EA004939B1 - Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса - Google Patents

Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса Download PDF

Info

Publication number
EA004939B1
EA004939B1 EA200200087A EA200200087A EA004939B1 EA 004939 B1 EA004939 B1 EA 004939B1 EA 200200087 A EA200200087 A EA 200200087A EA 200200087 A EA200200087 A EA 200200087A EA 004939 B1 EA004939 B1 EA 004939B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
methyl
amino
formula
aryl
Prior art date
Application number
EA200200087A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200087A1 (ru
Inventor
Франс Эдуард Янссенс
Катлен Петрус Мари-Жозе Мерсман
Франсуа Мария Соммен
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Жан Фернан Арман Лякрамп
Кунрад Йозеф Лодевейк Марсель Андрис
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200200087A1 publication Critical patent/EA200200087A1/ru
Publication of EA004939B1 publication Critical patent/EA004939B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к применению соединений формулы (I), где -а=а-а=а- представляет собой радикал формулы -СН=СН-СН=СН-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, где каждый атом водорода может быть необязательно замещен; Q представляет собой радикал формулы (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), G представляет собой прямую связь или C-алкандиил; Rпредставляет собой, необязательно, замещенный моноциклический гетероцикл, для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, в частности, RSV-инфекций. Некоторые соединения формулы (I) являются новыми соединениями.

Description

Настоящее изобретение относится к бензимидазолам и имидазопиридинам, обладающим антивирусной активностью, в частности, такие соединения обладают ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса. Изобретение также относится к получению таких соединений и содержащим их композициям, а также к их применению в качестве лекарственных средств.
К8У, или респираторно-синцитиальный вирус человека, является большим РНКвирусом - членом семейства Рагашухоутйае, подсемейство Рпеишоутпае, наряду с бычьим вирусом К8У. К8У человека ответственен за ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является главной причиной болезней нижних дыхательных путей в младенчестве и детстве. Свыше половины всех младенцев сталкиваются с К8У на первом году жизни и почти все в течение первых двух лет. Заражение в раннем детстве может вызвать повреждение легких, которое сохраняется на протяжении многих лет и может внести вклад в хроническую болезнь легких в старческие годы (хроническое затруднение дыхания, астма). Дети старшего возраста и взрослые после К8У-инфекции часто страдают от (сильного) насморка. В пожилом возрасте чувствительность снова повышается, и К8У влечет за собой многочисленные вспышки пневмонии у престарелых, приводящие к существенной смертности.
Заражение вирусом данной подгруппы не защищает от последующего заражения изолятом К8У из той же подгруппы в следующий зимний сезон. Таким образом, является обычным повторное заражение К8У, несмотря на существование только двух подтипов А и В.
В настоящее время для применения против К8У-инфекции одобрены только три лекарственных средства. Нулеозидный аналог рибавирин обеспечивает аэрозольное лечение госпитализированных детей в случае тяжелой К8Уинфекции. Аэрозольный способ введения, токсичность (опасность тератогенности), стоимость и весьма переменная эффективность ограничивают его применение. Два других лекарственных средства - КезрЮаш® и паливизумаб, иммуностимуляторы на основе поликлональных и моноклональных антител предназначаются для применения при профилактике.
Все другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину против К8У до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не защищают от заболевания, а в действительности в некоторых случаях усиливают болезнь во время последующего заражения. Живые ослабленные вакцины испытываются с ограниченным успехом. Ясно, что существует необходимость в эффективном нетоксичном и легком для введения лекарственном средстве против репликации К8У.
В ЕР-А-0005318, ЕР-А-0099139, ЕР-А0145037, ЕР-А-0144101, ЕР-А-0151826, ЕР-А0151824, ЕР-А-0232937, ЕР-А-0295742, ЕР 0297661, ЕР-А-0307014, МО 9201697 в качестве антигистаминных средств, антиаллергических средств или антагонистов серотонина описываются бензимидазол- и имидазопиридинзамещенные производные пиперидина и пиперазина.
Настоящее изобретение относится к применению соединения для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, где указанное соединение представляет собой соединение формулы
его пролекарство, Ν-оксид, аддитивную соль, четвертичный амин, комплекс с металлом и стереохимический изомер, где в указанной формуле
3 4
-а =а -а =а - представляет двухвалентный радикал формулы
-СН=СН-СН=СН- (а-1);
-Ν=0Η-0Η=0Η- (а-2);
-0Η=Ν-0Η=0Η- (а-3);
-0Η=0Η-Ν=0Η- (а-4);
или
-0Η=0Η-0Η=Ν- (а-5);
где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно, замещен галогеном, С1-6-алкилом, нитро, амино, гидрокси, С1-6-алкилокси, полигалоген-С1-6алкилом, карбоксилом, амино-С1-6-алкилом, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-6-алкилом, С1-6алкилоксикарбонилом, гидрокси-С1-6-алкилом или радикалом формулы
где =Ζ представляет собой =О, =СН-С(=О)ЫК?аК5Ь, =СН2, =СН-С1-6-алкил, =Ν-ΟΗ или =ΝО-С1-6-алкил;
представляет собой радикал формулы
Г ι4 К2—М—А1к“Х1— К2—С(«О)—АЛ—-X1—' \/ (СН^ (Ь-4)
(Ь-1) Л>2) <сн2), (Ь-3)
/~Л . ГЛ 2 Л ГЛ-χ — γΙ X1- ХСНЛ /СН;), χ1—
(Ь-5) Φ·β) (Ь-7) (Ь-8)
где А1к представляет собой С1-6-алкандиил;
Υ1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -ΝΚ2- или -С11(\К21<4)-;
X1 представляет собой ΝΚ4, 8, 8(=О), 8(=О)2, О, СН2, С(=О), С(=СН2), СН(ОН), СН(СНэ), СН(ОСНэ), №(8^3), СЩМ^*), СΗ2-NΚ4 или ΝΚ4-ΟΗ2;
X2 представляет собой прямую связь, СН2, С(=О), ΝΚ4, С1_4-алкил-ХК4, ХК4-С1_4-алкил;
ΐ равен 2, 3, 4 или 5;
и равен 1, 2, 3, 4 или 5;
ν равен 2 или 3 и при этом каждый атом водорода в А1к и карбоциклах и гетероциклах, указанных в радикалах (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7) и (Ь-8), может быть, необязательно, замещен К3; при условии, что когда К3 представляет собой гидрокси или С1-6-алкилокси, тогда К3 не может замещать атом водорода в положении α . относительно атома азота;
О представляет собой прямую связь или Спо- алкандиил;
К1 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила и изотиазолила; и каждый гетероцикл может быть, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилоксиС1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1.6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1.6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8Ο2-ΝΚ5°-, арил-8О2^К5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)^К5сК5а, НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2О)п-, арил-С1.6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моноили ди(С1-6-алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-;
каждый п независимо равен 1, 2, 3 или 4;
К2 представляет собой водород, формил, С1-6-алкилкарбонил, НеНкарбонил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, С3-7циклоалкил, замещенный Ν(Κ6)2, или С1-10алкил, замещенный Ν(Κ6)2 и, необязательно, вторым, третьим или четвертым заместителем, выбранным из амино, гидрокси, С3-7циклоалкила, С2-5-алкандиила, пиперидинила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилоксикарбониламино, арила и арилокси;
К3 представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арил-С1-6-алкил или арил-С1-6-алкилокси;
К4 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
К5а, К5Ь, К5с и К5а представляют собой, каждый независимо, водород или С1-6-алкил; или К5а и К5Ь или К5с и К5а, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -(СН2)8-, где 8 равен 4 или 5;
К6 представляет собой водород, С1-4-алкил, формил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил или С1-6-алкилоксикарбонил; арил представляет собой фенил или фенил, замещен ный 1 или несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, полигалоген-С1.6-алкила, С1-6-алкилокси и ^ΐ представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от вирусных инфекций или восприимчивых к ним, в частности, К8У-инфекции. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его пролекарства, Ν-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты или основания, четвертичного амина, комплекса с металлом или стереохимически изомерной формы в смеси с фармацевтическим носителем.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает соединения формулы (I')
их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлом и стереохимические изомеры, где в указанной формуле
-а1=а2-а3=а4- представляет радикал форму лы
-СН=СН-СН=СН- (а-1);
^=СН-СН=СН- (а-2);
-СН Х-СН СН- (а-3);
-СН=СН^=СН- (а-4); или
-СН=СН-СН=№ (а-5);
где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно, замещен галогеном, С1-6-алкилом, нитро, амино, гидрокси, С1-6-алкилокси, полигалоген-С1-6алкилом, карбоксилом, амино-С1-6-алкилом, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-6-алкилом, С1-6алкилоксикарбонилом, гидрокси-С1-6-алкилом или радикалом формулы
где =Ζ представляет собой =О, =СН-С(=О)КК5аК5Ь, =СН2, =СН-С1-6-алкил, =^ОН или =ΝО-С1-6-алкил;
(3 представляет собой радикал формулы
ί К3—М-А1к-Х:— 2 1 К2—N—С(=О)—А1к--X1— к2—к ,х- Х7 (СН2), Υ%>-X1— (СН2;и
(Ь-1) (Ь-2) (Ь-3) (Ь-4)
/—\ , η ;
Г СН-Х — γ· ΖΝ—Х-— хснзх \сн?)г (Ь-5) (Ь-6) (Ь-7) (Ь-8) где А1к представляет собой С1-6-алкандиил;
Υ1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -ΝΚ2- или -СН (ΝΚ2Κ4)-;
X1 представляет собой ΝΚ4, 8, 8(=Θ), 8(=Θ)2, О, СН2, С(=О), С(=СН2), СН(ОН), СН(СН3), СН(ОСН3), СН(8СН3), С11(\К!Г) ΟΗ2-ΝΚ4 или ΝΚ4-ΟΗ2;
X2 представляет собой прямую связь, СН2, С(=О), ΝΚ4, С1-4-алкил-МК4, N^'''-01-33101.1;
ΐ равен 2, 3, 4 или 5;
и равен 1, 2, 3, 4 или 5;
ν равен 2 или 3 и при этом каждый атом водорода в А1к и карбоциклах и гетероциклах, указанных в радикалах (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7) и (Ь-8), может быть, необязательно, замещен К3;
при условии, что когда К3 представляет собой гидрокси или С1-6-алкилокси, тогда К3 не может замещать атом водорода в положении α . относительно атома азота;
О представляет собой прямую связь или С1-10-алкандиил;
К1 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, имидазолила и пиразолила;
и каждый гетероцикл может быть, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-МК5с-, арил-8О2-МК5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-МК.5сК54,
НО(-СН2-СН2-О)П-, галоген (-СН2-СН2-ОУ-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси (-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-;
каждый п независимо равен 1, 2, 3 или 4;
К2 представляет собой водород, формил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, С3-7-циклоалкил, замещенный Ν(Κ6)2, или С1-10-алкил, замещенный Ν(Κ6)2 и, необязательно, вторым, третьим или четвертым заместителем, выбранным из амино, гидрокси, С3-7циклоалкила, С2-5-алкандиила, пиперидинила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилоксикарбониламино, арила и арилокси;
К3 представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арил-С1-6-алкил или арил-С1-6-алкилокси;
К4 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
К5а, К5Ь, К5с и К54 представляют собой, каждый независимо, водород или С1-6-алкил; или
К5а и К5Ь или К5с и К54, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -(СН2)к-, где к равен 4 или 5;
К6 представляет собой водород, С1-4-алкил, формил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил или С1-6-алкилоксикарбонил;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила и С1-6-алкилокси;
при условии, что когда О представляет собой метилен и К1 представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 2-пиразинил или 5-метилимидазол-4-ил, и -а1=а2-а3=а4- представляет собой -СН=СН-СН=СН- или -№СН-
н2- ;
СН=СН-, тогда О является иным, чем нт/ νη- ; н
; η2ν—сн,-сн2-г/ ΝΗ—
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения включает группу соединений, в которую входят тетрагидрат тетрагидрохлорида 2-[[2-[[1(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]амино]-5-хлор-7метил]-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил]-6-метил3-пиридинола;
N-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-1[(2,4-диметил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
моногидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(2,5-диметил-4оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
4-[[3-[[5-(метоксиметил)-2-фуранил]метил]-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил]-1 пиперидинэтанамин;
моногидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(5-метил-3изоксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
моногидрат N-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] - 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1Нбензимидазол-2-амина;
моногидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
N-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-3 [(2,4-диметил-5-оксазолил)метил]-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-амин;
4-[[3- [(2-метил-5 -оксазолил)метил]-3Нимидазо [4,5 -Ь] пиридин-2 -ил] метил] -1 -пиперазинэтанамин;
N-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] -1-(4тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин;
тригидрохлорид N [ 1 -(2 -аминоэтил)-4пиперидинил]- 1-[(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
дигидрат тетрагидрохлорида 5-[2-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]амино-1Н-бензимидазол-1-ил] метил-2-оксазолметанола;
моногидрат тригидрохлорида N-11-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(3-метил-5изоксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
Ί
2-пропанолат моногидрата тетрагидрохлорида 4-[[ 1 -[ [2-(диметиламино)-4-тиазолил] метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]метил]-1 -пиперидинэтанамина (1:1);
этил-5 - [[2-[[1-[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] амино] этил]-4-пиперидинил] амино -1Нбензимидазол-1 -ил]метил]-2-метил-4-оксазолкарбоксилат;
4-[[1-[(2-метил)-4-тиазолил)метил]-1Нбензимидазол-2-ил] метил] -1 -пиперидинэтанамин;
N-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] -1-[(2метил-3 -фуранил)метил]- 1Н-бензимидазол-2амин;
этил-4-[[3-[(3-гидрокси-6-метил-2-пиридинил)метил]-7-метил-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат;
1,1-диметилэтил-4 -[[1-[[3-[2-(диметиламино)этокси]-6-метил-2-пиридинил]метил]-1Нбензимидазол-2-ил]-амино-1-пиперидинкарбоксилат;
этил-4 -[[1-[(3 -амино -2 -пиридинил)метил]1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1 -пиперидинкарбоксилат и
N-[1 -(6-метил-2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1 -(3 -пиридинилкарбонил)-4пиперидинамин, их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы.
Указанная группа соединений далее будет называться соединениями группы (I).
Используемый в данном тексте термин пролекарство обозначает фармакологически приемлемые производные, например, сложные эфиры и амиды, такие, что получающийся при биотрансформации этого производного продукт представляет собой активное лекарственное средство, указанное в определении соединений формулы (I). В общих чертах пролекарства описываются в работе Сообтап апб Сбтап (ТЬе РЬагтасо1од1са1 Ваак о Г ТЬегареийск, 8'1' еб., МсСга\\'-НП1. Ιηΐ. Еб. 1992, ВюВапкГогтаЬоп оГ Игидк, р. 13-15), включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Используемое здесь для группы или части группы обозначение С1-3алкил относится к линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с 1-3 атомами углерода, таким как метил, этил, пропил, 1метилэтил и т.п.; обозначение для группы или части группы С1-4-алкил определяет линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае С1-3-алкила, и бутил и т.п.; С2-4-алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 2-4 атомами углерода, такие как этил, пропил, 1метилэтил, бутил л т.п.; С1-6-алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-6 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае С1-4-алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; С1-9-алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-9 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае С1-6-алкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и т.п.; С1-ю-алкил как группа или часть группы обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-10 атомами углерода, такие как группы, указанные в случае С1-9-алкила, и децил, 2-метилнонил и т.п. С3-7циклоалкил является общим обозначением циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; обозначение С2-5-алкандиил относится к двухвалентным линейным или разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с 2-5 атомами углерода, таким как, например, 1,2-этандиил, 1,3пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, и т.п., для С2-5алкандиила, являющегося заместителем при Смо-алкиле, как указано при определении В2, подразумевается, что он является заместителем при одном атоме углерода, образуя тем самым циклическую часть; С1-4-алкандиил обозначает двухвалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4бутандиил и т.п.; С1-6-алкандиил обозначает С1-4-алкандиил и его высшие гомологи с 5-6 атомами углерода, такие как, например, 1,5пентакдиил, 1,6-гександиил, и т.п.; С1-1оалкандиил обозначает С1-6-алкандиил и его высшие гомологи с 7-1о атомами углерода, такие как, например, 1,7-гептандиил, 1,8октандиил, 1,9-нонандиил, 1,1о-декандиил, и т. п.
Использующееся выше обозначение (=О) относится к карбонильной группе в случае присоединения к атому углерода, сульфоксидной группе в случае присоединения к атому серы и сульфонильной группе в случае соединения с атомом серы двух указанных обозначений. Обозначение (=Ν-ΟΗ) относится к гидроксилиминной группе в случае присоединения к атому углерода.
Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и иода. Используемое в описании выше и ниже обозначение полигалоген-С1-6-алкил для группы или части группы является определением моно- или полигалогензамещенного С1-6-алкила, з частности, метила, замещенного одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметила или трифторметила. В случае присоединения к алкильной группе свыше одного атома галогена в рамках определения полигалоген-С1-4-алкил они могут быть одинаковыми или различными.
Когда любой изменяющийся заместитель (например, арил, К2, К3, К4, К5а, К5Ь и т.д.) встречается в любой группе более одного раза, каждое значение является независимым.
Следует иметь в виду, что некоторые соединения формул (I) и (I') и соединения группы (I) и их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы могут содержать один или несколько центров хиральности и существуют в стереохимически изомерных формах.
Используемый здесь термин стереохимически изомерные формы определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) и их пролекарства, Νоксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами или физиологически функциональные производные. Если нет иных указаний или определений, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую отдельную изомерную форму соединений формулы (I) и (I') или соединений группы (I) и их пролекарств, Ν-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов, комплексов с металлами, по существу, в свободном виде, т.е. ассоциированную менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1%, других изомеров. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и (I') или соединений группы (I) входят в объем данного изобретения.
Используемые здесь обозначения транс, цис, К и 8 хорошо известны специалистам в этой области техники.
Для некоторых соединений формул (I) и (I') или соединений группы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных соединений, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определялась. В этих случаях стереоизомерная форма, которую выделяли первой, называют А, а вторую В, без дальнейшего обращения к фактической стереохимической конфигурации. Однако указанные стереоизомерные формы А и В можно однозначно охарактеризовать, например, с помощью их оптического вращения, в случае энантиомерного соотношения А и В. Специалист в этой области техники может определить абсолютную конфигурацию таких соединений с использованием методов, известных в технике, таких как, например, рентгенография. В случае, когда А и В являются стереоизомерными смесями, их можно далее разделить, при этом соответствующие первые выделенные фракции обозначают А1 и В1, а вторые А2 и В2, без дальнейшего обращения к фактической стереохимической конфигурации.
Солями соединений формул (I) и (I') или соединений группы (I) для терапевтического применения являются соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако солям кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также можно найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в сферу действия настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований, как указано выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формул (I), (I') или соединения группы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот удобно получать путем обработки основной формы подходящей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлороводородная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, паминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И наоборот, указанные солевые формы можно превратить в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.
Соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в их нетоксичные аддитивные солевые формы с металлами или аминами путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящими солевыми формами являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, литиевые, натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые соли, и т.п., соли органических оснований, например, соли бензатина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т. п.
Используемый здесь термин аддитивные соли также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I), а также их соли.
Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Используемый здесь термин четвертичный амин определяет четвертичные соли аммония, которые соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) могут образовывать путем взаимодействия основного азота соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) и подходящего агента кватернизации, такого как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилиодид или бензилиодид. Также можно использовать другие реагенты с легко уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемыми противоионами являются хлор-, бром-, иод-, трифторацетат- и ацетатион. Выбранный противоион можно ввести с использованием ионообменных смол.
Следует иметь в виду, что соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) могут обладать свойствами связывания металлов, хелатообразования и комплексообразования и, следовательно, могут существовать в виде комплексов или хелатов с металлами. Подразумевается, что такие металлированные производные соединений формул (I) и (I') или соединений группы (I) входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) также могут существовать в своих таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя они точно не указаны в приведенной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения.
Особую группу соединений составляют соединения формул (I) и (I'), к которым применимо одно или несколько следующих ограничений:
С) представляет собой радикал формулы (Ь1), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7) или (Ь-8);
X2 представляет собой прямую связь, СН2 или С(=О);
В1 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, имидазолила и пиразолила; и каждый гетероцикл может быть, необязательно, замещен 1 заместителем или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-ИВ5с-, арил-8О2-ИВ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-КВ5сВ5а,
НО(-СН2-СН2-О)П-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси (-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-;
В2 представляет собой водород, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, С3-7циклоалкил, замещенный ХНВ6, или С1-10-алкил, замещенный ΝΗΒ6 и, необязательно, вторым, третьим или четвертым заместителем, выбранным из амино, гидрокси, С3-7-циклоалкила, С2-5алкандиила, пиперидинила, моно- или ди(С1-6алкил)амино, С1-6-алкилоксикарбониламино, арила и арилокси;
В3 представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси или арил-С1-6-алкил;
В6 представляет собой водород, С1-6-алкил, формил, С1-6-алкилкарбонил или С1-6-алкилоксикарбонил.
Особую группу соединений составляют соединения формулы (I'), к которым применяют следующие ограничения:
когда С) представляет собой
К2— X1— где X1 представляет собой ΝΒ4, О, 8, 8(=О), 8(=О)2, СН2, С(=О), С(=СН2) или СН(СНз), тогда В1 является иным, чем пиридил, пиридил, замещенный С1-6-алкилом, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6-алкилом;
когда О представляет собой
где X1 представляет собой NΒ4, О, 8, 8(=О), 8(=О)2, СН2, С(=О), С(=СН2) или СН(СН3), тогда В1 является иным, чем пиридил, пиридил, замещенный С1-6-алкилом, пиридил, замещенный 1 или 2 С1-6-алкилокси, пиразинил, пирролил, пирролил, замещенный С1-6-алкилом, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6алкилом;
когда С) представляет собой
где X1 представляет собой NΒ4, О, 8, 8(=О), 8(=О)2, СН2, С(=О), С(=СН2) или СН(СН3), тогда В1 является иным, чем пиридил, пиридил, замещенный С1-6-алкилом, пиримкдинил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6-алкилом;
когда О представляет собой
тогда В 1 является иным, чем пиридил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6-алкилом;
когда С) представляет собой
где X2 представляет собой СН2 или прямую связь, тогда Я1 является иным, чем пиридил, пиридил, замещенный С1-6-алкилом, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6-алкилом.
Или особую группу соединений составляют те соединения формулы (I'), к которым применимо одно из следующих положений:
О представляет собой радикал формулы (Ь1); (Ь-2); (Ь-3); (Ь-5); (Ь-6); (Ь-7); (Ь-8); (Ь-4), где и равен 1, 3, 4 или 5; или (Ь-4), где и равен 2, где Υ1 представляет собой -СН(ИЯ2Я4)-, где X1 представляет собой СН(ОН), СН(ОСН3), СН(8СН3), СН(ИЯ5аЯ5Ь), СН2-ИЯ4 или ИЯ4-СН2, и где Я1 представляет собой пиридил или имидазолил, и каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино -С1-6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8О2-ЛЯ5с-, арил-8О2-ЛЯ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-ИЯ5сЯ54, НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-, или каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, С1-6-алкильными группами; или где Я1 представляет собой пиримидинил или пиразинил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-ИЯ5с-, арил-8О2-ЛЯ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-ИЯ5сЯ50,
НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси (-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил) амино-(-СН2-СН2-О)п-; или где Я1 представляет собой пирролил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен, необязательно, 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-ИЯ5с-, арил-8О2-ЛЯ5с-,
С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-ЛЯ5сЯ54
НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген-(-СН2-СН2-О)п-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино (-СН2-СН2-О)п-; или
О представляет собой радикал формулы (Ь1); (Ь-2); (Ь-3); (Ь-4); (Ь-6); (Ь-7); (Ь-8); (Ь-5), где ν равен 3; или (Ь-5), где ν равен 2, где Υ1 представляет собой -СН(ИЯ2Я4)-, где X1 представляет собой СН(ОН), СН(ОСН3), СН(8СН3), СН(ИЯ5аЯ5Ь), СН2-ИЯ4 или ИЯ4-СН2, и где Я1 представляет собой пирролил или имидазолил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8О2-ЛЯ5с-, арил-8О2-ЛЯ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С (=О)-ИЯ5сЯ54, НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-, или каждый из указанных гетероциклов замещен, где это возможно, 2, 3 или 4 С1-6алкильными группами; или где Я1 представляет собой пиридил, замещенный 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8О2-ЛЯ50-, арил-8О2-ЛЯ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-ИЯ5сЯ50, НОЦСЩ-СЩ-ОЦ-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2О)п-, арил-С1-6-алкилокси-(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-, или пиридил, замещенный 2, 3 или 4 С1-6алкильными группами или 3 или 4 С1-6алкилоксигруппами; или где Я1 представляет собой пиразинил, замещенный 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил) амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила,
С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-ИЯ5с-, арил-8О2-ЛЯ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила,
-С(=О)-ИЯ5сЯ54, НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген (-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-; или где Я1 представляет собой пиридазинил, пиримидинил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1_6-алкила, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилоксиС1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди (С1-6-алкил)амино, моно- или ди (С1-6-алкил) амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила,
С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-КК5с-, арил-8О2-КВ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила,
-С(О)-\1ГВ< НО (-СН2-СН2-О)п-, галоген (-СН2-СН2-О)П-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-; или представляет собой радикал формулы (Ь1); (Ь-2); (Ь-3); (Ь-4); (Ь-6); (Ь-7); (Ь-8); (Ь-5), где ν равен 2; или (Ь-5), где ν равен 3, где Υ1 представляет собой -СН(КВ2В4)-, где X1 представляет собой СН(ОН), СН(ОСНз), СН(8СНз), СН(\Н :Н ). СН2-ИК4 или ΝΚ4-СН2, и где В1 представляет собой пиридил или имидазолил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкила, поллгалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8О2-NВ5с-, арил-8О2-NВ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С (=О)-МВ5сВ54 НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси (-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-, или каждый из указанных гетероциклов замещен, где это возможно, 2, 3 или 4 С1-6алкильными группами; или где В1 представляет собой пиримидинил или пиразинил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино -С1-6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8О2-NВ5с-, арил-8О2-NВ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С (=О)-МВ5сВ54 НОС-СЩ-СЩ-ОД-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси (-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-; или где В1 представляет собой пирролил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил) амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила,
С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-NВ5с-, арил-8О2-NВ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила,
-С(=О)-МВ5сВ54 НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген (-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-; или представляет собой радикал формулы (Ь1); (Ь-2); (Ь-3); (Ь-4); (Ь-5); (Ь-7); (Ь-8); (Ь-6), где ν равен 3; или (Ь-6), где ν равен 2, где Υ1 представляет собой -0Ή(ΝΚ:Κ4)-. где X2 представляет собой прямую связь или С(=О), или X2 представляет собой прямую связь, С(=О), ΝΒ4, С1-4алкил-ΝΒ4, КВ4-С1-4-алкил, где В1 представляет собой пиридил, пиримидинил или пиразинил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен I или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-КВ5с-, арил-8О2-КВ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)^В5сВ5<1, НО (-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси (-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино (-СН2-СН2-О)п-; или где В1 представляет собой имидазолил, замещенный 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-КВ5с-, арил-8О2-КВ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С (=О)-КВ5сВ5<1, НО (-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси (-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-, или имидазолил, замещенный 2 или 3 С1-6-алкильными группами; или где В1 представляет собой пиридазинил, пирролил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, мо17 но- или ди(С1_6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1_6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8Θ2-ΝΚ5ϋ-, арил-8О2-МК5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С( О)А'1ГЕ'5\ НО(-СН2-СНс-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-; или
О представляет собой радикал формулы (Ь1); (Ь-2); (Ь-3); (Ь-4); (Ь-5); (Ь-7); (Ь-8); (Ь-6), где ν равен 2; или (Ь-6), где ν равен 3, Υ1 представляет собой -ί.Ή(ΝΕ:Ε')-. где X2 представляет собой С(=О), или X2 представляет собой С(=О), ХЕ4, С1-4-алкил-NΕ4, NΕ4-С1-4-алкил, и где Е1 представляет собой пиридил или имидазолил, причем каждый из указанных гетероциклов замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8О2-NЕ5с-, арил-8О2^Е5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-МЕ5сЕ54, НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моноили ди(С1-6-алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-, или каждый из указанных гетероциклов замещен, где это возможно, 2, 3 или 4 С1-6-алкильными группами; или где Е1 представляет собой пиримидинил или пиразинил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8О2-NЕ5с-, арил-8О2-NЕ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-МЕ5сЕ54, НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моноили ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-; или где Е1 представляет собой пирролил или пиразолил, причем каждый из указанных гетероциклов, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6-алкила, С1-6алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилокси-С1-6алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил) амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила,
С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-NЕ5с-, арил-8О2-NЕ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила,
-С(=О)-МЕ5сЕ54, НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген (-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-.
Предпочтительными соединениями являются моногидрат тетрагидрохлорида (±)-2-[[2[[1-(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил] амино]-7-метил-1Н-бензимидазол-1-ил] метил]6-метил-3 -пиридинола;
2-[[2-[[1-(2 -аминоэтил)-4 -пиперидинил] амино]-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил-3-пиридинол;
моногидрат (±)-№[1-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-6-хлор-[( 1,4-диметил1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2амина;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-6 -хлор- [(6-метил-2-пиридинил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
(±)-2-[[2-[(3-амино-2-гидроксипропил) амино]-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил]-6-метил-
3- пиридинол;
дигидрат тетрагидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[[3-(2-этоксиэтокси)-6-метил-2-пиридинил]метил]-1Нбензимидазол-2-амина;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил] - 1-[(2-хлор-1,4-диметил-1Н-имидазол5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-6-хлор- 1-[(2-хлор-1,4-диметил-1Нимидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
(±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-6-метил-1-[(6 -метил-2-пиридинил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
тригидрат тетрагидрохлорида (+)-Ν-[1-(2аминопропил)-4-пиперидинил] - 1-[(3,5,6-триметилпиразинил)метил]-1Н-бензимидазол-2амина;
(±)-Ν-[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4-пиперидинил]- 1-[(3,5,6-триметилпиразинил)метил]1Н-бензимидазол-2-амин;
дигидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил] -1-[[3 -(2-хлорэтокси)-6-метил-2 -пиридинил] метил] -1 Н-бензимидазол-2-амина;
тригидрат тетрагидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] -1-[(3амино-2-пиридинил)метил]-1Н-бензимидазол-2амина;
их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы.
Наиболее предпочтительны тетрагидрохлорид 2-[[2-[[1-(2-аминоэтил)-
4- пиперидинил] амино]-4-метил-1 Н-бензимидазол-1-ил] метил]-6-метил-3-пиридинола;
(±)-2-[[2-[[1-(2-амино-3-метилбутил)-4пиперидинил]амино]-7-метил-3Н-имидазо [4,5Ь] пиридин-3 -ил] метил]-6-метил-3-пиридинол;
2-пропанолат тетрагидрохлорида 2-[[2-[[1(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]амино]-6-хлор-4метил-1Н-бензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил-3пиридинола (1:1);
(±)-2-[[2-[[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4пиперидинил]амино]-4-метил-1Н-бензимидазол1-ил] метил]-6-метил-3 -пиридинол;
тригидрат тетрагидрохлорида (±)-2-[[2-[[1(2-аминопропил)-4-пиперидинил]амино]-4метил-1Н-бензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил-3пиридинола;
дигидрат тетрагидрохлорида 2-[[2-[[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]амино]-7-метил-1Нбензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил-3пиридинола;
тетрагидрохлорид 2-[[2-[[ 1 -(2-аминоэтил)4-пиперидинил]амино]-6-бром-4-метил-1Нбензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил-3-пиридинола;
моногидрат тетрагидрохлорида 2-[[2-[[1(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]амино]-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил]-6-метил-3-пиридинола;
(±)-2-[[2-[[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4пиперидинил]амино]-1Н-бензимидазол-1-ил] метил]-6-метил-3-пиридинил и (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-[(6-метил-2-пиридинил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амин, их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы.
В целом, соединения формулы (I') можно получить посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (ΙΙ-а) или (11-Ь), где Р представляет защитную группу, такую как, например, С1-4-алкилоксикарбонил, или защитные группы, указанные в главе 7 в Рго1сс11ус Сгоирк ίη Огдаше ЗуШйсмУ'. Т. Сгееие аиб Р. \Уиу18 (1оЬи ^йеу & 8оик 1ие., 1991), с промежуточным соединением формулы (III), где представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, брома, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия и динатрийкарбонат. Указанное взаимодействие можно осуществить в растворителе, инертном для реакции, таком как Ν,Ν-диметилформамид.
ОТ
указанный О соответствует Н-С1, и указанные соединения изображаются формулой (Г-а), можно получить, удаляя защитную группу из промежуточного соединения формулы (IV), где Р представляет защитную группу, например, С1-4-алкилоксикарбонил, бензил или защитные группы, указанные в главе 7 в РгоЮсЬте Сгоирк ίη Огдаше 8уиШе818, Т. Сгееие аиб Р. \Уиу18 (1оЬи ХУПеу & 8оик Ле., 1991)
ОУ) (Г-а)
Когда Р представляет, например, С1.4алкилоксикарбонил, указанную реакцию удаления защитной группы можно осуществить, например, как кислотный гидролиз в присутствии подходящей кислоты, такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, уксусная или трифторуксусная кислота, или смеси таких кислот, или как щелочной гидролиз в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как вода, спирт или водноспиртовая смесь, метиленхлорид. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол, 1бутанол и т.п. Для того чтобы повысить скорость такой реакции, выгодно нагревать реакционную смесь, в частности, до температуры кипения. С другой стороны, когда имеется Р, например, бензил, реакцию удаления защитной группы можно осуществить путем каталитического гидрирования в присутствии водорода и подходящего катализатора в растворителе, инертном для реакции. Подходящим катализатором для указанной выше реакции является, например, платина-на-угле, палладий-на-угле и т. п. Подходящим инертным растворителем для указанной реакции является, например, спирт, например, метанол, этанол, 2-пропанол и т. п., сложный эфир, например, этилацетат и т. п., кислота, например, уксусная кислота, и т.п.
Описанную выше реакцию каталитического гидрирования также можно использовать для получения соединения формулы (Г-а) через удаление защитной группы и восстановление промежуточного соединения формулы (IV), где Οι (П-Ь)
Соединения формулы (I'), где при определении О, В2 или по меньшей мере один заместитель В6 предстазляет собой водород, причем содержит ненасыщенную связь, причем указанный О1 соответствует О1н(СН=СН), и указанное промежуточное соединение изображается формулой (Ш-а) к‘к·
О
Р—о,а(сн=сн)—ς ] 1] I, (ТУ-а) (Г-а)
Соединения формулы (I'), где при определении О, оба заместителя В6 представляют собой водород или оба заместителя В2 и В4 представляют собой водород, причем указанный О соответствует Η2Ν-ζ)2 и указанные соединения изображаются формулой (Г-а-1), также можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулизаторами для вышеуказанной реакции являются, например, платина-на-угле, палладий-наугле, родий-на-А12О3 и т.п., необязательно, в
присутствии каталитического яда, такого как раствор тиофена. Подходящим инертным растворителем для вышеуказанной реакции является, такой как спирт, например, метанол, этанол,
Указанную реакцию удаления защитной
2-пропанол и т.п.
7’ с
(О=ХЗз |3
X'1 группы можно осуществить в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидразин, или в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлороводородная кислота,
аминирование
и т.п., в подходящем растворителе, таком как спирт, уксусная кислота и т.п.
Соединения формулы (Г-а-1) также можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (VI), в соответствии с процедурой, описанной для получения соединений формулы (Г-а) (К) (Г-а-1-2)
Соединения формулы (Г), где ζ) содержит группу -ΟΗ2ΝΗ2, причем указанный ζ) соответствует Η2Ν-€Ή2-ζ)4 и указанные соединения изображаются формулой (Г-а-1-3), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (X)
(X) (Г-а-1-3)
Указанное восстановление можно осуществить с помощью подходящего восстановителя,
Соединения формулы (Г-а) или (Г-а-1), где (Д или ζ)2 содержат гидроксизаместитель, причем указанные О, или ζ)2 соответствуют (Д (ОН) или ζ)2(ΟΗ) и указанные соединения изображаются формулой (Г-а-2) или Г-а-1-1), можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (VII) или (VIII), как описано выше для получения соединений формулы (Г-а)
(Г-а:?) (VII)
такого как алюмогидрид лития или водород, необязательно, в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея. Подходящим растворителем для указанной выше реакции является, например, тетрагидро фуран или раствор аммиака в спирте. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Указанную реакцию восстановления, осуществляемую в растворе аммиака в спирте, также можно использовать для получения соединений формулы (1-а-1-3), где К1 замещен С1_6алкилокси-С1_6-алкилом, причем указанный К1 соответствует К1 -С+б-алкилокси-С+б-алкилу, и указанные соединения изображаются формулой (1-а-1-3-1), исходя из промежуточного соединения формулы (Х-а) —Свалит—ОН Ζκ’:—С|-6отима(СГйалкил \ °\ восстановление /Ν'Τί''ζβ^»2 нс-04-ς ] |? -----------► н:м-сн2-о4-\ | |3
N^^4*·· аммиаа/СмамилОН
Соединения формулы (Г), где при определении ζ), оба заместителя К6 представляют собой водород или оба заместителя К2 и К4 представляют собой водород, и углерод, соседний с азотом, к которому присоединяются заместители К6 или К2 и К4, содержит по меньшей мере один водород, причем указанный ζ) соответствует Η2Ν-ζ)3Η, и указанные соединения изображаются формулой (Г-а-1-2), также можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (IX) в присутствии подходящего агента аминирования, такого как, например, аммиак, гидроксиламин или бензиламин, и в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, водород, и подходящего катализатора. Подходящими катаСХ-а) (Г-а-ЬЗ-1)
Соединения формулы (Г), где ζ) содержит группу -СН2-СНОН-СН2-1\1Н2, причем указанный ζ) соответствует Η2Ν-012-010Η-012-ζ)4 и указанные соединения изображаются формулой (Г-а-1-3-2), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XI) с аммиаком в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, такого как спирт, например, метанол.
Соединения формулы (Г), где при определении ζ), заместитель К2 или один К6 представляет собой формил, причем указанный ζ) соот23 ветствует Н-С(=О)-0| и указанные соединения изображаются формулой (Г-Ь), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XII) с муравьиной кислотой, формамидом и аммиаком
(XII)
Соединения формулы (I'), где при определении О. К2 является иным, чем водород, причем указанный К2 соответствует К2а, К4 представляет собой водород, и к атому углерода, соседнему с атомом азота, к которому присоединяются заместители К2 и К4, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный О представляет собой К2аΝΗ-Ηρ5. и указанные соединения изображаются формулой (Ι'-с), можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (XIII) промежуточными соединениями формулы (XIV) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т.п. Подходящим инертным растворителем для указанной выше например, реакции является, такой как спирт, метанол, этанол, 2-пропанол и т.п.
Соединения формулы (Г-с), где К2а представляет С1-10-алкил, замещенный Ν(Κ6)2 и гидрокси, и к атому углерода, к которому присое диняется гидрокси, также присоединяются два атома водорода, причем указанный К2а соответствует [(С1.9-алкил)СН2ОН]-ЭДК6)2, и указанные соединения изображаются формулой (Г-с-1), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (XV) в присутствии подходящего восстановителя, та кого как алюмогидрид лития, в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как тетрагидрофуран.
/ /' о с ' г восстаноапенм
НОз-<л I I -------------- (ВЪб*—-(С^алылг-МН—| |3
С(=О)ОС|-4алпи1 Ν·Ύ/** СИгОН »Г</‘ (XV) (1Ч>|)
Соединения формулы (I'), где при определении О. К2 или один заместитель К6 представляет собой водород, причем указанный О соответствует Н-Ц^ и где К1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный 1 или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила или НО(-СН2СН2-О)П-, причем указанные заместители соответствуют А-ОН, указанный К1 соответствует К1а-(А-ОН)те, где те указывает число заместителей в К1а, равное 1-4, и указанные соединения изображаются формулой (Г-ф, можно получить посредством удаления защитной группы из промежуточных соединений формулы (XVI) с помощью подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п., необязательно, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т. п.
Альтернативно, одна защитная группа может также защищать несколько заместителей К1а, причем указанная защитная группа соответствует Рь как в формуле (СТРа). Оба способа защиты заместителей К1а, т.е., отдельными защитными группами, как в формуле (XVI), или комбинированной защитной группой, как в формуле (^-η), также можно объединить в одном промежуточном соединении, как представлено в формуле ^^1^).
(Χνΐ-Ь) (Ι-ά-2)
Соединения формулы (I'), где О представляет собой радикал формулы (Ь-2), причем указанные соединения изображаются формулой (I'е), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XVII) с промежуточными соединениями формулы (XVIII) в присутствии цианида натрия и подходящего инертного для реакции растворителя, такого как спирт, например, метанол и т.п.
(XVIII) (XVII) (Т-е)
Соединения формулы (I'), где при определении О. X2 представляет собой С2-4-алкил-NК4, причем указанный О соответствует 06Ν-ί.Ή2С1-з-алкил-NК4, и указанные соединения изображаются формулой (Г-р), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XIX) с промежуточными соединениями формулы (XX) в присутствии изопропилтитаната (IV) и подходящего восста25 новителя, такого как ΝαΒΗ3ί.'Ν. и в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, такого как метиленхлорид или спирт, например, этанол.
Соединения формулы (I') можно превратить одно в другое, следуя известным в технике реакциям трансформации функциональных групп, включая реакции, описанные далее.
Соединения формулы (I') можно превратить в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя известным в технике методикам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления можно, как правило, осуществить через взаимодействие исходного вещества формулы (I') с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящими органическими пероксидами могут являться пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например, 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2бутанон, галогензамещенные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (I'), где К1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный С1-6-алкилоксикарбонилом, причем указанный К1 соответствует К1'-С(=О)ОС1-6алкилу, и указанные соединения изображаются формулой (Γ-ί), можно получить путем этерификации соединений формулы (Г-д) в присутствии подходящего спирта, например, метанола, этанола, пропанола, бутанола, пентанола, гексанола и т.п., и в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п.
К1—С(~О)ОН СС^ОСгбалиил
(ΐ-в) а-о
Соединения формулы (Г-а) можно превратить в соединения формулы (I'), где при определении О, К2 или по меньшей мере один заместитель К6 является иным, чем водород, причем указанные К2 или К6 соответствуют Ζμ указанный О соответствует Ζ ,-0,, и указанные соединения изображаются формулой (Г-й), посредством взаимодействия с реагентом формулы (XXI), где \ν2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, брома, или 4-метилбензолсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и т.п., в инертном для реакции растворителе, например, 3-метил-2-бутаноне, ацетонитриле, Ν,Ν-диметилформамиде.
Соединения формулы (Έ'-Π), где при определении Ζ1, К2 представляет собой СН2-С1-9алкил, замещенный Ν(Ε6)2, причем указанные соединения изображаются формулой (Г-й-1), можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (Г-а), где при определении Н-р1, К2 представляет собой водород, причем указанный НЮ соответствует Н-Оц,, и указанные соединения изображаются формулой (Г-а3), с промежуточными соединениями формулы (XXII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как спирт.
Соединения формулы (Г-й), где Ζ1 содержит формил, С1-6-алкилкарбонил или С1-6алкилоксикарбонил, причем указанный Ζ1 соответствует Ζ1α, и указанные соединения изображаются формулой (Г-й-2), можно превратить в соединения формулы (Г-а) посредством кислотного гидролиза в присутствии подходящей кислоты, такой как бромоводородная, хлороводородная, серная, уксусная или трифторуксусная кислота, или смеси указанных кислот, или щелочного гидролиза в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как вода, спирт, смесь воды и спирта, метиленхлорид. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол, втор-бутанол и т.п. Для того чтобы увеличить скорость реакции, выгодно работать при повышенных температурах.
(Г-Ь-2) 0_а)
Соединения формулы (Г-й) можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (Г-а) с муравьиной кислотой.
(Γ^) α4»
Соединения формулы (I'), где К1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный гидрокси, причем указанный К1 соответствует НО-К1', и указанные соединения изображаются формулой (Γ-ϊ), можно получить путем удаления защитной группы из соединений формулы (Г-Д где К1 представляет собой одноядерный гетероцикл, замещенный С1-6алкилокси или арил-С1-6-алкилокси, причем указанный С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил соответствует Ζ2, и указанный К1 соответствует Ζ2-ΟК1'. Указанное удаление защитной группы можно осуществить в инертном для реакции растворителе, таком как, например, метиленхлорид, в присутствии подходящего агента для удаления защитной группы, например, трибромборана.
(Г-Д ™
Соединения формулы (I'), где К1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный галоген(-СН2-СН2-О)п, причем указанные соединения изображаются формулой (Ι'-к), можно превратить в соединения формулы (Ι'-1-1) или (Ι'-1-2) посредством взаимодействия с соответствующим амином формулы (XXIII) или (XXIV) в подходящем инертном для реакции растворителе, например,
Соединения формулы (I'), где К1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный галогеном, причем указанные соединения изображаются формулой (Г-ш), можно превратить в соединения формулы (I') посредством взаимодействия с 1-бутантиолом в присутствии палладия-на-угле и СаО в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как тетра-
Соединения формулы (I'), где атом водорода в радикалах формул (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) или (а-5) заменен на нитро, причем указанные соединения изображаются формулой (Г-п), можно восстановить до соединений формулы (Г-о) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, в присутствии подходя щего катализатора, такого как платина-на-угле, и, необязательно, в присутствии подходящего каталитического яда, например, раствора тиофена. Реакцию можно осуществить в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как спирт.
Реакции, описанные выше для получения соединений формулы (I'), можно также использовать для получения соединений группы (I).
В дальнейших разделах описываются некоторые способы получения промежуточных соединений при описанных выше способах получения. Ряд промежуточных соединений и ис ходных веществ являются коммерчески доступ ными или известными соединениями, которые можно получить согласно обычным методам, обычно используемым в технике, или аналогично методикам, описанным в ЕР-А-0005318, ЕРА-0099139, ЕР-А-0151824, ЕР-А-0151826, ЕР-А0232937, ЕР-А-0295742, ЕР-А-0297661, ЕР-А0539420, ЕР-А-0539421, ϋ8 4634704 и ϋ8 4695569.
В описанных выше и ниже способах получения реакционную смесь обрабатывают, следуя известным в технике способам, и продукт реакции выделяют и затем, при необходимости, очищают.
Промежуточные соединения формулы (III) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXV) с агентом, вводящим подходящую уходящую группу, т.е. например, 1-галоген-2,5пирролидиндионом, в присутствии дибензоил пероксида в инертном для реакции растворителе, например, тетрахлорметане.
Промежуточные соединения формулы (XXV), где К1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный хлором, причем указанный К1 соответствует С1-К1, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXV-а), можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXVI), где (О=)К1ЬН имеет значение к1—νν3 к’—СН(=О) карбонильного производного К1, где к атому углерода или азота, соседнему с карбонилом, присоединяется по меньшей мере один атом водорода, с оксихлоридом фосфора. Промежуточные соединения формулы (XXVI) также могут реагировать как их енольные таутомерные формы.
Р0С13 (О=)К1ЬН—о—И ------► С1—к1—6—н (XXVI) (χχν-а)
Промежуточные соединения формулы (III), где представляет собой хлор, присоединенный к атому углерода, к которому присоединен по меньшей мере один атом водорода, причем указанный О соответствует О1Н, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Ш-а), также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXVII) с тионилхлоридом в инертном для реакции растворителе, например, метиленхлориде.
8ОС12
К1—С,Н—ΌΗ ------► к1——С1 (XXVII) (111-а)
Промежуточные соединения формулы (XXVII) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (XXVIII) в инертном для реакции растворителе, например, спирте, в присутствии подходящего восстановителя, например, борогидрида натрия.
восстановление
К1 Сц(=О) -----------► Я1—ΟιΗ—ОН (XXVIII) (XXVII)
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XXVII) также можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (XXIX), где Р представляет собой подходящую защитную группу, например, С1-4-алкилкарбонил, в инертном для реакции растворителе, таком как спирт, в присутствии подходящего основания, например, гидроксида натрия.
к1 СцН о—Р ------► к1 6]Н— он (XXIX) (XXVII)
Промежуточные соединения формулы (XXVIII), где О1(=О) представляет собой СН(=О), причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (XXVIII-а), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXX), где представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, брома, с Ν,Ν-диметилформамидом в присутствии бутиллития в инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или их смеси.
(XXX) (ΧΧνΐΙΙ-а)
Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXI-а) или (XXXI-Ь), где Р представляет подходящую защитную группу, такую как, например, С1-4алкилоксикарбонил, с промежуточными соединениями формулы (III) в соответствии с взаимодействием, описанным для общего получения соединений формулы (I').
Промежуточные соединения формулы (IV) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXI-а) с промежуточными соединениями формулы (XXXII), прореагировавшими с метансульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и в присутствии подходящего инертного для реакции растворителя, например, Ν, Ν-диметилформамида.
Промежуточные соединения формулы (IV) также можно получить посредством циклизации промежуточных соединений формулы (XXXIII) в инертном для реакции растворителе, например, в спирте или Ν,Ν-диметилформамиде, в
Промежуточные соединения формулы (IV), где О| содержит ненасыщенную связь, причем указанный С)| соответствует
О(С'НС'Н), и указанные промежуточные соединения изображаются формулой ΟΎ-а), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXIV) с промежуточными соединениями формулы (III) в присутствии подходящего основания, такого как дикалийкарбонат.
Промежуточные соединения формулы (IV), где при определении группы X1 или X2 в радикалах формул (Ь-1)-(Ь-8) представляют ΝΗ, причем указанный О1 соответствует ΟιοΝΗ. и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ΐν-Ь), также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXV) с промежуточными соединениями формулы (XXXVI).
Промежуточные соединения формулы (IV), где В1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный амино или моноили ди(С1-6-алкил)амино, причем указанный В1 соответствует В5аВ5Ь№Вг, где В5а и В5Ь имеют значения, указанные выше, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Ш-е), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXVII) с соответствующими аминами, представленными формулой (XXXVIII), в присутствии соответствующего катализатора, например, палладия, и (В)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтила в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофу ране.
галоген—к1' /
(XXXVIII) (XXXVII) αν<)
Промежуточные соединения формулы (IV), где В1 представляет собой моноциклический гетероцикл, замещенный С(=Ο)-NВ5аВ5Ь, где В5а и В5Ь имеют значения, указанные выше, причем указанный В1 соответствует В5аВ5Ь№С (=О)В1, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ГУ-б), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (XXXVII) с соот ветствующими аминами, представленными формулой (XXXVIII), в атмосфере монооксида углерода в присутствии подходящего катализатора, например, ацетата палладия (II), и 1,3бис(дифенилфосфино)пропана в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране.
галоген—к1’ /
(ΧΧΧνίΠ) (ХХХУП)
Промежуточные соединения формулы (IV), где Ρ-Ρι содержит С1-10-алкил или С3-7циклоалкил, замещенный NВ6-Ρ, причем указанный С1-10-алкил или С3-7-циклоалкил соот ветствует Ζ3, указанный Р^ соответствует РNВ6-Ζ3-^1Ь, и указанные промежуточные соеди нения изображаются формулой (Ш-с), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (Г-а-3) с промежуточными соединениями формулы (XXXIX), где а4 представляет подходящую уходящую группу, такую как птолуолсульфонатная. Указанное взаимодействие осуществляют в инертном для реакции растворителе, например, ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия.
Промежуточные соединения формулы (IVе), где В6 представляет собой гидрокси-С1-6алкил, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Ш-е-1), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (УЬ) с промежуточными соединениями формулы в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего растворителя, например, ацетонитрила.
Промежуточные соединения формулы (XXXI-а) или (XXXI-Ь) можно получить, вводя подходящую защитную группу в промежуточные соединения формулы (X^II), такую как, например, С1-4-алкилоксикарбонил, в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид или спирт, например метанол, этанол, 2пропанол и т.п., в присутствии подходящего реагента, например, ди-С1-4-алкилдикарбоната, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, например ацетата натрия.
(ХХХ1-Ь)
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (ХХХб-а) или (XXXI-Ь) можно превратить в промежуточные соединения формулы (νίΒ) при взаимодействии с подходящей кислотой, такой как хлороводородная или бро моводородная кислота, и т. п. или их смесями, в мер, воды.
Промежуточные соединения формулы (XXXI-а) или (XXXI-Ь), где при определении Ρι, группы X1 или X2 в радикалах формул (Ь-1)(Ь-8) представляют ΝΗ, причем указанный 01 присутствии подходящего растворителя, напри33 действия промежуточных соединений формулы (X^VШ) с промежуточными соединениями формулы Р-Ц1=С=8, которые синтезируют согласно методикам, описанным в ЕР 0005318, в соответствует Ο^-ΝΗ. и указанные промежуточные соединения изображаются формулами (ХХХЬа-1) или (XXXI-Ь-1), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (X^III-а) или (X^III-Ь). где представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, с промежуточными соединениями формулы (X^IV).
. г______ • р Чгс пн % II Ь
(χυν) (ΧΧΧΙ-β-Ι)
Р—01τ-ΝΗ1 I ,ι —* ρ-ω>.-νη-4 1 |3
(Χ1_ίν) (ΧΧΧΙ-И)
инертном для реакции растворителе, таком как спирт, например, этанол. Для того чтобы повысить скорость реакции, реакцию можно осуществлять при повышенных температурах.
Промежуточные соединения формулы ^ЕШ-а) или (X^Ш-Ь) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы ^^-3) или (X^V-Ь) с Н2Р(=О) (\ν5)3 в присутствии подходящей кислоты, например, хлороводородной кислоты.
н
I N °=<
N
Н (ХЪУ-а)
Р λ ч
N Н (ХЬУ-Ь)
Промежуточные соединения формулы (X^VШ) можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (ГЬ) в инертном для реакции растворителе, например, спирте, в присутствии подходящего восстановителя, например, водорода, и подходящего катализатора, например, никеля Ренея.
Н2Р(=О)(УУ5)3 ----► ν5
(ХЫП-а)
Η2Ρ(=Ο)(νν5)3 *5—с л л (ХЬШ-Ь)
Промежуточные соединения формулы (ГО) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (Ь) с промежуточными соединениями формулы (Ы), где \¥6 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора. Взаимодействие можно осуществить в инертном для реакции растворителе, например, ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия.
Промежуточные соединения формулы (Ь) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ЬП) с подходящей кислотой, такой как хлороводородная кислота, в присутствии подходящего расПромежуточные соединения формулы ^ЬУ-а) или (X^V-Ь) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (X^VI-а) или ^ЕУСЬ) с промежуточными соединениями формулы ^РУН).
Промежуточные соединения формулы (XXXI-а) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (X^УI-а) с Р-О--С(\Н)-О-СН3-СН; в творителя, такого как спирт, например, этанол.
V , хс=о к α—ν ---* κι—с—νη2 с=о
Η (ί) (υί)
Промежуточные соединения формулы (ЬП) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы инертном для реакции растворителе, таком как спирт.
(III) с ΝαΝ|Ό(=Ο)Η]2.
к1—α-χν, + Ν3Ν[Ο(=Ο)Η]2 (|Ц)
(Ы1) (Μ,νΐ-а) (ХХХ1-а)
Промежуточные соединения формулы (XXXIII) можно получить посредством взаимоПромежуточные соединения формулы (ГО) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (Ы) с промежуточными соединениями формулы (ЬШ) (1. Огд. СЬет., 25, р. 1138, 1960) в инертном для реакции растворителе, например, Ν,Νдиметилформамиде, в присутствии подходящего основания, например, гидрида натрия.
(ίνιΐ) (ΐ_νιιΐ) (011)
Промежуточные соединения формулы (XXXIV) также можно получить дегидратацией промежуточных соединений формулы (Μν) с помощью подходящей кислоты, такой как серная кислота.
Р—ви(сн2<нон
<цу) (XXXIV) ^<5„(СН-СН)
Промежуточные соединения формулы (Ον), где при определении Οι,,, группы X1 или X2 представляют собой СН2, причем указанный Оь соответствует О11а, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Εΐν-а), можно получить при взаимодействии карбонильной группы формулы (Εν) с промежуточным соединением формулы (Ενΐ) в присутствии Ν,Ν-диизопропиламина и бутиллития
Промежуточные соединения формулы (ν), где при определении О2, В2 представляет собой С1-10-алкил, причем указанный О2 соответствует С1-10-алкил-Р1Ь, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ν-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (Е-а-3) с промежуточными соединениями формулы (^X), где ν8 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как ацетонитрил.
(У-а) в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране.
Промежуточные соединения формулы (ΕνΙΙ), где при определении О2, к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяются два атома водорода, причем указанный НО-02 представляется как НО-СН2р2', и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ΕνΙΙ-а), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (ΕΚΙ) в присутствии
Промежуточные соединения формулы (ν) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ΕνΐΙ) с 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионом в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата.
Промежуточные соединения формулы (ν) также можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ΕνίΙΙ) с 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионом в присутподходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в подходящем инертном для реакции растворителе, например, тетрагидрофуране.
ствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид.
(V)
Промежуточные соединения формулы (ΕνίΙΙ) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (ΕνίΙ) с промежуточными соединениями формулы (ЬК), где XV- представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтилэтанамин, и (ГХ1) (1ЛЛ1-а)
Промежуточные соединения формулы (ΕνΙΙ), где при определении О2, к атому углерода, к которому присоединяется гидрокси, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный НО-02 соответствует НО-0з,Н, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (ΕνΙΙ-Ь), можно получить посредством восстановления промежуточных соединений формулы (К) подходящим восстановителем, например, борогидридом натрия, в инертном для реакции растворителе, например, спирте.
подходящего растворителя, такого как метиленхлорид.
Промежуточные соединения формулы (νΙ), где при определении О2, В2 представляет бражаются формулой (^XVI-а). можно получить посредством циклизации промежуточных соединений формулы (^XVII) в присутствии оксида ртути и серы в подходящем инертном для реакции растворителе, например, спирте.
собой С1-10-алкил, замещенный Ν(Ρ)2, и к атому углерода, соседнему с атомом азота, к которому присоединяется заместитель К2, также присоединяется по меньшей мере один атом водорода, причем указанный О2 соответствует (Р)2-№С1-10алкил^Н-О21.Н. и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (У!-а), можно получить посредством гидроаминирования промежуточных соединений формулы (ΡΥΠ) промежуточными соединениями формулы в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т.п., и, необязательно, в присутствии подходящего каталитического яда, такого как раствор тиофена. Подходящим растворителем при таком взаимодействии является инертный к реакции растворитель, такой как спирт.
(ЬХН)
Промежуточные соединения формулы (ΡΥΠ) можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (РУШ) в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п., в подходящем растворителе, например, воде.
<ιχ.ν>
Промежуточные соединения формулы (IX) можно получить, удаляя защитную группу из промежуточных соединений формулы (^XV) в присутствии подходящей кислоты, такой как хлороводородная кислота и т.п.
(ьху) Ф9
Промежуточные соединения формулы (^XV) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (^XVI) с промежуточными соединениями формулы (III) в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, в подходящем инертном для реакции растворителе, например, ацетонитриле.
(Ι-Χνί) (ЬХУ)
Промежуточные соединения формулы (^XVI). где при определении О;,, группы X1 или X2 радикалов формул (Ъ-1)-(Ь-8) представляют ΝΗ, причем указанный О3 соответствует Ο^-ΝΗ,
(ΚΧνΐ-а) (ЬХУЩ
Промежуточные соединения формулы (^XVII) можно получить, восстанавливая промежуточные соединения формулы (ΚΝ VIII) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, платина-на-угле и т. п., в подходящем растворителе, например, смеси аммиака и спирта. Подходящими спиртами являются метанол, этанол, 2пропанол и т. п.
(ЪХУШ) (ЪХУП)
Промежуточные соединения формулы (^XVIII) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы ^^^) с промежуточными соединениями формулы (^XX) в подходящем инертном для реакции растворителе, например, этаноле.
(ЬХ1Х) (1.ХХ) (ΐ_χνιιΐ)
Промежуточные соединения формулы (IX), где при определении К2 содержит С1-10алкил, причем указанный р3 соответствует С1-10алкил-Р1Ъ, и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Ш-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (Г-а-3) с реагентом формулы (^XXI), где (О=)-С1-10-алкил представляет карбонильное производное С1-10-алкила, и где XV9 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, брома, в инертном для реакции растворителе, например, ацетонитриле, в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия.
Промежуточные соединения формулы (X), где О4 содержит С1-9-алкил, причем указанный О4 соответствует С1-9-алкил-р1Ъ и указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Х-а), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (Г-а-3) с реагентом формулы (^XXΠ), где ν10 представи указанные промежуточные соединения изоляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, в инертном для реакции растворителе, например, 3-метил-239 бутаноне, в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, карбоната натрия и т. п.
(ΙΧΧΙΙ) (х-а>
Промежуточные соединения формулы (X), где Ν^4 представляет ^-(С1-9-алкил)(К4)№ ^^)^^^, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой (Х-Ь), можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (^XXIII) с промежуточными соединениями формулы (^XXIV), в присутствии ди-1Н-имидазол-2илметанона, подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид.
Промежуточные соединения формулы (XI), где От представляет Он,, причем указанные промежуточные соединения изображаются формулой ^Ьа), можно получить посредством взаимодействия соединений формулы (Г-а-3) с промежуточными соединениями формулы (^XXV), где ν11 представляет подходящую уходящую группу, такую как атом галогена, например, хлора, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, и в присутствии подходящего растворителя, такого как 3-метил-2-бутанон.
Промежуточные соединения формулы (XIX) можно получить посредством взаимодействия промежуточных соединений формулы (^XXУI) с подходящей кислотой, такой как хлороводородная кислота.
(Ι.χχνΐ) (XIX)
Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, применяя известные методики. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п.
Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, представляют собой, как правило, рацемические смеси энантиомеров, которые можно отделить один от другого, следуя известным в технике методикам разрешения. Рацемические соединения формулы (I), являющиеся достаточно основными или кислотными, можно превратить в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия, соответственно, с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и высвобождают из них энантиомеры с помощью щелочи или кислоты. Другой способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, когда нужен конкретный стереоизомер, указанное соединение нужно синтезировать стереоспецифическими способами получения. При таких способах будет выгодным использование знатиомерно чистых исходных веществ.
Соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) или любой их подгруппы обладают антивирусными свойствами. Вирусные инфекции, которые можно лечить с использованием соединений и способов настоящего изобретения, включают инфекции, привносимые орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторно-синцитиальным вирусом человека и коровы (Е8У).
Антивирусную активность против В8У соединений настоящего изобретения ίη νίίτο проверяют при испытании, описанном в экспериментальной части описания, и ее также можно показать при анализе на снижение урожая вируса. Антивирусную активность против В8У соединений настоящего изобретения ίη νίνο можно продемонстрировать на опытной модели с использованием хлопковых крыс, как описывают Vуάе е! а1. (Ληΐίνίηΐ Кекеатсй (1998), 38, 3142).
Из-за своих антивирусных свойств, в частности, анти-К8У свойств, соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) или любой их подгруппы, их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы полезны при лечении индивидуумов, переносящих вирусную инфекцию, в частности, Е8У-инфекцию, и для профилактики таких инфекций. В целом, соединения настоящего изобретения могут быть полезны при лечении теплокровных животных, зараженных вирусами, в частности, респираторно-синцитиальным вирусом.
Соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) или любой их подгруппы могут, следовательно, быть полезны в качестве лекар41 ственных средств. В частности, соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I) можно применять при изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусных инфекций, в особенности К.8Уинфекций. Применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение субъектам, зараженным вирусом, или субъектам, восприимчивым к вирусным инфекциям, количества соединений настоящего изобретения, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности К8У-инфекцией.
Соединения настоящего изобретения или их любую подгруппу можно включать в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для того чтобы получить фармацевтические композиции данного изобретения, эффективное количество конкретного соединения, необязательно, в форме аддитивной соли и в виде комплекса с металлом, как активный ингредиент соединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые разные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Такие фармацевтические композиции нужны в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным, ректальным, чрескожным способом или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. В силу легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные стандартные лекарственные формы, в которых, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной части, хотя можно включать другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, и в таком случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и т.п. Также включаются препараты в твердой форме, которые, предназначе ны для превращения непосредственно перед применением в препараты жидкой формы. В композициях, предназначенных для чрескожного введения, носитель, необязательно, содержит средство, усиливающее проникание, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно, в сочетании с подходящими добавками любого характера в небольших количествах, которые не оказывают существенного вредного действия на кожу.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить посредством пероральной ингаляции или инсуффляции с помощью способов и композиций, используемых в технике для введения таким путем. Так, в общем, соединения настоящего изобретения можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, причем предпочтителен раствор. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения соединений настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, приспособленной для введения посредством ингаляции или инсуффляции через рот, содержащей соединение формулы (I') или соединение группы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения настоящего изобретения вводят посредством ингаляции раствора в распыляемых или подаваемых в форме аэрозоля дозах.
Особенно выгодно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Здесь под стандартной лекарственной формой подразумеваются физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение желательного лечебного эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе без покрытия или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, суппозитории, облатки, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их разделенные множества.
В целом, предполагается, что антивирусно эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 мг на кг до 500 мг на кг массы тела, предпочтительнее от 0,1 мг на кг до 50 мг на кг массы тела. Может быть уместным введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в течение суток с соответствующими интервалами. Указанные субдозы можно составить в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг, и в частности 5-200 мг, активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
Может быть уместным введение антивирусно эффективной суточной дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в течение суток с соответствующими интервалами. Указанные субдозы можно составить в виде стандартных лекарственных форм.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в этой области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить, в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Интервалы эффективного суточного количества, указанные выше, являются, следовательно, только ориентировочными.
Также в качестве лекарственного средства можно использовать сочетание другого антивирусного средства и соединения формул (I) и (I') или соединения группы (I). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формул (I) и (I') или соединение группы (I) и (Ь) другое антивирусное средство, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения при антивирусном курсе лечения. Различные лекарственные средства могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения настоящего изобретения можно объединить с интерфероном-бета или фактором некроза опухолей альфа для того, чтобы лечить или предупреждать В8V-инфекцию.
Приведенные далее примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Далее здесь ДМФА обозначает Ν,Νдиметилформамид, О!РЕ обозначает диизопропиловый эфир, ДМСО обозначает диметилсульфоксид и ТГФ обозначает тетрагидрофуран.
Получение промежуточных соединений
Пример А1.
а). К смеси дигидробромида Ν-(4пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина (0,1 моль) и метанола (389 мл) добавляют №ОС’Н3 (0,2 моль) и смесь охлаждают на ледяной бане и перемешивают в течение 2 ч. К охлажденной смеси на ледяной бане добавляют бис(1,1диметилэтил)дикарбоноат (0,1 моль) и затем смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают и остаток суспендируют в воде/ИШЕ. Остаток отфильтровывают, промывают водой/Э^Е и сушат. Остаток кипятят в СН3ОН. Получают 17,46 г 1,1-диметилэтил-4-(1Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинкарбоксилата (55,2%) (пром.
соед. 1).
Ь). Получение
(пром. соед. 2).
К смеси 2,6-диметилпиразина (0,05 моль) и СС14 (100 мл) добавляют 1-бром-2,5пирролидиндион (0,055 моль) и затем дибензоилпероксид (кат. кол-во). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, перемешивают при комнатной температуре в токе Ν2 в течение ночи, охлаждают на ледяной бане и фильтруют. Фильтрат выпаривают и получают остаток 1. К раствору промежуточного соединения (1) (0,04 моль) в ДМФА (150 мл) добавляют ΝαΗ (0,04 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в токе Ν2 в течение 1 ч. Остаток 1 растворяют в ДМФА (50 мл) и полученный раствор добавляют по каплям к смеси. Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. ДМФА выпаривают. Остаток переносят в Н2О и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 6,82 г промежуточного соединения (2) (32%).
Пример А2.
Получение
(пром. соед. 3)
Реакцию проводят в токе Ν2. К смеси (±)-6метил-3-[2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] этокси]-2-пиридинметанола (0,02 моль) и
ДМФА (75 мл) добавляют 60% ΝαΗ (0,02 моль). Добавляют метансульфонилхлорид (0,02 моль). Смесь при комнатной температуре добавляют к смеси промежуточного соединения (1) (0,02 моль) и ΝαΗ (0,022 моль) в ДМФА (100 мл), предварительно перемешанной при 40°С в течение 1 ч. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в Н2О и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтру45 ют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/(СН3ОНЖН3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 3,52 г промежуточного соединения (3) (31%).
Пример А3.
Получение
(пром. соед. 4)
2-Хлор-1-(2-пиридилметил)-1 Н-бензимидазол (0,0615 моль) и этил-4-аминогексагидро1 Н-азепин-1-карбоксилат (0,123 моль) перемешивают при 160°С в течение 3 ч. Добавляют Н2О и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (13,6 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОНЖН4ОН, 98/2/0,1). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 10,5 г промежуточного соединения (4) (43%).
Пример А4. а). Получение
(пром. соед. 5)
Смесь этил-3-амино-4-[[(6-метил-2-пиридил)метил] амино] бензоата (0,166 моль) и 4изотиоцианато-1-(фенилметил)пиперидина (0,166 моль) в этаноле (500 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и используют без дополнительной очистки. Получают промежуточное соединение (5).
Ь). Получение
(пром. соед. 6)
Смесь промежуточного соединения (5) (0,16 моль), НдО (0,192 моль) и 8 (разбр. расплава) в ДМФА (100 мл) перемешивают при 80°С в течение 4 ч, фильтруют в горячем со стоянии через дикалит, промывают теплым ДМФА, снова нагревают и фильтруют в горячем состоянии через дикалит. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН2С12. Смесь про мывают Н2О. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток повторно упаривают с толуолом. Остаток кристаллизуют из СН3СХ Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 53,5 г промежуточного соединения (6) (70%).
Пример А5.
а). Получение
(пром. соед. 7)
Смесь Ν-( 1 -метилэтил)-2-пропанамина (0,098 моль) и ТГФ (100 мл) перемешивают при -40°С в токе Ν2. Добавляют по каплям 1,6М раствор БиГ1 в гексане (0,098 моль). Смесь перемешивают при -40°С в течение 30 мин и охлаждают до -70°С. Добавляют по каплям смесь 1(диэтоксиметил)-2-метил-1 Н-бензимидазола (0,098 моль) и ТГФ (50 мл) и смесь перемешивают в течение 45 мин. При -70°С добавляют по каплям смесь гексагидро-1-(фенилметил)-4Назепин-4-она (0,049 моль) и ТГФ (50 мл). Смесь гидролизуют в холодном состоянии и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают (получают 7,5 г). Часть остатка (3,5 г) кристаллизуют из ЕЮАс. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,3 г промежуточного соединения (7).
Ь). Получение
(пром. соед. 8)
Смесь промежуточного соединения (7) (0,029 моль) в 1,1'-оксибис[2-метоксиэтане] (300 мл) к конц. Н28О4 (20 мл) перемешивают при 160°С в течение 24 ч. Добавляют смесь воды со льдом. Смесь подщелачивают твердым К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 18 г смеси 2 соединений, одно из которых является промежуточным соединением (8) (75%).
с). Получение
(пром. соед. 9)
Смесь промежуточного соединения (8), 2(хлорметил)пиридина (0,047 моль) и К2СО3 (0,0775 моль) в ацетонитриле (500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют Н2О и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают.
Получают 15,4 г смеси 2 соединений, одно из которых является промежуточным соединением (9).
Пример А6.
Получение
Ά (пром. соед. 10)
К смеси этил-4-[(3Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-2-ил)амино]- 1-пиперидинкарбоксилата (0,0376 моль) и ДМФА (550 мл) добавляют Ν,Νдиэтилэтамин (16 мл), а затем 2-хлорметил-6метил-3-пиридинол (0,0376 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем при 50°С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток выливают в Н2О и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают ВЭЖХ на силикагеле (элюент СН2С12/С2Н5ОН, от 95/5 до 70/30). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 2,1 г промежуточного соединения (10).
Пример А7.
а). Получение
(пром. соед. 11)
Смесь 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (0,28 моль) и 1-изотиоцианато-2-нитробензола (0,28 моль) в этаноле (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Продукт реакции используют без дополнительной очистки. Получают 90 г промежуточного соединения (11).
Ь). Получение
(пром. соед. 12)
Смесь промежуточного соединения (11) (0,178 моль) в ЫН3/СН3ОН (500 мл) и ТГФ (100 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 24 ч с Ρά/С (52 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН3ОН и фильтрат выпаривают.
Продукт реакции используют без дополнительной очистки. Получают 44 г промежуточного соединения (12).
с). Получение
(пром. соед. 13)
Смесь промежуточного соединения (12) (0,071 моль), НдО (0,142 моль) и 8 (0,56 г) в этаноле (300 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтруют через целит, промывают СН2С12 и фильтрат выпаривают. Снова осуществляют реакцию с теми же количествами веществ. Остатки объединяют и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ СН3ОН^4ОН, 94/6/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 14,5 г промежуточного соединения (13) (43%); т.пл. >260°С.
а). Получение
(пром. соед. 14)
Смесь промежуточного соединения (13) (0,049 моль), 2-(хлорметил)пиридина (0,0735 моль) и К2СО3 (0,196 моль) в ацетонитриле (325 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Снова осуществляют реакцию с теми же количествами веществ. Смеси объединяют. Добавляют Н2О и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ СН3ОН/МН4ОН, 98/2/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Часть такой фракции (0,6 г) кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,46 г промежуточного соединения (14); т.пл. 136°С.
е). Получение
(пром. соед. 15)
Смесь промежуточного соединения (14) (0,077 моль) и 3н. НС1 (350 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, выливают в смесь воды со льдом, подщелачивают твердым К2СО3 и экстрагируют СН2С12.
Органический слой отделяют, промывают Н2О, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Часть остатка (1,5 г) кристаллизуют из СН3СК и диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,5 г промежуточного соединения (15); т.пл. 148°С.
Пример А8.
а). Получение
(пром. соед. 16)
К раствору (±)-этил-а-этил-4-[[1-(2пиридилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]1-пиперидинацетата (0,021 моль) в ТГФ (100 мл) при 5°С добавляют по частям Ь1А1Н4 (0,023 моль). Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч. Добавляют ЕЮАс. Смесь гидролизуют смесью воды со льдом, фильтруют через целит, промывают ЕЮАс, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 7,2 г промежуточного соединения (16) (88%).
(пром. соед. 17)
К раствору промежуточного соединения (16) (0,019 моль), 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (0,028 моль) и трифенилфосфина (0,028 моль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре постепенно добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,028 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в СН2С12. Раствор подкисляют 3н. НС1, подщелачивают N114О11 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (12 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3Он/ЫН4ОН, 97/3/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 5,5 г промежуточного соединения (17) (57%).
Пример А9.
Смесь 8-[[1-[(6-метил-2-пиридил)метил]1Н-бензимидазол-2-ил]метил]-1,4,8-диокса-8азаспиро [4,5] декана (0,0196 моль) в 6н. НС1 (55 мл) и Н2О (55 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляют толуол. Смесь выливают на лед, подщелачивают раствором №О11 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Часть полученной фракции суспендируют в ΌΙΡΕ, отфильтровывают и сушат. Получают 0,32 г промежуточного соединения (18) (91%).
(пром. соед. 19)
Смесь промежуточного соединения (18) (0,008 моль) и Ν,Ν-дибензилэтилендиамина (0,01 моль) в метаноле (150 мл) гидрируют с 10% Рб/С (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают 5,39 г промежуточного соединения (19) (колич.).
Пример А10.
а). Получение
(пром. соед. 20)
Смесь (±)-Щ4-пиперидинил)-1-[1-(2пиридил)этил]-1Н-бензимидазол-2-амина (0,026 моль), 2-хлорпропаннитрила (0,039 моль) и К2СО3 (0,052 моль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Добавляют Н2О и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (8,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 96/4; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 4,5 г промежуточного соединения (20) (46%).
Смесь соединения 49 (0,0164 моль), 1бром-3-метил-2-бутанона (0,03 моль) и К2СО3 (0,06 моль) в СΗ3СN (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов. Добавляют Н2О. Растворитель выпаривают. Добавляют 4-метил-2пентанон. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/(СН3ОНМН3), 98/2). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 2,75 г промежуточного соединения (22) (40%).
Пример А11.
Получение
Смесь соединения 90 (0,015 моль), (хлорметил)оксирана (0,008 моль) и №кСХ')3 (1,59 г) в 4-метил-2-пентаноне (150 мл) постепенно нагревают до 100°С (за 1 ч до 40°С, за 1 ч до 70°С), перемешивают при 100°С в течение ночи, а затем перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ (СΗ3ОΗ/NΗ3), 95/5). Собирают две фракции и из них выпаривают растворитель. Фракцию 1 кристаллизуют из ΌΓΡΕ. Зыпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,18 г промежуточного соединения (21).
Пример А12.
К смеси 4-[[1-(2-пиридинилметил)-1Нбензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинэтанола (0,0256 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,0512 моль) в СН2С12 (200 мл) при 0°С в токе Ν2 добавляют по каплям метилсульфонилхлорид (0,0512 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель выпаривают досуха. Получают промежуточное соединение (23).
Ь). Получение .'•Ά
(пром. соед. 24)
Смесь промежуточного соединения (23) (0,028 моль), 2-[(фенилметил)амино]этанола (0,034 моль) и К2СО3 (0,112 моль) в СΗзСN (200 мл) перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Добавляют Н2О и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (13,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ С11:О11 N Н)[ 1, 97/3/0,5; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 5,5 г промежуточного соединения (24) (41%).
Пример А13.
К смеси
(пром. соед. 36), полученного согласно примеру А7 с) (0,049 моль) и Н2О (165 мл) добавляют 12н. НС1 (165 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривают. Добавляют 48% НВг (320 мл). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют 2-пропанол и снова выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в ΌΓΡΕ. Смесь декантируют, переносят в Н2О/В!РЕ и затем разделяют слои. К водному слою добавляют СН2С12. Смесь подщелачивают NΗ4ОΗ. Добавляют 2-пропанол. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 15 г промежуточного соединения (25).
Пример А14.
3,4-Диаминофенил-(3-фторфенил)метанон (0,056 моль) и мочевину (0,084 моль) перемешивают при 150-160°С в течение 4 ч (расплав) и затем охлаждают. Добавляют воду. В это время смесь перемешивают при 50°С и затем охлаждают. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, перемешивают в 2-пропаноне, отфильтровывают и сушат. Получают 11,4 г промежуточного соединения (26).
Ь). Получение
(пром. соед. 27)
К промежуточному соединению (26) (0,045 моль) осторожно добавляют оксихлорид фосфора (50 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и затем оставляют на выходные дни при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН2С12/лед/твердый К2СО3. Смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН2С12. Нерастворившееся вещество отфильтровывают и получают остаток 1. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и растворитель выпаривают и получают остаток 2. Остаток 1 и остаток 2 объединяют. Получают 16,75 г промежуточного соединения 27 (100%).
Пример А15.
Получение
(пром. соед. 28)
Смесь соединения (341) (0,0025 моль), полученного согласно В25а), 2-(2-бромэтил)-1Низоиндол-1,3-(2Н)-диона (0,00275 моль) и К2СО3 (3 г) в СН3СК (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН2С12 и затем раствор промывают водой. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/(СН3ОНМН3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают промежуточное соединение (28).
Пример А16.
a) . 2,4,5-Триметилоксазол (0,225 моль) перемешивают с СС14 (500 мл) в токе Ν2. Затем добавляют 1-бром-2,5-пирролидиндион (0,225 моль) и бензоилпероксид (кат. кол-во). Полученную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в токе Ν2. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом (лед/соль). Смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают. Получают 42,7 г (<100%) 5-(бромметил)-2,4-диметилоксазола (промежуточное соединение 30).
b) . Промежуточное соединение (30) (0,225 моль) переносят в ДМФА (450 мл), добавляют по частям №|Ν(ίΊ1( О))2| (0,225 моль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают. Получают 41 г (100%) Ν-[(2,4диметил-5-оксазолил)метил]-№-формилформамида (промежуточное соединение 31).
с). Смесь промежуточного соединения (31) (0,225 моль) в 36% НС1 (120 мл) и этанола (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют, выпавший осадок промывают С2Н5ОН и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в смеси воды со льдом, раствор подщелачивают №О11 и экстрагируют СН2С12. Смесь разделяют и органический слой сушат и выпаривают. Получают 28 г (100%) 2,4-диметил-5оксазолметанамина (промежуточное соединение 32).
б). К смеси промежуточного соединения (32) (0,225 моль) и этанола (500 мл) добавляют 2-хлор-3-нитропиридин (0,225 моль) и №2СО3 (0,225 моль) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь выпаривают, остаток переносят в воду и раствор экстрагируют СН2С12. Смесь разделяют на слои и органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Чистые фракции собирают и выпаривают. Получают 27 г (48%) Ν[(2,4-диметил-5-оксазолил)метил]-3-нитро-2пиридинамина (промежуточное соединение 33).
е). Промежуточное соединение (33) (0,1 моль) гидрируют в 4% растворе тиофена (3 мл) и метаноле (400 мл) с 5% Рб/С (4 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывают. Остаток выпаривают и используют без дополнительной очистки. Получают 21,8 г (100%) ^-[(2,4-диметил-5оксазолил)метил]-2,3-пиридиндиамина (промежуточное соединение 34).
ί). Промежуточное соединение (34) (0,1 моль) растворяют в ДМФА (250 мл). Добавляют этил-4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилат (0,1 моль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 20 ч. Добавляют НдО (0,125 моль) и порошок серы (несколько кристаллов) и смесь перемешивают при 75°С в течение 3 ч 30 мин. Смесь фильтруют через дикалит и фильтрат выпаривают. Остаток переносят в воду/СН2С12. Слои разделяют, органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН, 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 1401: и перекристаллизовывают из СН3СК Получают 216,6277 г (55,4%) этил-4[[3-[(2,4-диметил-5-оксазолил)метил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]-пиридин-2-ил]амино-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 35).
Пример А17.
К смеси ^-[(2-метил-5-оксазолил)метил]2,3-пиридиндиамика (0,05 ммоль) и уксусной кислоты (150 мл) добавляют С1-СН2-С(=МН)-ОС2Н5 (0,0625 моль) и смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение 10 мин при указанной температуре. Смесь выпаривают при <50°С. Остаток переносят в воду/СН2С12 с добавлением №2СО3. Органический слой отделяют, экстрагируют СН2С12, сушат (М§8О4) и фильтруют. Остаток переносят в ΌΙΡΕ с добавлением активированного угля и перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и выпаривают. Получают 13,1 г (100%) 2(хлорметил)-3- [(2-метил-5-оксазолил)метил]3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридина (промежуточное соединение 29).
Получение конечных соединений Пример В1.
(соединение 1)
Смесь промежуточного соединения (2) (0,016 моль) в растворе НС1 в 2-пропаноле (10 мл) и 2-пропанола (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 и затем охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ΌΙΡΕ и сушат. Остаток переносят в Н2О, ΝΗ3 и СН3ОН и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН2С12/ (ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ3), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 1,8 г соединения (1) (35%).
Ь). Получение /XX ото (соединение 308)
Смесь промежуточного соединения (10) (0,0054 моль) и 48% НВг (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение
ч. Растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в ΌΙΡΕ, отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Растворитель выпаривают и фракцию очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на ВР Нурегргер (элюент (0,5% ПЛ4ОЛс в Н2О)/СН3СК, от 100/0 до 0/100). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,188 г соединения (308).
Пример В2. а). Получение
НС1 (1:3); Н2О (1:2) (соединение 2)
Смесь промежуточного соединения (3) (0,00622 моль) в растворе НС1 в 2-пропаноле (10 мл) и 2-пропанола (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н2О, №2СО3 и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноле и ΌΙΡΕ и превращают в гидрохлорид с помощью раствора НС1 в 2-пропаноле. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Полученную фракцию превращают в свободное основание и очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент С 12С12 (С'Н:О11 ΝΊ Р), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид (1:3). Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 0,65 г соединения (2) (20%).
Ь). Получение
НС1 (1:3); Н2О (1:2) (соединение 3)
Смесь 1,1 - диметилэтил-4-[[1-[[3,5-дигидро-3,3-диметил-9-(фенилметокси)-1Н-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-2-ил]метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (0,00552 моль) и 10н. НС1 (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в ΌΙΡΕ, отфильтровывают и сушат. Получают 0,58 г соединения (3).
Пример В3.
Получение
(соединение 4)
Смесь промежуточного соединения (4) (0,021 моль) и КОН (0,43 моль) в 2-пропаноле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют Н2О и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 6,9 г соединения (4) (колич.).
Пример В4.
(соединение 5)
Смесь промежуточного соединения (6) (0,02 моль) и этанола (120 мл) гидрируют с 10% Ρά/С (2 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая остаток в 8 г (100%). Часть полученной фракции (0,7 г) растворяют в этаноле и превращают в гидрохлорид (1:3) с помощью раствора НС1 в 2пропаноле. Добавляют ΏΙΡΕ. Смесь перемешивают. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,65 г соединения (5).
Пример В5.
Получение
(соединение 6)
Смесь промежуточного соединения (9) (0,035 моль) и метанола (200 мл) гидрируют при комнатной температуре при давлении 3 бар (300 кПа) в течение 48 ч с Ρά/С (1,5 г) в качестве катализатора, затем гидрирование продолжают при 40°С при давлении 3 бар в течение 48 ч. После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат выпаривают. Остаток (12 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОНЖН4ОН), 80/20/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 3,8 г соединения (6) (34%).
Пример В6.
Смесь 6-[[2-(4-пиперидиниламино)-1 Нбензимидазол-1-ил]метил]-2-пиридинкарбоновой кислоты в 36% НС1 (5 мл) и этанола (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют Н2О, ΝπΙ 1СО3 и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН2С12/(СН3ОНЖН3), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,83 г соединения (7).
Пример В7.
Получение
(соединение 8)
Смесь соединения (1) (0,003 моль), 1,1диметилэтил-(2-бромзтил)карбамоата (0,004 моль) и №2СО3 (0,004 моль) в 2-бутаноне (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой и слои разделяют. Органическую фазу промывают раствором ΝΗ4Ο. Водную фазу экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН2С12/(СН3ОНЖН3), 97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают остаток 1,18 г соединения (8) (84%).
Пример В8.
Получение
I и (соединение 9)
Реакцию осуществляют в токе Ν2. К смеси 1,1-диметилэтил-[2-4-(1 н-бензимидазол-2иламино)-1-пиперидинил]этил]карбамата (0,01 моль) и осушенного ч.д.а. ДМФА (100 мл) добавляют ΝαΗ (0,01 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют по каплям 6-хлорметил-2-(1,1диметилэтил)-4-пиримидинол (0,01 моль) в небольшом количестве осушенного ч.д. а. ДМФА. Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи и затем охлаждают. Добавляют Н2О (50 мл). Растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН2С12. Органический раствор промывают Н2О/НОАс, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают и получают остаток 1. Водный слой переносят в НОАс и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают, и получают остаток 2. Остатки 1 и 2 объединяют и очищают колоночной хроматографией на ЕР 18 ΒΏ8 (элюент КН4ОАс (0,5% раствор в Н2О)/СН3ОН/СН3СН 70/15/15, 0/50/50 и
0/0/100). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают соединение (9).
Пример В9.
К смеси (±)-6-метил-3-[2-[(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси]этокси]-2-пиридинметанола (0,015 моль) и СЛ2С12 (100 мл) добавляют тионилхлорид (0,03 моль). Добавляют толуол, а затем растворитель выпаривают. Остаток переносят в ДМФА (50 мл) и затем добавляют к смеси 1,1-диметилэтил-[2-[4-(1Н-бензимидазол-2иламино)-1-пиперидинил]этил]карбамата (0,015 моль) и №11 (0,06 моль) в ДМФА (200 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в Н2О и СΗ2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент ΟΠΑ^/ΑΗ^Η/ΝΗ^, 99/1). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в петролейном эфире. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 1,55 г соединения (10) (20%).
Ь). Получение
н (соединение 11)
Смесь соединения (10) (0,00147 моль) и газообразного ΝΗ(ΟΗ3)2 (20 г) в ТГФ (100 мл) перемешивают при 125°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН2С12/(СΗзΟΗ/NΗз), 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,43 г соединения (11) (53%).
Пример В10. а). Получение
(соединение 12)
К раствору 3-хлор-6-метилпиридазина (0,08 моль) в СС14 (мол. сита) (200 мл) добавляют 1-бром-2,5-пирролидиндион (0,088 моль) и затем дибензоилпероксид (кат. кол-во). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и затем фильтруют через дикалит. Снова добавляют 1-бром-2,5пирролидиндион (0,088 моль) и затем дибензоилпероксид (кат. кол-во). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи и фильтруют через дикалит. Растворитель выпаривают при температуре ниже 40°С. Остаток растворяют в ДМФА (70 мл) и добавляют к смеси 1,1 - диметилэтил-[2-4-[(1Н-бензимидазол2-иламино)-1-пиперидинил]этил]карбамата (0,0214 моль) и №И (0,0235 моль) в ДМФА (190 мл), предварительно перемешанной при комнатной температуре в течение 1 ч и при 40°С в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют Н2О и СЛ2С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент С^С^/ ΑΗ^Η/ΝΗ^, 97/3). Чистые фракции собирают и растворители выпаривают. Получают 1,21 г соединения (12).
Ь). Получение ,-м
Υ ι Ν
н (соединение 13)
Смесь соединения (12) (0,0025 моль), СаО (2 г) и Рб/С (1 г) в 1-бутантиоле (2 мл) и ТГФ (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение выходных дней. Растворитель выпаривают. Получают 1 г соединения (13). (88%).
Пример В11.
Получение
(цис) (соединение 14) (транс) (соединение 15)
Смесь промежуточного соединения (15) (0,031 моль) и А(2-аминоэтил)ацетамида (0,093 моль) в метаноле (300 мл) гидрируют при 30°С при давлении 3 бар в течение 12 ч с Рб/С (5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН3ОН и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СΗ2С12/ СΗзΟΗ/NΗ4ΟΗ, 92/8/0,5; 20-45 мкм). Собирают две чистые фракции и выпаривают из них растворители, получая остаток в 2,8 г (22%) и 9 г (71%). Части полученных фракций (0,6 г; 0,8 г) кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,52 г соединения (14); т.пл. 126°С, и 0,53 г соединения (15); т.пл. 200°С.
Пример В12.
Получение
(соединение 16)
К раствору дигидрохлорида Ν-4-пиперидинил-1-(2-пиридилметил)-1Н-бензимидазол-2амина (0,032 моль) и 1,1-диметилэтил-(1,1диметил-2-оксоэтил)карбамоата (0,032 моль) в метаноле (100 мл) при 5°С добавляют по частям ΝαΒΗ^Ν (0,048 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и гидролизуют при 5°С смесью воды со льдом. Метанол выпаривают. Остаток экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (13 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОНМН4ОН, 95/5/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 2,2 г соединения (16) (14%).
Пример В13.
Смесь 1,1 - диметилэтил-[2-[4-[[1- [(6-метил2-пиридил)метил]-6-нитро-1Н-бензимидазол-2ил]амино]-1 -пиперидинил]этил]карбамата (0,0084 моль) и метанола (150 мл) гидрируют при 50°С с 5% Рб/С (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/(СН3ОНМН3), от 99/1 до 97,5/2,5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 3,3 г соединения (17) (82%).
Пример В14.
Получение
к (соединение 18)
Смесь Ν- [ 1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(2-пиридил)метил]-1Н-бензимидазол-2амина (0,143 моль) и НСООН (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в СН2С12. Смесь подщелачивают №2СО3, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток (4,9 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН-СТ С'[ 1:О11\11:О11, 92/8/1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,8 г соединения (18) (51%); т.пл. 146°С.
Пример В15.
Получение
I н (соединение 19)
К раствору (±)-1,1-диметилэтил-[1(метоксикарбонил)-2-[4-[[1-(2-пиридилметил)1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил] этил]карбамата (0,0059 моль) в ТГФ (30 мл) при 5°С добавляют по частям ΓίΛ1Η4 (0,0065 моль). Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч. Добавляют ЕЮАс. Смесь гидролизуют смесью воды со льдом, фильтруют через целит и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент
СН-СТ С'[ 1:О11\11:О11, 92/8/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 1,55 г соединения (19) (56%).
Пример В16.
а). Получение
(соединение 290)
Смесь
(0,021 моль) в растворе
НС1 в 2-пропаноле (29 мл) и 2-пропанола (290 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и соединяют с фракцией, полученной аналогичным способом. Полученный осадок растворяют при кипячении с обратным холодильником в этаноле (150 мл) и затем смесь оставляют для кристаллизации. Вы63 павший осадок отфильтровывают и сушат (45°С, 16 ч, затем на воздухе в течение 30 мин). Получают 8,9 г (70%) соединения (290). Соединение (290) превращают в свободное основание согласно известным в технике методикам и получают соединение (355).
Ь) Получение
Гидрат (1:2) гидроксибутандиоата (1:1)
Соединение (355) (0,001 моль) добавляют к этанолу (6 мл; абсолютный этанол) и смесь кипятят с обратным холодильником до получения однородного раствора (Ι). Раствор (Ι) обрабатывают бутандиовой кислотой (0,118 г, 0,001 моль), и сразу же образуется соль. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, она становится однородной, и затем ее охлаждают до комнатной температуры. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат (вакуум, 50°С, 24 ч). Получают 0,40 г (78%) соединения (356). Раствор (Ι) обрабатывают гидроксибутандиовой кислотой (0,134 г, 0,001 моль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, она становится однородной, и затем ее охлаждают до комнатной температуры. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат (вакуум, 50°С, 24 ч). Получают 0,46 г (87%) соединения (357).
с). Получение
(соединение 354)
Соединение (290) (0,000065 моль) растворяют в воде (3 мл). Смесь перемешивают и подщелачивают концентрированным ΝΙΙ. |ОН (400 мкл и 100 мкл). Добавляют СНС13 (20 мл). Смесь энергично перемешивают в течение 10 мин. Добавляют еще концентрированный ЫН4ОН (100 мкл) и смесь энергично перемешивают в течение 5 мин. Органический слой отделяют, затем щелочной слой снова экстрагируют один раз СНС13 (5 мл). Объединенные органиче ские слои один раз промывают насыщенным водным раствором №С1, затем сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в НСООН (20 мл) до полного растворения (= более 2 мин). Добавляют по каплям в течение 1 мин уксусный ангидрид (0,00213 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч добавляют еще уксусный ангидрид (50 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют еще уксусный ангидрид (50 мкл). Все перемешивают в течение 2 ч 15 мин при 60°С на масляной бане и затем оставляют на выходные дни при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют еще уксусный ангидрид (1000 мкл). Все перемешивают в течение 30 мин при 60-70°С на масляной бане и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Снова перемешивают реакционную смесь в течение 2,5 ч при 60°С. Добавляют еще уксусный ангидрид (100 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при 60°С и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Добавляют воду (100 мкл) для разложения оставшегося уксусного ангидрида. Растворитель выпаривают (в вакууме при 60°С). К остатку добавляют толуол и затем снова выпаривают (в вакууме, 60°С). Добавляют ксилол, затем выпаривают (в вакууме при 60°С) и получают (х). К образцу добавляют воду (3 капли). Добавляют ЫН4ОН (10 мкл). Добавляют воду (5 капель), смесь энергично встряхивают и получают (у). Растворяют (х) и (у) в СН±Г С 1:О11 (С 1:О11 ΝΙ 1:) (84/12/4) и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ (СН3ОНМН3), 84/12/4). Фракции продукта реакции собирают и растворитель выпаривают. Полученную фракцию (0,185 г) перемешивают в кипящем этаноле (±10 мл), охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют ЕьО (10 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают с отсосом, промывают ГКО, затем сушат на воздухе в течение 3 ч, затем сушат еще (высокий вакуум, 2 ч при комнатной температуре, затем на воздухе в течение ночи при комнатной температуре). Получают 0,153 г соединения (354).
Пример В17.
Смесь 1,1 - диметилэтил-[2-[4-[[1-(1,5диметил-1 Н-пиррол-2-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]амино]-1-пиперидинил]этил]карбамата (0,002 моль) и КОН (1 г) во втор-бутаноле (25 мл) перемешивают и кипятят с обратным холо65 дильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ (СН3ОНМН3), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в ΙΉΡΙ:. Выпавший осадок отфильтровывают и сусат. Получают 0,57 г соединения (21).
Пример В18.
Получение
н
НС1(1:4);Н2О(1:2) (соединение 22)
Смесь 2-[2-[4-[[1-[3-(2-пиридил)пропил]1Н-бензимидазол-2-ил] амино]-1 -пиперидинил] этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (0,005 моль) в 6н. НС1 (120 мл) и НОАс (60 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч, затем охлаждают на ледяной бане. Осторожно добавляют по каплям раствор №О11 до рН > 7. Смесь экстрагируют СН2С12 и затем разделяют слои. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают Н2О, снова отделяют органический слой, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток переносят в небольшое количество 2-пропанола и превращают в гидрохлорид (1:4) с помощью 6н. раствора НС1 в 2-пропаноле. Добавляют ОГРЕ. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают ГИРЕ и сушат. Получают 1,95 г соединения (22) (70%).
Пример В19.
Получение
(соединение 23)
Смесь промежуточного соединения (17) (0,01 моль) в гидразине (5 мл) и этанола (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН2С12. Органический раствор промывают Н2О, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель зыпаривают. Остаток (4,8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/ЙН4ОН, 89/10/1; 15-40 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 51,7 г соединения (23) (45%); т.пл. 112°С.
Пример В20.
Получение
н (соединение 24)
Смесь 3-метил-1-[4-[[1-(2-пиридилметил)1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]2-бутанона (0,01 моль) и бензолметанамина (0,031 моль) в метаноле (50 мл) гидрируют при 40°С и давлении 3 бар в течение 24 ч с Р4/С (0,4 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают через целит, промывают СН3ОН и СН2С12 и фильтрат выпаривают. Остаток (5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН-С.г СС 1:О1 |·\Ί 1:О11, 93/7/1; 15-40 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из пентана. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 1 г соединения (24) (21%); т.пл. 115°С.
Пример В21.
Реакцию проводят в атмосфере Ы2. К 1,1диметилэтил-[2-[4-(1 Н-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинил]этил]карбамату (0,0028 моль) в ДМФА (10 мл) добавляют №2СО3 (0,250 г). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют в 5 пробирок. В каждую пробирку добавляют 2-хлорметил-3-хлор-5-трифторпиридин (0,100 г) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. Смесь подкисляют раствором НС1 в 2-пропаноле и затем перемешивают в течение 3 ч при 90°С. Смесь подщелачивают ХН3/СН3ОН и нужное соединение выделяют и очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке Ргосйгош О.А.С. с гиперсилом ΒΏ8 Н8 С18 (100 г, 8 мкм, 100А; элюирование с градиентом ((0,5% NΗ4ОАс в Н2О)/СН3ОН/СН3СЧ (0 мин) 70/15/15, (10,31 мин) 0/50/50, (6,32 мин) 0/0/100, (16,33 мин - до конца) 70/15/15). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,020 г соединения (25).
Пример В22. а). Получение
I н (соединение 26)
Смесь 1 - [4- [ [ 1 -(3-гидрокси-6-метил-2пиридил)метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]амино]1-пиперидинил]-3-метил-2-бутанона (0,0065 моль) и С113О11Ν113 (300 мл) гидрируют при комнатной температуре с КЪ/Л12О3 (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (3 мл). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН2С12/(СН3ОНЖН3), от 95/5 до 90/10). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель. Получают 1,52 г соединения (26) (55%).
Смесь (0,6 г) . /Л >
(полученную аналогично методике, описанной в примере А10Ь)) в ИН3/СН3ОН (100 мл) гидрируют в течение 16 ч при 50°С с Вй/С (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на Кромасиле (КготазП) С18 (100А; элюент от ИНдОЛс, 0,5% в Н2О/СН3СИ - 75%, 25% СН3ОН до СН3СИ 100%). Две чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,165 г соединения 298.
Пример В23.
Смесь (±)-1,1 -диметилэтил-[2-[4-[[ 1-[[6метил-3-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] этокси]-2-пиридил]метил]-1Н-бензимидазол-2ил]амино]-1 -пиперидинил] этил] карбамата (0,0014 моль) в растворе НС1 в 2-пропаноле (5 мл) и 2-пропанола (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и переносят в Н2О, Иа2СО3 и СН2С12. Органический слой отделяют. Снова добавляют раствор НС1 в 2-пропаноле (5 мл) и 2-пропанол (50 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и превращают в гидрохлорид. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН2С12/(СН3ОНЖН3), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,18 г соединения (27) (23%).
Пример В24.
Получение
н . НС1(1:1) (соединение 28)
Смесь 1,1-диметилэтил-[2-[4-[[1-[3,5дигидро-3,3-диметил-9-(фенилметокси)-1 Н[1,3] диоксепино [5,6-с] пиридин-2-ил] метил]-1 Нбензимидазол-2-ил] амино] -1 -пиперидинил]этил] карбамата (0,00213 моль) и 10н. НС1 (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в 1ИРЕ. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 0,9 г соединения (28).
Пример В25.
а). Получение
н (соединение 29)
Смесь промежуточного соединения (19) (0,008 моль) и метанола (150 мл) гидрируют с Рб/С (1 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент СН2С12/(СН3ОНЖН3), 95/5, 93/7 и до 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 1,81 г соединения (29) (60%).
Смесь промежуточного соединения (24) (0,011 моль) и метанола (100 мл) гидрируют при комнатной температуре и давлении 3 бар с Ρά/С (2 г) в качестве катализатора. Катализатор рекуперируют и продолжают гидрирование при комнатной температуре и давлении 3 бар в течение 2 ч с Ρά/С (2 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывают, промывают СН3ОН и СН2С12 и фильтрат выпаривают. Остаток (4,5 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент С ΗΊ; С'11:О11 N1 М)11, 85/15/1 и
56/40/4; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола и диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 1,8 г соединения (312) (40%).
с). Получение
(соединение 313)
Смесь
(0,016 моль), полученного согласно А5с), и метанола (250 мл) гидрируют с 10% Ρά/С (2 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/(СН3ОНМН3), 90/10). Фракции продукта реакции собирают и растворитель выпаривают. Получают 4,2 г соединения (313).
Пример В26.
К раствору промежуточного соединения (20) (0,012 моль) в ТГФ (50 мл) при 5°С добавляют по частям ΓίΛ1Η4 (0,014 моль). Смесь на гревают до комнатной температуры и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют ЕЮАс. Смесь гидролизуют смесью воды со льдом, фильтруют через целит, фильтр промывают ЕЮАс и фильтрат экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент С ΙΤΊ%Ί 1:О11N М)11, 87/13/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ΏΖΡΕ. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,75 г соединения (30) (16%); т.пл. 85°С.
Пример В27.
а). Получение
I н (соединение 31)
Смесь 4- [ [ 1 -(2-пиридилметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинбутаннитрила (0,01 моль) и СН3ОНМН3 (80 мл) гидрируют при комнатной температуре и давлении 3 бар в течение ночи с никелем Ренея (3,8 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (2 зкв.) катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,9 г соединения (31) (76%); т.пл. 94°С.
Ъ). Получение
(соединение 314)
Смесь 5- [ [2- [ [ 1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил ] метил]-3Н- имидазо [4,5-Ъ] пиридин-3-ил] метил ]-2-фуранметанола (0,0068 моль) и
СН3О1ΕΝΙ13 (300 мл) гидрируют при 20°С с никелем Ренея (1 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент С 13С13 (С М)11N 1% от 95/5 до 90/10). Нужные фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток повторно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/(СН3ОН/ИН3), 95/5). Самые чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток переносят в раствор НС1 в 2пропаноле и добавляют ΏΖΡΕ. Полученную соль отфильтровывают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ (СН3ОНМН3), 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают 0,2 г соединения (314).
Пример В28.
Смесь промежуточного соединения 21 (0,001 моль) и СН3ОНМН3 (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/ (СНзОНМНз), 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток сушат. Получают 0,11 г соединения 303.
Пример В29.
(соединение 315)
К раствору соединения (328) (0,004491 моль) в 2-пропаноле (17 мл) при комнатной температуре добавляют иодметан (0,00494 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Остаток (1,6 г) кристаллизуют из 2пропанона. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 1,5 г соединения (315) (64%).
Пример В30.
Получение
Гидрат (1:1) гидрохлорида (1:3) (соединение 316)
Соединение (317) (0,0027 моль) растворяют в этаноле (50 мл). Смесь превращают в гидрохлорид (1:3) с помощью раствора НС1 в 2пропаноле. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 1,68 г соединения (316).
В табл. 1-17 приводится перечень соединений формулы (I') и соединений группы (I), которые получают согласно одному из вышеприведенных примеров.
Таблица 1
1 Ν' : : η ' Еа гс ; Физические :
ΐсоед. 1 свсйстда :
Ή 1 В1а ι 1 : 1,4-диметил-1Н-имидазол-5-ил 1 Кг0 ;1:2) :
: 33 В1а н 1, 4-диметил-5-[ССЮС2Н,]-1Н- | имилазол-2-ил ί НС1 .)1:3) )
ί34 ! В1а : 1 2-Ором-5-пиридал ί
- : сн3 5 2-пиразинил 1
1 36 В1а 2-пиразинил
. 37 21а ' - 2-пиридил НС1 (1:2);
ι 313 31а сн, 2-пиридип
39 ' 1 ! 2 1 к ί 2-пиридил НС! ¢1:3)/ ; 6,-0 (1:2)
40 2 и 2-пиридил
ί 4- ! в1ь 3 и 2-пиридил НЗг (1:3)
) 42 ! а1а 0 - 2-пиримидинил
! В1а 1 1 н 2-пиримиди НИЛ ί ?)С1 (1:3); | ' Н;О (1:1)
? 44 з в: а 1 н 3,5,6—гриметил-2-пиразинил 1 )
ί 45 ί | В1а ' ! 1 н 3- [С2Н5-С-(СН2|2-О]-6-метил- 2-пиридал НС1 (1:3); НгО (1:3)
46 В1а 1 ί Н 3-ами;-:о-2-пиридил НС1 (1:3); ; 320 (1:2)
№ соед. № пр. гг йь Физические . свойства ι
47 В1а 1 II З-амино-2-пиридил
48 В1а 1 н 3-гидрокси-2-пиридил НС1 (1:3);
ΐ н2о (1:1)
49 В1а ; 11 н 3-гилрокси-6-метил-2-пири1мл нет (1:3);
ί 1 н2о (1:3)
ί 50 В1а 1 и 3-гидрокси-6-придаэинил НС1 (1:3);
н2о (1:1)
ί 51 В1а 1 н : 3-метокси-6-метил-2-пиридил НС1 (1:3); !
Н20 (1:2) ί
52 В1а 1 и 3-метокси-6-метил-2-пиридил ί
53 ι : 01а 1 I н 3-ме тил-2-пиразинил I (
1з В2Ь ,· н З-ОН-4,5-(-СНг-ОН) г-2-пиридил НС1 (1:3);
н3о (1:2) 1
54 В1а 1 и 3-пиридаэикил
55 вз ί . 1 н 1,5 - (СН3) г-1Н-пиррол-2-ил
56 ί В1а ί I н 4,6-диыетил~2-пиридил
57 В1а 1 и 4-хлор-2-пиридил
58 В1г1 н 4-мето кси-2-пиридил
1 Е ! 4-метил-1Н-имидазол-5-ил ; ЧС1 (1:3); Ι
' Н20 (1:1)
' 60 ι Г31а 1 н 4-пиридил • ЧС1 (1:3);
1 НоО
61 1 В1а 1 н 4-пиридил
62 I В1а 1 н 1 4-пипимидинил I ~
63 ! В1а 1 Ή 1 5-хлор-1-метил-1Н-имидазол-
I 2-ил
64 В1а 1 Н : 5-метил-2-пираэинил -ЧС1 (1:1)
65 ' 01а 1 н 5-метил-2-пираэинил ί
66 В1а 1 н 6- (-СН2-О-СН3)-2-пиридил ; НС1 (1:2);
н2о (1:3)
67 В1а 1 н 6-(гидроксиметил)-2-пиридил
68 31а 1 н ’ 6- (-СО-М (СН3) 2} -2-пиридил
69 31а 1 н ] 6-бром-2-пиридил НС1 (1:2) |
№ соед. № пр. П Г ί я° Физические | свойства ί
ро В1а 1 | и 6-Ором-2-пиридил
! 71 В1а н 6-хлор-2-лиридил . НС1 (1:2) 1
72 I В1а 1 : н б-НООС-2-пиридил
73 В1а 1 СНз 6-гидроксиметил-2-пиридил ЕС1 (1:3);
нго (1:1)
74 В1а ; 1 н 6-ме токси-2-пиридил
1 В1а ' 1 н 6 -метил- 2 -пирази аил
75 31а : 1 СН3 6-метил-2-пиразинил
' 2 32а 1 ' Н 6-метил-З- [-0- (СН2) 2-ОН1 -2- ί НС1 (1:3);
ί пиридил ί Н2С (1:2)
|76 ; В1а 1 . Н 6-метил-З- [ -0- (СН2) г-Ν (Сп3) 2 ( - НС1 <!:<);
1 1 2-пиридил нго (1:1)
1 7 I В6 1 н 1 6- (-СООСгНз)-2-пиридил
№ соед. № пр. т ь 1 1 Физические свойства ί
101 В4 4 3-пииеридинил 1 НС1 (1:4) ; Н2О
. (1:2)
102 34 3 н
18 В14 4 - (СНг) г-КН-СНО т.пл. Ϊ 4 есС
103 В 4
Таблица 3
№ соед. № пр. а нс !Физические 1 1 свойства .
82 В4 СНг 5-ОСНз 6-ОСНз н 1 '
83 В11 ΝΗ 5-С1 6-С1 СНз 1НВг (1:3)
84 В1Ь ΝΗ 5-СНз б-СНз СНз НЗг (1:3)
85 В1о ΝΗ 4-С1 н СНз НВг (1:3)
86 Β1Ό КН 7-С1 н СНз ' НВг (1:3) ; 1 Н2С (1:1)
87 В1Ь КН 6-ΝΟ? н СН? ί НВг (1:3); ί Н2О (1:1)
88 В1Ь ΝΗ 7-СН3 н СНз ί НВг (1:3)
89 В1Ь ΝΗ 5-ΝΟ2 н СНз IНВг (1:3); ί Η.Ό (1:1)
90 В1о ΝΗ 7-СНз ?: СНз
91 в1ь ΝΗ 4-СНз н СНз НВг '1:3)
92 виз КН 4-СНз н СН,
93 В1Ь КН 5-СГз н сн.
94 В1Ь КН 6СГ3 н СНз
95 в1ь ΝΗ 6-С1 н СНз
96 В1Ь ΝΗ 5-С1 н СНз
5 В4 ЭН 6- (-СООС2Н5) н СНз
97 В4 КН 6- (-СООС2Н5) н СНз НС1 (1:3); 1 Н2О (1:1)
98 В4 ЫН 6-(-СН2-0Н) н СНз ί НС1 (1:3); ί Н20 (1:2)
99 В4 ΝΗ 6-(-СН2-ОН) н СНз
100 В1а СН(Ν(СНз)г Н н СНз 1 НС1 (1:4) ; НгО (1:11
Таблица 4
_6Н5) -СН (С6Н5) -ΝΗ:
- (СН2
- (СН2 :6н5)-сн (С6н5)-ΝΗ;
-СН(фенилметил)-СН2-КН . -СН[С(СН3)з]-СН2-ЫН2
-СН (СНг-Ν (СНз) 2 ] -СН
-СН2-СН(МН2) -фенил
-СН(СН2—(1-пиперидинил))(циклопропил)
-СНз-СН (СН (СНз)2] -ЫН2
-СН2-СН(СН3)-КН2
-СН(СНз)-СН(СНз)-ЫН2
Н2-СН (С2Нб)-ΝΗ2
Н2—СН (ииклоС6Нц) -КН
Н (СНз) -СН (СНз) -кн2
СНг-СН(ЫН2)-СН2-СН(СНз)г
СНг-СН(ΝΗ2)-(СН2) з-СН
СНг-СН (ΝΗ2) - (СНг) г-СН
СН2-СН (КН2) - (СН2)г-СН3
СН2-СН(КН2)-(СН2) 7-СН3
СНг-СН(КНг) - (СН2) 2-фенил •СН(КН2)-СН2-С(СН3)з
-СНг-СН (ΝΗ2)-СН (СНз) (С?н5)
-сн2-сн(νη2)-сн(СНз);с -СН2—СН(КН?)-(СН2) 2(4-метоксифенил)
-СН2-СН(ЫН? )-(4п.иперидинил (
т. пл 146°С
т. пл 1 36°С
т.пл 136ПС
. НС1 1:4’ ;
Н2О 1:1);
т.пл 244°С
(А) ; Н2О (1:1);
т.пл 80°С
! (В); т.пл. 90°С
ί т.пл 1.., -
801 1:5);
; Н2О 1:1);
. т.пл 269°С
т.пл 94 °С
: т.пл 142°С
. Η?Ο 1:1);
; Т ПЛ 90°С
-ί СН2)з_ЫН2
1 , 328 1ЕУ 4 - (СН2) г-Ν (СНз) г
1 327 ί ! В? 4 ” (СНг) г-Ν (СНз) 2
* = положение пиперидинила (A) показывает первую выделенную стереоизомерную форму (B) показывает вторую выделенную стереоизомерную форму
Таблица 5
1 Ν' 5 соед. Ν' пр. η а К* К0 Вс Физические свойства
|~~22 В18 3 СН н н Н 11С1 (1:4); Н2О (1:2)
: 167 В27а 1 СН 6-СНз н Н
1 305 В16 СН 6-СНз 5-СНз н -
) ЗС6 В16 1 СН 6-СНз 6-С1 н НС1 (1:4)
Таблица 6
Физические
№ соед. Ν· пр. а В Физические свойства
324 316 2-(диметиламино) 4-тиазолил сн2 Н НС1 (1:4); Н2О (1:1); пропанолат (1:1)
325 В27а 2-метил-4- тиазолил СН2 Н
318 В27а 2-метил-Зфуранил ΝΗ Н т.пл. 142°С
312 В25Ь 2-пиридинил ΝΗ СН2-СН2ОН т.пл. 151°С
316 ВЗС 2-метил- 5-оксаэолил ΝΗ Е НС1 (1:4); Н2О (1:1)
Таблица 9
* = положение пиридила
Таблица 8
соед. пр. а 3° н- Физические свойства
213 В16 2 N сн2с6н5 н н НС1 (1:4)
214 В16 5 N н 4-СНз Н НС1 (1:4);
АО (1:3)
215 В16 5 N СНз 4-СНз Н НС1 (1:4);
Н2О (1:2)
216 В16 2 N СНз 5-СООС2Н;, 4-СНз НС1 (1:4)
217 316 2 N СНз 5-С1 н НС1 (1:4);
Н2О 11:2)
218 В16 5 N 2-пропил 2-ЗСНз н НС1 (1:4);
Н2О (1:1)
X' V пр. а 3 Физические свойства
203 В16 4-пиримидинил ΝΗ н нс: (1:4);
Н;О (1:21
204 316 2-пиримидинил ΝΗ ’! НС1 (1:3);
:г;о (1:1)
205 В16 2-ПИрИМИДИНИЛ ΝΗ Н
206 В16 3-пиридазинил ΝΗ Е НС1 (1:3);
Н2О (1:1)
207 В16 4,6- ΝΗ Н НС1 (1:4);
диметокси- Н2О (1:3)
2-пиримидинил
208 В16 2-пиримидинил ΝΗ н НС1 (1:4);
Н2О (1:1)
№ соед. К· пр. ь а Η Физические свойства
209 В16 6-метил- СН [Ν (СН3) 21 Η НС1 (1:4);
2-пиридил Η:Ο (1 :2) ;
2-г.ропанолат
(1:1)
210 В7 6-метил- СН [Ν (СПз) 21 -СООС(СН3)з
2-пиридил
211 В25а 2-пиридиил ΝΗ СНз НС1 (1:4);
н2с (1:2);
т.п. . 224°С
212 В27а 2— (.С (СНз) з τ — ΝΗ Η
6-ОН-
4-пиримидинил
320 ВЗО 2-г.ириди нил ΝΗ Η НС1 (1:4) ;
Н2О (1:1)
319 В27а 2,4-диметил- ΝΗ Η
5-оксазолил
329 316 2,5-диметил- ΝΗ Η НС1 (1:3);
4-оксазолил Н2О (1:1)
333 В16 5-метил- ΝΗ Η ЕС1 (1:3);
3-изоксазолил АО (1:1)
31'’ В27а 2-метил- ΝΗ Η т.п
5-оксазолил АО (1:1;
323 Β2Ά 4-тиазолил Νί! Η
326 В16 5-фенил- ΝΗ Η НС) (1:3)
1,2,4-
оксадиазол-
3-ил
332 В16 2-(гидрокси- ΝΗ Η НС1 (1:4) ;
метил) АО (1:2)
5-оксазолил
331 В16 3-метил- ΝΗ Η нс1 (1:3);
5-изоксазолил Н2О (1:1)
Ν· соед. пр. * а В4 Κς Физические свойства
219 В16 5 N с2н5 2-СНз 4-СНз НС1 (1:4); Н20 (1:2); 2-.пропанолат (1:1)
220 В16 5 N СНз 2-СНз 4-СНз НС1 (1:4); Н2О (1:2)
21 317 2 СН СНз 5-СНз Н АО (1:1)
221 В27а 2 СН 5-СООС2Н5
222 В27а 2 СН СНз 5-СООС2А
* положение моноциклического гетероцикла
Таблица 10
Таблица 11 н3с
№ ссед. 11 пр. п Р ва 1 Физические свойства
225 37 1 н б-хлор-2-пиридил
8 37 1 1 н 6-метил-2-пиразинил
226 ВО 1 2 н 2-пиридил
227 ВО 1 1 и 5-метил-2-пиразинил
2.26 ВО 1 1 СНз 2-пиридил ί
229 В7 1 2 н 2-пиридил
230 ВО 1 1 н 4-метил-ΊΗ-имидазол-5-ил
231 В7 1 1 н 3-метил-2-пиразинил
232 90 2 1 н 2-пиридил
233 37 1 1 н 1,4-диметил-1Н-имидазол-5-
234 В 7 1 1 н 4-пиримидинил
235 ВО 0 1 2-пиримидинил
236 В7 1 1 н 6-(гидрсксиметил)- 2-пиридил
237 во 1 1 1,4-диметил-5-(-СООС-Нз! - ΊΗ-имидазол-2-ил
238 во 1 1 СНз 2-пиразинил
239 во 1 3,5,6-триметил- 2-ииразинил
240 37 1 1 ЭТИЛ 2-пиразияил
241 В / 1 1 СН2 6-метил-2-пиразинил
242 В7 1 Н 5-хлор-1-метил-1Н- имидазол-2-ил
243 ВО 1 -± 1Ϊ 4,6-диметил-2-пиридил
244 во 1 1 н 6-бром-2-пиридил
245 В7 1 1 н 6-(-СООС2Н5) - 2-пиридил
246 В7 1 1 н 1,5-диметил-2-пирролил
247 ВО 1 1 н 6-метокси-2-пиридил
248 В7 1 1 н 4-хлор-2-пиридил
249 В7 1 1 н 4-метокси-2-пиридил
250 В7 1 1 » 2-пиримиДИНИЛ
251 ВО 1 1 н 3-метокси-6-метил- 2-пиридил
Таблица 13
Ν' соед. № г.р. η р ка ί Физические свойства
252 во 1 1 н 6-метил-З- (-О-С2Н4-О-С2Н5) - 2-пиридил
253 В7 1 1 СНз 6-гидроксиметил-2-пиридил
254 В'/ 1 1 н 6-бром-3-пиридил
9 В8 1 1 н 2-(1,1-диметилэтилί-6гидрокси-4-пиримидинил
255 38 1 1 н 1-(фенилметил)-1Η- имидазол-2-ил
256 В8 1 1 и 1-(2-пропил)-2-{-5-СМз!- 1Н-имидазол-5-ил
257 В8 1 1 СНз 6-хлор-2-пиридил
258 В8 1 1 н 1-этил-2,4-диметил-ϊПимидазол-5-ил Н2О (1:1)
259 В8 1 3-гидрокси-6-метил-2- пиридил
260 В8 1 н 4,6-диметокси-2пиримидинил
261 В8 1 1 н 5-(-СООС2Н5)-2-пиразинил
262 В8 1 1 н 1,2,4-триметил-1Н- имидазол-5-ил
10 39а 1 1 н 3- (-О-СгЩС!) -6-метил-2- пиридил
263 ВЭа 1 н 6-(-СН2-О-СН3 -2-пиридил
1 1 В9Ь - 1 н 3-3-О-С2Н4-Ы(СН3)2]-6- метил-2-пиридил
12 ВЮа 1 1 н 6-хлор-З-пиридазинил
13 ВЮЬ 1 1 н 3-пиридазинил
330 В7 1 1 н 2-метил-4-метоксикарбонил- 5-оксазолил
Таблица 12
Ν' Ν' пр. η ; т 0 Р а а3 I 1 Физические ! свойства
б В5 1 0 2 1 сн н н н
283 В27а 0 1 1 N н н -(СН-).:-КИ НС^ (1:4);
ί НО (1:1);
2-пропанолат -1-1>
284 в^ / а 1 1 N н н - (СН;, ) - ЯН. НС1 (1:1!
285 В27а 1 0 2 СН н н - (СН;) .-ΝΚ- НС1 (1:4);
Н О '.1:1;,-
т.пл. 2С5°С
286 В4 1 0 2 СН н н н
30 В2б 1 1 сн СИз н -СН (СН·.) -сн.-х 1
Таблица 14
2-лропанолат
№ соед. № пр. Ка ъ
309 В19 Н -ΝΗ- (СН2) 3-ΝΗ2
347 В16 Н -ΝΗ-СН (СНз) - (СН2) г-ΝΗ- (СН2) 2-ЯН2
345 В’ 9 Н -Ν (СН3) - (СН2) з-ΝΗ- (СН2 ) 2-ΝΗ2
34 6 37 9 н О-х,
341 325а О~х -ινη^Α^νη2
313 В25с он -ЫНСН2СН(ОН)СН2ЫН2
Таблица 15
Таблица 17
Физические 1 ! свойства !
Таблица 16 сн2—р
№ соед. № пр. а ь ка ь Р Физические свойства
295 В22Ь СН сн 5-С1 -СН2-СН(ЫН2) - СН(СН3)2 X
297 В22Ь СН сн 5-С1 -СНг-СН(ΝΗ2)- СН(СНЭ)2 к Н2О (1:1) ί
298 В22Ь сн сн н -СН2-СН(ЫН2)- СН(СНз) 2 X
В1Ь сн N н Н “Ж НВг (1:3). Н2О (1:1). С2Н6О (1:1)
ЗС2 В1а сн сн 5-С1 н
321 В27а N сн н -сн2-сн2-νη2 и 2, 4- диметил- окоазолил
38 N сн 7-СН3 -С(“01-О-СН2~ СНз Ж
33 6 В9Ь сн сн н -С(=0)-0- С(СНз)3 ж..
33'1 В25а СН сн н -С(=0) -О-СН— СНз эо т.пл. 171°С
352 В7 сн сн 7-СНз - (СН2) 3-ΝΗ- С(=0)ОС(СНз)з ж
354 В16 сн сн 7-СН3 _ - (СН2) з-ЫН-СН=О “Ж. _ .НС1 (1:4)
№ соед. № пр. а ь с ка К° в- Физические свойства
343 В1Ь СН ΝΗ сн н 5-Вг 7-СН-: 3- гидрскси- пиридинил НВг (1:3)
ззе В1Ь СН КН сн н 7-СЮ гидрокси- б-метил-2- пиридинил
ззь В2С К МН сн ргещц н Н 2- пиридинил 198°С
334 В27а г; МП сн -(СН-)г- ΝΗ- н Н 2пиридиюи; т.пл. 186
322 В27а к СН; N -(СК;) - ΝΗ- н И оксазолил
314 В27Ь СН.· N ΝΗ- н 1 метил-2- фуранил
С. Фармакологический пример.
Пример С1. Скрининг ΐπ νίίτο на активность против респираторно-синцитиального вируса.
Защиту, в процентах, от цитопатологии, вызываемой вирусами (антивирусную активность или 1С50), достигаемую с помощью испытуемых соединений, и их цитотоксичность (СС50) вычисляют из кривых доза-отклик. Селективность антивирусного действия представляют с помощью индекса селективности (8Ι), вычисляемого путем деления СС50 (цитотоксичная доза для 50% клеток) на 1С50 (антивирусная активность в отношении 50% клеток).
Для определения 1С50 и СС50 испытуемых соединений используют автоматизированный колориметрический анализ на основе тетразолия. Плоскодонные лунки титрационных 96луночных микропланшетов заполняют 180 мкл минимальней среды Игла с добавлением 5% фетальной телячьей сыворотки (ТС8) и 20 мМ буфера ΗΕΡΕ8. Затем исходные растворы (конечная концентрация при испытаниях 7,8 х) соединений в объеме 45 мкл добавляют в группы из трех лунок с тем, чтобы одновременно оценить их действие на инфицированные вирусом и псевдоинфицированные клетки. Осуществляют пять пятикратных разведений непосредственно в титрационных микропланшетах с использованием роботосистемы. В каждое испытание включают необработанный вирусом контроль и контрольные клетки НеЬа. В два из трех рядов добавляют приблизительно 100 ТСШ50 (средних цитопатогенных доз) респираторносинцитиального вируса в объеме 50 мкл. В третий ряд добавляют среду в таком же объеме, для того чтобы измерить цитотоксичность соединений при тех же концентрациях, которые используются для измерения антивирусной активности. После инкубации в течение 2 ч во все лунки добавляют суспензию клеток НеЬа (4 х 105 клеток/мл) в объеме 50 мкл. Культуры инкубируют при 37°С в атмосфере с 5% СО2. Через семь суток после заражения проверяют цитотоксичность и антивирусную активность методом спектрофотометрии. В каждую лунку титрационного млкропланпета добавляют 25 мкл раствора МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолийбромид). Планшеты инкубируют при 37°С еще в течение 2 ч, после чего удаляют среду из каждой лунки. Солюбилизации кристаллов формазана достигают, добавляя 100 мкл 2-пропанола. Полное растворение кристаллов формазана получают после помещения планшетов на планшетный шейкер на 10 мин. Наконец, снимают показатели поглощения на восьмиканальном управляемом компьютером фотометре (МиШзкаи МСС, 1;1о\\ ГаЬогаЮпек) при двух длинах волн (540 и 690 нм). Поглощение, измеренное при 690 нм, автоматически вычитают из поглощения при 540 нм с тем, чтобы устранить влияние неспецифического поглощения.
Конкретные величины КА··. СС50 и приводятся ниже в табл. 18.
Таблица 18
№ соед. 1С50 (мкМ) СС50 (мкМ) 31
290 0,00013 >0,010 >79
292 0,00032 63,85 199526
351 0,00063 50,04 79433
297 0,00251 >99,93 >39811
296 0,00631 19, 95 3162
27 0,0126 >100,08 >7943
192 0,0631 63,1 1000
14 4 0,1259 50,11 398
222 0,5012 39,59 79
142 1,2589 40,28 32
145 2,5119 >50,24 >20
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, где указанное соединение представляет собой соединение формулы его пролекарство, Ν-оксид, аддитивную соль, четвертичный амин, комплекс с металлом или стереохимически изомерную форму, где в указанной формуле
    12 3 4
    -а =а -а =а - представляет двухвалентный радикал формулы
    -СН=СН-СН=СН- (а-1);
    -Ъ=СН-СН=СН- (а-2);
    -СН=№СН=СН- (а-3);
    -СН=СН-Ъ=СН- (а-4) или
    -СН=СН-СН=№ (а-5);
    где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно, замещен галогеном, С1-6-алкилом, нитро, амино, гидрокси, С1-6-алкилокси, полигалоген-С1-6алкилом, карбоксилом, амино-С1-6-алкилом, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-6-алкилом, С1-6алкилоксикарбонилом, гидрокси-С1-6-алкилом или радикалом формулы где =Ζ представляет собой =О, =СН-С(=О)ж 5аВ5Ь, =СН2, =СН-С1.6-алкил, =^ОН или =ΝО-С1-6-алкил;
    О представляет собой радикал формулы
    Г Г к2—
    К2—№А1к-Х'— И2—N—С(=О>--А1к--х1-- \/ <сн2),
    X1(Ь-1>
    (М) (Ь-2) (Ь-3) где А1к представляет собой С1-6-алкандиил;
    Υ1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -\В2- или -СН^В2В4)-;
    X1 представляет собой ХВ1, 8, 8(=О),
    8(=О)2, О, СН2, С(=О), С(=СН2), СН(ОН), СН(СНэ), СН(ОСНэ), СН(8СН3), СН^В^В55), СНз^В4 или \[К-(. Ί 1<
    X2 представляет собой прямую связь, СН2, С(=О), МА- С^-алкил^В4, Ь^-См-алкил;
    ΐ равен 2, 3, 4 или 5;
    и равен 1, 2, 3, 4 или 5;
    ν равен 2 или 3 и при этом каждый атом водорода в А1к и карбоциклах, и гетероциклах, указанных в радикалах (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7) и (Ь-8), может быть, необязательно, замещен В3; при условии, что когда В3 представляет собой гидрокси или С1-6-алкилокси, тогда В3 не может замещать атом водорода в положении α относи тельно атома азота;
    С представляет собой прямую связь или С1-10-алкандиил;
    В1 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила и изотиазолила; и каждый гетероцикл может быть, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1.6-алкила, С1.6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилоксиС1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6-алкил) амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила,
    С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил-8О2-КВ5с-, ар ил-8Ο:-ΝΚ'ν-, С 1-6-алкилоксикарбонила,
    -С(=О)-КВ5с-В5а, НО(-СН2-СН2-О)П-, галоген (-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-;
    каждый п независимо равен 1, 2, 3 или 4;
    В2 представляет собой водород, формил, С1-6-алкилкарбонил, Не!-карбонил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, С3-7циклоалкил, замещенный К(В6)2, или С1-10алкил, замещенный К(В6)2 и, необязательно, вторым, третьим или четвертым заместителем, выбранным из амино, гидрокси, С3-7циклоалкила, С2-5-алкандиила, пиперидинила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилоксикарбониламино, арила и арилокси;
    В3 представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арил-С1-6-алкил или арил-С1-6-алкилокси;
    В4 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
    В5а, В5Ь, В5с и В5а представляют собой, каждый независимо, водород или С1-6-алкил; или
    В5а и В5Ь или В5с и В5а, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -(СН2)8-, где 8 равен 4 или 5;
    В6 представляет собой водород, С1-4-алкил, формил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил или С1-6-алкилоксикарбонил;
    арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила и С1-6-алкилокси и
    Не! представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил.
  2. 2. Соединение формулы (Ι') его пролекарство, Ν-оксид, аддитивная соль, четвертичный амин, комплекс с металлом или стереохимически изомерная форма, где в указанной формуле
    -а1=а2-а3=а4- представляет радикал формулы
    -СН=СН-СН=СН- (а-1);
    -К=СН-СН=СН- (а-2);
    -СН=К-СН=СН- (а-3);
    -СН=СН-К=СН- (а-4) или
    -СН=СН-СН=К- (а-5);
    где каждый атом водорода в радикалах (а-1), (а2), (а-3), (а-4) и (а-5) может быть, необязательно, замещен галогеном, С1-6-алкилом, нитро, амино, гидрокси, С1-6-алкилокси, полигалоген-С1-6алкилом, карбоксилом, амино-С1-6-алкилом, моно- или ди(С1-4-алкил)амино-С1-6-алкилом, С1-6 алкилоксикарбонилом, гидрокси-С1-6-алкилом или радикалом формулы где =Ζ представляет собой =О, =СН-С(=О)КВ5аВ5Ь, =СН2, =СН-С1-6-алкил, =Ы-ОН или =ΝО-С1-6-алкил;
    9 представляет собой радикал формулы
    Г К2—Ν-Α^-χΙ — к2- г -Ν—С(=О)—А1к--х1- - (СН3), —X1— (СНг)„ (Ь-1) (Ь-2) (Ь-3) (Ь-4) гл ГЛ о 4 сн-х1- (СН», Ϋ' 'Ν—X2— \ \сн2), (Ь-5) (Ь-6) (Ь-7) (Ь-8)
    где А1к представляет собой С1-6-алкандиил;
    Υ1 представляет собой двухвалентный радикал формулы -ΝΚ2- или -СН(КВ2В4)-;
    X1 представляет собой ЫВ4, 8, 8(=О), 8(=О)2, О, СН2, С(=О), С(=СН2), СН(ОН), СН(СН3), СН(ОСН3), СН(8СН3), СН(КВ5аВ5Ь), СН2-ИВ4 или ИВ4-СН2;
    X2 представляет собой прямую связь, СН2, С(=О), ИВ4, С1-4-алкил-ИВ4, ИВ4-С1-4-алкил;
    ! равен 2, 3, 4 или 5; и равен 1, 2, 3, 4 или 5;
    ν равен 2 или 3 и при этом каждый атом водорода в А1к и карбоциклах, и гетероциклах, указанных в радикалах (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7) и (Ь-8), может быть, необязательно, замещен В3; при условии, что когда В3 представляет собой гидрокси или С1-6-алкилокси, тогда В3 не может замещать атом водорода в положении α относительно атома азота;
    Θ представляет собой прямую связь или С1-10-алкандиил;
    В1 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, имидазолила и пиразолила; и каждый гетероцикл может быть, необязательно, замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, карбокси, С1-6алкила, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилокси-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6алкила, С1-6-алкилкарбониламино, С1-6-алкил8О2-КВ5с-, арил-8О2-КВ5с-, С1-6-алкилоксикарбонила, -С(=О)-КВ5сВ5а, НО(-СН2-СН2-О)П-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6-алкилокси(-СН2СН2-О)п-, арил-С1-6-алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6-алкил)амино-(-СН2-СН2-О)п-;
    каждый п независимо равен 1, 2, 3 или 4;
    В2 представляет собой водород, формил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, С3-7-циклоалкил, замещенный К(В6)2, или
    С1-10-алкил, замещенный К(В6)2 и, необязатель87 но, вторым, третьим или четвертым заместителем, выбранным из амино, гидрокси, С3-7циклоалкила, С2-5-алкандиила, пиперидинила, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкилоксикарбониламино, арила и арилокси;
    Я3 представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арил-С1-6-алкил или арил-С1-6-алкилокси;
    Я4 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
    Я5а, Я5Ь, Я5с и Я56 представляют собой, каждый независимо, водород или С1-6-алкил; или
    Я5а и Я5Ь или Я5с и Я5б, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -(СИ2)8-, где 8 равен 4 или 5;
    Я6 представляет собой водород, С1-4-алкил, формил, гидрокси-С1-6-алкил, С1-6-алкилкарбонил или С1-6-алкилоксикарбонил;
    арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила и С1-6-алкилокси;
    при условии, что когда С представляет собой метилен и Я1 представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 2-пиразинил или 5-метилимидазол-4-ил и -а1=а2-а3=а4- представляет собой -СШСН-СШСН- или -Ν=ΟΗ-
    0Η=0Η-, тогда О является иным, чем ην( --ΝΗ— (СН2)о или 1
  3. 3. Соединение по п.2, где применены следующие ограничения:
    когда О представляет собой где X1 представляет собой ΝΚ4, О, 8, 8(=О), 8(=О)2, СН2, С(=О), С(=СН2) или СН(СН3), тогда Я1 является иным, чем пиридил, пиридил, замещенный С1-6-алкилом, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6-алкилом.
  4. 4. Соединение по п.2, где применены сле дующие ограничения:
    когда О представляет собой где X1 представляет собой ΝΚ4, О, 8, 8(=О), 8(=О)2, СИ2, С(=О), С(=СН2) или СН(СН3), тогда Я1 является иным, чем пиридил, пиридил, замещенный С1-6-алкилом, пиридил, замещенный 1 или 2 С1-6-алкилокси, пиразинил, пирролил, пирролил, замещенный С1-6-алкилом, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6 алкилом.
  5. 5. Соединение по п.2, где применены следующие ограничения:
    когда О представляет собой где X1 представляет собой NЯ4, О, 8, 8(=О), 8(=О)2, СН2, С(=О), С(=СН2) или СН(СН3), тогда Я1 является иным, чем пиридил, пиридил, замещенный С1-6-алкилом, пиримидинил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6-алкилом.
  6. 6. Соединение по п.2, где применены следующие ограничения:
    когда О представляет собой
    К2—Ν Ν—сн2тогда Я1 является иным, чем пиридил, пирими динил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6-алкилом.
  7. 7. Соединение по п.2, где применены сле дующие ограничения:
    когда О представляет собой где X2 представляет собой СН2 или прямую связь, тогда Я1 является иным, чем пиридил, пиридил, замещенный С1-6-алкилом, пиримиди нил, пиразинил, имидазолил и имидазолил, замещенный С1-6-алкилом.
  8. 8. Соединение по п.2, где указанное соединение выбирают из группы, в которую входят моногидрат тетрагидрохлорида (±)-2-[[2[[1-(2-амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил] амино ]-7 -метил-1 Н-бензимидазо л-1-ил] метил]6-метил-3 -пиридинола;
    2-[[2-[[1-(2 -аминоэтил)-4 -пиперидинил] амино]-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил]-3 пиридинол;
    моногидрат (±) -Ν- [ 1 -(2 -амино -3-метилбу тил)-4-пиперидинил]-6-хлор-1-[(1,4-диметил1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2 амина;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-6-хлор- 1-[(6-метил-2-пиридинил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    (±)-2-[[2-[(3-амино-2-гидроксипропил) амино]-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил]-6-метил3-пиридинол;
    дигидрат тетрагидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[[3-(2-этоксиэтокси)-6-метил-2-пиридинил] метил]-Ш-бензимидазол-2-амина;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил] - 1-[(2-хлор-1,4-диметил-1Н-имидазол5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-6-хлор- 1-[(2-хлор-1,4-диметил-1Нимидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    (±)-Ν-[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4-пипе ридинил]-6-метил-1-[(6-метил-2-пиридинил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    тригидрат тетрагидрохлорида (±)-Ν-[1-(2аминопропил)-4-пиперидинил]-1-[(3,5,6-триметилпиразинил)метил]- 1Н-бензимидазол-2амина;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-1- [(3,5,6-триметилпиразинил)метил]1Н-бензимидазол-2-амин;
    дигидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[[3-(2-хлорэтокси)-6-метил-2-пиридинил]метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
    тригидрат тетрагидрохлорида (±)-Ν-[1-(2амино-3-метилбутил)-4-пиперидинил]-1-[(3амино-2-пиридинил)метил]-1Н-бензимидазол-2амина;
    тетрагидрохлорид 2-[[2-[[ 1 -(2-аминоэтил)4-пиперидинил]-амино]-4-метил-1Н-бензимидазол-1-ил] метил]-6-метил-3-пиридинола;
    (±)-2-[[2-[[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4пиперидинил]амино]-7-метил-3Н-имидазо [4,5Ь] пиридин-3 -ил] метил]-6-метил-3-пиридинол;
    2-пропанолат тетрагидрохлорида 2-[[2-[[1(2 -аминоэтил)-4-пиперидинил] амино]-6 -хлор-4метил-1Н-бензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил-3пиридинола (1:1);
    (±)-2-[[2-[[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4пиперидинил]амино]-4-метил-1Н-бензимидазол1-ил] метил]-6-метил-3 -пиридинол;
    тригидрат тетрагидрохлорида (±)-2-[[2-[[1(2-аминопропил)-4-пиперидинил]амино]-4метил-1Н-бензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил-3пиридинола;
    дигидрат тетрагидрохлорида 2-[[2-[[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]амино]-7-метил-1Нбензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил-3-пиридинола;
    тетрагидрохлорид 2-[[2-[[ 1 -(2-аминоэтил)4-пиперидинил]амино]-6-бром-4-метил-1Нбензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил-3-пиридинола;
    моногидрат тетрагидрохлорида 2-[[2-[[1(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]амино]-1Н-бензимидазол-1 -ил]метил]-6-метил-3-пиридинола;
    (±)-2-[[2-[[1-(2 -амино -3 -метилбутил)-4пиперидинил]амино]-1Н-бензимидазол-1-ил] метил]-6-метил-3 -пиридинол;
    (±)-Ν-[1 -(2-амино-3 -метилбутил)-4-пиперидинил]-4-метил-1-[(6-метил-2-пиридинил) метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    его пролекарство, Ν-оксид, аддитивная соль, четвертичный амин, комплекс с металлами и стереохимически изомерная форма.
  9. 9. Соединение, выбранное из группы, в которую входят тетрагидрат тетрагидрохлорида 2-[[2-[[1(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]амино]-5-хлор-7метил]-1Н-бензимидазол-1 -ил] метил]-6-метил3-пиридинола;
    Ν-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-1[(2,4-диметил-5-оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амин;
    моногидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(2,4-диметил-5оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
    4-[[3-[[5-(метоксиметил)-2-фуранил]метил]-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил]-1 пиперидинэтанамин;
    моногидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил] - 1-[(5-метил-3-изоксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
    моногидрат Ν-[ 1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] - 1-[(2-метил-5-оксазолил)метил]-1Нбензимидазол-2-амина;
    моногидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(2-метил-5оксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
    Ν-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил]-3 [(2,4-диметил-5-оксазолил)метил]-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -амин;
    4-[[3- [(2-метил-5 -оксазолил)метил]-3Нимидазо [4,5 -Ь] пиридин-2 -ил] метил] -1 -пипе разинэтанамин;
    Ν-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] -1-(4тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин;
    тригидрохлорид Ν-| 1-(2-аминоэтил)-4пиперидинил]- 1-[(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
    дигидрат тетрагидрохлорида 5-[2-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]амино-1Н-бензимидазол-1 -ил] метил-2-оксазолметанола;
    моногидрат тригидрохлорида Ν-[1-(2аминоэтил)-4-пиперидинил]-1-[(3-метил-5-изоксазолил)метил]-1Н-бензимидазол-2-амина;
    2-пропанолат моногидрата тетрагидрохлорида 4-[[1-[[2-(диметиламино)-4-тиазолил] метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]метил]-1-пиперидинэтанамина (1:1);
    этил-5-[[2-[[1-[2-[[(1,1-диметилэтокси) карбонил] амино] этил]-4-пиперидинил] амино]1Н-бензимидазол-1 -ил]метил]-2-метил-4оксазолкарбоксилат;
    4-[[1-[(2-метил-4-тиазолил)метил]-1Нбензимидазол-2-ил] метил] -1 -пиперидинэтанамин;
    Ν-[1 -(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] метил-3 -фуранил)метил]-1Н-бензимидазол-2амин;
    этил-4- [[3-[(3 -гидрокси-6-метил-2-пиридинил)метил]-7-метил-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат;
    1,1-диметилэтил-4 -[[1-[[3- [2-(диметиламино)этокси]-6-метил-2-пиридинил]метил]-1Нбензимидазол-2-ил] амино] -1 -пиперидинкарбоксилат;
    этил-4- [[1-[(3 -амино-2-пиридинил)-метил]1Н-бензимидазол-2-ил]амино]-1 -пиперидинкарбоксилат;
    Ν-[1 -(6-метил-2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1 -(3-пиридинилкарбонил)-4-пиперидинамин;
    его пролекарство, Ν-оксид, аддитивная соль, четвертичный амин, комплекс с металлами и стереохимически изомерная форма.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.2-9 в качестве лекарственного средства.
  11. 11. Применение по п.10, где лекарственное средство является средством для лечения или профилактики вирусных инфекций.
  12. 12. Применение соединения по п.9 для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций.
  13. 13. Применение соединения по п.1 или 12, где указанная вирусная инфекция является заражением респираторно-синцитиальным вирусом.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п.2 или 9.
  15. 15. Способ получения композиции по п.14, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по п.2 или 9.
  16. 16. Способ получения соединения по п.2, отличающийся тем, что он включает удаление защитной группы из промежуточного соединения формулы (IV) (IV) (Г-а) где К1, О и -а1=а2-а3=а4- имеют значения, указанные в п.2, причем Н-01 соответствует О по п.2, при условии, что заместитель К2 или по меньшей мере один заместитель К6 представляет собой водород, и Р представляет собой защитную группу;
    и, при необходимости, превращение соединений формулы (I') друг в друга согласно известным в технике способам трансформации, и затем, при необходимости, превращение соединения формулы (I') в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или напротив, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание путем обработки щелочью, или превращение формы аддитивной соли основания в свободную кислоту путем обработки кислотой; и при необходимости получение его стереохимически изомерных форм, комплексов с металлами, четвертичных аминов или Ν-оксидных форм.
  17. 17. Продукт, содержащий (а) соединение по п.2 или 9 и (Ь) другое антивирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении вирусных инфекций.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента (а) соединение по п.2 или 9 и (Ь) другое антивирусное соединение.
EA200200087A 1999-06-28 2000-06-20 Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса EA004939B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99202087 1999-06-28
EP00200452 2000-02-11
PCT/EP2000/005676 WO2001000611A1 (en) 1999-06-28 2000-06-20 Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200087A1 EA200200087A1 (ru) 2002-08-29
EA004939B1 true EA004939B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=26071821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200087A EA004939B1 (ru) 1999-06-28 2000-06-20 Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6924287B1 (ru)
EP (2) EP1418175A1 (ru)
JP (1) JP2003503401A (ru)
KR (1) KR100731276B1 (ru)
CN (1) CN1239496C (ru)
AP (1) AP1552A (ru)
AR (1) AR030152A1 (ru)
AT (1) ATE276244T1 (ru)
AU (1) AU779516B2 (ru)
BG (1) BG65372B1 (ru)
BR (1) BR0012054A (ru)
CA (1) CA2376781A1 (ru)
CO (1) CO5190695A1 (ru)
CZ (1) CZ20014574A3 (ru)
DE (1) DE60013836T2 (ru)
DK (1) DK1196408T3 (ru)
EA (1) EA004939B1 (ru)
EE (1) EE04590B1 (ru)
EG (1) EG24026A (ru)
ES (1) ES2228559T3 (ru)
HK (1) HK1046141B (ru)
HR (1) HRP20010933A2 (ru)
HU (1) HUP0201723A3 (ru)
IL (2) IL147326A0 (ru)
MX (1) MXPA02000112A (ru)
MY (1) MY135747A (ru)
NO (1) NO324036B1 (ru)
NZ (1) NZ515418A (ru)
OA (1) OA11978A (ru)
PL (1) PL198021B1 (ru)
PT (1) PT1196408E (ru)
SA (1) SA01220400A (ru)
SG (1) SG122814A1 (ru)
SI (1) SI1196408T1 (ru)
SK (1) SK18942001A3 (ru)
TR (2) TR200600172T2 (ru)
TW (1) TWI248932B (ru)
WO (1) WO2001000611A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
SK18942001A3 (sk) * 1999-06-28 2002-10-08 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncytiálneho vírusu
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US7179791B2 (en) 2001-01-11 2007-02-20 Duke University Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
EP1465888A2 (en) 2002-01-10 2004-10-13 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
WO2003060475A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
AU2003258176A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
AU2003258177A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
NZ570344A (en) * 2002-09-20 2010-04-30 Arrow Therapeutics Ltd Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
CA2541618C (en) 2003-10-30 2011-12-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
RU2369606C2 (ru) * 2003-12-18 2009-10-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Производные 5- или 6-замещенных бензимидазолов в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса
KR101187441B1 (ko) * 2003-12-18 2012-10-02 얀센 알 앤드 디 아일랜드 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인아미노벤지미다졸 및 벤지미다졸
AR046959A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
WO2005058870A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
AR046972A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
DK1723136T3 (da) 2003-12-18 2011-06-27 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivat som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial virus
BRPI0417811A (pt) * 2003-12-18 2007-03-27 Tibotec Pharm Ltd aminobenzimidazóis e benzimidazóis como inibidores da replicação do vìrus sincicial respiratório
WO2006076644A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and ccr2
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
EP2457901A1 (en) * 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
ES2574670T3 (es) * 2005-03-17 2016-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc 1,3-Dihidro-bencimidazol-2-ilidenoaminas como inhibidores de replicación del virus sincicial respiratorio
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
US8178694B2 (en) 2005-06-20 2012-05-15 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
RU2434000C2 (ru) 2005-06-20 2011-11-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 1-(2-амино-3-(замещенный алкил)-3н-бензимидазоилметил)-3-замещенные-1,3-дигидробензоимидазол-2-оны с активностью в отношении респираторно-синцитиального вируса
MX2007016313A (es) * 2005-06-20 2008-03-07 Tibotec Pharm Ltd Bencimidazoles 2-sustituidos.
BRPI0520554A2 (pt) 2005-09-19 2009-06-13 Arrow Therapeutics Ltd uso de uma benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratar ou prevenir uma infecção por hcv em um paciente, derivado de benzodiazepina ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
PL2001849T3 (pl) 2006-03-29 2015-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne pirydyny i pirymidyny jako antagoniści mGluR2
KR101849560B1 (ko) 2007-07-12 2018-04-17 케모센트릭스, 인크. 염증의 치료를 위한 ｃｃｒ2 조절물질로서 융합된 헤테로아릴 피리딜과 페닐 벤젠술폰아마이드
AU2010216239B2 (en) * 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
CA2758961A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
CA2792339A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
GB201119538D0 (en) * 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
CN104540817B (zh) 2012-06-15 2017-03-01 爱尔兰詹森科学公司 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的用杂环取代的1，3‑二氢‑2h‑苯并咪唑‑2‑酮衍生物
WO2014005129A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Abbvie Inc. Cyanoguanidines and their use as antiviral agents
PE20151332A1 (es) 2013-02-19 2015-09-20 Pfizer Compuestos de azabencimidazol
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
DK3177624T3 (da) 2014-08-06 2019-07-01 Pfizer Imidazopyridazinforbindelser
GB201417707D0 (en) * 2014-10-07 2014-11-19 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
US9375419B1 (en) * 2014-12-10 2016-06-28 Southern Research Institute Antiviral agents
RU2022102328A (ru) 2016-11-23 2022-04-01 Хемоцентрикс, Инк. Способ лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза
AU2018347361A1 (en) 2017-10-11 2020-04-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
MX2021002569A (es) 2018-09-06 2021-06-08 Cidara Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de infecciones virales.
WO2021050612A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-18 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of respiratory syncytial virus

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
JPS62212386A (ja) * 1986-03-14 1987-09-18 Suntory Ltd ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
PH30434A (en) 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5360807A (en) * 1990-07-19 1994-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5693661A (en) 1995-06-07 1997-12-02 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
PE107598A1 (es) 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
AU6031898A (en) 1997-01-22 1998-08-07 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
AU7715198A (en) 1997-06-04 1998-12-21 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
FR2772573B1 (fr) * 1997-12-18 2000-03-10 Manuf Ind Nouvelle Elements Sa Meuble sous evier depliable
SK18942001A3 (sk) 1999-06-28 2002-10-08 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncytiálneho vírusu
UA74787C2 (en) * 1999-06-28 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EE04590B1 (et) 2006-02-15
NO20016368D0 (no) 2001-12-27
TWI248932B (en) 2006-02-11
KR100731276B1 (ko) 2007-06-21
EE200100692A (et) 2003-02-17
EP1196408A1 (en) 2002-04-17
TR200103804T2 (tr) 2002-05-21
NZ515418A (en) 2003-11-28
SK18942001A3 (sk) 2002-10-08
WO2001000611A1 (en) 2001-01-04
US6924287B1 (en) 2005-08-02
AR030152A1 (es) 2003-08-13
CN1239496C (zh) 2006-02-01
DE60013836T2 (de) 2006-01-19
US7173054B2 (en) 2007-02-06
ES2228559T3 (es) 2005-04-16
HUP0201723A3 (en) 2004-04-28
US7173034B2 (en) 2007-02-06
JP2003503401A (ja) 2003-01-28
AU779516B2 (en) 2005-01-27
US20060154913A1 (en) 2006-07-13
DE60013836D1 (de) 2004-10-21
NO20016368L (no) 2002-02-28
SA01220400A (ar) 2005-12-03
CN1358180A (zh) 2002-07-10
MXPA02000112A (es) 2002-07-02
SG122814A1 (en) 2006-06-29
KR20020005054A (ko) 2002-01-16
DK1196408T3 (da) 2005-01-24
TR200600172T2 (tr) 2007-10-22
EG24026A (en) 2008-03-26
IL147326A (en) 2007-03-08
AP2002002397A0 (en) 2002-03-31
US20050239771A1 (en) 2005-10-27
AP1552A (en) 2006-01-17
BG106287A (en) 2002-10-31
US7390811B2 (en) 2008-06-24
PL362890A1 (en) 2004-11-02
HK1046141A1 (en) 2002-12-27
EP1196408B1 (en) 2004-09-15
IL147326A0 (en) 2002-08-14
BG65372B1 (bg) 2008-04-30
PT1196408E (pt) 2005-01-31
NO324036B1 (no) 2007-07-30
MY135747A (en) 2008-06-30
HRP20010933A2 (en) 2003-06-30
US20050234047A1 (en) 2005-10-20
PL198021B1 (pl) 2008-05-30
HUP0201723A2 (hu) 2002-11-28
CO5190695A1 (es) 2002-08-29
AU5816700A (en) 2001-01-31
OA11978A (en) 2006-04-18
CZ20014574A3 (cs) 2002-05-15
US20070021410A1 (en) 2007-01-25
HK1046141B (zh) 2006-09-22
BR0012054A (pt) 2002-03-19
CA2376781A1 (en) 2001-01-04
EP1418175A1 (en) 2004-05-12
ATE276244T1 (de) 2004-10-15
US7361657B2 (en) 2008-04-22
EA200200087A1 (ru) 2002-08-29
TR200600172T1 (tr) 2007-01-22
SI1196408T1 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004939B1 (ru) Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса
EP1196410B1 (en) Respiratory syncytial virus replication inhibitors
MXPA02000120A (es) Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
AU2006260969B2 (en) 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3H-benzimidazolylmethyl) -3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
JP5094716B2 (ja) ヘテロシクリルアミノアルキル置換ベンズイミダゾール
JP2007514718A (ja) 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのアミノ−ベンズイミダゾール誘導体
JP5070207B2 (ja) ２−置換ベンズイミダゾール
CN116669769A (zh) Helios的哌啶基小分子降解剂和使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU