KR20020089347A - 전립선암, 탈모증 및 기타 과안드로겐 증후군의 치료 및진단용 안드로겐 수용체 억제제 - Google Patents

전립선암, 탈모증 및 기타 과안드로겐 증후군의 치료 및진단용 안드로겐 수용체 억제제 Download PDF

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Abstract

히단토인, 우레아 또는 2-히드록시, 2-메틸프로피오닐기, 이들의 다이머 및 그의 알킬, 폴리플루오로아미도 및 할로아릴아미노 유도체, 그의 방사능표지된 유도체들을 함유하는 치환된 페닐알라닌이 제공된다. 이 화합물들은 안드로겐 수용체에 특이적으로 결합하여 안드로겐 의존성 세포 과형성 (cell hyperplasia), 다모증, 여드름 및 안드로겐성 탈모증과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

전립선암, 탈모증 및 기타 과안드로겐 증후군의 치료 및 진단용 안드로겐 수용체 억제제 {ANDROGEN RECEPTOR SUPPRESSORS IN THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF PROSTATE CANCER, ALOPECIA AND OTHER HYPER-ANDROGENIC SYNDROMES}
현존하는 여러 종류의 질병이 안드로겐 호르몬에 기인한다. 따라서, 전립선암의 초기 진전은 안드로겐에 의한 것이며 따라서 적어도 일시적으로는 안드로겐의 감소에 의해 이를 중지시킬 수 있다. 안드로겐성 탈모증은 모낭에 미치는 안드로겐의 성장 촉진 효과로부터 그의 탈모에 이르는 아직 설명되지 않은 스위치에 의해 일어난다. 피부의 안드로겐 매개성 질병, 예컨대 탈모증, 여드름 및 다모증, 피부의 과잉 안드로겐 증상 등은 주요한 질병분류학적 인자로 밝혀진바 있다.
남성과 여성 모두에 있어서의 탈모의 병생리학은 아직까지 완전히 이해되지 않고 있으며 그 치료법 또한 만족스럽지 못하다. 두피의 혈행 불량, 영양소 및 모발-관련 비타민 실조, 미생물에 기인하는 염증 변화 등 여러가지 인자들이 고려되어 왔다. 그럼에도 불구하고, 가장 커다란 영향력을 가진 인자가 두피의 모낭에 미치는 안드로겐성 호르몬 (AH: androgenic hormones)이라는 것은 분명하다. AH는 피부 생리학에 있어 중요한 물질로서; 이들은 일생을 통해 수염 및 체모의 성장을 촉진시킨다. 모발의 성장 역시 AH에 의존하기는 하나 이는 오직 어렸을 때만 그러하다. 아직까지 왜 AH가, 나이가 들어갈수록 안드로겐성 탈모 (AE: androgenic effluvium) 및 탈모증 (AGA)을 비롯하여, 모발을 성장시는데서 탈모를을 일으키는 것으로 그 역할이 바뀌는지에 대해서는 설명되지 않고 있다. 다모증 및 여드름에 있어서는, 피부의 과도한 AH가 이러한 복합 증후군의 주요 인자인 것으로 나타났다.
안드로겐성 호르몬은 DNA의 특정 부위와 상호작용하는 단백질 전사 인자인 안드로겐 수용체 (AR: androgenic receptor)만을 경유해서 작용한다. 따라서, 테스토스테론 및 그보다 훨씬 강력한 동족체인 5-알파 디히드로테스토테론 (DHT)의 작용 모드는 AR에 대한 결합에 의존한다. 그러한 연후에야 비로소 RNA 폴리머라제 II에 의한 전사가 일어나는 것이다. AH는 전신 순환 (systemic circulation)으로부터 유도되고/또는 피부 중에서 합성되며 모낭에 위치한 AR에 결합한다.
안드로겐성 탈모증에 있어서, 본래 전립선암의 치료를 위해 개발된 항안드로겐이 전신적 용도로 사용되도록 주장되었지만, 이러한 전신 흡수되는 물질들의 만성요법과 관련한 부작용이 우려되어 왔다. 피부 질환을 치료하는데 항안드로겐 조성물이 시도되어 왔지만, 그 성공은 제한적일 뿐이었는데, 이는 모든 비스테로이드성 화합물이 피부에 의해 재흡수되고 전신 효과를 이끌어내어, 남성에 있어서는 그의 이용을 방해하고 있다. 두피에서, 안드로겐의 전구체들은 대개 강력한 안드로겐으로 전환되고 이는 다시 모낭에서 AR에 결합되어 모발 성장을 촉진한다. 그러나 유전학적으로 그 증세가 암시된 환자들에 있어서는 어떤 연령에 이르면 안드로겐이 탈모를 야기한다. 전신 재흡수가 아닌 피부 재흡수 가능한, 그리고 국소적으로 AR을 억제하거나 제거할 수 있는 국부 활성 조성물이 발달 초기의 안드로겐성 탈모증을 예방하거나 역전시키는데 유용할 것이다.
남성에 있어서 두번째로 흔한 질병인 전립선암 치료법 (CaP)의 현황은 만족스럽지 못하다. 초기에 발견되는 경우, 전립성에만 종양이 국한된 경우라면, CaP는 방사성 시드 (radioactive seeds)의 체내이식, 또는 전립선절제술에 의해 제어될 수 있겠지만, 이는 종종 실금 증상과 발기부전을 일으킨다. 국부적으로 진전된 전립선암은 골반 내에 있는 경우 그리고 외부 방사선의 단일 포트내로 포괄되는 경우라면 종종 잘 제어된다.
많인 진전된 CaP의 경우, 표준 치료법은 안드로겐 수용체-차단법으로서, 대개는 부신 및 고환의 테스토스테론 모두를 억압하는 LHRH 수퍼아고니스트 (superagonists)와 복합적으로 이용된다. 이러한 접근법의 근거는 초기 전립선암의 성장이 항상 안드로겐에 의존한다는 사실에 있다. 임상적으로 이용되고 있는 항안드로겐의 활성 메카니즘은 AR에 결합함으로써/또는 AR이 DNA에 결합하는 것을 방해함으로써 AR을 차단하는데 의하는 것으로 생각된다: 몇몇 아고니스트 화합물들은 심지어 DNA 결합을 촉진할수도 있지만 이들 역시 결합 부위를 변형시킨다. 따라서, 사이프로테론 아세테이트는 DNA에 대한 AR의 결합을 약 50% 차단하는 것으로 밝혀진 반면, 플루타미드, 비칼루타미드 또는 닐루타미드는 이러한 결합을 완전히 차단하는 것으로 밝혀졌다. 그러나 현재 기술수준의 모든 조성물들은 그의 응용성이 제한되는데, 이는 그의 일차 종양 및 그의 전이가 실질적으로 호르몬적으로 난치성으로 되고 부가적인 항안드로겐 요법에 내성을 갖게 되기 때문이다. 그 이유는 언제나 AR 변이에 기인하는데, 이것은 때로는 유전적 일탈인 것으로 밝혀지는 경우도 있으나 대개는 AR 차단의 결과이다. 신상체 (suprarenal) 안드로겐과 고환 안드로겐 두가지 모두가 LHRH 수퍼 아고니스트를 이용하는 화학적 거세 및/또는 수술에 의한 거세에 의해 제거되는 경우에조차, 변이된 수용체는 여러가지 스테로이드성 대사산물과 심지어는 프로제스틴 및 에스트로겐에 의해 활성화되는 능력을 유지한다. 인슐린-유사 성장 인자, 상피 성장 인자, 및 표피세포 성장 인자 및 세로토닌과 같은 신경내분비성 전달물질과 같은 여러가지 다른 인자들도 AR 활성화를 통해서 안드로겐 수용체 유전자를 활성화시킬 수 있다. 따라서, AR의 차단은 이상적인 치료방법은 아니며 새로운 접근방식이 필요하다. 또한 AR을 차단한 결과, AR의 과잉 생산에 따라 AR 유전자가 증대되는 것으로 나타났다. 6개월 내지 24개월 후에는 AR이 변이되어 종양과 그 전이증상이 호르몬 난치성이 되어 성장을 계속한다.
현재의 항안드로겐 내성의 공분모는 AR의 변형이다. 안드로겐 차단 요법에 이은 재발 후에도, 실험에 따르면 AR이 여전히 존재하고 CaP 세포의 증식에 큰 역할을 하는 것으로 나타났다.
치료적인 선택사항을 선별하는데 있어서는, 오직 질병의 위중도가 알려져있을 때만 치료적으로 정확한 결정을 내릴 수 있다. CaP가 전립선에만 국한된 경우라면, 수술 및/또는 국소 또는 외부적 방사능 요법이 효과를 볼 수 있다. 그러나, 낭외성 (extracapsular) 질병의 경우에는, 발기부전, 실금과 같은 심각한 부작용 발병률이 높고, 인접 조직의 만성적인 염증은 이러한 개입을 동반하기 때문에, 전립선절제술이나 방사능요법은 효과가 없을뿐만 아니라, 해롭기까지하다. 현재의 진단무기로는 디지털 방식의 직장 촉진, 혈청 전립선 특이적 항원 결정법 및 초음파, 자기공명 또는 x-선 영상법을 들 수 있다. 이러한 기술은 연조직으로 확산된 CaP는 신뢰할 수 있을 정도로 검색해내지는 못한다. 따라서, 림프절로 전이된 경우 이러한 방법으로는 신뢰가능할 정도로 검색하는 것이 불가능함으로 해서 사례의 40 내지 60%는 임상적으로 병이 진행되는 경우가 생긴다.
종래기술의 CaP 진단용 국소화 제제 중에 방사능 특이 표지된 항체가 있었는데, 그 사용방식의 복잡함으로 인해 광범위한 사용에는 제한이 따랐다. PET 스캐닝에18F로 표지된 5α-디히드로테스토스테론이 사용되어왔으나, 이는 일반적으로는 접근이 불가능한 영상 요법이다.
따라서, CaP의 치료적 접근과 진단적 접근은 두가지 모두 실질적으로 결여되어 있는 상태이다. 따라서, AR을 차단할 뿐만 아니라, 접근가능한 AR의 수를 감소시키는 화합물을 찾아낸다는 것은 매우 흥미로운 일일 것이다. 또한, 국소 목적의 또 다른 바람직한 특성은 전신적인 재흡수도가 낮거나 전혀 없는 화합물이다. 한편, 이러한 화합물들은 독성이 낮거나 없는 성분들로 분해 또는 대사되어야 하며 항안드로겐 활성은 거의 또는 전혀 없어야 한다. 이에 더해서, 신생 전립선 세포에 특이적인, 방사성 동위원소로 표지된 화합물들이 큰 도움이 될 것이다. 임상의는이러한 화합물들을 이용해서 CaP의 병리형태학을 육안관찰할 수 있음으로 해서, 수술이나 단일 방사능 포트 범위로는 치료 불가능할 정도로 CaP가 진전된 환자 입장에서 볼때 불필요하거나 비용이 많이드는 수술 및/또는 방사능 요법을 피할 수가 있다. 안드로겐 절제 및/또는 비특정성 화학요법과 같은 다른 적절한 치료법을 구성할 수 있다.
전신성 (systemic) 항안드로겐 (AA: antiandrogens)은 AR에 대한 AH의 결합을 차단하는 것으로 알려진, 경구 투여되는 생체외 안정한 화합물이다. 본래 전립선암의 치료를 위해 개발된 이 화합물들은 AR을 전신적으로 차단하기 때문에, 상당한 일반적 효과를 갖는데, 그 중에서도 성욕 감퇴 및 남성의 성기능 손상을 들 수 있다. 남성의 경우 AE 또는 AGA 치료에 비스테로이드성 제제는 경구적으로나 국소적으로 전혀 이용할 수 없는데, 이는 이들이 피부에 잘 흡수되어 생체내에서 안정하기 때문이다. 남성의 EA 및 AGA를 시프로테론 아세테이트, 클로마디몬 아세테이트 및 스피로노락톤과 같은 국소적인 스테로이드계 AA로 치료하려는 시도는 성공하지 못했는데, 이는 아마도 피부로의 흡수가 저조하기 때문인 듯 하다 (Zaumseil, R-P.: Schering AG/Asche Corp., Hamburg Personal Communication 1997). 몇몇 항안드로겐은 피부자극 위험 요소도 내포하고 있다.
AE 및 AGA를 앓고 있는 여성의 치료를 위해 전신성 AA가 제안된 바 있으나 (Diamanti-Kandarakis, E. Current aspects of antiandrogen therapy in women. Current Pharm Des, 1999, Sep, 5(9): 707-23), 부작용 우려가 있기 때문에 임상 연구가 요구된다. 적어도 남성의 경우에는, 연장된 AR 차단이 AR 변이를 유도하고,변이된 수용체가 여러가지 스테로이드계 대사물질과 같은 기타의 물질 및 심지어는 프로제스틴 및 에스트로겐, 인슐린-유사 성장 인자, 상피 성장 인자 및 표피 성장 인자 및 세로토닌과 같은 신경내분비 전달물질에 의해 활성화될 수 있는 능력을 유지한다는 것이 잘 알려져 있다. 또한, AR의 차단은 AR 유전자를 증폭시킨다는 것도 알려져 있다. 따라서 여성의 경우 AR을 전신성 AA에 의해 차단함으로써 탈모를 치료하는 것은 이상적이지 못하며 남성에 있어서도 전혀 허용될 수 없음이 명백하다.
현재 이용가능한 AE 및 AGA의 치료약은 국소용 Minoxidil 및 그의 유도체, 및 경구용 피나스테라이드 (finasteride) 이다 (Scow, D.T.; Nolte, R.S.; Shaughnessy, A.F. Medical treatments for balding in men. American Family Physician, 1999, Apr 15, 59 (8): 2189-94, 2196). 항고혈압약인 Minoxidil은 우연하게 탈모 방지 및 어느 정도까지는 모발의 재성장을 촉진하는 효과가 있는 것으로 나타났는데, 두정부 두피에 있어서만 그러하고, 그 활성은 잠정적으로는 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신쎄이즈-1의 활성화, 국소적인 혈류의 증가, 세균 감염의 억제 및/또는 피부 유두 (dermal papilla)에 있어서 AH 대사의 변형에 의해 설명된다 (Michelet, J.F.; Commo, S.; Billoni, N.; Mah, Y.F.; Bernard, B.A. Activation of cytoprotective prostaglandin synthase-1 by minoxidil as a possible explanation for its hair growth-stimulating effect.Journal of Investigative Dermatology, 1997 Feb, 109(2): 205-9; Pirard-Franchimont, C.; DeDoncker, P.; Cauwenbeergh, G.; Pirard, G.E.; Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia.Dermatology, 1998; 196 (4): 474-7;Sato, T.; Tadokoro, T.; Soroda, T.; Asada, Y.; Itami, S. Takayasu, S. Minoxidil increases 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase and 5 alpha-reductase activity of cultured human dermal papilla cells from balding scalp.Journal of Dermatological Science, 1999 Feb 19(2): 123-5).
피나스테라이드 (finasteride)는 매일 경구적으로 먹을 경우 테스토스테론을 디히드로테스토스테론 (DHT)로 변환시키는 것을 억제하기 때문에 두피에 있어서의 AH 활성을 저하시킨다. 연구에 따르면 약 절반의 남성들에 있어서 두피 앞 중간부분에 약간 내지 보통의 개선이 달성되었고 거의 절반은 탈모증이 사라졌다. 부작용으로는 성욕 저하 및 발기기능 저하를 들 수 있는데 이러한 증세는 약물을 중단하면 사라진다 (Kaufman, K.D.; Olsen, E.A.; Whiting, D.; Roberts, J.L.; Hordinsky, M.; Shapiro, J. Binkowitz, B.; Gormeley, G.J. Finasteride in the Treatment of Men with Androgenic Alopcia Finasteride Male Pattern Hair Loss Study Group.Journal of the American Acdemy of Dermatology. 1998 oct, 39 (4 Pt. 1): 578-89). 이와 같은 장기간의 전신 요법이 호르몬 균형에 악영향을 미치는 지에 대한 연구결과는 아직까지 알려지지 않았다.
분명한 것은 피부의 AR을 차단하기보다는 억제하는 국소 활성적인 항안드로겐은 자극적이거나 전신 흡수되지 않으며 AH 의존성 피부질환 치료에 효과가 있을 것이라는 것이다.
본 발명자들은 잠재적으로 항안드로겐 활성을 갖는 몇가지 신규한 화합물들을 고안 및 합성한 결과 예기치 않게도, 이들 중 몇가지는 농도 및 시간 의존 방식으로, AR을 차단하기 보다는 억제한다는 것을 발견하였다 (Sovak, M.S.; Bressil, J. C.; Douglas, J.; Campion, B.; Wrasidlo, W. Androgenic Directed Compositions, U.S. Application Ser. No. 09/215,351, 1998). 이들 중 몇가지 화합물들은 국소 투여시 전신적인 생체이용성 (systemic bioavailability)이 극히 낮거나 없었다. 뿐만 아니라, BP-766은 낮은 전신 독성을 가지며 항안드로겐 활성이 없는 성분들로 생분해되는 것으로 입증되었다. 따라서 국소 활성적이며 전신적으로는 흡수되지 않는 피부 안드로겐 수용체의 억제제를 이하에 설명한다. 이 화합물은 남성과 여성 모두에 있어서 안드로겐성 탈모 및 탈모증의 바람직한 치료개념을 제공한다.
관련 문헌
미국특허 제 5,656,651호 및 WO97/00071, 그리고 이 문헌 중에 인용되니 참조문헌들은 페닐디메틸히단토인에 기초한 항안드로겐 지향 조성물을 설명하고 있는데, 여기서 페닐기는 트리플루오로메틸기와 시아노 또는 니트로기로 치환되어 있다. 또한, 동족 화합물 및 그들의 활성에 대해서는 Battmann 등의 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 64:103-111 (1998); Cousty-Berlin, ibid. 51: 47-55 (1994); 및 Battmann 외, ibid 48: 55-60 (1994)를 참고할 수 있다. 치환된 페닐 부분을 갖는 기타의 화합물에 관해서는 미국특허 제 4,646,505호 및 4,880,839호, EP 0 100 172호를 참조하면 된다. 항안드로겐의 활성에 관한 연구는 Kuil and Brinkmann, Eur. Urol. 29:78-82 (1996); Kondo외, Prostate 29: 146-152 (1996), 및 Simard 외, Urology 49:580-589 (1997)에 제시되어 있다. 탈모증 및 그것과 안드로겐과의 연관관계에 대해서는 Kaufman, Dermatologic clinics 14: 697-711 (1996); Toney외, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 60: 131-136 (1997); Brouwer외, J. of Dermatology 137:699-702 (1997); 및 Shapiro and Price Dermatologic clinics 16: 341-356 (1998)을 참고할 수 있다.
본 발명은 전립선암 및 탈모증, 다모증 및 여드름을 비롯한 과안드로겐 증후군 (hyper-androgenic syndromes)의 치료를 위한 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.
도 1: BP-766 합성. A, B, 및 C에 관해서는 EP 100172 참조.
도 2: BP-766의 구조.
도 3: BP-34의 구조.
도 4: 트리플루오로아세트산의 구조.
도 5: 혈청 중에서의 BP-766의 생분해성.
발명의 요약
조성물 및 그들의 사용방법이 제공된다. 여기서 조성물은 치환된 페닐-2-메틸,2-(히드록시 또는 메틸)-3-이종원자 치환된-프로피온아미드 유도체로서, 헤테로링크된 퍼플루오로아실 또는 할로아릴 치환체를 갖고 또는 비스-유도체이며, 이 때 치환기는 상기 이종원자에 직접연결되거나 또는 연결기에 의해 연결될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 활성적인 항안드로겐 화합물로서 신생조직의 치료 및 안드로겐 호르몬에 의존하는 탈모증의 치료에 유용하다. 뿐만 아니라, 이 화합물들은 치료 및 진단에 사용시 방사능 동위원소로 표지시켜 사용할 수 있다.
특정 구체예의 설명
아닐린기를 가짐을 특징으로 하는 조성물, 즉, 파라 위치에 적어도 하나의 치환기, 바람직하게는 메타 위치에 두번째 치환기를 가지며 여기에 아닐린 질소가 결합된 2-메틸,2-(히드록시 또는 메틸)-3-이종원자 치환된-프로피오닐 또는 N-카바모일, 특히 티오카바모일이 제공된다. 이종원자 (카바모일기의 질소를 포함하여)는 결합 또는 연결기를 통해서 퍼플루오로아실, 할로아릴 또는 알킬 치환기에 연결되거나 또는 2가 연결기에 결합되어 비스-화합물을 형성한다. 이 화합물들은 국소투여될 경우 낮은 전신 재흡수율, 세포 독성, 및 세포 표면상의 안드로겐 수용체의 감소와 관련된 개별적인 또는 집합적인 특성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물들은 진단 및 치료방법에 사용되는 경우 방사능 동위원소로 표지시켜 사용할 수 있다.
본 발명의 모노머 화합물은 일반적으로 적어도 12개의 탄소 원자, 대개는 적어도 14개의 탄소 원자, 더욱 일반적으로는 적어도 16개의 탄소 원자 내지 약 36개 이하의 탄소 원자, 대개는 약 28개 이하의 탄소 원자로 이루어지며, 비스-화합물은 대개 적어도 약 20개의 탄소 원자, 대개는 적어도 22개의 탄소 원자 내지 약 40개 이하의 탄소 원자, 대개는 약 36개 이하의 탄소 원자로 이루어진다.
프로피온아미드의 2 위치는 2개의 메틸기 또는 하나의 메틸기와 하나의 히드록시기를 갖는다. 퍼플루오로아실기는 결합 또는 연결기에 의해 이종원자를 통해 3-헤테로프로피온아미드에 연결될 것이며, 여기서 상기 연결기는 1 내지 10개, 대개는 2 내지 8개의 탄소 원자와 0 내지 6개, 대개는 0 내지 4개, 더욱 일반적으로는 0 내지 2개의 이종원자를 그 사슬내에 갖는 것이다. 연결기는 지방족, 알리시클릭, 헤테로시클릭 또는 방향족 기일 수 있고, 대개는 지방족, 더욱 일반적으로는 포화 지방족 기이다.
대부분의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 다음 화학식을 가질 것이다:
식 중:
Q는 찰코겐 (chalcogen: 산소 또는 황);
X는 니트로 (NO2), 시아노 (CN), 또는 바람직하게는 원자 번호 9 내지 35, 특히 9 내지 17의 할로겐 (불소 및 염소)이다;
V는 CF3, 특히 원자 번호 9 내지 35, 특히 9 내지 17 (불소 및 염소)의 할로겐 또는 H로서; 대개는 CF3이다;
T는 수소 또는 T1과 함께 C=Z 브리지를 형성하며, 여기서 Z는 원자 번호 8 내지 16의 찰코겐 (산소 {카보닐} 또는 황 {티오카보닐})로서, 특히 황이다;
W는, T가 H이면 OH이고, T과 T1이 C=Z이면 메틸이다;
U는, T와 T1이 함께 C=Z 브리지를 형성하거나 d가 0이면 N이고, 그렇지 않은경우 T1과 함께 결합을 형성하거나 또는 NH, S 또는 O를 나타내며 특히 NH 및 S이다;
n은 1 또는 2 이고 d는 0 또는 1;
d가 0이면, T와 T1은 수소;
d가 1이면,
n이 1이거나 d가 0이면, Y는 결합 또는 1 내지 10, 대개는 0 내지 8개, 더욱 일반적으로는 2 내지 8개, 더욱 일반적으로 2 내지 6개의 탄소 원자 및 0 내지 6개, 대개는 0 내지 4개의 이종 원자, 더욱 일반적으로는 0 내지 4개의 이종원자를 사슬 중에 갖는 연결기이고 여기서 이종원자는 N, O, S이며 이종원자는 아미노 (아미도 포함), 옥시 및 옥소- 및 비-옥소-카르보닐, 및 티오 및 티오노- 및 비-티오노-카르보닐로서 존재하며, 이 때 연결기는 지방족, 알리시클릭, 헤테로시클릭 또는 방향족기일 수 있고, 대개는 지방족, 대개는 포화된 지방족이다;
Z는 Y와 함께 취해지지 않는 경우에는 1 내지 10개, 대개는 1 내지 6개, 더욱 일반적으로는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족 기로서 예컨대, 이중 또는 삼중 결합, 2 내지 10개, 일반적으로는 2 내지 8개, 더욱 일반적으로는 2 내지 6개, 더욱 일반적으로는 3 내지 5개의 탄소 원자 및 적어도 2개의 플루오로 기 및 총 2m-1개의 플루오로기, 대개는 적어도 2m-2개의 플루오로 기 (여기서 m은 탄소 원자의 수임)를 갖는 폴리플루오로아실아미도기, 또는 6 내지 12개, 더욱 일반적으로는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환된 아릴아미노, 특히 아닐리노, 및 원자 번호 9 내지 80의 할로겐, 특히 F, Cl, Br 및 I, 더욱 일반적으로는 Br 및 I (원자 번호 35 내지 80)으로서, 특히 파라 치환된다;
n이 2이면, Y 및 Z는 함께 결합을 형성하거나 또는 총 1 내지 10개, 대개는 1 내지 8개의 원자로 된 연결기로서, 대개는 0 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 대개는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 0 내지 6개, 일반적으로는 0 내지 4개의 이종 원자, 0 내지 4개, 대개는 0 내지 2개의 이종원자를 사슬 내에 갖는 연결기이며, 여기서 이종원자는 N, O, S이고 적어도 하나의 탄소 원자 또는 이종원자가 연결기 중에 있으며, 이종원자는 아미노 (아미도를 포함), 옥시 및 옥소- 및 비-옥소-카르보닐, 및 티오 및 티오노- 및 비-티오노-카르보닐로서 존재하고, 여기서 연결기는 지방족, 알리시클릭, 헤테로시클릭 또는 방향족, 대개는 지방족, 대개는 포화된 것이며;
페닐기, Y 및/또는 Z는 간편하게 방사능표지로 치환될 수 있고, 특히 Z가 그러하며, 표지는 방사능 활성 요오드, 킬레이트화된 테크네슘, 또는 기타 적절한 방사체 (emitter)이다.
Y가 결합이면, U 역시 결합임으로 해서, 폴리플루오로아실아미도 또는 아닐리노기의 질소를 프로피오닐 탄소 원자에 결합시킨다.
방사능 표지를 위해, Z는 방사능 표지의 성격에 따라 편리한 방식으로 상이한 관능기를 가질 수 있다. 예컨대, 방사능 활성 요오드의 경우, 하이드라이드, 예컨대 틴 하이드라이드의 부가를 위해 아세틸레닉 기를 사용할 수 있으며, 이어서 주석 기를 요오드로 치환할 수 있다. 방사능표지가 킬레이트되면, 킬레이팅기를 아미드기, 에스테르, 에테르, 티오에테르, 아미노 등과 같은 편리한 관능기에 의해 Z에 부착시킬 수 있다. 킬레이팅 화합물에는 이미다졸, 티올아세트산, 시스테인, 글라이신아미드 등의 복합체가 포함된ㄷ.
이 화합물들은 한가지 이상의 입체이성질체 중심을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 이 화합물들은 라세미 혼합물로 사용되거나 또는 그의 에난티오머로 분할되어 에난티오머로서 사용될 수도 있다.
이 화합물들이 히단토인 고리를 갖는 경우에는, 대개 다음의 구조를 가질 것이다:
식 중:
X1, V1, 및 Y1은 각각 X, V 및 Y의 정의를 갖는다;
Y은 대개 탄소 원자 2 내지 10개, 대개 2 내지 8개, 더욱 대개는 2 내지 6개를 갖는 알킬렌이다;
A1은 찰코겐 (산소 또는 황), 특히 황이며;
Z1은 탄소 원자 2 내지 10개, 대개는 2 내지 6개, 더욱 대개는 3 내지 5개및 적어도 2개의 플루오로기 및 2m-1 이하의 플루오로기, 대개는 적어도 2m-2개의 플루오로기를 갖는 폴리플루오로아실아미도기이거나 (여기서 m은 탄소원자의 수임), 또는, 탄소 원자 6 내지 12개, 더욱 일반적으로는 6 내지 10개를 갖는 치환된 아릴아미노, 특히 아닐리노, 및 원자 번호 9 내지 80의 할로겐, 특히, F, Cl, Br 및 I이며, 특히 Br 및 I (원자 번호 35 내지 80)로서, 바람직하게는 파라-치환된다.
일부분에 2-히드록시, 2-메틸프로피오닐기를 갖는 이 화합물들은 대개 다음 구조식을 가질 것이다:
식 중, X2, V2및 n2는 각각 X, V, 및 n의 정의를 갖는다;
U2는 결합 또는 이종원자, 특히 질소 및 찰코겐 (O 및 S)이다;
n2가 1인 경우;
Y2는 탄소원자 1 내지 10, 대개는 1 내지 6, 대개는 2 내지 6개와 0 내지 4개의 이종원자를 갖는 알킬렌기이고 여기서 이종원자는 N 및 찰코겐이며 카보닐, 티오카보닐, 옥시, 티오 및 아미노와 같은 관능기를 포함한다;
Z2는 2 내지 10, 대개는 2 내지 6, 더욱 대개는 2 내지 4개의 탄소원자와 적어도 2개의 플루오로기, 2m-1 이하의 플루오로기, 대개는 적어도 2m-2개의 플루오로기를 갖는 폴리플루오로아실아미도, 또는 탄소 원자 6 내지 12개, 더욱 대개는 6 내지 10개의 치환된 아릴아미노, 특히 페닐, 및 원자 번호 9 내지 80의 할로겐, 특히 F, Cl, Br 및 I, 더욱 특히는 Br 및 I이며, 파라 치환된다.
카바모일기를 갖는 이 화합물들은 대부분 다음 구조식을 가질 것이다:
식 중:
X3및 V3은 X1및 V1의 정의를 가진다;
Q3는 찰코겐, 특히 황이며;
Y3은 결합 또는 탄소원자 1 내지 6개, 대개는 1 내지 3개의 알킬렌기;
Z3는 탄소원자 1 내지 6개의 알킬, 탄소 원자 2 내지 10개, 대개는 2 내지 6개, 더욱 대개는 2 내지 4개와 적어도 2개의 플루오로기 및 2m-1개 이하의 플루오로기, 대개는 적어도 2m-2개의 플루오로기를 갖는 폴리플루오로아실아미도, 또는 탄소원자 6 내지 12개, 더욱 대개는 6 내지 10개의 치환된 아릴아미노, 특히, 페닐, 및 원자번호 9 내지 80의 할로겐, 특히, F, Cl, Br, 및 I, 더욱 특히는 Br 및 I로서 바람직하게는 파라 치환된다.
본 발명의 화합물들은 상법에 따라, 특정 측쇄기에 기초하여 특정 공정을 변화시킴으로써 제조할 수 있다. 히단토인의 제조방법에는 대개 이소시아네이트와 치환된 α-아미노아세토니트릴이 사용된다. 이소시아네이트와 α-아미노아세토니트릴을 적절히 선택함으로써, 단 한번의 단계로 최종 생성물을 얻을 수 있다. 또는, 후에 제거되거나 또는 히단토인의 형성에 관여하게되거나 또는 추가의 유도반응 부위를 제공하는 치환기를 제공하는 다양한 보호기를 이용하는 방법도 있다. EPO 공보 0 494 819 및 0 580 459호에는 여러가지 방법이 설명되어 있다. 우레아 화합물은 이소시아네이트 (티오이소시아네이트)와 아미노 화합물을 이용해서 제조할 수 있다. 본 출원의 실험 부분에서는 히단토인과 프로피오닐 부분 화합물의 많은 제조예가 제시되어 있다.
본 발명의 화합물들은 항안드로겐, 증식성 질환, 다모증, 여드름 및 안드로겐성 탈모증의 치료에 있어서 공지의 항안드로겐 제제를 대체하는 항안드로겐 제제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 다음의 특성 중 한가지 이상을 나타낸다: 안드로겐 수용체에 대한 특이적 결합 및 높은 친화도; 농도 의존 방식에 따른 안드로겐 수용체의 파괴 또는 억제; 국소투여될 경우 전신 재흡수가 낮거나 없음; 그리고 제한된 안정성, 독성이 낮고 안드로겐 활성이 없는 성분들로 분해됨. 본 발명의 화합물들은 개별적으로 또는 복합적으로 사용가능하며 플루타미드, 비칼루타미드 및 닐루타미드와 같은 다른 항안드로겐제와 병용되거나 또는 방사능 조사, 열 등의 기타 처리와 병용될 수 있으며 본 발명의 화합물과 함께 이러한 복합 치료를 편리와 필요에 따라 변형시킬 수 있다. 이러한 치료는 신생세포 불응성(neoplastic cell reflractoriness)의 발병 가능성을 최소화하기 위해, 동시적으로 또는 연속적으로 또는 예정된 스케쥴에 따라 수행가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 높은 세포증식억제 및 세포변성 활성을 가지며 안드로겐 수용체를 갖는 세포들의 세포성장과 생존능력을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물들은 또한 정상 세포에 비해 신생 세포에 대해 실제로 훨씬 더 효과가 크다.
상법 및 치료용도에 따라 치료용 조성물을 조제할 수 있다. 조성물은 경구 또는 비경구, 예컨대, 혈관내, 피하, 종양내, 복강내 투여등의 용도로 조제될 수 있고, 알약, 분말제, 캡슐제, 수성 또는 유성 용액 또는 분산제의 형태로 조제될 수 있다. 통상적인 담체로는 식염수, 포스페이트 완충염수, 물, 식물성 오일, 에탄올, 이소프로판올 등을 들 수 있다. 부형제, 완충액, 안정화제, 향료등도 사용할 수 있다. 농도는 약 0.1 내지 10 중량%이고 1회 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 5 g으로, 대개 약 2g/1회 투여를 넘지 않도록 한다. 하루 1회 이상 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 명시된 치료를 위한 통상적인 치료제, 즉 항-신생조직 제제, 탈모증 치료용 제제와 병용될 수 있다. 특히 흥미로운 것은 본 발명의 화합물을 Minoxidil7 또는 Aminexil7 (L=Oreal의 상표)와 같은 탈모 치료제와 병용하는 것으로, 여기서 공지 치료제의 투여량은 본 발명의 화합물을 사용하지 않을 경우와 동일할 수 있고 또는 이러한 병용 요법에 따라 관철되는 경험에 기초하여 감소시킬 수 있다. 복합요법에서 최적 투여량을 결정하는 것은 통상적인 제제로서 사용되거나 또는 2가지 독립적인 제제로서 사용되는, 두가지 성분비율을 변화시키면서, 적절한 임상연구를 이용함에 의한 통상적인 방식에 의할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 경합측정법에 이용될수도 있고 또는 다른 화합물의 세포증식억제나 세포독성 효과 평가시 대조군으로서 또는 안드로겐 수용체를 차단하는데 있어서의 대조군으로서 이용될 수 있다. 따라서, 표적 세포의 생존률이나 다른 지표와 관련하여 본 발명 화합물의 활성에 미치는 제제의 효과를 결정하는데 특정 세포주를 이용할 수 있다. 또한, 신생조직 안드로겐 수용체를 함유하는 세포들을 함유하는 세포 혼합물에서, 본 발명의 화합물을 이용하여 정상 세포의 존재 하에 신생조직 세포들을 제거할 수 있다. 따라서, 안드로겐 수용체 함유 세포들이 감작되거나 또는 종양성인 여러가지 배양체 중에서, 본 발명 화합물의 세포독성 수준을 배지 중에 유지시킴으로써 세포들을 선택적으로 사멸시킬 수 있다.
이에 더해, 방사능표지의 선택에 따라, 치료 및/또는 진단 목적을 위해 방사능표지된 화합물들을 사용할 수 있다. 방사능표지된 화합물들은 탈이온수, PBS, DMSO, 에탄올 등과 같은 여러가지 액상 분산제로 예시되는 생리적으로 허용가능한성분들을 예컨대 비이온성 세제, 덱스트로스, 안정화제, 항생제 등과 같은 다양한 첨가제와 함께 상법에 따라 조성시킬 수 있다. 일반적으로, 방사능활성 표지는, 방사능활성 산물이 주입 부위 또는 주입 부위로 전달될 수 있도록, 사용직전에 제공될 것이다. 제제는 일반적으로는 혈관 주사로 투여될 것이다.
다음의 실시예는 어디까지나 설명목적을 위해 제공되는 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2-히드록시-2-메틸-3-아미노-프로피오닐)아닐린 (BP-34)
4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-[2,3-에폭시-2-메틸 프로피오닐]아닐린, BP-33 (10.0g, 34.46mmol) (도 3)과 메탄올 (100mL)을 압력 반응기에 담았다. 70℃까지 냉각 후, 과도한 암모니아를 밀봉된 반응기로 응축시키고 12시간 동안 저었다. 증류에 이어서, 조(crude) 고체를 냉 CH2Cl2(50mL)로 세척하였다. 여과 및 건조시켜6.1g의 BP-34 (58% 수율)를 얻었다.
융점 : 142-145℃
실시예 2: 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(헵타플루오로부티르아미도)프로피오닐)아닐린 (BP-521)
CH2Cl2(5mL), THF(5mL) 및 NEt3(1.1mL, 0.80mmol)과 함께 BP-34 (247mg, 0.80mmol)를 질소하에 0℃까지 냉각하고 헵타플루오로부트릴 클로라이드 (120㎕, 0.80mmol)를 첨가시켰다. 실온까지 냉각 후 휘발물을 제거하였다. CH2Cl2(30mL)와 H2O(50mL)를 첨가하고, 유기층을 분리 및 MgSO4하에 건조시켰다. 실리카겔 (CHCl3/아세톤) 뒤에 무색 오일로서 생성물을 분리하였다 (320mg, 82% 수율).
1H NMR (CDCl3, 500MHz):δ 9.27 (S, Ar-NHC(O); 4.75 (5,C-OH); 3.82 (m, CCH, NH).
실시예 3: 4-니트로-3-트리플루오로메틸-4-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-펜타데카플루오로옥틸 아미도)-프로필아미드 (NP-562)
BP-34 (360mg, 1.17mmol)에 THF(10mL)와 NEt3(485㎕, 3.5mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃까지 냉각하고 펜타데실옥타노일 클로라이드(295㎕, 1.17mmol)를 첨가하였다. 실온 도달 후, 휘발물을 제거하였다. 실리카겔 (CHCl3/아세톤) 뒤에 엷은 노란색 고체로서 생성물을 분리하였다 (689mg, 84% 수율).
질량 스펙트럼(m/z): 704 (MH+); 726(M+Na+).19F NMR (470MHz, CDCl3): -56.8ppm, -77.3, -116.3, -118.1, -118.6, -119.1, -119.4, -122.7.
실시예 4: 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(헵타플루오로부틸)아미노프로피오닐]아닐린 (BP-626)
BP-33 (50mg, 0.172mmol)을 THF(1mL)와 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸 아민 (200mg, 1mmol)에 용해시키고 90℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 제거 후 실리카겔 (CHCl3/아세톤) 뒤에 고체, BP-626을 오일로서 얻었다 (61mg, 72% 수율).
질량 스펙트럼 (m/z) : 590 (MH+), 512 (MNa+)
실시예 5: 2-티오에틸헵타플루오로부티르아미드 (BP-532)
CH2Cl2(50mL) 중 2-(스트리페닐메틸티오)에틸아민 (15.58g, 49mmol)과 NEt3(5.43g, 54mmol)의 용액으로 헵타플루오로부티릴 클로라이드 (11.9g, 51mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 억제하고 H2O(1 x 10mL), 포화 NaHCO3(20mL) 및 포화 NaCl(20mL)를 이용하여 추출하였다. 용매를 증류시키고 헥산(150mL)으로부터 잔사를 결정화 및 산출하였다 (23.06g, 91.3%).
mp: 99-104℃
CH2Cl2(20mL) 중 생성물 용액에 트리플루오로아세트산(22.16g, 194mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 트리에틸실란(5.65g, 49mmol)을 첨가하였다. 용매를 증류시키고실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 고체를 정제 및 산출하였다 (4.69g, 88.3%).
실시예 6: 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[(2'-히드록시-2'-메틸-3'-S-{(2''-헵타플루오로부티르아미도)에틸)티오}프로피오닐)아닐린 (NP-533)
THF(5mL) 중 BP-532(1.6g, 5.9mmol)의 용액을 THF(2.6mL) 중 NaH(0.157g, 6.6mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가시켰다. 30분 후, THF(5mL) 중 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐]아닐린 (1.58g, 5.9mmol) 용액을 실온에서 첨가시켰다. H2O로 반응을 억제하고 Et2O (3 x 20mL)를 이용하여 추출하였다. 용매를 증류시키고 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/아세톤)에 의해 잔사를 정제함으로써 백색, 결정성 고체를 산출하였다 (2.55g, 79.9% 수율).
실시예 7: 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-S{2''-헵타플루오로부티르아미도)에틸)술피닐리프로피오닐)아닐린 (BP-567 + BP-568)
실온에서 물 (10ml) 중 소듐 메타페리오데이트(0.18g, 0.86mmol)의 용액을 MeOH(15mL) 중 BP-533(0.39g, 0.72mmol)의 용액에 방울로 첨가하였다. 14시간 교반 후, 여과된 고체를 MeOH(15mL)로 세척하였다. EtOAC(100mL)에서 휘발물을 증류시키고, 물(10mL), 10% 수성 소듐 술파이트(15mL) 및 그리고 나서 포화 NaCl(15mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4하에 건조시키고 용매를 증류시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(50:50 CHCl3/아세톤)에 의해 정제함으로써 백색, 결정성 고체로서 두개의 부분입체이성질체를 얻었다 (0.31g, 78.0%).
실시예 8: 4-시아노-3-트리-플루오로메틸-N-[(2'-히드록시-2'-메틸-3'-S-{(2''-헵타플루오로부티르아미도)에틸)술포닐리프로피오닐)아닐린 (BP-534)
CH2Cl2(100mL) 중 MCPBA(0.796g, 4.6mmol)의 용액을 CH2Cl2(100mL) 중 BP-533(1.09g, 2.01mmol)에 방울로 첨가하였다. 14시간 교반 후, 10% 수성 소듐 술파이트(20mL)로 반응을 억제하고 Na2CO3(2 x 15mL)와 브린(15mL)으로 추출하였다. 용매를 증류시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3/아세톤)에 의해 정제함으로써 오일로서 생성물을 얻었다 (0.93g, 79.8%).
실시예 9: 4-[2'-5'-디옥소-3',3'-디메틸-1'-피롤리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-245)
2,2-디메틸 숙시닉 무수물 (34.41g, 268mmol)을 플라스크에 넣고 질소하 140℃에서 용해시켰다. 5-아미노-2-트리플루오로메틸 벤조니트릴(25g, 134mmol)을 부분으로 첨가한 다음 메탄술폰산(500㎕)을 첨가하였다. 두시간 후, 온도를 120℃까지 내리고 EtOAC(20mL)를 첨가하였다. NaHCO3(2 x 50mL), 그 다음 포화 NaCl(50mL)로 용액을 세척하였다. 건조(MgSO4), 여과, 용매 제거 후, 60℃에서 톨루엔(200mL)에 용해된 오일이 남았다. 수일 후, 여과 및 건조시켜 무색 결정으로서 BP-245 (25.7g, 65%)를 얻었다.
HPLC 순도 = 99%, 융점: 131-33℃
실시예 10: 4-[2',5'-디옥소-3',3',4'-트리메틸-1'-피롤리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-420)
BP-245(10g, 34mmol)를 슈렝크(schlenk) 플라스크 중 DMF(40mL)와 THF(20mL)에 용해시키고 질소하에 -78℃까지 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (34mL, THF 중 1M; 34mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 THF(20mL) 중 요오드메탄(5.1g, 35.7mmol)을 첨가시켰다. 반응물을 실온까지 가온시키고 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 톨루엔(400mL), 1N HCl(200mL)에 붓고 층을 분리한 다음 톨루엔 층을 50% 포화 NaCl(100mL)를 이용하여 세척하였다. 건조(MgSO4), 여과 및 용매 제거 후 노란색의 결정성 고체를 얻었고, 이것을 실리카겔(톨루엔/아세톤)에 의해 정제하고 톨루엔(40mL)으로부터 결정화시켜 백색의 결정성 고체(2.19g, 21% 수율)를 얻었다.
실시예 11: 4-[2',5'-디옥소-3',3',4',4'-테트라메틸-1'-피롤리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-424)
BP-245 (5.0g, 16.9mmol)를 건조 DMF(22mL)에 용해시키고 -60℃까지 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (33.8mL, THF 중 1M; 33.8mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 THF(10mL) 중 요오드메탄(5.025g, 35.4mmol)을 첨가시켰다. -20℃에서 6시간 후, 혼합물을 톨루엔(200mL) 1N HCl(100mL)에 부었다. 층을 분리한 다음 톨루엔 층을 포화 NaCl(50mL)를 이용하여 세척하였다. 건조(MgSO4), 여과 및 용매 제거 후 오일을 얻었고, 이것을 실리카겔(톨루엔/아세톤)에 의해 정제하였다. BP-424의 수율 = 3.25g (60%)
융점 : 162.5-164℃.
실시예 12: 4-[2'-옥소-5'-히드록시-3',3',4',4'-테트라메틸-1'-피롤리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-511)
BP-424(100mg, 0.31mmol)를 메탄올(2mL)과 1N HCl(100㎕)에 용해시켰다. 15℃에서, 고체 소듐 보로히드라이드(58mg, 1.54mmol)를 2분에 걸쳐 첨가시켰다. 실온에서 14시간 후, 메탄올을 제거하고, EtOAc(20mL)와 10% NaCl(25mL) 사이에서 생성물을 분할하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 NaCl(25mL)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증류시켜 백색 고체(109mg)를 얻었고 추가로 CH2Cl2로부터 결정화에 의해 정제시켰다 (88mg, 87% 수율)
융점 : -195-197℃. 질량 스펙트럼 (m/z): 325 (MH+)MW = 326.32
실시예 13: 4-(2'-옥소-5'-헵타플루오로부틸옥시-3',3',4',4'-테트라메틸-1'-피롤리디닐)-2-트리플루오로메틸 벤조니트릴 (BP-569)
BP-511(100mg, 0.036mmol)을 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄올(1mL)과 메탄술폰산(10㎕)에 현탁시키고 실온에서 6시간 동안 저었다. 용액을 0.1M K2HPO4(pH 7.0, 15mL)와 EtOAc(25mL)에 부었다. 유기층을 브린(2 x 10mL)으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 스트리핑과 실리카겔 크로마토그래피(CCl4/아세톤)로 백색 고체(53mg, 34% 수율)를 얻었다.
질량 스펙트럼 (m/z): 509(MH+)
실시예 14: 4-[3'-(4''-N-t-부톡시카르보닐)-아미도부틸)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-380)
4-시아노-3-트리플루오로메틸 페닐이소티오시아네이트 (2.3g, 10mmol)를 THF(15mL)와 NEt3(1.43mL, 103mmol)에 용해시키고 THF(10mL) 중 조 2-(1',4'-부틸아미노-N-t-부톡시-카르보닐)-2-시아노프로판(2.6g, 10.2mmol)을 첨가시켰다. 1.5시간 후, 진공으로 휘발물을 제거시켰다. 실리카겔 칼럼(CHCl3/아세톤)으로 HPLC에 의해 94% 순수한 노란색 고체(3.6g)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ3.20 (m,2H,CH2NHC(O)); 3.68(m,2H,CH2NC(S)).
실시예 15: 4-[3'-(4''-아미노부틸)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티오코-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-381)
MeOH(80mL)에 BP-380(21.0g, 44mmol)을 용해시키고 4N HCl(40mL, 160mmol)과 메탄올(40mL)을 첨가시켰다. 1.5시간 동안 환류 후 증류시켰다. EtOH 슬러리로부터 생성물을 여과하고 냉 EtOH(50mL)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 무색 고체(15.8g, 88.5% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): δ3.72 (m,2H,NCH 2 CH2); 2.82(m,2H,CHCCH 2 NH3); 1.55(s,6H,CCH 3 ).
실시예 16: 4-[3'-(4''-헵타플루오로부티르아미도부틸)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티옥소-1-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-443)
BP-381(15.8g, 37.6mmol)을 CH2Cl2(200mL)와 NEt3(23mL, 165mmol)이 담긴 플라스크에 넣었다. 헵타플루오로부티릴 클로라이드 (6.2mL, 41.3mmol)를 첨가시켰다. 실온에서 6시간 교반 후 실리카겔(CHCl3/아세톤)을 거쳤다. 오일(8.9g)이 생성되었다 (41% 수율).
19F NMR(CDCl3); -58.5ppm (ArCF 3 ); -77.1 (CF2CF 3 ); -117.2 (C(O)CF 3 ); 123.4 (CF2CF 2 CF3).
13C NMR (CDCl3127 MHz); 157.8ppm 175.13, 178.55.
실시예 17: 4-[3'-(4''-헵타플루오로부틸아미도에틸)부틸)-4',4'-디메틸-5'-이미노-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-444)
BP-138(340mg, 0.95mmol; acc 실시예 7)을 CH2Cl2(5mL)와 NEt3(0.397mL, 2.85mmol)에 용해시켰다. 헵타플루오로부티릴 클로라이드 (0.142mL, 0.95mmol)를 첨가시켰다. 실온에서 30분 후 휘발물을 제거시켰다. 실리카겔(CHCl3/아세톤)로 무색의 고체(280mg)(5% 수율)를 얻었다.
19F NMR(470 MHz, CDCl3); -58.6ppm, -77.0, -117.0, 123.3.
실시예 18: N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-N'-헵타플루오로부틸)티오우레아 (BP-628)
4-시아노-3-트리플루오로메틸 페닐이소티오시아네이트(2.28g, 10mmol)을 THF (15mL)에 용해시키고 5℃까지 냉각시켰다. 1시간 동안 교반 후 2,2,3,3,4,4-헵타플루오로부탈 아민(209mg, 10.5mmol)을 첨가하고, EtOAc(60mL)와 1N HCl(25mL)을 첨가시켰다. 유기층을 포화 NaCl(15mL)을 이용하여 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤)에 의해 백색 고체(90% 수율)를 얻었다.
실시예 19: 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-{N-(메틸)-N'-(3''-페닐-3''-(p-트리플루오로메틸 페닐))프로필}아미노}아닐린 (BP-657)
BP-33(77mg, 0.264mmol)과 플루오제틴(68mg, 0.22mmol)을 p-디옥산(3mL)에 용해시키고 그 용액을 95℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 용매를 제거하고 실리카겔(CH2Cl2/MeOH/NEt3) 상에서 생성물을 정제시켰다. 수율 = 64mg (48% 수율).
실시예 20: 2-히드록시-3-((2-히드록시-2-(N-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)프로필)아미노)-2-메틸-N-(4-니트로-3(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드 (BP-673)
BP-33(1.0g, 34mmol)을 메탄올(40mL)에 용해시켰다. NH4OH(30%, 4mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 저었다. 휘발물을 제거하고 메탄올(2 x 10mL)을 이용하여 조 고체를 얻었다. 메틸렌 클로라이드로부터 침전물인 생성물을 수집하였고 추가로 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 구배)에 의해 정제시켜 노란색 고체를 얻었다. BP-673의 수율 = 490mg (48%).
질량 스펙트럼 (m/z): MH+598
실시예 21: 2-히드록시-3-((2-(2-(2-히드록시-2-(N-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)카바모일)프로필)아미노)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-메틸-N-(4-니트로-3(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드 (BP-676)
BP-33(500mg, 1.72mmol)을 교반 막대를 갖는 플라스크에 넣었다. 디옥산을 첨가하였다. 별개 플라스크에서 디아민(Hunstman XTJ-504)(127mg, 0.86mmol)을 디옥산(4mL)에 용해시켰다. 이것을 전자에 첨가시키고 생성된 용액을 교반시키며 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 오일 배쓰를 제거하고 반응물을 실온에서 9시간 동안 교반시켰다. 휘발물을 제거하고 클로로포름(10mL)을 첨가시켜, 무색의 침전물을 얻은 다음, 이것을 수집 및 건조시켜 무색 고체로서 생성물을 얻었다. BP-676의 수율 = 290mg (46%).
질량 스펙트럼 (m/z): MH+= 729
실시예 22: N-(4-클로로페닐)-3-((2-(N-(4-클로로페닐)카바모일)-2-히드록시프로필)아미노)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (BP-708)
BP-706(3.0g, 14.2mmol)을 교반 막대를 갖는 플라스크 중 CH3OH에 용해시켰다. NH4OH(12mL)를 첨가하자 용액이 노란색 액체가 되었다. 2일간 교반 후, 휘발물을 제거하고 MeOH(2 x 120mL)을 이용하여 조 생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 구배)를 이용하여 생성물을 정제 및 분리시켜 백색 결정을 생성하였다. BP-708의 수율 = 2.56g (41%)
질량 스펙트럼 (m/z): MH+= 440
mp. 76-78℃
실시예 23: 3-((((4-브로모페닐)아미노)티옥소메틸)아미노)-2-히드록시-2-메틸-N-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드 (BP-668)
BP-34 (2.0g, 6.5mmol)를 N2(g)하에 무수 THF(30mL)에 용해시켰다. NEt3(100㎕)를 첨가시켰다. N2(g)하에 별개의 플라스크에, 4-브로모페닐이소티오시아네이트를 유사하게 상기 혼합물에 첨가시켰다. 1시간 교반 후, 휘발물을 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/아세톤 구배)에 의해 조 생성물을 정제함으로써 노란색 고체로서 67% 수율의 생성물(m.p. 192-195℃)을 얻었다.
질량 스펙트럼 (m/z): MH+= 521, 523
실시예 24: 3-((((시클로헥실메틸)아미노)티옥소메틸)아미노)-2-히드록시-2-메틸-N(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드 (BP-743)
BP-34 (2.0g, 6.5mmol)를 N2(g)하에 무수 THF(30mL)에 용해시켰다. NEt3(2.7mL)에 이어 시클로헥실메틸이소티오시아네이트(1.0g, 6.4mmol)를 첨가시켰다. 3시간 교반 후, 휘발물을 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 구배)에 의해 생성물을 정제함으로써 노란색 고체(m.p. 77-81℃)를 84% 수율로 얻었다.
질량 스펙트럼 (m/z): MH+= 463; MNa+= 485.
실시예 25: 4-[2',5'-디옥소-3',3',4'-트리메틸-4'-프로피닐-1'-피롤리디닐] -2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (BP-535)
BP-420 (1.71g, 5.5mmol)을 플라스크에 담았다. -50℃까지 냉각 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(5.55mL, THF 중 1M; 5.55mmol)에 이어 프로파질 브로마이드(0.69g, 58mmol0을 첨가시켰다. 반응물을 0℃에서 하룻밤동안 보존하고 1M HCl(30mL)에 부은 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 50% 포화 NaCl(100mL)를 이용하여 세척하였다. 건조(MgSO4), 여과 및 용매의 제거로 고체를 얻고 실리카겔(톨루엔/아세톤) 상에서 정제시켰다. 생성물을 톨루엔으로부터 재-결정시켰다 (1.05g, 55% 수율).
실시예 26: 2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,4-트리메틸-2,5-디옥소-4-(6,7,7-트리플루오로헵트-6-엔-2-브닐)시클로펜틸)벤젠카르보니트릴 (BP-751)
BP-535 (120mg, 0.34mmol)를 무수 THF(10mL)에 용해시키고 이 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. KN(SiMe3)2(344㎕, 톨루엔 중 1M)에 이어서 BrCH2CH2CF=CF2(65mg, 0.34mmol)을 첨가시켰다. 이 용액을 실온까지 가온시키고 1N HCl을 이용하여 억제한 다음 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색의 고체로서 생성물을 얻었다.
실시예 27: 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(헵타플루오로부티르아미도)프로피오닐)아닐린 (BP-713)
BP-646 (BP-34의 시아노 동족체)(1.121g, 3.89mmol)을 건조 CH2Cl2에 용해시키고 NEt3(1.6mL)를 첨가시켰다. 헵타플루오로부티릴 클로라이드(558㎕, 4.28mmol)를 첨가시켰다. 3시간 후, 휘발물을 제거하고 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤)에 의해 생성물을 정제시켜 무색의 고체를 얻었다 (1.03g, 55% 수율).
질량 스펙트럼 (m/z): 482(MH+). 융점 142-144℃
실시예 28: N-(3-트리플루오로메틸-4-시아노페닐), N-프로필 티오우레아 (BP-735)
4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트(1g, 4.39mmol)을 무수 THF(30mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. n-프로필아민을 천천히 첨가하고 얼음 배쓰를 제거하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후, 휘발물을 제거하고 톨루엔으로부터 생성물을 결정화시켜 회색이 도는 흰색의 플레이트 (1.02g, 77% 수율)를 얻었다.
실시예 29: 2-히드록시-3-(((4'-요오드페닐)아미노)카르보닐아미노)-2-메틸-N-(4''-니트로-3''-트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드 (BP-754)
BP-34 (2.35g, 7.66mmol)를 무수 THF(25mL)에 용해시켰다. 별개 플라스크에서 p-요오드페닐이소시아네이트(2.0g, 8.16mmol)를 무수 THF(10mL)에 용해시켰다. 첫번째 용액에 NEt3(3.2mL)를 첨가하고, 이어서 이소시아네이트 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 휘발물을 제거하고 조 생성물을 CH2Cl2(2 x 50mL)로 세척한 다음 엷은 노란색 고체로서 생성된 산출물을 수집하였다 (4.0g, 95% 수율).
실시예 30: 4-[3'-트랜스-(2''-프로페닐-3''-요오드)-4,4'-디메틸-5'-옥소-2'-티오옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (BP-305); 4-[3'-시스-(2''-프로페닐-3''요오드)-4',4'-디메틸-5'-옥소-2'-티오옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸벤조니트릴 (BP-305)
BP-199 (4-[4',4'-디메틸-3-프로파질-5'-옥소-2'-티옥소-1'-이미다졸리디닐]-2-트리플루오로메틸벤조니트릴; WO97/00071)를 N2하에 건조 톨루엔(100mL)에 용해시켰다. Bu3SaH(1.12mL)와 AIBN(68.5mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류로 가열시켰다. 환류로 3시간 교반 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공하에 휘발물을 제거하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액 CHCl3)에 의해 정제 및 분리시켜 엷은색 오일(1.67g)을 얻었다. HPLC 순도 95.3%,
BP-237 (80:20 E/Z 이성질체, 370mg)을 CHCl3(5mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 별개의 플라스크에서 I2(146mg)을 CHCl3(15mL)에 용해시키고 BP-237의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 휘발물을 제거하고 실리카 크로마토그래피(구배 CHCl3/아세톤)를 이용하여 생성 혼합물을 정제하였다. BP-305(트랜스 이성질체)를 백색 결정성 고체로서 200mg 분리하였다. m.p. 137-139℃. 순도는 96.4%(1.2%의 BP-307로 오염됨(HPLC))이었다. 추가로 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 순수한 BP-307을 얻었다(70mg, m.p. 146-7℃, 순도 99.2%:HPLC).
실시예 31: 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-(프로파질옥시프로피오닐]아닐린 (BP-632)
-78℃까지 냉각된 프로파질 알코올(2.59mL, 44.5mmol) 용액에 디에틸 에테르(27.8mL, 1.6M) 중 메틸 리튬 용액을 방울로 첨가시켰다. 30분 후 THF(40mL) 중 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐]아닐린 (4.0g, 14.8mmol; EP 0 100 172의 일반적인 방법에 따라 제조됨)을 첨가시켰다. 이 용액이 실온에 도달하도록 한 후 20시간 교반한 다음 휘발물을 제거시켰다. 잔사를 THF/포화 수성 NaCl(50mL/50mL) 사이에서 분배시키고, 유기층을 감압하에 오일로 농축시킨 다음 실리카 크로마토그래피(CHCl3/아세톤)에 의해 정제시킴으로써 4.27g(88%)의 BP-632를 얻었다.
실시예 32: 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[3''-125I)요오드-트랜스-2''-프로페닐옥시프로피오닐 아닐린 (BP-636): 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[3''-(125I)요오드-시스-2''-프로페닐옥시프로피오닐 아닐린 (BP-637): 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[겜(gem)-디-3''-(125I)요오드-2''-프로페닐옥시프로피오닐 아닐린 (BP-638)
A.4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[3''-트리부틸스탄닐-트랜스-2''-프로페닐옥시]프로피오닐 아닐린 (BP-633): 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[3''-트리부틸스탄닐-시스-2''-프로페닐옥시]프로피오닐 아닐린 (BP-634): 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[겜-디-트리부틸스탄닐-2''-프로페닐옥시]프로피오닐 아닐린 (BP-635)
톨루엔(30mL) 중 BP-632(2.60g, 8.0mmol)의 용액에 BuSnH(3.21mL, 12.0mmol)과 AIBN(1.39g, 12.0mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 20시간 동안 환류시키고, 휘발물을 제거한 다음, 실리카 크로마토그래피(CHCl3/ 아세톤) 상에서 조 생성물을 정제시킴으로써 8:1:1의 트랜스, 시스 및 겜 이성질체(BP-633, -634, -635)의 혼합물 4.07g(89%)을 얻었다.
B. 앞서 제조된 혼합물에 소량의 DMF를 용해시켰다. Na[123]I, Na[125]I 또는 Na[131]I를 이용하여 종래 방법에 의해 방사성요오드화(radioiodination)를 수행하였다 (Hunter과 Greenwood, Nature (1962) 194:495-6).
실시예 33: 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[3''-(125I)요오드-트랜스-2''-프로페닐티오]프로피오닐 아닐린 (BP-552): 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[3''-(125I)요오드-시스-2''-프로페닐티오]프로피오닐 아닐린 (BP-553): 4-시아노-3- 트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[겜-디-3''-(125I)요오드-2''-프로페닐티오]프로피오닐 아닐린 (BP-554)
A. -78℃에서 프로파질티올(100mL, THF/CH2Cl2중 0.13M; Castro, J. 등, Synthesis 1977, 518에 따라 제조됨)의 용액을 THF(25mL) 중 NaH(0.52g, 13.0mmol, 오일 중 60%)의 현탁액에 첨가시켜 1시간 동안 교반하였다. 이 찬 용액에 THF(20mL) 중 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐]아닐린 (3.51g, 13.0mmol; EP 0 100 172의 일반법에 따라 제조됨)의 용액을 첨가시켜 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액이 실온에 도달하도록 한 후 1시간 동안 젓고 휘발물을 제거시켰다. CHCl3/H2O (200mL/200mL) 사이에서 잔사를 분배시키고, 감압하에 유기층을 오일로 농축시킨 다음 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2)에 의해 정제시킴으로써 1.13g(25%)의 BP-548을 얻었다.
B. 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[3''-트리부틸스탄닐-트랜스-2''-프로페닐티오]프로피오닐 아닐린 (BP-549); 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[3''-트리부틸스탄닐-시스-2''-프로페닐티오]프로피오닐 아닐린 (BP-550); 4-시아노-3-트리플루오로메틸-N-[2'-히드록시-2'-메틸-3'-[겜-2''-디-3''-트리부틸스탄닐-2''-프로페닐티오]프로피오닐 아닐린 (BP-551)
1,4-디옥산(15mL)과 톨루엔(30mL)에 BP-548(1.03g, 30mmol)을 용해시켰다. Bu3SnH(1.21mL, 4.5mmol)과 AIBN(0.52g, 4.5mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류로 가열시켰다. 휘발물을 제거한 다음, 실리카 크로마토그래피 (CHCl3) 상에서 조 생성물을 정제시켜 5:3:2의 겜, 시스 및 트랜스 이성질체(BP-551, -550, 및 -549, 각각)의 혼합물 0.78g(44%)을 얻었다.
C. 앞서 제조된 BP-549, -550 및 -551의 혼합물을 소량의 DMF에 용해시켰다. Na[123]I, Na[125]I 또는 Na[131]I를 이용하여 종래 방법에 의해 방사성요오드화(radioiodination)를 수행하였다 (Hunter와 Greenwood, Nature (1962) 194:495-6).
38℃에서 사람의 혈청 중 화합물의 안정성에 대해 실험하였다. 이들을 이소프로판올/H2O (95:5)에 용해시키고 사람의 혈청과 0.5mg/ml의 농도로 혼합시킨 다음 38℃에서 배양하였다. 에틸 아세테이트를 이용하여 혈청 분취량을 추출하고 HPLC에 의해 분석하였다. 이소프로판올/H2O (95:5)에 배합시켜 50℃로 배양한, 화합물 BP-521, BP-668 및 BP-673의 가속화 안정성 연구에서, 6일까지 HPLC에 의한 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.
지방성 퍼플루오로카본을 함유하는 화합물은, 아민, BP-34(실시예 1) 및 퍼플루오로카본 부분을 남기는, 퍼플루오로아미드의 가수분해로 인해 제한된 안정성을 갖는다. 화합물 BP-673(이량체 종류)과 BP-668은 그럼에도 불구하고 안정하다.
충분히 안정하다고 인식된 화합물을 EtOH/DMSO에 용해시키고, 미소한 변이의 AR을 함유하는, 사람의 전립선암 세포 LNCap와 함께 배양하였다. 72시간 후, 세포의 생존력을 확인하는 XXT 분석(Scudievo 외, Cancer Research, 48:4827(1988))을 수행하였다. 표 2는 세포의 생존력을 50% 억제하는데 요구되는 가장 낮은 약물 농도이다.
LNCaP 세포와 함께 배양, 이어서 세포의 용균 및 표준 웨스턴 블랏(Western Blot) 분석에 의해, 화합물과 AR의 상호작용을 연구하였다. 표 3은 실험 화합물과세포를 48시간 동안 배양한 다음 용균물에 포함되어 있는 잔존하는 AR을 퍼센트로 표시한다.
XXT 분석에 의해 강력한 LNCaP 세포의 억제를 표시하는 모든 화합물이 AR의 억제에도 또한 상응하는 활성을 나타내는 것은 아니라는 것을 알 수 있다. 대조군 항안드로겐, 즉 히드록시플루타미드와 비칼루타미드가 AR에는 어떠한 현저한 효과도 보이지 않는 한편, BP-521, BP-673, BP-668, BP-713 및 BP-735와 같이 3μM 농도에서 중요한 억제를 표시한다. 이들 화합물은 10μM 농도에서 실제로 AR을 제거시켰다.
자유 아민, BP-34, BP-521 조성물의 산물은 AR 뿐 아니라 LNCaP 세포에도 아무런 영향을 주지 않았다.
BP-521의 생체이용률 결과를 표 4에 표시한다.
경구 실험 중 혈청 피크 수준이, 비칼루타미드에서 보고된 0.03%와 비교하여 주입량의 0.0052%인 것으로 볼 때, 경구, i.p. 또는 i.m. 적용시 단지 일부의 복용량만이 전신적으로 유효하다는 것을 알 수 있다 (Cockshott I.D. 외,Eur Urol. 1990, Vol 18, Suppl. 3:10-17). 피하, 근육 및 복막속 공간에서 얻은 BP-521의 생체이용률 역시 저조하였다.
무손상 래트에 100mg/kg의 BP-521을 10회 피하 주입시, 그 전립선과 정액 소낭의 평균 중량은 약 46%까지 감소하였다. 반면, 테스토스테론 프로피오네이트가 보충된 거세 래트에 0.1mg/kg 분량의 BP-521 또는 BP-668을 투여시 이차적인 성기관의 중량은 감소하지 않은 한편, 0.5mg/kg의 비칼루타미드는 약 20%까지 감소시켰다 (0.1mg/kg의 분량은 사람에 대해 예견되는 일당 국소 적용량과 비슷하다).
50/50 PEG 400/EtOH 중 10% 용액의 BP-521 0.5mL로 일당 2회 치료한 래빗의 제모된 피부면적 20cm2에 대하여 국소 흡수를 연구하였다. 5 나노그램의 검출용 표준 구경 민감성을 갖는 HPLC 이용시, 흡수가 관찰되지 않았다.
생쥐에 매 2일마다 i.p. 주입시켜 전신적 독성을 방향적으로 평가하였다. BP-521, 200mg/kg bw를 치사나 병적상태 없이 5회 제공하였고, 350mg/kg bw에서 병적상태이나 치사는 나타나지 않았다. BP-34에 대하여, 상응하는 수치는 150mg/kg bw와 300mg/kg bw이었다.
세명의 여성 지원자에 대한 방향성 실험에서, 에탄올 중 BP-521의 1% 용액, 0.5mL를 감염된 머리가죽에 일당 2회 적용하여 이마라인의 안드로겐성 초기 탈모증을 효과적으로 억제하였고 8주 후, 모조(vellum) 머리털의 풍부한 생장을 유발하였다.
BP-521은, 전신적으로 낮은 독성과 피부 흡수의 결여 및 일반적으로 낮은 생체이용률로 인해, 완만한 생체이용률이 유리하게 작용하는 피부 장애의 치료에 적절하다고 할 수 있다: 생성된 자유 아민, BP-34는 항안드로겐 활성을 갖지 않으며 그밖의 분해된 생성물, 퍼플루오로부티르산은 낮은 독성을 갖는다 (Takagi A. 외,Cancer Letters. 1991, 57:55-60).
비-방사성 요오드를 함유하는 실험 화합물 (BP-554, -636 및 -305)은 대조군과 비교하여 AR과 상호작용하는 것이 관찰되었다. 이들 화합물은 에탄올, DMSO, 트윈 및 물 중 덱스트로스를 포함하는 표준 매체를 이용하여 배합되고, 이를 300g 수컷 래트로 정맥내 주입하였다. 4시간 후, 래트를 치사시키고, 전립선 수준과 비교하여 다양한 기관과 혈액 중 실험 성분의 양을 측정하였다. 분석된 그밖의 조직과 맞대어 전립선에서 실질적인 축적이 이루어졌다. 미국 특허 5,656,651호에서 기술한대로, 본 화합물은 전립선암과 전이를 드러내는 총 신체 스캐닝에 이용가능하다.
실시예 34: 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(트리플루오로메틸아미도)프로피오닐)아닐린 (BP-766)
N2BP-34 (500g, 1.63mmol) 하에, 에틸 아세테이트(2.0L)와 트리에틸아민(295mL, 2.12mol)을 5℃에서 교반시켰다. 트리플루오로아세틱 무수물(299mL, 2.12mmol)을 첨가하고 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 1N 염산(1.0L), 포화 수성 비카르보네이트(2 x 2.0L) 및 브린(1.0L)으로 세척하였다. MgSO4처리 후, 용매를 증류시키고, 잔사를 정제하였다 (도 1).
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz):δ 10.56 (s1Ar0NHC(O)); δ9.31 t, NHC(O)CF3).
19F NMR (DMSO-d6, 470MHz):δ-58.4 (s1ArCF3); δ-73.4 (s1C(O)CF3). 질량 스펙트럼 (m/z): 426(MNa+).
배합된 BP-766의 저장-안정성
BP-766(도 2)의 배합 용액을 55℃에서 배양하고 실온에서 보관한 것과 이들을 비교함으로써 저장 보관을 촉진시키기 위한 가속화 안정성 연구를 수행하였다. 97% 이소프로판올 또는 에탄올:물(60:40) 중 BP-766을 55℃ 또는 실온에서 배양시, 소량의 변화가 6일까지 동안 HPLC에 의해 관찰되었다 (표 5). 이것은, 평균하여, 실온에서 1년과 동등하다. 다음 BP-766을, 심지어 더 오랜 기간 동안 충분히 안정한가를 확인하기 위해 무수 이소프로판올 중 50℃에서 8주동안 배양하였다. 표 6은, 무수 이소프로판올 중 BP-766의 안정성을 표시한 것이다. 약학의 평균 활성 계수 이용시, 50℃에서의 8주는 상당한 분해가 없는 실온에서(20℃)의 5년에 상당한다 (Connors, Kenneth A; Amidon, Gordon L,; Stella, Valentino J.Chemical Stability of Pharmaceuticals-A Handbook for Pharmacists. 2d Ed., copyright 1986, John Wiley & Sons, Inc.).
안드로겐 수용체에 미치는 BP-766의 효과
인간의 AR 연속적인 세포 용해물 (cell lysis)를 함유하는 것으로 알려진 LNCaP 세포와 함께 BP-766을 인큐베이션시키면서 표준 웨스턴 블랏 측정법에 따라 AR 단백질을 동정 및 정량함으로써 BP-766과 AR의 상호작용을 연구하였다. 아래의 표 7은 세포를 BP-766과 함께 배양시킨지 16시간, 24시간 및 48시간 후의 용해물 중에 함유된 잔류 AR의 백분율 대 그의 생체분해 부산물인 BP-34과 함께 배양시킨 경우의 백분율을 나타낸 것이다. 또한, 대조군으로서, 2가지 표준 전신성 항안드로겐인 비칼루타미드와 히드록시플루타미드를 이용하였다.
전신성 항안드로겐인 히드록시플루타미드와 비칼루타미드는 전혀 AR을 유의적으로 억제하지 못한 반면, BP-766은 3μM와 10μM의 농도에서 상당한 억제를 나타냈다. BP-766은 실질적으로 AR을 10μM 농도에서 제거하였다.
BP-34는 AR에 대해 아무런 효과도 없었다.
토끼에 있어서 피부 흡수 및 자극 연구
인체 적용에 대한 시뮬레이션을 위해, 10일 동안 4마리 토끼에 대해, 이격된 2 부분의 털을 잘 깎은 피부 상에 BP-766을 하루 2회 국소 적용하였다 (0.6 mg/kg-1일). 최초 투여시 2시간, 5시간 및 21시간 후에 혈청 샘플을 수집하고 그 이후에는 하루 걸러 수집하였다. 혈청 샘플을 가공하여 HPLC로 분석하였다. 스파이크된 혈청 샘플과 블랭크 혈청 샘플을 이용해서 선형 측정법에 따라 측정하여, BP-766 및/또는 BP-34의 검색한도는 약 10 ng/ml로 측정되었다. 어느 샘플에서도 BP-766과 BP-34는 발견되지 않았다. 토끼에 있어서의 피부 흡수는 사람보다 약 5 내지 6배 더 많은 것으로 알려져 있으므로 (Marzulli, F.N. and Maibach, HI Dermatotoxicology, 5th Ed., Taylor & Fraiser, Washington, D.C. 1966), 이 방법의 검색 한도를 고려한다 해도, 최악의 경우, 사람의 혈청 중에는 흔적량만이 있을 것으로 예측할 수 있다.
피부 자극 징후에 대해서도 토끼들을 매일 관찰하였다. 실험 전 기간에 걸쳐 자극의 징후는 전혀 인지되지 않았다.
사람 혈청 중의 BP-766의 생분해성
38℃에서 0.5 mg/mL 농도의 사람 혈청 중에서 BP-766의 생분해성을 시험하고 38℃에서 인큐베이션시켰다. 체온에서 인큐베이션된, 혈청 중에 그대로 유지된 화합물의 백분율을 HPLC를 이용하여 시간 경과에 따라 측정하여 이를 표 8에 나타내고 도 5에 그림으로 나타냈다. 어떤 예기치 않은 이유에서건 국소적으로 투여된 BP-766이 재흡수되는 경우, 신속하게 분비될 수 있는 비독성 성분으로 분해되는 것이 바람직할 것이다. BP-766의 유일하게 생분해가능한 산물은 BP-34, 및 트리플루오로아세트산으로서, 이들을 독성이 낮은 것으로 나타났다. 즉, 트리플루오로아세트산은 마우스에 투여시에도 낮은 독성을 나타내었다 (Permadi, H.; Lundgren, B.; Andersson, K.: Sundberg, C.; Depierre, J.W. Effects of perfluoro fatty acids on peroxisome proliferation and mitochondrial size in mouse liver: dose and time factors and effect of chain length. Xenobiotica, 91993) Vol. 23, No. 7, pp. 761-70). BP-766, BP-34 및 트리플루오로아세트산의 화학 구조를 도 2 내지 4에 도시하였다.
BP-766의 전신 독성
마우스에게 BP-766을 수차례 복강내 주사함으로써 BP-766의 전신 독성을 가늠하였다. BP-766은 매일 300 내지 500 mg/kg 체중의 투여량으로 7일 동안 주사하였다. BP-766의 LD50(7일동안 50% 사망률을 일으킨 1일 투여량)은 450 mg/kg 체중인 것으로 평가되었다. 따라서, 최대 관용 투여량은 약 300 mg/kg이다. BP-34의 경우, 100-300 mg/kg의 양으로 주사해도 마우스가 전혀 죽지 않았다. 사망률 (mortality)이 아닌 이환률 (morbidity)는 300 mg/kg인 것으로 관찰되었다. 따라서, BP-34의 최대 관용 투여량은 약 250 mg/kg이다.
마우스 및 래트에 있어서 급성 경구 독성
BP-766의 급성 경구 독성을 NMRI 마우스 및 Wistar 래트에 대해 측정하였다. LD50을 프로빗 분석 (probit analysis)에 의해 5마리의 마우스 또는 래트에 대해 테스트된 각 투여량 수준 (1500, 2000 및 2500 mg/kg)에서 계산하였다.
수컷 및 암컷 NMRI 마우스에 있어서 BP-766의 LD50은 각각 2871.7 mg/kg 및 2232.0 mg/kg으로 산출되었다. 수컷 및 암컷 Wistar 래트에 있어서는 수컷 래트 한마리만 죽고 (1500 mg/kg 투여량에서), 암컷 래트는 한마리도 죽지 않았기 때문에 BP-766의 LD50은 측정할 수 없었다. 따라서, 래트에 있어서 BP-766의 LD50은 테스트된 최대 투여량, 즉, 2500 mg/kg 체중보다 훨씬 더 높은 양이다.
탈모증 치료에 있어서 BP-766 효능의 파일롯 관찰
6명의 지원자에 대해 안드로겐성 탈모증 및 탈모증을 시험하였다. 8주일의 기간에 걸쳐, 무수 이소프로판올 중 2% 용액으로서 1ml씩을 하루 2회 (0.6 mg/kg) 6명 (남성 4명, 여성 2명)의 지원자에게 BP-766을 피부에 직접 도포하였다 (머리카락이 가늘어지는 선 뒤쪽에); 어떤 지원자도 피부 자극을 나타내지 않았다. 앞서의결과는 BP-766이 2주일 후에 6명의 지원자 모두에서 머리 앞 부분의 탈모를 억제한 것으로 나타났다. 4개월 사용한 후, 2명의 지원자에서는, 모발의 재서장이 뚜렷이 관찰되었다.
결론
BP-766은, 국소 독성이 없고, 전신 흡수가 일어나지 않으며, 생분해되기 때문에, 항안드로겐을 요하는 피부 질환의 치료에 적합한 것으로 결론지을 수 있다.
상기의 결과로부터 본 발명의 화합물들이 안드로겐 의존성 종양 및 예컨대 여드름, 다모증 및 안드로겐성 탈모증과 같은 안드로겐 매개성 피부 질환과 같은, 안드로겐 수용체와 관련된 질환에 표과가 있음이 명백하다. 세포증식억제 및 세포독성 활성에 더해, 본 발명의 화합물 중 몇몇은 안드로겐 수용체 억제 능력을 나타내었다. 국소 투여를 위해, 재흡수율이 낮은 화합물들이 제공된다.
이제가지 몇몇 예를 들어 본 발명을 설명하였지만 이는 어디까지나 발명의 이해를 돕기 위한 목적에서였을 뿐, 첨부된 청구범위 내에서 소정의 변형과 변화가 가능하다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌들은 문헌 전체로서 참고인용된다.

Claims (6)

  1. 식 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(트리플루오로메틸아미도)프로피오닐)아닐린을 갖는 화합물.
  2. 식 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(트리플루오로메틸아미도)프로피오닐)아닐린을 갖는 화합물; 및 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  3. 트리에틸아민, 에틸 아세테이트 및 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2-히드록시-2-메틸-3-아미노-프로피오닐)아닐린의 혼합물을 제조하고;
    상기 혼합물에 무수 트리플루오로아세트산을 첨가한 다음;
    상기 혼합물을 약 1/2 시간 동안 혼합하고;
    상기 혼합물을 묽은 염산, 바이카보네이트 포화수용액 및 식염수로 세척한 다음;
    상기 혼합물을 MgSO4로 처리하고;
    상기 혼합물로부터 에틸 아세테이트를 증발시켜 잔사를 얻은 후;
    상기 잔사를 정제하는 단계를 포함하여 이루어지는, 식 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(트리플루오로메틸아미도)프로피오닐)아닐린을 갖는 화합물의 제조방법.
  4. 의약으로서 사용되는 식 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(트리플루오로메틸아미도)프로피오닐)아닐린을 갖는 화합물 또는 조성물.
  5. 탈모증 치료용 의약의 제조를 위한, 식 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(트리플루오로메틸아미도)프로피오닐)아닐린을 갖는 화합물 또는 조성물의 용도.
  6. 안드로겐성 탈모증 (androgenic effluvium) 또는 탈모증 (alopecia) 치료용 의약의 제조를 위한, 식 4-니트로-3-트리플루오로메틸-N-(2'-히드록시-2'-메틸-3'-N-(트리플루오로메틸아미도)프로피오닐)아닐린을 갖는 화합물 또는 조성물의 용도.
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