FR2878155A1 - Protection de la peau contre les alterations liees a un dysfonctionnement des mecanismes physiologiques d'apoptose - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de la famille des Nacylamino-amides dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent destiné à protéger la peau et/ou ses phanères contre les altérations liées à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques d'apoptose.En particulier, ledit composé est destiné à prévenir et/ou diminuer la formation des cellules coups de soleil dans l'épiderme et la formation des tumeurs cutanées photoinduites.En particulier le composé est choisi parmi l'acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique et le {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle.

Description

Le domaine de l'invention concerne la protection de la peau et/ou de ses

phanères contre les altérations liées à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques d'apoptose. En particulier, ce dysfonctionnement est induit par un stress.

Par mécanisme physiologique d'apoptose', on entend un mécanisme normalement induit pour rétablir une situation d'équilibre ou d'homéostasie: par exemple pour équilibrer les processus mitotiques et régler la taille des tissus animaux, ou pour éliminer des cellules endommagées lors des phénomènes inflammatoires, de cancérisation, de maladies auto-immunes.

Par 'stress' selon l'invention, on entend tout stress d'origine exogène, tel qu'un stress d'origine chimique (ex: xénobiotiques, produits chimiques irritants...), environnemental (ex: température, climat, rayonnements UV, pollution atmosphérique, notamment: métaux lourds, polluants gazeux tels que le dioxyde de soufre, l'ozone et les oxydes d'azote, stress oxydatif, fumée de cigarette...), mécanique (ex: frottement au contact du rasoir...), infectieux (ex: allergène, antigène.. .), et/ou tout stress d'origine endogène, tel que des désordres impliquant un mécanisme inflammatoire et/ou hormonal affectant la peau. Dans le cas où ce stress induit des dommages à l'ADN, on parlera alors de stress génotoxique.

En particulier le stress sera lié à un rayonnement UVB.

L'invention s'intéresse notamment à la prévention et/ou au traitement des altérations de la peau et/ou de ses phanères liées à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques d'apoptose (réprimé ou amplifié), pouvant conduire soit à une multiplication incontrôlée des cellules de la peau (impliquée notamment dans la formation des tumeurs cutanées) soit à une destruction exagérée des cellules de la peau et/ou du cuir chevelu (impliquée notamment dans la formation des 'sun burn cells' ou cellules coups de soleil, la chute des cheveux ou alopécie androgénique, et les dermatites atopiques). Ces altérations affectent principalement les kératinocytes dans l'épiderme.

Par 'peau', on entend selon l'invention la peau élargie au cuir chevelu et aux muqueuses. 30 Par 'phanères', on entend selon l'invention les cils, poils, cheveux et ongles.

La présente invention se rapporte notamment à l'utilisation d'au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides dans une composition, comme agent destiné à protéger la peau et/ou ses phanères contre les altérations liées à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques d'apoptose.

En particulier, ledit composé est destiné à prévenir et/ou diminuer et/ou réparer les dommages à l'ADN induits par un stress et/ou réguler les dysfonctionnements induits par un stress des mécanismes physiologiques d'apoptose.

En particulier, l'utilisation de ces composés est destinée à prévenir et/ou diminuer les désordres cutanés liés à des dysfonctionnements du mécanisme physiologique 10 d'apoptose ou les risques de cancers cutanés.

Les composés préférés utilisés selon l'invention sont l'acide (2-(acétyl(3-trifluorométhylphényl)-amino)-3-méthyl-butylrylamino) acétique ou le (2-(acétyl-(3-trifluorométhylphényl)-amino)-3-méthyl-butylrylamino) acétate d'éthyle.

La peau humaine est constituée de deux compartiments, l'épiderme et le derme.

L'épiderme est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes (majoritaires), les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme vis-à-vis des agressions extérieures précitées.

Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. II est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même principalement de collagène, d'élastine et de glycoprotéines qui constituent la substance fondamentale. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes et des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.

La peau humaine est notamment destinée à protéger l'organisme de la déshydratation et des agressions extérieures constitutives d'un stress tel que défini précédemment.

On sait notamment que les rayonnements UVB et UVA induisent au niveau des cellules 30 de la peau: - des lésions à l'ADN, sous la forme de cassures d'un brin de l'ADN ou de modifications chimiques des bases nucléotidiques (ex: formation de dimères de de pyrimidine ou de dimères de type 4-6 par exemple) ; - des dommages oxydatifs à l'ADN, essentiellement de type 8 oxo-guanine; - la peroxydation des lipides, également responsable de cassures de brin d'ADN.

On sait aussi que le stress oxydatif sur les constituants de la peau (fibres, cellules, enzymes), lié notamment à la respiration, à l'inflammation ou à des agents extérieurs comme les rayonnements ultraviolets, la pollution atmosphérique, ou encore divers agents chimiques avec lesquels la peau peut être en contact (chlore, produits de nettoyage, etc.), est le résultat d'un déséquilibre entre d'une part la production d'espèces d'oxygène réactives, incluant l'anion superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et le radical hydroxyle, et d'autre part les mécanismes antioxydants de défense cellulaire.

Et cette production d'espèces d'oxygène réactives provoque également des dommages cellulaires, en particulier au niveau de l'ADN, des protéines ou des lipides, pouvant conduire à une altération de la peau et in fine à des lésions cancéreuses (Agren UM et al, Free Radic Biot Med 1997: 23: 996-1001). Mais les cellules ont développé des mécanismes élaborés comme par exemple des enzymes (superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase) ou encore des systèmes antioxydants non-enzymatiques.

Les dommages à l'ADN ou dommages gériotoxiques induits par un stress sont en principe réparés par la machinerie cellulaire dans un intervalle de temps pouvant aller de quelques minutes pour les lésions de type cassure d'ADN, à quelques heures pour les lésions altérant la structure chimique de l'ADN.

Cette machinerie cellulaire implique notamment: - une protéine p53 qui veille à l'intégrité du génome cellulaire et qui, lorsqu'une mutation apparaît au niveau de l'ADN d'une cellule, empêche la cellule atteinte de se diviser tant que la lésion n'a pas été réparée; - des systèmes enzymatiques spécialisés (ex: nucleotide excision repair NER ou global excision repair GER) dans les cellules qui permettent normalement de réparer ces lésions (ex: endonucléase T4N5 et photolyase).

Mais lorsque le dommage à l'ADN est trop important et impossible à réparer, la protéine p53 induit toute une signalisation conduisant à un mécanisme physiologique de l'apoptose ou mort de la cellule.

Le mécanisme physiologique d'apoptose est une forme de destruction cellulaire hautement sélective, qui se caractérise par des phénomènes morphologiques et biochimiques distincts du noyau et du cytoplasme aisément observables: on observe ainsi une condensation de la chromatine associée ou non à une activité endonucléasique, la formation de corps apoptotiques et une fragmentation de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du fait de l'activation d'endonucléases, en fragments d'ADN de 180-200 paires de base donnant un profil facilement reconnaissable par électrophorèse sur gel d'agarose. Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite phagocytés par les cellules voisines, sans aucune réaction inflammatoire (Kerr JF et coll., Br J Cancer 1972: 26:239-257).

Ce mécanisme se distingue de la nécrose qui correspond à un processus cytotoxique de destruction anarchique.

Ce mécanisme physiologique de l'apoptose peut être divisé en trois étapes parfaitement orchestrées: - au cours de la phase de stimulation, la cellule reçoit un signal pro-apoptotique (Bad, Bax, Noxa, NAIP), qui déclenche une voie de signalisation particulière à chaque stimulus; ensuite, la cellule intègre le signal reçu et le convertit ou non en une réponse effectrice; et - lorsque la décision de s'engager dans la voie de mort cellulaire est prise, la cellule entre dans la phase de dégradation et active des enzymes cataboliques. Deux acteurs principaux orchestrent les modifications morphologiques et biochimiques qui accompagnent le processus apoptotique: d'un côté des protéases à cystéines, appelées caspases et, de l'autre les mitochondries dont la perméabilité membranaire est altérée pendant l'apoptose. Il s'ensuit le relargage, depuis l'espace inter-membranaire mitochondrial vers le cytosol, de protéines apoptogènes (ex: cytochrome c, AIF ou Adjuvant incomplet de Freund, ...). D'autre part, les membres de la famille Bd-2, Bax et Bad participent au sort final de la cellule en contrôlant la perméabilité des membranes mitochondriales.

Les caspases ont pour rôle de modifier l'activité des protéases de type polymérase, topoisomérase I, protéine kinase dépendante de l'ADN, ou diverses autres protéases, aboutissant à l'activation d'enzymes promotrices de l'apoptose et notamment des endonucléases qui agissent sur des sites exposés entre les nucléosomes.

L'activation des caspases est hiérarchisée, et on observe un ordre de clivage: ainsi, les caspases initiatrices (procaspases 8, 9, et 10) clivent les caspases effectrices ou exécutrices (les procaspases 3, 6 et 7), conduisant à la condensation avancée de la chromatine et la fragmentation oligonucléosomique de l'ADN.

De manière générale, une fois la réaction d'activation en chaîne des caspases entamée, on assiste à l'inactivation de divers processus vitaux pour la cellule tels que l'arrêt du cycle cellulaire et des possibilités de réparation de l'ADN, le désassemblage de la structure interne de la cellule et son détachement des structures tissulaires environnante.

Mais il peut arriver que le mécanisme de réparation de l'ADN et/ou le mécanisme 15 physiologique d'apoptose soient déficients ou déséquilibrés, par exemple dans les cas suivants: - une mutation au niveau de l'ADN peut activer un oncogène (c'est-à-dire un gène qui favorise la multiplication cellulaire) ou bien inactiver un gène qui bloque normalement cette multiplication (gène suppresseur de tumeur) et dans les deux cas conduire à des dysfonctionnements du mécanisme d'apoptose (réprimé) conduisant à des anomalies dans la division cellulaire, dans la transcription des gènes ou dans la synthèse de molécules indispensables au bon fonctionnement de la cellule; une mutation au niveau de l'ADN peut inactiver le gène p53, ne lui permettant 25 plus d'induire un processus d'apoptose lorsque la lésion est trop importante.

Dans les deux cas, le mécanisme physiologique d'apoptose est déséquilibré (réprimé) ; les cellules affectées échappent donc à ce système de contrôle et se multiplient sans restriction, pouvant conduire à des cellules tumorales.

On distingue ainsi trois types de cancers de la peau: les cancers basocellulaires, les 30 cancers spinocellulaires et les mélanomes malins. Les deux premiers sont des tumeurs kératinocytaires, et le troisième est une tumeur mélanocytaire.

Le mécanisme d'apoptose physiologique peut également être déséquilibré mais, à l'inverse, amplifié, et être impliqué dans la formation des 'sun burn cells' (cellules coups de soleil), dans la chute des cheveux ou l'alopécie androgénique ou dans les dermatites atopiques.

On sait en effet que l'apoptose des kératinocytes est impliquée dans la formation des sun burn cells' (cellules coup de soleil) qui sons: un des signes de l'érythème solaire.

Dans un autre registre on sait que les alopécies androgéniques se caractérisent par des phénomènes apoptotiques exagérés (mécanisme physiologique d'apoptose amplifié) induits par les hormones androgéniques qui, par le biais d'une augmentation de TGF8, stimulent la caspase 3, induisant ainsi de façon intrinsèque la cascade des caspases. II en résulte une élimination des cellules épithéliales par apoptose induisant une réduction du cycle pilaire et donc une chute des cheveux (Hibino T et Nishiyama T, J Dermatol Sc, 2004: 35:9-18).

Les kératinocytes apoptotiques sont également les premiers évènements entraînant la perte de la cohésion intercellulaire (acantholyse) au cours d'affections comme la dermatite atopique, ce qui explique notamment la formation de vésicules qui sont des organites externalisés.

Ainsi le mécanisme physiologique d'apoptose, normalement induit pour rétablir une situation d'équilibre ou homéostasie (mécanisme physiologique d'apoptose), peut également dans certains cas être déséquilibré (dysfonctionnement induit par un stress), c'est-à-dire soit réprimé, pouvant conduire à une prolifération incontrôlée des cellules affectées et à la formation de cancers cutanés, soit inversement amplifié, pouvant conduire à une disparition accélérée ou amplifiée des kératinocytes, impliquée dans la chute des cheveux ou dans la formation de cellules coups de soleil au niveau de la peau, ou dans les dermatites atopiques.

D'où l'intérêt de pouvoir identifier des composés capables de réguler les dysfonctionnements en particulier induits par un stress des mécanismes physiologiques d'apoptose, et prévenir et/ou diminuer les altérations de la peau liées à ces dysfonctionnements.

Or la Demanderesse vient justement de mettre en évidence que les composés de la famille de N-acylamino-amides décrits dans la demande EP 1 292 608 B1 et connus jusqu'ici pour leur activité anti-élastase, avaient également une activité anti-caspase 3, suggérant leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comme agent régulateur homéostasique de l'apoptose' (protection contre les dommages cellulaires apoptotiques) et/ou comme agent protecteur et/ou réparateur des dommages à l'ADN' induits notamment par un stress.

Par agent régulateur homéostasique de l'apoptose' selon l'invention, on entend un agent capable de contrer les dysfonctionnements des mécanismes physiologiques d'apoptose, en rétablissant l'apoptose (activation de mécanismes impliquant la p53) lorsqu'elle est anormalement réprimée, ou en la diminuant (inhibition de caspase) lorsqu'elle est anormalement amplifiée.

Par agent protecteur et/ou réparateur des dommages à l'ADN' selon l'invention, on entend un agent capable de prévenir et/ou diminuer les dommages à l'ADN et/ou favoriser leur réparation (ex: activation gène p53, activation gènes de réparation...).

La présente invention porte donc sur l'utilisation d'au moins un composé de la famille des N acylamino-amides dans une composition, comme agent destiné à protéger la peau et/ou ses phanères contre les altérations liées à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques d'apoptose.

Ledit composé ou ladite composition est ainsi destiné à - prévenir et/ou diminuer les dommages à l'ADN induits par un stress et/ou favoriser leur réparation; et/ou - réguler les dysfonctionnements induits par un stress des mécanismes physiologiques d'apoptose (réprimé ou amplifié); en particulier, réguler l'activité des caspases impliqués dans les mécanismes physiologiques d'apoptose pouvant être déséquilibrés par un stress, et notamment au niveau de l'activité caspase 3; prévenir et/ou diminuer les altérations liées à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques de l'apoptose, telles que la formation des cellules coups de soleil, la chute des cheveux, les dermatites atopiques, ou la formation des tumeurs cutanées photo-induites; Le stress peut être d'origine exogène, tel qu'un stress d'origine chimique (ex: xénobiotiques, produits chimiques irritants...), environnemental (ex: température, climat, rayonnements UV, pollution atmosphérique, notamment: métaux lourds, polluants gazeux tels que le dioxyde de soufre, l'ozone et les oxydes d'azote, stress oxydatif, fumée de cigarette...), mécanique (ex: frottement au contact du rasoir...), infectieux (ex: allergène, antigène.. .), et/ou d'origine endogène, tels que des désordres impliquant un mécanisme inflammatoire et/ou hormonal. Ce stress peut également induire des dommages à l'ADN (stress génotoxique). En particulier le stress est: lié à un rayonnement UVB.

Les composés de la famille des N-acylamino-amides susceptibles d'être utilisés dans la présente invention répondent à la formule (I) suivante: Y R2 O RNNH/X (I) R3 O dans laquelle: - le radical Y représente O ou S, - le radical R1 représente: - (i) un atome d'hydrogène; - (ii) un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, 25 ayant 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -SCOR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène); - CN; -000R; -COR; -P(0) -(OR)2; -SO2-OR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, 30 linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S-COR"; -NH2; - NHR"; -NH- COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - (iii) un radical choisi parmi les radicaux -OR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; COOR; -COR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S- COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - le radical R2 représente un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S- COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène); - 25 CN; -COOR; -COR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O- COR"; -SH; -SR"; -S-COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; - COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - le radical R3 représente un radical choisi parmi ceux de formule (Il) ou (III) : (II) -A-C6H(5_)-Be (III) -06H(5_y)-By dans lesquelles: - y est un entier compris entre 0 et 5 inclus, et y' est un entier compris entre 1 et 5 inclus; - A est un radical divalent hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OH; -OR; -O-COR; SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -000R; -COR; -NO2; -SO2-OR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S- COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - B représente au moins un groupement, identique ou différent, choisi parmi -OH; - OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Halogène; -CN; - COOR; -COR; -NO2; -SO2-OR, ou représente un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - 30 OH; -OR; -OCOR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -000R; -COR; -NO2; -S02-OR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné, lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S- COR"; -NH2; -NHR"; -NH- COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; - le radical X représente un radical choisi parmi -OH, -OR4, -NH2, -NHR4, -NR4R5, -SR4, - 10 COOR4; -COR4; avec R4 et R5 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi - OH; -OR; -O-COR; -SH; -SR; -S-COR; -NH2; -NHR; -NRR'; -NH-COR; -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -0OOR; -COR; avec R et R' représentant, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; lesdits radicaux R et R' pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O- COR"; -SH; -SR"; -S-COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; - COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné; lesdits radicaux R4 et R5 pouvant former ensemble avec N un cycle carboné à 5 ou 6 chaînons pouvant comprendre en outre au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et/ou S dans le cycle, et/ou pouvant être substitué par 1 à 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi -OH; -OR"; -O-COR"; -SH; -SR"; -S- COR"; -NH2; -NHR"; -NH-COR"; -Hal (halogène); -CN; -COOR"; -COR"; avec R" représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Sont également compris dans cette définition, les sels d'acide minéral ou organique desdits composés, ainsi que leurs isomères optiques, sous forme isolée ou en mélange racémique.

Par radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, on entend notamment les radicaux de type alkyle, aryle, aralkyle, alkylaryle, alcényle, alcynyle.

Le groupement C6H5 présent dans le radical R:3 doit être compris comme un groupement cyclique aromatique.

De préférence, le radical Y représente l'oxygène.

De préférence, le radical R1 représente l'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 12, et notamment 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, atomes de carbone, éventuellement substitué.

Notamment, les substituants peuvent être choisis parmi -OH, -OR et/ou P(0)-(OR)2 avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Préférentiellement, le radical R1 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, éventuellement substitué par un groupement OH ou P(0)-(OR)2 avec R représentant méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.

De préférence, le radical R2 représente un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 12, notamment 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, atomes de carbone, éventuellement substitué.

Notamment, les substituants peuvent être choisis parmi -OH et -OR avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Préférentiellement, le radical R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, ter-butyle ou isobutyle.

De préférence, le radical R3 représente un radical de formule -C6H(51yBy. pour lequel y' = 1, 2 ou 3; ou un radical de formule -A-C6H(5_v>-E3y pour lequel y = 0, 1 ou 2.

De préférence, A est un radical divalent hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Les substituants de A sont de préférence choisis parmi -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -OOOR; -NO2; -SO2-OR; avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

De préférence, B représente au moins un groupement -OR; -NHR; -CN; -COOR; -COR ou représente un radical hydrocarboné choisi parmi un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Les substituants de B sont de préférence choisis parmi -Hal (halogène, voire perhalogène); -CN; -0O0R; -NO2; -SO2-C)R; avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Préférentiellement, le radical R3 représente un groupement choisi parmi l'une des formules suivantes: dans lesquelles A et B ont les significations ci-dessus.

Notamment, le radical divalent A peut être un méthylène, un éthylène, un propylène.

De préférence, le radical B représente au moins un groupement -OR; -NHR; CN; - COOR; -COR pour lesquels R désigne un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ou représente un radical hydrocarboné choisi parmi un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, substitué par un ouplusieurs halogènes, notamment chlore, brome, iode ou fluor, et préférentiellement totalement halogéné (perhalogéné), tel que perfluoré. On peut en particulier citer le radical perfluorométhyle (-CF3) comme tout particulièrement préféré.

De préférence, le radical X représente un radical choisi parmi -OH ou OR4 avec R4 représentant un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué.

Les substituants peuvent être choisis parmi -OH et -OR avec R représentant un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, ayant 1 à 6 atomes de 14 carbone, éventuellement halogéné, voire perhalogéné.

Préférentiellement, le radical X représente un radical choisi parmi OH, OCH3, -OC2H5, - 0-03H7 OU -OC4H9.

Parmi les composés particulièrement préférés, on peut citer: -l'acide {2[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-arnino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique, - le {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthylbutyrylamino} acétate d'éthyle, - l'acide [2-(acétyl-benzyl-amino)-3méthyl-butyrylamino] acétique, - le [2-(acétyl-benzyl-amino)-3-méthylbutyrylamino] acétate d'éthyle, - le (2-{benzyl-[(diethoxy-phosphoryl)acétyl]-amino}-3-méthyl-butyrylamino) acétate d'éthyle.

Encore plus préférentiellement, on utilisera l'acide {2-[acétyl-(3trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique ou le {2[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)- amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle.

La quantité de composé à utiliser dans les compositions selon l'invention peut être aisément déterminée par l'homme du métier, en fonction de la nature du composé utilisé, de la personne à traiter et/ou de l'effet recherché. D'une manière générale, cette quantité peut être comprise entre 0,00001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment entre 0,001 et 10% en poids, et de préférence entre 0,05 et 5% en poids, encore mieux entre 0,1 et 2% en poicls, et préférentiellement entre 0,5 et 1% en poids.

Les composés de formule (I) peuvent notamment être employés, seul ou en mélange, dans une composition qui comprend un milieu physiologiquement acceptable, notamment dans une composition cosmétique ou pharmaceutique qui comprend donc par ailleurs un milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.

Le milieu physiologiquement acceptable dans lequel les composés selon l'invention peuvent être employés, ainsi que ses constituants, leur quantité, la forme galénique de la composition et son mode de préparation, peuvent être choisis par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales en fonction du type de composition recherchée.

Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme notamment de solution aqueuse ou huileuse; de dispersion du type lotion ou sérum; d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H); de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème ou gel, ou encore d'émulsions multiples (E/H/E ou H/E/H), de microcapsules ou microparticules; de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.

Pour une application sur les cheveux, la composition peut être sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques; sous forme de crèmes, de gels, d'émulsions, de mousses; sous forme de compositions pour aérosol comprenant également un agent propulseur sous pression.

Lorsque la composition se présente sous forme aqueuse, notamment sous forme de dispersion, d'émulsion ou de solution aqueuse, elle peut comprendre une phase aqueuse, qui peut comprendre de l'eau, une eau florale et/ou une eau minérale.

Ladite phase aqueuse peut comprendre en outre des alcools tels que des monoalcools en C1-C6 et/ou des polyols tels que le glycérol, le butylèneglycol, l'isoprène glycol, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol.

Lorsque la composition utilisée selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion, elle peut éventuellement comprendre en outre un tensioactif, de préférence en une quantité de 0,01 à 30% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un co-émulsionnant qui peut être choisi parmi le monostéarate de sorbitan oxyéthyléné, des alcools gras tels que l'alcool stéarylique ou l'alcool cétylique, ou des esters d'acides gras et de polyols tels que le stéarate de glycéryle.

La composition utilisée selon l'invention peut également comprendre une phase grasse, notamment constituée de corps gras liquides à 25 C, tels que des huiles d'origine animale, végétale, minérale ou synthétique, 'volatiles ou non; de corps gras solides à 25 C tels que des cires d'origine animale, végétale, minérale ou synthétique; de corps gras pâteux; de gommes; de leurs mélanges.

De façon connue, la composition utilisée selon l'invention peut comprendre en outre les adjuvants habituels dans le domaine considéré, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les additifs hydrophiles ou lipophiles, les actifs notamment cosmétiques ou pharmaceutiques hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les pigments, les nacres, les absorbeurs d'odeur et les colorants. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans des sphérules lipidiques.

La nature et la quantité de ces adjuvants peuvent être choisies par l'homme du métier, sur la base de ses connaissances générales, de manière à obtenir la forme de présentation désirée pour la composition. En tout état de cause, l'homme du métier veillera à choisir tous les éventuels composés complémentaires et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.

Avantageusement, ledit composé de formule (I) sera associé dans la composition à au moins un autre agent choisi parmi un filtre UV, un agent anti-pollution ou anti-radicalaire, un agent immunomodulateur, un autre agent protecteur et/ou réparateur vis-à-vis des dommages génotoxiques induits par une agression externe, et leurs mélanges.

Les filtres solaires sont des molécules qui absorbent les rayonnements UV et permettent ainsi d'éviter que ceux-ci n'arrivent au niveau des cellules de la peau. Ils peuvent absorber soit principalement les UVB, soit principalement les UVA, en fonction de leur nature. Il existe deux grandes catégories de filtres solaires, soit organiques, soit minéraux (oxydes de zinc ou de titane) . En les utilisant dans des compositions cosmétiques en association et en quantité suffisante, ils permettent d'arrêter une grande partie du rayonnement UV.

Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates; les dérivés cinnamiques; les dérivés de diberizoylméthane; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624; les dérivés de la benzophénone; les dérivés de 13,(3-diphénylacrylate; les dérivés de benzotriazole; les dérivés de benzalmalonate; les dérivés de benzimidazole; les imidazolines; les dérivés bis-benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US 2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PAE3A) ; les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans s les demandes US5,237,071, US5,166, 355, GB2303549, DE 197 26 184 et EP893119; les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665; les dimères dérivés d'u- alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649; les 4,4-diarylbutadiènes tels que décrits dans les demandes EP0967200, DE19746654, DE19755649, EP-A-1008586, EP1133980 et EP133981 et leurs mélanges.

Comme exemples d'agents photoprotecteurs actifs dans l'UV-A et/ou l'UV-B, on peut citer désignés ci-dessus sous leur nom INCI: É les dérivés de l'acide para-aminobenzoïique, dont les suivants: PABA, Ethyl PABA, Ethyl Dihydroxypropyl PABA, Ethylhexyl Diméthyl PABA vendu notamment sous le nom ESCALOL 507 par ISP, Glyceryl PABA, PEG-25 PABA vendu sous le nom UVINUL P25 par BASE, É les dérivés salicyliques, dont les suivants: Homosalate vendu notamment sous le notamment sous le nom NEO HELIOPAN OS par HAARMANN et REIMER, Dipropyleneglycol Salicylate vendu notamment sous le nom DIPSAL par SCHER, TEA Salicylate vendu notamment sous le nom NEO HELIOPAN TS par HAARMANN et REIMER, É les dérivés du dibenzoylméthane, dont les suivants: Butyl Methoxydibenzoylmethane vendu notamment sous le nom commercial PARSOL 1789 par HOFFMANN LAROCHE, Isopropyl Dibenzoylmethane, É les dérivés cinnamiques, dont les suivants:Ethylhexyl Methoxycinnamate vendu notamment sous le nom commercial PARSOL MCX par HOFFMANN LAROCHE, Isopropyl Methoxy cinnarate, Isoamyl Methoxy cinnamate vendu notamment sous le nom commercial NEO HELIOPAN E 1000 par HAARMANN et REIMER, Cinoxate, DEA Methoxycinnamate, Diisopropyl Methylcinnamate, Glyceryl Ethylhexanoate Dimethoxycinnamate, É les dérivés de pff-diphénylacrylate, dont les suivants: Octocrylene vendu notamment sous le nom commercial UVINUL N539 par BASF, Etocrylene vendu notamment sous le nom commercial UVINUL N35 par BASF, É les dérivés de la benzophénone, dont les suivants: Benzophenone-1 vendue notamment sous le nom commercial UVINUL 400 par BASF, Benzophenone-2 vendue notamment sous le nom commercial UVINUL D50 par BASF, Benzophenone-3 ou Oxybenzone vendue notamment sous le nom commercial UVINUL M40 par BASF, Benzophenone-4 vendue notamment sous le nom commercial UVINUL MS40 par BASF, Benzophenone-5, Benzophenone-6 vendue notamment sous le nom commercial HELISORB 11 par NORQUAY, Benzophenone-8 vendue notamment sous le nom commercial SPECTRASORB UV-24 PAR AMERICAN CYANAMID, Benzophenone-9 vendue notamment sous le nom commercial UVINUL DS-49 par BASF, Benzophenone-12, et le 2-(4-diéthylamino-2-hydroxybenzoyl)-benzoate de n- hexyle É les dérivés du benzylidène camphre, dont les suivants: 3-Benzylidene camphor, 4-Methylbenzylidene camphor vendu notamment sous le nom EUSOLEX 6300 par MERCK, Benzylidene Camphor Sulfonic Acid, Camphor Benzalkonium Methosulfate, Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, Polyacrylamidomethyl Benzylidene Camphor, É les dérivés de benzimidazole, dont les suivants: Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid vendu notamment sous le nom commercial EUSOLEX 232 par MERCK, Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate vendu notamment sous le nom commercial commercial NEO HELIOPAN AP par HAARMANN et REIMER, É les dérivés de triazine, dont les suivants: Anisotriazine vendu notamment sous le nom commercial TINOSORB S par CIBA SPECIALTY CHEMICALS, Ethylhexyl triazone vendu notamment sous le nom commercial UVINUL T150 par BASF, Diethylhexyl Butamido Triazone veridnotamment sous le nom commercial UVASORB HEB par SIGMA 3V, et la 2,4,6- tris-(4'amino-benzalmalonate de diisobutyle)-s-triazine, É les dérivés de benzotriazole, dont les suivants: Drometrizole Trisiloxane vendu sous le nom SILATRIZOLE par RHODIA CHIMIE, Methylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol, vendu notamment sous forme solide sous le nom commercial MIXXIM BB/100 par FAIRMOUNT CHEMICAL ou sous forme micronisée en dispersion aqueuse sous le nom commercial TINOSORB M par CIBA SPECIALTY CHEMICALS, É les dérivés anthranilique, dont le Menthyl anthranilate vendu sous le nom commercial commercial NEO HELIOPAN MA par HAARMANN et REIMER, É les dérivés d'imidazolines, dont l'Ethylhexyl Dimethoxybenzylidene Dioxoimidazoline Propionate.

On peut citer également les dérivés de benzalmalonate, dont le polyorganosiloxane à fonctions benzalmalonate vendu sous la dénomination commerciale PARSOL SLX par HOFFMANN LAROCHE, ainsi que les dérivés de 4,4-diarylbutadiène, dont le 1,1- dicarboxy (2,2'-diméthyl-propyl)-4,4diphénylbutadiène.

Les agents photoprotecteurs organiques plus particulièrement préférés sont choisis parmi les composés suivants: Ethylhexyl Salicylate, Ethylhexyl Methoxycinnamate, Octocrylene, Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid, Benzophenone-3, Benzophenone-4, Benzophenone-5, 4-Methylbenzylidene camphor, Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate, la 2,4,6-tris-(4'-amino benzalmalonate de diisobutyle)-s-triazine, Anisotriazine, Ethylhexyl triazone, Diethylhexyl Butamido Triazone, Methylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol, Drometrizole Trisiloxane, 1,1-dicarboxy (2,2'diméthyl-propyl)-4,4-diphénylbutadiène, et leurs mélanges.

Les agents photoprotecteurs inorganiques sont choisis parmi des pigments ou bien encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires: généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques enrobés ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase) , de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus en soi. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP518772 et EP518773.

Les filtres sont généralement présents dans les compositions selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence allant de 0,2 à 15% en poids par rapport au poids total de la composition.

Comme agent anti-pollution ou anti-radicalaire, on entend tout composé capable de piéger l'ozone, les composés aromatiques mono- ou polycycliques tels que le benzopyrène et/ou les métaux lourds tels que le cobalt, le mercure, le cadmium et/ou le nickel. Par "agent anti- radicalaire", on entend tout composé capable de piéger les radicaux libres.

Comme agents piégeurs d'ozone utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier la vitamine C et ses dérivés dont le glucoside d'ascorbyle; les phénols et polyphénols, en particulier les tannins, l'acide ellagique et l'acide tannique; l'épigallocatéchine et les extraits naturels en contenant; les extraits de feuille d'olivier; les extraits de thé, en particulier de thé vert; les anthocyanes; les extraits de romarin; les acides phénols, en particulier l'acide chorogénique; les stilbènes, en particulier le resvératrol; les dérivés d'acides aminés soufrés, en particulier la S-carboxyméthylcystéine; l'ergothionéine; la N-acétylcystéine; des chélatants comme la N,N'-bis-(3, 4,5-triméthoxybenzyl)éthylènediamine ou l'un de ses sels, complexes métalliques ou esters; des caroténoïdes tels que la crocétine; et des matières premières diverses comme le mélange d'arginine, ribonucléate d'histidine, mannitol, adénosinetriphosphate, pyridoxine, phénylalanine, tyrosine et ARN hydrolysé commercialisé par les Laboratoires Sérobiologiques sous la dénomination commerciale CPP LS 2633-12F , la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par la société SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl , le mélange d'extrait de fumeterre et d'extrait de citron commercialisé sous la dénomination Unicotrozon C-49 par la société Induchem, et le mélange d'extraits de ginseng, de pomme, de pêche, de blé et d'orge vendu par la société PROVITAL sous la dénomination commerciale Pronalen Bioprotect .

Comme agents piégeurs de composés aromatiques mono- ou polycycliques utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier les tannins tels que l'acide ellagique; les dérivés indoles, en particulier l'indol-3-carbinol; les extraits de thé en particulier de thé vert, les extraits de Jacinthe d'eau ou eichornia crassipes; et la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par la société SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl .

Enfin, comme agents piégeurs de métaux lourds utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier les agents chélatants tels que l'EDTA, le sel pentasodique d'éthylènediamine tétraméthylène phosphonique, et la N,N'-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl) éthylènediamine ou l'un de ses sels, complexes métalliques ou esters; l'acide phytique; les dérivés de chitosan; les extraits de thé, en particulier de thé vert; les tannins tels que l'acide ellagique; les acides aminés soufrés tels que la cystéine; les extraits de Jacinthe d'eau (Eichornia crassipes) ; et la fraction hydrosoluble de maïs commercialisée par la société SOLABIA sous la dénomination commerciale Phytovityl .

Les agents anti-radicalaires utilisables clans la composition selon l'invention 35 comprennent, outre certains agents anti-pollution mentionnés précédemment, le lycopène, la vitamine E et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle; les bioflavonoïdes; le co-enzyme Q10 ou ubiquinone; certaines enzymes comme la catalase, le superoxyde dismutase et les extraits de germes de blé en contenant, la lactoperoxydase, le glutathion peroxydase et les quinones réductases; le glutathion; le benzylidène camphre; les benzylcyclanones; les naphtalénones substituées; les pidolates; le phytantriol; le gamma-oryzanol; la guanosine; les lignanes; et la mélatonine.

Comme agent immunomodulateur' , on entencl un agent capable de rétablir les fonctions immunitaires et plus particulièrement celles de l'épiderme ce qui concourre à restaurer les défenses naturelles de la peau et à prévenir ainsi de certaines affections pathogènes et de l'apparition de cancers. On peut notamment citer les actifs antiradicaux libres, comme par exemple les caroténoïdes provitaminiques A comme le Béta-Carotène, les caroténoïdes non provitaminiques A, comme le Lycopène, la vitamine E et ses dérivés, la vitamine C et ses dérivés, les extraits d'Iridacées (ex: Iris pallida) décrits dans la demande EP1 174 120, des polyholosides (oligofucoses) décrits dans la demande EP 0 818 201), des extraits de bactéries filamenteuses non photosynthétiques non fructifiantes (ex Vitreoscilla filiformis) décrits dans la demande EP0604631.

Comme 'agents protecteurs et/ou réparateurs vis-à-vis des dommages génotoxiques', on peut notamment citer des enzymes favorisant la réparation de l'ADN telles que la photolyase et/ou l'endonucléase T4, ou des activateurs de la production de la protéine p53, tels que les flavonoïdes.

L'invention porte également sur une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des N-acylaminoamides associé à au moins un autre agent choisi parmi un agent anti-radicalaire ou antipollution, un agent immunomodulateur, un agent protecteur et/ou réparateur vis-à-vis des dommages génotoxiques induits par un stress, tels que définis précédemment, et leurs mélanges.

Par 'milieu physiologiquement acceptable', on entend un milieu compatible avec la peau et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses et/ou les phanères.

Avantageusement, la composition comprendra en outre au moins un filtre UV tel que défini précédemment.

Cette composition peut être une composition cosmétique ou une composition dermatologique.

Et elle peut se présenter sous toutes les formes galéniques décrites précédemment, adaptées à une application par voie topique.

La quantité de composé à utiliser dans les compositions selon l'invention peut être aisément déterminée par l'homme du métier, en fonction de la nature du composé utilisé, de la personne à traiter et/ou de l'effet recherché. D'une manière générale, cette quantité peut être comprise entre 0,00001 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, notamment entre 0,001 et 10% en poids, et de préférence entre 0,05 et 5% en poids, encore mieux entre 0,1 et 2% en poids, et préférentiellement entre 0,5 et 1% en poids.

L'invention concerne également un procédé cosmétique de traitement des désordres esthétiques de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses liés à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques d'apoptose, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu et/ou les muqueuses une composition cosmétique telle que définie précédemment.

Ce procédé cosmétique sera notamment destiné à embellir et/ou améliorer l'aspect général de la peau et/ou du cuir chevelu et/ou des muqueuses exposés à un stress.

En particulier, ledit procédé appliqué sur la peau vise à prévenir la formation des cellules coups de soleil induites en condition UV (apoptose des kératinocytes). Appliqué sur le cuir chevelu, il vise à prévenir et/ou diminuer la chute des cheveux ou l'alopécie androgénique.

La composition pourra être appliquée quotidiennement ou plusieurs fois par jour et 25 pendant une durée déterminée en fonction du sujet à traiter.

L'invention va maintenant être illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

EXEMPLE 1: Effet inhibiteur de l'acide {2-[acetyl-(3-trifluoromethylphenyl)-amino]-3-methyl-butylylamino} acétique sur l'activité caspase 3 On a déterminé in vitro l'activité anti-caspase 3 du composé à tester, l'acide {2-[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methylbutylylamino} acétique, vis-à-vis d'une caspase 3 humaine recombinante (E. col!) Le principe de l'évaluation se fait en quantifiant la formation de 7-amino-4- (trifluoromethyl)coumarin (AFC) libéré par scission du benzyloxycarbonyl-Aspartate-Glutamine-Valine-Aspartate-AFC. La caspase 3 ayant la propriété de cliver le peptide Asp-Glu-Val-Val.

Le test est effectué de la manière suivante: Le produit standard inhibiteur de référence, le Ac-DEVD-CHO (ou caspase-3 inhibitor I, Calbiochem ) d'une part et le composé à tester d'autre part sont mis à incuber à 37 C, pendant 10min avec 20U/ml de caspase 3 recombinante dans un tampon contenant 45mM Hepes-Tris, 0,9mM EDTA-Tris, 9mM DTT et 0,09% CHAPS (pH 7,4), dans deux expériences séparées.

Puis la réaction est initiée en ajoutant 5pM de substrat (benzyloxycarbonyl-Aspartate-15 Glutamine-Valine-Aspartate-AFC) et le mélange est incubé pendant 30 min à 37 C.

On détermine ensuite par fluorimétrie l'intensité de fluorescence émise par le produit de la réaction AFC à 390nm et à 535nm en utilisant un lecteur de microplaque (Gemini XS, Molecular Devices) Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de l'activité caspase 3.

Le produit standard inhibiteur de référence, le Ac-DEVD-CHO (ou caspase-3 inhibitor I, Calbiochem ), est testé dans chaque expérience à différentes concentrations afin d'obtenir une courbe d'inhibition qui permet de calculer la concentration correspondant à 50% d'inhibition de l'activité caspase 3 (IC50). Dans cette expérience l'IC50 du composé de référence AcDEVD-CHO a été obtenu à 7,9 10-10 M. Concentration de l'acide {2-[acetyl(3- % d'inhibition de l'activité caspase trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3methyl- butylylamino} acétique 10-4 M 101,8 3 10-4 M 100,3 10-3 M 96,8 3 10-3 M 93,8 10-2 M 77,7 3 10-2 M 3,5 L'acide {2-[acetyl-(3trifluoromethyl-phenyl)-arnino]-3-methyl-butylylamino} acétique a donc un effet inhibiteur significatif sur l'activité de la caspase 3, et l'on peut calculer son IC50 à partir de la courbe d'inhibition; cette concentration IC50 est de 1,4 10-2M.

EXEMPLE 2: Effet de l'acide {2-[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]3-methylbutylylamino} acétique sur la protection celllulaire Le test est réalisé sur des cultures submergées de kératinocytes et de fibroblastes soumises ou non à un stress, de type UVB délivré par des tubes TL 012, à des doses comprises entre 50 et 100 mJ/cm2, et mises en présence ou non du produit à tester, l'acide {2-[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]3-methyl-butylylamino} acétique.

Les kératinocytes et fibroblastes sont des cellules néonatales issues de Clonetics (Portland, OR), cultivées comme reporté par 13oyce ST et Ham RG (J Invest Dermatol, 1983, vol 81, pp 33S-40S).

Les fibroblastes sont cultivés en milieu DMEM (Life Technology, USA) supplémenté avec de la L-glutamine (2mM, Life Technology), de la penicilline (50U1/ml), de la streptomycine (50mg/ml) et du sérum de veau foetal (1%, Life Technology).

Les kératinocyes sont cultivés en milieu SFM sans extrait bovin pituitaire et sans EGF.

Le composé à tester est appliqué à des concentrations de 0,1 mM, 0. 2mM et de 1 mM dans les conditions suivantes: dans une première expérience, 12h avant l'exposition UVB puis pendant l'exposition UVB; -dans une deuxième expérience, en même temps que l'exposition UVB.

Dix huit heures après l'exposition aux UVB, on analyse différents marqueurs (ex: p53, gènes de réparation) et on compare les résultats obtenus dans la condition 'UV + produit à tester' aux résultats des conditions témoins 'UV sans produit' (stressé) et 'sans UV ni produit' (contrôle).

a) mesure de l'accumulation de p53 La protéine p53 s'accumule de façon dose dépendante dans les cellules après un stress génotoxique (dommages ADN). II est ainsi possible de mesurer son accumulation par deux analyses différentes, selon les techniques décrites par Hall PA et colt, Oncogene 1993, vol 8, pp.203-207: par Western Blot: lyse cellulaire puis extraction de l'ADN. Séparation par un gel d'électrophorèse SDS PAGE et transfert sur une membrane de nitrocellulose. Révélation par l'anticorps anti-p53 (clone DO1 (Oncogene Sciences, Cambridge, MA USA) couplé à un substrat chirnioluminescent. L'analyse est faite par densitométrie en utilisant le Gel Doc 1000 device (Biorad, Ivry-sur-seine, France).

Cette technique suit les instructions de Super-Signal Westpico western blot (Pierce, Rockford, IL) ; et par immuno-cytochimie (anticorps antip53 (Roche)) : cette technique permet la visualisation de protéines d'intérêt (ex: p53) en utilisant des anticorps spécifiques couplés à des enzymes. L'ajout du substrat correspondant à ces enzymes, permettra la libération d'un chromophore et donc le marquage ou identification des sites où l'antigène est représenté b) induction de certains gènes de réparation Dans les premiers temps, la protéine p53 est stabilisée par un processus post- translationel indépendamment de son niveau de transcription; ceci entraîne l'activation de p53 qui sera impliqué dans la régulation du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN et la réplication.

L'activation de p53 entraîne l'induction de certains gènes de réparations associés p21, Gadd45, XPC, p48, PCNA, Bax. On peut ainsi quantifier l'effet du produit à tester sur l'activation de la protéine p53 et l'induction de certains gènes. Leur quantification peut être faite au niveau de leur ARNm, par exemple par une technique de RT-PCR, et/ou de leur protéine, par exemple par une technique d'immunocytochimie avec des anticorps spécifiques (Meunier JR et colt, Photochem Photobiol 2002, 75(5) , pp437-447) . c) arrêt du cycle cellulaire La plus importante conséquence de la stabilisation de p53 est un arrêt au niveau du cycle cellulaire via l'induction de p21, afin d'augmenter le temps imparti à la réparation avant la réplication. L'arrêt du cycle cellulaire se réalise en majorité à la phase G1/S. Ainsi, la mesure des cellules arrêtée en phase G1 peut être considérée comme une analyse qualitative de l'induction de dommages àl'ADN et la cinétique d'apparition de cycle cellulaire normal est la traduction d'une réparation de l'ADN. Ces analyses peuvent se faire en monitorant le nombre de cellules clans chacune des phases du cycles (Kit fluorimétrique du cycle cellulaire puis analyse par cytométrie de flux) (Meunier JR et colt, Photochem Photobiol 2002, 75(5), pp437-447).

d) détection des dommages à l'ADN La détection de la nature du dommage, sa localisation et le nombre de dommages à l'ADN peut être évaluée en utilisant des anticorps anti-dimères de pyrimidines, en évaluant des cassures double-brins (anticorps anti-CPD) et/ou en évaluant des enzymes de réparation à l'ADN tels que l'endonucléase III et la Fpg (Formamidopyrimidine glycosylase repair enzyme) par immunocytochimie spécifique (selon Sauvaigo S et coll, Anal Biochem 1998, vol 259, pp 1-7 et Collins AR et colt, Environ Health Perspect 1996, vol 104(S3), pp465-469).

On peut également utiliser un test des Cornètes (Singh NP 1996,in Princip/es and methodology-technologies for detection of DNA damage and mutations, 1996, pp3-24; ou Alapetite CT et coll, Int J Radiat Biol 1996, vol 69, pp359-369; ou Tice R et coll, Environ Mol Mutagen 2000, vol 35, pp206-221; ou Olive R R et coll, Exp Cell Res 1992, vol 198, pp259-267) encore appelé single-cell gel electrophosphoresis SCGE . Cette méthode permet de mettre en évidence la fragmentation de l'ADN génomique induite par un stress génotoxique.

Un microgel 0,5% d'agarose enveloppant les cellules est placé dans un tampon de lyse (NaCl 2,5M, EDTA, Triton X-100 1%, Tris 10mM, pH 10) pendant 1 h30 à 4 C.

Puis ce gel est lavé et équilibré avec un tampon alcalin (0,3NaOH, 1 mM EDTA, 30min) afin de dénaturer l'ADN. Une électrophorèse est ensuite réalisée pendant 20 min à 25V et 300mA dans le même tampon en présence de 1% de diméthyl sulfoxide. Après neutralisation par un tampon Tris (pH 7,5) , l'ADN est marqué au bromure d'éthidium (2pg/ml) et les comètes sont examinées et photographiées avec un microscope à fluorescence. Pour la quantification, une analyse de 50 noyaux à l'aide d'un logiciel d'image est requise (Cornet 4.0, Kinetic Imaging, Silver Spring, USA).

Ces méthodes d'évaluation de l'activité protectrice et/ou réparatrice de l'acide {2-[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methylbutylylamino} acétique vis-à-vis des dommages à l'ADN induits par des UV, peuvent également être mises en oeuvre sur des modèles d'épidermes et/ou de peaux reconstruites.

Pour cela des fragments de peau humaine normale provenant de quatre donneurs différents sont déposés dans des inserts positionnés dans des puits de culture. On ajoute du milieu de culture (DMEM/F12) supplémenté en antibiotiques dans le fond des puits. Un passage s'effectue par diffusion lente entre les deux compartiments par l'intermédiaire d'une membrane poreuse (taille des pores 12mm). Le milieu de culture est renouvelé tous les 3 jours.

On ajoute sur les fragments de peau tous les 2 jours, 5ml d'acide {2[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methyl-butylylamino} acétique (2,5mM-5mM), préalablement mis en solution dans le DMSO. Les peaux sont maintenues en survie pendant 7 jours à 37 C. Les peaux sont exposées au UVB une seule fois à 100mJ/cm2 (lampe TL012). Dix huit heures après l'exposition aux UVB, on analyse les marqueurs selon les techniques décrites ci-dessus.

De préférence on utilisera un épiderme reconstruit de type EPISKIN , auquel on 15 appliquera les mêmes conditions que décrites ci-dessus.

Les évaluations des dommages à l'ADN sur cet épiderme reconstruit et de l'effet protecteur et/ou réparateur de l'acide {2-[acetyl-(3trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methyl-butylylamino} acétique vis-à-vis de ces dommages seront réalisées selon les protocoles décrits ci-dessus.

L'effet protecteur et/ou réparateur de l'acide {2-[acetyl-(3trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methyl-butylylamino} acétique pourra se manifester par une activation des mécanismes conduisant à une production de p53, et/ou une induction des gènes et des enzymes de réparation (p21, Gadd45, XPC, p48, PCNA, Bax), et/ou un rétablissement du cycle cellulaire normal, et/ou une diminution de la formation des dimères de pyrimidines et des cassures double-brins (diminution du nombre de noyaux à l'état de comètes), par rapport à un témoin (en absence de produit).

EXEMPLE 3: COMPOSITIONS Les ingrédients son indiqués sous leurs dénominations CTFA.

Composition pour préparer la peau au soleil {2-[acétyl-(3-trifluorométhylphényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acetate d'éthyle 2, 5% Photolyase (protecteur ADN) 0,1% Extrait de Vitreoscilla filiformis (immunomodulateur) 0,1% Conservateurs 1,35% Sodium citrate 0,035% PEG-40 1,25% Pentaerythrityl tetraethylhexanoate 4% Glycerin 7% Sorbitan tristearate 0,3% Prunus armeniaca Kermel oil 2% Cetyl alcohol 0,7% Propylene glycol 2% Triethanolamine 0,4% Cyclohexasiloxane 2% Carbomer 0, 75% Tocopherol 1% Silica 2% Ascorbyl glucoside 0,1% Polycaprolactone béta carotène 5% Eau qsp 100% Composition pour protéger la peau du soleil {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acetate d'éthyle 3,5% Extrait de Vitreoscilla filiformis (immunomodulateur) 0,1% Melange d'alcool cetylstearylique et d'alcool cetylstearylique oxyethylene (330E) 80/20 7,0% Mélange de mono et de distearate de glycerol 2,0% Alcool cetylique 1,5% Poly dimethylsiloxane 1, 5% Huile de vaseline 15,0% Butyl methoxydibenzoylmethane (filtre UV) 3, 0% Octocrylene 7,0% Glycerine 20,0% Eau déminéralisée qsp 100% Lotion capillaire pour traiter la chute des cheveux Acide {2-[acétyl-(3trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique Betacarotène (antiradicalaire) acétique Propylène glycol Ethanol Aminexil Eau Gel de protection contre les dommages engendrés par la pollution (à appliquer sous une crème de jour) Acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhylphényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique 2,0% endonucléase T4 (protecteur ADN) 0,1% vitamine E (anti-radicalaire) 1% Hydroxypropylcellulose (Klucel H vendu par la société Hercules) 1,0% Antioxydant-vitamine E 2,0% Isopropanol 40,0% Conservateur 0,30% Eau gsp100%

Claims (20)

REVENDICATIONS

1. Utilisation d'au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides dans une composition contenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent destiné à protéger la peau et/ou ses phanères contre les altérations de la peau liées à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques d'apoptose.

2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé est destiné à prévenir et/ou diminuer et/ou réparer les dommages à l'ADN induits par un stress et/ou réguler les dysfonctionnements induits par un stress des mécanismes physiologiques d'apoptose.

3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le stress est choisi parmi les rayonnements UV, la pollution atmosphérique, le tabac, les stress oxydatifs, les stress génotoxiques, les produits chimiques, les antigènes, les allergènes, les désordres endogènes impliquant un mécanisme inflammatoire et/ou hormonal et leurs mélanges.

4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le stress est lié à un rayonnement UVB.

5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit composé est destiné à diminuer voire inhiber l'activité caspase impliquée dans les mécanismes d'apoptose.

6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit composé est destiné à diminuer voire inhiber l'activité caspase 3.

7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que 30 ledit composé est destiné à prévenir et/ou diminuer la formation des cellules coups de soleil dans l'épiderme.

8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit composé est destiné à prévenir et/ou diminuer la chute des cheveux.

9. Utilisation d'au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides pour la 5 préparation d'une composition destinée à traiter des affections de la peau liées à un dysfonctionnement des mécanismes physiologiques d'apoptose.

10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la composition est destinée à prévenir et/ou diminuer les dermatites atopiques.

11. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la composition est destinée à prévenir la formation des tumeurs cutanées photo-induites.

12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que 15 ledit composé de la famille des N-acylaminoamides est choisi parmi: - l'acide {2-[acétyl-(3-trifluorométhyl-phényl)amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétique; - le {2-[acétyl-(3trifluorométhyl-phényl)-amino]-3-méthyl-butyrylamino} acétate d'éthyle; l'acide [2-(acétyl-benzyl-amino)-3-méthyl-butyrylamino] acétique; - le [2(acétyl-benzyl-amino)-3-méthyl-butyrylamino] acétate d'éthyle; - le (2{benzyl-[(diethoxy-phosphoryl)-acétyl]-amino}-3-méthyl-butyrylamino) acétate d'éthyle.

17. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la composition est adaptée à une administration par voie topique.

18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le composé de la famille des N-acylamino-amides est présent dans la composition en une quantité allant de 0.00001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0. 05 à 5%, encore mieux de 0.1 à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.

15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que ledit composé est associé à au moins un agent choisi parmi un filtre UV, un agent antipollution ou anti-radicalaire, un agent immunomodulateur, un autre agent protecteur et/ou réparateur vis-àvis des dommages à l'ADN et leurs mélanges.

16. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de la famille des N-acylamino-amides associé à au moins un autre agent choisi parmi un agent anti-radicalaire ou antipollution, un agent immunomodulateur, un agent protecteur et/ou réparateur vis-à-vis des dommages à l'ADN induits par un stress et leurs mélanges.

17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que ledit agent radicalaire ou anti-pollution est choisi parmi le lycopène, la vitamine C et ses dérivés, les phénols et polyphénols, les extraits de thé vert; les anthocyanes; les extraits de romarin; le resvératrol; des caroténoïdes; la vitamine E: et ses dérivés; les bioflavonoïdes; le superoxyde et leurs mélanges 18. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'agent immunomodulateur est choisi parmi le BétaCarotène, le Lycopène, la vitamine E et ses dérivés, la vitamine C et ses dérivés, les extraits d'Iridacées, des polyholosides, des extraits de Vitreoscilla filiformis et leurs mélanges.

19. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'agent protecteur et/ou réparateur vis-à-vis des dommages génotoxiques induits par un stress est choisi parmi l'endonucléase T4, la photolyase et leurs mélanges.

20. Composition selon l'une des revendications 16 à 19, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un filtre UV.

21. Procédé cosmétique destiné à prévenir et/ou traiter la formation des cellules coups de soleil ou la chute des cheveux liés à un dysfonctionnement induit par un stress des mécanismes physiologiques d'apoptose, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu une composition telle que définie dans l'une des revendications 16 à 20.