HRP20010933A2 - Respiratory syncytial virus replication inhibitors - Google Patents
Respiratory syncytial virus replication inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010933A2 HRP20010933A2 HR20010933A HRP20010933A HRP20010933A2 HR P20010933 A2 HRP20010933 A2 HR P20010933A2 HR 20010933 A HR20010933 A HR 20010933A HR P20010933 A HRP20010933 A HR P20010933A HR P20010933 A2 HRP20010933 A2 HR P20010933A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- amino
- formula
- image
- Prior art date
Links
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 title description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 236
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 234
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 166
- -1 nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 132
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 127
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 93
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 32
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 30
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000004696 coordination complex Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- AYWKLFXZTHISBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound S1C(C)=NC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2CC2CCN(CCN)CC2)=C1 AYWKLFXZTHISBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QECJDNGFXMZTQY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1CN1CCN(CCN)CC1 QECJDNGFXMZTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNFNSDZUYWMBCE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[[5-(methoxymethyl)furan-2-yl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound O1C(COC)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1CC1CCN(CCN)CC1 RNFNSDZUYWMBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOXHTIMPFYQMPE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]amino]-4-methylbenzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O NOXHTIMPFYQMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGDSAZPYAYVOFG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]amino]-7-methylbenzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC(C)=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O HGDSAZPYAYVOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVBWOONGZWBZQI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]amino]-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O AVBWOONGZWBZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRHMUTLNJOABOM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O BRHMUTLNJOABOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYFQWINKQDNNDI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]amino]-4-methylbenzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC=CC(C)=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 LYFQWINKQDNNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZVATTMGBVRABK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]amino]-5-chloro-7-methylbenzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol;tetrahydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.CC1=CC=C(O)C(CN2C3=C(C)C=C(Cl)C=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 UZVATTMGBVRABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIYFOQCNNUOHER-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]amino]-6-bromo-4-methylbenzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC(Br)=CC(C)=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 NIYFOQCNNUOHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBXDVZQVENDMRC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]amino]-7-methylbenzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol;dihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.CC1=CC=C(O)C(CN2C3=C(C)C=CC=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 FBXDVZQVENDMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBJQPCAENIPKAN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC=CC=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 ZBJQPCAENIPKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXZGMIJNMIDMHG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-aminopropyl)piperidin-4-yl]amino]-4-methylbenzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol;trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O WXZGMIJNMIDMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- MHMUQORNGBRIBC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.CC(C)O.CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC(Cl)=CC(C)=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.CC(C)O.CC1=CC=C(O)C(CN2C3=CC(Cl)=CC(C)=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 MHMUQORNGBRIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRXDPQQTSPOSMY-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.Cl.Cl.CC(C)O.S1C(N(C)C)=NC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2CC2CCN(CCN)CC2)=C1 Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.CC(C)O.S1C(N(C)C)=NC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2CC2CCN(CCN)CC2)=C1 NRXDPQQTSPOSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYTBUFJNGIOYQE-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-(6-methylpyridin-2-yl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC(N2C3=CC=CC=C3N=C2NC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 MYTBUFJNGIOYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXWHBDLHIJJDDO-UHFFFAOYSA-N dihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl RXWHBDLHIJJDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYIBGQSWGMKDRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-[[2-[[1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]piperidin-4-yl]amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(C)OC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2NC2CCN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC2)=C1C(=O)OCC TYIBGQSWGMKDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHXITKJCMWWPBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[(3-aminopyridin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=NC=CC=C1N MHXITKJCMWWPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVHUTYCTCQMCME-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3-[(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)methyl]-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC1=NC(C)=CC=C1O AVHUTYCTCQMCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AXWLRGVEOYGNAZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-[(2-chloro-3,5-dimethylimidazol-4-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=C(C)N=C(Cl)N1C AXWLRGVEOYGNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAEJRKGWRSCYNB-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=NC(C)=C(C)N=C1C MAEJRKGWRSCYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTXDOIIPQUNNDP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-[(3-aminopyridin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=NC=CC=C1N YTXDOIIPQUNNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWYHHSLDXQRMMG-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-6-chloro-1-[(2-chloro-3,5-dimethylimidazol-4-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2N1CC1=C(C)N=C(Cl)N1C HWYHHSLDXQRMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOYLMORJVJFBIO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-6-chloro-1-[(3,5-dimethylimidazol-4-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;hydrate Chemical compound O.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2N1CC1=C(C)N=CN1C BOYLMORJVJFBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRVWSMPEESUVAZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-6-chloro-1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2N1CC1=CC=CC(C)=N1 XRVWSMPEESUVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKGMYTIUUZLTSN-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-6-methyl-1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=C(C)C=C2N1CC1=CC=CC(C)=N1 AKGMYTIUUZLTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKLMDCKJHKIUHS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(1,3-thiazol-4-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC=N1 KKLMDCKJHKIUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHQSWVQLPLDGKC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound O1C(C)=NC(C)=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCN(CCN)CC1 WHQSWVQLPLDGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHMOJTHYNNLIAH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[(2,5-dimethyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.O1C(C)=NC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=C1C UHMOJTHYNNLIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDVPSCYXTAAGMC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[(2-methylfuran-3-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound O1C=CC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=C1C ZDVPSCYXTAAGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVZHUQXMKGOQQH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.O1N=C(C)C=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCN(CCN)CC1 AVZHUQXMKGOQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALMIFJVKVMQRHD-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.O1C(C)=CC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 ALMIFJVKVMQRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXCWTUMPFCXWAM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FXCWTUMPFCXWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWSLXGIWPNNZPJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[[3-(2-chloroethoxy)-6-methylpyridin-2-yl]methyl]benzimidazol-2-amine;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.CC1=CC=C(OCCCl)C(CN2C3=CC=CC=C3N=C2NC2CCN(CCN)CC2)=N1 XWSLXGIWPNNZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFFMPIFONIAMDV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[[3-(2-ethoxyethoxy)-6-methylpyridin-2-yl]methyl]benzimidazol-2-amine;dihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.CCOCCOC1=CC=C(C)N=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCN(CCN)CC1 JFFMPIFONIAMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQTFBPQEBSUNFZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminopropyl)piperidin-4-yl]-1-[(3,5,6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=NC(C)=C(C)N=C1C NQTFBPQEBSUNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 11
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 8
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 159
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 115
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 65
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 18
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JUOJVZDPDGTXKW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidin-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1CN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 JUOJVZDPDGTXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJFZAYHYIWGLNL-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=N1 HJFZAYHYIWGLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRLDBDZSLLGDOX-UHFFFAOYSA-N Trimethyloxazole Chemical compound CC1=NC(C)=C(C)O1 ZRLDBDZSLLGDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- MGLZYJZFWLCTPZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methanamine Chemical compound CC1=NC(C)=C(CN)O1 MGLZYJZFWLCTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENYVXQFYOZWRA-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-(3-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 OENYVXQFYOZWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDAFVGCPLFJMHY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N)CCC21OCCO2 KDAFVGCPLFJMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUVQADJFYNDDX-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxymethyl)-2-methylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C(OCC)OCC)C(C)=NC2=C1 ILUVQADJFYNDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOUWVXAAZNJDB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-isothiocyanatopiperidine Chemical compound C1CC(N=C=S)CCN1CC1=CC=CC=C1 JFOUWVXAAZNJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRVIUDRKTCAHQZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazepan-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 RRVIUDRKTCAHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=S CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001934 2,5-dimethylpyrazine Substances 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTMDCMRXQPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CCl)=N1 KRTMDCMRXQPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DVMUWIDGNAQQBE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)piperidin-1-yl]ethyl-tert-butylcarbamic acid Chemical compound C1CN(CCN(C(C)(C)C)C(O)=O)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 DVMUWIDGNAQQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOKMRZXKVKHGV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 OEOKMRZXKVKHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLARDNTHAZVKO-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl(tert-butyl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)N(C(O)=O)CCBr KLLARDNTHAZVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQBFXLELLMDJN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(pyridin-2-ylmethyl)benzimidazole Chemical compound ClC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 BLQBFXLELLMDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanenitrile Chemical compound CC(Cl)C#N JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDSOQSUCWVBMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC)C(=O)C2=C1 JZDSOQSUCWVBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NGCTZVVPYCWODO-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-chloro-5-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=C(Cl)NC(C(C)(C)C)=NC1=O NGCTZVVPYCWODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)N=N1 PRORLQAJNJMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFUAMLUHGJUVTK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[4-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 YFUAMLUHGJUVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAJOMVHEUESTN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]butanenitrile Chemical compound C1CN(CCCC#N)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 HBAJOMVHEUESTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIEZKDKUAGIUER-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2,4-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC(C)=C(CBr)O1 HIEZKDKUAGIUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHJVRXEOJZRBF-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(chloromethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1CCl KTHJVRXEOJZRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJHJUIXJMWOQT-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-(piperidin-4-ylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3N=C2NC2CCNCC2)=N1 PNJHJUIXJMWOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- MCEKNKBTELQKLB-UHFFFAOYSA-N [5-[[2-[[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]furan-2-yl]methanol Chemical compound C1CN(CCN)CCC1CC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(CO)O1 MCEKNKBTELQKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPWMGUNZAQVNMA-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-3-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC(C)=CC=C1OCCOC1OCCCC1 OPWMGUNZAQVNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZRKMLEWYJZXYJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-[(6-methylpyridin-2-yl)methylamino]benzoate Chemical compound NC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=CC(C)=N1 ZRKMLEWYJZXYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMBBONHORNJPMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminoazepane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCC(N)CC1 PMBBONHORNJPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N=C=S)CC1 LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- ZRAXESOIBKNCKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CC(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 ZRAXESOIBKNCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOKQYDFYHVROQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=NC(C)=C1CNC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O JJOKQYDFYHVROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBUONBWECEBFD-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(C)=N1 OFBUONBWECEBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXJCAFRWLIFKD-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(pyridin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 YCXJCAFRWLIFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJVJVGCHASPKFI-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1-(1-pyridin-2-ylethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C(C)C1=CC=CC=N1 DJVJVGCHASPKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHMBNMZWISHTO-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1-(pyridin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=N1 CAHMBNMZWISHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDKASZRJPWADR-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 HLDKASZRJPWADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- OSDUDPQWLGJWGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 OSDUDPQWLGJWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLSDCIHYQAXOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C=O JXLSDCIHYQAXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUAXHOZZWCSEMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[[1-(1,5-dimethylpyrrol-2-yl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CN1C(C)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CC1 XUAXHOZZWCSEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Predloženi izum razmatra benzimidazole i imidazopiridine antivirusnog djelovanja, a naročito inhibicijskog djelovanja na umnažanje respiratornog sincicijskog virusa. Razmatra se nadalje njihovo pripravljanje i pripravci koji ih sadrže, kao i njihova primjena u medicini.
Humani RSV ili Respiratorni Sincicijski Virus je veliki RNA virus, član familije Paramyxoviridae, podfamilije pneumovirinae zajedno s goveđim RSV virusom. Humani RSV virus odgovoran je za niz bolesti respiratornog sustava u ljudi svih dobi diljem svijeta. Glavni je uzrok bolesti donjeg respiratornog sustava u djetinjstvu. Više od polovine djece susretne se s RSV-om u prvoj godini života, a gotovo sva u prve dvije godine. Infekcija u male djece može uzrokovati oštećenje pluća koje ostaje godinama i može doprinijeti kroničnoj bolesti pluća u kasnijoj dobi (kronično teško disanje, astma). Starija djeca i odrasli često pate od (teške) obične prehlade zbog infekcije RSV-om. U starijoj dobi osjetljivost ponovo raste, a RSV je povezan s mnogim izbijanjima upale pluća kod starijih, rezultirajući znatnom smrtnošću.
Infekcija s virusom iz dane podgrupe ne štiti od ponovne infekcije izolatom RSV-a iste podgrupe sljedeće zime. Ponovna infekcija RSV-om stoga je uobičajena, usprkos postojanju samo dva podtipa, A i B.
Trenutno samo su tri lijeka odobrena protiv infekcije RSV-om. Ribavirin, analogom nukleozida, omogućuje liječenje aerosolom ozbiljne infekcije RSV-om hospitalizirane djece. Način davanja aerosolom, toksičnost (rizik od teratogeneze), trošak i jako varijabilna djelotvornost ograničuju njegovu uporabu. Ostala dva lijeka, RespiGam® i palivizumab, imunostimulansi poliklonalnog i monoklonalnog antitijela koriste se u preventivne svrhe.
Drugi pokušaji razvoja sigurnog i djelotvornog RSV cjepiva do sada su bili bez uspjeha. Inaktivirana cjepiva nisu zaštitila protiv bolesti, a u nekim slučajevima su u biti pospješila bolest tijekom ponovne infekcije. Živa cjepiva isprobavana su s ograničenim uspjehom. Očigledno postoji potreba za djelotvornim netoksičnim lijekom, jednostavnim za davanje, protiv umnažanja RSV-a.
EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661, EP-A-0,307,014, WO 92 01697 opisuju piperidinske i piperazinske derivate supstituirane benzimidazolom i imidazopiridinom kao antihistaminike, antialergike ili antagoniste serotonina.
Predloženi izum razmatra primjenu spoja za proizvodnju lijeka za liječenje virusnih infekcija, pri čemu je spoj formule
[image]
njegov predlijek, N-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks ili stereokemijski izomerni oblik, u kojem
-a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); ili
-CH=CH-CH=N- (a-5);
pri čemu se svaki vodikov atom u radikalima (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) može zamijeniti s halo, C1-6-alkilom, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkiloksi, polihalo-C1-6-alkilom, karboksilom, amino-C1-6-alkilom, mono- ili di(C1-4-alkil) amino-C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C1-6-alkilom, ili radikalom formule
[image]
u kojoj =Z predstavlja =O, =CH-C (=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-alkil, =N-OH ili =N-O-C1-6-alkil;
Q je radikal formule
[image]
u kojoj je Alk C1-6-alkandiil;
Y1 je dvovalentni radikal formule -NR2- ili -CH(NR2R4)-;
X1 je NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2;
X2 je direktna veza, CH2, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4, NR4-C1-4-alkil;
t je 2, 3, 4 ili 5;
u je 1, 2, 3, 4 ili 5;
v je 2 ili 3; i
pri čemu se svaki atom vodika u Alk i karbociklima i heterociklima definiranim u radikalima (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) i (b-8) može zamijeniti s R3; uz uvjet da kada je R3 hidroksi ili C1-6-alkiloksi, tada R3 ne može zamijeniti vodikov atom u a položaju u odnosu na dušikov atom;
G je direktna veza ili C1-10-alkandiil;
R1 je monociklički heterocikl koji se bira između piperidinila, piperazinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, pirolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, oksazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, izoksazolila, oksadiazolila i izotiazolila; i svaki heterocikl se može supstituirati s 1 ili gdje je moguće više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono-ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di(C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-;
svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4;
R2 je vodik, formil, C1-6-alkilkarbonil, Hetkarbonil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s N(R6)2, ili C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2, i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi;
R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkiloksi;
R4 je vodik, C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil;
svaki R5a, R5b, R5c i R5d nezavisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili
R5a, R5b, ili R5c i R5d uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule -(CH2)s- u kojoj
s iznosi 4 ili 5;
R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil;
aril je fenil ili fenil supstituiran s 1 ili više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, C1-6-alkila, hidroksi-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi; i
Het je piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil.
Predloženi izum također se odnosi na metodu liječenja toplokrvnih životinja koje boluju od ili su osjetljive na virusne infekcije, a naročito na infekciju RSV-om. Spomenuta metoda sastoji se od davanja terapeutski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegovog predlijeka, N-oksidnog oblika, farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli, kvaternog amina, metalnog kompleksa ili stereokemijski izomernog oblika u smjesi s farmaceutskim nosačem.
Daljnje ostvarenje predloženog izuma obuhvaća spojeve formule (I’)
[image]
njihove predlijekove, N-okside, adicijske soli, kvaterne amine, metalne komplekse i stereokemijski izomerne oblike, u kojoj
-a1=a2-a3=a4- predstavlja radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); ili
-CH=CH-CH=N- (a-5);
pri čemu se svaki vodikov atom u radikalima (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) može zamijeniti s halo, C1-6-alkilom, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkiloksi, polihalo-C1-6-alkilom, karboksilom, amino-C1-6-alkilom, mono- ili di(C1-4-alkil)amino-C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C1-6-alkilom, ili radikalom formule
[image]
u kojoj =Z predstavlja =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-alkil, =N-OH ili =N-O-C1-6-alkil;
Q je radikal formule
[image]
u kojoj je
Alk C1-6-alkandiil;
Y1 je dvovalentni radikal formule -NR2- ili -CH(NR2R4)-;
X1 je NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2;
X2 je direktna veza, CH2, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4, NR4-C1-4-alkil;
t je 2, 3, 4 ili 5;
u je 1, 2, 3, 4 ili 5;
v je 2 ili 3; i
pri čemu se svaki atom vodika u Alk i karbociklima i heterociklima definiranim u radikalima (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) i (b-8) može zamijeniti s R3; uz uvjet da kada je R3 hidroksi ili C1-6-alkiloksi, tada R3 ne može zamijeniti vodikov atom u a položaju u odnosu na dušikov atom;
G je direktna veza ili C1-10-alkandiil;
R1 je monociklički heterocikl koji se bira između piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, pirolila, imidazolila i pirazolila; i svaki heterocikl se može supstituirati s 1 ili, gdje je moguće više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-;
svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4;
R2 je vodik, formil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s N(R6)2, ili C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2, i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi;
R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkiloksi;
R4 je vodik, C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil;
svaki R5a, R5b, R5c i R5d nezavisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili
R5a i R5b, ili R5c i R5d uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule -(CH2)s- u kojoj
s iznosi 4 ili 5;
R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil;
aril je fenil ili fenil supstituiran s 1 ili više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, C1-6-alkila, hidroksi-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila i C1-6-alkiloksi;
uz uvjet da kada je G metilen, a R1 je 2-piridil, 3-piridil, 6-metil-2-piridil, 2-pirazinil ili 5-metil-imidazol-4-il, a -a1=a2-a3=a4- je -CH=CH-CH=CH- ili -N=CH-CH=CH-, onda Q nije
[image]
Još jedno ostvarenje predloženog izuma obuhvaća sljedeću skupinu spojeva
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-5-kloro-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetraklorid tetrahidrat;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2,4-dimetil-5-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2,5-dimetil-4-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrat;
4-[[3-[[5-(metoksimetil)-2-furanil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperidinetanamin;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-metil-3-izoksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrat;
N-[1-(2-aminoetil)]-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oksazolil]metil]-1H-benzimidazol-2-amin monohidrat;
N-[1-(2-aminoetil)]-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrat;
N-[1-(2-aminoetil)]-4-piperidinil]-1-[(2,4-dimetil-5-oksazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin;
4-[[3-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperazinetanamin;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-tiazolilmetil)-1H-benzimidazol-2-amin;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid;
5-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino-1H-benzimidazol-1-il]metil-2-oksazolmetanol tetrahidroklorid dihidrat;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(3-metil-5-izoksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrat;
4-[[1-[[2-(dimetilamino)-4-tiazolil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinetanamin tetrahidroklorid monohidrat 2-propanolat (1:1);
etil 5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]etil]-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-2-metil-4-oksazolkarboksilat;
4-[[1-[(2-metil-4-tiazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinetanamin;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-3-furanil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
etil 4-[[3-[(3-hidroksi-6-metil-2-piridinil)metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilat;
1,1-dimetiletil 4-[[1-[[3-[2-(dimetilamino)etoksi]-6-metil-2-piridiniljmetil]-1H-benzimidazol-2-il]amino-1-piperidinkarboksilat;
etil 4-[[1-[(3-amino-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilat; i
N-[1-(6-metil-2-piridinil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-(3-piridinkarbonil)-4-piperidinamin.
Njihovi predlijekovi, N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici.
Spomenuti spojevi u nastavku će se odnositi na spojeve skupine (I’’).
Pojam predlijek kako se rabi u ovom tekstu znači farmakološki prihvatljive derivate, npr. estere i amide, takve da je rezultirajući produkt biotransformacije derivata aktivan lijek kako je definirano za spoj formule (I). Ovdje je uključena referenca iz Goodman i Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th izd., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», str. 13-15) koja općenito opisuje predlijekove.
Kako se ovdje rabi, C1-3-alkil je skupina ili dio skupine koji definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 3 ugljikova atoma kao što je metil, etil, propil, 1-metiletil i slično; C1-4-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma kao što je skupina definirana za C1-3-alkil i butil i slično; C2-4-alkil kao skupina ili dio skupine definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 4 ugljikova atoma kao što je etil, propil, 1-metiletil, butil i slično; C1-6-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-4-alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i slično; C1-g-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 9 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-6-alkil i heptil, oktil, nonil, 2-metilheksil, 2-metilheptil i slično; C1-10-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 10 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-9-alkil i decil, 2-metilnonil i slično; C3-7-cikloalkil znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C2-5-alkandiil definira dvovalentne zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 5 ugljikovih atoma kao što su, na primjer, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,2-propandiil, 2,3-butandiil, 1,5-pentandiil i slično, C2-5-alkandiil je supstituiran na C1-10-alkilu kako je uvjetovano u definiciji R2, treba biti supstituiran na jednom ugljikovom atomu i time oblikovati spiro skupinu; C1-4-alkandiil definira dvovalentne zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma kao što su, na primjer, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil i slično; C1-6-alkandiil obuhvaća C1-4-alkandiil i njegove više homologe koji imaju od 5 do 6 ugljikovih atoma kao što je, na primjer, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil i slično; C1-10-alkandiil obuhvaća C1-6-alkandiil i njegove više homologe koji imaju od 7 do 10 ugljikovih atoma kao što je, na primjer, 1,7-heptandiil, 1,8-oktandiil, 1,9-nonandiil, 1,10-dekandiil i slično.
Kako se ovdje rabi, pojam (=O) znači karbonilnu skupinu kada je vezana na ugljikov atom, sulfoksidnu skupinu kada je vezana na atom sumpora i sulfonilnu skupinu kada su dva od spomenutih pojmova vezana na atom sumpora. Pojam (=N-OH) znači hidroksiliminsku skupinu kada je vezana na ugljikov atom.
Pojam halo znači fluoro, kloro, bromo i jodo. Kako se rabi u prethodnim definicijama i u nastavku, polihalo-C1-6-alkil kao skupina ili dio skupine definirana je kao mono- ili polihalosupstituirani C1-6-alkil, a naročito metil s jednim ili više fluoro atoma, na primjer, difluorometil ili trifluorometil. U slučaju kada je više od jednog halogenog atoma vezano na alkilnu skupinu unutar definicije polihalo-C1-4-alkila, oni mogu biti isti ili različiti.
Kada se bilo koja od varijabli (npr. aril, R2, R3, R4, R5a, R5b itd.) pojavljuje više od jedanput u bilo kojem konstituentu, svaka definicija je nezavisna.
Uzimat će se u obzir da neki od spojeva formule (I), (I’) ili spojeva skupine (I’’) i njihovih predlijekova, N-oksida, adicijskih soli, kvaternih amina, metalnih kompleksa i stereokemijski izomernih oblika mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i postojati kao stereokemijski izomerni oblici.
Pojam «stereokemijski izomerni oblici» kako se prethodno rabi definira sve moguće stereoizomerne oblike koje spojevi formule (I), (I’) ili spojevi skupine (I’’) i njihovi predlijekovi, N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i fiziološki funkcionalni derivati mogu imati. Ako nije drugačije spomenuto ili navedeno, kemijsko značenje spojeva označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, spomenute smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekulske strukture kao i svaki od individualnih izomernih oblika formule (I), (I’) ili spojeva skupine (I’’) i njihovih predlijekova, AF-oksida, soli, solvata, kvaternih amina, metalnih kompleksa substancijalno slobodnih, tj. povezanih s manje od 10%, ponajprije manje od 5%, posebno manje od 2%, a naročito manje od 1% drugih izomera. Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I), (I’) ili spojeva skupine (I’’) očigledno se nalaze unutar dosega ovog izuma. Pojmovi trans, cis, R ili S, kako se rabe u nastavku, dobro su poznati stručnjaku.
Za neke od spojeva formule (I), (I’) ili spojeva iz skupine (I’’), njihovih predlijekova, N-oksida, soli, solvata, kvaternih amina ili metalnih kompleksa te intermedijara upotrijebljenih za njihovo pripravljanje, apsolutna stereokemijska konfiguracija nije eksperimentalno određena. U tim slučajevima, stereokemijski izomerni oblik koji je prvi izoliran označen je kao «A», a drugi kao «B», bez daljnjeg osvrta na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju. Međutim, spomenuti «A» i «B» stereoizomerni oblici mogu se nedvojbeno obilježiti na primjer njihovom optičkom rotacijom u slučaju kada su «A» i «B» u enantiomernom odnosu. Stručnjak može odrediti apsolutnu konfiguraciju takvih spojeva primjenjujući u struci poznate metode, kao što je, na primjer, rentgenska difrakcija. U slučaju kada su «A» i «B» stereoizomerne smjese, mogu se dalje odvojiti pri čemu su pojedine frakcije koje su izolirane prve označene s «A1» i «B1», a druge «A2» i «B2» bez daljnjeg osvrta na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju.
Za terapeutsku primjenu, soli spojeva formule (I), (I’) ili spojeva iz skupine (I’’) su one u kojima je protuion farmaceutski prihvatljive. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive također se mogu upotrijebiti, na primjer, u pripravljanju ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivog spoja. Sve soli, bilo farmaceutski prihvatljive ili ne, nalaze se unutar sfere predloženog izuma.
Farmaceutski prihvatljive kiselinske i bazične adicijske soli kako su gore navedene obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične kiselinske i bazične oblike soli koje spojevi formule (I), (I’) ili spojeva iz skupine (I’’) mogu oblikovati. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli mogu se prikladno dobiti obradom bazičnog oblika s prikladnom kiselinom. Prikladne kiseline obuhvaćaju, na primjer, anorganske kiseline kao što su halovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina, sulfatna, nitratna, fosfatna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primjer, octena, propanska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna (tj. etan-dikiselina), malonska, jantarna (tj. butan-dikiselina), maleinska, fumarna, jabučna (tj. hidroksibutandionska kiselina), vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Obrnuto, spomenuti oblici soli mogu se pretvoriti obradom s odgovarajućom bazom u slobodni bazični oblik.
Spojevi formule (I), (I’) ili spojevi iz skupine (I’’) koji sadrže kiselinski proton također se mogu pretvoriti u svoje netoksične metalne ili aminske adicijske oblike soli obradom s odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajući bazični oblici soli sadrže, na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama, npr. benzatinske, N-metil-D-glukaminske, hidrabaminske soli i soli s aminokiselinama kao što su na primjer, arginin, lizin i slično.
Pojam adicijskih soli kako se gore rabi također obuhvaća solvate koje spojevi formule (I), (I’) ili spojevi iz skupine (I’’) kao i njihove soli mogu oblikovati. Takvi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i slično.
Pojam «kvaterni amin» kako se prethodno rabi definira kvaterne amonijeve soli koje spojevi formule (I), (I’) ili spojevi iz skupine (I’’) mogu oblikovati reakcijom između bazičnog dušika spoja formule (I), (I’) ili spojeva iz skupine (I’’) i odgovarajućeg kvaternizirajućeg sredstva kao što je, na primjer, moguće supstituirani alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr. metiljodid ili benziljodid. Također se mogu upotrijebiti drugi reaktanti s dobrim izlaznim skupinama, kao što su alkil trifluorometansulfonati, alkil metansulfonati i alkil p-toluensulfonati. Kvaterni amin ima pozitivno nabijeni dušik. Farmaceutski prihvatljivi protuioni obuhvaćaju kloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Odabrani protuion može se uvesti pomoću ionskih izmjeničnih smola.
Povoljno je da spojevi formule (I), (I’) ili spojevi iz skupine (I’’) mogu imati svojstva vezanja, helacije, kompleksiranja metala te stoga postojati kao metalni kompleksi ili metalni helati. Za takve metalirane derivate spojeva formule (I), (I’) ili spojeva iz skupine (I’’) smatra se da se nalaze unutar dosega predloženog izuma.
Neki od spojeva formule (I), (I’) ili spojeva iz skupine (I’’) također mogu postojati u svom tautomernom obliku. Za takve oblike se smatra, premda nisu izravno iskazani u gornjoj formuli, da se nalaze unutar dosega predloženog izuma.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I), (I’) ili spojevi iz skupine (I’’) na koje se primjenjuje jedno od sljedećih ograničenja:
- Q je radikal formule (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) ili (b-8);
- X2 je direktna veza, CH2 ili C(=O);
- R1 je monociklički heterocikl izabran između piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, pirolila, imidazolila i pirazolila; a svaki se heterocikl može zamijeniti s 1 ili gdje je moguće 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkil-karbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonil, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-;
- R2 je vodik, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s NHR6, ili C1-10-alkil supstituiran s NHR6 i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila,C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi;
- R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili aril-C1-6-alkil;
- R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I’) za koje se primjenjuje jedno od sljedećih ograničenja:
[image]
kada je Q
pri čemu je X1 NR4, O, S, S (=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) ili CH(CH3), tada R1 nije piridil, piridil supstituiran s C1-6-alkilom, pirimidinil, pirazinil, imidazolil i imidazolil supstituira s C1-6-alkilom;
[image]
kada je Q ,
pri čemu je X1 NR4, O, S, S(=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) ili CH(CH3), tada R1 nije piridil, piridil supstituiran s C1-6-alkilom, piridil supstituiran s 1 ili 2 C1-6-alkiloksi, pirazinil, pirolil, pirolil supstituiran s C1-6-alkilom, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom;
[image]
kada je Q
pri čemu je X1 NR4, O, S, S (=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) ili CH(CH3), tada R1 nije piridil, piridil supstituiran s C1-6-alkilom, pirimidinil, pirazinil, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom;
[image]
kada je Q
tada R1 nije piridil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom;
[image]
kada je Q
pri čemu je X2 CH2 ili direktna veza, tada R1 nije piridil, piridil supstituiran s C1-6-alkilom, pirimidinil, pirazinil, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom.
Ili, posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I’) na koje se primjenjuje jedno od sljedećeg:
Q je radikal formule (b-1); (b-2); (b-3); (b-5); (b-6); (b-7); (b-8); (b-4) pri čemu u iznosi 1, 3, 4 ili 5; ili (b-4) pri čemu u iznosi 2, u kojem je Y1 -CH(NR2R4)-, u kojem je X1 CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2, i pri čemu je R1 piridil ili imidazolil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće s više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-, ili je svaki od spomenutih heterocikala supstituiran s, gdje je moguće, 2, 3 ili 4 C1-6-alkilnih skupina; ili u kojem je R1 pirimidinil ili pirazinil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili u kojem je R1 pirolil ili pirazolil, svaki od spomenutih heterocikala može se supstituirati s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili
Q je radikal formule (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5) pri čemu v iznosi 3; ili (b-5) pri čemu v iznosi 2, u kojem je Y1 -CH(NR2R4)-, u kojem je X1 CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2, i pri čemu je R1 pirolil ili imidazolil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće s više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-, ili je svaki od spomenutih heterocikala supstituiran s, gdje je moguće, 2, 3 ili 4 C1-6-alkilnih skupina; ili u kojem je R1 piridil supstituiran s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-, ili piridil supstituiran s 2, 3 ili 4 C1-6-alkilne skupine ili 3 ili 4 C1-6-alkiloksi skupine; ili u kojem je R1 pirazinil supstituiran s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili u kojem je R1 piridazinil, pirimidinil ili pirazolil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće s više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili
Q je radikal formule (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-6); (b-7); (b-8); (b-5) pri čemu v iznosi 2; ili (b-5) pri čemu v iznosi 3, u kojem je Y1 -CH(NR2R4)-, u kojem je X1 CH(OH), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2, i pri čemu je R1 piridil ili imidazolil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće s više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino (-CH2-CH2-O)n-, ili je svaki od spomenutih heterocikala supstituiran s, gdje je moguće, 2, 3 ili 4 C1-6-alkilnih skupina; ili u kojem je R1 pirimidinil ili pirazinil, ili u kojem je R1 pirimidinil ili pirazinil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-s-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C (=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-; ili u kojem je R1 pirolil ili pirazolil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-s-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili
Q je radikal formule (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6) pri čemu v iznosi 3; ili (b-6) pri čemu v iznosi 2, u kojem je Y1 -CH(NR2R4)-, u kojem je X1 direktna veza ili C(=O), ili je X1 direktna veza, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4, NR4-C1-4-alkil, pri čemu je R1 piridil, pirimidinil ili pirazinil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil) amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili u kojem je R1 imidazolil supstituiran s 1 ili gdje je moguće s više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-, ili je imidazolil supstituiran s 2 ili 3 C1-6-alkilne skupine; ili u kojem je R1 piridazinil, pirolil ili pirazolil, svaki od spomenutih heterocikala se može supstituirati s 1 ili gdje je moguće s više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-s-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-s-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili
Q je radikal formule (b-1); (b-2); (b-3); (b-4); (b-5); (b-7); (b-8); (b-6) pri čemu v iznosi 2; ili (b-6) pri čemu v iznosi 3, Y1 -CH(NR2R4)-, u kojem je X2 C(=O), ili je X2 C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4, NR4-C1-4-alkil, i pri čemu je R1 piridil ili imidazolil, svaki od spomenutih heterocikala može se supstituirati s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di (C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili je svaki od spomenutih heterocikala supstituiran s, gdje je moguće 2, 3 ili 4 C1-6-alkilne skupine; ili u kojem je R1 pirimidinil ili pirazinil, svaki od spomenutih heterocikala supstituiran je s 1 ili gdje je moguće više, kao što je 2, 3 ili 4, supstituenata izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-; ili u kojem je R1 pirolil ili pirazolil, svaki od spomenutih heterocikala se može supstituirati s 1 ili gdje je moguće s više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d,
HO(-CH2-CH2-O)n-, halo (-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, i mono- ili di(C1-6-alkil)amino(-CH2-CH2-O)n-.
Povoljni spojevi su
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid monohidrat;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil-3-piridinol;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-kloro-1-[(l,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin monohidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-kloro-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-2-[[2-[[1-(3-amino-2-hidroksipropil)amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-etoksietoksi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid dihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-kloro-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-kloro-1-[(2-kloro-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid trihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-kloroetoksi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid dihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(3-amino-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid trihidrat;
njihovi predlijekovi, N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici.
Najpovoljniji spojevi su
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid; (±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-kloro-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid 2-propanolat (1:1);
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol;
(±)-2-[[2-[[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid trihidrat;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid dihidrat;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-bromo-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid monohidrat;
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol; i
(±)-N-[l-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
njihovi predlijekovi, W-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici.
Općenito, spojevi (I’) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (II-a) ili (II-b), pri čemu P predstavlja zaštitnu skupinu, kao što je, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, ili one zaštitne skupine spomenute u poglavlju 7 "Protective Groups in Organic Svnthesis" T. Green-a i P. Wuyts-a (John Wiley & Sons Inc., 1991), s intermedijarom formule (III), pri čemu je W1 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. kloro, bromo, u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. natrijev hidrid, dinatrijev karbonat. Spomenuta reakcija može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid.
[image]
Spojevi formule (I’) u kojima, u definiciji Q, R2 ili najmanje jedan R6 supstituent predstavlja vodik, spomenuti Q je predstavljen s H-Q1, s spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I'-a), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (IV) u kojem P predstavlja zaštitnu skupinu, na primjer C1-4-alkiloksikarbonil, benzil ili one zaštitne skupine spomenute u poglavlju 7 "Protective Groups in Organic Synthesis" T. Green-a i P. Wuyts-a (John Wiley & Sons Inc., 1991) .
[image]
Kada P predstavlja, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, spomenuta reakcija deprotektiranja može se izvesti, na primjer, kiselinskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je bromovodična, klorovodična, sulfatna, octena i trifluoroctena kiselina ili smjese spomenutih kiselina, ili alkalijskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je, na primjer, kalijev hidroksid, u prikladnom otapalu kao što je voda, alkohol i smjesa vode-alkohola, metilen klorid. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol i slično. Kako bi se pospješila brzina reakcije, povoljno je zagrijavati reakcijsku smjesu, naročito sve do refluksne temperature. Alternativno, kada P predstavlja, na primjer, benzil, reakcija deprotektiranja može se izvesti hidrogeniranjem uz katalizator u prisutnosti vodika i odgovarajućeg katalizatora u reakcijski inertnom otapalu. Prikladan katalizator za gornju reakciju je, na primjer, platina na drvenom ugljenu, paladij na drvenom ugljenu, i slično. Odgovarajuće reakcijski inertno otapalo je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično, ester, npr. etilacetat i slično, i kiselina, npr. octena kiselina i slično.
Gore opisana reakcija hidrogeniranja uz katalizator može se također upotrijebiti za pripravljanje spoja formule (I'-a) deprotektiranjem i redukcijom intermedijara formule (IV) u kojem Q1 sadrži nezasićenu vezu, spomenuti Q1 predstavljen je formulom Q1a(CH=CH), a spomenuti intermedijar predstavljen je formulom (IV-a).
[image]
Spojevi formule (I’) u kojima, u definiciji Q, oba supstituenta R6 predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, spomenuti Q predstavljen je s H2N-Q2, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-a-1), također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (V).
[image]
Spomenuta reakcija deprotektiranja može se izvesti u prisutnosti odgovarajuće baze kao što je, na primjer, hidrazin, ili u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično, u odgovarajućem otapalu, kao što je alkohol, octena kiselina i slično.
[image]
.Spojevi formule (I'-a-1) također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (VI) u skladu s procedurom opisanom za pripravljanje spojeva formule (I'-a).
[image]
Spojevi formule (I'-a) ili (I'-a-1), u kojoj Q1 ili Q2 sadrži hidroksi supstituent, spomenuti Q1 ili Q2 predstavljeni su s Q1' (OH) ili Q2’ (OH), i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-a-2) ili (I'-a-1-1), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (VII) ili (VIII) kako je gore opisano za pripravljanje spojeva formule (I'-a).
[image]
Spojevi formule (I’) u kojoj, u definiciji Q, oba R6 supstituenta predstavljaju vodik, ili su oba R2 i R4 vodik, a ugljik na susjednom položaju prema dušiku nosi R6 ili R2 i R4 supstituente, sadrži najmanje jedan vodik, spomenuti Q predstavljen je s H2N-Q3H, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-a-1-2) također se mogu dobiti reduktivnom aminacijom intermedijara formule (IX) u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog reagensa, kao što je, na primjer, amonijak, hidroksilamin ili benzilamin, i u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, npr. vodika i odgovarajućeg katalizatora. Odgovarajući katalizator u gornjoj reakciji je, na primjer, platina na drvenom ugljenu, paladij na drvenom ugljenu, rodij na Al2O3 i slično, i moguće u prisutnosti otrova za katalizator, kao što je otopina tiofena. Prikladno reakcijski inertno otapalo u gornjoj reakciji je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično.
[image]
Spojevi formule (I’), u kojima Q sadrži –CH2NH2 skupinu, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-a-1-3), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (X).
[image]
Spomenuta redukcija može se izvesti s prikladnim redukcijskim sredstvom, kao što je litij-aluminij-hidrid ili vodik, moguće u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je Raney Nickel. Odgovarajuće otapalo za gornju reakciju je, na primjer, tetrahidrofuran, ili otopina amonijaka u alkoholu. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično. Spomenuta reakcija redukcije izvedena u otopini amonijaka u alkoholu također se može upotrijebiti za pripravljanje spojeva formule (I'-a-1-3), u kojoj je R1 supstituiran s C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilom, spomenuti R1 predstavljen s R1’-C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilom, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-a-1-3-1) počevši od intermedijara formule (X-a).
[image]
Spojevi formule (I'), u kojima Q sadrži -CH2-CHOH-CH2-NH2 skupinu, spomenuti Q predstavljen je s H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4', i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I’-a-1-3-2), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI) s amonijakom u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, kao što je alkohol, npr. metanol.
[image]
Spojevi formule (I'), u kojima, u definiciji Q, R2 ili jedan od R6 supstituenata predstavlja formil, spomenuti Q predstavljen je s H-C(=O)-Q1, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-b), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XII) s mravljom kiselinom, formamidom ili amonijakom.
[image]
Spojevi formule (I'), u kojima u definiciji Q, R2 nije vodik, spomenuti R2 predstavljen je s R2a, R4 je vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu nosi R2 i R4 supstituente, također nosi i najmanje jedan vodikov atom, spomenuti Q predstavljen je s R2a-NH-HQ5, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-c), mogu se pripraviti reduktivnom aminacijom intermedijara formule (XIII) s intermedijarom formule (XIV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, i prikladnog katalizatora kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu, i slično. Odgovarajuće reakcijski inertno otapalo za gornju reakciju je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično.
[image]
Spojevi formule (I'-c), u kojima R2a predstavlja C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2 i s hidroksi, a ugljikov atom koji nosi hidroksi i koji također nosi dva vodikova atoma, spomenuti R2a predstavljen je s [(C1-6-alkil)CH2OH]-N(R6)2, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-c-1), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je litij-aluminij-hidrid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I’) u kojima , u definiciji Q, R2 ili jedan od R6 supstituenata predstavlja vodik, spomenuti Q predstavljen je s H-Q1, i u kojima je R1 monociklički heterocikl supstituiran s 1 ili više supstituenata izabranih između hidroksi, hidroksi-C1-6-alkila ili HO(-CH2-CH2-O)n-, spomenuti supstituenti predstavljeni su formulom A-OH, spomenuti R1 predstavljen je s R1a-(A-OH)w, pri čemu je w broj supstituenata na R1a u rasponu od 1 do 4, a spomenuti supstituenti su predstavljeni formulom (I'-d), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (XVI) s prikladnom kiselinom, kao što je, klorovodična kiselina i slično, moguće u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je alkohol. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično.
Alternativno, jedna zaštitna skupina također može zaštititi više od jednog supstituenta R1a, spomenuta zaštitna skupina predstavljena je s P1, kako je predstavljeno formulom (XVI-a). Dva načina protektiranja supstituenata R1a, tj. s odvojenom, kao u formuli (XVI), ili kombiniranom, kao u formuli (XVI-a), zaštitnom skupinom, također se može kombinirati u istom intermedijaru, kako je predstavljeno formulom (XVI-b).
[image]
Spojevi formule (I'), u kojima je Q radikal formule (b-2), spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-e), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XVII) s intermedijarom formule (XVIII) u prisutnosti natrijevog cijanida u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, npr. metanol i slično.
[image]
Spojevi formule (I’) u kojima je u definiciji Q, X2 C2-4-alkil-NR4, spomenuti Q predstavljen je s Q6N-CH2-C1-3-alkil-NR4, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-p), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XIX) s intermedijarom formule (XX) u prisutnosti izopropil titanata (IV) i odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je NaBH3CN, i u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, kao što je metilen-klorid ili alkohol, npr. etanol.
[image]
Spojevi formule (I’) mogu se pretvoriti jedan u drugi slijedeći u struci poznate reakcije pretvaranja funkcionalnih skupina, unutar kojih se nalaze dolje opisane.
Spojevi formule (I’) mogu se pretvoriti u odgovarajuće N-oksidne oblike slijedeći u struci poznate procedure pretvaranja trovalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Spomenuta reakcija N-oksidacije može se općenito izvesti reakcijom početnog materijala formule (I’) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi obuhvaćaju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu sadržavati peroksidne kiseline, na primjer, benzenkarboperoksidnu kiselinu ili halo supstituiranu benzenkarboperoksidnu kiselina, npr. 3-klorobenzenkarboperoksidnu kiselinu, peroksoalkanoične kiseline, npr. peroksoacetatnu kiselinu, alkilhidroperoksidi, npr. t.butil hidro-peroksid. Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorometan te smjese takvih otapala.
Spojevi formule (I’) u kojima je R1 monociklički heterocikl supstituiran s C1-6-alkiloksikarbonilom, spomenuti R1 predstavljen je s R1'-C(=O)OC1-6-alkilom, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-f), mogu se pripraviti esterifikacijom spoja formule (I'-g) u prisutnosti odgovarajućeg alkohola, npr. metanola, etanola, propanola, butanola, pentanola, heksanola i slično, i u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično.
[image]
Spojevi formule (I'-a) mogu se pretvoriti u spojeve formule (I'), pri čemu u definiciji Q, R2 ili najmanje jedan R6 supstituent nije vodik, spomenuti R2 ili R6 predstavljeni su s Z1, spomenuti Q predstavljen je s Z1-Q1, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-h), reakcijom s reagensom formule (XXI), pri čemu je W2 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, ili 4-metilbenzensulfonat, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je, na primjer, dinatrijev karbonat, dikalijev karbonat, natrijev hidroksid i slično, u reakcijski inertnom otapalu, npr. 3-metil-2-butanonu, acetonitrilu, N,N-dimetilformamidu.
[image]
Spojevi formule (I'-h), u kojima, u definiciji Z1, R2 predstavlja CH2-C1-9-alkil supstituiran s N(R6)2, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-h-1), također se mogu pripraviti reakcijom spoja formule (I'-a), pri čemu, u definiciji H-Q1, R2 je vodik, spomenuti H-Q1 predstavljen je s H-Q1b, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-a-3), s intermedijarom formule (XXII), u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je natrijev cijanoborohidrid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.
[image]
Spojevi formule (I'-h), u kojima Z1 obuhvaća formil, C1-6-alkilkarbonil, ili C1-6-alkiloksikarbonilk, spomenuti Z1 predstavljen je s Zia, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-h-2), mogu se pretvoriti u spojeve formule (I'-a), kiselinskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je, bromovodična, klorovodična, sulfatna, octena ili trifluoroctena kiselina ili smjese navedenih kiselina, ili alkalijskom hidrolizom u prisutnosti prikladne baze, kao što je, na primjer, kalijev hidroksid, u odgovarajućem otapalu kao što je voda, alkohol, smjesa vode-alkohola, metilen-klorid. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec. butanol i slično. Kako bi se pospješila brzina reakcije, povoljno je izvoditi je na povišenim temperaturama.
[image]
Spojevi formule (I'-b) mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I'-a) s mravljom kiselinom.
[image]
Spojevi formule (I') u kojima je R1 monociklički heterocikl supstituiran s hidroksi, spomenuti R1 predstavljen je s HO-R1’, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-i), mogu se pripraviti deprotektiranjem spoja formule (I'-j), u kojoj je R1 monociklički heterocikl supstituiran s C1-6-alkiloksi ili aril-C1-6-alkiloksi, navedeni C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil predstavljen je sa Z2 i spomenuti R1 predstavljen je sa Z2-O-R1. Navedeno deprotektiranje može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je, na primjer, metilen-klorid, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za deprotektiranje, npr. tribromoborana.
[image]
Spojevi formule (I') u kojima je R1 monociklički heterocikl supstituiran s halo (-CH2-CH2-O)n, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-k), mogu se pretvoriti u spoj formule (I'-1-1) ili (I’-1-2) reakcijom s odgovarajućim aminom formule (XXIII) ili (XXIV) u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Spojevi formule (I') u kojima je R1 monociklički heterocikl supstituiran s halo, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-m), mogu se pretvoriti u spojeve formule (I') reakcijom s 1-butantiolom u prisutnosti paladija na drvenom ugljenu i CaO u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I’) u kojima je vodikov atom u radikalima formule (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) ili (a-5) zamijenjen s nitro, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I'-n) mogu se reducirati u spoj formule (I'-o) u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, kao što je vodik, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je platina na drvenom ugljenu, i moguće, u prisutnosti odgovarajućeg otrova za katalizator, npr. otopine tiofena. Reakcija se može izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.
[image]
Gore opisane reakcije za pripravljanje spojeva formule (I’) također se mogu upotrijebiti za pripravljanje spojeva iz skupine (I’’).
U sljedećim odlomcima, opisano je nekoliko metoda za pripravljanje intermedijara u prethodnim reakcijama. Brojni intermedijari i početni materijali komercijalno su dostupni ili su poznati spojevi koji se mogu pripraviti prema uobičajenim reakcijskim procedurama općenito poznatim u struci ili analognim procedurama opisanim u EP-A-0,005,318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,151,824, EP-A-0,151,826, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP-A-0,297,661, EP-A-0,539,420, EP-A-0,539,421, US 4,634,704, US 4,695,569.
U prethodnim i sljedećim pripravljanjima, reakcijska smjesa se obrađuje slijedeći u struci poznate metode, a reakcijski produkt se izolira i, ako je potrebno, dalje pročisti.
Intermedijari formule (III) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXV) s odgovarajućom izlaznom skupinom, tj. W1, uvođenjem sredstva, npr. 1-halo-2,5-pirolidindiona, u prisutnosti dibenzoil peroksida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetraklorometanu.
[image]
Intermedijari formule (XXV), u kojima je R1 monociklički heterocikl supstituiran s kloro, spomenuti R1 predstavljen je s Cl-R1’, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXV-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXVI), u kojem je (O=)R1bH definiran kao karbonilni derivat R1 u kojem jedan ugljik ili dušik, na susjednom položaju prema karbonilu, nosi najmanje jedan vodik, s fosfornim oksikloridom. Intermedijari formule (XXVI) također mogu reagirati kao njihovi enolni tautomerni oblici.
[image]
Intermedijari formule (III) u kojima je Wi kloro, koji je vezan na ugljikov atom koji nosi najmanje jedan vodik, spomenuti G predstavljen je s GiH i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (III-a), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXVII) s tionilkloridom u reakcijski inertnom otapalu, npr. metilen-kloridu.
[image]
Intermedijari formule (XXVII) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XXVIII) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida.
[image]
Alternativno, intermedijari formule (XXVII) također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (XXIX), u kojem je P odgovarajuća izlazna skupina, npr. C1-4-alkilkarbonil, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog hidroksida.
[image]
Intermedijari formule (XXVIII), u kojima je G1(=O)CH(=O), spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXVIII-a) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXX), u kojem je W3 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, s N,N-dimetilformamidom u prisutnosti butillitija u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu, dietileteru ili njihovoj smjesi.
[image]
Intermedijari formule (IV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXI-a) ili (XXXI-b), u kojoj P predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu, kao što je, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, s intermedijarom formule (III) prema reakciji opisanoj za opće pripravljanje spojeva formule (I’).
[image]
Intermedijari formule (IV) također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXI-a) s intermedijarom formule (XXXII) koji je reagirao s metansulfonil-kloridom, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, i u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, npr. N,N-dimetilformamida.
[image]
Intermedijari formule (IV) također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu ili N,N-dimetilformamidu, u prisutnosti živinog oksida i sumpora.
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojoj Q1 sadrži nezasićenu vezu, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1a(CH=CH), i spomenuti intermedijari formulom (IV-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIV) s intermedijarom formule (III) u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dikalijev karbonat.
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojima, u definiciji Q, X1 ili X2 skupine u radikalima formule (b-1) do (b-8) predstavlja NH, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1c-NH, i spomenuti intermedijari formulom (IV-b), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXV) s intermedijarom formule (XXXVI).
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojima je R1 monociklički heterocikl supstituiran s amino ili mono- ili di(C1-6-alkil)amino, spomenuti R1 predstavljen je s R5aR5bN-R1’, u kojem su R5a i R5b definirani kako su gore opisani, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-c), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXVII) s odgovarajućim aminom, predstavljenim formulom (XXXVIII), u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr. paladija, i (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojima je R1 monociklički heterocikl supstituiran s C(=O)-NR5aR5b, u kojem su R5a i R5b definirani kako su gore opisani, spomenuti R1 predstavljen je R5aR5bN-C(=O)-R1’, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-d), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXVII) s odgovarajućim aminom, predstavljenim formulom (XXXVIII), u atmosferi ugljikovog monoksida, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr. paladij(II)-acetata, i 1,3-bis(difenilfosfino)propana, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojima p-Q1 obuhvaća C1-10-alkil ili C3-7-cikloalkil supstituiran s NR6-P, spomenuti C1-10-alkil ili C3-7-cikloalkil predstavljen je sa Z3, spomenuti P-Q1 predstavljen je s P-N R6-Z3-Q1b, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-e), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I'-a-3) s intermedijarom formule (XXXIX), u kojoj W4 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je p-toluensulfonat. Spomenuta reakcija može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.
[image]
Intermedijari formule (IV-e) u kojima je R6 hidroksi-C1-6-alkil, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-e-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XL) s intermedijarom formule (XLI) u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, i odgovarajućeg otapala, npr. acetonitrila.
[image]
Intermedijari formule (XXXI-a) ili (XXXI-b) mogu se pripraviti protektiranjem intermedijara formule (XLII) s odgovarajućom zaštitnom skupinom, kao što je, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je metilen-klorid, ili alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično, u prisutnosti odgovarajućeg reagensa, npr. di-C1-4-alkildikarbonata, i moguće, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog acetata.
[image]
Alternativno, intermedijari formule (XXXI-a) ili (XXXI-b) mogu se pretvoriti u intermedijar formule (XLII) reakcijom s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina ili bromovodična kiselina i slično ili njihove smjese, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, npr. vode.
Intermedijari formule (XXXI-a) ili (XXXI-b), u kojima u definiciji Q1, X1 ili X2 skupine u radikalima formule (b-1) do (b-8) predstavljaju NH, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1c-NH i spomenuti intermedijari formulom (XXXI-a-1) ili (XXXI-b-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLIII-a) ili (XLIII-b) u kojima W5 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je, na primjer, halo atom, npr. kloro, s intermedijarom formule (XLIV).
[image]
Intermedijari formule (XLIII-a) ili (XLIII-b) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLV-a) ili (XLV-b) s H2P(=O)(W5)3 u prisutnosti odgovarajuće kiseline, npr. klorovodične kiseline.
[image]
Intermedijari formule (XLV-a) ili (XLV-b) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVI-a) ili (XLVI-b) s intermedijarom formule (XLVII).
[image]
Intermedijari formule (XXXI-a) također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVT-a) s P-Q1-C(=NH)-O-CH2-CH2 u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.
[image]
Intermedijari formule (XXXIII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVIII) s intermedijarom formule P-Q1=C=S, koji se sintetizira prema procedurama opisanim u EP 0005318, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, npr. etanol. Kako bi se pospješila brzina reakcije, reakcija se može izvesti na povišenim temperaturama.
[image]
Intermedijari formule (XLVIII) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (IL) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. vodika i odgovarajućeg katalizatora, npr. Raney Nickel-a.
[image]
Intermedijari formule (IL) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (L) s intermedijarom formule (LI), u kojem W6 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro. Reakcija se može izvesti u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.
[image]
Intermedijari formule (L) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LII) s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, npr. alkohola, npr. etanola.
[image]
Intermedijari formule (LII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (III) s NaN[C(=O)H]2.
[image]
Intermedijari formule (IL) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LI) s intermedijarom formule (LIII) (J. Org. Chem., 25, str. 1138, 1960) u reakcijski inertnom otapalu, npr. N,N-dimetilformamidu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog hidrida.
[image]
Intermedijari formule (XXXIV) mogu se pripraviti dehidracijom intermedijara formule (LIV) s odgovarajućom kiselinom, kao što je sulfatna kiselina.
[image]
Intermedijari formule (LIV) u kojima u definiciji Q1a, X1 ili X2 skupine predstavljaju CH2, spomenuti Q1a predstavljen je s Q1a', i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LIV-a), mogu se pripraviti reakcijom karbonilne skupine formule (LV) s intermedijarom formule (LVI) u prisutnosti N,N-diizopropilamina i butillitija, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (V) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LVII) s 1H-izoindol-1,3(2H)-dionom u prisutnosti trifenilfosfina i dietil azodikarboksilata.
[image]
Intermedijari formule (V) također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (LVIII) s 1H-izoindol-1,3(2H)-dionom u prisutnosti odgovarajuće baze kao što je natrijev hidrid, i odgovarajućeg otapala, kao što je N,N-dimetilformamid.
[image]
Intermedijari formule (LVIII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LVII) s intermedijarom formule (LIK), u kojem W7 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je N,N-dietil-etanamin, i odgovarajućeg otapala, kao što je metilen-klorid.
[image]
Intermedijari formule (V) u kojima je, u definiciji 0.2, R2 C1-10-alkil, spomenuti Q2 predstavljen je s C1-10-alkil-Q1b i spomenuti intermedijari formulom (V-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I'-a-3) s intermedijarom formule (LX), u kojem je W8 odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dikalijev karbonat, u prikladnom otapalu, kao što je acetonitril.
[image]
Intermedijari formule (LVII) u kojima, u definiciji Cb, ugljikov atom koji nosi hidroksi, također nosi i dva vodikova atoma, spomenuti HO-Q2 predstavljen je s HO-CH2-Q2', a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LVII-a), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LXI) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je litij-aluminij-hidrid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (LVII), u kojima, u definiciji Q2, ugljikov atom koji nosi hidroksi, također nosi najmanje jedan vodik, spomenuti HO-Q2 predstavljen je s HO-Q2H, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LVII-b), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (IX) s odgovarajućim redukcijskim sredstvom, npr. natrijevim borohidridom, u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu.
[image]
Intermedijari formule (VI) u kojima je, u definiciji Q2, R2 C1-10-alkil supstituiran s N(P)2, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R2 supstituent, također nosi najmanje jedan vodikov atom, spomenuti Q2 predstavljen je s (P)2-N-C1-10-alkil-NH-Q2aH, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (VI-a), mogu se pripraviti reduktivnom aminacijom intermedijara formule (LXII) s intermedijarom formule (LXIII) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, i odgovarajućeg katalizatora, kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu, i slično, i moguće u prisutnosti odgovarajućeg otrova za katalizator, kao što je otopina tiofena. Odgovarajuće otapalu u ovoj reakciji je reakcijski inertno otapalo, kao što je alkohol.
[image]
Intermedijari formule (LXII) mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (LXIV) u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično, u odgovarajućem otapalu, npr. vodi.
[image]
Intermedijari formule (IX) mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (LXV) u prisutnosti odgovarajuće kiseline, npr. klorovodične kiseline i slično.
[image]
Intermedijari formule (LXV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXVI) s intermedijarom formule (III) u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu.
[image]
Intermedijari formule (LXVI), u kojima u definiciji Q3, X1 ili X2 skupina radikala formule (b-1) do (b-8) predstavlja NH, spomenuti Q3 predstavljen je s Q3'-NH, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LXVI-a), mogu se pripraviti ciklizacijom intermedijara formule (LXVII) u prisutnosti živinog oksida i sumpora, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu.
[image]
Intermedijari formule (LXVII) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LXVIII) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu i slično, u odgovarajućem otapalu, npr. smjesi amonijaka u alkoholu. Odgovarajući alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično.
[image]
Intermedijari formule (LXVIII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXIX) s intermedijarom formule (LXX) u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. etanolu.
[image]
Intermedijari formule (IX), u kojima u definiciji Q3, R2 sadrži C1-10-alkil, spomenuti Q3 predstavljen je s C1-10-alkil-Q1b, i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IX-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I'-a-3) s reagensom formule (LXXI), u kojem (O=)C1-10-alkil predstavlja karbonilni derivat C1-10-alkila i u kojem je W9 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.
[image]
Intermedijari formule (X) u kojima Q4 obuhvaća C1-9-alkil, spomenuti Q4 predstavljen je s C1-9-alkil-Q1b, i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (X-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I'-a-3) s reagensom formule (LXXII), u kojoj W10 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro, u reakcijski inertnom otapalu, npr. 3-metil-2-butanonu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, natrijevog hidrogenkarbonata i slično.
[image]
Intermedijari formule (X), u kojima NC-Q4 predstavlja NC-(C1-9-alkil) (R4)n-C(=O)-Alk-X1, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (X-b), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXIII) s intermedijarom formule (LXXIV) u prisutnosti di-1H-imidazol-2-il-metanona, odgovarajuće baze, kao što je N,N-dietil-etanamin, i odgovarajućeg otapala, kao što je metilen-klorid.
[image]
Intermedijari formule (XI), u kojima Q4' predstavlja Q1b, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XI-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I'-a-3) s intermedijarom formule (LXXV), u kojem W11 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dinatrijev karbonat, i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je 3-metil-2-butanon.
[image]
Intermedijari formule (XIX) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXVI) s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina.
[image]
Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se dobiti primjenom u struci poznatih procedura. Dijastereomeri se mogu odvojiti fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija i kromatografske tehnike, npr. protustrujna raspodjela, tekućinska kromatografija i slično.
Spojevi formule (I) kako su pripravljeni u gore opisanim postupcima općenito su racemske smjese enantiomera koje se mogu odvojiti jedna od druge slijedeći u struci poznate procedure razlučivanja. Racemski spojevi formule (I) koji su dovoljno bazični ili kiseli mogu se pretvoriti u odgovarajuće dijastereomerne oblike soli reakcijom s odgovarajućom kiralnom kiselinom, odnosno kiralnom bazom.
Spomenuti dijastereomerni oblici soli se dalje odvajaju, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom, a enantiomeri se iz njih oslobađaju pomoću alkalija ili kiseline. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju, a naročito tekućinsku kromatografiju uz kiralnu stacionarnu fazu. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici također se mogu izvesti iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uvjet da se reakcija događa stereospecifično. Povoljno je, ako je poželjan određeni stereoizomer, spomenuti spojevi će se sintetizirati stereospecifičnim metodama pripravljanja. Tim metodama će se povoljno upotrijebiti enantiomerno čisti početni materijali.
Spojevi formule (I), (I’) ili spojevi iz skupine (I’’) ili bilo koje njihove podskupine, imaju antivirusna svojstva. Virusne infekcije lječive upotrebom spojeva i metoda predloženog izuma uključuju one infekcije izazvane s orto- ili paramiksovirusima, a naročito humanim i goveđim respiratornim sincicijskim virusom (RSV).
In vitro antivirusno djelovanje predloženih spojeva protiv RSV-a testirano je u testu opisanom u eksperimentalnom dijelu opisa, i također se može pokazati u ispitivanju redukcije donosa virusa. In vivo antivirusno djelovanje predloženih spojeva protiv RSV-a može se pokazati u testnom modelu s čekinjastim pamučastim štakorima kako je opisano u Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Zbog svojih antivirusnih svojstava, naročito svojih anti-RSV svojstava, spojevi formule (I), (I') ili spojevi iz skupine (I’’) ili iz bilo koje njihove podgrupe, njihovi predlijekovi, N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici korisni su u liječenju pojedinaca oboljelih od virusne infekcije, naročito RSV infekcije te za profilaksu tih infekcija. Općenito, spojevi predloženog izuma mogu biti korisni u liječenju toplokrvnih životinja inficiranih virusima, a naročito respiratornim sincicijskim virusom.
Spojevi formule (I’) ili spojevi iz skupine (I’’) ili bilo koje njihove podskupine mogu se stoga upotrijebiti kao lijekovi. Posebno, spojevi formule (I), (I’) ili spojevi iz skupine (I'') mogu se upotrijebiti u proizvodnji lijeka za liječenje ili sprječavanje virusnih infekcija, posebno RSV infekcija. Primjena kao lijeka ili metoda liječenja obuhvaća sistemsko davanje pacijentima ili pacijentima osjetljivim na virusne infekcije količine djelotvorne za borbu protiv stanja povezanih s virusnom infekcijom, a naročito s RSV infekcijom.
Spojevi predloženog izuma ili bilo koje njihove podskupine mogu se formulirati u različitim farmaceutskim oblicima za davanje. Kao prikladni pripravci mogu se navesti svi pripravci koji se uobičajeno koriste za sistemsko davanje lijekova. Za pripravljanje farmaceutskih pripravaka ovog izuma, učinkovita količina određenog spoja, moguće u adicijskom obliku soli ili kao metalnog kompleksa, kao aktivnog sastojka kombinira se u temeljitoj smjesi s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može poprimati široki raspon oblika ovisno o obliku pripravka željenog za davanje. Ti farmaceutski pripravci poželjni su u jediničnom obliku doziranja prikladnom, naročito za oralno davanje, rektalno, perkutano ili parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanje pripravaka u oralnom obliku doziranja, može se upotrijebiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo kao što je, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i otopine; ili kruti nosači kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za razgradnju i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove jednostavnosti davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije jedinične oblike doziranja, u kojem se slučaju očito koriste farmaceutski nosači. Za parenteralne pripravke, nosač obično sadrži sterilnu vodu, najmanje u velikom dijelu, dok se mogu dodati i ostali sastojci, na primjer, za poboljšanje topljivosti. Injekcijske otopine, na primjer, mogu se pripraviti tako da nosač sadrži slanu otopinu, otopinu glukoze ili smjesu slane otopine i otopine glukoze. Injekcijske suspenzije također se mogu dobiti u kojem slučaju se mogu upotrijebiti odgovarajući tekući nosači, kao suspenzijska sredstva i slično. Također su uključeni i kruti oblici pripravaka koji su predviđeni za pretvaranje, neposredno prije uporabe, u tekuće oblike pripravaka. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, nosač može sadržavati sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili odgovarajuće sredstvo za vlaženje, koje se može kombinirati s odgovarajućim dodacima bilo koje prirode u malim omjerima, koji dodaci ne uzrokuju značajan štetan učinak na koži.
Spojevi predloženog izuma također se mogu davati oralnom inhalacijom ili insuflacijskim metodama i formulacijama koje se koriste u struci za takav način davanja. Stoga se, općenito spojevi predloženog izuma mogu davati u pluća u obliku otopine, suspenzije ili suhog praha, a poželjno je u obliku otopine. Bilo koji sustav razrađen za davanje otopina, suspenzija, ili suhih prašaka putem oralne inhalacije ili insufflation prikladan je za davanje predloženih spojeva. Stoga, predloženi izum također donosi farmaceutski pripravak prilagođen za davanje inhalacijom ili insufflation na usta koji sadrži spoj formule (!' ) ili spoj iz skupine (I’’) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno je da se spojevi predloženog izuma daju inhalacijom otopine u raspršenim ili aerosol dozama.
Posebno je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u jediničnom obliku doziranja zbog jednostavnosti davanja i jednolikosti doziranja. Jedinični oblik doziranja odnosi se na fizički razdvojene jedinice prikladne za jedinične doze, a svaka jedinica sadrži unaprijed određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu kako bi se proizveo željeni terapeutski učinak zajedno s željenim farmaceutskim nosačem. Primjeri takvih oblika doziranja su tablete (uključujući urezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, pakete praha, supozitorije, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije i slično, i njihove odvojene višekratnike.
Općenito se smatra da je dnevna učinkovita antivirusna količina od 0.01 mg/kg do 500 mg/kg tjelesne mase, a naročito od 0.1 mg/kg do 50 mg/kg tjelesne mase. Može biti prikladno davati željenu količinu kao dvije, tri, četiri ili više poddoza u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Spomenute subdoze mogu se formulirati kao jedinični oblici doziranja, na primjer, koji sadrže od 1 do 1000 mg, a naročito od 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnom obliku doziranja.
Može biti prikladno davati učinkovitu dnevnu antivirusnu dozu kao dvije, tri, četiri ili više poddoza u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Spomenute poddoze mogu se formulirati kao jedinični oblici doziranja.
Točna doza te učestalost davanja ovisi o određenom upotrijebljenom spoju formule (I), (I’) ili spoju iz skupine (I''), određenom stanju koje se liječi, ozbiljnosti stanja koje se liječi, dobi, masi, spolu, stupnju poremećaja i općenitom fizičkom stanju određenog pacijenta kao i drugim lijekovima koje pojedinac može uzimati, kao što je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očigledno je da se spomenuta dnevna učinkovita količina može smanjiti ili povećati ovisno o odgovoru liječenog pacijenta i/ili ovisno o procjeni liječnika koji prepisuje spojeve predloženog izuma. Gore spomenuti rasponi učinkovite dnevne količine stoga su samo smjernice.
Također, kombinacija drugog antivirusnog sredstva i spoja formule (I), (I’) ili spoja iz skupine (I’’) može se upotrijebiti kao lijek. Stoga se predloženi izum također odnosi na produkt koji sadrži (a) spoj formule (I), (I’) ili spoj formule (I’’), i (b) drugi antivirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primjenu u antivirusnom liječenju. Različiti lijekovi mogu se kombinirati u jediničnim pripravcima zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima. Na primjer, spojevi predloženog izuma mogu se kombinirati s interferonom-beta ili tumor nekrotizirajućim faktorom alfa radi liječenja ili sprječavanja RSV infekcija.
Svrha sljedećih primjera je ilustracija predloženog izuma.
Eksperimentalni dio
Dolje navedeni, "DMF" definira se kao N,N-dimetilformamid, "DIPE" se definira kao diizopropileter, "DMSO" se definira kao dimetilsulfoksid, a "THF" se definira kao tetrahidrofuran.
Pripravljanje intermedijarnih spojeva
Primjer A1
a) Smjesi od N-(4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amin dihidrobromida (0.1 mol) u metanolu (389 ml) doda se NaOCH3 (0.2 mol), smjesa se ohladi u ledenoj kupelji i miješa 2 sata. Ohlađenoj smjesi u ledenoj kupelji doda se bis(1,1-dimetiletiljdikarbonoat (0.1 mol), a zatim se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se upari i suspendira u vodi/DIPE. Talog se odfiltrira, ispere s vodom/DIPE i isuši. Talog se zagrije do vrenja u CH3OH. Donos: 17.46 g 1,1-dimetiletil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinkarboksilata (55.2%) (interni. 1).
[image]
b) Pripravljanje
Smjesi od 2,6-dimetilpirazina (0.05 mol) u CCl4 (100 ml) dodaju se 1-bromo-2,5-pirolidindion (0.055 mol), a zatim dibenzoil-peroksid (količina potrebna za katalizu). Smjesa se miješa i refluksira 4 sata, preko noći miješa na sobnoj temperaturi u struji N2, ohladi u ledenoj kupelji te profiltrira. Filtrat se upari dajući talog 1. Otopini intermedijara (1) (0.04 mol) u DMF (150 ml) doda se NaH (0.04 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u struji N2 1 sat. Talog 1 se otopi u DMF (50 ml) te doda kap po kap smjesi. Smjesa se miješa na 50°C preko noći. DMF se upari. Talog se obradi s vodom, a smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 6.82 g intermedijara (2) (32%).
Primjer A2
[image]
Pripravljanje
Reakcija u struji N2. Smjesi (±)-6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-2-pirimidinmetanola (0.02 mol) u DMF (75 ml) doda se 60%-tni NaH (0.02 mol). Doda se metansulfonil-klorid (0.02 mol). Smjesa se doda na sobnoj temperaturi smjesi intermedijara (1)(0.02 mol) i NaH (0.022 mol) u DMF (100 ml), prethodno promiješanoj na 40°C 1 sat. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se upari. Talog se obradi s H2O i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2, (CH3OH/NH3) 97/3). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 3.52 g intermedijara (3) (31%).
Primjer A3
[image]
Pripravljanje
2-kloro-1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol (0.0615 mol) i etil 4-amino-heksahidro-1H-azepin-1-karboksilat (0.123 mol) miješaju se na 160°C 3 sata. Doda se H2O, a smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog (13.6 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 10.5 g intermedijara (4) (43%).
Primjer A4
[image]
a) Pripravljanje
Smjesa etil 3-amino-4-[[(6-metil-2-piridil)metil]amino]benzoata (0.166 mol) i 4-izotiocijanato-1-(fenilmetil)piperidina (0.166 mol) u etanolu (500 ml) miješa se i refluksira 8 sati na sobnoj temperaturi preko noći. Talog se odfiltrira i upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja. Donos: intermedijar (5).
[image]
b) Pripravljanje
CH2Cl2/C2H5OH 95/5 do 70/3). Željena frakcija se skuplja, a otapalo se upari. Donos: 2.1 g intermedijara (10).
Smjesa intermedijara (5) (0.16 mol), HgO (0.192 mol) i S (spat.tip) u DMF (100 ml) miješa se na 80°C 4 sata, profiltrira toplo preko dijatomejske zemlje, ispere s toplim DMF, ponovo zagrije te toplo profiltrira preko dijatomejske zemlje. Otapalo se upari. Talog se obradi s CH2Cl2. Smjesa se ispere s H2O. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog se istovremeno upari s toluenom. Talog kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 53.5 g intermedijara (6) (70%).
Primjer A5
[image] (interm. 7)
a) Pripravljanje
Smjesa N-(1-metiletil)-2-propanamina (0.098 mol) u THF (100 ml) miješa se na -40°C u struji Na. Doda se kap po kap BuLi 1.6M u heksanu (0.098 mol). Smjesa se miješa na -40°C 30 min i ohladi do -70°C. Doda se kap po kap smjese 1-(dietoksimetil)-2-metil-1H-benzimidazola (0.098 mol) u THF (50 ml) te se smjesa miješa 45 minuta. Doda se kap po kap smjese heksahidro-1-(fenilmetil)-4H-azepin-4-ona (0.049 mol) u THF (50 ml) na -70°C. Smjesa se hidrolizira hladna te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari (dajući 7.5 g). Dio taloga (3.5 g) kristalizira iz EtOAc. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 2.3 g intermedijara (7).
[image] (interm. 8)
b) Pripravljanje
Smjesa intermedijara (7) (0.029 mol) u 1,1'-oksibis[2-metoksietanu](300 ml) i konc. H2SO4 (20 ml) miješa se na 160°C 24 sata. Doda se ledena voda. Smjesa se zaluži s K2CO3 krutinom i ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Donos: 18 g smjese 2 spoja od kojih je jedan spoj intermedijar (8)(75%).
[image] (interm. 9)
c) Pripravljanje
Smjesa intermedijara (8), 2-(klorometil)piridina (0.047 mol) i K2CO3 (0.0775 mol) u acetonitrilu (500 ml) miješa se i refluksira 24 sata. Doda se H2O, a smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Donos: 15.4 g smjese 2 spoja od kojih je jedan intermedijar (9).
Primjer A6
[image] (interm. 10)
Pripravljanje
Smjesi etil 4-[(3K-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)amino]-1-piperidinkarboksilata (0.0376 mol) u DMF (550 ml) doda se N,N-dietiletamin (16 ml), a zatim 2-klorometil-6-metil-3-piridinol (0.0376 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata te na 50°C preko noći. Otapalo se upari. Ostatak se izlije u H2O i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti s HPLC preko silikagela (eluens:
Primjer A7
[image]
a) Pripravljanje
Smjesa 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-amina (0.28 mol) i 1-izotiocijanato-2-nitrobenzena (0.28 mol) u etanolu (300 ml) miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja. Donos: 90 g intermedijara (11).
[image]
b) Pripravljanje
Smjesa intermedijara (11) (0.178 mol) u NH3/CH3OH (500 ml) i THF (100 ml) hidrogenira se na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3 bara, 24 sata s Pd/C (52 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja H2 (3 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH3OH, a filtrat se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja. Donos: 44 g intermedijara (12).
[image]
c) Pripravljanje
Smjesa intermedijara (12) (0.071 mol), HgO (0.142 mol) i S (0.56 g) u etanolu (300 ml) miješa se i refluksira 4 sata, profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite), ispere s CH2Cl2, a filtrat se upari. Reakcija se ponovo izvodi koristeći iste veličine. Taloži se kombiniraju, a zatim pročiste kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 14.5 g intermedijara (13)(43%); tt>260°C.
d) Pripravljanje [image]
Smjesa intermedijara (13)(0.049 mol), 2-(klorometil)piridina (0.0375 mol) i K2CO3 (0.196 mol) u acetonitrilu (325 mol) miješa se i refluksira 4 sata, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Reakcija se ponovo izvodi koristeći iste veličine. Smjese se kombiniraju. Doda se H2O, a smjesa se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Dio te frakcije (0.6 g)kristalizira iz dietiletera. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.46 g intermedijara (14); tt 136°C.
e) Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (14)(0.077 mol) u HCl 3N (350 ml) miješa se i refluksira 1 sat, ulije u ledenu vodu, zaluži s K2CO3 krutinom te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Dio taloga (1.5 g) kristalizira iz CH3CN i dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.5 g intermedijara (15); tt 148°C.
Primjer A8
a) Pripravljanje[image]
Otopini (±)-etil α-etil-4-[[1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinacetata (0.021 mol) u THF (100 ml) u obrocima se doda LiAlH4 (0.023 mol). Smjesa se miješa na 5°C 1 sat. Doda se EtOAc. Smjesa se hidrolizira s ledenom vodom, profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite), ispere s EtOAc, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Donos: 7.2 g intermedijara (16) (88%).
b) Pripravljanje[image]
Otopini intermedijara (16)(0.019), 1H-izoindol-1,3(2H)-diona (0.028 mol) i trifenilfosfina (0.028 mol) u THF (200 ml) polagano se na sobnoj temperaturi doda dietil azodikarboksilat (0.028 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 8 sati. Otapalo se upari do suhog. Talog se otopi u CH2Cl2. Otopina se zakiseli s HCl 3N, zaluži s NH4OH te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (12 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 5.5 g intermedijara (17) (57%).
Primjer A9
a) Pripravljanje[image]
Smjesa 8-[[1-[(6-metil-2-piridil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil-1,4,8-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekana (0.0196 mol) u HCl 6N (55 ml) i H2O (55 ml) miješa se i refluksira 6 sati. Doda se toluen. Smjesa se izlije na led, alkilira s NaOH te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Dio te frakcije se suspendira u DIPE, odfiltrira i isuši. Donos: 0.32 g intermedijara (18) (91%) .
b) Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (18) (0.008 mol) i N,N-dibenziletilendiamina (0.01 mol) u metanolu (150 ml) hidrogenira se s Pd/C 10% (1 g) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (0.5 ml). Nakon uklanjanja H2 (1 ekv.), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Donos: 5.39 g intermedijara (19) (kvant.).
Primjer A10
a) Pripravljanje[image]
Smjesa (±)-N-(4-piperidinil)-1-[1-(2-piridil)etil]-1H-benzimidazol-2-amina (0.026 mol), 2-kloropropannitrila (0.039 mol) i K2CO3 (0.052 mol) u acetonitrilu (100 ml) miješa se i refluksira 8 sati. Doda se H2O, a smjesa se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (8.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 96/4; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 4.5 g intermedijara (20) (46%).
b) Pripravljanje[image]
Smjesa spoja 49 (0.0164 mol), 1-bromo-3-metil-2-butanona (0.03 mol) i K2CO3 (0.06 mol) u CH3CN (100 ml) miješa se i refluksira nekoliko sati. Doda se H2O. Otapalo se upari. Doda se 4-metil-2-pentanon. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2, (CH3OH/NH3) 98/2). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 2.75 g intermedijara (22) (40%) .
Primjer A11
Pripravljanje[image]
Smjesa spoja 90 (0.015 mol), (klorometil)oksirana (0.008 mol) i Na2CO3 (1.59 g) u 4-metil-2-pentanonu (150 ml) polagano se zagrijava do 100°C (do 40°C 1 sat, 70°C 1 sat), miješa na 100°C preko noći, a zatim miješa i refluksira 20 sati. Otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2, (CH3OH)/NH3) 95/5). Dvije frakcije se skupljaju, a njihova otapala se upare. Frakcija 1 kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.18 g intermedijara (21).
Primjer A12
a) Pripravljanje[image]
Smjesi 4-[[1-(2-piridinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinetanola (0.0256 mol) i N,N-dietiletanamina (0.0512 mol) u CH2Cl2 (200 ml) doda se kap po kap metilsulfonil-klorida (0.0512 mol), na 0°C u struji N2. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta. Otapalo se upari do suhog. Donos: intermedijar (23).
b) Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (23)(0.028 mol), 2-[(fenilmetil)amino]etanola (0.034 mol) i K2CO3 (0.112 mol) u CH3CN (200 ml) miješa se na 60°C 4 sata. Doda se H2O te se smjesa ekstrahira s etil-acetatom. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (13.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 35-70 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 5.5 g intermedijara (24) (41%) .
Primjer A13
Pripravljanje[image]
Smjesi [image] (interm. 36, pripravljenog prema primjeru A7c)(0.049 mol) u H2O (165 ml) doda se HCl 12N (165 ml). Smjesa se miješa i refluksira 6 sati. Otapalo se upari. Doda se 48%-tni HBr (320 ml). Smjesa se miješa i refluksira 4 sata, a zatim miješa preko noći. Otapalo se upari. Doda se 2-propanol, a otapalo se ponovo upari. Talog se suspendira u DIPE. Smjesa se dekantira, obradi u H2O/DIPE, a zatim odvoji na svoje slojeve. Vodenom sloju se doda CH2Cl2. Smjesa se alkilira s NH2OH. Doda se 2-propanol. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Donos: 15 g intermedijara (25).
Primjer A14
a) Pripravljanje [image]
3,4-diaminofenil-(3-fluorofenil)metanon (0.056 mol) i urea (0.084 mol) miješaju se na 150 do 160°C 4 sata (taljenje), a zatim ohlade. Doda se voda. Smjesa se neko vrijeme miješa na 50°C, a zatim ohladi. Talog se odfiltrira, miješa u 2-propanonu i isuši. Donos: 11.4 g intermedijara (26).
b) Pripravljanje[image]
Intermedijaru (26)(0.045 mol) pažljivo se doda fosforov oksiklorid (50 ml). Smjesa se miješa i refluksira 24 sata, a zatim ostavi na sobnoj temperaturi preko vikenda. Otapalo se upari. Talog se obradi u CH2Cl2/ledu/K2CO3 krutini. Smjesa se odvoji na svoje slojeve. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2. Neotopljeni materijal se odfiltrira dajući talog 1. Kombinirani organski sloj se isuši, profiltrira, a otapalo se upari dajući talog 2. Talog 1 i talog 2 se kombiniraju. Donos: 16.75 g intermedijara (27) (100%).
Primjer A15
Pripravljanje[image]
Smjesa spoja (341) (0.0025 mol), pripravljenog prema B25a), 2-(2-bromoetil)-1H-izoindol-1,3(2H)-diona (0.00275 mol) i K2CO3 (3 g) u CH3CN (100 ml) miješa se i refluksira 24 sata. Otapalo se upari. Talog se otopi u CH2Cl2, a zatim ispere s vodom. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2 (CH3OH)/NH3) 97/3). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: intermedijar (28).
Primjer A16
a) 2,4,5-trimetiloksazol (0.225 mol) miješa se u CCl4 (500 mL) u struji N2. Zatim se dodaju 1-bromo-2,5-pirolidindion (0.225 mol) i benzoil-peroksid (količina potrebna za katalizu). Ta se smjesa miješa i refluksira 1 sat u struji N2. Reakcijska smjesa se ohladi u ledenoj kupelji (led/sol). Smjesa se profiltrira. Filtrat se upari. Donos: 42.7 g (<100%) 5-(bromometil)-2,4-dimetiloksazola (intermedijar 30).
b) Intermedijar (30)(0.225 mol) obradi se u DMF (450 ml). U obrocima se doda Na[N(CH(=O))2] (0.225 mol), a smjesa se miješa 1 sat na 50°C te na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se upari. Donos: 41 g (100%) N-[(2,4-dimetil-5-oksazol)metil]-N-formilformamida (intermedijar 31).
c) Smjesa intermedijara (31)(0.225 mol) u 36%-tnom HCl (120 ml) i etanola (500 ml) refluksira se 1 sat te miješa preko noći. Smjesa se odfiltrira, talog se ispere s C2H5OH, a filtrat se upari. Talog se obradi u ledenoj vodi, alkilira s NaOH te ekstrahira s CH2Cl2. Smjesa se odvoji, a organski sloj se isuši i upari. Donos: 28 g (100%) 2,4-dimetil-5-oksazolmetanamina (intermedijar 32).
d) 2-kloro-3-nitropiridin (0.225 mol) i Na2CO3 (0.225 mol) dodaju se smjesi intermedijara (32)(0.225 mol) u etanolu (500 ml), a smjesa se miješa i refluksira 6 sati. Smjesa se upari, a talog obradi u vodi te ekstrahira s CH2Cl2. Smjesa se odvoji, a organski sloj se isuši, odfiltrira i upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela. Čiste frakcije se skupljaju i upare. Donos: 27 g (48%) N-[(2,4-dimetil-5-oksazolil)metil]-3-nitro-2-piridinamina (intermedijar 33).
e) Smjesa intermedijara (33) (0.1 mol) hidrogenira se u 4%-tnoj otopini tiofena (3 ml) i metanolu (400 ml) s Pd/C 5% (4 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja H2 (3 ekv.), katalizator se odfiltrira. Talog se upari i upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja. Donos: 21.8 g (100%) N2-[(2,4-dimetil-5-oksazolil)metil]-2,3-pirimidindiamina (intermedijar 34).
f) Intermedijar (34)(0.1 mol) otopi se u DMF (250 ml). Doda se etil 4-izotiocijanato-1-piperidinkarboksilat (0.1 mol) te se smjesa miješa na 50°C 20 sati. Dodaju se HgO (0.125 mol) i sumporni prah (nekoliko kristala) te se smjesa miješa na 75°C 3 sata i 30 minuta. Smjesa se profiltrira preko dijatomejske zemlje, a filtrat se upari. Talog se obradi u vodi/CH2Cl2. Smjesa se odvoji, organski sloj se isuši, profiltrira te upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Čiste frakcije se skupljaju i upare. Talog kristalizira iz DIPE i rekristalizira iz CH3CN. Donos: 216.6277 g (55.4%) etil 4-[[3-[(2,4-dimetil-5-oksazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino-1-piperidinkarboksilata (intermedijar 35).
Primjer A17
Smjesi N2-[(2,4-dimetil-5-oksazolil)metil]-2,3-piridindiamina (0.05 mol) u octenoj kiselini (150 mL) doda se Cl-CH2-C(=NH)-O-C2H5 (0.0625 mol) te se smjesa miješa 20 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se zagrije do 90°C te miješa 10 minuta na toj temperaturi. Smjesa se upari na <50°C. Talog se obradi u vodi/CH2Cl2 + Na2CO3. Organski sloj se odvoji, ekstrahira s CH2Cl2, isuši (MgSO4) i profiltrira. Talog se obradi u DIPE + aktivnom drvenom ugljenu te miješa 1 sat. Smjesa se profiltrira i upari. Donos: 13.1 g (100%) 2-(klorometil)-3-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (intermedijar 29).
Pripravljanje konačnih spojeva
Primjer B1
a) Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (2) (0.016 mol) u 2-propanolu/HCl (10 ml) i 2-propanola (100 ml) miješa se i refluksira 2 sata, a zatim ohladi. Talog se odfiltrira, ispere s DIPE i isuši. Talog se obradi u H2O, NH3 i CH3OH, a smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 1.8 g spoja (1) (35%).
b) Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (10)(0.0054 mol) u 48%-tnom HBr (50 ml) miješa se i refluksira 5 sati. Otapalo se upari. Talog se suspendira u DIPE, odfiltrira i kristalizira iz etanola. Otapalo se upari, a frakcija pročisti s HPLC preko RP Hyperprep (eluens: (0.5% NH4OAc u H2O)/CH3CN od 100/0 do 0/100). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 0.188 g spoja (308).
Primjer B2
a) Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (3)(0.00622 mol) u 2-propanolu/HCl (10 ml) i 2-propanola (100 ml) miješa se i refluksira 4 sata. Otapalo se upari. Talog se obradi u H2O, Na2CO3 i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se otopi u 2-propanolu i DIPE te pretvori u sol klorovodične kiseline s 2-propanolom/HCl. Talog se odfiltrira i isuši. Frakcija se pretvori u slobodnu bazu i pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se pretvori u sol klorovodične kiseline (1:3). Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.65 g spoja (2) (20%).
b) Pripravljanje[image]
Smjesa 1,1-dimetiletil 4-[[1-[[3,5-dihidro-3,3-dimetil-9-(fenilmetoksi)-1H-[1,3]dioksepino[5,6-c]piridin-2-il]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (0.0055: mol) u HCl 10N (200 ml) miješa se i refluksira 6 sati. Otapalo se upari. Talog se suspendira u DIPE, odfiltrira i isuši. Donos: 0.58 g spoja (3).
Primjer B3
Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (4)(0.021 mol) i KOH (0.43 mol) u 2-propanolu (100 ml) miješa se i refluksira preko noći. Doda se H2O te se smjesa ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Donos: 6.9 g spoja (4) (kvant.).
Primjer B4
Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (6) (0.02 mol) u etanolu (120 ml) hidrogenira se s Pd/C 10% (2 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja H2 (1 ekv.), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari dajući talog od 8 g (100%). Dio te frakcije (0.7 g) se otopi u etanolu i pretvori u sol klorovodične kiseline (1:3) s 2-propanolom/HCl. Doda se DIPE. Smjesa se miješa. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.65 g spoja (5).
Primjer B5
Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (9) (0.035 mol) u metanolu (200 ml) hidrogenira se na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3 bara 48 sati s Pd/C (1.5 g) kao katalizatorom, zatim se hidrogeniranje nastavlja na 40°C pod tlakom od 3 bara 48 sati. Nakon uklanjanja H2 (2 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat se upari. Talog (12 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 3.8 g spoja (6)(34%).
Primjer B6
Pripravljanje[image]
Smjesa 6-[[2-(4-piperidinilamino)-1H-benzimidazol-1-il]metil]-2-piridin-karboksilne kiseline u 36%-tnom HCl (5 ml) i etanolu (50 ml) miješa se i refluksira preko noći. Otapalo se upari. Dodaju se H2O, NaHCO3 i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 0.83 g spoja (7).
Primjer B7
Pripravljanje[image]
Smjesa spoja (1) (0.003 mol), 1,1-dimetiletil(2-bromoetil)karbamoata (0.004 mol) i Na2CO3 (0.004 mol) u 2-butanonu (100 ml) miješa se i refluksira preko noći. Reakcijska smjesa se ohladi, ispere s vodom, a slojevi se odvoje. Organska faza se ispere s otopinom NH4Cl. Vodena faza se ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski slojevi se isuše, profiltriraju, a otapalo se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: talog od 1.18 g spoja (8) (84%).
Primjer B8
Pripravljanje[image]
Reakcija u struji N2. Smjesi 1,1-dimetiletil[2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]karbamata (0.01 mol) u p.a. suhom DMF-u (100 ml) doda se NaH (0.01 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Doda se kap po kap 6-kloro-metil-2-(1,1-dimetiletil)-4-pirimidinola (0.01 mol) u maloj količini p.a. suhog DMF-a. Smjesa se preko noći miješa na 50°C, a zatim ohladi. Doda se H2O (50 ml). Otapalo se upari. Talog se obradi u CH2Cl2. Organska otopina se ispere s H2O/HOAc, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući talog 1. Vodeni sloj se obradi u HOAc te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira i otapalo se upari, dajući talog 2. Taloži 1 i 2 miješaju se i pročišćavaju kolonskom kromatografijom preko RP 18 BDS (eluens: NH4OAc (0.5% u H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 i 0/0/100). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos : spoj (9).
Primjer B9
a) Pripravljanje[image]
Tionil-klorid (0.03 mol) doda se smjesi (±)-6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-2-pridinmetanola (0.015 mol) u CH2Cl2 (100 ml). Toluen se doda i ponovno upari. Talog se obradi u DMF (50 ml), a zatim doda smjesi 1,1-dimetiletil [2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]karbamata (0.015 mol) i NaH (0.06 mol) u DMF (200 ml). Smjesa se miješa pri 50°C preko noći. Otapalo se upari. Talog se obradi u H2O i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1). Čiste frakcije se pokupe, a otapalo se upari. Talog, se suspendira u petrol eteru. Talog se odfiltrira i osuši. Donos: 1.55 g spoja (10) (20%).
b) Pripravljanje[image]
Smjesa spoja (10) (0.00147 mol) i NH(CH3)2 plina (20 g) u THF-u (100 ml) miješa se na 125°C 16 sati. Otapalo se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 0.43 g spoj (11)(53%).
Primjer B10
a) Pripravljanje[image]
1-bromo-2,5-pirolidindion (0.088 mol), a zatim dibenzoil peroksid (količina potrebna za katalizu) dodaju se otopini od 3-kloro-6-metilpiridazina (0.08 mol) u CCl4 (mol. sita) (200 ml). Smjesa se miješa i refluksira 6 sati, a zatim profiltrira preko dijatomejske zemlje. Ponovo se dodaju 1-bromo-2,5-pirolidindion (0.088 mol) i dibenzoil peroksid (količina potrebna za katalizu). Smjesa se miješa i refluksira preko noći te profiltrira preko dijatomejske zemlje. Otapalo se upari na temperaturi ispod 40°C. Talog se otopi u DMF-u (70 ml) i doda smjesi 1,1-dimetiletil [2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]karbamata (0.0214 mol) i NaH (0.0235 mol) u DMF-u (190 ml), prethodno miješanoj na sobnoj temperaturi 1 sat, a na 40°C 1 sat. Rezultirajuća smjesa se miješa na 50°C preko noći. Otapalo se upari. Dodaju se H2O i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala se upare. Donos: 1.21 g spoja (12).
b) Pripravljanje[image]
Smjesa spoja (12)(0.0025 mol), CaO (2 g) i Pd/C (1 g) u 1-butantiolu (2 ml) i THF-a (100 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko vikenda. Otapalo se upari. Donos: 1 g spoja (13) (88%).
Primjer B11
Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (15)(0.031 mol) i N-(2-aminoetil)acetamida (0.093 mol) u metanolu (300 ml) hidrogenira se na 30°C pod tlakom od 3 bara 12 sati s Pd/C (5 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja Hz (1 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH3OH, a filtrat se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5; 20-45 um). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala se upare dajući talog od 2.8 g (22%) i 9 g (71%). Dijelovi tih frakcija (0.6 g; 0.8 g) kristaliziraju iz dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.52 g spoja (14); tt 126°C i 0.53 g spoja (15); tt 200°C.
Primjer B12
Pripravljanje[image]
NaBH3CN (0.048 mol) u obrocima se doda na 5°C otopini N-4-piperidinil-1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-amin dihidroklorida (0.032 mol) i 1,1-dimetiletil (1,1-dimetil-2-oksoetil)karbamoata (0.032 mol) u metanolu (100 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 8 sati i hidrolizira na 5°C s ledenom vodom. Metanol se upari. Talog se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (13 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 2.2 g spoja (16)(14%).
Primjer B13
Pripravljanje[image]
Smjesa 1,1-dimetiletil [2-[4-[[1-[(6-metil-2-piridil)metil]-6-nitro-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]karbamata (0.0084 mol) u metanolu (150 ml) hidrogenira se na 50°C s Pt/C 5% (l g) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (1 ml). Nakon uklanjanja H2 (3 ekv.), katalizator se odfiltrira, a filtrat upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1 do 97.5/2.5). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Donos: 3.3 g spoja (17)(82%).
Primjer B14
Pripravljanje[image]
Smjesa N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-piridil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina (0.143 mol) u HCOOH (50 ml) miješa se i refluksira 3 sata. Otapalo se upari do suhog. Talog se otopi u CH2Cl2. Smjesa se zaluži s Na2CO3, profiltrira, a filtrat se upari do suhog. Talog (4.9 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1; 20-45 um) . Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Ostatak kristalizira iz 2-propanona. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 2.8 g spoja (18) (51%); tt 146°C.
Primjer B15
Pripravljanje[image]
LiAlH4 (0.0065 mol) u obrocima se doda na 5°C otopini (±)-1,1-dimetil-etil [1-(metoksikarbonil)-2-[4-[[1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]karbamata (0.0059 mol) u THF-u (30 ml). Smjesa se miješa na 5°C 1 sat. Doda se EtOAc. Smjesa se hidrolizira s ledenom vodom, profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite) te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (2.8 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5; 15-40 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Donos: 1.55 g spoja (19) (56%).
Primjer B16
a) Pripravljanje[image]
Smjesa[image] (0.021 mol) u 2-propanolu/HCl (29 ml) i 2-propanola (290 ml) miješa se i refluksira 2 sata, a zatim ohladi do sobne temperature. Talog se odfiltrira i kombinira s analogno dobivenom frakcijom. Talog se otopi na refluksu u etanolu (150 ml), a zatim ostavi kristalizirati. Talog se odfiltrira i isuši (45°C, 16 sati, a zatim suši na zraku 30 minuta). Donos: 8.9 g (70%) spoja (290). Spoj (290) se pretvori u slobodnu bazu prema u struci poznatim procedurama, rezultirajući spojem (355).
b) Pripravljanje[image] i
pripravljanje[image]
hidroksibutandioat(1:1)hidrat(1:2)
Etanolu (6 ml; apsolutni etanol) se doda spoj (355)(0.001 mol) te zagrijava do refluksne temperature dajući homogenu otopinu
(I). Otopina (I) se obraduje s jantarnom kiselinom (0.118 g, 0.001 mol) što rezultira trenutnim stvaranjem soli. Smjesa se zagrijava do refluksne temperature, postaje homogena, a zatim ohladi do sobne temperature. Talog se odfiltrira i isuši (vakuum, 50°C, 24 sata). Donos: 0.40 g (78%) spoja (356). Otopina (I) se obrađuje s jantarnom kiselinom (0.134 g, 0.001 mol), a smjesa se zagrije do refluksne temperature, postane homogena, a zatim ohladi do sobne temperature. Talog se odfiltrira i isuši (vakuum, 50°C, 24 sata). Donos: 0.46 g (87%) spoja (357).
c) Pripravljanje[image]
Spoj (290)(0.000065 mol) otopi se u vodi (3 ml). Smjesa se miješa i alkilira s koncentriranim NH4OH (400 μl, i 100 μl). Doda se CHCl3 (20 ml) . Smjesa se snažno miješa 10 minuta. Doda se još konc. NH4OH (100 μl), a smjesa se snažno miješa 5 minuta. Organski sloj se odvoji, a alkalijski sloj se jednom ponovo ekstrahira s CHCl3 (5 ml). Kombinirani organski slojevi se jednom isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, zatim isuše (MgSO4), profiltriraju, a otapalo se upari. Talog se miješa u HCOOH (20 ml) do potpunog otapanja (=nakon 2 minute). Preko 1 minutu se dodaje kap po kap anhidrida octene kiseline (0.00213 mol), a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi. Nakon 24 sata, doda se još anhidrida octene kiseline (50 μl), a reakcijska smjesa se miješa 15 minuta. Reakcijskoj smjesi se doda još anhidrida octene kiseline (50 μl). Sve se miješa 2 sata i 15 minuta u uljnoj kupelji temperature 60°C, a zatim ostavi preko vikenda na sobnoj temperaturi. Reakcijskoj smjesi se doda još anhidrida octene kiseline (1000 μl). Sve se miješa 30 minuta u uljnoj kupelji temperature 60-70°C, a zatim miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se ponovo miješa 2.5 sata na 60°C. Doda se još anhidrida octene kiseline (100 μl), a reakcijska smjesa se miješa 45 minuta na 60°C, a zatim ostavi preko noći na sobnoj temperaturi. Doda se voda (100 μl) kako bi se razgradio ostatak anhidrida octene kiseline. Otapalo se upari (u vakuumu na 60°C) . Talogu se doda toluen, zatim se ponovo upari (u vakuumu, 60°C). Doda se ksilen, a zatim se upari (u vakuumu, 60°C) dajući (x). Uzorku se doda voda (3 kapi). Doda se NH4OH (10 μl). Doda se voda (5 kapi), a smjesa se snažno protrese dajući (y). (x) i (y) se otope u CH2Cl2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 84/12/4, a zatim pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 84/12/4). Rezultirajuće frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Ta frakcija (0.185 g) se miješa u kljućajućem etanolu (± 10 ml), ohladi do sobne temperature, zatim se doda Et2O (10 ml), i smjesa se miješa 15 minuta. Talog se odfiltrira odsisavanjem, ispere s Et2O, a zatim 3 sata suši na zraku, zatim suši dalje (visoki vakuum, 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim isuši na zraku preko noći na sobnoj temperaturi). Donos: 0.153 g spoja (354).
Primjer B17
Pripravljanje[image]
Smjesa 1,1-dimetiletil [2-[4-[[1-(1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]karbamata (0.002 mol) i KOH (1 g) u sec. butanolu (25 ml) miješa se i refluksira 1 sat. Otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se suspendira u DIPE. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.57 g spoja (21).
Primjer B18
Pripravljanje[image]
Smjesa 2-[2-[4-[[1-[3-(2-piridil)propil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil-1H-izoindol-1,3(2H)-diona (0.005 mol) u HCl 6N (120 ml) i HOAc (60 ml) miješa se i refluksira 30 sati, a zatim ohladi u ledenoj kupelji. Pažljivo se dodaje kap po kap otopine NaOH sve do pH>7. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2, a zatim odvoji na svoje slojeve. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se ispere s H2O, ponovo odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog se obradi u maloj količini 2-propanola i pretvori u sol klorovodične kiseline (1:4) s 2-propanolom/HCl 6N. Doda se DIPE. Talog se odfiltrira, ispere s DIPE i isuši. Donos: 1.95 g spoja (22) (70%).
Primjer B19
Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (17)(0.01 mol) u hidrazinu (5 ml) i etanola (50 ml) miješa se i refluksira 30 minuta. Otapalo se upari. Talog se otopi u CH2Cl2. Organska otopina se ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (4.8 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1; 15-40 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Ostatak kristalizira iz dietiletera. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 51.7 g spoja (23) (45%); tt 112°C.
Primjer B20
Pripravljanje[image]
Smjesa 3-metil-1-[4-[[1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-2-butanona (0.01 mol) i benzenmetanamina (0.031 mol) u metanolu (50 ml) hidrogenira se na 40°C pod tlakom od 3 bara 24 sata s Pd/C (0.4 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja B.2 (1 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH3OH i CH2Cl2, a filtrat se upari. Talog (5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1; 15-40 um). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Ostatak kristalizira iz pentana. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 1 g spoja (24) (21%); tt. 115°C.
Primjer B21
Pripravljanje[image]
Reakcija u atmosferi N2. 1,1-dimetiletil [2-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]etil]karbamatu (0.0028 mol) u DMF (10 ml) doda se Na2CO3 (0.250 g). Smjesa se miješa 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se podijeli u 5 cjevčica. U svaku cjevčicu se doda 2-klorometil-3-kloro-5-trifluorpiridin (0.100 g), a rezultirajuća reakcijska smjesa se miješa preko noći na 50°C. Smjesa se zakiseli s HCl/2-propanolom, a zatim miješa 3 sata na 90°C. Smjesa se alkilira s NH3/CH3OH, a željeni spoj se izolira i pročisti s HPLC preko Prochrom D.A.C.-kolone s Hypersil 'BDS' HS C18 (100 g, 8 μm, 100 Å; eluens gradijent: ((0.5% NH4OAc u H2O)/CH3OH/CH3CN (0 min) 70/15/15, (10.31 min) 0/50/50, (16.32 min) 0/0/100, (16.33 min-kraj) 70/15/15). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 0.020 g spoja (25).
Primjer B22
a) Pripravljanje[image]
Smjesa 1-[4-[[1-[(3-hidroksi-6-metil-2-piridil)metil]-1H-benzimidazolT2-il]-amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.0065 mol) u CH3CN/NH3 (300 ml) hidrogenira se na sobnoj temperaturi s Rh/Al2O3 (l g) kao katalizatorom u prisutnosti CH3OH/NH3 (3 ml). Nakon uklanjanja H2 (1 ekv.), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 do 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 1.52 g spoja (26) (55%).
b) Pripravljanje[image]
Smjesa (0.6 g) [image] (pripravljenih prema proceduri opisanoj u primjeru A10b)) u NH3/CH3OH (100 ml) hidrogenira se 16 sati na 50°C s Rh/C (0.5 g) kao katalizatorom u prisutnosti otopine tiofena (1 ml). Nakon uklanjanja H2 (1 ekv.), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Talog se pročisti s HPLC preko Kromasil C18 (100 Å; eluens: NH4OAc 0.5% H2O/CH3CN 75%, 25% CH3OH do CH3CN 100%). Dvije čiste frakcijske skupine se skupljaju, a njihovo otapalo se upari. Donos: 0.165 g spoja 298.
Primjer B23
Pripravljanje[image]
Smjesa (±)-1,1-dimetiletil [2-[4-[[1-[[6-metil-3-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etoksi]-2-piridil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil-karbamata (0.0014 mol) u 2-propanolu/HCl (5 ml) i 2-propanola (50 ml) miješa se i refluksira 4 sata te obradi u HaO, Na2CO3 i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji. Ponovo se dodaju 2-propanol/ HCl (5 ml) i 2-propanol (50 ml). Smjesa se miješa i refluksira 1 sat te pretvori u sol klorovodične kiseline. Talog se odfiltrira i isuši. Ostatak se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Ostatak se pretvori u sol klorovodične kiseline. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.18 g spoja (27) (23%) .
Primjer B24
Pripravljanje[image]
Smjesa 1,1-dimetiletil [2-[4-[[1-[[3,5-dihidro-3,3-dimetil-9-(fenil-metoksi)-1H- [l,3]dioksepino[5,6-c]piridin-2-il]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]karbamata (0.00213 mol) u HCl 10N (100 ml) miješa se i refluksira 4 sata. Otapalo se upari. Ostatak se suspendira u DIPE. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.9 g spoja (28).
Primjer B25
a) Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (19) (0.008 mol) u metanolu (150 ml) hidrogenira se s Pd/C (1 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja H2 (1 ekv.), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Talog se pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 95/5, 93/7 do 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 1.81 g spoj (29) (60%).
b) Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara (24) (0.011 mol) u metanolu (100 ml) hidrogenira se na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3 bara preko noći s Pd/C (2 g) kao katalizatorom. Katalizator se recuperated i nastavi hidrogenirati na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3 bara 2 sata s Pd/C (2 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (1 ekv.), katalizator se odfiltrira, ispere s CH3OH i CH2Cl2, a filtrat se upari. Talog (4.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 i 56/40/4; 15-40 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog kristalizira iz 2-propanola i dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 1.8 g spoja (312) (40%) .
c) Pripravljanje[image]
Smjesa [image] 0.016 mol; pripravljenog prema A5c) u metanolu (250 ml) hidrogenira se s Pd/C 10% (2 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (3 ekv.), katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Konačne frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Donos: 4.2 g spoja (313).
Primjer B26
Pripravljanje[image]
Otopini intermedijara (20)(0.012 mol) u THF (50 ml) u obrocima se doda LiAlH4 (0.014 mol) na 5°C. Smjesa se zagrije do sobne temperature, a zatim miješa na sobnoj temperaturi 48 sati. Doda se EtOAc. Smjesa se hidrolizira s ledenom vodom, profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite), ispere s EtOAc, a filtrat se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (3 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 87/13/1; 15-40 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Ostatak kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 0.75 g spoja (30)(16%); tt 85°C.
Primjer B27
a) Pripravljanje[image]
Smjesa 4-[[1-(2-piridilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidin-butannitrila (0.01 mol) u CH3OH/NH3 (80 ml) hidrogenira se na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3 bara preko noći s Raney Nickel-om (3.8 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja H2 (2 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), a filtrat se upari. Ostatak kristalizira iz dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 2.9 g spoja (31)(76%); tt 94°C.
b) Pripravljanje[image]
Smjesa 5-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il]metil]-2-furanmetanola (0.0068 mol) u CH3OH/NH3 (300 ml) hidrogenira se na 20°C s Raney Nickel-om (1 g) kao katalizatorcnu Nakon uklanjanja H2 (2 ekv.)/ katalizator se odfiltrira, a filtrat se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 95/5 do 90/10). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se ponovo pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Najčišće frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se obradi u HCl/2-propanolu i DIPE. Rezultirajuća sol se odfiltrira i pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 98/2). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo. Donos: 0.2 g spoja (314).
Primjer B28
Pripravljanje[image]
Smjesa intermedijara 21 (0.001 mol) u CH3OH/NH3 (100 ml) miješa se na sobnoj temperaturi 20 sati i na 100°C 16 sati. Otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se isuši. Donos: 0.11 g spoja 303.
Primjer B29
Pripravljanje[image]
Jodometan (0.00494 mol) doda se na sobnoj temperaturi otopini spoja (328)(0.004491 mol) u 2-propanonu (17 ml), a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Ostatak se odfiltrira i isuši. Talog (1.6 g) kristalizira iz 2-propanona. Donos: 1.5 g spoja (315) (64%).
Primjer B30
Pripravljanje[image]
Spoj (317)(0.0027 mol) otopi se u etanolu (50 ml). Smjesa se pretvori u sol klorovodične kiseline (1:3) s 2-propanolom/HCl. Talog se odfiltrira i isuši. Donos: 1.68 g spoja (316).
Tablice 1 do 17 prikazuju spojeve formule (I’) i spojeve iz skupine (I'') koji se pripravljaju u skladu s jednim od gornjih primjera.
Tablica 1
[image]
[image] [image]
Tablica 2
[image]
[image]
Tablica 3
[image]
[image]
Tablica 4
[image]
[image] [image] *=položaj piperidinila
(A) ukazuje na stereoizomerni oblik izoliran prvi
(B) ukazuje na stereoizomerni oblik izoliran drugi
Tablica 5
[image]
[image] [image]
Tablica 6
[image]
[image] [image]
Tablica 7
[image]
[image] *=položaj piridila
Tablica 8
[image]
[image]
Tablica 9
[image]
[image] * položaj monocikličkog heterocikla
Tablica 10
[image]
[image]
Tablica 11
[image]
[image] [image]
Tablica 12
[image]
[image]
Tablica 13
[image]
[image]
Tablica 14
[image]
[image]
Tablica 15
[image]
[image]
Tablica 16
[image]
Tablica 17
[image]
[image]
C. Farmakološki primjer
Primjer C1:
In vitro provjeravanje djelovanja protiv respiratornog sincicijskog virusa
Postotci zaštite protiv citopatologije uzrokovane virusima (antivirusno djelovanje ili IC50) dobiveni testnim spojevima i njihovom citotoksičnošću (CC50) izračunati su iz krivulja reakcije na doze. Selektivnost antivirusnog učinka predstavljena je indeksom selektivnosti (SI), izračunatim dijeljenjem CC50 (citotoksična doza za 50% stanica) s IC50 (antivirusno djelovanje za 50% stanica).
Za određivanje IC50 i CC50 testnih spojeva primijenjena su automatizirana MTT kolorimetrijska ispitivanja. Mikrotitarske ploče ravnog dna s 96 jažica napunjene su sa 180 μl Eagle Basal sredstva, dopunjenim s 5% FCS (0% za FLU) i 20 mM Hepes pufera. Redom su se dodavale štok otopine (7.8 x konačna testna koncentracija) spojeva u 45 μl-skim volumenima u nizu trostrukih jažica kako bi se omogućila simultana procjena njihovih učinaka na virusima i lažno inficiranim stanicama. Izravno je pomoću robota na mikrotitarskim pločama načinjeno pet peterostrukih razrjeđenja. U svaki test uključene su i neliječene virusne kontrole i HeLa stanične kontrole. Približno 100 TCID50 respiratornog sincicijskog virusa dodano je u dva od tri reda u volumenu od 50 ul. Isti volumen sredstva dodan je u treći red radi mjerenja citotoksičnosti spojeva pri istim koncentracijama kao što su i one upotrijebljene za mjerenje antivirusnog djelovanja. Nakon dva sata inkubacije, suspenzija (4xl05 stanica/ml) HeLa stanica dodano je u jažice u volumenu od 50 μl. Kulture su inkubirane na 37°C u atmosferi s 5% CO2. Sedam dana nakon infekcije citotoksičnost i antivirusno djelovanje ispitivano je spektrofotometrijski. U svaku jažicu mikrotitarske ploče dodano je 25 μl otopine MTT-a (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolij-bromid). Ploče su dalje inkubirane na 37°C 2 sata, nakon čega je sredstvo uklonjeno iz svake posude. Otapanje kristala formazana postignuto je dodavanjem 100 μl 2-propanola. Potpuno otapanje kristala formazana dobiveno je nakon što su ploče stavljene na tresilicu za mikrotitarske ploče 10 minuta. Na kraju su se očitale absorbcije na osam-kanalnom računalom kontroliranom fotometru (Multiskan MCC, Flow laboratories) dviju valnih dužina (540 i 690 nm). Absorbcija mjerena na 690 nm automatski se oduzela od absorbcije na 540 nm, čime su se uklonili učinci nespecifične absorbcije.
Određene vrijednosti IC50, CC50 i SI navedene su u tablici 18 ispod.
Tablica 18
[image]
Claims (17)
1. Primjena spoja za proizvodnju lijeka za liječenje virusnih infekcija, naznačenog time, da je spoj formule
[image]
njegov predlijek, N-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks ili stereokemijski izomerni oblik, u kojem -a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); ili
-CH=CH-CH=N- (a-5);
pri čemu se svaki vodikov atom u radikalima (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) može zamijeniti s halo, C1-6-alkilom, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkiloksi, polihalo-C1-6-alkilom, karboksilom, amino-C1-6-alkilom, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C1-6-alkilom, ili radikalom formule
[image]
u kojoj =Z predstavlja =O, =CH-C (=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-alkil, =N-OH ili =N-O-C1-6-alkil;
Q je radikal formule
[image]
u kojoj je Alk C1-6-alkandiil;
Y1 je dvovalentni radikal formule -NR2- ili -CH(NR2R4)-;
X1 je NR4, S, S(=O), S (=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2;
X2 je direktna veza, CH2, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4, NR4-C1-4-alkil;
t je 2, 3, 4 ili 5;
u je 1, 2, 3, 4 ili 5;
v je 2 ili 3; i
pri čemu se svaki atom vodika u Alk i karbociklima i heterociklima definiranim u radikalima (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) i (b-8) može zamijeniti s R3; uz uvjet da kada je R3 hidroksi ili C1-6-alkiloksi, tada R3 ne može zamijeniti vodikov atom u α položaju u odnosu na dušikov atom;
G je direktna veza ili C1-10-alkandiil;
R1 je monociklički heterocikl koji se bira između piperidinila, piperazinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, pirolila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, oksazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, izoksazolila, oksadiazolila i izotiazolila; i svaki heterocikl se može supstituirati s 1 ili gdje je moguće više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- i mono-ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-;
svaki n nezavisno iznosi l, 2, 3 ili 4;
R2 je vodik, formil, C1-6-alkilkarbonil, Hetkarbonil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s N(R6)2, ili C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2, i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi;
R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkiloksi;
R4 je vodik, C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil;
svaki R5a, R5b, R5c i R5d nezavisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili
R5a i R5b, ili R5c i R5d uzeti zajedno oblikuju dvovalentni radikal formule -(CH2)S- u kojoj s iznosi 4 ili 5;
R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil;
aril je fenil ili fenil supstituiran s 1 ili više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, C1-6-alkila, hidroksi-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi; i
Het je piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil.
2. Spoj, naznačen time, da je formule (I’)
[image]
njegov predlijek, N-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks i stereokemijski izomerni oblik, u kojoj -a1=a2-a3=a4- predstavlja radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); ili
-CH=CH-CH=N- (a-5);
pri čemu se svaki vodikov atom u radikalima (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) može zamijeniti s halo, C1-6-alkilom, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkiloksi, polihalo-C1-6-alkilom, karboksilom, amino-C1-6-alkilom, mono- ili di(C1-4-alkil) amino-C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksi karboni lom, hidroksi-C1-6-alkilom, ili radikalom formule
[image]
u kojoj =Z predstavlja =0, =CH-C (=O) -NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-alkil, =N-OH ili =N-O-C1-6-alkil;
Q je radikal formule
[image]
u kojoj je Alk C1-6-alkandiil;
Y1 je dvovalentni radikal formule -NR2- ili -CH(NR2R4)-;
X1 je NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2;
X2 je direktna veza, CH2, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4, NR4-C1-4-alkil;
t je 2, 3, 4 ili 5;
u je 1, 2, 3, 4 ili 5;
v je 2 ili 3; i
pri čemu se svaki atom vodika u Alk i karbociklima i heterociklima definiranim u radikalima (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) i (b-8) može zamijeniti s R3; uz uvjet da kada je R3 hidroksi ili C1-6-alkiloksi, tada R3 ne može zamijeniti vodikov atom u a položaju u odnosu na dušikov atom;
G je direktna veza ili C1-10-alkandiil;
R1 je monociklički heterocikl koji se bira između piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, pirolila, imidazolila i pirazolila; i svaki heterocikl se može supstituirati s 1 ili, gdje je moguće više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-;
svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4;
R2 je vodik, formil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s N(R6)2, ili C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2, i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi;
R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkiloksi;
R4 je vodik, C1-s-alkil ili aril-C1-6-alkil;
svaki R5a, R5b, R5c i R5d nezavisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili
R5a i R5b, ili R5c i R5d uzeti zajedno oblikuju dvovalentni radikal formule -(CH2)S- u kojoj s iznosi 4 ili 5;
R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil;
aril je fenil ili fenil supstituiran s 1 ili više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, C1-6-alkila, hidroksi-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila i C1-6-alkiloksi;
uz uvjet da kada je G metilen, a R1 je 2-piridil, 3-piridil, 6-metil-2-piridil, 2-pirazinil ili 5-metil-imidazol-4-il, a-a1=a2-a3=a4- je -CH=CH-CH=CH-ili -N=CH-CH=CH-, onda Q nije
[image]
3. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 2, naznačen time, da se na njega primjenjuju sljedeća ograničenja:
Kada je Q
[image]
pri čemu je X1NR4, O, S, S (=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) ili CH(CH3), tada R1 nije piridil, piridil supstituiran s C1-6-alkilom, pirimidinil, pirazinil, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom.
4. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 2, naznačen time, da se na njega primjenjuju sljedeća ograničenja:
kada je Q
[image]
pri čemu je X1 NR4, O, S, S (=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) ili CH(CH3), tada R1 nije piridil, piridil supstituiran s C1-6-alkilom, piridil supstituiran s 1 ili 2 C1-6-alkiloksi, pirazinil, pirolil, pirolil supstituiran s C1-6-alkilom, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom.
5. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 2, naznačen time, da se na njega primjenjuju sljedeća ograničenja:
kada je Q
[image]
pri čemu je X1 NR4, O, S, S (=O), S(=O)2, CH2, C(=O), C(=CH2) ili CH(CH3), tada R1 nije piridil, piridil supstituiran s C1-6-alkilom, pirimidinil, pirazinil, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom.
6. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 2, naznačen time, da se na njega primjenjuju sljedeća ograničenja:
kada je Q
[image]
tada R1 nije piridil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom.
7. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 2, naznačen time, da se na njega primjenjuju sljedeća ograničenja:
kada je Q
[image]
pri čemu je X2 CH2 ili direktna veza, tada R1 nije piridil, piridil supstituiran s C1-6-alkilom, pirimidinil, pirazinil, imidazolil i imidazolil supstituiran s C1-6-alkilom.
8. Spoj kako je iskazan u zahtjevu 2, naznačen time, da se spoj bira između
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid monohidrata;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil-3-piridinola;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-kloro-1-[ (l,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin monohidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-kloro-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-2-[[2-[[1-(3-amino-2-hidroksipropil)amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinola;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-etoksietoksi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid dihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-kloro-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-kloro-1-[(2-kloro-1,4-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-6-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid trihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(3,5,6-trimetilpirazinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[[3-(2-kloroetoksi)-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid dihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(3-amino-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid trihidrata;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorida;
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil]-6-metil-3-piridinola;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-kloro-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid 2-propanolata (1:1);
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinola;
(±)-2-[[2-[[1-(2-aminopropil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid trihidrata;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid dihidrata;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-6-bromo-4-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorida;
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetrahidroklorid monohidrata;
(±)-2-[[2-[[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinola; i
(±)-N-[I-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
njegov predlijek, N-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks i stereokemijski izomerni oblik.
9. Spoj, naznačen time, da se bira između
2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-5-kloro-7-metil-1H-benzimidazol-1-il]metil]-6-metil-3-piridinol tetraklorid tetrahidrata;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2, 4-dimetil-5-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2,5-dimetil-4-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrata;
4-[[3-[[5-(metoksimetil)-2-furanil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperidinetanamina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-metil-3-izoksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrata;
N-[1-(2-aminoetil)]-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin monohidrata;
N-[1-(2-aminoetil)]-4-piperidinil]-1-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrata;
N-[1-(2-aminoetil)]-4-piperidinil]-1-[(2, 4-dimetil-5-oksazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
4-[[3-[(2-metil-5-oksazolil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]-1-piperazinetanamina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-tiazolilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorida;
5-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino-1H-benzimidazol-1-il]metil-2-oksazolmetanol tetrahidroklorid dihidrata;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(3-metil-5-izoksazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrata;
4-[[1-[[2-(dimetilamino)-4-tiazolil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinetanamin tetrahidroklorid monohidrat 2-propanolata (1:1);
etil 5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]etil]-4-piperidinil]amino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]-2-metil-4-oksazolkarboksilata;
4-[[1-[(2-metil-4-tiazolil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]metil]-1-piperidinetanamina;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-metil-3-furanil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
etil 4-[[3-[(3-hidroksi-6-metil-2-piridinil)metil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata;
1,1-dimetiletil 4-[[1-[[3-[2-(dimetilamino)etoksi]-6-metil-2-piridinil]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino-1-piperidinkarboksilata;
etil 4-[[1-[(3-amino-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata;
N-[1-(6-metil-2-piridinil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-(3-piridinkarbonil)-4-piperidinamina.
Njegov predlijek, N-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks i stereokemijski izomerni oblik.
10. Spoj kako je iskazan u bilo kojem od zahtjeva 2 do 9, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.
11. Uporaba spoja kako je iskazan u zahtjevu 9, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka za liječenje virusnih infekcija.
12. Uporaba spoja u skladu sa zahtjevom 1 ili 11, naznačena time, da je spomenuta virusna infekcija infekcija respiratornim sincicijskim virusom.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski učinkovitu količinu spoja kako je iskazan u zahtjevu 2 ili zahtjevu 9.
14. Postupak pripravljanja pripravka kako je iskazan u zahtjevu 13, naznačen time, da se farmaceutski prihvatljiv nosač temeljito pomiješa s terapeutski učinkovitom količinom spoja kako je iskazan u zahtjevu 2 ili zahtjevu 9.
15. Postupak pripravljanja spoja kako je iskazan u zahtjevu 2, naznačen time, da obuhvaća
a) reakciju intermedijara formule (II-a) ili (II-b) s intermedijarom formule (III)
[image]
pri čemu su R1, G, Q i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a W1 prikladna izlazna skupina, u prisutnosti izlazne baze i u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu;
b) deprotektiranje intermedijara formule (IV)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, H-Q1 definiran kao Q prema zahtjevu 2, uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik, a P je zaštitna skupina;
c) deprotektiranje i redukciju intermedijara formule (IV-a)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, H-Q1 definiran kao Q prema zahtjevu 2, uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik, Q1a(CH=CH) definiran kao Q1 uz uvjet da Q1 obuhvaća nezasićenu vezu, a P je zaštitna skupina
d) deprotektiranje intermedijara formule (V)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a H2N-Q2 definiran kao Q prema zahtjevu 2, uz uvjet da oba supstituenta R6 predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik;
e) deprotektiranje intermedijara formule (VI)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a H2N-Q2 definiran kao Q prema zahtjevu 2, uz uvjet da oba supstituenta R6 predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, a P je zaštitna skupina;
f) deprotektiranje intermedijara formule (VII) ili (VIII)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, H-Q1’ (OH) definiran kao Q prema zahtjevu 2, uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik i uz uvjet da Q sadrži hidroksi skupinu, H2N-Q2' (OH) definiran kao Q u skladu sa zahtjevom 2, uz uvjet da oba supstituenta R6 predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik i uz uvjet da Q obuhvaća hidroksi skupinu, a P je zaštitna skupina;
g) aminaciju intermedijara formule (IX)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a H2N-Q3H definiran kao Q u skladu sa zahtjevom 2 uz uvjet da oba supstituenta R6 predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, a ugljik na susjednom položaju prema dušiku nosi R6, ili R2 i R4 supstituenti sadrže najmanje jedan vodik, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog sredstva;
h) redukciju intermedijara formule (X)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2r a H2N-CH2-Q4 definiran kao Q u skladu sa zahtjevom 2 uz uvjet da Q obuhvaća -CH2-NH2 skupinu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva;
i) redukciju intermedijara formule (X-a)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2r H2N-CH2-Q4 definiran kao Q u skladu sa zahtjevom 2 uz uvjet da Q obuhvaća -CH2-NH2 skupinu, a R1' definiran kao R1 u skladu sa zahtjevom 2 uz uvjet da on obuhvaća najmanje jedan supstituent, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva i odgovarajućeg otapala;
j) aminaciju intermedijara formule (XI)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4' definiran kao Q prema zahtjevu 2 uz uvjet da Q obuhvaća CH2-CHOH-CH2-NH2 skupinu, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog sredstva;
k) reakciju intermedijara formule (XII) s mravljom kiselinom, formamidom i amonijakom
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a H-C(=O)-Q1 definiran kao Q prema zahtjevu 2 uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent formil;
l) aminaciju intermedijara formule (XIII) reakcijom s intermedijarom formule (XIV)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a R2a-NH-HQ5 definiran kao Q u skladu sa zahtjevom 2 uz uvjet da R2 nije vodik, a predstavljen je s R2a, R4 je vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R2 i R4 supstituente, također nosi najmanje jedan vodikov atom, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva;
m) redukciju intermedijara formule (XV)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a (R6)2N-[(C1-9-alkil)CH2OH]-NH-HQ5 definiran kao Q prema zahtjevu 2 uz uvjet da R2 nije vodik i predstavljen je s C1-10-alkilom supstituiranim s N (R6) 2 i s hidroksi, a ugljikov atom koji nosi hidroksi, također nosi i dva vodikova atoma, uz uvjet da je R4 vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R2 i R4 supstituente, također nosi najmanje jedan vodikov atom, s odgovarajućim redukcijskim sredstvom;
n) deprotektiranjem intermedijara formule (XVI), (XVI-a) ili (XVI-b)
[image]
pri čemu je G i -a1=a2-a3=a4- definiran kao u zahtjevu 2, a H-Q1 definiran kao Q prema zahtjevu 2 uz uvjet da R2 ili najmanje jedan R6 supstituent je vodik, a R1a-(A-O-H)w, R1a'-(A-O-H)2 i R1a’’-(A-O-H)3 definirani kao R1 prema zahtjevu 2, uz uvjet da je R1 supstituiran s hidroksi, hidroksi-C1-6-alkilom ili HO (-CH2-CH2-O)n-, a w je cijeli broj od 1 do 4 i P ili P1 prikladna zaštitna skupina, s odgovarajućom kiselinom.
o) aminacijom intermedijara formule (XVII)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1 R2 i R4 definirani kao u zahtjevu 2, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog sredstva;
p) aminacijom intermedijara formule (XIX)
[image]
pri čemu su R1, G i -a1=a2-a3=a4- definirani kao u zahtjevu 2, a Q6N-CH2-C1-3-alkil-NR4 definiran kao Q prema zahtjevu 2 uz uvjet da je u definiciji Q X2 C2-4-alkil-NR4, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog sredstva;
i, ako se želi, pretvaranjem spojeva formule (I’) jedan u drugi slijedeći u struci poznate transformacije, i dalje, ako se želi, pretvaranjem spojeva formule (I’) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili u terapeutski aktivnu netoksičnu bazičnu adicijsku sol obradom s bazom, ili, obrnuto, pretvaranjem oblika kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s alkalijama, ili pretvaranjem bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom;
i, ako se želi, pripravljanjem njihovih stereokemijski izomernih oblika, metalnih kompleksa, kvaternih amina ili A7-oksidnih oblika.
16. Produkt, naznačen time, da (a) sadrži spoj kako je definiran u zahtjevu 2 ili 9, i (b) drugi antivirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu uporabu u liječenju ili sprječavanju virusnih infekcija.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivne sastojke (a) spoj kako je definiran u zahtjevu 2 ili 9, i (b) drugi antivirusni spoj.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99202087 | 1999-06-28 | ||
EP00200452 | 2000-02-11 | ||
PCT/EP2000/005676 WO2001000611A1 (en) | 1999-06-28 | 2000-06-20 | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20010933A2 true HRP20010933A2 (en) | 2003-06-30 |
Family
ID=26071821
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20010933A HRP20010933A2 (en) | 1999-06-28 | 2001-12-19 | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6924287B1 (hr) |
EP (2) | EP1418175A1 (hr) |
JP (1) | JP2003503401A (hr) |
KR (1) | KR100731276B1 (hr) |
CN (1) | CN1239496C (hr) |
AP (1) | AP1552A (hr) |
AR (1) | AR030152A1 (hr) |
AT (1) | ATE276244T1 (hr) |
AU (1) | AU779516B2 (hr) |
BG (1) | BG65372B1 (hr) |
BR (1) | BR0012054A (hr) |
CA (1) | CA2376781A1 (hr) |
CO (1) | CO5190695A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20014574A3 (hr) |
DE (1) | DE60013836T2 (hr) |
DK (1) | DK1196408T3 (hr) |
EA (1) | EA004939B1 (hr) |
EE (1) | EE04590B1 (hr) |
EG (1) | EG24026A (hr) |
ES (1) | ES2228559T3 (hr) |
HK (1) | HK1046141B (hr) |
HR (1) | HRP20010933A2 (hr) |
HU (1) | HUP0201723A3 (hr) |
IL (2) | IL147326A0 (hr) |
MX (1) | MXPA02000112A (hr) |
MY (1) | MY135747A (hr) |
NO (1) | NO324036B1 (hr) |
NZ (1) | NZ515418A (hr) |
OA (1) | OA11978A (hr) |
PL (1) | PL198021B1 (hr) |
PT (1) | PT1196408E (hr) |
SA (1) | SA01220400A (hr) |
SG (1) | SG122814A1 (hr) |
SI (1) | SI1196408T1 (hr) |
SK (1) | SK18942001A3 (hr) |
TR (2) | TR200103804T2 (hr) |
TW (1) | TWI248932B (hr) |
WO (1) | WO2001000611A1 (hr) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495580B1 (en) | 1998-01-29 | 2002-12-17 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
OA11978A (en) * | 1999-06-28 | 2006-04-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Respiratory syncytial virus replication inhibitors. |
US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
US7179791B2 (en) | 2001-01-11 | 2007-02-20 | Duke University | Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity |
US7030150B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
US7160879B2 (en) | 2002-01-10 | 2007-01-09 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues |
WO2003059289A2 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-24 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues |
CA2495266A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
US8119672B2 (en) | 2002-08-09 | 2012-02-21 | Microdose Therapeutx, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
BR0314595A (pt) * | 2002-09-20 | 2005-08-09 | Arrow Therapeutics Ltd | Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica |
WO2005021547A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Pharmaxis Pty Ltd. | Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists |
WO2005042530A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Rsv polymerase inhibitors |
EP1711485B1 (en) * | 2003-12-18 | 2009-05-13 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
WO2005058874A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 5- or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
MY140893A (en) * | 2003-12-18 | 2010-01-29 | Tibotec Pharm Ltd | Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
KR101187441B1 (ko) * | 2003-12-18 | 2012-10-02 | 얀센 알 앤드 디 아일랜드 | 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인아미노벤지미다졸 및 벤지미다졸 |
US7355051B2 (en) | 2003-12-18 | 2008-04-08 | Tibotec Pharmaceuticals | Piperdine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
AR046959A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
EP1697343B1 (en) * | 2003-12-18 | 2009-07-01 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
US7622583B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
JP5253815B2 (ja) * | 2005-01-14 | 2013-07-31 | ケモセントリックス, インコーポレイテッド | ヘテロアリールスルホンアミドおよびccr2 |
JP5066514B2 (ja) * | 2005-03-14 | 2012-11-07 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ベンズアゾール誘導体、組成物及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法 |
EP1951704B1 (en) * | 2005-03-17 | 2016-03-16 | Janssen Sciences Ireland UC | 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines useful for the treatment or prevention of viral infections |
TWI370820B (en) | 2005-04-27 | 2012-08-21 | Takeda Pharmaceutical | Fused heterocyclic compounds |
RU2441866C2 (ru) * | 2005-06-20 | 2012-02-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд | 2-замещенные бензимидазолы |
MX2007016537A (es) | 2005-06-20 | 2008-03-06 | Tibotec Pharm Ltd | 1,3-dihidro-benzoimidazol-onas 1-(2-amino-3-(alquilo sustituido)-3h-bencimidazolilmetil)-3-sustituidas con actividad sobre virus respiratorios sinciciales. |
ES2444690T3 (es) | 2005-06-20 | 2014-02-26 | Janssen R&D Ireland | Bencimidazoles sustituidos con heterociclilaminoalquilo. |
AU2005336627A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Arrow Therapeutics Limited | Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis C infection |
PL2001849T3 (pl) | 2006-03-29 | 2015-04-30 | Hoffmann La Roche | Pochodne pirydyny i pirymidyny jako antagoniści mGluR2 |
DK2175859T3 (da) | 2007-07-12 | 2012-06-18 | Chemocentryx Inc | Kondenserede heteroarylpyridyl- og phenylbenzen-sulfonamider som ccr2-modulatorer til behandling af inflammation |
MX2011008674A (es) * | 2009-02-18 | 2011-11-04 | Amgen Inc | Compuestos de indol/bencimidazol como inhibidores de quinasa mtor. |
EP2424533A4 (en) | 2009-04-27 | 2012-10-17 | High Point Pharmaceuticals Llc | SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR METHODS OF USE AS-SECRETASE INHIBITORS |
CA2792339A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors |
TWI501967B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-01 | Janssen R&D Ireland | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類 |
TWI527814B (zh) | 2010-12-16 | 2016-04-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類 |
TWI530495B (zh) | 2010-12-16 | 2016-04-21 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑 |
TWI515187B (zh) | 2010-12-16 | 2016-01-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類 |
TWI541241B (zh) | 2010-12-16 | 2016-07-11 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類 |
GB201119538D0 (en) * | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Viral Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2013276519B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-05-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents |
AU2013282317A1 (en) | 2012-06-28 | 2015-01-22 | Abbvie Inc. | Cyanoguanidines and their use as antiviral agents |
BR112015019276A2 (pt) | 2013-02-19 | 2017-07-18 | Pfizer | compostos de azabenzimidazol como inibidores de isoenzimas de pde4 para o tratamento de distúrbios do snc e outros distúrbios |
JP6713982B2 (ja) | 2014-07-24 | 2020-06-24 | ファイザー・インク | ピラゾロピリミジン化合物 |
ES2733502T3 (es) | 2014-08-06 | 2019-11-29 | Pfizer | Compuestos de imidazopiridazina |
GB201417707D0 (en) * | 2014-10-07 | 2014-11-19 | Viral Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2016094361A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Southern Research Institute | Antiviral agents |
MX2021014356A (es) | 2016-11-23 | 2022-11-24 | Chemocentryx Inc | Metodo para tratar glomeruloesclerosis segmentaria focal. |
WO2019075086A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Chemocentryx, Inc. | TREATMENT OF FOCAL SEGMENTAL GLOBEROSCLEROSIS WITH CCR2 ANTAGONISTS |
EP3846846A4 (en) | 2018-09-06 | 2022-08-03 | Cidara Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTION |
CA3153626A1 (en) * | 2019-09-09 | 2021-03-18 | Cidara Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of respiratory syncytial virus |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1140119A (en) * | 1978-04-03 | 1983-01-25 | Joseph Torremans | N-heterocyclyl-4-piperidinamines |
NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
US4695569A (en) * | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
EP0144101B1 (en) | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
PH23995A (en) | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
CA1327579C (en) * | 1986-02-03 | 1994-03-08 | Frans Eduard Janssens | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
JPS62212386A (ja) * | 1986-03-14 | 1987-09-18 | Suntory Ltd | 2−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 |
US4897401A (en) | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
US4988689A (en) * | 1987-07-01 | 1991-01-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines |
CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
GB8716313D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
IT1226100B (it) * | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
KR100190299B1 (ko) * | 1990-07-19 | 1999-06-01 | 디르크 반테 | 신규한 옥사졸릴 유도체 |
NZ238863A (en) | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
US5360807A (en) * | 1990-07-19 | 1994-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives |
US5693661A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
US5998439A (en) * | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
PE107598A1 (es) * | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
WO1998031363A1 (en) | 1997-01-22 | 1998-07-23 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
WO1998055120A1 (en) | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
FR2772573B1 (fr) * | 1997-12-18 | 2000-03-10 | Manuf Ind Nouvelle Elements Sa | Meuble sous evier depliable |
PT1196409E (pt) * | 1999-06-28 | 2004-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da replicacao do virus sincicial respiratorio |
OA11978A (en) | 1999-06-28 | 2006-04-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Respiratory syncytial virus replication inhibitors. |
US6340681B1 (en) * | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
-
2000
- 2000-06-20 OA OA1200100345A patent/OA11978A/en unknown
- 2000-06-20 EP EP04100543A patent/EP1418175A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-20 EP EP00943841A patent/EP1196408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 EE EEP200100692A patent/EE04590B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 BR BR0012054-5A patent/BR0012054A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 CA CA002376781A patent/CA2376781A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-20 AU AU58167/00A patent/AU779516B2/en not_active Ceased
- 2000-06-20 DK DK00943841T patent/DK1196408T3/da active
- 2000-06-20 TR TR2001/03804T patent/TR200103804T2/xx unknown
- 2000-06-20 TR TR2006/00172T patent/TR200600172T2/xx unknown
- 2000-06-20 SI SI200030544T patent/SI1196408T1/xx unknown
- 2000-06-20 PL PL362890A patent/PL198021B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 CN CNB008096198A patent/CN1239496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 SK SK1894-2001A patent/SK18942001A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 AP APAP/P/2002/002397A patent/AP1552A/en active
- 2000-06-20 IL IL14732600A patent/IL147326A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-20 KR KR1020017015300A patent/KR100731276B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 DE DE60013836T patent/DE60013836T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 NZ NZ515418A patent/NZ515418A/en unknown
- 2000-06-20 PT PT00943841T patent/PT1196408E/pt unknown
- 2000-06-20 MX MXPA02000112A patent/MXPA02000112A/es active IP Right Grant
- 2000-06-20 JP JP2001507020A patent/JP2003503401A/ja not_active Withdrawn
- 2000-06-20 CZ CZ20014574A patent/CZ20014574A3/cs unknown
- 2000-06-20 AT AT00943841T patent/ATE276244T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 WO PCT/EP2000/005676 patent/WO2001000611A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-20 US US10/030,202 patent/US6924287B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 HU HU0201723A patent/HUP0201723A3/hu unknown
- 2000-06-20 ES ES00943841T patent/ES2228559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 SG SG200400362A patent/SG122814A1/en unknown
- 2000-06-20 EA EA200200087A patent/EA004939B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-23 CO CO00047290A patent/CO5190695A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 TW TW089112477A patent/TWI248932B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 AR ARP000103220A patent/AR030152A1/es unknown
- 2000-06-27 MY MYPI20002895A patent/MY135747A/en unknown
- 2000-06-27 EG EG20000833A patent/EG24026A/xx active
-
2001
- 2001-09-26 SA SA01220400A patent/SA01220400A/ar unknown
- 2001-12-19 HR HR20010933A patent/HRP20010933A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-26 IL IL147326A patent/IL147326A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 NO NO20016368A patent/NO324036B1/no unknown
-
2002
- 2002-01-08 BG BG106287A patent/BG65372B1/bg unknown
- 2002-10-25 HK HK02107761.0A patent/HK1046141B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-03 US US11/144,126 patent/US7173034B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-03 US US11/144,103 patent/US7173054B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-12 US US11/332,557 patent/US7361657B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-11 US US11/519,719 patent/US7390811B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20010933A2 (en) | Respiratory syncytial virus replication inhibitors | |
HRP20010935A2 (en) | Respiratory syncytial virus replication inhibitors | |
HRP20010934A2 (en) | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090618 Year of fee payment: 10 |
|
ODBC | Application rejected |