HRP20010934A2

HRP20010934A2 - Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Info

Publication number: HRP20010934A2
Application number: HR20010934A
Authority: HR
Inventors: Frans Eduard Janssens; Jean; Jerome; Marc Gaston Venet; Koenraad
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2003-06-30
Also published as: EA004746B1; IL147328A; EA200200086A1; NO20016370D0; EP1196410B1; WO2001000615A8; ATE259796T1; EP1400519B1; HK1045998B; BG65373B1; SK18952001A3; DE60008382D1; MXPA02000117A; HUP0201789A2; US20060058309A1; KR100731273B1; AR024495A1; PL352385A1; MY129810A; HRP20080390A2

Description

Predloženi izum razmatra benzimidazole i imidazopiridine antivirusnog djelovanja, a naročito inhibicijskog djelovanja na umnažanje respiratornog sinčićijskog virusa. Razmatra se nadalje njihovo pripravljanje i pripravci koji ih sadrže, kao i njihova primjena u medicini.

Humani RSV ili Respiratorni Sincicijski Virus je veliki RNA virus, član familije Paramyxoviridae, podfamilije pneumovirinae zajedno s goveđim RSV virusom. Humani RSV virus odgovoran je za niz bolesti respiratornog sustava u ljudi svih dobi diljem svijeta. Glavni je uzrok bolesti donjeg respiratornog sustava tijekom djetinjstva. Više od polovine djece susretne se s RSV-om u prvoj godini života, a gotovo sva u prve dvije godine. Infekcija u male djece može uzrokovati oštećenje pluća koje ostaje godinama i može doprinijeti kroničnoj bolesti pluća u kasnijoj dobi (kronično teško disanje, astma). Starija djeca i odrasli često pate od (teške) obične prehlade zbog infekcije RSV-om. U starijoj dobi, osjetljivost ponovo raste, a RSV je povezan s mnogim izbijanjima upale pluća kod starijih, rezultirajući znatnom smrtnošću.

Infekcija virusom iz dane podgrupe ne štiti od ponovne infekcije izolatom RSV-a iste podgrupe sljedeće zime. Ponovna infekcija s RSV-om stoga je uobičajena, usprkos postojanju samo dva podtipa, A i B.

Trenutno samo su tri lijeka odobrena protiv infekcije RSV-om. Ribavirin, analogon nukleozida, omogućuje liječenje aerosolom teške infekcije RSV-om kod hospitalizirane djece. Način davanja aerosolom, toksičnost (rizik od teratogeneze), trošak i jako varijabilna djelotvornost ograničuju njegovu uporabu. Ostala dva lijeka, RespiGam® i palivizumab, imunostimulansi poliklonalnog i monoklonalnog antitijela, predviđeni su za uporabu u preventivne svrhe.

Drugi pokušaji razvoja sigurnog i djelotvornog RSV cjepiva do sada su ostali neuspješni. Inaktivirana cjepiva nisu zaštitila protiv bolesti, a u nekim slučajevima u biti su pospješila bolest tijekom ponovne infekcije. Živa cjepiva isprobavana su s ograničenim uspjehom. Očigledno postoji potreba za djelotvornim netoksičnim lijekom, jednostavnim za davanje, protiv umnažanja RSV-a.

EP-A-0,005, 318, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661, EP-A-0,307,014, W0 92 01697 opisuju piperidinske i piperazinske derivate supstituirane benzimidazolom i imidazopiridinom kao antihistaminike, antialergike ili antagoniste serotonina.

Dakle, predloženi izum razmatra spojeve formule

[image]

njihove predlijekove, Af-okside, adicijske soli, kvaterne amine, metalne komplekse i stereokemijski izomerne oblike, u

kojima

-a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule

-CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-CH=N-CH=CH- (a-3);

-CH=CH-N=CH- (a-4); ili

-CH=CH-CH=N- (a-5);

pri čemu se svaki vodikov atom u radikalima (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) može zamijeniti s halo, C1-6-alkilom, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkiloksi, polihalo-C1-6-alkilom, karboksilom, amino-C1-6-alkilom, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C1-6-alkilom, ili radikalom formule

[image]

u kojoj =Z predstavlja =O, =CH-: (=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-alkil, =N-OH ili =N-O-C;-6-alkil; Q je radikal formule

[image]

u kojoj je Alk C1-6-alkandiil;

Y1 je dvovalentni radikal formule -NR2- ili -CH(NR2R4)-;

X1 je NR4, S, S(=O), S (=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2),

CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2;

X2 je direktna veza, CH2, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4,

NR4-C1-4-alkil;

t je 2, 3, 4 ili 5;

u je 1, 2, 3, 4 ili 5; v je 2 ili 3; i

pri čemu se svaki atom vodika u Alk i karbociklima i heterociklima definiranim u radikalima (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) i (b-8) može zamijeniti s R3; uz uvjet da kada je R3 hidroksi ili C1-6-alkiloksi, tada R3 ne može zamijeniti vodikov atom u α položaju u odnosu na dušikov atom;

G je direktna veza ili C1-10-alkandiil, moguće supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između hidroksi, C1-6-alkiloksi, arilC1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, arilC1-6-alkiltio, arilkarbonila, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, arilC1-6alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- , amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino i arila;

R1 je biciklički heterocikl koji se bira između kinolinila, kinoksalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoksazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b] piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a] piridinila, 2,3-dihidro-1,4-dioksino[2,3-b]piridila ili radikala formule

[image]

i spomenuti biciklički heterocikli mogu se supstituirati u bilo kojem od dva cikla s 1 ili gdje je moguće više, kao s 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O)-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-;

svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4;

svaki m nezavisno iznosi 1 ili 2;

svaki p nezavisno iznosi 1 ili 2;

svaki R2 nezavisno je vodik, formil, C1-6-alkilkarbonil, Hetkarbonil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s N(R6)2, ili C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2, i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi; R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkiloksi;

R4 je vodik, C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil;

svaki R5a, R5b, R5c i R5d nezavisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili

R5a i R5b, ili R5c i R5d uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule -(CH2)s- u kojoj s iznosi 4 ili 5;

R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil; aril je fenil ili fenil supstituiran s 1 ili više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, C1-6-alkila, hidroksi-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi; i Het je piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil.

Pojam predlijek kako se rabi u ovom tekstu znači farmakološki prihvatljive derivate, npr. estere i amide, takve da je rezultirajući produkt biotransformacije derivata aktivan lijek kako je definirano u spojevima formule (I). Ovim je uključena referenca iz Goodman i Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th izd., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», str. 13-15) koja općenito opisuje predlijekove.

Kako se ovdje rabi, C1-3-alkil je skupina ili dio skupine koji definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 3 ugljikova atoma kao što je metil, etil, propil, 1-metiletil i slično; C1-4-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma kao što je skupina definirana za C1-3-alkil i butil i slično; C2-4-alkil kao skupina ili dio skupine definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 4 ugljikova atoma kao što je etil, propil, 1-metiletil, butil i slično; C1-6-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-4-alkil i pentil, heksi1,2-metilbutil i slično; C1-9-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 9 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-6-alkil i heptil, oktil, noni1,2-metilheksi1,2-metilheptil i slično; C1-10-alkil je skupina ili dio skupine koja definira zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji ir-aju od 1 do 10 ugljikovih atoma kao što su skupine definirane za C1-9-alkil i deci1,2-metilnonil i slično; C3-7-cikloalkil znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C2-5-alkandiil definira dvovalentne zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 2 do 5 ugljikovih atoma kao što su, na prir.jer, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,2-propsndiil, 2,3-butandiil, 1,5-pentandiil i slično, C2-5-alkandiil je supstituiran na C1-10-alkilu kako je uvjetovano u definiciji R2, treba biti supstituiran na jednom ugljikovom atomu i time oblikovati spiro skupinu; C1-4-alkandiil definira dvovalentne zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 4 ugljikova atoma kao što su, na primjer, metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil i slično; C1-6-alkandiil obuhvaća C1-4-alkandiil i njegove više homologe koji imaju od 5 do 6 ugljikovih a t ona kao što je, na primjer, 1,5-pentandiil, 1,6-heksandiil i slično; C1-10-alkandiil obuhvaća C1-6-alkandiil i njegove više homologe koji imaju od 7 do 10 ugljikovih atoma kao što je, na primjer, 1,7-heptandiil, 1,8-oktandiil, l,9-nonandiil, 1,10-dekandiil i slično.

Kako se ovdje rabi, član (=O) znači karbonilnu skupinu kada je vezana na ugljikov atom, sulfoksidnu skupinu kada je vezana na atom sumpora i sulfonilnu skupinu kada su dva od spomenutih članova vezana na atom sumpora. Član (=N-OH) znači hidroksiliminsku skupinu kada je vezana na ugljikov atom.

Pojam halo znači fluoro, kloro, bromo i jodo. Kako se rabi u prethodnim definicijama i u nastavku, polihalo-C1-6-alkil kao skupina ili dio skupine definirana je kao mono- ili polihalosupstituirani C1-6-alkil, a naročito metil s jednim ili više fluoro atoma, na primjer, difluorometil ili trifluorometil. U slučaju kada je više od jednog halogenog atoma vezano na alkilnu skupinu unutar definicije polihalo-C1-4-alkila, oni mogu biti jednaki ili različiti.

Kao što je prethodno opisano, R1 predstavlja biciklički heterocikl koji se može i supstituirati. Supstituenti mogu biti raspoređeni po oba prstena ili vezani uz jedan te isti prsten.

Kada se bilo koja od varijabli (npr. aril, R2, R3, R4, R5a, R5b itd.) pojavljuje više od jedanput u bilo kojem konstituentu, svaka definicija je nezavisna.

Uzimat će se u obzir da neki od spojeva formule (I) i njihovih predlijekova, W-oksida, adicijskih soli, kvaternih amina, metalnih kompleksa i stereokemijski izomernih oblika mogu sadržavati jedan ili više kiralnih centara i postojati kao stereokemijski izomerni oblici.

Pojam «stereokemijski izomerni oblici» kako se prethodno rabi definira sve moguće stereoizomerne oblike koje spojevi formule (I) i njihovi predlijekovi, AT-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i fiziološki funkcionalni derivati mogu imati. Ako nije drugačije spomenuto ili navedeno, kemijsko značenje spojeva označava smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika, spomenute smjese sadrže sve dijastereomere i enantiomere bazične molekulske strukture kao i svaki od individualnih izomernih oblika formule (I) i njihovih predlijekova, N-oksida, soli, solvata, kvaternih amina, metalnih kompleksa substancijalno slobodnih, tj. povezanih s manje od 10%, ponajprije manje od 5%, posebno manje od 2%, a naročito manje od 1% drugih izomera.

Stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) očigledno se nalaze unutar dosega ovog izuma. Pojmovi trans, cis, R ili S, kako se rabe u nastavku, dobro su poznati stručnjaku.

Za terapeutsku prirrenu, soli spojeva formule (I) su one u kojima je protuion farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive također se mogu upotrijebiti, na primjer, u pripravljanju ili pročišćavanju farmaceutski prihvatljivog spoja. Sve soli, bilo farmaceutski prihvatljive ili ne, nalaze se unutar sfere predloženog izuma.

Farmaceutski prihvatljive kiselinske i bazične adicijske soli kako su gore navedene obuhvaćaju terapeutski aktivne netoksične kiselinske i bazične oblike soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli mogu se prikladno dobiti obradom bazičnog oblika s prikladnom kiselinom. Prikladne kiseline obuhvaćaju, na primjer, anorganske kiseline kao što su halovodične kiseline, npr. klorovodična ili bromovodična kiselina, sulfatna, nitratna, fosfatna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primjer, octena, propanska, hidroksioctena, mliječna, piruvinska, oksalna (tj. etan-dikiselina), malor.ska, jantarna (tj. butan-dikiselina), maleinska, fumarna, jabučna (tj. hidroksibutandionska kiselina), vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, panoinska i slične kiseline.

Obrnuto, spomenuti oblici soli mogu se pretvoriti obradom s odgovarajućom bazom u slobodni bazični oblik.

Spojevi formule (I) koji sadrže kiselinski proton također se mogu pretvoriti u svoje netoksične metalne ili aminske adicijske oblike soli obradom odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajući bazični oblici soli sadrže, na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama, npr. benzatinske, N-metil-D-glukaminske, hidrabaminske soli i soli s aminokiselinama kao što su na primjer, arginin, lizin i slično.

Pojam adicijskih soli kako se gore rabi također obuhvaća solvate koje spojevi formule (I) kao i njihove soli mogu oblikovati. Takvi solvati su na primjer hidrati, alkoholati i slično.

Pojam «kvaterni amin» kako se prethodno rabi definira kvaterne amonijeve soli koje spojevi formule (I) mogu oblikovati reakcijom između bazičnog dušika spoja formule (I) i odgovarajućeg kvaternizirajućeg sredstva kao što je, na primjer, moguće supstituirani alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr. metiljodid ili benziljodid. Također se mogu upotrijebiti drugi reaktanti s dobrim izlaznim skupinama, kao što su alkil trifluorometansulfonati, alkil metansulfonati i alkil p-toluensulfonati. Kvaterni amin ima pozitivno nabijeni dušik. Farmaceutski prihvatljivi protuioni obuhvaćaju kloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Odabrani protuion može se uvesti pomoću ionskih izmjeničnih smola.

Uzet će se u obzir da spojevi formule (I) mogu imati svojstva vezanja, helacije, kompleksiranja metala te stoga postojati kao metalni kompleksi ili metalni helati. Za takve metalirane derivate spojeva formule (I smatra se da se nalaze unutar dosega predloženog izuma.

Neki od spojeva formule (I) također mogu postojati u svom tautomernom obliku. Za takve oblike se smatra, premda nisu izravno naznačeni u gornjoj formuli, da se nalaze unutar dosega predloženog izuma.

Posebna skupina spojeva su :ni spojevi formule (I) na koje se primjenjuje jedno od sljedećih ograničenja:

- Q je radikal formule (b-1 , (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) ili (b-8);

- X2 je direktna veza, CH2 ili C(=O);

- R1 je biciklički heterocikl koji se bira između kinolinila, kinoksalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzojisazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftindinila, 1H-imidazo [4,5-b] piridinila, 3H-imidazo;4,5-b]piridinila, imidazo [1,2-a] piridinila, 2, 3-dihidrc-1,4-dioksino [2,3-b]piridila ili radikala formule

[image]

i spomenuti biciklički heterocikli mogu se supstituirati u bilo kojem od dva cikla s 1 ili gdje je moguće više, kao s 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil) amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-;

svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4;

svaki m nezavisno iznosi 1 ili 2;

svaki p nezavisno iznosi 1 ili 2;

- svaki R2 nezavisno je vodik, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s NHR6, ili C1-10-alkil supstituiran s NHR6 i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di (C1-6-alkil)amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi;

- R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili aril C1-6-alkil;

- R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil.

Druga posebna skupina spojeva su oni spojevi u kojima je

-a1=a2-a3=a4- radikal formule (a-1), (a-2) ili (a-3).

Još jedna posebna skupina spojeva su oni spojevi u kojima je Q radikal formule (b-5), pri čemu v iznosi 2, a Y1 je -NR2.

Također su zanimljivi spojevi u kojima R2 predstavlja C1-6alkil supstituiran s NHR6.

Daljnji zanimljivi spojevi su oni spojevi u kojima je G direktna veza ili C1-10-alkanediil, koji se može supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između hidroksi, C1-6-alkiloksi, arilC1-6-alkiloksi, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n, arilC1-6alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-

Povoljni spojevi su

(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperičinil]-4-metil-1-[1-(8-kinolinil)etil]-1H-benzimidazol-2-amin monohidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-oiperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinil-metil]-4-metil-1H-benzimidazol-2-amin;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(etoksi-8-kinolinilmetil) -1H-benzimidazol-2-amin;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5f 6f 7, 8-tetrahidro-5-kinoksalinil) -1H-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b;piridin-2-amin tetrahidroklorid trihidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin tetrahidroklorid monohidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-kinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin trihidroklorid

dihidrat;

N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amin;

N-[1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-1,3-propandiamin trihidroklorid monohidrat;

(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid dihidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-kinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin trihidroklorid dihidrat;

(±)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amin;

(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(2-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin trihidroklorid trihidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(1-izokinolinilmetil)- 1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;

N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,l,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;

njihovi predlijekovi, N-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici.

Najpovoljniji spojevi su:

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amin;

(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;

(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-2,3-dimetil-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1-benzimidazol-2-amin;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-riperidinil]-1-(3-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil -1H-benzimidazol-2-amin

trihidroklorid monohidrat;

(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(3-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil -4-metil-1H-benzimidazol

-2-amin trihidroklorid dihidrat;

(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-4-metil-1H-benzinzamidazol-2-amin monohidrat;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin trihidroklorid

tetrahidrat;

(±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidiridil]-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-riperidinil]-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amin;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-riperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil -4-metil-1H-benzimidazol

-2-amin;

Općenito, spojevi (I) mogu se prirraviti reakcijom intermedijara formule (II-a) ili II-b), pri čemu P predstavlja zaštitnu skupinu, kao što je, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, ili one zaštitne skupine spomenute u poglavlju 7 "Protective Groups i r. Trganic Synthesis" T. Greene-a i P. Wuyts-a (John Wiley i Sons Inc., 1991), s intermedijarom formule (III), pri čemu je W1 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. kloro, bromo, u prisutnosti prikladne baze, kao što je npr. natrijev hidrid, dinatrijev karbonat. Spomenuta reakcija može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid.

[image]

Spojevi formule (I) u kojima, u definiciji Q, R2 ili najmanje jedan R6 supstituent predstavlja vodik, spomenuti Q je predstavljen s H-Q1, a spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-a), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (IV) u kojem P predstavlja zaštitnu skupinu, na primjer C1-4-alkiloksikarbonil, benzil ili one zaštitne skupine spomenute u poglavlju 7 "Protective Groups in Organic Synthesis" T. Greene-a i P. Wuyts-a (John Wiley & Sons Inc., 1991).

[image]

Kada P predstavlja, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, spomenuta reakcija deprotektiranja može se izvesti, na primjer, kiselinskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je bromovodična, klorovodična, sulfatna, octena i trifluoroctena kiselina ili smjese spomenutih kiselina, ili alkalijskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće baze, kao štc je, na primjer, kalijev hidroksid, u prikladnom otapalu kao što je voda, alkohol i smjesa vode-alkohola, metilen klorid. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol, 1-butsnol i slični. Kako bi se pospješila brzina reakcije, povoljno je zagrijavati reakcijsku smjesu, naročito sve do refluksne temperature. Alternativno, kada P predstavlja, na primjer, benzil, reakcija deprotektiranja može se izvesti hidrogeniranjeir. uz katalizator u prisutnosti vodika i odgovarajućeg katalizatora u reakcijski inertnom otapalu. Prikladan katalizator za gornju reakciju je, na primjer, platina na drvenom ugljenu, paladij na drvenom ugljenu, i slično. Odgovarajuće reakcijski inertno otapalo je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično, ester, npr. etilacetat i slično, i kiselina, npr. octena kiselina i slično.

Gore opisana reakcija hidrogeniranja uz katalizator može se također upotrijebiti za pripravljanje spoja formule (I-a) deprotektiranjem i redukcijom intermedijara formule (IV) u kojem Q1 sadrži nezasićenu vezu, spomenuti Q1 predstavljen je formulom Q1a(CH=CH), a spomenuti intermedijar predstavljen je formulom (IV-a).

[image]

Spojevi formule (I) u kojima, u definiciji Q, oba supstituenta R6 predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, spomenuti Q predstavljen je s H2N-Q2, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-1), također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (V).

[image]

Spomenuta reakcija deprotektiranja može se izvesti u prisutnosti odgovarajuće baze kao što je, na primjer, hidrazin, ili u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično, u odgovarajućem otapalu, kao što je alkohol, octena kiselina i slično.

Spojevi formule (I-a-1) također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (VI) u skladu s procedurom opisanom za pripravljanje spojeva formule (I-a).

[image]

Spojevi formule (I-a) ili (I-a-1), u kojoj Q1 ili Q2 sadrži hidroksi supstituent, spomenuti Q1 ili Q2 predstavljeni su s Q1'(OH) ili Q2' (OH), i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-2) ili (I-a-1-1), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (VII) ili (VIII) kako je gore opisano za pripravljanje spojeva formule (I-a).

[image]

Spojevi formule (I) u kojoj, u definiciji Q, oba R6 supstituenta predstavljaju vodik, ili su oba R2 i R4 vodik, a ugljik na susjednom položaju prema dušiku koji nosi R6 ili R2 i R4 supstituente, sadrži najmanje jedan vodik, spomenuti Q predstavljen je s H2N-Q3H, i spomenuti sojevi predstavljeni su formulom (I-a-1-2), također se mogu doriti reduktivnom aminacijom intermedijara formule (IX) u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog reagensa, kao što je, na primjer, amonijak, hidroksilamin ili benzilamin, i u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, npr. vodika i odgovarajućeg katalizatora. Odgovarajući katalizator - gornjoj reakciji je, na primjer, platina na drvenom ugljenu, paladij na drvenom ugljenu, rodij na Al2O3 i slično, i moguće u prisutnosti otrova za katalizator, kao što je otopina tiofena. Prikladno reakcijski inertno otapalo u gornjoj rekciji je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično.

[image]

Spojevi formule (I), u kojima Q sadrži -CH2NH2 skupinu, spomenuti Q predstavljen je s H2N-CH2-Q4, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-1-3), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (X).

[image]

Spomenuta redukcija može se izvesti prikladnim redukcijskim sredstvom, kao što je litij-aluminij-hidrid ili vodik, moguće u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je Raney Nickel. Prikladno otapalo za gornju reakciju je, na primjer, tetrahidrofuran, ili otopina amonijaka u alkoholu. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično. Spomenuta reakcija redukcije izvedena u otopini amonijaka u alkoholu također se može upotrijebiti za pripravljanje spojeva formule (I-a-1-3), u kojoj je R1 supstituiran s C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilom, spomenuti R1 predstavljen s R1'-C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilom, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-1-3-1) počevši od intermedijara formule (X-a).

[image]

Spojevi formule (I), u kojima Q sadrži -CH2-CHOH-CH2-NH2 skupinu, spomenuti Q predstavljen je s H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4', i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-1-3-2), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XI) s amonijakom u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, kao što je alkohol, npr. metanol.

[image]

Spojevi formule (I), u kojima, u definiciji Q, R2 ili jedan od R6 fjpstituenata predstavlja formil, spomenuti Q predstavljen je s H-C(=O)-Q1, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (Ic), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XII) s mravljom kiselinom, formamidom ili amonijakom.

[image]

Spojevi formule (I), u kojima u definiciji Q, R2 nije vodik, spremiti R2 predstavljen je s R2a, R4 je vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu nosi R2 i R4 supstituente, također nosi i najmanje jedan vodikov atom, spremiti Q predstavljen je s R2a-NH-HQ5, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-c), mogu se pripraviti rezuktivnom aminacijom intermedijara formule (XIII) s intermedijarom formule (XIV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, i prikladnog katalizatora kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu, i slično. Odgovarajuće reakcijski inertno otapalo za gornju reakciju je, na primjer, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično.

[image]

Spojevi formule (I-c), u kojima R2a predstavlja C1-10-alkil supstituiran s N(R6) 2 i s hidroksi, a ugljikov atom koji nosi hidroksi također nosi dva vodikova atoma, spomenuti R2a predstavljen je s [(C1-9-alkil) CH2OH]-N(R6) 2, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-c-1), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je litij-aluminij-hidrid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran.

[image]

Spojevi formule (I) u kojima, u definiciji Q, R2 ili jedan od R6 supstituenata predstavlja vodik, spomenuti Q predstavljen je s H-Q1, i u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s 1 ili više supstituenata izabranih između hidroksi, hidroksi-C1-6-alkila ili HO(-CH2-CH2-O)n-, spomenuti supstituenti predstavljeni su formulom A-OH, spomenuti R1 predstavljen je s Rla-(A-OH)w, pri čemu je w broj supstituenata na Rla u rasponu od 1 do 4, a spomenuti supstituenti su predstavljeni formulom (I-d), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (XVI) s prikladnom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina i slično, moguće u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je alkohol. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično.

Alternativno, jedna zaštitna skupina također može zaštititi više od jednog supstituenta Rla, spomenuta zaštitna skupina predstavljena je s pi, kako je prikazano formulom (XVI-a). Dva načina protektiranja supstituenata Rla, tj. s odvojenom, kao u formuli (XVI), ili kombiniranom, kao u formuli (XVI-a), zaštitnom skupinom, također se može kombinirati u istom intermedijaru, kako je predstavljeno formulom (XVI-b).

[image]

Spojevi formule (I), u kojima je Q radikal formule (b-2), spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-e), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XVII) s intermedijarom formule (XVIII) u prisutnosti natrijevog cijanida u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, npr. metanol i slične.

[image]

Spojevi formule (I) u kojima je u definiciji Q, X2 C2-4-alkil-NR4, spomenuti Q predstavljen s Q6N-CH2-C1-3-alkil-NR4, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-p), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XIX) s intermedijarom formule (XX) u prisutnosti izopropil titanata (IV) i odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je NaBH3CN, i u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, kao što je metilen-klorid ili alkohol, npr. etanol.

[image]

Spojevi formule (I-p), u kojima R2 je C1-6-alkilkarbonil, a Q je radikal formule (b-6), pri čemu Y1 je NR2 i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-p-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XIX) s intermedijarom formule (XX-a) u skladu s postupkom opisanim za pripravljanje spoja formule (I-p).

[image]

Spojevi formule (I) u kojima je G supstituiran s hidroksi ili 1 ili HO(-CH2-CH2-O)n-, spomenuti G prikazan s G1-OH, a spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-q), mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (XXI), pri čemu P predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu, primjerice benzil. Spomenuta deprotekcijska reakcija može se izvesti katalitičkom hidrogenacijcm u prisutnosti vodika i prikladnog katalizatora u reakcijski inertnom otapalu. Prikladni katalizator u gornjoj reakciji je, na primjer, platina na drvenom ugljenu, paladij na drvenom ugljenu i slično. Primjereno reakcijski inertno otapalo za spomenutu reakciju je, primjerice, alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično, zatim ester, npr. etilacetat i slično, kiselina, npr. octena kiselina i slično.

[image]

Spojevi formule (I) u kojima je G supstituiran s hidroksi i ugljikov atom koji nosi hidroksi supstituent također nosi bar jedan vodik, pri čemu je spomenuti G predstavljen s H-G2-OH, a spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-q-1), također se mogu pripraviti reduciranjem intermedijara formule (XXII).

[image]

Spomenuta reakcija može se izvesti u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, kao što je na primjer natrijev borohidrid, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol ili tetrahidrofuran ili njihova smjesa. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slični.

Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti jedan u drugi slijedeći u struci poznate reakcije pretvaranja funkcionalnih skupina, unutar kojih se nalaze dolje opisane.

Spojevi formule (I) mogu se pretvoriti u odgovarajuće N-oksidne oblike slijedeći u struci poznate procedure pretvaranja trovalentnog dušika u njegov N-oksidni oblik. Spomenuta reakcija N-oksidacije može se općenito izvesti reakcijom početnog materijala formule (I) s odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi obuhvaćaju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalijskih i zemnoalkalijskih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu sadržavati peroksidne kiseline, na primjer, benzenkarboperoksidnu kiselinu ili halo supstituiranu benzenkarboperoksidnu kiselinu, npr. 3-klorobenzenkarboperoksidnu kiselinu, peroksoalkanoične kiseline, npr. peroksoacetatnu kiselinu, alkilhidroperoksidi, npr. t.butil hidro-peroksid. Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljikovodici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklorometan te smjese takvih otapala.

Spojevi formule (I) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s C1-6-alkiloksikarbonilom, spomenuti R1 predstavljen je s Rl'-C(=O)OC1-6-alkilom, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-f), mogu se pripraviti esterifikacijom spoja formule (I-g) u prisutnosti odgovarajućeg alkohola, npr. metanola, etanola, propanola, butanola, pentanola, heksanola i slično, i u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično.

[image]

Spojevi formule (I-a) mogu se pretvoriti u spojeve formule (I), pri čemu u definiciji Q, R2 ili namjanje jedan R6 supstituent nije vodik, spomenuti R2 ili R6 predstavljeni su s Z1, spomenuti Q predstavljen je s Z1- Q1, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-h), reakcijom s reagensom formule (XXIII), pri čemu je W2 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, ili 4-metilbenzensulfonat, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je, na primjer, dinatrijev karbonat, dikalijev karbonat, natrijev hidroksid i slično, u reakcijski inertnom otapalu, npr. 3-metil-2-butanonu, acetonitrilu, N,N-dimetilformamidu.

[image]

Spojevi formule (I-h), u kojima, u definiciji Z1, R2 predstavlja CH2-C1-9-alkil supstituiran s N(R6)2, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-h-1), također se mogu pripraviti reakcijom spoja formule (I-a), pri čemu, u definiciji H- Q1, R2 je vodik, spomenuti H- Q1 predstavljen je s H- Q1b, i spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-a-3), s intermedijarom formule (XXIV), u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je natrijev cijanoborohidrid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.

[image]

Spojevi formule (I-h), u kojima Z1 obuhvaća formil, C1-6-alkilkarbonil, Hetkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil, spomenuti Z1 predstavljen je s Z1a, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-h-2), mogu se pretvoriti u spojeve formule (I-a), kiselinskom hidrolizom u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je, bromovodična, klorovodična, sulfatna, octena ili trifluoroctena kiselina ili smjese navedenih kiselina, ili alkalijskom hidrolizom u prisutnosti prikladne baze, kao što je, na primjer, kalijev hidroksid, u odgovarajućem otapalu kao što je voda, alkohol, smjesa vode-alkohola, metilen-klorid. Prikladni alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec. butanol i slično. Kako bi se pospješila brzina reakcije, povoljno je izvoditi je na povišenim temperaturama.

[image]

Spojevi formule (I-b) mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a) s mravljom kiselinom.

[image]

Spojevi formule (I) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s hidroksi, spomenuti R1 predstavljen je s HO-R1', a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-i), mogu se pripraviti deprotektiranjem spoja formule (I-j), u kojoj je R1 biciklički heterocikl supstituiran s C1-6-alkiloksi ili aril-C1-6-alkiloksi, navedeni C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil predstavljen je sa Z2 i spomenuti R1 predstavljen je sa Z2-O-R1'. Navedeno deprotektiranje može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je, na primjer, metilen-klorid, u prisutnosti odgovarajućeg sredstva za deprotektiranje, npr. tribromoborana.

[image]

Spojevi formule (I) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s halo(-CH2-CH2-O)n, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-k), mogu se pretvoriti u spoj formule (1-1-1) ili (1-1-2) reakcijom s odgovarajućim aminom formule (XXV) ili (XXVI) u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.

[image]

Spojevi formule (I) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s halo, spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-m), mogu se pretvoriti u spojeve formule (I) reakcijom s 1-butantiolom u prisutnosti paladija na drvenom ugljenu i CaO u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran.

[image]

Spojevi formule (I) u kojima je vodikov atom u radikalima formule (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) ili (a-5) zamijenjen s nitro, spomenuti spojevi predstavljeni formulom (I-n) mogu se reducirati u spoj formule (I-o) u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, kao što je vodik, moguće i u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je platina na drvenom ugljenu, i moguće, u prisutnosti odgovarajućeg otrova za katalizator, npr. otopine tiofena. Reakcija se može izvesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.

[image]

U sljedećim odlomcima, opisano je nekoliko metoda za pripravljanje intermedijara u prethodnim reakcijama. Brojni intermedijari i početni materijali komercijalno su dostupni ili su poznati spojevi koji se mogu pripraviti prema uobičajenim reakcijskim procedurama općenito poznatim u struci ili analognim procedurama opisanim u EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4634704, US 4695569.

U prethodnim i sljedećim pripravljanjima, reakcijska smjesa se obrađuje slijedeći u struci poznate metode, a reakcijski produkt se izolira i, ako je potrebno, dalje pročisti.

Intermedijari formule (III) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXVII) s odgovarajućom izlaznom skupinom, tj. W1, uvođenjem sredstva, npr. 1-halo-2,5-pirolidindiona, u prisutnosti dibenzoil peroksida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetraklorometanu.

[image]

Intermedijari formule (XXVII), u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s kloro, spomenuti R1 predstavljen je s Cl-R1', a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXVII-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXVIII), u kojem je (O=)RlbH definiran kao karbonilni derivat R1' u kojem jedan ugljik ili dušik, na susjednom položaju prema karbonilu, nosi najmanje jedan vodik, s fosfornim oksikloridom. Intermedijari formule (XXVIII) također mogu reagirati kao njihovi enolni tautomerni oblici.

[image]

Intermedijari formule (XXVII), u kojima je R1 2-trifluorometil-3-metil(3H) -imidazo [4,5-b]piridin, a G je CH2, spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (XXVII-b) mogu se pripraviti reakcijom N-2,6-dimetil-2,3-piridindiamina (Heterocikli, 38, str.529,1994) s trifluoroctenom kiselinom.

[image]

Intermedijari formule (III) u kojima je W1 kloro, koji je vezan na ugljikov atom koji nosi najmanje jedan vodik, spomenuti G predstavljen je s G3H i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (III-a), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXIX) s tionilkloridom u reakcijski inertnom otapalu, npr. metilen-kloridu.

[image]

Intermedijari formule (XXIX) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XXX) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida.

[image]

Alternativno, intermedijari formule (XXIX) također se mogu pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (XXXI), u kojem je P odgovarajuća zaštitna skupina, npr. C1-4-alkilkarbonil, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog hidroksida.

[image]

Intermedijari formule (XXX), u kojima G3(=O) je CH(=O), spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XXX-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXII), u kojem je W3 prikladna izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, s N,N--dimetilformamidom u prisutnosti butillitija u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu, dietileteru ili njihovoj smjesi.

[image]

Intermedijari formule (XXX-a) također se mogu pripraviti oksidiranjem intermedijara formule R1-CH2-OH u prisutnosti prikladnog oksidirajućeg sredstva, npr. MnO2 u reakcijski inertnom otapalu, npr. metilenkloridu.

[image]

Intermedijari formule R1-CH2-OH, pri čemu je R1 2,3-dimetilkinoksalin, spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (XCI), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XCII) u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu, u prisutnosti prikladnog redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida u prisutnosti litijevog klorida.

[image]

Intermedijari formule (XCII) mogu se pripraviti reakcijom etil 2,3-diaminobenzoata (Tetrahydron, 28, 3271, 1972) s 2,3-butandionom u prisutnosti dinatrijevog disulfita.

[image]

Intermedijari formule (XXXI), u kojoj je R1 5,6,7,8-tetrahidrokinolin, koji se može i supstituirati, G3H je CH2, a P je C1-4-alkilkarbonil, pri čemu su spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (XXXI-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XCIII) s anhidridom C1-4-alkil-kiseline pri povišenoj temperaturi, u prisutnosti prikladne baze, npr. natrijevog hidroksida.

[image]

Intermedijari formule (XCIII) mogu se pripraviti oksidiranjem intermedijara formule (XCIV) prikladnim oksidirajućim sredstvom, npr. peroksida kao što je 3-klorobenzenkarboperoksidna kiselina, u reakcijski inertnom otapalu, npr. metilenkloridu.

[image]

Intermedijari formule (XCIV) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (XCV) (Org.Prep.Proced.Int., 23, str.386-387, 1991) prikladnim redukcijskim sredstvom, npr. vodikom, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr. paladija na drvenom ugljenu i prikladne kiseline, npr. trifluoroctene kiseline.

[image]

Intermedijari formule (IV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a)ili (XXXIII-b), pri čemu P predstavlja prikladnu zaštitnu skupinu, kao što je na primjer C1-4-alkilkarbonil, s intermedijarom formule (III) u skladu s reakcijom opisano za općenito pripravljanje spojeva formule (I).

[image]

Intermedijari formule (IV) mogu se također pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a) s intermedijarom formule (XXXIV) koji je reagirao s metansulfonil-kloridom, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, i u prisutnosti odgovarajućeg reakcijski inertnog otapala, npr. N,N-dimetilformamida.

[image]

Intermedijari formule (IV) također se mogu pripraviti ciklizacijskom reakcijom intermedijara formule (XXXV) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu ili N,N-dimetilformamidu, u prisutnosti živinog oksida i sumpora.

[image]

Intermedijari formule (IV) u kojoj Q1 sadrži nezasićenu vezu, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1a(CH=CH), a spomenuti intermedijari formulom (IV-a), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXVI) s intermedijarom formule (III) u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dikalijev karbonat.

[image]

Intermedijari formule (IV) u kojima, u definiciji Q1, X1 ili X2 skupine u radikalima formule (b-1) do (b-8) predstavlja NH, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1C-NH, i spomenuti intermedijari formulom (IV-b), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXVII) s intermedijarom formule (XXXVIII).

[image]

Intermedijari formule (IV) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s amino ili mono- ili di(C1-6-alkil)amino, spomenuti R1 predstavljen je s R5aR5bN-R1',u kojem su R5a i R5b definirani kako je gore opisano, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-c), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIX) s odgovarajućim aminom, predstavljenim formulom (XL), u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr. paladija, i (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.

[image]

Intermedijari formule (IV) u kojima je R1 biciklički heterocikl supstituiran s C(=O)-NR5aR5b, u kojem su R5a i R5b definirani kako je gore opisano, spomenuti R1 predstavljen je s R5aR5bN-C(=O)-R1', a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-d), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIX) s odgovarajućim aminom, predstavljenim formulom (XL), u atmosferi ugljikovog monoksida, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, npr. paladij(II)-acetata, i 1,3-bis(difenilfosfino)propana, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.

[image]

Intermedijari formule (IV) u kojima P-Q1 obuhvaća C1-10-alkil ili C3-7-cikloalkil supstituiran s NR6-P, spomenuti C1-10-alkil ili C3-7-cikloalkil predstavljen je sa Za, spomenuti P-Q1 predstavljen je s P-NR6-Z3-Q1b, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-e), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s intermedijarom formule (XLI), u kojoj W4 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je p-toluensulfonat. Spomenuta reakcija može se izvesti u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.

[image]

Intermedijari formule (IV-e) u kojima je R6 hidroksi-C1-6-alkil, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-e-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLII) s intermedijarom formule (XLIII) u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, i odgovarajućeg otapala, npr. acetonitrila.

[image]

Intermedijari formule (XXXIII-a) ili (XXXIII-b) mogu se pripraviti protektiranjem intermedijara formule (XLIV) s odgovarajućom zaštitnom skupinom, kao što je, na primjer, C1-4-alkiloksikarbonil, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je metilen-klorid, ili alkohol, npr. metanol, etanol, 2-propanol i slično, u prisutnosti odgovarajućeg reagensa, npr. di-C1-4-alkildikarbonata i, moguće, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog acetata.

[image]

Alternativno, intermedijari formule (XXXIII-a) ili (XXXIII-b) mogu se pretvoriti u intermedijar formule (XLIV) reakcijom s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina ili bromovodična kiselina i slično ili njihove smjese, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, npr. vode.

Intermedijari formule (XXXIII-a) ili (XXXIII-b), u kojima u definiciji Q1, X1 ili X2 skupine u radikalima formule (b-1) do (b-8) predstavljaju NH, spomenuti Q1 predstavljen je s Q1C-NH i spomenuti intermedijari formulom (XXXIII-a-1) ili (XXXIII-b-1), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLV-a) ili (XLV-b) u kojima W5 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je, na primjer, halo atom, npr. kloro, s intermedijarom formule (XLVI).

[image]

Intermedijari formule (XLV-a) ili (XLV-b) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVII-a) ili (XLVII-b) s H2P(=O) (W5)s u prisutnosti odgovarajuće kiseline, npr. klorovodične kiseline.

[image]

Intermedijari formule (XLVII-a) ili (XLVII-b) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVIII-a) ili (XLVIII-b) s intermedijarom formule (IL).

[image]

Intermedijari formule (XXXIII-a) također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XLVIII-a) s P-Q1-C(=NH)-O-CH2 -CH3 u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol.

[image]

Intermedijari formule (XXXV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (L) s intermedijarom formule P- Q1=OS, koji se sintetizira prema procedurama opisanim u EP 0005318, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, npr. etanol. Kako bi se pospješila brzina reakcije, reakcija se može izvesti na povišenim temperaturama.

[image]

Intermedijari formule (L) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LI) u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. vodika i odgovarajućeg katalizatora, npr. Raney Nickel-a.

[image]

Intermedijari formule (LI) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LII) s intermedijarom formule (LIII), u kojem W6 predstavlja odgovarajući izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro. Reakcija se može izvesti u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.

[image]

Intermedijari formule (LII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LIV) s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina, u prisutnosti odgovarajućeg otapala, npr. alkohola, npr. etanola.

[image]

Intermedijari formule (LIV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (III) s NaN[C(=O)H]2.

[image]

Intermedijari formule (LI) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LIII) s intermedijarom formule (LV) (J. Org. Chem., 25, str. 1138, 1960) u reakcijski inertnom otapalu, npr. N,N-dimetilformamidu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog hidrida.

[image]

Intermedijari formule (XXXVI) mogu se pripraviti dehidracijom intermedijara formule (LVI) s odgovarajućom kiselinom, kao što je sulfatna kiselina.

[image]

Intermedijari formule (LVI) u kojima u definiciji Q1a, X1 ili X2 skupine predstavljaju CH2, spomenuti Q1a predstavljen je s Q1a', i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LVI-a), mogu se pripraviti reakcijom karbonilne skupine formule (LVII) s intermedijarom formule (LVIII) u prisutnosti N,N-diizopropilamina i butillitija, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.

[image]

Intermedijari formule (IV), u kojima G je C1-10-alkandiil supstituiran s C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkiloksi, HO(-CH2CH2O)n-, C1-6-alkiloksi(-CH2CH2O)n- ili aril-C1-6-alkiloksi (-CH2CH2O)n-, pri čemu je spomenuta skupina supstituenata predstavljena s O-Z4, spomenuti G predstavljen s Z4-O-G1 i spomenuti intermedijari prikazani formulom (IV-f), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a) s intermedijarom formule (LIK), moguće u prisutnosti prikladne kiseline, kao što je p-toluensulfonska kiselina i slične, te moguće u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je N,N-dimetilacetamid. Kako bi se pospješila brzina reakcije, reakcija se može izvesti kod povišenih temperatura.

[image]

Intermedijari formule (LIX) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LX) s reagensom formule (LXI) ili (LXII) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je alkohol, ili toluen, u prisutnosti kiseline, npr. 4-metilbenzensulfonske kiseline.

[image]

Intermedijari formule (LX) mogu se pripraviti oksidacijom intermedijara formule (LXIII) odgovarajućim oksidacijskim sredstvom, npr. MnO2, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je metilen klorid.

[image]

Intermedijari formule (IV-f) također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (IV) u kojoj je G C1-10-alkandiil supstituiran s hidroksi, spomenuti G predstavljen s G1-OH, i spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (IV-g), s intermedijarom formule (LXIV), u kojem je W7 odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. jodo, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. natrijevog hidrida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.

[image]

Intermedijari formule (IV-g) u kojima ugljikov atom od G1 koji nosi hidroksi, također nosi i vodikov atom, spomenuti G1-OH predstavljen je s H-G2-OH, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IV-g-1), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LXV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida, u reakcijski inertnom otapalu kao što je alkohol, tetrahidrofuran ili njihova smjesa. Intermedijari formule (LXV) mogu se također najprije deprotektirati, npr. u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slične, dobivajući intermedijare formule (LXVI), za čime slijedi redukcija, što rezultira spojem formule (I-q-1) u kojem Q predstavlja H-Q1, a spomenuti spojevi predstavljeni su formulom (I-q-1-1).

[image]

Intermedijari formule (IV), u kojima je G etil supstituiran s hidroksi, pri čemu su spomenuti intermedijari predstavljeni formulom (IV-g-2), također se mogu pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a) s intermedijarom formule (LXVII) u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid.

[image]

Podskupina intermedijara formule (IV-g-2), prikazana formulom (IV-g-2-1), također se može pripraviti reakcijom intermedijara formule (LKVIII) s intermedijarom formule (LXIX) u prisutnosti 1,3-dicikloheksilkarbodiimida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. toluenu.

[image]

Intermedijari formule (LXV) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XXXIII-a) s intermedijarom formule (LXX), u kojem je Ws odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. bromo, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, u reakcijski inertnom otapalu, npr. N,N-dimetilformamidu.

[image]

Intermedijari formule (V) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXI) s 1H-izoindol-1,3(2H) -dionom u prisutnosti trifenilfosfina i dietil azodikarboksilata.

[image]

Intermedijari formule (V) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXII) s 1H-izoindol-1,3(2H)-dionom u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je natrijev hidrid, u reakcijski inertnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid.

[image]

Intermedijari formule (LXXII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXI) s intermedijarom formule (LXXIII), u kojem je W9 odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je N,N-dietil-etanamin, i prikladnog otapala, kao što je metilen klorid.

[image]

Intermedijari formule (V), u kojima je, u definiciji Q2, R2 C1-10-alkil, pri čemu je spomenuti Q2 predstavljen s C1-10-alkil- Q1b, a spomenuti intermedi jari formulom (V-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s intermedijarom formule (LXXIV), u kojem je W10 odgovarajuća izlazna skupina, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dikalijev karbonat, i prikladnog otapala, kao što je acetonitril.

[image]

Intermedijari formule (LXXI), u kojima, u definiciji Q2, ugljikov atom koji nosi hidroksi također nosi dva vodikova atoma, pri čemu je spomenuti HO-Q2 predstavljen je s HO-CH2Q2', a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LXXI-a), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LXXV) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je litij-aluminij-hidroksid, u prikladnom reakcijski inertnom otapalu, npr. tetrahidrofuranu.

[image]

Intermedijari formule (LXXI), u kojima, u definiciji Q2, ugljikov atom koji nosi hidroksi također barem jedan vodikov atom, pri čemu je spomenuti HO-Q2 predstavljen je s HO-Q3H, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LXXI-b), mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (IX) pomoću odgovarajućeg redukcijskog sredstva, npr. natrijevog borohidrida, u reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu.

[image]

Intermedijari formule (VI) u kojima je, u definiciji Q2, R2 C1-10-alkil supstituiran s N(P)2, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R supstituent, također nosi barem jedan vodikov atom, spomenuti Q2 predstavljen je s (P)2-N-C1-10-alkil-NH- Q2aH, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (VI-a), mogu se pripraviti reduktivnom aminacijom intermedijara formule (LXXVI) s intermedijarom formule (LXXVII) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, i odgovarajućeg katalizatora, kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu, i slično, i moguće u prisutnosti odgovarajućeg otrova za katalizator, kao što je otopina tiofena. Odgovarajuće otapalo u ovoj reakciji je reakcijski inertno otapalo, kao što je alkohol.

[image]

Intermedijari formule (LXXVI) mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (LXXVIII) u prisutnosti odgovarajuće kiseline, kao što je klorovodična kiselina i slično, u odgovarajućem otapalu, npr. vodi.

[image]

Intermedijari formule (IX) mogu se pripraviti deprotektiranjem intermedijara formule (LXXIX) u prisutnosti odgovarajuće kiseline, npr. klorovodične kiseline i slično.

[image]

Intermedijari formule (LXXIX) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXX) s intermedijarom formule (III) u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu.

[image]

Intermedijari formule (LXXX), u kojima u definiciji Q3, X1 ili X2 skupina radikala formule (b-1) do (b-8) predstavlja NH, spomenuti Q3 predstavljen je s Q3'-NH, a spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (LXXX-a), mogu se pripraviti ciklizacijom intermedijara formule (LXXXI) u prisutnosti živinog oksida i sumpora, u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. alkoholu.

[image]

Intermedijari formule (LXXXI) mogu se pripraviti redukcijom intermedijara formule (LXXXII) u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva, kao što je vodik, u prisutnosti odgovarajućeg katalizatora, kao što je paladij na drvenom ugljenu, platina na drvenom ugljenu i slično, u odgovarajućem otapalu, npr. smjesi amonijaka u alkoholu. Odgovarajući alkoholi su metanol, etanol, 2-propanol i slično.

[image]

Intermedijari formule (LXXXII) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXXIII) s intermedijarom formule (LXXXIV) u odgovarajućem reakcijski inertnom otapalu, npr. etanolu.

[image]

Intermedijari formule (IX), u kojima u definiciji Q3, R2 sadrži C1-10-alkil, spomenuti Q3 predstavljen je s C1-10-alkil- Q1b, i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (IX-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s reagensom formule (LXXXV), u kojem (O=)C1-10-alkil predstavlja karbonilnil derivat C1-10-alkila i u kojem je W11 prikladna izlazna skupina, u kao što je halo atom, npr. bromo, u reakcijski inertnom otapalu, npr. acetonitrilu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata.

[image]

Intermedijari formule (X) u kojima Q4 obuhvaća C1-9-alkil, spomenuti Q4 predstavljen je s C1-9-alkil- Q1b, i spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (X-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s reagensom formule (LXXXVI), u kojoj W12 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro, u reakcijski inertnom otapalu, npr. 3-metil-2-butanonu, u prisutnosti odgovarajuće baze, npr. dikalijevog karbonata, natrijevog hidrogenkarbonata i slično.

[image]

Intermedijari formule (X), u kojima NC- Q4 predstavlja NC-(C1-9-alkil) (R4)N-C(=O)-Alk-X1, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (X-b), mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (LXXXVII) s intermedijarom formule (LXXXVIII) u prisutnosti di-1H-imidazol-2-il-metanona, odgovarajuće baze, kao što je N,N-dietil-etanamin, i odgovarajućeg otapala, kao što je metilen-klorid.

[image]

Intermedijari formule (XI), u kojima Q4' predstavlja Q1b, spomenuti intermedijari predstavljeni su formulom (XI-a), mogu se pripraviti reakcijom spoja formule (I-a-3) s intermedijarom formule (LXXXIX), u kojem W13 predstavlja odgovarajuću izlaznu skupinu, kao što je halo atom, npr. kloro, u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je dinatrijev karbonat, i u prisutnosti odgovarajućeg otapala, kao što je 3-metil-2-butanon.

[image]

Intermedijari formule (XIX) mogu se pripraviti reakcijom intermedijara formule (XC) s odgovarajućom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina.

[image]

Čisti stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) mogu se dobiti primjenom u struci poznatih postupaka. Dijastereomeri se mogu odvojiti fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija i kromatografske tehnike, npr. protustrujna raspodjela, tekućinska kromatografija i slično.

Spojevi formule (I) kako su pripravljeni u gore opisanim postupcima općenito su racemske smjese enantiomera koje se mogu odvojiti jedna od druge slijedeći u struci poznate postupke razlučivanja. Racemski spojevi formule (I) koji su dovoljno bazični ili kiseli mogu se pretvoriti u odgovarajuće dijastereomerne oblike soli reakcijom s odgovarajućom kiralnom kiselinom, odnosno kiralnom bazom.

Spomenuti dijastereomerni oblici soli se dalje odvajaju, na primjer, selektivnom ili frakcijskom kristalizacijom, a enantiomeri se iz njih oslobađaju pomoću alkalija ili kiseline. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) uključuje tekućinsku kromatografiju, a naročito tekućinsku kromatografiju uz kiralnu stacionarnu fazu. Spomenuti čisti stereokemijski izomerni oblici također se mogu izvesti iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih početnih materijala, uz uvjet da se reakcija odvija stereospecifično. Povoljno je, ako je poželjan određeni stereoizomer, spomenuti spojevi će se sintetizirati stereospecifičnim metodama pripravljanja. Tim metodama će se povoljno upotrijebiti enantiomerno čisti početni materijali.

Spojevi formule (I) imaju antivirusna svojstva. Virusne infekcije lječive upotrebom spojeva i metoda predloženog izuma uključuju one infekcije izazvane s orto- ili paramiksovirusima, a naročito humanim i goveđim respiratornim sinčićijskim virusom (RSV).

In vitro antivirusno djelovanje predloženih spojeva protiv RSV-a testirano je u testu opisanom u eksperimentalnom dijelu opisa, i također se može pokazati u ispitivanju redukcije donosa virusa. In vivo antivirusno djelovanje predloženih spojeva protiv RSV-a može se pokazati u testnom modelu s čekinjastim pamučastim štakorima kako je opisano u Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Zbog svojih antivirusnih svojstava, naročito svojih anti-RSV svojstava, spojevi formule (I) ili spojevi iz bilo koje njihove podgrupe, njihovi predlijekovi, W-oksidi, adicijske soli, kvaterni amini, metalni kompleksi i stereokemijski izomerni oblici korisni su u liječenju pojedinaca oboljelih od virusne infekcije, naročito RSV infekcije te za profilaksu tih infekcija. Općenito, spojevi predloženog izuma mogu biti korisni u liječenju toplokrvnih životinja inficiranih virusima, a naročito respiratornim sinčićijskim virusom.

Spojevi iz predloženog izuma ili bilo koje njihove podskupine mogu se stoga upotrijebiti kao lijekovi. Primjena kao lijeka ili metode liječenja obuhvaća sistemsko davanje pacijentima inficiranima virusom ili pacijentima osjetljivim na virusne infekcije količine djelotvorne za borbu protiv stanja povezanih s virusnom infekcijom, a naročito s RSV infekcijom.

Spojevi predloženog izuma ili bilo koje njihove podskupine mogu se formulirati u različitim farmaceutskim oblicima za davanje. Kao prikladni pripravci mogu se navesti svi pripravci koji se uobičajeno koriste za sistemsko davanje lijekova. Za pripravljanje farmaceutskih pripravaka ovog izuma, učinkovita količina određenog spoja, moguće u adicijskom obliku soli ili kao metalnog kompleksa, kao aktivnog sastojka kombinira se u temeljitoj smjesi s farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može poprimati široki raspon oblika ovisno o obliku pripravka željenog za davanje. Ti farmaceutski pripravci poželjni su u jediničnom obliku doziranja prikladnom, naročito za oralno davanje, rektalno, perkutano ili parenteralnom injekcijom. Na primjer, za pripravljanje pripravaka u oralnom obliku doziranja, može se upotrijebiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo kao što je, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i otopine; ili kruti nosači kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za razgradnju i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove jednostavnosti davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljnije jedinične oblike doziranja, u kojem se slučaju očito koriste farmaceutski nosači. Za parenteralne pripravke, nosač obično sadrži sterilnu vodu, barem u velikom dijelu, dok se mogu dodati i ostali sastojci, na primjer, za poboljšanje topljivosti. Injekcijske otopine, na primjer, mogu se pripraviti tako da nosač sadrži slanu otopinu, otopinu glukoze ili smjesu slane otopine i otopine glukoze. Injekcijske suspenzije također se mogu dobiti u kojem slučaju se mogu upotrijebiti odgovarajući tekući nosači, kao suspenzijska sredstva i slično. Također su uključeni i kruti oblici pripravaka koji su predviđeni za pretvaranje, neposredno prije uporabe, u tekuće oblike pripravaka. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, nosač može sadržavati sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili odgovarajuće sredstvo za vlaženje, koje se može kombinirati s odgovarajućim dodacima bilo koje prirode u malim omjerima, koji dodaci ne uzrokuju značajan štetan učinak na koži.

Spojevi predloženog izuma također se mogu davati oralnom inhalacijom ili insuflacijskim metodama i formulacijama koje se koriste u struci za takav način davanja. Stoga se, općenito spojevi predloženog izuma mogu davati u pluća u obliku otopine, suspenzije ili suhog praha, a poželjno je u obliku otopine. Bilo koji sustav razrađen za davanje otopina, suspenzija, ili suhih prašaka putem oralne inhalacije ili insufflation prikladan je za davanje predloženih spojeva. Stoga, predloženi izum također donosi farmaceutski pripravak prilagođen za davanje inhalacijom ili insuflacijom na usta koji sadrži spoj formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač. Poželjno je da se spojevi predloženog izuma daju inhalacijom otopine u dozama za raspršivanje ili aerosol dozama.

Posebno je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u jediničnom obliku doziranja zbog jednostavnosti davanja i jednolikosti doziranja. Jedinični oblik doziranja odnosi se na fizički razdvojene jedinice prikladne za jedinične doze, a svaka jedinica sadrži unaprijed određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu kako bi se proizveo željeni terapeutski učinak zajedno s željenim farmaceutskim nosačem. Primjeri takvih oblika doziranja su tablete (uključujući urezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, pakete praha, supozitorije, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije i slično, i njihove odvojene višekratnike.

Općenito se smatra da je dnevna učinkovita antivirusna količina od 0.01 mg/kg do 500 mg/kg tjelesne mase, a naročito od 0.1 mg/kg do 50 mg/kg tjelesne mase. Može biti prikladno davati željenu količinu kao dvije, tri, četiri ili više poddoza u odgovarajućim intervalima tijekom dana. Spomenute subdoze mogu se formulirati kao jedinični oblici doziranja, na primjer, koji sadrže od 1 do 1000 mg, a naročito od 5 do 200 mg aktivnog sastojka po jediničnom obliku doziranja.

Točna doza te učestalost davanja ovisi o određenom upotrijebljenom spoju formule (I), određenom stanju koje se liječi/ ozbiljnosti stanja koje se liječi/ dobi/ masi/ spolu/ stupnju poremećaja i općenitom fizičkom stanju određenog pacijenta kao i drugim lijekovima koje pojedinac može uzimati/ kao što je dobro poznato stručnjacima. Nadalje/ očigledno je da se spomenuta dnevna učinkovita količina može smanjiti ili povećati ovisno o odgovoru liječenog pacijenta i/ili ovisno o procjeni liječnika koji prepisuje spojeve predloženog izuma. Gore spomenuti rasponi učinkovite dnevne količine stoga su samo smjernice.

Također, kombinacija drugog antivirusnog sredstva i spoja formule (I) može se upotrijebiti kao lijek. Stoga se predloženi izum također odnosi na produkt koji sadrži (a) spoj formule (I), i (b) drugi antivirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu/ odvojenu ili uzastopnu primjenu u antivirusnom liječenju. Različiti lijekovi mogu se kombinirati u jediničnim pripravcima zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima. Na primjer, spojevi predloženog izuma mogu se kombinirati s interferonom-beta ili tumor nekrotizirajućim faktorom alfa radi liječenja ili sprječavanja RSV infekcija.

Svrha sljedećih primjera je ilustracija predloženog izuma.

Eksperimentalni dio

Odsad nadalje, "DMF" će značiti N,N-dimetilformamid, "DIPE" će značiti diizopropileter.

Pripravljanje intermedijarnih spojeva

Primjer A1

a) Smjesi od N-(4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amin dihidrobromida (0.1 mol) u metanolu (389 ml) doda se natrijev metoksid (0.2 mol), smjesa se ohladi u ledenoj kupelji i miješa se 2 sata. Ohlađenoj smjesi u ledenoj kupelji doda se di-tert-butildikarbonat (0.1 mol), a zatim se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se upari i suspendira u vodi/DIPE. Talog se odfiltrira, ispere s vodom/DIPE i isuši. Talog se zagrije do vrenja u CH3OH. Donos: 17.46 g 1,1-dimetiletil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinkarboksilata; tt.249.4°C (interm. 1).

b) Smjesa intermedijara (1)(0.05 mol), 2-(klorometil)kinolin monohidroklorida (0.055 mol) i natrijevog karbonata (0.075 mol) u DMF-u (250 ml) miješa se na 55°C preko noći. Otapalo se upari. Talog se obradi u H2O i CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3 i 95/5). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se suspendira u DIPE, odfiltrira i isuši. Donos: 13.5 g (59%) l,1-dimetiletil 4-[[1-(kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 2).

Primjer A2

a) Smjesa 5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-kinoksalinona u fosforil-kloridu (200 ml) miješa se i refluksira 3 sata. Otapalo se upari. Talog se obradi u ledu i CH2Cl2. Smjesa se zaluži s NH4OH. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 34 g (86%) 2-kloro-5,6,7,8-tetrahidrokinoksalina (interm. 3).

b) Smjesa intermedijara (3), 1-bromo-2,5-pirolidindiona (0.116 mol) i dibenzoil-peroksida (1.3 g) u tetraklorometanu (400 ml) miješa se i refluksira 35 minuta, dovede na sobnu temperaturu, a zatim profiltrira. Reakcija se ponovo izvodi s istim količinama. Taloži se kombiniraju. Otapalo se upari. Talog (60 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: Cikloheksan/EtOAc 85/5; 15-35 jam). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala se upare, dajući 25 g (43%) (±)-5-bromo-2-kloro-5,6,7,8-tetrahidrokinoksalina (interm. 4) i 12 g (21%) (±)-8-bromo-2-kloro-5,6,7,8-tetrahidrokinoksalina.

c) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%) (0.0158 mol) u obrocima se doda, na 5°C u struji N2, smjesi intermedijara (1) (0.0471 mol) u DMF-u (200 ml). Smjesa se miješa na 5°C/10°C 1 sat. Doda se kap po kap otopine intermedijara (4)(0.0565 mol) u DMF-u (50 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata te izlije u H2O. Talog se odfiltrira i obradi u CH2Cl2. Organska otopina se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (32 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 20-45 pm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 13.3 g (58%) (±)-1,1-dimetiletil 4-[[1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 5).

Primjer A3

a) 2,3-butandion (0.0776 mol) doda se na sobnoj temperaturi otopini natrijevog pirosulfita (0.1 mol) u vodi (75 ml). Smjesa se zagrijava do 70°C, a zatim doda otopini etil 2,3-diaminobenzoata (0.0776 mol) u vodi (75 ml). Smjesa se miješa na 100°C 12 sati, ohladi, zaluži s 10%-tnim K2CO3 te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (17.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/EtOAc 93/7; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 12 g (67%) etil 2,3-dimetil-5-kinoksalinkarboksilata (interm. 6).

b) Litijev klorid (0.6 mol) u obrocima se doda na 80°C smjesi intermedijara (6)(0.06 mol) i kalijevog tetrahidroborata (0.6 mol) u tetrahidrofuranu (300 ml). Smjesa se miješa na 80°C 5 sati, ohladi, izlije u H2O te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 10.5 g (91%) (±)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-5-kinoksalin-metanola (interm. 7).

c) MnO2 (100 g) u obrocima se doda na sobnoj temperaturi smjesi intermedijara (7)(0.0546 mol) u diklorometanu (500 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite), ispere s CH2Cl2, a filtrat se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 7.8 g (77%) 2,3-dimetil-5-kinoksalinkarboksaldehida (interm. 8).

d) Natrijev tetrahidroborat (0.084 mol) u obrocima se doda na 5°C smjesi intermedijara (8)(0.042 mol) u metanolu (100 ml). Smjesa se miješa na 5°C 30 minuta, hladna hidrolizira te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 6.7 g (85%) 2,3-dimetil-5-kinoksalinmetanola (interm. 9).

e) Doda se kap po kap tionil-klorida (0.045 mol) na 5°C smjesi intermedijara (9)(0.03 mol) u diklorometanu (50 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, izlije na led i 10%-tni K2CO3. Organski sloj se odvoji, ispere s 10%-tnim K2CO3, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 6.2 g (kvant.) 5-(klorometil)-2,3-dimetil-kinoksalina (interm. 10).

f) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%) (0.021 mol) u obrocima se doda na 5°C u struji N2 smjesi intermedijara (1) (0.02 mol) u DMF-u (30 ml). Smjesa se 1 sat miješa na 5°C u struji N2. Doda se kap po kap otopine intermedijara (10)(0.03 mol) u maloj količini DMF-a na 5°C. Smjesa se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi u struji N2, hidrolizira te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere nekoliko puta s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (12.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1; 20-45 |im). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala se upare dajući 7.8 g (80%) 1,1-dimetiletil 4-[[1-[(2,3-dimetil-5-kinoksalinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 11).

Primjer A4

8-bromo-2-metilkinolin (0.0675 mol) u obrocima se doda na -70°C u struji N2 otopini butillitija u heksanu (1.6M) (0.135 mol) u tetrahidrofuranu (300 ml) i dietil-etera (300 ml). Smjesa se miješa 30 minuta. Brzo se doda otopina DMF-a (0.405 mol) u tetrahidrofuranu (100 ml). Smjesa se ohladi do -70°C i miješa 15 minuta. Dodaju se etanol (70 ml) i 10%-tna otopina NH4Cl. Smjesa se dovede na sobnu temperaturu te miješa 15 minuta. Doda se NH4Cl. Smjesa se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja, dajući 15 g (>100%) 2-metil-8-kinolinkarboksaldehida (interm. 12).

Primjer A5

a) Smjesa 3-metoksi-2-metilkinolina (0.081 mol) u trifluoroctenoj kiselini (150 ml) hidrogenira se na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3-4 bara 48 sati s paladijem na aktivnom ugljiku (2 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (2 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite) i ispere s H2O. Filtrat se zaluži s koncentriranom otopinom NH4OH te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući 14.3 g (kvant.) 5,6,7, 8-tetrahidro-3-metoksi-2-metilkinolina (interm. 13).

b) 3-klorobenzenkarboperoksidna kiselina (0.1 mol) u obrocima se na 5°C doda smjesi intermedijara (13) (0.067 mol) u diklorometanu (300 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, zaluži s 10%-tnim K2CO3 te odvoji na slojeve. Vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući 13.7 g (kvant.) 5, 6, 7, 8-tetrahidro-3-metoksi-2-metilkinolin, 1-oksid (interm. 14).

c) Smjesa intermedijara (14)(0.067 mol) u anhidridu octene kiseline (100 ml) miješa se na 90°C 1 sat, izlije na led te zaluži s NaOH 3N. Doda se CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere s razrjeđenom otopinom NaOH, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući 16.8 g (kvant.) 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoksi-2-kinolinmetanol acetata (ester) (interm. 15).

d) Smjesa intermedijara (15)(0.067 mol) i natrijevog hidroksida (13 g) u metanolu (60 ml) miješa se i refluksira 20 minuta, izlije na led te ekstrahira s CH2C12. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari, dajući 12.3 g (95%) 5,6,7,8-tetrahidro-3-metoksi-2-kinolinmetanola (interm. 16). Na sličan način također se pripravlja (±)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-kinolinol (interm. 17).

Primjer A6

Smjesi (±)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metil-8-kinolinola (intermedijar 17)(0.03 mol) u toluenu (20 ml) na 0°C/5°C u struji N2 doda se kap po kap fosforovog tribromida (0.0105). Smjesa se dovede na sobnu temperaturu te miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se ledena voda. Smjesa se zaluži s koncentriranom otopinom NaOH te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4, profiltrira, a otapalo se upari. Talog (6 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 99/1; 20-45 jam). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 2 g (29%) (±)-8-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-2-metilkinolina (interm. 18).

Primjer A7

a) Smjesa N-2,6-dimetil-2,3-piridindiamina (0.122 mol) u trifluoroctenoj kiselini (250 ml) miješa se i refluksira 6 sati te dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se obradi u CH2Cl2 i 10%-tnom K2CO3. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (32 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/EtOAc 97/3; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari. Talog se obradi u petrol eteru. Talog se odfiltrira i isuši dajući 15 g taloga (frakcija 1). Početni sloj se upari. Talog se kombinira s 14.1 g frakcije 1, dajući 28.9 g 1,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina; tt. 100°C (interm. 19).

b) 1-bromo-2,5-pirolidindion (0.0735 mol) i dibenzoil-peroksid (1.5 g) na sobnoj temperaturi dodaju se otopini intermedijara (19) (0.07 mol) u tetraklorometanu (450 ml). Smjesa se miješa i refluksira 7 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu te profiltrira. Reakcija se ponovo izvodi s istim količinama. Smjese se kombiniraju. Otapalo se upari. Talog (50 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 100/0 i 98/2; 20-45 um). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 20.2 g (49%) 6-(bromometil)-1-metil-2-(trifluormetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (interm. 20).

c) Smjesa etil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidin-karboksilata (0.0464 mol), intermedijara (20)(0.051 mol) i kalijevog karbonata (0.1392 mol) u acetonitrilu (250 ml) miješa se i refluksira 90 minuta, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se voda, a smjesa se dvaput ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja, dajući 23 g (>100%) etil 4-[[1-[[1-metil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 21).

Primjer A8

Smjesa etil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinkarboksilata (0.0289 mol), 7-kloro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (0.0289 mol) i kalijevog karbonata (0.0867 mol) u acetonitrilu (250 ml) miješa se i refluksira 48 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Reakcija se ponovo izvodi s istim količinama. Smjese se kombiniraju, izliju u H2O te ekstrahiraju s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (25 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 20-45 pm). Dvije frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 8 g etil 4-[[1-(6,7-dihidro-5H-1-piridin-7-il)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinkarboksilata (interm. 22).

Primjer A9

a) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (0.261 mol) u obrocima se doda na sobnoj temperaturi u struji N2 smjesi N-8-kinolinilformamida (0.174 mol) u DMF-u (500 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se kap po kap otopine 1-kloro-2-nitrobenzena (0.53 mol) u DMF-u (200 ml). Smjesa se miješa na 140°C 12 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se H2O, a smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (110 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/cikloheksan 80/20; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo se upari dajući 9.8 g (21%) N-(2-nitrofenil)-8-kinolinamina (interm. 23).

b) Smjesa 6-kinolinmetanamina (0.074 mol), 2-kloro-3-nitropiridina (0.0888 mol) i kalijevog karbonata (0.185 mol) u acetonitrilu (200 ml) miješa se i refluksira 5 sati, a zatim ohladi do sobne temperature. Dodaju se EtOAc i H2O. Smjesa se ekstrahira s HCl 3N. Vodeni sloj se zaluži s K2CO3 krutinom te ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 17.8 g (84%) N-(3-nitro-2-piridinil)-8-kinolinmetanamina (interm. 24).

Primjer A10

a) Smjesa intermedijara (24)(0.064 mol) u metanolu (200 ml) hidrogenira se pod tlakom od 3 bara 2 sata s Raney nickel-om (10 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (3 ekv.), katalizator se odfiltrira kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat upari dajući 14.8 g (93%) N2-(8-kinolinilmetil)-2,3-piridindiamina (interm. 25).

b) Smjesa intermedijara (25)(0.059 mol) i etil 4-izotiocijanato-1-piperidin-karboksilata (0.059 mol) u metanolu (150 ml) miješa se i refluksira 4 sata te dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 20-45 μm). Željene frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 10.5 g (37%) etil 4-[[[2-[(8-kinolinilmetil)amino]-3-piridil]amino]sulfinil]amino]-1-piperidin-karboksilat (interm. 26).

c) Smjesa intermedijara (26)(0.026 mol), živa(II)oksida (0.052 mol) i sumpora (0.2 g) u etanolu (120 ml) miješa se i refluksira 2 sata, dovede na sobnu temperaturu te profiltrira preko dijatomejske zemlje. Filtrat se upari, dajući 8.7 g (96%) 4-[[1-(8-kinolinilmetil)-Itf-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]amino]-1-piperidin-karboksilata (interm. 27).

Primjer A11

a) Smjesa 8-kinolinkarboksaldehida (0.092 mol) i 4-metilbenzensulfonske kiseline (0.3 g) u 2-etoksietanolu (110 ml) miješa se i refluksira 24 sata pomoću Dean Stark aparata. Otapalo se upari. Reakcija se ponovo izvodi uz iste količine. Taloži se kombiniraju, obrade u CH2Cl2. Organska otopina se ispere s 10%-tnim K2CO3 te dekantira. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog (41 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 20-45 jjm). Čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 20 g (34%) 8-[bis(2-etoksietoksi)metil]kinolina (interm. 28).

b) Smjesa 8-kinolinkarboksaldehida (0.248 mol), trietoksimetana (0.4464 mol) i 4-metilbenzensulfonske kiseline (4 g) u etanolu (250 ml) miješa se i refluksira 1 sat, dovede na sobnu temperaturu, izlije u 10%-tni K2CO3 te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 48.5 g 8-(dietoksimetil)-kinolina (interm. 29).

c) Smjesa 2-kinolinkarboksaldehida (0.08 mol) i 4-metilbenzensulfonske kiseline (0.25 g) u etanolu (100 ml) miješa se i refluksira 48 sati te dovede na sobnu temperaturu. Reakcija se ponovo izvodi uz iste količine. Smjese se kombiniraju. Otapalo se upari. Talog se obradi u CH2Cl2. Organska otopina se ispere s 10%-tnim K2CO3 i s H2O, a zatim isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 32.5 g 2-(dietoksimetil)kinolina (interm. 30).

Primjer A12

Intermedijar (1) (0.0377 mol) i intermedijar (29) (0.0755 mol) zagrijavaju se na 160°C 1 sat, a zatim pročiste kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 15-35 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 15 g (79%) (±)-1,1-dimetiletil [1-[[[(4-metilfenil)sulionil]oksijmetil]-2-metilpropil]karbamata; tt. 85°C (interm. 32).

Primjer A14

a) Smjesa spoja (33)(0.0347 mol), 1-bromo-3-metil-2-butanona (0.052 mol) i kalijevog karbonata (0.104 mol) u acetonitrilu (255 ml) miješa se i refluksira 2 sata te profiltrira. Filtrat se upari. Talog se obradi u H2O, a smjesa ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Produkt se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 16.84 g (±)-1-[4-[[1-[etoksi(8-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (interm. 34)(kvant.). Na sličan način pripravljeni su:

1-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanon;

1-[4-[[1-(8-kinolinil) -1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanon; i

l-[4-[[1-(2-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanon.

b) Smjesa intermedijara (34)(0.036 mol) u metanolu (200 ml) miješa se na 10°C. U obrocima se doda natrijev tetrahidroborat (0.04 mol). Smjesa se miješa 90 minuta. Doda se H2O. Otapalo se upari. Talog se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 17 g (96%) (±)-4-[[1-[etoksi(8-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-alfa-(1-metiletil)-1-piperidinetanola (interm. 35).

c) Otopini intermedijara (35)(0.01 mol), ftalimida (0.015 mol) i trifenilfosfina (0.015 mol) u tetrahidrofuranu (100 ml) na 0°C u struji N2 doda se kap po kap dietilazodikarboksilata (0.015 mol). Smjesa 2 sata miješa na sobnoj temperaturi. Doda se EtOAc. Smjesa se ekstrahira s HCl 3N te odvoji u slojeve. Vodeni sloj se dvaput ispere s EtOAc, zaluži s K2CO3 krutinom te ekstrahira s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2; 20-45 μm). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 2.3 g (30%) (±)-2-[2-[4-[[1-[etoksi(8-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metilbutil]-1H-izoindol-1,3(2H)diona (interm.

[image]

d) Pripravljanje intermedijara

[image]

Otopina (0.024 mol)(pripravljenog prema A14b) i Et3N (0.072 mol) u CH2Cl2 (100 ml) ohladi se do 0°C u struji N2. Doda se kap po kap smjese metansulfonil-klorida (0.036 mol) u CH2Cl2 (mala količina). Smjesa se, miješajući 3 sata, ohladi do sobne temperature. Doda se voda. Smjesa se dekantira. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari dajući 8.5 g intermedijara (80) (86%).

[image]

e) Pripravljanje intermedijara

Otopina 1H-izoindol-1,3(2H)-diona (0.0828 mol) u DMF-u (80 ml) ohladi se do 10°C. U obrocma se doda 60%-tni NaH u ulju (0.0828 mol). Smjesa se, miješajući 1 sat, ohladi do sobne temperature. Doda se kap po kap smjese intermedijara (80) (0.0207 mol) (pripravljenog prema A14d) u DMF-u (mala količina). Smjesa se na sobnoj temperaturi miješa 1.5 sati, na 60°C 5 sati, a na sobnoj temperaturi preko vikenda. Talog (9g) kristalizira iz dietil-etera i CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši dajući 4 g intermedijara (81) (42%).

Primjer A15

a) Smjesa l-[4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.03 mol) i benzenmetanamina (0.09 mol) u metanolu (200 ml) hidrogenira se na 40°C pod tlakom od 3 bara 48 sati s paladijem na aktivnom ugljenu (1.3 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika, katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH3OH, a filtrat se upari. Nastavi se hidrogenirati 24 sata. Nakon uklanjanja vodika, katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH3OH, a filtrat se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/14/1; 20-45 \m. Željene frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog kristalizira iz dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.4 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 138°C (interm. 37).

d) Smjesi intermedijara (37)(0.0186 mol) u diklorometanu (60 ml) na 5°C doda se di-tert-butil dikarbonat (0.02 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata i izlije u H2O. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Produkt se rabi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 5.9 g (±)-1,1-dimetiletil [1-[[4-[[1-(1,1-dimetil-etoksi)karbonil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil-2-metil-propil]karbamata (interm. 38).

Primjer A16

Smjesa l-[4-[[1-(8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.0222 mol) i benzenmetanamina (0.0666 mol) u metanolu (250 ml) hidrogenira se na 40°C pod tlakom od 3 bara 24 sata s paladijem na aktivnom ugljiku (1.5 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika, katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH2Cl2 i CH3OH, a filtrat upari. Ponovo se dodaju paladij na aktivnom ugljiku (1.5 g) i metanol (250 ml). Nastavi se hidrogenirati na 40°C pod tlakom od 3 bara 24 sata. Nakon uklanjanja vodika, katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), ispere s CH2Cl2, a filtrat upari. Talog (22 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 i 85/15/1; 20-45 pm). Tri čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 2.6 g 1-[4-[[1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanon (interm. 40)(frakcija 1), 2.9 g frakcije 2 i 0.7 g frakcije 3. Frakcije 213 kristaliziraju iz CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši, dajući 0.82 g (±) -N-[1-[3-metil-2-[(fenilmetil)amino]butil]-4-piperidinil]-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 126°C i 0.55 g N-(4-piperidinil)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 205°C (spoj 48).

Primjer A17

a) Smjesa N-(4-piperidinil)-1-(4-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina (spoj 23) (0.0129 mol), kloroacetonitrila (0.0155 mol), kalijevog jodida (0.00129 mol) i kalijevog karbonata (0.0258 mol) u 4-metil-2-pentanona (80 ml) miješa se i refluksira 5 sati. Doda se H2O. Otapalo se upari. Dodaju se H2O i CH2Cl2. Talog se odfiltrira. Filtrat se odvoji na slojeve. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (3.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 95/5/0.3; 15-40 pm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši, dajući 0.94 g 4-[[1-(4-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il] amino]-1-piperidinacetonitrila; tt. 190°C (interm. 41).

b) Smjesa N-(4-piperidinil)-[1,2'-bi-1H-benzimidazol]-2-amina (spoj 71) (0.01 mol), kloroacetonitrila (0.01 mol) i natrijevog hidrogenkarbonata (0.02 mol) u DMF-u (50 ml) miješa se na 50°C preko noći. Otapalo se upari. Talog se obradi u H2O, a smjesa . ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši, profiltrira, a otapalo upari. Talog se suspendira u DIPE, odfiltrira i isuši dajući 2.3 g (63%) produkta. Ta se frakcija pročisti preko silikagela na staklenom filteru (eluens: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 1.36 g (37%) 4-[(1,2'-bi-1H-benzimidazol-2-il)amino]-1-piperidin-acetonitrila (interm. 42).

Primjer A18

[image]

Pripravij anj e intermedijara

Smjesa 2-kloro-1H-benzimidazola (0.0189 mol) i 1,1-dimetiletil -2-aminocikloheksankarbamoata (0.04725 mol)(pripravljenog prema A1a) miješa se na 140°C 3 sata, a zatim dovede na sobnu temperaturu te obradi u CH2Cl2/CH3OH. Ista procedura triput se ponovi uz iste vrijednosti 2-kloro-1H-benzimidazola i 1,1-dimetiletil-2-aminocikloheksankarbamoata. Početni slojevi se skupe, isuše (MgSO4), profiltriraju, a otapalo upari. Talog (28 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1; 15-35 pm). Dvije frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 4.5 g intermedijara (84)(24%).

Primjer A19

[image]

Pripravljanje intermedijara

Smjesa količina etil 4-(1H-benzimidazol-2-ilamino)-1-

[image]

piperidinkarboksilata (0.0154 mol), (0.0154mol) (pripravljenog prema A14d) i K2CO3 (0.0463 mol) u CH3CN (50 ml) i DMF-u (5 ml) miješa se i refluksira 6 sati, izlije u H2O te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 97/3; 35-70 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 0.87 g intermedijara (76) (13%).

Primjer A20

[image]

a) Pripravljanje intermedijara

[image]

Otopina (0.0105 mol)(pripravljenog prema A1b) u HCl 6N (60 ml) miješa se i refluksira 12 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se obradi u 2-propanolu. Talog se odfiltrira, ispere s CH3CN, ispere s dietil-eterom i isuši dajući 4 g intermedijara (82)(94%).

[image]

b) Pripravljanje intermedijara Intermedijar (82(0.0094 mol) doda se na sobnoj temperaturi CH2Cl2 (70 ml). Doda se Et3N (0.0188 mol). Doda se 1,1'-karbonilbis-1H-imidazol (0.0188 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 4.5 sati. Doda se (metilamino)acetonitril. Doda se HCl (0.0188 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Organski sloj se odvoji, dvaput ispere s vodom, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5; 35-70 um). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog (2.2 g) kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira dajući 1.5 g intermedijara (83) (41%).

Primjer A21

[image]

Smjesa intermedijara (internu 85) (0.0461 mol)(pripravljenog prema A1b) u HCl 3N (200 ml) miješa se i refluksira 1 sat. Otapalo se upari. Talog se obradi u EtOAc i NH4OH. Smjesa se miješa 30 minuta i profiltrira. Otapalo se upari. Produkt se koristi bez daljnjeg pročišćavanja dajući 14 g (interm. 86) (100%).

[image]

U tablicama 1, 2 i 3 navedeni su intermedijari pripravljeni analogno jednom od gornjih primjera.

Tablica 1

[image]

[image] [image] *=položaj bicikličkog heterocikla

Tablica 2

[image]

[image] [image]

Tablica 3

[image]

B. Pripravljanje konačnih spojeva

Primjer B1

a) Smjesa 2-propanola i klorovodične kiseline (15 ml) doda se smjesi intermedijara (2)(0.0284 mol) u 2-propanolu (150 ml). Smjesa se miješa i refluksira 90 minuta te ohladi. Talog se odfiltrira, ispere s 2-propanolom i DIPE te isuši dajući 10.36 g N-(4-piperidinil)-1-(2-kinolinil-metil)-1H-benzimidazol-2-amin dihidroklorida (spoj 1).

b) Smjesa spoja (1)(0.01 mol) i natrijevog karbonata (0.03 mol) u 4-metil-2-pentanonu (250 ml) miješa se i refluksira nekoliko sati pomoću separatora vode (dok ne prestane razvijanje plina). Doda se 1,1-dimetil-etil-ester 2-bromoetil karbaminske kiseline (0.015 mol). Smjesa se miješa i refluksira 18 sati pomoću separatora vode, zatim ohladi, ispere s H2O, profiltrira, a otapalo se upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/C2H5OH 95/5 i 90/10). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 3.8 g l,1-dimetiletil [2-[4-[[1-(2-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]etil]karbamata (spoj 2).

c) Smjesa spoja (2)(0.0076 mol) u smjesi 2-propanola i klorovodične kiseline (10 ml) i 2-propanola (100 ml) miješa se i refluksira 1 sat, a zatim ohladi. Talog se odfiltrira, ispere s 2-propanolom i DIPE te isuši dajući 3.08 g N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-kinolinil-metil)-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid monohidrata (spoj 3).

d) Smjesa spoja (115)(0.00305 mol) u HBr/HOAc 33% (34 ml) miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata, izlije na led, zaluži s koncentriranom otopinom NH40H te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2; 15-40 um). Dvije frakcije (F1 i F2) se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 0.56 g F1 (46%) i 0.69 g F2 (50%). F1 kristalizira iz dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.27 g (+)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina (spoj 116).

e) Smjesa spoja (155)(0.0024 mol) u CH3OH (3 ml) i 2-propanola (15 ml) miješa se i refluksira 2 sata, profiltrira, ispere s 2-propanolom i isuši. Talog (1.05 g) se obradi u CH2Cl2 i zaluži s NH40H. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (0.42 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 85/15/2; 15-40 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog (0.35 g) se otopi u CH3OH i pretvori u sol oksalne kiseline. Talog se odfiltrira i isuši. Ta se frakcija obradi u vodi i CH2Cl2 i alkalizira s 10%-tnim K2CO3. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (0.21 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2C1.2/CH30H/NH4OH 75/28/1; 15-40 pm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 0.13 g spoja (156).

Primjer B2

Smjesa intermedijara (27) (0.02 mol) u klorovodičnoj kiselini (6N) (85 ml) miješa se i refluksira na 50°C preko noći te dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se obradi u 10%-tnom K2CO3 te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari dajući 5 g (69%) N-(4-piperidinil)-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (spoj 41).

Primjer B3

Smjesa intermedijara (41) (0.00668 mol) u otopini amonijaka u metanolu (7N)(70 ml) hidrogenira se 5 sati na sobnoj temperaturi pod tlakom od 3 bara s Raney nickel-om (2.7 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (2 ekv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite)r ispere s CH2Cl2 i CH3OH, a filtrat upari. Talog se obradi u CH2Cl2 i maloj količini CH3OH. Organska otopina se ispere s H2O, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog kristalizira iz EtOAc. Talog se odfiltrira i isuši dajući 1.6 g (60%) N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(4-kinolinil-metil)-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 196°C (spoj 24).

Primjer B4

Smjesa intermedijara (36) (0.00351 mol) u hidrazinu (2.5 ml) i etanola (30 ml) miješa se i refluksira 20 minuta, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se ledena voda. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2 i odvoji na slojeve. Vodeni sloj se dvaput ispere s CH2Cl2. Kombinirani organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog se obradi u dietil-eteru talog se odfiltrira i isuši dajući 1 g (±)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[etoksi(8-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 202°C (spoj 100).

Primjer B5

Intermedijar (32) (0.1382 mol) doda se na 55°C smjesi (±)-1-[etoksi(3-metoksi-2-kinolinil)metil]-N-(4-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-amina (0.0346 mol) i kalijevog karbonata (0.242 mol) u acetonitrilu (108 ml) i DMF-a (20 ml) (1 ekv. intermedijara (32) dodaje se svaki sat). Smjesa se miješa na 55°C 1 sat te profiltrira. Filtrat se izlije u H2O, a smjesa ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom NaCl, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.4 i 96/4/0.5; 20-45 μm). Dvije frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 2.5 g (23%) (±)-1,1-dimetiletil [1-[[4-[[1-[etoksi(3-metoksi-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]karbamata spoj 38).

Primjer B6

Smjesa 1-[[4-[[1-(2-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]-3-metil-2-butanona (0.0158 mol) i benzenmetanamina (0.0474 mol) u metanolu (150 ml) hidrogenira se 48 sati na 40°C pod tlakom od 3 bara s paladijem na aktivnom ugljiku (0.7 g) kao katalizatorom. Nakon uklanjanja vodika (1 ekviv.), katalizator se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju, ispere s CH2Cl2/CH3OH, a filtrat se upari. Talog (11.5 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 4 g taloga. Ta se frakcija pretvori u sol klorovodične kiseline s 2-propanolom/HCl. Talog se odfiltrira i isuši dajući 5.1 g produkta. Ta se frakcija pretvori u slobodnu bazu, a zatim pročisti kolonskom kromatografijom preko C18 (eluens: CH3OH/NH4OAc 60/40 i 80/20; kolona: KROMASIL C18). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare dajući 0.8 g frakcije 1 i 2 g frakcije 2. Frakcija 1 kristalizira iz dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.5 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina; tt. 135°C (spoj 6). Frakcija 2 se otopi u 2-propanolu i pretvori u sol klorovodične kiseline (1:4). Talog se odfiltrira i isuši dajući 2.2 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1,2,3,4-tetrahidro-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid monohidrata; tt. 230°C (spoj 46).

Primjer B7

a) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%) (0.01 mol) doda se u obrocima na 0°C u struji N2 smjesi intermedijara (38)(0.005 mol) u DMF (25 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se kap po kap otopine 2-(bromometil)-3-metoksikinolina (0.0055 mol) u DMF-u (10 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, hidrolizira s 10%-tnim K2CO3 te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere s NaCl, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo se upari dajući 4.5 g (>100%) (±)-1,1-dimetiletil [1-[[4-[[1-[(3-metoksi-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-il]-amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]karbamata (spoj 14).

b) Disperzija natrijevog hidrida u mineralnom ulju (60%) (0.014 mol) u obrocima se doda na 0°C u struji N2 smjesi intermedijara (38) (0.007 mol) u DMF-u (30 ml). Smjesa se miješa na 5°C 1 sat. Doda se kap po kap otopine (±)-2,8-dibromo-5,6,7,8-tetrahidrokinolina (0.0084 mol) u DMF-u (10 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodaju se H2O i EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere sa zasićenom otopinom NaCl, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (5.6 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 1.1 g (25%) (±)-1,1-dimetiletil [1-[[4-[[1-[(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-il]amino]-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]-karbamata (spoj 55).

c) Smjesa intermedijara 84 (0.0145 mol), 8-bromometilkinolina (0.0174 mol) i K2CO3 (0.029 mol) u CH3CN (70 ml) miješa se i refluksira 4 sata, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Otapalo se upari. Talog se obradi u H2O te dvaput ekstrahira s CH2C12. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog kristalizira iz dietil-etera/CH3CN. Talog se odfiltrira i isuši, dajući 5.07 g spoja 79 (74%).

Primjer B8

c) (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(5, 6,7,8-tetrahidro-3-metoksi-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid monohidrata (0.00218 mol) zaluži se s 10%-tnim K2CO3. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari dajući A' . Smjesa A' u diklorometanu (50 ml) ohladi se do 0°C. Doda se kap po kap otopine tribromoborana u diklorometanu (0.01526 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, izlije na led, zaluži s koncentriranom otopinom NH4OH, dekantira te ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (1.1 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 20-45 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Talog se pretvori u sol klorovodične kiseline (1:4) s HCl/2-propanolom. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.5 g (37%) (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(5,6,7,8-tetrahidro-3-hidroksi-2-kinolinil)metil]-1H-benzimidazol-2-amin tetrahidroklorid monohidrata; tt. 240°C (spoj 63).

Primjer B9

a) Smjesa spoja 158 (0.0089 mol) u HCl 3N (40 ml) miješa se na 100°C 12 sati, a zatim dovede na sobnu temperaturu te izlije na led i NH4OH. Doda se EtOAc. Talog se odfiltrira, ispere s EtOAc i isuši, dajući 2 g spoja 159.

b) Smjesa spoja 168 (0.00895 mol) u HCl 3N (35 ml) miješa se na 100°C 24 sata. Otapalo se upari. Talog se obradi u EtOAc. Smjesa se zaluži s NH4OH. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Dio te frakcije (0.7 g) kristalizira iz CHaCN. Talog se odfiltrira i isuši dajući 0.3 g spoja 167.

c) Smjesa spoja 176 (0.00373 mol) u HCl 3N (20 ml) miješa se na 100°C 12 sati, dovede do sobne temperature, izlije na led, zaluži s NH4OH te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Ta se frakcija otopi u 2-propanolu i pretvori u sol klorovodične kiseline (1:3). Talog se odfiltrira i isuši dajući 1.5 g spoja 173 (77%).

Primjer B10

[image]

Smjesa intermedijara (interni. 87) (0.002 mol) (pripravljenog prema A1b), 1,2-etandiamina (0.02 mol) i NaCN (0.0002 mol) u CH3OH (7 ml) zagrijava se na 45°C 4 sata, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se voda. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (0.65 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 90/10/1; 35-70 μm). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari dajući 0.42 g spoja 170 (56%).

Primjer B11

[image]

Smjesa intermedijara (internu 88) (0.0077 mol)(pripravljenog prema A14a) i mravlje kiseline/NHa (0.0462 mol) u formamidu (35 ml) miješa se na 140°C 30 min, a zatim dovede na sobnu temperaturu. Doda se CH2Cl2. Organski sloj se odvoji, ispere s 10%-tnim K2CO3, isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (4 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 97/3/0.1; 15-40 μm). Dvije čiste frakcije se skupljaju, a njihova otapala upare. Druga frakcija kristalizira iz CH3CN i dietil-etera. Talog se odfiltrira i isuši dajući 1.37 g spoja 137 (46%).

Primjer B12

Izopropil-titanat (IV) (0.0294 mol) na sobnoj temperaturi se doda smjesi intermedijara 85 (0.0245 mol) i 1-acetilpiperazina (0.027 mol) u CH2Cl2 (50 ml) i etanola (50 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 7 sati. U obrocima se doda NaBH3CN (0.0245 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Doda se H2O. Smjesa se profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite) i ispere s CH2Cl2. Filtrat se odvoji na slojeve. Organski sloj se isuši (MgSO4), profiltrira, a otapalo upari. Talog (6.7 g) se pročisti kolonskom kromatografijom preko silikagela (eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2; 15-40 um). Čiste frakcije se skupljaju, a otapalo upari. Ta frakcija kristalizira iz 2-propanona. Talog se odfiltrira i isuši, dajući: 0.64 mol spoja 176.

U tablicama 4 do 13 navedeni su spojevi formule (I) pripravljeni prema nekom od gornjih primjera.

Tablica 4

[image]

[image] [image] • *položaj bicikličkog heterocikla

• ** (CH2)2NH(C=O)OC(CH3)3

• *** (CH2) 2CH (2-propil) NH (OO) OC (CH3)3

Tablica 5

[image]

[image] [image] [image] *položaj kinolina

** (CH2) 2CH (2-propil) NH(C=O)OC(CH3)3

***CHO(CH2)2OC2H5

Tablica 6

[image]

[image] *položaj bicikličkog heterocikla

Tablica 7

[image]

[image] [image] • *položaj bicikličkog heterocikla

• **CH2CH (2-propil) NH (C=O) OC (CH3)3

Tablica 8

[image]

[image] * CH2CH2NH(C=O)OC(CH3)3

Tablica 9

[image]

Tablica 10

[image]

[image] *CH2CH (2-propil) NH (C=O) OC (CH3)3

Tablica 11

[image]

[image] *položaj bicikličkog heterocikla

Tablica 12

[image]

[image] [image]

Tablica 13

[image]

Tablica 14:

Fizički podaci

[image] [image] [image] [image] [image]

C. Farmakološki primjer

Primjer C1:

In vitro provjeravanje djelovanja protiv respiratornog sincicijskog virusa

Postotci zaštite protiv citopatologije uzrokovane virusima (antivirusno djelovanje ili IC50) dobiveni testnim spojevima i njihovom citotoksičnošću (CC50) izračunati su iz krivulja reakcije na doze. Selektivnost antivirusnog učinka predstavljena je indeksom selektivnosti (SI), izračunatim dijeljenjem CC50 (citotoksična doza za 50% stanica) s IC50 (antivirusno djelovanje za 50% stanica).

Za određivanje IC50 i CC50 testnih spojeva primijenjena su automatizirana MTT kolorimetrijska ispitivanja. Plastične mikrotitarske ploče ravnog dna s 96 jažica napunjene su sa 180 μl Eagle Basal sredstva, dopunjenim s 5% FCS (0% za FLU) i 20 mM Hepes pufera. Redom su se dodavale štok otopine (7.8 x konačna testna koncentracija) spojeva u 45 μl-skim volumenima u nizu trostrukih jažica kako bi se omogućila simultana procjena njihovih učinaka na virusima i lažno inficiranim stanicama. Izravno je pomoću robota na mikrotitarskim pločama načinjeno pet peterostrukih razrjeđenja. U svaki test uključene su i neliječene virusne kontrole i HeLa stanične kontrole. Približno 100 TCID50 respiratornog sinčićijskog virusa dodano je u dva od tri reda u volumenu od 50 μl. Isti volumen sredstva dodan je u treći red radi mjerenja citotoksičnosti spojeva pri istim koncentracijama kao što su i one upotrijebljene za mjerenje antivirusnog djelovanja. Nakon dva sata inkubacije, suspenzija (4x105 stanica/ml) HeLa stanica dodano je u jažice u volumenu od 50 μl. Kulture su inkubirane na 37°C u atmosferi s 5% CO2. Sedam dana nakon infekcije citotoksičnost i antivirusno djelovanje ispitivano je spektrofotometrijski. U svaku jažicu mikrotitarske ploče dodano je 25 μl otopine MTT-a (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolij-bromid). Ploče su dalje inkubirane na 37°C 2 sata, nakon čega je sredstvo uklonjeno iz svake posude. Otapanje kristala formazana postignuto je dodavanjem 100 pl 2-propanola. Potpuno otapanje kristala formazana dobiveno je nakon što su ploče stavljene na tresilicu za mikrotitarske ploče 10 minuta. Na kraju su se očitale absorbcije na osam-kanalnom računalom kontroliranom fotometru (Multiskan MCC, Flow laboratories) dviju valnih dužina (540 i 690 nm). Absorbcija mjerena na 690 nm automatski se oduzela od absorbcije na 540 nm, čime su se uklonili učinci nespecifične absorbcije.

Određene vrijednosti IC50, CC50 i SI navedene su u tablici 15 ispod.

Tablica 15

[image]

Claims

1. Spoj formule [image] njegov predlijek, N-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks i stereokemijski izomeran oblik, naznačen time, -a1=a2-a3=a4- predstavlja dvovalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); ili -CH=CH-CH=N- (a-5); pri čemu se svaki vodikov atom u radikalima (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) i (a-5) može zamijeniti s halo, C1-6-alkilom, nitro, amino, hidroksi, C1-6-alkiloksi, polihalo-C1-6-alkilom, karboksilom, amino-C1-6-alkilom, mono- ili di (C1-4-alkil) amino-C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksikarbonilom, hidroksi-C1-6-alkilom, ili radikalom formule [image] u kojoj =Z predstavlja =O, =CH-: (=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6-alkil, =N-OH ili =N-O-C;-6-alkil; Q je radikal formule [image] u kojoj je Alk C1-6-alkandiil; Y1 je dvovalentni radikal formule -NR2- ili -CH(NR2R4)-; X1 je NR4, S, S(=O), S (=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 ili NR4-CH2; X2 je direktna veza, CH2, C(=O), NR4, C1-4-alkil-NR4, NR4-C1-4-alkil; t je 2, 3, 4 ili 5; u je 1, 2, 3, 4 ili 5; v je 2 ili 3; i pri čemu se svaki atom vodika u Alk i karbociklima i heterociklima definiranim u radikalima (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) i (b-8) može zamijeniti s R3; uz uvjet da kada je R3 hidroksi ili C1-6-alkiloksi, tada R3 ne može zamijeniti vodikov atom u α položaju u odnosu na dušikov atom; G je direktna veza ili C1-10-alkandiil, moguće supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između hidroksi, C1-6-alkiloksi, arilC1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, arilC1-6-alkiltio, arilkarbonila, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, arilC1-6alkiloksi (-CH2-CH2-O)n- , amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino i arila; R1 je biciklički heterocikl koji se bira između kinolinila, kinoksalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoksazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b] piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a] piridinila, 2,3-dihidro-1,4-dioksino[2,3-b]piridila ili radikala formule [image] i spomenuti biciklički heterocikli mogu se supstituirati u bilo kojem od dva cikla s 1 ili gdje je moguće više, kao s 2, 3 ili 4 supstituenta izabranih između halo, hidroksi, amino, cijano, karboksi, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkila, arila, aril-C1-6-alkila, aril-C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkila, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkilkarbonilamino, C1-6-alkil-SO2-NR5c-, aril-SO2-NR5c-, C1-6-alkiloksikarbonila, -C(=O) -NR5cR5d, HO (-CH2-CH2-O)-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6-alkiloksi (-CH2-CH2-O)n-, aril-C1-6-alkiloksi(-CH2-CH2-O)n- i mono- ili di (C1-6-alkil) amino (-CH2-CH2-O)n-; svaki n nezavisno iznosi 1, 2, 3 ili 4; svaki m nezavisno iznosi 1 ili 2; svaki p nezavisno iznosi 1 ili 2; svaki R2 nezavisno je vodik, formil, C1-6-alkilkarbonil, Hetkarbonil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, C3-7-cikloalkil supstituiran s N(R6)2, ili C1-10-alkil supstituiran s N(R6)2, i moguće s drugim, trećim ili četvrtim supstituentom izabranim između amino, hidroksi, C3-7-cikloalkila, C2-5-alkandiila, piperidinila, mono- ili di(C1-6-alkil) amino, C1-6-alkiloksikarbonilamino, arila i ariloksi; R3 je vodik, hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, aril-C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkiloksi; R4 je vodik, C1-6-alkil ili aril-C1-6-alkil; ili svaki R5a, R5b, R5c i R5d nezavisno predstavlja vodik ili C1-6-alkil; ili R5a i R5b, ili R5c i R5d uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule -(CH2)s- u kojoj s iznosi 4 ili 5; R6 je vodik, C1-4-alkil, formil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil ili C1-6-alkiloksikarbonil; aril je fenil ili fenil supstituiran s 1 ili više, kao što su 2, 3 ili 4 supstituenta izabrana između halo, hidroksi, C1-6-alkila, hidroksi-C1-6-alkila, polihalo-C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi; i Het je piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je -a1=a2-a3=a4-radikal formule (a-1), (a-2) ili (a-3).

3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da je Q radikal formule (b-5) u kojoj v iznosi 2, a Y1 je -NR2-.

4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je R2 C1-10-alkil supstituiran s NHR6.

5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da je G direktna veza ili C1-10-alkandiil moguće supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između hidroksi, C1-6-alkiloksi, arilC1-6-alkiloksi, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-, arilC1-6alkiloksi(-CH2-CH2-O)n-.

6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da se spoj bira između (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[1-(8-kinolinil)etil]-1H-benzimidazol-2-amin monohidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-8-kinolinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinil-metil]-4-metil-1H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(etoksi-8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-amin tetrahidroklorid trihidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-7-metil-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin tetrahidroklorid monohidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-kinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin trihidroklorid dihidrata; N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina; N-[1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-1,3-propandiamin trihidroklorid monohidrata; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid dihidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(8-kinolinilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin trihidroklorid dihidrata; (±)-N-[1-[1-(aminometil)-2-metilpropil]-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(2-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin trihidroklorid trihidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(1-izokinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-(8-kinolinilmetil)-1H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(5,6,7,8-tetrahidro-2,3-dimetil-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid trihidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-1H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(3-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid monohidrata; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-(3-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-amin trihidroklorid dihidrata; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-1-[(2-etoksietoksi)-8-kinolinilmetil]-4-metil-lff-benzimidazol-2-amin onohidrata; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin trihidroklorid tetrahidrata; (±)-N-[1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-(8-kinolinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)metil]-1H-benzimidazol-2-amina; (±)-N-[1-(2-amino-3-metilbutil)-4-piperidinil]-1-(2-kloro-5,6,7,8-tetrahidro-5-kinoksalinil)-4-metil-1H-benzimidazol-2-amina; njegov predlijek, W-oksid, adicijska sol, kvaterni amin, metalni kompleks i stereokemijski izomeran oblik.

7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.

8. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski učinkovitu količinu spoja kako je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6.

9. Postupak pripravljanja pripravka kako je iskazan u zahtjevu 8, naznačen time, da se farmaceutski prihvatljiv nosač temeljito pomiješa s terapeutski učinkovitom količinom spoja kako je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 6.

10. Intermedijar, naznačen time, da je formule [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, P zaštitnom skupinom, a Q definiranim kao Q prema zahtjevu 1, ali bez R2 ili R6 supstituenta.

11. Intermedijar, naznačen time, da je formule [image] s R , G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a (0=)Q3 karbonilnim derivatom Q, spomenutim Q definiranim prema zahtjevu 1, uz uvjet da nema NR2R4 ili NR2 supstituenta.

12. Intermedijar, naznačen time, da je formule [image] s R1, Q i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a (O=)G2 karbonilnim derivatom G, spomenutim G definiranim prema zahtjevu 1.

13. Postupak pripravljanja spoja kako je iskazan u zahtjevu 1, naznačen time, da obuhvaća a) reakciju intermedijara formule (II-a) ili (II-b) s intermedijarom formule (III) [image] s R1, G, Q i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a W1 prikladnom izlaznom skupinom, u prisutnosti odgovarajuće baze i u prikladnom reakcijski inertnom otapalu; b) deprotektiranje intermedijara formule (IV) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H-Q1 definiranim kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik, a P je zaštitna skupina; c) deprotektiranje i redukciju intermedijara formule (IV-a) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H-Q1 definiranim kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik, Q1a(CH=CH) definiranom kao Q1, uz uvjet da Q1 sadrži nezasićenu vezu, i P zaštitnom skupinom; d) deprotektiranje intermedijara formule (V) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a H2N-Q2 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da oba R6 supstituenta predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik; e) deprotektiranje intermedijara formule (VI) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, a H2N-Q2 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da oba R6 supstituenta predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, i P zaštitnom skupinom; f) deprotektiranje intermedijara formule (VII) ili (VIII) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H-Q1' (OH) definiranim kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik te uz uvjet da Q sadrži hidroksi skupinu, H2N-Q2' (OH) definiranim kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da oba R6 supstituenta predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, uz uvjet da Q sadrži hidroksi skupinu, a P je zaštitna skupina; g) aminaciju intermedijara formule (IX) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H2N-Q3H definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da oba R6 supstituenta predstavljaju vodik ili oba R2 i R4 predstavljaju vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R6, ili R2 i R4 supstituente sadrži najmanje jedan vodik, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog reagensa; h) redukciju intermedijara formule (X) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H2N-CH2-Q4 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da Q sadrži -CH2-NH2 skupinu, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva; i) redukciju intermedijara formule (X-a) [image] s G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H2N-CH2-Q4 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da Q sadrži -CH2-NH2 skupinu, i R1' definiranim kao R1 prema zahtjevu 1, uz uvjet da sadrži najmanje jedan supstituent, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva i odgovarajućeg otapala; j) aminaciju intermedijara formule (XI) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4' definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da Q sadrži CH2-CHOH-CH2-NH2 skupinu, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog reagensa; k) reakciju intermedijara formule (XII) s mravljom kiselinom, formamidom i amonijakom [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i H-C(=O)-Q1 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da je R2 ili najmanje jedan R6 supstituent formil; l) aminaciju intermedijara formule (XIII) reakcijom s intermedijarom formule (XIV) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i R2a-NH-HQ5 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da R2 nije vodik i predstavljen je s R2a, R4 je vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R2 i R4 supstituente također nosi najmanje jedan vodikov atom, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog reagensa; m) redukciju intermedijara formule (XV) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i (R6)2N-[(C1-9alkil)CH2OH]-NH-HQ5 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da R2 nije vodik i predstavljen je s C1-10alkilom supstituiranim s N(R6)2 i s hidroksi, a ugljikov atom koji nosi hidroksi također nosi dva vodikova atoma, uz uvjet da je R4 vodik, a ugljikov atom na susjednom položaju prema dušikovom atomu koji nosi R2 i R4 supstituente, također nosi najmanje jedan vodikov atom, s odgovarajućim redukcijskim sredstvom; n) deprotektiranje intermedijara formule (XVI), (XVI-a) ili (XVI-b) [image] s G i –a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i H-Q1 definiranom kao Q prema zahtjevu 1 uz uvjet da R2 ili najmanje jedan R6 supstituent vodik, a Rla-(A-O-H)w, Rla'-(A-O-H)2 i Rla"-(A-O-H) 3 definiranim kao R1 prema zahtjevu 1 uz uvjet da je R1 supstituiran s hidroksi, hidroksi-C1-6-alkilom, ili HO (-CH2-CH2-O)n-, s w cijelim brojem od 1 do 4 i P ili P1 prikladnom zaštitnom skupinom, s odgovarajućom kiselinom, o) aminaciju intermedijara formule (XVII) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1, R2 i R4 definiranim kao u zahtjevu 1, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog sredstva; p) aminaciju intermedijara formule (XIX) [image] s R1, G i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i Q6N-CH2-C1-3alkil-NR4 definiranim kao Q prema zahtjevu 1, uz uvjet da je u definiciji Q, X2 C2-4-alkil-NR4, u prisutnosti odgovarajućeg aminacijskog sredstva; q) deprotektiranje intermedijara formule (XXI) [image] s R1, Q i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i HO-G1 definiranim kao G prema zahtjevu 1 uz uvjet da je G supstituiran s hidroksi ili HO-(CH2CH2O-)n; r) redukciju intermedijara formule (XXII) [image] s R1, Q i -a1=a2-a3=a4- definiranim kao u zahtjevu 1, i H-G2-OH definiranom kao G prema zahtjevu 1 uz uvjet da je G supstituiran s hidroksi, a ugljikov atom koji nosi hidroksi supstituente također nosi i najmanje jedan vodik, u prisutnosti odgovarajućeg redukcijskog sredstva. i, ako se želi, pretvaranjem spojeva formule (I) jedan u drugi, slijedeći u struci poznate transformacije, i dalje, ako se želi, pretvaranjem spojeva formule (I) u terapeutski aktivnu netoksičnu kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili u terapeutski aktivnu netoksičnu bazičnu adicijsku sol obradom s bazom, ili, obrnuto, pretvaranjem oblika kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s alkalijama, ili pretvaranjem bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom; i, ako se želi, pripravljanjem njihovih stereokemijski izomernih oblika, metalnih kompleksa, kvaternih amina ili W-oksidnih oblika.

14. Produkt, naznačen time, da (a) sadrži spoj kako je definiran u zahtjevu 1, i (b) drugi antivirusni spoj, kao kombinirani pripravak za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu uporabu u liječenju ili sprječavanju virusnih infekcija.

15. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivne sastojke (a) spoj kako je definiran u zahtjevu 1, i (b) drugi antivirusni spoj.