ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：−６４．５（ｓ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ３．９９分，（Ｍ^＋＋１）４５４．２。
実施例１Ａ

[00537]方法：Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニン（６３１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９２０μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０−５℃に氷浴で冷却した。（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を固体として加え、そして反応物を０−５℃で１時間撹拌し、そして次いで室温で１６時間撹拌させた。反応物を０．５Ｍのクエン酸（８ｍＬ）でクエンチし、そして層を分離した。水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で二回抽出した。有機層を混合し、そして食塩水（２０ｍＬ）で一回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてオフホワイト色の固体まで濃縮した。物質を濾過シリカクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８７７ｍｇ（８９％）のアミド２３を、オフホワイト色の個体として得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．３５（４０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ及びヨウ素によって可視化）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），２．５８（複合ｍ，２Ｈ），２．１９（複合ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（複合ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−１２３．３１；ＬＣ／ＭＳ：アミド２３，Ｒ_ｔ８．１５分，３９８．９（Ｍ^＋＋１）。

同じ方法によって調製した：
（Ｒ）−６−クロマン−アミド２３：（Ｒ）−６−クロロクロマン−４−アミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から、７５３ｍｇの３を単離した（８０％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（複合ｍ，２Ｈ），４．２５（複合ｍ，２Ｈ），４．１３（複合ｍ，１Ｈ），２．５８（複合ｍ，２Ｈ），２．１７（複合ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ８．６６分，４１５．０（Ｍ^＋＋１）。

（Ｒ）−７−クロロテトラヒドロナフチル−アミド２３：（Ｒ）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミン塩酸塩（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）から、８００ｍｇの３を単離した（８５％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２；２．３；１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２；２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５（複合ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），２．７４（複合ｍ，２Ｈ），２．６９（複合ｍ，２Ｈ），２．１４（複合ｍメタノールによって重複，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（複合ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ複合ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ９．１０分，４１３．１（Ｍ^＋＋１）。

[00538]方法：アミド２３（８７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのヨードメタンを、室温で７２時間撹拌した。最初、混合物は均一であったが、１７時間後粘着性の固体が沈殿した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そして良好な固体が形成されるまで撹拌した。固体を濾過によって収集して、１．０ｇ（８３％）のヨード塩２４を、オフホワイト色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０；６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（複合ｍ，３Ｈ），３．４０（複合ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．３０（複合ｍ，１Ｈ），２．１５（複合ｍ，２Ｈ），２．１２（複合ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−１２５．９２；ＬＣ／ＭＳ：塩２４，Ｒ_ｔ５．３０分，４１３．１（Ｍ^＋）。

同じ方法によって調製した：
（Ｒ）−６−クロロ−クロマン−ヨード塩２４：（Ｒ）−６−クロロ−クロマン−アミド２３（７５２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、６９４ｍｇの２４を得た（６９％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２１（複合ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．２９（複合ｍ，１Ｈ），２．１５（複合ｍ，２Ｈ），２．０３（複合ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ６．２０分，４２９．１（Ｍ^＋）。

（Ｒ）−７−クロロテトラヒドロナフチル−ヨード塩２４：（Ｒ）−７−クロロテトラヒドロナフチル−アミド３（８００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から、１．１ｇ（１００％収率）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（複合ｍ，２Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（複合ｍ，１Ｈ），３．４３（複合ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．７７（複合ｍ，２Ｈ），２．３０（複合ｍ，１Ｈ），２．１５（複合ｍ，１Ｈ），１．９２（複合ｍ，１Ｈ），１．８１（複合ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ６．６８分，４２７．１（Ｍ^＋）。

[00539]方法：化合物２４（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの無水のＴＨＦ中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ＴＨＦ中の１ＭのＬｉＨＭＤＳの溶液（２．２ｍＬ）を滴下により加え、そして反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に温め、そして更に１６時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（４０ｍＬ）で二回抽出した。混合した有機層を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてオフホワイト色の固体まで濃縮した。物質を勾配（１０−８０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、０．５６ｇ（８９％）のピロリドン２５を、白色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．３９（６０％酢酸エチル／ヘキサン、ＵＶ及びヨウ素によって可視化）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（複合ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６３ 複合ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（複合ｍ，２１Ｈ），１．８９（複合ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−１２３．０３；ＬＣ／ＭＳ：アミド２５，Ｒ_ｔ７．２１分，３５１．０（Ｍ^＋＋１）。

同じ方法で調製した：
（Ｒ）−６−クロロ−クロマン−ピロリドンＢｏｃアミド２５：（Ｒ）−６−クロロ−クロマン−ヨード塩２４（６９４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から、２２５ｍｇの２５を得た（４９％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８；２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｍ，１Ｈ），４．２９（複合ｍ，２Ｈ），４．２０（複合ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（複合ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１４（複合ｍ，２Ｈ），１．８９（複合ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ７．７０分，３６６．９（Ｍ^＋＋１）。

（Ｒ）−７−クロロ−テトラヒドロナフチル−ピロリドンＢｏｃアミド２５：（Ｒ）−７−クロロ−テトラヒドロナフチル−ヨード塩２４（１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）から、３５９ｍｇの２５を得た（４６％収率）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４；１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（複合ｍ，１Ｈ），３．１８（複合ｍ，１Ｈ），３．０３（複合ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６４（複合ｍ，１Ｈ），２．００（複合ｍ，２Ｈ），１．８４ 複合ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ８．３６分，３６５．０（Ｍ^＋＋１）。

[00540]方法：ピロリドン２５（６７６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）を滴下により加え、そして黄色の溶液を室温まで温まらせ、そして２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そして１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く塩基性化し、そして層を分離した。水層を４％メタノール／塩化メチレンで一回抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状物を得た。油状物を２ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、そして４８０ｕＬのジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液で酸性化した。アミン２６のＨＣｌ塩をエーテルの添加によって沈殿した。固体を超音波処理して、塊を破壊し、そして一晩撹拌した。固体を濾過によって収集して、３７５ｍｇ（６８％）のアミン塩酸塩２６を、オフホワイト色の個体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．２５（複合ｍ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５６（複合ｍ，１Ｈ），２．２３（複合ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（複合ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：−１２５．３７；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ １．１０分，２５１．０（Ｍ^＋＋１）。

同様な方法によって調製した：
[00541]（Ｒ）−６−クロロ−クロマン−ピロリドンアミン２６：（Ｒ）−６−クロロ−クロマン−ピロリドンＢｏｃアミド２５（２２５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）から、１６２ｍｇの２６を得た（８８％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（複合ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ２．４８分，２６６．９（Ｍ^＋＋１）。

[00542]（Ｒ）−７−クロロ−テトラヒドロナフチル−ヨード塩２４。
[00543]（Ｒ）−７−クロロ−テトラヒドロナフチル−ピロリドンアミン２６：（Ｒ）−７−クロロ−テトラヒド−ロナフチル−ピロリドンＢｏｃアミド２５（３５９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、２４６ｍｇの２６を得た（８３％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．１６（複合ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７８（複合ｍ，２Ｈ），２．５８（複合ｍ，１Ｈ），１．９３（複合ｍ，５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ３．３３分，２６４．９（Ｍ^＋＋１）。

[00544]約１５ｍＬ（４ドラム）のバイアルに、ピロリドン２６（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びアルデヒド２７（１７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３７７９中に記載されているものと実質的に同様な方法で調製）を、メタノール（１．８ｍＬ）中に溶解し、そして溶液のｐＨを、ＤＩＰＥＡ及び前もって湿らせたｐＨ試験紙を使用して概略５に調節した。１時間室温で撹拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）でクエンチし、そして水溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）で二回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして油状物まで濃縮した。粗製の物質をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、０．５％のＮＨ_４ＯＨを含有する０−３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を使用して精製した。生成物を含有する画分を油状物（１５７ｍｇ）まで濃縮し、塩化メチレン（４ｍＬ）中に溶解し、そしてジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（８４μＬ）を加えた。塩は、エーテルの添加によって沈殿した。混合物を超音波処理して、いずれもの塊を破壊し、そして次いで１時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、そして真空オーブン中で一晩乾燥して、２８のＨＣｌ塩（９９ｍｇ、２９％収率、＞９５％純度）を得た。

[00545]ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ７．９５分，１００％；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．３５（０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＵＶによって可視化）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．０２（複合ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍメタノールのピーク下 １Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３５（複合ｍ，１Ｈ），２．２１（複合ｍ，１Ｈ），２．０４（複合ｍ，１Ｈ），１．８６（複合ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：−１２５．４８（ｑ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ３．１７分，（Ｍ^＋＋１）４４６．１。

同じ方法で調製した：

[00546]（Ｒ）−６−クロロ−クロマン−ピロリドン類似体２８：（Ｒ）−６−クロロ−クロマン−ピロリドンアミン２６（２６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から、１２７ｍｇの２８を得た（４８％収率）；ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ８．４９分，９１％；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．３５ （０．５％ＮＨ_４ＯＨ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＵＶによって可視化）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：９．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８；２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ＨＯＤのピークと重複），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（複合ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６４（複合ｍ，１Ｈ），２．２６（複合ｍ，２Ｈ），２．１５（複合ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ４．４３分，４６２．０（Ｍ^＋＋１）。

同じ方法で調製した：

[00547]（Ｒ）−７−クロロ−テトラヒドロナフチル−ピロリドン類似体２８：（Ｒ）−７−クロロテトラヒドロナフチル−ピロリドンアミン６（２４６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、２５０ｍｇの２８を得た（６１％収率）；ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ９．０３分，９０％；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．３５（０．５％ＮＨ_４ＯＨ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＵＶによって可視化）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：９．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（複合ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ ＨＯＤのピークと重複），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（複合ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７（重複ｍ，３Ｈ），２．６１（複合ｍ，１Ｈ），２．２１（複合ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９５（重複ｍ，３Ｈ），１．８５（複合ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｒ_ｔ５．６１分，４６０．１（Ｍ^＋＋１）。

実施例２
Ｉｎ ｖｉｔｒｏのファルネシルトランスフェラーゼアッセイ
[00548]化合物を、ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）活性の阻害に対して、確立された蛍光ペプチドベースアッセイを使用して分析した（Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ ｅｔ ａｌ １９９２ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：７９４５；米国特許第５，５２５，４７９号、Ｊｕｎｅ １１，１９９６に公開；これらのそれぞれは、本明細書中に参考文献として援用される）。要約すれば、ダンシル−ペンタペプチド（ｄＧＣＶＬＳ）を、４μＭで、５μＭのファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）及び２５−５０ｎＭのＦＴアーゼと共に、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ／１２ｍＭのＭｇＣｌ_２／１２μＭのＺｎＣｌ_２／６ｍＭのＤＴＴ／０．２％のオクチル−Ｄ−グルコピラノシド／ｐＨ７．０中で、室温でインキュベートし、一方、ファルネシル付加によるＥｘ＝３４０ｎｍ、Ｅｍ＝４８５ｎｍにおけるペプチドの蛍光の増加を、分光蛍光光度計によって連続してモニターした。試験化合物を、反応混合物に加え、そして最終結果を負の対照（溶媒のみを伴う）と比較して、試験された化合物のそれぞれの濃度における阻害の程度の測定を可能にした。一連の希釈の系列の試験化合物を、ＩＣ５０の測定及び結果としてのＫ_ｉの計算を可能にするために使用した。このようにして作成した反応の進行曲線の直線部分を測定して、初期速度（Ｖｏ）を得て；阻害剤濃度に対するＶｏのプロットを非線形回帰分析に適合させて（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア）、ＩＣ％０及びＫ_ｉを計算した。阻害剤実験の全ての反応は、最終濃度１％のＤＭＳＯを含有する。幾つかの例示的な化合物の結果を、以下の表に示す。

実施例３
ファルネシルトランスフェラーゼ活性の測定のための細胞アッセイ
[00549]Ｒａｓは、小さいＧＴＰ結合タンパク質であり、そのファルネシル化及び結果としての膜の会合は、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害によって減少することができる（Ａｐｐｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ １０：５６５−５７８， ２００５；Ｂａｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４７：１５−３１，２００６；Ｔａｍａｎｏｉ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１８：３４９−３５３，１９９３；そのそれぞれは、本明細書中に参考文献として援用される）。ある種のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）による処置は、Ｒａｓのファルネシル化及び膜の会合を減少し、細胞の細胞質ゾル中のＲａｓの蓄積に導く。ＦＴＩ処置後のＣＯＳ−７細胞の細胞質ゾル画分中に存在するＲａｓの量に基づいて、一つのアッセイが、ＦＴアーゼ活性をモニターするため開発された。０日目、ＣＯＳ−７細胞を、４×１０^５細胞／ウェルの密度で６−ウェルプレートに継代した。１日目の初めに、細胞を、０．２％のＤＭＳＯ中の試験化合物（例えばＦＴＩ）で２４時間処置した。二日目、細胞を、１００μｌの緩衝液１（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、プロテアーゼ阻害剤カクテル、ｐＨ７．４）中に１０回、２５番ゲージの針で通過させることによって溶解し、そして溶菌液を１６，０００ｇで３０分間遠心して、細胞質ゾル画分を単離した（上清）。細胞質ゾル画分を、ウェスタンブロットによって、抗−Ｒａｓ抗体及び対照を付加するための抗−アクチン抗体を使用して分析した。

[00550]ウェスタンブロット法：ＮＣ膜上へのＳＤＳゲルの移動に続いて、全ての膜をＴＢＳＴ（５０ｍＭのＰＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ２０）中の５％の脱脂ミルクで遮断し、一次抗体と共に、ＴＢＳＴ中の１％のＢＳＡと共に一晩インキュベートし、ＴＢＳＴで三回洗浄し、そしてホースラディッシュペルオキシダーゼ複合二次抗体と共に一時間インキュベーとした（Ｐｒｏｍｅｇａ）。結合した抗体を、高感度化学ルミネッセンス（ＮＥＭ）を使用して検出した。結果をアクチンシグナルに対して正規化されたＲａｓシグナル（Ｒａｓ／アクチン比）のデンシトメーター分析に基づいて定量した。一連の希釈の試験化合物に対する用量反応曲線を作成し、次いでこれを、Ｐｒｉｓｍ又は均等なソフトウェア製品によるカーブフィッティングによって、試験化合物のＩＣ５０を測定するために使用した。幾つかの例示的な化合物に対する結果を、以下の表に示す：

実施例４
脳中のα−シヌクレインレベルのＦＴＩ処置による減少
[00551]ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び他の試験化合物を、Ｍａｓｌｉａｈ等（Ｍａｓｌｉａｈ ｅｔ ａｌ．“Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｍｉｃｅ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７（５４５６）：１２６５−６９，２０００；本明細書中に参考文献として援用される）中に記載されているα−シヌクレイン遺伝子導入系のマウスに投与する。このアッセイは、α−シヌクレインに基づいているが、多重型のタンパク症に対する一般的モデルとして役立つ。言及した系からのマウスは、皮質、海馬、及び臭球中にα−シヌクレイン神経封入体を有する（Ｍａｓｌｉａｈ ｅｔ ａｌ．“Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｍｉｃｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７（５４５６）：１２６５−６９，２０００）。遺伝子導入マウスに、異なった投与量のベヒクル中の試験化合物又は同じ体積の単独のベヒクルのいずれかを、一日一回又は二回３０或いは９０日間経口投与する。幾つかの場合、非遺伝子導入マウスも、更にベヒクル中の試験化合物、又は単独のベヒクルを一日一回又は二回３０ないし９０日間投与された。処置の最後に、マウスを犠牲にし、そして脳を取出し、そして二等分した。それぞれの半球の一つを、４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で固定し、凍結保存し、次いで組織学的検査のために薄片を作った。他の半球を、皮質及び海馬を含む四つの脳の領域に分割し、これらをホモジナイズし、そして細胞質及び膜画分に加工した。

[00552]皮質及び海馬中のα−シヌクレイン封入体の形成は、ヒトα−シヌクレインに対する抗体による免疫染色によって証明される。ヒトα−シヌクレインに対して陽性の細胞を定量する。脳の切片を、モノクローナルなヒトα−シヌクレイン特異的抗体（Ａｌｅｘｉｓ（登録商標）；Ｃａｔ＃ ８０４−２５８−Ｌ００１；１：５の希釈）で、続いて二次ＡｂＣｙ２−ヤギ抗ラット（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ（登録商標）；１：２００の希釈）で染色した。ＩＲ陽性の細胞を、顕微鏡及び特化画像分析ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ ４．５．１．２９）を使用して定量した。処置されたマウスの特異的な脳の領域中の全α−シヌクレインレベルは、先に記載したもの（Ｅｌ−Ａｇｎａｆ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ａｌｐｈａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０（３）：４１９−２５，２００６；本明細書中に参考文献として援用される）と同様なサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって分析した。ベヒクル処置されたマウスの皮質において、試験化合物で処置されたα−シヌクレイン遺伝子導入マウスの脳中の細胞質及び膜画分の両方中のα−シヌクレインレベルを測定し、そしてベヒクル処置マウスと比較した。

[00553]脳のホモジネートを遠心し、そして上清を画分Ｆ１として保存した。ペレットを洗浄し、次いで再懸濁し、そして画分Ｆ２として保存した。プレート（Ｎｕｎｃ，４６４７１８）を、抗＜−シヌクレイン抗体ＳＹＮ−１（１：１０００，ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ，６１０７８７）でコートした。単量体の組換え＜−シヌクレインを内部標準として含めた。ビオチニル化された抗体ＦＬ−１４０（１：３００，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｓｃ−１０７１７−Ｂ）及びＥｘｔｒＡｖｉｄｉｎ−アルカリホスファターゼ（３：５０００，Ｓｉｇｍａ，Ｅ２６３６）を、続いてｐＮＰＰ基質溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｎ１８９１）を加えた。次いで未処理の吸光度（４５０ｎｍ）を、それぞれの試料の全タンパク質濃度に対して正規化した。試験試料中のα−シヌクレインの濃度を、標準曲線との比較によって決定した。

[00554]上記のような試験化合物による処置は、免疫組織化学検査又はＥＬＩＳＡによって測定されるように、皮質、又は海馬のいずれか、或いは両方中のα−シヌクレインタンパク質のレベルを減少する。

実施例５
Ｉｎ ｖｉｔｒｏのオートファジー刺激の測定
[00555]細胞培養培地及び試薬をＧｉｂｃｏから購入した。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％のＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンで補充されたＤＭＥＭ培地中で、３７℃及び５％のＣＯ_２中で増殖させた。細胞を、ｑＰＣＲのために１２ウェルプレート、又は免疫組織化学検査のために８ウェルのチャンバースライドのいずれかに入れ、そして７０％集密まで増殖させた。次いで細胞を１０μＭのレチノイン酸で７２時間分化した。次いで分化した細胞を、正の対照としてのラパマイシン（１００ｎＭ又は１μＭ）、又は試験化合物のいずれかで、４８−７２時間処置した。次いで免疫組織化学検査のために、細胞を、４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳ又は氷冷のメタノールで固定した。次いで細胞を、ＬＣ３（Ｎｏｖｕｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ＮＢ１００−２３３１，１：８００に希釈）に対して、続いて二次Ａｌｅｘａ−５６４抗ウサギ（Ａ−１１０１１）に対して染色した。次いでスライドを、ＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を伴うＰｒｏＬｏｎｇ Ｇｏｌｄ抗退色試薬を使用してマウントした。

[00556]オートファジーの測定値としてのＬＣ−３Ｉ及びＬＣ−３ＩＩの比の変化のウェスタン分析において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、ＤＭＳＯ又は試験物質のいずれかによる４８−７２時間の処置に先立つ２−４日間の１０ｕＭのレチノイン酸で分化した。最後の１８時間において、細胞を、５ｎＭのバフィロマイシンＡ１で処置した。細胞をＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中に溶解し、そしてＬＣ３−ＩＩレベルを、ウェスタンブロットにより分析し、アクチンに対して正規化し、そしてＤＭＳＯのみ（バフィロマイシン無し）で処置された対照細胞に対してプロットした。使用した抗体は、抗ＬＣ３Ｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＃２７７５）及び抗アクチン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ ＭＡＢ１５０１Ｒ）であった。

[00557]オートファジー遺伝子発現特性を、一連の既知のオートファジー遺伝子に対してｑＰＣＲによって行った。ｑＰＣＲのために使用した細胞において、全ＲＮＡを、Ｔｒｉ−ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ）を使用して、製造業者の仕様書によって抽出した。使用した標的遺伝子及びプライマーを、以下の表に列挙する。プライマー（１８−２２マー）を、プライマー３（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗｇｅｎｏｍｅ．ｗｉ．ｍｉｔ．ｅｄｕ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｐｒｉｍｅｒ／ｐｒｉｍｅｒ３＿ｗｗｗ．ｃｇｉ）を使用して設計した。これらのプライマーの組を、候補のｍＲＮＡに対する大きさ１００−３００ｂｐの範囲の小さいアンプリコンを増幅するために設計した。ファーストストランドｃＤＮＡ合成を、Ｔｒｉ−ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ）で抽出された全ＲＮＡに対して、ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キット（Ｂｉｏｒａｄ）を使用して、製造業者の仕様書によって行った。ｑＰＣＲ分析を、９６ウェルプレートで、ｉＣｙｃｌｅｒ（ＢｉｏＲａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）、及びｉＱ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏｒａｄ）を使用して、製造業者の仕様書によって行った。非分化ＳＨ−ＳＹ５ＹからのｃＤＮＡ抽出物の既知の濃度による濃度曲線を、標準曲線を計算するために使用した。それぞれの転写物の最終濃度を、Ｂｉｏｒａｄによって提供されたｍｙＩＱ２ソフトウェアを使用し、続いてＧＡＰＤＨに対する正規化によって計算した（アクチンに対する正規化は同様な結果を与えた）。

[00558]ここに本発明の幾つかの例示的な態様を記載してきたが、前述したものが、単に例示であり、そして制約的ではなく、例としてのみ提供されていることは当業者にとって明白であるべきである。多くの改変及び他の例示的態様は、当業者の範囲内であり、そして本発明の範囲に入るものとして意図されている。特に、本明細書中に提供された多くの実施例は、方法の行為又は系の要素の具体的な組合せを含んでいるが、これらの行為及びこれらの要素を、同じ目的を達成するために他の方法で組み合わせることができることは理解されるべきである。一つの態様に関連してのみ考察された行為、要素、及び特徴が、他の態様における同様な役割から除外されることは意図していない。請求項の要素を変更する請求項中の“第１”、“第２”、“第３”、等のような順序を示す用語は、それ自体によって、いずれかの優先性、先行性、又は一つの請求項の要素の他に対する順序或いは方法の行為が行われる一時的順序を暗示しないが、しかしある名前を有する一つの請求項の要素を同じ名前を有するもう一つの要素（しかし普通の用語の使用のために）と区別するためのラベルとして、請求項の要素を区別するために単に使用される。同様に、ａ）、ｂ）、等、又はｉ）、ｉｉ）、等の使用は、それ自体によっていずれかの優先性、先行性、又は請求項の要素の工程の順序を暗示しない。同様に、明細書中におけるこれらの用語の使用は、それ自体によっていずれもの必要な優先性、先行性、又は順序を暗示しない。

[00559]前述した文書の明細書は、当業者が本発明を実行するために十分であると考えられる。本発明は、実施例が本発明の一つの側面の単一の例示を意図し、そして他の機能的に均等な態様は本発明の範囲内であるために、提供される実施例による範囲に制約されるものではない。本明細書中に示され、そして記載されたものに加えて、本発明の各種の改変は、前述の記載から当業者にとって明白となるものであり、そして付属する特許請求の範囲の範囲内である。本発明の利益及び目的は、本発明のそれぞれの態様によって必ずしも包含されるものではない。

実施例６：酸素消費量に対する影響
[00560]障害されたミトコンドリア機能は、減少した酸素消費の速度によって示される。例えば、パルミチン酸に暴露されたＩＮＳ１細胞は、基底グルコース下及びグルコースによる刺激後の両方における酸素消費速度の有意な減少を示す。酸素消費量に対する１ｎＭの化合物２８の影響を、２．５及び３．５日のインキュベーションの時点で決定した。ＩＮＳ１中の酸素消費量を、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ２４バイオエナジーアッセイを使用して測定した。アッセイは、以前に詳細に記載されている（Ｗｕ Ｍ，ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００７；２９２：Ｃ１２５−３６を参照されたい）。

[00561]一つの側面において、膵島の酸素消費量を、Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＸＦ２４膵島捕獲マイクロプレートを使用して測定した。膵島の消費を測定したアッセイの一つの例は次のとおりである：
[00562]試薬、材料、及び注入化合物
[00563]改良ＸＦアッセイ培地（ＭＡ培地）：ＸＦ ＤＭＥＭアッセイ培地を、全膵島を試験するために、３ｍＭのグルコース及び１％のＦＢＳで補充した。（ＦＢＳは、膵島が粘着性になりすぎないようにするために必要である）。
改良ＸＦアッセイ培地の成分／処方：

[00564]ミトコンドリア機能に影響する化合物の成分／処方。

[00565]ＸＦアッセイテンプレートは、ＸＦ２４操作マニュアルを使用してアッセイウィザードによって調製する。アッセイテンプレートをＸＦ２４分析器にアッセイを開始する前にアップロードした。ＸＦセンサーカートリッジを調製する。ＸＦセンサーをＸＦ補正緩衝液で３７℃でＣＯ２なしで一晩水分補給する。

[00566]全膵島を、標準的な研究所の方法で調製する。例えば、約８匹のマウスを犠牲にして、７０個の膵島／ウェルで２０ウェルに対して十分な約１２００個の膵島を得た。全膵島を、ペトリ皿中で一晩膵島培養のための標準的条件下でインキュベートした（例えば、膵島を、１１ｍＭのグルコース、１０％のＦＢＳ、及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ培地中で培養）。全細胞膵島及び捕獲スクリーンを、次の方法によってウェルに加える：膵島を、ペトリ皿から吸引し、そして５０ｍｌの試験管に入れ、ＭＡ培地で１回洗浄する。上清を除去し、そして細胞を、２ｍｌのＭＡ培地中に再懸濁する。試験管中にピペッターで乱流を作っている間に、２０マイクロリットルのアリコートを取出し、そして液滴−合計３滴を培養皿に入れた。膵島を手術用顕微鏡下で数えた。これは、体積当たりの平均の膵島の量を与え、これから膵島の合計数を推定した。膵島の数を決定し、そして１００マイクロリットルの膵島懸濁液毎に、約７０個の膵島があるように体積を調節した。最終体積は、ウェル当たり５００マイクロリットルでなければならない。膵島が播種された時点で、２０マイクロリットルのピペットを使用して、膵島をウェルの底部の窪んだ部屋に移動する。それぞれのウェルが合計１００マイクロリットルの培地（７００個の膵島／ｍｌ）を得るように、これを繰返す。４００マイクロリットルのＭＡ培地を、ＸＦ２４膵島プレートのそれぞれのウェルに加える。５０マイクロリットルの膵島懸濁液を、それぞれのウェルに加え、そしてそれぞれのウェルが、合計１００マイクロリットルの膵島懸濁液を有するように繰り返す。最終体積は、ウェル当たり５００マイクロリットルである。膵島を、２０マイクロリットルのピペットを使用して播種し、そして全ての膵島をウェルの底部の窪んだ部屋に移動する。手術用顕微鏡を使用して、全ての膵島がウェルの底部の窪みにあることを確認する。スクリーンを、いずれもの気泡を除去するために、これを小さいペトリ皿中のＭＡ培地中で前もって湿らせることによって、付加する。一組の滅菌鉗子を、環が上向きであるようにスクリーンを設置するために使用する。膵島捕獲スクリーンを、それぞれのウェルの底部に、捕獲スクリーン挿入器具を使用して−膵島がウェルの底部の窪み中に静止状態を保っているように大きすぎる乱流を起こさないように注意深く設置する。膵島捕獲スクリーンを、捕獲スクリーン挿入器具のＴ型レバーを引き上げることによってウェル中に放出する。膵島捕獲環を、ウェルの底部に確実に固着する。これは、スクリーンを鈍い尖端のピペットの先端で静かに下に押すことによって確認される。マイクロプレートを、３７℃にＣＯ２無しで設定されたインキュベーター中に入れる。マイクロプレートを、インキュベーター中で少なくとも１時間保存して、温度を平衡させ、そして膵島の代謝を３ｍＭグルコースに調節する。プレートをインキュベートしている間に、ＸＦセンサーカートリッジの注入孔を、所望する注入物（以下の表を参照されたい）で準備し、そして補正する。

[00567]カートリッジが注入のための化合物で満たされた後、カートリッジを付加し、そしてプログラム及び補正を開始する。ＸＦ２４の補正が完了した後、膵島プレートをＸＦ２４中に設置する。プログラムが完了した後、正規化をウェル当たりの膵島の数を手術用顕微鏡で数えることによって行う。

[00568]図１及び図２に、化合物２８の呼吸測定の、時間に対する酸素消費速度（基線の％）（平均）を示す。化合物２８（１ｎＭ）は、単離された膵島において５０％酸素消費量を増加する。

実施例７：糖脂質毒性（ＧＬＴ）の存在中のＩＮＳ１細胞の生存／アポトーシスに対する影響
[00569]糖脂質毒性（ＧＬＴ）は、高濃度の高いグルコース及び高い脂質の両方への暴露を指し、そしてインスリン分泌ベータ細胞（ＩＮＳ１細胞）を損傷することが知られた標準的状態である。脂肪酸及びグルコースは、インスリン分泌を損ない、そしてマクロオートファジー（更に“オートファジー”とも呼ばれる）に関係することが最近報告されている機構によってベータ細胞死を誘導する。栄養の豊富さ、即ち、高いグルコース或いは高いパルミチン酸又はオレイン酸は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏのベータ細胞及び肝細胞中のオートファゴソーム（ＡＰ）の数を増加する。例えば、セラミドのようなパルミチン酸誘導体は、異なった細胞種中のオートファジーフラックスを損なうために作用する脂質毒性に関係している。オートファジーフラックスの導入は、細胞の品質の制御機構を伴い、一方損なわれたオートファジーフラックスは、損傷の蓄積を伴い、これは、細胞レベルにおいて機能障害及び死に、そして生物体のレベルでは各種の疾病に導くことができる。

[00570]本発明の化合物は、細胞死アッセイを使用して、これらがパルミチン酸誘導の細胞死に対していずれかの影響を有するか否かを決定するため試験される。例えば、このようなアッセイの一つの例は、次のとおりである：ＩＮＳ１細胞を、対照培地又はパルミチン酸を含有する培地中で、１８時間インキュベーとし、そしてインキュベーションの最後の１２時間に対して、ラパマイシン又は本発明の化合物のいずれかを、０．２５ｎＭ、０．５ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、及び１００ｎＭで加える。インキュベーションの終りに、細胞をＰＢＳで洗浄し、そして１μｇ／ｍｌのプロピジウムヨウ化物（例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｐ３５６６）で染色する。ＦＡＣＳデータ分析を行い、そして細胞細片を除外する。ラパマイシンは、パルミチン酸の毒性効果から細胞を保護することを示している。本発明の化合物は、パルミチン酸の毒性からＩＮＳ１細胞を保護する。

実施例８：ＩＮＳ１細胞中の糖脂質毒性誘導のミトコンドリアの断片化に対する影響
[00571]ミトコンドリアの断片化は、ベータ細胞の機能障害及び２型糖尿病の特徴である。ＩＮＳ１細胞が、パルミチン酸で処置された場合、異常な断片化ミトコンドリア表現型を複製し、これは、糖尿病の膵島細胞の特徴であることは公知である（ＩＮＳ１細胞を培養するための方法及び手順に対して、更にＭｏｌｉｎａ ｅｔ．ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｖｏｌ．５８，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００９を参照されたい）。断片化を防止することは、アポトーシスを防止するために十分である。

[00572]糖脂質毒性誘導のミトコンドリア断片化に対する本発明の化合物の影響を決定するために、１ｎＭ及び１００ｎＭ濃度の本発明の化合物を、Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ．ａｌ．２００９に記載されている方法及び手順によってパルミチン酸を含有する培地中でＩＮＳ１細胞と共に培養する。化合物が、ミトコンドリアの形態を正常化する程度を決定するために、画像分析を使用する。

実施例９：グルコース刺激条件下のインスリン分泌に対する影響
[00573]インスリン分泌アッセイを、本発明の化合物が、インスリン分泌条件に対して影響を有するか否かを決定するために使用する。このようなアッセイの一つの例は、次のとおりである：グルコース誘導のインスリン分泌に先だって、細胞を、３ｍＭのグルコースを含有し、血清を含まないＲＰＭＩ中で２時間培養する。次いで細胞を洗浄し、そして（ｍＭで）：１１９のＮａＣｌ、４．６のＫＣｌ、５のＮａＨＣＯ_３、２のＣａＣｌ_２、１のＭｇＳＯ_４、０．１５のＮａ_２ＨＰＯ_４、０．４のＫＨ_２ＰＯ_４、２０のＨＥＰＥＳ、２のグルコース、０．０５％のＢＳＦ、ｐＨ７を含有する改良クレブス−リンゲル重炭酸緩衝液（ＫＲＢ）中で３０分間予備インキュベーションする。これに続いて、３ｍＭのグルコース（低グルコース条件を模倣）又は１５ｍＭのグルコース（高グルコース条件を模倣）のいずれかを含有する培地中でインキュベーションする。培地を変化する濃度（１ｎＭ及び１０ｎＭ）の化合物で処置する。培地を収集し、そしてインスリン測定のために、−２０℃で保存する。インスリンをＥＬＩＳＡによって測定する。高グルコース条件下でインスリン分泌を刺激するが、基底グルコースレベルでは刺激しない化合物は、現時点の標準的経口抗糖尿病薬物であるスルホニル尿素化合物を超える利益を提供し、これは、全ての条件下でインスリン分泌を増加する（所望していない）。

実施例１０：ミトコンドリアダイナミクスの向上
[00574]ミトコンドリアのダイナミクスは、バイオエナージー機能の維持及びミトコンドリアの均一な集団の維持のために必要である。Ｍｆｎ２及びＯｐａ１における変異は、神経障害に関係している。全細胞融合アッセイを、ミトコンドリアの融合及び分裂現象の向上に対する本発明の化合物の影響を評価するために使用する。光活性化可能なＧＦＰを、標識するために使用し、そして個々のミトコンドリアを追跡する。光活性化可能なＧＦＰは、ＵＶ光を吸収した後のみ蛍光性となる。ミトコンドリアは、頻繁な融合及び分裂を受ける。融合中、標識されたミトコンドリアは、近隣の標識されていないミトコンドリアに蛍光性ＧＦＰを渡す（Ｍｏｌｉｎａ ａｎｄ Ｓｈｉｒｉｈａｉ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｅｕｒｏｐｅ（ＭＩＥ），２００９）。染料の拡散は、バイオエナージーが増加した、即ち、ミトコンドリア分裂及び融合現象の増加があることを示す。次のアッセイプロトコルに従う：ＩＮＳ−１細胞の場合、ｐａＧＦＰ発現を、アデノウイルス形質導入を使用して行う。細胞を、４８時間本発明の化合物で処置する。ミトコンドリアをＴＭＲＥで標識して、標識付けを容易にする。ＵＶパルスを二光子レーザーによって放出する。個々の細胞のＺ−スタックを５分毎に３０分間得る。三回の別個の実験を３週間かけて画像化装置で行う。

[00575]アッセイのプロトコルに関する更なる詳細は、一般的に以下に記載される。
[00576]ミトコンドリアのマトリックスを標的とするＰＡＧＦＴは、一つのミトコンドリアの境界を描く。一つのミトコンドリア内の領域を二光子レーザーで光変換することによって、マトリックス内の光転換されたＧＦＰ分子は、ＧＦＰ分子がマトリックスの空間の自由な動きに従って、管腔の連続性の程度を追跡するものである。この空間内のＧＦＰの移動は、マトリックスのタンパク質密度及び高い粘度にもかかわらず妨害されない。ミトコンドリアの大きさを定量することに加えて、ミトコンドリアマトリックス内のＧＦＰ分子の拡散能力は、ミトコンドリアの融合現象をリアルタイムで観察するために使用することができる。ＰＡＧＦＰｍｔは、単独で又は他のプローブとの組合せで多くの異なった適用のために使用することができ、これは、次のパラメーター；ミトコンドリアの移動、時間をかけた個々のミトコンドリアの膜電位、融合頻度、融合部位／局在化、細胞のミトコンドリア集団の融合速度、並びに融合するミトコンドリア中のタンパク質の移動及び組織化を測定することができる。記載された方法は、全てのこれらのパラメーターの測定に容易に適用することができる。

[00577]
[00578]光活性化可能な形態の緑色蛍光タンパク質は、４１３ｎｍの光で照射した後、蛍光強度を１００倍増加する。生理学的条件において有用である光活性化可能なＧＦＰの開発は、細胞内の時間的及び空間的相互作用の研究において、新しい扉を開いた。二光子レーザー刺激と組合せると、生存細胞内の個々の小器官を特異的に刺激し、そしてその他の小器官との相互作用をモニターすることが可能である。

[00579]野生型のＧＦＰは、それぞれ３９７ｎｍ及び４７５ｎｍにメジャー及びマイナー吸光ピークを持つフルオロフォアの混合集団である。紫外線による強い照明は、フルオロフォア集団のアニオンの形態への上昇を起こし、これは、マイナーピークの吸光度の増加を証明する。これは、その後の４８８ｎＭの励起による蛍光の増加を起こす。ＰＡＧＦＰｍｔは、野生型より有意に低いマイナー吸光ピーク（４７５ｎＭ）を保有する変種である。これは、励起が４８８ｎｍレーザーで行われる場合、光変換後に検出される蛍光発光の増加を更に拡大する。

[00580]ＰＡＧＦＰに対するミトコンドリアを標的とする配列のｃＤＮＡを加えた。ＣＯＸＶＩＩＩのミトコンドリアを標的とする配列に対してコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅し、そして５’をＧＦＰに挿入し、これによって、それをミトコンドリアマトリックスを標的とさせた。この構築物の形質移入は、ＣＯＳ７細胞、一次ヒト筋細胞、海馬ニューロン、及びＭＥＦ細胞のような多くの系で良好に働く。ＰＡＧＦＰｍｔの発現は、４８時間後明白となる。ＰＡＧＦＰｍｔの発現は、青色光の励起及び緑色の発光により、眼により可視化することができる。別の方法として、発現は、ＧＦＰ抗体によるウェスタンブロット分析によって確認することができる。形質移入は、ストレス性の処置であり、そして幾つかの細胞において、ミトコンドリアの構造及びダイナミクスの変化に導くことができる。細胞が、ＰＡＧＦＰｍｔプラスミドでリポフェクションを使用して形質移入された場合、形質移入された及び形質移入されない細胞のミトコンドリアの構造を比較することを推奨する。ミトコンドリア断片化の幾つかのレベルが、リポフェクションのストレスのために、クローンのベータ細胞系のＩＮＳ１中で起こることが観察されている。リポフェクション誘導のストレスを防止するために、レンチウイルス及びアデノウイルスベクターが発生される。最初の感染は、ある程度の細胞死（１−１０％）を４８時間後に起こすことができるが、これは、時間をかけて明らかでなくなり、そして細胞系のその後の継代で観察されない。

[00581]それぞれｐＷＰＩ（Ｔｒｏｎｏ）又はｐＡｄＥａｓｙ（Ａｄｅｎｏｅａｓｙ）を使用するレンチウイルス及びアデノウイルス放出のためのＰＡＧＦＰｍｔは、パッケージ化されている。レンチウイルスによる形質移入は、ＩＮＳ１のような細胞系中で非常に効率よく、一方アデノウイルスによる形質移入は、ランゲルハンス島からのベータ細胞のような一次標品中でより良好な効率を示す。更に、レンチウイルスによる形質移入は、ＰＡＧＦＰｍｔが宿主のゲノム中に組込むことを可能にする。発現は、１０継代もの間安定である。細胞を冷凍し、そして液体窒素中で保存することは、細胞を使用するために解凍した場合、著しく低い発現に導く。これは、冷凍解凍サイクル中の淘汰の影響によることであることができる。

[00582]光変換されたＰＡＧＦＰｍｔにより個々のミトコンドリアを標的とすることにより、個々の融合現象が観察される。これらの現象は、正常な条件下で、そして刺激又はストレス無しに起こる。時間経過を発生させることにより、これらの現象及びその発生の定量化が獲得される。融合現象は、光変換されたＰＡＧＦＰｍｔ分子の、標識されたミトコンドリアからもう一つの先に標識されていない単位への移動によって特徴付けられる。分裂現象は、典型的には融合現象に続き、そしてＰＡＧＦＰｍｔの連続性の喪失によって特徴付けられる。融合現象の平均時間は約１分である。分裂は、二つの娘ミトコンドリアの同格関係の変化無しに起こることができ、過程は“隠れ融合”と呼ばれる。融合現象は、しばしば異なる膜電位を持つ娘ミトコンドリアを発生し、これは、ＴＭＲＥのような電位感受性染料を使用する場合、認識することができる。分裂現象から得られた娘ミトコンドリアは、過分極し、そしてＴＭＲＥで染色した場合、更に赤く、或いはＰＡＧＦＰｍｔの存在のために脱分極された場合、更に緑に見えるものである。従って、幾つかの“隠れ融合”現象は、膜電位に異なった変化を有する二つの娘ミトコンドリアによって確認することができる。

[00583]ミトコンドリアを、ミトコンドリア特異的染料テトラメチルローダミンエチルエステル過塩素酸塩（ＴＭＲＥ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した。ＴＭＲＥ濃度は、低濃度が好ましいが、細胞種に対して調節すべきである。レーザー毒性は、ミトコンドリア中の染料濃度に比例することに留意されたい。典型的には、新しく単離されたプライマー細胞に対して、３−５ｎＭが十分である筈である；不死化細胞系は、７−１５ｎＭのより高い濃度を必要とすることができる。新しく調製したＴＭＲＥを、ＤＭＳＯ中の培養物に加えて、最終濃度を得て、そして４５分間３７Ｃのインキュベーターでインキュベートしてから、画像化した。ＴＭＲＥを付加した細胞は、光毒性を避けるために、暗所に保たなければならない。付加期間の終りに、染料は培地から除去されない。ＴＭＲＥは、ミトコンドリア中の膜電位を動的にモニターするために使用することができる。ＴＭＲＥ蛍光の増加は、過分極を示し、一方減少は脱分極を伝える。膜電位は、ミトコンドリアの融合に影響するため、減少したＴＭＲＥ強度を持つミトコンドリアが、実験期間内の減少した融合現象の可能性を有することが予想される。分裂現象中に、二つの娘中のマトリックスで標的されたｍｔＰＡＧＦＰの濃度は同一である。従って、ＴＭＲＥ／ｍｔＰＡＧＦＰの比（Ｒ）を、レシオイメージング及び分裂現象中に発生された二つの娘ミトコンドリア間の膜電位の比較のために使用することが可能である。娘（ａ）及び娘（ｂ）間の膜電位差は、３７Ｃで行われた実験において、ミリボルトΔΨ＝６１．５Ｌｏｇ（Ｒａ／Ｒｂ）で計算することができる。

[00584]ｄｓＲＥＤタンパク質及びミトトラッカーレッド染料（ＭＴＲ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のような他のフルオロフォアを、非融合ミトコンドリアを同定し、そして特徴づけするために使用することができる。ミトコンドリアにおいて、二光子レーザーの強度の僅かな増加が、ＰＡＧＦＰｍｔの光変換中にｄｓＲＥＤの退色をもたらすことが観察されている。この特徴は、これらが非常に高いｄｓＲＥＤ蛍光を有するものであるため、非融合性ミトコンドリアを同定するために使用することができる。更に、ミトコンドリアｄｓＲＥＤを発現している細胞は、蛍光及びミトコンドリアの構造を保存したままで、４％のパラホルムアルデヒドで１５分で固定することができる。これは、使用者が非融合性ミトコンドリア下位集団を更に特徴づけすることを可能にする。例えば、固定された細胞中のミトコンドリア融合タンパク質ＯＰＡ１のためのプローブに対する抗体を使用することにより、ＯＰＡ１発現が非融合性集団中で減少することが見いだされている。ミトコンドリアへのＭＴＲの付加は、ΔΨに依存する。従って、ＭＴＲ暴露の短いパルスは、脱分極されたものに対する分極されたミトコンドリアを確認するために使用することができる。一旦染料を付加された場合、これは固定中にミトコンドリア中に留まり、ＭＴＲ染色ミトコンドリアの免疫蛍光法による更なる特徴づけを可能にする。

[00585]ＰＡ−ＧＦＰｍｔで形質移入された又はウイルス的に形質導入された細胞は、ミトコンドリアマトリックス中に４８時間タンパク質を蓄積させなければならない。その活性化された（蛍光性）形態への移行は、二光子レーザー（７５０ｎｍ）による光異性化によって達成されて、焦点面における３７５ｎｍの光子同等物を与える。これは、０．５υｍより少ない厚さの０．５υｍ２ほどに小さい面積の選択的光変換を可能にする。光変換の非存在において、ＰＡ−ＧＦＰｍｔタンパク質分子は、変換前の形態で安定なままであった。変換前のＰＡ−ＧＦＰｍｔの存在は、完全に開いたピンホールと組合せた高強度の４８８ｎｍ（１％に設定した２５μＷのレーザー）における励起で検出される。空間的に正確なレーザー励起は、ミトコンドリアネットワークの個々の区域を一度に標識するために使用することができる。光変換されたＰＡＧＦＰｍｔがミトコンドリア内で移動することが可能な程度は、ミトコンドリア集団の大きさ分布を定量するために測定することができる（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ．ａｌ．，記事中）。

[00586]共焦点顕微鏡観察を、ガラススライド底皿（ＭａｔＴｅｋ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）中の生存細胞で、プランアポクロマート１００×（開口数１．４）油浸対物レンズを備えたツァイスＬＳＭ５１０Ｍｅｔａ顕微鏡で行った。三つの配置を、多重トラックモードを使用して設定した。一つは変換前のＰＡＧＦＰ（高い４８８ｎｍ強度）の検出のために、二番目は光変換（二光子レーザーによる７５０ｎｍ）のために、そして三番目は光変換されたＰＡＧＦＰ（低い強度の４８８ｎｍ）を記録するため。赤色を発光するＴＭＲＥを、０．３％に設定した１ｍＷの５４３ｎｍヘリウム／ネオンレーザーで励起し、そして発光を、ＢＰ６５０ないし７１０ｎｍフィルターを通して記録した。光変換されたＰＡ−ＧＦＰｍｔタンパク質を、０．２％−０．５％間に設定した２５ｍＷの４８８ｎｍのアルゴンレーザーで励起した。発光を、ＢＰ５００ないし５５０ｎｍフィルターを通して記録した。

[00587]ＰＡＧＦＰｍｔは、同様に全体の細胞中のネットワーク化活性をモニターし、そして定量するために使用することができる。ミトコンドリアの下位集団中のＰＡＧＦＰｍｔを光変換することによって、融合及び分裂現象による並びに同様にミトコンドリアの移動による細胞を通る光変換されたｍｔＰＡＧＦＰシグナルの拡散を観察した。融合現象は、ネットワーク化集団を通る光変換されたｍｔＰＡＧＦＰの拡散に導くだけでなく；これは、更に光変換された分子の濃度の希釈に導く。これは、光変換された形態を保有するミトコンドリアの平均ＧＦＰ蛍光強度の減少に翻訳される。従って、時間をかけたＰＡＧＦＰｍｔ蛍光強度の減少をモニターすることによって、ミトコンドリア間のＰＡＧＦＰｍｔの移行をもたらす融合現象は、ミトコンドリアの移動単独によるＰＡＧＦＰｍｔの拡散から識別することができる。この種の分析は、細胞間及び各種の処理によるミトコンドリアのダイナミクスの速度を比較するために使用することができる。例えば、ミトコンドリアの融合が、毒性の栄養レベルへの暴露により膵臓のベータ細胞において停止されることが報告されている（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ．ａｌ．，記事中）。

[00588]光変換されるミトコンドリアの下位集団の大きさは、使用者が異なった条件又は細胞間の融合速度を比較することを望む場合、一定に保たなければならない。大きい下位集団を光変換することは、短い平衡時間に導くものである。二つの数値をミトコンドリアのダイナミクスの速度を定量するために使用することができる；
[00589]規定された時間（３０分又は１時間）後の希釈の程度
[00590]その後の更なる希釈が測定されない時間によって定義される定常状態までの時間（平衡時間）。

[00591]光変換の面積の大きさは、活性化のために同一ズーム値を使用することによって一定に保つことができるが、ミトコンドリアの数及び光変換された集団の大きさは、なお変化することができる。これは、マトリックス標的ＧＦＰ分子の、相互接続する管腔及びミトコンドリアの密度の変化を伴ういずれものミトコンドリアを通って自由に拡散する能力による。ＩＮＳ１細胞において、全細胞面積の２０％である面積を、２Ｐレーザーで活性化することが、概略４５分の平均平衡時間を与えるものであることが見いだされている。

[00592]単一のミトコンドリアのモニターのために使用した同じレーザー設定は、下位集団の活性化のために使用することができる。然しながら、二光子レーザーの強度が、ＴＭＲＥシグナルをインタクトなままにしながら、ＧＦＰを光変換するために十分であることを確実にすることが重要である。ＴＭＲＥ蛍光の喪失は、光毒性及びミトコンドリアの脱分極の指標である。
[00593]幾つかの実験のために、Ｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｍｉｒａ ９００フェムト秒レーザー（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用した。ＴＭＲＥで処理した細胞中のΔΨμ及び／又はミトコンドリアの形態の変化を開始する最低強度及びレーザー暴露時間を決定した。報告した実験中で使用したパラメーターは、これらの閾値より十分低かった。ＩＮＳ１細胞中の二光子レーザー刺激の安全限度を決定するために、励起を広い範囲の強度及び時間で行った。対象物における１ｍＷレーザー強度の６００ミリ秒／μｍ２間の励起は、ＩＮＳ１及びＣＯＳ７細胞に対して閾値放射量であることが見いだされ、それより上ではミトコンドリア膜電位の減少を観察することができる。二光子照射を使用するその後の全ての実験は、１５０ｍｓ／μｍ２の時間及び１ｍＷの強度で行った。レーザー出力の可変性のために、使用者は、使用される特定の装置に対するこれらの値を決定することを推奨する。これらの強度の値は、出発点として使用することができ、そして微調整される。

[00594]融合活性の程度が、光変換されたＰＡＧＦＰの希釈から誘導されるために、それぞれの時点における異なった焦点面から６枚の画像を収集することで十分である（これは、３Ｄの再構成のために必要なものである２０枚又はそれより多い画像と比較される）。光変換後、６枚の画像のｚ−スタックが５分ごとに５０分間収集される。これは、光退色又は光毒性が細胞のＰＡＧＦＰ又はＴＭＲＥ蛍光強度を減少しないことを確実にするために調節することができる。ＰＡＧＦＰｍｔの退色が、時間をかけたＰＡＧＦＰｍｔシグナルの減少に寄与することができると考えうる。これは、ＰＡＧＦＰｍｔ希釈物の分析及び定量における人為的影響を示すものである。融合が阻害された場合、ＰＡＧＦＰｍｔ強度／（ピクセル面積）は、５０分にわたって安定なままである。この測定のために、ピクセル面積は、光変換されたＰＡＧＦＰの全面積として定義される。融合及びＰＡＧＦＰｍｔの希釈がない場合、繰返し励起による退色、及び５０分の時間をかけた蛍光強度の喪失は存在しない。

[00595]光変換されたｍｔＰＡＧＦＰに希釈をモニターすることは、ミトコンドリア間のＧＦＰの共有の定量化の有効な方法である。理論的には、マトリックスに標的とされ光転換されたｍｔＰＡＧＦＰを保有する一つのミトコンドリアが、もう一つと融合した場合、光変換された分子の数は二つの単位間で平衡し、そしてそれぞれ半分となり、蛍光強度の減少を起こす。

[00596]融合の定量は、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ）を使用して、ＰＡＧＦＰｍｔ陽性となったミトコンドリアの平均蛍光強度（ＦＩ）を測定することによって行った。方法は、最初の緑色（ｍｔＰＡＧＦＰ）画像からの非ミトコンドリアピクセルの排除、それに続くｍｔＰＡＧＦＰ陽性であるミトコンドリアからの緑色のＦＩの測定を含む。

[00597]ＦＩの測定に先だって、１０ピクセルより大きいＴＭＲＥ（又はｄｓＲｅｄ）陽性構造を抽出するために、これらの実験のために設計された“統合形態計測解析”機能を使用した。これらの面積を、ミトコンドリアと解釈し、そしてそのｍｔＰＡＧＦＰを記録した。この方法は、それから緑色チャンネル中の非常に低い閾値レベル（画像の平均強度の概略１０％）を使用してｍｔＰＡＧＦＰを測定し、９０％を超えるミトコンドリアピクセルが分析に含まれることを確実にして、ミトコンドリア構造の選択を可能にした。これは、全ての強度測定が飽和より低いことを証明した。

[00598]低い閾値（約１０％）を、ｍｔＰＡＧＦＰ陽性ミトコンドリアを確認するために緑色チャンネルに適用した。平均ＦＩ（ｍｔＰＡＧＦＰ）を、部分測定を使用して閾値設定された面積から測定した。試験閾値機能の閾値のレベルを設定するために、先ず、ミトコンドリアの平均緑色ＦＩを測定した。低い方の（含めた）閾値を、この平均の三分の二に設定した。上の閾値は、収集中に飽和画像を注意深く除外したために必要なかった。

[00599]それぞれの時点のＰＡＧＦＰｍｔのＦＩ値を、光変換直後のＧＦＰのＦＩ値に正規化し、そして次いで双曲線関数に当てはめた：
[00600]Ｆ（ｔ）＝１−Ｆ平坦域×ｔ／（ｔ＋Ｔ５０）
[00601]Ｆ及びＦ平坦域は、時間ｔ及び平坦域期における蛍光強度（ＦＩ）を示す。Ｔ５０は、正規化されたＧＦＰのＦＩの５０％減少までの時間間隔（［１−Ｆ平坦域］／２）を示す。全ての当てはめ手順及び統計的検定は、Ｋａｌｅｉｄａ−Ｇｒａｐｈソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ）を使用して行った。対応スチューデントＴ検定を、統計的有意性を計算するために行った。

[00602]定量化のための計量の共存を使用することは、多くの理由から問題がある。それぞれの融合現象に伴うＧＦＰ強度の減少は、顕著であり、これは認知された共存に影響し、そして結果を混乱させる。後の時点で、ＧＦＰの強度が弱くなり、その赤色のピクセルとの共存が信頼できなくなったことが見いだされている。細胞面積の１０−２０％の光変換において、平衡におけるＧＦＰ強度が、試行の始まりと比較して平均６０％低いことが典型的に見出される。更に、共存分析を行うために、細胞によるインターレースされたｚ系列のスキャンを行う必要がある。これは、融合現象が、いずれもの配向で起こることができるためである。高速度の画像取得は、光退色による人為的影響を防止するために回避するべきである。ＧＦＰ強度の希釈は、焦点面の外で起こる融合現象を伝えることができる。

[00603]ミトコンドリアの融合の測定値の計算において、誤差に導くものである多くの潜在的人為的影響の原因がある。この項は、これらの事項に対処し、そしてこれらの問題を回避する方法を考察するものである。提供された設定のためのいずれもの値は、参考のみのためであり、そして本出願人の装置において試験されているのみであることは注意すべきである。最適の設定は、同じ製造業者からのものでも、装置間で異なる。

[00604]ＰＡＧＦＰｍｔのその蛍光性の形態への光変換は、二光子レーザー強度の注意深い較正を必要とする。この潜在的問題は、本書中の先の光変換の項で詳細に対処されている。高い二光子レーザー強度が、ミトコンドリアを損傷し、そしてΔΨの不安定性並びに永久的脱分極を起こすことができることが観察されている。これは、脱分極されたミトコンドリアが融合を受けることが不可能であるために、ミトコンドリア融合速度の測定を混乱させる。融合アッセイにおいて、ＴＭＲＥを、ＰＡＧＦＰｍｔ融合アッセイ中のミトコンドリアを共染色するために使用することによって、光変換現象自体がミトコンドリアの脱分極化を起こすか否かをモニターすることが可能である。ＰＡＧＦＰｍｔの光変換のために使用するための正しいレーザーパラメーターを決定するために、ＴＭＲＥ蛍光強度が影響するか否かを決定するために、増加した線量のレーザー強度を試験しなければならない。このように低い光変換の刺激を使用するために、ミトコンドリアＰＡＧＦＰｍｔの十分な発現を有することが必要であることを考慮することは重要である。記載したレンチウイルス放出系において、形質導入のためのウイルスの投与量の増加が、より大きい発現効率に相関することが見いだされている。

[00605]画像取得中に、光退色又は飽和の影響のために画像を注意深くモニターすることが必須である。光退色は、４８８ｎＭの励起レーザーが強すぎる場合に起こる。これは、ＰＡＧＦＰｍｔ希釈の測定及びミトコンドリア融合のレベルの過剰推定を混乱させることができる。退色を起こさないレーザー強度を決定するために、ＰＡＧＦＰｍｔ強度は、ミトコンドリア融合が遮断された系で時間をかけてモニターしなければならない。ＭＦＮ１を欠くＭＥＦ細胞が、断片化され、そして融合を受けることが不可能なミトコンドリアを有することが示されている。これらの細胞は、時間をかけたミトコンドリアＰＡＧＦＰｍｔシグナルの希釈を示さない。高いレベルの脂肪酸及びグルコースで処理されたＩＮＳ１細胞が、更にミトコンドリアの断片化を示し、そして非融合性ミトコンドリア下位集団を発生することが見いだされている（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ．ａｌ．，記事中）。この系を使用した場合、本明細書中に記載される画像取得プロトコルが、２時間までの記録の時間中に安定なままである光変換されたＰＡＧＦＰｍｔシグナルによって報告されたいるように光退色を起こさないことを示すことが可能である。別の方法として、非融合条件に達することができなかった場合、全体の細胞のｍｔＰＡＧＦＰのＦＩは、時間をかけてモニターしなければならない。４８８ｎｍレーザーにおいて適切な強度が使用された場合、ｍｔＰＡＧＦＰシグナルの拡散は、全体の細胞のｍｔＰＡＧＦＰのＦＩの減少をもたらしてはならない。これは、ＧＦＰ蛍光を、細胞の全部のピクセル面積で割ることによって測定することができる。ツァイスＬＳＭ５１０装置において、０．２％−０．５％に設定された２５ｍＷの４８８ｎＭアルゴンレーザーを使用することは、６枚の画像のｚ−スタックを、１時間の読取時間中に５分毎に得る場合でさえ、光退色を起こさないことが見いだされている。

[00606]ＰＡＧＦＰｍｔ蛍光の飽和も、これが、蛍光強度曲線のダイナミックレンジを有意に制約することができるために、更に問題がある。これは、幾つかの融合現象、特に記録時間枠の初期に、認識されなくなることを起こすものである。非常に強い４８８ｎＭの励起に加えて、画像収集用ＣＣＤカメラに対する高いゲインの設定は、飽和の問題に対する犯人の可能性がある。画像取得ソフトウェアを使用する場合、ＰＡＧＦＰｍｔ画像がその蛍光の形態に光変換された後、飽和されないことを確実にすることが重要である。

[00607]画像解析のために、どのピクセルが時間をかけた強度の定量化に含まれるかを定義するために、低い方を含んだ閾値を設定するために必要である。この閾値の決定のために選択されるパラメーターは、先に記載している。この閾値を選択する場合、低すぎるものを取り上げることは、非ミトコンドリア蛍光からのノイズを導入するものであり、そして高すぎるものは、ＰＡＧＦＰｍｔ強度のダイナミックレンジの低い部分を制約するものであるために、注意深い考慮が払われなければならない。この問題を防止するために、選択される閾値が、光変換の直後の時間０においてだけではなく、更に最後の時点でも適していることを確実にすることが必要である。平衡に達した場合、ピクセルが記録時間の最後に対して喪失されないように確実にすることが重要である。

Claims (20)

1. 以下の式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   環Ａは、Ｃ３−７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ａは、１−５個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい；
   それぞれのＲ^１は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の環から選択される所望により置換されていてもよい基から独立に選択され；
   それぞれのＲは、独立に水素、重水素、或いはＣ_１−６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式アリール環から選択される所望により置換されていてもよい基であり、或いはここにおいて：
   同一窒素上の二つのＲは、一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に飽和の又は芳香族の環を形成し；
   Ｒ_Ａは、水素、重水素、又はＣ_１−６脂肪族であり；
   Ｔは、原子価結合又は二価のＣ_１−２アルキレン鎖であり、ここにおいて、Ｔは、一つ又は二つのＲ基で所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、Ｔ上の二つのＲ基は、所望によりその介在原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−２個の異種原子を有する３−８員の飽和の単環式環を形成し；
   それぞれのＲ^２及びＲ^２’は、独立に水素、重水素、ハロゲン、又は所望により置換されていてもよいＣ_１−６脂肪族であり；
   環Ｂは、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環であり、ここにおいて、環Ｂは、１−５個のＲ^３基で所望により置換されていてもよく；そして
   それぞれのＲ^３は、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｒ）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、或いはフェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する５−６員の単環式のヘテロアリール環、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する８−１０員の二環式環から選択される、所望により置換されていてもよい基から独立に選択される］
   の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
2. 環Ｂが、以下の式：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
3. 少なくとも一つのＲ^３が、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、及び−Ｎ（Ｒ）_２からなる群から選択される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
4. Ｒ^３が、−ＣＮである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_Ａが、水素である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^２及びＲ^２’が、それぞれ水素である、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 環Ａが、フェニル、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−４個の異種原子を有する６員の単環式の飽和又は部分的に不飽和或いは芳香族の複素環、及び窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される１−３個の異種原子を有する１０員の二環式環からなる群から選択され、そしてそれぞれは、１−５個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 環Ａが、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、クロマニル、ナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、ここにおいて、それぞれの環は、１−２個のＲ^１基で所望により置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
9. 環Ａが、フェニル、クロマニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
10. 少なくとも一つのＲ^１が、Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、又はＣＨ_３からなる群から選択される、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 少なくとも一つのＲ^１が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、及びフェニルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｔが、原子価結合又は−ＣＨ_２−である、請求項１−１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 化合物が、以下の式：
    

    

    

    

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物。
14. 請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
15. タンパク症の患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる、前記方法。
16. 前記タンパク症の患者が、神経変性疾患、認知障害、認知症、鬱病、不安症、リソソーム蓄積症、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、増殖性疾患、免疫性疾患、筋障害、糖尿病、肥満症、外傷性脳障害、免疫性疾患又はミトコンドリア性疾患に罹っている、請求項１５に記載の方法。
17. 神経変性疾患が、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮性疾患、パントテン酸関連神経変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びアルツハイマー病から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記タンパク症の患者が、減少したミトコンドリアの機能が、前記疾病の症状に対して全体的な、又は部分的な原因であるミトコンドリア性疾患に罹っている、請求項１６に記載の方法。
19. 前記患者が罹っている疾病が、ＭＥＬＡＳ、レーバー症候群、２型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、クローン病、ミトコンドリア筋障害、進行性核上性（ｓｕｐｒａｎｃｌｅａｒ）麻痺、レビー小体病、ＡＬＳ（筋委縮性側索硬化症／ルーゲーリック病）、及びハンチントン病から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記投与される量が、患者のミトコンドリアの健康を改善するために十分な量である、請求項１５に記載の方法。

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