JP2023502791A - 大環状パンテテイン誘導体およびその用途 - Google Patents

大環状パンテテイン誘導体およびその用途 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物：【化１】JPEG2023502791000002.jpg118102およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。本開示はまた、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物および医薬組成物の治療的および診断的使用に関する。

Description

関連出願
本出願は、2019年11月26日に出願された米国仮出願第62／940，426号の優先権及びその利益を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の参照による引用
2020年11月25日に作成された「TM3T-006_001WO_ST25.txt」という名前のファイル（サイズ4KB）の内容は、その全体が参照によりここに組み込まれるものとする。
アセチル補酵素A（アセチル-CoA）は、グルコース、脂肪酸およびアミノ酸の異化作用から得られる代謝物である。アセチルCoAの主な役割は、エネルギー生産のためにクエン酸サイクル（クレブスサイクルとも呼ばれる）にアセチル基を供給することである。また、アセチルCoAは、脂肪酸およびアミノ酸代謝、ステロイド合成、アセチルコリン合成、メラトニン合成、アセチル化経路（リジンアセチル化、翻訳後アセチル化など）など、他の生体経路の重要な中間体でもある。アセチルCoA濃度は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼやピルビン酸カルボキシラーゼなど、様々な酵素の活性や特異性に、アロステリックな方法で、あるいは基質の利用性を変化させることによっても、影響を及ぼす。また、アセチルCoAは、エネルギー代謝、有糸分裂、オートファジーなどの重要な細胞内プロセスを、直接、あるいはヒストンなどいくつかのタンパク質のアセチル化プロファイルに影響を与えることにより、遺伝子発現のエピジェネティックな制御を介して制御している。
アセチルCoAは生体内で、ミトコンドリア外、ミトコンドリア内などいくつかの経路で合成される。ミトコンドリア内では、グルコース濃度が高い場合、解糖の最終産物としてピルビン酸デヒドロゲナーゼ反応によりアセチルCoAが生成され、ピルビン酸は酸化的脱炭酸を受けアセチルCoAになる。ピルビン酸とアセチルCoAの変換は、ピルビン酸ギ酸リアーゼによるピルビン酸のアセチルCoAとギ酸への不均化など、他にも行われる。グルコースレベルが低いと、脂肪酸のβ酸化によりアセチルCoAが生成される。脂肪酸はまずアシル-CoAに変換され、さらに脱水素、水和、酸化、チオリシスの4段階のサイクルで分解され、アセチル-CoAが生成される。この4段階は、それぞれアシル-CoAデヒドロゲナーゼ、エノイル-CoAヒドラターゼ、3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ、チオラーゼによって行われる。さらに、ロイシン、イソロイシン、リジン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシンなどのアミノ酸を分解しても、アセチル-CoAを生成することができる。例えば、分岐鎖アミノ酸は細胞質でトランスアミノ化によりα-ケト酸に変換され、カルニチンシャトル輸送によりミトコンドリアへ移動し、最終的にミトコンドリアマトリックス内でα-ケトアシル-CoAが多段階脱水素、カルボキシル化、水和を受けアセチルCoAを生成する、といった処理を受けることになる。また、アセチル-CoAは、アセチル-CoA合成酵素が酢酸とATPを用いてCoAをアセチル化することにより、ミトコンドリア内で合成される。さらに、ミトコンドリアでのアセチルCoA生成には、臓器特異的な経路が存在する。例えば、神経細胞はケトン体のD-b-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸を利用してアセチルCoAを生成し（Cahill,2006）、肝細胞はエタノールを炭素源として、アセトアルデヒドと酢酸を経由した変換によりアセチルCoAを生成することができる。
アセチル-CoAは、トリカルボン酸サイクルで作られたクエン酸をATPクエン酸リアーゼがアセチル-CoAとオキサロ酢酸に変換することにより体外で生成することができる。次に、アセチル-CoAは、アシル-CoA合成酵素が触媒するATP依存的な反応によって、細胞質で酢酸から生成することもできる。
アセチル-CoAの減少は、アセチル-CoA生合成の様々な代謝酵素や経路の阻害、消失、活性の低下によって引き起こされる可能性がある。分岐鎖アミノ酸異化作用の欠損の有機酸尿症や、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（SCADD）、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（MCADD）などの脂肪酸酸化異常などの疾患。長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（LCADD）、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（VLCADD）などは、アセチルCoA量の減少やアシルCoA種を含む他のCoA種の蓄積をもたらすことがある。これらの疾患は、低血糖、肝機能障害、嗜眠、発作、昏睡などの症状を引き起こし、死に至ることもある。したがって、CoA欠乏症、アセチル-CoA欠乏症、および他のアシル-CoA欠乏症の治療のための組成物および方法に対する当技術分野の必要性が存在する。
いくつかの態様において、本開示は、特に、式（I）または（II）の化合物を提供する。
[化１]
[化２]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、である。
*-C(=O)-**,
*-c(=o)-(ch=ch)n-c(=o)-**,
*-c(=o)-(chr1b)n-c(=o)-**。
*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-[ch(or1c)-ch2]r-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]r-[c(=o)ch2]p-(ch2]q-c(=o)-**,
*-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[c(=o)-(chr1b)n]p-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-**,
*-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-**,
**-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-[ch(or1c)-ch2]r-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]r-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[c(=o)-(chr1b)n]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-*,
**-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-*,
[化３]
ここで、*は硫黄原子へのTの結合を示し、**は酸素原子へのTの結合を示す。
nは0～20の整数である。
pは0から20までの整数である。
qは0から20までの整数である。
rは0から20までの整数である。
R2はH,-C(=O)R1b,-C(=O)OR1c,-C(=O)N(R1c)2,-C(=O)R1z,-C(=O)-(C=O)R1b,-C(=O)-C(=O)OR1c,-C(=O)-(R1c)2,-C(=O)-C(=O)R1z,-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1c,
[化４]
-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z,Si(R1g)3,
[化５]
R3はH,-C(=O)R1b,-C(=O)OR1c,-C(=O)N(R1c)2,-C(=O)R1z,-C(=O)-(C=O)R1b,-C(=O)-C(=O)OR1c,-C(=O)-(R1c)2,-C(=O)-C(=O)R1z,-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1c,
[化６]
-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z,Si(R1g)3,
[化７]
各R202201e1bは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-（CH2）q-C（＝O）OR1c、-CH2-C（＝O）-（CH2）q-C（＝O）OR1c、-CH2-[C（＝O）CH2]p-[CH2]q-C（＝O）OR1c、-CH＝CH＝C（＝O）OR1c,-C（＝O）OR1c、-C（＝O）N（R1c）2、又はR1z、ここで、C1-C20アルキル、またはC2-C20アルキニルは、1つ以上のR1eで任意に置換される。
各R203121201cは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）は、1つまたは複数のR1eで任意に置換される。C1e2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意置換され、1または2以上の置換基が存在する。
各R121203121dは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）--（C3-C12ヘテロアリール）は、1つ以上のR1eで任意に置換される。ここで、C121e1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、又は-（C1-C20アルキル）-（C3-C）は、Cアルキル、Cアルケニル、C-Cアルキニルを表す。
各R1eは、独立して、H、ハロゲン、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-OR1g、-C(=O)OR1g、-C(=O)N(R1g)2、-N(R1g)2、-N(R1g)C(=O)R1f、-N(R1g)C(=O)R1z、-N(R1g)C(=O)OR1g、-OC(=O)R1f、-OC(=O)R1z、-OC(=O)OR1gである。
[化８]
-N+(R1g)3,-SC(=O)R1f,-SC(=O)R1z,-SC(=O)OR1g,-SC(=O)N(R1g)2,-C(=O)R1f,-C(=O)R1z,またはR1z,ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは一つ以上のR1zによって任意に置換されている。
各R1fは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-CH2C（=O）OR1g、-CH=CH-C（=O）OR1g,-C（=O）OR1g、-C（=O）N（R1g）2、
[化９]
、またはR1z、ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは1以上のR1zで任意に置換される。
各R203121201gは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。C1z2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意置換され、1または2以上の置換基が存在する。
各R1zは独立して、
[化１０]
各Xは、独立して、
[化１１]
[化１２]
いくつかの態様において、本開示は、特に、式（I）または（II）の化合物を提供する。
[化１３]
[化１４]
である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、である。
Tは、*-C(=O)-(CHR1b)n-C(=O)-**である。
ここで、*は硫黄原子へのTの結合を示し、**は酸素原子へのTの結合を示す。
nは0～20の整数である。
R2はH、-C(=O)R1b、またはSi(R1g)である。3
R3はH、-C(=O)R1b、またはSi(R1g)である。3
各R1bは独立してHまたはC1-C20アルキルであり、ここでC1-C20アルキルは1つまたは複数のR1eで任意に置換される。
各R1eは、独立して、H、C1-C20アルキル、または-N(R1g)である。2
各R1gは、独立して、HまたはC1-C20アルキルである。
いくつかの態様において、本開示は、対象における疾患を治療または予防する方法であって、本開示の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、対象における疾患の治療または予防における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものである。
いくつかの態様において、本開示は、対象における疾患を治療または予防するための医薬品の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療有効量での対象への投与のためのものである。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この開示が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、文脈から明らかにそうでないことが指示されない限り、複数形も含む。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、好適な方法および材料は以下に記載される。本明細書に記載された全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用された文献は、請求された発明の先行技術であることを認めない。矛盾が生じた場合には、定義を含む本明細書が支配することになる。さらに、材料、方法および実施例は例示に過ぎず、限定することを意図していない。本明細書に開示された化合物の化学構造と名称が矛盾する場合は、化学構造が支配的である。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
図1は、脂肪酸の酸化とアセチル-CoAの合成を模式的に示したものである。 図2は、本開示の化合物が2当量以上のアセチル-CoAに変換される様子を模式的に示した図である。 図3は、化合物61によって促進されたMMA患者線維芽細胞（GM01673、コリエル医学研究所）のミトコンドリアのわずかな伸長とネットワーク化を示す画像（右パネル）であり、車両対照（左パネル）の断片化したミトコンドリアと比較したものである。画像は、実施例24の方法に従って得た。 図4は、化合物206によって促進されたMMA患者線維芽細胞（GM01673、コリエル医学研究所）のミトコンドリアの良好な伸長およびネットワーク化（右パネル）を、ビークルコントロールの断片化したミトコンドリア（左パネル）と比較する画像である。画像は、実施例24の方法に従って得た。 図5は、化合物206によって促進されたPA患者線維芽細胞（Tsi3618Trans-HitBio）におけるミトコンドリアの穏やかな伸長およびネットワーク化を示す画像であり（右パネル）、ビヒクル対照における断片化したミトコンドリア（左パネル）と比較したものである。画像は、実施例24の方法に従って得た。
発明の詳細な説明
本開示は、特に、本明細書に開示される化合物の対象への投与が、アシル-CoA生合成の通常の機構を回避し、様々な生合成経路によるアセチル-CoAの生成を増強することによって、対象におけるCoA、アセチル-CoA、及び／又は別のアシル-CoA（スクシニル-CoAなど）の濃度を増大させることができるという発見に基づくものである。これらの経路には、脂肪酸酸化が含まれるが、これらに限定されない。図1に示すように、脂肪酸酸化（FAO）は、アシル-CoA分子を少なくとも1つのアセチル-CoA分子とより短いアシル-CoA分子に変換する酵素のカスケードを通じて、アセチル-CoAを産生することになる。
図1のステップ1では、アシル-CoA合成酵素によって脂肪酸の末端にCoA分子が結合してできたアシル-CoAが、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（ACAD）酵素によってエノイル-CoA分子に変換される様子が示されている。ACAD酵素には様々な種類があり、異なる長さの脂肪酸鎖に結合したアシル-CoAを優先的に認識する。例えば、超長鎖ACAD酵素、長鎖ACAD酵素、中鎖ACAD酵素、短鎖ACAD酵素などである。
エノイル-CoA分子の形成に続いて、図1のステップ2では、FAO時にエノイル-CoA分子がエノイル-CoAヒドラターゼ酵素によってヒドロキシアシル-CoA分子に変換されることが示されている。エノイル-CoAハイドラターゼ酵素には様々なものがあり、脂肪酸鎖の長さが異なるエノイル-CoAを優先的に選択する。例えば、超長鎖エノイル-CoAヒドラターゼ酵素、長鎖エノイル-CoAヒドラターゼ酵素、中鎖エノイル-CoAヒドラターゼ酵素および短鎖エノイル-CoAヒドラターゼ酵素がある。
ヒドロキシアシル-CoA分子の形成後、図1のステップ3では、FAO時に3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（HAD）酵素によってヒドロキシアシル-CoA分子がケトアシル-CoA分子に変換されることが示されている。HAD酵素には様々な種類があり、脂肪酸鎖の長さが異なるヒドロキシアシル-CoA分子に優先的に作用する。例えば、超長鎖HAD酵素、長鎖HAD酵素、中鎖HAD酵素、短鎖HAD酵素が存在する。
ケトアシル-CoA分子の生成後、図1のステップ4では、FAOの際に、ケトアシル-CoA分子がβ-ケトアシル-CoAチオラーゼ酵素によってアセチル-CoA分子1つとアシル-CoA分子1つに変換されることが示されている。そして、脂肪酸鎖が短くなったアシル-CoA分子を基質として、図1に示したサイクルを繰り返すことができる。
本開示の化合物を対象に投与することによって、アセチル-CoA及び／又はアシル-CoA（スクシニル-CoAなど、ただしこれに限らない）の濃度を対象において増加させることができることが発見された。
いくつかの実施形態では、本化合物は、アセチル-CoA及び／又はアシル-CoA（例えば、スクシニル-CoAに限定されない）を生成する生合成経路の任意の酵素によって基質として使用され得る。生合成経路は、図1に描かれたFAO酵素カスケードを含むことができるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、化合物は、β-ケトアシル-CoAチオラーゼが投与された化合物を少なくとも1分子のアセチル-CoAに変換するように、β-ケトアシル-CoAチオラーゼ酵素の基質であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、1つ以上のアセチル-CoA分子に変換され得る。さらに、
いくつかの実施形態では、化合物は、スクシニル-CoA分子に変換され得る。いくつかの追加の実施形態では、化合物は、1つ以上のアセチル-CoA分子およびスクシニル-CoA分子に変換することができる。
本開示はまた、特に、パンテテイン、パンテテイン誘導体、ホスホパンテテインおよびホスホパンテテイン誘導体を含むがこれらに限定されない特定の分子が、対象内の特定の組織、細胞および／またはオルガネラに貨物分子を送達するのを補助するキャリア分子として作用し得るという発見に基づいている。これらのキャリア分子は、生体膜を通過することができ、特定の組織、細胞および／またはオルガネラにカーゴ分子を送達することを支援する。
本開示の様々な組成物、キット及び方法は、本明細書において完全に詳細に説明される。
本開示の化合物は、被験者に投与されると、直接的または間接的に少なくとも1つのアセチル-CoA分子に変換され得る。非限定的な例では、本開示の化合物は、アセチル-CoAを産生する酵素カスケード内の酵素の基質である。これらの酵素は、図1に描かれたFAO酵素カスケード内の酵素を含むが、これらに限定されない。本開示の化合物は、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ酵素、またはエノイル-CoAヒドラターゼ酵素、または3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ酵素、またはβ-ケトアシル-CoAチオラーゼ酵素の基質となり得る。本開示の化合物は、超長鎖ACAD酵素、又は長鎖ACAD酵素、又は中鎖ACAD酵素、又は短鎖ACAD酵素、又は超長鎖エノイル-CoAヒドラターゼ酵素の基質となり得る。または長鎖エノイル-CoAヒドラターゼ酵素、または中鎖エノイル-CoAヒドラターゼ酵素、または短鎖エノイル-CoAヒドラターゼ酵素、または超長鎖HAD酵素、または長鎖HAD酵素、または中鎖HAD酵素、または短鎖HAD酵素である。
いくつかの態様において、本開示の化合物の1当量を、直接的または間接的に、少なくとも2つ、または少なくとも3つ、または少なくとも4つ、または少なくとも5つ、または少なくとも6つ、または少なくとも7つ、または少なくとも8つ、または少なくとも9つ、または少なくとも10、または少なくとも11、または少なくとも12、または少なくとも13、または少なくとも14、または少なくとも15、または少なくとも16に変換できる。または少なくとも17、または少なくとも18、または少なくとも19、または少なくとも20、または少なくとも21、または少なくとも22、または少なくとも23、または少なくとも24、または少なくとも25、または少なくとも26、または少なくとも27、または少なくとも28、または少なくとも29、または少なくとも30、または少なくとも40、または少なくとも50、または少なくとも60、または少なくとも70、または少なくとも80、または少なくとも90または少なくとも100当量のアセチルCoAである。図2に描かれた非限定的な例は、β-ケトアシル-CoAチオラーゼによって2当量以上のアセチル-CoAに直接変換される、本開示の例示的な分子を示している。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、細胞膜を横断することができる。細胞膜は、細胞膜、核膜、核膜の外膜、核膜の内膜、ミトコンドリア膜、ミトコンドリア外膜、ミトコンドリア内膜、リソソーム膜、ペルオキシソーム膜、ゴルジ装置膜、または小胞体膜を含むことができるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、本開示の化合物は、トランスポーターのようなタンパク質の助けを借りずに細胞膜を横断することができる。これは、細胞膜を横断することができないCoAおよびアシル-CoA種とは対照的である。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、アシル部分をミトコンドリアのマトリックスに送達することができる。本開示の化合物は、カルニチントランスポータータンパク質の助けを借りずに、ミトコンドリアのマトリックスにアシル部分を送達することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象におけるアセチル-CoA合成を活性化または増強することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体におけるアセチル-CoA濃度を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象におけるアセチル-CoA生合成を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象におけるCoAの分解を減少させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体におけるCoAの半減期を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体におけるCoAの利用可能性を延長させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体におけるCoAの利用を延長させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、アシル部分を被験体のミトコンドリアマトリックスに送達することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における活性酸素種（ROS）の濃度を減少させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における少なくとも1つのアシル-CoA種の濃度を減少させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体における脂肪酸代謝を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体におけるアミノ酸代謝を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象におけるミトコンドリア呼吸を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体におけるATP濃度を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体におけるタンパク質の翻訳後修飾を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体においてタンパク質のアセチル化を増加させることができる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象においてヒストンのアセチル化を増加させることができる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象においてチューブリンのアセチル化を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象において腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体中の腫瘍細胞における細胞周期停止を誘導することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体における細胞の分化を誘導することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体の細胞における老化を誘導することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における癌に対する免疫応答を増強することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における血管新生を阻害することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、抗癌剤のアポトーシス効果を増強することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体において大うつ病性障害によって誘導されるアセチル化パターンを逆転させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における抗鬱剤化合物の治療効果を増大させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体における脂肪酸生合成への不適切な移行を防止することができる
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における炎症を軽減することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における制御性T細胞の活性を刺激することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における線維化を低減させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体において潜在性HIVを再活性化させることができる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象においてグローバルT細胞活性化を誘導することなく、潜在的なHIVを再活性化することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体における虚血性脳卒中を予防することができる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体における再梗塞を予防することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体における心臓細胞の生存を増加させることができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、被験体における虚血性脳卒中を予防することができる。いくつかの態様において、本開示のアセチル-CoA前駆体は、被験体における再梗塞を予防することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、対象における心筋細胞への損傷を低減することができる。いくつかの態様において、本開示のアセチル-CoA前駆体は、対象において虚血、炎症、線維性リモデリングまたはそれらの任意の組み合わせによって付与された損傷を低減することができる。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、カーゴ-キャリア複合体又はその一部として機能し得る。カーゴ-キャリア複合体は、キャリア分子に共有結合しているカーゴ分子を含み得る。担体分子は、対象内の特定の組織、細胞、及び／又はオルガネラにカーゴ-担体複合体を標的化するために使用され得る。いくつかの態様において、担体分子は、カーゴ-担体複合体が生体膜を通過することを可能にすることができる。いくつかの態様において、カーゴ-キャリア複合体が対象におけるその標的目的地に到達すると、カーゴ分子はキャリア分子から放出される、すなわち、カーゴ分子とキャリア分子との間の共有結合が切断されることになる。カーゴ分子と担体分子との間の共有結合は、酵素によって切断することができる。いくつかの態様において、キャリア分子からのカーゴ分子の放出後、カーゴ分子、キャリア分子、またはカーゴおよびキャリア分子は、生合成経路によってさらに修飾することができる。
いくつかの態様において、担体分子は、パンテテインまたはパンテテイン誘導体を含むことができる。いくつかの態様において、キャリア分子は、ホスホパンテインまたはホスホパンテイン誘導体を含むことができる。いくつかの態様において、担体分子は、本明細書において完全に詳細に記載されるように、本開示の任意の化合物を含んでなることができる。
いくつかの態様において、カーゴ分子は、アシル基、スクシニル基、アセチル基、またはそれらの任意の組合せを含むことができる。いくつかの態様において、カーゴ分子は、アセチル-CoA前駆体からなることができる。いくつかの態様において、カーゴ分子は、アシル-CoA前駆体からなることができる。いくつかの態様において、カーゴ分子は、スクシニル-CoA前駆体から構成され得る。いくつかの態様において、カーゴ分子は、フマル酸塩またはフマル酸塩誘導体からなることができる。いくつかの態様において、カーゴ分子は、Tecfidera（フマル酸ジメチル）を含んでなることができる。いくつかの態様において、カーゴ分子は、任意の薬物を含むことができる。いくつかの態様において、カーゴ分子は、任意の低分子治療薬を含むことができる。いくつかの態様において、カーゴ分子は、本明細書において完全に詳細に記載されるように、本開示の任意の化合物を構成することができる。
いくつかの態様において、貨物輸送体複合体は、本明細書において十分に詳細に説明されるように、本開示の任意の化合物を含むことができる。
いくつかの態様において、本開示の任意の化合物は、アシル部分をミトコンドリアのマトリックスに送達することができる。いくつかの態様において、本開示の任意の化合物は、カルニチントランスポータータンパク質の助けを借りずに、ミトコンドリアのマトリックスにアシル部分を送達することができる。
本開示の化合物
いくつかの態様において、本開示は、式（I）または（II）の化合物を提供する。
[化１５]
[化１６]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、である。
T
*-C(=O)-**,
*-c(=o)-(ch=ch)n-c(=o)-**,
*-c(=o)-(chr1b)n-c(=o)-**。
*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-[ch(or1c)-ch2]r-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]r-[c(=o)ch2]p-(ch2]q-c(=o)-**,
*-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[c(=o)-(chr1b)n]p-(ch2)q-c(=o)-**,
*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-**,
*-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-**,
**-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-[ch(or1c)-ch2]r-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]r-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[c(=o)-(chr1b)n]p-(ch2)q-c(=o)-*,
**-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-*,
**-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-*,
[化１７]
ここで、*は硫黄原子へのTの結合を示し、**は酸素原子へのTの結合を示す。
nは0～20の整数である。
pは0から20までの整数である。
qは0から20までの整数である。
rは0から20までの整数である。
R2はH,-C(=O)R1b,-C(=O)OR1c,-C(=O)N(R1c)2,-C(=O)R1z,-C(=O)-(C=O)R1b,-C(=O)-C(=O)OR1c,-C(=O)-(R1c)2,-C(=O)-C(=O)R1z,-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1c,
[化１８]
-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z,Si(R1g)3,
[化１９]
R3はH,-C(=O)R1b,-C(=O)OR1c,-C(=O)N(R1c)2,-C(=O)R1z,-C(=O)-(C=O)R1b,-C(=O)-C(=O)OR1c,-C(=O)-(R1c)2,-C(=O)-C(=O)R1z,-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1c,
[化２０]
-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z,Si(R1g)3,
[化２１]
各R1bは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-（CH2）q-C（＝O）OR1c、-CH2-C（＝O）-（CH2）q-C（＝O）OR1c、-CH2-[C（＝O）CH2]p-[CH2]q-C（＝O）OR1c、-CH＝CH＝C（＝O）OR1c,-C（＝O）OR1c、-C（＝O）N（R1c）2、またはR1z、ここで、C1-C20アルキル、またはC2-C20アルキニルは、1つ以上のR1eで任意に置換される。
各R1cは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)は、1つ以上のR1eで任意に置換される。C1e2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意置換され、1または2以上の置換基が存在する。
各R1dは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-(C3-C12アリール)、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）は、1つ以上のR1eで任意に置換される。ここで、C121e1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、又は-（C1-C20アルキル）-（C3-C）は、Cアルキル、Cアルケニル、C-Cアルキニルを意味する。
各R1eは、独立して、H、ハロゲン、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-OR1g,-C(=O)OR1g,-C(=O)N(R1g)2,-N(R1g)2,-N(R1g)C(=O)R1f,-N(R1g)C(=O)OR1g,-OC(=O)R1f,-OC(=O)R1z,-OC(=O)OR1g,
[化２２]
-N+(R1g)3,-SC(=O)R1f,-SC(=O)R1z,-SC(=O)OR1g,-SC(=O)N(R1g)2,-C(=O)R1f,-C(=O)R1z,またはR1z,ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは1以上のR1zでオプションとして置換されている。
各R1fは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-CH2C（=O）OR1g、-CH=CH-C（=O）OR1g,-C（=O）OR1g、-C（=O）N（R1g）2、
[化２３]
、またはR1z、ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは一つまたは複数のR1zで任意に置換されるものである。
各R1gは、独立して、H、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C1Insomeembodiments, 2アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）であり、ここで、C1-C20アルキル、C1z2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意置換された1または複数であり、C-Cアルキル）-（Cアリール）、-（C-Cアルキル）は、任意に置換される。
各R1zは独立して、
[化２４]
各Xは、独立して、
[化２５]
-SR1c、-N（R1c）2、
[化２６]
、またはR1zである。
いくつかの態様において、本開示は、式（I）または（II）の化合物を提供する。
[化２７]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、である。
Tは、*-C(=O)-(CHR1b)n-C(=O)-**である。
ここで、*は硫黄原子へのTの結合を示し、**は酸素原子へのTの結合を示す。
nは0～20の整数である。
R2はH、-C(=O)R1b、またはSi(R1g)である。3
R3はH、-C(=O)R1b、またはSi(R1g)である。3
各R1bは独立してHまたはC1-C20アルキルであり、ここでC1-C20アルキルは1つまたは複数のR1eで任意に置換される。
各R1eは、独立して、H、C1-C20アルキル、または-N(R1g)である。2
各R1gは、独立して、HまたはC1-C20アルキルである。
式（I）または（II）の化合物について、T、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1z、R2、R3、X、n、p、q、およびrはそれぞれ、該当する場合、ここに記載した基から選択することができ、Tについてはここに記載の任意の基とすることができると理解される。R1e1z1b,R1c,R1d,R1e,R1f,R1g,R1z,R2,R3,X,n,p,q,およびrは、該当する場合、残りのT,R1b,R1c,R1d,R1f,R1g,R2,R3,X,n,p,q,およびrの1以上に関して、ここに記載の任意のグループと組み合わせられる可能性もある。
バリアブルT
いくつかの実施形態において、Tは、*-C（=O）-**、*-C（=O）-（CH=CH）n-C（=O）-**、*-C（=O）-（CHR1b）n-C（=O）-**である。*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,*-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-[ch(or1c)-ch2]r-(ch2)q-c(=o)-**.C(=o)*-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]r-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,*-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-**,*-c(=o)ch2-[c(=o)-(ch1b)p-(2)ch-c(=o)-**.*-c(=o)chqn]-(ch)-c(=o)-**.*-c(=o)ch-(ch)-c(=o)-**.*-c(=o)ch-(ch)-c(=o)-**.*-c(=o)ch-(ch)*-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-**,*-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(chr1b)q-c(=o)-**,**-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*.*c(=o),**c(=o)-ch,ch(=o)-Ch、*-c(=o)-ch、*c(=o)-ch、*c(=o)-ch。**-c(=o)ch2-[ch(or1c)-ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,**-c(=o)ch2-[c(=o)ch2]p-[ch(or1c)-ch2]r-(ch2)q-c(=o)-*.となる。**-c(=o)chqn2q2-[ch(or1c)-ch2]r-[c(=o)ch2]p-(ch2)q-c(=o)-*,**-c(=o)-(chr1b)n-[c(=o)ch2]p-(ch2)-c(=o)-*,**-c(=o)ch2-[c(=o)-(ch1b)p]-c(=o)-*.となることがある。
**-C(=O)CH
[化２８]
ここで*はTの硫黄原子に対する結合、**はTの酸素原子に対する結合を示している。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C（=O）-（CH=CH）n-C（=O）**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-(CH=CH)-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C（=O）-（CHR1b）n-C（=O）-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-CHR1b-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-CH2-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-(CHR1b)(CHR1b)-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-CH2CH2C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C（＝O）CH2-［C（＝O）CH2］p-（CH2）q-C（＝O）-**である。
いくつかの実施形態では、Tは、*-C(=O)CH2-C(=O)CH2-CH2-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2- (CH2)q-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C（＝O）CH2-［C（＝O）CH2］p-C（＝O）-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C（＝O）CH2-［CH（OR1c）-CH2］p-（CH2）q-C（＝O）-**である。
いくつかの実施形態では、Tは、*-C(=O)CH2- (CH2)q-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]p-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、＊-C（＝O）CH2-［C（＝O）CH2］p-［CH（OR1c）-CH2］r-（CH2）q-C（＝O）-＊＊である。
いくつかの実施形態では、Tは、＊-C（＝O）CH2-［CH（OR1c）-CH2］r-（CH2）q-C（＝O）-＊＊である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2-[C(=O)CH2]p-[CH(OR1c)-CH2]r-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]r-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、＊-C（＝O）CH2-［CH（OR1c）-CH2］r-［C（＝O）CH2］p-（CH2）q-C（＝O）-＊＊である。いくつかの実施形態において、Tは、＊-C（＝O）CH2-［CH（OR1c）-CH2］r-［C（＝O）CH2］p-C（＝O）-＊＊である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]r-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C（＝O）-（CHR1b）n-［C（＝O）CH2］p-（CH2）q-C（＝O）-**である。
いくつかの実施形態では、Tは、*-C(=O)-(CHR1b)n-(CH2)q-C(=O)-**のものである。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-(CHR1b)n-[C(=O)CH2]p-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C（=O）-［C（=O）CH2］p-（CH2）q-C（=O）-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-(CHR1b)n-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、＊-C（＝O）-［C（＝O）CH2］p-C（＝O）-＊＊である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-(CH2)q-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2-[C(=O)-(CHR1b)n]p-(CH2)q-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態では、Tは、＊-C（＝O）CH2-［C（＝O）］p-（CH2）q-C（＝O）-＊＊である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2-[C(=O)-(CHR1b)n]p-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2-[C(=O)]p-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、＊-C（＝O）CH2-［C（＝O）CH2］p-（CHR1b）q-C（＝O）-＊＊である。
いくつかの実施形態では、Tは、*-C(=O)CH2-(CHR1b)q-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)CH2-[C(=O)CH2]p-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-(CHR1b)n-[C(=O)CH2]p-(CHR1b)q-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態では、Tは、＊-C（＝O）-［C（＝O）CH2］p-（CHR1b）q-C（＝O）-＊＊である。
いくつかの実施形態では、Tは、*-C(=O)-(CHR1b)n-(CHR1b)q-C(=O)-**である。いくつかの実施形態において、Tは、＊-C（＝O）-［C（＝O）CH2］p-C（＝O）-＊＊である。いくつかの実施形態において、Tは、*-C(=O)-(CHR1b)q-C(=O)-**である。
いくつかの実施形態において、Tは、**-C（＝O）CH2-［C（＝O）CH2］p-（CH2）q-C（＝O）-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-C(=O)CH2-CH2-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-(CH2)q-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[C(=O)CH2]p-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]p-(CH2)q-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]p-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[C(=O)CH2]p-[CH(OR1c)-CH2]r-(CH2)q-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]r-(CH2)q-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態では、Tは、**-C(=O)CH2-[C(=O)CH2]p-[CH(OR1c)-CH2]r-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態では、Tは、**-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]r-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態において、Tは、**-C（=O）CH2-[CH（OR1c）-CH2]r-[C（=O）CH2]p-（CH2）q-C（=O）-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]r-[C(=O)CH2]p-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態では、Tは、**-C(=O)CH2-[CH(OR1c)-CH2]r-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2r-[C(=O)CH2]p-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-(CH2)q-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)-(CHR1b)n-[C(=O)CH2]p-(CH2)q-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態では、Tは、**-C(=O)-(CHR1b)n-(CH2)q-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)-(CHR1b)n-[C(=O)CH2]p-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C（=O）-［C（=O）CH2］p-（CH2）q-C（=O）-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C（=O）-［C（=O）CH2］p-C（=O）-*である。
いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[C(=O)-(CHR1b)n]p-(CH2)q-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態では、Tは、**-C(=O)CH2-[C(=O)]p-(CH2)q-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-(CH2)q-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[C(=O)-(CHR1b)n]p-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[C(=O)]p-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態において、Tは、**-C（＝O）CH2-［C（＝O）CH2］p-（CHR1b）q-C（＝O）-*である。
いくつかの実施形態では、Tは、**-C(=O)CH2-(CHR1b)q-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)CH2-[C(=O)CH2]p-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)-(CHR1b)n-[C(=O)CH2]p-(CHR1b)q-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態では、Tは、**-C(=O)-(CHR1b)n-(CHR1b)q-C(=O)-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)-(CHR1b)n-[C(=O)CH2]p-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態では、Tは、**-C（=O）-［C（=O）CH2］p-（CHR1b）q-C（=O）-*である。いくつかの実施形態において、Tは、**-C(=O)-(CHR1b)n-C(=O)-*である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化２９]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３０]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３１]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３２]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３３]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３４]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３５]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３６]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３７]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３８]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化３９]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４０]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４１]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４２]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４３]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４４]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４５]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４６]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４７]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４８]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化４９]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化５０]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化５１]
である。
いくつかの実施形態では、Tは
[化５２]
である。
いくつかの実施形態において、Tは、
[化５３]
である。
いくつかの実施形態において、Tは、
[化５４]
である。
ここで、Xは、-OR1c。
いくつかの実施形態では、Tは、
[化５５]
、Xは-SR1c。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが-N(R1c)である、
[化５６]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化５７]
である
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化５８]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化５９]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６０]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６１]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６２]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６３]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６４]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６５]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６６]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６７]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６８]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化６９]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、Xが
[化７０]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、XがRである
[化７１]
いくつかの実施形態では、Tは、
[化７２]
いくつかの実施形態では、Tは、
[化７３]
ここで、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）は、-ORである。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が-SRである、
[化７４]
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が-N（R1c）2である、
[化７５]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が、
[化７６]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化７７]
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化７８]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化７９]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８０]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８１]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８２]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８３]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８４]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８５]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８６]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８７]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）が
[化８８]
である。
いくつかの実施形態では、Tは、少なくとも1つのX（例えば、1つまたは両方）がRである、
[化８９]
である。
変数R1b
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bはHである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、C1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、1つ以上のR1eで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、1つ以上のR1zで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、C2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、1つ以上のR1eで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、1つ以上のR1zで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1bは、C2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、1つまたは複数のR1eで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、1つまたは複数のR1zで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1bは、-(CH2)q-C(=O)OR1c、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)OR1c、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)OR1c、-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)OR1c、-C(=O)N(R1c)2、またはR1z。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-(CH2)q-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-（CH2）q-C（＝O）OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR203121203121e1bは、-(CH2)q-C(=O)OR1c、ここでR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリール)、または1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-(CH2)q-C(=O)OR1cであり、R1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-(CH2)q-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1eでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR31bは、-（CH2）q-C（＝O）OR1cであり、R1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロアリール）で任意に置換された1または複数のRである。1e
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2CH2-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2CH2-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR203121203121e1bは、-CH2CH2-C(=O)OR1c、ここでR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリル、C3-C12ヘテロアリル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリール)、または1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1eでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR31bは、-CH2CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、-(C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意に置換された1または複数のRである。1e
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)OR1c、ここでR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリールである。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1または複数のR1eで置換されたものを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)OR1c、ここでR1cはC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで1以上のR1eがオプションで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)OR1c、ここでR1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に1つ以上のR1eが置換され、この場合、このアリール、またはこのアリール、またはこのヘテロアリールは、1つまたは複数のRで置換される。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR31bは、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)OR1c、ここでR1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)、または-（C1-C12アリール）-1以上のR1eで任意に置換されたC20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR31bは、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)OR1c、ここでR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シロアルキル、C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリールである。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1または複数のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)OR1c、ここでR1cは、1以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)OR1c、ここでR1cはC3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に一つ以上のR1eを置換されたものである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1bは、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)OR1c、ここでR1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリール),または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプションで、1以上のR1eが置換しているものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-CH2CH2-C(=O)ORである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-CH2CH2-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-CH2CH2-C(=O)OR1c、ここでR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリールである。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1または複数のR1eで置換されたものが含まれる。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-CH2CH2-C(=O)OR1c、ここでR1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH2-C(=O)-CH2CH2-C(=O)OR1c、ここでR1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリールまたは1以上のR1eで任意に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR11bは、-CH2-C(=O)-CH2CH2-C(=O)OR1c、ここでR1cは、-(C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C12アリール）または-（C3-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意に置換された1または複数のRである。1e
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH=CH-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH=CH-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR121203121e1bは、-CH=CH-C（=O）OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリール、-（C1-C20アルキル）、-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）、-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）、（C3-C
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH=CH-C(=O)OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1以上のR1eがオプションで置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-CH=CH-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1e.
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1bは、-CH=CH-C（=O）OR1cであり、R1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリエル）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意に置換された1以上のR1e.
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1b、-C(=O)OR1c。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR121203121e1bは、-C（＝O）OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-Cxml-pである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは-C(=O)OR1cであり、R1cは1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1e.
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)OR1cであり、R1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)N(R1c)である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)NHR。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)NHである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C（＝O）N（R1c）2であり、少なくとも1つのR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1または複数のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1以上のR1eがオプションで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1eで置換されるものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、R1z。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、
[化９０]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは
[化９１]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、
[化９２]
である。

いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1bは、
[化９３]
である。
変数R1c
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cはHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR203121e1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）は1つまたは複数のR1eで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、C1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1zで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、C2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1zで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1cは、C2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1zで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで、1以上のR1eで任意に置換されたものである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC3-C12シクロアルキルである。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、C3-C12シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで置換されたC3-C12シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12シクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC3-C12ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、C3-C12ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで置換されたC3-C12ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12へテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC3-C12アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、C3-C12アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで置換されたC3-C12アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12アリールである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、C3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで任意に置換された、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つまたは複数のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
変数R1d
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dはHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR203121e1dは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）は1つまたは複数のR1eで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、C1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1eで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1zで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、C2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1eで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1zで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1dは、C2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1zで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで、1以上のR1eで任意に置換されたものである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC3-C12シクロアルキルである。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、C3-C12シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで置換されたC3-C12シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12シクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC3-C12ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、C3-C12ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで置換されたC3-C12ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12へテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC3-C12アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、C3-C12アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで置換されたC3-C12アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12アリールである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで任意に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、C3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1eで任意に置換された、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1eで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つ以上のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1eで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1dは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
変数R1e
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eはHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR21f1eは、ハロゲン、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-OR1g、-C(=O)OR1g、-C(=O)N(R1g)-N(R1g)2、-N(R1g)C(=O)R-N(R1g)C(=O)R1z、-N(R1g)C(=O)OR1g、-OC(=O)R1f、-OC(=O)R1z...,-OC(=O)OR1g,-SR1g,-N+(R1g)3,-SC(=O)R1f,-SC(=O)R1z,-SC(=O)OR1g,-SC(=O)N(R1g)2,-C(=O)R1f,-C(=O)R1z,
[化９４]
、またはR1z,ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは一つ以上のR1zによって任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、ハロゲン（例えば、F、Cl、Br、I）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1e、FまたはClである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、Fである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、Clである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、1つまたは複数のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、C1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、1つ以上のR1zで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、C2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、1つ以上のR1zで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、C2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、1つまたは複数のR1zで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-OR1g、-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、-N（R1g）2、-N（R1g）C（＝O）R1f、-N（R1g）C（＝O）R1z、-N（R1g）C（＝O）OR1g,-OC(=O)R1f,-OC(=O)R1z,-OC(=O)OR1g,-SR1g,-N+(R1g)3,-SC(=O)R1f,-SC(=O)R1z,-SC(=O)OR1g,-SC(=O)N(R1g),2-C(=O)R1f,-C(=O)R1z,
[化９５]
、またはR1zである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-OR1g、-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、-N（R1g）2、-N（R1g）C（＝O）R1f、-N（R1g）C（＝O）R1z、-N（R1g）C（＝O）OR1g,-OC(=O)R1f,-OC(=O)R1z,-OC(=O)OR1g,-SR1g,-N+(R1g)3,-SC(=O)R1f,-SC(=O)R1z,-SC(=O)OR1g,-SC(=O)N(R1g)2,-C(=O)R1f,または-C(=O)R1z.
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-ORである。1g
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR121203121z1eは、-OR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）1つ以上のR1zで任意に置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OR1gであり、R1gは、1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OR1gであり、R1gは、1つ以上のR1zで任意に置換されたC3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-OR1gであり、ここで、R1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1e、-C(=O)OR1g
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR121203121z1eは、-C（＝O）OR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-Cxml-pである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは-C(=O)OR1gであり、R1gは1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)OR1gであり、R1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1z.
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)OR1gであり、R1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)N(R1g)である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)NHR。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)NHである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C（＝O）N（R1g）2であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1以上のR1zで置換されたものが含まれる。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1以上のR1zがオプションで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1zで任意に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換されるものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-NHRである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-NHである。2
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR3は、-N（R1g）2であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N（R1g）2であり、少なくとも1つのR1gは、1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N（R1g）2であり、少なくとも1つのR1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1zでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N（R1g）2であり、少なくとも1つのR1gは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1以上のR1zで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)Rである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1e、-NHC(=O)R1f。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)Hである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-NHC(=O)Hである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1は、-N（R1g）C（＝O）R1fであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C3アリール、C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（Cxml-
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)R1fであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、任意に1つ以上のR1zが置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)R1fであり、R1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1zでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)R1fであり、R1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)、(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換されたである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-N（R1g）C（＝O）R1fであり、ここでR1fは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2またはR1z、ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは1以上のR1zで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)R1fであり、R1fは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、任意に1つ以上のR1zが置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N（R1g）C（＝O）R1f、ここでR1f-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、またはR1である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)R1f、ここで、R1f-CH2C(=O)OR1g、-CH=CH-C(=O)OR1g,-C(=O)OR1g、または-C(=O)N(R1g)である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)Rである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化９６]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化９７]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化９８]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化９９]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１００]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０１]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０２]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０３]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)ORである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)OHである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1e、-NHC(=O)OR1である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-NHC(=O)OHである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N（R1g）C（＝O）OR1gであり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリールである。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1以上のR1zで置換されたものを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)OR1gであり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで任意に置換された1または複数のR1である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)OR1gであり、少なくとも1つのR1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1zでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N(R1g)C(=O)OR1gであり、少なくとも1つのR1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル),または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に1または複数のR1zで置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OC(=O)Rである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OC(=O)Hである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-OC（＝O）R1fであり、R1fは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、又はR1z、ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル又はC2-C20アルキニルは1以上のR1zで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは-OC(=O)R1fであり、R1fは1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OC（＝O）R1f、ここでR1f-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、またはRである。1z
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OC（＝O）R1f、ここでR1f-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、または-C（＝O）N（R1g）2である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OC(=O)Rである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０４]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０５]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０６]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０７]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OC(=O)ORである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OC(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1は、-OC（＝O）OR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリエル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-Cxml-）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは-OC(=O)OR1gであり、R1gは1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-OC(=O)OR1gであり、R1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1z.
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-OC（＝O）OR1gであり、R1gは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意に置換された1以上のR1z.
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SRである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1は、-SR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）1つ以上のR1zで任意に置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは-SR1gであり、R1gは1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SR1gであり、R1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1z...である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-SR1gであり、ここで、R1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N+(R1g)である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N+H(R1g）2である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N+H2Rである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N+Hである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR2は、-N+(R1g)3であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアルキル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリール)、または1つ以上のR1zで任意に置換された-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N+(R1g)3であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1以上のR1zが任意に置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-N+(R1g)3であり、少なくとも1つのR1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1zでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR11eは、-N+(R1g)3であり、少なくとも1つのR1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリール)または-(C3-C20アルキル)-(C-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)Rである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)Hである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-SC（＝O）R1fであり、R1fは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-CH2C(=O)OR1g、-CH=CH-C（=O）OR1g,-C(=O)OR1g、-C（=O）N（R1g）2、またはR1z、ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは1以上のR1zで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは-SC(=O)R1fであり、R1fは1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC（＝O）R1f、ここでR1f-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、又はRである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC（＝O）R1f、ここでR1f-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、または-C（＝O）N（R1g）2である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)Rである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０８]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１０９]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１０]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１１]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)ORである。1g
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1は、-SC（＝O）OR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリエル、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-Cxml-）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは-SC(=O)OR1gであり、R1gは1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)OR1gであり、R1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1z.
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)OR1gであり、R1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)N(R1g)である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)NHRである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)NHである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC（＝O）N（R1g）2であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリールである。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1以上のR1zで置換されたものが含まれる。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで任意に置換された1または複数のR1z...である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1zで任意に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に1以上のR1zで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)Rである。1f
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)Hである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-C（＝O）R1fであり、R1fは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、又はR1z、ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル又はC2-C20アルキニルは1以上のR1zで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは-C(=O)R1fであり、R1fは1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C（＝O）R1f、ここでR1f-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、又はRである。1z
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-SC（＝O）R1f、ここでR1f-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、または-C（＝O）N（R1g）2である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)Rである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１２]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１３]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１４]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１５]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１６]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、R1z。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１７]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１８]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１１９]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、
[化１２０]
変数R1f
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fはHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1fは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-CH2C（＝O）OR1g、-CH＝CH-C（＝O）OR1g,-C（＝O）OR1g、-C（＝O）N（R1g）2、
[化１２１]
、またはR1z、ここでC1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは1以上のR1zでオプション的に置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、1つまたは複数のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、1つまたは複数のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、C1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、1つ以上のR1zで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、C2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、1つ以上のR1zで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1fは、C2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、1つまたは複数のR1zで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-CH2C(=O)OR1g,-CH=CH-C(=O)OR1g,-C(=O)OR1g,-C(=O)N(R1g)2、
[化１２２]
、またはRである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-CH2C(=O)OR1g、-CH=CH-C(=O)OR1g,-C(=O)OR1g、または-C(=O)N（R1g）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-CH2C(=O)ORである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-CH2C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR3は、-CH2C(=O)OR1g、ここでR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（Cxml-p）。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-CH2C(=O)OR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1以上のR1zが任意に置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-CH2C(=O)OR1gであり、R1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1zでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-CH2C(=O)OR1gであり、ここでR1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)、(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)で任意に置換された1または複数のRである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-CH=CH-C(=O)ORである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-CH=CH-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1は、-CH=CH-C（=O）OR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリール、-（C1-C20アルキル）、-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）、-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）、である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-CH=CH-C(=O)OR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1以上のR1zがオプションで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-CH=CH-C(=O)OR1gであり、R1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1z.である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1eは、-CH=CH-C（=O）OR1gであり、R1gは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリエル）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意に置換された1以上のR1z.である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1f、-C(=O)OR1g。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1は、-C（＝O）OR1gであり、R1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-Cxml-pである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは-C(=O)OR1gであり、R1gは1つ以上のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)OR1gであり、R1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1zである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1eは、-C(=O)OR1gであり、R1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-C(=O)N(R1g)である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-C(=O)NHR。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-C(=O)NHである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-C（＝O）N（R1g）2であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1以上のR1zで置換されたものが含まれる。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-C(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1以上のR1zがオプションで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-C(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1zで任意に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、-C(=O)N(R1g)2であり、少なくとも1つのR1gは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1zで置換されるものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、
[化１２３]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、
[化１２４]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、
[化１２５]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、R1z。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、
[化１２６]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、
[化１２７]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、
[化１２８]
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1fは、
[化１２９]
である。
変数R1g
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gはHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR203121z1gは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）は、1つまたは複数のR1zで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、テルト-ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1g、メチルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのR1g、メチルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、テルト-ブチルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つ以上のR1zで置換されたC1-C20アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、テルト-ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、C2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つ以上のR1zで置換されたC2-C20アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル）である。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1gは、C2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換されたC2-C20アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで、1以上のR1zで任意に置換されたものである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで任意に置換されたC3-C12シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、C3-C12シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12シクロアルキルである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで任意に置換されたC3-C12ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、C3-C12ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで任意に置換されたC3-C12アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、C3-C12アリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12アリールである。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで任意に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、C3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのR1gは、1つ以上のR1zで任意に置換された、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つ以上のR1zで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）である。
一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。一部の実施形態では、少なくとも1つのR1gは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1gは、1つまたは複数のR1zで置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
変数R1z
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1zは、
[化１３０]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1zは、
[化１３１]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1zは、
[化１３２]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR1zは、
[化１３３]
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のRのすべてが、
[化１３４]
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のRのすべてが、
[化１３５]
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のRのすべてが、
[化１３６]
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のRのすべてが、
[化１３７]
いくつかの実施形態では、2つ以上のR1zのうち少なくとも1つは
[化１３８]
であり、2つ以上のR1zのうち少なくとも1つは
[化１３９]
である。
いくつかの実施形態では、2つ以上のR1zのうち少なくとも1つは
[化１４０]
であり、2つ以上のR1zのうち少なくとも1つは
[化１４１]
である。
いくつかの実施形態では、2つ以上のR1zのうち少なくとも1つは
[化１４２]
であり、2つ以上のR1zのうち少なくとも1つは
[化１４３]
である。
変数n,p,q,r
いくつかの実施形態では、nは、0から20、0から15、0から10、0から6、0から4、または0から2である。
いくつかの実施形態では、nは、1から20、2から20、3から20、4から20、5から20、6から20、7から20、8から20、9から20、10から20、11から20、12から20、13から20、14から20、15から20、16から20、17から20、18から20又は19から20である。
いくつかの実施形態では、nは0である。
いくつかの実施形態において、nは1から10（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）である。
いくつかの実施形態では、nは1である。
いくつかの実施形態では、nは2である。
いくつかの実施形態では、nは3である。
いくつかの実施形態では、nは4である。
いくつかの実施形態では、nは5である。
いくつかの実施形態では、nは6である。
いくつかの実施形態では、nは7である。
いくつかの実施形態では、nは8である。
いくつかの実施形態では、nは9である。
いくつかの実施形態では、nは10である。
いくつかの実施形態において、nは11から20（例えば、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20）である。
いくつかの実施形態では、nは11である。
いくつかの実施形態では、nは12である。
いくつかの実施形態では、nは13である。
いくつかの実施形態では、nは14である。
いくつかの実施形態では、nは15である。
いくつかの実施形態では、nは16である。
いくつかの実施形態では、nは17である。
いくつかの実施形態では、nは18である。
いくつかの実施形態では、nは19である。
いくつかの実施形態では、nは20である。
いくつかの実施形態では、pは、0から20、0から15、0から10、0から6、0から4、または0から2である。
いくつかの実施形態では、pは、1から20、2から20、3から20、4から20、5から20、6から20、7から20、8から20、9から20、10から20、11から20、12から20、13から20、14から20、15から20、16から20、17から20、18から20または19から20のいずれかである。
いくつかの実施形態では、pは0である。
いくつかの実施形態では、pは1から10（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）である。いくつかの実施形態において、pは1である。いくつかの実施形態において、pは2である。いくつかの実施形態において、pは3である。いくつかの実施形態において、pは4である。いくつかの実施形態において、pは5である。いくつかの実施形態において、pは6である。いくつかの実施形態において、pは7である。いくつかの実施形態において、pは8である。いくつかの実施形態において、pは9である。いくつかの実施形態において、pは10である。
いくつかの実施形態において、pは11から20（例えば、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20）である。
いくつかの実施形態では、pは11である。
いくつかの実施形態では、pは12である。
いくつかの実施形態では、pは13である。
いくつかの実施形態では、pは14である。
いくつかの実施形態では、pは15である。
いくつかの実施形態では、pは16である。
いくつかの実施形態では、pは17である。
いくつかの実施形態では、pは18である。
いくつかの実施形態では、pは19である。
いくつかの実施形態では、pは20である。
いくつかの実施形態において、qは、0から20、0から15、0から10、0から6、0から4、または0から2である。
いくつかの実施形態において、qは、1から20、2から20、3から20、4から20、5から20、6から20、7から20、8から20、9から20、10から20、11から20、12から20、13から20、14から20、15から20、16から20、17から20、18から20、または19から20の数である。
いくつかの実施形態では、qは0である。
いくつかの実施形態において、qは1から10（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）である。いくつかの実施形態において、qは1である。いくつかの実施形態において、qは2である。いくつかの実施形態において、qは3である。いくつかの実施形態において、qは4である。いくつかの実施形態において、qは5である。いくつかの実施形態において、qは6である。いくつかの実施形態において、qは7である。いくつかの実施形態において、qは8である。いくつかの実施形態において、qは9である。いくつかの実施形態において、qは10である。
いくつかの実施形態において、rは11から20（例えば、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20）である。
いくつかの実施形態では、rは11である。
いくつかの実施形態では、rは12である。
いくつかの実施形態では、rは13である。
いくつかの実施形態では、rは14である。
いくつかの実施形態では、rは15である。
いくつかの実施形態では、rは16である。
いくつかの実施形態では、rは17である。
いくつかの実施形態では、rは18である。
いくつかの実施形態では、rは19である。
いくつかの実施形態では、rは20である。
いくつかの実施形態では、rは、0から20、0から15、0から10、0から6、0から4、または0から2である。
いくつかの実施形態において、rは、1から20、2から20、3から20、4から20、5から20、6から20、7から20、8から20、9から20、10から20、11から20、12から20、13から20、14から20、15から20、16から20、17から20、18から20または19から20である。
いくつかの実施形態では、rは0である。
いくつかの実施形態において、rは1から10（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）である。いくつかの実施形態において、rは1である。いくつかの実施形態において、rは2である。いくつかの実施形態において、rは3である。いくつかの実施形態において、rは4である。いくつかの実施形態において、rは5である。いくつかの実施形態において、rは6である。いくつかの実施形態において、rは7である。いくつかの実施形態において、rは8である。いくつかの実施形態において、rは9である。いくつかの実施形態において、rは10である。
いくつかの実施形態において、rは11から20（例えば、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20）である。
いくつかの実施形態では、rは11である。
いくつかの実施形態では、rは12である。
いくつかの実施形態では、rは13である。
いくつかの実施形態では、rは14である。
いくつかの実施形態では、rは15である。
いくつかの実施形態では、rは16である。
いくつかの実施形態では、rは17である。
いくつかの実施形態では、rは18である。
いくつかの実施形態では、rは19である。
いくつかの実施形態では、rは20である。
変数R2
いくつかの実施形態では、R2、Hである。
いくつかの実施形態では、R2は-C(=O)R1b,-C(=O)OR1c,-C(=O)N(R1c)2,-C(=O)R1z,-C(=O)-(C=O)R1b,-C(=O)-C(=O)OR1c,-C(=O)-(=O)N(R1c)2,-C(=O)-C(=O)R21z,-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1c,
[化１４４]
いくつかの実施形態では、R2、-C(=O)R1b。
いくつかの実施形態において、R2、-C(=O)Hである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)R1b、R1bは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-（CH2）q-C(=O)OR1c、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)OR1c、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)OR1c,-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)OR1c,-C(=O)N(R1c)2,またはR1z,ここで、C1-C20アルキル、またはC2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは1以上のR1eで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、R2は-C(=O)R1bであり、R1bは1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)R1bであり、R1bは、C1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)R1bであり、R1bは、C1アルキルである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１４５]
いくつかの実施形態では、R2は-C(=O)R1bであり、R1bは1つまたは複数のR1eで置換されたC1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R2は-C(=O)R1bであり、R1bは1つ以上のR1eで置換されたC1-C20アルキルであり、R1eは-N（R1g）2である。
いくつかの実施形態では、R2は-C(=O)R1bであり、R1bは1つ以上のR1eで置換されたC1-C20アルキルであり、R1eは-N（R1g）2、そして各R1gはHである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１４６]
いくつかの実施形態では、R2は-C(=O)R1bであり、R1bは1つまたは複数のR1eで置換されたC1-C20アルキルであり、R1eはC1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R2は-C(=O)R1bであり、R1bは1つ以上のR1eで置換されたC1-C20アルキルであり、R1eは-N（R1g）2及びC1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R2は-C(=O)R1bであり、R1bは1つ以上のR1eで置換されたC1-C20アルキルであり、R1eは-N（R1g）2とC1-C20アルキルであり、各R1gはHである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１４７]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１４８]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１４９]
いくつかの実施形態において、R2は、-C（＝O）R1bであり、R1bは、-（CH2）q-C（＝O）OR1c、-CH2-C（＝O）-（CH2）q-C（＝O）OR1c、-CH2-［C（＝O）CH2］p-［CH2］q-C（＝O）OR1c、-CH＝CH-C（＝O）OR1c,-C（＝O）OR1c、または-C（＝O）N（R1c）2である。
いくつかの実施形態において、R2は、-(CH2)q-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態では、R2は、-CH2CH2-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態において、R2は、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態において、R2は、-CH2-C(=O)-CH2CH2-C(=O)ORである。1c
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)ORである。1c,
いくつかの実施形態では、R2、-C(=O)R1z。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-(C=O)R1b。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-C(=O)OR1c。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-C(=O)N(R1c)2.
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-C(=O)R1z。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１５０]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１５１]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１５２]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１５３]
いくつかの実施形態では、R2、-C(=O)OR1c。
いくつかの実施形態において、R2、-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C（＝O）OR1cであり、ここでR1cは、C1からC20アルキル、C2からC20アルケニル、C2からC20アルキニル、C3からC12シクロアルキル、C3からC12ヘテロシクロアルキル、C3からC12アリール、C3からC12へテロアリールである。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1つ以上のR1eで任意に置換されたものである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1e.
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)OR1cであり、R1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)N(R1c)である。2
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、Hである。
いくつかの実施形態において、R3121203121e2は、-C（＝O）N（R1c）2であり、少なくとも1つのR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリエル、-（C1-C20アルキル）（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（Cxml-pである。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1eでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロアリール）1以上のR1eで任意に置換されたである。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態では、R2は、-C（＝O）-CH＝CH-C（＝O）OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリールである。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1以上のR1eで置換されたものであってもよい。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルで任意に置換された1または複数のR1e...である。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C121以上のR1eでオプション的に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1cであり、ここで、R1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意に置換された1または複数のR1e.
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1c。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C（＝O）-CH2-CH2-C（＝O）OR1c、ここでR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1または複数のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1eでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R32は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、-(C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C-C12ヘテロアリール）でオプション的に置換された1または複数のRである。1e
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１５４]
である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化１５５]
であり、少なくとも1つのR1cはHである。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化１５６]
であり、少なくとも1つのR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリール)、または1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化１５７]
であり、少なくとも1つのR1cは1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１５８]
であり、少なくとも1つのR1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1eでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化１５９]
であり、少なくとも1つのR1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)、または-(C1-C20アリエル）任意に1または複数のR1eで置換された（C3-C12ヘテロアリエル）である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１６０]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１６１]
であり、R1cは、Hである。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化１６２]
であり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アリール）、-である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１６３]
であり、R1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１６４]
であり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリールまたはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1e．
いくつかの実施形態において、R32は、
[化１６５]
であり、ここで、R1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1eで置換されるものである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１６６]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１６７]
であり、R1cは、Hである。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化１６８]
であり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アリール）、である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１６９]
であり、R1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１７０]
であり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリールまたはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1e．
いくつかの実施形態において、R32は、
[化１７１]
であり、ここで、R1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1eで置換されるものである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１７２]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1zであり、R1zは、
[化１７３]である。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1zであり、R1zは、
[化１７４]である。
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1zであり、R1zは、
[化１７５]
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1zであり、R1zは、
[化１７６]
いくつかの実施形態では、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z、ここでR1zは、
[化１７７]である。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z、ここでR1zは、
[化１７８]である。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z、ここでR1zは、
[化１７９]である。
いくつかの実施形態において、R2は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z、ここでR1zは、
[化１８０]である。
いくつかの実施形態では、R2は、Si(R1g)である。3
いくつかの実施形態では、R2は、Si(R1g)3であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R2は、Si(R1g)3であり、少なくとも2つのR1gは、C1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R2は、Si(R1g)3であり、すべてのR1gは、C1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１８１]である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１８２]
いくつかの実施形態において、R2は、
[化１８３]
少なくとも1つのXは、-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１８４]2つのXのうちの1つは、-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化１８５]、ここで各Xは独立して-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１８６]、少なくとも1つのXは、-OR。
いくつかの実施形態では、R2は
[化１８７]であり、ここで2つのXのうちの1つは-ORである。1c
いくつかの実施形態では、R2は
[化１８８]であり、ここで各Xは独立して-ORである。1c
いくつかの実施形態において、R2は、
[化１８９]少なくとも1つのXは、-SR。1c
いくつかの実施形態では、R2は
[化１９０]あり、ここで2つのXのうちの1つは-SRである。1c
いくつかの実施形態では、R2は
[化１９１]であり、ここで各Xは独立して-SRである。1c
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１９２]であり、少なくとも1つのXは-N（R1c）2。
いくつかの実施形態では、R2は
[化１９３]であり、ここで2つのXのうちの1つは-N(R1c)である。2
いくつかの実施形態において、R2は、
[化１９４]であり、各Xは独立して-N(R1c)。2
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１９５]である。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化１９６]
である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化１９７]であり、少なくとも1つのXは
[化１９８]である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化１９９]
であり、2つのXのうちの1つは、
[化２００]である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２０１]
であり、各Xは独立して、[化２０２]
である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２０３]
であり、少なくとも1つのXは
[化２０４]いくつかの実施形態では、R2は、[化２０５]
であり、2つのXのうちの1つは、
[化２０６]
、またはRである。1z
いくつかの実施形態において、R2は、
[化２０７]
であり、ここで各Xは、 [化２０８]、またはR。1z
いくつかの実施形態では、R2は[化２０９]であり、少なくとも1つのXは
[化２１０]である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２１１]、2つのXのうちの1つは、 [化２１２]である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２１３]
であり、各Xは、
[化２１４]
である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２１５]、少なくとも1つのXは[化２１６]である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２１７]
であり、2つのXのうちの1つは、
[化２１８]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２１９]であり、各Xは、 [化２２０]である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２２１]
であり、少なくとも1つのXは[化２２２]である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２２３]
であり、2つのXのうちの1つは、
[化２２４]
である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２２５]である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２２６]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２２７]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２２８]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２２９]
。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化２３０]
、少なくとも1つのXは、-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２３１]
、3つのXのうち2つは-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化２３２]
、ここで各Xは独立して-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２３３]
、少なくとも1つのXは、-OR。1c
いくつかの実施形態では、R2は
[化２３４]
であり、ここで3つのXのうち2つは-ORである。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２３５]
であり、ここで各Xは独立して-ORである。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化２３６]
、少なくとも1つのXは、-SR。1c
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２３７]
、ここで3つのXのうちの2つは-SR。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２３８]

であり、ここで各Xは独立して-SRである。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２３９]

、少なくとも1つのXは-N（R1c）
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２４０]
[化２４１]
、3つのXのうち2つは-N（R1c）。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化２４２]

、各Xは独立して-N(R1c)。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２４３]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２４４]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２４５]
である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２４６]
、またはRである。1z
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２４７]
、またはRである。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化２４８]
いくつかの実施形態では、R2は
[化２４９]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２５０]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２５１]
である。
いくつかの実施形態では、R2は
[化２５２]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２５３]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２５４]
いくつかの実施形態では、R2は
[化２５５]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２５６]
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２５７]
である。
いくつかの実施形態では、R2は、
[化２５８]
[化２５９]
[化２６０]
変数R3
いくつかの実施形態では、R3、Hである。
いくつかの実施形態では、R3は-C(=O)R1b,-C(=O)OR1c,-C(=O)N(R1c)2,-C(=O)R1z,-C(=O)-(C=O)R1b,-C(=O)-C(=O)OR1c,-C(=O)-(=O)N(R1c)2,-C(=O)-C(=O)R21z,-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1c,,,,,-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z,-C(=O)-CH2-C(=O)-R1z,Si(R1g)3,である。
いくつかの実施形態では、R3、-C(=O)R1b
いくつかの実施形態において、R3、-C(=O)Hである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)R1b、R1bは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-（CH2）q-C(=O)OR1c、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)OR1c、-CH2-[C(=O)CH2]p-[CH2]q-C(=O)OR1c,-CH=CH-C(=O)OR1c,-C(=O)OR1c,-C(=O)N(R1c)2,またはR1z,ここで、C1-C20アルキル、またはC2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルは1以上のR1eで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、R3は-C(=O)R1bであり、R1bは1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C（＝O）R1bであり、R1bは、-（CH2）q-C（＝O）OR1c、-CH2-C（＝O）-（CH2）q-C（＝O）OR1c、-CH2-［C（＝O）CH2］p-［CH2］q-C（＝O）OR1c、-CH＝CH-C（＝O）OR1c,-C（＝O）OR1c、または-C（＝O）N（R1c）2である。
いくつかの実施形態において、R3は、-(CH2)q-C(=O)ORである。
いくつかの実施形態では、R3は、-CH2CH2-C(=O)ORである。
いくつかの実施形態において、R3は、-CH2-C(=O)-(CH2)q-C(=O)ORである。
いくつかの実施形態において、R3は、-CH2-C(=O)-CH2CH2-C(=O)ORである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)ORである。,
いくつかの実施形態では、R3、-C(=O)R1z。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-(C=O)R1b。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-C(=O)OR1c。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-C(=O)N(R1c)2.
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-C(=O)R1z。
[化２６１]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化２６２]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化２６３]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化２６４]
いくつかの実施形態では、R3は、
いくつかの実施形態では、R3、-C(=O)OR1である。
いくつかの実施形態において、R3、-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態では、R3は、-C（＝O）OR1cであり、ここでR1cは、C1からC20アルキル、C2からC20アルケニル、C2からC20アルキニル、C3からC12シクロアルキル、C3からC12ヘテロシクロアルキル、C3からC12アリール、C3からC12ヘテロ-アリール。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に一つ以上のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルで、1つ以上のR1eで任意に置換されたものである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1e.
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)OR1cであり、R1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル),-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)、または-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)N(R1c)である。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、Hである。
いくつかの実施形態において、R3121203121e3は、-C（＝O）N（R1c）2であり、少なくとも1つのR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリエル、-（C1-C20アルキル）（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に一つ以上のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1eでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)N(R1c)2であり、少なくとも1つのR1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12へテロアリール）1以上のR1eで任意に置換されたである。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態では、R3は、-C（＝O）-CH＝CH-C（＝O）OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12へテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12へテロアリールである。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1以上のR1eで置換されたものであってもよい。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1cであり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニルまたはC2-C20アルキニルで任意に置換された1または複数のR1e...である。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、またはC3-C121以上のR1eでオプション的に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1cであり、ここで、R1cは、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）で任意に置換された1または複数のR1e.
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1c。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OHである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C（＝O）-CH2-CH2-C（＝O）OR1c、ここでR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール。-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）、または-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）任意に1または複数のR1eで置換されたものである。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1eでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R33は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)OR1cであり、R1cは、-(C1-C20アルキル）-（C3-C12シクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12アリール）または-（C1-C20アルキル）-（C-C12ヘテロアリール）でオプション的に置換された1または複数のRである。1e
[化２６５]
いくつかの実施形態では、R3は
[化２６６]
であり、少なくとも1つのR1cはHである。
いくつかの実施形態において、R2は、
[化２６７]
であり、少なくとも1つのR1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリール)、または1つ以上のR1eで任意に置換された-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロアリール）である。
[化２６８]
いくつかの実施形態では、R3は（例えば、または）であり、少なくとも1つのR1cは1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
[化２６９]
であり、少なくとも1つのR1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、または1以上のR1eでオプション的に置換されたC3-C12ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R3123は、
（例えば、 [化２７０]または）であり、少なくとも1つのR1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)、または-(C1-C20アリエル）任意に1または複数のR1eで置換された（C3-C12ヘテロアリエル）である。
[化２７１]
[化２７２]
であり、R1cは、Hである。
[化２７３]
いくつかの実施形態において、R3は、
[化２７４]
であり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アリール）、-である。
[化２７５]
であり、R1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
[化２７６]
であり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリールまたはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1e．
いくつかの実施形態において、R33は、
[化２７７]
であり、ここで、R1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1eで置換されたものである。
例えば[化２７８]、または）である。
[化２７９]
であり、R1cは、Hである。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化２８０]
であり、R1cは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリール、C3-C12ヘテロアリール、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12シロアルキル）、-（C1-C20アルキル）-（C3-C12ヘテロシクロアルキル）、-（C1-C20アリール）、-である。
[化２８１]
であり、R1cは、1つ以上のR1eで任意に置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、またはC2-C20アルキニルである。
[化２８２]
であり、R1cは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12ヘテロシクロアルキル、C3-C12アリールまたはC3-C12ヘテロアリールで任意に置換された1または複数のR1e．
いくつかの実施形態において、R33は、
[化２８３]であり、ここで、R1cは、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12シクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12ヘテロシクロアルキル)、-(C1-C20アルキル)-(C3-C12アリエル)または-(C1-C20アルキル)-(C-C12ヘテロアリール)オプション的に一つ以上のR1eで置換されたものである。
[化２８４]である。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z。
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1zであり、R1zは、
[化２８５]
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1zであり、R1zは、
[化２８６]
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1zであり、R1zは、
[化２８７]
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1zであり、R1zは、
[化２８８]
いくつかの実施形態では、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z、ここでR1zは、
[化２８９]
である。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z、ここでR1zは、
[化２９０]
である。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z、ここでR1zは、
[化２９１]
である。
いくつかの実施形態において、R3は、-C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-R1z、ここでR1zは、
[化２９２]
である。
いくつかの実施形態では、R3は、Si(R1g)である。
いくつかの実施形態では、R3は、Si(R1g)3であり、少なくとも1つのR1gは、C1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R3は、Si(R1g)3であり、少なくとも2つのR1gは、C1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R3は、Si(R1g)3であり、すべてのR1gは、C1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、R3は、
[化２９３]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化２９４]
いくつかの実施形態において、R3は、
[化２９５]
、少なくとも1つのXは、-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態では、R3は、
[化２９６]
、2つのXのうちの1つは-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化２９７]
、ここで各Xは独立して-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態では、R3は、
[化２９８]
、少なくとも1つのXは、-OR。1c
いくつかの実施形態では、R3は
[化２９９]
であり、ここで2つのXのうちの1つは-ORである。1c
いくつかの実施形態では、R3は
[化３００]
であり、ここで各Xは独立して-ORである。1c
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３０１]
、少なくとも1つのXは、-SR。1c
いくつかの実施形態では、R3は
[化３０２]
であり、ここで2つのXのうちの1つは-SRである。1c
いくつかの実施形態では、R3は
[化３０３]
であり、ここで各Xは独立して-SRである。1c
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３０４]
、少なくとも1つのXは-N（R1c）2。
いくつかの実施形態では、R3は
[化３０５]
であり、ここで2つのXのうちの1つは-N(R1c)である。2
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３０６]
、各Xは独立して-N(R1c)。2
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３０７]
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３０８]
である。
いくつかの実施形態では、R3は
[化３０９]
である。
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３１０]
である。
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３１１]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３１２]
である。
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３１３]
、またはRである。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３１４]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３１５]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３１６]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３１７]
である。
いくつかの実施形態では、R3は
[化３１８]
である。
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３１９]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３２０]
である。
いくつかの実施形態では、R3は
[化３２１]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３２２]
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３２３]
である。
いくつかの実施形態では、R3は、
[化３２４]
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３２５]
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３２６]
ある。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３２７]
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３２８]
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３２９]
、3つのXのうち2つは-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３３０]
、ここで各Xは独立して-OR1c、-SR1c、または-N（R1c）2である。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３３１]
、少なくとも1つのXは、-OR。1c
いくつかの実施形態では、R3は
[化３３２]
であり、ここで3つのXのうち2つは-ORである。1c
いくつかの実施形態では、R3は
[化３３３]
であり、ここで各Xは独立して-ORである。1c
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３３４]
、少なくとも1つのXは、-SR。1c
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３３５]
、ここで3つのXのうちの2つは-SR。1c
いくつかの実施形態では、R3は
[化３３６]
であり、ここで各Xは独立して-SRである。1c
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３３７]
、少なくとも1つのXは-N（R1c）2。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３３８]
、3つのXのうち2つは-N（R1c）2。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３３９]
、各Xは独立して-N(R1c)。2
いくつかの実施形態では、R3は
[化３４０]
である。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３４１]
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３４２]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３４３]
またはRである。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３４４]
たはRである。
いくつかの実施形態において、R3は、
[化３４５]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３４６]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３４７]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３４８]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３４９]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３５０]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３５１]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３５２]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３５３]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３５４]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３５５]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３５６]
いくつかの実施形態では、R3は
[化３５７]
変数X
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、-OR。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、-SR。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、-N（R1c）。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３５８]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３５９]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６０]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６１]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６２]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６３]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６４]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６５]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６６]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６７]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６８]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３６９]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３７０]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３７１]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、R。1z
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３７２]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３７３]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３７４]
いくつかの実施形態では、少なくとも1つのXは、
[化３７５]
例示的な処方と化合物
いくつかの実施形態において、化合物は、式（I-1）または（I-2）のものである。
[化３７６]
[化３７７]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（I-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（I-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ia）である。
[化３７８]
ある。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ia-1）または（Ia-2）である。
[化３７９]
[化３８０]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ia-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ia-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ib）、（Ic）、（Id）、または（Ie）である。
[化３８１]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ib）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ic）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Id）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（Ie）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic-1）、（Ic-2）、（Id-1）、（Id-2）、（Ie-1）、または（Ie-2）の化合物である。
[化３８２]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ib-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ib-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ic-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ic-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Id-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Id-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ie-1）、またはその薬学的に許容される塩も
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ie-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（If）、（Ig）、（Ih）、または（Ii）である。
[化３８３]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（If-1）、（If-2）、（Ig-1）、（Ig-2）、（Ih-1）、（Ih-2）、（Ii-1）、（Ii-2）、
[化３８４]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（If-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（If-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ig-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ig-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ih-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ih-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ii-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ii-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ij）である。
[化３８５]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ij-1）または（Ij-2）である。
[化３８６]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ij-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ij-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ik）である。
[化３８７]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ik-1）または（Ik-2）である。
[化３８８]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ik-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ik-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Il）である。
[化３８９]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Il-1）または（Il-2）である。
[化３９０]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（Il-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Il-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Im）である。
[化３９１]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Im-1）または（Im-2）である。
[化３９２]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（Im-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（Im-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（In）である。
[化３９３]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（In-1）または（In-2）である。
[化３９４]
である。
[化３９５]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（In-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（In-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Io）である。
[化３９６]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Io-1）または（Io-2）である。
[化３９７]
[化３９８]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Io-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Io-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（II-1）または（II-2）である。
[化３９９]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（II-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（II-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIa）である。
[化４００]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIa-1）または（IIa-2）である。
[化４０１]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIa-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIa-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIb）、（IIc）、（IId）、または（IIe）である。
[化４０２]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIb）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIc）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IId）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（IIe）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIb-1）、（IIb-2）、（IIc-1）、（IIc-2）、（IId-1）、（IId-2）、（IIe-1）、または（IIe-2）である。
[化４０３]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIb-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIb-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIc-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIc-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IId-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IId-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIE-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIE-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIf）、（IIg）、（IIh）、または（IIi）である。
[化４０４]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIf-1）、（IIf-2）、（IIg-1）、（IIg-2）、（IIh-1）、（IIh-2）、（IIi-1）、（IIi-2）である。
[化４０５]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIf-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIf-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIg-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIg-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（IIh-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（IIh-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIi-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIi-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIj）である。
[化４０６]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIj-1）または（IIj-2）である。
[化４０７]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIj-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIj-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIk）である。
[化４０８]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIk-1）または（IIk-2）である。
[化４０９]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIk-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIk-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIl）である。
[化４１０]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIl-1）または（IIl-2）である。
[化４１１]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIl-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIl-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIm）である。
[化４１２]
である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIm-1）または（IIm-2）である。
[化４１３]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIm-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIm-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIn）である。
[化４１４]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIn-1）または（IIn-2）である。
[化４１５]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（IIn-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（IIn-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIo）である。
[化４１６]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（IIo-1）または（IIo-2）である。
[化４１７]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（IIo-1）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（IIo-2）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本明細書に開示された式のいずれか1つの化合物について、T、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1z、R2、R3、X、n、p、q、およびrはそれぞれ、該当する場合、本明細書に記載のグループから選択できることが理解される。であり、1f1g1zT、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1z、R2、R3、X、n、p、qおよびrのいずれかについて本明細書に記載の任意の基を、場合により、T、R1b、R1c、R、R1d1e、R2、R3、X、n、p、qおよびrの残りの1以上について本明細書に記載の任意の基と組み合わせることが可能である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（I）であり、Tは、*-C（＝O）-（CHR1b）n-C（＝O）-**、nは2、各R1bはH、およびR2は、Hである。
いくつかの実施形態において、化合物は式（I）であり、ここでTは、*-C（＝O）-（CHR1b）n-C（＝O）-**であり、ここでnは2であり、各R1bはHであり；そしてここでR2は-C（＝O）R1b、ここでR1bはC1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（I）であり、ここでTは、*-C（＝O）-（CHR1b）n-C（＝O）-**であり、ここでnは2であり、各R1bはHである；ここでR2は-C（＝O）R1b、ここでR1bは1つのR1eで置換されたC1-C20アルキルである;R1eは-N（R1g）2;そして各R1gはHである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（I）であり、Tは、*-C（=O）-（CHR1b）n-C（=O）-**であり、nは2であり、各R1bはHであり；R2は-C（=O）R1b、R1bは2つのR1eで置換されたC1-C20アルキル；R1eは-N（R1g）2、C1-C20アルキル；そして各R1gはHである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（II）であり、Tは、*-C（＝O）-（CHR1b）n-C（＝O）-**、nは2、各R1bはH、およびR3はHである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（I）であり、Tは*-C（＝O）-（CHR1b）n-C（＝O）-**であり、nは2であり、各R1bはHであり、R2はSi（R1g）3、および各R1gはC1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（II）であり、Tは、*-C（＝O）-（CHR1b）n-C（＝O）-**であり、nは2であり、各R1bはHであり、R3はSi（R1g）3、および各R1gはC1-C20アルキルである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表1から3に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、表1から3に記載される化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表1に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、表1に記載された化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表2に記載された化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、表2に記載された化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表3に記載される化合物及びその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、表3に記載された化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号1から2、16、18、41から42、56、58、61から62、76、78、101から102、116、118、146から147、161、163、186から187、201、203、206、209、236、240、246から247、261、263、339から340及びそれらの医薬的に許容できる塩類から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号1から2、16、18、41から42、56、58、61から62、76、78、101から102、116、118、146から147、161、163、186から187、201、203、206、209、236、240、246から247、261、263、339から340から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号1から2、58、61から62、76、78、101、116、118、186、206、209、339から340、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号1から2、58、61から62、76、78、101、116、118、186、206、209、及び339から340から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号1から2、58、101、116、118、186、209、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号1から2、58、101、116、118、186、及び209から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号61から62、76、78、206、339から340、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物番号61から62、76、78、206、及び339から340から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物1またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物1である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物2またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物2である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物58またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物58である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物61またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物61である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物62またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物62である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物76またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物76である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物78またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物78である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物101またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物101である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物116またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物116である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物118またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物118である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物186またはその薬学的に許容される塩で
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物186である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物206またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物206である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物209またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物209である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物339またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物339である。
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物340またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物340である。
[表１]
[表２]
[表３]
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に開示される式の化合物のいずれか1つの同位体誘導体（例えば、同位体標識された化合物）である化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表1に記載の化合物のいずれか1つの同位体誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表1に記載された化合物のいずれか1つの同位体誘導体である。
同位体誘導体は、当技術分野で既知の技術を用いて調製することができることが理解される。例えば、同位体誘導体は、一般に、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実施し、同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態では、同位体誘導体は、本明細書に開示される式の化合物のうちのいずれか1つの重水素標識化合物である。
いくつかの実施形態において、本化合物は、表1に記載の化合物のいずれか1つの重水素標識化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、化合物は、表1に記載された化合物のいずれか1つの重水素標識化合物である。
重水素標識化合物は、0.015%である重水素の自然存在量よりも実質的に大きい重水素の存在量を有する重水素原子を含んでなることが理解される。
いくつかの実施形態において、重水素標識化合物は、各重水素原子に対する重水素濃縮係数が、少なくとも3500（各重水素原子における52.5％の重水素取り込み）、少なくとも4000（60％の重水素取り込み）、少なくとも4500（67.5％の重水素取り込み）、少なくとも5000（75％の重水素取り込み）、少なくとも5500（82.5％重水素取り込み）、少なくとも6000（90％重水素取り込み）、少なくとも6333.3（95％重水素取り込み）、少なくとも6466.7（97％重水素取り込み）、少なくとも6600（99％重水素取り込み）、または少なくとも6633.3（99.5％重水素取り込み）である。本明細書で使用される場合、用語「重水素濃縮係数」は、重水素の存在量と自然存在量との間の比を意味する。
重水素標識化合物は、様々な技術的に認識された技術のいずれかを用いて調製することができることが理解される。例えば、重水素標識化合物は、一般に、重水素標識試薬を非重水素標識試薬に置き換えることによって、本明細書に記載のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実施することによって調製することができる。
前述の重水素原子（複数可）を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本開示の範囲内である。さらに、より重い重水素（すなわち、2H）での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の低減から生じる特定の治療上の利点を与えることができる。
本開示の化合物は、中性形態、カチオン形態（例えば、1つ以上の正電荷を運ぶ）、アニオン形態（例えば、1つ以上の負電荷を運ぶ）、又は双性イオン形態（例えば、1つ以上の正電荷及び1つ以上の負電荷を運ぶ）で描かれてもよく、これらの全てが本開示の範囲に含まれることが意図されていることは、理解されるはずである。例えば、本開示の化合物が中性形態で描かれている場合、そのような描写は、その化合物の様々な中性形態、カチオン形態、アニオン形態、及び双性イオン形態も指すと理解されるべきである。
本開示の化合物並びにその任意の薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、前記化合物の立体異性体、立体異性体の混合物、全ての異性体の多形体を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾された、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機酸塩などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒な無機又は有機酸から形成される従来の無毒な塩又は親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸から選択される無機および有機酸から得られるものを含むが、これらに限定されるものではない。ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン、1，2-エタンスルホン、フマル酸、グルコヘプトン、グルコン、グルタミン、グリコール、グリコリアルサンイル、ヘキシルレゾルシンク、ヒドラバミン、ヒドロブロミン、ヒドロキシエタンスルホン、塩酸から選択される無機および有機酸から誘導されるものに限定されるものではない。臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフト酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、しゅう酸、パモイック酸、パントテン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、硫化水素酸、硫化水素酸、硫化水素酸、硫化水素酸、硫化水素酸、硫化水素酸、硫化水素酸フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクチュロン、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン、スルファニル酸、硫酸、タンニン、酒石酸、トルエンスルホン、および一般的に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アルカリ金属塩。例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどである。薬学的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-（4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-［2.2.2］-オクト-2-エン-1 -カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ムコン酸、などが挙げられる。本開示は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置換されるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基で配位するときに形成される塩も包含する。塩の形態では、化合物と塩のカチオンまたはアニオンとの比は、1：1、または1：1以外の任意の比、例えば、3：1、2：1、1：2、または1：3であることができることが理解される。薬学的に許容される塩への全ての言及は、本明細書で定義される、同じ塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことが理解される。
本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、結晶性固体の状態で溶媒分子を一定のモル比で捕捉し、溶媒和物を形成する性質を持つものがある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、1分子以上の水と1分子の物質が結合して形成され、水はその分子状態をH2Oとして保持する。
本明細書において、「異性体」とは、分子式は同じであるが、原子の結合順序や原子の空間的な配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオ異性体」、互いに非鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」、場合によっては「光学異性体」と呼ぶ。逆のキラリティーを持つ個々のエナンチオマーを等量含む混合物は、"ラセミ混合物"と呼ばれる。
本明細書で使用する場合、「キラル中心」という用語は、4つの非同一置換基と結合した炭素原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「キラル異性体」という用語は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または"ジアステレオマー混合物"と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在することができる。キラル中心が1つ存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（RまたはS）により特徴付けられることがある。絶対配置とは、キラル中心に結合している置換基の空間的な配置のことである。検討中のキラル中心に結合している置換基は、Cahn、IngoldおよびPrelogのSequenceRuleに従ってランク付けされる。(Cahnetal.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;正誤表511;Cahnら,Angew.Chem.1966,78,413;CahnandIngold,J.Chem.Soc.1951(London),612;Cahnetal.,Experientia1956,12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
本明細書で使用する場合、「幾何異性体」という用語は、二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、1，3-シルコブチル）についての妨げられた回転にその存在を負っているジアステレオマーを意味する。これらの構成は、Cahn-Ingold-Prelogの規則に従って、分子内の二重結合の同じ側または反対側にある基を示す接頭辞cisとtrans、またはZとEによってその名前が区別される。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として描かれ得ることが理解される。また、化合物がキラル異性体または幾何異性体を有する場合、すべての異性体が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名はいかなる異性体も除外しないこと、すべての異性体が同じレベルの活性を有するとは限らないことが理解される。
本開示で議論される構造および他の化合物は、そのすべてのアトロピック異性体を含むことが理解される。また、すべてのアトロピック異性体が同じレベルの活性を有するとは限らないことも理解されたい。
本明細書で使用する「アトロピック異性体」という用語は、2つの異性体の原子が空間的に異なる配置になっている立体異性体の一種である。アトロピック異性体は、中心結合を中心とした大きな基の回転が妨げられることにより、回転が制限されることで存在する。このような異性体は通常混合物として存在するが、近年のクロマトグラフィー技術の進歩により、2つの異性体の混合物を分離できる場合がある。
本明細書で使用する場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へ容易に変換される2つ以上の構造異性体の1つである。この変換は、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子の形式的な移動に帰結する。互変異性体は、溶液中で互変異性体の集合の混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に到達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、pHなどいくつかの要因に依存する。互変異性によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性（Tautomerism）と呼ばれている。様々な種類の互変異性体が考えられるが、一般的には2つの互変異性体が観察される。ケト-エノール互変異性では、電子と水素原子の移動が同時に起こる。環状互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（-CHO）が同じ分子中のヒドロキシ基（-OH）と反応し、グルコースのように環状（リング状）になることにより生じる。
本開示の化合物は、異なる互変異性体として描かれてもよいことが理解される。また、化合物が互変異性体を有する場合、全ての互変異性体が本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名がいかなる互変異性体をも排除するものではないことが理解されるべきである。特定の互変異性体は、他のものよりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されよう。
分子式は同じだが、原子の結合の性質や順序、空間における原子の配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」、互いに鏡像でない立体異性体を「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物の中心が不斉である場合、例えば、4つの異なる基と結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置によって特徴づけられ、CahnとPrelogのRおよびSsequencingルールによって記述される。あるいは、分子が偏光面を回転する方法によって、dextrorotatoryまたはlevorotatory（すなわちそれぞれ（＋）または（-）アイソマーとして指定されている。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、あるいはその混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本開示の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することができる；したがって、そのような化合物は、個々の（R）または（S）立体異性体またはそれらの混合物として製造することができる。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーおよびそのラセミまたはその他の混合物の両方を含むことを意図している。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知であり（「AdvancedOrganicChemistry」第4版J.March,JohnWileyandSons,NewYork,2001の第4章の議論を参照）、例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ体の分離によるものである。本開示の化合物のいくつかは、幾何学的異性体中心（EおよびZ異性体）を有していてもよい。本開示は、インフラマソーム阻害活性を有する全ての光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、及びそれらの混合物を包含することが理解される。
本開示は、1つ以上の同位体置換を含む、本明細書で定義される本開示の化合物も包含する。
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、構造的には別のものと類似しているが、組成がわずかに異なる（1つの原子を異なる元素の原子で置き換えたり、特定の官能基の存在、または1つの官能基を別の官能基で置き換えるように）化学化合物をいう。したがって、類似体とは、機能および外観が類似または同等であるが、構造または起源が参照化合物とは異なる化合物のことをいう。
本明細書で使用する場合、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載する様々な基で置換された化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「バイオイソステア」という用語は、原子または原子群を、別の広く類似した原子または原子群と交換することによって得られる化合物を指す。バイオイソステア置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新規化合物を作成することである。バイオイソステリック置換は、物理化学的またはトポロジーに基づくものであってもよい。カルボン酸バイオイソステアの例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホン酸塩およびホスホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、PataniandLaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996を参照されたい。
また、本開示の特定の化合物は、例えば水和物のような非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態で存在してもよいことが理解される。適切な薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物などの水和物である。本開示は、インフラマソーム阻害活性を有する全てのそのような溶媒和物を包含することが理解される。
また、本開示の特定の化合物は多形を示し得ること、及び本開示は、インフラマソーム阻害活性を有する全てのそのような形態、又はその混合物を包含することが理解されるであろう。結晶性材料は、X線粉末回折分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射赤外フーリエ変換（DRIFT）分光法、近赤外（NIR）分光法、溶液および／または固体核磁気共鳴分光法などの従来の技術を用いて分析できることは一般に知られている。また、このような結晶性材料の水分量は、カールフィッシャー分析により測定することができる。
本開示の化合物は、多数の異なる互変異性形態で存在することができ、式Iの化合物への言及は、すべてのそのような形態を含む。疑念を避けるために、化合物がいくつかの互変異性体の形態のうちの1つに存在することができ、1つだけが具体的に記載または示される場合、それにもかかわらず、他のすべてが式（I）によって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性対のように、ケト-、エノール-、およびエノレート-形態が挙げられる：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミド／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオル、およびニトロ／アシ-ニトロ。
[化３５３]
アミン官能基を含む本開示の化合物は、N-オキシドを形成することもできる。本明細書において、アミン官能基を含む式Iの化合物への言及は、N-オキシドも含む。化合物が複数のアミン官能基を含む場合、1つまたは複数の窒素原子が酸化されてN-オキシドを形成してもよい。N-オキシドの特別な例は、3級アミンまたは含窒素複素環の窒素原子のN-オキシドである。N-オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成することができ、例えばAdvanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.を参照されたい。より詳細には、N-オキシドは、L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)の手順により製造することができ、この場合、アミン化合物は、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でm-クロロ過安息香酸(mCPBA)と反応させることができる。
本開示の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本開示の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグは、本開示の化合物の物理的特性および／または薬物動態学的特性を変更するために使用されてもよい。プロドラッグは、本開示の化合物が、特性変更基を結合させることができる適切な基または置換基を含む場合に形成することができる。プロドラッグの例には、本開示の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成され得るinvivo切断可能なエステル誘導体、および本開示の化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成され得るinvivo切断可能なアミド誘導体が含まれる。
したがって、本開示は、有機合成によって利用可能になった場合、およびそのプロドラッグの開裂の仕方によってヒトまたは動物の体内で利用可能になった場合、本明細書で定義したような本開示の化合物を含む。したがって、本開示は、有機合成手段によって製造される本開示の化合物、および前駆体化合物の代謝の仕方によってヒトまたは動物の体内で製造されるような化合物を含み、すなわち、本開示の化合物は、合成的に製造される化合物または代謝的に製造される化合物であってもよい。
本開示の化合物の適切な薬学的に許容されるプロドラッグとは、望ましくない薬理活性を有さず、過度の毒性もなく、ヒトまたは動物の体への投与に適しているものとして、合理的な医学的判断に基づくものである。様々な形態のプロドラッグが、例えば、以下の文献に記載されている：
a) Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, K. Widder, et al.編（Academic Press, 1985）;
b) Design of Pro-drugs、H. Bundgaard編、（Elsevier、1985年）。
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p.113-191 (1991);
d) H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1-38（1992）。
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
カルボキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのinvivo開裂可能なエステルである。カルボキシ基を有する本開示の化合物のインビボ開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに適した薬学的に許容されるエステルとしては、メチル、エチル、テルト-ブチルなどのC1-C6アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどのC1-C6アルコキシメチルエステル、ピバロイロキシメチルエステルなどのC1-C6アルカノイロキシメチルエステル、3-フタリジルエステルなどをあげることができる。シクロペンチルカルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのC3-C8シクロアルキルカルボニルオキシ-C1-C6アルキルエステル、5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イルメチルエステルなどの2-オキソ-1，3-ジオキサメチルエステルおよびメトキシカルボニルオキシメチル、1-メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのC1-C6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキルエステルのことである。
ヒドロキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、その生体内開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を有する本開示の化合物の生体内切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親ヒドロキシ化合物を生成する、薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基の好適な薬学的に許容されるエステル形成基としては、リン酸エステル（リン酸アミド環状エステルを含む）等の無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基のためのさらに好適な薬学的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などのC1-C10アルカノイル基、エトキシカルボニル、N，N-（C1-C6アルキル）2カルバモイル、2ジアルキルアミノアセチルおよび2カルボキシアセチルなどのC1-C10アルコキシカルボニル基を含む。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N，N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチルおよび4-（C1-C4alkyl）piperazin-1-ylメチルが含まれる。ヒドロキシ基のための適切な薬学的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基などのα-アシルオキシアルキル基が含まれる。
カルボキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、その生体内で開裂可能なアミド、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどのC1-4アルキルアミンと形成されるアミドであり、C1-4アルキルアミンは、メチルアミンなどのアミンと形成される。ジメチルアミン、N-エチルN-メチルアミン、ジエチルアミンなどの（C1-C4アルキル）2アミン、2メトキシエチルアミンなどの-C1-C4アルコキシC2-C4アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニルC1-C4アルキルアミン、グリシンなどのアミノ酸またはそのエステルなどとのアミドが挙げられる。
アミノ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、そのインビボ開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容されるアミドとしては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、置換ベンゾイル基およびフェニルアセチル基などのC1-C10アルカノイル基で形成されるアミドを挙げることができる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N，N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチルおよび4-（C1-C4アルキル）ピペラジン-1-イルメチルが含まれる。
本開示の化合物の生体内作用は、本開示の化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される1つまたは複数の代謝物によって部分的に発揮され得る。本開示の化合物の生体内作用は、本開示の化合物の投与後、ヒトまたは動物の体内で形成される1つまたは複数の代謝物によって発揮され得る。前述のように、本開示の化合物の生体内作用は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮されることもある。
本開示は、特定の実施形態の観点から、任意選択、好ましいまたは好適な特徴またはその他によって本明細書に定義される任意の化合物または特定の化合物群に関連し得るものの、本開示はまた、前記任意選択、好ましいまたは好適な特徴または特定の実施形態を特に除外する任意の化合物または特定の化合物群に関連し得るものである。本開示の特徴は、R1における特定の構造基に関するものであり、本明細書で定義される請求項の範囲に関連するものである。場合によっては、特定の基は、本発明に関連しない構造を定義し、したがって、放棄されてもよい。このような構造は、R1が、以下を含む少なくとも2つの基で直接置換されたフェニルに相当する場合、否認されてもよい。1個のハロゲン基と1個のメチル基；2個以上のハロゲン基；または2個のメチル基を含む少なくとも2個の基で直接置換されたフェニルに相当する。
合成の方法
いくつかの態様において、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記載されるような1つ以上のステップを含む、化合物の方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法によって得られる、または直接得られる化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法における使用に好適である、本明細書に記載の中間体を提供する。
本開示は、本明細書に記載された式のいずれかの化合物の合成方法を提供することが理解されよう。本開示はまた、実施例に示されるものと同様に、以下のスキームに従った本開示の様々な開示された化合物の合成のための詳細な方法を提供する。
本開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発物質を使用することができることが理解されよう。このプロセスは、一般に、全体のプロセスの最後またはその近くで所望の最終化合物を提供するが、特定の実施態様では、化合物をさらにその薬学的に許容される塩に変換することが望ましい場合がある。
本開示の化合物は、市販の出発物質、文献で既知の化合物、または容易に調製された中間体から、当業者に既知の、または本明細書の教示に照らして当業者に明らかになるであろう標準合成方法および手順を採用することにより、様々な方法で調製できることが理解されよう。有機分子の調製および官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該分野の標準的な教科書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの出典に限定されないが、Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第5版、John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), は参照によりここに組み込まれるが、当業者に知られている有機合成の有用かつ公知の参考テキストである。
当業者であれば、本明細書に記載された反応シーケンスおよび合成スキームの間、保護基の導入および除去のように、特定のステップの順序が変更され得ることに留意されたい。当業者であれば、ある種の基は、保護基の使用により反応条件から保護する必要があることを認識するであろう。保護基はまた、分子内の類似の官能基を区別するために使用されることもある。保護基のリストおよびこれらの基を導入および除去する方法は、Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons: ニューヨーク，1999に記載されている。
一例として、アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはトブトキシカルボニル基、アリルメトキシカルボニル基、例えばベンジロキシカルボニル、アロイル基、例えばベンゾイルなどである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基による加水分解により除去することができる。代替的に、ターブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸での処理によって除去されてもよく、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムなどの触媒上での水素添加、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ボロンによる処理によって除去されてもよい。第一級アミノ基の適切な代替保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンで処理することにより除去することができる。
ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルなどである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えばリチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアなどの適当な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去されてもよい。
カルボキシ基の好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去されてもよいメチルまたはエチル基、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって除去されてもよいtbutyl基、例えば、炭素上のパラジウムなどの触媒上での水素添加によって除去されてもよいベンジル基などである。
得られた式（I）の化合物は、当技術分野でよく知られた技術を用いて単離および精製することができる。
好都合には、化合物の反応は、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である適切な溶媒の存在下で行われる。適切な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1，2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素からなるがそれだけに限定されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、テルト-ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、2-メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）、メチルタートブチルエーテル(MTBE)またはジオキサンなどのエーテル類。エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトン、メチルイソブチルケトン（MIBK）またはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（DMF）またはN-メチルピロリジノン（NMP）などのアミド。アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド類；ニトロメタン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、または前記溶媒や水との混合物などである。
反応温度は、反応段階や使用条件にもよるが、好適には約-100℃から300℃である。
反応時間は、それぞれの化合物の反応性及びそれぞれの反応条件に依存するが、一般に数分の一から数日の範囲である。適切な反応時間は、当技術分野で知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定することができる。上記の反応温度に基づいて、適切な反応時間は一般に10分と48時間の間の範囲にある。
本願化合物の調製のための一般的な経路は、本明細書中のスキーム1から3に記載されている。
スキーム1
本開示の化合物は、一般に、市販のパンテチン（化合物1a）の一級OH基を保護し（化合物1bに）、続いてジスルフィド化合物1bを適切な還元剤で還元して遊離チオール化合物1cを与えることによって製造される。化合物1cは、適当な塩基の存在下で適当な求電子剤（例えば、リン酸オキシ塩化物（POCl3）および／またはカルボニルジイミダゾールおよび／または塩化オキサリルおよび／または無水マレイン酸および／または無水コハク酸など）と反応させて化合物1dを得ることができるがこれに限定はない。化合物1dを加熱して、または加熱せずに、適当な塩基の存在下でさらに反応させると、環化生成物である化合物1eを得ることができる。アルコール保護基PG1を除去すると、R2=Hである生成物が得られる。このアルコールを適切な求電子試薬および適切な塩基でさらに変換すると、本開示の化合物1fが得られる（スキーム1参照）。
あるいは、化合物1cを適当な塩基の存在下で適当な求電子剤と反応させることにより、化合物1gを得ることができる。さらに、化合物1gを加熱または非加熱で、適切な塩基の存在下で反応させると、環化生成物である化合物1eを得ることができる。`アルコール保護基PG1を除去すると、R2=Hである生成物が得られる。このアルコールを適切な求電子試薬および適切な塩基でさらに変換すると、本開示の化合物1fが得られる（スキーム1参照）。
本開示の化合物はまた、一般に、市販のパンテチン（化合物1a）の一次OH基を（化合物1bに）順次保護し、続いて化合物1b上の二次OH基をさらに保護して、化合物1hを与えることによって製造することが可能である。このジスルフィド化合物1hを適当な還元剤で還元すると、遊離のチオール化合物1iが得られる。
適切な脱保護条件（例えば、酸、塩基、または水素添加条件など）で-OPG1基を脱保護すると、遊離アルコールおよび遊離チオールの化合物1jが得られる。化合物1jは、適当な塩基の存在下で適当な求電子剤と反応させることにより、化合物1kおよび／または化合物1nを得ることができる。さらに、化合物1kおよび／または化合物1nを、加熱しながら、または加熱せずに、適当な塩基の存在下で反応させると、環化生成物の化合物1pが得られる（スキーム2参照）。
スキーム2
[化４２０]
スキーム3
[化４２１]
アルコール保護基PG2を除去すると、本開示のOH生成物が得られるであろう（化合物1q）。このアルコールを適切な求電子試薬および適切な塩基でさらに変換すると、本開示の化合物1rが得られるであろう（スキーム3参照）。
スキーム1および／またはスキーム2および／またはスキーム3におけるT連結部分が-（P＝O）（X）-である本開示のいくつかの化合物の場合、X基は、適切な塩基の存在下で適切な求核剤で置換されて、本開示の化合物を生成することができる。
これらの変換はすべて、当業者が適切な方法を用いて効果的に実施することができる。
上に示した説明および式において、様々な基は、特に示された場合を除き、本明細書で定義されたとおりであることを理解されたい。さらに、合成の目的のために、スキーム中の化合物は、本明細書に開示された化合物の一般的な合成方法を説明するために、置換基を選択した単なる代表である。
バイオロジカルアッセイ
上記のように設計、選択および／または最適化された化合物および方法は、当業者に既知の様々なアッセイを用いて特徴付けられ、化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定することができる。例えば、分子は、予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうかを決定するために、以下に記載されるアッセイを含むがこれらに限定されない従来のアッセイによって特性評価することができる。
さらに、ハイスループット・スクリーニングを使用して、そのようなアッセイを使用した分析を高速化することができる。その結果、当技術分野で既知の技術を使用して、本明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能である。ハイスループット・スクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker；および米国特許第5，763，263号において説明されている。ハイスループットアッセイは、以下に記載されるものを含むがこれらに限定されない、1つ以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
本開示の化合物の効果を検出し、本開示の方法の効果を検出するために、様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが好適であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、invitro細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイが含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
医薬組成物
いくつかの態様において、本開示は、本開示の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される式のいずれか1つの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、表1から選択される化合物を含む。
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化されることが理解されよう。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる。注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなどの合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール、メチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウムやブドウ糖などの張度調節剤などである。pHの調整は、塩酸、水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で行うことができる。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多回投与バイアルに封入することができる。
本開示の化合物または医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている周知の方法の多くで対象に投与することができることが理解されよう。例えば、本開示の化合物は、血流または体腔に注射してもよいし、経口摂取してもよいし、パッチで皮膚を通して適用してもよい。選択された用量は、有効な治療を構成するのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないことが望ましい。疾患状態（例えば、刷り込み障害など）および患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の妥当な期間、厳密に監視されるべきである。
本開示の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ化、賦形、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥工程により製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる製剤に加工することを容易にする賦形剤および／または補助剤を含む1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて、従来の方法で製剤化することができる。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
注射用に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液を即座に調製するための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のために、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォンEL（登録商標）(BASF社（ニュージャージー州パーシッパニー）またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。いずれの場合も、組成物は無菌でなければならず、容易なシリンジ操作が可能な程度に流動的でなければならない。また、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散させる場合の必要な粒子径の維持、界面活性剤の使用などによって維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の各種抗菌剤、抗真菌剤により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の吸収の延長は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
無菌注射液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した成分の1つまたは組み合わせで取り込み、その後、濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒と上記に列挙した成分のうち必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに取り込むことにより調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は、あらかじめ無菌濾過した溶液から活性成分と任意の追加所望成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥である。
経口用組成物は一般に、不活性な希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤に圧縮されることができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、洗口剤として使用するための流体担体を用いて調製することもでき、流体担体中の化合物を経口的に適用し、スワッシュして去痰するか、または飲み込む。薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または類似の性質を有する化合物を含むことができる。微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテクスなどの滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香味剤などである。
吸入による投与では、化合物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素のようなガスを含む加圧容器またはディスペンサーからエアゾールスプレーの形態で送達される。
全身投与は、経粘膜または経皮によることも可能である。経粘膜または経皮投与の場合、浸透させるべき障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は、一般に当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜投与の場合、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐薬の使用により達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られているように、軟膏、軟膏、ゲル、またはクリームに配合される。
活性化合物は、インプラントやマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤など、体内からの急速な排泄から化合物を保護する薬学的に許容される担体とともに調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマーは、エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などのようなものを用いることができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料はまた、アルザコーポレーションおよびノヴァファーマシューティカルズ株式会社から商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞に標的化されたリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができ、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されているように調製することができる。
経口または非経口組成物を投与単位形態で製剤化することは、投与の容易さと投与量の均一性のために特に有利であり得る。本明細書で使用される用量単位形態は、治療される対象に対する単位用量として適した物理的に離散した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投与単位形態の仕様は、活性化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果によって規定され、それに直接依存する。
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得ることが理解される。
使用方法
いくつかの態様において、本開示は、本明細書において十分に詳細に説明されるように、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチル-CoA合成の活性化または増強の方法を提供する。本開示は、対象におけるアセチル-CoA合成の活性化または増強における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、対象に対して少なくとも1つの治療有効量で投与するためのものである。本開示は、対象におけるアセチル-CoA合成を活性化または増強するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるアセチル-CoA濃度を増加させる方法を提供する。本開示は、対象におけるアセチル-CoA濃度の増加における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、対象に対して少なくとも1つの治療有効量で投与するためのものである。本開示は、対象におけるアセチル-CoA濃度を増加させるための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。
本開示は、疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に本開示の治療上有効な少なくとも1つの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本開示は、対象における疾患の治療における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものである。本開示は、対象における疾患を治療するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量での対象への投与のためのものである。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における疾患を予防するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象への投与のためのものである。
いくつかの態様において、疾患は、アセチル-CoAの濃度の低下によって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患とすることができる。したがって、本開示は、アセチル-CoAの濃度の低下によって特徴付けられる及び／又は関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本開示は、治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチル-CoAの濃度の減少を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様において、疾患は、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失または低下によって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患であることが可能である。疾患は、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの欠乏によって特徴付けられ、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症を有する対象を治療する方法であって、対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する被験者の短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない被験者の短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性の90％以下、または80％以下、または70％以下、または60％以下、または50％以下、または40％以下、または30％以下、または20％以下、または10％以下であるように、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性が喪失または減少したことによって特徴付けられる、および／または関連付けられる疾患であることが可能である。
いくつかの態様において、疾患は、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（中鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失または低下に特徴付けられるおよび／または関連する疾患であることが可能である。疾患は、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの欠乏によって特徴付けられ、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有しない対象における中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性の90％以下、または80％以下、または70％以下、または60％以下、または50％以下、または40％以下、または30％以下、または20％以下、または10％以下であるように、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性が喪失または低減したことによって特徴付けられる、および／または関連付けられる疾患であることができる。
いくつかの態様において、疾患は、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（長鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失または低下によって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患とすることができる。疾患は、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの欠乏によって特徴付けられ、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する被験者の長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性が、疾患を有さない被験者の長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性の90％以下、または80％以下、または70％以下、または60％以下、または50％以下、または40％以下、または30％以下、または20％以下、または10％以下となるように、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの喪失または活性低下を特徴とするかまたは関連付けられる疾患であることが可能である。
いくつかの態様において、疾患は、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（超長鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼとも呼ばれる）の活性の喪失または低下によって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患であることが可能である。疾患は、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの欠乏によって特徴付けられ、及び／又はそれに関連し得る。したがって、本開示は、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症を予防する方法を提供する。
疾患は、疾患を有する対象における超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性が90％以下であるような超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの活性の喪失又は減少によって特徴付けられる及び／又はそれに伴う疾患であることが可能である。または80％以下、または70％以下、または60％以下、または50％以下、または40％以下、または30％以下、または20％以下、または10％以下の超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性を有する、疾患を有しない対象における超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ活性と比較することができる。
いくつかの態様において、疾患は、アセチル-CoAの濃度の減少を特徴とする及び／又は関連する疾患とすることができる。したがって、本開示は、アセチル-CoAの濃度の減少を特徴とする及び／又は関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本開示は、治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチル-CoAの濃度の低下を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様において、疾患は、アセチル-CoAの濃度の減少によって特徴付けられる、および／またはそれに関連する疾患であり得、疾患を有する対象におけるアセチル-CoAの濃度が、疾患を有さない対象におけるアセチル-CoAの濃度の90％以下、または80％以下、または70％以下、または60％以下、または50％以下、または40％以下、または30％以下、または20％以下、または10％以下となるように、疾患が存在し得ない。
いくつかの態様において、疾患は、遊離CoAの濃度の減少を特徴とする及び／又は関連する疾患とすることができる。したがって、本開示は、遊離CoAの濃度の減少を特徴とする及び／又は関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象における遊離CoAの濃度の減少を特徴とする及び／又は関連する疾患を予防する方法を提供する。本明細書で使用される場合、遊離CoAは、遊離チオール基を有するコエンザイムA（CoA-SH）を指すためにその最も広い意味で使用される。
いくつかの態様において、疾患は、疾患を有する対象における遊離CoAの濃度が、疾患を有さない対象におけるアセチル-CoAの濃度の90％以下、または80％以下、または70％以下、または60％以下、または50％以下、または40％以下、または30％以下、または20％以下、または10％以下であるように、遊離CoAの濃度の減少により特徴付けられるおよび／またはそれに関連付けられる疾患となりうる。
いくつかの態様において、疾患は、アシル-CoA種を含むがこれに限定されない少なくとも1つのCoA種の増加によって特徴付けられるおよび／またはこれと関連する疾患とすることができる。疾患は、疾患を有する対象における少なくとも1つのCoA種の濃度が、少なくとも約2倍、または約3倍、または約4倍、または約5倍、または約6倍であるような、アシル-CoA種を含むがこれらに限定されない少なくとも1つのCoA種の増加を特徴とするおよび／または関連する疾患とすることができる。または約7倍、または約8倍、または約9倍、または約10倍、または約20倍、または約30倍、または約40倍、または約50倍、または約60倍、または約70倍、または約80倍、または約90倍、または約100倍、または約1000倍の濃度で、疾患を有しない対象中の少なくとも1つのCoA種の濃度を示す。少なくとも1つのCoA種の増加は、疾患を有する対象における遊離CoAおよび／またはアセチルCoAの濃度の付随的な減少を引き起こし得る。少なくとも1つのCoA種の増加は、脂肪酸代謝障害、アミノ酸代謝障害、グルコース代謝障害、またはそれらの任意の組み合わせによって引き起こされ得る。
疾患は、遊離CoAとアセチルCoAとのバランスの崩壊を特徴とする、及び／又はそれに関連する疾患とすることができる。
疾患は、CoA隔離、毒性または再分配（CASTOR）疾患であってもよい。したがって、本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、CASTOR疾患を有する対象を治療する方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象におけるCASTOR疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様において、疾患は、不十分なパントテン酸キナーゼ活性によって特徴付けられる、及び／又はそれに関連する疾患とすることができる。疾患は、1つ以上のパントテン酸キナーゼ（例えば、野生型パントテン酸キナーゼ）の阻害によって特徴付けられる、および／またはそれに関連する疾患であることができる。つ以上のパントテン酸キナーゼの阻害は、アシル-CoA種を含むがこれらに限定されない1つ以上のCoA種の過剰蓄積によって引き起こされ得る。
いくつかの態様において、疾患は、1つ以上のアシル-CoA種の分解が損なわれるかまたは阻害されることによって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患とすることができる。したがって、本開示は、1つまたは複数のアシル-CoA種の分解が損なわれたまたは阻害されたことを特徴とするおよび／またはそれに関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象における1つ以上のアシル-CoA種の分解が損なわれているかまたは阻害されていることを特徴とするおよび／またはそれに関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様において、疾患は、1つまたは複数の脂肪酸の蓄積によって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患とすることができる。したがって、本開示は、1つまたは複数の脂肪酸の蓄積によって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における1つまたは複数の脂肪酸の蓄積を特徴とするおよび／またはそれに関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様において、疾患は、1つ以上の脂肪酸の分解が損なわれ、阻害され、及び／又は低下することによって特徴付けられる疾患、及び／又はそれに関連する疾患とすることができる。したがって、本開示は、1つ以上の脂肪酸の分解が損なわれ、阻害され、及び／又は低下することを特徴とする及び／又は関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含んでいる方法を提供する。本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象における1つまたは複数の脂肪酸の分解の障害、阻害および／または減少を特徴とするおよび／または関連する疾患を予防する方法を提供する。
いくつかの態様において、疾患は、CoAのホメオスタシスの異常によって特徴付けられる、および／またはそれに関連する疾患とすることができる。疾患は、アセチル-CoAのホメオスタシスの異常によって特徴付けられる、および／またはそれに関連する疾患とすることができる。疾患は、アシル-CoAのホメオスタシスの異常によって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患であることが可能である。疾患は、スクシニル-CoAのホメオスタシスの異常によって特徴付けられる、および／またはそれに関連する疾患とすることができる。
いくつかの態様において、疾患は、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、ビオチニダーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症からなる群から選択される疾患とすることができる。長鎖L-3-OHアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタル酸血症I型、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸血症、三機能性タンパク質欠損症、多重カルボキシラーゼ欠損症、メチルマロン酸血症（メチルマロニルCoAムターゼ欠損症）。3-メチルクロトニル-CoAカルボキシラーゼ欠損症、メチルマロン酸血症（CblA、B）、プロピオン酸血症、カルニチン取り込み障害、βケトチオラーゼ欠損症、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタール酸血症II型。中鎖/短鎖L-3-OHアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、中鎖ケトアシル-CoAチオラーゼ欠損、カルニチンパルミトイル転移酵素II欠損、メチルマロン酸血症（CblC、D）、マロン酸血症、カルニチン。アシルカルニチン転移酵素欠損、イソブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、2-メチル3-ヒドロキシ酪酸尿症、ジエノイル-CoA還元酵素欠損、3-メチルグルタコン酸尿症、PLA2G6関連神経変性、グリシンN-アシル転移酵素欠損、2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、ミトコンドリア・アセトアセチルCoAチオラーゼ欠乏。ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ欠損／分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ（BCKDH）欠損、3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損、3-ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ欠損、3-ヒドロキシイソブチリルCoAヒドロラーゼ欠損、イソブチリルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、メチルマロン酸セミルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損、胆汁酸-CoA．アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼ欠損、胆汁酸-CoAリガーゼ欠損、ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損、コハク酸脱水素酵素欠損、α-ケトグルタール酸脱水素酵素欠損、CoA合成酵素複合体（CoASY）の欠損。グルタル酸血症II型／多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、長鎖3-ケトアシル-CoAチオラーゼ、D-3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（DBDの一部）、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ9欠損、全身性一次カルニチン欠損、カルニチン:アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症IおよびII、アセチル-CoAカルボキシラーゼ欠損症、マロニル-CoAデカルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリアHMG-CoAシンターゼ欠損症、サクシニル-CoA:3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ欠損症、フィタノイル-CoA水酸化酵素欠損症／レフスム病、D-二機能性タンパク質欠損症（2-エノイルCoA水酸化酵素およびD-3-ヒドロキシアシルCoA水酸化酵素の欠損症。)、アシル-CoA酸化酵素欠損症、α-メチルアシル-CoAラセマーゼ（AMACR）欠損症、ステロールキャリア蛋白X欠損症、2，4-ジエノイル-CoA還元酵素欠損症、細胞質アセトアセチルCoAチオラーゼ欠損症、細胞質HMG-CoA合成酵素欠損症、レシチンコレステロールアシル転移酵素欠損症、コリンアセチル転移酵素欠損症、先天性筋萎縮症症候群。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、セリンパルミオチルCoAトランスフェラーゼ欠損症/遺伝性感覚・自律神経障害I型、エチルマロン脳症、中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症、ビオチニダーゼ欠損症、イソ吉草酸欠症、超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠乏症。長鎖L-3-OHアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、グルタル酸血症I型、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸血症、三機能性タンパク質欠損症、マルチカルボキシラーゼ欠損症、メチルマロン酸血症（メチルマロニルCoA変異酵素欠損）、3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ欠損、メチルマロン酸血症（CblA,B）、プロピオン酸血症、カルニチン取込異常症。β-ケトチオラーゼ欠損、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、グルタル酸血症II型、中鎖/短鎖L-3-OHアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、中鎖ケトアシルCoAチオラーゼ欠損、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、D二機能性タンパク質欠損メチル・マロン酸血症（CblC、D）、マロン酸血症、カルニチン:アシルカルニチン翻訳酵素欠損症、イソブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、2-メチル3-ヒドロキシ酪酸尿症、ジエノイルCoA還元酵素欠損症、3-メチルグルタコン酸尿症、PLA2G6関連神経変性、グリシンN-アシル転移酵素欠損、2-メチルブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損、ミトコンドリア・アセトアセチルCoAチオラーゼ欠乏症。ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ欠損／分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ（BCKDH）欠損、3-メチルグルタコニル-CoAヒドラターゼ欠損、3-ヒドロキシイソブチレートデヒドロゲナーゼ欠損、3-ヒドロキシイソブチリルCoAヒドロラーゼ欠損、イソブチリルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、メチルマロン酸セミルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損、胆汁酸-CoA．アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼ欠損、胆汁酸-CoAリガーゼ欠損、ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損、コハク酸脱水素酵素欠損、α-ケトグルタール酸脱水素酵素欠損、COASY.N-アシル転移酵素欠損、アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼ欠損、胆汁酸-CoA合成酵素欠損、ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損、胆汁酸-COAリガーゼ欠失、アミノ酸-アシル転移酵素欠失グルタル酸血症II型／多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、長鎖3-ケトアシル-CoAチオラーゼ、D-3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（DBDの一部）、アシル-CoAデヒドロゲナーゼ9欠損症、全身性一次カルニチン欠損症、カルニチン:アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症IおよびII、アセチル-CoAカルボキシラーゼ欠損症、マロニル-CoAデカルボキシラーゼ欠損症、ミトコンドリアHMG-CoAシンターゼ欠損症、サクシニル-CoA:3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ欠損症、フィタノイル-CoA水酸化酵素欠損症／レフスム病、D-二機能性タンパク質欠損症（2-エノイルCoA水酸化酵素およびD-3-ヒドロキシアシルCoA水酸化酵素の欠損症。)、アシル-CoAオキシダーゼ欠損、α-メチルアシル-CoAラセマーゼ（AMACR）欠損、ステロールキャリアタンパク質X欠損、2，4-ジエノイル-CoAレダクターゼ欠損、細胞質アセトアセチル-CoAチオラーゼ欠乏症。細胞質HMG-CoA合成酵素欠損症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、コリンアセチルトランスフェラーゼ欠損症/先天性筋無力症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症。ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、セリンパルミオチル-CoAトランスフェラーゼ欠損症、遺伝性感覚・自律神経障害I型、エチルマロン脳症。グルタル酸血症1型、メチルマロン性アカデミア、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼ欠損症、プロピオン性アカデミア、3-メチルクロトニルカルボキシラーゼ欠損症、Reye症候群、イソバレリル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症など。
いくつかの態様において、疾患は、活性酸素種（ROS）の増加によって特徴付けられ、及び／又は活性酸素種（ROS）の増加に関連する疾患とすることができる。疾患は、疾患を有する対象における活性酸素の濃度が、少なくとも約2倍、または約3倍、または約4倍、または約5倍、または約6倍、または約7倍であるような活性酸素種（ROS）の増加を特徴とするおよび／または関連する疾患とすることができる。または約8倍、または約9倍、または約10倍、または約20倍、または約30倍、または約40倍、または約50倍、または約60倍、または約70倍、または約80倍、または約90倍、または約100倍、または約1000倍の活性酸素の濃度となるようにする。
いくつかの態様において、疾患は、脂肪酸代謝の低下によって特徴付けられる、及び／又は脂肪酸代謝の低下に関連する疾患とすることができる。疾患は、疾患を有する対象における脂肪酸代謝活性が、疾患を有さない対象における脂肪酸代謝活性の90％以下、または80％以下、または70％以下、または60％以下、または50％以下、または40％以下、または30％以下、または20％以下、または10％以下であるような脂肪酸代謝における減少によって特徴付けられるおよび／または関連する疾患とすることができる。
いくつかの態様において、疾患は、アミノ酸代謝の低下によって特徴付けられる、及び／又はアミノ酸代謝の低下に関連する疾患とすることができる。疾患は、疾患を有する対象におけるアミノ酸代謝活性が、疾患を有さない対象におけるアミノ酸代謝活性の90％以下、または80％以下、または70％以下、または60％以下、または50％以下、または40％以下、または30％以下、または20％以下、または10％以下であるようなアミノ酸代謝の減少により特徴付けられるおよび／または関連付けられる疾患とすることができる。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチル-CoA生合成を増加させる方法を提供する。
アセチル-CoA生合成の増加は、約10％、又は約20％、又は約30％、又は約40％、又は約50％、又は約60％、又は約70％、又は約80％、又は約90％、又は約100％、又は約110％、又は約120％、又は約130％、又は約140％、又は約150％、又は160％であってもよく、また、約170％、又は約180％、又は約190％、又は約150％、又は約160％、又は約100％であってもよい。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％アセチルCoA生合成を増大させる。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるCoAの分解を減少させる方法を提供する。CoAの分解の減少は、CoAの利用可能性及び利用を延長させることができる。
CoAの分解の減少は、約1％、または約2％、または約3％、または約4％、または約5％、または約6％、または約7％、または約8％、または約9％、または約10％、または約15％、または約20％、または約25％、または約30％であり得る。または約35％、または約40％、または約45％、または約50％、または約55％、または約60％、または約65％、または約70％、または約75％、または約80％、または約85％、または約90％、または約95％CoAの分解を減少させること。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象におけるCoAの半減期を増加させる方法を提供する。
CoAの半減期の増加は、約10％、または約20％、または約30％、または約40％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約100％、または約110％、または約120％、または約130％、または140％、または約150％、または約160％、であり得る。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％CoAの半減期を増加させることができる。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるCoAの利用可能性を延長させる方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるCoAの利用を延長させる方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象のミトコンドリアのミトコンドリアマトリックスにアシル部分を送達する方法を提供する。
本開示は、カーゴ分子を対象内の特定の組織、細胞、またはオルガネラに送達する方法を提供する：本開示の少なくとも1つの化合物を提供すること、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与すること、からなる。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における活性酸素種（ROS）の濃度を減少させる方法を提供する。
活性酸素の濃度の減少は、約1％、又は約2％、又は約3％、又は約4％、又は約5％、又は約6％、又は約7％、又は約8％、又は約9％、又は約10％、又は約15％、又は約20％、又は約25％、又は約30％であってもよい。または約35％、または約40％、または約45％、または約50％、または約55％、または約60％、または約65％、または約70％、または約75％、または約80％、または約85％、または約90％、または約95％ROSの濃度が減少することである。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象における少なくとも1つのアシル-CoA種の濃度を減少させる方法を提供する。
少なくとも1つのアシル-CoA種の濃度の減少は、約1％、または約2％、または約3％、または約4％、または約5％、または約6％、または約7％、または約8％、または約9％、または約10％、または約15％、または約20％、または約25％、または約30％であることができる。または約35％、または約40％、または約45％、または約50％、または約55％、または約60％、または約65％、または約70％、または約75％、または約80％、または約85％、または約90％、または約95％少なくとも1種のアシルCoAの濃度が減少することである。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における脂肪酸代謝を増加させる方法を提供する。
脂肪酸代謝の増加は、約10％、又は約20％、又は約30％、又は約40％、又は約50％、又は約60％、又は約70％、又は約80％、又は約90％、又は約100％、又は約110％、又は約120％、又は約130％、又は140％、又は約150％、又は約160％であってもよく、また、約150％、又は約400％、又は約150％、又は約190％であってもよい。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％脂肪酸代謝が増加する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるアミノ酸代謝を増加させる方法を提供する。
アミノ酸代謝の増加は、約10％、又は約20％、又は約30％、又は約40％、又は約50％、又は約60％、又は約70％、又は約80％、又は約90％、又は約100％、又は約110％、又は約120％、又は約130％、又は140％、又は約150％、又は約160％であってよい。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％アミノ酸代謝を増加させる。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるミトコンドリア呼吸を増加させる方法を提供する。
ミトコンドリア呼吸の増加は、約10％、または約20％、または約30％、または約40％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約100％、または約110％、または約120％、または約130％、または140％、または約150％、または約160％であってよい。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％ミトコンドリア呼吸を増大させる。
本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア呼吸」および「酸化的リン酸化」という用語は、大栄養素に蓄えられたエネルギーをATPに変換するためにミトコンドリアで行われる酸素を必要とする一連の代謝反応およびプロセスを指す、広義に互換的に使用される。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるATP濃度を増加させる方法を提供する。
ATP濃度の増加は、約10％、又は約20％、又は約30％、又は約40％、又は約50％、又は約60％、又は約70％、又は約80％、又は約90％、又は約100％、又は約110％、又は約120％、又は約130％、又は140％、又は約150％、又は約160％であってよい。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％ミトコンドリア呼吸を増大させる。
使用方法-癌
腫瘍細胞では、ヒストン修飾などのエピジェネティックな構成要素の基本パターンが頻繁に変化している。エピジェネティックなリプログラミングは、主要な細胞調節作用に関連する遺伝子の発現を変化させ、変化した細胞に対する免疫反応を抑制することによって、がん細胞に生存の優位性を与える手段として発展してきた。HDACは、転写調節、アポトーシス、DNA損傷修復、細胞周期制御、オートファジー、代謝、老化、シャペロン機能など、ほとんどの主要な細胞プロセスの調節に関与している。がんにおいては、HDACの機能異常や発現異常が認められ、アセチル化パターンに異常が生じるため、様々なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACis）ががん化学療法薬として研究されている。
HDACisはエピジェネティック修飾薬の一種で、HDACを用量依存的に阻害し、ヒストンおよび非ヒストン蛋白のアセチル化を誘導することにより、細胞増殖、分化、抗炎症、抗アポトーシスなど様々な作用をもたらす。細胞分化の変化は、しばしば腫瘍の進行や抗がん剤治療に対する獲得抵抗性の原因となる。4つのHDACisが血液癌の治療薬としてFDAの承認を受けており、さらにいくつかのHDACisが幅広い血液癌および固形癌の治療薬として様々な開発段階にある。BELEODAQ（登録商標）、FARYDAK（登録商標）およびZOLINZA（登録商標）はすべて汎用の阻害剤（クラスI、IIおよびIV）であり、ISTODAX（登録商標）はより特異的な阻害剤（クラスI）である。HDACは、腫瘍細胞のアポトーシス、細胞周期停止、分化、老化の誘導、癌に対する生体免疫反応の増強、血管新生の抑制、他の抗癌剤のアポトーシス効果の増強により、癌治療において効果を発揮している。HDACiに対する腫瘍細胞の感受性と正常細胞の相対的抵抗性は、1つ以上の生存促進因子の阻害または死滅促進経路の活性化を補う可能性を正常細胞よりも低くしている複数の欠陥を反映している可能性がある。
いくつかの態様において、本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、癌を有する対象を治療する方法を提供する。本開示は、対象における癌の治療における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量の対象への投与のためのものである。本開示は、対象における癌を治療するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量での対象への投与のためのものである。
本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における癌を予防する方法を提供する。本開示は、対象における癌の予防に使用するための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における癌を予防するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。
いくつかの態様において、本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、腫瘍の大きさを縮小する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞アポトーシスを誘導する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞における細胞周期停止を誘導する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における細胞の分化を誘導する方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における細胞の老化を誘導する方法を提供する。細胞は、癌性細胞であり得る。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における癌に対する免疫応答を増強する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象における血管新生を阻害する方法を提供する。
本開示は、治療上有効な量の抗癌剤と治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物との組み合わせを対象に投与することを含む、抗癌剤のアポトーシス効果を増強する方法を提供する。
がん」および「がん性」という用語は、通常、無秩序な細胞増殖によって特徴づけられる哺乳類の生理的状態を指す、または説明するものである。この定義に含まれるのは、良性癌と悪性癌である。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽球腫、肉腫、白血病および生殖細胞腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤癌、頸部扁平上皮癌、内頸部腺癌、胆管癌、結腸腺癌が挙げられる。リンパ系新生物びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、食道癌、多形性膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓色素細胞腫、腎臓腎明細胞癌、腎臓乳頭状細胞癌急性骨髄性白血病、脳低悪性度グリオーマ、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺癌、膵臓癌。褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、子宮癌肉腫、ぶどう膜黒色腫などがある。その他の例としては、乳癌、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、肝臓癌、大腸癌、卵巣癌、膀胱癌、腎臓癌または胃癌が挙げられる。さらにがんの例としては、神経内分泌がん、非小細胞肺がん（NSCLC）、小細胞肺がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、胆道がん、食道がん、肛門がん、唾液腺、がん、外陰部がん、子宮頸がんなどが挙げられる。急性リンパ性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、副腎腫瘍、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳腫瘍、乳癌、原発不明癌（CUP）、骨への癌の広がり、脳への癌の広がり、骨への癌の広がり、骨への癌の広がりがある。脳転移、肝転移、肺転移、カルチノイド、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、大腸がん、耳がん、子宮内膜がん、眼球がん濾胞性樹状細胞肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃食道接合部がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患（GTD）、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん。喉頭癌、白血病、胃線条体、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性神経鞘腫、縦隔胚細胞腫瘍、メラノーマ皮膚癌、男性癌、メルケル細胞皮膚癌、中皮腫、奇胎妊娠、口咽頭癌、骨髄腫、鼻咽喉癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、扁平下腹癌、扁平上皮癌骨髄腫、鼻・副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、持続性絨毛疾患、絨毛がん。褐色細胞腫、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、二次癌、シグネット細胞癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃癌。T細胞小児非ホジキンリンパ腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃癌、副腎腫瘍、子宮癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、子宮癌、婦人科癌など。また、がんの例としては、血液悪性腫瘍、リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群等があるが、それだけにとどまらない。骨髄線維症、胆道がん、肝細胞がん、大腸がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、甲状腺がん、腎細胞がん、膵臓がん、皮膚がん、悪性黒色腫、メルケル細胞がん、ぶどう膜黒色腫または多形膠芽腫。
腫瘍」という用語は、悪性か良性かにかかわらず、すべての新生物的な細胞の成長および増殖、ならびにすべての前がんおよびがん性の細胞および組織のことを指す。用語「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」および「腫瘍」は、本明細書で言及される場合、相互に排他的でない。
抗癌剤は、13-シスレチノイン酸、2-CdA、2-クロロデオキシアデノシン、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、5-FU、6-メルカプトプリン、6-MP、6-TG、6-チオグアニン、アベマシクリブからなることができるがこれらに限定されるものではない。アビラテロン酢酸塩、アブラキサン、アキュテイン、アクチノマイシン-D、アドセトリス、アドトラスズマブエムタンシン、アドリアマイシン、アドルシル、アファチニブ、アフィニトール、アグリリン、アラコルト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレセンサ、アレクチニブ、アリムタ、アリトレチノイン。アルカバン-AQ、アルケラン、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アルンブリグ、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン、アナストロゾール、アパルタミド、アラビノシルシトシン、アラC、アランエスプ、アレディア、アリミデックス。アレディア、アリミデックス、アロマシン、アラノン、三酸化ヒ素、アルゼラ、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アトラ、アバスチン、アベルマブ、アクシクタゲンシロリューセル、アキシチニブ、アザシチジン、バベンシオ、Bcg、ベリオダク、ベリノスタット、ベンダムスチン。ベンテカ、ベスポンサ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベクサー、ビカルタミド、ビクヌ、ブレノキサン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ブリンサイト、ボルテゾミブ、ボスリフ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブリガチニブ、バスルファン、バスルフェックス、C225,カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムロイコボリン、キャンパス、カンプトサー、カンプトテシン-11、カペシタビン、カプレッサ、カラック、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カームスチン、カモスチンウェハ、カソデックス、CCI-779、Ccnu、Cddp、Ceenu、セリチニブ。セルビジン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボルム因子、クラドリビン、クロファラビン、クローラー、コビメチニブ、コメットリク、コルチゾン、コスメゲン、コテリック、Cpt-11、クリゾチニブ、シクロフォスファミド、サイラムザ、サイタドレン。シタラビン、シタラビンリポソーム、シトサル-U、シトキサン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダーザレックス、ダサチニブ、ダウノミシン、ダウルビシン、ダウルビシン（リポソーム）、シタタビシンは、シタラビンを含む。Daunorubicin-Hydrochloride, Daunorubicin Liposomal, DaunoXome, Decadron, Decitabine, Degarelix, Delta-Cortef, Deltasone, Denileukin Diftitox, Denosumab, DepoCyt, Dexamethasone, Dexamethasone Acetate, Dexamethasone Sodium Phosphate.Of, Dexamethatone, Denosamethatine H.S, デキサゾン、デクスラゾキサン、ダード、ディック、ダイオデックス、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシア、DTIC、ディティックドーム、デュラロン、デュルバルマブ、エクリズマブ、エフデックス、エレンス、エロツズマブ、エロキサチン、エルスパール。エルトロンボパグ、エムサイト、エンプリシティ、エナシデニブ、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エリブリン、エリヴェッジ、エルレアダ、エルロチニブ、エルウィニアL-アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオン、エトフォス、エトポシド、リン酸エトポシド。ユーレキシン、エベロリムス、エビスタ、エクセメスタン、ファレストン、ファリダック、ファスロデックス、フェマーラ、フィルグラスチム、フィルワゴン、フロクスリジン、フルダラ、フルダラビン、フルロプレックス、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルキシメステロン、フルタマイドフルベストラント、G-Csf、ガジーバ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ゲムザール、Gilotrif、Gleevec、Gleostine、GliadelWafer、Gm-Csf、Goserelin、Granix、Granulocyte-ColonyStimulatingFactor、Genumax、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Halaven、Halotestin、Herceptin、Hexadrol、Hexalen、Hexaメチルmelamine、Hmm、Hycamtin、Hydrea、ヒドロコートアセテート、Hydrocortisone、Hydrocortisone Sodium Phosphate,ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸塩、ヒドロキシ尿素、イブランス、イブリツモマブ、イブリツモマブチクセタン、イブルチニブ、イクルシグ、イダマイシン、イダルビシン、イデラルシブ、イダイファ、イフェックス、IFN-α、イホスファミド、IL-11、IL-2,インブルビカ、イマチニブメシレート、イムフィンジ、イミダゾールカルボキサミド、イムリック、インライタ、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2b（PEG結合物）、インターロイキン2、インターロイキン11、イントロンA（インターフェロンアルファ2b）、など。イピリムマブ、イレッサ、イリノテカン、イリノテカン（リポソーム）、イソトレチノイン、イストダックス、イキサベピロン、イキサゾミブ、イクセンプラ、ジャカフィ、ジェブタナ、カドサイラ、キイトルーダ、キドロラーゼ、キスカリ、キムリア、カイプロリス、ラナコルト、ランレオタイド、ラパチニブLartruvo、L-Asparaginase、Lbrance、Lcr、Lenalidomide、Lenvatinib、Lenvima、Letrozole、Leucovorin、Leukeran、Leukine、Leuprolide、Leurocristine、Leustatin、LiposomalAra-C、LiquidPred、Lomustine、Lonsurf、L-PAM.、Kyprolis、L-Sarcolysin、L-PAM、L-PAM,L-サルコリシン、ルプロン、ルプロン・デポ、リンパーザ、マルキボ、マツレーン、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン、メドロール、メゲストロール、メゲストロール酢酸塩、メキニスト、、メーカプトプリン、メスナ。メスネックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン、ミドスタウリン、ミトマイシン、ミトマイシンC、ミトキサントロン、Mプレドニゾール、MTC、MTX、ムスターゲン、ムスティン、ムタマイシン、マイラン、マイロセル、マイロターグ、ナベルバイン。Necitumumab、Nelarabine、Neosar、Neratinib、Nerlynx、Neulasta、Neumega、Neupogen、Nexavar、Nilandron、Nilotinib、Nilutamide、Ninlaro、Nipent、Niraparib、NitrogenMustard、Nivolumab、Nolvadex、Novantrone、Nplate,オビヌツズマブ、オクトレオチド、オクトレオチドアセテート、オドムゾ、オファツムマブ、オラパリブ、オラレータム、オマセタキシン、オンコスパー、オンコビン、オニビデ、オンタク、オンキサル、オプジーボ、オプルヴェキン、オラプレッド、オラソン、オシマルチニブ、オトレックスアップ、オキサリプラチンパクリタキセル、パクリタキセル蛋白結合体、パルボシクリブ、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パンレチン、パラプラチン、パゾパニブ、ペディアプレート、ペグインターフェロン、ペガスパルガゼ、ペグフィルグラスチム、ペグイントロン、PEG-L-アスパラシネース。ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルジェタ、ペルツズマブ、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノールAQ、ポマリドマイド、ポマリスト、ポナチニブ、ポルトラザ、プララトレキサート、プレドニゾロン、プレロン、プロカルバジンの各剤。プロクリット、プロロイキン、プロリア、プロライフプロスパン20・カルムスチンインプラント、プロマクタ、プロベンジ、プリネトール、ラジウム223ジクロライド、ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスボ、レゴラフェニブ、レブリミド、リウマトレックス、リボシクリブ、リツキサン。リツキサン、リツキサンハイセラ、リツキシマブ、リツキシマブヒアルロジナーゼ、ロフェロンA（インターフェロンアルファ-2a）、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルベックス、ルビドマイシン塩酸塩、ルブラカ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、リダプト、サンドスタチン、サンドスタチンLAR,サルグラモスチム、シルトキシマブ、シプレウセル-T、ソリリス、ソル・コルテフ、ソル・メドロール、ソマチュリン、ソニデギブ、ソラフェニブ、スプリセル、スティ571、スティバーガ、ストレプトゾシン、SU11248、サニチニブ、スーテント、シルベント、シンリボ、タフィンラー、タグリッゾ。タリモジェン ラヘルパレプベック、タモキシフェン, タルセバ、タルグレチン、タシグナ、タキソール、タキソテール、テセントリク、テモダール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスパ、サリドマイド、タロミッド、セラシス、チオグアニン、チオグアニンタブロイ、チオグアニン、チオホスフィド、チオグアニン、チアギアン。チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、タイス、チサゲンレクロイセル、トポサル、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ、トレルスター、トレチノイン、トレクサル、トリフルリジン/ティピリシルトリプトレリンパモエート、トリセノックス、Tspa、T-VEC、タイケルブ、バルビシン、バルスター、バンデタニブ、VCR、ベクティビックス、ベルバン、ベルケイド、ベムラフェニブ、ベンクレックスタ、ベネトクラックス、ベシド、ベルゼニオ。 ベサノイド、ビアデュール、ビダーザ、ビンブラスチン、ビンカサールPfs、ビンクリスチン、ビンクリスチンリポソーム、ビノレルビン、ビノレルビンタートレート、ビスモデジブ、Vlb、VM-26、ボリノスタット、ボトリウム、VP-16,Vumon, ビューモン、ビクセオス、ザルコリカプセル、ゼローダ、エクスジェバ、キソフィゴ.エクタンディ、ヤーボイ、エクタンディ、ビューモン、ボリノス、エクフィゴ、Xtandi、ヤーボイ、Yescarta、Yondelis、Zaltrap、Zanosar、Zarxio、Zejula、Zelboraf、Zevalin、Zinecard、Ziv-アフリベルセプト、Zoladex、ゾレドロン酸、Zolinza、Zometa、Zydelig、Zykadia、Zytigaまたはそれらの任意の組合せを含む。
使用方法-トランスレーショナル・モディフィケーション
タンパク質のアセチル化は、ポリペプチド鎖上の特定の部位にアセチル基が転移することで、細胞が内外の刺激に特異的かつ迅速に反応することを可能にする重要な翻訳後修飾である。アセチルCoAを介したタンパク質のアセチル化は、その触媒活性、他の分子（他のタンパク質を含む）との相互作用能力、細胞内局在、安定性に影響を与えることにより、特定のタンパク質の機能プロファイルを変化させることが可能である。核、細胞質、ミトコンドリア内のヒストンおよび非ヒストン蛋白質は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）、リジンアセチルトランスフェラーゼ（KAT）、および非酵素的アセチル化が複雑に作用してアセチル化・脱アセチル化が行われる。18種類のほ乳類HDACは4つのクラスに分類され、クラスI、II、IVは主に核と細胞質に分布し、クラスIII（サーチュイン）はさらにミトコンドリアにも分布している。
ヒストンのアセチル化および脱アセチル化は、染色体形成、遺伝子転写、翻訳後修飾を制御することができる。アセチル化は、ほとんど常に転写の活性化に関連している。HDACの基質となる多くの非ヒストンタンパク質が同定されており、これらの基質には、細胞増殖、細胞移動、細胞死において調節的な役割を持つタンパク質が含まれている。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタンパク質の翻訳後修飾を増加させる方法を提供する。
タンパク質の翻訳後修飾の増加は、約10％、または約20％、または約30％、または約40％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約100％、または約110％、または約120％、または約130％、または140％、または約150％、または約160％であり得る。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％のタンパク質の翻訳後修飾を増加させる。
タンパク質の翻訳後修飾には、アセチル化、N末端アセチル化、リジンアセチル化、アシル化、O-アシル化、N-アシル化、S-アシル化、ミリストイル化、パルミトイル化、イソプレニル化、プレニル化、ファーニジル化、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカー形成、リポイル化、フラビン部分(FMNまたはFAD)付着、ヘムC付着、レチニリデンシッフ塩基形成、ジフタミド形成があるが、それだけにとどまらない。リポイル化、フラビン（FMNまたはFAD）付加、ヘムC付加、ホスホパンテイン化、レチニリデンシッフ塩基形成、ジフタミド形成、エタノールアミンホスホグリセロール付加、ヒプシンの形成、βリジン付加、ホルミル化、アルキル化、メチル化、C末端でのアミド化、など。アミド結合形成、アミノ酸付加、アルギニル化、ポリグルタミル化、ポリグリシル化、ブチリル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ポリシアリル化、マロニル化、ヒドロキシル化、ヨード化、ヌクレオチド付加、リン酸エステル形成、リンアミド酸形成。リン酸化、アデニル化、ウリジル化、プロピオニル化、ピログルタミン酸形成、S-グルタチオニル化、S-ニトロシル化、S-スルフェニル化（S-sulphenylation）、S-スルフィニル化、スルホン化、サクシニル化、硫酸化、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの好ましい態様において、タンパク質の翻訳後修飾は、ヒストンのアセチル化、チューブリンのアセチル化、またはそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。タンパク質の翻訳後修飾はまた、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロトニル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、ミリストイル基またはこれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されないアシル基によるリジンの修飾を含むが、これらに限定されない。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象におけるタンパク質のアセチル化を増加させる方法を提供する。本開示は、対象に治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を投与することを含む、対象におけるヒストンのアセチル化を増加させる方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるチューブリンのアセチル化を増加させる方法を提供する。
アセチル化の増加は、約10％、または約20％、または約30％、または約40％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約100％、または約110％、または約120％、または約130％、または140％、または約150％、または約160％であり得る。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％のアセチル化の増加をもたらすものである。
アセチル化の増加は、少なくとも1つのHATによるアセチル化の増加であり得る。アセチル化の増加は、非酵素的なアセチル化機構によるアセチル化の増加であり得る。
ヒストンのアセチル化としては、H2Aのリジン5、H2Aのリジン9、H2Bのリジン2、H2Bのリジン5、H2Bのリジン12、H2Bのリジン15、H2Bのリジン20でのアセチル化が挙げられるが、それらに限定されない。H3のリジン9、H3のリジン14、H3のリジン18、H3のリジン23、H3のリジン27、H3のリジン36、H3のリジン56、H4のリジン5、H4のリジン8、H4のリジン12、H4のリジン16またはそれらの任意の組合せにある。チューブリンのアセチル化には、α-チューブリンのリジン40でのアセチル化が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
いくつかの態様において、疾患は、翻訳後修飾の低下（例えば、これに限定されないが、低アセチル化）によって特徴付けられるおよび／またはそれに関連する疾患とすることができる。本開示は、約5％、または約10％、または約15％、または約20％、または約25％、または約30％、または約35％、または約40％、または約45％、または約50％、または約55％、または約60％、または約65％、または約70％、または約75％、または約80％、または85％、または約90％、または約95％、または約100％の低減した翻訳後修飾を正常化に向けて回復する方法を提供するが、これは対象に対して治療的有効量の本開示の少なくとも1種の化合物を投与することを含んでいる。
いくつかの態様において、本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、低アセチル化状態からタンパク質のアセチル化を回復させる方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象におけるタンパク質のクロトン化を増加させる方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるヒストンのクロトニル化を増加させる方法を提供する。
クロトン化の増加は、約10％、または約20％、または約30％、または約40％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約100％、または約110％、または約120％、または約130％、または140％、または約150％、または約160％であり得る。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％のクロトニル化度の増加である。
急性腎不全（AKI）は、致死的な状態に陥る可能性があり、腎機能を回復させる以外に治療法はない。ヒストンの翻訳後修飾は、遺伝子発現と腎障害を調節する。ヒストンのクロトン化は、翻訳後修飾の一つであり、ヒストンのアセチル化とは異なり、生理的に重要で、機能的には冗長である。ヒストンのクロトン化は、様々な生物学的過程において重要な役割を担っており、疾患の発症に深く関与している可能性がある。AKI腎臓組織では、ミトコンドリア生合成制御因子PGC-1αやサーチュイン-3デクロトニラーゼをコードする遺伝子でヒストンのクロトン化が濃縮されていることが観察された。クロトン酸の添加は、培養尿細管細胞や健康な腎臓において、PGC-1αとサーチュイン-3の発現を増加させ、CCL2の発現を減少させた。クロトン酸の全身投与は、実験的AKIから保護し、腎機能、腎臓のPGC-1αとサーチュイン-3レベルの減少、およびCCL2発現の増加を防いだ。ヒストンのクロトン化の増加は、AKIに有益な効果をもたらし、疾患状態におけるヒストンのクロトン化の治療的操作の強いinvivoの可能性を示している。
使用方法-神経疾患および障害
本開示は、神経変性疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。本開示は、対象における神経変性疾患の治療における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における神経変性疾患を治療するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものである。
本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における神経変性疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における神経変性疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における神経変性疾患を予防するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の前駆体の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量で対象への投与のためのものである。
神経変性疾患には、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、パーキンソン病関連疾患、プリオン病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、バッテン病、アルギ親粒症、タウオパシー、ピック病などがあるが、それだけにとどまりません。17番染色体関連パーキンソニズムFTD（FTDP-17）、特徴的な組織像を欠く認知症、進行性核上性麻痺（PSP）、皮質基底膜変性症、多系統萎縮症、運動失調症、家族性英国認知症、レビー小体を伴う認知症（DLB）、前頭側頭型変性症（FTD）、前頭側頭型認知症、原発進行性失語症、半側頭型認知症。
アルツハイマー病（AD）は、記憶力や思考力を徐々に破壊し、認知症を引き起こす不可逆的で進行性の脳疾患である。脳へのダメージは、記憶やその他の認知機能の問題が現れる10年以上前から始まる。細胞外のアミロイドβ（Aβ）プラークや神経細胞内の神経原線維タウタンパク質型の変性絡まりを形成するタンパク質の異常沈着などの毒性変化が、最初は記憶の形成に不可欠な脳の部分である海馬で発生する。ADの最終段階になると、損傷は広範囲に及び、脳全体が著しく萎縮してしまう。神経原線維束の形成、シナプスの消失、神経細胞死などのADの病態は、Aβの蓄積が主要因であるとする「アミロイド仮説」が、依然として病気の根本原因の有力な考え方である。アミロイド仮説には、Aβペプチドに神経毒性があることが暗示されており、ある仮説では、主に老人斑の周囲に集まった活性化ミクログリアによって産生されるAD脳内のサイトカインなどの炎症性分子が原因であると提唱している（バンベルガー 2001）。ミトコンドリア機能障害は、ADの進行の初期段階であり、この疾患の病因に関連する重要な細胞内メカニズムの一つであることを示す証拠が増えつつある。Aβはシナプスやシナプスのミトコンドリアに蓄積し、AD神経細胞におけるミトコンドリア動態の異常とシナプス変性を引き起こす。しかし、Aβが神経細胞に対してこのような毒性を発揮する正確なメカニズムはまだ不明である。
FDAが承認したコリンエステラーゼ阻害剤はシナプスのアセチルコリンを直接増加させ、FDAが承認したNamendaはNMDA拮抗剤である。これらの薬剤は単独または組み合わせて使用され、症状を軽減するのに役立つが、根本的な病気のプロセスを変えることはなく、一部の患者さんにのみ有効で、通常、限られた時間しか効果がありません。
コリン作動性経路の欠陥がADの根本原因ではないにしても、コリン作動性経路はADの症状発現に大きな役割を果たし、その変化はADの初期に観察されている。脳神経細胞は、その神経伝達機能を維持するために、静止している細胞よりもはるかに多くのグルコースを必要とする。グルコース由来のピルビン酸は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDHC）反応により、すべての脳細胞でアセチルCoAの主要な供給源となる。ADの死後脳の研究では、PDHCや他のTCAサイクルの酵素（例えば、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体（KGDHC））の活性低下が報告されており、アセチルCoA合成の抑制が起こっていることが分かっている。このため、TCAサイクルを介した代謝フラックスが減衰し、エネルギー不足となり、ニューロン全体の多様な合成アセチル化反応が阻害され、アセチルコリン合成、ヒストンおよび非ヒストンのアセチル化、および遺伝子発現に直接影響を及ぼすと考えられる。
ヒストンアセチル化を含むエピジェネティックなメカニズムも、ADの病態に関与している可能性がある。齧歯類におけるエビデンスでは、ヒストンアセチル化が学習・記憶障害の救済に関与していることが示されている。研究により、ADなどの様々な神経変性疾患においてヒストンアセチル化が低下していることが示されている。AD動物モデルでは、HDACisが神経幹細胞の生成とシナプスの発達を促進し、トランスジェニックADマウスでは海馬の神経成長因子を増加させ、認知機能の改善と相関して学習・記憶障害の改善を示し、一定の成果を上げている。さらに、-HDACisは、Aβのレベルを低下させ、ADマウスの学習・記憶の改善と臨床症状の改善をもたらすことが示されている。-また、別のHDAC阻害剤は、ミクログリアによる神経炎症を抑制することで、-Aβの神経毒性を抑制することを実証している。
ミトコンドリアは、細胞のエネルギー生成システムであり、そのすべてが多数の正常な細胞機能に燃料を供給するために必要であるが、外部環境の有害な炎症および酸化ストレスから細胞を保護し、劣化した細胞で形成される毒性副産物を除去するために必要である。理論に縛られることなく、本開示は、特に、ミトコンドリア機能を改善することによって、高いエネルギーを必要とするニューロン、特にコリン作動性ニューロンが全体的によりよく機能し、十分な量のアセチルコリンを供給することがよりよくできるという発見に基づいている。病気の脳でアセチルCoAの適切な供給を維持することは、コリン作動性ニューロンがADに高い感受性を持つことを減衰させる。例えば、FDAが承認したコリンエステラーゼ阻害剤は、ADの症状を一定期間改善するので、アセチルコリンレベルを維持することは有益である。しかし、最終的には神経細胞が死滅し、これらの薬剤は効果を失う。
いくつかの態様において、本開示は、アルツハイマー病を有する対象を治療する方法であって、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象におけるアルツハイマー病を予防する方法を提供する。
本開示は、対象におけるアルツハイマー病の治療における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものである。本開示は、対象におけるアルツハイマー病を治療するための医薬品の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものである。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるミトコンドリア健康を改善する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における神経炎症を低減する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、神経細胞機能を改善する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、神経細胞生存率を向上させる方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、ミクログリア媒介性神経炎症を抑制する方法を提供する。
ハンチントン病（HD）は、進行性の神経疾患であり、現在、疾患修飾性の治療法はありません。HDは、ハンチンチン（htt）と呼ばれるタンパク質中のトリヌクレオチド（CAG）-ポリグルタミン反復配列の異常な拡大をコードする変異によって引き起こされる。変異型htt（mhtt）がどのようなメカニズムで神経細胞の機能障害や細胞死を引き起こすかは、いまだ解明されていません。しかし、mhttが神経細胞の正常な転写制御を阻害していることを示唆する証拠が増えてきている。この制御異常の原因の一つとして、神経細胞のヒストンアセチル化異常が提案されている。
HD病態では、クロマチンアセチル化によって制御される転写の活性化と抑制が損なわれていることが分かっており、mhttと様々なHDACとの相互作用が明確に関連することが確立している。例えば、HDAC1を阻害すると、アセチル化されたmhttが増加し、細胞からのmhttの排出が改善されることが観察されている。HDAC3は、神経細胞に対して選択的に毒性を示すことが報告されている。正常なhttはHDAC3と相互作用し、その隔離によって神経細胞を保護することが証明されている。HDでは、mhttはHDAC3との相互作用が弱いため、その神経毒性活性が抑制され、HDAC3のノックダウンによってmhttの神経毒性が抑制され、HDAC3欠損の神経細胞では顕著に減少することが示されました。HDAC4は、従来から転写抑制の役割を担っているが、最近の知見では、HDAC4発現の上昇に伴い、骨格筋の萎縮や心不全などの末梢臓器の病態が広く認められることが多くなっている。興味深いことに、これらに加えて、死後のHD脳においてもHDAC4レベルの上昇が確認されている。HDAC4の遺伝子ノックダウンにより、マウスモデルのHD表現型が改善されることはよく知られている。HDAC4レベルの低下は、HDマウスモデルにおける細胞質凝集体の形成を遅らせ、運動協調性、神経表現型の改善、寿命の延長を伴う大脳皮質-線条体神経シナプス機能を回復させる。HDAC6、サーチュイン1、サーチュイン2の阻害もまた、mhttの毒性を低下させることにつながっている。さらに、細胞培養、酵母、ショウジョウバエ、げっ歯類のモデルで行われた研究により、HDAC阻害剤（HDACis）はHDの治療薬として有用であることが示唆されている。また、臨床試験においても、HDACisがHD患者さんに有効であることが報告されている。
いくつかの態様において、本開示は、ハンチントン病を有する対象を治療する方法であって、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、対象におけるハンチントン病を予防する方法を提供する。
本開示は、対象におけるハンチントン病を治療するための使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象におけるハンチントン病を治療するための医薬品の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。
運動失調症は、小脳の機能に密接に関連する神経ネットワークの変性による協調性の喪失を特徴とする異質な疾患群である。
フリードライヒ失調症は、最も一般的な遺伝性運動失調症であり、多くの細胞機能に関与するミトコンドリアタンパク質であるfrataxinをコードするFXN遺伝子のダウンレギュレーションによって引き起こされる。FXNのサイレンシングは、RNAポリメラーゼの進行を阻害するGAAリピートからなるホモ接合体変異に加えて、FXN遺伝子への転写因子のアクセスを阻害するヒストン低アセチル化によって引き起こされることが示されている。いくつかの研究により、HDAC阻害剤がFXNサイレンシングを逆転させ、患者神経細胞とマウスモデルの両方でフラタキシンレベルを回復できることが示されている。
脊髄小脳変性症3型（SCA-3）は、マチャド-ジョセフ病とも呼ばれ、アタキシン3をコードするATXN3遺伝子の変異により発症する。変異したタンパク質は、神経保護に働く転写因子やヒストンアセチルトランスフェラーゼの活性と相互作用し、ヒストンの低アセチル化や転写の異常を引き起こすと考えられている。HDAC阻害剤は、SCA3遺伝子改変マウスの小脳において、制御された遺伝子の近位プロモーターに関連するH3およびH4ヒストンの低アセチル化を防ぎ、このようにして、HDAC阻害剤は脊髄小脳変性症1型の正常な遺伝子発現を回復することができると文献から示唆されている。
脊髄小脳変性症1型（SCA-1）は、ATXN1の変異によって引き起こされる優性遺伝性の神経変性疾患である。ATXN1は通常、クラスIHDACであるHDAC3と結合するが、変異体ではHDAC3を阻害しなくなり、その結果、遺伝子のプロモーターにおけるヒストンのアセチル化が減少し、遺伝子の転写が抑制される。
脊髄小脳変性症7型（SCA-7）は、常染色体優性の小脳失調症であり、網膜を侵す唯一のSCAである。SCA7遺伝子の産物であるアタキシン-7は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を持つ転写コアクチベーター複合体である哺乳類SAGA様複合体の不可欠な構成要素である。SCA7モデルマウスでは、アタキシン-7変異により、視細胞遺伝子のプロモーター／エンハンサー領域におけるアセチル化H3のレベルが低下し、SCA7網膜変性症で観察される転写の変化に寄与していることが明らかになっている。この現象は、網膜変性症の発症と同時に起こりうる。小脳変性症に関しては、SCA7ヒトアストロサイト培養モデルを用いて、他のHDAC阻害剤ではなく、トリコスタチンAで処理することにより、RELNの転写が部分的に回復する効果を調べている。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、運動失調性疾患を有する対象を治療する方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における運動失調症を予防する方法を提供する。いくつかの態様において、運動失調症は、フリードライヒ失調症、脊髄小脳失調症3型（SCA-3）、脊髄小脳失調症1型（SCA-1）または脊髄小脳失調症7型（SCA-7）であり得るが、これらに限定されるわけではない。
多発性硬化症は、体の免疫系の異常な反応が中枢神経系に向けられ、ミエリンや神経線維そのもの、ミエリンを作る特殊な細胞に損傷を与える炎症を引き起こす、神経系の衰弱病態である。乾癬および多発性硬化症の治療薬としてFDAに承認されているTecfidera（フマル酸ジメチル）は、Nrf2と呼ばれるタンパク質を活性化することにより抗酸化作用を持つことが知られているが、その抗炎症作用の様式については最近までよく分かっていませんでした。最近になってDMFの直接的な分子標的が特定され、自然免疫系の反応とサイトカイン生産において重要な役割を果たしているToll様受容体と呼ばれる一連のタンパク質にリンクするいくつかの経路を抑制できることが確認されたのである。アシル化、特にアセチル化は、Toll様受容体（TLR）に依存した炎症性サイトカインの制御を決定することがよく知られており、直接的だけでなく、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ・ホスファターゼ-1のアセチル化など、関連する制御経路やシグナル伝達経路を介して間接的に、Toll様受容体のシグナルを阻害し炎症を抑制しているのである。
本開示は、多発性硬化症を有する対象を治療する方法であって、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法を提供する。本開示は、対象における多発性硬化症の治療における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における多発性硬化症を治療するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。
てんかんは、脳の活動に異常が生じ、発作や異常な行動・感覚、時には意識の喪失を起こす神経疾患である。HDAC阻害剤であるバルプロ酸は、抗けいれん薬および気分安定薬として、てんかん、双極性障害、大うつ病、統合失調症の治療に使用されているが、その作用機序はあまり知られていません。さらに、厳格なケトジェニックダイエットがてんかん患者に非常に有効であることが示されており、その正確なメカニズムは不明であるが、ケトン体が抗けいれん作用や抗てんかん作用に寄与し、神経細胞に効率よくアセチルCoAを供給しているという仮説が立てられている。最近、中側頭葉てんかん患者の海馬でACOT7のアイソフォームが低レベルから消失していることが発見され、神経機能における細胞質アシル-CoAチオエステルヒドロラーゼ（ACOT）の役割が示唆された。また、ACOT7N-/-マウスでは、軽度の知的障害や異常行動を伴う非常に特徴的なてんかんの表現型が示された。細胞質アシル-CoAチオエステルヒドロラーゼは、細胞質アシル-CoAからCoAを放出し、カルボン酸をミトコンドリアへ輸送し、さらに代謝するために必要である。ACOT7の濃度に異常があるてんかん患者では、細胞質アシル-CoAが十分に効率よく処理されないため、遊離のCoAが封じ込められることになる。
本開示は、てんかんを有する対象を治療する方法であって、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。本開示は、対象におけるてんかんの治療における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量の対象への投与のためのものである。本開示は、対象におけるてんかんを治療するための医薬品の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものである。
統合失調症は、遺伝子と環境の両方から影響を受ける複雑な疾患であり、結果として異常なエピジェネティック機構を呈することがある。これらのエピジェネティック機構の特徴は、ヒストン修飾や他の翻訳後修飾、miRNAの状態の変化を通してモニターされる。エピジェネティックな修飾の動的な性質と可逆性から、エピジェネティックな欠陥は、これらのエピジェネティックな異常に対する治療的介入によって修正できる可能性がある。統合失調症に特異的な遺伝子座の候補遺伝子におけるヒストン修飾が、前頭葉機能障害の病因に寄与している可能性を示唆する証拠がいくつかある。若い統合失調症患者では、GAD67、HTR2C、TOMM70A、PPM1E遺伝子のプロモーター領域でヒストンH3K9K14レベルが低アセチル化されていることが示された。統合失調症患者19名の剖検脳のマイクロアレイ解析では、対照群25名と比較して、クラスIヒストン脱アセチル化酵素の発現が前頭前野で有意（平均30-50％）に増加していることが明らかになった。前臨床モデル系における最近の知見は、エピジェネティックな調節が認知障害の治療の有望なターゲットとして浮上する可能性を裏付けるものである。
本開示は、統合失調症を有する対象を治療する方法であって、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。本開示は、対象における統合失調症の治療における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における統合失調症を治療するための医薬品の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用を提供し、本開示の少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。
使用方法-非アルコール性脂肪性肝炎
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の進行型であり、炎症と肝細胞の膨張を伴う肝脂肪（ステトーシス）の存在によって組織学的に定義されている。脂肪の輸入または合成が、その輸出または分解を上回った場合に、肝細胞内に脂肪が蓄積される。NASHは進行性の疾患で、さらなる肝障害、進行した線維化、肝硬変、肝細胞癌を引き起こす可能性がある。これらの脂肪毒性肝細胞では、免疫メディエーターの活性化や炎症、線維形成や線溶を介したマトリックスリモデリングを伴う肝細胞障害/死、血管新生、肝前駆細胞の動員などの一連の事象が起こる。さらに、ミトコンドリア機能障害は、不適切な脂肪酸酸化、酸化ストレス、エネルギー産生障害など、進行する疾患の重要な要素であると考えられている。NASHに対して承認された治療薬はありませんが、治療ターゲットとしてこれらの経路のメディエーターを調節することに注目が集まっている。
NASHの中心的な特徴は、肝細胞内の脂質の異常な制御である。脂質生成の増加、脂肪酸酸化の障害、生物学的に活性な脂肪酸シグナル分子の生成は、肝細胞の代謝および酸化ストレスを含む脂質毒性をもたらし、トリグリセリドの合成と沈着の増加を導くNASH発症の要因である。カルニチン-パルミトイル転移酵素を阻害するマロニル-CoAが増加すると、脂肪酸の酸化が阻害されることがわかった。脂肪肝炎の予防におけるβ酸化とケトジェネシスの重要な役割は、ミトコンドリア3-ヒドロキシメチルグルタリルCoA合成酵素（HMGCS2）欠損のマウスモデルでさらに証明された。高脂肪食を与えると、このマウスはCoAの隔離によるクレブスサイクルと糖新生の欠陥に苦しみ、重度の肝細胞障害と炎症を発症する。CoAの前駆体であるパントテン酸とシステインを補充すると、糖新生とクレブスサイクルが正常化する。このことは、NAFLDにおけるCoAのホメオスタシスの役割を示している。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪肝炎を治療する方法を提供する本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪肝炎を予防する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪肝疾患を予防する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における脂肪酸生合成への不適切な移行を防止する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるCoA恒常性を再確立する方法を提供する。
使用方法-炎症性疾患
心不全や虚血再灌流障害の複数の心臓モデルにおいて、ヒストンや非ヒストン蛋白のアセチル化を促進するHDACisの使用は、虚血中の心筋細胞にエネルギーを補給し、炎症、酸化ストレス、線維化を抑制するオートファジーによる病的リモデリングの抑制によって心臓組織や機能を保護することがわかった。大腸炎や慢性腸炎のマウスモデルでは、HDACは、転写因子のアセチル化、単核球のアポトーシスの増加、炎症性サイトカインの放出の減少、制御性T細胞（Tregs）の数と活性の増加によって、炎症と組織損傷を軽減することが見いだされた。Tregは、免疫寛容の核となり、腸の恒常性を維持し、組織修復に関与する機能も有している。イミュロン社の経口剤IMM-124Eは、トレグを刺激することでNASHを治療するアプローチに焦点を当てている。HDAC阻害は、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎マウスモデルにおいて、炎症性サイトカインやケモカインの局所分泌を抑制し、炎症性細胞の動員や蓄積を抑制することにより、炎症性変化を抑制することが明らかになった。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、対象における炎症性疾患の治療における使用のための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、ここで、該化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における炎症性疾患を治療するための医薬品の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用であって、化合物が、少なくとも1つの治療有効量で対象に投与するためのものである、使用を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における炎症性疾患を予防する方法を提供する。本開示は、対象における炎症性疾患の予防に使用するための本開示の少なくとも1つの化合物を提供し、ここで、該化合物は、少なくとも1つの治療上有効な量で対象に投与するためのものである。本開示は、対象における炎症性疾患を予防するための医薬の製造のための本開示の少なくとも1つの化合物の使用であって、化合物が、少なくとも1つの治療有効量で対象に投与するためのものである、使用を提供する。
炎症性疾患には、関節炎、炎症性腸疾患、高血圧、敗血症性ショック、大腸炎、移植片対宿主病（GVHD）などが含まれるが、これらに限定されません。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における炎症を軽減する方法を提供する。
炎症の軽減は、約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％であることができる。または約35％、または約40％、または約45％、または約50％、または約55％、または約60％、または約65％、または約70％、または約75％、または約80％、または約85％、または約90％、または約95％、または約99％、または約99．5％、または約100％の炎症の減少をもたらす。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における線維化を低減する方法を提供する。
線維化の減少は、約1％、又は約2％、又は約3％、又は約4％、又は約5％、又は約6％、又は約7％、又は約8％、又は約9％、又は約10％、又は約15％、又は約20％、又は約25％、又は約30％であることができる。または約35％、または約40％、または約45％、または約50％、または約55％、または約60％、または約65％、または約70％、または約75％、または約80％、または約85％、または約90％、または約95％、または約99％、または約99．5％又は約100％の線維化の減少をもたらす。
本開示は、治療有効量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象における制御性T細胞の活性を刺激する方法を提供する。
制御性T細胞の活性を刺激することは、制御性T細胞の活性を増加させることを含み得る。制御性T細胞の活性の増加は、約10％、または約20％、または約30％、または約40％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約100％、または約110％、または約120％、または約130％、または140％、または約150％、または約160％であることができる。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または約700％、または約800％、または約900％、または約1000％の制御性T細胞活性の増加を認める。
使用方法-炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（IBD）は、腸管の慢性炎症性疾患で、クローン病（CD）、潰瘍性大腸炎（UC）、原因不明の大腸炎から構成されている。IBDの病因は不明であるが、遺伝的、環境的、微生物的、免疫学的要因によって腸管の炎症が制御不能になり、組織の損傷と修復を繰り返すと考えられている。IBDの病因はほとんど解明されていませんが、エピジェネティクスはIBDの発症および病態形成に重要な因子であると考えられている。ヒストンアセチル化のパターンの違いなどのエピジェネティックな変化は、IBD患者さんの生検と大腸炎モデルマウスの両方で見つかっている。
クローン病は、消化管の様々な部位に発症し、多くの場合、患部である腸管組織の深層部にまで広がる炎症性腸疾患である。クローン病は、痛みと衰弱を伴い、時には生命を脅かす合併症を引き起こすこともある。クローン病は通常、下痢（多くは血便）、発熱、疼痛を伴う。また、皮膚、眼、関節、肝臓に炎症が現れることもある。クローン病の慢性炎症による長期的な合併症として、大腸癌の発生があり、そのリスクは罹患期間だけでなく、疾患の拡大によっても著しく増加する。クローン病を完治させる方法はなく、誰にでも効く治療法もありませんが、医療の目標は炎症を抑えることである。多くの抗炎症剤と免疫抑制剤が使用され、最大で50％の患者さんが少なくとも1回の手術で損傷した腸管を取り除く必要がある。
大腸炎や慢性腸炎のマウスモデルにおいて、HDACは、ヒトB-ディフェンシン-2（自然免疫系の一部として細菌の侵入から腸粘膜を守るペプチド）の発現、転写因子のアセチル化、単核アポトーシスの増加、炎症性サイトカイン放出の減少、制御性T細胞の数および活性の増加により炎症および組織損傷を軽減することが見出された。さらに、HDACは、炎症による腫瘍形成モデルにおいて、腫瘍の数や大きさを減少させることが分かっており、抗増殖作用に加え、抗炎症作用、ひいては粘膜治癒作用が大腸がんの予防に寄与する可能性が示唆されている。Tregは、免疫寛容の核となるほか、腸の恒常性維持や組織修復に関与する。イミュロンの大腸炎治療薬IMM-124Eの経口投与は、トレグを刺激することに焦点を当てており、マウスモデルにおいて腸の炎症が緩和されることが報告されている。HDAC阻害は、炎症性サイトカインやケモカインの局所分泌を抑制し、炎症性細胞の動員や蓄積を抑制することにより、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎マウスモデルの炎症性変化を抑制することが判明した。
潰瘍性大腸炎（UC）は、結腸および直腸の最も内側の粘膜に長期間続く炎症と潰瘍を引き起こす炎症性腸疾患である。主な症状は、時に膿を伴う血性下痢で、その他、腹痛、発熱、排便時の切迫感、時には大腸の穿孔などがある。また、目や関節の痛み、口内炎、骨量減少などの症状が現れることもある。UCは大腸癌のリスクを高めると言われている。治療には食事療法や抗炎症剤、免疫抑制剤などが用いられるが、これらの治療が効かない場合や病状が重い場合には、大腸切除術が必要となることもある。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象におけるクローン病を治療する方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるクローン病を予防する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における大腸炎の治療方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を投与することを含む、対象における大腸炎を予防する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における慢性腸炎を治療する方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における慢性腸炎を予防する方法を提供する。
使用方法-HIV
抗HIV薬の併用により、ウイルスの複製は効果的に抑制されるが、感染者は潜伏性のHIV-1を蓄えている。抗HIV薬の投与を中止すると、このリザーバー内のウイルスが再活性化し、再び感染症が引き起こされる。HIV-1が長期間の細胞内貯蔵庫に残存していることは、依然として治癒への大きな障害となっている。患者は一生、抗HIV薬を飲み続けなければならず、長期にわたる副作用や服用の負担を考えると、薬を減らしたり止めたりすることができるようになることが強く望まれる。そこで、患者の免疫システムがウイルスを根絶できる可能性のあるグローバルT細胞の活性化を誘導することなく、潜在的なHIVを再活性化する戦略が検討されている。HDACは、非臨床モデルおよびヒトでの初期研究において、潜伏感染細胞を再活性化することが確認されている。しかし、HDACisには、体内の潜伏感染細胞を完全に除去する能力はなく、潜伏HIVリザーバーに大きな影響を与えるためには、IFN-α2aなどの免疫調節剤と併用する必要があると考えられる。
理論にとらわれることなく、HATや非酵素的アセチル化によってヒストンや非ヒストン蛋白のアセチル化を増加させれば、グローバルT細胞の活性化を誘発することなく潜伏HIVを再活性化し、HIV-1の潜伏期間の短縮や撲滅を促すことができるかもしれない。この再活性化により、HIV感染細胞は免疫系から見えるようになり、免疫反応（ネイティブ＋IFN-α2aなどの免疫調節剤の添加）と抗レトロウイルスカクテルは、感染細胞を攻撃し排除することができるようになると考えられる。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるHIVを治療する方法を提供する。
本開示は、治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物と治療上有効な量の免疫調節剤化合物との組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるHIVを治療する方法を提供する。
免疫調節剤化合物としては、IFN-α2Aまたは抗レトロウイルスカクテルが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物と治療上有効な量の抗HIV剤との組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるHIVを治療する方法を提供する。
抗HIV剤としては、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ジドブジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリンなどが挙げられるが、それらに限定されない。ネビラピン、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、サキナビル、ティプラナビル、エンフビルタイド、マラビロク、ドルテグラビル、ラルテグラビル、イバイズマブ、コビシスタット。アバカビル／ラミブジン配合剤、アバカビル／ドルテグラビル／ラミブジン配合剤、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン配合剤、アタザナビル／コビシスタット配合剤、ビクテグラビル／エムシタビン／テノホビルアラフェナミド配合剤、ダルナビルコビシスタット配合剤、ダルナビルコビシスタット／エムシタビン／テノホビルアラフェナミド配合剤、ドルテグラビル／エルピビリン配合剤。ドラビリン／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマレート配合剤、エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマレート配合剤、エファビレンツ／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマレート配合剤エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドフマル酸塩配合剤、エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩配合剤。エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルアラフェナミド配合剤、エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩配合剤、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド配合剤。エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマレート配合剤、ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマレート配合剤、ラミブジン／ジドブジン配合剤、ロピナビル／リトナビル配合剤またはこれらの併用剤。
本開示は、治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、対象における潜在性HIVの再活性化の方法を提供する。本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象においてグローバルT細胞活性化を誘導することなく潜在的HIVを再活性化する方法を提供する。
使用方法-急性冠症候群について
急性冠症候群（ACS）は、動脈硬化を主な原因とする不安定狭心症や心筋梗塞（MI）を含む一群の病態で、ST上昇の有無にかかわらず観察される。急性期治療には、インターベンション治療や薬物治療（抗血栓薬、抗凝固薬、抗虚血薬、抗脂質薬）などがある。ACS後の二次予防治療としては、生活習慣の改善、危険因子をコントロールするための内科的治療、抗血栓療法の継続が挙げられる。SOCを実施しても、再梗塞、虚血性脳卒中、死亡のリスクは依然として大きい（ACS後の最初の1年間で最大18％）。
HDACによるアセチル化レベルは、高血圧、糖尿病性心筋症、冠動脈疾患、不整脈、心不全などの心血管疾患と関連があることが研究により示されている。さらに、HDACは動脈硬化の進行と密接に関係しており、HDAC阻害剤は動脈硬化の進行を抑制することに成功している。汎選択的HDAC阻害剤は、ヒストンおよび非ヒストン蛋白のアセチル化を増加させ、心不全のげっ歯類モデルにおけるポジティブな効果について広くレビューされている。重要なことは、HDAC阻害は、大動脈の収縮を受けたマウスにおいて、確立された心肥大と収縮機能不全を回復させることができることである。ウサギの虚血再灌流障害では、HDACiの使用により、虚血中の心筋細胞にエネルギーを補給し、炎症、酸化ストレス、線維化を抑制して保護するオートファジーによる病的リモデリングの抑制によって、心筋組織と機能が保護されることがわかった。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における急性冠症候群を治療する方法を提供する。本開示は、急性冠症候群を有する対象において、治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、心筋細胞への損傷を低減する方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における虚血、炎症、線維性リモデリングまたはそれらの任意の組み合わせによって付与される損傷を低減する方法を提供する。
急性冠症候群には、心臓発作、不安定狭心症、ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではありません。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における再梗塞を予防する方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を投与することを含む、対象における虚血性脳卒中を予防する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における心筋細胞の生存を増加させる方法を提供する。
心臓細胞の生存率の増加は、約10％、または約20％、または約30％、または約40％、または約50％、または約60％、または約70％、または約80％、または約90％、または約100％、または約110％、または約120％、または約130％、または140％、または約150％、または約160％であることができる。または約170％、または約180％、または約190％、または約200％、または約250％、または約300％、または約350％、または約400％、または約450％、または約500％、または約600％、または700％、または約800％、または約900％、または約1000％の心筋細胞の生存率の増加をもたらすことができる。
使用方法-うつ病
大うつ病は、脳内回路が広く分布する慢性寛解型症候群である。大うつ病は、脳の広範囲に分布する回路が関与する慢性寛解性症候群であり、その異質性と病態には、複数の脳領域における構造的・機能的変化に寄与する遺伝子発現の安定した変化が関与していると考えられている。クロマチン構造を変化させて遺伝子発現のプログラムを制御するエピジェネティックな事象は、動物モデルにおいてうつ病関連の行動、抗うつ薬作用、うつ病に対する抵抗性や「レジリエンス」に関連しており、うつ病患者の死後脳において同様のメカニズムが起こっているという証拠が増えつつある。
エピジェネティクス、特にヒストンアセチル化のうつ病における役割は、主に慢性ストレスに由来する動物モデルから得られている。慢性的なストレスによって引き起こされるある種の行動変化は長く続き、うつ病患者に使用されるものと同等の慢性的な治療抗うつ薬レジメンによって効果的に回復させることが可能である。慢性ストレスパラダイムは、身体的ストレスまたは社会的従属のいずれかに長期間さらされることにより、スクロースまたは高脂肪食への嗜好や社会的交流などの報酬関連行動の減少を特徴とする無感情症様症状を引き起こす。うつ病におけるヒストンアセチル化の重要性は、当初、HDAC阻害単独あるいは抗うつ剤との併用により、ネズミのうつ病様行動が改善されるという観察から示唆された。前頭前野、海馬、側坐核における脳由来神経栄養因子（BDNF）および神経成長因子（VGF）の変化は、うつ病患者やネズミのモデルにおける慢性ストレス後に関与しており、抗うつ薬の慢性投与によって回復することが知られている（Sun2013）。社会的敗北ストレスの慢性的な動物モデルでは、側坐核でヒストンアセチル化が持続的に増加することが分かっている（NAc、HDAC2減少）。これらの変化は、うつ病患者の死後検査においても、側坐核で観察されました。同様に、海馬のヒストンアセチル化は、ストレスや抗うつ反応において全体的に適応的な役割を担っていることが、多くの文献から示唆されている。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象における大うつ病性障害を治療する方法を提供する。本開示は、対象に本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における大うつ病性障害を予防する方法を提供する。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における大うつ病性障害によって誘導されるアセチル化パターンを逆転させる方法を提供する。
本開示は、治療上有効な量の抗鬱剤化合物と治療上有効な量の本開示の少なくとも1つの化合物との組み合わせを対象に投与することを含む、対象における抗鬱剤化合物の治療効果を増強する方法を提供する。
抗うつ剤化合物としては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン調節剤および刺激剤、セロトニン拮抗剤および再取り込み阻害剤などが挙げられるが、一部これらに限定されない。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、非定型抗精神病薬などがある。抗うつ剤化合物としては、一部は限定されないが、シタロプラム、エシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、インダルピン、ジメリジン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン。ミルナシプラン、ベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、ネファゾドン、トラゾドン、エトペリドン、レボキセチン、テニロキサジン、ビロキサジン、レボクセチン、アトモキセチン、ブプロピオン、アミネプチン、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミンは。アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、メリトラセン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、ピポフェジン、プロトリプチリントリミプラミン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、フルアシジン、イミプラミノキシド、イプリンドール、メタプラミン、プロピゼピン、キヌプラミン、ティアジム、トフェナシン、アミネプチン、ティアナプチン、アモキサピン、メプロチリン、ミアンセリンミルタザピン、セチプチリン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、メバナジン、ニャラミド、オクタモキシン、フェニプラジン、フェノキサプラジン、ピビヒドラジン、サフラジン、セレギリンカロキサゾン、メトラリンドール、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、エプロベミド、ミナプリン、ビフェメラン、アミスルプリド、ルラシドン、クエチアピン、アゴメラチン、ケタミン、タンドスピロン、ティアネプチン、α-メチルトリプタミンのこと。エトリプタミン、インデロキサジン、メディフォキサミン、オキサフロザン、ピバガビン、アデメチオニン、オトギリソウ、オキシトリプタン、塩化ルビジウム、トリプトファン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、ケチアピンがある。リスペリドン、ブスピロン、リチウム、チロキシン、トリヨードチロニン、ピンドロール、アミトリプチリン/ペルフェナジン、フルペンチクソール/メリトラセン、オランザピン/フルオキセチン、トラニルシプロミン/トリフルペラジンまたはそれらの組合せ。
使用方法-自己免疫疾患
関節リウマチ（RA）、若年性特発性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）などの全身性自己免疫性リウマチ疾患は、慢性炎症と疼痛を特徴とし、その結果、組織破壊や患者の運動能力の低下をもたらす。免疫細胞は、慢性炎症段階の開始と維持に関与するため、炎症において重要な役割を果たしており、エピジェネティックなメカニズムが慢性炎症の発生を媒介する可能性があると言われている。関節リウマチ（RA）や若年性特発性関節炎（JIA）は、痛みや腫れを伴う慢性関節炎、関節破壊、身体障害などを特徴とする自己免疫疾患である。非特異的自然免疫の活性化は、サイトカイン、ケモカイン、その他の可溶性因子などの多くの炎症性メディエーターの無制限な産生によって組織される持続的な慢性炎症をもたらし、最初の誘因とは無関係に自己再発する炎症のループとなる。滑膜組織に浸潤したマクロファージやリンパ球が産生する腫瘍壊死因子（TNF）やインターロイキン（IL）-1βなどのサイトカインは、線維芽細胞様滑膜細胞（FLS）の異常活性化につながり、骨や軟骨を劣化させる。HDAC活性の阻害は、エピジェネティックなメカニズムを介して、RAおよびJIAの免疫病理に寄与する可能性がある。健常者と関節リウマチ患者を比較すると、滑膜組織では、特に滑膜マクロファージにおいて、HDAC活性、HDAC1およびHDAC2タンパク質の発現が著しく低下していることが示されている。汎HDACの使用は、線維芽細胞様滑膜細胞およびリウマチ患者の免疫細胞におけるサイトカイン産生を減少させ、invivoで抗関節炎特性を示し、リウマチ疾患の治療における主要な臨床効果を実証した。このことから、タンパク質のアセチル化がリウマチ性疾患の治療において重要な役割を果たすことが明らかになりました。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における関節リウマチ及び若年性特発性関節炎を含むリウマチ性疾患を治療する方法を提供する。本開示は、治療上有効な量のアセチル-CoA前駆体を対象に投与することを含む、対象におけるヒストンのクロトン化を増加させる方法を提供する。
全身性エリテマトーデス（SLE）は、自己反応性T細胞およびB細胞の活性化によって特徴づけられる全身性自己免疫疾患である。SLEは関節、皮膚、腎臓、心臓、肺、血管、脳など体の多くの部分に影響を与えるが、主な症状としては、極度の疲労、関節の痛みや腫れ、発熱、光線過敏症、脱毛、皮疹（特に鼻と頬にできる赤い蝶形紅斑）、腎臓機能低下などがあげられる。SLEの治療は、主に免疫抑制剤で行われる。HDACの発現と活性は、マウス疾患モデルでアップレギュレートされていることが分かっており（Regina）、HDACisはループス素因マウスの疾患を軽減することができる（Reilly2004および2011）。
本開示は、本開示の少なくとも1つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるSLEを治療する方法を提供する。
定義
本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、特に断らない限り、以下に規定する意味を有する。
本明細書において、「本開示の化合物」という語句は、本明細書において一般的、亜一般的、および特異的（すなわち、種レベル）に開示される化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル」または「C1-C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6直鎖（線形）飽和脂肪族炭化水素基およびC3、C4、C5またはC6分岐した飽和脂肪族炭化水素基を含むよう意図されている。例えば、C1からC6アルキルとは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むように意図されている。アルキルの例には、1から6個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル、エチル、nプロピル、イプロピル、nブチル、sブチル、tブチル、nペンチル、イペンチルまたはnヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、直鎖または分岐アルキルは、6個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合はC1-C6、分岐鎖の場合はC3-C6）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは、4個以下の炭素原子を有している。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、3から30個の炭素原子（例えば、C3-C12、C3-C10、またはC3-C8）を有する飽和または部分不飽和炭化水素単環または多環（例えば、融合、架橋、スピロ環）系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、1，2，3，4-テトラヒドロナフタレニル、アダマール、ヘキサヒドロインジケニルがあるが、それだけにとどまるものでない。多環式（例えば、縮合環、架橋環、スピロ環）系については、その中の環の1つだけが非芳香族である必要があることが理解される。例えば、シクロアルキルは、ヘキサヒドロインダセニルであってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、1つ以上のヘテロ原子（O、N、S、P、またはSeなど）を有する飽和または部分不飽和3から8員単環式、7から12員二環式（縮合環、架橋環、またはスピロ環）または11から14員三環式環系（縮合環、架橋環、またはスピロ環）をいい、たとえば。1または1-2または1-3または1-4または1-5または1-6個のヘテロ原子、または例えば1、2、3、4、5または6個のヘテロ原子は、特に指定しない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル,トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1，2，3，6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、1，4-ジアゼパニル、1，4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ［2．2.1］ヘプタニル、2，5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ［3.3］ヘプタニル、2，6-アザスピロ［3.3］ヘプタニル、1，4-ジオキサ-8-アザスピロ［4.5］デカニル、1，4-ジオキサピロ［4.5］デカニル、1-オキサピロ［4.5］デカニル、1-アザスピロ［4.5］デカニル、3-アザスピロ［4.5］デカニル、3'H-スピロ［シクロヘキサン-1，1'-イソベンゾフラン］-イル、7'H-スピロ［シクロヘキサン-1，5'-フエロ［3，4-b］ピリジン］-イル、3'H-スピロ［シクロヘキサン-1，1'-フエロ［3，4-c］ピリジン］-イル、3-アザビシクロ［3．0］ヘキサン-3-イル、1，4，5，6-テトラヒドロピロロ［3，4-c］ピラゾリル、3，4，5，6，7，8-ヘキサヒドロピリド［4，3-d］ピリミジニル、4，5，6，7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ［3，4-c］ピリミジニル、5，6，7，8-テトラヒドロピリド［4，3-d］ピリミジニル、2-アザスピロ［3．3］ヘプタニル、2-メチル-2-アザスピロ［3・3］ヘプタニル、2-アザスピロ［3・5］ノナニル、2-メチル-2-アザスピロ［3・5］ノナニル、2-アザスピロ［4・5］デカニル、2-メチル-2-アザスピロ［4・5］デカニル、2-オキサ-アザスピロ［3・4］オクタニル、2-オキサ-アザスピロ［3・4］オクタン-6-イル等を挙げることができる。多環式非芳香族環の場合は、そのうちの1つが非芳香族環であればよい（例えば、1，2，3，4-テトラヒドロナフタレニル、2，3-ジヒドロインドールなど）。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、上記のアルキルに長さおよび可能な置換において類似しているが、少なくとも1つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分枝アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はC2-C6、分岐鎖の場合はC3-C6）。用語「C2-C6」は、2から6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。C3-C6"という用語は、3から6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、上記のアルキルと長さおよび可能な置換において類似しているが、少なくとも1つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニル、デシニル）、および分枝アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基は、その骨格に6個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はC2-C6、分岐鎖の場合はC3-C6）。用語「C2-C6」は、2から6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。C3-C6"という用語は、3から6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する「C2-C6アルケニレンリンカー」または「C2-C6アルキニレンリンカー」は、C2、C3、C4、C5またはC6鎖（線形または分岐）二価の不飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図している。例えば、C2-C6アルケニレンリンカーは、C2、C3、C4、C5およびC6アルケニレンリンカー基を含むことを意図している。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、「共役」を含む芳香族性を有する基、または1つ以上の芳香族環を有する多環系を含み、環構造中にヘテロ原子を含まない基を含む。アリールという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子および1個以上のヘテロ原子からなる安定な5員、6員、または7員の単環式または7員、8員、9員、10員、11員、または12員の二環式芳香族複素環、e...を含むことを意図している。g.、1または1-2または1-3または1-4または1-5または1-6個のヘテロ原子、または例えば1、2、3、4、5または6個のヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される。窒素原子は、置換または非置換であってもよい（すなわち、NまたはNR、ここでRはHまたは他の置換基であり、定義されている通りである）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、N→OおよびS（O）p、ここでp=1または2）。芳香族複素環のSおよびO原子の合計数は、1以下であることに留意されたい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、があるが、それだけに限られるわけではない。ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デザプリン、インドリジンなど。
本明細書で使用される場合、用語「任意に置換された」は、他に指定されない限り、非置換であるか、または参照される部分の1つ以上の指定原子上の1つ以上の水素原子を置き換える指定置換基を有することを意味する。適切な置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルトル、アリールアミノを含む）、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルトル、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノを含む）、アルキルチオ、アルキルチオ、アルキルアミノジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ。チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリル、または芳香族またはヘテロ芳香族の部分。
本明細書で使用する用語「置換されている」は、指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換により安定な化合物が得られることを条件に、指定された原子上の任意の1つまたは複数の水素原子が示された基から選択されたもので置換されることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、=O）である場合、その原子上の2つの水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。本明細書で使用される環二重結合は、2つの隣接する環原子（例えば、C=C、C=NまたはN=N）間に形成される二重結合である。「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離し、有効な治療剤に製剤化するのに十分強固な化合物を示すことを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態で本開示の化合物を含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク状または単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上のシングルポンプ、またはバイアルを含む様々な形態のうちのいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関係する特定の治療に従って変化させる。当業者であれば、患者の年齢および状態に応じて投与量を日常的に変化させることが時に必要であることを理解するであろう。投与量はまた、投与経路に依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸腔内、髄腔内、鼻腔内など、様々な経路が想定される。本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、又は推進剤と混合される。
薬剤または化合物の「有効量」および「治療上有効な量」という用語は、広義には、無毒だが所望の効果または利益をもたらすのに十分な量の活性薬剤または化合物を指すために使用される。
用語「利益」は、最も広い意味で使用され、任意の望ましい効果を指し、具体的には、本明細書で定義される臨床的利益を含む。臨床的利益は、様々なエンドポイント、例えば、減速及び完全停止を含む疾患進行のある程度までの阻害；疾患エピソード及び／又は症状の数の減少；病変サイズの減少；隣接する末梢器官及び／又は組織への疾患細胞の浸潤の阻害（即ち,隣接する末梢器官および／または組織への疾患細胞の浸潤の阻害（すなわち、減少、減速または完全停止）；疾患の広がりの阻害（すなわち、減少、減速または完全停止）；自己免疫応答の減少、これは疾患病変の退縮または切除をもたらすかもしれないが、そうでなくてもよい；疾患に伴う1以上の症状の緩和、ある程度；治療後の無病生存期間の延長、例えば、。無増悪生存期間；全生存期間の延長；高い奏効率；および／または治療後の所定の時点における死亡率の減少。
オルガネラには、リソソーム、小胞体、エンドソーム、核、ミトコンドリア、ゴルジ装置、液胞およびペルオキシソームが含まれ得るが、これらに限定されるわけではない。また、「特定のオルガネラ」という語は、オルガネラ内の特定の部分構造、例えば、ミトコンドリアの膜間空間、ミトコンドリアのクリステ、ミトコンドリアのマトリックス、核の核周囲空間、粗面小胞体、平滑小胞体、シスゴルジ、トランスゴルジを指すために用いられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに、妥当な利益／リスク比に相応して適している化合物、アニオン、カチオン、材料、組成、担体、および／または投与形態を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、毒性がなく、生物学的にもその他の点でも望ましくない医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、ヒト医薬用途と同様に獣医用途に許容される賦形剤も含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤の1つおよび2つ以上の双方を含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な量」は、同定された疾患または状態を治療、改善、または予防する、あるいは検出可能な治療または抑制効果を示すための医薬品の量を意味する。この効果は、当該技術分野で既知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康状態；状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組合せに依存することになる。所与の状況に対する治療上有効な量は、臨床医の技術および判断の範囲内にある日常的な実験によって決定することができる。好ましい態様において、治療されるべき疾患または状態は、刷り込み障害である。任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイ、例えば、新生物細胞の、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタのいずれかにおいて最初に推定できることが理解されるであろう。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用され得る。このような情報は、次に、ヒトへの投与に有用な用量および経路を決定するために使用することができる。治療的／予防的有効性および毒性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ED50（集団の50％に治療的に有効な用量）およびLD50（集団の50％に致死的な用量）によって決定されてもよい。毒性作用と治療作用の用量比が治療指数であり、LD50/ED50という比率で表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、採用する剤形、患者の感受性、投与経路などにより、この範囲内で変化させることができる。用法・用量は、十分な量の活性物質を供給するため、または所望の効果を維持するために調整される。考慮される要因としては、疾患状態の重症度、被験者の一般的健康状態、被験者の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する耐性／反応などがある。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、3から4日ごと、1週間ごと、または2週間に1回投与されることができる。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、用語「それを必要とする対象」と互換性があり、両者は、疾患を有する、または疾患を発症するリスクの増加を有する対象を指す。対象」は、哺乳類を含む。哺乳類は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳類、例えば霊長類、マウス、ラット、犬、猫、牛、馬、山羊、ラクダ、羊または豚であり得る。対象はまた、鳥又は家禽であり得る。一実施形態では、哺乳類は、ヒトである。その必要性のある対象は、インプリンティング障害を有すると以前に診断された、または特定された者であり得る。それを必要とする対象はまた、インプリンティング障害を有する（例えば、苦しんでいる）者であることができる。あるいは、それを必要とする対象は、集団全体と比較してそのような障害を発症するリスクが増大した者（すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症する素因を有する対象）であることができる。それを必要とする対象は、難治性または抵抗性の刷り込み障害（すなわち、治療に反応しない、またはまだ反応していない刷り込み障害）を有し得る。対象は、治療の開始時に抵抗性であってもよく、または治療中に抵抗性になる可能性がある。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、刷り込み障害に対する既知の有効な治療法を全て受け、失敗した。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも1つの先行療法を受けた。好ましい実施形態では、対象は、インプリンティング障害を有する。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「処置する」は、疾患、状態、または障害と闘う目的のための患者の管理およびケアを説明し、疾患、状態、または障害の症状または合併症を緩和するため、または疾患、状態、または障害を除去するための、本開示の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、ポリモルフ、溶媒和物の投与が含まれる。用語「治療する」は、インビトロでの細胞の治療または動物モデルの治療も含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「防ぐ」、または「から守る」は、かかる疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを説明する。
本明細書で使用される場合、表現「A、B、またはCの1つ以上」、「A、B、またはCの1つ以上」、「A、B、およびCの1つ以上」、「A、B、およびCからなる群からの選択」、「A、B、およびCから選択」などは交換可能に用いられ、すべてがA、B、および／またはCからなる群からの選択を指す、すなわち。1つまたは複数のAs、1つまたは複数のBs、1つまたは複数のCs、またはそれらの任意の組み合わせから選択することを意味する。
置換基への結合が、環内の2つの原子を結ぶ結合を横切るように示されている場合、その置換基は環内のどの原子に結合していてもよいことが理解される。置換基が、その置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合している原子を示さずに記載されている場合、その置換基は、その式中の任意の原子を介して結合していてもよい。置換基および/または変数の組み合わせは許容されるが、その組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限る。
任意の変数（例えば、R）が化合物の任意の構成要素または式中に複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは独立であることが理解される。したがって、例えば、ある基が0から2個のRで置換されていることが示されている場合、その基は任意に2個までのRで置換されていてもよく、各出現時のRはRの定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは許されるが、その組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限られる。
特に断らない限り、治療方法のいかなる説明も、本明細書に記載されるような治療または予防を提供するための化合物の使用、ならびにかかる状態を治療または予防するための医薬を調製するための化合物の使用を含むことが理解されよう。治療には、齧歯類および他の疾患モデルを含むヒトまたは非ヒト動物の治療が含まれる。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形体もしくは溶媒和物は、関連する疾患、状態もしくは障害を予防するために用いることができる、または用いることもでき、あるいはそのような目的のための適切な候補者を同定するために用いることができることが理解されるであろう。
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、含む、または構成されると記載される場合、組成物はまた、言及された成分から本質的になる、または構成されることが企図されることが理解されるであろう。同様に、方法またはプロセスが特定の処理ステップを有する、含む、または構成されると記載される場合、プロセスはまた、言及された処理ステップから本質的に成る、または構成されることを企図する。さらに、本発明が動作可能である限り、ステップの順序または特定の動作を実行するための順序は重要でないことを理解されたい。さらに、2つ以上のステップまたはアクションを同時に実施することも可能である。
当業者は、本明細書で論じる既知の技術または同等の技術の詳細な説明のために、一般的な参考文献を参照することができることを理解されたい。これらのテキストには、Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley and Sons、Inc（2005）；Sambrookら、Molecular Cloning、A Laboratory Manual（第3版）、Cold Spring Harbor Press、 Cold Spring Harbor、ニューヨーク（2000）；Coliganら。Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版 (1990)。これらのテキストは、もちろん、本開示の態様を製造または使用する際に参照することもできる。
本開示の化合物がさらに塩を形成することが可能であることについて、これらの形態の全ても、請求される開示の範囲内で企図されることが理解される。
本開示の化合物は、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することもできることが理解されよう。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、対応するエステル、例えば、酢酸、プロピオン酸または他のエステルに変換することができる。
化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口、鼻腔、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸腔内および非経口的に投与されることが理解される。一実施形態では、化合物は、経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物の投与法は、患者の種類、種、年齢、体重、性別および病状、治療すべき状態の重症度、投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに採用する特定の化合物またはその塩を含む種々の要因に従って選択されることが理解されよう。通常の技術を有する医師または獣医師は、症状の予防、対策、または進行を阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本開示の化合物の製剤化及び投与のための技術は、レミントン：薬学の科学と実践、第19版、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州（1995年）に記載され得る。実施形態では、本明細書に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて、医薬製剤において使用される。適切な薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤又は希釈剤、及び無菌水溶液又は有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載の範囲において、所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在することになる。
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化されることが理解されよう。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる。注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールなどの合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール、メチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウムやブドウ糖などの張度調節剤などである。pHの調整は、塩酸、水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で行うことができる。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多回投与バイアルに封入することができる。
本開示の化合物または医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている周知の方法の多くで対象に投与することができることが理解されよう。例えば、本開示の化合物は、血流または体腔に注射してもよいし、経口摂取してもよいし、パッチで皮膚を通して適用してもよい。選択された用量は、有効な治療を構成するのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないことが望ましい。疾患状態（例えば、刷り込み障害など）および患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の妥当な期間、厳密に監視されるべきである。
本開示の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ化、賦形、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥工程により製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる製剤に加工することを容易にする賦形剤および／または補助剤を含む1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて、従来の方法で製剤化することができる。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
注射用に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液を即座に調製するための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のために、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、CremophorEL（登録商標）(BASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。いずれの場合も、組成物は無菌でなければならず、容易なシリンジ操作が可能な程度に流動的でなければならない。また、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散させる場合の必要な粒子径の維持、界面活性剤の使用などによって維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の各種抗菌剤、抗真菌剤により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の吸収の延長は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
無菌注射液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した成分の1つまたは組み合わせで取り込み、その後、濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒と上記に列挙した成分のうち必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに取り込むことにより調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は、あらかじめ無菌濾過した溶液から活性成分と任意の追加所望成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥である。
経口用組成物は一般に、不活性な希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤に圧縮されることができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、洗口剤として使用するための流体担体を用いて調製することもでき、流体担体中の化合物を経口的に適用し、スワッシュして去痰するか、または嚥下する。薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または類似の性質を有する化合物を含むことができる。微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香味剤などである。
吸入による投与では、化合物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素のようなガスを含む加圧容器またはディスペンサーからエアゾールスプレーの形態で送達される。
全身投与は、経粘膜または経皮によることも可能である。経粘膜または経皮投与の場合、浸透させるべき障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。このような浸透剤は、一般に当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜投与の場合、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは坐薬の使用により達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られているように、軟膏、軟膏、ゲル、またはクリームに配合される。
活性化合物は、インプラントやマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤など、体内からの急速な排泄から化合物を保護する薬学的に許容される担体とともに調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマーは、エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などのようなものを用いることができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料はまた、AlzaCorporationおよびNovaPharmaceuticals,Inc.から商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞に標的化されたリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができ、例えば、U.S.Pat.に記載されているように調製することができる。第4,522,811号に記載されている。
経口または非経口組成物を投与単位形態で製剤化することは、投与の容易さと投与量の均一性のために特に有利であり得る。本明細書で使用される用量単位形態は、治療される対象に対する単位用量として適した物理的に離散した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投与単位形態の仕様は、活性化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果によって規定され、それに直接依存する。
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得ることが理解される。
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比率は、他に示されない限り、重量によるものである。本開示の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供された実施例は、本開示を実施する際に有用な異なる構成要素及び方法論を例示するものである。実施例は、請求された開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の構成要素及び方法論を特定し、採用することができる。
本明細書に記載される合成スキームにおいて、化合物は、簡略化のために1つの特定の構成で描かれることがある。そのような特定の構成は、本開示を1つまたは別の異性体、互変異性体、レジオ異性体または立体異性体に限定するものと解釈されるものではなく、異性体、互変異性体、レジオ異性体または立体異性体の混合物を除外するものでもないが、所定の異性体、互変異性体、レジオ異性体または立体異性体は、別の異性体、互変異性体、レジオ異性体または立体異性体に比べて高い活性レベルを有することが理解されよう。
本書に引用されたすべての出版物および特許文書は、かかる出版物または文書が参照により本書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本書に組み込まれる。出版物および特許文献の引用は、いずれかが適切な先行技術であることを認めることを意図したものではなく、また、それらの内容または日付に関して認めることを意味するものでもない。以上、本発明を書面により説明したが、当業者であれば、本発明は様々な実施形態で実施できること、および前述の説明と以下の実施例は説明のためのものであり、後に続く請求項を限定するものではないことを認識されよう。
事例紹介
実施例1：本開示の化合物を試験するためのインビトロ生物学的実験手順A
本開示の化合物の有効性は、当業者によって、実施例1から9に記載されたものと同様の手順を介して評価することができる。本開示の化合物は、代謝インパートメント（アミノ酸代謝障害、脂肪酸代謝障害、TCAサイクル障害、グルコース代謝障害、代謝呼吸障害、炭水化物代謝障害を含むがこれらに限定されない）を有する細胞（細胞株、患者由来細胞、あらゆる種類のiPSC、ECおよび組織オルガノイドが含まれるがこれらに限定されない）にドーズすることができる。有機酸代謝の障害など）を、適切なビヒクル製剤（生理食塩水、HPMC、PEG400、HPBCDなどが挙げられるがこれらに限定されない）中で数濃度の本開示の化合物を単独または（他の小分子薬剤、生物薬剤、補助療法と）併用して、数分間から数時間の期間にわたってインキュベートすることによって、改善させる。インキュベーション後、細胞（上清を含む）は、生体分析、生化学、バイオマーカー、機能性を含むがこれらに限定されない複数の方法（生物学実験1-8に示した通り）でアッセイすることが可能である。CoAおよびアシル-CoA種（アセチル-CoA、スクシニル-CoA、マロニル-CoA、TCAサイクル中間体など）、アシル-カルニチン、カルニチンおよびアシルカルニチン輸送およびトランスポーター、ケトン体、有機酸および生化学および代謝経路と一致する他の代謝物について組織を分析することが可能である。HPLC、MS、LCMS、MRI、ウェスタンブロット、ELISA、PCR、活性酸素種、チューブリンアセチル化および他の翻訳後修飾、次世代シーケンス、酵素処理、酵素阻害、複合体形成などを含むがこれらに限定されない分析方法を利用することができる。ミトコンドリア生体エネルギー（OCR、ECAR、複合体形成、ATP産生を含むがこれらに限定されない）、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリア形態および／またはアーキテクチャの変化（融合、分裂、膜構造および形態を含むがこれに限定されない）、パッチクランプ電気生理学などの機能面および機能読み物の変化を測定することができる。メタボロームの変化、代謝フラックスやTCA機能の改善を測定することができる。
実施例2：アシル-補酵素Aエステル（アセチル-CoAを含む）の単離・精製
アシル-CoAプロファイリング（invivo）用サンプルの準備
動物は、CO2への曝露に続いて、頸椎脱臼によって殺すことができた。肝臓は速やかに摘出され、液体窒素中で凍結され、その後液体窒素下で粉末化された。各分析のために、正確に測定された量（0.1から0.2g）の粉末組織を、100mLの最終容量で20ppmの最終濃度に[D3]アセチルCoA標準をスパイクし、ポリトロン（キネマティック社、ボヘミア、ニューヨーク）を用いて2mMDTT入り氷冷10％トリクロロ酢酸中でホモジナイズした。チューブを5秒間ボルテックスし、4uCで5分間13,000gで遠心分離した。上清を、2mLのメタノールと2mLの水で前処理した3ccのOasisHLB固相抽出カラム（ウォーターズ,ミルフォード,マサチューセッツ州,アメリカ）に適用した。次に、カラムを水中2mMDTT2mLで洗浄し、メタノール中2mMDTT2mLで溶出させた。溶出液は窒素気流下で蒸発させ、100mLの2mMDTT水溶液に再溶解させた。20mLを高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析計（HPLC/MS/MS）分析に供した。
短鎖アシル-CoAsのHPLC/MS/MSアッセイ
HPLC/MS/MSシステムは、2795WatersHPLCにマイクロマス クアトロ プレミア XE(米国マサチューセッツ州ミルフォード)を結合したものである。カラムはフェノメネックス社（トーランス、カリフォルニア州）製の15063mmGemini-NXC18(5microns)を使用した。溶離液Aは水中2mM酢酸アンモニウム、溶離液Bはアセトニトリル中2mM酢酸アンモニウムであった。グラジエントは、5分間100%A、30分後に50%B、31分後に100%B、36分までこの組成で維持、37分で最初の組成に戻り、42分まで安定させた。流速は0.4mL/minであった。MSはマイナスイオン化エレクトロスプレーで、脱溶媒ガス100L/Hr、コーンガス10L/Hr、キャピラリー電圧2.5kV、ソース温度120uC、コーン電圧20Vの設定で操作した。質量分析データは多重反応モニタリング取得モードで、9種の短鎖アシル-COAについて以下の遷移（m/z）と衝突エネルギーで得た：フリーCoA（382.5.685.9,17V）,succinyl-CoA（432.5.685.7,15V）, イソバレリル-CoA（424.5.769.9,18V）,HMG-CoA（454.5.382.5,15V）, アセトアセチル-CoA（424.6.382.4,11V）, ブチリル-CoA（417.6.6,16V）,HGC（5.5.685.9,18V）,（6.5.7.5,17V）,（6.5.6.6,17V）,（6.5.685.9,18V）。7.755.7,17V）、メチルクロトニル-CoA（423.7.685.7,20V）、アセチル-CoA（403.6.728,15V）および内部標準[D3]アセチル-CoA（404.6.730.9,15V）である。各アシル-CoA多重反応モニタリングに用いる親イオン、娘イオンおよび衝突エネルギーは、純試料を用いて決定した。各アシル-CoAについて、純粋な分子を用いて標準曲線を作成しました。標準曲線に内部標準物質[D3]アセチル-CoAを添加し、各分子と標準物質の相対応答係数を比較することにより、マウス肝臓試料中のこれらの短鎖アシル-CoAを定量した。
未同定アシル-CoAのMS判定
未知のアシル-CoA種を同定するために、1260 Infinity HPLCシステムと結合した6224TOFMSを用いて分析を行いました(いずれもアジレント・テクノロジー株式会社)。イオン化はデュアルスプレーESIソースのネガティブモードで行われ、m/z100から3200までのマススペクトルが取得されました。サンプルは50mLに希釈し、2mLのアリコートをLC-MSシステムに注入しました。クロマトグラフィーカラムはWaters社製のXBridgeC18,3.5mm,4.6650mmを使用した。溶出は、アセトニトリルおよび10mM酢酸アンモニウムを移動相として、2段階のグラジエントで行った。正確な質量計算のために、脱プロトン化された化学種を考慮した。
12x75mmのガラス管に粉末のラット肝臓(20-26mg)と44,440-55,000dpmおよび0.35-0.46nmolの放射性標識アシル補酵素A標準物質が入れられた。これらの放射性標識アシル-補酵素Aエステルの添加量は、文献に報告されている濃度範囲である。
次に、1.5mlのアセトニトリル/イソプロパノール(3+1,v+v)を加え、OMNI 2000 tissue homogenizerを用いて30秒間のホモジナイズを行い、続いて0.5mlの0.1MKH2PO4(pH6.7)を加えて再度30秒間のホモジナイズを行った。得られたホモジネートをボルテックスで混合し（5秒）、2つの200llのアリコートを放射能測定用のシンチレーションバイアルに移した（100％回収）。残りはマイクロチューブに移し、16,000gで5分間遠心分離した。上清から200llのアリコートを2つ取り出して放射能測定による回収率の決定に使用し、残りの上清1mlを12×75mmガラス管に移し、0.25mlの氷酢酸を加えてボルテックスミキシングして酸性にした。SPEカラムを1mlのアセトニトリル/イソプロパノール/水/酢酸(9+3+4+4,v+v+v)でコンディショニングした。この溶液は、ピリジル官能基のプロトン化を確実にし、アニオン交換体として機能するようにする。上澄み液（625llアリコートで回収）の塗布とフロースルーの後、SPEカラムを1mlのアセトニトリル／イソプロパノール／水／酢酸（9+3+4+4、v+v+v+v）で洗浄して未保持種（500llアリコートで回収）を除いた。次に、アシルコエンザイムAエステルを2mlのメタノール／250mMギ酸アンモニウム（4＋1，v＋v；500llアリコートで回収）で溶出させた。この溶離液のpHは7であり、ピリジル官能基を中和する。すべてのアリコートは、液体シンチレーションカウンティングによって放射能含有量を決定した。これは、4ml／バイアルのUltimaGoldシンチレーションカクテル（パーキンエルマー社（マサチューセッツ州ウォルサム）を添加した後、LS6500シンチレーションカウンター（ベックマン・コールター社、フラートン、カリフォルニア州）を用いて実施された。回収率は、測定された放射能から、カウントされた容積の割合に応じた補正係数を用いて計算した。
実施例3：活性酸素種（ROS）の測定
ヒト神経細胞を、AlexaFluor647マウス抗ヒトCD56（抗NCAM、BDバイオサイエンス、1：40希釈）で1時間、20μMの2′，7′-ジクロロジフルオレセインジアセテート（H2DCFDA；分子プローブ）で15分、および2μg／mlのHoechst33342で2分インキュベートした。すべてのインキュベーションは37℃で行った。細胞を洗浄し、IN Cell Analyzer 1000 system(GEヘルスケア)を用いてランダムに分析した。NCAM陽性細胞からのDCFの蛍光を採取し、相対的なROS含有量を比較した。シグナルの定量化は、NIH画像ソフトウェア、ImageJを使用して行った。各サンプルについて少なくとも3回の独立した実験において、患者と対照のそれぞれについて最低100個のニューロンを分析した。
実施例4：ミトコンドリア膜電位の測定
ヒト神経細胞をAlexaFluor488マウスanti-humanCD56(anti-NCAM;BDBiosciences)で1時間、20nMのTMRM(MolecularProbes)で15分、IN Cell Analyzer 1000 system 2μg/mlのHoechst33342で2分インキュベートした。これらのインキュベーションはすべて37℃で行った。細胞を洗浄し、IN Cell Analyzer 1000 system (GEヘルスケア)でランダムに分析した。NCAM陽性細胞からのTMRMの蛍光を採取し、相対的なミトコンドリア膜電位を比較した。各サンプルについて少なくとも3回の独立した実験において、患者と対照のそれぞれについて最低100個のニューロンを分析した。
実施例5：パッチクランプ電気生理（iPS細胞神経細胞）
共培養実験6×104細胞（GFPコントロールとtdTomato患者を半分ずつ）をマトリゲルコートしたカバーに播種した。5日後、2×104皮質マウス神経細胞を加え、分化と電気生理学的活性を向上させた。共培養したPKANおよび対照ニューロンを含む個々のスライドを、微分干渉コントラスト光学系（DIC）およびGFPおよびtdTomato蛍光の検出用光学フィルターセット（セムロック、ロチェスター、ニューヨーク州、米国）を備えた正立BX51WI顕微鏡（日本）のステージ上に取り付けられた記録室内に移し替えた。125NaCl,3.5KCl,1.25NaH2PO4,2CaCl2,25NaHCO3,1MgCl2,11D-glucose,95%O2and5%CO2(pH7.3)を含む人工脳脊髄液(ACSF)で細胞を灌流させた。ACSFは室温で2-3ml/minの速度で連続的に流した。全細胞パッチクランプ記録は、以下の溶液を満たしたガラスピペットを用いて行った（単位：mM）：10NaCl,124KH2PO4,10HEPES,0.5EGTA,2MgCl2,2Na2-ATP,0.02Na-GTP,(pH7.2,KOHで調整；先端抵抗：4-6MΩ).すべての記録は、Digidata1440A(モレキュラーデバイス社)を介してPCとインターフェイスしたMultiClamp700Bアンプを使用して行った。データはpClamp10ソフトウェア（モレキュラーデバイス社）を用いて取得し，GraphPadPrism5およびSigmaStat3.5（SystatSoftwareInc.）を用いて分析した．電圧および電流クランプのトレースは、10kHzの周波数でサンプリングし、2kHzでローパスフィルタリングした。入力抵抗（Rin）は、負の電流ステップ（-10～-50pA、1秒）に対する定常電圧応答を注入電流の振幅で割ることによって算出した。標識されたGFPまたはtdTomatoニューロンを無作為に選んで測定し、電気生理学的研究のための盲検実験は行わなかった。
実施例6．呼吸活性（基礎、ATP産生連動、最大、プロトンリーク連動酸素消費率）の測定
XF96ExtracellularFluxAnalyzer（シーホース・バイオサイエンス社（米国マサチューセッツ州ビレリカ）を用いて、PKANおよびコントロールの神経細胞における酸素消費率（OCR）を測定した。各コントロールおよびPKANNPCをXF96ウェル細胞培養マイクロプレート（シーホース・バイオサイエンス社）に15から20×103cells/wellの密度で播種し、前述のように分化させた。成長培地を37℃で予め加温した180μlの重炭酸フリーDMEMに交換した後、細胞をCO2、37℃で1時間インキュベートしてから、アッセイ手順を開始した。その後、1μMオリゴマイシンおよび2.1μMカルボニルシアニド4-（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（FCCP）の添加後のOCRのベースライン測定は、既に確立されたプロトコル（Invernizzietal,2012）を使用して測定した。データは、1分あたりのO2のpmolとして表され、核酸への蛍光色素の結合に基づくCyQUANT細胞増殖キット（Invitrogen）により測定した細胞数で正規化した。蛍光は、励起波長485±10nm、発光検出波長530±12.5nmのマイクロプレートルミノメーターで測定された。
実施例7：マウス肝臓のチューブリンアセチル化のウェスタンブロット解析
肝臓は、ガラス製ポッターを用いて氷上でホモジナイズし、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）を加えたRIPAバッファ（50mMTrispH8,150mMNaCl,1%NP40,0.5%Na-deオキシcholate,0.1%SDS,5mMEDTApH8）を用いて溶解させた。タンパク質は、製造元の指示に従い、BioRadproteinassayによって定量された。等量のタンパク質（20μg）を12％SDS-ポリアクリルアミドゲルで分離し、ニトロセルロース膜にエレクトロブロッティングした。フィルターをマウスモノクローナル抗アセチル化チューブリン抗体（クローン6-11B-1、シグマ）と共にインキュベートした。マウスモノクローナル抗GAPDH抗体（クローン6C5、Millipore）を用いて、等しいローディングを確認した。ペルオキシダーゼ標識二次抗体（Amersham）はオートラジオグラフィーフィルムでECL法を用いて可視化した。
実施例8：ミトコンドリアタンパク質のアセチル化。タンパク質のリジンアセチル化
ヒト繊維芽細胞におけるアセチルリジンの解析
ヒト皮膚線維芽細胞は、10%(v/v)ウシ胎児血清、2mmグルタミン、1%(v/v/v)ペン/ストレップ/フンギゾンを添加したDMEMで日常的に培養していた。アセチルリジン分析のために、400μml-カルニチンと120μmパルミチン酸を添加した無血清イーグル最小必須培地（MEM）［高い脂肪酸ターンオーバーによって特徴づけられる代謝条件］またはDMEM中で細胞を96時間インキュベートした。曝露後、細胞ペレットをデアセチラーゼ阻害剤（1μmTrichostatinAおよび10mmnicotinamide）を含む50mmNH4CO3バッファーに再懸濁し、40J/Wsで超音波処理を施した。タンパク質をアミノ酸に消化するために、サンプルをプロナーゼとタンパク質とプロナーゼの比率が10：1で、50mmNH4CO3で37℃、4時間インキュベートした。反応を5容量のアセトニトリルで停止し、10μl2.5mmD4標識l-リジン内部標準(DLM-2640,CambridgeIsotopesLaboratories)と10μl10μmD8標識アセチルリジン内部標準(D-6690,CDNIsotopes)を添加した。サンプルを短時間ボルテックスし、14000rpm,4°C10で10分間遠心分離した後、緩やかな窒素気流下、40°Cで溶媒を蒸発させた。その後、サンプルを0.01%ヘプタフルオロ酪酸に取り込み、LC-MS/MSで分析した。
LC-MS/MSによるアセチルリシンの測定
脱気装置付きAcquityソルベントマネージャーとカラムオーブン付きAcquityサンプルマネージャー（WatersCorp.）からなるUPLCシステムを用いて、10マイクロリットルのサンプル抽出物をBEHC18カラム（2.1×100mm,1.7μm,WatersCorp.MilfordMA）に注入した。システムはMassLynx4.1ソフトウェアで制御されました。流速は500μl/minに設定されました。溶出溶媒Aは0.1%ヘプタフルオロ酪酸、溶媒Bは80%アセトニトリルであった。クロマトグラフィーの条件は以下の通りである。0-2分で100%A、2-5分で50%B、5-6分で100%B、6.1分で100%Aに戻し、100%Aでの平衡化時間は3分であった。分離は50℃で行った。質量分析計はQuattro Premier XE(ウォータースコーポレーション)を使用し、ポジティブエレクトロスプレーイオン化(ESI)モードで行った。ネブライジングガスには窒素を、コリジョンガスにはアルゴンを用い、圧力は2.5e-3mbarとした。キャピラリー電圧は3.0kV、ソース温度は120℃、脱溶媒温度は300℃であった。コーンガス流量は50l/h、脱溶媒ガス流量は900l/hであった。全成分の測定は，ポジティブイオン化モードのMRM（Multiple Reaction Monitoring）を用い，トランジション：m/z147.0>84.1リジン用151.0>88.1リジン用-2H4(内部標準),189.2>84.1N-アセチル・リジン用,197.2>91.1forN-acetyllysine-2H8(内部標準)を，最適衝突エネルギーをlysineは20eV，N-アセチル・リシンは30eVにして実施した。
実施例9：化合物を試験するための一般的なインビボ生物学的実験手順
Biology Experimentals 10からB10で作製された動物への本開示の化合物の投与、または他の代謝疾患モデル（アミノ酸代謝障害モデル、脂肪酸代謝障害モデル、TCAサイクル障害モデル、グルコース代謝障害モデルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。代謝呼吸障害モデル、臓器移植モデル、糖質代謝障害モデル、有機酸代謝障害モデルなどを含む）または翻訳後修飾の他のモデル（ヒストンプレニル化（アセチル化など）障害モデルを含むが、これらに限定されない。投与方法（経口、ip、sc、ivまたは他の投与経路のいずれか）、単独または他の化合物もしくは他の薬剤との併用（他の低分子薬剤、生物学的薬剤、補助療法剤などであるが、これらに限定されない）により行う。適切なビヒクル製剤（生理食塩水、HPMC、PEG400、HPBCDなどが挙げられるが、これらに限定されない）中で数分から数日間（最大で数ヶ月）の期間にわたって投与することにより、利益を実証することができるであろう。投与後、動物を犠牲にし、組織および器官（例えば、血液、血漿、血清、CSF、肝臓、脳、心臓、腎臓、肺、皮膚、筋肉が挙げられるが、これらに限定されない）を収集することができる。これらの動物および組織サンプルは、臨床徴候、生体分析、生化学、バイオマーカー、機能、行動、動作、認知および代謝の有効性測定など、複数の方法で分析することができるが、これらに限定されるものではない。CoAおよびアシル-CoA種（アセチル-CoA、サクシニル-CoA、マロニル-CoA、TCAサイクル中間体など）、アシル-カルニチン、カルニチンおよびアシルカルニチン輸送およびトランスポーター、ケトン体、有機酸について組織を分析することが可能だ。および生化学的および代謝経路と一致する他の代謝物を、HPLC、MS、LCMS、MRI、CATスキャン、PETスキャン、ウェスタンブロット、ELISA、PCR、酵素処理、酵素阻害、複合体形成などを含むがこれに限らない分析方法を利用して、測定する。人は、ミトコンドリア生体エネルギー学（OCR、ECAR、複合体形成、ATP産生を含むがこれらに限定されない）、ミトコンドリア形態および／または建築的変化（融合、分裂、膜構造および形態を含むがこれらに限定されない）などの機能面および機能読み出しにおける変化について測定することができる。これらの動物モデルにおける延命、体温変化、運動性（歩行、走行、オープンフィールドテスト、迷路、トレッドミルを含むがこれらに限定されない）、運動調整（ロータロッドテストなど）、体力、および化合物の治療後の運動と認知の他の機能的測定を測定することができる。メタボロームの変化、代謝およびTCA機能の改善を測定することができる。
実施例10：プロピオン酸血症ハイポモルフィックモデル（hPCCA hypomorph mice）の作製
A75PまたはA138T欠損につながる変異を有するヒトPCCAcDNAのセグメントは、GenScriptUSA（ピスカタウェイ、ニュージャージー州）により合成された。これらをプラスミドpShuttleCMV-FL-hPCCA-IRES-hrGFP中の野生型Pccaと置き換えるために使用した。これらの変異PCCAcDNAをpCALL2-Δ-LoxPに移し、hPCCAの後にIRES-EGFP要素が続くプラスミドpCALL2-Δ-LoxP-HPCCA-A75PおよびpCALL2-Δ-LoxP-HPCCA-A138Tを生成してトランスジェニックに対するスクリーニングを可能にした。pCALL2-Δ-LoxPプラスミドをBamHIおよびBsaWIで消化し、このトランスジーン断片をFVBマウスの受精卵にマイクロインジェクションした。創始者マウスをGFP発現について、そして導入遺伝子カセットに特異的なプライマー（F：CGGATTACGCGTAGCATGGTGAGCAAR：GCCTAAACGCGTTTACTTGTACAGCT）を用いたPCRによってスクリーニングした。次に、陽性マウスをPcca＋／-マウスと交配させた。得られたすべての子孫を、内因性mPCCA遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子（neo）および先に記載したトランスジーンカセットに特異的なプライマーを用いてスクリーニングした。
実施例11：肝特異的HL欠損マウスの作製
遺伝子ターゲティングベクターの構築および胚性幹細胞におけるターゲティングは、補足情報に記載されている。標的化した胚性幹細胞クローンをC57BL/6J胚盤胞にマイクロインジェクションし、偽妊娠レシピエントに移植した。一方のクローンから4頭、他方のクローンから6頭のキメラを得た。キメラをC57BL/6Jマウスと交配させた。アグーチの子孫はヘテロ接合体（HL+/L）を同定するために遺伝子型判定を行った。触媒的に必須であるHLエクソン2の肝臓における切除を得るために[16]、HLヘテロ接合体（HL+/L）をAlb-Creマウス（B6.Cg-Tg(Alb-cre)21Mgn/J、003574）と繁殖させた。Alb-Creマウスは、肝細胞特異的アルブミンプロモーターからCreリコンビナーゼを発現している。HL+/LCre+マウスを交配し、CreトランスジェニックHLL/Lホモ接合体（HLL/LCre+；以後HL肝ノックアウト（HLLKO）マウスと呼ぶ）を得た。
実施例12：長期生存するMutki/ki、Mutko/kiマウスモデルの作製
Mut-p.Met698Lys変異を持つマウスの作製は、ポリジーン社（スイス、リュムラン）が胚性幹細胞ターゲティングを用いて行った。Mutko/kiマウスを作製するために、雌のMutko/wt(PetersH,2003)をMutki/ki雄と交配させた。マウスのジェノタイピングは、プライマー5′-GTGGGTGTCAGCACACTTG-3′（フォワード）および5′-CGTATGACTGGATGCCT-を使用して耳パンチ生検からのゲノムDNAに対して行われた。3′（逆方向）はki対立遺伝子について、5′-ACAACTCCTTGTGTAGTC-3′（順方向）および5′-CCTTAGATGTCATTCTG-3′（逆方向）はko対立遺伝子についてである。
実施例13：PDC欠損マウスの作製
Pdha1遺伝子のサイレント変異（エクソン8を挟むイントロン配列への2つのloxPサイト；Pdha1flox8対立遺伝子と呼ぶ）を保有するマウスコロニーを作製した。これらのマウスは、標準的なげっ歯類の実験用飼料と水を自由摂取することで維持された。子孫の全組織においてinvivoでエクソン8の欠失を開始するために、ホモ接合体フロックス雌（遺伝子型：Pdha1flox8／Pdha1-flox8）をEIIa-Creトランスジェニックマウス系統のホモ接合体雄（遺伝子型：Pdha1wt／Y）と繁殖させた。Pdha1wt/Y;Creall+；Creトランスジェニック雄と称する）と交配し、実験用ヘテロ接合体雌子孫（遺伝子型を持つPDC欠損雌と称する）を作製した。Pdha1wt/PDHa1Dex8、Creall+）を作製した。トランスジェニックCreall+マウス株は、胚1日目からCreリコンビナーゼの発現を目標とするアデノウイルスEIIaプロモーターの制御下で、自己体的に組み込まれたCreトランスジーンをホモ接合体として有していた。対照となる雌の子孫（コントロールと呼ぶ）を生成するために、野生型の雄（Creトランスジーンを持たない）を、ホモ接合体のPdha1flox8雌と交配させた。
実施例14：長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損マウス（LCADD-mice）の作製
ターゲティングベクターpAcadltm1Uabは、129/SvJDNAの7.5kbAcadl(NotI/HindIII)断片とPGKneobpA由来のneorカセットを用いて、phosphoglyceratekinase遺伝子プロモーターとbovinepoly(A)signalの制御下で構築し、pGEM-11zf(+)(Promega)にサブクローニングして用いた。Acadl配列の821bpの欠失は、エキソン3とフランキングイントロン配列にまたがり、エレクトロポレーションの前にベクター中に作られ、線形化の部位として機能した。二本鎖切断修復モデル（ScostakJW,1983）による相同組換えでのこの欠失の修復は、サザンブロット分析による正しいターゲティングのためのES細胞コロニーのスクリーニングの基礎となった。エクソン3の重複は、相同組換えでのみ起こりうる。129/SvEvTacfBR（129）マウス由来のTC-1ES細胞に直鎖化ベクターを電気穿孔し、G418耐性クローンをサザンブロット分析で解析した。C57BL/6J(B6)の胚盤胞にマイクロインジェクションし、C57BL/6NTacfBRマウス（Taconic）と戻し交配したキメラを作製し、正しい標的クローンを確認した。これらの研究で分析したすべてのマウスは、B6,129-Acadltm1Uab/tm1Uab(LCAD-/-)またはB6,129-Acadl+/+(ノーマルコントロール)の遺伝子型を持つ、B6,129-Acadltm1Uab/+(LCAD-/+)マウスの交配から生まれた第2世代から第3世代のマウスである。遺伝子型はサザンブロット解析を用いて決定した。マウスは、10種類のウイルス血清学、鼻咽頭および盲腸の好気性細菌培養、内・外部寄生虫検査、およびすべての主要臓器の病理組織学に基づき、マウス病原体に対して陰性であることが確認された。
実施例15：グルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ-欠損マウスの作製
Gcdh-/-マウス[Gcdhtm1Dmk(-/-)]は、Gcdh遺伝子の最初の7エキソンの欠失をもたらす遺伝子ターゲティングベクターの相同挿入と、Gcdh染色体制御要素に制御されたβガラクトシダーゼレポーター遺伝子（nlacF）の挿入により作製された。ターゲティングベクターの相同挿入は、遺伝子座の5′および3′末端のPCR解析により確認された。肝臓のサンプルからのグルタリル-CoAデヒドロゲナーゼ活性の酵素アッセイでは、Gcdh-/-の動物で活性が完全に失われることが確認された（示さず）。ヘテロ接合体同士の交配（Gcdh+/-×Gcdh+/-）の子孫の遺伝子型解析では、予想されたメンデルの分離比を示し、Gcdh-/-動物が正常な胎児および出生後の生存能力を有することが示された。出生時体重、新生児成長、最終成体体重に遺伝子型の影響はなかった。
実施例16：カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1a（肝アイソフォーム）欠損モデルの作製
ターゲティングベクターの構築とES細胞における遺伝子ターゲティング
Cpt-1aターゲットベクターは、マウス129X1/SvJゲノムP1クローンPV1由来のゲノムDNA断片から構築した。P1クローンは、マウス129X1/SvJ株ゲノムライブラリーをPCRでスクリーニングすることにより同定された。ES細胞への遺伝子導入により、置換遺伝子ターゲティング戦略によりエクソン11-18を欠失させた。このES細胞を用いて、ヌルアレル（Cpt-1atm1Uab）を持つマウスを作製した。ES細胞（TC-1）はもともと129S6/SvEvマウスに由来するものである。組換えES細胞クローンのスクリーニングは、G418選択（350μg/ml）により7日間行った。生き残ったコロニーを摘出し、サザンブロット解析のために拡大した。
マウス
C57BL/6NTac（B6）胚に遺伝子標的ES細胞をマイクロインジェクションし、キメラマウスを作製した。このキメラマウスを129S6/SvEvTac（129）またはB6に交配し、これらの研究で使用するマウスの永続化を図った。これらの研究では、B6;129と129の両方のバックグラウンドで3つの遺伝子型（野生型、ヘテロ接合型変異体、ホモ接合型変異体）すべてが作製された。
実施例17：カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1b（筋肉アイソフォーム）欠損モデルの作製
この変異マウスは、C57BL/6J×129X1/SvJES細胞において、マウスCpt-1bの1468bpのセグメント（エクソン1-3）を3kbのneo-tkカセットに置き換える標的変異誘発戦略によって以前に作成されていた.本研究のマウスは、雄キメラとC57BL/6J（B6J）雌との間の子供である3匹の雄ファウンダーからの2世代目である。マウスは約18時間絶食させ、生化学マーカー用の血液を採取する前にCO2、安楽死させた。マウスは耐寒試験前にも約18時間絶食させた。あるいは、mRNA発現の測定および活性測定用の組織採取に用いたマウスは、CO2吸入で安楽死させる前に絶食させなかった。また、遺伝子型決定のための胎児組織を得るため、およびRNA調製のために対応する胎盤を単離するために、2つの異なる交配ペアの配置がセットアップされた。1つは雄のCPT-1b+/+マウスと雌のCPT-1b+/-マウスの交配、もう1つは雄のCPT-1b+/-マウスと雌のCPT-1b+/-マウスの交配である。胚12-14日目に、妊娠した雌を犠牲にした。
実施例18：中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損モデルの作製
MCAD挿入ベクター（MCADIV2）は、129P2(129P2/OlaHsd)ES細胞E14-1で相同組換えにより1.3kbの欠失領域のギャップ修復を受けるように設計されている。MCAD遺伝子座を正しくターゲッティングすることにより、エクソン8、9、10が複製され、フランキングプラスミドとNeo配列が統合された。挿入ベクターは、MCAD遺伝子座のエクソン8、9、10を複製するように設計された。複製されたエクソン8領域の翻訳により、早発停止コドンが形成され、MCAD単量体の切断が起こる。特に、最初の早発停止コドンは、重複したエクソン8からわずか7個のアミノ酸が翻訳された後に生じたものである。この結果、MCAD単量体は、機能的なMCADホモテトラマーを生成するためのサブユニット間接触を担うC末端ドメインのαヘリックスが欠落していることが判明した。
ES細胞クローンはPCRでスクリーニングされ、サザンブロット分析で確認された。サザンブロット解析では、ターゲティングベクターには存在しないエクソン10プローブ（プローブA）を用い、3.1kbの内在性バンドに加え、13.2kbのバンドにハイブリダイゼーションし、Acadm遺伝子座へのベクターの標的挿入を示唆した。正しくターゲッティングされたES細胞クローンをB6（C57BL/6NTac）の胚盤胞にマイクロインジェクションし、キメラマウスを作製した。キメラマウスを129P2およびB6近交系マウスに戻し、B6/129混合バックグラウンドでMCAD+/-、最終的にMCAD-/-マウスを作製した。ここに記載した研究は、変異体と同様に交配によって維持された同腹の対照群またはB6/129対照群と比較して、B6/129混合バックグラウンドで排他的に実施された。この突然変異を129P2バックグラウンドのコンジェニックミュータントラインとして存続させることは現実的でないことが判明した。129P2マウスは野生型としては繁殖力が弱く、導入しても新生児死亡率が高いため、この背景ではAcadm突然変異はほとんど失われてしまったのである。対象となる対立遺伝子の分子構造のため、3つの潜在的な遺伝子型をすべて区別することは事実上不可能であることが判明した。しかし、特定のマウスがMCAD-/-かMCAD+/-かは、ゲノムDNAのサザンブロットやPCRでは判別できなかった。最終的にMCAD-/-マウスは、MCAD-/-とMCAD+/+マウスを別々のグループとして存続させながら、子孫のイムノブロット分析によって確認された。
実施例19：ミトコンドリア呼吸に及ぼす化合物の影響
本開示の化合物のミトコンドリア呼吸に対する効果は XFe96 細胞外フラックスアナライザー（シーホース・バイオサイエンス社、アジレント・テクノロジー社製)で測定し、酸素消費率（OCR）と細胞外酸化率（ECAR）を決定した。
細胞培養と処理初代接着性線維芽細胞を、2mML-グルタミン（Gibco、25030081）、15%ウシ胎児血清（FBS）（Gibco、26400044）および1%ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco、5140122）を添加した最小必須培地（MEM）中、37℃および5%CO2において培養した。細胞は、約7080%コンフルエントな状態で継代または実験用に回収した。細胞はトリプシン処理により入手し、細胞培養用マイクロプレート（シーホース・バイオサイエンス,101085-004）に10,000cells/wellで播種し、培養液中で48時間接着させた。
様々な初代細胞のプロファイリング、および／または培養液や環境成分の最適化により、生物学的または疾患モデルに適した細胞株や条件を選択することができる。プロファイリング可能な細胞は以下の通りである。プロピオン酸血症（PA）（GM00371,GM03590コリエル医学研究所,Tsi6337,Tsi4626,Tsi3618Trans-HitBio）、メチルマロン酸血症（MMA）（GM01673、コリエル医学研究所,Tsi5224Trans-HitBio）等。分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（BCKDK）（GM00612,GM00649コリエル医学研究所）、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDH）活性化異常（GM01503 コリエル医学研究所）、超長鎖アシルCoA脱水素酵素（VLCAD）（GM17475),リー症候群（LS）（GM03672,GM13411コリエル医学研究所）、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症（PC）（GM00444コリエル医学研究所）、グルタル酸血症-I（GA）(GM10653),フリードライヒ失調症（FXN）(GM04078コリエル医学研究所.Inc),ハンチントン病（HD）(GM0656)ハンチントン病(HD)(GM21756コリエル医学研究所),オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症(OTC)(GM12756コリエル医学研究所),カーンズ・セイル症候群(KSS)(GM06225コリエル医学研究所)。
本実施例では、アッセイの1時間前に、細胞を、異なる初代細胞に適切なサプリメント（10mMグルコース、2mML-グルタミン、1mMピルビン酸を含む、新しく調製した非緩衝血清フリー-シーホースXFアッセイ培地（SeahorseBioscience,NorthAmerica,USA,103575-100）により洗浄した。1mMグルコース、2mML-グルタミン、1mMピルビン酸；10mMグルコース；5mMグルコース；1mMグルコース）。
FCCPのようなストレス試験に対する最適化された細胞密度及び濃度の決定は、当業者によく知られた方法によって達成された。OCRのベースライン測定後、細胞を、異なる濃度（10から50μM）の本開示の化合物又はビヒクル（DMSO、0.1%）でチャレンジし、化合物後のベースラインが記録された。OCRを、各ウェルに1.5μg/mlオリゴマイシン（ATP合成酵素の阻害剤シグマ・アルドリッチ、753531）を順次添加した後に測定し、次に最大OCRを、カルボニルシアニド4-（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン（FCCP、シグマ・アルドリッチ、C2920）、（酸化的リン酸化の非カプラー）、および1.0μMのロテノン（シグマ・アルドリッチ,R8875）＋アンチマイシンA（シグマ・アルドリッチ,A8674）（ミトコンドリア複合体IおよびIIIの阻害剤）でロテノン-アンチマイシン非感受性呼吸を、細胞数で規格化したときにその場で核染色のHoechstと共に決定するようにしました。分析および核染色後、XFpマイクロプレートをCytation5に移し、核画像を取り込み、個々の核をBioTekGen5ソフトウェアにより識別し、カウントした。データは、アジレントのSeahorse Cell Analysisソフトウェアを使用して、1分間あたりのO2のpmolとして表し、細胞数で正規化し、化合物添加前にベースラインを設定しました。細胞外酸性化率(ECAR)は、オプションで、同じウェルでOCR測定と同時にSeahorseXFe96アナライザーで測定しました。
アッセイ条件は以下の通り：各サイクルは3分間のミキシングと3分間の測定ステップで構成される。
[表４]
分析する。
OCRとECARの値は、車両との相対値で表された。OCRとECARの測定値から、以下のようないくつかのパラメータを評価することができる。
ミトコンドリア基底OCR（基底OCRからロテノン/アンチマイシン非感受性OCRを引いたものに相当する）。
ATP結合型OCR（基底型OCRからオリゴマイシン非感受性OCRを除いたものに相当）。
プロトンリーク連動型OCR（オリゴマイシン感受性OCRからロテノン/アンチマイシン感受性OCRを除いたものに相当）。
最大OCR（FCCP誘発OCRからロテノン/アンチマイシン非感受性OCRを差し引いたもの）。
予備呼吸能力は、MaximalOCRとBasalOCRの差として測定された。
非ミトコンドリア型OCR（ロテノン/アンチマイシン非感受性OCRに相当する）。
最大OCR曲線下面積（AUC）（FCCP注入後の最初の測定から最後のFCCP測定までのAUCから非ミトコンドリア呼吸を差し引いたものに相当する）。
予備能力AUC（FCCP注入後の最初の測定から最後のFCCPまでのAUCに相当）。
AUCECAR（オリゴマイシン注入後とFCCP注入前との間）。
例10:ATPの測定
初代接着性線維芽細胞を、2mML-グルタミン（Gibco,25030081）、15%ウシ胎児血清（FBS）（Gibco,26400044）および1%ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco,5140122）を添加した最小必須培地（MEM）中、37℃、5%CO2で培養した。細胞は約70-80%コンフルエントな状態で継代や実験のために回収された。細胞はトリプシン処理により入手し、発光測定用のホワイトプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック,152028）または蛍光測定用のブラックプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック,165305）のいずれかの細胞培養マイクロプレートに播種し、以下に示す様々なアッセイに使用した。細胞はトリプシン処理により入手し、5000K細胞を播種して16～18時間培養液とともにセルウェル内に70～80%前後のコンフルエントになるように接着させた。測定24時間前（37℃、5％CO2）に培地をダルベッコ変法イーグル培地（DMEM、AgilentSeahorsecat#103575-100）に変え、適切なサプリメント（1mMグルコース、2mML-グルタミン、1mMピルビン酸、10％FBS）を添加した。
アッセイは製造元の指示に従い実施した（ATPliteAssayPerkinElmer,6016941）。50μlの細胞溶解バッファーを、100μlの培地中の細胞のある各ウェルに加え、細胞を溶解しATPを安定化させるために700rpmのオービタルシェーカーで5分間、常温でインキュベートした。その後、50μLのルシフェラーゼ試薬をウェルに添加し、700rpmのオービタルシェーカーで5分間インキュベートした。シグナル量はATP量に正比例した。細胞数に正規化する場合、実施例22に記載したように総死細胞数を行い、生細胞のみを解析に使用した。
実施例21：総GSHおよびGSSGダイマーの測定
初代接着性線維芽細胞を、2mML-グルタミン（Gibco,25030081）、15%ウシ胎児血清（FBS）（Gibco,26400044）および1%ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco,5140122）を添加した最小必須培地（MEM）中、37℃、5%CO2で培養した。細胞は約70-80%コンフルエントな状態で継代や実験のために回収された。細胞はトリプシン処理により入手し、発光測定用の白色細胞培養マイクロプレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック,152028)に播種した。トリプシン処理により細胞を得、7000K細胞を播種し、培養液とともにセルウェル内に70～80%前後のコンフルエントになるように16～18時間接着させた。測定24時間前（37℃、5％CO2）より培地をダルベッコ変法イーグル培地（DMEM、AgilentSeahorsecat#103575-100）に変え、適切なサプリメント（1mMグルコース、2mML-グルタミン、1mMピルビン酸、10％FBS）を添加したものを用いた。
アッセイは製造元の指示に従い実施した（Promega,V6612）。アッセイでは、適切な時点の終了時に、GSHの総測定用に1枚、GSSG用に1枚のプレートが必要である。すべてのアッセイについて、8μMから0.013μMまでの11ポイントの標準曲線を作成した。総GSH測定では、GSH同定のために総グルタチオン溶解試薬を50μl/ウェル、GSSG同定のために酸化グルタチオン溶解試薬を50μl/ウェル、すべてのウェルに加えた（5分間、振とう条件）。次に、ルシフェリン生成試薬50μl/wellを全ウェルに添加し、振盪条件下で30分間、常温でインキュベートさせた。最後にルシフェリン検出試薬を100μl/well加え、15分間インキュベートした後、化学発光を検出した。遊離GSH/GSSG比は、（総GSH-GSSH）/（GSSG/2）として計算された。細胞数で規格化した場合、実施例22に記載したように全死細胞数を行い、生細胞のみを解析に用いた。
例22：総細胞数および死細胞数の測定
各種プレートベースアッセイでは、総死細胞数を算出し、生細胞のみを解析に使用した。アッセイは製造元の指示に従い実施した（EarlyTox Cell Integrity Kit, モレキュラーデバイス社, R8214、R8214）。培地を静かに除去し、1ウェルあたり100μlの総生細胞赤色色素と死細胞緑色色素（1：2000）を加え、さらに37℃と5%CO2で15～30分間インキュベートした。
反応性Live Red Dyeは細胞透過性であり、生細胞と死細胞の両方を染色し、全細胞数を測定した（Excitation:622nm/Emission:645nm）。一方、反応性Dead Green Dyeは細胞不透過性であり、外膜が損傷した細胞、すなわち死細胞のみを染色した（Excitation:503nm/Emission:526nm/Em:713nm）。生細胞は、（総細胞数から死細胞数を引いた値）として算出した。
実施例23：M1分化アッセイ
単球はCD14+マイクロビーズ（Miltenyi,130-050-201）を用いたポジティブアイソレーションにより単離された。単球は99％生存しており、FACSおよびCD14+（BD、563561）で分析したところ、96％の純度であった。10万個の単球を10及び50μMの用量の化合物と共に、15％FBS（HycloneSV30087.03）及び1％ペニシリン-ストレプトマイシン（Gibco、15140-122）を含むRPMI完全培地（Invitrogen、22400089）中で10ng／mlGMCSF（R＆D、15-MM-050／CF）によりマクロファージに分化することを許容された。2日目と4日目に、培地の半分を新しいGM-CSFと10および50μM用量の化合物でリフレッシュした。6日目に、マクロファージは、GMCSF、IFNγ(R&D285-IF-100/CF)およびLPS（シグマ、,L6143)で、10μMおよび50μMの化合物の存在下に成熟させた。24時間後、TNFα(DKW,1117202)IL6(DKW,1110602),IL10(DKW,1110003)をELISAで測定するために上清を回収した。マクロファージは、EDTA（Invitrogen，15575-038）を用いて氷上で穏やかに剥離し、FACS（BDLSR Fortessa，853492）により分析した。細胞は、固定化／透過化溶液（BD、554714）およびALIVE/DEAD（登録商標）FixableNear-IR Dead Cell Stain Kit（BD,L34976）で生死色素、表面および細胞内マーカーを染色し、マウス抗ヒトCD86APC（BD,555660）、マウス抗ヒトCD163PE（BD，556018）、マウス抗ヒトCD68FITC（BD，562117）またはアイソタイプコントロール抗マウスIgG1κPE（BD，559320）および抗マウスIgG1κAPC（BD，55571）を使用しました。成熟したM1マクロファージは、CD86+CD68+CD163-と定義し、TNFα,IL6の増加、IL-10の減少を認めた。
実施例24：ミトコンドリアの融合とネットワーク形成に及ぼす化合物の影響
細胞を、2mML-グルタミン（サーモフィッシャーサイエンティフィック）、15％FBS（サーモフィッシャーサイエンティフィック26400044）及び1％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した培養最小MEM（GIBCO、10370-021）中の96ウェルプレート（密度3000細胞／ウェル）内に播種した。細胞を48時間インキュベートし（37℃、5％CO2）、その後、絶食条件下培地中で、本開示からの10μM化合物、1％DMSO（ビヒクル）又は5μMFCCP（コントロール）で2時間処理した。AgilentXFDMEM（Agilent103575-100）、10%FBS（サーモフィッシャーサイエンティフィック26400044）、0.03%ペニシリン/ストレプトマイシン1mMグルコース、2mML-グルタミンおよび1mMピルビン酸で補充したpH7.4.
処理後、培地を除去し、1μg/mLJC-1(InvitrogenCat#T3168)と50ng/ml MitoTracker ディープレッド(InvitrogenCat#M22426)の1x混合色素溶液100μlで37℃、30分、細胞を染色した。次に、染色を除去し、細胞を150μlPBSで1回洗浄し、150μlの絶食条件下培地（上述）を各ウェルに添加する。解析はThermo Scientific Cell Insight CX7LZRHigh-Content Screening Platformを使用して生細胞で行った。ミトコンドリアの伸長とネットワーク化は、わずか、軽度、または良好と表現された。
実施例25:グルコース取り込みに対する試験化合物の効果
本開示の化合物のグルコース取り込みに対する効果を、HepG2細胞（ATCC、HB-8065）において、グルコース取り込みGloアッセイキット（Promega、J1343）を用いて、製造者の指示に従って決定した。HepG2細胞は、10%FBS添加完全DMEM-glucose培地(Gibco)で培養し(37℃インキュベーター、5%CO2)、96ウェルプレートに30,000cells/wellで播種し、培養した。完全培地を除去した後、無血清高グルコースDMEM培地を100μL/ウェル加え、一晩培養した（37℃インキュベーター、5%CO2）。その後、培地を0.6%BSAを含む100μL/ウェルのDPBSに交換し、1時間飢餓状態にした。次にDPBSを除去し、45μl/wellのインスリン(100nM)または化合物(10μM-50μM)を加え、10分間インキュベートした(37°C インキュベーター、 5%CO2)。インスリンと化合物は、0.6%BSA入りのDPBSで調製し、最終DMSO濃度は0.1%であった。次に、DPBS中の2DG(10mM)を1ウェルあたり5μL添加し、20分間インキュベートした後、25μLのストップバッファーを添加した。37.5μLの混合液を新しいプレートに移し、12.5μLの中和バッファーを加えました。その後、50μLの2DG6P検出試薬を加え、室温で0.5～1時間インキュベートした。ルミノメータで0.3-1秒の積算で発光を測定した。
実施例26:細胞外ピルビン酸濃度に及ぼす試験化合物の影響
ピルビン酸は、糖がクエン酸サイクルに入る際の代謝の中心的分子である。ピルビン酸は、糖新生時に炭水化物に変換されるか、アセチルCoAを経由して脂肪酸に変換される。ピルビン酸の高値は、肝疾患や遺伝性疾患と関連している。
本実施例では、1型糖尿病初代筋芽細胞からの細胞外ピルビン酸濃度に対する本開示からの化合物の効果を決定した。異なる初代細胞のプロファイリング及び／又はその培養液若しくは環境成分の最適化により、生物学的又は疾患モデルに適切な細胞株及び／又は条件を選択することができる。
細胞の培養と処理骨格筋由来細胞（SkMDCs、Cook MyoSite、Cat#SK1111-、Lot#P01262-46M、1型糖尿病およびBMI24の46歳男性の腹直筋から供給）を、インスリンフリーミオトニック基礎培地（Cook MyoSite,ML-6666）、200pMインスリン（シグマ、,I9278）および1%ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco,5140122）を添加し、37℃および5%CO2で培養した。SkMDC培養物を、2％ウマ血清（GIBCO、16050130）、1％ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco、5140122）および1ng／mlインシュリン様成長因子1（IGF-1、GIBCO、PHG0071）を補充したDMEM低グルコース（GIBCO）で2から4日間培養し、細長い多核筋管の存在が示すように筋芽細胞へ分化させた。細胞は、トリプシン処理により約25-50%のコンフルエンスで継代または実験用に回収し、5,000-7,500cells/cm2で播種した。フラスコとマイクロプレートは、使用前にCell Application Inc Collagen I（シグマ、,Cat#125-50)でコーティングし、製造元の指示に従った。
アッセイは製造元の指示に従い実施した（ピルビン酸比色/蛍光測定キット, バイオビジョン、カタログ#K609100）。全てのアッセイにおいて、0.2-1.0nmol/wellの範囲で6点標準曲線を作成した。実験処理プレートから50μlの培地を採取し、96ウェル黒色透明底マイクロプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック、165305）に添加した。50μLのピルビン酸オキシダーゼ試薬を各ウェルに加え、プレートをアルミニウムシーラーで密封し、暗所にて200rpmのオービタルシェーカーで30分間インキュベートした。プレートの蛍光を検出し（励起：530nm／発光：590nm）、シグナル量はピルビン酸量に正比例した。
例27
実施例19に記載の手順を用いて、メチルマロン酸血症（MMA）患者由来の初代付着性線維芽細胞株（GM01673、コリエル医学研究所）を用いて、新鮮に調製した非緩衝血清フリー-シーホースXFアッセイ培地に1mMグルコースを補充し、8μMのFCCPで最大OCRまで20サイクルの刺激を加えた。
以下の本発明の化合物は、示された濃度での処理により、少なくとも5％、予備容量AUCを増加させた。10μM206、50μM206、50μM62、10μM78。
例28
実施例19に記載の手順を用いて、メチルマロン酸血症（MMA）患者由来の初代付着性線維芽細胞株（GM01673、コリエル医学研究所）を用いて、新鮮に調製した非緩衝血清フリー-シーホースXFアッセイ培地に10mMグルコース、2mMグルタミン、1mMピルベートを補充し、1μMFCCPで最大OCRまで20サイクル刺激をした。
以下の本発明の化合物は、10μMの濃度で試験した場合、少なくとも示されたパーセンテージで、スペア能力AUCを増加させた。61>20%;206>10%.
例29
実施例19に記載の手順を用いて、メチルマロン酸血症（MMA）患者由来の初代付着性線維芽細胞株（GM01673、コリエル医学研究所）を用いて、新鮮に調製した非緩衝血清フリー-シーホースXFアッセイ培地に1mMグルコースを補充し、1μMのFCCPで最大OCRまで20サイクル刺激した。
以下の本発明の化合物は、10μMの濃度で試験した場合、スペア能力AUCを少なくとも50％増加させた：206.
例30
実施例20に記載の手順を用いて、メチルマロン酸血症（MMA）初代線維芽細胞（ツィ 5224 トランスヒットバイオ、21498 遺伝子バイオバンクのテレソンネットワーク）を、10μMの化合物で2時間処理した際に、アッセイを行った。
以下の本発明の化合物は、ATPレベルを少なくとも5％増加させた。206.
例31
実施例21に記載の手順で、メチルマロン酸血症（MMA）初代線維芽細胞（GM01673、コリエル医学研究所）を、10μMの化合物で2時間処理した際に、アッセイを行った。
以下の本発明の化合物は、GSH/GSSG比を少なくとも20％増加させた。206.
例32
実施例23に記載の手順を用いて、以下の本発明の化合物は、10μMの濃度で試験した場合、IL-6タンパク質のレベルを少なくとも40％減少させた：206.
例33
メチルマロン酸血症（MMA）患者（GM01673、コリエル医学研究所）由来の初代付着線維芽細胞株を用いて、実施例24に記載の手順を用いて、以下の本発明の化合物は、10μM濃度で試験した場合、ミトコンドリア伸長をわずかに増加させることを確認した。61であった（図3）。
例34
実施例24に記載の手順を用いて、メチルマロン酸血症（MMA）患者（GM01673、コリエル医学研究所）由来の初代付着線維芽細胞株を用いて、以下の本発明の化合物は、10μM濃度で試験したとき、ミトコンドリア伸長において良好な増加を示した：206（図4）。
例35
実施例24に記載の手順を用いて、プロピオン酸血症（PA）患者由来の一次付着線維芽細胞株（Tsi 3618 トランスヒット・バイオ）を用いて、以下の本発明の化合物は、10μM濃度で試験した場合、ミトコンドリア伸長において軽度の増加を有した：206（図5）。
例36
Exmaple25に記載の手順を用いて、以下に列挙する本発明の化合物は、10μM濃度で試験した場合、HepG2細胞のグルコース取り込みをインスリン対照の少なくとも15%刺激した。61.
例37
実施例26に記載の手順を用いて、以下に示す本発明の化合物は、10μM濃度で試験した場合、ビヒクルと比較して細胞外ピルビン酸濃度を少なくとも15％減少させた。61,206.
実施例38．化合物339の合成
ステップ1：（2R，2'R）-N，N'-（（ジスルファンジイルビス（エタン-2，1-ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（3-オキソプロパン-3，1-ジイル）ビス（4-（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-ヒドロキシ-3，3-ジメチルブタンアミド）の合成
[化４２２]
0℃で無水DMF(50mL)中のD-パンテテイン(15g,1当量.,27.04mmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(14.8g,8当量.,216.3mmol)を、続いてTBSCl(32.6g,8当量.,216.3mmol)をロートワイズ添加することにより加えた。反応混合物を同温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMで希釈し、有機層を水で洗浄し、ブラインを硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をDCM中0-5％MeOHで溶出するシリカゲルのコンビフラッシュで精製して、表題化合物（2R,2'R）-N，N'-（（（ジスルファンジイルビス（エタン-2，1-ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（3-オキソプロパン-3，1-ジイル））ビス（4-（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-ヒドロキシ-3，3-ジメチルブタンアミド）（5.0g,6.384mmol,23.5%）を粘着性のある固体として得た。LCMS（M＋1）。783.6.
ステップ2：（（6R，25R）-6，25-ビス（1-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-メチルプロパン-2-イル）-4，7，11，20，24，27-ヘキサオキシ-5，26-ジオキサ15，16-ジチア-8，12，19，23-テトラアザトリアコンタンジオイン酸）の合成
[化４２３]
実施例38ステップ1からの生成物（（2R，2'R）-N，N'-（（ジスルファンジイルビス（エタン-2，1-ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（3-オキソプロパン-3，1-ジイル））の撹拌溶液に4-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-ヒドロキシ-3，3-ジメチルブタンアミド、2g、1当量,2.553mmol）を無水THF（20mL）中、室温でTEA（2.4mL,6.5当量.,16.59mmol）を添加し、続いて無水コハク酸（1.53g,6.0当量.,15.32mmol）を添加した。反応混合物を70℃で4時間攪拌し、揮発分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM中0-5％MeOHで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュで精製し、表題化合物（（6R，25R）-6，25-ビス（1-（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-メチルプロパン-2-イル）-4，7，11，20，24，27-ヘキサオキシ-5，26-ジオキサ-15，16-ディチア-8，12，19，23-テトラアザトリアコンタンジオイカダ）を得た（2．2g,2.237mmol,88%)を粘着性のある固体として得た。LCMS（M＋1）。983.8.
ステップ3：（R）-4-（（15-メルカプト-2，2，3，6，6-ヘキサメチル-8，12-ジオキソ-4-オキサ-9，13-ジアザ-3-シラペンタデカン-7-イル）オキシ）-4-オキソブタン酸の合成
[化４２４]
実施例38ステップ2の生成物（（6R，25R）-6，25-ビス（1-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-メチルプロパン-2-イル）-4，7，11，20，24，27-ヘキサオキソ-5，26-ジオキサ15，16-ジチア-8，12，19，23-テトラアザトリアコンタネジオ酸，2g，1当量,2.032mmol）を0℃でACN：水（（9：1）25mL）の混合液に溶解させた。トリブチルホスフィン(1.6mL,2.0当量.,4.065mmol)を加え、反応混合物をrtで1時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM中0-5%MeOHで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュで精製し、表題化合物(R)-4-((15-メルカプトo-2,2,3,3,6,6-ヘキサメチル8,12-ジオキソ-4-オキサ-9,13-ジアザ-3-サイレペンタデカン-7-yl) オキシ)-4-オキソブタン酸(1.1g,2.23mmol,55%)を白い固体とし得ることができた。LCMS（M＋1）＝493．
ステップ4：化合物339の合成-（R）-2-（1-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-メチルプロパン-2-イル）-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-3，7，12，15-テトラオンの合成
[化４２５]
実施例38ステップ3からの生成物（（R）-4-（（15-メルカプト-2，2，3，6，6-ヘキサメチル-8，12-ジオキソ-4-オキサ-9，13-ジアザ-3-シラペンタン-7-イル）オキシ）-4-オキソブタン酸、900mg、1当量、1.826mmol）のDCM（10mL）中の0℃での撹拌溶液にDIPEA（472mg、2.0当量、1,反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM中0から4％MeOHで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュで精製して、表題化合物339、（R）-2-（1-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-メチルプロパン-2-イル）-1-オキサ-11-シア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-3，7，12，15-テトラオン（500mg,1.053mmol,57.6%）が白い固体で得られている。LCMS（M＋1）．475.2.
実施例39．化合物61の合成
ステップ1：（R）-2-（1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル）-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-3，7，12，15-テトラオンの合成
[化４２６]
実施例38ステップ4の生成物（（R）-2-（1-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-2-メチルプロパン-2-イル）-1-オキサ-11-シア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-3，7，12，15-テトラオン、350mg、1当量）の撹拌溶液に、1．0.737mmol）をMeOH（10mL）中に0℃で溶解し、塩化アセチル（57.8mg,1.0当量.,0.737mmol）を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物にNaHCO3を加え、10分間撹拌した後、反応塊を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCで精製した（移動相。A＝水、B＝ACN；コラム: エクスブリッジ(150mm×21.2mm),5.0μm; 流量:20ml/分)により、表題化合物61(R)-2-(1-((テルト-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロパン-2-yl)-1-oxa-11-thia-4,8-ジアザシクロペンタデカン-3,7,12,15-テトラワン(75mg,0.208mmol,28.3%)を白い固体とし、得た。LCMS(M+1)=361.15。DSC95.72℃(融点),138.03℃(オンセット、発熱).1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.98(s,1H),7.00(s,1H),4.81(s,1H),4.67(t,J=5.6Hz,1H),3.49-3.30(m,3H,DMSOの水のピークに一部重複),3.29-3.30(m,2H,DMSOの水のピークに一部重複),3.29-3.30(m,2,3H)。28-3.10(m,3H),3.09-2.83(m,4H),2.80-2.58(m,2H),2.18-2.00(m,2H),0.88(s,3H),0.85(s,3H)となった。
実施例40．化合物62の合成-（R）-2-メチル-2-（3，7，12，15-テトラオキソ-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-2-イル）プロピルアセテートの合成
[化４２７]
実施例39からの(R)-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1-オキサ-11-シア-4，8-ジアザシクロペンタドエカン-3，7，12，15-テトラオン（600mg，1.66mmol）とTEA（504.4mg，4.98mmol）のDCM（40mL）溶液に塩化アセチル(260.62mg，3.32mmol）を加え、次に混合物をrtで8時間かき混ぜた。混合物をH2O(10mL)で洗浄し、DCM(10mL×30)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製して表題化合物62((R)-2-メチル-2-(3,7,12,15-テトラオキソ-1-oxa-11-chia-4,8-ジアザシクロペンタデカン-2-yl) 酢酸プロピル,132.9mg,19.83%)を無色油状で得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.88(t,J=5.3Hz,1H),7.60(t,J=5.4Hz,1H),4.64(s,1H),3.84(q,J=10.9Hz,2H),3.43-3.36(m,1H),3.32-3.27(m,1H),3.32-3.27(m,1H),3.26-3.10(m,2H),3.01-2.90(m,3H),2.86-2.77(m,1H),2.64(t,J=6.0Hz,2H),2.25(dd,J=7.5,4.5Hz,2H),2.07(s,3H),0.97(s,3H),0.91(s,3H)となった。LC/MSRt=1.073min;MSm/z:402.8[M+H]+.
実施例41．化合物76の合成
ステップ1：（R）-2-メチル-2-（3，7，12，15-テトラオキソ-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-2-イル）プロピル（テルト-ブトキシカルボニル）グリシネートの合成
[化４２８]
実施例39の（R）-2-（1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル）-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタドエカン-3，7，12，15-テトラオンの溶液（1.5g、4.16mmol）、THF（50mL）中の（テルト-ブトキシカルボニル）グリシン（1.46g,8.32mmol）にCDI（1.35g,8.32mmol）を加えた後、混合物を50℃にて16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で洗浄し、EA(10mL×30)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製して表題化合物(550mg,25.54%)を無色オイルとして得た。LC/MSRt=1.091分;MSm/z:517.7[M+H]+.
ステップ2：化合物76の合成-（R）-2-メチル-2-（3，7，12，15-テトラオキソ-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-2-イル）プロピルグリシネートの合成
[化４２９]
DCM(10mL)中の実施例41ステップ1からの(R)-2-メチル-2-(3,7,12,15-テトラオキソ-1-オキサ-11-シア-4,8-ジアザシクロペンタン-2-イル)プロピル(テルト-butオキシcarbonyl)glycinate(550mg,1.06mmol)の溶液にTFA(10ml)を加え、混合物を0℃にて4時間攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製して、表題化合物76(128mg,28.89%)を無色オイルとして得た。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.98(s,1H),4.10(d,J=11.5Hz,1H),4.00(d,J=1.8Hz,2H),3.90(d,J=11.4Hz,1H),3.61-3.42(m,2H),3.62(m,2H),3.37-3.32(m,1H),3.30-3.23(m,2H),3.13-3.02(m,3H),2.68-2.52(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.15(s,3H),1.10(s,3H)となった。LC/MSRt=0.890min;MSm/z:417.8[M+H]+.
実施例42．化合物78の合成
ステップ1：2-メチル-2-（（R）-3，7，12，15-テトラオキソ-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-2-イル）プロピル（テルト-ブトキシカルボニル）-L-アラニン酸エステルの合成
[化４３０]
実施例39の（R）-2-（1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル）-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタドエカン-3，7，12，15-テトラオンの溶液（1.5g、4.16mmol）、THF（50mL）中の（テルト-ブトキシカルボニル）-L-アラニン（1.57g,8.32mmol）にCDI（1.35g,8.32mmol）を加えた後、混合物を50℃にて16時間撹拌することにより、実施した。混合物をH2O(10mL)で洗浄し、EA(10mL×30)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮して粗製品を得、これを分取HPLCで精製して表題化合物(800mg,36.20%)を無色油状物として得た。LC/MSRt=1.117分;MSm/z:531.7[M+H]+.
ステップ2：化合物78の合成-2-メチル-2-（（R）-3，7，12，15-テトラオキソ-1-オキサ-11-チア-4，8-ジアザシクロペンタデカン-2-イル）プロピルL-アラニン酸塩の合成
[化４３１]
DCM(10mL)中の実施例42ステップ1からの2-メチル-2-((R)-3,7,12,15-テトラオキソ-1-オキサ-11-シア-4,8-ジアザシクロペンタデカン-2-イル)プロピル(テルト-ブトキシカルボニル)-L-アラニナートの溶液に、TFA(10mL)を加え、混合物を0℃に4時間攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCで精製して、表題化合物78(105mg,16.22%)を無色オイルとして得た。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.95(s,1H),4.26(q,J=7.2Hz,1H),4.16(d,J=11.5Hz,1H),3.86(d,J=11.5Hz,1H),3.60-3.43(m,2H),3.35(d,J=3.7Hz,1H),3.29(s,1H),3.25(d,J=8.4Hz,1H),3.12-3.01(m,3H),2.65-2.51(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.32-2.21(m,1H),1.59(d,J=7.3Hz,3H),1.15(s,3H),1.11(s,3H).を得た。LC/MSRt=0.898min;MSm/z:431.8[M+H]+.
実施例43．化合物340の合成
ステップ1：（2R，2'R）-N，N'-（（ジスルファンジイルビス（エタン-2，1-ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（3-オキソプロパン-3，1-ジイル）ビス（2-（ターシャリーブチルシリル）オキシ）-4-ヒドロキシ-3，3-ジメチルブタンアミド）の合成
[化４３２]
無水DMF(35mL)中のD-パンテテイン(10g,1当量.,18.04mmol)の0℃における撹拌溶液に、イミダゾール(19.85g,16当量.,288.68mmol)を加え、続いてTBSCl(43.51g,16当量.,288.68mmol)をロットワイズ添加することにより、D-パンテテインを得た。反応混合物を同温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をDCM中0-5%MeOHで溶出してシリカゲルでコンビフラッシュにより精製して表題化合物を得た（2R,2'R）-N，N'-（（ジスルファンジイルビス（エタン-2，1-ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（3-オキソプロパン-3，1-ジイル））ビス（2-（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-4-ヒドロキシ-3，3-ジメチルブタンアミド（12．2g,12.05mmol,66.83%）を粘着性のある固体として得た。
ステップ2：（2R，2'R）-N，N'-（（ジスルファンジイルビス（エタン-2，1-ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（3-オキソプロパン-3，1-ジイル）ビス（2-（ターシャリーブチルシリル）オキシ）-4-ヒドロキシ-3，3-ジメチルブタナミド）の合成
[化４３３]
実施例43ステップ1の生成物(N,N'-(((ジスルファンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(3-オキソプロパン-3,1-ジイル))の撹拌溶液に2，4-ビス（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-3，3-ジメチルブタンアミド、13g、1当量,12.84mmol）を無水MeOH（50mL）中0℃で添加し、PPTS（6.7g,2.1当量.,26.98mmol）を添加した。反応混合物をrtで1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMで希釈し、有機層を水で洗浄し、ブラインを硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をDCM中0から5％MeOHで溶出するシリカゲルのコンビフラッシュで精製して表題化合物を得た（2R,2'R）-N，N'-（（（ジスルファンジイルビス（エタン-2，1-ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（3-オキソプロパン-3，1-ジイル））ビス（2-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-4-ヒドロキシ-3，3-ジメチルブタンアミド）（9．0g,16.59mmol,90%)を粘着性のある固体として得た。LCMS（M＋1）。783.5
ステップ3：（8R，27R）-8，27-ビス（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-7，7，28，28-テトラメチル-4，9，13，22，26，31-ヘキサオキソ-5，30-ジオキサ17，18-ジチア-10，14，21，25-テトラアザトリアコンタンジオイカダ酸の合成
[化４３４]
実施例43ステップ2の生成物の攪拌溶液に（（2R，2'R）-N，N'-（（ジスルファンジイルビス（エタン-2，1-ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（3-オキソプロパン-3，1-ジイル）2-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-4-ヒドロキシ-3，3-ジメチルブタンアミド、3.5g，1当量,4.469mmol）を無水THF（30mL）中、室温でTEA（2.4mL,6.5当量.,16.59mmol）を加え、続いて無水コハク酸（1.53g,6.0当量.,15.32mmol）を添加した。反応混合物を70℃で12時間攪拌し、揮発分を真空下で除去した。残渣をDCM中0-5％MeOHで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製し、表題化合物（8R，27R）-8，27-ビス（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-7，7，28，28-テトラメチル-4，9，13，22，26，31-ヘキサオキソ-5，30-ジオキサ17，18-ディチア-10，14，21，25-テトラアザトリアコンダニオリック酸（3.7g,3.762mmol,86.04%)を粘着性のある固体として得た。LCMS(M+1):983.8
ステップ4：（R）-4-（3-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-4-（（3-（（2-メルカプトエチル）アミノ）-3-オキソプロピル）アミノ）-2，2-ジメチル-4-オキソブトキシ）-4-オキソブタン酸の合成
[化４３５]
実施例43ステップ3の生成物（（8R，27R）-8，27-ビス（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-7，7，28，28-テトラメチル-4，9，13，22，26，31-ヘキサオキソ-5，30-ジオキサ17，18-ジチア-10，14，21，25-テトラアセトリアコンタンジオ酸、3g、1当量．3.050mmol）を0℃でACN：水（9：1、30mL）の混合液に溶解し、トリブチルホスフィン（1.47mL,1.2当量.,3.661mmol）を添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌し、揮発分を真空下で除去した。残渣に、水で洗浄した酢酸エチル、次いでブラインを加え、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM中0-5%MeOHで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュで精製し、表題化合物(R)-4-(3-((テルト-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-((3-((2-mercaptoethyl)amino)-3-oxopropyl)amino)-2,2-diメチル-4-oxobutオキシ)-4-oxobutanoicacid(2.4g,4.871mmol,80%)を白い固体とし得ることができた。LCMS（M＋1）．493.3.
ステップ5：化合物340の合成-（R）-15-（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-16，16-ジメチル-1-オキサ-6-チア-9，13-ジアザシクロヘプタデカン-2，5，10，14-テトラオンの合成
[化４３６]
実施例43ステップ4からの生成物（（8R，27R）-8，27-ビス（（テルト-ブチルジメチルシリル）オキシ）-7，7，28，28-テトラメチル-4，9，13，22，26，31-ヘキサオキソ-5，30-ジオキサ-17，18-ジチア-10，14，21，25-テトラアゼトラコンタンジオニック）の撹拌溶液に1，5g、1当量,3.044mmol）をDCM（35mL）中に0℃で溶解し、DIPEA（1.4mL,2.5当量.,7.661mmol）およびT3P（2.9mL,1.5当量.,4.566mmol）を添加した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中0-70%EAで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュで精製し、表題化合物340(R)-15-((テルト-ブチルジメチルシリル)オキシ)-16,16-diメチル-1-オキサ-6-チア-9,13-ジアザシクロヘプタデカン-2,5,10,14-tetraone(700mg,1.474mmol,50%)をゴム腫として得た。LCMS（M＋1）：477．
実施例44．化合物206の合成-(R)-15-ヒドロキシ-16，16-ジメチル-1-オキサ-6-チア-9，13-ジアザシクロヘプタデカン-2，5，10，14-テトラオンの合成
[化４３７]
MeOH(10mL)中の0℃における実施例43ステップ5からの生成物((R)-15-((テルト-ブチルジメチルシリル)オキシ)-16，16-ジメチル-1-オキサ-6-チア-9，13-ジアザシクロヘプタデカン-2，5，10，14-テトラオン、400mg、1当量、0.842 mmol)の撹拌溶液に塩化アセチル(79.3mg、1.2当量.,1.011mmol)を追加した。反応混合物をrtで2時間攪拌した。揮発分を真空下で除去し、残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液で希釈した。層を分離し、有機層をブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製した（移動相。A=水、B=ACN; コラム：ゾルバックス(21.2mm×150mm);Flow:20mL/分)により表題化合物206(R)-15-hydrオキシ-16,16-diメチル-1-オキサ-6-チア-9,13-ジアザシクロヘプタデカン-2,5,10,14-テトラワン(85mg,0.235mmol,28%)がオフホワイト固体として得られることを見出した。LCMSを用いた。361.2.1HNMR（400MHz，DMSO）δ7.92（t，J＝8Hz，1H），7.41（t，J＝8Hz，1H），5.23（d，J＝8Hz，1H），3.82-3.76（m，2H），3.71（d，J＝4Hz，1H），3.43-3.32(m,2H,DMSOの水のピークと一部重なる),3.20-3.16(m,2H),2.98-2.90(m,3H),2.82-2.79(m,1H),2.68-2.58(m,2H),2.24-2.21(m,2H),0.93(s,3H),0.83(s,3H)となりました。
実施例45．細胞増殖に対する化合物の効果
癌細胞増殖に対する本開示の化合物の効果は、製造者の指示書（Invitrogen、C7026）に従って、CyQUANTダイレクトアッセイを用いて決定することができる。簡単に言えば、100μLの細胞懸濁液を、完全培地中の黒色透明底組織培養処理プレート（Corning、165305）に播種し、以下の表に記載されるようにCO2インキュベーターで一晩中インキュベートする。
[表５]
細胞は、完全培地で、本開示の化合物（50から5μM）、陽性対照としてのスタウロスポリン（2μM）及びビヒクルDMSO対照（0.2%）で処理し、24時間ごとに培地及び化合物をリフレッシュして、合計120時間処理することが可能である。蛍光シグナル（480nm）は、レーザーベースのAcumeneX3装置で検出される。
実施例46．オリゴデンドロサイトの増殖に及ぼす化合物の影響
本開示の化合物の効果は、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）増殖に対して決定することができる。
細胞培養。出生後（P）2日目以下の野生型マウス（1匹または2匹のマウスの仔の全脳）の脳を単離し、培養を行う。簡単に言うと、髄膜を除去した後、細胞を0.25%EDTA/CMF-DMEMおよび1%Trypsin(1:1)で解離させ、75,000cells/の密度で0.1mg/mlのポリ-L-リジンコートされたボロンにプレーティングする。1mg/mlポリ-L-リジンコートホウケイ酸ガラスカバースリップで24ウェルプレートにプレートし、1%FBS、1%N2ニューラルサプリメント(Invitrogen17502-048)およびPDG受容体成長因子(Invitrogen17502-048)を添加したDMEM/F12(Invitrogen21331-020)からなるOPC分化培地で培養する（オリゴ培地）。細胞は1日おきに給餌し、インビトロで7日間増殖させる（7DIV）。
本開示の化合物によるOPCs処理。細胞は、7DIVから本開示の化合物（50から10μM）またはビヒクル（0.1％DMSO）で処理することができる。培地は、48時間（合計9DIV）または96時間（11DIV）のいずれかにおいて、化合物またはビヒクルの新鮮な作業溶液で毎日交換される。
分析する。カバースリップは、固定染色まで清潔な24ウェルプレートに4℃で保存される。細胞は、LeicaDM5500蛍光顕微鏡とLAS-Xソフトウェアを使用して画像化することができる。露光設定は、同じタイムポイントの化合物間で同じレートを維持する。細胞は20倍と40倍の倍率で撮像される。20倍の画像はDAPI（細胞核）とO4+細胞のカウントに利用される。画像あたりの総DAPIはImageJを使用してカウントした。20倍画像あたりのO4+細胞の総数は、Adobe Photoshopを使用して手動でカウントした。
実施例47．間脳神経細胞の培養における6-OHDAによって誘発される損傷に対する化合物の神経保護作用の効果
本開示の化合物の保護効果は、中脳ニューロン培養物における6-OHDA媒介傷害に対して決定することができる。
妊娠15日の雌Wistarラット（Janvier；フランス）を子宮頸部脱臼で停止させ、胎児を子宮から取り出し、その脳を採取して氷冷培地（LeibovitzのL15培地、Gibco）に入れる。細胞調製には腹側中脳彎曲部のみを使用する。中脳はトリプシン化により解離させる。反応を停止し、懸濁液をトリチュレートし、遠心分離する。解離した細胞のペレットを、B27supplement(Gibco,A3582801)とL-グルタミン(Gibco,25030081)を含むNeurobasal(Gibco,21103049)と10ng/ml(BDNF;PeproTech,France,450-02)および1ng/ml(GDNF;PeproTech,450-51)からなる化学的定義培地に再懸濁する。
生存しているラット初代胚間脳細胞を数え、ポリ-L-リジンでプレコートされた96穴プレートに播種する。細胞は、37℃、5%CO2-95%空気雰囲気の加湿インキュベーターで維持され、2日目に培地が交換される。6日目に培地を除去し、本開示の化合物（50から10μM）またはビヒクル（0.1％DMSO）を含む神経栄養因子を含まない新しい培地に置き換える。1時間の曝露後、中脳ニューロン培養物の損傷を、6-OHDA（15μM）によりさらに48時間誘導する。成長因子GDNF（1ng/ml）およびBDNF（10ng/ml）の混合物を参照化合物として使用する。
8日目に、チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンを評価する。培養物は、PBS中のパラホルムアルデヒド（4％、シグマ）で4℃、30分間固定する。その後、細胞を0.1%TritonX100で30分間透過処理し、3%のBSA（ウシ血清アルブミン）を含むPBSで飽和させ、抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（シグマ、,1:10000;cloneTH-2）と1/10000、0.5%のBSAを含むPBS中で2hインキュベートする。細胞を0.5％のBSAを含むPBSで3回洗浄し、0.5％のBSAを含むPBS中で1/1000で希釈したAF488（InvitrogenA11001）と結合したヤギ抗マウス抗体と1時間インキュベートする。最後に、核をDAPI(Thermofisher,D1306)で0.5%のBSAを含むPBS中1/1000で染色する。PBSで洗浄後、プレートをCell Insight HCS(サーモサイエンティフィック社)で可視化して調べ、ウェルあたりのチロシン水酸化酵素陽性細胞数を決定する。
実施例48．中脳ニューロン培養におけるMPP+による損傷に対する化合物の神経保護作用の測定
本開示の化合物の保護効果は、中脳ニューロン培養物におけるMPP+媒介傷害に対して決定することができる。
妊娠15日の雌Wistarラット（Janvier；フランス）を子宮頸部脱臼で停止させ、胎児を子宮から取り出し、脳を採取して氷冷培地（LeibovitzのL15培地、Gibco）に入れる。細胞調製には腹側中脳彎部のみを使用する。中脳はトリプシン化により解離させる。反応を停止し、懸濁液をトリチュレートし、遠心分離する。解離した細胞のペレットは、B27サプリメント（Gibco）およびL-グルタミン（Gibco）、10ng/ml（BDNF;PeproTech,France）および1ng/ml（GDNF;PeproTech）からなる化学的定義培地に再懸濁される。
生存しているラット初代胚間脳細胞を数え、ポリ-L-リジンをプレコートした96ウェルプレートに播種する。細胞は、37℃、5%CO2-95%大気雰囲気の加湿インキュベーターで維持し、2日目に培地を交換する。6日目に培地を除去し、本開示の化合物（50から10μM）またはビヒクル（0.1％DMSO）を含む神経栄養因子を含まない新しい培地に置き換える。1時間の曝露後、中脳ニューロン培養物の損傷を、MPP+(50μM)によってさらに48時間誘導する。成長因子GDNF（1ng/ml）およびBDNF（10ng/ml）の混合物を参照化合物として使用する。
8日目に、チロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンを評価する。培養物は、PBS中のパラホルムアルデヒド（4％、サーモサイエンティフィック社、28908）で4℃、30分間固定される。その後、細胞を0.1%TritonX100で30分間透過処理し、3%のBSA（ウシ血清アルブミン）を含むPBSで飽和させ、0.5%のBSAを含むPBS中で1/10000の抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（シグマ、、1：10000；cloneTH-2）と2hインキュベートする。細胞を0.5％のBSAを含むPBSで3回洗浄し、0.5％のBSAを含むPBS中で1/1000で希釈したAF488（InvitrogenA11001）と結合したヤギ抗マウス抗体と1時間インキュベートする。最後に、核をDAPIで0.5％のBSAを含むPBS中1/1000で染色する。PBSで洗浄後、プレートをCell Insight HCS(サーモサイエンティフィック社)で可視化して調べ、ウェルあたりのチロシン水酸化酵素陽性細胞の数を決定する。
実施例49中脳ニューロン培養におけるLPSによる損傷に対する試験化合物の神経保護効果
試験動物妊娠中のWistarラット（Janvier；フランス）を集団飼育し、温度制御（21～22℃）および明暗逆転サイクル（12h/12h；点灯：17:30～05:30、消灯：05:30～17:30）の室内で、餌と水を自由に摂取できる状態に維持する。
プロトコルは、3つの独立した培養で行われる。各培養では、各条件を6回ずつ実施する。
[表６]
妊娠15日の雌ラットを子宮頸部脱臼により死亡させる。胎児を子宮から取り出し、その脳を採取して氷冷培地（LeibovitzのL15培地、Gibco）に入れる。細胞調製には腹側中脳彎曲部のみを使用する。中脳はトリプシン化により解離させる。反応を停止し、懸濁液をトリチュレートし、遠心分離する。解離した細胞のペレットは、10％FBS（ATCC）、10％Horse血清（Gibco）、2mML-グルタミン（Gibco）を含むDMEM-F12（Gibco）からなる培養液に再懸濁される。生存可能な細胞を数え、ポリ-L-リジンでプレコートされた96ウェルプレートに播種する。細胞は、37℃、5%CO2-95%空気雰囲気の加湿インキュベーターで維持される。2日目と5日目に培地の半分を交換する。
処理する。7日目に培養液を除去し、2％FBS（ATCC）、2％Horse血清（Gibco）、2mML-グルタミン（Gibco）を添加したDMEM-F12（Gibco）からなる新しい培地に交換し、ビークルまたは被験物質を含有させる。ビヒクル（DMSO）の最終濃度は0.1％とする。1時間暴露後、10ng/mlのLPSを添加し、さらに24時間または5日間の期間暴露を継続する。
炎症反応測定と神経細胞死評価。LPS曝露24時間後および5日後の培地中のNO産生量をグリエス試薬キット(MolecularProbes)を用いて測定する。グリス試薬アッセイは、亜硝酸塩によるスルファニル酸塩のアゾ色素生成物への変換を測定する比色反応アッセイである。可視波長吸光度データは、96ウェルプレートリーダーを用いて570nmで収集する（MultiskanEX,フランス、サーモフィッシャー社製）。
IL-1βおよびTNF-αの放出量は、ELISA開発キット（PeproTech）を用いてLPS曝露後24時間後に培地中で測定する。あらかじめ抗IL-1β抗体または抗TNF-α抗体を1μg/mlでコートしたELISAプレートを、1%のBSA（ウシ血清アルブミン）を含むPBSで1時間インキュベートする。0.05%Tween-20を含むPBSで4回洗浄後、上清で2時間、0.1%BSAと0.05%Tween-20を含むPBSで0.5μg/mlのビオチン化抗体で2時間、1/2000のAvidin-HRPで45分、カラーABTS基質（シグマ、）で30分連続インキュベートする。可視波長吸光データは、96ウェルプレートリーダーを用い、波長補正を650nmに設定し、405nmで収集する（MultiskanEX,フランス、サーモフィッシャー社製）。
チロシン水酸化酵素陽性神経細胞の免疫検出。12日目（LPS曝露の5日後）に、培養物をPBS中のパラホルムアルデヒド（4％、シグマ）で4℃、30分間固定する。次に、細胞を0.1%TritonX100で30分間順次透過処理し、3%のBSA（ウシ血清アルブミン）を含むPBSで飽和させ、0.5%のBSAを含むPBS中で1/10000の抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（シグマ、、1：10000；cloneTH-2）と2時間インキュベートされる。細胞を0.5%のBSAを含むPBSで3回洗浄し、0.5%のBSAを含むPBSで1/1000に希釈したAF488（InvitrogenA11001）と結合したヤギ抗マウス抗体と1時間インキュベートする。最後に、核をDAPIで0.5%のBSAを含むPBS中1/1000で染色する。PBSで洗浄後、プレートをCellInsightHCS(サーモサイエンティフィック社)で可視化して調べ、ウェルあたりのチロシン水酸化酵素陽性細胞の数を決定する。
統計解析LPS刺激対照の反応を100％として、NOおよびサイトカインに対する薬物誘発効果を算出。TH陽性神経細胞に対する薬物誘発効果は、非飲酒培養条件を100％とすることにより算出。
実施例50：NK細胞活性化およびK562（赤血球白血病）キリングアッセイ
プライマリー NK細胞は、PBMCからEasy Sephuman NK cell isolation kit(StemCell,17955)を用いてネガティブアイソレーションにより分離したものである。NK細胞は、FACS（BDFortessa）によりCD3-CD56+（Biolegend300317,318344）と評価され、純度96%で99%の生存率である。単離したNK細胞を、CD107a抗体（クローンH4A3、565113）の存在下、RPMI（Invitrogen、22400089）完全培地に10％FBS（HycloneSV30087.03）、1％P／Sの用量で化合物の存在下に20ng／mlIL-2（R＆D,202-IL-050）で80，000細胞／ウェルで24h配置させる。K562細胞を回収し、セルトレースプロリフェレーションキット(Invitrogen,C34557)で染色し、10および50μMの化合物の添加とともにK562細胞（20,000細胞/ウェル）を共培養し、培養後2、4および6時間で細胞溶解をモニターする。細胞を回収し、FcBlock(Biolegend,422302)の存在下で、NK細胞活性化マーカーであるCD69(Biolegend,318344)、生存率マーカーであるPI(Biolegend,310910)で細胞を染色し、フローサイトメーター(BDFortessa)で分析する。細胞はまず、側方散乱対前方散乱（SSC-AVsFSC-A）のゲーティングが行われる。K562細胞は、さらにSSC-A対セルトレースバイオレットしてゲーティングされ、さらにPIの取り込みによって死細胞の有無を分析する（PI対セルトレースバイオレット色素）。セルトレースネガティブ細胞はNK細胞としてゲーティングされ、さらにCD56+とCD69+のゲーティングにより活性化NK細胞を決定する。
実施例51．耐容性DC分化アッセイ
単球は、CD14+microbeads(Miltenyi,130-050-201)を用いたポジティブアイソレーションにより単離される。単球は、FACSおよびCD14+（BD、563561）で分析したところ、96%の純度で99%の生存率であった。20万個の単球を化合物とともに配置し、15％FBS（HycloneSV30087.03）および1％ペニシリン-ストレプトマイシン（Gibco、15140-122）入りRPMI完全培地中で50ng／mlGMCSF（R＆D、15-GM-050／CF）と25ng／mlIL-4（RPMI204-IL-050／CF）と共に樹状細胞への分化を可能にする。3日目に、培地の半分を新鮮なGM-CSFとIL-4、および10μMと50μMの用量の化合物でリフレッシュさせる。5日目、樹状細胞はビタミンD3、100nM(SelleckS4063)とデキサメタゾン10nM(SelleckS1322)でさらに寛容性樹状細胞に分化させる。6日目にLPS（シグマ、,L6143）を最終濃度10ng/mlで添加し、細胞をフロー分析用に、上清をELISAでIL-10（DKW,1110003）測定用に回収する。細胞は、生/死APC（Invitrogen、L10120）、Percp-Cy5で染色されるであろう。5 マウス抗ヒト HLA-DR (BD 560652), PE マウス抗ヒト CD83 (BD 556855), Alexa Fluor(R) 488 抗ヒト CD86 抗体 (Biolegend 305414), BV510 マウス抗ヒト CD141(BD, 563298), PE/Cy7抗ヒト CD85k (ILT3) (Biolegend, 33012), または対応するアイソタイプコントロール(Percp-Cy5.0, PERCAP) で染色した。5 マウス IgG2a,κ, BD, 552577）、PE マウスIgG1,κ（BD, 555749）、アレクサ蛍光体 488 マウス IgG2b, κ Isotype Ctrl (Biolegend, 400329), BV510 マウス BALB/c IgG1,κ (BD, 562946) Pe/Cy7 マウス IgG1, κ Isotype Ctrl Antibody(Biolegend, 400126)のいずれかを用いる。トレロジェニック細胞は、生細胞、CD83-CD86-HLA-DR+CD141+CD85k+、IL-10の産生が増加しているものと定義されるであろう。
実施例52．骨髄由来抑制細胞（MDSC）抑制アッセイ
単球は、CD14+microbeads(Miltenyi,130-050-201)を用いたポジティブアイソレーションにより単離される。単球は、FACSおよびCD14+(BD,563561)により分析したところ、96%の純度で99%の生存率であった。10万個の単球を、10および50μMの用量の化合物（プラスマイナスPD-1（ニボルマブ））とインキュベートし、15％FBS（HycloneSV30087.03）および1％ペニシリン-ストレプトマイシン（Gibco、15140-122）入りRPMI完全媒体（Invitrogen、22400089）中で10ng/mlGMCSF（R&D215-MM-050/CF）およびIL-6（R&D206-IL-050/CF）でMDSCへ分化させる。2日目、4日目、6日目には、新しいGM-CSFと10μMと50μMの化合物で培地をリフレッシュさせる。自己T細胞は、Easy Sep Human T cell isolation kit(Stemcell,17951)を用いてネガティブセレクションにより分離し、CellTrace（登録商標）VioletCellProliferationKitforflowcytometry(Invitrogen,C34557)により染色した。MDSCは、化合物とともに、ダイナビーズ（ヒトCD3/CD2、Invitrogen、11131D）で活性化したT細胞と、MDSC：T細胞：ダイナビーズ0.5：1：1の割合で4日間共培養される。上清はIFNγ(Dakewe,1110002)の測定のために回収されるであろう。次に、MDSCとT細胞を染色し、FACS（BDLSRFortessa、853492）、ライブデッド フィクサブル ファレッド（Invitrogen,L34974）、抗ヒトCD33（BD555626）、マウス抗ヒトCD15（BD560827）で分析する。マウスえCD14(BD563561),マウス抗ヒトHLA-DR(BD,560652),マウス抗ヒトCD4(BD563550),抗ヒトCD8抗体(Biolegend,344714),抗ヒトCD11b(Biolegend,301332),マウスIgG2アイソタイプコントロールズ(BD550927)の5つの抗体。MDSCは、CD11b+、CD33+、CD15+、CD14-、HLA-DR-として定義される。CD4およびCD8は、化合物の存在下および非存在下におけるMDSCの存在下でのCD4+およびCD8+T細胞の両方の増殖能力を理解するためのT細胞マーカーである。
実施例53．Th17分化アッセイ
NaiveCD4+Tcell(Stemcell,Cat#17555)をPBMCから分離し、10μg/ml抗CD3抗体(EBioscience,16-0037-85)をプレコートした96ウェルフラットボトムプレート(エッペンドルフ,30730119)に、15%FBS(Lonza,04-418Q)添加のX-VIVO15mediumで37℃で3時間、20000cells/well)播種する(Hyclone,SV30087.)。03）および1%ペニシリン-ストレプトマイシン（Hyclone,SV30010）を添加したX-VIVO15培地中で37時間培養する。Th17分化カクテルを加え（Biolegend,423303）、2μg/ml抗CD28(BD555725),10ng/mlIL-1bweβ(R&D,201-LB-005)10ng/mlIL-6(R&D、206-IL-010)を含む。D、206-IL-010）、10μg／ml抗IL-4（BD、554481）、10ng／mlIL-23（R＆D、1290-IL-010／CF）、10μg／ml抗ヒトIFNγ（BD,16-7318-85）、10ng／mlTGF-β1（R＆D,240-B-010）化合物を10及び50μM用量にて存在下に投与した。3日目と8日目に、培地の半分を、上記のTh17分化カクテルと化合物（10および50μM）でリフレッシュする。Th17細胞を染色し、FACS(BDLSRFortessa,853492)で解析。10日目に細胞を回収し、ライブ/デッド ダイ(ライフテクノロジー,L34975)、固定/透過化溶液(BD,554722)による表面および細胞内IL-17a、マウス抗ヒトCD4(BD,Cat#564651),抗ヒトIL-17a(BD,560490)and/orマウス抗ヒトIgG1k(BD,557714)で染色した。
実施例54．Treg分化アッセイ
NaiveCD4+T細胞(Stemcell,17555)をPBMCから分離し、10μg/ml抗CD3抗体(eBioscience,16-0037-85)プレコート96ウェル平底プレート(エッペンドルフ,Cat#30730119)に入れ、15%FBS(HycloneSV30087.04-418Q)で補充したX-VIVO15メデュームに37℃で3時間置く(20,000cells/well)-Hyclone,04-418Q).03）および1％ペニシリン-ストレプトマイシン（Hyclone、SV30010）を添加したX-VIVO15培地中で37℃、3時間培養する。Treg誘導カクテルは、2μg/ml抗CD28（eBioscience16-0289-85）、20ng/mlIL-2（R＆D,202-IL-050）0.2ng/mlTGF-β1（Peprotech,100-21-50）を含み、10および50μMの量の化合物の存在下で添加されている。3日目に培地の半分を、上記のTreg分化カクテルと化合物(10および50μM)でリフレッシュする。5日目に細胞を回収し、以下の染色を行う：live/dead(Invitrogen,L34963),およびFoxp3/TranscriptionFactorStainingBufferSet(EBioscience,00-5523-00),マウス抗ヒトFoxP3(BD,560046)またはマウスIgG1,κIsotypecontrol(BD,555749)、FACS(BDLSRFortessa,853492)で解析する。
実施例55．マスト細胞活性化アッセイ
MC/9細胞株（ATCC,CRL-8306）を解凍し、10%FBS(Hyclone,SV30087.03),1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Hyclone,SV30010)およびT-CellSupplement(Corning,354115)を添加したDMEMHighGlucose(Gibco11995-065)で培養する。500,000細胞/ウェルを抗CD107a抗体とともにTyrode'sbuffer(100μl)に入れる。アッセイは2セットで行われる。最初のセットでは、MC/9細胞株を10および50μMの化合物で直接処理し、2番目のセットでは、C48/80化合物（シグマ、、C2313）の存在下で10および50μM量の化合物で処理し、マスト細胞の脱顆粒を誘発する。30分～1時間インキュベートした後、30μlの上清を回収し、10μlの基質溶液（p-ニトロフェニル-N-アセチル-β-D-グルコサミニド）とともに37℃で30分間インキュベートした。その後、製造元の指示に従い、100μlの炭酸バッファー(N-Acetylglucosaminidase(beta-NAG)ActivityAssayKit,AbcamAb204705)を加え、405nmで吸光度を読み取る。
例56:活性酸素の測定
初代接着性線維芽細胞は、2mML-グルタミン（Gibco,25030081）、15％ウシ胎児血清（FBS）（Gibco,26400044）、1％ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco,5140122）添加の最小必須培地（MEM）中で37℃,5%CO2で培養される。細胞は、約70-80%コンフルエントな状態で継代や実験のために回収される。細胞はトリプシン処理により入手し、5000K細胞を培養液中にて黒色透明底板（サーモフィッシャーサイエンティフィック,165305）に播種し、16-18時間接着させて70-80%前後のコンフルエントにする。24時間後、測定前に（37℃、5%CO2）培地をダルベッコ変法イーグル培地（DMEM,AgilentSeahorsecat#103575-100）に変え、以下に示すように適切なサプリメントを添加する。
[ 表７]
アッセイに適した初代線維芽細胞は以下の通りである。健康コントロール（GM00041,GM05659,GM23974コリエル医学研究所）、プロピオン酸血症（PA）（GM00371,GM03590コリエル医学研究所,Tsi6337Trans-HitBio）、メチルマロン酸血症（MMA）（GM01673,コリエル医学研究所.Trans-HitBio）、分岐鎖ケト酸脱水素酵素キナーゼ（BCKDK）（GM014,Tsi5224,Tsi4290Trans-HitBio）。Tsi5224,Tsi4290Trans-HitBio）、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（BCKDK）（GM00612,GM00649コリエル医学研究所）、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDH）活性化異常（GM01503コリエル医学研究所）などがある。超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ(VLCAD)(GM17475),リー症候群(LS)(GM03672,GM13411コリエル医学研究所),ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損(PC)(GM00444コリエル医学研究所),グルタールアシッドエミ(GA)．VLCFA酸化障害(VLCFA)(GM13262),Kearns-SayreSyndrome(KSS)(GM06225コリエル医学研究所),フリードライヒ失調症(FXN),ハンチントン病(HD)(GM21756コリエル医学研究所).
次に、細胞を化合物とROSH2DCFDA(22μM)色素で2-24時間処理する。i3xプレートリーダー（492/527nm）を用いて60分間、直ちにキネティックリードを開始する。
実施例57:総NADの測定++NADHとNAD+
初代接着性線維芽細胞は、2mML-グルタミン（Gibco,25030081）、15％ウシ胎児血清（FBS）（Gibco,26400044）、1％ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco,5140122）添加の最小必須培地（MEM）中で37℃,5%CO2で培養される。細胞は、約70-80%コンフルエントな状態で継代や実験のために回収される。細胞はトリプシン処理により入手し、5000K細胞をホワイトプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック,152028）に播種し、培養液とともにセルウェル内で70-80%前後のコンフルエントになるように16-18時間接着させる。24時間後、測定前に（37℃、5%CO2）培地をダルベッコ変法イーグル培地（DMEM,AgilentSeahorsecat#103575-100）に変え、以下に示すように適切なサプリメントを添加する。
[ 表８]
アッセイに適した初代線維芽細胞は以下の通り。プロピオン酸血症（PA）（GM03590コリエル医学研究所,Tsi6337Trans-HitBio）、メチルマロン酸血症（MMA）（Tsi5224Trans-HitBio）、ピルビン酸脱水素酵素複合体のサブノーマル活性化（PDH）（GM01503コリエル医学研究所),超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ(VLCAD)(GM17475),リー症候群(LS)(GM03672,GM13411コリエル医学研究所),ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症(PC)(GM00444コリエル医学研究所).
アッセイは製造元の指示に従い実施する（NAD/NADH-GloAssayPromega,G9072）。NAD/NADH-GloAssayは、総酸化および還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（それぞれNAD+およびNADH）を検出する生物発光アッセイであり、そこからNAD/NADHの比率を算出することが可能である。簡単に説明すると、すべてのアッセイにおいて、400nMから0.625nMまでの12ポイントの標準曲線が作成される。両方のアッセイで、培地を除去し、50μlのPBSで置換する。
NAD+とNADHを個別に測定する場合、0.2NNaOH中の1%DTAB（シグマ、Cat#D5047）（細胞溶解試薬）を50μlずつプレートに加え、合計100μlの溶解液を50μlずつ2つのプレートに分割する。25μlの0.4NHClをNAD+プレートに加え、NAD+とNADHプレートともに60℃で15分間加熱した。酸処理と熱処理によりNADHが破壊され、NAD+の個別測定が可能になる一方、塩基性条件下での加熱によりNAD+が破壊され、NADHの個別測定が可能になる。プレートを10分間室温に戻し、NAD+プレートにはトリスマベース（シグマ、,T1699)を加えて酸を中和し、NADHプレートにはHClTrizmahydrochloride（シグマ、,T2694)を加えて中和する。加えることでNADNADHグロ試薬が調製される。NAD循環基質625μl、還元酵素125μl、還元酵素基質125μl、NAD循環酵素125μlをNADGLO試薬の合計25mlに添加する。試薬の総量を1:1にして、個々のNAD+、NADHの測定（合計100μl）およびNAD/NAHの合計測定に50μlを加える。発光はリニアレンジ内で30～60分の間に読み取る。
Example58:NADP+/NADPHの測定
初代接着性線維芽細胞は、2mML-グルタミン（Gibco,25030081）、15％ウシ胎児血清（FBS）（Gibco,26400044）、1％ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco,5140122）添加の最小必須培地（MEM）中で37℃,5%CO2で培養される。細胞は、約70-80%コンフルエントな状態で継代や実験のために回収される。細胞はトリプシン処理により入手し、5000K細胞をホワイトプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック,152028）に播種し、培養液とともにセルウェル内で70-80%前後のコンフルエントになるように16-18時間付着させる。24時間後、測定前に（37℃、5%CO2）培地をダルベッコ変法イーグル培地（DMEM、AgilentSeahorsecat#103575-100）に変え、以下に示すように適切なサプリメントを添加する。
[ 表９]
アッセイに適した初代線維芽細胞は以下の通り。プロピオン酸血症（PA）（GM03590コリエル医学研究所,Tsi6337Trans-HitBio）、メチルマロン酸血症（MMA）（Tsi5224Trans-HitBio）、ピルビン酸脱水素酵素複合体のサブノーマル活性化（PDH）（GM01503コリエル医学研究所),Verylong-chainacyl-CoAdehydrogenase(VLCAD)(GM17475),リー症候群(LS)(GM03672,GM13411コリエル医学研究所),PyruvateCarbオキシlaseDeficiency(PC)(GM00444コリエル医学研究所)など。PA、MMA株は10μMの化合物を2時間、その他の線維芽細胞株は24時間添加。
アッセイは製造元の指示に従い実施（NADP+/NADPH-GloAssayPromega,G9082）。アッセイには、NADP+/NADPHの全測定用プレートと、NADP+/NADPHの個別測定用プレートが必要である。すべてのアッセイで、400nMから0.625nMまでの12ポイントの標準曲線を作成する。両方のアッセイで、培地を除去し、50μlのPBSで置換する。
NADP+/NADPHを個別に測定するために、0.2NNaOH中の1%DTAB（シグマ、,D5047）（細胞溶解試薬）を50μlずつプレートに加え、100μlの溶解液を50μlずつ2枚に分け、そこからNADP/NADPHの比率が算出できるようにした。25μlの0.4NHClをNADP+プレートに加え、NADP+とNADPHプレートの両方を60℃で15分間加熱した。酸処理と加熱処理によりNADPHは破壊され、個々のNADP+の測定が可能になる。一方、塩基性条件下での加熱によりNADP+は破壊され、個々のNADPHの測定が可能になる。15分後、プレートを室温に戻し、NADP+プレートにはトリスマベース （シグマ、,T1699)を加えて酸を中和し、NADPHプレートにはHClTrizmahydrochloride（シグマ、,T2694)を加えて中和する。NADNADPHglo試薬は、NAD循環基質125μl、還元酵素125μl、還元酵素基質125μl、NAD循環酵素125μlを合計25mlのNADGLO試薬に添加して調製したものである。
NADP+、NADPHの個別測定には試薬の総量を1：1の割合で添加し（合計100μl）、NAD/NADPHの合計測定には50μlを添加する。発光はリニアレンジ内で30～60分間測定する。
実施例59．ミトコンドリア膜電位に及ぼす化合物の影響
本開示の化合物のミトコンドリア膜電位に対する効果は、蛍光測定によって決定することができる。
HepG2細胞(ATCC,HB-8065)を培養し(5%CO2at37℃)、Poly-D-Lysine384-Wellplate(Corning,356663)に160,000cells/mLの密度で50μL/wellでプレーティングする。培養およびアッセイ用培地は、1%ペニシリン-ストレプトマイシンおよび10%FBS(Hyclone,SV30087.03)を添加したDMEM(Gibco,11995-065)から構成されている。ミトコンドリア膜電位は、MITO-ID（登録商標）MPdetectionKit(ENZ-51018)を用いて、メーカーの指示に従い測定することができる。細胞は室温で30分間沈降させ、さらに一晩インキュベート（37℃、5%CO2）して接着させる。翌日、試験化合物およびビヒクルDMSO(0.2%)を推奨量にて384ウェルプレートに添加し、7日間培地交換を行わずに培養する。すべての溶液と洗浄バッファーは、384ウェルプレートフォーマットの製造元の容量に従って調製・分注される。
実施例60：JC-1アッセイを用いたミトコンドリア膜電位変化の測定
ミトコンドリア膜電位に対する本開示の化合物の効果は、JC-1アッセイを用いて測定することができる。
細胞は、2mML-グルタミン（サーモフィッシャーサイエンティフィック）、15%ウシ胎児血清（FBS）（Gibco）および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加した最小必須培地（MEM）（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を用いて、37℃、5%CO2,、MEM増殖培地中で24wellプレート（各細胞系につき2プレート）に75000細胞/wellの密度でプレーティングされた状態で培養する。接着後（約2～3時間後）、培地を吸引し、450μl/Aの培地に交換する。10mMグルコース、2mMグルタミン、1mMピルビン酸、10%FBSまたはB培地。1mMグルコース、10%FBS）（各1プレート）。全ての化合物を10mMに調製した作業用化合物プレートを用意する。細胞に添加する直前に、化合物をスターブ培地で100μM（10X）に希釈し、50μl/wellを24ウェルプレートに添加する。最終濃度は10μMである。24時間後、培地を吸引し、細胞を500μlのD-PBSで1回洗浄する（無添加）。洗浄液を吸引後、200μl/wellのトリプシンを添加し、室温（RT）で細胞が剥離するまでプレートをインキュベートする。トリプシンを100μlのFBSで不活性化し、細胞を96ウェルVボトムプレートに移し、250g、5分間、室温で遠心分離を行う。上清を除去し、細胞をPBSで洗浄する。次に、細胞を50μlの染色バッファーに再懸濁し、FCCPをコントロールウェルで10μMになるように添加する。プレートをRTで5分間インキュベートし、2XJC-1/DAPIをウェルあたり50μlずつ添加する。細胞はフローサイトメーター（MiltenyiMACSQuantAnalyzer）に取り込まれ、直ちに捕捉が開始される。使用チャンネルは、V1（DAPI）、B1（JC-1モノマー）、B2（JC-1アグリゲート）である。データはFlowJobyTreeStarで解析し、FCCP処理したサンプルを最大緑色蛍光コントロール（JC-1モノマーに相当）として、解析プログラム内でデジタル的にコンペンセーションを実行する。適切なゲーティングを行うために、各細胞株は個別に分析される。DAPI陰性集団（生細胞）内で、JC1凝集体（赤色蛍光に相当）とモノマー（緑色蛍光に相当）の幾何平均蛍光強度が決定される。赤：緑の比率を計算し、ビヒクル（ビヒクル＝1）に対して表現する。
実施例61．Mitobiogenesisに対する試験化合物の影響In-CellELISAアッセイ
マイトバイオジェニスのレベルに対する本開示からの化合物の効果は、製造者の指示に従って、MitoBiogenesis（登録商標）In-CellELISAキット（Abcamab110216）を使用して決定することができる。ミトバイオ形成は、異なる酸化的リン酸化酵素複合体の各サブユニットである2つのタンパク質：ミトコンドリア（mt）DNAにコードされる複合体IVのサブユニット（COX-I）、核（n）DNAにコードされる複合体IIの70kDaサブユニット（SDH-A）の相対発現によって表現される。複合体IVはミトコンドリアでコードされているいくつかのタンパク質を含んでいるが、複合体IIのタンパク質はすべて核でコードされている。
HepG2細胞（ATCC,HB-8065）を培養し（37℃で5％CO2）、Poly-D-Lysine384-Wellplate（Corning,356663）に50μLで40,000cells/mLの密度でプレーティングする。培養およびアッセイ培地は、1%ペニシリン-ストレプトマイシンおよび10%FBS(Hyclone,SV30087.03)を添加したDMEM(Gibco,11995-065)で構成された。細胞は室温で30分間沈降させ、さらに一晩インキュベート（37℃、5%CO2）して接着させる。翌日、陰性コントロールのクロラムフェニコール（Selleck,S1677）、試験化合物（50-10μM）、ビヒクルDMSO（0.2%）を推奨容量で384ウェルプレートに加え、Tecan化合物ディスペンサーを用いて7日間培地交換なしに培養する。すべての溶液と洗浄バッファーは、384ウェルプレートフォーマットの製造元の容量に従って調製・分注される。mtDNAコードタンパク質発現（COX-I）および核DNAコードミトコンドリアタンパク質発現（SDH-A）に対する化合物の効果は、各条件につきn=2のビヒクルに対する相対シグナル（nm）として表した。
実施例62．グルコース取り込みに及ぼす試験化合物の影響
本開示の化合物のグルコース取り込みに対する効果は、HepG2細胞（ATCC、HB-8065）において、グルコース取り込みGloアッセイキット（Promega、J1343）を用いて、製造者の指示に従って決定される。HepG2細胞は、10%FBS添加完全DMEM-glucose培地(Gibco)で培養し(37°Cインキュベーター、5%CO2)、96ウェルプレートに30,000cells/wellで播種した。完全培地を除去した後、100μL/ウェルの無血清高グルコースDMEM培地をウェルに加え、一晩インキュベートする（37℃インキュベーター、5%CO2)。次に、培地を0.6%BSAを含む100μl/ウェルのDPBSに交換し、1時間静置した。次にDPBSを除去し、45μl/wellのインスリン(100nM)または化合物(10μM-50μM)を添加し、10分間インキュベートする(37°Cインキュベーター、5%CO2).インスリンと化合物は、0.6%BSA入りのDPBSで調製し、最終DMSO濃度は0.1%である。次に、DPBS中の2DG(10mM)を1ウェルあたり5μl加え、20分間インキュベートした後、25μlのストップバッファーを添加する。37.5μlの混合液を新しいプレートに移し、12.5μlの中和バッファーでウェルを覆う。その後、50μlの2DG6P検出試薬を加え、室温で0.5～1時間インキュベートする。発光はルミノメータで0.3-1秒の積算で測定する。
Example63:アンモニアレベルに対する化合物の影響
アンモニアレベルに対する本開示からの化合物の効果は、患者由来の線維芽細胞において決定することができる。
細胞培養液は、非必須アミノ酸を含むイーグルスミニマルエッセンシャルミディアム（10-15％FBS、0.3％ペニシリン/ストレプトマイシン添加）を使用する。各細胞株の解凍、増殖、給餌、収穫は、供給者の条件を厳密に守っている。細胞は、各化合物チャレンジ用に4本のT-25cm2細胞培養フラスコで培養する（サンプル調製用に3本の複製フラスコ、代表細胞数測定用に1本のフラスコを使用する）。細胞は4時間チャレンジされ、これはA培地からなる各培地で行われる。10mMグルコース、2mMグルタミン、1mMピルビン酸またはB培地。1mMグルコース、化合物を0.5%ビヒクルに添加したもの。
アンモニアの定量アンモニア値は、Modified Berthelot, アンモニアアッセイキット（比色法、Abcam, ab102509）により、調製したばかりの培地サンプル（T0）および処理終了後（T4）に測定される。T4値は、各細胞株の各三重フラスコから、処理終了時に直接採取したものである。細胞数は、各培養条件について1本の平行フラスコから、明視野顕微鏡を用いた標準的な細胞計数法で計測した。
実施例64．遺伝子発現に及ぼす化合物の影響
遺伝子発現細胞培養フラスコから分離したRNAを用いて、以下のマーカーのqPCR遺伝子発現解析を行うことができる。
qPCRで分析したマーカーの説明を下表に示す。
[ 表１０]
アッセイに使用したプライマーを以下に記載する。
[ 表１１]
High Capacityc DNA Reverse Transcription Kit (ABAppliedBiosystems,042557)を用いて、メーカーの指示に従い、総RNAから一本鎖cDNA(2μl)への逆転写(RT)を実施する。リアルタイム(RT)PCRは、PowerSYBR（登録商標）Green PCR Master MixとPower SYBR（登録商標）Green RT-PCR Reagents Kit(サーモフィッシャーサイエンティフィック,042179)を用いて行う。10μlSybrGreen(2X),1.2μlプライマーReverse(5μM希釈),1.2μlプライマーForward(5μM希釈)および5.6μlRNA free/DNA freewaterからなるMasterMix反応を使用する。
実施例65:ビタミンB12欠乏症マウスモデル
Ghoshetal2016に記載された方法に従い、ビタミンB12欠乏症マウスモデルを使用する。
動物の維持と給餌雌の離乳期C57BL/6マウス（n=65）は、上海シッペ・ビーケー実験動物有限公司から3週齢で入手する。マウスはSPF環境で飼育し、標準的な照明条件（12時間明暗サイクル）のもと、20℃±6に維持する。動物は、モデリング時には1ケージあたり5匹、化合物試験時には1ケージあたり3匹に分けられる。3週齢のマウスに、対照食群と指定されたAIN-76A対照食（D10001i）またはGhoshらによるB12R＋と呼ばれるペクチンを繊維源とするビタミンB12欠乏食（D07012902）（Cbl-／-コバラミン欠損と指定）（リサーチダイエット社、ニューブランウィック、NJ、米国）を自由食で摂取させる。ペクチンを含むコバラミン制限食（B12R+）は、ペクチンが腸の内在性因子と結合してビタミンB12の生物学的利用能を低下させることが先に示されたので、50gペクチン／kg食を含んでいた。対照食は、ペクチンの代わりに50gのセルロースを食物繊維源として含むものであった。また、マウスは脱イオン水に自由にアクセスできるようにした。餌の摂取量と体重は1週間ごとに記録している。
化合物処理。対照食またはCbl-/-食のいずれかで6週間飼育した後、Cbl-/-食の9週齢マウスを治療群にランダムに割り当てる。各群のマウスは、ビヒクル（1％HPBCD、Sigma、H107）または化合物BIDでIP処理する。
組織とサンプルの採取特定の時点で、マウスは体重を測定し、CO2、サンプル収集の前に麻酔をかける。採血は、胸部を開き心臓を露出させる。1mlシリンジで左心室から300μlまで採血し、EDTA-NaでリンスしてK3EDTAミニコレクトチューブ(GreinerBio-One)に分注し、血液学的分析に使用する。その後、新しいシリンジで心臓に残っている血液を可能な限り吸引する。血清は5000rpm、10分間の遠心分離で分離し、分注後、-80℃で保存する。採血後の組織採取は、左心室から氷冷生理食塩水で灌流する。心臓、肝臓、腎臓、脾臓、脳は分離後、重量を測定する。左脚は氷冷したPBSで保存し、骨髄は免疫表現型解析のために単離する。肝臓は、ホモジナイズ用に100mgを1個に切り出し、その他の40mgまたは100mgをスナップ冷凍し、-80℃で保存する。心臓、肝臓、腎臓も40mgずつ切り出し、液体窒素中で急速凍結し、その他の部分は-80℃で保存する。脳は、頭蓋骨を切り開いて脳を露出させ、鉗子で慎重に取り出した。40mgに切り分け、液体窒素で急速凍結し、-80℃で保存。
実施例66．ビタミンB12欠乏症マウスモデル血液学的分析
血液学的検査は、XN-1000-Hematology-Analyzer（シスメックスアメリカ社）を使用して実施する。サンプル処理は、実施例65に記載の方法で行う。
実施例67．ビタミンB12欠乏症マウスモデル生化学パラメータ
尿および血液中のクレアチニン、尿素は、生化学分析器MindrayBS-380(中国深■市ミンドレー社)を用いて測定されるだろう。サンプル処理は、実施例65に記載したように行う。
実施例68．ビタミンB12欠乏症マウスモデル。イムノフェノタイピング解析
サンプル処理は、実施例65に記載したように行う。全ての骨髄細胞を回収し、細胞懸濁液を70μMセルストレーナーで濾過し、PBSで洗浄する。赤血球は、1×RBCLysisBuffer（シグマ、,R7757)を用いて除去する。細胞は live/dead dye (FVS780, BD 565388)で染色、固定/透過液（eBioscience, 88-8824-00）を用いて、表面および細胞内マーカーを抗マウスCD45（eBioscience, 69-0451-82）, 抗マウスCD11b（eBioscience, 12-0112085）、抗マウス F4/80（Biolegend, 123116）、抗マウス MHC-II（BD, 553623）、抗マウス CD206（Biolegend, 141717）、抗Ly6G （BD, 560602）および抗Ly6C （Biolegend, 128017）、などを添加した。細胞は、ライブセル、CD45、CD11b、F4/80、CD11b+F4/80dimに続いてシングルでゲーティングされ、マクロファージと定義される。さらにM1マクロファージはMHC-II陽性、CD206+はM2マクロファージとしてゲートされる。
実施例69．ビタミンB12欠乏症マウスモデルマウス肝臓タンパク質の定量
サンプル処理は、実施例65に記載したように行う。肝臓ホモジネートのELISASは、TNFα、タンパク質カルボニルについて製造の指示に従って実行される。製造プロトコルに記載され指示されたように、他のELISAを実施することができる。以下は、ELISAアッセイキットのリストと各アッセイのカタログ番号である。
[ 表１２]
実施例70．ビタミンB12欠乏症マウスモデル
血清中の分析物の測定実施例65で得られたマウス血清サンプルは、Luminex_LX200を使用して、マルチプレックスパネル1、2、3の分析物を製造元の推奨に従って測定するために使用される。パネル4、5については、AYOXXALUNARISベースのメソッドを用いて、メーカーの推奨する方法で測定する。パネルの説明は以下の通りである。
パネル1は、マウス血清をキット付属のバッファーで1：2に希釈したもので、以下の分析物を測定する（R&Dカスタマイズパネル）。アンジオポエチン-2,BaFF//BLyS/TNPSP1311,ClqRl/CD93,MCP-1,CCL3/MTP-1alpha,CCTA/MIP-1beta,CCLS/RANTES,CCI-1,1/Eotaxin,CCI,12/MCP-5,CCL20/MIP-3alpha,CCL22/MDC,KC,MIP-2,IP-10,CXCLl2/SDF-Ialpha,Dkk-1.DK,PGP2,FGF-21,CXCLl2/SDF-Ialpha,Dkk-1.EGP,PGP2,FGF-21,CXCLl2/SDF-Ialpha,CXCLl2/SDF-Ialpha,CXCLl2/SDF-Ialpha,CXCLl2/SDF-Ibeta,EGP,PGP2,FGF-21,G-CSf,GM-CSR,IFNgamma,IL-Iα/IL-F1,IL-1beta/IL-1F2,IL-2,IL-3,IL-4,IL-6,IL-10,IL12,p70,IL-13,IL-17/IL-17A,IL-l7E/IL-25,lL-27,IL-33,Leptin/OB,LIX,M-CSF,TNF-α、VEGF.等。
パネル2（R&Dシステムズ）は、1：4000に希釈した血清中のAdiponectinを測定する1プレックスで構成されている。
パネル3（R&Dシステムズ）は、CystatinC,IVIMP2IMP-2,IYIMP-3,MCP-2,Adipsitを1：200に希釈した血清で測定する5plexで構成されている。
パネル4（ミリポア）は、1:5で希釈した血清中のグルカゴンおよびインスリンを測定する2プレックスで構成されている。
パネル5（Millipore、循環器疾患）は、Troponin-T、Troponin-1、sCD40Lを1:20に希釈した血清で測定する3プレックスで構成されている。
Luminexアッセイプロトコルでは、サンプルはアッセイ開始前に4℃で解凍し、アッセイ手順の間は氷上に置いておく。すべてのパネルについて、製造元のプロトコールに従うが、一般的なプロトコールは以下の通り。全てのキット構成品は室温に戻しておく。試薬はキットの説明書に従って調製する（洗浄液、ビーズ、標準品など）。アッセイプレート（96ウェル）にアッセイバッファー、標準品、サンプル、ビーズを入れ、蓋をしてプレートシェーカー（500rpm）で4℃、一晩インキュベートする。一次インキュベーション後、プレートを2回洗浄し、検出抗体カクテルをすべてのウェルに添加する。プレートを覆い、プレートシェーカー上で室温で1時間インキュベートする。1時間のインキュベーション後、ストレプトアビジン-フィコエリトリン蛍光レポーターをすべてのウェルに添加し、プレートを覆い、プレートシェーカー上で室温で30分間インキュベートする。その後、プレートを2回洗浄し、ビーズをシース液に再懸濁し、シェーカーに5分間置いた後、Bio-Plex（登録商標）200でメーカーの仕様書に従い、Bio-Plex Managerソフトウェアv6.0を使用して読み取る。サンプルは、当業者に知られた技術に従って分析される。
AYOXXAアッセイプロトコルでは、サンプルはアッセイ開始前に4℃で解凍し、アッセイ手順の間は氷上で保管する。サンプル希釈液は、Lunaris TM Bio Chipへの移し替えを容易にするため、96または384ウェルプレートで最初に調製する。すべてのパネルについて、製造元のプロトコルに従うが、一般的なプロトコルは以下の通りである。試薬はキットの説明書に従って調製する（洗浄液、標準品など）。ブランク、標準品、検体をプレートに入れ、蓋をして700xgで1分間遠心し、室温で3時間静置する。検出抗体は使用する10分前に調製しておく。検体をインキュベートした後、プレートを3回洗浄し、検出抗体カクテルをすべてのウェルに添加し、蓋をして遠心分離し、室温で1時間インキュベートする。SA-PEは使用する10分前に調製する。1時間後、プレートを3回洗浄し、ストレプトアビジン-フィコエリトリン蛍光レポーターをすべてのウェルに添加する。プレートに蓋をし、遠心分離し、室温で30分間、遮光してインキュベートする。その後、プレートを合計6回洗浄し、直射日光を避け、滅菌された換気扇の中で1.5時間乾燥させる。その後、LUNARISTM Reader TMを用いて、LUNARISTM Contro lSoftwareとLUNARISTM Analysis Suiteを用いて、当業者に知られた読み出し設定を行い、プレートを画像化する。
サンプル、コントロール、スタンダードにアッセイバイオマーカーが存在すると、蛍光シグナルが発生し、蛍光顕微鏡またはLunarisTM Readerで検出される。読み取られたデータの定量化は、すべてLunarisTM Analysis Suiteで行われる。生成されたデータには、蛍光強度、観察濃度、LOD、LLOQ、ULOQが含まれ、MicrosoftExcelファイルとしてエクスポートされる。
実施例71．ビタミンB12欠乏症マウスモデル血漿中有機酸濃度に対する化合物の効果
血漿中のメチルマロン酸の循環濃度に対する本開示の化合物の効果は、水性条件下でのO-ベンジルヒドロキシルアミン（O-BHA）誘導体化後の液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（LC-MS／MS）により測定することができる。実施例65に記載した手順でサンプル処理を分析することができる。
サンプルの調製5000ng/mLD3-メチルマロン酸(d3-MMA,シグマ,490318)および5000ng/mLD4-コハク酸(d4-SA,Sigma,293075)のワーキング溶液をメタノールで調製する。20μLのワーキング溶液を最終容量200μLになるようにメタノールで希釈し、500ng/mld3-MMAと500ng/mld4-SAを含む校正標準溶液を50μLのマウス血漿に添加する。試料を十分に混合し、遠心分離（5800rpm、4℃、10分）し、上清の180μLアリコートを窒素気流下で乾燥させた後、100μLの水で再構成し、10分間ボルテックスした。50μLの1MO-ベンジルヒドールオキシラミネ(O-BHA)と50μLの1M 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩（EDC）、ピリジンバッファー（50mMピリジン／酢酸、pH5.5）をサンプルに加え、混合して室温でインキュベーションした後、サンプルは、1時間後に500μLのO-BHAとEDCを加える。1時間後、500μLの酢酸エチルを加え、ボルテックスで10分間振とうした後、遠心分離(5800rpm,4°C,10min)を行う。400μLの上清のアリコートを窒素気流下で乾燥させ、150μLのメタノール：水（50：50v/v）で再構成し、ボルテックスして遠心分離した（5800rpm、4℃、10分）。上清5μLをLC-MS/MS分析用にインジェクションする。
サンプル分析Triple Quad 6500 ACQUITY UPLC システム (AB Sciex Instruments, API6500, triple quadruple) LC-MS/MSを使用し、Analyst 1.6.2 Software(ABサイエックス・インスツルメンツ社)で制御する。分析対象物のクロマトグラフィー分離は、Waters BEH C18カラム(2.1×50mm,1.7μm)で行い、カラム温度は60℃に保たれるものとする。溶離液Aは超純水＋0.1%ギ酸（ULC-MSグレード）、溶離液Bはメチルアルコール＋0.1%ギ酸（ULC-MSグレード）である。溶離液Bは、メタノール＋0.1%ギ酸（ULC-MSグレード）。0.60mL/minの流量で、%Bを以下のように変化させてグラジエント溶出を行う。0.0-1.0分：2%～30%;1.0-5.5分：30%～40%;5.5-5.6分：40%～98%;5.6-6.2分：98%;6.2-6.3分：98%～2%;6.3-7.0分：2%。
すべての分析対象物質とISはポジティブエレクトロスプレーイオンモードで測定し、ドウェルタイムはそれぞれ20msである。最適化されたMS/MSの設定は、以下のTableにまとめられている。
[ 表１３]
最終的なTurbo Spray IonDriveソース設定は以下の通りである：カーテンガス流量35psig、コリジョンガス8psig、ネブライザーガス60psig、ターボガス60psig、ソース温度（セットポイント時）500.0C、入口電位10V、コリジョンセル出口電位6V。
内因性バイオマーカー、アシル-CoA種（アセチル-CoA、スクシニル-CoA、マロニル-CoA、TCAサイクル中間体など）、アシル-カルニチン、カルニチンおよびアシルカルニチン輸送体および輸送体の分析には、同様のまたは非誘導体化液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（LC-MS/MS）法が使用可能である。組織（肝臓、腎臓、心臓、筋肉、骨、または皮膚組織など、および液体（血液、血清、血漿、尿、または脳脊髄液など）などを含む生体試料中のケトン体、有機酸、および生化学・代謝経路と一致する他の代謝産物など。これらの方法を代替の試料タイプに拡張するために、当業者に知られている様々な技術を使用することができ、これには粉砕、沈殿、遠心分離、および濾過が含まれるが、これらに限定されるものではない。
実施例72
ビタミンB12欠乏症マウスモデルcbl-/-マウスのグリップテスト解析による筋力測定Vs対照食のマウスの筋力測定
18週齢のマウスを対照食（n=12匹）またはcbl-/-食（n=30匹）で15週間飼育する。握力試験は、マウスとラット用の握力試験計（江蘇省、SANS Biological Technology,CO.LTD,SA417）を用いて測定し、ゼロ日目の握力分析として記録する。簡単に説明すると、機械の電源を入れ（プッシュピーク）、ゼロに校正する。前脚の筋力は、マウスの尾を持ちバーから引き離すことで測定する。各マウスについて合計5つの値を測定する。測定後、cbl-/-マウスは、1群N=10匹の3群に分けられる。各グループには、ビヒクル（0.1％生理食塩水）または化合物（IPQD）を投与。握力は、上記処置群において定義された時点で再度測定する。
同等品
前述の説明は、説明のためにのみ提示されたものであり、開示された正確な形態に本開示を限定することを意図するものではない。本開示の1つまたは複数の実施形態の詳細は、上記の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されたものと類似又は同等の任意の方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好ましい方法及び材料が今説明される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかに他に指示されない限り、複数形の参照語を含む。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されたすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。

Claims (294)

  1. 式（I）または（II）の化合物。
    [化４３８]
    である。
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、である。
    *-C(=O)-**,
    *-c(=o)-(ch=ch)n -c(=o)-**,
    *-c(=o)-(chr1b )n-c(=o)-**。
    *-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2]p -(ch2 )q -c(=o)-**,
    *-c(=o)ch2 -[ch(or1c)-ch2 ]p -(ch2 )q -c(=o)-**,
    *-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2]p -[ch(or1c )-ch2 ]r -(ch2)q -c(=o)-**,
    *-c(=o)ch2 -[ch(or1c)-ch2 ]r -[c(=o)ch2 ]p -(ch2]q -c(=o)-**,
    *-c(=o)-(chr1b )n-[c(=o)ch2 ]p -(ch2 )q -c(=o)-**,
    *-c(=o)ch2 -[c(=o)-(chr1b)n ]p -(ch2 )q -c(=o)-**,
    *-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2]p -(chr1b )q -c(=o)-**,
    *-c(=o)-(chr1b )n-[c(=o)ch2 ]p -(chr1b )q -c(=o)-**,
    **-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2]p -(ch2 )q -c(=o)-*,
    **-c(=o)ch2 -[ch(or1c)-ch2 ]p -(ch2 )q -c(=o)-*,
    **-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2]p -[ch(or1c )-ch2 ]r -(ch2)q -c(=o)-*,
    **-c(=o)ch2 -[ch(or1c)-ch2 ]r -[c(=o)ch2 ]p -(ch2)q -c(=o)-*,
    **-c(=o)-(chr1b )n-[c(=o)ch2 ]p -(ch2 )q -c(=o)-*,
    **-c(=o)ch2 -[c(=o)-(chr1b)n ]p -(ch2 )q -c(=o)-*,
    **-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2]p -(chr1b )q -c(=o)-*,
    **-c(=o) -(chr1b )n-[c(=o)ch2 ]p -(chr1b )q -c(=o)-*,
    [化４３９]
    ここで、*は硫黄原子へのTの結合を示し、**は酸素原子へのTの結合を示す。
    n は 0～20 の整数である。
    p は 0 から 20 までの整数である。
    q は 0 から 20 までの整数である。
    r は 0 から 20 までの整数である。
    R2 は H, -C(=O)R1b , -C(=O)OR1c , -C(=O)N(R1c)2 , -C(=O)R1z, -C(=O)-C(=O)R1b , -C(=O)-C(=O)OR1c , -C(=O)-C(=O)N(R1c)2 , -C(=O)-C(=O)R1z,-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c, -
    C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)OR1c ,
    [化４４０]
    -C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z , -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z , Si(R1g)3 ,
    [化４４１]
    R3 は H, -C(=O)R1b, -C(=O)OR1c , -C(=O)N(R1c )2 , -C(=O)R1z , -C(=O)-C(=O)R1b, -C(=O)-C(=O)OR1c , -C(=O)-C(=O)N(R1c )2 , -C(=O)-C(=O)R1z,-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c, -
    [化４４２]
    C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)OR1c, -C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z , -C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)-R1z , Si(R1g )3,
    [化４４３]
    各R2は、独立して、H、C1 -C20アルキル、C2 -C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、-（CH2 ）q -C（＝O）OR1c 、-CH2 -C（＝O）-（CH2 ）q -C（＝O）OR1c 、-CH2-[C（＝O）CH2 ]p -[CH2 ]q -C（＝O）OR1c 、-CH＝CH＝C（＝O）OR1c, -C（＝O）OR1c 、-C（＝O）N（R1c ）2 、又はR1z 、 ここで、C1-C20 アルキル、C2 -C20.
    各R20 は、独立して、H、C1 -C20 アルキル、C2-C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、C3-C12 シクロアルキル、C3 -C12 ヘテロシクロアルキル、C3-C12 アリール、C3 -C12 ヘテロアリール、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 ヘテロシクロアルキル）、-（C1 -C20アルキル）-（C3 -C12 アリール）または-（C1 -C xml-ph-0028@deepl.intern ）である。C1e2 -C20 アルケニル、C2-C20 アルキニル、C3 -C12 シクロアルキル、C3-C12 ヘテロシクロアルキル、C3 -C12 アリール、C3-C12 ヘテロアリール、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 ヘテロシクロアルキル）、-（C1 -C20アルキル）-（C3 -C12 アリール）、または-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12ヘテロアリール）で任意置換され、1または2以上の置換基が存在する。
    各R1 は、独立して、H、C1 -C20 アルキル、C2-C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、C3-C10 シクロアルキル、C3 -C12 シクロアルキル、C3-C12 へテロシクロアルキル、C3 -C12 アリール、C3-C12 へテロアリル、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 ヘテロシクロ ルキル）、-（C1 -C20アルキル）-（C3 -C xml-ph-0028@deepl.intern である。ここで、C121e1 -C20 アルキル、C2-C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、C3-C12 シクロアルキル、C3 -C12 へテロシクロアルキル、C3-C12 アリール、C3 -C12 へテロアリール、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 へテロシクロアルキル）、-（C1 -C20アルキル）-（C3 -C12 アリール）、又は-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C）は、C アルキル、C アルケニル、C -C アルキニルを表す。
    各R1e は、独立して、H、ハロゲン、C1 -C20 アルキル、C2-C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、 -OR1g、 -C(=O)OR1g 、-C(=O)N(R1g )2 、 -N(R1g)2 、 -N(R1g )C(=O)R1f 、 -N(R1g )C(=O)R1z 、 -N(R1g )C(=O)OR1g 、 -OC(=O)R1f 、 -OC(=O)R1z、-OC(=O)OR1gである。
    [化４４４]
    -SR1g , -N+ (R1g )3, -SC(=O)R1f , -SC(=O)R1z , -SC(=O)OR1g , -SC(=O)N(R1g )2 , -C(=O)R1f , -C(=O)R1z, または R1z , ここでC1 -C20 アルキル、C2 -C20 アルケニルまたはC2-C20 アルキニルは一つ以上のR1z で任意に置換される。
    各R1f は、独立して、H、C1 -C20 アルキル、C2-C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、-CH2C（=O）OR1g 、-CH=CH-C（=O）
    OR1g, -C（=O）OR1g 、-C（=O）N（R1g ）2 、
    [化４４５]
    、またはR1z 、 ここでC1 -C20アルキル、C2 -C20 アルケニルまたはC2 -C20 アルキニルは一つ以上のR1zで任意に置換されるものである。
    各R20は、独立して、H、C1 -C20アルキル、C2 -C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、C3-C12 シクロアルキル、C3 -C12 ヘテロシクロアルキル、C3-C12 アリール、C3 -C12 ヘテロアリール、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 ヘテロシクロアルキル）、-（C1 -C20アルキル）-（C3 -C12 アリール）または-（C1 -C xml-ph-0028@deepl.intern ）である。C1z2 -C20 アルケニル、C2-C20 アルキニル、C3 -C12 シクロアルキル、C3-C12 ヘテロシクロアルキル、C3 -C12 アリール、C3-C12 ヘテロアリール、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 ヘテロシクロアルキル）、-（C1 -C20アルキル）-（C3 -C12 アリール）、または-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12ヘテロアリール）で任意置換され、1または2以上の置換基が存在する。
    各R1z は独立して、
    [化４４６]または[化４４７]および[化４４８]
    各Xは、独立して、
    、またはR1。
  2. 式（I）または（II）の化合物。
    [化４４９]である。
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、である。
    Tは、*-C(=O)-(CHR1b )n -C(=O)-** である。
    ここで、*は硫黄原子へのTの結合を示し、**は酸素原子へのTの結合を示す。
    n は 0～20 の整数である。
    R2 は H、-C(=O)R1b 、または Si(R1g ) である。
    R3 は H、-C(=O)R1b 、または Si(R1g ) である。
    各R1b は独立してHまたはC1 -C20アルキルであり、ここでC1 -C20 アルキルは1つまたは複数のR1e で任意に置換される。
    各R1eは、独立して、H、C1 -C20アルキル、または -N(R1g)である。
    各R1gは、独立して、HまたはC1 -C20アルキルである。
  3. Tが*-C(=O)-**である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  4. Tが、*-C(=O)-(CH=CH)n -C(=O)-**, *-C(=O)-(CHR1b )n-C(=O)-**, *-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -(CH2)q -C(=O)-**, *-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2]p -(CH2 )q -C(=O)-**, のいずれか1項に記載の化合物である、先行請求項の化合物。*-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2 ]p -[ch(or1c)-ch2 ]r -(ch2 )q -c(=o)-**, *-c(=o)ch2 -[ch(or1c )-ch2 ]r - [c(=o)ch2 ]p -(ch2 )q -c(=o)-**.となります。*-c(=o)-(chr1b)n -[c(=o)ch2 ]p -(ch2 )q-c(=o)-**, *-c(=o)ch2 -[c(=o)-(chr1b )n ]p-(ch2 )q -c(=o)-**, *-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2]p -(chr1b )q -c(=o)-**.となる。*-c(=o)-(chr1b)n -[c(=o)ch2 ]p -(chr1b )q-c(=o)-**, **-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2 ]p -(ch2)q -c(=o)-*, **-c(=o)ch2 -[ch(or1c )-ch2]p -(ch2 )q -c(=o)-*となる
    *-c(=o)ch2 -[c(=o)ch2]p -[ch(or1c )-ch2 ]r -(ch2)q -c(=o)-*, **-c(=o)ch2 -[ch(or1c )-ch2]r - [c(=o)ch2 ]p -(ch2 )q-c(=o)-
    [化４５０]
    **-c(=o)ch -c(=o)-*.*. *.-ch -[ch )-c(=o) -c(=o)**-C(=O)-(CHR1b )n -[C(=O)CH2 ]p-(CH2 )q -C(=O)-*, **-C(=O)CH2 -[C(=O)-(CHR1b)n ]p -(CH2 )q -C(=O)-*, **-C(=O)CH2-[C(=O)CH2 ]p -(CHR1b )q-C(=O)-*, **-C(=O) -(CHR1b)n -[C(=O)CH2 ]p -(CHR1b )q-C(=O)-*,
    [化４５１]
  5. Tが*-C(=O)-(CH=CH)n-C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  6. Tが*-C(=O)-C(=O)-**である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  7. Tが*-C(=O)-CH=CH-C(=O)-**である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  8. Tが、*-C(=O)-(CHR1b )n-C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  9. Tが*-C(=O)-CHR1b -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  10. Tが*-C(=O)-CH2 -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  11. Tが、*-C(=O)-(CHR1b )(CHR1b)-C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  12. Tが、*-C(=O)-CH2 CH2-C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  13. Tが、*-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2]p -(CH2 )q -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  14. Tが*-C(=O)CH2 -C(=O)CH2-CH2 -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  15. Tが、*-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p-(CH2 )q -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  16. Tが *-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c)-CH2 ]r -(CH2 )q -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  17. Tが、*-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r-[C(=O)CH2 ]p -(CH2 )q -C(=O)-** である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  18. Tが、*-C(=O)-(CHR1b )n-[C(=O)CH2 ]p -(CH2 )q -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  19. Tが、*-C(=O)CH2 -[C(=O)-(CHR1b)n ]p -(CH2 )q -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  20. Tが、*-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2]p -(CHR1b )q -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  21. Tが、*-C(=O)-(CHR1b )n-[C(=O)CH2 ]p -(CHR1b )q -C(=O)-** である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  22. Tが、**-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2]p -(CH2 )q -C(=O)-* である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  23. Tが、**-C（=O）CH2 -C（=O）CH2 -CH2 -C（=O）-* である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  24. Tが、**-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]p-(CH2 )q -C(=O)-* である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  25. Tが、**-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2 ]p -[CH(OR1c)-CH2 ]r -(CH2 )q -C(=O)-* である、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  26. Tが、**-C(=O)CH2 -[CH(OR1c )-CH2 ]r-[C(=O)CH2 ]p -(CH2 )q -C(=O)-* である、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  27. Tが、**-C(=O)-(CHR1b )n-[C(=O)CH2 ]p -(CH2 )q -C(=O)-* である、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  28. Tが、**-C(=O)CH2 -[C(=O)-(CHR1b)n ]p -(CH2 )q -C(=O)-* である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  29. Tが、**-C(=O)CH2 -[C(=O)CH2]p -(CHR1b )q -C(=O)-* である、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  30. Tが、**-C(=O)-(CHR1b )n-[C(=O)CH2 ]p -(CHR1b )q -C(=O)-* である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  31. Tが[化４５２]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  32. Tが[化４５３]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  33. Tが[化４５４]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  34. Tが[化４５５]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  35. Tが[化４５６]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  36. Tが[化４５７]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  37. Tが[化４５８]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  38. Tが[化４５９]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  39. Tが[化４６０]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  40. Tが[化４６１]、Xが-OR1c 、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物である。
  41. Tが[化４６２]、Xが-SR1c 、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  42. Tが [化４６３]、Xが-N（R1c ）2 、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物である。
  43. Tが[化４６４]、Xが[化４６５]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  44. Tが[化４６６]で、Xが[化４６７]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  45. Tが[化４６８]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  46. R2 、Hである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  47. R2 が -C(=O)R1b 、 -C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c)2 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-C(=O)R1b 、 -C(=O)-C(=O)OR1c である前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。-C(=O)-C(=O)N(R1c)2 , -C(=O)-C(=O)R1z , -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c, -C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)OR1c ,
    [化４６９]
    , -C(=O)-CH=CH-C(=O)R1z , -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z
    [化４７０]
  48. R2 が-C(=O)R1b である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  49. R2 が -(CH2 )q-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  50. R2 が、-CH2 CH2-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  51. R2 が、-CH2 -C(=O)-(CH2)q -C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  52. R2 が、-CH2 -C(=O)-CH2CH2 -C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  53. R2 が-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  54. R2 が-C(=O)R1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  55. R2 が-C(=O)-C(=O)R1b である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  56. R2 が-C(=O)-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  57. R2 が -C(=O)-C(=O)N(R1c )2である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  58. R2 が-C(=O)-C(=O)R1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  59. R2 が-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  60. R2 が -C(=O)N(R1c )2である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  61. R2 が-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  62. R2 が-C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  63. [化] R2 が[化４７１]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  64. R2 が [化４７２]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  65. [化] R2 が[化４７３]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  66. R2 が[化４７４]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  67. R2 が-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  68. R2 が-C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)-R1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  69. R2 がSi(R1g )3 である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  70. R2 が[化４７５]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  71. R2が[化４７６]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  72. R3 、Hである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  73. R3 が -C(=O)R1b 、-C(=O)OR1c 、 -C(=O)N(R1c)2 、 -C(=O)R1z 、-C(=O)-C(=O)R1b 、 -C(=O)-C(=O)OR1c である前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。-C(=O)-C(=O)N(R1c)2 , -C(=O)-C(=O)R1z , -C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c, -C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)OR1c ,
    [化４７７] -C(=O)-CH=CH-C(=O)R1z , -C(=O)-CH2 -CH2 -C(=O)-R1z , [化４７８]または[化４７９]である。
  74. R3 が-C(=O)R1b である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  75. R3 が -(CH2 )q-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  76. R3 が、-CH2 CH2-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  77. R3 が、-CH2 -C(=O)-(CH2)q -C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  78. R3 が、-CH2 -C(=O)-CH2CH2 -C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  79. R3 が-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  80. R3 が-C(=O)R1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  81. R3 が-C(=O)-C(=O)R1b である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  82. R3 が-C(=O)-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  83. R3 が -C(=O)-C(=O)N(R1c )2である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  84. R3 が-C(=O)-C(=O)R1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  85. R3 が-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  86. R3 が -C(=O)N(R1c )2である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  87. R3 が-C(=O)-CH=CH-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  88. R3 が-C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  89. R3 が[化４８０]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  90. R3 が[化４８１]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  91. R3 が[化４８２]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  92. R3 が[化４８３]でである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  93. R3 が-C(=O)-CH=CH-C(=O)-R1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  94. R3 が-C(=O)-CH2 -CH2-C(=O)-R1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  95. R3 がSi(R1g )3 である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  96. R3 が[化４８４]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  97. R3 が[化４８５]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  98. 少なくとも1つのR1b 、Hである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  99. 少なくとも1つのR1b が、1つ以上のR1e で任意に置換されたC1 -C20 アルキル、C2 -C20 アルケニル、またはC2 -C20 アルキニルである、前記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
  100. 少なくとも1つのR1b が、-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2-C(=O)-(CH2 )q -C(=O)OR1c 、-CH2-[C(=O)CH2 ]p -[CH2 ]q -C(=O)OR1c、-CH=CH-C(=O) OR1c, -C(=O)OR1c 、-C(=O)N(R1c)2 、またはR1z である前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  101. 少なくとも1つのR1c 、Hである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  102. 少なくとも1つのR1203121e1c が、C1 -C20 アルキル、C2 -C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、C3 -C12 シクロアルキル、C3 -C12 ヘテロシクロアルキル、C3 -C12 アリール、C3 -C12 ヘテロアリール、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 ヘテロシクロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 アリール）又は-（C xml-phである、先行請求項のいずれか1つの化合物であって
  103. 少なくとも1つのR1d 、Hである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  104. 少なくとも1つのR1203121e1d が、C1 -C20 アルキル、C2 -C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、C3 -C12 シクロアルキル、C3 -C12 ヘテロシクロアルキル、C3 -C12 アリール、C3 -C12 ヘテロアリール、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 ヘテロシクロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 アリール）又は-（C xml-phである、先行請求項のいずれか1つの化合物であって
  105. 少なくとも1つのR1e 、Hである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  106. 少なくとも1つのR1e がハロゲン、C1 -C20 アルキル、C2 -C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、-OR1g 、-C（＝O）OR1g 、 -C（＝O）N（R1g ）2 、 -N（R1g ）2 、-N（R1g )C（＝O）R1f 、 -N（R1g ）C（＝O）R1z 、 -N（R1g ）C（＝O）OR1g 、 -OC（＝O）R1f である、先行請求項のいずれか一つの化合物である。
    [化４８６]
    -OC(=O)R1z , -OC(=O)OR1g , -SR1g , -N+ (R1g )3, -SC(=O)R1f , -SC(=O)R1z , -SC(=O)OR1g , -SC(=O)N(R1g )2 , -C(=O)R1f , -C(=O)R1z, または R1z , ここでC1-C20 アルキル、C2 -C20アルケニルまたはC2 -C20 アルキニルは1以上のR1z でオプションで置換されます。
  107. 少なくとも1つのR1f 、Hである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  108. 少なくとも1つの[化４８７]が、C1 -C20 アルキル、C2 -C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、-CH2 C(=O)OR1g, -CH=CH-C(=O)OR1g, -C(=O)OR1g , -C(=O)N(R1g)2 , またはR1z , ここでC1 -C20 アルキル、C2 -C20 アルケニルまたはC2 -C20 アルキニルが1以上のR1z でオプション的に置換される前記請求項のいずれか1つの化合物である。
  109. 少なくとも1つのR1g 、Hである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  110. 少なくとも1つのR1203121z1g が、C1 -C20 アルキル、C2 -C20 アルケニル、C2 -C20 アルキニル、C3 -C12 シクロアルキル、C3 -C12 ヘテロシクロアルキル、C3 -C12 アリール、C3 -C12 ヘテロアリール、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 シロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 ヘテロシクロアルキル）、-（C1 -C20 アルキル）-（C3 -C12 アリール）又は-（C xml-phである、先行請求項のいずれか1つの化合物であって
  111. 少なくとも1つのR1z が[化４８８]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  112. 少なくとも1つのR1z が[化４８９]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  113. 少なくとも1つのR1z が[化４９０]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  114. 少なくとも1つのR1z が[化４９１]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  115. つ以上のR のすべてが、[化４９２]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  116. つ以上のR のすべてが、[化４９３]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  117. つ以上のR のすべてが、[化４９４]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  118. つ以上のR のすべてが、[化４９５]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  119. 1つ以上のR1z のうち少なくとも1つが[化４９６]であり、2つ以上のR1z のうち少なくとも1つが[化４９７]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  120. 1つ以上のR1z のうち少なくとも1つが[化４９８]であり、2つ以上のR1z のうち少なくとも1つが[化４９９]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  121. 1つ以上のR1z のうち少なくとも1つが[化５００]であり、2つ以上のR1z のうち少なくとも1つが
    [化３]
    である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  122. 1が0から20、0から15、0から10、0から6、0から4、または0から2である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  123. nが、１～20、2～20、3～20、4～20、5～20、6～20、7～20、8～20、9～20、10～20、11～20、12～20、13～20、14～20、15～20、16～20、17～20、18～20、または19～20のいずれか1つの請求項に記載の化合物。
  124. pが0～20、0～15、0～10、0～6、0～4、または0～2である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  125. pが、1～20、2～20、3～20、4～20、5～20、6～20、7～20、8～20、9～20、10～20、11～20、12～20、13～20、14～20、15～20、16～20、17～20、18～20または19～20のいずれか1つの請求項の化合物である、前記した。
  126. qが0～20、0～15、0～10、0～6、0～4、または0～2である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  127. qが、1～20、2～20、3～20、4～20、5～20、6～20、7～20、8～20、9～20、10～20、11～20、12～20、13～20、14～20、15～20、16～20、17～20、18～20、または19～20のいずれか1つの請求項に記載の化合物。
  128. rが0から20、0から15、0から10、0から6、0から4、または0から2である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  129. rが、1～20、2～20、3～20、4～20、5～20、6～20、7～20、8～20、9～20、10～20、11～20、12～20、13～20、14～20、15～20、16～20、17～20、18～20、または19～20のいずれか1つの請求項に記載の化合物。
  130. 少なくとも1つのXが-OR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  131. 少なくとも1つのXが-SR1c である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  132. 少なくとも1つのXが-N（R1c ）2 である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  133. 少なくとも1つのXが[化５０１]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  134. 少なくとも1つのXが[化５０２]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  135. 少なくとも1つのXが[化５０３]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  136. 少なくとも1つのXが[化５０４]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  137. 少なくとも1つのXが[化５０５]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  138. 少なくとも1つのXが[化５０６]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  139. 少なくとも1つのXが[化５０７]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  140. 少なくとも1つのXが[化５０８]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  141. 少なくとも1つのXが[化５０９]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  142. 少なくとも1つのXが[化５１０]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  143. 少なくとも1つのXが[化５１１]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  144. 少なくとも1つのXが[化５１２]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  145. 少なくとも1つのXが[化５１３]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  146. 少なくとも1つのXが[化５１４]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  147. 少なくとも1つのXがR1z である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  148. 少なくとも1つのXが[化５１５]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  149. 少なくとも1つのXが[化５１６]である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  150. 式（I-1）または（I-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５１７]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  151. 式（Ia-1）または（Ia-2）のいずれかである、前記請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５１８]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  152. 式（Ib）、（Ic）、（Id）、または（Ie）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５１９]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  153. 式（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic-1）、（Ic-2）、（Id-1）、（Id-2）、（Ie-1）、または（Ie-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
    [化５２０]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  154. 式（If）、（Ig）、（Ih）、または（Ii）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５２１]
    [化]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  155. 式（If-1）、（If-2）、（Ig-1）、（Ig-2）、（Ih-1）、（Ih-2）、（Ii-1）、または（Ii-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
    [化５２２]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  156. 式（Ij）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５２３]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  157. 式（Ij-1）または（Ij-2）のいずれかである、前記請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５２４]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  158. 式（Ik）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５２５]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  159. 式（Ik-1）または（Ik-2）のいずれかである、前記請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５２６]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  160. 式（Il）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５２７]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  161. 式（Il-1）または（Il-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５２８]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  162. 式（Im）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５２９]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  163. 式（Im-1）または（Im-2）のいずれかである、前記請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３０]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  164. 式（In）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３１]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  165. 式（In-1）または（In-2）のいずれかである、前記請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３２]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  166. 式（Io）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３３]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  167. 式（Io-1）または（Io-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３４] またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  168. 式（II-1）または（II-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３５]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  169. 式（IIa）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３６]とした。またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  170. 式（IIa-1）または（IIa-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３７]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  171. 式（IIb）、（IIc）、（IId）、または（IIe）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５３８]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  172. 式（IIb-1）、（IIb-2）、（IIc-1）、（IIc-2）、（IId-1）、（IId-2）、（IIe-1）、または（IIe-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
    [化５３９]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  173. 式（IIf）、（IIg）、（IIh）、または（IIi）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４０]学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  174. 式（IIf-1）、（IIf-2）、（IIg-1）、（IIg-2）、（IIh-1）、（IIh-2）、（IIi-1）、または（IIi-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４１]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  175. 式（IIj）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４２]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  176. 式（IIj-1）または（IIj-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４３]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  177. 式（IIk）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４４]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  178. 式（IIk-1）または（IIk-2）のいずれかである、前記請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４５]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  179. 式（IIl）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４６]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  180. 式（IIl-1）または（IIl-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４７]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  181. 式（IIm）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４８]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  182. 式（IIm-1）または（IIm-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５４９]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  183. 式（IIn）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５５０]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  184. 式（IIn-1）または（IIn-2）のいずれかである、前記請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５５１]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  185. 式（IIo）である、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５５２]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  186. 式（IIo-1）または（IIo-2）のいずれかである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
    [化５５３]またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  187. 表1～3に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
  188. 表1に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  189. 表2に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  190. 表3に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  191. 化合物番号1～2、16、18、41～42、56、58、61～62、76、78、101～102、116、118、146～147、161、163、186～187、201、203、206、209、236、240、246～247、261、263、339～340及びこれらの薬学的に許容される塩から選ばれる前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  192. 化合物番号1～2、58、61～62、76、78、101、116、118、186、206、209、339～340、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  193. 化合物番号1～2、58、101、116、118、186、209、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  194. 化合物番号61～62、76、78、206、339～340、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  195. 前記請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物の同位体誘導体である化合物。
  196. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の調製方法によって得られる中間体である化合物。
  197. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  198. 治療上有効な量の前記請求項のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるアセチル-CoA合成の活性化または増強の方法。
  199. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるアセチル-CoA濃度を増加させる方法。
  200. 疾患を有する対象に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、疾患を有する対象の治療方法。
  201. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の疾患を予防する方法。
  202. 対象に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるCoAの分解を減少させる方法。
  203. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、被験者のCoAの半減期を増加させる方法。
  204. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者のCoAの利用可能性を延長する方法。
  205. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者のミトコンドリアマトリックスにアシル部位を送達する方法。
  206. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における活性酸素種（ROS）の濃度を低下させる方法。
  207. 対象に前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における少なくとも1種のアシル-CoA種の濃度を減少させる方法。
  208. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の脂肪酸代謝を増加させる方法。
  209. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者のアミノ酸代謝を増加させる方法。
  210. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるミトコンドリア呼吸を増加させる方法。
  211. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるATP濃度を増加させる方法。
  212. 癌を有する被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、癌を有する被験者の治療方法。
  213. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の癌を予防する方法。
  214. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、腫瘍の大きさを縮小する方法。
  215. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞アポトーシスを誘導する方法。
  216. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における腫瘍細胞の細胞周期停止を誘導する方法。
  217. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における細胞の分化を誘導する方法。
  218. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における細胞の老化を誘導する方法。
  219. 被験者に、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の癌に対する免疫応答を増強する方法。
  220. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における血管新生を阻害する方法。
  221. 治療上有効な量の抗癌剤と治療上有効な量の前記請求項のいずれか1項に記載の化合物との組み合わせを対象に投与することを含む、抗癌剤のアポトーシス効果を増強する方法。
  222. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタンパク質の翻訳後修飾を増加させる方法。
  223. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるタンパク質のアセチル化を増加させる方法。
  224. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるヒストンのアセチル化を増加させる方法。
  225. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるチューブリンのアセチル化を増加させる方法。
  226. 神経変性疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  227. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の神経変性疾患を予防する方法。
  228. 先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、運動失調性疾患を有する対象を治療する方法。
  229. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における運動失調を予防する方法。
  230. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の非アルコール性脂肪肝炎を治療する方法。
  231. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪肝炎を予防する方法。
  232. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の非アルコール性脂肪性肝疾患の治療方法。
  233. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における非アルコール性脂肪性肝疾患を予防する方法。
  234. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における脂肪酸生合成への不適切な移行を防止する方法。
  235. 被験者に、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の炎症性疾患を治療する方法。
  236. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における炎症性疾患を予防する方法。
  237. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の炎症を軽減する方法。
  238. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における線維化を低減する方法。
  239. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の制御性T細胞の活性を刺激する方法。
  240. 被験者に、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者のクローン病を治療する方法。
  241. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者のクローン病を予防する方法。
  242. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の大腸炎を治療する方法。
  243. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における大腸炎を予防する方法。
  244. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における慢性腸炎を治療する方法。
  245. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における慢性腸炎を予防する方法。
  246. 被験者に、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者のHIVを治療する方法。
  247. 治療上有効な量の前記請求項のいずれか1項に記載の化合物と治療上有効な量の免疫調節剤化合物との組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるHIVを治療する方法。
  248. 治療上有効な量の前記請求項のいずれか1項に記載の化合物と治療上有効な量の抗HIV剤との組み合わせを対象に投与することを含む、対象におけるHIVを治療する方法。
  249. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の潜在性HIVを再活性化する方法。
  250. 対象においてグローバルT細胞活性化を誘導することなく潜在性HIVを再活性化する方法であって、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、方法。
  251. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の急性冠症候群を治療する方法。
  252. 急性冠症候群を有する対象における心臓細胞の損傷を低減する方法であって、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
  253. 対象において虚血、炎症、線維性リモデリングまたはそれらの組み合わせによって与えられる損傷を軽減する方法であって、対象に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
  254. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における再梗塞を予防する方法。
  255. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における虚血性脳卒中を予防する方法。
  256. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の心臓細胞の生存を増加させる方法。
  257. 被験者に、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の大うつ病性障害を治療する方法。
  258. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者の大うつ病性障害を予防する方法。
  259. 対象において大うつ病性障害によって誘導されるアセチル化パターンを逆転させる方法であって、対象に、先の請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  260. 治療上有効な量の抗鬱剤化合物と、治療上有効な量の前記請求項のいずれか1項に記載の化合物との組み合わせを対象に投与することを含む、対象における抗鬱剤化合物の治療効果を増大させる方法。
  261. 被験者に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験者のミトコンドリア健康を改善する方法。
  262. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における神経炎症を軽減する方法。
  263. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、神経細胞機能を改善する方法。
  264. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、神経細胞の生存率を向上させる方法。
  265. 前記請求項のいずれか1項に～記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、ミクログリア介在性～神経炎症を抑制する方法。
  266. ハンチントン病を有する対象に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ハンチントン病を有する対象を治療する方法。
  267. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるハンチントン病を予防する方法。
  268. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるCoAホメオスタシスを再確立する方法。
  269. 対象におけるアセチル-CoA濃度の増加における使用のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  270. 対象におけるアセチル-CoA濃度を増加させるための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものである、前記使用。
  271. 対象における疾患の治療に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物が、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものである、化合物。
  272. 対象における疾患を治療するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものであることを特徴とする使用。
  273. 対象における疾患の予防に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物が、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものであることを特徴とする、化合物。
  274. 対象における疾患を予防するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量の対象への投与のためのものである、使用。
  275. 対象における癌の治療に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物は、少なくとも1つの治療有効量で対象に投与するためのものである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  276. 被験者の癌を治療するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量で該被験者に投与されるためのものである、使用。
  277. 対象における癌の予防に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物が、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものであることを特徴とする、化合物。
  278. 被験者の癌を予防するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量で該被験者に投与するためのものであることを特徴とする使用。
  279. 対象における炎症性疾患の治療に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物が、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  280. 対象における炎症性疾患を治療するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量で該対象に投与するためのものである、前記使用。
  281. 対象における炎症性疾患の予防に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物が、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものであることを特徴とする、化合物。
  282. 対象における炎症性疾患を予防するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものであることを特徴とする使用。
  283. 対象における神経変性疾患の治療に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物は、少なくとも1つの治療有効量で該対象に投与するためのものである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  284. 対象における神経変性疾患を治療するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療有効量での該対象への投与のためのものであることを特徴とする使用。
  285. 対象における神経変性疾患の予防に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、該化合物が、少なくとも1つの治療的有効量で対象に投与するためのものである、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  286. 対象における神経変性疾患を予防するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、該化合物が少なくとも1つの治療的有効量での対象への投与のためのものであることを特徴とする使用。
  287. 多発性硬化症を有する対象を治療する方法であって、対象に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  288. てんかんを有する対象に、前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、てんかんを治療する方法。
  289. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、精神分裂病を有する対象を治療する方法。
  290. 前記請求項のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、タンパク質のアセチル化を低アセチル化状態から回復させる方法。
  291. アセチル-CoA前駆体が、少なくとも1つの治療有効量で対象に投与するためのものである、対象における急性腎障害の治療に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  292. アセチル-CoA前駆体が、少なくとも1つの治療有効量で対象に投与するためのものである、対象における急性腎障害を治療するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  293. アセチル-CoA前駆体が、少なくとも1つの治療有効量で対象に投与するためのものである、対象における急性腎障害の予防に使用するための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
  294. アセチル-CoA前駆体が少なくとも1つの治療有効量の対象への投与のためのものである、対象における急性腎障害を予防するための医薬の製造のための前記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
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