CN1416416A - 前列腺癌、脱发和其他雄激素过多综合征的治疗和诊断中的雄激素受体抑制剂 - Google Patents

前列腺癌、脱发和其他雄激素过多综合征的治疗和诊断中的雄激素受体抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供含有乙内酰脲、脲或2－羟基、2－甲基丙酰基的取代苯基丙氨酸，其二聚体和其烷基、多氟酰氨基和卤代芳基氨基衍生物，以及其放射标记衍生物。所述的化合物特异性地结合雄激素受体并且发现可用于与雄激素受体有关的适应症，例如依赖于雄激素的细胞增殖、多毛症、痤疮和雄激素脱发。

Description

前列腺癌、脱发和其他雄激素过多综合征的 治疗和诊断中的雄激素受体抑制剂
技术领域
本发明的领域是化合物及其在前列腺癌和包括脱发、多毛症和寻常粉刺在内的雄激素过多综合征的治疗中的应用。
背景技术
多种病理性综合征的存在依赖于雄性激素。所以，前列腺癌的生长在早期是由雄激素驱使的，并且可能，至少是暂时地，由于雄激素丧失而停止。雄激素性脱发是由雄激素从促进毛囊的生长转换为脱发的未经解释的原因引起。在皮肤雄激素介导的疾病，例如脱发、寻常痤疮和多毛症中，发现皮肤内雄激素的过量是主要致病因素。
人们仍然没有完全了解雄性和雌性脱发的病理生理学并且治疗无法令人满意。人们认识到头皮血流少、缺乏营养和头发有关的维生素、微生物导致的炎性病变等是此类因素。然而，显然大多数影响因素是雄性激素(AH)对头皮毛囊的作用。AH在皮肤生理学中至关重要；它们在整个生命中促进胡须和体毛的生长。头发的生长也取决于AH但只是在生命早期。仍然无法解释AH为何能够随着年龄的增长从促进头发生长转换为脱发，包括称作雄激素排放(AE)和脱发(AGA)的症状。在多毛症和寻常痤疮中，皮肤AH的过量是那些复杂综合征的主要因素。
雄激素只能够经雄激素受体(AR)起作用，雄激素受体是一种转录因子，一种与DNAd特定区域相互作用的蛋白质。所以，睾酮及其更加有效的类似物5-α二氢睾酮(DHT)的作用方式依赖于与AR结合。此后才可以发生RNA聚合酶II的转录。AH来源于全身性循环和/或在结合位于毛囊内的AR皮肤中合成。
在雄激素脱发的治疗中，最初为治疗前列腺癌开发的多种抗雄激素据称可用于全身性治疗，但用这些全身性吸收的物质的长期治疗的副作用值得关注。在皮肤疾患中业已尝试了抗雄激素组合物，但成功的有限，可能是因为所有非甾类化合物是由皮肤吸收并引起全身作用，其妨碍了其在雄性中的应用。在头皮中，雄激素的前体一般转化为有效雄激素，其与毛囊中的AR结合并促进头发生长。然而，在遗传因素性对象中雄激素会在某个年龄引起脱发。显然，能够经皮而不是全身吸收并且局部抑制或消除AR的局部活性组合物可以有效预防或逆转初期雄激素性脱发。
前列腺癌疗法(CaP)的现状并不令人满意，这在雄性中是第二种最常见的恶性肿瘤。当早期检查，同时严格确定前列腺中的肿瘤时，常常可以通过植入放射性种子或通过前列腺切除术控制CaP，但这经常造成失禁和阳痿。局部早期前列腺癌当位于骨盆中时常常可以受到适当控制并包围在外部放射光束的单端口内。
对于早期CaP，标准治疗是雄激素受体的阻断，通常结合LHRH超兴奋剂，其同时抑制肾上腺的和睾丸的睾酮。这种方法的原理在于早期癌症的生长始终依赖于雌激素。临床使用的抗雄激素的作用机理被认为包括通过结合AR和/或通过干扰AR与DNA的结合来阻断AR；一些激动性化合物甚至可以促进DNA结合但是它们修饰结合功能域。所以，发现环丙氯地孕酮可以阻断约50％的AR结合DNA，同时发现氟他胺、比卡鲁胺或尼鲁米特彻底阻断上述结合。然而所有这些现有技术的组合物均只有有限的适用性，因为原发性肿瘤及其转移瘤最后变为难以用激素治疗并对进一步的抗雄激素治疗有耐受性。这个理由始终就是AR突变，偶尔可以发现其是遗传偏离，但常常是AR阻断的结果。当通过化学阉割消除肾上腺的和睾丸的雄激素时，使用LHRH超兴奋剂和/或手术阉割，突变的受体保留了被不同甾类代谢产物和孕酮和雌激素激活的能力。多种其他因子可以通过AR活化作用激活雄激素受体基因，例如胰岛素样生长因子、表皮生长因子和角质细胞生长因子和神经内分泌递质，例如5-羟色胺。所以，阻断AR不是理想的疗法并需要新的途径。还发现由于AR阻断，AR基因被扩增同时导致在6-24个月内AR过度生成，AR突变和瘤转移变得难以用激素治疗且继续生长。
对现有抗雄激素的耐受性的共同特征是AR的修饰。即使在雄激素阻断疗法后复发，试验表明AR仍然存在并在CaP细胞的增殖中发挥重要作用。
在选择性治疗的选择中，只能在了解疾病的程度时才能够作出正确的治疗决定。当严格确定前列腺患有CaP时可以手术和/或局部和外部放射来治疗。然而，在囊外疾病的情况中，前列腺切除术或放疗不但是无效的，而且有害，因为这些干预伴随着相邻组织严重副作用的高发率，例如阳痿、尿失禁和慢性炎症。现有诊断方法的组成包括数字式直肠触诊、血清前列腺特异性抗原测定和超声、磁共振和X射线成像。这些技术无法准确检测出扩散到软组织中的CaP。所以，无法可靠检测出转移到淋巴结的转移瘤，并且这些方法在临床前期(understaging)中检查出40-60％的上述疾病。
CaP的诊断定位剂的现有技术教导了特异性放射性标记抗体，但该方法的复杂性限制了其广泛使用。用18F标记的5α-二氢睾酮业已用于PET扫描，一种难以普及的成像形式。
所以，CaP的治疗和诊断方法目前都非常缺乏。发现那些不但阻断AR而且能够减少可利用AR的数目的化合物令人感兴趣。此外，局部目的的另一期望特征是化合物具有低或没有全身再吸收作用。而且，化合物应该降解或代谢为低或无毒的成分并具有很小或没有抗雄激素活性。另外，对肿瘤性前列腺细胞特异性的放射同位素标记的化合物十分有益。这些化合物使主治医师能够准确观察到CaP的病理形态学，由此使那些CaP已经恶化达到治疗手术或单放射端口范围之外的患者避免不必要的和昂贵的手术和/或放疗。随后可以开始其他适当的疗法，例如雄激素脱离和/或非特异性化疗。
全身性抗雄激素(AA)是经口服给药体内稳定的化合物，已知其阻断AH与AR结合。最初为前列腺癌治疗开发，这些化合物具有显著的全身性作用，因为它们全身性地阻断AR，其中导致性欲和雄性性功能的丧失。非甾类药物完全不能在雄性中口服或局部用于AE或AGA治疗，因为它们可以从皮肤很好地吸收且在体内稳定。尝试用局部性甾类AA如环丙氯地孕酮、氯地孕酮和螺内酯治疗雄性EA和AGA并没有成功，显然是因为皮肤对其的吸收作用低下(Zaumseil，R-P.：Schering AG/Asche Corp.，Hamburg Personal Communication 1997)。一些抗雄激素也具有皮肤刺激作用。
全身性AA被建议用于患有AE和AGA的妇女的治疗(Diamanti-Kandarakis，E.妇女中抗雄激素疗法的现有状况，Current Pharm Des，1999Sep，5(9)：707-23)，但临床研究关注副作用。一般知道，至少在雄性中，扩展的AR阻断导致AR突变，并且突变的受体获得了被其他物质激活的能力，该物质例如是多种甾类代谢产物和孕酮和雌激素，胰岛素样生长因子，表皮生长因子和角质细胞生长因子和神经内分泌递质，如5-羟色胺。还显示AR阻断扩增AR基因。显然，通过用全身性AA阻断AR治疗妇女的脱发并不理想而在男性中完全是不可接受的。
目前治疗AE和AGA使用的是局部米诺地尔及其衍生物，和口服芬甾酮(Scow，D.T.；Nolte，R.S.：Shaughnessy，A.F.男性脱发的医学治疗，American Family Physician，1999 Apr 15，59(8)：2189-94，2196)。米诺地尔是一种抗高血压药物，偶然发现其可以预防脱发，并且一定程度上促进再生，但只是在顶部头皮，这种作用暂时解释为通过前列腺素内过氧化合酶-1的活化作用，增加局部血液流量，抑制细菌感染和/或通过改变真皮乳头中的AH代谢机制(Michelet，J.F-Commo，S.；Billoni，N.；Mah，Y.F.；Bernard，B.A.米诺地尔对细胞保护性前列腺素合酶-1的活化作用可能是其头发生长促进作用的解释，Journal of Investigative Dermatology，1997 Feb，109(2)；2-5-9；Pirard-Franchimont，C.；Dedoneker，P.；Cauwenbeergh，G.；Pirard，G.E.；酮康唑香波：长期使用在雄激素性脱发中的作用，Dermatology，1998；196(4)：474-7；Sato，T.；tadokoro，T.；Soroda，T.；Asada，Y.；Itami，S.；Takayasu，S.米诺地尔提高取自秃头头皮的培养人体真皮乳头细胞的17β-羟基甾类脱氢酶和5α还原酶活性，Journal of Dermatological Science，1999Feb 19(2)：123-5)。
非那雄胺经口服摄取并每天抑制睾酮向二氢睾酮(DHT)转化，由此降低头皮中AH的活性。研究表明，约半数的男子在前中部头皮处获得适当改善且约半数停止排放臭气。副作用包括使性欲和勃起功能降低，其在停药后消失(Kaufman，K.D-Olsen，E.A.；Whiting，D.；Robe室温s，J.L.；Hordinsky，M.；Shapiro，J.；Binkowitz，B.；Gormley，G.J.非那雄胺在患有雄激素性脱发男子的治疗中，非那雄胺雄性模式脱发研究组，Journal of theAmerican Academy of Dermatology.1998 Oct，39(4Pt，.1)：578-89)。没有研究可以用来证明这种激素平衡的长期全身治疗是否无害。
显然，抑制而不是阻断皮内AR，同时无刺激且不是全身性吸收的局部活性抗雄激素将有效治疗AH依赖的皮肤疾患。
我们设计并合成了多种具有有效抗雄激素活性的新化合物，并且意外发现其中一些通过浓度和时间依赖性方式抑制而不是阻断AR(Sovak，M.S.；Bressi，J.C.；Douglas，J.；campion，B.；Wrasidlo，W.AndrogenicDirected Compositons，U.S.Application Ser.No.09/215，351，1998)。这些化合物的一些化合物在局部给药时显示出非常低的或没有全身性生物利用度。此外，证实BP-766可生物降解至无抗雄激素活性且具有低的全身性毒性的成分。本文描述了皮肤雄激素受体的局部活性和非全身性吸收的抑制剂。在雄性和雌性中为雄激素排放和脱发提供了合理的治疗概念。
相关文献
美国专利5,656,651和WO97/00071及其引用的参考文献，描述了含有苯基二甲基乙内酰脲类化合物的抗雄激素定向组合物，其中苯基被三氟甲基和氰基或硝基取代。还参见，Battmann等J.Steroid Biochem.Molec.Biol.64：103-111(1998)；Cousty-Berlin，同上51：47-55(1994)；和Battmann等，同上48：55-60(1994)，描述了类似化合物及其应用。对于其他含有被取代苯基部分的化合物，参见美国专利4,636,505和4,880,839和EP0100172。有关抗雄激素活性的探讨，参见Kuil和Brinkmann，Eur.Urol.29：78-82(1996)；Kondo等，Prostate 29：146-152(1996)，和Simard等，Urology49：580-589(1997)。脱发及其与雄激素的关系的讨论，参见Kaufman，Dermatologic Clinics 14：697-711(1996)；Toney等，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.60：131-136(1997)；Brouwer等，J.of Dermatology 137：699-702(1997)；和Shapiro和Price Dermatologic Clinics 16：341-356(1998)。
附图简述
图1：BP-766合成。对于A、B、C参见EP100172。
图2：BP-766的结构
图3：BP-34的结构
图4：三氟乙酸的结构
图5：血清中BP-766的生物降解性
发明概述
本发明提供了化合物及其应用方法，其中所述的化合物是被取代的苯基-2-甲基，2-(羟基或甲基)-3-杂原子取代的-丙酰胺衍生物，具有杂原子连接的全氟酰基或卤代芳基取代基或是双衍生物(bis-derivatives)，其中取代基可以直接与杂原子相连或者通过连接基相连。所述的化合物是活性抗雄激素化合物且发现可以用于依赖于雄激素的肿瘤和脱发的治疗。此外，所述的化合物可以被放射性同位素标记用于治疗和诊断。
发明详述
所提供的化合物特征在于具有苯胺基团，其具有至少一个位于对位的取代基，可取地在间位具有第二取代基，并且其苯胺的氮结合2-甲基，2-(羟基或甲基)-3-杂原子取代的-丙酰基或N-取代的氨基甲酰基，特别是硫代氨基甲酰基。杂原子(包括氨基甲酰基的氮)通过一个键或连接基与全氟酰基、卤代芳基或烷基取代基相连或与二价连接基相连构成双化合物(bis-compound)。所述的化合物当局部给药时具有与细胞毒性、细胞表面上雄激素受体的减少和降低全身性吸收作用有关的单个或总的特性。此外，所述的化合物可以放射同位素标记，用于诊断和治疗中。
单体化合物一般含有至少12个碳原子，通常至少14个碳原子，更经常至少16个碳原子并且不超过约36个碳原子，通常不超过约28个碳原子，同时所述的双化合物通常含有至少20个碳原子，经常至少22个碳原子和不超过约40个碳原子，经常不超过约36个碳原子。
丙酰胺的两个位置具有两个甲基或一个甲基和一个羟基。全氟酰基与3-杂丙酰胺经杂原子通过一个键或连接基相连，该连接基的链内具有1-10个碳原子，通常2-8个碳原子和0-6个，通常0-4个，更经常是0-2个杂原子。该连接基可以是脂族、脂环族、杂环或芳族的，通常为脂族，更经常是饱和脂族。
一般，本发明的化合物具有下式：其中：
Q是硫属元素(氧或硫)；
X是硝基(NO2)、氰基(CN)或卤素，特别是原子序数为9-35的卤素，尤其是9-17的卤素(氟和氯)；
V是CF3、卤素，特别是原子序数为9-35的卤素，尤其是9-17的卤素(氟和氯)或H；通常是CF3；
T是氢和与T1一起形成C＝Z桥，其中Z是原子序数8-16的硫属元素(氧{羰基}或硫{硫代羰基})，特别是硫，
W当T是H和甲基时当T和T1是C＝Z时是OH；
U当T和T1一起构成C＝Z桥或d是0时是N，和与T1一起构成一个键或NH，S或O，特别是NH和S；
n是1或2且d是0或1；
当d是0，T和T1是氢；
当d是1，则：
当n是1时和当d是0时，Y是一个键或连接基，该连接基链内含有1-10，一般0-8个碳原子，通常2-8，更加经常2-6个碳原子和0-6，通常0-4个杂原子，其中所述的杂原子是N、O、S并且该杂原子以氨基(包括酰氨基)、氧基和氧代-和非氧代羰基，以及硫代和硫羰和非-硫羰-羰基存在，其中该连接基可以是脂族、脂环族、杂环和芳族，通常是脂族，通常饱和；和
Z，当不与Y一起时，是含1-10个碳原子，通常1-6个碳原子，更经常1-5个碳原子的饱和或不饱和(如双键或叁键)的脂族基团；含有2-10个碳原子，一般2-8个碳原子，通常2-6个碳原子，更加经常3-5个碳原子的多氟酰氨基，所述多氟酰氨基具有至少2个氟基团至总数是2m-1个氟基团，通常具有至少2m-2个氟基团，其中m是碳原子的数目；或者含有6-12个碳原子，更加经常6-10个碳原子的被取代芳基氨基，特别是苯氨基，和特别是对位取代的原子序数是9-80的卤素，特别是F、Cl、Br和I，更特别是Br和I(原子序数35-80)。
当n是2时，Y和Z一起构成一个键或连接基，该连接基总共含有1-10，通常含1-8个原子，其具有0-10，通常0-8个碳原子，更加经常2-6个碳原子和0-6，通常0-4个杂原子，同时链内具有0-4，通常0-2个杂原子，其中所述的杂原子是N、O、S，连接基内至少有一个碳原子和杂原子，并且杂原子是以氨基(包括酰氨基)，氧基和氧代-和非-氧代-羰基，以及硫代和硫羰和非-硫羰-羰基存在，其中该连接基当不是1个杂原子时可以是脂族、脂环族、杂环和芳族，通常脂族，通常饱和；和
苯基，Y和/或Z可以被常规放射性标记取代，特别是Z，其中该标记可以是放射性碘、螯合的锝，和其他适当放射体。
当Y是一个键时，U也常常是一个键，由此使多氟酰氨基和苯氨基的氮与丙酰基的碳原子相连。
对于放射性标记，Z可以具有取决于放射性标记的性质的多种适当官能度。例如，对于放射性碘，可以可以用炔基加入氢化物，例如氢化锡，随后用碘代替锡基。其中放射性标记螯合，螯合基团可以通过任何常规官能团，例如酰氨基、酯、醚、硫醚、氨基等与Z相连。螯合化合物包括咪唑类、硫代乙酸类、半胱氨酸、甘氨酸酰胺等的联合形式。
所述的化合物可以具有或可以不具有一个或多个立体异构中心。所述的化合物可以以外消旋混合物使用，或着拆分为其对映异构体并且使用对映异构体。
当所述的化合物具有乙内酰脲环时，它们通常包括在下面的结构式中：
Figure A0180644500111
其中：
X1、V1和Y1分别在X、V和Y的定义范围内；
Y1通常是2-10个碳原子，通常2-8个碳原子，更经常2-6个碳原子的亚烷基；
A1是硫属元素(氧或硫)，特别是硫，和
Z1是含有2-10个碳原子，通常2-6个碳原子，更经常3-5个碳原子的多氟酰氨基，所述多氟酰氨基具有至少2个氟基团至不超过2m-1个氟基团，通常具有至少2m-2个氟基团，其中m是碳原子的数目，或者含有6-12个碳原子，通常6-10个碳原子的被取代芳基氨基，特别是苯氨基，和优选对位取代的原子序数9-80的卤素，特别是Br和I(原子序数35-80)。
那些含有2-羟基，2-甲基丙酰基作为组成部分的化合物一般具有下式：
Figure A0180644500121
其中：
X2、V2和n2分别在X、V和n的定义范围内：
U2是一个键和杂原子，特别是氮和硫属元素(O和S)；
当n2是1时；
Y2是含有1-10个碳原子，通常1-6个碳原子，更经常2-6个碳原子和0-4个杂原子的亚烷基，其杂原子是N和硫属元素并且包括官能团羰基、硫代羰基、氧基、硫代和氨基；和
Z2是含有2-10个碳原子，通常2-6个碳原子，更经常2-4个碳原子和具有至少2个氟基团至不超过2m-1个氟基团，通常具有至少2m-2个氟基团的多氟酰氨基；或者含有6-12个碳原子，更加经常6-10个碳原子的被取代芳基氨基，特别是苯基，和优选对位取代的原子序数9-80的卤素，特别是F、Cl、Br和I，更加具体是Br和I。
具有氨基甲酰基的化合物，一般具有下式：
Figure A0180644500131
其中：
X3和V3在X1和V1的定义范围内；
Q3是硫属元素，特别是硫；
Y3是一个键和含有1-6个碳原子，通常1-3个碳原子的亚烷基；
Z3是含有1-6个碳原子的烷基；含有2-10个碳原子，通常2-6个碳原子，更加经常2-4个碳原子并具有至少2个氟基团至不超过2m-1个氟基团，通常具有至少2m-2个氟基团的多氟酰氨基；或者含有6-12个碳原子，通常6-10个碳原子的芳基氨基，特别是苯基，和优选对位取代的原子序数为9-80的卤素，特别是F、Cl、Br和I，更加具体是Br和I。
该主题化合物可以按照常规方法制备，具体方法根据具体侧基而改变。乙内酰脲的制备一般包括使用异氰酸酯和被取代α-氨基乙腈。通过适当选择异氰酸酯和α-氨基乙腈，可以在一个步骤中获得终产物。或者，可以使用多种保护基，随后可以脱除或者使取代基参与乙内酰脲的形成或者可以为进一步衍生提供位点。在EPO公开0 494 819和0 580 459中描述了多种方法。该脲化合物可以利用异氰酸酯(包括硫代异氰酸酯)和氨基化合物制备。在本申请的试验部分中为乙内酰脲和丙酰基部分化合物提供了许多实施例。
所述的主题化合物可以用作抗雄激素，在增生性疾病、多毛症、痤疮和雄激素性脱发的治疗中代替现有抗雄激素。所述的主题化合物具有一个或多个下列特性：特异性结合雄激素受体并对雄激素受体具有高亲和力；以浓度依赖方式破坏或抑制雄激素受体的存在；当局部给药时全身性吸收作用低或没有全身性吸收作用；和有限的稳定性，降解为低毒或无雄激素活性的成分。所述的主题化合物可以单用或与其他雄激素或其他治疗剂，例如氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特合用。通常可以使用辐射、加热等并且可以适当与所述的主题化合物合用。治疗可以并行地、连续地或者按照预定方案进行以减小肿瘤细胞不应性的可能性。
发现所述的主题化合物具有高细胞抑制和细胞毒性，抑制细胞生长和具有雄激素受体的细胞的生存力。它们也可以对肿瘤细胞具有明显高于对正常细胞的作用。
治疗组合物可以按照常规方法和被治疗的适应症进行配制。所述的组合物可以配制为用于口服或非肠道，例如血管内、皮下、瘤内、腹膜内等给药剂型，如丸剂、散剂、胶囊、水或油溶液或分散体，等等。常规载体包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、水、植物油、乙醇、异丙醇等。可以使用赋形剂、缓冲剂、稳定剂、矫味剂等。浓度可以是约0.1-10％(重量)并且剂量范围是约0.1mg-约5g，通常不超过约2g/剂。每天可以给药一个或多个剂量。
所述的主题化合物可以与通用治疗剂联合用于特定治疗，可以与抗肿瘤药物、脱发治疗药物等联合使用。特别感兴趣的是采用一种方案，其中所述的主题化合物与治疗脱发的药物如米诺地尔7或Aminexil7(LOreal的商标)合用，其中已知药物的使用剂量可以与所述主题化合物不存在时相同，或者在观察到的联合经验的基础上减小剂量。联合时最佳剂量的测定可以按照常规方式利用适当临床研究并改变两种成分的比例来进行，其可以是常规制剂或者作为两个独立制剂来使用。
所述的主题化合物可以用于竞争性试验中或者作为对照来评估其他化合物的细胞抑制或细胞毒性作用或对雄激素受体的阻断。所以，可以利用特定的细胞系，其中可以测定出该试剂对与靶细胞的存活率或其他标识有关的主题化合物活性的影响。另外，在含有肿瘤雄激素受体细胞的混合物中，所述的主题化合物可以用来在正常细胞的存在下消除肿瘤细胞。所以，在不同的培养基中，含雄激素受体的细胞可以很容易变化成为肿瘤性，通过使培养基中的主题化合物保持在细胞毒性水平，可以选择性杀死细胞。
此外，放射性标记化合物可以用于治疗和/或诊断目的，这取决于放射性标记的选择。放射性标记化合物可以按照常规方法利用生理可接受成分配制，例如多种液体分散剂，如去离子水、PBS、DMSO、乙醇等，与多种添加剂合用，例如非离子洗涤剂、葡萄糖、稳定剂、抗生素等。通常，放射性标记应在使用前即时提供，由此在位点制成放射性产物或者运载到注射位点。制剂一般通过静脉内注射给药。
下列实施例举例说明但不起限定作用。
                        实施例
实施例1：4-硝基-3-三氟甲基-N-(2-羟基-2-甲基-3-氨基-丙酰基)苯胺， (BP-34)
向加压反应器中加入4-硝基-3-三氟甲基-[2，3-环氧-2-甲基丙酰基]苯胺，BP-33(10.0g，34.46mmol)(参见图3)和甲醇(100ml)。冷却至70℃后，过量的氨冷凝到反应器内，将反应器密封并搅拌14小时。蒸发后，粗固体用冷CH2Cl2(50ml)洗涤。过滤并干燥得到6.1g BP-34(收率58％)。
熔点：142-145℃
实施例2：4-硝基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(六氟丁酰氨 基)丙酰基)苯胺，(BP-521)
在氮气下BP-34(247mg，0.80mmol)与CH2Cl2(5mL)、THF(10mL)和NEt3(1.1mL，0.80mmol)冷却至0℃且加入七氟丁酰氯(120μl，0.80mmol)。冷却至室温后除去挥发物，加入CH2Cl2(30mL)和H2O(50mL)，分离有机层并用MgSO4干燥。经过硅胶色谱(CHCl3/丙酮)纯化后分离出产物，其为无色油(320mg，收率82％)。
实施例3：4-硝基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-十五氟辛酰氨基)- 丙酰胺，(BP-562)
向BP-34(360mg，1.17mmol)加入THF(10mL)和NEt3(485μL，3.5mmol)。使该溶液冷却至0℃丙加入十五烷基辛酰氯(295μL，1.17mmol)。达到室温后，除去挥发物。经过硅胶色谱(CHCl3/丙酮)纯化后，得到产物，其为浅黄色固体(689mg，收率84％)。
质谱(m/z)：704(MH+)；726(M+Na+).19F NMR(470MHz，CDCl3)：-56.8ppm，-77.3，-116.3，-118.1，-118.6，-119.1，-119.4，-122.7。
实施例4：4-硝基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(七氟丁基)氨 基丙酰基)苯胺，(BP-626)
将BP-33(50mg，0.172mmol)溶于THF(1mL)和2，2，3，3，4，4，4-七氟丁胺(200mg，1mmol)，并且在90℃下加热6小时。汽提后，固体经过硅胶色谱(CH2Cl2/丙酮)纯化后，得到BP-626，其为油(61mg，收率72％)。
质谱(m/z)：590(MH+)，512(MN+ a)
实施例5：2-硫代乙基七氟丁酰胺(BP-532)
在0℃下将七氟丁酰氯(11.9g，51mmol)加入到2-(S三苯甲硫基)乙胺(15.58g，49mmol)和NEt3(5.43g，54mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液内。2小时后，终止该反应并用H2O(1×20mL)、饱和NaHCO3(20mL)和饱和NaCl(20mL)提取。蒸发溶剂且残余物由己烷(150mL)结晶得到产物(23.06g，91.3％)。
mp：99-104℃
将三氟乙酸(22.16g，194mmol)加入到该产物(10.02g，194mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液内。5分钟后，加入三乙基硅烷(5.65g，49mmol)。蒸发溶剂且固体通过硅胶色谱(CH2Cl2)纯化得到产物(4.69g，88.3％)。
实施例6：4-氰基-3-三氟甲基-N-[(2′-羟基-2′-甲基-3′-S-{(2″-七氟丁 酰氨基)乙基)硫代}丙酰基]苯胺，(BP-533)
将BP-532(1.6g，5.9mmol)在THF(5mL)中的溶液在0℃下加入到NaH(0.157g，6.6mmol)在THF(2.6ml)中的混悬液内。30分钟后，在室温下加入4-氰基-3-三氟甲基-N-[2，3-环氧-2-甲基丙酰基]苯胺(1.58g，5.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。用H2O终止反应，用Et2O(3×20ml)提取。蒸发溶剂且残余物通过硅胶色谱(氯仿/丙酮)纯化得到白色结晶固体(2.55g，79.9％)。
实施例7：4-氰基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-S(2″-七氟丁酰氨 基)乙基)亚磺酰基丙酰基)苯胺，(RP-567+BP-568)
在室温下将偏过碘酸钠(0.18g，0.86mmol)在水(10mL)中的溶液滴加到BP-533(0.39g，0.72mmol)在MeOH(15mL)中的溶液内。搅拌14小时后，过滤出的固体用甲醇(15mL)洗涤。挥发物蒸发到EtOAC(100mL)中且用水(10mL)、10％亚硫酸钠水溶液(15mL)和饱和NaCl(15mL)提取。有机层用MgSO4干燥并蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱(50∶50 CHCl3/丙酮)纯化得到两种非对映异构体，其为白色结晶固体(0.31g，78.0％)。
实施例8：4-氰基-3-三氟甲基-N-[(2′-羟基-2′-甲基-3′-S-{(2″-七氟丁 酰氨基)乙基)磺酰基丙酰基)苯胺，(BP-534)
将MCPBA(0.796g，4.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液滴加到存在于CH2Cl2(100mL)中的BP-533(1.09g，2.0mmol)内。搅拌14小时后，用10％亚硫酸钠(20mL)终止该反应，用Na2CO3(2×15mL)和盐水(15mL)提取。蒸发溶剂且残余物通过硅胶色谱(CHGl3/丙酮)纯化得到产物，其为油(0.93g，79.8％)。
实施例9：4-[2′，5′-二氧代-3′，3′-二甲基-1′-吡咯烷基]-2-三氟甲基-苯 腈，(BP-245)
将2，2-二甲基琥珀酸酐(34.41g，268mmol)置于烧瓶中并在140℃氮气下熔融。分次加入5-氨基-2-三氟甲基苯腈(25g，134mmol)，随后加入甲磺酸(500μl)。2小时后，温度降低至120℃且加入EtOAc(200mL)。该溶液用NaHCO3(2×50mL)洗涤，  随后用饱和NaCl(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤，并且除去溶剂留下油，将油溶解在60℃的甲苯(200mL)中。数天后，过滤并干燥得到BP-245(25.7g，65％)，其为无色结晶。
HPLC纯度＝99％，熔点：131-133℃
实施例10：4-[2′，5′-二氧代-3′，3′，4′-三甲基-1′-吡咯烷基]-2-三氟甲基- 苯腈，(BP-420)
将BP-245(10g，34mmol)溶解在Schlenk烧瓶中的DMF(40mL)和THF(20mL)中且在氮气下冷却至-78℃。在10分钟内加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(34mL，1M的THF溶液；34mmol)，加入存在于THF(20mL)中的碘甲烷(5.1g，35.7mmol)。使该反应物升至室温并搅拌12小时。将反应物倾入甲苯(400mL)，1N HCl(200mL)，分离各层且甲苯层用50％饱和NaCl(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤且除去溶剂得到黄色结晶固体，其通过硅胶色谱(甲苯/丙酮)纯化且由甲苯(40mL)结晶得到白色结晶固体(2.19g，收率21％)。
实施例11：4-[2′，5′-二氧代-3′，3′，4′，4′-四甲基-1′-吡咯烷基]-2-三氟甲 基-苯腈，(BP-424)
将BP-245(5.0g，16.9mmol)溶解在干燥的DMF(22mL)并冷却至-60℃。在10分钟内加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(33.8mL，1M的THF溶液；33.8mmol)，随后加入存在于THF(10mL)中的碘甲烷(5.025g，35.4mmol)。-20℃下6小时后，将混合物倾入甲苯(200mL)和1N HCl(100mL)中。分离各层且甲苯层用饱和NaCl(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤且除去溶剂得到油，其通过硅胶色谱(甲苯/丙酮)纯化。BP-424的收率＝3.25g(60％)。
熔点：162.5-164℃
实施例12：4-[2′-氧代-5′-羟基-3′，3′，4′，4′-四甲基-1′-吡咯烷基]-2-三氟 甲基-苯腈，(BP-511)
将BP-424(100mg，0.31mmol)溶解在甲醇(2mL)和1N HCl(100μL)中。15℃下，在2分钟内加入固体硼氢化钠(58mg，1.54mmol)。在室温下14小时后，除去甲醇，产物在EtOAc(20mL)和10％NaCl(25mL)之间分配。分离各层，有机层用饱和NaCl(25mL)洗涤并且干燥(MgSO4)，蒸发得到白色固体(109mg)，其通过从CH2Cl2结晶进一步纯化。(88mg，收率87％)。
熔点：-195-197℃。质谱(m/z)：325(MH+)MW＝326.32
实施例13：4-(2′-氧代-5-七氟丁氧基-3′，3′，4′，4′-四甲基-1′-吡咯烷基]- 2-三氟甲基-苯腈，(BP-569)
将BP-511(100mg，0.036mmol)悬浮在2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇(1mL)和甲磺酸(100uL)中且在室温下搅拌6小时。将该溶液倾入0.1M K2HPO4(pH7.0，15mL)和EtOAc(25mL)。有机层用盐水(2×10mL)洗涤和干燥(MgSO4)。汽提且硅胶色谱(CCl4/丙酮)纯化得到白色固体(53mg，收率34％)。
质谱(m/z)：509(MH+)
实施例14：4-[3′-(4″-N-叔丁氧基羰基)-氨基丁基)-4′，4′-二甲基-5′-亚 氨基-2′-硫代-1′-咪唑烷基]-2-三氟甲基-苯腈，(BP-380)
将异硫氰酸4-氰基-3-三氟甲苯基酯(2.3g，10mmol)溶解在THF(15mL)中，并且将NEt3(1.43，L，10.3mmol)加入到存在于THF(10mL)中的粗2-(1′_，4′_-丁基氨基-N-叔丁氧基-羰基)-2-氰基丙烷(2.6g，10.2mmol)中。1.5小时后，真空中除去挥发物。在硅胶柱上进行上进行HPLC(CHCl3/丙酮)得到黄色固体(3.6g)的纯度为94％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.20(m，2H，CH2NHC(O))；3.68(m，2H，CH2NC(S)).
实施例15：4-[3′-(4″-氨基丁基)-4′，4′-二甲基-5′-亚氨基-2′-硫代-1′-咪 唑烷基]-2-三氟甲基-苯腈，(BP-380)
将BP-380(21.0g，33mmol)溶解在MeOH(80mL)。加入4N HCl(40mL，160mmol)和甲醇(40mL)。回流1.5小时后蒸发。从EtOH浆过滤出产物，用冷的EtOH(50mL)洗涤且在真空下干燥得到无色固体(15.8g，收率88.5％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.72(m，2H NCH2CH2)；2.82(m，2H，CH2CH2NH3)；1.55(s，6H，CCH3).
实施例16：4-[3′-(4″-N-七氟丁酰氨基丁基)-4′，4′-二甲基-5′-氧代-2′- 硫代-1-咪唑烷基]-2-三氟甲基-苯腈，(BP-443)
将BP-381(15.8g，37.6mmol)置于含有CH2Cl2(200mL)和NEt3(23mL，165mmol)的烧瓶中。加入七氟丁酰氯(6.2mL，41.3mmol)。室温下搅拌6小时且都经过硅胶色谱(CHCl3/丙酮)纯化。得到油(8.9g)(收率41％)。
19F NMR(CDCl3)；-58.5ppm(ArCF3)；-77.1(CF2CF3)；-117.2(C(O)CF3)；-123.4(CF2CF2CF3).
13C NMR(CDCl3 127Mhz)：157.8ppm 175.13，178.55.
实施例17：4-[3′-(4″-七氟丁氨基乙基)丁基)-4′，4′-二甲基-5′-亚氨基-2′- 硫代-1′-咪唑烷基]-2-三氟甲基-苯腈，(BP-444)
将BP-138(340mg，0.95mmol；得自实施例7)溶解在CH2Cl2(5mL)和Net3(0.397ml，2.85mmol)中。加入七氟丁酰氯(0.142mL，0.95mmol)。室温下30分钟后，除去挥发物。硅胶色谱(CHCl3/丙酮)纯化得到无色固体(280mg)(收率5％)。
19F NMR(470Mhz，CDCl3)；-58.6ppm；-77.0；-117.0；-123.3.
实施例18：N-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-N′-七氟丁基)硫脲，(BP-628)
将异硫氰酸4-氰基-3-三氟甲苯基酯(2.28g，10mmol)溶解在THF(15mL)中，并且冷却至5℃。搅拌1小时后加入2，2，3，3，4，4-七氟丁胺(209mg，10.5mmol)，加入EtOAc(60mL)和1N HCl(25mL)。有机层用饱和NaCl(15mL)洗涤并干燥(MgSO4)。硅胶色谱纯化(CH2Cl2/丙酮)，得到白色固体(收率90％)。
实施例19：4-硝基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-{N′-(甲基)-N′- (3″-苯基-3″-(对-三氟甲基苯基))丙基}氨基}苯胺，(BP-657)
将BP-33(77mg，0.264mmol)和氟西汀(69mg，0.22mmol)溶解在对二噁烷(3mL)中并将该溶液在95℃下加热6小时。除去溶剂，产物在硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH/NEt3)上纯化。收率＝64mg(收率48％)。
实施例20：2-羟基-3-((2-羟基-2-(N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲 酰基)丙基)氨基)-2-甲基-N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，(BP-673)
将BP-33(1.0g，34mmol)溶解在甲醇(40mL)中。加入NH4OH(30％，4mL)且该反应物在室温下搅拌24小时。除去挥发物，粗固体用甲醇(2×10mL)提取。从二氯甲烷收集沉淀产物并且进一步利用柱色谱(CH2Cl2/MeOH梯度溶液)纯化，得到黄色固体。BP-673的产量＝490mg(48％)。
质谱(m/z)：MH+598
实施例21：2-羟基-3-((2-(2-(2-羟基-2-(N-(4-硝基-3(三氟甲基)苯基)氨 基甲酰基)丙基)氨基)乙氧基)乙基)氨基)-2-甲基-N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯 基)丙酰胺，(BP-676)
将BP-33(500mg，1.72mmol)置于含有搅拌棒的烧瓶中。加入二噁烷。在另一烧瓶中，将二胺(Hunstman XTJ-504)(127mg，0.86mmol)溶解在二噁烷(4mL)内。将其加入前者中，搅拌所得溶液并在90℃下加热5小时。撤去油浴且该反应混合物在室温下搅拌9小时。除去挥发物并加入氯仿(10mL)，得到无色沉淀，收集该沉淀并干燥，得到产物，其为无色固体。BP-676的产量＝290mg(46％)。
质谱(m/z)：MH+＝729
实施例22：N-(4-氯苯基)-3-((2-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)-2-羟丙基) 氨基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺，(BP-708)
将BP-706(3.0g，14.2mmol)溶解在有搅拌棒的烧瓶中的CH3OH中。加入NH4OH(12mL)使溶液转变为黄色液体。汽提2天后，除去挥发物，粗产物用MeOH(2×120mL)提取。产物用柱色谱(CH2Cl2：MeOH梯度溶液)纯化并分离出产物，其为白色固体。BP-708的产量＝2.56g(41％)。
质谱(m/z)：MH+＝440
mp：76-78℃
实施例23：3-((((4-溴苯基)氨基)硫代甲基)氨基-2-羟基-2-甲基-N-(4- 硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，(BP-668)
N2(气态)下将BP-34(2.0g，6.5mmol)溶解在无水THF(30mL)，加入NEt3(100μL)。在另一烧瓶内在N2(气态)下，向前一混合物内同样加入异硫氰酸4-溴苯基酯。搅拌1小时后，除去挥发物，粗产物经硅胶柱色谱(CHCl3/丙酮梯度溶液)纯化，得到产物，其为黄色固体(m.p.192-195℃)，收率67％。
质谱(m/z)：MH+＝521，523
实施例24：3-((((环己基甲基)氨基)硫代甲基)氨基-2-羟基-2-甲基-N(4- 硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，(BP-743)
N2(气态)下将BP-34(2.0g，6.5mmol)溶解在无水THF(30mL)，加入NEt3(2.7mL)并且随后加入异硫氰酸环己基甲酯(1.0g，6.4mmol)。搅拌3小时后，除去挥发物，产物经硅胶柱色谱(CHCl3/丙酮梯度溶液)纯化，得到黄色固体(m.p.77-81℃)，收率84％。
质谱(m/z)：MH+＝463；MNa+＝485
实施例25：4-[2′，5′-二氧代-3′，3′，4′-三甲基-4′-丙炔基-1′-吡咯烷基]-2- 三氟甲基-苯腈，(BP-535)
将BP-420(1.71g，5.5mmol)置于烧瓶内。冷却至-50℃之后，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(5.55mL，1M的THF溶液；5.55mmol)，随后加入丙炔基溴(0.69g，58mmol)。该反应在0℃下保持过夜，随后将其倾入1NHCl(20mL)并用EtOAc提取。有机层用50％饱和NaCl(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤和除去溶剂得到固体，其在硅胶色谱(甲苯/丙酮)纯化。产物从甲苯重结晶(1.05g，收率55％)。
实施例26：2-(三氟甲基)-4-(3，3，4-三甲基-2，5-二氧代-4-(6，7，7-三氟庚- 6烯-2-炔基)环戊基)苯腈，(BP-751)
将BP-535(120mg，0.34mmol)溶解在无水THF(10mL)中且将该溶液冷却至-78℃。加入KN(SiMe3)2(344μL，1M甲苯溶液)，随后加入BrCH2CH2CF＝CF2(65mg，0.34mmol)。令该溶液升至室温，用1N HCl终止并且用EtOAc提取。分离各层并且干燥有机层(MgSO4)，过滤和浓缩得到粗产物，其经柱色谱纯化得到产物，其为无色固体。
实施例27：4-氰基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(七氟丁酰氨 基)丙酰基)苯胺，(BP-713)
将BP-646(BP-34的氰基类似物)(1.121g，3.89mmol)溶解在干燥CH2Cl2中并加入NEt3(1.6mL)。加入七氟丁酰氯(558μl，4.28mmol)。3小时后，除去挥发物并通过硅胶色谱(CHCl3/丙酮)纯化得到无色固体(1.03g，收率55％)。
质谱(m/z)：482(MH+)。熔点：142-144℃
实施例28：N-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N-丙基硫脲，(BP-735)
将异硫氰酸4-氰基-3-三氟甲苯基酯(1g，4.39mmol)溶解在无水THF(30mL)中并冷却至0℃。缓慢加入正丙基胺且撤去冰浴。室温下搅拌16小时后，除去挥发物，产物由甲苯结晶得到米色片状物(1.02g，收率77％)。
实施例29：2-羟基-3-(((4′-碘代苯基)氨基)羰基氨基)-2-甲基-N-(4″-硝 基-3″-三氟甲基)苯基)丙酰胺(BP-754)
将BP-34(2.35g，7.66mmol)溶解在无水THF(25mL)中。在另一烧瓶内，使异氰酸对碘代苯基酯(2.0g，8.16mmol)溶解在无水THF(10mL)中。向第一溶液内加入NEt3(3.2mL)，随后加入上述异氰酸酯溶液。2小时后，除去挥发物，粗产物用CH2Cl2(2×50mL)洗涤且收集所得的产物，其为浅黄色固体(4.9g，收率95％)。
实施例30：4-[3′-反式-(2″-丙烯基-3″-碘)-4′，4′-二甲基-5′-氧代-2′-硫 代-1-咪唑烷基]-2-三氟甲基苯腈(BP-305)；4-[3′-顺式-(2″-丙烯基-3″-碘)- 4′，4′-二甲基-5′-氧代-2′-硫代-1-咪唑烷基]-2-三氟甲基苯腈(BP-305)
N2下将BP-199(4-[4′，4′-二甲基-3-丙炔基-5′-氧代-2′-硫代-1′-吡咯烷基]-2-三氟甲基苯腈；(参见WO97/00071)溶解在干燥甲苯(100mL)中。加入Bu3SnH(1.12ml)和AIBN(68.5mg)，并将反应混合物加热至回流。回流搅拌3小时后，令该反应混合物冷却至室温且在真空下除去挥发物。粗产物通过柱色谱(SiO3，洗脱剂CHCl3)纯化，分离，其为浅色油(1.67g)。HPLC纯度为95.3％。
将BP-237(80∶20 E/Z异构体，370mg)溶解在CHCl3(5mL)中并冷却至0℃。在另一烧瓶内，使I2(146mg)溶解在CHCl3(15mL)中并加入到EP-237的溶液内。室温下2小时后，除去挥发物，产物混合物利用硅胶色谱(梯度溶液CHCl3/丙酮)纯化。分离出BP-305(反式异构体)，其为白色结晶固体200mg，m.p.137-139℃。纯度96.4％(被1.2％的BP-307(HPLC)污染)。通过柱色谱进一步纯化(70mg，m.p.146-7℃，纯度99.2％HPLC)。
实施例31：4-氰基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-(丙炔基氧基丙 酰基)苯胺，(BP-623)
向冷却至-78℃的丙炔醇(2.59mL，44.5mmol)的溶液内滴加存在于乙醚中的甲基锂(27.8mL，1.6M)的溶液，30分钟后加入4-氰基-3-三氟甲基-N-[2，3-环氧-2-甲基丙酰基]苯胺(4.0g，14.8mmole；按照EP0 100 172的通用方法制备)在THF(40mL)中的溶液。令该溶液达到室温，搅拌20小时并除去挥发物。残余物在THF/饱和NaCl水溶液(50mL/50mL)之间分配，减压下浓缩有机层得到油，通过硅胶色谱(CHCl3/丙酮)纯化，BP-632产量4.27(88％)。
实施例32：4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[3″-( 125I)碘-反 式-2″-丙烯基氧基]丙酰基苯胺(BP-636)；4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′- 甲基-3′-[3″-(125I)碘-顺式-2″-丙烯基氧基]丙酰基苯胺(BP-637)；4-氰基-3- 三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[偕-二-3″-(125I)碘-2″-丙烯基氧基]丙酰基 苯胺(BP-638)
A.4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[3″-三丁基甲锡烷基-反式-2″-丙稀基氧基]丙酰基苯胺(BP-633)；4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[3″-三丁基甲锡烷基-顺式-2″-丙稀基氧基]丙酰基苯胺(BP-634)；4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[偕-二-三丁基甲锡烷基-2″-丙烯基氧基]丙酰基苯胺(BP-635)
向BP-632(2.60g，8.0mmle)在甲苯(30mL)中的溶液内加入BuSnH(3.21mL，12.0mmol)和AIBN(1.39g，12.0mmol)。该溶液回流20小时，除去挥发物，粗产物在硅胶色谱(CHCl3/丙酮)上纯化得到4.07g(89％)的反式、顺势和偕(gem)异构体(BP-633、-634、-635)的8∶1∶1混合物。
B.上面制备的混合物溶解在少量的DMF中。用Na[123]I、Na[125]I或Na[131]I通过已知方法完成放射性碘标记。(参见Hunter和Greenwood，Nature(1962)194：495-6)。
实施例33：4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[3″-(125I)碘-反 式-2″-丙烯硫基]丙酰基苯胺(BP-552)；4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′- 甲基-3′-[3″-(125I)碘-顺式-2″-丙烯硫基]丙酰基苯胺(BP-553)；4-氰基-3-三 氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[偕-二-3″-(125I)碘-2″-丙烯硫基]丙酰基苯胺 (BP-554)；
A.在-78℃下将丙炔硫醇的溶液(100mL，0.13M THF/CH2Cl2溶液；按照Castro，J.等Synthesis 1977，518制备)加入到NaH(0.52g，13.0mmle，60％，油中)在THF(25mL)的混悬液内且搅拌1小时。向该冷却溶液内加入4-氰基-3-三氟甲基-N-[2.3-环氧-2-甲基丙酰基]苯胺(3.51g，13.0mmole；按照EP0 100 172通用方法制备)在THF(20mL)中的溶液并在-78℃下搅拌1小时。令该溶液达到室温，搅拌1小时并除去挥发物。残余物在CHCl3/H2O(200mL/200mL)之间分配，减压下浓缩有机层至得到油并且通过硅胶色谱(CH2Cl2)纯化，得到1.13g(25％)的BP-548。
B.4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[3″-三丁基甲锡烷基-反式-2″-丙烯硫基]丙酰基苯胺(BP-549)；4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[3″-三丁基甲锡烷基-顺式-2″-丙烯硫基]丙酰基苯胺(BP-550)；4-氰基-3-三氟甲基-N-[2′-羟基-2′-甲基-3′-[偕-2″-二-三丁基甲锡烷基-2″-丙烯硫基]丙酰基苯胺(BP-551)
将BP-548(1.03g，30mmol)溶解在1，4-二烷(15mL)和甲苯(30mL)中。加入BU3SnH(1.21mL，4.5mmol)和AIBN(0.52g，4.5mmol)，将该反应混合物加热回流12小时。除去挥发物，粗产物在硅胶色谱(CHCl3)上纯化得到0.78g(44％)的偕、顺式和反式异构体(分别是BP-551、-550和-549)的5∶3∶2混合物。
C.将BP-549、-550和-551的混合物溶解在少量的DMF中。用Na[123]I、Na[125]I或Na[131]I通过已知方法完成放射性碘标记(参见Hunter和Greenwood，Nature(1962)194：495-6)。
在38℃下测试化合物在人血清中的稳定性。将它们溶于异丙醇/H2O(95∶5)，与人血清混合达到浓度为0.5mg/mL，并且在38℃下温育。血清等分试样用乙酸乙酯提取并通过HPLC分析。在化合物BP-521、BP-668和BP-673的加速稳定性研究中，配制在异丙醇/H2O(95∶5)中并在50℃下温育，经过HPLC分析在长达6天内观察到没有变化。
                     表1
在38℃下温育后人血清中保留的完整化合物的百分比
化合物        6小时         24小时           48小时       6天
BP-52 1       97.5          90.0             84.0         60.0
BP-668        -             100              100          100
BP-673        -             100              100          100
可以看出，含有脂族全氟碳的化合物由于全氟酰胺的水解而具有有限的稳定性，释放出游离胺，BP-34(实施例1)和全氟碳部分。化合物BP-673(二聚体类)和BP-668还是稳定的。
将足够稳定的化合物溶解在EtOH/DMSO中且与人前列腺癌细胞LNCaP一起温育，其含有突变最小的AR。72小时后，进行显示细胞存活力的XXT试验(Scudievo等，Cancer Research，48：4827(1988))。表2显示了消灭50％细胞存活力所需要的最低药物浓度。
                          表2
                    对细胞存活力的影响
化合物                                 摩尔浓度
比卡鲁胺                               7.0 H 10-5
羟基氟他胺                             5.0 H 10-5
BP-34                                  ＜1 H 10-4
BP-443                                 5.5 H 10-6
BP-463                                 5.5 H 10-5
BP-483                                 6.25 H 10-6
BP-521                                 5.6 H 10-6
BP-546                                 4 H 10-6
BP-668                                 1.5 H 10-5
BP-673                                 2.7 H 10-5
BP-676                                 1.4 H 10-5
BP-713                                 1 H 10-5
通过用LNCaP细胞培养研究化合物与AR之间的相互作用，随后裂解细胞并进行标准蛋白质印迹分析。表3显示细胞在与试验化合物一起温育48小时后溶胞产物中含有的残留AR的百分比。
                        表3
通过蛋白质印迹法测定的保留在人前列腺癌细胞LNCaP中
               的雄激素受体的百分比
化合物              3μM摩尔浓度：           10μM摩尔浓度
BP-34                   97                        98
BP-52                   38                        0
BP-668                  73                        0
BP-673                  74                        3
BP-676                  64                        20
BP-713                  50                        3
BP-735                  45                        1
BP-754                  28                        14
比卡鲁胺                97                        89
羟基氟他胺              98                        94
可以看出，通过XXT试验，不是所有对LNCaP细胞具有强抑制作用的化合物也在抑制AR中具有相应的活性。虽然对照抗雄激素，即羟基氟他胺和比卡鲁胺，对于AR没有任何显著作用，发现化合物BP-521，BP-673、BP-668、BP-713和BP-735的化合物在3μM浓度下具有重要的抑制作用。这些化合物实际上在10μM的浓度下能够消除AR。
游离胺，BP-34，是BP-521的组合物的产物，其对AR没有影响，而且对LNCaP细胞也没有作用。
BP-521的生物利用度结果如表4所示。
                                         表4
                                   BP-521的生物利用度
物种   施用/剂量mg/kg bw                        在下面小时时的μg/ml血液     累积的mg/血液总体积和％剂量
  0.5           1.0         1.5         2.5         7.0         24
兔～3kg   口服，100   1.5     1.7     2.6     1.5     1.0     1.0     3.0μg     1.50％
兔～3kg   腹膜内(i.p.)150   1.9     3.2     1.9     1.5     3.0     2.0     11.6μg     2.8％
兔～3kg   皮肤20cm2/天，10天   0     0     0     0     0     0     0     0
大鼠～140g   肌肉内(i.m.)，75   0.7     4.7     2.2     -     -     1.0     2.1μg     2.9％
可以看出只有一部分的剂量在经口服、i.p.(腹膜内)和i.m.(肌肉内)给药后全身性利用，与报告的比卡鲁胺的0.03％相比(Cockshott I.D.，等，EurUrol.1990，Vol 18，Suppl.3：10-17)，口服试验中的血清峰水平是注射剂量的0.0052％。BP-521的生物利用度在皮下、肌肉和腹膜内的空间中也很低。
当给完整大鼠皮下给予100mg/kg的BP-52110次时，其前列腺和精囊的平均重量减小约46％。另一方面，0.1mg/kg剂量的BP-521和BP-668在补充丙酸睾酮的阉割大鼠中没有减小次级性器官重量，而0.5mg/kg的卡比鲁胺时其减小了约20％。(0.1mg/kg的剂量约是预期用于人的局部日剂量)。
局部吸收作用是在大鼠中进行，在所述大鼠的20cm2的剃毛皮肤表面内每天用0.5mL的10％BP-521在50/50 PEG 400/EtOH中的溶液处理共2次。通过HPLC发现没有吸收作用，同时检测的校准灵敏度是5纳克。
全身性毒性定向通过在小鼠内每2天腹膜内注射来评估。BP-521，200mg/kg bw给药5次，没有死亡率或致病率，而且致病率而不是死亡率可以在350mg/kg bw观察到。对于BP-34，相应的值是150mg/kg bw和300mg/kg bw。
在对三名男性志愿者的定向试验中，在感染头皮涂覆0.5mL的1％BP-521在乙醇中的溶液，每天两次，有效制止额线处的初期雄激素性脱发并且在8周后，使头发大量生长。
可以推断出，由于全身性毒性低和缺乏经皮吸收作用，一般低生物利用度适用于治疗其中低生物降解性是有益的皮肤疾病，产生的游离胺BP-34，不具有抗雄激素活性，并且其他分解产物，全氟丁酸，具有低毒性(Takagi A.，等.Cancer Letters.1991，57，57：55-60)。
含有非放射性碘的试验化合物(BP-554、-636和-305)与对照相比与AR相互作用。这些化合物用水中含有乙醇、DMSO、吐温和葡萄糖的标准介质配制并且静脉内注射到300g的雄性大鼠中。4小时后处死大鼠并测定不同器官内和血液内的试验物质相对于前列腺水平的含量。在被分析的其他组织相比较前列腺中的蓄积非常明显。如美国专利5,656,651所述，主题化合物可以用来全身扫描来描述前列腺癌和转移瘤。
实施例34：4-硝基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3 ′-N-(三氟甲基氨 基)丙酰基)苯胺(BP-766)
在N2下在5℃下搅拌BP-34(500g，1.63mol)、乙酸乙酯(2.0L)和三乙胺(295mL，2.12mol)。加入三氟乙酸酐(299ml，2.12mol)，室温下搅拌30分钟，随后用1N盐酸(1.0L)、饱和碳酸氢盐水溶液(2×2.0L)和盐水(1.0L)洗涤。用MgSO4处理后，蒸发溶剂，纯化残余物(参见图1)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.56(s1 ArONHC(O))；δ9.31t，NHC(O)CF3).3F NMR(DMSO-d6，470Mhz)：δ-58.4(s1 ArCF3)；δ-73.4(s1C(O)CF3)。质谱(m/z)：426(MNa+)。
配制的BP-766的储藏稳定性
通过在55℃下温育配制的BP-766溶液(参见图2)进行模拟架子储藏的加速稳定性试验并且与在室温下储藏比较。通过HPLC发现，存在于97％异丙醇或乙醇∶水(60∶40)中的BP-766在55℃和室温下温育后表现出很小的变化，试验进行6天(表5)。一般地说，这相当于在室温下一年。此后BP-766在50℃下于无水异丙醇中温育8周，观察是否能够在较长时间内保持稳定。表6给出BP-766在无水异丙醇中的稳定性。50℃下8周后等于室温(20℃)下5年，利用药物的平均活性系数发现没有明显的分解现象(Connors，Kenneth A.；Amidon，gordon L.；Stella，Valentino J.ChemicalStability of Pharmaceuticals--A Handbook for Pharmacists.第二版，1986版权，John Willey&Sons，Inc.)。
    表5  配制的BP-766的加速储藏/稳定性
  时间(小时) ％BP-766           ％BP-766     ％BP-766异丙醇(3-5％水)    60/40        60/40(55℃)             EtOH/H2O     EtOH/H2O(室温)       (室温)
    062448144     100            100          10099.6           --           --99.1           99.9         98.1--             99.69        98.298.7           --           --
                            表6  在无水异丙醇中配制的加速储藏/稳定性
  时间(周)   0   1   2   3   4   5   6   7   8
  ％BP-766   100   99.6   99.4   99.3   99.2   98.9   98.8   98.3   98.4
BP-766对雄激素受体的作用
BP-766与AR的相互作用可以通过与LNCaP细胞培养来研究，已知该细胞含有人AR后细胞溶解产物，并且利用标准蛋白质印迹试验鉴定和定量分析AR蛋白质。下表7给出在细胞与BP-766一起温育16、24和48小时后溶胞产物中所含的残留AR的百分比与生物降解BP-34的副产物的关系。另外，作为对照，使用标准全身性抗雄激素，比卡鲁胺和羟基氟他胺。
表7通过蛋白质印迹残留在LNCaP中的雄激素受体百分比
    化合物：     3μ摩尔浓度     10μ摩尔浓度
    BP-766一式双份培养16小时     42，52(平均＝47)     9，9(平均＝9)
    BP-76624小时培养     39，42(平均＝51)     6，8.5(平均＝7.3)
    BP-76648小时培养     51，67(平均＝59)     0.1，8(平均＝4.1)
    BP-34     97     98
    卡比鲁胺     98     89
    羟基氟他胺     98     94
全身性抗雄激素，羟基氟他胺和卡比鲁胺，没有表现出对AR任何显著的抑制作用，然而，在BP-766的3和10μM浓度下发现重要的抑制作用。BP-766实际上使AR降低到10μM浓度。
BP-34对AR没有影响。
兔中的皮肤吸收和刺激作用的研究
为了模拟人体涂覆(0.6mg/kg-天)，在4只兔子的两个独立的紧邻剃毛皮肤的区域上每天将BP-766局部涂覆2次，进行10天。在第一次涂覆后2、5和21小时时收集血清样品，并且此后每隔一天进行1次。处理血清样品并且通过HPLC分析。利用粗短刺状和空白血清样品和线性测定，我们测定BP-766和/或BP-34的检测限约为10ng/ml。再任何样本中都没有发现BP-766或BP-34。已知兔的皮肤吸收作用比人体高约5-6倍(Marzulli，F.N.& Maibach，HI Dermatotoxicology，第5版，Taylor &Frasier，Washington，D.C.1966)，从而我们在考虑这种方法的检测限时，在最坏情况下在人体血清中也只能发现痕量。
每天还可以观察兔子的皮肤刺激情况。在试验的整个过程中没有观察到刺激的征兆。
BP-766在人体血清中的生物降解作用
在38℃下测定人体血清内浓度为0.5mg/mL的BP-766时的生物降解性，并且在38℃下温育。在体温下培养后，随时间通过HPLC发现的血清内完整化合物的百分比报导在表8中且绘制在图5内。显然，由于意想不到的原因局部BP-766被再吸收，应该希望迅速分解成为可排泄无毒成分。BP-766的生物降解的唯一产物是BP-34，和三氟乙酸，其似乎具有低毒性。所以，三氟乙酸在给予小鼠时没有表现出毒性。(Permadi，H.；Lundgren，B.；Andersson，K.；Sundberg，C.；Depierre，J.W.全氟脂肪酸对小鼠肝中过氧物酶体增殖和线粒体大小的作用：剂量和时间因素和链长的作用，Xenobiotica，91993，vol.23，no.7，pp 761-70)。BP-766、BP-34和三氟乙酸的化学结构如图2-4所示。
表8：BP-766在人血清中的生物降解性；
  残留BP-766的百分比与时间的关系
时间                        BP-766％
(小时)                      人体血清(38℃)
0                           100
6                           54.3
34                          10.9
48                          痕量
BP-766的全身性毒性
通过多次腹膜内注射到小鼠内定向评估BP-766的全身性毒性。每天注射BP-766共7天，每次剂量为300-500mg/kg bw。BP-766的LD50(导致50％死亡率7天的日剂量)评估为450mg/kg bw。所以最大耐受剂量应该约为300mg/kg。对于BP-34，100-300mg/kg的腹膜内注射在小鼠中没有导致死亡。观察致病而不是死亡的剂量为300mg/kg。所以，BP-34的最大耐受剂量应该约250mg/kg。
小鼠和大鼠急性口服毒性
BP-766制剂的口服毒性是在NMRI小鼠和Wistar大鼠中进行测定。通过几率分析计算出LD50，并且在各剂量下(1500、2000和2500mg/kg)用5只小鼠或大鼠试验。
雄性和雌性NMRI小鼠中BP-766的LD50分别计算出是2871.7mg/kg和2232.0mg/kg。在雄性和雌性Wistar大鼠中BP-766的LD50无法测定，因为只有一只雄性大鼠死亡(在1500mg/kg的剂量下)，并且没有雌性大鼠死亡。所以，在大鼠中BP-766的LD50比试验的最高剂量高很多，即2500mg/kg体重。
BP-766在脱发治疗中的功效的试验性观察
在6名患有雄激素排放和脱发的志愿者中试验BP-766。在6名(4名男性，2名女性)志愿者中将BP-766直接涂覆在皮肤上(在细发线后)，其为在无水异丙醇中的2％溶液，每次涂覆1ml，每天2次(0.6mg/kg)共8周；在所有志愿者中观察到没有皮肤刺激作用。初步的结果显示，BP-766在2周后在所有6名志愿者中是额发线的排放终止。使用4个月后，观察到两名志愿者出现头发明显的再生。
结论
可以得出结论，由于没有局部毒性、没有全身性吸收作用，和生物降解性，BP-766适合需要抗雄激素的皮肤疾病的治疗。
从上述结果明显看出，提供了有效治疗与雄激素受体有关的适应症的化合物，例如雄激素依赖性肿瘤，和皮肤雄激素介导的疾病，例如痤疮、多毛症和雄激素性脱发。除了具有细胞毒性和细胞抑制活性以外，证实一些此类化合物具有雄激素受体抑制作用。对于局部治疗，提供了具有低再吸收作用的化合物。
虽然本发明通过说明和实施例详细描述，但目的在于更清楚理解。显然，在所附权利要求书的范围内可以进行某些变化和改进。在此引用的所有参考文献在此引入作为参考，如果是全文也引入。

Claims (6)

1.一种具有式4-硝基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(三氟甲基酰氨基)丙酰基)苯胺的化合物。
2.一种药物制剂，含有：
一种具有式4-硝基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(三氟甲基酰氨基)丙酰基)苯胺的化合物；和
药学可接受载体。
3.一种制备具有式4-硝基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(三氟甲基酰氨基)丙酰基)苯胺的化合物的方法，包括：
制备三乙胺、乙酸乙酯和4-硝基-3-三氟甲基-N-(2-羟基-2-甲基-3-氨基-丙酰基)苯胺的混合物；
向该混合物加入三氟乙酸酐；
将该混合物混合约1/2小时；
用稀盐酸、饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤该混合物；
用MgSO4处理该混合物；
从该混合物蒸发乙酸乙酯得到残余物；和
纯化该残余物。
4.用作药物的具有式4-硝基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(三氟甲基酰氨基)丙酰基)苯胺的物质或组合物。
5.含有式4-硝基-3-三氰甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(三氟甲基酰氨基)丙酰基)苯胺的物质或组合物在制备用于治疗脱发的治疗应用的药物中的用途。
6.含有式4-硝基-3-三氟甲基-N-(2′-羟基-2′-甲基-3′-N-(三氟甲基酰氨基)丙酰基)苯胺的物质或组合物在制备用于治疗雄激素性排放和脱发的治疗应用的药物中的用途。
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