CN116529250A - 作为smarca2和/或smarca4降解剂的6-取代的哒嗪化合物 - Google Patents

作为smarca2和/或smarca4降解剂的6-取代的哒嗪化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的6‑取代的哒嗪化合物，其有疗效地用作SMARCA2和/或SMARCA4降解剂。这些化合物可用于治疗受试者中依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍和/或延迟其进展。本发明还提供了所述化合物和包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药的药物组合物的制备方法。

Description

作为SMARCA2和/或SMARCA4降解剂的6-取代的哒嗪化合物
相关申请
本申请要求2020年08月04日提交的印度临时申请号202041033326的权益；其说明书通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及6-取代的哒嗪化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其用作SMARCA2和/或SMARCA4降解剂，用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍。本发明还涉及所述哒嗪化合物的制备方法和包含所述化合物的药物组合物。
背景技术
癌症基因组谱最重要的发现之一是发现哺乳动物SWI/SNF(转换/蔗糖不发酵型)染色质重塑复合物的各种亚基中的频繁突变。大约20％的人类癌症与SWI/SNF复合物的亚基的体细胞突变相关，SWI/SNF复合物是一种染色质重塑复合物，其通过破坏组蛋白-DNA接触来影响基因调节(PNAS February 25,2014.111(8)3128-3133)。
SWI/SNF复合物含有两个密切相关的且进化上保守的催化ATP酶亚基中的任一个：Brahma(BRM/SMARCA2)或Brahma-相关基因1(BRG1/SMARCA4)。它们在蛋白质水平上具有大约75％的同一性。尽管含有BRG1和BRM的复合物显示出一些冗余，但它们可具有不同的功能。在人类癌症中，BRG1似乎是最频繁突变的亚基基因之一，而BRM基因很少突变。大约10-15％的肺腺癌中存在BRG1/SMARCA4突变。对于在BRG1/SMARCA4中隐藏功能突变缺失的肿瘤细胞的生长，BRM/SMARCA2是必需的。BRG1缺失型癌细胞中BRM的耗尽导致细胞周期停滞、诱导衰老和增加整体H3K9me31的水平(PNAS February 25,2014,111(8),3128-3133)。
在一些肿瘤类型中，SWI/SNF复合物内的突变导致环境特异性脆弱，例如缺乏SMARCA4的肿瘤细胞的存活对于SMARCA2的需求。SMARCA2/4合成致死关系在体内转化的这一发现，其强调了SMARCA2作为治疗SMARCA4缺失型癌症的有前景的治疗靶标。此外，SMARCA4缺失型患者群体通常缺乏可靶向的癌基因(例如突变EGFR或ALK易位)，这进一步强调了开发SMARCA2抑制剂的潜力。具有高SMARCA4水平的肿瘤中的SMARCA4功能表征显示了对导致增殖和存活增加的信号通路的作用。肿瘤中SMARCA4的敲低，显示了已知抑制增殖和其它癌细胞性质的水平升高。研究还显示SMARCA4敲低/调节增加了对已知化疗剂的敏感性，从而表明SMARCA4靶向也可以是对现有化疗方法的辅助疗法(PNAS February 25,2014.111(8)3128-3133；J Pathol.2016 Feb；238(3):389–400)。
与SMARCA2的基因沉默导致SMARCA4缺失型癌细胞系中的强效抗增殖活性相反，PFI-3，一种能够结合SMARCA2和SMARCA4溴结构域的选择性细胞可透性SMARCA2/4溴结构域抑制剂，不能表现出抗增殖表型，这表明SMARCA2/4的溴结构域功能对于肿瘤细胞增殖不是必需的，而催化ATP酶活性是必需的(Cancer Res.2015Sep 15；75(18):3865–3878)。为了模拟通过基因沉默获得的表型，可能需要导致SMARCA2/4减少或完全消除的方法。
泛素-蛋白酶体系统(UPS)是调节细胞内蛋白质水平的主要途径，并提供正常维持细胞功能(包括增殖、分化和细胞死亡)所需的蛋白质合成和降解之间的精细平衡。泛素化是一种转译后修饰，其中小蛋白泛素共价连接到底物蛋白上的赖氨酸残基上，通过涉及E1激活、E2缀合和E3连接酶之间的密切协作以及随后标记蛋白的降解的酶促反应级联依次进行(J.Biosci.31(1),March 2006,137–155；Expert Opin Ther Targets.2013 September；17(9):1091–1108and Cell Research(2016)26:484-498)。
蛋白水解靶向嵌合体是异双功能分子，含有通过接头连接至E3泛素连接酶的配体的目标靶蛋白的配体。在这种双功能分子介导的两种结合蛋白的异二聚化时，靶蛋白被泛素化并被细胞中的蛋白酶体降解。已经开发了许多这样的双功能分子，以使用目标蛋白质的高亲和性配体将E3泛素连接酶募集到各种底物上。使用这些方法有效降解的蛋白质包括RIPK2和ERRα、BRD4、BRD9、BCR/Abl和Erα(Cell Chemical Biology 25,1–10,January 18,2018)。E3泛素连接酶(其中在人类中已知的超过600种)赋予泛素化的底物特异性，并且由于对某些蛋白质底物的特异性，它们是比一般的蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶标。
已经报道了靶向SMARCA2和SMARCA4的溴结构域的小分子配体(Gerstenberger etal.,Journal of Medicinal Chemistry 2016,59,4800-4811；Hoffman et al.,PNAS,2014b,777,3128-3133；Sutherell et al.,2016,Journal of Medicinal Chemistry 59,5095-5101；WO2016138114)。尽管缺乏SMARCA4活性的细胞易受SMARCA2缺失的影响(Hoffman et al.,2014a,PNAS 777,3128-3133)，但SMARCA2/4抑制剂未能表型复制这些抗增殖作用(Vangamudi et al.,2015)。与此一致，SMARCA2变体在内源性蛋白已被抑制的细胞中的再表达显示，维持增殖不需要完整的溴结构域(Vangamudi et al.,2015,CancerResearch 75,3865-3878)。SMARCA2/4BD抑制剂因此不能用于SMARCA4突变体癌症的治疗，但可为PROTAC缀合提供有吸引力的配体。
因此可以推断，靶向SMARCA2/4的非功能溴结构域的PROTAC应该提供了利用SMARCA2在SMARCA4突变的癌细胞中的脆弱性用于治疗目的机会。WO 2016/105518；WO2017/007612和WO2017/011371中已描述了合适的SMARCA配体与E3连接酶结合剂缀合的原理。然而，在这些出版物中，没有一篇证明了SMARCA蛋白的具体实施例和相应的降解。
发明内容
本发明提供了6-取代的哒嗪化合物及其药物组合物，其可用作SMARCA2和/或SMARCA4降解剂，并用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4或由SMARCA2和/或SMARCA4介导的疾病或障碍。
一方面，本发明提供了式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药；
其中，
A表示5-至6-元杂亚芳基(heteroarylenyl)或6-元亚芳基(arylenyl)；其中所述亚芳基和杂亚芳基被1、2或3个出现的Ra取代；
Ra是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基或氰基；
R1是卤素、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-COORb、-CON(Rb)2、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自氧代(oxo)、羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、-ONa、-COORc和-OCORc中的1、2或3个基团取代；
Rb和Rc在每次出现时独立地表示氢、烷基或氨烷基；
R2是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或氰基；
L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-C≡C-亚烷基-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-C≡C-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、-(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-或-O-(3-10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-；其中所述亚环烷基(cycloalkylenyl)和杂亚环烷基(heterocycloalkylenyl)被1、2或3个出现的Rd取代；并且其中L的左侧与A连接，L的右侧与M连接；
Rd在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氨基和氰基；
Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢、烷基和卤素；
M选自M-1和M-2：
其中，
Z是5-至6-元杂亚芳基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基和氨炔基中的1、2或3个基团取代；其中所述氨烷基和氨炔基任选地被选自烷基和-COH3中的1或2个取代基取代；
R3和R8独立地表示烷基、酰基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；
R4和R9独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基、-CO-氨烷基或酰基；其中所述烷基任选地被-OCOR'或-OP(O)(OR″)2取代；
R'和R"独立地选自氢和烷基；
R5、R6、R10和R11独立地表示氢、烷基、卤素、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基-、-CONRuRv、酰基、-Na、-烷基-杂环烷基和-杂烷基-杂环烷基；其中所述氨烷基和杂环烷基任选地被选自烷基和-COH3中的1或2个取代基取代；或
R5和R6与它们所连接的C原子一起形成4-至6-元杂环烷基，所述4-至6-元杂环烷基任选地被烷基或-COH3取代；或R10和R11与它们所连接的C原子一起形成4-至6-元杂环烷基，所述4-至6-元杂环烷基任选地被烷基或-COH3取代；
Ru和Rv独立地表示氢、烷基、4-至6-元环烷基或6-元芳基；
R7和R12表示被烷基、羟基、氨基或卤代烷基取代的噻唑基；
p是选自1、2、3和4的整数；以及
n是选自0、1、2和3的整数。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物的制备。
在另一方面，本发明提供了用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4或由SMARCA2和/或SMARCA4介导的疾病或障碍的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药。
在另一方面，本发明提供了用于治疗疾病或障碍(例如癌症)或延迟疾病或障碍(例如癌症)进展的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其中SMARCA2和/或SMARCA4蛋白的降解提供了益处。
在另一方面，本发明提供了降解靶蛋白的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其中所述化合物对于降解靶蛋白是有效的。
另一方面，本发明提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供了抑制患有癌症的受试者中肿瘤生长的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药。
在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药在制备用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4或由SMARCA2和/或SMARCA4介导的疾病或障碍的药物中的用途。
具体实施方式
本发明提供了6-取代的哒嗪化合物，称为式(I)的化合物，其可用作SMARCA2和/或SMARCA4降解剂，并用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4或由SMARCA2和/或SMARCA4介导的病症。本发明还提供了包含所述化合物或其立体异构体或互变异构体或前药的药物组合物，其用作为治疗剂。
每个实施方案都是以解释本发明的方式而不是以限制本发明的方式来提供的。事实上，对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围或精神的情况下，可以对本文所描述的化合物、组合物和方法进行各种修改和变化。例如，作为一个实施方案的一部分示出或描述的特征可应用于另一实施方案，以产生又一实施方案。因此，本发明旨在包括这些修改和变化及其等效物。本发明的其它目的、特征和方面在以下详细描述中公开或从以下详细描述中变得显而易见。本领域普通技术人员应当理解，本论述仅是对示例性实施方案的描述，而不应被解释为限制本发明的更广泛的方面。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药；
其中，
A表示5-至6-元杂亚芳基或6-元亚芳基；其中所述亚芳基和杂亚芳基被1、2或3个出现的Ra取代；
Ra是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基或氰基；
R1是卤素、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-COORb、-CON(Rb)2、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立选自氧代、羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、-ONa、-COORc和-OCORc中的1、2或3个基团取代；
Rb和Rc在每次出现时独立地表示氢、烷基或氨烷基；
R2是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或氰基；
L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-C≡C-亚烷基-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-C≡C-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、-(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-或-O-(3-10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-；其中所述亚环烷基和杂亚环烷基被1、2或3个出现的Rd取代；并且其中L的左侧与A连接，L的右侧与M连接；
Rd在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氨基和氰基；
Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢、烷基和卤素；
M选自M-1和M-2：
其中，
Z是5-至6-元杂亚芳基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基和氨炔基中的1、2或3个基团取代；其中所述氨烷基和氨炔基任选地被选自烷基和-COH3中的1或2个取代基取代；
R3和R8独立地表示烷基、酰基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；
R4和R9独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基、-CO-氨烷基或酰基；其中所述烷基任选地被-OCOR'或-OP(O)(OR″)2取代；
R'和R"独立地选自氢和烷基；
R5、R6、R10和R11独立地表示氢、烷基、卤素、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基-、-CONRuRv、酰基、-Na、-烷基-杂环烷基和-杂烷基-杂环烷基；其中所述氨烷基和杂环烷基任选地被选自烷基和-COH3中的1或2个取代基取代；或
R5和R6与它们所连接的C原子一起形成4-至6-元杂环烷基，所述4-至6-元杂环烷基任选地被烷基或-COH3取代；或R10和R11与它们所连接的C原子一起形成4-至6-元杂环烷基，所述4-至6-元杂环烷基任选地被烷基或-COH3取代；
Ru和Rv独立地表示氢、烷基、4-至6-元环烷基或6-元芳基；
R7和R12表示被烷基、羟基、氨基或卤代烷基取代的噻唑基；
p是选自1、2、3和4的整数；以及
n是选自0、1、2和3的整数。
在一个实施方案中，R1为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自氧代、羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基和氨基中的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R1是卤素、羟基、-CH2OH、-COOH、-COOCH3、-CONH2、-CONHCH3、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中，芳基和杂芳基任选地被独立地选自羟基、烷氧基、卤素、烷基和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R1是卤素、羟基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立选自羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、-OCOCH3和-CH(NH2)(CH(CH3)2)中的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R1表示卤素、羟基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1或2个基团取代。
在一个实施方案中，R1是6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R1是6-至10-元芳基，其任选地被独立选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个的基团取代。
在一个实施方案中，R1表示苯基，其任选地被独立地选自羟基、烷基、卤代烷基和卤素中的1或2个基团取代。
在一个实施方案中，R1是5-至10-元杂芳基，其任选地被独立选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R1表示并且其中每个基团任选地被独立地选自羟基、烷基、卤代烷基和卤素中的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R2是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基或卤代烷基。
在一个实施方案中，R2是氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基或卤代烷基。
在一个实施方案中，R2独立地表示氢或卤素。
在一个实施方案中，A表示被1或2个出现的Ra取代的亚苯基(phenlyenyl)。
在一个实施方案中，A表示被1或2个出现的Ra取代的5-至6-元杂亚芳基。
在一个实施方案中，A表示亚苯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚1H-四唑基(1H-tetrazolylenyl)、亚噁二唑基、亚三唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚1,2,3-三嗪基、亚1,2,4-三嗪基或亚1,3,5-三嗪基；其中每个基团任选地被1或2个出现的Ra取代。
在一个实施方案中，A表示亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基；其中每个基团任选地被1、2或3个出现的Ra取代。
在一个实施方案中，A表示亚苯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚1H-四唑基、亚噁二唑基、亚三唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚1,2,3-三嗪基、亚1,2,4-三嗪基或亚1,3,5-三嗪基；其中每个所述基团被选自氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基或氰基中的1或2个取代基取代。
在一个实施方案中，A表示亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基或亚吡嗪基，其中亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡嗪基任选地被选自羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基或氰基中的1或2个取代基取代。
在一个实施方案中，A表示 其中每个环任选地被1或2个出现的Ra取代；其中A的左侧与哒嗪环相连，A的右侧与L相连。
在一个实施方案中，A表示 其中每个基团任选地被选自氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基和氰基中的1或2个取代基取代；其中A的左侧与哒嗪环相连，A的右侧与L相连。
在一个实施方案中，L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n或-O-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-；其中所述亚环烷基和杂亚环烷基被1或2个出现的Rd取代。
在一个实施方案中，L是化学键，M与A相连。在一个实施方案中，L是-CH2-(CH2)p-。在一个实施方案中，L是-O-CH2-。在一个实施方案中，L是-O-CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-O-CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-O-CH2CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-O-(OCH2)p-O-或-C≡C-亚烷基-。在一个实施方案中，L是-O-CH2CH2CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-O-CH2CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-O-CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-O-CH2-O-。在一个实施方案中，L是-C≡C-(CH2)1-4-。在一个实施方案中，L是-C≡CCH2-。在一个实施方案中，L是-C≡C-CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-C≡C-CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-C≡C-CH2CH2CH2CH2-。
在一个实施方案中，L是-NRx-(CH2)p-。在一个实施方案中，L是-NRx-(CH2)1-4。在一个实施方案中，L是-NRx-CH2-。在一个实施方案中，L是-NRx-CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-NRx-CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-NRx-CH2CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-NH-(CH2)1-4-。在一个实施方案中，L是-NH-CH2-。在一个实施方案中，L是-NH-CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-NH-CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-NH-CH2CH2CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-N(CH3)-CH2-。在一个实施方案中是-N(CH3)-CH2CH2-。在一个实施方案中，L是-N(CH3)-CH2CH2CH2-。在一个实施方案中是-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-。
在一个实施方案中，L是-NRx-(CH2)p-O-。在一个实施方案中，L是-NRx-(CH2)1-4-O-。在一个实施方案中，L是-NRx-CH2-O-。在一个实施方案中，L是-NRx-CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-NRx-CH2CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-NRx-CH2CH2CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-NH-CH2-O-。在一个实施方案中，L是-NH-CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-NH-CH2CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-NH-CH2CH2CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-N(CH3)-CH2-O-。在一个实施方案中，L是-N(CH3)-CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-N(CH3)-CH2CH2CH2-O-。在一个实施方案中，L是-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-。
在一个实施方案中，L是化学键、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、NH-CH2-O-、-NH-CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2-O-或-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-。
在一个实施方案中，L是-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n或-O-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-；其中所述亚环烷基和杂亚环烷基被1或2个出现的Rd取代。
在一个实施方案中，L是-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)0-3。在一个实施方案中，L是-NH-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)0-3。在一个实施方案中，L是-N(CH3)-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)0-3；其中杂亚环烷基任选地被1或2个出现的Rd取代。
在一个实施方案中，L是(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)0-3；其中亚环烷基任选地被1或2个出现的Rd取代。
在一个实施方案中，L是3-至10-元杂亚环烷基-(CRxRy)0-3-；其中杂亚环烷基任选地被1、2或3个出现的Rd取代。
在一个实施方案中，L是-O-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)0-3-；其中杂亚环烷基任选地被1、2或3个出现的Rd取代。
在一个实施方案中，L是-NRx-(3-10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)0-3。-NH-(3-10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)0-3或-N(CH3)-(3-10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)0-3；其中杂亚环烷基选自亚哌啶基、亚哌嗪基、亚氮杂环丁烷基(azetidinylenyl)、亚吡咯烷基、亚四氢吡啶基、亚重氮双环辛基(diazobicyclooctanylenyl)、亚氮杂双环辛基(azabicyclooctanylenyl)、亚氮杂螺庚基(azaspiroheptanylenyl)、四氢吡喃基、亚四氢哒嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚1,4-二噁烷基、亚二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinylenyl)、亚氧杂哌嗪基(oxapiperazinylenyl)、亚氧杂哌啶基(oxapiperidinylenyl)、亚四氢吡喃基、亚二氢吡喃基和亚二氢嘧啶基，每个基团被1或2个出现的Rd取代。
在一个实施方案中，L是(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)0-3，其中亚环烷基选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。
在一个实施方案中，L是 其中每个环被1或2个出现的Rd取代；其中每个环被1或2个出现的Rd取代；其中L的左侧与A连接，L的右侧与M相连。
在一个实施方案中，L是-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2-O-、-NH-CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-、
其中每个环被1或2个出现的Rd取代。
在式(I)化合物的一个实施方案中，
A表示5-至6-元杂亚芳基或6-元亚芳基；其中所述亚芳基和杂亚芳基被1、2或3个出现的Ra取代；
Ra是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基或氰基；
R1是卤素、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-COORb、-CON(Rb)2、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立选自氧代、羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、-ONa、-COORc和-OCORc中的1、2或3个基团取代；
Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、烷基或氨烷基；
R2是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或氰基；
L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-C≡C-亚烷基-、6-元杂亚环烷基或6-元杂亚环烷基-(CRxRy)n-；其中所述杂亚环烷基被1、2或3个出现的Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氨基和氰基；
Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢和烷基；
M选自：
其中，
Z是5-至6-元杂亚芳基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基和氨炔基中的1、2或3个基团取代；其中所述氨烷基和氨炔基任选地被选自烷基和-COH3中的1或2个取代基取代；
R3和R8独立地表示烷基、酰基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；
R4和R9独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基、-CO-氨烷基或酰基；其中所述烷基任选地被-OCOR'或-OP(O)(OR″)2取代；
R'和R"独立地选自氢和烷基；
R5、R6、R10和R11独立地选自氢、烷基、卤素、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基-、-CONRuRv、酰基、-Na、-烷基-杂环烷基和-杂烷基-杂环烷基；其中所述氨烷基和杂环烷基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代；或
R5和R6与它们所连接的C原子一起形成4-至6-元杂环烷基，所述4-至6-元杂环烷基任选地被烷基或-COCH3取代；或R10和R11与它们所连接的C原子一起形成4-至6-元杂环烷基，所述4-至6-元杂环烷基任选地被烷基或-COCH3取代；
Ru和Rv独立地表示氢、烷基、4-至6-元环烷基或6-元芳基；
R7和R12独立地是被烷基、羟基、氨基或卤代烷基取代的噻唑基；
p是选自1和2的整数；以及
n是选自1、2和3的整数。
在一个实施方案中，M是M-1；
其中Z是亚噁唑基或亚异噁唑基；R3表示烷基、卤代烷基或羟烷基；R4表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或酰基；R5和R6独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；R7是被烷基取代的噻唑基。
在一个实施方案中，M选自M-1A、M-1B和M-1C：
其中，
R4是氢、烷基、酰基或-Na；其中烷基任选地被-OCOR'或-OP(O)(OR″)2取代；
R'和R"独立地选自氢和烷基；以及
R6是氢、烷基、羟烷基、氨烷基或卤代烷基；其中所述氨烷基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代。
在一个实施方案中，M-1A是，
/>
/>
其中，
R4选自氢、烷基、酰基和-Na；其中所述烷基任选地被-OCOR'和-OP(O)(OR″)2取代；
R'和R"独立地选自氢和烷基；以及
R6选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；其中所述氨烷基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代。
在一个实施方案中，M-1B和M-1C是，
其中，
R4选自氢、烷基、酰基和-Na；其中所述烷基任选地被-OCOR'和-OP(O)(OR″)2取代；
R'和R"独立地选自氢和烷基；以及
R6选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基和氨烷基；其中所述氨烷基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代。
在一个实施方案中，M-1A由下式表示：
其中，
R4选自氢和烷基；以及
R6选自氢、羟烷基、(烷基)氨烷基-或烷基。
在一个实施方案中，M-1A由以下结构表示：
在一个实施方案中，M是M-2：其中R8、R9、R10、R11和R12如在式(I)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，M是M-2；其中
Z表示5-至6-元杂亚芳基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基和氨炔基中1、2或3个的基团取代；其中所述氨烷基和氨炔基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代；
R8表示烷基、酰基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；
R9是氢、烷基、酰基或-Na；
R10和R11独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基和氨烷基；其中所述氨烷基任选地被选自烷基或-COCH3中的1或2个取代基取代；以及
R12是被烷基、羟基、氨基或卤代烷基取代的5-至6-元杂芳基。
在一个实施方案中，M是M-2；其中Z是亚噁唑基或亚异噁唑基；R8表示烷基、卤代烷基或羟烷基；R9表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或酰基；R10和R11独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；以及R12是被烷基取代的噻唑基。
在一个实施方案中，M-2选自M-2A、M-2B和M-2C：
其中，
Z表示任选地被独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基和氨炔基中的1、2或3个基团取代的亚噁唑基，其中所述氨烷基和氨炔基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代；
R9是氢、烷基、酰基或-Na；以及
R11是氢、烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；其中所述氨烷基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代。
在一个实施方案中，M选自M-1A、M-1B、M-1C、M-2A、M-2B和M-2C；其中，
Z表示5-至6-元杂亚芳基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基和氨炔基中的1、2或3个基团取代；其中所述氨烷基和氨炔基任选地被选自烷基和-COCH3中1或2个的取代基取代；
R4和R9独立地是氢、烷基、酰基或-Na；其中所述烷基任选地被-OCOR'或-OP(O)(OR″)2取代；
R'和R"独立地选自氢和烷基；以及
R6和R11独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；其中所述氨烷基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代。
在一个实施方案中，Z表示亚异噁唑基、亚噁唑基或亚吡唑基(pyrrazolylenyl)。
在一个实施方案中，M-2由以下结构表示：
其中R9表示氢；以及R11表示氢或烷基。
在一个实施方案中，M由以下结构表示：
在一个实施方案中，如果L是化学键，则M与式(I)化合物中的A连接。
在一个实施方案中，本发明提供式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药：
其中R1、R2、Ra、L和M如式(I)化合物中所定义。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，R1是卤素、羟基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，R1是6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，R1是-Cl、-OH、 其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，R2是氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基或卤代烷基。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，R2表示氢或卤素。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，Ra是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基或氰基。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，Ra是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基和卤代烷基。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，Ra为氢、卤素或卤代烷基。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，Ra是氢或卤素。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，L是化学键。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n或-O-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，L为-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、/> 其中每个基团被1或2个出现的Rd取代。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，M选自M-1和M-2；其中
Z是亚噁唑基或亚异噁唑基；
R3和R8独立地表示烷基、卤代烷基或羟烷基；
R4和R9独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或酰基；
R5和R6独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；
R10和R11独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；以及
R7和R12表示被烷基取代的噻唑基。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，M由以下结构表示：
/>
在式(IA)化合物的一个实施方案中，
R1是卤素、羟基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自羟基、烷氧基、卤素、烷基和卤代烷基中的1、2或3个基团取代；
R2是氢或卤素；
Ra在每次出现时独立地表示氢、卤素或卤代烷基；
L是化学键、-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2-O-、
其中每个基团被1或2个出现的Rd取代；
Z为亚噁唑基或亚异噁唑基；
R3和R8独立地表示烷基、卤代烷基或羟烷基；
R4和R9独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或酰基；
R5和R6独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；
R10和R11独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；以及
R7和R12表示被烷基取代的噻唑基。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，
R1是-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代；
R2是氢或卤素；
Ra是氢或卤素；
L是-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2-O-、
其中每个环被1或2个出现的Rd取代；
M表示
在一个实施方案中，本发明提供式的(IB)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药：
其中R1、R2、Ra、R3、R4、R5、R6和R7如式(I)的化合物中所定义。
在式(IB)化合物的一个实施方案中，
R1表示-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1或2个基团取代。
在式(IB)化合物的一个实施方案中，L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n或-O-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-。
在式(IA)化合物的一个实施方案中，L是-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2-O-、 />其中每个环被1或2个出现的Rd取代。
在式(IB)化合物的一个实施方案中，
R1表示-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1、2或3个基团取代；
R2是氢或卤素；
Ra是氢或卤素；
L是化学键、-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2-O-、 其中每个基团被1或2个出现的Rd取代；
R3表示烷基；
R4表示氢或烷基；
R5表示氢；
R6表示烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；以及
R7表示被烷基取代的噻唑基。
在一个实施方案中，本发明提供式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药：
其中X1和X2独立地表示N或C；且R1、R2、Ra、Rd、Rx、Ry、X1、X2、n和M如式(I)化合物中所定义。
在式(IC)化合物的一个实施方案中，
R1是-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1或2个基团取代。
在式(IC)化合物的一个实施方案中，Rx是氢；且Ry是氢或烷基。
在式(IC)化合物的一个实施方案中，M表示
在式(IC)化合物的一个实施方案中，
X1和X2独立地表示N或C；
R1是-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1或2个基团取代；
R2是氢或卤素；
Ra表示氢或卤素；
Rd是氢或羟基；
Rx是氢；
Ry是氢或烷基；
M表示
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供式(ID)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药：
其中R1、R2、Ra、Rd、R3、R4、R5、R6、R7和n如式(I)化合物中所定义。
在式(ID)化合物的一个实施方案中，
R1是卤素、羟基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中，所述芳基和杂芳基任选地被羟基、卤素、烷基和卤代烷基取代；
R2是氢或卤素；
Ra表示氢或卤素；
Rd是氢或羟基；
R3表示烷基、酰基或卤代烷基；
R4表示氢或烷基；
R5表示氢；
R6表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；
R7是被烷基取代的噻唑基；以及
n是0、1、2或3。
在式(ID)化合物的一个实施方案中，
R1是卤素、羟基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中，所述芳基和杂芳基任选地被羟基、卤素、烷基和卤代烷基取代；
R2是氢或卤素；
Ra表示氢或卤素；
Rd是氢或羟基；
R3表示烷基、酰基或卤代烷基；
R4表示氢或烷基；
R5表示氢；
R6表示氢、烷基、卤素、羟烷基或(烷基)氨烷基-；
R7是被烷基取代的噻唑基；以及
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，本发明提供式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药：
其中R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、A和Z如式(I)化合物中所定义。
在式(IE)化合物的一个实施方案中，
R1表示-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1或2个基团取代。
R2是氢或卤素；
A表示 其中每个环被1或2个出现的氢或卤素取代；
Z表示亚噁唑基或亚异噁唑基；
R8表示烷基；
R9表示氢；
R10表示氢；
R11表示烷基；以及
R12表示被烷基取代的噻唑基。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药；其中所述化合物选自：
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或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其用作药物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药在制备用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍。
在一个实施方案中，依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍是癌症。
在一个实施方案中，本发明提供了降解靶蛋白的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其中所述化合物对降解靶蛋白有效。
在一个实施方案中，本发明提供了在受试者中治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍或延迟其进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药。
在一个实施方案中，依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍包括癌症。
在一个实施方案中，本发明提供了用于抑制患有癌症的受试者中肿瘤生长的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或互变异构体或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体或稀释剂)。优选地，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药。本发明中描述的化合物可以与药学上可接受的赋形剂(例如载体或稀释剂)结合，或者被载体稀释，或者被包封在载体中，所述载体可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(I)化合物的药物组合物，其用于降解受试者中的靶蛋白，其中所述靶蛋白为SMARCA2和/或SMARCA4。
在一个实施方案中，所述受试者患有依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍。
在一个实施方案中，所述受试者患有由靶蛋白介导的癌症，其中所述靶蛋白是SMARCA2和/或SMARCA4。
在一个实施方案中，本发明提供了包含如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药的药物组合物，其用作药物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗由SMARCA2和/或SMARCA4介导的疾病或障碍，或延迟由SMARCA2和/或SMARCA4介导的疾病或障碍的进展。
在一个实施方案中，依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍是选自以下的癌症：血液癌症、肺癌(NSCLC，即非小细胞肺癌)、听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞(myelocytic)(粒细胞性(granulocytic))白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、增殖异常变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、脑胶质瘤(glioblastoma)、神经胶质瘤(gliosarcoma)、重链疾病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝细胞瘤(hepatoma)、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏；伯基特氏病(Hodgkin's and non-Hodgkin's；Burkitt's))、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性病症、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、恶性横纹肌肉瘤(MRT)、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺肿瘤、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、在华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、睾丸瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)。
在一个实施方案中，依赖SMARCA2和/或SMARCA4的癌症是肺癌，例如NSCLC，即非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，依赖SMARCA2和/或SMARCA4的癌症是黑素瘤。
在另一个实施方案中，所述癌症是SMARCA2和/或SMARCA4依赖性癌症。
口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液、美国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)被用于可注射制剂中。
为了延长药物的效果，通常需要减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形状。或者，通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现肠胃外施用剂型的延迟吸收。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本申请的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，该赋形剂或载体在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，该胶囊使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物也可以是与一种或多种上述赋形剂一起的微囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域中公知的其它包衣)制备。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照常规实践，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的其它物质，包括但不限于压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
用于局部或经皮施用本申请化合物的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本申请的范围内。
除了本申请的活性化合物之外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除了本申请的化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂，例如氯氟烃。
透皮贴剂具有提供向身体受控递送化合物的额外优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
所公开的化合物和药物组合物的施用可以通过治疗剂的任何施用方式来完成。这些方式包括全身或局部施用，例如口服、鼻腔、肠胃外、静脉内、透皮、皮下、阴道、口腔、直肠或局部施用式。
根据预期的施用方式，所公开的化合物或药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、缓释胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体、悬浮液等，有时以单位剂量并与常规药物实践一致。同样，它们也可以以静脉内(推注(bolus)和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式，以及药学领域技术人员熟知的所有使用形式施用。
示例性的药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含一种或多种本公开的化合物和药学上可接受的载体，例如但不限于a)稀释剂，例如纯净水、甘油三酯油(例如氢化或部分氢化的植物油、或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油，鱼油(例如EPA或DHA、或它们的酯或甘油三酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖，右旋糖，蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠，糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂也是如此；c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，例如吐温80、葵酸甘油酯(Labrasol)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、DOSS、己酰基909、中链甘油三酯(Labrafac)、Labrafil、油酸甘油酯(peceol)、二乙二醇单乙醚(transcutol)、Capmul MCM、Capmul PG-12、Captex355、单硬脂酸甘油酯(Gelucire)、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，例如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体组合物，特别是可注射的组合物，可以例如通过溶解、分散等制备。例如，将一种或多种公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂中或与药学上可接受的溶剂混合，所述溶剂例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白可用于溶解所公开的化合物。
一种或多种公开的化合物或组合物可以通过肠胃外施用递送。肠胃外注射施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以以常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液或适于在注射前溶解在液体中的固体形式。
定义
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非相反地规定，以下术语具有所指示的含义以便于理解本发明。
单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文明确地另外指出。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的例子以及其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选取代的烷基”是指烷基可以被取代以及烷基未被取代的事件或情况。
术语“被取代”是指具有取代基的部分，所述取代基取代骨架的一个或多个碳上的氢。应理解，“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即这种取代与取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且取代产生稳定的化合物，例如，其不会例如通过重排、环化、消除等自发地进行转化。如本文所用，术语“被取代”预期包括有机化合物的所有容许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，容许的取代基可以是一个或多个，并且可以相同或不同。为了本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何容许的取代基，其满足杂原子的化合价。本领域技术人员应当理解，如果适当，取代基本身可以被取代。
如本文所用，术语“亚烷基”是指如本文定义的二价烷基。术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C3-C10支链烷基。优选地，“烷基”是指C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基。最优选地，“烷基”是指C1-C4直链烷基或C3-C8支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基和4-辛基。因此，“亚烷基”的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2CH2-，所述“烷基”可以任选地被取代。
本文所用术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中卤素和烷基如上所定义。“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
本文所用术语“氨烷基”是指被氨基取代的烷基，其中氨基和烷基如上所定义。“氨烷基”的实例包括但不限于-CH3-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH(CH3)-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH(CH3)和-CH2-CH2-N(CH3)2。
本文所用术语“烷氨基”是指被一个或两个烷基取代的氨基，其中氨基和烷基如上所定义。“烷氨基”的实例包括但不限于-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)和-NH(C2H5)2。
本文所用的术语“羟烷基(hydroxylalkyl)”或“羟烷基(hydroxyalkyl)”是指如上定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子已被羟基取代。羟烷基部分的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH。
本文所用的术语“亚环烷基”是指如本文定义的二价的亚环烷基。术语“环烷基”是指C3-C10饱和环状烃环。环烷基可以是单环，其通常含有3至7个碳环原子。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。或者环烷基可以是多环的或含有一个以上的环。多环环烷基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。因此，“亚环烷基”的实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。
本文所用的术语“杂亚环烷基”是指如本文所定义的二价的杂环烷基。术语“杂环烷基”是指3至15-元的非芳族、饱和或部分饱和的、桥接双环、螺环、单环或多环的环体系，除非特别提及环的大小，其具有至少一个选自O、N、S(O)、S(O)2、NH和C(O)的杂原子或杂基团，其余环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫组成的组。术语“杂环烷基”还指具有至少一个选自O、N、S(O)、S(O)2、NH和C(O)的杂原子或杂基团的桥接双环体系。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂环己烷基、二氧硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉甲基、异吲哚啉基、氧代异吲哚啉基、二氧代异吲哚啉基、氮杂双环辛基、二氮杂双环辛基、吖辛因基(azocinyl)、色满基、异色满基呫吨基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基。因此，“杂亚环烷基”的实例包括但不限于亚氮杂环丁烷基，亚氧杂环丁烷基，亚吡咯烷基，亚哌啶基，亚哌嗪基，亚四氢吡啶基，亚重氮双环辛基、亚氮杂双环辛基、亚氮杂螺庚基、四氢吡喃基、亚四氢哒嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚1,4-二噁烷基、亚二氧硫代吗啉基、亚氧杂哌嗪基、亚氧杂哌啶基、亚四氢吡喃基、亚二氢吡喃基和亚二氢嘧啶基。杂环烷基取代基的连接可通过碳原子或杂原子发生。杂环烷基可以任选地被一个或多个合适的基团取代，所述合适的基团是一个或多个上述基团。优选地，“杂环烷基”是指选自由咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基和硫代吗啉基组成的组中的5-至6-元环(除非特别提及环的大小)。所有杂环烷基任选地被一个或多个上述基团取代。
本文所用术语“亚杂芳基”是指如本文所定义的二价杂芳基。术语“杂芳基”单独或与其它术语组合，是指含有总共5至14个环原子的完全不饱和的环体系，除非特别提及环的大小。至少一个环原子是杂原子(即O、N或S)，其余的环原子/基团独立地选自C、N、O和S。杂芳基可以是单环(single-ring)(单环(monocyclic))或稠合在一起或共价连接的多环(双环、三环或多环)。优选地，“杂芳基”是5-至6-元环，除非特别提及环的大小。所述环可以含有1-4个选自N、O和S的另外的杂原子，其中N原子任选地被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位置可以共价连接到所定义的化学结构。“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基(cinnolinyl)、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基(pyridyl)(吡啶基pyridinyl)、3-氟吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉基、吲嗪基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、苯并三氮唑基(benzotriadiazolyl)、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基等。因此，杂亚芳基的实例包括但不限于亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚1H-四唑基、亚噁二唑基、亚三唑基、亚吡啶基(pyridylenyl)(亚吡啶基(pyridinylenyl))、亚嘧啶基、亚吡嗪基和亚哒嗪基。杂芳基可以任选地被进一步取代。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链或支链或其组合。“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基和2-甲基-2-丁烯基。
本文所用的术语“氨基”是指-NH2基团。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”单独或与其它术语组合表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”单独或与其它术语组合表示-OH。
本文所用的术语“氧代”是指＝O基团。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上所定义。示例性的C1-C10烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基。烷氧基可任选地被一个或多个合适的基团取代。优选地，术语“烷氧基”是指C1-C4烷氧基。C1-C4烷氧基的少数实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基。
本文所用的术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分，是指6至14个碳原子的单环、双环或多环芳烃环体系。优选地，“芳基”是指(C6-C10)芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、联苯基和苊基。优选的芳基是苯基。术语“亚芳基”是指二价的芳基。因此，亚芳基的实例包括但不限于亚苯基、亚萘基、亚联苯基和亚蒽基。
术语“酰基”是指基团R-CO-或-CO-R，其中R是如上定义的任选取代的烷基。“酰基”基团的实例是但不限于CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或(CH3)2CHCO-。
本文所用的术语“杂原子”指硫、氮或氧原子。
本文所用的术语“化合物”包含本发明公开的化合物。
术语“盐/盐类”是指衍生自适当碱的盐，包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。
本文所用的术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”通常以包括的意义使用，也就是说允许存在一个或多个特征或组分。
除非另有说明，本文所用的术语“或”是指“和/或”。
本文所用的术语“包括(including)”以及其它形式，例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”不是限制性的。
本文所用术语“组合物”旨在包括包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对其接受者无害。
本文所用的术语“药物组合物”是指含有治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体的组合物。
药物组合物通常含有约1％至99％(例如约5％至75％、或约10％至约50％、或约10％至约30％)重量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在药物组合物中的量可以为约1mg至约1000mg、或约2.5mg至约500mg、或约5mg至约250mg、或在1mg至1000mg或高于或低于上述范围的较宽范围内的任何范围内。
本文所用的表述“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于美国食品药品监督管理局批准的可接受用于人类或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、表面活性剂或乳化剂。
如本公开中所用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指直接向受试者施用一种或多种所公开的化合物或一种或多种所公开的化合物的药学上可接受的盐或立体异构体或包含一种或多种所公开的化合物的组合物，或向受试者施用所述化合物的前药衍生物或类似物或所述化合物或组合物的药学上可接受的盐，其可在受试者体内形成等量的活性化合物。
如本公开中所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指参与将药剂从受试者的一个器官或身体的一部分携带或运输至受试者的另一个器官或身体的另一部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
本文所用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用的疾病的“延迟……进展”是指推迟、阻碍、减缓、减慢、稳定和/或延缓疾病(如癌症)的发展。这种延迟可以是不同长度的时间，这取决于疾病的病史和/或所治疗的个体。如本领域技术人员所显而易见的，充分或显着的延迟实际上可以包括预防，因为个体不发生该疾病。例如，晚期癌症，如转移的发展，可能被延迟。
本文所用的术语“治疗有效量”指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药的组合物，它们在患有疾病或障碍的特定受试者中(特别是它们在与SMARCA2和/或SMARCA4介导的癌症相关的疾病或障碍中的用途中)有效产生所需的治疗反应的量。特别地，术语“治疗有效量”包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药在施用时，在待治疗的疾病或障碍中诱导积极改变或足以延迟受试者中待治疗的疾病或障碍的一种或多种症状的进展，或足以预防其发展，或在一定程度上减轻其症状的量。关于化合物的治疗量，用于治疗受试者的化合物的量足够低以避免过度或严重的副作用，在合理的医学判断范围内也可以考虑。化合物或组合物的治疗有效量将随所治疗的特定病症、所治疗或预防的病症的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、受试者的年龄和身体状况、所用的特定化合物或组合物、所用的特定药学上可接受的载体而变化。
“药学上可接受的”是指其可用于制备药物组合物，所述药物组合物通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其它方面都不是不期望的，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的化合物与合适的酸或碱反应获得的产物。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机碱的盐，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn盐；药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，所述无机酸是例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物(式(I)化合物)可以与各种有机碱例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。
术语“癌症”在整个说明书中用来指导致癌性或恶性赘生物，即通过细胞增殖生长的异常组织的形成和生长的病理过程，通常比正常更快，并且在引发新生长的刺激停止后继续生长。恶性肿瘤显示出部分或完全缺乏结构组织和与正常组织的功能协调，并且大多数侵入周围组织，转移到几个部位，并且可能在尝试去除后复发，并且导致患者死亡，除非充分治疗。本文所用的术语瘤形成用于描述所有癌性疾病状态，并且包括或涵盖与恶性血源性肿瘤、腹水肿瘤和实体瘤相关的病理过程。在一个实施方案中，癌症是SMARCA2和/或SMARCA4介导的癌症。示例性的癌症包括但不限于血液癌症、肺癌(NSCLC，即非小细胞肺癌)、听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞(粒细胞性)白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、增殖异常变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、脑胶质瘤、神经胶质瘤、重链疾病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏；伯基特氏病)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性病症、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、恶性横纹肌肉瘤(MRT)、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺肿瘤、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、在华氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
术语“立体异构体”是指式(I)化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，无论它们是手性的还是当它们带有一个或多个双键时。当式(I)和相关式的化合物是手性的时，它们可以以外消旋或旋光活性形式存在。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构形式，以及d-异构体和l-异构体及其混合物。化合物的单个立体异构体可以从含有手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备对映体产物的混合物，然后分离(例如转化为非对映体混合物)，然后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映体，或者本领域已知的任何其它适当的方法来制造。具有特定立体化学的起始化合物可以是市售的，或者可以通过本领域已知的技术制备和拆分。另外，本发明的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反(entgegen)(E)和反(zusammen)(Z)异构体及其适当的混合物。
术语“对映体”是指一对立体异构体，它们是彼此不能重叠的镜像。术语“对映体”指这对立体异构体的单个成员。术语“外消旋”是指一对对映异构体的1:1混合物。本公开包括本文所述化合物的对映体。本文公开的每种化合物包括符合化合物的一般结构的所有对映体。化合物可以是外消旋或对映体纯形式，或根据立体化学的任何其它形式。在一些实施方案中，化合物是(S)-对映体。
术语“非对映异构体”是指不能通过围绕单键旋转而重叠的立体异构体的集合。例如，顺式和反式双键、双环系统上的内取代和外取代、以及含有多个具有不同相对构型的立体中心的化合物被认为是非对映异构体。术语“非对映异构体”是指该组化合物的任何成员。在一些给出的实例中，合成路线可以产生单一的非对映体或非对映体的混合物。本公开包括本文所述化合物的非对映异构体。
药物组合物
本发明的化合物可以作为单一药物使用，或者作为其中化合物与各种药理学上可接受的材料混合的药物组合物使用。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。这样的组合物可以使用药学领域熟知的方法制备，并且包含至少一种本发明的化合物。本专利申请的药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，药学上可接受的赋形剂由管理机构批准或通常认为对于人或动物使用是安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、增粘剂和溶剂。
药物组合物可以通过口服、肠胃外或吸入途径施用。肠胃外施用的实例包括通过注射、经皮、经粘膜、经鼻和经肺施用。
合适的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、单脂肪酸甘油酯和甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任意组合。
药物组合物可以是常规形式，例如片剂、胶囊、溶液、悬浮液、注射剂或局部应用的产品。此外，本发明的药物组合物可以被配制以提供期望的释放曲线。
可以使用任何可接受的药物组合物施用途径进行纯形式或适当药物组合物形式的本发明化合物的施用。施用途径可以是将本专利申请的活性化合物有效转运至适当或所需作用位点的任何途径。合适的施用途径包括但不限于口服、鼻腔、口腔、皮肤、皮内、经皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌内或局部施用。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖衣丸(含有粉剂或丸剂形式的活性成分)、糖锭和锭剂。
液体制剂包括但不限于糖浆剂、乳剂和无菌可注射液体，例如悬浮液或溶液。
化合物的局部剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、粉剂、溶液、滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料，并且可以含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、溶剂以帮助药物渗透。
用于治疗本文所述疾病或障碍的化合物的合适剂量可由相关领域的技术人员确定。治疗剂量通常是基于源自动物研究的初步证据通过对人的剂量范围研究来确定的。剂量必须足以产生所需的治疗益处而不引起不想要的副作用。本领域技术人员也可以很好地使用和调整施用方式、剂型和合适的药物赋形剂。所有的变化和修改都被设想在本专利申请的范围内。
术语“前药”是指在生理条件下或通过溶剂分解可转化为本文所述生物活性化合物(例如结构(I)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些实施方案中，前药在施用于受试者时是无活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。Higuchi,T.,et al.,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in DrugDesign,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中提供了前药的讨论，这两个文献均通过引用全文并入本文。术语“前药”还指包括任何共价键合的载体，当将这样的前药向哺乳动物受试者施用时，其在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药一般通过修饰活性化合物中存在的官能团来制备，使得所述修饰在常规操作或体内裂解为亲代活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的化合物，当活性化合物的前药向哺乳动物受试者施用时，裂解分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于羟基官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物，或活性化合物中胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
在一些实施方案中，前药包括具有磷酸根、磷酸烷氧基、酯基或硼酸酯基取代基的结构(I)的化合物。不受理论束缚，据信这样的取代基在生理条件下转化为羟基。因此，实施方案包括本发明的任何化合物，其中羟基已经被磷酸根、磷酸烷氧基酯或硼酸酯基(例如磷酸根或磷酸烷氧基基团)取代。例如，在一些实施方案中，R4或R9部分上的羟基被磷酸根、磷酸烷氧基、酯基或硼酸酯基(例如磷酸根或烷氧基磷酸根基团)取代。
根据一个实施方案，本发明的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括同位素标记的本发明的变体，其与本文中所述的那些一致，但是事实上化合物的一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子的主要原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所取代。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素预期在本发明的化合物及其用途的范围内。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过类似于在下面的方案和/或实施例中公开的那些方法，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
实验
整个说明书中使用的缩写词以其含义总结如下。
MeOH–甲醇、EtOH–乙醇、DCM–二氯甲烷、DMF–N,N-二甲基甲酰胺、EtOAc–乙酸乙酯、ACN–乙腈、THF–四氢呋喃、DMSO–二甲亚砜、DIPEA–N,N-二异丙基乙胺、NCS–N-氯代琥珀酰亚胺、HATU–(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、KOAc–乙酸钾、Na2SO4–硫酸钠、Na2CO3–碳酸钠、K2CO3–碳酸钾、KOtBu–叔丁醇钾、TEA–三乙胺；LiOH.H2O–一水合氢氧化锂；EDC.HCl–1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBt–羟基苯并三唑、NaH–氢化钠、NH4OH–氢氧化铵、NaOH–氢氧化钠、HCl–盐酸、Pd(pph3)2Cl2.DCM–双(三苯基膦)二氯化钯(II)二氯甲烷络合物；Pd(OAc)2–乙酸钯(II)，Pd2(dba)3–三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、mL–毫升、TLC–薄层色谱、RT–室温、h–小时、N–当量浓度、M–摩尔浓度、1HNMR–质子核磁共振、DMSO-d6–氘代二甲基亚砜、CDCl3–氘代氯仿、s–单峰，d–双峰、t–三重峰、m–多重峰、H–质子、MHz–兆赫兹、Hz–赫兹、Ppm–百万分率、Bs–宽单峰、HPLC–高效液相色谱、LCMS–液相色谱质谱、g–克、mmol–毫摩尔。
中间体1：5-溴-3-氯哒嗪
步骤a：5-溴-3-氯哒嗪(1a)的合成
在RT下，向搅拌的4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(10.0g，48.30mmol)的THF(100mL)溶液中，加入亚硝酸叔丁酯(9.8g，82.12mmol，1.7eq)。将反应混合物在密封管中于80℃加热3h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(5.3g，57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS:m/z 192.8(M+H).
中间体2：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)- 2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
步骤a：1-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐的合成
在0℃下，向搅拌的4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.0g，14.7mmol)的DCM(50mL)溶液中加入4N盐酸二噁烷(50mL)，并在RT和氮气氛下搅拌16h。然后将反应混合物真空浓缩得到粗产物。将粗产物用正戊烷研碎，然后真空干燥，得到纯的标题化合物(5g)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.29(bs,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),5.06(m,4H),3.35(m,4H)；LC-MS:m/z 354.8(M+H).
步骤b：2-(4-(4-溴苯基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯)的合成
在RT下，向搅拌的1-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐(5.0g，18.1mmol)的DMF(50mL)溶液中加入DIPEA(4.66g，36.2mmol)，搅拌15分钟，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(5.3g，27.15mmol)，在RT和氮气氛下搅拌4h。将反应混合物用冷水淬灭并搅拌1h，将如此形成的固体过滤并真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(4.5g，70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.11(s,2H),3.07(m,4H),2.58(m,4H),1.37(s,9H)；LC-MS:m/z 340.8(M+H).
步骤c：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪- 1-基)乙酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的2-(4-(4-溴苯基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯)(4.2g，11.8mmol)的二噁烷(80mL)中的溶液中加入双频哪醇合二硼(4.52g，17.8mmol)和KOAc(2.33g，23.7mmol)，并用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.89g，1.18mmol)加入到反应混合物中，并在100℃加热4h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(5g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),3.20(bs,4H),3.15(s,2H),2.62(d,J＝4.4Hz,4H),1.41(s,9H),1.26(s,12H)；LC-MS:m/z402.7(M+H).
中间体3：2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌 啶-4-基)乙酸乙酯
步骤a：2-(1-(4-溴-2-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯的合成
在RT下，向搅拌的4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.0g，9.1mmol)的DMF(20mL)溶液中加入2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(1.87g，10.9mmol)和DIPEA(3.7g，27.4mmol)，并在100℃下加热4h，将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过Combiflash柱色谱纯化，使用20-25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(1.3g，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.05(q,J＝5.4Hz,2H),3.12(d,J＝12.4Hz,2H),2.82-2.76(m,2H),2.26(d,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.79(m,1H),1.69(d,J＝12.4Hz,2H),1.32-1.22(m,2H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 371.0(M+H).
步骤b：2-(1-(2-氨基-4-溴苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯的合成
向搅拌的2-(1-(4-溴-2-硝基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1.3g，3.5mmol)的甲醇(10mL)和水(3mL)的混合物溶液中加入铁(3.1g，28mmol)和NH4OH(1.5g，28mmol)并在RT下搅拌4h，反应完成后(通过TLC监测)，用甲醇稀释反应混合物并过滤。浓缩滤液，用EtOAc稀释，用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(1.2g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.80-6.78(m,2H),6.63(dd,J＝2.4&6.0Hz,1H),4.91(s,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),2.97(d,J＝11.6Hz,2H),2.27(d,J＝6.8Hz,2H),1.73-1.69(m,5H),1.40-1.36(m,2H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤c：2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯的合成
向搅拌的2-(1-(2-氨基-4-溴苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(1.0g，2.9mmol)的THF(10mL)溶液中，加入亚硝酸叔丁酯(0.58g，5.1mmol)，在RT下搅拌3h，反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过Combiflash柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.37g，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,2H),4.06(q,J＝14.4Hz,2H),3.64(d,J＝12.8Hz,2H),2.67-2.62(m,2H),2.25(d,J＝7.2Hz,2H),1.70(d,J＝12.4Hz,3H),1.28-1.25(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 326.1(M+H).
步骤d：2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶- 4-基)乙酸乙酯的合成
在RT下，向搅拌的2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.37g，1.13mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(0.45g，1.7mmol)和KOAc(0.22g，2.27mmol)，并用氮气脱气5分钟。然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.09g，0.11mmol)加入到反应混合物中，在100℃加热6h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用10-15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.25g，58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),4.06(q,J＝14.4Hz,2H),3.78(d,J＝12.4Hz,2H),2.75-2.66(m,1H),2.24(d,J＝6.8Hz,2H),1.87(t,J＝7.2Hz,1H),1.72-1.68(m,2H),1.29-1.16(m,18H).LC-MS:m/z 373.9(M+H).
中间体4：3-甲基-2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)异噁唑-5-基)丁酸乙酯
步骤a：4-溴苯甲醛肟的合成
向4-溴苯甲醛(30g，162.16mmol)和盐酸羟胺(14.64g，210.8mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入吡啶(19.21mL，243.2mmol)，并在RT下搅拌反应混合物6h。反应完成后，用冰冷水猝灭反应混合物并搅拌20分钟。将得到的固体进一步用水洗涤并在真空下干燥以得到粗化合物。将粗化合物用己烷洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(24g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H),8.13(s,1H),7.60(d,J＝10.8Hz,2H),7.54(d,J＝10.4Hz,2H)；LC-MS:m/z 199.9(M+H).
步骤b：2-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)乙-1-醇的合成
向4-溴苯甲醛肟(15g，75mmol)的DCM(300mL)溶液中加入NCS(12.01g，90mmol)，并在45℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至RT，在15分钟内将丁-3-炔-1-醇(6.3g，90mmol)和TEA(10.52mL，75mmol)滴加到反应混合物中。再次将反应混合物在45℃下加热7h。反应完成后，用冰冷水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(7.5g，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,J＝6.4Hz,2H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),6.86(s,1H),4.92(t,J＝10.8Hz,1H),3.75(q,J＝11.6Hz,2H),2.94(t,J＝12.8Hz,2H)；LC-MS:m/z 267.90(M+H).
步骤c：2-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)乙酸的合成
在0℃下，向搅拌的2-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)乙-1-醇(7.5g，27.9mmol)的丙酮(150mL)溶液中滴加琼斯(Jones)试剂(15mL)，并在2h内将温度升至RT。反应完成后，将反应物料用丙酮稀释并过滤。将滤液在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物用己烷研碎，并真空干燥，得到纯的标题化合物，为灰白色固体(7g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,1H),3.96(s,2H)；LC-MS:m/z 283.09(M+H).
步骤d：2-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)乙酸乙酯的合成
在0℃下，向搅拌的2-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)乙酸(7g，24.9mmol)的乙醇(140mL)溶液中滴加H2SO4(7mL)，然后在80℃加热2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩，然后用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用7％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(5.8g，76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(s,1H),4.17(q,J＝14.4Hz,2H),4.08(s,2H),1.22(t,J＝14.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 309.9(M+H).
步骤e：2-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯的合成
在0℃下，向2-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)乙酸乙酯(5.8g，18.77mmol)的THF(80mL)溶液中滴加1M KOtBu溶液(28.1mL，28.1mmol)，并搅拌15分钟。然后将2-碘丙烷(2.25mL，22.5mmol)加入到反应混合物中，并在RT搅拌16h。反应完成后，用冰冷水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用4-5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色液体(3.8g，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(s,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(d,J＝8.0Hz,1H),2.38(m,1H),1.19(t,J＝14.4Hz,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H)0.89(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 351.9(M+H).
步骤f：3-甲基-2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)异噁唑-5-基)丁酸乙酯的合成
在RT下，向搅拌的2-(3-(4-溴苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(3.8g，10.82mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(4.12g，16.2mmol)和KOAc(2.12g，21.6mmol)，并用氮气脱气5分钟。将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.88g，1.08mmol)加入到反应混合物中，并在100℃加热2h，搅拌。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为无色液体(4.1g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(s,1H),4.18(q,J＝11.2Hz,2H),3.85(d,J＝8.0Hz,1H),2.44-2.33(m,1H),1.31(s,12H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z400.2(M+H).
中间体5：4-(6-氯哒嗪-4-基)苯酚
步骤a：4-(6-氯哒嗪-4-基)苯酚的合成
向搅拌的5-溴-3-氯哒嗪(5g，26.04mmol)、(4-羟基苯基)硼酸(3.3g，23.4mmol)的1,4-二噁烷(70mL)和水(15mL)溶液中，加入Na2CO3(7g，65.1mmol)，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.3g，1.56mmol)，并将反应混合物在密封管中于110℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.5g，23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.19(s,1H),9.61(d,J＝2Hz,1H),8.15(d,J＝2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H)；LC-MS:m/z 206.9(M+H).
中间体6：1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-4- 羧酸乙酯
通过类似于中间体3中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备中间体6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H)3.73(d,J＝13.2Hz,2H),2.83(td,J＝13.2,2.4Hz,2H),2.54(m,1H),1.86(m,2H),1.60(m,2H),1.24(s,12H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体7：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3, 6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯
步骤a：4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的1-溴-4-碘苯(1g，3.53mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.87g，2.82mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)溶液中加入K2CO3(1.22g，8.83mmol)，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.3g，0.35mmol)，并将反应混合物在密封的试管中于100℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(1.3g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53(d,J＝8Hz,2H),7.39(d,J＝8Hz,2H),6.20(s,1H),3.98(bs,2H),3.52(t,J＝5.2Hz,2H),2.43(bs,2H),1.42(s,9H)；LC-MS:m/z 338.0(M+H).
步骤b：4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐的合成
在0℃下，向搅拌的4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1g，2.95mmol)的DCM(15mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(5mL)溶液。将反应混合物在RT下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤，得到标题化合物(0.8g，98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(bs,1H),7.57(d,J＝8Hz,2H),7.43(d,J＝8Hz,2H),6.24(s,1H),3.72(bs,2H),3.28(bs,2H),2.66(bs,2H).LC-MS:m/z 238(M+1)。
步骤c：2-(4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(0.8g，2.91mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(1.12g，8.73mmol)，并搅拌15分钟，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(0.56g，2.91mmol)，并在RT和氮气氛下搅拌4h。将反应混合物用冷水淬灭并搅拌1h，将如此形成的固体过滤并真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(1.3g，97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51(d,J＝8Hz,2H),7.38(d,J＝8Hz,2H),6.19(s,1H),3.22(s,2H),3.20(m,2H),2.74(m,2H),2.44(bs,2H),1.42(s,9H):LC-MS:m/z 352.2(M+H).步骤d：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3,6-二氢 吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的2-(4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(0.5g，1.41mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(0.43g，1.70mmol)和KOAc(0.28g，2.83mmol)，并用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.11g，0.14mmol)加入到反应混合物中，并在100℃下加热4h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(0.5g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63(d,J＝10.8Hz,2H),7.43(d,J＝10.8Hz,2H),6.22(s,1H),3.22(bs,4H),2.73(m,2H),2.46(bs,2H),1.42(s,9H),1.28(s,12H):LC-MS:m/z 400.4(M+H).
表-1中所列的化合物是通过类似于中间体7中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件而制备的。化合物的表征数据总结于下表中。
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中间体8：4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
步骤-i：4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的4-溴-2-氟-1-碘苯(1g，3.23mmol)、N-Boc哌嗪(0.63g，3.39mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入NaOtBu(0.93g，9.63mmol)，并用氮气脱气15分钟，随后加入Pd2(dba)3(0.146g，0.16mmol)和呫吨(Xantphos)(0.09g，0.16mmol)，并将反应混合物在密封管中于120℃下加热6h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.65g，54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,J＝11.6Hz 1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),3.45(m,4H),2.94(m,4H),1.44(s,9H)；LC-MS:m/z 358.9(M+H).
步骤ii：4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌 嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的4-(4-溴-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.65g，1.81mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(0.55g，2.17mmol)和KOAc(0.53g，5.43mmol)，用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.15g，0.18mmol)加入到反应混合物中并在90℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(0.65g，88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.43(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.82(t,J＝8.8Hz,1H),3.52(m,4H),3.00(m,4H),1.41(s,9H),1.25(s,12H)；LC-MS:m/z 407.1(M+H).
中间体9：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3, 6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯
步骤a：2-(4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯的合成
在RT下，向搅拌的4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(1g，3.64mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(2.35g，18.2mmol)，搅拌15分钟，然后加入2-溴丙酸乙酯(0.79g，4.37mmol)，在RT和氮气氛下搅拌4h。将反应混合物用冷水淬灭并搅拌1h，将如此形成的固体过滤并真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(0.8g，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46(d,J＝8Hz,2H),7.33(d,J＝8Hz,2H),6.15(s,1H),4.07(m,2H),3.39(q,J＝6.8Hz,1H),3.22(bs,2H),2.78(m,2H),2.67(m,1H),2.38(bs,2H),1.18(m,6H):LC-MS:m/z338(M+H).
步骤b：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3,6- 二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯的合成
在RT下，向搅拌的2-(4-(4-溴苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯(0.8g，2.36mmol)的二噁烷(15mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(0.9g，3.54mmol)和KOAc(0.69g，7.09mmol)，用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.19g，0.23mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(0.9g，98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(d,J＝10.8Hz,2H),7.42(d,J＝10.8Hz,2H),6.22(s,1H),4.11(m,2H),3.43(q,J＝6.8Hz,1H),3.28(bs,2H),2.84(m,2H),2.45(bs,2H),1.28(s,12H),1.21(m 6H):LC-MS:m/z 386.3(M+H).
中间体10：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌 嗪-1-基)丙酸乙酯
通过类似于中间体9中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备中间体10。LC-MS:M/z 389.3(M+H).
中间体11：2-(4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5- 四氢-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸乙酯
步骤a：2-(4'-溴-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸乙酯的合成
向搅拌的1-溴-4-碘苯(0.8g，2.82mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)乙酸乙酯(0.99g，3.39mmol)的1,4-二噁烷(8mL)和水(1mL)溶液中加入K2CO3(0.97g，7.07mmol)，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.2 3g，0.28mmol)，并将反应混合物在密封的试管中于100℃加热6h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色液体(0.48g，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝2Hz,1H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),2.39(bs,2H),2.31(d,J＝7.2Hz,2H),2.28(m,1H),1.83-2.05(m,3H),1.38(m,1H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤b：2-(4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四 氢-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸乙酯的合成
在RT下，向搅拌的2-(4'-溴-2,3,4,5-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)乙酸乙酯(0.5g，1.54mmol)的二噁烷(5mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(0.58g，2.32mmol)和KOAc(0.38g，3.86mmol)，并用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.12g，0.15mmol)加入到反应混合物中，并在100℃下加热3h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为无色粘性固体(0.48g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61(d,J＝8Hz,2H),7.41(d,J＝8Hz,2H),6.19(bs,1H),4.07(q,J＝6.8Hz,2H),2.41(bs,2H),2.31(m,3H),1.85-2.04(m,3H),1.40(m,1H),1.28(s,12H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H)。
中间体12：4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四 氢-[1,1'-联苯]-4-羧酸乙酯
通过类似于中间体11中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备中间体12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61(d,J＝8Hz,2H),7.41(d,J＝8Hz,2H),6.22(bs,1H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),2.57(m,1H),2.30-2.50(m,4H),2.08(m,1H),1.71(m,1H),1.28(s,12H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 357.3(M+H).
中间体13：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-氮 杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯
通过类似于中间体11中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备中间体13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),6.61(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(m,2H),2.95(m,1H),2.05-2.33(m,2H),1.85(m,2H),1.63(m,1H),1.37(s,9H),1.28(s,12H)；LC-MS:m/z 312.3(M+H).
中间体14：(1R,5S)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯
步骤a：(1R,5S)-8-(4-溴苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合 成
向搅拌的1-溴-4-碘苯(1.6g，5.65mmol)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.43g，6.78mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入KOtBu(1.55g，13.89mmol)，用氮气脱气15分钟，随后加入Pd2(dba)3(0.25g，0.28mmol)、呫吨(0.16g，0.28mmol)，并在将反应混合物在密封管中于110℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(1.1g，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.24(d,J＝8Hz,2H),6.59(d,J＝8Hz,2H),4.08(m,2H),3.65(d,J＝12.8Hz,1H),3.51(d,J＝12.8Hz,1H),3.08-3.25(m,2H),1.95(m,2H),1.77(m,2H),1.35(s,9H)；LC-MS:m/z 367(M+H).
步骤b：(1R,5S)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)- 3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的(1R,5S)-8-(4-溴苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g，2.99mmol)的二噁烷(5mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(1.14g，4.49mmol)和KOAc(0.88g，8.9mmol)，并用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.24g，0.29mmol)加入到反应混合物中，并在100℃下加热4h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.5g，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49(d,J＝8Hz,2H),6.83(d,J＝8Hz,2H),4.34(m,2H),3.42-3.58(m,2H),3.12(m,1H),2.98(m,1H),1.91(m,2H),1.69(m,2H),1.38(s,9H),1.25(s,12H).；LC-MS:m/z 415.2(M+H).
中间体15：(1'-(叔丁氧羰基)-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-基)硼酸
通过类似于中间体11中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备中间体15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),7.96(m,2H),7.55(d,J＝8Hz,1H),6.78(bs,1H),4.05(m,2H),3.53(m,2H),2.55(m,2H),1.32(s,9H)；LC-MS:m/z 305.1(M+H).
中间体16：5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基) 戊酸甲酯
步骤a：5-((4-溴苯基)氨基)戊酸甲酯的合成
在RT下，向搅拌的4-溴苯胺(0.5g，2.90mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(0.14g，2.90mmol)，搅拌15分钟，然后加入2-溴丙酸甲酯(1.13g，5.81mmol)，在60℃和氮气氛下搅拌24h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.28g，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.22(dd,J＝8.8,1.6Hz,2H),6.53(dd,J＝8.8,1.6Hz,2H),3.61(s,3H),3.00(m,2H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),1.52-1.68(m,4H):LC-MS:m/z 288.0(M+H).
步骤b：5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)戊 酸甲酯的合成
在RT下，向搅拌的5-((4-溴苯基)氨基)戊酸甲酯(0.2 8g，0.97mmol)的二噁烷(5mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(0.32g，1.26mmol)和KOAc(0.29g，2.93mmol)，并用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.08g，0.09mmol)加入到反应混合物中，并在80℃下加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将合并的有机层真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.15g，46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.41(d,J＝8Hz,2H),6.54(d,J＝8Hz,2H),6.04(m,1H),3.61(s,3H),3.05(m,2H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),1.56-1.68(m,4H):1.28(s,12H)；LC-MS:m/z334.05(M+H).
中间体17：2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮 杂环丁烷-1-基)乙酸叔丁酯
步骤a：3-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基(hydrazineylidene))氮杂环丁烷- 1-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的4-甲氧基苯磺酰肼(2g，11.68mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.36g，11.68mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入，并将反应混合物在密封管中于50℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应物料在真空下浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(1.75g，42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.81(bs,1H),7.78(dd,J＝6.8,2Hz,2H),7.16(dd,J＝6.8,2Hz,2H),4.50(bs,4H),3.88(s,3H),1.41(s,9H)；LC-MS:m/z 353.9(M-H)。
步骤b：3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的3-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.37mmol)、(4-溴苯基)硼酸(1.01g，5.06mmol)的二噁烷(35mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.65g，5.06mmol)，并用氮气脱气30分钟。然后将反应混合物在密封管中于110℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色液体(0.36g，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),4.32(m,2H),3.92(m,2H),3.67(m,1H),1.46(s,9H)；LC-MS:m/z212(M-100)。
步骤c：3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷的合成
在0℃下，向搅拌的3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.36g，1.15mmol)的DCM(3mL)溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)，然后缓慢升至RT，并在RT下搅拌1h，将反应混合物减压蒸发，所得残余物用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(0.28g，97.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.85(bs,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),4.35(m,2H),4.20(m,3H)；LC-MS:m/z 212(M+H).
步骤d：2-(3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷(0.28g，1.12mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(0.72g，5.63mmol)并搅拌15分钟，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(0.24g，1.24mmol)并在RT和氮气氛下搅拌2h。将反应混合物用冷水淬灭并搅拌1h，将如此形成的固体过滤并在真空下干燥，得到标题化合物，为浅黄色粘性固体(0.28g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),3.85(m,2H),3.70(m,1H),3.22(m,4H),1.44(s,9H)；LC-MS:m/z 326.1(M+H).
步骤e：2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环 丁烷-1-基)乙酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的2-(3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸叔丁酯(0.28g，0.85mmol)的二噁烷(5mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(0.32g，1.28mmol)和KOAc(0.21g，2.14mmol)，用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.07g，0.08mmol)加入到反应混合物中并在110℃下加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为白色粘性固体(0.3g，93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8Hz,2H),7.28(d,J＝8Hz,2H),3.93(m,2H),3.83(m,1H),3.28(m,2H),3.24(s,2H),1.33(s,9H),1.25(s,12H)；LC-MS:m/z 374.4(M+H).
中间体18：6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氮 杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
步骤a：6-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁 酯的合成向搅拌的4-甲氧基苯磺酰肼(1.5g，7.41mmol)、6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.56g，7.41mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入，并将反应混合物在密封管中于50℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应物料在真空下浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用35％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(2.8g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.21(bs,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),3.82(bs,4H),3.78(s,3H),2.95(m,4H),1.31(s,9H)；LC-MS:m/z 394.1(M-H)。
步骤b：6-(4-溴苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的6-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)亚肼基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.8g，7.08mmol)、(4-溴苯基)硼酸(2.13g，10.6mmol)的二噁烷(60mL)溶液中加入Cs2CO3(4.6g，14.16mmol)，并用氮气脱气30分钟。然后将反应混合物在密封管中于110℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色液体(1.3g，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),4.02(s,2H),3.81(s,2H),3.18(m,1H),2.54(m,2H),2.21(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤c：6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氮杂螺 [3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的6-(4-溴苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.3g，3.69mmol)的二噁烷(35mL)溶液中加入双频哪醇合二硼(1.4g，5.53mmol)和KOAc(0.90g，9.22mmol)，用氮气脱气5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2.DCM(0.30g，0.36mmol)加入到反应混合物中并在110℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为奶油状粘性固体(0.3g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74(d,J＝8Hz,2H),7.16(d,J＝8Hz,2H),4.05(s,2H),3.83(s,2H),3.38(m,1H),2.56(m,2H),2.58(m,2H),1.33(s,9H),1.25(s,12H).LC-MS:m/z 374.05(M+H).
中间体19：(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-1- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
步骤a：(2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向搅拌的(1-(4-溴苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7.59mmol)和4-甲基噻唑(0.9g，9.11mmol)的DMF(12mL)溶液中加入KOAc(1.49g，15.89mmol)和Pd(OAC)2(0.34g，1.51mmol)。将反应混合物在90℃加热3h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至RT，倒入冰冷的水中。将所得混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物(0.5g，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(t,J＝6Hz,1H),4.56(m,1H),3.51(t,J＝6Hz,2H),2.45(s,3H),1.37(s,9H),LC-MS:m/z 335.0(M+1)。
步骤b：2-氨基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐的合成
在0℃下，向搅拌的(2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.89mmol)的DCM(2mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(1.5mL)。将反应混合物在RT下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤，得到标题化合物(0.2g，95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.48(bs,2H),7.57(m,4H),4.34(m,1H),3.72(m,2H),2.46(s,3H),LC-MS:m/z 335.0(M+1)。
步骤c：((2S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基) 乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向2-氨基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙-1-醇盐酸盐(0.2g，0.85mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(0.35g，1.02mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(0.48g，1.28mmol)，随后滴加DIPEA(0.5mL，2.56mmol)，并在RT下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至RT，倒入冰冷的水中。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物(0.17g，53％)。LC-MS:M/z 561.2(M+1)。
步骤d：(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-1-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成
在0℃下，向搅拌的((2S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.30mmol)的DCM(2mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(1.5mL)溶液。将反应混合物在RT下搅拌16h。将溶剂减压蒸发，将残余物用乙醚洗涤，得到标题化合物(0.16g，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:M/z 461.1(M+1)。
中间体20：(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-(二甲基氨基)-1- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
步骤a：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)甲磺酸乙酯的 合成
在0℃下，向搅拌的(2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.79mmol)的DCM(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.2mL，2.69mmol)，然后加入TEA(0.64mL，4.49mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至RT，倒入冰冷的水中。将得到的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用2％ MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物(0.48g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(d,J＝2Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(m,4H),4.94(m,1H),4.24-4.33(m,2H),3.18(s,3H),2.46(s,3H),1.39(s,9H):LC-MS:m/z413.0(M+1)。
步骤b：(2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 的合成
向搅拌的2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)甲磺酸乙酯(0.480g，0.89mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入DIPEA(0.6mL)并冷却至0℃，然后使N,N-二甲基胺气体通过反应物料15分钟，并将反应混合物搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到粗标题化合物，为棕色液体(0.300g粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(d,J＝2Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),4.68(m,1H),3.46(m,2H),2.46(s,3H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),1.30(s,9H):LC-MS:m/z 362.1(M+1)。
步骤c：N1,N1-二甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙烷-1,2-二胺盐酸盐的合 成
通过类似于中间体19的步骤b中所述的方法制备N1,N1-二甲基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙烷-1,2-二胺盐酸盐。LC-MS:M/z 262.0(M+1)。
步骤d：((2S)-1-((2S,4R)-2-((2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基) 乙基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的 合成
通过类似于中间体19的步骤c中所述的方法制备((2S)-1-((2S,4R)-2-((2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS:M/z 588.3(M+1)。
步骤-e：(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-(二甲基氨基)-1- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的合成
通过类似于中间体19的步骤d中所述的方法制备(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。LC-MS:M/z 488.2(M+1)。
实施例1：(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1，外消旋)
步骤-i：2-(3-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯的合成
将1,4-二噁烷(13mL)和水(2mL)的混合物置于微波小瓶中，用氮气脱气5分钟。向其中加入5-溴-3-氯哒嗪(0.91g，4.72mmol)和3-甲基-2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)异噁唑-5-基)丁酸乙酯(1.42g，3.63mmol)，随后加入K2CO3(1g，7.26mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.29g，0.36mmol)。将反应混合物在微波中在110℃下加热1h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(1g，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(s,1H),4.17(d,J＝2.8Hz,2H),3.88(d,J＝8.4Hz,1H),2.45-2.38(m,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 386.1(M+H).
步骤ii：2-(3-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸 乙酯的合成
将1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)的混合物放入微波小瓶中，用氮气脱气5分钟。向其中加入2-(3-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(0.95g，2.46mmol)和(2-羟基苯基)硼酸(0.68g，4.9mmol)，随后加入K2CO3(0.85g，6.1mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(0.2g，0.24mmol)。将反应混合物在微波中在120℃下加热1h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.75g，69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.05(s,1H),9.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,3H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.40(m,1H),7.19(s,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,2H),4.19-4.16(m,2H),3.34(d,J＝8.4Hz,1H),2.46-2.41(m,1H),1.20(t,J＝14Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 444.1(M+H).
步骤iii：2-(3-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸 的合成
在0℃下，向搅拌的2-(3-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(0.75g，1.69mmol)的THF(5ml)和H2O(5ml)的混合物溶液中加入LiOH.H2O(0.21g,5.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物减压蒸发，所得残余物用甲醇稀释，用amberlite IT120(酸性树脂)酸化至pH 6，过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为暗褐色固体(0.65g，93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.66(s,1H),8.78(s,1H),8.23(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(t,J＝14.4Hz,1H),7.00(t,J＝15.2Hz,2H),6.82(s,1H),3.17(d,J＝8.8Hz,1H),2.32-2.27(m,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 416.1(M+H).
步骤iv：((2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)异噁 唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺 的合成
在0℃下，向2-(3-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(0.1g，0.24mmol)、(2S,4R)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.11g，0.28mmol)和HATU(0.14g，0.36mmol)的DMF(5mL)溶液中，滴加DIPEA(0.21mL，1.2mmol)，缓慢升至RT，并将反应混合物在RT下搅拌1h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(0.025g，14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.12(bs,1H),9.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.99(t,J＝8Hz,1H),8.90(s,1H),8.79(d,J＝2Hz,1H),8.19-8.26(m,3H),8.06-8.11(m,2H),7.46-7.37(m,5H),7.10-7.01(m,3H),5.12(m,1H),4.95-4.92(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.31(bs,1H),3.89-4.04(m,1H),3.55-3.76(m,2H),2.47(s,2H),2.37(s,1H),2.06(d,J＝12Hz,1H),1.82-1.76(m,1H),1.50(d,J＝4.4Hz,1H),1.39(d,J＝4.4Hz,3H),1.03(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(d,J＝3.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 729.3(M+H).
实施例2：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物2)
步骤i：2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成
向搅拌的5-溴-3-氯哒嗪(1.6g，8.3mmol)、2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2.78g，6.9mmol)d 1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)的溶液中加入K2CO3(1.77g，16.7mmol)，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.68g，0.83mmol)，并将反应混合物在密封的试管中于120℃加热4h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用40-80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为粘性物质(1.7g，63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),3.34(s,2H),3.31(bs,4H),2.64(d,J＝4.4Hz,4H),1.42(s,9H)；LC-MS:m/z 389.0(M+H).
步骤ii：2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合 成
向搅拌的2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.5g，1.28mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.27g，1.93mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)的溶液内，添加Na2CO3(0.54g，5.18mmol)，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.1g，0.13mmol)，并将反应混合物在密封的试管中于130℃加热3h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为粘性物质(0.35g，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.53(s,1H),9.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(t,J＝6.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝6.0Hz,2H),3.18(s,2H),2.66(d,J＝4.4Hz,4H),2.50(d,J＝4.4Hz,4H),1.43(s,9H).LC-MS:m/z 447.15(M+H).
步骤iii：2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸的合成
在0℃下，向搅拌的2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.7g，1.56mmol)的DCM(10mL)溶液中加入4N盐酸二噁烷(7mL)，然后缓慢地升至RT并搅拌6h。将反应混合物减压蒸发，用乙醚洗涤得到的残余物并真空干燥，得到标题化合物，为橙色固体(0.5g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.6(bs,1H),9.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.45(m,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.07-7.01(m,2H),4.24(s,2H),3.64-3.57(m,8H)；LC-MS:m/z 391.1(M+H).
步骤-iv：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯 基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(0.5g，1.28mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.62g，1.28当量)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(0.73g，1.92mmol)，然后滴加DIPEA(0.7mL，3.84mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4小时。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱法纯化，使用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.11g，11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.53(s,1H),9.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.98(s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.44-7.35(m,5H),7.15(d,J＝9.2Hz,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,2H),5.14(d,J＝3.2Hz,1H),4.88(t,J＝7.2Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.44(t,J＝8.4Hz,1H),4.29(bs,1H),3.59(s,2H),3.38(s,4H),3.16(d,J＝16.0Hz,1H),3.03(d,J＝16.0Hz,1H),2.67-2.66(m,4H),2.45(s,3H),2.32(t,J＝2.0Hz,1H),1.76-1.70(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(s,9H)；LC-MS:m/z 817.45(M+H).
实施例3：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物3)
步骤-i：2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸的合成
在0℃下，向搅拌的2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.07g，0.179mmol)的DCM(5mL)溶液中加入4N-盐酸二噁烷(2mL)，然后缓慢地升至RT并搅拌16h。将反应混合物减压蒸发，将所得残余物用乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物，其为橙色固体(0.065g，99％)。LC-MS:M/z 333.1(M+H).
步骤ii：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺 基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2- 甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(0.07g，0.20mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.09g，0.20当量)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(0.09g，0.24mmol)，然后滴加DIPEA(0.06mL，0.4mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.014g，8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.94(s,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(d,J＝3.2Hz,1H),4.86(t,J＝14.0Hz,1H),4.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.42(t,J＝4.2Hz,1H),4.26(s,1H),3.56(s,1H),3.18-3.06(m,2H),2.64-2.58(m,6H),2.42(s,4H),2.30(s,2H),1.88(s,1H),1.74(s,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(s,9H).LC-MS:m/z 759.35(M+H).
实施例4：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(5-氟-2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物4)
步骤-i：2-(4-(4-(6-(5-氟-2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁 酯的合成
向搅拌的2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.1g，0.26mmol)、(4-氟-2-羟基苯基)硼酸(0.06g，0.38mmol)的1,4-二噁烷(1.6mL)和水(0.4mL)的溶液中，加入Na2CO3(0.08g，0.77mmol)，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.02g，0.026mmol)，并将反应混合物在微波中于130℃加热1.2h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.06g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.30(s,1H),9.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(dd,J＝2.8&10.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝4.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.04-7.00(m,1H),3.18(s,2H),2.66(bs,4H),2.40(bs,4H),1.43(s,9H).LC-MS:m/z 465.2(M+H).
步骤ii：2-(4-(4-(6-(5-氟-2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸的合 成
在0℃下，向搅拌的2-(4-(4-(6-(5-氟-2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.16g，0.34mmol)的DCM(4mL)溶液中加入4N盐酸二噁烷(1.2mL)，然后缓慢地升至RT，并在RT搅拌6h。将反应混合物减压蒸发，所得残余物用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为橙色固体(0.15g，98％)。LC-MS:M/z 407.1(M-H)。
步骤iii：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(5-氟-2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基) 哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯 基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(4-(4-(6-(5-氟-2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(0.07g，0.16mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐化合物(0.08，0.16当量)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(0.07g，0.19mmol)，随后滴加DIPEA(0.05mL，0.31mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.014g，10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.30(s,1H),9.61(s,1H),8.97(s,1H),8.65(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(t,J＝10.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝4.4Hz,2H),7.04-7.00(m,1H),5.12(s,1H),4.89(t,J＝7.4Hz,1H),4.53(d,J＝10.0Hz,1H),4.45(t,J＝8.0Hz,1H),4.29(s,1H),3.60(s,2H),3.38-3.05(m,2H),2.66-2.60(m,6H),2.55-2.45(m,4H),2.06(t,J＝9.8Hz,1H),1.78(s,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(s,9H).LC-MS:m/z 835.3(M+H).
实施例5：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(5-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物5)
步骤-i：5-(6-溴吡啶-3-基)-3-氯哒嗪的合成
向搅拌的5-溴-3-氯哒嗪(0.5g，2.48mmol)、(6-溴吡啶-3-基)硼酸(0.47g，2.48mmol)的1,4-二噁烷(15mL)溶液中，加入4mL 2M Na2CO3(1g，9.9mmol)溶液，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.04g，0.05mmol)，将反应混合物在微波中于80℃加热1h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.45g，64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(d,J＝2.0Hz,1H),9.01(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(dd,J＝2.8Hz,2.4Hz 1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H)；LC-MS:m/z 272(M+H).
步骤ii：2-(4-(5-(6-氯哒嗪-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的5-(6-溴吡啶-3-基)-3-氯哒嗪(0.32g，1.18mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.35g，1.78mmol)和DIPEA(0.85g，4.72mmol)，并于120℃下加热16h。然后用冷水淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用45-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.2g，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(dd,J＝2.8Hz,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.19(s,2H),2.70(t,J＝4.8Hz,4H),1.47(s,9H)；LC-MS:m/z 390.2(M+H).
步骤iii：2-(4-(5-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁 酯的合成
向搅拌的2-(4-(5-(6-氯哒嗪-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.25g，0.64mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.13g，0.96mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入1.2mL2M Na2CO3(0.27g，2.56mmol)溶液，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05g，0.06mmol)，并将反应混合物在微波中于120℃加热2h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.18g，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.78(s,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.40-7.39(m,1H),7.13-7.11(m,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.2(s,2H),2.72(t,J＝4.8Hz,4H),1.47(s,9H)；LC-MS:m/z 448.25(M+H).
步骤-iv：2-(4-(5-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸的合 成
在0℃下，向搅拌的2-(4-(5-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.15g，0.33mmol)的DCM(10mL)溶液中加入4N盐酸二噁烷(5mL)，然后缓慢升至RT，并在RT下搅拌2h，将反应混合物减压蒸发，所得残余物用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为橙色固体(0.1g，63％)。LC-MS:M/z 392.1(M+H).
步骤v：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(5-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)吡啶- 2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基) 乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(4-(5-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(0.1g，0.25mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.13，0.28eq.)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(0.14g，0.37mmol)，随后滴加DIPEA(0.18mL，1mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4小时。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.03g，16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.5(bs,1H),9.61(s,1H),8.97(s,1H),8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.44-7.35(m,5H),7.07-6.99(m,3H),5.12(bs,1H),4.89(t,J＝6.8Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.45(t,J＝7.6Hz,1H),4.29(bs,1H),3.71-3.60(m,5H),3.16-3.02(m,2H),2.61(bs,4H),2.45(m,3H),2.08-2.03(m,1H),1.84(s,1H),1.77-1.75(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),096(s,9H)；LC-MS:m/z 818.2(M+H).
实施例6：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(1-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物6)
步骤-i：2-(1-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸的合成
向搅拌的5-溴-3-氯哒嗪(0.13g，0.67mmol)、2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.25g，0.67mmol)和Na2CO3(0.28g，2.68mmol)的1,4-二噁烷(5mL)和水(2mL)的溶液中加入，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.055g，0.0067mmol)，将反应混合物在密封的试管中于120℃下微波处理6h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用8-12％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为粘性物质(0.09g，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),9.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.95-3.89(m,2H),2.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.18(d,J＝6.8Hz,2H),1.91-1.86(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.29-1.20(m,2H).LC-MS:m/z331.9(M-H)。
步骤ii：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(1-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺 基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2- 甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(1-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸(0.09g，0.27mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.13g，0.27eq.)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(0.155g，0.40mmol)，随后滴加DIPEA(0.14mL，0.81mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.125g，61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(s,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.90-7.85(m,3H),7.48-7.36(m,4H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),5.12(d,J＝3.6Hz,1H),4.92(t,J＝7.2Hz,1H),4.54-4.28(m,2H),4.21(s,1H),3.93-3.89(m,2H),3.61(s,2H),2.95-2.79(m,2H),2.45(s,3H),2.24-2.21(m,1H),2.13-2.12(m,1H),2.01-1.67(m,5H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H),1.23-1.21(m,2H),0.95(s,9H).LC-MS:m/z 756.3(M-H)。
步骤iii：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(1-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯 基)哌啶-4-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
向搅拌的(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(1-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.12g，0.15mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.033g，0.23mmol)和K2CO3(0.07g，0.48mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)的溶液中，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.013g，0.016mmol)，并将反应混合物在微波中于120℃微波处理1h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用8-12％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.015g，11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.58(s,1H),9.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.45-7.37(m,5H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),5.12(d,J＝3.6Hz,1H),4.91-4.89(m,1H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.43-4.42(m,1H),4.28(d,J＝2.4Hz,1H),3.90(d,J＝6.4Hz,2H),3.62(d,J＝1.6Hz,2H),2.83(t,J＝12.4Hz,2H),2.45(s,3H),2.14-2.13(m,1H),2.13-2.12(m,1H),2.11-1.78(m,2H),1.77-1.69(m,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H),1.26-1.21(m,2H),0.95(s,9H).LC-MS:m/z 816.4(M+H).
实施例7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-氟苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物7)
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步骤-i：2-(4-(4-(6-(2-氟苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成
向搅拌的2-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.25g，0.64mmol)、2-氟苯基硼酸(0.13g，0.96mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)的溶液中，加入K2CO3(0.35g，2.57mmol)，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05g，0.064mmol)，并将反应混合物在密封试管中于130℃加热4h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为粘性物质(0.22g，76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(ddd,J＝8.0Hz,1H),8.05(t,J＝4.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.46(m,1H),7.36(ddd,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝12.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,2H),3.38(t,J＝4.8Hz,4H),3.20(s,2H),2.76(t,J＝5.2Hz,4H),1.48(s,9H).LC-MS:m/z 449.45(M+H).
步骤ii：2-(4-(4-(6-(2-氟苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐的合成
在0℃下，向搅拌的2-(4-(4-(6-(2-氟苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(0.22g，0.48mmol)的DCM(5mL)中的溶液中加入4N盐酸二噁烷(2mL)，然后缓慢地升至RT，并在RT搅拌6h，将反应混合物减压蒸发，所得残余物用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为橙色固体(0.2g，87％)。LC-MS:M/z 393.1(M+H).
步骤iii：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-氟苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1- 基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基) 吡咯烷-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(4-(4-(6-(2-氟苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(0.1g，0.24mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.115，0.24当量)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(0.13g，0.36mmol)，然后滴加DIPEA(0.12mL，0.72mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.07g，37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.96(s,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.96-7.95(m,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝10.0Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),7.44-7.34(m,6H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.13(d,J＝3.2Hz,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.53-4.43(m,2H),4.27(s,1H),3.58-3.55(m,2H),3.14(d,J＝16.0Hz,1H),3.01(d,J＝16.0Hz,1H),2.66-2.64(m,4H),2.45(t,J＝1.6Hz,4H),2.07-2.02(m,1H),1.77-1.75(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.20(s,2H),0.94(s,9H).LC-MS:m/z 819.4(M+H).
实施例8：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(3-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物8)
步骤-i：4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的5-溴-3-氯哒嗪(0.72g，3.8mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，2.57mmol)的1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液中加入Na2CO3(0.82g，7.73mmol)，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.31g，0.38mmol)，并在密封的试管中于130℃加热反应混合物16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.5g，72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(s,1H),7.0(d,J＝8.8Hz,2H),3.60(m,4H),3.30(m 4H),1.49(s,9H)；LC-MS:m/z 375.0(M+H).
步骤ii：4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.33mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.22g，1.60mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)的溶液中，加入Na2CO3(0.42g，4.01mmol)，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.11g，0.13mmol)，并将反应混合物在密封的试管中于130℃加热6h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.25g，43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.45(s,1H),9.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,2H),7.40(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.0(t,J＝8.4Hz,2H),3.48(m,4H),3.31(m,4H),1.43(s,9H)；LC-MS:m/z 433.10(M+H).
步骤iii：2-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
在0℃下，向搅拌的4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.66mmol)的DCM(5mL)溶液中加入4N盐酸二噁烷(0.8mL)，然后缓慢地升至RT，并在RT下搅拌6h，将反应混合物减压蒸发，所得残余物用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为橙色固体(0.21g，98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),9.60(bs,1H),8.80(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(d,1H),7.47(t,J＝15.2Hz 1H),7.18-7.45(m,3H),7.05(t,J＝14.8Hz1H),3.56(bs,4H),3.20(bs,4H)；LC-MS:m/z 333.0(M+H).
步骤-iv：3-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯的合 成
在RT下，向搅拌的2-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哒嗪-3-基)苯酚(0.2g，0.54mmol)的DMF(40mL)溶液中，加入3-溴丙酸乙酯(0.12g，0.65mmol)和DIPEA(0.3g，1.63mmol)，并在RT下搅拌16h。然后将反应混合物用冷水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用3-5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为粘性固体(0.09g，38％)。LC-MS:M/z433.15(M+H).
步骤v：3-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸的合成
在0℃下，向搅拌的化合物3-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯(0.09g，0.20mmol)的甲醇:THF:H2O(2mL：4mL：1mL)混合物的溶液中加入LiOH.H2O(0.02g，0.41mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。然后将反应混合物减压蒸发，所得残余物用甲醇稀释，并用IT120酸化至pH 6，过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物，为粘性固体(0.05g，59％)。LC-MS:M/z 405.1(M+H).
步骤vi：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(3-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯 基)哌嗪-1-基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)吡咯烷-2-甲酰胺
在0℃下，向3-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸(0.05g，0.12mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.09g，0.18当量)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(0.14g，0.37mmol)，然后滴加DIPEA(0.07mL，0.37mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌3h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用8-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.015g，15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.51(s,1H),9.57(s,1H),8.96(s,1H),8.61(s,1H),8.42-8.36(m,2H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.34(m,5H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),5.12(d,J＝3.2Hz 1H),4.91-4.80(m,1H),4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.42(t,1H),4.28(bs,1H),3.64-3.48(m,4H),2.3-2.7(m,9H),2.08(m,2H),1.78(m,1H),1.45(m,1H),1.34(m,4H)；1.23(bs,1H),0.95(s,9H)；LC-MS:m/z 831.40(M+H).
实施例9：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(4-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物9)
步骤-i：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(4-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
向搅拌的(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.3g，0.39mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基-4-硼酸(0.123g，0.58mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)的溶液中加入K2CO3(0.22g，1.59mmol)，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03g，0.034mmol)，并将反应混合物在密封的试管中于130℃加热6小时。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(6mg，2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.40(s,1H),8.98(s,1H),8.53(s,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.79-7.77(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.14(d,J＝2.8Hz,1H),4.95-4.85(m,1H),4.44-4.42(m,2H),4.29-4.28(m,1H),3.94(bs,3H),3.59(m,2H),3.14(bs,1H),3.05(bs,1H),2.67-2.66(m,5H),2.45(bs,6H),2.08-2.01(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(s,9H).LC-MS:m/z 805.4(M+H).
下表-2中所列的化合物是通过类似于实施例2中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件而制备的。化合物的表征数据总结于下表中。
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下表-3中所列的化合物是通过类似于实施例8中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件而制备的。化合物的表征数据总结于下表中。
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实施例10：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物34)
步骤-i：5-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯氧基)戊酸甲酯的合成
在RT下，向搅拌的化合物4-(6-氯哒嗪-4-基)苯酚(0.5g，2.42mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入5-溴戊酸甲酯(0.52mL，3.64mmol)、K2CO3(1g，7.28mmol)和碘化钠(0.05g，0.24mmol)，并将反应混合物在90℃下加热，密封16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物浓缩，然后用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.5g，64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.65(d,J＝2Hz,1H),8.21(d,J＝2Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.07(t,J＝6Hz,2H),3.58(s,3H),2.39(t,J＝6.8Hz,2H),1.66-1.77(m,4H)；LC-MS:m/z 320.9(M+H).
步骤ii：5-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)戊酸甲酯的合成
向搅拌的5-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯氧基)戊酸甲酯(0.5g，1.56mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.43g，3.12mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)的溶液中加入Na2CO3(0.50g，4.68mmol)，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.13g，0.15mmol)，并将反应混合物在密封的试管中于130℃加热6小时。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱法纯化，用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.19g，32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.18(bs,1H),9.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝2Hz,1H),7.83(dd,J＝8,1.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(t,J＝8.4Hz,1H),4.07(t,J＝5.6Hz,2H),3.69(s,3H),2.43(t,J＝6.8Hz,2H),1.85-1.88(m,4H)；LC-MS:m/z 379.05(M+H).
步骤iii：5-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)戊酸的合成
在0℃下，向搅拌的化合物5-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)戊酸甲酯(0.19g，0.50mmol)的甲醇:THF:H2O(3mL:4mL:3mL)混合物的溶液中加入LiOH.H2O(0.03g，1.51mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。然后将反应混合物减压蒸发，所得残余物用甲醇稀释，并用IT120酸化至pH 6，过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物，为粘性固体(0.17g，92.8％)。LC-MS:M/z 365.0(M+H).
步骤-iv：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧 基)戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷- 2-甲酰胺的合成
在0℃下，向5-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)戊酸(0.17g，0.467mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.27g，0.56eq.)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(0.27g，0.70mmol)，然后滴加DIPEA(0.25mL，1.4mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌3h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用8-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.09g，24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.33(s,1H),9.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.98(s,1H),8.66(d,J＝2Hz,1H),8.38(d,J＝8Hz,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.36-7.44(m,5H),7.15(d,J＝9.2Hz,2H),7.02(d,J＝8Hz,2H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.90(t,J＝7.2Hz,1H),4.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(t,J＝7.2Hz,1H),4.28(bs,1H),4.09(d,J＝6Hz,2H),3.61(bs,2H),2.45(s,3H),2.23(m,1H),2.17-2.23(m,1H),1.97-2.07(m,1H),1.62-1.83(m,5H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),0.95(s,9H)；LC-MS:m/z 791.35(M+H).
实施例11：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)丁酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物
35)
通过类似于实施例10所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备化合物35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.35(s,1H),9.60(s,1H),8.98(s,1H),8.67(s,1H),8.39(d,J＝8Hz,1H),8.25(d,J＝8Hz,1H),8.08(d,J＝8Hz,2H),7.96(d,J＝8Hz,1H),7.36-7.44(m,5H),7.14(d,J＝12Hz,2H),7.02(d,J＝8Hz,2H),5.13(s,1H),4.89-4.93(m,1H),4.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.41-4.45(m,1H),4.28(bs,1H),4.08(bs,2H),3.62(s,2H),2.45(s,3H),2.38-2.42(m,2H),2.04-1.97(m,3H),1.87-1.79(m,1H),1.45(d,J＝8Hz,3H),0.94(s,9H)；LC-MS:m/z776.8(M+H).
实施例12：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(5-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)氨基)戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物
36)
通过类似于实施例10中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备化合物36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.72(bs,1H),9.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.98(s,1H),8.53(d,J＝2Hz,1H),8.38(d,J＝7.2Hz,1H),8.24(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.36-7.44(m,5H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.38(t,J＝5.6Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.91(t,J＝7.2Hz,2H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.42(t,J＝8.4Hz,1H),4.28(bs,1H),3.60(bs,2H),3.11(d,J＝6.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.33(m,1H),2.18(m,1H),2.00(m,1H),1.81(m,1H),1.57(m,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(s,9H).LCMS m/z 790.6(M+H).
下表-4中所列的化合物是通过类似于实施例7中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件而制备的。化合物的表征数据总结于下表中。
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实施例13：(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-(2-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物42，外消旋)
步骤-i：5-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-3-氯哒嗪的合成
在RT下，向搅拌的化合物4-(6-氯哒嗪-4-基)苯酚(0.5g，2.42mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1,2-二溴乙烷(0.82g，9.7mmol)和K2CO3(1.4g，9.7mmol)，并将反应混合物在密封下于100℃下加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，使用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为棕色固体(0.4g，52.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.34(bs,1H),7.66(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.37(t,J＝6Hz,2H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H)；LC-MS:m/z 314.8(M+H).
步骤ii：2-(3-(2-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁 酸甲酯的合成
在RT下，向搅拌的化合物2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯(0.2g，1mmol)和5-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-3-氯哒嗪(0.38g，1.2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯(0.2g，1mmol)、K2CO3(0.30g，2.2mmol)(0.2g，mmol)，并将反应混合物在密封的条件下于70℃加热12h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为棕色固体(0.16g，37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.34(d,J＝2Hz,1H),7.65(m,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),5.95(s,1H),4.63(t,J＝4.4Hz,2H),4.39(t,J＝4.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.51(d,J＝8.8Hz,1H),2.35(m,1H),1.01(d,J＝8.6Hz,3H),0.93(d,J＝8.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 432.05(M+H).
步骤iii：2-(3-(2-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)乙氧基)异噁唑-5- 基)-3-甲基丁酸甲酯的合成
向搅拌的2-(3-(2-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯(0.16g，0.37mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(0.1g，0.74mmol)的1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)的溶液中加入K2CO3(0.15g，1.11mmol)，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03g，0.03mmol)，将反应混合物在微波中于130℃微波1h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.08g，43.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.32(bs,1H),9.61(d,J＝2Hz,1H),8.68(d,J＝2Hz,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝8Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(s,1H),4.53(t,J＝3.2Hz,2H),4.44(t,J＝3.2Hz,2H),3.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.66(s,3H),2.32(m,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H):LC-MS:m/z 490.1(M+H).
步骤-iv：2-(3-(2-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)乙氧基)异噁唑-5- 基)-3-甲基丁酸的合成
在0℃下，向搅拌的2-(3-(2-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯(0.08g，0.16mmol)的甲醇:THF:H2O(1mL:1mL:1mL)混合物的溶液中加入LiOH.H2O(0.022g，0.49mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。然后将反应混合物减压蒸发，所得残余物用甲醇稀释，并用IT120酸化至pH 6，过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物，为粘性固体(0.06g，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.19(bs,1H),12.95(bs,1H),9.61(d,J＝2Hz,1H),8.68(d,J＝2Hz,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝8Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.24(s,1H),4.53(t,J＝3.2Hz,2H),4.44(t,J＝3.2Hz,2H),3.53(d,J＝8.8Hz,1H),2.37(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 476.1(M+H).
步骤v：(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-(2-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)乙 氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯 烷-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(3-(2-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(0.015g，0.031mmol)和(2S,4R)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.014g，0.037mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(0.018g，0.047mmol)，随后滴加DIPEA(0.017mL，0.094mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌3h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用8-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.005g，20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.33(s,1H),9.61(d,J＝2Hz,1H),8.97(s,1H),8.68(bs,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.44(m,6H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),6.16(d,J＝9.2Hz,1H),5.11(bs,1H),4.91(m,1H),4.38-4.58(m,5H),4.27(m,1H),3.55-3.78(m,2H),3.47(m,1H),2.45(s,3H),2.22-2.30(m,1H),2.01-2.09(m,1H),1.71-1.79(m,1H),1.33-1.40(m,3H),0.97(m,3H),0.83(m,3H)；LC-MS:789.3.
实施例14：(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-(3-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯氧基)丙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物43，外消旋)
通过类似于实施例13中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备化合物43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.33(s,1H),9.59(m,1H),8.97(m,1H),8.67(bs,1H),8.24(d,J＝8Hz,1H),8.06-8.10(m,2H),7.30-7.44(m,6H),7.15-7.19(m,2H),6.99-7.03(m,2H),6.10(d,J＝4Hz,1H),5.12(bs,1H),4.90(m,1H),4.32-4.36(m,3H),4.20-4.24(m,3H),3.64(m,2H),3.44-3.50(m,1H),2.45(m,3H),2.22(m,3H),2.01(m,1H),1.75(m,1H),1.35-1.38(m,3H),0.95-096(m,3H),0.78-0.84(m,3H):LC-MS:m/z 803.7(M+H).
实施例15：(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-(2-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)(甲基)氨基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物44，外消旋)
通过类似于实施例13中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备化合物44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.66(d,J＝4.8Hz,1H),9.56(dd,J＝5.6Hz,2.0Hz,1H),8.98(d,J＝5.6Hz,1H),8.58(brs,1H),8.26-8.17(m,3H),8.01-7.97(m,2H),7.43-7.28(m,4H),7.02-6.90(m,2H),6.07(d,J＝3.2Hz,1H),5.10-5.08(m,1H),5.80-5.74(m,1H),4.37-4.33(m,2H),3.86-3.84(m,2H),3.65-3.59(m,3H),3.32-3.10(m,2H),2.45(s,3H),2.26-2.21(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.43-1.31(m,4H),0.95-0.93(m,2H),0.81-0.77(m,3H).LC-MS:m/z 802.4(M+H).
实施例16：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物45)
步骤-i：4-(6-氯哒嗪-4-基)苯胺的合成
向搅拌的5-溴-3-氯哒嗪(2g，10.3mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.49g，11.3mmol)的1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)的溶液中加入K2CO3(4.28g，31.02mmol)，并用氮气脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.84g，1.03mmol)，并将反应混合物在密封的试管中于100℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为淡棕色固体(0.7g，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.57(d,J＝2Hz,1H),8.06(d,J＝2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),5.92(bs,2H)；LC-MS:m/z206.1(M+H).
步骤ii：4-((4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向搅拌的4-(6-氯哒嗪-4-基)苯胺(0.5g，2.43mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.96g，4.86mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入乙酸(0.05mL)，并在RT下搅拌2h。然后将氰基硼氢化钠(0.96g，4.86mmol)加入到反应混合物中，并在RT下搅拌12h(在TLC上形成新的斑点)。将减压浓缩的反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.2g，21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.59(d,J＝2Hz,1H),8.07(d,J＝2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.37(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(m,2H),3.58(m,1H),2.97(bs,2H),1.94(m,2H),1.44(s,9H),1.30(m,2H),；LC-MS:m/z 389.2(M+H).
步骤iii：N-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐的合成
在0℃下，向搅拌的4-((4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.25mmol)的DCM(1mL)溶液中加入盐酸二噁烷(1mL)，然后缓慢地升至RT，并在RT搅拌1h。将反应混合物减压蒸发，所得残余物用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为微红色固体(0.08g，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.61(d,J＝2Hz,1H),8.84(bs,1H),8.76(bs,1H),8.01(d,J＝2Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),3.72(m,1H),3.32(m,2H),3.03(m,2H),2.09(m,2H),1.65(m,2H)；LC-MS:m/z 289.1(M+H).
步骤-iv：2-(4-((4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯的合成
在RT下，向搅拌的N-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(0.08g，0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(0.16g，1.23mmol)，并搅拌15分钟，然后加入2-溴乙酸叔丁酯(0.06g，0.295mmol)，并在RT、氮气气氛下搅拌2h。将反应混合物用冷水淬灭并搅拌1h，将如此形成的固体过滤并真空干燥，得到标题化合物，为棕色固体(0.08g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(d,J＝2Hz,1H),8.06(d,J＝2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(m,1H),3.95(m,1H),3.74(m,1H),3.14(s,2H),2.85(m,2H),2.36(m,2H),1.93(m,2H),1.47(s,9H)；LC-MS:m/z 403.3(M+H).
步骤v：2-(4-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酸叔丁 酯的合成
向搅拌的2-(4-((4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(0.08g，0.199mmol)、2-羟基苯基硼酸(0.04g，0.298mmol)的1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)溶液中，加入K2CO3(0.08g，0.59mmol)，并用氮气脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.016g，0.02mmol)，并将反应混合物在密封管中于110℃加热16h。一旦反应完成(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc稀释。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.04g，43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.73(s,1H),9.54(d,J＝2Hz,1H),8.57(d,J＝2Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(m,1H),7.04(m,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(d,J＝8.8Hz,1H),3.3(m,1H),3.15(s,2H),2.86(m,2H),2.50(m,2H),2.36(m,2H),1.94(m,2H),1.46(s,9H)；LC-MS:m/z 461.3(M+H).
步骤vi：2-(4-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酸盐酸 盐的合成
在0℃下，向搅拌的2-(4-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1- 基)乙酸叔丁酯(0.04g，0.48mmol)的DCM(1mL)溶液中加入4N盐酸二噁烷(0.4mL)，然后缓慢升至RT并在RT搅拌16h。将反应混合物减压蒸发，所得残余物用乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为橙色固体(0.04g，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.28(s,1H),9.68(d,J＝2Hz,1H),8.66(d,J＝2Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(m,1H),7.05-7.15(m,2H),6.91(m,2H),4.18(bs,2H),3.65(m,2H),3.15(s,2H),3.25(m,2H),2.17(m,2H),1.95(m,2H)；LC-MS:m/z 405.2(M+H).
步骤vii：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯 基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯 基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(4-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(0.03g，0.074mmol)和((2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.04g，0.089mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(0.04g，0.11mmol)，随后滴加DIPEA(0.05mL，0.37mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌3h。然后将反应混合物倒入冰冷水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash色谱纯化，用8-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.018g，29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.72(s,1H),9.55(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.48-7.39(m,5H),7.05-7.02(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(d,J＝12.0Hz,1H),5.17(d,J＝3.6Hz,1H),4.98-4.81(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4,59-4.43(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.36(s,1H),3.26-3.09(m,2H),3.01-2.81(m,2H),2.49(s,3H),2.46-2.22(m,2H),2.19-1.92(m,3H),1.85-1.72(m,1H),1.61-1.50(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(s,9H).LC-MS:m/z 831.5(M+H).
实施例17：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物46)
通过类似于实施例16所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备化合物46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.69(s,1H),9.56-9.54(m,1H),8.98(s,1H),8.57-8.49(m,1H),8.50-8.41(m,1H),8.39-827(m,1H),7.99(d,J＝12.0Hz,2H),7.80-7.72(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.36(m,3H),7.02-6.95(m,4H),5.13-5.01(m,1H),4.91-4.82(m,1H),4.54(s,1H),4.49-4.31(m,1H),4.29-4.10(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.58(s,2H),3.09(s,1H),2.99(s,2H),2.87(s,3H),2.50-2.49(m,4H),2.45(s,2H),2.11-1.95(m,1H),1.82-1.71(m,3H),1.70-1.61(m,2H),1.38(d,J＝8.0Hz,3H),0.96(s,9H).LC-MS:m/z845.3(M+H).
实施例18：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-羟基哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物47)
步骤-i：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-羟基哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1- 基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷- 2-甲酰胺的合成
向搅拌的(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-氯哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.2g，0.26mmol)的1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)的溶液中加入K2CO3(0.07g，0.52mmol)，并用氮气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.02g，0.02mmol)，并将反应混合物在微波中于120℃微波1小时。一旦反应完成(通过TLC监测)，用EtOAc稀释反应混合物。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到残余物，用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(10mg，5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.9(s,1H),8.98(s,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.79(m,2H),7.33-7.45(m,4H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(bs,1H),5.13(d,J＝3.2Hz,1H),4.88(t,J＝8Hz,1H),4.52(d,J＝9.6Hz,1H),4.44(t,J＝8.4Hz,1H),4.28(bs,1H),3.59(bs,2H),3.35(m,4H),3.14(d,J＝16hz,1H),3.02(d,J＝16hz,1H),2.64(m,4H),2.45(s,3H),2.03(m,1H),1.76(m,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H),0.9(s,9H)；LC-MS:m/z 741.3(M+H).
实施例19：(2S,4R)-4-羟基-N-((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物48)
步骤-i：(2S,4R)-4-羟基-N-((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)- 1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲 基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(0.13g，0.411mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.17g，0.34mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(0.19g，0.51mmol)，随后滴加DIPEA(0.2mL，1.02mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌4h。然后将反应混合物倒入冰冷水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过Combiflash柱色谱纯化，用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体(10mg，3.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.54(bs,1H),9.59(d,J＝2Hz,1H),8.98(s,1H),8.63(d,J＝2Hz,1H),8.46(d,J＝8Hz,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝9.6Hz,2H),7.36-7.44(m,5H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8Hz,2H),5.15(d,J＝2.8Hz,1H),4.80-4.86(m,2H),4.47-4.54(m,2H),4.29(bs,1H),3.52-3.65(m,4H),3.40(m,4H),3.16(d,J＝16hz,1H),3.04(d,J＝16hz,1H),2.67(m,4H),2.46(s,3H),2.08(m,1H),1.79(m,1H),0.96(s,9H).LC-MS:m/z 833.4.
实施例20：(2S,4R)-N-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(4-(4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物49)
通过类似于实施例15中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备化合物49。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.53(s,1H),9.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.98-8.96(m,1H),8.62(s,1H),8.32-8.24(m,1H),8.03(t,J＝3.2Hz,2H),7.78-7.75(m,2H),7.43-7.33(m,5H),7.15(t,J＝6.4Hz,2H),7.02(t,J＝6.4Hz,2H),5.13-5.05(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.32-4.18(m,1H),3.58-3.39(m,3H),3.14-3.00(m,3H),2.67-2.64(m,6H),2.46(s,5H),2.16-2.10(m,8H),1.80(s,1H),1.75-1.71(m,1H),0.95(s,9H).LCMS:860.7(M+H).
实施例21：(2S,4R)-4-羟基-1-(2-(3-(2-((4-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯基)氨基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物50，外消旋)
通过类似于实施例13中所述的方法，适当改变反应物、试剂量、保护剂和脱保护剂、溶剂和反应条件，制备化合物50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.68(br,1H),9.52(brs,1H),8.96(d,J＝5.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.42-8.35(m,1H),8.26-8.24(m,1H),7.95-7.91(m,2H),7.42-7.32(m,4H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.55-6.52(m,2H),6.63(m,1H),6.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.10(d,J＝3.2Hz,1H),4.92-4.87(m,1H),4.45-4.26(m,4H),3.77-3.58(m,2H),3.53(br,2H),3.47-3.42(m,1H),2.45(d,J＝4.4Hz,3H),2.28-2.23(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.45-1.43(m,1H),1.38-1.32(m,3H),0.97-0.94(m,3H),0.83-0.79(m,3H).LCMS:786.2(M-1).
实施例P1：通过Cell(Promega)试验测定细胞系A549中化合物的抗增殖活性
使用完全F-12K培养基将A549(ATCCCCL-185)细胞接种在96孔板的平黑色透明底板(Corning，目录号3904)中。第二天，将本发明的化合物加入到来自在DMSO(Sigma目录号D2650)中制备的10mM贮液的细胞中。一式三份测试每种化合物的浓度，DMSO浓度在细胞中的最终百分比不超过0.3。将化合物温育后(对于A549为8天)，用50μl 试剂(Promega，目录号G7572)终止测定。基于存在的ATP的定量，通过/>发光剂测定活细胞的数目，ATP的定量是细胞数目和代谢活性的指示。在Victor-3仪器中读取发光读数。使用式：％抑制＝100-(测试的发光值/DMSO对照的发光值)*100计算增殖的抑制百分比。DMSO对照(0％)＝含有DMSO的完全培养基中的细胞；空白＝仅含有DMSO的培养基。使用Graph Pad Prism软件计算IC50。
从实施例P1所述的实验中，发现本发明所选化合物的IC50值小于1μM。
实施例P2：通过蛋白质印迹测定VCaP细胞中SMARCA2和SMARCA4的降解
使用完全杜贝克氏改良的依格培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)将VCaP(ATCCCRL-2876)铺在6孔板中。第三天，将本发明化合物加入到来自在DMSO(Sigma，目录号D2650)中制备的10mM储备液的细胞中。测试每种化合物的浓度，DMSO在细胞中的最终百分比不超过0.3。将细胞与化合物一起培养16小时，然后用含有蛋白酶抑制剂混合物(Sigma，目录号#P-8340)的1X RIPA裂解缓冲液(Thermo Fischer，目录号#89900)收获细胞。将等量的蛋白质加载到SDS PAGE凝胶上，进行电泳。进行蛋白质印迹以检测SMARCA2(细胞信号技术公司(Cell Signalling Technologies)，目录号#11966)或SMARCA4抗体(细胞信号技术公司，目录号#52251)。β-微管蛋白抗体(细胞信号技术公司，目录号#86298)用作加载对照。SMARCA2或SMARCA4降解的百分比使用公式：％降解＝100-(处理的样品中的归一化的带强度/DMSO样品中的归一化的带强度)*100来计算。
实施例P3：通过Cell Titer(Promega)试验测定化合物的抗增殖活性
将细胞接种到96孔板中，并将板在37度培养箱中培养过夜。第二天，将化合物稀释3倍以覆盖DMSO中的9点浓度范围。在培养基中制备中间板稀释液，随后用化合物处理细胞。在第4天用化合物稀释液再处理细胞，在第8天用CellTiter-Glo终止SK-MEL-5细胞的试验，并将板在定轨振荡器上于RT保持20分钟。在第6天，不进行化合物再处理，终止RERF-LC-A1试验。在VICTOR3仪器上记录发光信号。计算各浓度下的增殖抑制百分比，并作出增殖抑制百分比与化合物浓度的关系图。使用GraphPad软件计算EC50值。
在上述测定EC50(SK-MEL-5)值的试验方法中筛选本发明的选择的化合物，结果总结在下表的A、B和C组中。在此，组“A”是指EC50值低于250nM，组“B”是指EC50值在250.01nM-500nM(包括两端值)之间，以及组“C”是指EC50值大于500nM。
此外，将本发明所选化合物的RERF-LC-A1细胞系数据总结于下表中。在此，组“++”是指EC50(RERF-LC-A1)值低于100nM，以及组“+”是指EC50(RERF-LC-A1)值大于100nM。
组 化合物
++ 2、6、10、11、12、14和24
+ 5和42

Claims (61)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药；
其中，
A表示5-至6-元杂亚芳基或6-元亚芳基；其中所述亚芳基和杂亚芳基被1、2或3个出现的Ra取代；
Ra是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基或氰基；
R1是卤素、烷基、卤代烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟烷基、-COORb、-CON(Rb)2、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立选自氧代、羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、-ONa、-COORc和-OCORc中的1、2或3个基团取代；
Rb和Rc在每次出现时独立地表示氢、烷基或氨烷基；
R2是氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基或氰基；
L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-C≡C-亚烷基-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-C≡C-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、-(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-或-O-(3-10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-；其中所述亚环烷基和杂亚环烷基被1、2或3个出现的Rd取代；并且其中L的左侧与A连接，L的右侧与M连接；
Rd在每次出现时独立地选自氢、羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷氨基和氰基；
Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢、烷基和卤素；
M选自M-1和M-2：
其中，
Z是5-至6-元杂亚芳基，其任选地被独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基和氨炔基中的1、2或3个基团取代；其中所述氨烷基和氨炔基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代；
R3和R8独立地表示烷基、酰基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或氨烷基；
R4和R9独立地表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基、-CO-氨烷基或酰基；其中所述烷基任选地被-OCOR'或-OP(O)(OR″)2取代；
R'和R"独立地选自氢和烷基；
R5、R6、R10和R11独立地表示氢、烷基、卤素、杂烷基、卤代烷基、羟烷基、氨烷基-、-CONRuRv、酰基、-Na、-烷基-杂环烷基和-杂烷基-杂环烷基；其中所述氨烷基和杂环烷基任选地被选自烷基和-COCH3中的1或2个取代基取代；或
R5和R6与它们所连接的C原子一起形成4-至6-元杂环烷基，所述4-至6-元杂环烷基任选地被烷基或-COCH3取代；或R10和R11与它们所连接的C原子一起形成4-至6-元杂环烷基，所述4-至6-元杂环烷基任选地被烷基或-COCH3取代；
Ru和Rv独立地表示氢、烷基、4-至6-元环烷基或6-元芳基；
R7和R12表示被烷基、羟基、氨基或卤代烷基取代的噻唑基；
p是选自1、2、3和4的整数；以及
n是选自0、1、2和3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自氧代、羟基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基和氨基中的1、2或3个基团取代。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是卤素、羟基、6-元至10-元芳基或5-元至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1或2个基团取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1表示苯基，其任选地被独立地选自羟基、烷基、卤代烷基和卤素中的1或2个基团取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1表示5-元至10-元杂芳基，其任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1表示 其中每个环任选地被独立地选自羟基、烷基、卤代烷基和卤素中的1、2或3个基团取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2独立地表示氢或卤素。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中A表示被1或2个出现的Ra取代的亚苯基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中A表示被1或2个出现的Ra取代的5-元至6-元杂亚芳基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中A表示亚苯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚1H-四唑基、亚噁二唑基、亚三唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚1,2,3-三嗪基、亚1,2,4-三嗪基或亚1,3,5-三嗪基；其中每个基团被选自氢、羟基、羟烷基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基和氰基中的1或2个取代基取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中A表示 其中每个环任选地被1或2个出现的Ra取代；并且其中环的左侧与哒嗪环相连，环的右侧与L相连。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中L为化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n或-O-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-；其中所述亚环烷基和杂亚环烷基被1或2个出现的Rd取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中L是化学键、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2-O-、-NH-CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2-O-或-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述杂亚环烷基选自亚哌啶基、亚哌嗪基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚四氢吡啶基、亚重氮双环辛基、亚氮杂双环辛基、亚氮杂螺庚基、四氢吡喃基、亚四氢哒嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚1,4-二噁烷基、亚二氧硫代吗啉基、亚氧杂哌嗪基、亚氧杂哌啶基、亚四氢吡喃基、亚二氢吡喃基和亚二氢嘧啶基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中所述亚环烷基选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中L为-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2-、-NH-CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、NH-CH2-O-、-NH-CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-O-、
其中每个环被1或2个出现的Rd取代。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中M是M-1；其中
Z是亚噁唑基或亚异噁唑基；
R3表示烷基、卤代烷基或羟烷基；
R4表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或酰基；
R5和R6独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；以及
R7表示被烷基取代的噻唑基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中M-1由式M-1A表示：
19.根据权利要求18所述的化合物，其中M-1A由下式表示：
其中，
R4选自氢和烷基；以及
R6选自氢、羟烷基、(烷基)氨烷基-和烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中M-1A由下式表示：
21.根据权利要求1所述的化合物，其中M是M-2；其中
Z是亚噁唑基或亚异噁唑基；
R8表示烷基、卤代烷基或羟烷基；
R9表示氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、羟烷基或酰基；
R10和R11独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；以及
R12表示被烷基取代的噻唑基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中M-2由下式表示：
其中R9表示氢；以及
R11独立地表示氢或烷基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IA)化合物表示：
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1表示卤素、羟基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1或2个基团取代。
25.根据权利要求23至24中任一项所述的化合物，其中R1表示-Cl、-OH、 其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n或-O-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中L是-O-CH2-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2-O-、
其中每个环被1或2个出现的Rd取代。
28.根据权利要求23所述的化合物，其中M表示
29.根据权利要求23至28中任一项所述的化合物，其中
R1是-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素和卤代烷基中的1、2或3个基团取代；
R2是氢或卤素；
Ra是氢或卤素；
L是-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2-O-、
其中每个环被1或2个出现的Rd取代；M表示
30.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IB)的化合物表示：
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R1表示-Cl、-OH、 其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1或2个基团取代。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中L是化学键、-O-(CH2)p-、-O-(CH2)p-O-、-NRx-(CH2)p-、-NRx-(CH2)p-O-、-NRx-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元亚环烷基)-(CRxRy)n-、(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n或-O-(3-至10-元杂亚环烷基)-(CRxRy)n-。
33.根据权利要求30所述的化合物，其中L是-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2-O-、
其中每个环被1或2个出现的Rd取代。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中
R1表示-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1或2个基团取代；
R2是氢或卤素；
Ra是氢或卤素；
L为-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-NH-CH2CH2CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-O-、-N(CH3)-CH2CH2CH2CH2-、-NH-CH2CH2-O-、
其中每个环被1或2个出现的Rd取代；
R3表示烷基；
R4表示氢或烷基；
R5表示氢；
R6表示烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基或(烷基)氨烷基-；以及
R7表示被烷基取代的噻唑基。
35.根据权利要求1所述的化合物，其由式(IC)的化合物表示：
其中X1和X2独立地表示N或C。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R1为-Cl、-OH、 其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1或2个基团取代。/>
37.根据权利要求35所述的化合物，其中Rx是氢；以及Ry是氢或烷基。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的化合物，其中M表示
39.根据权利要求35至38中任一项所述的化合物，其中
X1和X2独立地表示N或C；
R1为-Cl、-OH、其中每个环任选地被独立地选自烷基、羟基和卤素中的1或2个基团取代；
R2是氢或卤素；
Ra表示氢或卤素；
Rd是氢或羟基；
Rx是氢；
Ry是氢或烷基；
M表示
/>
以及
n是0、1、2或3。
40.根据权利要求1所述的化合物，由式(ID)的化合物表示
41.根据权利要求40所述的化合物，其中
R1是卤素、羟基、6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基；其中，所述芳基和杂芳基任选地被羟基、卤素、烷基和卤代烷基取代；
R2是氢或卤素；
Ra表示氢或卤素；
Rd是氢或羟基；
R3表示烷基、酰基或卤代烷基；
R4表示氢或烷基；
R5表示氢；
R6表示氢、烷基、卤素、羟烷基或(烷基)氨烷基-；
R7是被烷基取代的噻唑基；以及
n是0、1、2或3。
42.根据权利要求1所述的化合物，其选自
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药。
43.一种药物组合物，其包含权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药和药学上可接受的载体或赋形剂。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其用作药物。
45.根据权利要求43所述的药物组合物，其用于降解受试者中的靶蛋白，其中所述靶蛋白是SMARCA2和/或SMARCA4。
46.根据权利要求45所用的药物组合物，其中所述受试者患有依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍。
47.根据权利要求43所述的药物组合物，其用于治疗由SMARCA2和/或SMARCA4介导的疾病或障碍，或延迟由SMARCA2和/或SMARCA4介导的疾病或障碍的进展。
48.根据权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍是癌症，所述癌症选自血液癌症、肺癌(NSCLC，即非小细胞肺癌)、听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞(粒细胞性)白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、增殖异常变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、脑胶质瘤、神经胶质瘤、重链疾病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏；伯基特氏病)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性病症、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、恶性横纹肌肉瘤(MRT)、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺肿瘤、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、在华氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
49.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其用作药物。
50.一种降解靶蛋白的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药，其中所述化合物有效降解所述靶蛋白。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述靶蛋白为SMARCA2和/或SMARCA4。
52.一种用于在受试者中治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍，或延迟依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍进展的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自血液癌症、肺癌(NSCLC，即非小细胞肺癌)、听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞(粒细胞性)白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、增殖异常变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、脑胶质瘤、神经胶质瘤、重链疾病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏；伯基特氏病)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性病症、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、恶性横纹肌肉瘤(MRT)、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺肿瘤、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、在华氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
55.一种抑制患有癌症的受试者中肿瘤生长的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述癌症依赖SMARCA2和/或SMARCA4。
57.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍。
58.根据权利要求57所述用途的化合物，其中所述疾病或障碍是癌症。
59.根据权利要求57的用于所述用途的化合物，其中所述癌症选自血液癌症、肺癌(NSCLC，即非小细胞肺癌)、听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞(粒细胞性)白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、增殖异常变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、脑胶质瘤、神经胶质瘤、重链疾病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏；伯基特氏病)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性病症、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、恶性横纹肌肉瘤(MRT)、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺肿瘤、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、在华氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
60.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或互变异构体或前药在制备用于治疗依赖SMARCA2和/或SMARCA4的疾病或障碍的药物中的用途。
61.根据权利要求60所述的用途，其中所述疾病或障碍是癌症，所述癌症选自血液癌症、肺癌(NSCLC，即非小细胞肺癌)、听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞(粒细胞性)白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、增殖异常变化(发育异常和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、脑胶质瘤、神经胶质瘤、重链疾病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏；伯基特氏病)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性病症、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、少突神经胶质瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、恶性横纹肌肉瘤(MRT)、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺肿瘤、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、在华氏巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
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