HRP20010934A2 - Respiratory syncytial virus replication inhibitors - Google Patents
Respiratory syncytial virus replication inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010934A2 HRP20010934A2 HR20010934A HRP20010934A HRP20010934A2 HR P20010934 A2 HRP20010934 A2 HR P20010934A2 HR 20010934 A HR20010934 A HR 20010934A HR P20010934 A HRP20010934 A HR P20010934A HR P20010934 A2 HRP20010934 A2 HR P20010934A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- image
- piperidinyl
- amino
- Prior art date
Links
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 title description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 270
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 167
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 139
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 120
- -1 nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 54
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 35
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- MXKNQSCUZKUDDL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-(quinolin-8-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 MXKNQSCUZKUDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- GAGDHGJTAUUUHC-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)-4-methylbenzimidazol-2-amine trihydrate trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.N=1C=2C(C)=CC=CC=2N(C2C3=NC=C(Cl)N=C3CCC2)C=1NC1CCN(CCN)CC1 GAGDHGJTAUUUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- UDTPTHBANHTZJV-UHFFFAOYSA-N n'-[1-(quinolin-8-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]propane-1,3-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.C1=CN=C2C(CN3C4=CC=CC=C4N=C3NCCCN)=CC=CC2=C1 UDTPTHBANHTZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRXAIZGVPHXZCJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-amino-3-methylbutan-2-yl)piperidin-4-yl]-1-[2-ethoxyethoxy(quinolin-8-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCCOCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(C(CN)C(C)C)CC1 LRXAIZGVPHXZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQDRPPGDAHONPA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(isoquinolin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-amine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=NC=CC2=CC=CC=C12 YQDRPPGDAHONPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOPNILZZVYTFAO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=NC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 NOPNILZZVYTFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYLFRIBYIZLKFZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-[(1-methylbenzimidazol-4-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC2=C1N=CN2C GYLFRIBYIZLKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYTNUASYXUDCED-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-[ethoxy(quinolin-8-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(CC(N)C(C)C)CC1 WYTNUASYXUDCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVVMSCLHGVMCQJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-3-(quinolin-2-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 OVVMSCLHGVMCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIMZOOFCNNTFNO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-7-methyl-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 LIMZOOFCNNTFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEGOZVWPIRRJNO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)benzimidazol-2-amine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1=2N=C(C)C(C)=NC=2CCCC1N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(CCN)CC1 NEGOZVWPIRRJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVCOUKWEKBHNU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[2-ethoxyethoxy(quinolin-8-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCCOCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(CCN)CC1 AFVCOUKWEKBHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQIFDTRADYWZNQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-3-(quinolin-2-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WQIFDTRADYWZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUKHAIVRJSDAOK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-(quinolin-8-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C=2C(C)=CC=CC=2N(CC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=1NC1CCN(CCN)CC1 YUKHAIVRJSDAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 12
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 4
- IAKBIRNZVOARPG-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)benzimidazol-2-amine trihydrate trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1C2=NC=C(Cl)N=C2CCC1 IAKBIRNZVOARPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZZWUHZPSUOATE-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(3-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)-4-methylbenzimidazol-2-amine dihydrate trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.N=1C=2C(C)=CC=CC=2N(C2C3=NC(Cl)=CN=C3CCC2)C=1NC1CCN(CCN)CC1 GZZWUHZPSUOATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFHFHFUEVRAKOA-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1C2=NC(Cl)=CN=C2CCC1 Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1C2=NC(Cl)=CN=C2CCC1 OFHFHFUEVRAKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKUVEXASMFCQFS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)benzimidazol-2-amine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1C2=NC(Br)=CC=C2CCC1 FKUVEXASMFCQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWTVDKIICQSPND-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)-4-methylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1C1C2=NC=C(Cl)N=C2CCC1 JWTVDKIICQSPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYVDOYXXULROBA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-2-amine;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CN=CC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 BYVDOYXXULROBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTHVERKBDRSECJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-[2-ethoxyethoxy(quinolin-8-yl)methyl]-4-methylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCCOCC)N(C1=CC=CC(C)=C1N=1)C=1NC1CCN(CC(N)C(C)C)CC1 QTHVERKBDRSECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LKKGKEYSXWPOQV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-[2-ethoxyethoxy(quinolin-8-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCCOCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(CC(N)C(C)C)CC1 LKKGKEYSXWPOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCRRDAYTPSNFAY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-2-amine;tetrahydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=NC=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 MCRRDAYTPSNFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYHBFBPDJAVWDH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-(5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1C1C2=NC=CN=C2CCC1 YYHBFBPDJAVWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZBYNRSATYQMFZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-[(1-methylbenzimidazol-4-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=CC=CC2=C1N=CN2C UZBYNRSATYQMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMHVHCGTBMDACM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=CC2=CC=CN=C12 NMHVHCGTBMDACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZFUQWXUSLNEIN-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-4-methyl-1-(1-quinolin-8-ylethyl)benzimidazol-2-amine;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(C)N(C1=CC=CC(C)=C1N=1)C=1NC1CCN(CCN)CC1 GZFUQWXUSLNEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWRDNDIBVPSSJM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-7-methyl-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.N=1C=2C(C)=CC=NC=2N(CC=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=1NC1CCN(CCN)CC1 MWRDNDIBVPSSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 194
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 86
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 80
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 43
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 43
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 34
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 23
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQOWMCQTTCJJAI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidin-1-yl]-3-methylbutan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 QQOWMCQTTCJJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZXFPXRTQDBCKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-ol Chemical compound C1CCC(O)C2=NC(C)=CC=C21 XZXFPXRTQDBCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOZCGIPHFGISTM-UHFFFAOYSA-N 2-n,6-dimethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CNC1=NC(C)=CC=C1N IOZCGIPHFGISTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANQHLLHMDDFZJO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(OC)C(C)=N2 ANQHLLHMDDFZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNDGKHYTYOSFKQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[4-[(1-quinolin-8-ylbenzimidazol-2-yl)amino]piperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 NNDGKHYTYOSFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diaminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLIPHSGYFXWAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 IMLIPHSGYFXWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 OVZQVGZERAFSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- AGHCAWCRSYYRRH-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-5-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2NC(C)C(C)NC2=C1 AGHCAWCRSYYRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVLTBHDRNVDIF-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethylquinoxalin-5-yl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 IOVLTBHDRNVDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- WOHCJKSMISYUQL-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl)methanol Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(OC)C(CO)=N2 WOHCJKSMISYUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNJZZWLFOICDE-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl)methyl acetate Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(OC)C(COC(C)=O)=N2 IXNJZZWLFOICDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FJCINLDSCPOYSI-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-2-(trifluoromethyl)imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CN=C2N=C(C(F)(F)F)N(C)C2=C1 FJCINLDSCPOYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBSHIISROGPBHP-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=NC2=CC=CC=C2N1 BBSHIISROGPBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVLKRWPJNRKJL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[1-[ethoxy(quinolin-8-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-methylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(CC(O)C(C)C)CC1 KWVLKRWPJNRKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWRGQNDGBOVMOF-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy-(3-methoxyquinolin-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C=C(OC)C=1C(OCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCNCC1 IWRGQNDGBOVMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHNZQFCDGOQGV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylquinoxaline Chemical group C1=CC=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 FKHNZQFCDGOQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZGTKCMSVJVHL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylquinoxaline-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 ARZGTKCMSVJVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURVNWNTADSFGA-UHFFFAOYSA-N 2,8-dibromo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=C(Br)N=C2C(Br)CCCC2=C1 ZURVNWNTADSFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYRRECQLMEYMN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(CBr)C(OC)=CC2=C1 YGYRRECQLMEYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFPLLVVQNJETC-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(OCC)OCC)=CC=C21 XYFPLLVVQNJETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVVRRUUMHFWFQV-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetonitrile Chemical compound CNCC#N PVVRRUUMHFWFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LNRPSBKVDVPLPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[[1-[ethoxy(quinolin-8-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1CN(C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C(OCC)C1=CC=CC2=CC=CN=C12 LNRPSBKVDVPLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGKKMWHGVUOENW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(1h-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1CN(CC#N)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=NC2=CC=CC=C2N1 DGKKMWHGVUOENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHGIPVBSNTIHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(quinolin-4-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1CN(CC#N)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 USHGIPVBSNTIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHHPARKJUGZKX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-ol;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C(=C1)O)=NC2=C1CCCC2 OGHHPARKJUGZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPTBUKFXLSZAKD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCCBr RPTBUKFXLSZAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWAJIAOXWOCTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1CCCC2=NC(Cl)=CN=C21 OEWAJIAOXWOCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LPRRFNIMCGCSNC-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=NC(C)=CC=C21 LPRRFNIMCGCSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUZROAKFDKXJOP-UHFFFAOYSA-N 2-n-(quinolin-8-ylmethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1NCC1=CC=CC2=CC=CN=C12 DUZROAKFDKXJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VQEXJQGJRADLFW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(C)C(OC)=CC2=C1 VQEXJQGJRADLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQCNDKBJXDCPGU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[4-[[1-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC2=C1NCCC2 WQCNDKBJXDCPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLQCLNIWUJWPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[4-[[1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]butan-2-one Chemical compound C1CN(CC(=O)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 PNLQCLNIWUJWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORVHCMPAKDQTH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(trifluoromethyl)imidazo[4,5-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2N(C)C(C(F)(F)F)=NC2=C1 WORVHCMPAKDQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHLZTVRWRGYFIK-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-(quinolin-8-ylmethyl)pyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=CC2=CC=CN=C12 DHLZTVRWRGYFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGFRZKZEUUPIP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1CCCC2=C1N=CC(=O)N2 LSGFRZKZEUUPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNSHQAYGPHDGFX-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2,3-dimethylquinoxaline Chemical compound C1=CC(CCl)=C2N=C(C)C(C)=NC2=C1 NNSHQAYGPHDGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCMLXMCRXUMQZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline Chemical compound BrC1CCCC2=NC(Cl)=CN=C21 OMCMLXMCRXUMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMDJQSLQLAIHH-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-1-methyl-2-(trifluoromethyl)imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=C(CBr)C=C2N(C)C(C(F)(F)F)=NC2=N1 RMMDJQSLQLAIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFVCANXQJSXMU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)CCC2=C1 WNFVCANXQJSXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAUGSYGHOFWEW-UHFFFAOYSA-N 8-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 IAAUGSYGHOFWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBPGWRUKHPNBB-UHFFFAOYSA-N 8-(diethoxymethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(OCC)OCC)=CC=CC2=C1 DXBPGWRUKHPNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCJVDBPIQJEEH-UHFFFAOYSA-N 8-[bis(2-ethoxyethoxy)methyl]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(OCCOCC)OCCOCC)=CC=CC2=C1 OGCJVDBPIQJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFHKKBXVPUYRE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1CCC(Br)C2=NC(Cl)=CN=C21 GPFHKKBXVPUYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDGTTWQCFKTAJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCC(Br)C2=NC(C)=CC=C21 XZDGTTWQCFKTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPRZSFQSOEDNV-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C(Br)C2=NC(C)=CC=C21 GQPRZSFQSOEDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZJMSHBADPFAJSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethylquinoxaline-5-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)N=C2C(C(=O)OCC)=CC=CC2=N1 ZJMSHBADPFAJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQUQKGOWIGCRKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[[1-methyl-2-(trifluoromethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=C(N=C(N2C)C(F)(F)F)C2=C1 KQUQKGOWIGCRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-isothiocyanatopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N=C=S)CC1 LKKAWMNEPUOSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- CANMPIJCIHWVQB-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)quinolin-8-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC2=CC=CN=C12 CANMPIJCIHWVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWFEBDMAZKWCU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-amino-3-methylbutan-2-yl)piperidin-4-yl]-1-[ethoxy(quinolin-8-yl)methyl]benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(C(CN)C(C)C)CC1 KIWFEBDMAZKWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVLJRRQBPGUJM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1NC2=CC=CC=C2CC1 FGVLJRRQBPGUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNCSAKJDUXIHW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 UGNCSAKJDUXIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRQGVVDTRHTOH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1-[(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-amine;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.COC1=CC=2CCCCC=2N=C1CN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(CC(N)C(C)C)CC1 JPRQGVVDTRHTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQQCWYSSTZIRH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-3-methylbutyl)piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CC(N)C(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 RHQQCWYSSTZIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODUKZSHCSAPBU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-(quinolin-4-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 UODUKZSHCSAPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKKIEWLTEGUWQX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-1-[2-ethoxyethoxy(quinolin-8-yl)methyl]-4-methylbenzimidazol-2-amine;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1C(OCCOCC)N(C1=CC=CC(C)=C1N=1)C=1NC1CCN(CCN)CC1 PKKIEWLTEGUWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSDLSPCIXPDKJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-(benzylamino)-3-methylbutyl]piperidin-4-yl]-1-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)C=2C=3NCCCC=3C=CC=2)CCN1CC(C(C)C)NCC1=CC=CC=C1 JQSDLSPCIXPDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPUNCIAHOXQCG-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CCNC2=C1C=CC=C2N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCNCC1 HCPUNCIAHOXQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYUPAYEZWIDOX-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1CN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCNCC1 YTYUPAYEZWIDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARQYSIWWAPKHI-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1-(quinolin-4-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1CN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCNCC1 NARQYSIWWAPKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDKASZRJPWADR-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 HLDKASZRJPWADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBBDLGXELWVIC-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-3-(quinolin-8-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CN=C2C=1CN(C1=NC=CC=C1N=1)C=1NC1CCNCC1 ZGBBDLGXELWVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSIFUWGGBBDHX-UHFFFAOYSA-N n-quinolin-8-ylformamide Chemical compound C1=CN=C2C(NC=O)=CC=CC2=C1 GTSIFUWGGBBDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- SDRHNFVNECLICR-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-amine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NC1=CC=CC=N1 SDRHNFVNECLICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-ylmethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CN)=CC=C21 RZIPENSSTUBRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- OSDUDPQWLGJWGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-benzimidazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 OSDUDPQWLGJWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPMLXWJWQXKEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-(2-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1C1C2=NC=C(Cl)N=C2CCC1 WEPMLXWJWQXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKMYZWJMNJVBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GHKMYZWJMNJVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAGMMBFODXDFKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[(2,3-dimethylquinoxalin-5-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=12N=C(C)C(C)=NC2=CC=CC=1CN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 AAGMMBFODXDFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSHYUMQYZSWCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[[1-[(3-methoxyquinolin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2N=C1CN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)CC1 IVSHYUMQYZSWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJRAYIOKORIBPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[4-[[1-[ethoxy-(3-methoxyquinolin-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C=C(OC)C=1C(OCC)N(C1=CC=CC=C1N=1)C=1NC1CCN(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)CC1 AJRAYIOKORIBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCUVLOQZLWONP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[[1-(quinolin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1CN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 YOCUVLOQZLWONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Predloženi izum razmatra benzimidazole i imidazopiridine antivirusnog djelovanja, a naročito inhibicijskog djelovanja na umnažanje respiratornog sinčićijskog virusa. Razmatra se nadalje njihovo pripravljanje i pripravci koji ih sadrže, kao i njihova primjena u medicini.
Humani RSV ili Respiratorni Sincicijski Virus je veliki RNA virus, član familije Paramyxoviridae, podfamilije pneumovirinae zajedno s goveđim RSV virusom. Humani RSV virus odgovoran je za niz bolesti respiratornog sustava u ljudi svih dobi diljem svijeta. Glavni je uzrok bolesti donjeg respiratornog sustava tijekom djetinjstva. Više od polovine djece susretne se s RSV-om u prvoj godini života, a gotovo sva u prve dvije godine. Infekcija u male djece može uzrokovati oštećenje pluća koje ostaje godinama i može doprinijeti kroničnoj bolesti pluća u kasnijoj dobi (kronično teško disanje, astma). Starija djeca i odrasli često pate od (teške) obične prehlade zbog infekcije RSV-om. U starijoj dobi, osjetljivost ponovo raste, a RSV je povezan s mnogim izbijanjima upale pluća kod starijih, rezultirajući znatnom smrtnošću.
Infekcija virusom iz dane podgrupe ne štiti od ponovne infekcije izolatom RSV-a iste podgrupe sljedeće zime. Ponovna infekcija s RSV-om stoga je uobičajena, usprkos postojanju samo dva podtipa, A i B.
Trenutno samo su tri lijeka odobrena protiv infekcije RSV-om. Ribavirin, analogon nukleozida, omogućuje liječenje aerosolom teške infekcije RSV-om kod hospitalizirane djece. Način davanja aerosolom, toksičnost (rizik od teratogeneze), trošak i jako varijabilna djelotvornost ograničuju njegovu uporabu. Ostala dva lijeka, RespiGam® i palivizumab, imunostimulansi poliklonalnog i monoklonalnog antitijela, predviđeni su za uporabu u preventivne svrhe.
Drugi pokušaji razvoja sigurnog i djelotvornog RSV cjepiva do sada su ostali neuspješni. Inaktivirana cjepiva nisu zaštitila protiv bolesti, a u nekim slučajevima u biti su pospješila bolest tijekom ponovne infekcije. Živa cjepiva isprobavana su s ograničenim uspjehom. Očigledno postoji potreba za djelotvornim netoksičnim lijekom, jednostavnim za davanje, protiv umnažanja RSV-a.
EP-A-0,005, 318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661, EP-A-0,307,014, W0 92 01697 opisuju piperidinske i piperazinske derivate supstituirane benzimidazolom i imidazopiridinom kao antihistaminike, antialergike ili antagoniste serotonina.
Dakle, predloženi izum razmatra spojeve formule
[image]
njihove predlijekove, Af-okside, adicijske soli, kvaterne amine, metalne komplekse i stereokemijski izomerne oblike, u
kojima
-a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); ili
-CH=CH-CH=N- (a-5);
pri čemu se svaki vodikov atom u radikalima (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) može zamijeniti s halo, C1-6-alkilom, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkiloksi, polihalo-C1-6-alkilom, karboksilom, amino-C1-6-alkilom, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C1-6-alkilom, ili radikalom formule
[image]
u kojoj =Z predstavlja =O, =CH-: (=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-alkil, =N-OH ili =N-O-C;-6-alkil; Q je radikal formule
[image]
u kojoj je Alk C1-6-alkandiil;
Y1 je dvovalentni radikal formule -NR2- ili -CH(NR2R4)-;
X1 je NR4, S, S(=O), S (=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2),
CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2;
X2 je direktna veza, CH2, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4,
NR4-C1-4-alkil;
t je 2, 3, 4 ili 5;
u je 1, 2, 3, 4 ili 5; v je 2 ili 3; i
pri čemu se svaki atom vodika u Alk i karbociklima i heterociklima definiranim u radikalima (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) i (b-8) može zamijeniti s R3; uz uvjet da kada je R3 hidroksi ili C1-6-alkiloksi, tada R3 ne može zamijeniti vodikov atom u α položaju u odnosu na dušikov atom;
G je direktna veza ili C1-10-alkandiil, moguće supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između hidroksi, C1-6-alkiloksi, arilC1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, arilC1-6-alkiltio, arilkarbonila, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, arilC1-6alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- , amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino i arila;
R1 je biciklički heterocikl koji se bira između kinolinila, kinoksalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoksazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b] piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a] piridinila, 2,3-dihidro-1,4-dioksino[2,3-b]piridila ili radikala formule
[image]
i spomenuti biciklički heterocikli mogu se supstituirati u bilo kojem od dva cikla s 1 ili gdje je moguće više, kao s 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O)-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-;
svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4;
svaki m nezavisno iznosi 1 ili 2;
svaki p nezavisno iznosi 1 ili 2;
svaki R2 nezavisno je vodik, formil, C1-6-alkilkarbonil, Hetkarbonil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s N(R6)2, ili C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2, i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi; R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkiloksi;
R4 je vodik, C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil;
svaki R5a, R5b, R5c i R5d nezavisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili
R5a i R5b, ili R5c i R5d uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule -(CH2)s- u kojoj s iznosi 4 ili 5;
R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil; aril je fenil ili fenil supstituiran s 1 ili više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, C1-6-alkila, hidroksi-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi; i Het je piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil.
Pojam predlijek kako se rabi u ovom tekstu znači farmakološki prihvatljive derivate, npr. estere i amide, takve da je rezultirajući produkt biotransformacije derivata aktivan lijek kako je definirano u spojevima formule (I). Ovim je uključena referenca iz Goodman i Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th izd., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», str. 13-15) koja općenito opisuje predlijekove.
Kako se ovdje rabi, C1-3-alkil je skupina ili dio skupine koji definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 3 ugljikova atoma kao što je metil, etil, propil, 1-metiletil i slično; C1-4-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma kao što je skupina definirana za C1-3-alkil i butil i slično; C2-4-alkil kao skupina ili dio skupine definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 4 ugljikova atoma kao što je etil, propil, 1-metiletil, butil i slično; C1-6-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-4-alkil i pentil, heksi1,2-metilbutil i slično; C1-9-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 9 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-6-alkil i heptil, oktil, noni1,2-metilheksi1,2-metilheptil i slično; C1-10-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji ir-aju od 1 do 10 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-9-alkil i deci1,2-metilnonil i slično; C3-7-cikloalkil znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C2-5-alkandiil definira dvovalentne zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 5 ugljikovih atoma kao što su, na prir.jer, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,2-propsndiil, 2,3-butandiil, 1,5-pentandiil i slično, C2-5-alkandiil je supstituiran na C1-10-alkilu kako je uvjetovano u definiciji R2, treba biti supstituiran na jednom ugljikovom atomu i time oblikovati spiro skupinu; C1-4-alkandiil definira dvovalentne zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma kao što su, na primjer, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil i slično; C1-6-alkandiil obuhvaća C1-4-alkandiil i njegove više homologe koji imaju od 5 do 6 ugljikovih a t ona kao što je, na primjer, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil i slično; C1-10-alkandiil obuhvaća C1-6-alkandiil i njegove više homologe koji imaju od 7 do 10 ugljikovih atoma kao što je, na primjer, 1,7-heptandiil, 1,8-oktandiil, l,9-nonandiil, 1,10-dekandiil i slično.
Kako se ovdje rabi, član (=O) znači karbonilnu skupinu kada je vezana na ugljikov atom, sulfoksidnu skupinu kada je vezana na atom sumpora i sulfonilnu skupinu kada su dva od spomenutih članova vezana na atom sumpora. Član (=N-OH) znači hidroksiliminsku skupinu kada je vezana na ugljikov atom.
Pojam halo znači fluoro, kloro, bromo i jodo. Kako se rabi u prethodnim definicijama i u nastavku, polihalo-C1-6-alkil kao skupina ili dio skupine definirana je kao mono- ili polihalosupstituirani C1-6-alkil, a naročito metil s jednim ili više fluoro atoma, na primjer, difluorometil ili trifluorometil. U slučaju kada je više od jednog halogenog atoma vezano na alkilnu skupinu unutar definicije polihalo-C1-4-alkila, oni mogu biti jednaki ili različiti.
Kao što je prethodno opisano, R1 predstavlja biciklički heterocikl koji se može i supstituirati. Supstituenti mogu biti raspoređeni po oba prstena ili vezani uz jedan te isti prsten.
Kada se bilo koja od varijabli (npr. aril, R2, R3, R4, R5a, R5b itd.) pojavljuje više od jedanput u bilo kojem konstituentu, svaka definicija je nezavisna.
Uzimat će se u obzir da neki od spojeva formule (I) i njihovih predlijekova, W-oksida, adicijskih soli, kvaternih amina, metalnih kompleksa i stereokemijski izomernih oblika mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i postojati kao stereokemijski izomerni oblici.
Pojam «stereokemijski izomerni oblici» kako se prethodno rabi definira sve moguće stereoizomerne oblike koje spojevi formule (I) i njihovi predlijekovi, AT-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i fiziološki funkcionalni derivati mogu imati. Ako nije drugačije spomenuto ili navedeno, kemijsko značenje spojeva označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, spomenute smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekulske strukture kao i svaki od individualnih izomernih oblika formule (I) i njihovih predlijekova, N-oksida, soli, solvata, kvaternih amina, metalnih kompleksa substancijalno slobodnih, tj. povezanih s manje od 10%, ponajprije manje od 5%, posebno manje od 2%, a naročito manje od 1% drugih izomera.
Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) očigledno se nalaze unutar dosega ovog izuma. Pojmovi trans, cis, R ili S, kako se rabe u nastavku, dobro su poznati stručnjaku.
Za terapeutsku prirrenu, soli spojeva formule (I) su one u kojima je protuion farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive također se mogu upotrijebiti, na primjer, u pripravljanju ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivog spoja. Sve soli, bilo farmaceutski prihvatljive ili ne, nalaze se unutar sfere predloženog izuma.
Farmaceutski prihvatljive kiselinske i bazične adicijske soli kako su gore navedene obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične kiselinske i bazične oblike soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli mogu se prikladno dobiti obradom bazičnog oblika s prikladnom kiselinom. Prikladne kiseline obuhvaćaju, na primjer, anorganske kiseline kao što su halovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina, sulfatna, nitratna, fosfatna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primjer, octena, propanska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna (tj. etan-dikiselina), malor.ska, jantarna (tj. butan-dikiselina), maleinska, fumarna, jabučna (tj. hidroksibutandionska kiselina), vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, panoinska i slične kiseline.
Obrnuto, spomenuti oblici soli mogu se pretvoriti obradom s odgovarajućom bazom u slobodni bazični oblik.
Spojevi formule (I) koji sadrže kiselinski proton također se mogu pretvoriti u svoje netoksične metalne ili aminske adicijske oblike soli obradom odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajući bazični oblici soli sadrže, na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama, npr. benzatinske, N-metil-D-glukaminske, hidrabaminske soli i soli s aminokiselinama kao što su na primjer, arginin, lizin i slično.
Pojam adicijskih soli kako se gore rabi također obuhvaća solvate koje spojevi formule (I) kao i njihove soli mogu oblikovati. Takvi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i slično.
Pojam «kvaterni amin» kako se prethodno rabi definira kvaterne amonijeve soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati reakcijom između bazičnog dušika spoja formule (I) i odgovarajućeg kvaternizirajućeg sredstva kao što je, na primjer, moguće supstituirani alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr. metiljodid ili benziljodid. Također se mogu upotrijebiti drugi reaktanti s dobrim izlaznim skupinama, kao što su alkil trifluorometansulfonati, alkil metansulfonati i alkil p-toluensulfonati. Kvaterni amin ima pozitivno nabijeni dušik. Farmaceutski prihvatljivi protuioni obuhvaćaju kloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Odabrani protuion može se uvesti pomoću ionskih izmjeničnih smola.
Uzet će se u obzir da spojevi formule (I) mogu imati svojstva vezanja, helacije, kompleksiranja metala te stoga postojati kao metalni kompleksi ili metalni helati. Za takve metalirane derivate spojeva formule (I smatra se da se nalaze unutar dosega predloženog izuma.
Neki od spojeva formule (I) također mogu postojati u svom tautomernom obliku. Za takve oblike se smatra, premda nisu izravno naznačeni u gornjoj formuli, da se nalaze unutar dosega predloženog izuma.
Posebna skupina spojeva su :ni spojevi formule (I) na koje se primjenjuje jedno od sljedećih ograničenja:
- Q je radikal formule (b-1 , (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) ili (b-8);
- X2 je direktna veza, CH2 ili C(=O);
- R1 je biciklički heterocikl koji se bira između kinolinila, kinoksalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzojisazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftindinila, 1H-imidazo [4,5-b] piridinila, 3H-imidazo;4,5-b]piridinila, imidazo [1,2-a] piridinila, 2, 3-dihidrc-1,4-dioksino [2,3-b]piridila ili radikala formule
[image]
i spomenuti biciklički heterocikli mogu se supstituirati u bilo kojem od dva cikla s 1 ili gdje je moguće više, kao s 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil) amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-;
svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4;
svaki m nezavisno iznosi 1 ili 2;
svaki p nezavisno iznosi 1 ili 2;
- svaki R2 nezavisno je vodik, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s NHR6, ili C1-10-alkil supstituiran s NHR6 i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di (C1-6-alkil)amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi;
- R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili aril C1-6-alkil;
- R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil.
Druga posebna skupina spojeva su oni spojevi u kojima je
-a1=a2-a3=a4- radikal formule (a-1), (a-2) ili (a-3).
Još jedna posebna skupina spojeva su oni spojevi u kojima je Q radikal formule (b-5), pri čemu v iznosi 2, a Y1 je -NR2.
Također su zanimljivi spojevi u kojima R2 predstavlja C1-6alkil supstituiran s NHR6.
Daljnji zanimljivi spojevi su oni spojevi u kojima je G direktna veza ili C1-10-alkanediil, koji se može supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između hidroksi, C1-6-alkiloksi, arilC1-6-alkiloksi, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, arilC1-6alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-
Povoljni spojevi su
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperičinil]-4-metil-1-[1-(8-kinolinil)etil]-1H-benzimidazol-2-amin monohidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-oiperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinil-metil]-4-metil-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(etoksi-8-kinolinilmetil) -1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5f 6f 7, 8-tetrahidro-5-kinoksalinil) -1H-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b;piridin-2-amin tetrahidroklorid trihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin tetrahidroklorid monohidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-kinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin trihidroklorid
dihidrat;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amin;
N-[1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-1,3-propandiamin trihidroklorid monohidrat;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid dihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-kinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin trihidroklorid dihidrat;
(±)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(2-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin trihidroklorid trihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(1-izokinolinilmetil)- 1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,l,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;
njihovi predlijekovi, N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici.
Najpovoljniji spojevi su:
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-2,3-dimetil-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-riperidinil]-1-(3-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil -1H-benzimidazol-2-amin
trihidroklorid monohidrat;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(3-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil -4-metil-1H-benzimidazol
-2-amin trihidroklorid dihidrat;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-4-metil-1H-benzinzamidazol-2-amin monohidrat;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin trihidroklorid
tetrahidrat;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidiridil]-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-riperidinil]-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-riperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil -4-metil-1H-benzimidazol
-2-amin;
njihovi predlijekovi, N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici.
Općenito, spojevi (I) mogu se prirraviti reakcijom intermedijara formule (II-a) ili II-b), pri čemu P predstavlja zaštitnu skupinu, kao što je, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, ili one zaštitne skupine spomenute u poglavlju 7 "Protective Groups i r. Trganic Synthesis" T. Greene-a i P. Wuyts-a (John Wiley i Sons Inc., 1991), s intermedijarom formule (III), pri čemu je W1 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. kloro, bromo, u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. natrijev hidrid, dinatrijev karbonat. Spomenuta reakcija može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima, u definiciji Q, R2 ili najmanje jedan R6 supstituent predstavlja vodik, spomenuti Q je predstavljen s H-Q1, a spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-a), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (IV) u kojem P predstavlja zaštitnu skupinu, na primjer C1-4-alkiloksikarbonil, benzil ili one zaštitne skupine spomenute u poglavlju 7 "Protective Groups in Organic Synthesis" T. Greene-a i P. Wuyts-a (John Wiley & Sons Inc., 1991).
[image]
Kada P predstavlja, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, spomenuta reakcija deprotektiranja može se izvesti, na primjer, kiselinskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je bromovodična, klorovodična, sulfatna, octena i trifluoroctena kiselina ili smjese spomenutih kiselina, ili alkalijskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće baze, kao štc je, na primjer, kalijev hidroksid, u prikladnom otapalu kao što je voda, alkohol i smjesa vode-alkohola, metilen klorid. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol, 1-butsnol i slični. Kako bi se pospješila brzina reakcije, povoljno je zagrijavati reakcijsku smjesu, naročito sve do refluksne temperature. Alternativno, kada P predstavlja, na primjer, benzil, reakcija deprotektiranja može se izvesti hidrogeniranjeir. uz katalizator u prisutnosti vodika i odgovarajućeg katalizatora u reakcijski inertnom otapalu. Prikladan katalizator za gornju reakciju je, na primjer, platina na drvenom ugljenu, paladij na drvenom ugljenu, i slično. Odgovarajuće reakcijski inertno otapalo je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično, ester, npr. etilacetat i slično, i kiselina, npr. octena kiselina i slično.
Gore opisana reakcija hidrogeniranja uz katalizator može se također upotrijebiti za pripravljanje spoja formule (I-a) deprotektiranjem i redukcijom intermedijara formule (IV) u kojem Q1 sadrži nezasićenu vezu, spomenuti Q1 predstavljen je formulom Q1a(CH=CH), a spomenuti intermedijar predstavljen je formulom (IV-a).
[image]
Spojevi formule (I) u kojima, u definiciji Q, oba supstituenta R6 predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, spomenuti Q predstavljen je s H2N-Q2, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-1), također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (V).
[image]
Spomenuta reakcija deprotektiranja može se izvesti u prisutnosti odgovarajuće baze kao što je, na primjer, hidrazin, ili u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično, u odgovarajućem otapalu, kao što je alkohol, octena kiselina i slično.
Spojevi formule (I-a-1) također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (VI) u skladu s procedurom opisanom za pripravljanje spojeva formule (I-a).
[image]
Spojevi formule (I-a) ili (I-a-1), u kojoj Q1 ili Q2 sadrži hidroksi supstituent, spomenuti Q1 ili Q2 predstavljeni su s Q1'(OH) ili Q2' (OH), i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-2) ili (I-a-1-1), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (VII) ili (VIII) kako je gore opisano za pripravljanje spojeva formule (I-a).
[image]
Spojevi formule (I) u kojoj, u definiciji Q, oba R6 supstituenta predstavljaju vodik, ili su oba R2 i R4 vodik, a ugljik na susjednom položaju prema dušiku koji nosi R6 ili R2 i R4 supstituente, sadrži najmanje jedan vodik, spomenuti Q predstavljen je s H2N-Q3H, i spomenuti sojevi predstavljeni su formulom (I-a-1-2), također se mogu doriti reduktivnom aminacijom intermedijara formule (IX) u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog reagensa, kao što je, na primjer, amonijak, hidroksilamin ili benzilamin, i u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, npr. vodika i odgovarajućeg katalizatora. Odgovarajući katalizator - gornjoj reakciji je, na primjer, platina na drvenom ugljenu, paladij na drvenom ugljenu, rodij na Al2O3 i slično, i moguće u prisutnosti otrova za katalizator, kao što je otopina tiofena. Prikladno reakcijski inertno otapalo u gornjoj rekciji je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično.
[image]
Spojevi formule (I), u kojima Q sadrži -CH2NH2 skupinu, spomenuti Q predstavljen je s H2N-CH2-Q4, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-1-3), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (X).
[image]
Spomenuta redukcija može se izvesti prikladnim redukcijskim sredstvom, kao što je litij-aluminij-hidrid ili vodik, moguće u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je Raney Nickel. Prikladno otapalo za gornju reakciju je, na primjer, tetrahidrofuran, ili otopina amonijaka u alkoholu. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično. Spomenuta reakcija redukcije izvedena u otopini amonijaka u alkoholu također se može upotrijebiti za pripravljanje spojeva formule (I-a-1-3), u kojoj je R1 supstituiran s C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilom, spomenuti R1 predstavljen s R1'-C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilom, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-1-3-1) počevši od intermedijara formule (X-a).
[image]
Spojevi formule (I), u kojima Q sadrži -CH2-CHOH-CH2-NH2 skupinu, spomenuti Q predstavljen je s H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4', i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-1-3-2), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI) s amonijakom u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, kao što je alkohol, npr. metanol.
[image]
Spojevi formule (I), u kojima, u definiciji Q, R2 ili jedan od R6 fjpstituenata predstavlja formil, spomenuti Q predstavljen je s H-C(=O)-Q1, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (Ic), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XII) s mravljom kiselinom, formamidom ili amonijakom.
[image]
Spojevi formule (I), u kojima u definiciji Q, R2 nije vodik, spremiti R2 predstavljen je s R2a, R4 je vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu nosi R2 i R4 supstituente, također nosi i najmanje jedan vodikov atom, spremiti Q predstavljen je s R2a-NH-HQ5, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-c), mogu se pripraviti rezuktivnom aminacijom intermedijara formule (XIII) s intermedijarom formule (XIV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, i prikladnog katalizatora kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu, i slično. Odgovarajuće reakcijski inertno otapalo za gornju reakciju je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično.
[image]
Spojevi formule (I-c), u kojima R2a predstavlja C1-10-alkil supstituiran s N(R6) 2 i s hidroksi, a ugljikov atom koji nosi hidroksi također nosi dva vodikova atoma, spomenuti R2a predstavljen je s [(C1-9-alkil) CH2OH]-N(R6) 2, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-c-1), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je litij-aluminij-hidrid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima, u definiciji Q, R2 ili jedan od R6 supstituenata predstavlja vodik, spomenuti Q predstavljen je s H-Q1, i u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s 1 ili više supstituenata izabranih između hidroksi, hidroksi-C1-6-alkila ili HO(-CH2-CH2-O)n-, spomenuti supstituenti predstavljeni su formulom A-OH, spomenuti R1 predstavljen je s Rla-(A-OH)w, pri čemu je w broj supstituenata na Rla u rasponu od 1 do 4, a spomenuti supstituenti su predstavljeni formulom (I-d), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (XVI) s prikladnom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina i slično, moguće u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je alkohol. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično.
Alternativno, jedna zaštitna skupina također može zaštititi više od jednog supstituenta Rla, spomenuta zaštitna skupina predstavljena je s pi, kako je prikazano formulom (XVI-a). Dva načina protektiranja supstituenata Rla, tj. s odvojenom, kao u formuli (XVI), ili kombiniranom, kao u formuli (XVI-a), zaštitnom skupinom, također se može kombinirati u istom intermedijaru, kako je predstavljeno formulom (XVI-b).
[image]
Spojevi formule (I), u kojima je Q radikal formule (b-2), spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-e), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XVII) s intermedijarom formule (XVIII) u prisutnosti natrijevog cijanida u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, npr. metanol i slične.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je u definiciji Q, X2 C2-4-alkil-NR4, spomenuti Q predstavljen s Q6N-CH2-C1-3-alkil-NR4, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-p), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XIX) s intermedijarom formule (XX) u prisutnosti izopropil titanata (IV) i odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je NaBH3CN, i u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, kao što je metilen-klorid ili alkohol, npr. etanol.
[image]
Spojevi formule (I-p), u kojima R2 je C1-6-alkilkarbonil, a Q je radikal formule (b-6), pri čemu Y1 je NR2 i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-p-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XIX) s intermedijarom formule (XX-a) u skladu s postupkom opisanim za pripravljanje spoja formule (I-p).
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je G supstituiran s hidroksi ili 1 ili HO(-CH2-CH2-O)n-, spomenuti G prikazan s G1-OH, a spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-q), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (XXI), pri čemu P predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu, primjerice benzil. Spomenuta deprotekcijska reakcija može se izvesti katalitičkom hidrogenacijcm u prisutnosti vodika i prikladnog katalizatora u reakcijski inertnom otapalu. Prikladni katalizator u gornjoj reakciji je, na primjer, platina na drvenom ugljenu, paladij na drvenom ugljenu i slično. Primjereno reakcijski inertno otapalo za spomenutu reakciju je, primjerice, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično, zatim ester, npr. etilacetat i slično, kiselina, npr. octena kiselina i slično.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je G supstituiran s hidroksi i ugljikov atom koji nosi hidroksi supstituent također nosi bar jedan vodik, pri čemu je spomenuti G predstavljen s H-G2-OH, a spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-q-1), također se mogu pripraviti reduciranjem intermedijara formule (XXII).
[image]
Spomenuta reakcija može se izvesti u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, kao što je na primjer natrijev borohidrid, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol ili tetrahidrofuran ili njihova smjesa. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slični.
Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti jedan u drugi slijedeći u struci poznate reakcije pretvaranja funkcionalnih skupina, unutar kojih se nalaze dolje opisane.
Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće N-oksidne oblike slijedeći u struci poznate procedure pretvaranja trovalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Spomenuta reakcija N-oksidacije može se općenito izvesti reakcijom početnog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi obuhvaćaju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu sadržavati peroksidne kiseline, na primjer, benzenkarboperoksidnu kiselinu ili halo supstituiranu benzenkarboperoksidnu kiselinu, npr. 3-klorobenzenkarboperoksidnu kiselinu, peroksoalkanoične kiseline, npr. peroksoacetatnu kiselinu, alkilhidroperoksidi, npr. t.butil hidro-peroksid. Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorometan te smjese takvih otapala.
Spojevi formule (I) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s C1-6-alkiloksikarbonilom, spomenuti R1 predstavljen je s Rl'-C(=O)OC1-6-alkilom, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-f), mogu se pripraviti esterifikacijom spoja formule (I-g) u prisutnosti odgovarajućeg alkohola, npr. metanola, etanola, propanola, butanola, pentanola, heksanola i slično, i u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično.
[image]
Spojevi formule (I-a) mogu se pretvoriti u spojeve formule (I), pri čemu u definiciji Q, R2 ili namjanje jedan R6 supstituent nije vodik, spomenuti R2 ili R6 predstavljeni su s Z1, spomenuti Q predstavljen je s Z1- Q1, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-h), reakcijom s reagensom formule (XXIII), pri čemu je W2 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, ili 4-metilbenzensulfonat, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je, na primjer, dinatrijev karbonat, dikalijev karbonat, natrijev hidroksid i slično, u reakcijski inertnom otapalu, npr. 3-metil-2-butanonu, acetonitrilu, N,N-dimetilformamidu.
[image]
Spojevi formule (I-h), u kojima, u definiciji Z1, R2 predstavlja CH2-C1-9-alkil supstituiran s N(R6)2, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-h-1), također se mogu pripraviti reakcijom spoja formule (I-a), pri čemu, u definiciji H- Q1, R2 je vodik, spomenuti H- Q1 predstavljen je s H- Q1b, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-3), s intermedijarom formule (XXIV), u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je natrijev cijanoborohidrid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.
[image]
Spojevi formule (I-h), u kojima Z1 obuhvaća formil, C1-6-alkilkarbonil, Hetkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil, spomenuti Z1 predstavljen je s Z1a, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-h-2), mogu se pretvoriti u spojeve formule (I-a), kiselinskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je, bromovodična, klorovodična, sulfatna, octena ili trifluoroctena kiselina ili smjese navedenih kiselina, ili alkalijskom hidrolizom u prisutnosti prikladne baze, kao što je, na primjer, kalijev hidroksid, u odgovarajućem otapalu kao što je voda, alkohol, smjesa vode-alkohola, metilen-klorid. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec. butanol i slično. Kako bi se pospješila brzina reakcije, povoljno je izvoditi je na povišenim temperaturama.
[image]
Spojevi formule (I-b) mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a) s mravljom kiselinom.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s hidroksi, spomenuti R1 predstavljen je s HO-R1', a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-i), mogu se pripraviti deprotektiranjem spoja formule (I-j), u kojoj je R1 biciklički heterocikl supstituiran s C1-6-alkiloksi ili aril-C1-6-alkiloksi, navedeni C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil predstavljen je sa Z2 i spomenuti R1 predstavljen je sa Z2-O-R1'. Navedeno deprotektiranje može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je, na primjer, metilen-klorid, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za deprotektiranje, npr. tribromoborana.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s halo(-CH2-CH2-O)n, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-k), mogu se pretvoriti u spoj formule (1-1-1) ili (1-1-2) reakcijom s odgovarajućim aminom formule (XXV) ili (XXVI) u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s halo, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-m), mogu se pretvoriti u spojeve formule (I) reakcijom s 1-butantiolom u prisutnosti paladija na drvenom ugljenu i CaO u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran.
[image]
Spojevi formule (I) u kojima je vodikov atom u radikalima formule (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) ili (a-5) zamijenjen s nitro, spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-n) mogu se reducirati u spoj formule (I-o) u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, kao što je vodik, moguće i u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je platina na drvenom ugljenu, i moguće, u prisutnosti odgovarajućeg otrova za katalizator, npr. otopine tiofena. Reakcija se može izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.
[image]
U sljedećim odlomcima, opisano je nekoliko metoda za pripravljanje intermedijara u prethodnim reakcijama. Brojni intermedijari i početni materijali komercijalno su dostupni ili su poznati spojevi koji se mogu pripraviti prema uobičajenim reakcijskim procedurama općenito poznatim u struci ili analognim procedurama opisanim u EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4634704, US 4695569.
U prethodnim i sljedećim pripravljanjima, reakcijska smjesa se obrađuje slijedeći u struci poznate metode, a reakcijski produkt se izolira i, ako je potrebno, dalje pročisti.
Intermedijari formule (III) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXVII) s odgovarajućom izlaznom skupinom, tj. W1, uvođenjem sredstva, npr. 1-halo-2,5-pirolidindiona, u prisutnosti dibenzoil peroksida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetraklorometanu.
[image]
Intermedijari formule (XXVII), u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s kloro, spomenuti R1 predstavljen je s Cl-R1', a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXVII-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXVIII), u kojem je (O=)RlbH definiran kao karbonilni derivat R1' u kojem jedan ugljik ili dušik, na susjednom položaju prema karbonilu, nosi najmanje jedan vodik, s fosfornim oksikloridom. Intermedijari formule (XXVIII) također mogu reagirati kao njihovi enolni tautomerni oblici.
[image]
Intermedijari formule (XXVII), u kojima je R1 2-trifluorometil-3-metil(3H) -imidazo [4,5-b]piridin, a G je CH2, spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (XXVII-b) mogu se pripraviti reakcijom N-2,6-dimetil-2,3-piridindiamina (Heterocikli, 38, str.529,1994) s trifluoroctenom kiselinom.
[image]
Intermedijari formule (III) u kojima je W1 kloro, koji je vezan na ugljikov atom koji nosi najmanje jedan vodik, spomenuti G predstavljen je s G3H i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (III-a), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXIX) s tionilkloridom u reakcijski inertnom otapalu, npr. metilen-kloridu.
[image]
Intermedijari formule (XXIX) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XXX) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida.
[image]
Alternativno, intermedijari formule (XXIX) također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (XXXI), u kojem je P odgovarajuća zaštitna skupina, npr. C1-4-alkilkarbonil, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog hidroksida.
[image]
Intermedijari formule (XXX), u kojima G3(=O) je CH(=O), spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXX-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXII), u kojem je W3 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, s N,N--dimetilformamidom u prisutnosti butillitija u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu, dietileteru ili njihovoj smjesi.
[image]
Intermedijari formule (XXX-a) također se mogu pripraviti oksidiranjem intermedijara formule R1-CH2-OH u prisutnosti prikladnog oksidirajućeg sredstva, npr. MnO2 u reakcijski inertnom otapalu, npr. metilenkloridu.
[image]
Intermedijari formule R1-CH2-OH, pri čemu je R1 2,3-dimetilkinoksalin, spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (XCI), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XCII) u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu, u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida u prisutnosti litijevog klorida.
[image]
Intermedijari formule (XCII) mogu se pripraviti reakcijom etil 2,3-diaminobenzoata (Tetrahydron, 28, 3271, 1972) s 2,3-butandionom u prisutnosti dinatrijevog disulfita.
[image]
Intermedijari formule (XXXI), u kojoj je R1 5,6,7,8-tetrahidrokinolin, koji se može i supstituirati, G3H je CH2, a P je C1-4-alkilkarbonil, pri čemu su spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (XXXI-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XCIII) s anhidridom C1-4-alkil-kiseline pri povišenoj temperaturi, u prisutnosti prikladne baze, npr. natrijevog hidroksida.
[image]
Intermedijari formule (XCIII) mogu se pripraviti oksidiranjem intermedijara formule (XCIV) prikladnim oksidirajućim sredstvom, npr. peroksida kao što je 3-klorobenzenkarboperoksidna kiselina, u reakcijski inertnom otapalu, npr. metilenkloridu.
[image]
Intermedijari formule (XCIV) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XCV) (Org.Prep.Proced.Int., 23, str.386-387, 1991) prikladnim redukcijskim sredstvom, npr. vodikom, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr. paladija na drvenom ugljenu i prikladne kiseline, npr. trifluoroctene kiseline.
[image]
Intermedijari formule (IV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a)ili (XXXIII-b), pri čemu P predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu, kao što je na primjer C1-4-alkilkarbonil, s intermedijarom formule (III) u skladu s reakcijom opisano za općenito pripravljanje spojeva formule (I).
[image]
Intermedijari formule (IV) mogu se također pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a) s intermedijarom formule (XXXIV) koji je reagirao s metansulfonil-kloridom, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, i u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, npr. N,N-dimetilformamida.
[image]
Intermedijari formule (IV) također se mogu pripraviti ciklizacijskom reakcijom intermedijara formule (XXXV) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu ili N,N-dimetilformamidu, u prisutnosti živinog oksida i sumpora.
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojoj Q1 sadrži nezasićenu vezu, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1a(CH=CH), a spomenuti intermedijari formulom (IV-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXVI) s intermedijarom formule (III) u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dikalijev karbonat.
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojima, u definiciji Q1, X1 ili X2 skupine u radikalima formule (b-1) do (b-8) predstavlja NH, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1C-NH, i spomenuti intermedijari formulom (IV-b), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXVII) s intermedijarom formule (XXXVIII).
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s amino ili mono- ili di(C1-6-alkil)amino, spomenuti R1 predstavljen je s R5aR5bN-R1',u kojem su R5a i R5b definirani kako je gore opisano, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-c), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIX) s odgovarajućim aminom, predstavljenim formulom (XL), u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr. paladija, i (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s C(=O)-NR5aR5b, u kojem su R5a i R5b definirani kako je gore opisano, spomenuti R1 predstavljen je s R5aR5bN-C(=O)-R1', a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-d), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIX) s odgovarajućim aminom, predstavljenim formulom (XL), u atmosferi ugljikovog monoksida, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr. paladij(II)-acetata, i 1,3-bis(difenilfosfino)propana, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (IV) u kojima P-Q1 obuhvaća C1-10-alkil ili C3-7-cikloalkil supstituiran s NR6-P, spomenuti C1-10-alkil ili C3-7-cikloalkil predstavljen je sa Za, spomenuti P-Q1 predstavljen je s P-NR6-Z3-Q1b, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-e), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s intermedijarom formule (XLI), u kojoj W4 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je p-toluensulfonat. Spomenuta reakcija može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.
[image]
Intermedijari formule (IV-e) u kojima je R6 hidroksi-C1-6-alkil, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-e-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLII) s intermedijarom formule (XLIII) u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, i odgovarajućeg otapala, npr. acetonitrila.
[image]
Intermedijari formule (XXXIII-a) ili (XXXIII-b) mogu se pripraviti protektiranjem intermedijara formule (XLIV) s odgovarajućom zaštitnom skupinom, kao što je, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je metilen-klorid, ili alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično, u prisutnosti odgovarajućeg reagensa, npr. di-C1-4-alkildikarbonata i, moguće, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog acetata.
[image]
Alternativno, intermedijari formule (XXXIII-a) ili (XXXIII-b) mogu se pretvoriti u intermedijar formule (XLIV) reakcijom s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina ili bromovodična kiselina i slično ili njihove smjese, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, npr. vode.
Intermedijari formule (XXXIII-a) ili (XXXIII-b), u kojima u definiciji Q1, X1 ili X2 skupine u radikalima formule (b-1) do (b-8) predstavljaju NH, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1C-NH i spomenuti intermedijari formulom (XXXIII-a-1) ili (XXXIII-b-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLV-a) ili (XLV-b) u kojima W5 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je, na primjer, halo atom, npr. kloro, s intermedijarom formule (XLVI).
[image]
Intermedijari formule (XLV-a) ili (XLV-b) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVII-a) ili (XLVII-b) s H2P(=O) (W5)s u prisutnosti odgovarajuće kiseline, npr. klorovodične kiseline.
[image]
Intermedijari formule (XLVII-a) ili (XLVII-b) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVIII-a) ili (XLVIII-b) s intermedijarom formule (IL).
[image]
Intermedijari formule (XXXIII-a) također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVIII-a) s P-Q1-C(=NH)-O-CH2 -CH3 u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.
[image]
Intermedijari formule (XXXV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (L) s intermedijarom formule P- Q1=OS, koji se sintetizira prema procedurama opisanim u EP 0005318, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, npr. etanol. Kako bi se pospješila brzina reakcije, reakcija se može izvesti na povišenim temperaturama.
[image]
Intermedijari formule (L) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LI) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. vodika i odgovarajućeg katalizatora, npr. Raney Nickel-a.
[image]
Intermedijari formule (LI) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LII) s intermedijarom formule (LIII), u kojem W6 predstavlja odgovarajući izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro. Reakcija se može izvesti u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.
[image]
Intermedijari formule (LII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LIV) s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, npr. alkohola, npr. etanola.
[image]
Intermedijari formule (LIV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (III) s NaN[C(=O)H]2.
[image]
Intermedijari formule (LI) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LIII) s intermedijarom formule (LV) (J. Org. Chem., 25, str. 1138, 1960) u reakcijski inertnom otapalu, npr. N,N-dimetilformamidu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog hidrida.
[image]
Intermedijari formule (XXXVI) mogu se pripraviti dehidracijom intermedijara formule (LVI) s odgovarajućom kiselinom, kao što je sulfatna kiselina.
[image]
Intermedijari formule (LVI) u kojima u definiciji Q1a, X1 ili X2 skupine predstavljaju CH2, spomenuti Q1a predstavljen je s Q1a', i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LVI-a), mogu se pripraviti reakcijom karbonilne skupine formule (LVII) s intermedijarom formule (LVIII) u prisutnosti N,N-diizopropilamina i butillitija, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (IV), u kojima G je C1-10-alkandiil supstituiran s C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkiloksi, HO(-CH2CH2O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2CH2O)n- ili aril-C1-6-alkiloksi (-CH2CH2O)n-, pri čemu je spomenuta skupina supstituenata predstavljena s O-Z4, spomenuti G predstavljen s Z4-O-G1 i spomenuti intermedijari prikazani formulom (IV-f), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a) s intermedijarom formule (LIK), moguće u prisutnosti prikladne kiseline, kao što je p-toluensulfonska kiselina i slične, te moguće u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je N,N-dimetilacetamid. Kako bi se pospješila brzina reakcije, reakcija se može izvesti kod povišenih temperatura.
[image]
Intermedijari formule (LIX) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LX) s reagensom formule (LXI) ili (LXII) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, ili toluen, u prisutnosti kiseline, npr. 4-metilbenzensulfonske kiseline.
[image]
Intermedijari formule (LX) mogu se pripraviti oksidacijom intermedijara formule (LXIII) odgovarajućim oksidacijskim sredstvom, npr. MnO2, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je metilen klorid.
[image]
Intermedijari formule (IV-f) također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (IV) u kojoj je G C1-10-alkandiil supstituiran s hidroksi, spomenuti G predstavljen s G1-OH, i spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (IV-g), s intermedijarom formule (LXIV), u kojem je W7 odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. jodo, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog hidrida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (IV-g) u kojima ugljikov atom od G1 koji nosi hidroksi, također nosi i vodikov atom, spomenuti G1-OH predstavljen je s H-G2-OH, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-g-1), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LXV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida, u reakcijski inertnom otapalu kao što je alkohol, tetrahidrofuran ili njihova smjesa. Intermedijari formule (LXV) mogu se također najprije deprotektirati, npr. u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slične, dobivajući intermedijare formule (LXVI), za čime slijedi redukcija, što rezultira spojem formule (I-q-1) u kojem Q predstavlja H-Q1, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-q-1-1).
[image]
Intermedijari formule (IV), u kojima je G etil supstituiran s hidroksi, pri čemu su spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (IV-g-2), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a) s intermedijarom formule (LXVII) u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid.
[image]
Podskupina intermedijara formule (IV-g-2), prikazana formulom (IV-g-2-1), također se može pripraviti reakcijom intermedijara formule (LKVIII) s intermedijarom formule (LXIX) u prisutnosti 1,3-dicikloheksilkarbodiimida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. toluenu.
[image]
Intermedijari formule (LXV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a) s intermedijarom formule (LXX), u kojem je Ws odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, u reakcijski inertnom otapalu, npr. N,N-dimetilformamidu.
[image]
Intermedijari formule (V) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXI) s 1H-izoindol-1,3(2H) -dionom u prisutnosti trifenilfosfina i dietil azodikarboksilata.
[image]
Intermedijari formule (V) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXII) s 1H-izoindol-1,3(2H)-dionom u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid.
[image]
Intermedijari formule (LXXII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXI) s intermedijarom formule (LXXIII), u kojem je W9 odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je N,N-dietil-etanamin, i prikladnog otapala, kao što je metilen klorid.
[image]
Intermedijari formule (V), u kojima je, u definiciji Q2, R2 C1-10-alkil, pri čemu je spomenuti Q2 predstavljen s C1-10-alkil- Q1b, a spomenuti intermedi jari formulom (V-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s intermedijarom formule (LXXIV), u kojem je W10 odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dikalijev karbonat, i prikladnog otapala, kao što je acetonitril.
[image]
Intermedijari formule (LXXI), u kojima, u definiciji Q2, ugljikov atom koji nosi hidroksi također nosi dva vodikova atoma, pri čemu je spomenuti HO-Q2 predstavljen je s HO-CH2Q2', a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LXXI-a), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LXXV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je litij-aluminij-hidroksid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.
[image]
Intermedijari formule (LXXI), u kojima, u definiciji Q2, ugljikov atom koji nosi hidroksi također barem jedan vodikov atom, pri čemu je spomenuti HO-Q2 predstavljen je s HO-Q3H, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LXXI-b), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (IX) pomoću odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu.
[image]
Intermedijari formule (VI) u kojima je, u definiciji Q2, R2 C1-10-alkil supstituiran s N(P)2, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R supstituent, također nosi barem jedan vodikov atom, spomenuti Q2 predstavljen je s (P)2-N-C1-10-alkil-NH- Q2aH, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (VI-a), mogu se pripraviti reduktivnom aminacijom intermedijara formule (LXXVI) s intermedijarom formule (LXXVII) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, i odgovarajućeg katalizatora, kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu, i slično, i moguće u prisutnosti odgovarajućeg otrova za katalizator, kao što je otopina tiofena. Odgovarajuće otapalo u ovoj reakciji je reakcijski inertno otapalo, kao što je alkohol.
[image]
Intermedijari formule (LXXVI) mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (LXXVIII) u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično, u odgovarajućem otapalu, npr. vodi.
[image]
Intermedijari formule (IX) mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (LXXIX) u prisutnosti odgovarajuće kiseline, npr. klorovodične kiseline i slično.
[image]
Intermedijari formule (LXXIX) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXX) s intermedijarom formule (III) u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu.
[image]
Intermedijari formule (LXXX), u kojima u definiciji Q3, X1 ili X2 skupina radikala formule (b-1) do (b-8) predstavlja NH, spomenuti Q3 predstavljen je s Q3'-NH, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LXXX-a), mogu se pripraviti ciklizacijom intermedijara formule (LXXXI) u prisutnosti živinog oksida i sumpora, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu.
[image]
Intermedijari formule (LXXXI) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LXXXII) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu i slično, u odgovarajućem otapalu, npr. smjesi amonijaka u alkoholu. Odgovarajući alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično.
[image]
Intermedijari formule (LXXXII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXXIII) s intermedijarom formule (LXXXIV) u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. etanolu.
[image]
Intermedijari formule (IX), u kojima u definiciji Q3, R2 sadrži C1-10-alkil, spomenuti Q3 predstavljen je s C1-10-alkil- Q1b, i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IX-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s reagensom formule (LXXXV), u kojem (O=)C1-10-alkil predstavlja karbonilnil derivat C1-10-alkila i u kojem je W11 prikladna izlazna skupina, u kao što je halo atom, npr. bromo, u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.
[image]
Intermedijari formule (X) u kojima Q4 obuhvaća C1-9-alkil, spomenuti Q4 predstavljen je s C1-9-alkil- Q1b, i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (X-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s reagensom formule (LXXXVI), u kojoj W12 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro, u reakcijski inertnom otapalu, npr. 3-metil-2-butanonu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, natrijevog hidrogenkarbonata i slično.
[image]
Intermedijari formule (X), u kojima NC- Q4 predstavlja NC-(C1-9-alkil) (R4)N-C(=O)-Alk-X1, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (X-b), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXXVII) s intermedijarom formule (LXXXVIII) u prisutnosti di-1H-imidazol-2-il-metanona, odgovarajuće baze, kao što je N,N-dietil-etanamin, i odgovarajućeg otapala, kao što je metilen-klorid.
[image]
Intermedijari formule (XI), u kojima Q4' predstavlja Q1b, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XI-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s intermedijarom formule (LXXXIX), u kojem W13 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dinatrijev karbonat, i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je 3-metil-2-butanon.
[image]
Intermedijari formule (XIX) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XC) s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina.
[image]
Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se dobiti primjenom u struci poznatih postupaka. Dijastereomeri se mogu odvojiti fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija i kromatografske tehnike, npr. protustrujna raspodjela, tekućinska kromatografija i slično.
Spojevi formule (I) kako su pripravljeni u gore opisanim postupcima općenito su racemske smjese enantiomera koje se mogu odvojiti jedna od druge slijedeći u struci poznate postupke razlučivanja. Racemski spojevi formule (I) koji su dovoljno bazični ili kiseli mogu se pretvoriti u odgovarajuće dijastereomerne oblike soli reakcijom s odgovarajućom kiralnom kiselinom, odnosno kiralnom bazom.
Spomenuti dijastereomerni oblici soli se dalje odvajaju, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom, a enantiomeri se iz njih oslobađaju pomoću alkalija ili kiseline. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju, a naročito tekućinsku kromatografiju uz kiralnu stacionarnu fazu. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici također se mogu izvesti iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uvjet da se reakcija odvija stereospecifično. Povoljno je, ako je poželjan određeni stereoizomer, spomenuti spojevi će se sintetizirati stereospecifičnim metodama pripravljanja. Tim metodama će se povoljno upotrijebiti enantiomerno čisti početni materijali.
Spojevi formule (I) imaju antivirusna svojstva. Virusne infekcije lječive upotrebom spojeva i metoda predloženog izuma uključuju one infekcije izazvane s orto- ili paramiksovirusima, a naročito humanim i goveđim respiratornim sinčićijskim virusom (RSV).
In vitro antivirusno djelovanje predloženih spojeva protiv RSV-a testirano je u testu opisanom u eksperimentalnom dijelu opisa, i također se može pokazati u ispitivanju redukcije donosa virusa. In vivo antivirusno djelovanje predloženih spojeva protiv RSV-a može se pokazati u testnom modelu s čekinjastim pamučastim štakorima kako je opisano u Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Zbog svojih antivirusnih svojstava, naročito svojih anti-RSV svojstava, spojevi formule (I) ili spojevi iz bilo koje njihove podgrupe, njihovi predlijekovi, W-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici korisni su u liječenju pojedinaca oboljelih od virusne infekcije, naročito RSV infekcije te za profilaksu tih infekcija. Općenito, spojevi predloženog izuma mogu biti korisni u liječenju toplokrvnih životinja inficiranih virusima, a naročito respiratornim sinčićijskim virusom.
Spojevi iz predloženog izuma ili bilo koje njihove podskupine mogu se stoga upotrijebiti kao lijekovi. Primjena kao lijeka ili metode liječenja obuhvaća sistemsko davanje pacijentima inficiranima virusom ili pacijentima osjetljivim na virusne infekcije količine djelotvorne za borbu protiv stanja povezanih s virusnom infekcijom, a naročito s RSV infekcijom.
Spojevi predloženog izuma ili bilo koje njihove podskupine mogu se formulirati u različitim farmaceutskim oblicima za davanje. Kao prikladni pripravci mogu se navesti svi pripravci koji se uobičajeno koriste za sistemsko davanje lijekova. Za pripravljanje farmaceutskih pripravaka ovog izuma, učinkovita količina određenog spoja, moguće u adicijskom obliku soli ili kao metalnog kompleksa, kao aktivnog sastojka kombinira se u temeljitoj smjesi s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može poprimati široki raspon oblika ovisno o obliku pripravka željenog za davanje. Ti farmaceutski pripravci poželjni su u jediničnom obliku doziranja prikladnom, naročito za oralno davanje, rektalno, perkutano ili parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanje pripravaka u oralnom obliku doziranja, može se upotrijebiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo kao što je, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i otopine; ili kruti nosači kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za razgradnju i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove jednostavnosti davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije jedinične oblike doziranja, u kojem se slučaju očito koriste farmaceutski nosači. Za parenteralne pripravke, nosač obično sadrži sterilnu vodu, barem u velikom dijelu, dok se mogu dodati i ostali sastojci, na primjer, za poboljšanje topljivosti. Injekcijske otopine, na primjer, mogu se pripraviti tako da nosač sadrži slanu otopinu, otopinu glukoze ili smjesu slane otopine i otopine glukoze. Injekcijske suspenzije također se mogu dobiti u kojem slučaju se mogu upotrijebiti odgovarajući tekući nosači, kao suspenzijska sredstva i slično. Također su uključeni i kruti oblici pripravaka koji su predviđeni za pretvaranje, neposredno prije uporabe, u tekuće oblike pripravaka. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, nosač može sadržavati sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili odgovarajuće sredstvo za vlaženje, koje se može kombinirati s odgovarajućim dodacima bilo koje prirode u malim omjerima, koji dodaci ne uzrokuju značajan štetan učinak na koži.
Spojevi predloženog izuma također se mogu davati oralnom inhalacijom ili insuflacijskim metodama i formulacijama koje se koriste u struci za takav način davanja. Stoga se, općenito spojevi predloženog izuma mogu davati u pluća u obliku otopine, suspenzije ili suhog praha, a poželjno je u obliku otopine. Bilo koji sustav razrađen za davanje otopina, suspenzija, ili suhih prašaka putem oralne inhalacije ili insufflation prikladan je za davanje predloženih spojeva. Stoga, predloženi izum također donosi farmaceutski pripravak prilagođen za davanje inhalacijom ili insuflacijom na usta koji sadrži spoj formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno je da se spojevi predloženog izuma daju inhalacijom otopine u dozama za raspršivanje ili aerosol dozama.
Posebno je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u jediničnom obliku doziranja zbog jednostavnosti davanja i jednolikosti doziranja. Jedinični oblik doziranja odnosi se na fizički razdvojene jedinice prikladne za jedinične doze, a svaka jedinica sadrži unaprijed određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu kako bi se proizveo željeni terapeutski učinak zajedno s željenim farmaceutskim nosačem. Primjeri takvih oblika doziranja su tablete (uključujući urezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, pakete praha, supozitorije, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije i slično, i njihove odvojene višekratnike.
Općenito se smatra da je dnevna učinkovita antivirusna količina od 0.01 mg/kg do 500 mg/kg tjelesne mase, a naročito od 0.1 mg/kg do 50 mg/kg tjelesne mase. Može biti prikladno davati željenu količinu kao dvije, tri, četiri ili više poddoza u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Spomenute subdoze mogu se formulirati kao jedinični oblici doziranja, na primjer, koji sadrže od 1 do 1000 mg, a naročito od 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnom obliku doziranja.
Točna doza te učestalost davanja ovisi o određenom upotrijebljenom spoju formule (I), određenom stanju koje se liječi/ ozbiljnosti stanja koje se liječi/ dobi/ masi/ spolu/ stupnju poremećaja i općenitom fizičkom stanju određenog pacijenta kao i drugim lijekovima koje pojedinac može uzimati/ kao što je dobro poznato stručnjacima. Nadalje/ očigledno je da se spomenuta dnevna učinkovita količina može smanjiti ili povećati ovisno o odgovoru liječenog pacijenta i/ili ovisno o procjeni liječnika koji prepisuje spojeve predloženog izuma. Gore spomenuti rasponi učinkovite dnevne količine stoga su samo smjernice.
Također, kombinacija drugog antivirusnog sredstva i spoja formule (I) može se upotrijebiti kao lijek. Stoga se predloženi izum također odnosi na produkt koji sadrži (a) spoj formule (I), i (b) drugi antivirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu/ odvojenu ili uzastopnu primjenu u antivirusnom liječenju. Različiti lijekovi mogu se kombinirati u jediničnim pripravcima zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima. Na primjer, spojevi predloženog izuma mogu se kombinirati s interferonom-beta ili tumor nekrotizirajućim faktorom alfa radi liječenja ili sprječavanja RSV infekcija.
Svrha sljedećih primjera je ilustracija predloženog izuma.
Eksperimentalni dio
Odsad nadalje, "DMF" će značiti N,N-dimetilformamid, "DIPE" će značiti diizopropileter.
Pripravljanje intermedijarnih spojeva
Primjer A1
a) Smjesi od N-(4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amin dihidrobromida (0.1 mol) u metanolu (389 ml) doda se natrijev metoksid (0.2 mol), smjesa se ohladi u ledenoj kupelji i miješa se 2 sata. Ohlađenoj smjesi u ledenoj kupelji doda se di-tert-butildikarbonat (0.1 mol), a zatim se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se upari i suspendira u vodi/DIPE. Talog se odfiltrira, ispere s vodom/DIPE i isuši. Talog se zagrije do vrenja u CH3OH. Donos: 17.46 g 1,1-dimetiletil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinkarboksilata; tt.249.4°C (interm. 1).
b) Smjesa intermedijara (1)(0.05 mol), 2-(klorometil)kinolin monohidroklorida (0.055 mol) i natrijevog karbonata (0.075 mol) u DMF-u (250 ml) miješa se na 55°C preko noći. Otapalo se upari. Talog se obradi u H2O i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3 i 95/5). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se suspendira u DIPE, odfiltrira i isuši. Donos: 13.5 g (59%) l,1-dimetiletil 4-[[1-(kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 2).
Primjer A2
a) Smjesa 5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-kinoksalinona u fosforil-kloridu (200 ml) miješa se i refluksira 3 sata. Otapalo se upari. Talog se obradi u ledu i CH2Cl2. Smjesa se zaluži s NH4OH. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 34 g (86%) 2-kloro-5,6,7,8-tetrahidrokinoksalina (interm. 3).
b) Smjesa intermedijara (3), 1-bromo-2,5-pirolidindiona (0.116 mol) i dibenzoil-peroksida (1.3 g) u tetraklorometanu (400 ml) miješa se i refluksira 35 minuta, dovede na sobnu temperaturu, a zatim profiltrira. Reakcija se ponovo izvodi s istim količinama. Taloži se kombiniraju. Otapalo se upari. Talog (60 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: Cikloheksan/EtOAc 85/5; 15-35 jam). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala se upare, dajući 25 g (43%) (±)-5-bromo-2-kloro-5,6,7,8-tetrahidrokinoksalina (interm. 4) i 12 g (21%) (±)-8-bromo-2-kloro-5,6,7,8-tetrahidrokinoksalina.
c) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%) (0.0158 mol) u obrocima se doda, na 5°C u struji N2, smjesi intermedijara (1) (0.0471 mol) u DMF-u (200 ml). Smjesa se miješa na 5°C/10°C 1 sat. Doda se kap po kap otopine intermedijara (4)(0.0565 mol) u DMF-u (50 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata te izlije u H2O. Talog se odfiltrira i obradi u CH2Cl2. Organska otopina se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (32 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 20-45 pm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 13.3 g (58%) (±)-1,1-dimetiletil 4-[[1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 5).
Primjer A3
a) 2,3-butandion (0.0776 mol) doda se na sobnoj temperaturi otopini natrijevog pirosulfita (0.1 mol) u vodi (75 ml). Smjesa se zagrijava do 70°C, a zatim doda otopini etil 2,3-diaminobenzoata (0.0776 mol) u vodi (75 ml). Smjesa se miješa na 100°C 12 sati, ohladi, zaluži s 10%-tnim K2CO3 te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (17.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/EtOAc 93/7; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 12 g (67%) etil 2,3-dimetil-5-kinoksalinkarboksilata (interm. 6).
b) Litijev klorid (0.6 mol) u obrocima se doda na 80°C smjesi intermedijara (6)(0.06 mol) i kalijevog tetrahidroborata (0.6 mol) u tetrahidrofuranu (300 ml). Smjesa se miješa na 80°C 5 sati, ohladi, izlije u H2O te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 10.5 g (91%) (±)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-5-kinoksalin-metanola (interm. 7).
c) MnO2 (100 g) u obrocima se doda na sobnoj temperaturi smjesi intermedijara (7)(0.0546 mol) u diklorometanu (500 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite), ispere s CH2Cl2, a filtrat se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 7.8 g (77%) 2,3-dimetil-5-kinoksalinkarboksaldehida (interm. 8).
d) Natrijev tetrahidroborat (0.084 mol) u obrocima se doda na 5°C smjesi intermedijara (8)(0.042 mol) u metanolu (100 ml). Smjesa se miješa na 5°C 30 minuta, hladna hidrolizira te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 6.7 g (85%) 2,3-dimetil-5-kinoksalinmetanola (interm. 9).
e) Doda se kap po kap tionil-klorida (0.045 mol) na 5°C smjesi intermedijara (9)(0.03 mol) u diklorometanu (50 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, izlije na led i 10%-tni K2CO3. Organski sloj se odvoji, ispere s 10%-tnim K2CO3, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 6.2 g (kvant.) 5-(klorometil)-2,3-dimetil-kinoksalina (interm. 10).
f) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%) (0.021 mol) u obrocima se doda na 5°C u struji N2 smjesi intermedijara (1) (0.02 mol) u DMF-u (30 ml). Smjesa se 1 sat miješa na 5°C u struji N2. Doda se kap po kap otopine intermedijara (10)(0.03 mol) u maloj količini DMF-a na 5°C. Smjesa se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi u struji N2, hidrolizira te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere nekoliko puta s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (12.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1; 20-45 |im). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala se upare dajući 7.8 g (80%) 1,1-dimetiletil 4-[[1-[(2,3-dimetil-5-kinoksalinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 11).
Primjer A4
8-bromo-2-metilkinolin (0.0675 mol) u obrocima se doda na -70°C u struji N2 otopini butillitija u heksanu (1.6M) (0.135 mol) u tetrahidrofuranu (300 ml) i dietil-etera (300 ml). Smjesa se miješa 30 minuta. Brzo se doda otopina DMF-a (0.405 mol) u tetrahidrofuranu (100 ml). Smjesa se ohladi do -70°C i miješa 15 minuta. Dodaju se etanol (70 ml) i 10%-tna otopina NH4Cl. Smjesa se dovede na sobnu temperaturu te miješa 15 minuta. Doda se NH4Cl. Smjesa se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja, dajući 15 g (>100%) 2-metil-8-kinolinkarboksaldehida (interm. 12).
Primjer A5
a) Smjesa 3-metoksi-2-metilkinolina (0.081 mol) u trifluoroctenoj kiselini (150 ml) hidrogenira se na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3-4 bara 48 sati s paladijem na aktivnom ugljiku (2 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (2 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite) i ispere s H2O. Filtrat se zaluži s koncentriranom otopinom NH4OH te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući 14.3 g (kvant.) 5,6,7, 8-tetrahidro-3-metoksi-2-metilkinolina (interm. 13).
b) 3-klorobenzenkarboperoksidna kiselina (0.1 mol) u obrocima se na 5°C doda smjesi intermedijara (13) (0.067 mol) u diklorometanu (300 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, zaluži s 10%-tnim K2CO3 te odvoji na slojeve. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući 13.7 g (kvant.) 5, 6, 7, 8-tetrahidro-3-metoksi-2-metilkinolin, 1-oksid (interm. 14).
c) Smjesa intermedijara (14)(0.067 mol) u anhidridu octene kiseline (100 ml) miješa se na 90°C 1 sat, izlije na led te zaluži s NaOH 3N. Doda se CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere s razrjeđenom otopinom NaOH, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući 16.8 g (kvant.) 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoksi-2-kinolinmetanol acetata (ester) (interm. 15).
d) Smjesa intermedijara (15)(0.067 mol) i natrijevog hidroksida (13 g) u metanolu (60 ml) miješa se i refluksira 20 minuta, izlije na led te ekstrahira s CH2C12. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući 12.3 g (95%) 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoksi-2-kinolinmetanola (interm. 16). Na sličan način također se pripravlja (±)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-kinolinol (interm. 17).
Primjer A6
Smjesi (±)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-kinolinola (intermedijar 17)(0.03 mol) u toluenu (20 ml) na 0°C/5°C u struji N2 doda se kap po kap fosforovog tribromida (0.0105). Smjesa se dovede na sobnu temperaturu te miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se ledena voda. Smjesa se zaluži s koncentriranom otopinom NaOH te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4, profiltrira, a otapalo se upari. Talog (6 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 20-45 jam). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 2 g (29%) (±)-8-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-2-metilkinolina (interm. 18).
Primjer A7
a) Smjesa N-2,6-dimetil-2,3-piridindiamina (0.122 mol) u trifluoroctenoj kiselini (250 ml) miješa se i refluksira 6 sati te dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se obradi u CH2Cl2 i 10%-tnom K2CO3. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (32 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/EtOAc 97/3; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se obradi u petrol eteru. Talog se odfiltrira i isuši dajući 15 g taloga (frakcija 1). Početni sloj se upari. Talog se kombinira s 14.1 g frakcije 1, dajući 28.9 g 1,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina; tt. 100°C (interm. 19).
b) 1-bromo-2,5-pirolidindion (0.0735 mol) i dibenzoil-peroksid (1.5 g) na sobnoj temperaturi dodaju se otopini intermedijara (19) (0.07 mol) u tetraklorometanu (450 ml). Smjesa se miješa i refluksira 7 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu te profiltrira. Reakcija se ponovo izvodi s istim količinama. Smjese se kombiniraju. Otapalo se upari. Talog (50 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 i 98/2; 20-45 um). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 20.2 g (49%) 6-(bromometil)-1-metil-2-(trifluormetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (interm. 20).
c) Smjesa etil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidin-karboksilata (0.0464 mol), intermedijara (20)(0.051 mol) i kalijevog karbonata (0.1392 mol) u acetonitrilu (250 ml) miješa se i refluksira 90 minuta, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se voda, a smjesa se dvaput ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja, dajući 23 g (>100%) etil 4-[[1-[[1-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 21).
Primjer A8
Smjesa etil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinkarboksilata (0.0289 mol), 7-kloro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (0.0289 mol) i kalijevog karbonata (0.0867 mol) u acetonitrilu (250 ml) miješa se i refluksira 48 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Reakcija se ponovo izvodi s istim količinama. Smjese se kombiniraju, izliju u H2O te ekstrahiraju s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (25 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 20-45 pm). Dvije frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 8 g etil 4-[[1-(6,7-dihidro-5H-1-piridin-7-il)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 22).
Primjer A9
a) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (0.261 mol) u obrocima se doda na sobnoj temperaturi u struji N2 smjesi N-8-kinolinilformamida (0.174 mol) u DMF-u (500 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se kap po kap otopine 1-kloro-2-nitrobenzena (0.53 mol) u DMF-u (200 ml). Smjesa se miješa na 140°C 12 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se H2O, a smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (110 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/cikloheksan 80/20; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 9.8 g (21%) N-(2-nitrofenil)-8-kinolinamina (interm. 23).
b) Smjesa 6-kinolinmetanamina (0.074 mol), 2-kloro-3-nitropiridina (0.0888 mol) i kalijevog karbonata (0.185 mol) u acetonitrilu (200 ml) miješa se i refluksira 5 sati, a zatim ohladi do sobne temperature. Dodaju se EtOAc i H2O. Smjesa se ekstrahira s HCl 3N. Vodeni sloj se zaluži s K2CO3 krutinom te ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 17.8 g (84%) N-(3-nitro-2-piridinil)-8-kinolinmetanamina (interm. 24).
Primjer A10
a) Smjesa intermedijara (24)(0.064 mol) u metanolu (200 ml) hidrogenira se pod tlakom od 3 bara 2 sata s Raney nickel-om (10 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (3 ekv.), katalizator se odfiltrira kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat upari dajući 14.8 g (93%) N2-(8-kinolinilmetil)-2,3-piridindiamina (interm. 25).
b) Smjesa intermedijara (25)(0.059 mol) i etil 4-izotiocijanato-1-piperidin-karboksilata (0.059 mol) u metanolu (150 ml) miješa se i refluksira 4 sata te dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 20-45 μm). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 10.5 g (37%) etil 4-[[[2-[(8-kinolinilmetil)amino]-3-piridil]amino]sulfinil]amino]-1-piperidin-karboksilat (interm. 26).
c) Smjesa intermedijara (26)(0.026 mol), živa(II)oksida (0.052 mol) i sumpora (0.2 g) u etanolu (120 ml) miješa se i refluksira 2 sata, dovede na sobnu temperaturu te profiltrira preko dijatomejske zemlje. Filtrat se upari, dajući 8.7 g (96%) 4-[[1-(8-kinolinilmetil)-Itf-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidin-karboksilata (interm. 27).
Primjer A11
a) Smjesa 8-kinolinkarboksaldehida (0.092 mol) i 4-metilbenzensulfonske kiseline (0.3 g) u 2-etoksietanolu (110 ml) miješa se i refluksira 24 sata pomoću Dean Stark aparata. Otapalo se upari. Reakcija se ponovo izvodi uz iste količine. Taloži se kombiniraju, obrade u CH2Cl2. Organska otopina se ispere s 10%-tnim K2CO3 te dekantira. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (41 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 20-45 jjm). Čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 20 g (34%) 8-[bis(2-etoksietoksi)metil]kinolina (interm. 28).
b) Smjesa 8-kinolinkarboksaldehida (0.248 mol), trietoksimetana (0.4464 mol) i 4-metilbenzensulfonske kiseline (4 g) u etanolu (250 ml) miješa se i refluksira 1 sat, dovede na sobnu temperaturu, izlije u 10%-tni K2CO3 te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 48.5 g 8-(dietoksimetil)-kinolina (interm. 29).
c) Smjesa 2-kinolinkarboksaldehida (0.08 mol) i 4-metilbenzensulfonske kiseline (0.25 g) u etanolu (100 ml) miješa se i refluksira 48 sati te dovede na sobnu temperaturu. Reakcija se ponovo izvodi uz iste količine. Smjese se kombiniraju. Otapalo se upari. Talog se obradi u CH2Cl2. Organska otopina se ispere s 10%-tnim K2CO3 i s H2O, a zatim isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 32.5 g 2-(dietoksimetil)kinolina (interm. 30).
Primjer A12
Intermedijar (1) (0.0377 mol) i intermedijar (29) (0.0755 mol) zagrijavaju se na 160°C 1 sat, a zatim pročiste kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-35 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 15 g (79%) (±)-1,1-dimetiletil [1-[[[(4-metilfenil)sulionil]oksijmetil]-2-metilpropil]karbamata; tt. 85°C (interm. 32).
Primjer A14
a) Smjesa spoja (33)(0.0347 mol), 1-bromo-3-metil-2-butanona (0.052 mol) i kalijevog karbonata (0.104 mol) u acetonitrilu (255 ml) miješa se i refluksira 2 sata te profiltrira. Filtrat se upari. Talog se obradi u H2O, a smjesa ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 16.84 g (±)-1-[4-[[1-[etoksi(8-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (interm. 34)(kvant.). Na sličan način pripravljeni su:
1-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanon;
1-[4-[[1-(8-kinolinil) -1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanon; i
l-[4-[[1-(2-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanon.
b) Smjesa intermedijara (34)(0.036 mol) u metanolu (200 ml) miješa se na 10°C. U obrocima se doda natrijev tetrahidroborat (0.04 mol). Smjesa se miješa 90 minuta. Doda se H2O. Otapalo se upari. Talog se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 17 g (96%) (±)-4-[[1-[etoksi(8-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-alfa-(1-metiletil)-1-piperidinetanola (interm. 35).
c) Otopini intermedijara (35)(0.01 mol), ftalimida (0.015 mol) i trifenilfosfina (0.015 mol) u tetrahidrofuranu (100 ml) na 0°C u struji N2 doda se kap po kap dietilazodikarboksilata (0.015 mol). Smjesa 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Doda se EtOAc. Smjesa se ekstrahira s HCl 3N te odvoji u slojeve. Vodeni sloj se dvaput ispere s EtOAc, zaluži s K2CO3 krutinom te ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2; 20-45 μm). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 2.3 g (30%) (±)-2-[2-[4-[[1-[etoksi(8-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metilbutil]-1H-izoindol-1,3(2H)diona (interm.
[image]
d) Pripravljanje intermedijara
[image]
Otopina (0.024 mol)(pripravljenog prema A14b) i Et3N (0.072 mol) u CH2Cl2 (100 ml) ohladi se do 0°C u struji N2. Doda se kap po kap smjese metansulfonil-klorida (0.036 mol) u CH2Cl2 (mala količina). Smjesa se, miješajući 3 sata, ohladi do sobne temperature. Doda se voda. Smjesa se dekantira. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari dajući 8.5 g intermedijara (80) (86%).
[image]
e) Pripravljanje intermedijara
Otopina 1H-izoindol-1,3(2H)-diona (0.0828 mol) u DMF-u (80 ml) ohladi se do 10°C. U obrocma se doda 60%-tni NaH u ulju (0.0828 mol). Smjesa se, miješajući 1 sat, ohladi do sobne temperature. Doda se kap po kap smjese intermedijara (80) (0.0207 mol) (pripravljenog prema A14d) u DMF-u (mala količina). Smjesa se na sobnoj temperaturi miješa 1.5 sati, na 60°C 5 sati, a na sobnoj temperaturi preko vikenda. Talog (9g) kristalizira iz dietil-etera i CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši dajući 4 g intermedijara (81) (42%).
Primjer A15
a) Smjesa l-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.03 mol) i benzenmetanamina (0.09 mol) u metanolu (200 ml) hidrogenira se na 40°C pod tlakom od 3 bara 48 sati s paladijem na aktivnom ugljenu (1.3 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika, katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH3OH, a filtrat se upari. Nastavi se hidrogenirati 24 sata. Nakon uklanjanja vodika, katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH3OH, a filtrat se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/14/1; 20-45 \m. Željene frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog kristalizira iz dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.4 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 138°C (interm. 37).
d) Smjesi intermedijara (37)(0.0186 mol) u diklorometanu (60 ml) na 5°C doda se di-tert-butil dikarbonat (0.02 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata i izlije u H2O. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Produkt se rabi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 5.9 g (±)-1,1-dimetiletil [1-[[4-[[1-(1,1-dimetil-etoksi)karbonil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil-2-metil-propil]karbamata (interm. 38).
Primjer A16
Smjesa l-[4-[[1-(8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.0222 mol) i benzenmetanamina (0.0666 mol) u metanolu (250 ml) hidrogenira se na 40°C pod tlakom od 3 bara 24 sata s paladijem na aktivnom ugljiku (1.5 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika, katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH2Cl2 i CH3OH, a filtrat upari. Ponovo se dodaju paladij na aktivnom ugljiku (1.5 g) i metanol (250 ml). Nastavi se hidrogenirati na 40°C pod tlakom od 3 bara 24 sata. Nakon uklanjanja vodika, katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH2Cl2, a filtrat upari. Talog (22 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 i 85/15/1; 20-45 pm). Tri čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 2.6 g 1-[4-[[1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanon (interm. 40)(frakcija 1), 2.9 g frakcije 2 i 0.7 g frakcije 3. Frakcije 213 kristaliziraju iz CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši, dajući 0.82 g (±) -N-[1-[3-metil-2-[(fenilmetil)amino]butil]-4-piperidinil]-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 126°C i 0.55 g N-(4-piperidinil)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 205°C (spoj 48).
Primjer A17
a) Smjesa N-(4-piperidinil)-1-(4-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina (spoj 23) (0.0129 mol), kloroacetonitrila (0.0155 mol), kalijevog jodida (0.00129 mol) i kalijevog karbonata (0.0258 mol) u 4-metil-2-pentanona (80 ml) miješa se i refluksira 5 sati. Doda se H2O. Otapalo se upari. Dodaju se H2O i CH2Cl2. Talog se odfiltrira. Filtrat se odvoji na slojeve. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (3.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 95/5/0.3; 15-40 pm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši, dajući 0.94 g 4-[[1-(4-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il] amino]-1-piperidinacetonitrila; tt. 190°C (interm. 41).
b) Smjesa N-(4-piperidinil)-[1,2'-bi-1H-benzimidazol]-2-amina (spoj 71) (0.01 mol), kloroacetonitrila (0.01 mol) i natrijevog hidrogenkarbonata (0.02 mol) u DMF-u (50 ml) miješa se na 50°C preko noći. Otapalo se upari. Talog se obradi u H2O, a smjesa . ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo upari. Talog se suspendira u DIPE, odfiltrira i isuši dajući 2.3 g (63%) produkta. Ta se frakcija pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 1.36 g (37%) 4-[(1,2'-bi-1H-benzimidazol-2-il)amino]-1-piperidin-acetonitrila (interm. 42).
Primjer A18
[image]
Pripravij anj e intermedijara
Smjesa 2-kloro-1H-benzimidazola (0.0189 mol) i 1,1-dimetiletil -2-aminocikloheksankarbamoata (0.04725 mol)(pripravljenog prema A1a) miješa se na 140°C 3 sata, a zatim dovede na sobnu temperaturu te obradi u CH2Cl2/CH3OH. Ista procedura triput se ponovi uz iste vrijednosti 2-kloro-1H-benzimidazola i 1,1-dimetiletil-2-aminocikloheksankarbamoata. Početni slojevi se skupe, isuše (MgSO4), profiltriraju, a otapalo upari. Talog (28 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1; 15-35 pm). Dvije frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 4.5 g intermedijara (84)(24%).
Primjer A19
[image]
Pripravljanje intermedijara
Smjesa količina etil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-
[image]
piperidinkarboksilata (0.0154 mol), (0.0154mol) (pripravljenog prema A14d) i K2CO3 (0.0463 mol) u CH3CN (50 ml) i DMF-u (5 ml) miješa se i refluksira 6 sati, izlije u H2O te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 35-70 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 0.87 g intermedijara (76) (13%).
Primjer A20
[image]
a) Pripravljanje intermedijara
[image]
Otopina (0.0105 mol)(pripravljenog prema A1b) u HCl 6N (60 ml) miješa se i refluksira 12 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se obradi u 2-propanolu. Talog se odfiltrira, ispere s CH3CN, ispere s dietil-eterom i isuši dajući 4 g intermedijara (82)(94%).
[image]
b) Pripravljanje intermedijara Intermedijar (82(0.0094 mol) doda se na sobnoj temperaturi CH2Cl2 (70 ml). Doda se Et3N (0.0188 mol). Doda se 1,1'-karbonilbis-1H-imidazol (0.0188 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 4.5 sati. Doda se (metilamino)acetonitril. Doda se HCl (0.0188 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Organski sloj se odvoji, dvaput ispere s vodom, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 35-70 um). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog (2.2 g) kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira dajući 1.5 g intermedijara (83) (41%).
Primjer A21
[image]
Smjesa intermedijara (internu 85) (0.0461 mol)(pripravljenog prema A1b) u HCl 3N (200 ml) miješa se i refluksira 1 sat. Otapalo se upari. Talog se obradi u EtOAc i NH4OH. Smjesa se miješa 30 minuta i profiltrira. Otapalo se upari. Produkt se koristi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 14 g (interm. 86) (100%).
[image]
U tablicama 1, 2 i 3 navedeni su intermedijari pripravljeni analogno jednom od gornjih primjera.
Tablica 1
[image]
[image] [image] *=položaj bicikličkog heterocikla
Tablica 2
[image]
[image] [image]
Tablica 3
[image]
[image]
B. Pripravljanje konačnih spojeva
Primjer B1
a) Smjesa 2-propanola i klorovodične kiseline (15 ml) doda se smjesi intermedijara (2)(0.0284 mol) u 2-propanolu (150 ml). Smjesa se miješa i refluksira 90 minuta te ohladi. Talog se odfiltrira, ispere s 2-propanolom i DIPE te isuši dajući 10.36 g N-(4-piperidinil)-1-(2-kinolinil-metil)-1H-benzimidazol-2-amin dihidroklorida (spoj 1).
b) Smjesa spoja (1)(0.01 mol) i natrijevog karbonata (0.03 mol) u 4-metil-2-pentanonu (250 ml) miješa se i refluksira nekoliko sati pomoću separatora vode (dok ne prestane razvijanje plina). Doda se 1,1-dimetil-etil-ester 2-bromoetil karbaminske kiseline (0.015 mol). Smjesa se miješa i refluksira 18 sati pomoću separatora vode, zatim ohladi, ispere s H2O, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/C2H5OH 95/5 i 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 3.8 g l,1-dimetiletil [2-[4-[[1-(2-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]karbamata (spoj 2).
c) Smjesa spoja (2)(0.0076 mol) u smjesi 2-propanola i klorovodične kiseline (10 ml) i 2-propanola (100 ml) miješa se i refluksira 1 sat, a zatim ohladi. Talog se odfiltrira, ispere s 2-propanolom i DIPE te isuši dajući 3.08 g N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-kinolinil-metil)-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid monohidrata (spoj 3).
d) Smjesa spoja (115)(0.00305 mol) u HBr/HOAc 33% (34 ml) miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata, izlije na led, zaluži s koncentriranom otopinom NH40H te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2; 15-40 um). Dvije frakcije (F1 i F2) se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 0.56 g F1 (46%) i 0.69 g F2 (50%). F1 kristalizira iz dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.27 g (+)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina (spoj 116).
e) Smjesa spoja (155)(0.0024 mol) u CH3OH (3 ml) i 2-propanola (15 ml) miješa se i refluksira 2 sata, profiltrira, ispere s 2-propanolom i isuši. Talog (1.05 g) se obradi u CH2Cl2 i zaluži s NH40H. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (0.42 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 85/15/2; 15-40 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog (0.35 g) se otopi u CH3OH i pretvori u sol oksalne kiseline. Talog se odfiltrira i isuši. Ta se frakcija obradi u vodi i CH2Cl2 i alkalizira s 10%-tnim K2CO3. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (0.21 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2C1.2/CH30H/NH4OH 75/28/1; 15-40 pm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 0.13 g spoja (156).
Primjer B2
Smjesa intermedijara (27) (0.02 mol) u klorovodičnoj kiselini (6N) (85 ml) miješa se i refluksira na 50°C preko noći te dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se obradi u 10%-tnom K2CO3 te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari dajući 5 g (69%) N-(4-piperidinil)-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (spoj 41).
Primjer B3
Smjesa intermedijara (41) (0.00668 mol) u otopini amonijaka u metanolu (7N)(70 ml) hidrogenira se 5 sati na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3 bara s Raney nickel-om (2.7 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (2 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite)r ispere s CH2Cl2 i CH3OH, a filtrat upari. Talog se obradi u CH2Cl2 i maloj količini CH3OH. Organska otopina se ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog kristalizira iz EtOAc. Talog se odfiltrira i isuši dajući 1.6 g (60%) N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-kinolinil-metil)-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 196°C (spoj 24).
Primjer B4
Smjesa intermedijara (36) (0.00351 mol) u hidrazinu (2.5 ml) i etanola (30 ml) miješa se i refluksira 20 minuta, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se ledena voda. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2 i odvoji na slojeve. Vodeni sloj se dvaput ispere s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog se obradi u dietil-eteru talog se odfiltrira i isuši dajući 1 g (±)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[etoksi(8-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 202°C (spoj 100).
Primjer B5
Intermedijar (32) (0.1382 mol) doda se na 55°C smjesi (±)-1-[etoksi(3-metoksi-2-kinolinil)metil]-N-(4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amina (0.0346 mol) i kalijevog karbonata (0.242 mol) u acetonitrilu (108 ml) i DMF-a (20 ml) (1 ekv. intermedijara (32) dodaje se svaki sat). Smjesa se miješa na 55°C 1 sat te profiltrira. Filtrat se izlije u H2O, a smjesa ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom NaCl, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.4 i 96/4/0.5; 20-45 μm). Dvije frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 2.5 g (23%) (±)-1,1-dimetiletil [1-[[4-[[1-[etoksi(3-metoksi-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]karbamata spoj 38).
Primjer B6
Smjesa 1-[[4-[[1-(2-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.0158 mol) i benzenmetanamina (0.0474 mol) u metanolu (150 ml) hidrogenira se 48 sati na 40°C pod tlakom od 3 bara s paladijem na aktivnom ugljiku (0.7 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (1 ekviv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju, ispere s CH2Cl2/CH3OH, a filtrat se upari. Talog (11.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 4 g taloga. Ta se frakcija pretvori u sol klorovodične kiseline s 2-propanolom/HCl. Talog se odfiltrira i isuši dajući 5.1 g produkta. Ta se frakcija pretvori u slobodnu bazu, a zatim pročisti kolonskom kromatografijom preko C18 (eluens: CH3OH/NH4OAc 60/40 i 80/20; kolona: KROMASIL C18). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 0.8 g frakcije 1 i 2 g frakcije 2. Frakcija 1 kristalizira iz dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.5 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 135°C (spoj 6). Frakcija 2 se otopi u 2-propanolu i pretvori u sol klorovodične kiseline (1:4). Talog se odfiltrira i isuši dajući 2.2 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid monohidrata; tt. 230°C (spoj 46).
Primjer B7
a) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%) (0.01 mol) doda se u obrocima na 0°C u struji N2 smjesi intermedijara (38)(0.005 mol) u DMF (25 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se kap po kap otopine 2-(bromometil)-3-metoksikinolina (0.0055 mol) u DMF-u (10 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, hidrolizira s 10%-tnim K2CO3 te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere s NaCl, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 4.5 g (>100%) (±)-1,1-dimetiletil [1-[[4-[[1-[(3-metoksi-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]karbamata (spoj 14).
b) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%) (0.014 mol) u obrocima se doda na 0°C u struji N2 smjesi intermedijara (38) (0.007 mol) u DMF-u (30 ml). Smjesa se miješa na 5°C 1 sat. Doda se kap po kap otopine (±)-2,8-dibromo-5,6,7,8-tetrahidrokinolina (0.0084 mol) u DMF-u (10 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodaju se H2O i EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom NaCl, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (5.6 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 1.1 g (25%) (±)-1,1-dimetiletil [1-[[4-[[1-[(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]-karbamata (spoj 55).
c) Smjesa intermedijara 84 (0.0145 mol), 8-bromometilkinolina (0.0174 mol) i K2CO3 (0.029 mol) u CH3CN (70 ml) miješa se i refluksira 4 sata, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se obradi u H2O te dvaput ekstrahira s CH2C12. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog kristalizira iz dietil-etera/CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši, dajući 5.07 g spoja 79 (74%).
Primjer B8
c) (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(5, 6,7,8-tetrahidro-3-metoksi-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid monohidrata (0.00218 mol) zaluži se s 10%-tnim K2CO3. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari dajući A' . Smjesa A' u diklorometanu (50 ml) ohladi se do 0°C. Doda se kap po kap otopine tribromoborana u diklorometanu (0.01526 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, izlije na led, zaluži s koncentriranom otopinom NH4OH, dekantira te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (1.1 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog se pretvori u sol klorovodične kiseline (1:4) s HCl/2-propanolom. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.5 g (37%) (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-3-hidroksi-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid monohidrata; tt. 240°C (spoj 63).
Primjer B9
a) Smjesa spoja 158 (0.0089 mol) u HCl 3N (40 ml) miješa se na 100°C 12 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu te izlije na led i NH4OH. Doda se EtOAc. Talog se odfiltrira, ispere s EtOAc i isuši, dajući 2 g spoja 159.
b) Smjesa spoja 168 (0.00895 mol) u HCl 3N (35 ml) miješa se na 100°C 24 sata. Otapalo se upari. Talog se obradi u EtOAc. Smjesa se zaluži s NH4OH. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Dio te frakcije (0.7 g) kristalizira iz CHaCN. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.3 g spoja 167.
c) Smjesa spoja 176 (0.00373 mol) u HCl 3N (20 ml) miješa se na 100°C 12 sati, dovede do sobne temperature, izlije na led, zaluži s NH4OH te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Ta se frakcija otopi u 2-propanolu i pretvori u sol klorovodične kiseline (1:3). Talog se odfiltrira i isuši dajući 1.5 g spoja 173 (77%).
Primjer B10
[image]
Smjesa intermedijara (interni. 87) (0.002 mol) (pripravljenog prema A1b), 1,2-etandiamina (0.02 mol) i NaCN (0.0002 mol) u CH3OH (7 ml) zagrijava se na 45°C 4 sata, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se voda. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (0.65 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 90/10/1; 35-70 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 0.42 g spoja 170 (56%).
Primjer B11
[image]
Smjesa intermedijara (internu 88) (0.0077 mol)(pripravljenog prema A14a) i mravlje kiseline/NHa (0.0462 mol) u formamidu (35 ml) miješa se na 140°C 30 min, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere s 10%-tnim K2CO3, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (4 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 97/3/0.1; 15-40 μm). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare. Druga frakcija kristalizira iz CH3CN i dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši dajući 1.37 g spoja 137 (46%).
Primjer B12
Izopropil-titanat (IV) (0.0294 mol) na sobnoj temperaturi se doda smjesi intermedijara 85 (0.0245 mol) i 1-acetilpiperazina (0.027 mol) u CH2Cl2 (50 ml) i etanola (50 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 7 sati. U obrocima se doda NaBH3CN (0.0245 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Doda se H2O. Smjesa se profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite) i ispere s CH2Cl2. Filtrat se odvoji na slojeve. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (6.7 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2; 15-40 um). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Ta frakcija kristalizira iz 2-propanona. Talog se odfiltrira i isuši, dajući: 0.64 mol spoja 176.
U tablicama 4 do 13 navedeni su spojevi formule (I) pripravljeni prema nekom od gornjih primjera.
Tablica 4
[image]
[image] [image] • *položaj bicikličkog heterocikla
• ** (CH2)2NH(C=O)OC(CH3)3
• *** (CH2) 2CH (2-propil) NH (OO) OC (CH3)3
Tablica 5
[image]
[image] [image] [image] *položaj kinolina
** (CH2) 2CH (2-propil) NH(C=O)OC(CH3)3
***CHO(CH2)2OC2H5
Tablica 6
[image]
[image] *položaj bicikličkog heterocikla
Tablica 7
[image]
[image] [image] • *položaj bicikličkog heterocikla
• **CH2CH (2-propil) NH (C=O) OC (CH3)3
Tablica 8
[image]
[image] * CH2CH2NH(C=O)OC(CH3)3
Tablica 9
[image]
[image]
Tablica 10
[image]
[image] *CH2CH (2-propil) NH (C=O) OC (CH3)3
Tablica 11
[image]
[image] *položaj bicikličkog heterocikla
Tablica 12
[image]
[image] [image]
Tablica 13
[image]
[image]
Tablica 14:
Fizički podaci
[image] [image] [image] [image] [image]
C. Farmakološki primjer
Primjer C1:
In vitro provjeravanje djelovanja protiv respiratornog sincicijskog virusa
Postotci zaštite protiv citopatologije uzrokovane virusima (antivirusno djelovanje ili IC50) dobiveni testnim spojevima i njihovom citotoksičnošću (CC50) izračunati su iz krivulja reakcije na doze. Selektivnost antivirusnog učinka predstavljena je indeksom selektivnosti (SI), izračunatim dijeljenjem CC50 (citotoksična doza za 50% stanica) s IC50 (antivirusno djelovanje za 50% stanica).
Za određivanje IC50 i CC50 testnih spojeva primijenjena su automatizirana MTT kolorimetrijska ispitivanja. Plastične mikrotitarske ploče ravnog dna s 96 jažica napunjene su sa 180 μl Eagle Basal sredstva, dopunjenim s 5% FCS (0% za FLU) i 20 mM Hepes pufera. Redom su se dodavale štok otopine (7.8 x konačna testna koncentracija) spojeva u 45 μl-skim volumenima u nizu trostrukih jažica kako bi se omogućila simultana procjena njihovih učinaka na virusima i lažno inficiranim stanicama. Izravno je pomoću robota na mikrotitarskim pločama načinjeno pet peterostrukih razrjeđenja. U svaki test uključene su i neliječene virusne kontrole i HeLa stanične kontrole. Približno 100 TCID50 respiratornog sinčićijskog virusa dodano je u dva od tri reda u volumenu od 50 μl. Isti volumen sredstva dodan je u treći red radi mjerenja citotoksičnosti spojeva pri istim koncentracijama kao što su i one upotrijebljene za mjerenje antivirusnog djelovanja. Nakon dva sata inkubacije, suspenzija (4x105 stanica/ml) HeLa stanica dodano je u jažice u volumenu od 50 μl. Kulture su inkubirane na 37°C u atmosferi s 5% CO2. Sedam dana nakon infekcije citotoksičnost i antivirusno djelovanje ispitivano je spektrofotometrijski. U svaku jažicu mikrotitarske ploče dodano je 25 μl otopine MTT-a (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolij-bromid). Ploče su dalje inkubirane na 37°C 2 sata, nakon čega je sredstvo uklonjeno iz svake posude. Otapanje kristala formazana postignuto je dodavanjem 100 pl 2-propanola. Potpuno otapanje kristala formazana dobiveno je nakon što su ploče stavljene na tresilicu za mikrotitarske ploče 10 minuta. Na kraju su se očitale absorbcije na osam-kanalnom računalom kontroliranom fotometru (Multiskan MCC, Flow laboratories) dviju valnih dužina (540 i 690 nm). Absorbcija mjerena na 690 nm automatski se oduzela od absorbcije na 540 nm, čime su se uklonili učinci nespecifične absorbcije.
Određene vrijednosti IC50, CC50 i SI navedene su u tablici 15 ispod.
Tablica 15
[image]
Claims (15)
1. Spoj formule
[image]
njegov predlijek, N-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks i stereokemijski izomeran oblik, naznačen time, -a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); ili
-CH=CH-CH=N- (a-5);
pri čemu se svaki vodikov atom u radikalima (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) može zamijeniti s halo, C1-6-alkilom, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkiloksi, polihalo-C1-6-alkilom, karboksilom, amino-C1-6-alkilom, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C1-6-alkilom, ili radikalom formule
[image]
u kojoj =Z predstavlja =O, =CH-: (=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-alkil, =N-OH ili =N-O-C;-6-alkil; Q je radikal formule
[image]
u kojoj je Alk C1-6-alkandiil;
Y1 je dvovalentni radikal formule -NR2- ili -CH(NR2R4)-;
X1 je NR4, S, S(=O), S (=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2),
CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2;
X2 je direktna veza, CH2, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4,
NR4-C1-4-alkil;
t je 2, 3, 4 ili 5;
u je 1, 2, 3, 4 ili 5;
v je 2 ili 3; i
pri čemu se svaki atom vodika u Alk i karbociklima i heterociklima definiranim u radikalima (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) i (b-8) može zamijeniti s R3; uz uvjet da kada je R3 hidroksi ili C1-6-alkiloksi, tada R3 ne može zamijeniti vodikov atom u α položaju u odnosu na dušikov atom;
G je direktna veza ili C1-10-alkandiil, moguće supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između hidroksi, C1-6-alkiloksi, arilC1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, arilC1-6-alkiltio, arilkarbonila, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, arilC1-6alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- , amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino i arila;
R1 je biciklički heterocikl koji se bira između kinolinila, kinoksalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoksazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b] piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a] piridinila, 2,3-dihidro-1,4-dioksino[2,3-b]piridila ili radikala formule
[image]
i spomenuti biciklički heterocikli mogu se supstituirati u bilo kojem od dva cikla s 1 ili gdje je moguće više, kao s 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O)-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-;
svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4;
svaki m nezavisno iznosi 1 ili 2;
svaki p nezavisno iznosi 1 ili 2;
svaki R2 nezavisno je vodik, formil, C1-6-alkilkarbonil, Hetkarbonil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s N(R6)2, ili C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2, i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi;
R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkiloksi;
R4 je vodik, C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil; ili
svaki R5a, R5b, R5c i R5d nezavisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili
R5a i R5b, ili R5c i R5d uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule -(CH2)s-
u kojoj s iznosi 4 ili 5;
R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil; aril je fenil ili fenil supstituiran s 1 ili više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, C1-6-alkila, hidroksi-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi; i Het je piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je -a1=a2-a3=a4-radikal formule (a-1), (a-2) ili (a-3).
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da je Q radikal formule (b-5) u kojoj v iznosi 2, a Y1 je -NR2-.
4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je R2 C1-10-alkil supstituiran s NHR6.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da je G direktna veza ili C1-10-alkandiil moguće supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između hidroksi, C1-6-alkiloksi, arilC1-6-alkiloksi, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, arilC1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da se spoj bira između
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[1-(8-kinolinil)etil]-1H-benzimidazol-2-amin monohidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinil-metil]-4-metil-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(etoksi-8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-amin tetrahidroklorid trihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin tetrahidroklorid monohidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-kinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin
trihidroklorid dihidrata;
N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina;
N-[1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-1,3-propandiamin trihidroklorid monohidrata;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid dihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-kinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin trihidroklorid dihidrata;
(±)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(2-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin trihidroklorid trihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(1-izokinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-2,3-dimetil-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(3-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrata;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(3-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid dihidrata;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-4-metil-lff-benzimidazol-2-amin onohidrata;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin trihidroklorid tetrahidrata;
(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina;
(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-amina;
njegov predlijek, W-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks i stereokemijski izomeran oblik.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.
8. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski učinkovitu količinu spoja kako je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6.
9. Postupak pripravljanja pripravka kako je iskazan u zahtjevu 8, naznačen time, da se farmaceutski prihvatljiv nosač temeljito pomiješa s terapeutski učinkovitom količinom spoja kako je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6.
10. Intermedijar, naznačen time, da je formule
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, P zaštitnom skupinom, a Q definiranim kao Q prema zahtjevu 1, ali bez R2 ili R6 supstituenta.
11. Intermedijar, naznačen time, da je formule
[image]
s R , G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a (0=)Q3 karbonilnim derivatom Q, spomenutim Q definiranim prema zahtjevu 1, uz uvjet da nema NR2R4 ili NR2 supstituenta.
12. Intermedijar, naznačen time, da je formule
[image]
s R1, Q i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a (O=)G2 karbonilnim derivatom G, spomenutim G definiranim prema zahtjevu 1.
13. Postupak pripravljanja spoja kako je iskazan u zahtjevu 1, naznačen time, da obuhvaća
a) reakciju intermedijara formule (II-a) ili (II-b) s intermedijarom formule (III)
[image]
s R1, G, Q i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a W1 prikladnom izlaznom skupinom, u prisutnosti
odgovarajuće baze i u prikladnom reakcijski inertnom otapalu;
b) deprotektiranje intermedijara formule (IV)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H-Q1 definiranim kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik, a P je zaštitna skupina;
c) deprotektiranje i redukciju intermedijara formule (IV-a)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H-Q1 definiranim kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik, Q1a(CH=CH) definiranom kao Q1, uz uvjet da Q1 sadrži nezasićenu vezu, i P zaštitnom skupinom;
d) deprotektiranje intermedijara formule (V)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a H2N-Q2 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da oba R6 supstituenta predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik;
e) deprotektiranje intermedijara formule (VI)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a H2N-Q2 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da oba R6 supstituenta predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, i P zaštitnom skupinom;
f) deprotektiranje intermedijara formule (VII) ili (VIII)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H-Q1' (OH) definiranim kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik te uz uvjet da Q sadrži hidroksi skupinu, H2N-Q2' (OH) definiranim kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da oba R6 supstituenta predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, uz uvjet da Q sadrži hidroksi skupinu, a P je zaštitna skupina; g) aminaciju intermedijara formule (IX)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H2N-Q3H definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da oba R6 supstituenta predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R6, ili R2 i R4 supstituente sadrži najmanje jedan vodik, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog reagensa;
h) redukciju intermedijara formule (X)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H2N-CH2-Q4 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da Q sadrži -CH2-NH2 skupinu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva;
i) redukciju intermedijara formule (X-a)
[image]
s G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H2N-CH2-Q4 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da Q sadrži -CH2-NH2 skupinu, i R1' definiranim kao R1 prema zahtjevu 1, uz uvjet da sadrži najmanje jedan supstituent, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva i odgovarajućeg otapala;
j) aminaciju intermedijara formule (XI)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4' definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz
uvjet da Q sadrži CH2-CHOH-CH2-NH2 skupinu, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog reagensa;
k) reakciju intermedijara formule (XII) s mravljom kiselinom, formamidom i amonijakom
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i H-C(=O)-Q1 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent formil;
l) aminaciju intermedijara formule (XIII) reakcijom s intermedijarom formule (XIV)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i R2a-NH-HQ5 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da R2 nije vodik i predstavljen je s R2a, R4 je vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R2 i R4 supstituente također nosi najmanje jedan vodikov atom, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog reagensa;
m) redukciju intermedijara formule (XV)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i (R6)2N-[(C1-9alkil)CH2OH]-NH-HQ5 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da R2 nije vodik i predstavljen je s C1-10alkilom supstituiranim s N(R6)2 i s hidroksi, a ugljikov atom koji nosi hidroksi također nosi dva vodikova atoma, uz uvjet da je R4 vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R2 i R4 supstituente, također nosi najmanje jedan vodikov atom, s odgovarajućim redukcijskim sredstvom;
n) deprotektiranje intermedijara formule (XVI), (XVI-a) ili (XVI-b)
[image]
s G i –a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i H-Q1 definiranom kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik, a Rla-(A-O-H)w, Rla'-(A-O-H)2 i Rla"-(A-O-H) 3 definiranim kao R1 prema zahtjevu 1 uz uvjet da je R1 supstituiran s hidroksi, hidroksi-C1-6-alkilom, ili HO (-CH2-CH2-O)n-, s w cijelim brojem od 1 do 4 i P ili P1 prikladnom zaštitnom skupinom, s odgovarajućom kiselinom,
o) aminaciju intermedijara formule (XVII)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1, R2 i R4 definiranim kao u zahtjevu 1, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog sredstva;
p) aminaciju intermedijara formule (XIX)
[image]
s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i Q6N-CH2-C1-3alkil-NR4 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da je u definiciji Q, X2 C2-4-alkil-NR4, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog sredstva;
q) deprotektiranje intermedijara formule (XXI)
[image]
s R1, Q i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i HO-G1 definiranim kao G prema zahtjevu 1 uz uvjet da je G supstituiran s hidroksi ili HO-(CH2CH2O-)n;
r) redukciju intermedijara formule (XXII)
[image]
s R1, Q i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i H-G2-OH definiranom kao G prema zahtjevu 1 uz uvjet da je G supstituiran s hidroksi, a ugljikov atom koji nosi hidroksi supstituente također nosi i najmanje jedan vodik, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva.
i, ako se želi, pretvaranjem spojeva formule (I) jedan u drugi, slijedeći u struci poznate transformacije, i dalje, ako se želi, pretvaranjem spojeva formule (I) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili u terapeutski aktivnu netoksičnu bazičnu adicijsku sol obradom s bazom, ili, obrnuto, pretvaranjem oblika kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s alkalijama, ili pretvaranjem bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom; i, ako se želi, pripravljanjem njihovih stereokemijski izomernih oblika, metalnih kompleksa, kvaternih amina ili W-oksidnih oblika.
14. Produkt, naznačen time, da (a) sadrži spoj kako je definiran u zahtjevu 1, i (b) drugi antivirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu uporabu u liječenju ili sprječavanju virusnih infekcija.
15. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivne sastojke
(a) spoj kako je definiran u zahtjevu 1, i (b) drugi antivirusni spoj.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99202089 | 1999-06-28 | ||
PCT/EP2000/005677 WO2001000615A1 (en) | 1999-06-28 | 2000-06-20 | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20010934A2 true HRP20010934A2 (en) | 2003-06-30 |
Family
ID=8240374
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20010934A HRP20010934A2 (en) | 1999-06-28 | 2001-12-19 | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
HR20080390A HRP20080390A2 (hr) | 1999-06-28 | 2008-08-12 | Inhibitori umnožavanja respiratornog sincicijskogvirusa |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20080390A HRP20080390A2 (hr) | 1999-06-28 | 2008-08-12 | Inhibitori umnožavanja respiratornog sincicijskogvirusa |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7071192B1 (hr) |
EP (2) | EP1400519B1 (hr) |
JP (1) | JP2003503403A (hr) |
KR (1) | KR100731273B1 (hr) |
CN (1) | CN1171887C (hr) |
AR (1) | AR024495A1 (hr) |
AT (2) | ATE259796T1 (hr) |
AU (1) | AU774829B2 (hr) |
BG (1) | BG65373B1 (hr) |
BR (1) | BR0011997A (hr) |
CA (1) | CA2376785A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20014573A3 (hr) |
DE (2) | DE60008382T2 (hr) |
DK (1) | DK1196410T3 (hr) |
EA (1) | EA004746B1 (hr) |
EE (1) | EE04592B1 (hr) |
ES (2) | ES2215670T3 (hr) |
HK (1) | HK1045998B (hr) |
HR (2) | HRP20010934A2 (hr) |
HU (1) | HUP0201789A3 (hr) |
IL (2) | IL147328A0 (hr) |
MX (1) | MXPA02000117A (hr) |
MY (1) | MY129810A (hr) |
NO (1) | NO321599B1 (hr) |
NZ (1) | NZ515392A (hr) |
PL (1) | PL200694B1 (hr) |
PT (1) | PT1196410E (hr) |
SI (1) | SI1196410T1 (hr) |
SK (1) | SK18952001A3 (hr) |
TR (2) | TR200500707T2 (hr) |
TW (1) | TWI267513B (hr) |
UA (1) | UA75866C2 (hr) |
WO (1) | WO2001000615A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200110473B (hr) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6495580B1 (en) | 1998-01-29 | 2002-12-17 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
CA2336909C (en) | 1998-07-15 | 2009-10-20 | Teijin Limited | Thiobenzimidazole derivatives which are useful as inhibitors of human chymase activity |
US20040010004A1 (en) | 2000-01-17 | 2004-01-15 | Naoki Tsuchiya | Benzimidazole derivatives |
PT1249450E (pt) * | 2000-01-17 | 2008-01-02 | Teijin Pharma Ltd | Derivados de benzimidazole como inibidores de quimase humana |
US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
WO2002048147A2 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridines |
WO2002048148A2 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
AU2002248531A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyriadine derivatives |
JP4237497B2 (ja) | 2001-03-30 | 2009-03-11 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用 |
WO2002083672A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral pyrazolopyridine compounds |
DE60204452T2 (de) | 2001-04-27 | 2005-12-15 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrazolo[1,5a]Pyridinderivate |
US7030150B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
DE60214179T2 (de) | 2001-06-21 | 2007-01-04 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazo-1,2-A/Pyriden-Derivate zur Prophylaxe und Behandlung von Herpes-Infektionen |
US7244740B2 (en) | 2001-10-05 | 2007-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection |
US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
EP1453830B1 (en) | 2001-12-11 | 2007-09-12 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents |
US7244847B2 (en) * | 2002-02-06 | 2007-07-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole compounds |
CA2495245A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
US8202896B2 (en) | 2002-08-09 | 2012-06-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
JP2006504728A (ja) | 2002-10-03 | 2006-02-09 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物 |
EP1682547B1 (en) * | 2003-10-30 | 2012-10-24 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Rsv polymerase inhibitors |
DK1697347T3 (da) * | 2003-12-18 | 2011-06-06 | Tibotec Pharm Ltd | 5- eller 6-substituerede benzimidazolderivater som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial-virus |
MXPA06007110A (es) * | 2003-12-18 | 2006-08-23 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. |
AR046972A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
AR046971A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Aminobenzoimidazoles y benzoimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
AR046959A1 (es) * | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
CN1894239A (zh) | 2003-12-18 | 2007-01-10 | 泰博特克药品有限公司 | 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶-氨基-苯并咪唑类衍生物 |
MX2007011292A (es) | 2005-03-17 | 2007-11-07 | Tibotec Pharm Ltd | 1,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenaminas como inhibidores de replicacion de virus respiratorios sinciciales. |
CA2612264C (en) | 2005-06-20 | 2014-09-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles |
BRPI0612628B8 (pt) | 2005-06-20 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | 1-(2-amina-3-(alquil substituído)-3h-benzimidazolil)metil]-3-substituído-1,3-diidro-benzoimidazol-2-onas com atividade sobre vírus sincicial respiratório, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende |
CL2008001003A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
WO2010045276A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Cara Therapeutics, Inc. | Azabenzimidazolones |
JP5487692B2 (ja) | 2009-04-10 | 2014-05-07 | 国立大学法人京都大学 | 複素環骨格を有する化合物および該化合物を不斉触媒として用いる光学活性化合物の製造方法 |
US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
BRPI1009034A2 (pt) * | 2009-06-30 | 2019-09-24 | Siga Tech Inc | composição farmacêutica e método para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral ou doença associada a mesma |
WO2013011932A1 (ja) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | 塩野義製薬株式会社 | Ampk活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体 |
JP6243908B2 (ja) * | 2012-08-23 | 2017-12-06 | アリオス バイオファーマ インク. | パラミクソウイルス感染症を治療するための化合物 |
JP2016079168A (ja) | 2014-10-17 | 2016-05-16 | 塩野義製薬株式会社 | 9員縮合環誘導体 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1140119A (en) * | 1978-04-03 | 1983-01-25 | Joseph Torremans | N-heterocyclyl-4-piperidinamines |
US4556660A (en) | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4634704A (en) | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
US4695569A (en) | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
EP0144101B1 (en) | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4588722A (en) | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
PH23995A (en) | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
DE3781173T2 (de) | 1986-02-03 | 1992-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen. |
US4897401A (en) | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
GB8716313D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
US5597824A (en) | 1987-11-03 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
IE904378A1 (en) | 1989-12-20 | 1991-07-03 | Abbott Lab | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
KR100190299B1 (ko) | 1990-07-19 | 1999-06-01 | 디르크 반테 | 신규한 옥사졸릴 유도체 |
NZ238863A (en) * | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1996-10-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
US5693661A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
PE107598A1 (es) | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
WO1998031363A1 (en) | 1997-01-22 | 1998-07-23 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
CA2293508A1 (en) | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Louis Nickolaus Jungheim | Anti-viral compounds |
JP2002505277A (ja) * | 1998-03-06 | 2002-02-19 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グリシン輸送阻害剤 |
EP1098644A1 (en) * | 1998-07-20 | 2001-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted benzimidazole antiviral agents |
-
2000
- 2000-06-20 TR TR2005/00707T patent/TR200500707T2/xx unknown
- 2000-06-20 EP EP03102464A patent/EP1400519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 DK DK00936899T patent/DK1196410T3/da active
- 2000-06-20 ES ES00936899T patent/ES2215670T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 CZ CZ20014573A patent/CZ20014573A3/cs unknown
- 2000-06-20 EP EP00936899A patent/EP1196410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 AU AU52222/00A patent/AU774829B2/en not_active Ceased
- 2000-06-20 HU HU0201789A patent/HUP0201789A3/hu unknown
- 2000-06-20 US US10/019,376 patent/US7071192B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 WO PCT/EP2000/005677 patent/WO2001000615A1/en active Application Filing
- 2000-06-20 CN CNB008095302A patent/CN1171887C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 MX MXPA02000117A patent/MXPA02000117A/es active IP Right Grant
- 2000-06-20 EE EEP200100694A patent/EE04592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 KR KR1020017015284A patent/KR100731273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 IL IL14732800A patent/IL147328A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-20 CA CA002376785A patent/CA2376785A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-20 ES ES03102464T patent/ES2283716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-20 PT PT00936899T patent/PT1196410E/pt unknown
- 2000-06-20 DE DE60008382T patent/DE60008382T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 TR TR2001/03805T patent/TR200103805T2/xx unknown
- 2000-06-20 AT AT00936899T patent/ATE259796T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 EA EA200200086A patent/EA004746B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 UA UA2002010361A patent/UA75866C2/uk unknown
- 2000-06-20 SI SI200030358T patent/SI1196410T1/xx unknown
- 2000-06-20 SK SK1895-2001A patent/SK18952001A3/sk unknown
- 2000-06-20 JP JP2001507023A patent/JP2003503403A/ja not_active Withdrawn
- 2000-06-20 AT AT03102464T patent/ATE356121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 DE DE60033859T patent/DE60033859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-20 NZ NZ515392A patent/NZ515392A/xx unknown
- 2000-06-20 PL PL352385A patent/PL200694B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-20 BR BR0011997-0A patent/BR0011997A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 TW TW089112479A patent/TWI267513B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 MY MYPI20002914A patent/MY129810A/en unknown
- 2000-06-27 AR ARP000103222A patent/AR024495A1/es unknown
-
2001
- 2001-12-19 HR HR20010934A patent/HRP20010934A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-20 ZA ZA200110473A patent/ZA200110473B/xx unknown
- 2001-12-26 IL IL147328A patent/IL147328A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 NO NO20016370A patent/NO321599B1/no unknown
-
2002
- 2002-01-08 BG BG106288A patent/BG65373B1/bg unknown
- 2002-10-21 HK HK02107623.8A patent/HK1045998B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-11 US US11/247,392 patent/US7407969B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-12 HR HR20080390A patent/HRP20080390A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20010934A2 (en) | Respiratory syncytial virus replication inhibitors | |
HRP20010935A2 (en) | Respiratory syncytial virus replication inhibitors | |
HRP20010933A2 (en) | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090618 Year of fee payment: 10 |
|
ODBC | Application rejected |