RU2225390C2 - Местное применение антиандрогена от выпадения волос и других гиперандрогенных состояний - Google Patents

Местное применение антиандрогена от выпадения волос и других гиперандрогенных состояний Download PDF

Info

Publication number
RU2225390C2
RU2225390C2 RU2001130354/04A RU2001130354A RU2225390C2 RU 2225390 C2 RU2225390 C2 RU 2225390C2 RU 2001130354/04 A RU2001130354/04 A RU 2001130354/04A RU 2001130354 A RU2001130354 A RU 2001130354A RU 2225390 C2 RU2225390 C2 RU 2225390C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
skin
compound according
androgen receptors
alopecia
treatment
Prior art date
Application number
RU2001130354/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001130354A (ru
Inventor
Милос СОВАК (US)
Милос СОВАК
Аллен Л. СЕЛИГСОН (US)
Аллен Л. СЕЛИГСОН
Брайан КЭМПИОН (US)
Брайан КЭМПИОН
Джэйсон В. БРАУН (US)
Джэйсон В. БРАУН
Original Assignee
Байофизика, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байофизика, Инк. filed Critical Байофизика, Инк.
Publication of RU2001130354A publication Critical patent/RU2001130354A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2225390C2 publication Critical patent/RU2225390C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, в частности к новым соединениям 2-гидрокси-2-метил-N-(4-Х-3-(трифторметил)фенил)-3-(перфторациламино)пропионамида, в которых Х означает нитро, циано или галоген, а перфторациламино содержит 2-3 атома углерода и 0-1 атом водорода. Указанные соединения специфическим образом ингибируют и/или элиминируют рецепторы андрогенов кожного покрова головы и, таким образом, могут применяться как косметическое средство при кожных нарушениях, обусловленных избытком андрогенов, таких как выпадение волос, гирсутизм, акне и андрогенная алопеция. 5 с. и 6 з. п. ф-лы, 4 табл.

Description

Область техники
В сферу данного изобретения включены способы и композиции для угнетения андрогенных рецепторов, в частности андрогенных рецепторов кожного покрова головы, с целью лечения от выпадения волос и алопеции, обусловленных избытком андрогенов.
Предпосылки к созданию изобретения
Патофизиология процессов выпадения волос как у мужчин, так и у женщин до сих пор не выяснена. Исследователи принимают во внимание факторы, охватывающие широкий диапазон, а именно низкий кровоток скальпа, недостаточность питательных веществ и имеющих отношение к волосам витаминов, поражения микробного происхождения, приводящие к воспалению, и тому подобное. Тем не менее очевидно, что одним из важнейших факторов являются андрогенные гормоны, действующие на волосяные фолликулы скальпа. Андрогенные гормоны способствуют росту бороды и волос на теле на протяжении всей жизни. Рост волос на волосистой части головы также зависит от андрогенных гормонов, но только в начале жизненного пути. С возрастом функция андрогенных гормонов переключается со стимуляции роста волос на волосистой части головы на стимуляцию их выпадения, что известно как андрогенный эффект выпадения волос и алопеция. Было показано, что в случаях гирсутизма и обыкновенных угрей избыток андрогенных гормонов кожного покрова головы является основным фактором этих сложных синдромов.
Андрогенные гормоны действуют через андрогенные рецепторы, клеточный белковый фактор транскрипции, который взаимодействует со специфической областью ДНК. Тестостерон и его значительно более сильный аналог 5-альфа-дигидротестостерон (DHT), чтобы стать активными, должны сначала связаться с рецепторами андрогенов. Дндрогенные гормоны волосистой части кожного покрова головы или появляются из большого круга кровообращения, и/или синтезируются в коже и, как было показано, связываются с рецепторами андрогенов, расположенными в волосяных фолликулах.
Системные антиандрогены стероидного или нестероидного происхождения являются соединениями, которые обычно вводят перорально. Разрабатываемые с целью блокирования андрогенных гормонов от связывания с рецепторами андрогенов, они, главным образом, применяются в лечении рака простаты и определенных системных гиперандрогенных состояний. Системные антиандрогены стабильны in vivo и блокируют все рецепторы андрогенов без разбора, таким образом вызывая ряд побочных реакций, как, например, потерю полового влечения и сексуальных функций у мужчин. В других случаях кожные расстройства у здоровых мужчин нельзя лечить с помощью системных антиандрогенов, употребляемых перорально, их также нельзя употреблять местно, поскольку те препараты, которые приняты в данный момент, абсорбируются из кожи.
Применение системных антиандрогенов, таких как стероиды ацетат кипротерона, ацетат хлормадинона и спиронолактон, было предпринято для лечения женщин, страдающих от андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции, если бы не беспокойство по поводу побочных реакций (Diamanti-Kandarakis, Current Pharm Des, 1999 Sep. 5(9): 707-723). Существуют и другие ограничения: известно, что, по крайней мере, у мужчин, которых постоянно лечат с помощью системных антиандрогенов, блокировка рецепторов андрогенов, происходящая в результате лечения, приводит к мутациям рецепторов андрогенов и что мутированные рецепторы приобретают способность активироваться другими веществами, такими как различные стероидные метаболиты, прогестины и эстрогены, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста и фактор роста кератиноцитов и нейроэндокринные медиаторы, как, например, серотонин. Также было показано, что блокировка рецептора андрогена усиливает синтез гена рецептора андрогена. Отсюда следует, что терапия кожных нарушений, вызванных гиперандрогенным состоянием, у женщин с помощью доступных в настоящее время системных антиандрогенов не является идеальной и что для мужчин такая терапия не приемлема вовсе.
Для лечения андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции современный уровень развития терапии предлагает местный миноксидил (антигипертензивный лекарственный препарат) и его производные, такие как аминексил. Было обнаружено, что миноксидил останавливает процесс выпадения волос у мужчин и до некоторой степени способствует возобновлению роста, но только на макушке скальпа; эта способность предварительно объясняется, наряду с имеющимися другими предположениями, активацией простагландинэндопероксидсинтазы-1, увеличением местного кровотока, супрессией бактериальной инфекции и/или изменением метаболизма андрогенных гормонов в кожных сосочках (Michelet, et al. Journal of Investigative Dermatology, 1997 Feb, 108(2): 205-209; Pirard-Franchimont, et al. Dermatology, 1998; 196(4): 474-477; Sato, et al. Jornal of Dermatological Science, 1999 Feb 19 (2) : 123-125).
Было показано, что финастерид (Scow, et al. American Family Physician, 1999 Apr 15, 59(8): 2189-2194, 2196) применяют в лечении андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции. Прием препарата перорально каждый день приводит к подавлению системного превращения тестостерона в дигидротестостерон (DHT), снижая, таким образом, общую андрогенную активность, включая активность в волосистой части головы. Исследования показывают, что приблизительно половина мужчин, подвергаемых лечению, достигает улучшения состояния в степени от слабой до умеренной, выявляемого в передней середине скальпа, и приблизительно у половины мужчин эффект выпадения волос прекращается. Исследователи наблюдают различные побочные реакции, включая потерю полового влечения и функции эрекции, которые исчезают после отмены лекарственного средства (Kaufman, et al. Journal of the American Academy of Dermatology. 1998 Oct, 39 (4 Pt. 1): 578-589). Однако не имеется данных, которые бы недвусмысленно доказывали, что отдаленные результаты системной нормализации гормонального баланса финастеридом являются безвредными.
В народной традиционной медицине Китая находит применение местное лечение андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции экстрактом из Polygonum cuspidatum, азиатского камыша, который содержит ресвератрол. Фитоэстрогены и другие вещества, как известно, создают препятствия для рецепторов андрогенов (Mitchell, et al. Cancer Res. (1999) 58: 5892-5895).
Поэтому представляет интерес разработка антиандрогена, который бы скорее подавлял или элиминировал, а не только блокировал рецепторы андрогенов в местах определенной локализации и который бы не раздражал кожу или резорбировал из кожи. Такое соединение будет полезным в терапии кожных поражений, зависящих от уровня андрогенных гормонов.
Цитируемая литература
Была подана патентная заявка на антиандрогены, в которой скорее определяли активность антиандрогенов, нежели подавляли или тем более элиминировали рецепторы андрогенов, причем указанную антиандрогеннную активность определяли в зависимости от концентрации и времени (Sovak, M.S.; Bressi, J.C.; Douglas, J.; Campion, B.; Wrasidio, W. Androgenic Directed Compositions, заявка США; Nо. 09/215351, 1998).
В патенте США No. 5656651 и международной публикации WO 97/00071 и в приведенных в данном тексте публикациях описаны композиции, направленные против андрогенных рецепторов, на основе фенилдиметилгидантоинов, в которых фенильная группа заменена на трифторметильцую группу и либо на цианогруппу либо на нитрогруппу. См. также Battmann et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 64:l03-111 (1998); Cousty-Berlin, ibid 51:47-55 (1994) и Battmann et al., ibid 48:55-60 (1994), где описаны аналогичные соединения и их активности. Что касается других соединений, имеющих замещенный фенильный фрагмент, см. патенты США No. 4636505 HiNo. 4880839 и ЕР 0100172. В отношении обсуждения активностей андрогенов см. Kuil and Brinkmann, Eur. Urol. 29:78-82 (1996); Kondo et al., Prostate 29:146-152 (1996) и Simardet al., Urology 49:580-589 (1997). В отношении обсуждения алопеции и ее связи с андрогенами см. Kaufman, Dermatologic Clinics 14:697-711 (1996); Toney et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 60:131-136 (1997); Brouwer et al., J. Of Dermatology 137:699-702 (1997) и Shapiro and Price Dermatologic Clinics 16:341-356 (1998).
Краткое описание изобретения
Получены новые соединения, которые представляют собой 2-гидрокси-3-перфторациламидопропионанилиды, у которых фенильная группа замещена. Соединения ингибируют или элиминируют кожные андрогенные рецепторы, не будучи при этом системно резорбированы, и, таким образом, находят применение в качестве местного косметического средства в лечении при выпадении волос, алопеции и других кожных поражениях, обусловленных избытком андрогенных гормонов. Соединения применяют в виде обычных местных композиций в количестве, способствующем снижению уровня андрогенных рецепторов.
Описание отдельных аспектов
Соединениями согласно изобретению являются N-(4-X-3-(трифторметил)фенил)-2-гидрокси-2-метил-3-(перфторациламино)-пропионамиды, у которых Х означает нитро, циано или галоген с атомным номером 9-35, в частности хлор, и перфторацильную группу, состоящую из 2-31 атомов углерода и 0-1 атома водорода. Предпочтительно Х означает нитрогруппу, и перфторацильная группа имеет 0 атомов водорода.
Соединения могут не содержать стереоизомерные центры или могут содержать один или более стереоизомерных центров и могут быть использованы как рацемические смеси или быть разделены на энантиомеры и использованы в виде энантиомеров.
Следующие соединения представляют особый интерес
Figure 00000001
2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пропионамид.
Figure 00000002
ВР-780
2,2,3,3,3-пентафтор-N-(2-гидрокси-2-(N-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)карбамоил)пропил)пропионамид.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы как безопасные антиандрогены местного назначения для лечения кожных заболеваний, характеризующихся избытком андрогенов, таких как гирсутизм, угри и выпадение волос или алопеция, обусловленная избытком андрогенов. Соединения согласно изобретению проявляют одно или более из следующих свойств: специфическое связывание и высокое сродство к рецепторам андрогенов; подавление синтеза и/или элиминирование рецепторов андрогенов в зависимости от концентрации; отсутствие определяемой системной резорбции при местном использовании; быструю биологическую деградацию на компоненты с низкой токсичностью и без андрогенной активности. Соединения согласно изобретению могут быть использованы индивидуально или в комбинации друг с другом и с другими антиандрогенами, такими как ацетат кипротерона, флутамид, бикалутамид и нилутамид, или могут быть использованы другие способы обработки для таких средств как финастерид или соединения для местного применения, как, например, миноксидил или аминексил, при которых уменьшенные количества других соединений могут снизить побочные реакции, при этом повысить активность соединений согласно изобретению в отношении их предписанного назначения.
Особый интерес представляет режим лечения, при котором соединение согласно изобретению используют с агентом, обычно применяемым для лечения от выпадения волос и/или алопеции, таким как финастерид, минбксидилZ и аминексил® (торговая марка Oreal), где используемая дозировка известного агента может быть такой же, обычно ниже, как в отсутствие соединения согласно изобретению. Определение оптимальной дозировки для комбинации может быть сделано обычными способами с использованием результатов соответствующих клинических исследований и путем варьирования соотношений двух ингредиентов, которые могут находиться в общей композиции или применяться как две независимые композиции.
Различные растительные экстракты, которые применяют в лечении алопеции, и отвары, как, например, экстракт березы, экстракт крапивы, экстракт зеленого чая или тому подобное, могут быть использованы обычным образом, а также могут быть адаптированы для использования с соединениями данного изобретения. Лечение может быть выполнено одновременно, последовательно или в соответствии с предварительно установленным режимом, особый интерес представляет собой использование ресвератрола, растительного экстракта, который может быть получен экстракцией из растений, таких, например, как азиатский камыш. Синтетический ресвератрол приобретают в фирме Aldrich. Растительные экстракты могут быть использованы в соответствии с их обычным применением, предпочтительно при уменьшенной дозировке или сниженной частоте введения.
Терапевтические композиции могут быть приготовлены в соответствии с обычными способами и указанием для лечения. Используют предварительно установленную схему лечения, которая обычно включает в себя применение препарата один раз или более одного раза в день до тех пор, пока не будет наблюдаться последующего улучшения, причем лечение может продолжаться недели или месяцы. Композиция может быть приготовлена для местного использования в виде спиртового, водного или масляного раствора, лосьона или дисперсии или тому подобного. Обычные носители включают в себя растительные масла, вазелин, ланолин, этанол, изопропанол и т.д. Могут быть использованы наполнители, стабилизаторы и добавки, такие как растительные экстракты и витамины или тому подобное. Концентрация может составлять от 0,1 до 10% по весу. Предпочтительные композиции приготавливают в виде 2%-ного раствора по весу в безводном изопропаноле, хотя можно употреблять также и другие спирты.
Индивидуальная дозировка составляет приблизительно от 0,1 мг до 5 г, обычно не более чем приблизительно 200 мг на дозу, более предпочтительно от 10 до 100 мг на дозу, причем композицию можно применять один или более раз, обычно приблизительно от 1 до 3 раз в сутки, с дозой в интервале приблизительно 10-200 мг/день, предпочтительно приблизительно от 20 до 100 мг/день. Обычно композицию втирают в корни волос или воздействуют на кожу в полном объеме приблизительно 1 мл.
Частого мытья волос следует избегать и для мытья волос предпочтительно использовать мыла, а не шампуни на основе детергента. Обработку следует продолжать до тех пор, пока лечебный эффект является необходимым; при прекращении терапии рецепторы андрогенов начинают синтезироваться вновь.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы в конкурентном исследовании или в качестве контролей для оценки способности других соединений воздействовать на рецепторы андрогенов. Таким образом, специфические линии клеток могут быть использованы для определения действия агента на активность соединения согласно изобретению в связи с выживаемостью или другими характеристиками клеток-мишеней. С помощью клеток, продуцирующих рецепторы андрогенов, у которых продукция рецепторов андрогенов является природной или повышенной вследствие генетической модификации клеток, можно провести исследования эффективности потенциальных лекарственных средств, используя соединения данного изобретения в качестве контроля. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации, но не ограничения настоящего изобретения.
Пример 1
4-нитро-3-трифторметил-N-(2-гидрокси-2-метил-3-аминопропионил)анилин (ВР-34)
В реактор для реакций под давлением загружают 4-нитро-3-трифторметил-N-[2,3-эпокси-2-метилпропионил]анилин (полученный согласно ЕРА 100172) (10,0 г, 34,46 ммоль) и метанол (100 мл). После охлаждения до -70°С избыток аммиака конденсируется в плотно закрытом реакторе при перемешивании в течение 14 часов. После упаривания сырое твердое вещество промывают холодным дихлорметаном (50 мл). Фильтрация и высушивание приводят к образованию 6,1 г ВР-34 (58% выход). Точка плавления 142-145°С.
Пример 2
2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-3-
(2,2, 2-трифторацетиламино) пропанамид
ВР-34 (500 г, 1,63 моль), этилацетат (2,0 л) и триэтиламин (295 мл, 2,12 моль) перемешивают при 5°С. Трифторуксусный ангидрид (299 мл, 2,12 моль) добавляют, перемешивают в течение 30 минут, промывают 1 N НСl (1,0 л), насыщенным водным раствором бикарбоната (2х2,0 л) и рассолом (1,0 л). После обработки с помощью MgSО4 органический слой упаривают и остаток очищают с получением 562 г (86%).
 1H ЯМР (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,56 (c1 ArONHC(O)); δ 9,31 т, NHC(O)CF3). 19F ЯМР ((DMSO-d6, 470 MHz): δ 58,4 (c1 АrСFз) ; δ 73,4 (с1 С(О)СFз). Масс-спектр (m/z) : 426 (M+Na+) .
Пример 3
Действие ВР-766 на рецепторы андрогенов
Взаимодействие ВР-766 с рецепторами андрогенов исследовали путем инкубации клеток LNCaP (известно, что они содержат рецепторы андрогенов человека), последующего лизиса клеток и метода вестерн-блоттинга для идентификации и количественной оценки белка андрогенных рецепторов. В таблице 1 приведен средний процент остаточных рецепторов андрогенов, содержащихся в лизате после 16, 24 и 48 часов инкубации клеток с ВР-766, его побочным продуктом биологической деградации, ВР-34, и с двумя стандартными системными антиандрогенами, бикалутамидом и гидроксифлутамидом, все опыты были сдублированы.
Figure 00000003
Системные антиандрогены гидроксифлутамид и бикалутамид не действуют в значительной степени на рецепторы андрогенов при любой концентрации после 48 часов, в то время как ВР-766 подавляет рецепторы андрогенов при концентрации 3 мкм в течение 16 часов, практически элиминирует рецепторы андрогенов при концентрации 10 мкм в течение 48 часов. ВР-34, ароматический продукт деградации BH-766, не действует на рецепторы андрогенов.
Пример 4
Исследование абсорбции и раздражения кожи у кроликов
ВР-766 применяли местно два раза в день, чтобы имитировать предназначенное для человека употребление препарата (0,6 мг/кг-день), на двух различных участках площадью по 10 см2 тщательно побритой кожи четырех кроликов в течение 10 дней. По одному мл образцов крови собирали через 2, 5 и 21 час после первой обработки и на следующий день после обработки. Сыворотку анализировали с помощью ВЭЖХ. Используя образцы с сывороткой и образцы без сыворотки и определение линейности, устанавливали пределы определения ВР-766 и/или ВР-34, которые составляли приблизительно 10 нг/мл. Ни ВР-766, ни ВР-34 не были обнаружены в каком-либо из образцов. Всасывание через кожу у кроликов, как известно, составляет приблизительно от 5 до 6 раз выше, чем у человека (Marzulic, F.N. and Maibach, Н. : Dermatotoxicology, 15th Edition, Taylor & Frasier, Washington, D.C. 1966), так что даже в пределах ограничений данного способа у человека могут быть обнаружены только следовые количества. Кроликов также ежедневно контролировали на предмет возникновения симптомов раздражения кожи: ни одного симптома в течение всего хода эксперимента не было обнаружено.
Пример 5
Способность ВР-766 вызывать раздражение кожи
Действие ВР-766 также оценивали у кроликов с помощью независимой лаборатории согласно ISO 10993-10. Применяли только одну аппликацию 0,5 мл 1%-ного (масса/объем) раствора в безводном изопропиловом спирте и/или наполнителя. Участок обработки был включен в одну группу и не был включен в другую группу, каждая из которых состояла из шести кроликов. Поверхность кожи наблюдали в течение 24, 48 и 72 часов после обработки. Отсутствие раздражения определяли с помощью условного индекса, колеблющегося от 0 до 0,4. Значения, полученные для ВР-766 и/или наполнителя, колеблются от 0,08 до 0,14, что свидетельствует в пользу того, что склонность к раздражению кожи не обнаруживается.
Пример 6
Биологическая деградация ВР-766 в сыворотке человека
Исследовали деградацию ВР-766 путем инкубации с сывороткой человека при 38°С при концентрации 0,5 мг/мл. Количество интактного соединения, определяемого с помощью ВЭЖХ в сыворотке в разных временных а точках, приведено в таблице 2. Для безопасности применения желательно, чтобы в случае резорбции ВР-766 из кожи по какой-либо неожиданной причине он разлагался на быстро выделяющиеся нетоксичные компоненты. Единственными продуктами биологической деградации ВР-766 являются предшественник ВР-34 и трифторуксусная кислота, причем к обоим продуктам имеется хорошая биологическая переносимость. Так, трифторуксусная кислота не проявляет токсичности, когда ее добавляют в корм мышей (Pennadi, H; Lundgren, В; Andersson, К; Sundberg, С.; DePierre, JW. Effects of perfluoro fatty acids |on peroxisome proliferation and mitochondrial size in mouse liver: dose and time factors and effect of chain length. Xenobiotica, (1993) Vol 23, No. 1, pp. 761-770). Ориентировочная токсичность ВР-34 описана ниже.
Figure 00000004
Пример 7
Оценка системной токсичности ВР-766 и его продукта деградации ВР-34
Системную токсичность ВР-766 ориентировочно оценивали с помощью многочисленных внутрибрюшинных (в/б) инъекций у мышей. ВР-766 вводили ежедневно путем инъекции в течение семи дней, каждый раз в дозе от 300 до 500 мг/кг. Оцениваемое значение LD50 (ежедневная доза в течение семи дней, которая приводит к 50% смертных случаев) ВР-766 соответствовало 450 мг/кг веса тела. Максимальная переносимая доза для мышей (MTD) составляла приблизительно 300 мг/кг. Для ВР-34 в/б инъекции в дозе 100-300 мг/кг не приводили к смертным случаям у мышей. Заболеваемость, но не смертность наблюдали при концентрации 300 мг/кг. MTD для мышей в отношении ВР-34, как было обнаружено, составляет приблизительно 250 мг/кг.
Пример 8
Оценка острой токсичности у мышей и крыс при пероральном введении
Острую токсичность ВР-766 при пероральном введении определяли у мышей NMRI и крыс линии Wistar. LD50 рассчитывали путем объективной оценки вероятности у 5 мышей или крыс при каждой дозе (1500, 2000 и 2500 мг/кг).
LD50 для ВР-766 у самцов и/или самок мышей составляет 2871,1 мг/кг и 2232,0 мг/кг соответственно. LD50 для ВР-766 у самцов и/или самок крыс не удалось определить, так как только один самец из крыс умер (при 1500 мг/кг) и ни одна из самок крыс не погибла. Поэтому LD50 для ВР-766 у крыс составляет выше 2500 мг/кг веса тела.
Пример 9
Оценка стабильности при хранении композиции с ВР-766
При ускоренном исследовании стабильности растворов композиций с ВР-766 в 97% изопропаноле или смеси этанол : вода (60:40) и инкубировании при 55°С или при комнатной температуре исследования с помощью ВЭЖХ показали лишь небольшие изменения в течение шести дней (таблица 3). Данные, представленные в таблице 4, показывают, что ВР-766 в безводном изопропаноле должен быть стабильным по меньшей мере в течение 5 лет при комнатной температуре (20°С) (Connors, Kenneth A; Amidon, Gordon L.; Stella, Valentino J. Chemical Stability of Pharmaceuticals - A Handbook for Pharmacists. Second Edition, 1986, John Wiley & Sons).
Figure 00000005
Figure 00000006
Пример 10
Действие ВР-766 в лечении андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции
У шести добровольцев с начинающимся андрогенным эффектом выпадения волос и/или алопеции ВР-766 применяли на скальп (за линией оскудения волос) в виде 2% раствора в безводном изопропаноле, 1 мл, два раза; в день (0,6 мг/кг) в течение 8 недель; раздражения на коже не наблюдали ни у одного из добровольцев. ВР-766 останавливали эффект облысения лобной волосяной линии у всех шести добровольцев через 2 недели. Через 4 месяцев применения препарата у двух добровольцев наблюдали очевидное возобновление роста волос. Четыре добровольца применяли миноксидил в качестве добавки в концентрации 2% с подобными результатами.
Пример 11
2,2,3,3,З-пентафтор-N-(2-гидрокси-(N-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)карбамоил)пропил)пропанамид (ВР-780)
ВР-34 (35,4 г, 0,115 моль) , тетрагидрофуран (140 мл) и триэтиламин (17,7 мл, 0,127 моль) перемешивали при 5°С. Пентафторпропионовый ангидрид (39,3 г, 0,127 моль) добавляли и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя продукт вновь растворяли в этилацетате (250 мл) и промывали Н2О (250 мл) и 0,1 N НС1 (250 мл). После обработки с помощью МgSO4 растворитель упаривали и остаток кристаллизовали из этилацетата (50% выход).
 1H ЯМР (CD3 CN, 500 MHz): δ 9,50 (c1 ArONHC(O)); δ 7,78 т, NHC (O)СF2CF3)19. F ЯМР (СD3 CN, 470 МГц): δ 59,7 (C1ArCF3); δ 82,8; δ 122,45 (д С (O) CF2). Масс-спектр (M/Z): 476 (MNa+) .
Полученный новый супрессор рецепторов андрогенов кожного покрова головы, описанный в данном тексте, связан с обоснованной концепцией терапевтического лечения андрогенного эффекта выпадения волос и алопеции, применимой как для мужчин, так и для женщин.
Хотя вышеприведенное изобретение описано в деталях с помощью иллюстрации и примеров для ясного понимания, очевидно, что определенные изменений и модификации могут быть произведены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, цитируемые в данном описании, включены в данную заявку в полном объеме в виде ссылки.

Claims (11)

1. Соединение формулы 2-гидрокси-2-метил-N-(4-Х-3-(трифторметил)фенил)-3-(перфторациламино)пропионамид, в которой Х означает нитро, циано или галоген с атомным номером 9-35, в частности хлор, фтор и бром, а перфторациламино содержит 2-3 атома углерода и 0-1 атом водорода .
2. Соединение по п.1 формулы 2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)-3-(перфторацетиламино)пропионамид.
3. Соединение по п.1 формулы 2-гидрокси-2-метил-N-(4-нитро-
3-(трифторметил)фенил)-3-(перфторпропиониламино)пропионамид.
4. Косметическая или фармацевтическая композиция, обладающая свойством угнетения андрогенных рецепторов, содержащая соединение по п.1 в количестве по меньшей мере около 0,1% и фармакологически и/или косметически приемлемый носитель.
5. Способ лечения симптомов по меньшей мере одного из андрогенного выпадения волос или алопеции, подразумевающий назначение местно терапевтически эффективного количества соединения по п.1 в течение времени, достаточного для лечения указанного андрогенного выпадения волос или алопеции.
6. Способ по п.5, где указанное местное назначение дополнительно включает в себя обработку вторым антиандрогенным агентом для лечения андрогенного выпадения волос или алопеции.
7. Способ по п.5, где указанное терапевтически эффективное количество представляет собой суточную дозу в диапазоне приблизительно 10-200 мг/день.
8. Способ лечения симптомов кожного нарушения, зависящего от супрессии или элиминации андрогенного рецептора, подразумевающий назначение местно в предопределенном режиме терапевтически эффективного количества соединения по п.1 для лечения указанного кожного заболевания.
9. Способ по п.8, где указанным кожным нарушением является гиперандрогенный кожный синдром.
10. Способ снижения синтеза кожных андрогенных рецепторов в клетке, подразумевающий контактирование указанной клетки, содержащей указанные кожные андрогенные рецепторы, с соединением по п.1 в количестве, достаточном для снижения синтеза указанных кожных андрогенных рецепторов.
11. Способ по п.10, где указанной клеткой является клетка волосяного фолликула.
RU2001130354/04A 2000-02-11 2000-05-25 Местное применение антиандрогена от выпадения волос и других гиперандрогенных состояний RU2225390C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/502,376 2000-02-11
US09/502,376 US6472415B1 (en) 1998-12-18 2000-02-11 Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001130354A RU2001130354A (ru) 2003-07-20
RU2225390C2 true RU2225390C2 (ru) 2004-03-10

Family

ID=23997526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001130354/04A RU2225390C2 (ru) 2000-02-11 2000-05-25 Местное применение антиандрогена от выпадения волос и других гиперандрогенных состояний

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6472415B1 (ru)
EP (1) EP1169301B1 (ru)
JP (1) JP4806508B2 (ru)
KR (1) KR100508681B1 (ru)
CN (1) CN100402492C (ru)
AT (1) ATE259781T1 (ru)
AU (3) AU2000253026A1 (ru)
BR (1) BRPI0008439B1 (ru)
CA (1) CA2400185C (ru)
CZ (1) CZ301910B6 (ru)
DE (2) DE60008360T2 (ru)
ES (2) ES2187390B2 (ru)
HK (2) HK1043692A1 (ru)
IL (2) IL145728A0 (ru)
MX (1) MXPA01006376A (ru)
PL (1) PL201173B1 (ru)
RU (1) RU2225390C2 (ru)
WO (2) WO2001058854A1 (ru)
ZA (1) ZA200206497B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2581841C2 (ru) * 2010-09-27 2016-04-20 Е.И. Дюпон Де Немур Энд Компани Способ получения 2-амино-n-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида
RU2795431C2 (ru) * 2016-06-10 2023-05-03 Юниверсити Оф Теннесси Рисёрч Фаундейшн Лиганды, селективно разрушающие андрогенные рецепторы (sard), и способы их применения

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828458B2 (en) * 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
FR2826263B1 (fr) * 2001-06-26 2005-02-25 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique comprenant une association entre un compose inhibiteur de l'elastase de la famille des n-acylaminoamides et au moins un compose anti-inflammatoire
US7355081B2 (en) * 2002-04-17 2008-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Curcumin analogues and uses thereof
US20060148893A1 (en) * 2003-06-10 2006-07-06 Blanc Jean-Baptiste E Chemical compounds
US7483554B2 (en) * 2003-11-17 2009-01-27 Aureon Laboratories, Inc. Pathological tissue mapping
US7467119B2 (en) * 2003-07-21 2008-12-16 Aureon Laboratories, Inc. Systems and methods for treating, diagnosing and predicting the occurrence of a medical condition
US7505948B2 (en) * 2003-11-18 2009-03-17 Aureon Laboratories, Inc. Support vector regression for censored data
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
WO2005060661A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
US7718684B2 (en) 2004-02-24 2010-05-18 The Regents Of The University Of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds
CA2557716A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Aureon Biosciences Corporation Methods and systems for predicting occurrence of an event
CA2575859A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Aureon Laboratories, Inc. Systems and methods for automated diagnosis and grading of tissue images
EP1817292B1 (en) * 2004-11-16 2015-04-08 Janssen Pharmaceutica NV Novel heterocycle derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
FR2878155A1 (fr) * 2004-11-22 2006-05-26 Oreal Protection de la peau contre les alterations liees a un dysfonctionnement des mecanismes physiologiques d'apoptose
WO2006053790A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 L'oreal Use of compounds of the n-acylaminoamide family as soothing or calming agents
WO2006053789A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 L'oreal Protection of the skin against deterioration linked to a stress-induced dysfunction of the apoptotic and immune defence processes
FR2878156A1 (fr) * 2004-11-22 2006-05-26 Oreal Utilisation des composes de la famille des n-acylamino-amides comme agents apaisants
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
US7709516B2 (en) * 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US20070048246A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Biophysica Research, Inc. Novel skin care compositions
EP1957059A1 (en) * 2005-11-21 2008-08-20 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Androgen-receptor (ar) ligands for use in the treatment and diagnosis of ar-related pathologies
PT3412290T (pt) 2006-03-27 2021-04-19 Univ California Modulador do recetor de androgénios para o tratamento de cancro da próstata e doenças associadas ao recetor de androgénios
JP5350217B2 (ja) * 2006-03-29 2013-11-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールチオヒダントイン化合物
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CA2966280A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0722088D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
KR20100099742A (ko) 2007-12-21 2010-09-13 아스트라제네카 아베 안드로겐 수용체 관련 병태의 치료에서 사용하기 위한 이환식 유도체
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
EA028869B1 (ru) 2010-02-16 2018-01-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
NZ745682A (en) 2012-09-26 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
ES2725881T3 (es) 2013-12-31 2019-09-30 Ipsen Pharma Sas Nuevos derivados de imidazolidin-2,4-diona
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
BR112018075347A2 (pt) * 2016-06-10 2019-03-19 University Of Tennessee Research Foundation ligantes de degradadores de receptor androgênico seletivos (sard) e métodos de uso dos mesmos
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN111479560A (zh) 2017-10-16 2020-07-31 阿拉贡药品公司 用于治疗非转移性去势难治性前列腺癌的抗雄激素
EP3886853A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. DIARYLHYDANTOI COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
KR102417496B1 (ko) 2019-11-29 2022-07-06 (주)수파드엘릭사 안드로겐 수용체의 활성을 억제하는 폡타이드 및 이를 이용하는 화장료 조성물
CN117751099A (zh) * 2021-08-05 2024-03-22 中国药科大学 酰胺类化合物及其应用
CN115919860B (zh) * 2022-12-05 2023-11-10 中国药科大学 氟班色林在制备治疗雄激素脱发药物中的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
JPH05194204A (ja) * 1992-01-20 1993-08-03 Lion Corp 抗男性ホルモン剤
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
DE69709752T2 (de) * 1996-06-27 2002-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Androgen rezeptor modulator verbindungen und verfahren
JP3568325B2 (ja) * 1996-07-12 2004-09-22 株式会社ノエビア 抗アンドロゲン剤及び養毛剤並びに毛髪用化粧料
US6184249B1 (en) * 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2581841C2 (ru) * 2010-09-27 2016-04-20 Е.И. Дюпон Де Немур Энд Компани Способ получения 2-амино-n-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида
RU2795431C2 (ru) * 2016-06-10 2023-05-03 Юниверсити Оф Теннесси Рисёрч Фаундейшн Лиганды, селективно разрушающие андрогенные рецепторы (sard), и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0008439B1 (pt) 2016-04-19
CN1416416A (zh) 2003-05-07
AU3685601A (en) 2001-08-20
EP1169301A1 (en) 2002-01-09
JP4806508B2 (ja) 2011-11-02
CN100402492C (zh) 2008-07-16
BR0008439A (pt) 2002-04-23
MXPA01006376A (es) 2003-06-06
AU2001236856B2 (en) 2005-08-11
WO2001058855A1 (en) 2001-08-16
KR20020089347A (ko) 2002-11-29
CA2400185A1 (en) 2001-08-16
DE10084380T1 (de) 2002-06-20
ES2187390A1 (es) 2003-06-01
PL201173B1 (pl) 2009-03-31
EP1169301B1 (en) 2004-02-18
ATE259781T1 (de) 2004-03-15
ES2215672T3 (es) 2004-10-16
HK1051849A1 (en) 2003-08-22
AU2000253026A1 (en) 2001-08-20
WO2001058854A1 (en) 2001-08-16
ZA200206497B (en) 2003-08-14
CZ301910B6 (cs) 2010-07-28
CZ20012398A3 (cs) 2001-11-14
JP2003522752A (ja) 2003-07-29
PL350356A1 (en) 2002-12-02
WO2001058855A9 (en) 2002-10-31
HK1043692A1 (zh) 2002-09-20
IL145728A (en) 2008-04-13
CA2400185C (en) 2011-07-05
DE60008360D1 (de) 2004-03-25
KR100508681B1 (ko) 2005-08-17
DE60008360T2 (de) 2004-12-09
US6472415B1 (en) 2002-10-29
IL145728A0 (en) 2002-07-25
ES2187390B2 (es) 2004-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2225390C2 (ru) Местное применение антиандрогена от выпадения волос и других гиперандрогенных состояний
EP0232199B1 (fr) Composés benzamido aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique
EP2606874B1 (fr) Nouvelles compositions cosmetiques et/ou pharmaceutiques et leurs applications
AU2001236856A1 (en) Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
LU87109A1 (fr) Esters et thioesters aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
KR100366200B1 (ko) L-카르니틴염과이를함유한피부질환치료용화장품조성물및약제조성물
JP3010566B2 (ja) テストステロン ５α−レダクターゼ阻害剤
US3934028A (en) Acne and psoriasis treatment with retinoic acid analogs
US6828458B2 (en) Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
CA2339996C (en) Method for treating hot flashes in humans
EP0179697B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide rétinoique, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant
JPH0892181A (ja) Ｌ−カルニチン塩および化粧用および皮膚病処置用医薬組成物
WO2007082866A2 (en) Use of chavicol for the treatment of superfinfected oily skin and scalp
DE3874603T2 (de) Zimtsaeureamid-derivate.
WO2007107663A2 (fr) Utilisation du (3s)-n-hydroxy-4-({4-[(4-hydroxy-2-butynyl)oxy]phényl}sulfonyl)-2,2-diméthyl-3-thiomorpholine carboxamide ou du (s)-n-hydroxy-4-(4-but-2-ynyloxy-benzenesulfonyl) -2,2-dimethyl-thiomorpholine -3-carboxamide dans le traitement de pathologies inflammatoires cutanées
JP3327405B2 (ja) テストステロン ５αーレダクターゼ阻害剤
HU183323B (en) Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof
EP0437694B1 (de) Verwendung einer Hydroxyoctadecadiensäure, deren zur Ketoform oxidierte Säure sowie deren Derivate zur Therapie östrogenabhängiger Krankheiten, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
JPS60243020A (ja) ５α−リダクタ−ゼ阻害剤
EP2529734A1 (en) Nitrate esters and their use for the treatment of muscle and muscle related diseases
WO2003092668A1 (de) Verwendung von agmatin zur topischen applikation
EP2694477B1 (fr) Anilides-alkylthioéthers comme inhibiteurs de l'acat pour le traitement de maladies dermatologiques
KR20030052689A (ko) 백자인 추출물 함유 발모촉진용 화장료 조성물
HU183324B (en) Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof
JPS6344511A (ja) 養毛剤