PT96297A

PT96297A - Processo para a preparacao de compostos de arilo ortossubstituido com fenilaceto nitrilalquilaminoalquilo uteis como imunossupressores

Info

Publication number: PT96297A
Application number: PT96297A
Authority: PT
Inventors: John M Farah Jr; Chi-Dean Liang; Richard August Mueller; John P Mckearn
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1991-09-30
Also published as: DE69006471D1; DK0434095T3; US5162569A; JPH04210667A; EP0434095A1; ATE101125T1; IE66056B1; IE904626A1; DE69006471T2; CA2032827A1; ES2062286T3; EP0434095B1

Description

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G« D. SEARLE & CO. "PROCESSO PARA A PREPARAçSD DE COMPOSTOS DE ARILO ORTOSSUBSTI-TUíDO COM FENILACETONITRILALQUILAMI1MOALQUILO ÚTEIS COMO IMUNOS-SUPRESSDRES"

MEMÓRIA DESCRITIVA desumo O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma classe de compostos de arilo ortossubstituido com feni1acetonitri1aIquilaminoalquilo que têm propriedades imu-nossupressoras. Os compostos desta classe podem ser úteis na redução da rejeição do recipiente de órgãos transplantados e para o tratamento de doenças autoimunes ou inflamatórias. Os compostos de interesse particular são os de fórmula de estrutura

um número esco1hido escolhida de entre em que m é até cinco, um ou dois inclusive; em que n é em que R* é de entre um hidrogénio.

alquilo, hidroxialqui1o, cic1oalqui1o, cicloalqui1alquilo, alco-xialquilo, alcenilo e alcinilo; em que R1^ é escolhido de entre 3 9 i çtj alquilo inferior; em que cada um de entre R , R , R ' e R " até 1 ó R é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, alquilcar-bonilo, alcoxicarbonilo, alquiIcarbonilalcenilo, alquilaminocar- bonilo e alcoxialquilo; com a condição de que pelo menos um de 12 entre R — e R deve ser escolhida de entre hidroxi, alquila, hidroxialquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilD, aiqui1carboni1 a 1csni1 o, a 1quilaminocarbonilo e alcoxia 1 qui lo ; ou um seu tautó/nero ou um seu sal farmacêutica·* menta aceitável» D referido processo consiste, por exemplo, na reacção de um composto de fórmula:

-E, posto de fórmula;

i ...................~......—‘ .................- ·—·r-inr-n··-·· -untiirrirriTTii r i n runtir inumiinr ί '......mm mmiilÉMÍMOèiliíiiilini sm que E^, é um grupo electrofí 1 ico hidrogénio„

R4 e R" iâo, pur exemplo,

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Pedidos de Patente Relacionados

Esta é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos E.U.A. com o NQ de Série 07/6Θ9 145 registado em 6 de Novembro de 199Θ que é uma continuação do Pedido de Patente dos E.U.A. com o NQ de Série 07/456 Θ04 registada em 21 de Dezembro de 1989.

Campo do Invento

Este invento situa-se no campo da imunologia clinica e refere—se a compostos que tem propriedades imunossupressoras. é de particular interesse uma familia de compostos de arilo ortos-substituído de fenllacetonitrilalquilaminoalquilo para a redução da rejeição do receptor de órgãos transplantados e para o tratamento de doenças autoimunes ou inflamatórias, reacçoes alérgicas ou asmáticas e choque séptico.

Fundamento do Invento

A transplantação de órgão bem sucedida exige a inter— venção fisiológica e farmacológica eficaz do sistema imune de um receptor de órgão. Qs mecanismos imunológicos são universais entre a espécie humana. Mas as variações de histocompatibilidade entre α dador e o receptor conduzem inevitavelmente à rejeição do tecido do dador por estimulação do sistema imune do receptor com a excepção, talvez, do par dador—receptor do tipo monozigótico. Uma abordagem à intervenção da resposta imune num receptor de i transplante de órgão, especialmente um receptor rotulado para um me- enxerto alogénico ou homólogo, é feita utilizando drogas imunossupressoras. Estas drogas têm sido utilizadas para prolongar a sobrevivência de órgãos transplantados em receptores em casos que envolvem, por exemplo, transplantes de rim, fígado, coração, dula óssea e pâncreas. \

Há vários tipos de drogas imunossupressoras disponíveis para utilização na redução da rejeição do órgão na transplantação» Tais drogas distribuem-se por três classes principais, nomeadamente: agentes antiproliterativos, compostos de acção anti— -inflamatória e inibidores de activação linfócita.

Exemplos da classe de agentes antiproliferativos são a azatioprina, cic1ofosfamida e metotrexato. 0 composto azatiopri-ne actua por interrupção da síntese do ADN através da inibição do metabolismo da purina. 0 composto ciclofosfamida é um agente de alquilação que interfere com acçSes enzimáticas e ligação cruzada de nucleótido. □ composto metotrexato é um antagonista de ácido fálico que interfere com a síntese de nucleótido. Ainda que as drogas da classe antiproliferativa possam ser imunassupressores eficazes em receptores de transplante de órgão pela proliferação da célula limitante, estas drogas que medeiam a mitose e a divisão celular têm efeitos laterais severos nas populações de célula normal que têm uma elevada razão de reposição, tal como células de medula óssea e células de revestimento do tracto gastrointestinal <GI>. Concurdantemerite, tais drogas têm muitas vezes efeitos laterais severos, em particular, depressão da medula óssea, danos no fígado, perda de cabelo e distúrbios do tracto GI.

Uma segunda classe de drogas imunossupressoras para utilização em transplantação é proporcionada por compostos que têm acção anti-inflamatória. Os compostos representativos desta classe são geralmente conhecidos por corticosteróides ad-renais e têm a vantagem de globalmante não exercerem efeitos citotóxicos sistémicos. Estes compostos actuam normalmente par inibição da proliferação da célula T, ou por redução da produção de IL-2, ou por redução da quimiotaxia, ou por redução da actividade neutró-fila ou macrófaga. Os exemplos típicos de corticosteróides ad--renais são predriisona e prednisolona. Gs compostos desta classe i i

*> *1 são algumas vezes utilizados em combinação com agentes citotóxicos, tais como compostos da classe antiproliterativa porque os corticosteróides são significativamente menos tóxicas. Mas os corticosteróides ad-renais carecem de especificidade de efeito e podem exercer uma larga gama de efeitos metabólicos, anti-infla-matórios e auto-imunes. Os efeitos laterais típicos desta classe incluem infecçSes do recipiente de órgão acrescidas e interferência com a cura de ferimentos bem cDmo distúrbio do equilíbrio hemodinâmico, metabolismo ósseo e de hidratos de carbono e regulação mineral. )

Uma terceira classe de drogas imunossupressoras para utilização em transplantação de órgão é proporcionada por compostos que geralmente previnem ou inibem a activação linfócita. Tais compostos actuam usualmente pelo bloqueamento da proliferação da célula T activada, ou pela inibição da produção de IL-2, ou pela inibição da produção de linfocina que deprime a célula B e as acções macrófagas. A família de compostos de ciclosporina é o exemplo de vanguarda de dragas nesta classe. Tais compostas são metabolitos de fungos que se tem verificado serem muito eficazes na supressão das células T ajudantes de maneira a reduzir as respostas não só celular mas também humoral a antigenos encontrados recentemente. As ciclosporinas alteram a actividade macrófaga e linfócita pela redução da secreção de linfocina e, em particular, pela interferência com a activação das células CD-4 específicas de antigenos, pela prevenção da secreção de IL—2 e secreção de muitas produtos de célula T, bem como pela interferência com a expressão de receptores para estas linfocinas. A ciclosporina A, em particular, tem sido utilizada extensamente como agente imunossupressor na trasplantação de órgão. Outros metabolitos microbianos incluem ciclosporinas tais como a ciclosporina Be a ciclosporina G, e outros produtos microbianos conhecidos por FK-506. A ciclosporina A suprime a imunidade

humural assim como as reacçSes mediadas por célula. A ciclospo-rina A está indicada para a rejeição de órgão em transplantes de rim, fígado, coração, pâncreas, medula óssea e coração-pulmão. A ciclosporina A é também útil no tratamento das doenças autoimune e inflamatória, incluindo a artrite reumatóide, doença de Crohn, aftalmcpatia de Graves, psoríase severa, anemia aplástica, escle-rose múltipla, alopecia areata, e pénfigus e penfigóide, derma-tomiosite, polimiosite, doença de Bechet, uveíte, sarcocidiose pulmunar, cirrose biliar, miastenia gravis e dermatite atópica.

As ciclosporinas possuem várias desvantagens significativas. Em primeiro lugar, ainda que as ciclosporinas tenham proporcionado benefícios significativos na transplantação de órgãos, as ciclosporinas são imunossupressores não específicas. Par conseguinte, as reacçSes imunológicas ao tecido transplantado não são totalmente impedidas e as imuno-reacçSes desejáveis podem ser reduzidas contra outros antígenos estranhos. Em segundo lugar, as ciclosporinas podem produzir efeitos laterais severos em muitos receptores de órgão. E as ciclosporinas mostram efeitos variáveis no hospedeiro sobre o fígado, o CNS e no tracto GI. Entre os efeitos laterais adversos são significativos os danos no rim e a hiperplasia do tecido da gengiva.

Desta maneira, permanece a falta de droqas imunossu-pressoras eficazes a selectivas na transplantação de órgão, especialmente para enxertos entre pares dador-receptor menos do que perfeitamente emparelhados.

Os compostos de fenilacetonitrilo são conhecidos pela sua utilização no tratamento de doenças cardiovasculares. Por exemplo, a U.S. Pat N9 3 261 859 descreve compostos de fenilace-tonitrilo, incluindo α bem conhecido composto verapamil, para utilização como dilatadores da coronária. A U.S. Pat NQ ».*»**.» I **-M*-- mmm mmeÊÊÊÈÊHk ΜΜΜμΜ^ΜΜΙι

:».aJ»*fjP*«Í*lMÍWWl,---- éméméíéééM

4 593 042 descreve certos compostos bicicloam.ina-fenilacetonit.ri~ loalquilo substituída, que incluem vários compostos específicos que têm um grupo isopropilo ligado ao carbono a de alei leno da núcleo fenilacetonitrilo. Tais compostas são caracterizados como bloqueadores do ião cálcio para utilização no tratamento da hipertensão. A U.S. Pat N9 4 681 970 descreve compostos biciclo— amino-fenilacetonitriloalquilo substituído, vários compostos específicos dos quais têm um grupo alquilo de cadeia comprida (i.e., dose átomos de carbono) ligados ao carbono a de alcileno do núcleo fenilacetonitrilo. Estes compostos são caracterizados como bloqueadores do ião cálcio para utilização no tratamento da hipertensão.

Os compostos de fenilacetonitrilo têm sido investigados para outras finalidades farmacêuticas. Por exemplo, certos agentes que bloqueiam o canal de cálcio, incluindo o verapamil, têm sido investigados pelos efeitos antiproliferativos sobre a mito-génese da célula T CG. Walz et al., Transplantation. 47, 33-334 (1989)1. Vários bloqueadores do canal de cálcio, que incluem o verapamil e nifedipine, têm sido estudados pela interaeção com linfócitos T estimulados CA. Nell et al., Scan. J. ImmunoloQv. 24, 2Β3-29Θ (1986)3. Em Germa Offen. 3 826 796, publicada em 8 de Fevereiro de 1990, são descritos compostos de fenilacetanitrilo substituído para utilização na superação da resistência a agentes antimalarianos ou anticancerígenos. Os antagonistas de cálcio verapamil, nifedipine e nicardipine foram comparados e verificou-se que produzem efeitos anti-inflamatórios agudas e crónicos dependentes da dose CW. R. Chen et al., Acta. Pharmaco-loaica Sinica. U_ (3), 281-285 (1990)3. "*»#► ,'W- ’φ \

9 -

Descrição do Invento A redução da rejeição do receptor de um órgão transplantado, ou o tratamento de uma doença autoimune ou inflamatória, ou uma reacção alérgica ou condição asmática, ou o tratamento do choque séptico podem ser alcançados por um método para suprimir a resposta imune num receptor ou indivíduo em tratamento, método esse que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto imunossupressor de fórmula de estrutura I:

em que m é um ou dois; em que n é um número escolhido de entre um até dez, inclusive; em que R* é escolhida de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialqui-lo, cic loalqui lo, cic 1 oalqu.i lalqui 1 o, aralquilo, arilo, aroilalquilo, alco;<ialqui lo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carbonilalquilo, alquilariloxicarbonilalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, aralcoxicarbonilalquilo, alcinilo, alquiltio-carboni lalqui lo, alqui 1 tiotiocarboni lalqui lo, ari 1 tiocarbo--nilalquilo, ari1tiotiocarbonilaiquilo, araltiocarbonilalqui-lo, a1quilari1tiocarboni1alquilo, alquilsulfonilo, aralquil-sulfonilo e arilsulfonilo; i 10 11 Mriu íiiíiMíiníiliía f i ii i iiirr íiii miimi i 10

em que cada um de entre R-1" e R"’ è independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, c ic1oa1qui1 alquilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, Λ ari1oxia1quilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcar-boni1alquilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialqu.ilo, alquil-carbon i1ox ia1quilo, a1cox icarboni1 alquilo, ara1cox icarboni1-alquilo, araiqui1carbonilox ialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarboni1□, mercaptoalquilo, alquiltiocarbonilo, a1qui1tiotiocarbonilo, ari1tiocarbonilo, ariltiotiocarbonilo, aralquiltiocarbonilo e alquiltiocarbonilalquilo; em que cada um de entre , RJ e até R^ è independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialqui-1q, cic loalqui lo , cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi , -for— milo, alcoxilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ariloxi-alquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquil-carbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxia1quilo, alquil-carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, a1coxicarboni1alquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialquilD, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboni1oxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltiocar— bonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltio-carboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboni1 tio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ari1tiocarboni1-oxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ari1tiotiocar-boniltio, aralquiltio, aralqui1tiocarbonilo, aralquilcarbo-niltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbonilalquilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aral-quilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo e

11 - O c y em que cada um de entre R“ até R,,J e R até R podem ser ainda independentemente escolhidos de entre os radicais de fórmula de estrutura

X

R19 R20 ’ X y RII / a-^-cn' 21

R 22

r25x /R26 i ii X —(A-^-N-C-N R27

R28X —fA-^-N-COR29 ; ^ com a condição de que pela menos um de entre R - e R deve ser escolhido de entre hidroxi, alquilo, hidroxia1quilo, cicloa1quilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxilo, aral-quilo, arilD, aroílo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcenilD, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialqui lo, alqui lcarboni loxi , alquilcarboni loxialqui lo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboni1-oxialquilo, inercaptocarbonilo, mercaptotiocarboni1o, mercaptoal-quilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquiltio-carbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltio-carboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ari 1 tiacarboniloxi , ari1tiocarboniltio, ari1tiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboni1 tio, aralquil-tiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbonilalquilo, Wílmiii iiiiáiiiíwitili i i êm «SawMÍiiãwti

12 - aralqui1tiacarboni1 tio, lo, aralquilsulfini1p, sulfonilo e radicais de a1qui1su1foni-fini lo, aril- inercapta, alqui lsul fini lo, aralquilsulfonilo, arilsul fórmula de estrutura Λ

X

C-R 17

R19 R20

p25 v? iíN-C-

N

R 26 ,27 r28x ^ —(A-^-N-COR29 ; em que A é escolhido de entre grupos divalentes alquilo, alcenilo e alcinilo; em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada r zero até é um seis, número independentemente inclusive; escolhida desde 17 ^9 em que cada um de entre R até R*" é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; alquilo, hidroxialquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, ariloxialquilo, aralcoxi, a lquilcarbortil alquilo, em que R^* é escolhido entre hidrogénio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo.

alcoxicarboni lo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciaria, nitrD, carboxilo, carboxialquilo, a 1 qui 1 carboni 1 o::i , alquil-carboniloxialquilo, alcoxicarborii 1 alqui 1 α, aralccxicarboni 1 --alquilo, ara 1 qui 1 carbon i 1 ox ial qui 1 o, mercaptDcarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoaiquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquiltio, alqui1tiocarbonilo, alquilcarbo-niltio, alqui1tiocarboniloxi, alqui1tiocarboni1 tio, alquil-tiDtiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, aril-tiDcarbonilo, arilcarboni1 tio, ariltiocarbonilaxi, ariltio-carboniltio, ari1tiotiocarboni1o, ari1tiotiocarboni1 tio, aralqui1 tio, aralqui1tiocarbonilo, aralquilcarboni1 tio, arai qui 1 tiocarbonil o:: i , arai qui 1 tiocarboni 1 tio, alqui 1 tiocarbon ilalquilo, aralquiltiocarbon i1 tio, alqui1sulfinilo, a 1qui1su1foni1 o, ara 1qui1su1finilo, aralqui1sulfoni1o, arilsulfinilo e arilsulfonilo; 1 09 e em que qualquer dos grupos precedentes A e R até R** que têm uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilQ, alcenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, cia-no, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, aroilalquilo, cicloalceni1o, cianoamino, alquilcarbonilal-quilo, alcoxicarboni lalquilo, aralcoxicarboni 1 alqui lo, car-boxialquilD, alquiltiocarbonilalquilo e alqui1sulfonilalquilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe preferida é constituída por compostos de fórmula de estrutura I em que m é um ou dois; em que n é um número escolhido desde um até nove, inclusive; - 14 '

em que é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialÇ*-11 lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, aril0’ aroilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alc°Al carbonilalquilo, alquilariloxicarbonilalquilo, a l'-en ’ cicloalcenilo, aralcoxicarbonilalquilo e alcinilo; em que cada um de entre R^ e R'_‘ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalduila» cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi* ari-loxíalquiio, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboni1~ alquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxi" carbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, araiquilcarbonilo-xialquilo, mercaptocarbonilo e mercaptoalquilo; em que cada um de entre R^, R,,J e R7 até é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formi-lo, alcoxilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ariloxial-quilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarboni1alqui1o, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, car— box ialquilo, alquilcarbonilox i, alquilcarbonilox ialquila, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilaiquilo, aralquilcarbon i 1 ox ia 1 qui lo , mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalquil-t.io, arilt.io, mercapto, e em que cada um de entre R"2 até RJ e R7 até R*6 podem ser ainda independentemente escolhidos de entre os radicais de fórmula de estrutura ^·Μϊ~*Μη1»63&>Λ mwBiiwmwi - *> +' 1 V .-<

R19 R20 Λ

R25X ✓ I II X A^-N-C-N R26

R 27

|0 1 L com a condição de que pelo menos um de entre R e R deve ser escolhido de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, cicloalqui-lo, cicloalquilalquilo, cic 1 oalquilo>:i , farmilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilct, alquilcarboriilalquilo, alcenilo, cicloalceni-lo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, al-quilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarboni1alquilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralquilcarboniloxialqui1o, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cic1oalqui1 tio, ariltio, mer— capto, e radicais de fórmula de estrutura \ \ atai

xII / A-fe-CN^. 21

%ΦΚ .·, -v MÉMMMHMHMÉIiaiÉHNaiÍIAÍM

22

wh

R25X / I II / A-^—N- C-N

R 26

R 27 em que A é escolhida de entre grupos divalentes alquilo, alcenilo e alcinilD; em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada r é um número independentemente escolhida desde zero até cinco, inclusive; 17 n7 em que cada um de entre R até RJ" é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; L· em que R é escolhido entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquila, alca-xicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquil-carboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,

I

ar a lcoxicarboni1 alquila, aralquilcarbonilaxialquilo, merca-ptoalquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ciclaalquiltio; 1 77 e em que qualquer dos grupos precedentes A e R até R" que têm uma posiç3o substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, cia-no, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, aroilalquilo, cicloalcenilo, cianoamino, alquilcarbonilal-quilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo e car-box ialquilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe mais preferida é constituída por compostas de fórmula de estrutura I em que m é um ou dois; em que n é um número escolhido desde um até oitQ, inclusive; em que R* é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialqui-lo, cicloalquilo, cic 1 oal qu.i lalqui lo, aralquilo, arilo, aroilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carbonilalquilo, alcenilo e alcinilo; O "7 em que cada um de entre R^ e RJ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ari-loxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxialquilo e alcoxicarbonilalquilo; em que cada um de escolhido 4 entre R , entre S 7 e R/ até R16 hidrogénio. é independentemente hidroxi, alquilo.

hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloal-quiloxi, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilD, ariloxi, ariloxialquila, aralcoxi, alcoxialquilo, alquiIcarbonilal-quilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilD, ciano, nitro, car-boxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquiIcarboniloxialqui lo, alcoxicarbonilalquilo, aralcaxicarbonilalquilo, araiquiIcarboniloxialquilo, alcoxicarboniloxí, o 2 7 -f em que cada um de entre R*- até R e R até R podem ser ainda independentemente escolhidos de entre os radicais de fórmula de estrutura

X

C-R 17

R19 R20 21

R 22

12 i L· com a condição de que pelo menos um de entre R e R deve ser escolhido de entre hidroxi, alquila, hidroxialquilo, cicloalqui-lo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilDxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcenilo, cicloalceni-lo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alqui Icarboni loxi , alquilcarbortiloxialquilo, alcoxicarboni 1-alquilo, araicoxicarbon ilalquilo. aralqui lcarbanilax ialqui la, mercaptocarbonilo, mercaptatio-carbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi , e radicais de fórmula de estrutura R19 R20 Λ

X II „ NC-R23 ; r24 em que A é escolhido de entre grupos divalentes alquilo, alcenilo e alcinilo; em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada r é um número independentemente escolhido desde zero até quatro, inclusive; 17 em que cada um de entre R até R“* é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquila, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; alquilo, hidroxialquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alquilcarboniIalquilo, em que R^* é escolhido entre hidrogénio, cicloalquilo, cicloalquiIalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, íMíèheuMÈÈÉÉà m -..-«tf*

MMMNAHMktÉMM 4

alcoxicarbonilo, alcenila, ciclaalcenila, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialqui lo, alquilcarboniloxi, alquil-carboni lo:·: ialqui lo , alcoxicarboni 1alquilo, aralcox icarbon i 1~ alquilo, aralqui1carboniloxialqui1o, mercaptoalquilo e alco-xicarboniloxi; 1 *?4 e em que qualquer dos grupos precedentes A e R até R** que tilm uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alcenilo, alcinilc·, aralquilo, hidroxialquilo, ciano, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, aroi1alquilo, cia-noamino, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aral-coxicarbonilalquilo e carboxialquilo; tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe ainda mais preferida é constituída por com-fórmula de estrutura I é um ou dois; é um número escolhido desde um até sete, inclusive; «m ou um seu pos U'l 0 -u de em que m em que n em que R1 é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquilo, ciclaalquilalquilo, alcoxialqui-lo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcenilo e alcinilo; em que cada um de entre e R-' é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcenilo, alcinilo, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi-alquilo e alcoxicarbonilalquilo; 4 em que cada um de entre R ,

e R' até é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidro>;ialqui- la, cic1oalqui1□, cic1oa1qui1a1qui1o, cicloa 1quiloxi, alcoxi, fenilalquilo, fenilo, benzoílo, fenoxi, fenoxial-- quilo, alcoxia1qui1 o, alquilcarbonilalqui1 o, alcinilo. carboxilo, carboxialquilo, alquilcarhoniloxi , alquilcarbo-niloxialquilo, alcoxicarboni1 a1qui1 o, e cr y 1 L· em que cada um de entre R4" até R e R até R podem ser ainda independentemente escolhidos de entre os radicais de fórmula de estrutura

O

O e

IO u com a condição de que pelo menos um de entre R " e R deve ser escolhido de entre hidro;<i, alquilo, hidroxialqui lo, cicloalqui-lo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxi, fenilalquilo, fenilo, benzoílo, fenoxi, fenoxialquilo, fe-nalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcenilo, alcinilo, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, al-quilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbo— niloxi, e radicais de fórmula de estrutura \ v- .’·. · -.w r..vv.J.v-^^^>.\4í*:*yA«tííi5JJ·· '·--****#

OII

—i A^j—CN

e

\

OII 23 NC-R23 í R24 R19 RJO ’ em que A é escolhida de entre grupos divalerttes alquilo, alcenilo e alcinilo; em que cada r é um número independentemente escolhido desde zero «té quatro, inclusive; 17 ^4 em que cada um de entre R até R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenalquilo e fenilo; em que R^1 é escolhido entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalqui1oxi, alcoxi, fenilalquilo, benzDílo, fenoxi, i enoxial qui la, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbortilo, alquilcarbonilalquilo, alco-xicarbonilo, alcenilo, alcinilo, carboxilo, carboxialquilo, alqui1carboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarboni1-alquilo, mercaptoalquilo e alcoxicarboniloxi; •'#**^«<Ç>.-s· ..»^.1»^«;iHfwtni^mA "·'« »;rjfíf-ίΛ “·ι:· ' msm

1 ^4 e em que qualquer dos grupos precedentes A e R até R‘i" que têm uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independemtemente escolhidos de entre alquila, alcenilo, alcinilo, fenilalquilo, hidroxialquilo, ciano, alcoxialqui-lo, cicloalquilo, fenilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicar-bonilalquila e carboxialquilo; ou um seu tautóinera ou um seu sal farmaceuticamertte aceitável.

Uma classe ainda mais altamente preterida é constituída por compostos de fórmula de estrutura I escolhida de entre os compostos de fórmula de estrutura II:

em que m é um ou dois; em que n é um número escolhido de entre um até seis, inclusive; em que R1 è escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidraxialqui-lo, cicloalquilo, cic1oalquiIalqui1 o, alcoxialquilo, alcenilo e alcinilo; em que cada um de entre R®, R^, R*® e até R*^ é independente mente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, benziloxi e radicais de fórmula de estrutura k^swiwws

Ο 11 ,8 COR18, :Λ Ο /Rιι /—(A-)j— CN— 21 22

ο II NC-R U 23 1^7 ιι com a condição de que pelo menos um de entre R *" e R deve ser escolhida de entre hidroxi, alquilo, hidroxia1qui1 o, ciclo-alquilo, cic loalqui lai qui lo, cicloalquiloxi, alcoxi, fenoxi, fenalcoxi e radicais de fórmula de estrutura

e R19 R20

X li ?·, NC-R23 R24 em que A é um grupo espaçador escolhido de entre um ou mais grupos de fórmula

\

R30 R32 R34

| --C as C-and-c= C R31 R33 R35 3£} 31 em que cada um de entre R" e R’ é independentemente escolhida de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, benzilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, feno-xi, alcoxialquilo, benziloxi, ciano, alcanoilo,

3ò T"7 το 3? em que cada. um de entre R'J , R’J* , R'-' e R"" é independente-mente escolhido de entre hidrogénio, alquilo e fenilo; y.d 31 em que R"* e R- podem ser tomados em conjunto para formar oxo ou exometileno; TO TT ΤΛ T=1 em que cada um de entre R"'’-, R^~‘, R e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo e alcoxialquilo; 17 1Q IO 71 77 7T. em que cada um de entre R1 , Rx , R1 , R'- , R~ , R-'“, R*“' e 74 R*" é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquila, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e fenalquila; «hmíAíi .... , Λ.· ,. Λ .·- · . ......-»' ***»:· "·· <!*»»»#.·««.*. 3»»-·/.«·*)· .

26 - em que cada r é um número independerttemente escolhida desde zero até quatro, inclusive; em que é escolhido entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, '-icloalquilo, cicloalquilalquilo, berizilo, alcenilo e alci-nilo; e em R12

ser dOS que qualquer até R^4 e R''y subs t i tu i d os de entre al quilo, alcc· dos grupos precedentes A e R*, R , R , R , R , 7Í9 até R" que t'ã'm uma posição substituível podem por um ou mais grupos independentemente escolhi-quilo, alcenilo, alcinila, benzilo, hidroxial-iíialquilo, cic loalquilo, cic loalquilalqui lo e fenilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe mais altamente preferida é constituída por compostos de fórmula de estrutura II em que m é um ou dois; em que n é um número escolhido de entre um até cinco, inclusive; em que R1 é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialqui-la, alçouialquilo, alcenilo e alcinila; em que cada um de entre R®, R^, e R^ até é independente mente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi e radicais de fórmula de estrutura

O *1 18 COR18 e o / R» /a^-cn' 21 22 **?·".*'*» · “· • · ν·.··· Ρ&.Χ*"* ν·*^·^«·: iiémiéhbmí -.-ir ív·· ' <»Vír· ..·· mMé

í O 4 A com a condição de que pelo menos um de entre R e R deve ser escolhido de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi e radicais de fórmula de estrutura

R21 ‘R22 em que A é um grupo espaçador escolhido de entre um ou mais grupas de fórmula R3° R32 R34 -C-, -c = C-and-C= C- R31 R33 R35 3(¾ 31 em que cada um de entre R ’ e é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo, benzilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi e alcoxialquilo; em que cada um de entre R-’·^, R0'-’, R°^ e R^ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo e alcoxialquilo; 17 1 p ΠΛ n i em que cada um de entre R , R1 , R , R-*- e R--" é indepen-dentemente escolhido de entre hidrogénio e alquilo; em que cada r é um número independentemente escolhido desde zero até quatro, inclusive; 3

- 2B - rn que R é escolhido entre hidrogénio, alqui lo, hidroxialq u i 1 o, ciclaalquilo, cicloalquilalquila, bensila, alcenilo e alci-ni lo; i l q e em que qualquer dos grupos precedentes A e R , R1"1, R , ,10 R , R" , R'"*, R*·*· e R'·'" até R'-'^ que têm uma jiiosição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alcenilo, hidroxialquilo e alcoxialquilo; R12 até R18 ,21 Λ ju um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável

Uma classe ainda mais altamente preferida é constituída

por compostos de fórmula de estrutura II em que m é um ou dois; em que n é um número escolhido de entre um até cinco, inclusive; em que R* é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialqui-lo, ciclaalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alceni-lo e alcinilo; em que R^1 é escolhido de entre alquilo inferior; Q O « Λ Η O A / em que cada um de entre R0, R , R e R até R é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alco— xicarbonilo, alquilcarbonilalcenilo, alquilaminocarbonilo e alcoxialquilo; ! 1 O H L· com a condição de que pelo menos um de entre R e R deve ser escolhida de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, umam.v*·.

29 alqui lcarbani lalcerti lo, alquilaminocarbonilo e alcoxialqui" 1 o; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. \

Uma família de compostos de interesse específico incluídos na fórmula de estrutura I é constituída pelos seguintes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como a seguir se indica: 2-E2-E E4-ciano~4-(3,4-dimetoxifeni1>-5-meti1-hexil3metilami-nalati134,5-dimetoxibenzoato de instilo; 2-E2-E[4-ciano—4-< 3,4-dimetoxifenil)-5-meti1-hexil3metilami-no3et.il 34,5~dimetoxibenzoato de etilo; 2-E2-EE4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil>-5-meti1-hexil3metilami-noleti 1 34,5~dimet.oxibenzaato de n-prapilo; 2-C2-C [4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil )-5-meti 1-hexil 3metilami-no3et.il 34,5-d.imetox i ben zaata de n-butilo; 2-E2-E E 4-ciano-4-(3,4-dimetaxifeni1)-5-meti1-hexil3met.il ami-noleti 1 34,5-dimetoxibertzoato de n-hexilo; 2-E2-E E4-ciano-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-meti1-hexi13metilamino 3eti 1 3-IM- < 1, 1-dimeti leti 1) -4,5-dimetaxibenzamida; 2-E2-E E4-ciano-4-(3,4-dimetox.ifenil )-5-metil-hexil Dmetilami-no3etil3-N-<1,1-dimetiletil>-N-metil-4,5-dimetaxibenzamida; 2-C2-E E4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeni1)-5-meti1-hexil3metilami no3eti13-N-<1,1-dimetiletil)-N-eti1-4,5-dimetox ibenzamida; *-5Bysd»«?íMK aofPSís«Ms^^ ^ v-· λλ«·

2-E2-C C4-ciano~4~ ( 3,4-dimetoxifeni 1 > -5~meti 1-hexi 1 D meti 1 ami no 3 et i 1 3 -N— í 1 , 1 -d i me ti letil ) -N-propi 1 -4,5-dimetox ibenzamida Λ "Λ 2-C2-C C4-ciano-4- ( 3,4-dimetox if eni 1 > -5-meti 1 -hex i 1 3 me ti lami na3 eti13-N-(1,1-dimeti 1eti1)-N-buti1-4,5-d imetox ibenzamida; 2-C2--C C 4-ciano~4- (3,4-dimetoxif eni 1 > -5-meti 1 -hexi 1 3meti 1 ami no3eti13-N-(1,1-dimetiletil)-N-penti1-4,5-dimetoxibenzamida 2-C2-CC4-c.iano~4-(3,4-dimetoxifeni1>-5-meti1-hexi13metilami no3eti .1 3-M-eti 1 -4,5-dimetox ibenzamida; 2-C2-C C4—ciano-4-(3,4-dimetox ifeni1)-5-meti1-hex i13meti 1ami na3eti13-N-meti1-4,5-dimetoxibenzamida; 2-C2-C C4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeni1>-5-meti1-hexi13metilami no3eti13-N-propi1-4,5-dimetoxibenzamida; 2-C2-C C4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeni1)-5-meti1-hexi13meti 1ami no3eti13-N-buti1-4,5-dimetDXibenzamida; 2-C2-C C4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeni1)-5-meti1-hexi13metilami no3eti13-N-penti1-4,5-dimetoxibenzamida; α-13-C C2-(4,5-dimetoxi-2~metilfenilJetil3meti lamina3propi13 -3,4-dimetoxi-a- (1-met.i letil ) benzenoacetonitrilo; <a-C 3-C C2- ( 4,5-dimetoxi-2-eti 1 f eni 1 >eti 1 3meti lamino! propi 13--3,4-dimetoxi-a-(1-metiletil)benzenoacetonitrilo; ci-C3-C E2-(455-dimetoxi-2-propilfenil )etil 3 meti lamino! propi 13-3,4-dimetDxi-a-(i-metiletil)benzenoacetonitrilo; i

1 -a-ÍZ-Z C2-( 4, 5-dimeto:·; i-2-buti 1 f en i 1 ) e ti 1 D meti lamino 3 propi 1 3--3,4-dimeto:;i-a- ( 1-meti leti 1 ) bensenoacetoni tri 1 o; a-CZ-ί C2-< 4,5-dimetox.i-2-pen ti 1 fenil )etil3metilamino 3 pro -pil 3 -3,4-dimetoxi-a- ( 1-meti leti 1 ) benzenoacetonitrilo; α-C3-[ C2-(4,5-dimetoxi-2-meti 1feni1)eti13meti lamino]propi13~ -3,4,5-trimetoxi-a—(1-meti1eti1)benzenoacetonitrilo; t-\ a-ZZ-Z C2- < 4,5-dimeto>; i-2-eti lfenil)etil3metilamino3propil3--3,4,5-1 rime to;·; i-a- ( 1-meti leti 1 ) benzenoacetonitrilo; «-C3-CC2-( 4,5-dimeto:', i-2-propil fenil >eti 1 imetil aminol propi 1 3-3,4,5-trimeto;·; i-a- < 1-meti leti 1 ) benzenoacetonitri lo; o(-C3-CC2-(4,5-dimeto>:i-2-buti 1 f eni 1 ) e ti 1 3 meti 1 aminol propi 1 3™ -3,4,5-trimetoxi-a-(1-metileti1> benzenoacetonitrilo; c(-C3-C C2 - < 4,5-d i me to h i-2-pen tilfenil )et.il 3meti lamina 3 pro-pi13-3,4,5-trimetoxi-α-(1-metileti1)benzenoacetonitrilo; nw

õ(-C3-C C2-C4,5-dimeto:·; 1-2- ( 3-oxo-lE-buteni 1 )fenil]etil 3 meti lamino3 propi 1 3-3,4-dimetoxi-a- < 1-meti leti 1 ) benzenoacetonitrilo; a- C 3- C 12-14,5-d itnetox i-2- (3-oxo-lE-pentenil )fenil3etil 3 meti lamino3propi 1 3-3,4-dimetox i-ct-( 1 -meti leti 1) benzenoaceto-nitrilo; a-ZZ-ZE2-C4,5-dimetoxi-2-(3-oxo-lE-butani1)fenil3etil3meti lamino 3 propi 13—3,4-dimetoxi-a-(1-metileti1)ben zenoaceto-nitri1 o; .*·»·Ν*'·#*«ι*** :* «ΜΙ

a-C3-C C2-C2-(hidroximetil)-4,5-dimetoxifeni1letillmetilami-nolpropíl 3-3,4-dimetoxi-«-( 1-metiletil ) benzenoacetoni tri lo; © C2-C2-C C4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeni 1 )-5-metil-hexi1 Imetila-mino3etil3-4,5-dimetoxibenzoata de 1-metiletila. 0 grupo "hidrogénio" indica um átomo de hidrogénio (H> isolado. 0 grupo "hidrogénio" pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo; ou, conforme outro exemplo, dois grupos hidrogénio podem estar ligados a um átomo de carbono para formar um grupo -CH,,-. Onde o termo "alquilo" é utilizado, quer isolado quer dentro de outros termos tais como "hidroxialquilo", o termo "alquilo" abrange radicais lineares ou ramificados que têm de um até vinte átomos de carbono ou, preferivelmente, de um até quinze átomos de carbono. Para alguns substituintes, os radicais alquilos mais preferidos são "alquilo inferior", isto é, radicais que têm de um até dez átomos de carbono. Para alguns substituintes, os radicais alquilos que são os mais preferidos são alquilo inferior, isto é, radicais que têm de um até cinco átomos de carbono. D termo "cicloalquilo" abrange radicais cíclicos que têm de três até dez At.omos de car— bono no anel, preferivelmente de três até seis átomos de carbono no anel, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ci— clo-hexilo. 0 termo "alquiloílo" e "hidroxialquilo" abrange radicais lineares ou ramificados que têm de um até dez átomos de carbono qualquer dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos hidroxilo. 0 termo "alcenilo" abrange radicais lineares ou ramificados que têm de dois até vinte átomos de carbono, preferivelmente de três até dez átomos de carbono, e que contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, ligação dupla essa que pode ter

geometria cis ou trans dentro da porção alcenilo- 0 termo "alci-nilo" abrange radicais lineares ou ramificados que têm de dois até vinte átomos de carbono, preferivelmente de dois até dez átomos de carbono, e que contêm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. □ termo "c.ic loalceni lo" abrange radicais cíclicos que têm de três até dez átomos de carbono no anel que incluem uma ou mais ligações duplas que envolvem átomos de carbono do anel adjacentes. Os termos "alcoxi" e "alcoxialquilo" abrangem radicais lineares ou ramificados que contêm o>:i tendo cada um porções alquilo de um até dez átomos de carbono, tais como o qrupo metoxi. Q termo "aicoxialquilo" também abrange radicais alquilo que têm dois ou mais grupos alcoxi ligados ao radical alquilo, isto é, para formar grupos monoalcaxialquilo e dialcoxialquilo. O termo "alquiltio" abrange radicais que contêm um grupo alquilo linear ou ramificado, de um até dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalente, tal como um grupo metil-tio. 0 termo "arilo" abrange radicais aromáticos tais como feni-lo, naftilo e bifenilo. D termo "aralquilo" abrange radicais alquila aril-substituídos tais como benzilo, difenilmetilo, tri-fenilmetilo, feniletilo, fenilbutilo e difeniletilo. Os termos "benzilo" e "feni1 meti lo" são intermutáveis. Os termos "ariloxi" e "ariltio" indicam, respectivamente, grupos arilo que têm um átomo de oxigénio ou enxofre pela qual o radical está ligado a um núcleo, sendo exemplos o fenoxi e feniltio. Os termos "sulfini-lo" e "sulfonilo", quer usados isoladamente quer ligados a outras termos, indicam, respectivamente, radicais divalentes SO e S0o. 0 termo "aralcoxi", isoladamente ou dentro de outro termo, abrange um grupo arilD ligado a um grupo alcoxi para formar, por exemplo, benziloxi. 0 termo "acilo" quer usado isoladamente quer dentro de um termo tal como aciloxi, indica um radical produzido pelo resídua após remoção do hidroxilo de um ácido orgânico, sendo exemplos destes radicais o acetilo e o benzoílo. '»*-**< , ., , ·* · ff*·· ν'r ’ ' λν*1' * ··'··'» f* i t

f*^ "Alcanoila inferior" ê um exemplo de uma sub-classe de acilo iiiais preferida» 0 termo "amido" indica um radical constituído por um átomo de azoto ligado a um grupa carbonila, radical esse que pode ser ainda substituído de uma maneira anteriormente descrita» 0 radical amido pode estar ligado ao núcleo de um composto do invento através de uma porção carbonilo ou através de um átomo de azoto do radical amido. □ termo "alcenilalquilo" indica um radical que tem uma insaturação de ligação dupla localizada entre dois átomos de carbono e esse radical pode consistir de apenas dois átomos de carbono ou pode ser ainda substituído com grupas alquilo que podem, facultativamente, conter insaturação de ligação dupla adicional. 0 termo "heteroarilo" abrange sistemas de anel aromático que contêm um ou dois heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel que tem cinco ou seis membros no anel, sendo exemplos o tienilo, furanilo, piridinilo, tiazoli-lo, pirimidilo e isoxazolilo. Um tal heteroarilo pode estar ligado como substituinte através de um átomo de carbono do sistema de anel heteroarilo, ou pode estar ligado através de um átomo de carbono de uma porção substituída num átomo de carbono membro do anel do heteroarilo, por exemplo, através do substituinte metile-no da porção imidazolemetilo. Do mesmo modo, tal heteroarilo pode estar ligado através de um átomo de azoto do anel contanto que a aromaticidade da porção heteroarilo seja preservada após a 1 igação.

Exemplos específicos de grupos alquilo são o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, metilbutilo, dimetilbutilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-u.ndecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo e n-hexade-cilo. Os grupos alcenila e alcinilo típicas podem ter uma ligação insaturada, tal como um grupo alilo, ou podem ter uma pluralidade de ligações insaturadas, com tal pluralidade de ligações quer adjacentes, tal como estruturas do tipo aleno, quer em conjugação, quer separadas por vários carbonos saturados.

Prefere-se que certas selecções de radicais para R1 sejam evitadas. Os radicais que para R* deveriam ser preferível-mente evitados são porções alquilo, alcenilo e alcinilo que têm um hidroxi, alcoxi ou ligação dupla ou tripla ligadas ao carbono alfa da porção, isto é, o carbono ligado ao átomo de azoto da Fórmula de estrutura I em que R* é substituído. Prefere-se também que certas selecçSes de radicais para R^5 sejam evitadas. Os 4 radicais que para R deveriam ser preferivelmente evitados são sulfidrilo, antino e amino mono e dissubstituído. São também incluídas na família das compostos de Fórmula de estrutura I as formas isoméricas que incluem diastereoisó-meros, regioisómeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais comummente utilizados para formar sais de metal alcalina e para formar sais por adição de ácido de ácidos livres ou de bases livres, incluindo sais de amóniD quaternário. A natureza do sal não é crítica, na condição de ser farmaceuticamente aceitável. Os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de Fórmulas de estrutura I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico or a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais á.cidos inorgânicos são os ácidos clorídrico, bromídrico, iDdídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser escolhidas a partir de ácidos orgânicos das classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfónica, exemplos dos quais são os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, iWMMyÉÉÉlMrtl ΜΛΛ ? y.. Aj/Φ+Α VI» · -Τ'. " tu,*>„ ^«TMpWWrV>. ί'·'~ ^¾¾ ρα·

glicólica, glucónica, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascór-bico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutã-mico, benzóico, antranílico, ρ-hidroxibenzóico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, pantoténico, benzenos-sulfónico, toluenossulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclo-hexil-aminossulfónico, esteárico, algénico, (1-hidroxibutírico, malómi-co, galactárico e galacturónico. Ds sais por adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de Fórmulas de estrutura I incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio ou zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por processos convencionais a partir do composto correspondente de Fórmula de estrutura I por reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriados com o composto de Fórmula de estrutura I.

Os compostos de Fórmula de estrutura geral I podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétrico e são, por conseguinte, capazes de existir na forma de isómeros ópticos bem como na forma das suas misturas racémicas ou não racémicas. Os isómeros ópticos podem ser obtidos pela resolução das misturas racémicas de acordo com métodos convencionais, por exemplo pela formação de sais diastereoisoméricos por tratamento com um ácido ou base opticamente activos (exemplos de ácidos apropriados são as ácidos tartárico, diacetí1tartárico, dibenzoiltartárico, ditolu-oiltartárico e canforsulfónico) e, em seguida, pela separação da mistura dos diastereoisómeros por cristalização seguida por libertação das bases opticamente activas a partir destes sais. Um processo diferente de separação de isómeros ópticos envolve a utilização de uma coluna de cromatografia quiral de escolha opti-mizada para maximizar a separação dos enanteómeros. Ainda um .......-......g·-^-—^ϋ*ϋι«Κι

outro método disponível envolve a síntese de moléculas diastereo-isoiTiericas cova 1 entes por reacçSo dos compostos de Fórmula de estrutura geral I com um ácido opticamente puro numa. forma acti-vada ou isocianato opticamente puro. Os diastereoisómeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais tais como cromatografia, destilação, cristã1ização ou sublimação e, em seguida, hidrolisados para libertarem o composto enanteomericamente puro. Os compostos opticamente activos de Fórmula de estrutura geral I podem, de modo semelhante, ser obtidos utilizando materiais de partida opticamente activos. Estes isómeros podem estar na forma de um Acido livre, uma base livre, um éster ou. um sal.

Processos Sintéticos Gerais

Os compostas abrangidos pela Fórmula de estrutura, geral I podem ser preparados de acordo com o Esquema I, que se segue, em que cada um dos substituintes R são definidos da mesma maneira que anteriormentE' para a Fórmula I anterior, excepto o que adicionalmente for anotado. A síntese dos compostos de Fórmula de estrutura geral I pode ser alcançada pela reacção do bis-electrófilo, sequencialmente, com dois nucleófilos (Esquema I). O bis-electrófilo pode ser, por exemplo, uma cadeia alquilo, substituída nas posições desejadas com um halogéneo ou um éster de Acido sulfónico ou semelhante ou por um grupo que pode ser transformada rium tal elec-trófilo. Pode ser conveniente, sobre o tratamento com um nucleó-filo, que os dois grupos electrafílicos tenham uma reactividade diferente em relação à substituição nucleofílica, e.g., um grupo cloro e um grupo bromo. Exemplos de bis-electrófilos são o 3-bromo-c1Dropropano, 4-bromo-c1orobutano, 4-bromobutano-1-para--toluenossu1fonato, 5-c1oro-1-meti 1-butano trifluorometanossu1fo-nato e semelhantes. Exemplas de nucleófilos que podem reagir com . 4>( ν .^.V3 ,, ... ... Α·βν -> *0#*·' .' ' λ*·*?·'-*·# · ^ίβΐΚΛΛ’Λν;** * · >♦ um ....... ........ I iiH'Himnm> n umh 1 ii 1 ........ mi n n |||||I In U>iHh'iOWli^Í>iiI> 1'iidiWHm~»liyi*l(^>»WWIHÍ In»* iMWMTiiíHIWiIWM »iWW>lrMW>í)l>TWiliin¥it<liriOMniitÉ>l>tfhiWWrifi 1

as uis-electrófilos anteriores são os aniões de ari1propionitri™ los, preparados utilizando bases não nucleofílicas, e aminas primárias ou secundárias. As bases não nucleofí1icas são, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, diisopropil-amida de litio (LDA, o sal de uma amina com impedimento estérico) e semelhantes. Os grupos electrofí1icos são indicados no Esquema I por

5. r\*.

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X

Os seguintes Exemplos 1—9 são descrições detalhadas dos métodos de preparação dos compostos de Fórmula de estrutura geral I. Estas preparações detalhadas caem dentro do espirito e âmbito dos Processos Genéricos anteriormente descritos, e servem para os exemplificar, que fazem parte do presente invento. Estes Exemplos 1-9 são apresentados apenas com propósitos ilustrativos e não com a intenção de serem restrições ao espírito e âmbito do presente invento. Todas as partes estão numa base ponderai a menos que seja indicado de outra maneira.

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Exemplo 1

2-C2-C C4-Ciano-4-(3.4-dimetoxifenil)-5-metil-hexil3-metilaminoletil3-4.5-dimetoxibenzoato de metilo A verapamil (4,8 g) em 110 ml de benzeno foi adicionado 1 eq. de acetato de paládio (2,6 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante tr§s dias. A mistura de reacção foi em seguida transferida para um aparelho gasométrico CR. F. Heck, J. A. C. S.. 83, 1097 (19ól)D e foi esguichado com monóxido de carbono. À mistura foi em seguida adicionado metanol e, depois de quatro horas, foi adicionado 1,5 eq. de trietilamina. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi removido. 0 produto foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica e obteve-se 2,2 g do produto. t \

41 - C TLC: MeOH a 5 7./CHC1 T ? Ρ.Π 512,65; a ' por RMN IV 1718 cm'"1 3 . Cal c. Eni r- a n w 67, 95 67 ,01 H ' 5 86 8 , 12 N c* 9 46 cr ,24 verapamil 0,5; foi con f i risada

2-E2-C C4-Ciano-4-(3.4-dimetoxifenil>-5—metil-hexil3— metilaminoletil3-4.5-dimetoxibenzoato de metilo. sal do ácido 2-hidroxi-l.2.3-propanotricarboxilico

Uma solução saturada de ácido cítrico em éter foi adicionada gota a gopta ao produto do composto de Exempla 1 <300 mg) em 10 ml de éter metílico até a solução resultante ficar ligeiramente acídica. D precipitado resultante foi filtrado e lavado duas vezes com 5 ml de éter. Q precipitado quando seco deu 402 mg do composto mencionado em título (rendimento de 95 '/«> -

Cp. f. 112-117 °C dec.; C35H48I Cale. Enc. C 59,65 60,11 H 6,06 7,10 N 3,97 3,99 Ρ.Μ. 704,773.

2—C2—CΕ4—Ciano—4—(3.4—dimetoxifeni1)-5-metil-hexil3-metilaminoietil3-4.5-dimetoxibenzoato de metilo. sal do ácido 2.3-di—hidroxibutanodióico

Ao produto do composto do Exemplo 1 (5O0 mg) em 2Θ ml de éter etílico foi adicionada uma solução saturada de ácido ter-tárico-L em éter até a solução resultante ficar ligeiramente ácida. 0 precipitada resultante foi filtrado e quando seco produziu e,6 g do composto mencionado em titulo. Ρ.Μ. 662,733.

m 2-C2-C E4-Ciano—4—(3.4-dimetoxifenil)-5—meti1—hexi!3-metilaminpjlet.il ]-N— (1.1-dimetiletil )-4.5-dimetoxiben-zamida. sal do ácido 2-hidroxi—1.2.3—propanotricar— boxilico A verapamil (4,8 g em 110 ml de benzeno) foi adicionado 1 eq. de acetato de paládio (2,6 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante tr?e dias. A mistura de reacção foi em seguida transferida para um aparelho gasométrico e foi esguichado com monóxido de carbono. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi em seguida filtrada e o solvente foi removido. 0 produto foi purificado numa coluna de gel de sílica que produziu 1,6 g (rendimento de 32 7.). W **qfge**r ***

^m^h; \ ***** **** -** ϋ**Φ* 'i: ΜΜΑΝίβΜΜΜΜΜΜ «Μ ΙβΜΙΜΜΜΜΜ

CTLC: EtOAc:toluenosEt^N 40:60:2; R : verapamil 0,4; composto mencionado em titulo 0,3; IV 1715 cm ; 164Ô cm-1; 2210cm_1l. *

Em seguida, foi adicionada uma solução saturada de ácido cítrico em éter a 1,2 g da base livre do composto mencionado em título em 20 ml de éter etílico até a solução resultante se tornar ligeiramente acídica. O precipitado foi filtrado e lavado com éter para se produzir 1,6 g (rendimento de 98 7.) do composto mencionado em título. C p. f . 85-115 *0; 5 a estrutura foi confir—

mada por RMN

Cale. Enc. c 61,2 62,72 H 7,38 7,46 N 5,63, 6,08

Exemplo 5

2— C2—C C4—Ciano—4—(3.4-dimetoxifenil )—5—fnetil—hexil3 — meti lamino3eti 1 3-IM-eti 1-4.5—dimetoxibenzamida. sal do ácido 2.3-di-hidroxibutanodióico A verapamil (4,8 g em 11Θ ml de benzeno) foi adicionado KBaWJâ* . . Wj%.*ç|r· *.· '* ·>','ttíM^ummimmi^iiMmmmMmjlÊÊÊtÊtllÊÊHÊÊÊÈÊÊÊÊaÈíÊaMarÊÊÊÊttt /Λ^ί',ΛβΚ' MiP·***'· ÉdiÉM"

1 eq. de acetato de paládio (2,6 g)„ A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. A mistura de reacção foi em seguida transferida para um aparelho gasométrico e foi esguichado com monóiíido de carbono. A esta mistura foi em seguida adicionada etilamina e a mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o solvente orgânico foi removido. CTLC: 3KB:EtOAc :Et^.N 40:60:2; R^: verapamil 0,25; produto ‘0,13.

Este composto do produto foi purificado numa coluna de gel de sílica e obteve-se em 3,8 g (rendimento de 34 7.). 0 com posto produto (1,2 g) foi dissolvido em 4© ml de éter etílico e, em seguida, foi adicionada uma solução saturada de ácido tartári-co-L até a solução resultante se tornar ligeiramente acídica. O precipitado, quando filtrado e seco, produziu 1,4 g do composto mencionado em título.

Ca estrutura foi confirmada par RMN 1 H3 .

Cale. Enc. C 6Θ,43 61,01 H 7,31 7,42 N 6,22 6,2? i ΜΜΜΜΗΜΜΜβ iS .· '*'3íirr''1 »1. tfMWwUuMi!Íiii^lll»<!it»>tltli

mt»WMÊ6MMmÊÊÊÊÈÊÊÊÊÍM

46 -

Exemplo 6

g-C3-tC2-(4.5-dimetoxi-2-metilfenil)etiljmetilaminol-propil]-3.4-dimetoxi-g-(1-metiletil)benzenoacetonitrilo. ácido 2.3-di-hidroxibutanodióico A verapamil (4,8 g em 110 ml de berizerto) foi adicionado 1 eq. de acetato de paládio (2,6 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. Foi adicionada uma solução saturada de NaCl (200 ml) e acetona (20 ml) à mistura de reacção que foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 50 ml de CH^Cl^ por três vezes. As fases orgânicas foram combinadas e a mistura foi concentrada in vacuo até cerca de 1\00 ml para remover a água. A mistura foi, em seguida, adicio- wpjyf nado 10,5 g de trifeni1fosfina e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante meia hora. Em seguida, a mistura foi arrefecida até 4 °C, foi adicionado 15 mmol (1,5 eq) de cloreto de meti1magnésio, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e, em seguida, arrefecida até 4 *C. A esta mistura foi adicionado gota a gota 10 ml de solução saturada de NH^Cl. Após meia hora à temperatura ambiente, a fase orgânica foi separada e o sólido resultante foi seco. O produto desejado foi separado do verapamil por cromatografia em coluna de inversão de fases conforme o que se segue: I i i »·*«»· 'Λ'·»· WK^v.-·-V. satowiaMitaBMiÍWitii^i^ ina^ lísaiBLais ΟΙΙΙΙΙΙΙΙΙίβΙ^ í

I

47 -

A

Fase móvel: ΤΈΑΑ/ΕΗ-,ΕΝ 60:40; Tempo de retenção: vera-pamil 9 min, composto mencionado em titulo 10,4 min. Foi obtido um rendimento de 25 ’Á <1,2 g) da base livre do composto mencionada em titula· À base livre dissolvida em 50 ml de éter etílico foi adicionada uma solução saturada de ácido tartárico até a solução resultante se tornar ligeiramente acídica. Q precipitada resultante foi "filtrado e dele se obteve a seguinte análise: CCaleulado para C^gH^N^C^ . C4H60à.H^,01

Cale. Enc. c 60,36 60,98 H 7,60 7,40 N 4,40 4,30 RMN (CD^OD), 6 (ppm); 0,78 (d, 3H, J—6,6 Hz); 1 "?í—' i H < d , 3H, J=6,6 Hz); 1,42 <m, 1H); 2,10-2,30 (m, 4H); 2,18 <s, 3H); 2,79 <s , 3H> ; 2,3-3,3 (m, 6H) ; 3,76 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 3,82 < s, 3H) ; 6,73 (s, 1H) ; 6,75 (s, 1H); 6,92-7,1 (m, 1H) 9 RMN 1:'C (CD-.DD), 5-< ppm) ; 18,8; 18,93; 19,4. m

I ». ,Ό »·... --A « · &*&(**< <Τ u i, ii>iir»rnnrin-<intfir«iirtmnwi»~ r * τ<ιϊ>πηίτητηττ - Γ<ηη(ΐί8ίΐΓ;<ΤΓΓΊΐι-ΐ|ιϊίιιΐΓιΊΐιΒΤ

Exemplo 7

α-Ε5-[L2-(4,5-dimetoxi-2-(3-οχο—ΙΕ-butenil)fenil)etil3-metilamino!propi13—3,4—dimetox i—q-(1—metileti1)benzeno-acetonitrilo A 4 g de verapamil (8,8 mmol ) em 100 ml de benzeno foi adicionado 2,2 g de acetato de paládio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro dias. Foi adicionada à solução resultante uma solução saturada de NaCl em 100 ml de água e 96 ml de acetona, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. □ solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida. Em seguida, foi adicionado à mistura 100 ml de tolueno, 25 ml de triatilamina e IO mmol de meti 1vi -nilcetona. A mistura de reacção foi aquecida a 120 *C e, em seguida, foi deitada arrefecer até à temperatura ambiente. A fase orgânica foi filtrada, lavada com água, seca, novamente filtrada e o solvente foi removido. Após separação por cromatografia, foi obtido o composto mencionado em titulo (3,2 g; 80 7.) . i 111ιΙι«ιΜι·»Ι*Ι· ff*,· ^ <airÍÉWMííi

J

49 - ‘Λ

Cp. f . 119 -121 *C ; a partir de Cale. Enc. c 71,24 71,57 H 8,10 3,30 N 5,36 5,25 RiiM 6' ( ppm ) ; O ,79 (d, 3H, J·· J=6, 6 Hz ) ; 2,22 (s. 3H) ; 1H, J=15 Hz >; L· 9 àS 6 , 36 (s, 1H > ; "7 > 5 08 <i J = 15 Hz ) ϊ 3,87 < 5 !· 3H) s 3H) ; 4,01 <s. 3H> . IV 3410 cm-1; 2150 -1 cm ; 165< cm 15Θ9 cm 1509 1,18 <d, 3H. -1 -1

q-C3—Ct2-C2-<hidroximetil)—4.5—dimetoxi—2-metilfenil)— eti13metilamino3prooil3-5.4-dimetoxi-q—(1-metiletil)-benzenoacetonitrilo. Acido 2-hidroxi-1.2.3-propano- tricarboxílico 0 composto do Exemplo 1 (471 mg; ô,92 mmol) em 3 ml de éter foi adicionada a LiAlH^ (21,3 mg; 56 mmol) gota a gota durante um período de 10 minutos. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante meia hora. Foi adicionado à mistura cinco gotas de H^Q seguido pela adição de cinco gotas de NaOH a 15 V.. Finalmente, foram adicionadas 12 gotas de H^Q a esta mistura e o precipitado granular foi filtrado. 0 material orgânico foi extraído com éter etílico (30 ml) e foi seco. CTLC: EtOAc :Et-j.N: tolueno 70:5:20; composto do Exemplo 1, 0,5; base livre do composta mencionado em título 0,23. A base livre do composto mencionado em título foi separada e purificada para produzir 260 mg do produto (rendimentos 55 7.). Este composta de produto foi em seguida dissolvido em IO ml de éter etílico, foi adicionada uma solução saturada de ácido cítrico e, em seguida, o precipitado foi recolhido e seco. ( i

51 - CC-^H^gNo^^’ a es^rutura atribuída foi apoiada por RMN1 .

Cale . Enc . c 60,34 61,21 H 7,15 7,24 N 4,14 4,13

Exemplo 9

2-C2-C C4-Ciano-4-(3.4—dimetoxifenil)—5—metil—hexill-metilaminoJetil1-4.5-dimetoxibenzoato de 1-metiletilo A verapamil (4,8 g em 11© ml de benzeno) foi adicionado 1 eq. de acetato de paládio (2,6 g). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante três dias, em seguida transferida para um aparelha gasométrica e fai esguichada com monóxido de carbono. A esta mistura foi em seguida adicionado 1 eq de isopropanol e esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, foi adicionado á mistura 1,5 eq de trietilamina, o precipitado resultante foi filtrado e a camada orgânica foi concentrada até à secura. O produto foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica utilizando

CF^CCl^:xsopropanol:NH40H 92,5:7:9,5 como eluente. 0 produto mencionado em titulo foi obtido na forma de um óleo.

[1,55 g, rendimento mada por análise de RMN *H3. de 69 X; a estrutura foi confir—

Ca 1 c« c 68,86 H 8,29 N 5,18

Enc „ 68,34 3,32 4,91

AVflLIftCgQ BIOLÓGICA

Ensaio A: Supressão da Proliferação Estimulada por

Mitogéneo (Murine) á: conhecido que a activação do linfócito pode ser estimulada policlonalmente por lectinas de plantas e outros mitogé-neos que induzem a transformação de blastos e a mitose. Alguns mitogéneos semelhantes a Concanavalin A (ConA), activam preferencialmente linfócitos T. A exposição a ConA resulta na activação policlonal de células T e pode ser utilizada como índice in vit.ro para imunomodulação geral da actividade da célula T de bétel. Neste ensaio, células do baço colhidas de ratos Balb/c f?meas foram incubadas a 37 °C, numa atmosfera de ar a 95 7./C0,-, a 5 7. em 5 placas de microtitulação de 96 cavidades (19 células/cavidade) durante 5 dias com meio de Bulbecco modificado de Iscove CHEPES 25 mM glutamina 2 mM, soro de bovino fetal a 5 % e 2-mercapto— etanol (49 μΜ)3 (199 μΐ/cavidade), cocanavalin A (ConA) em exclusiva (Sigma, St. Louis, MO; 1,9 pg/ml) ou ConA na presença das compostos de teste (9,991-25 μΜ). A inibição da proliferação estimulada por ConA foi medida por um indicador colorimétrico de

WH MÉMMtaálÍiÉiaiii »ΐίΐΜΒ*Ι

crescimento e proliferação, MTT Cbrometa de 3-(4,5-dimetiltiazol--2-i1)-2-difeni1tetrazólio; <100 μΐ/cavidade, 1 mg/ml) Sigma3 CMosmann, T., J. of Immunoloqical Methods, 65, 55-63, 19883. Após quatro horas, as placas foram centrifugadas (1200 rpm), os sobreriadantes do meio foram aspirados e as células carregadas de corante foram SDlubilizadas em isopropanol (ISO μΐ/cavidade). A absorvãncia foi medida num leitor de placa ELISA com um comprimento de onda de teste de 57ô nm e uma referência de 63Θ nm. Os valores IC,-^ para os compostos imunossupressores activos foram calculados por análise de regressão logística de quatro parâmetros dos resultados CDelean et al., Am. J. Phvsxol, 235. 397 (1978)3. Os resultados são mostrados ria Tabela I.

Ensaio B: Supressão de Ensaio de Estimulação do Mitogéneo Humano Células mononucleares sanguíneas periféricas (PMNC) de dador humano normal foram isoladas por centrifugação de densidade utilizando Ficoll-Paque (Pharmacia LKB, Uppsala Sweden, 350 RCF 45 minutos). As células foram lavadas e incubadas a 37 °C numa atmosfera de ar a 95 %/CO^ a 5 % em placas de microtitulação de 96 cavidades (2 x 10^ células/cavidade) durante 96 horas com meio 1640 RPMI que continha soro de bovino fetal a 5 V. e 2-mercapto-etanol (4Θ μΜ), Phytohemagglutinin (Difco, Detroit, MI 10 μg/ml> na presença ou. ausência dos compostos de teste. A inibição da proliferação estimulada por PHA foi medida por incorporação reduzida de "Ή-timidina (0,5 pCi/cavidade, adicionada durante as últimas 24 horas do ensaio). Quando possível, os valores IC5Ô para os compostos imunossupressores activos foram calculadas por análise de regressão logística de quatrD parâmetros dos resultados CDelean et al . , Id.. 3. Os resultados são mostrados na Tabela I.

Ensaio C;

Via

Reacção de Linfócito Misto de Uma (Humano) A reacção de linfócita misto (MLR) é um ensaia que mede a mitose e transformação da célula de blasto de célula T que ocorre quando são preparados em co-culturas linfócitos de haplo— tipos de complexo de maior e menor histocompatibilidade (MHC). Esta resposta é considerada uma "MLR de uma via" quando as células do estimulador são tornadas não respondentes por inibição da síntese do ADN (tratamento com mitomycin-C ou radiação gama) antes da co-cultura com células que mais respondem. Este ensaio pode ser utilizado como um indicador dos mecanismos de imunomo— dulação celular envolvidos na rejeição de transplante. Neste ensaio, as células mononucleares sanguíneas periféricas (PMNC) humanas foram utilizadas como população de células que mais respondem e foram isoladas a partir de um dador normal de sangue

como se segue: as amostras de sangue foram recolhidas em tubos TM L.eucoPREF' (Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) e a preparação de células mononucleares foi obtida seguindo os processos dos fabricantes. As células mononucleares isoladas foram co-incuba-4 das a 6 x 10 células/cavidade com uma linha de células estimula- 4 dora a 2 x 10 células/cavidade em meio 1640 RPMI que continha soro de bovino fetal a 5 7. e 2-mercaptoetanol (40 μΜ> . A linha de células estimuladora, Raji, que foi derivada de um linfoma de Burkitt humana (American Type Culture Collection, Rockville MD) foi previamente inactivada por tratamento com mitomycin-C (Sigma, St. Louis, MO; 25 pg/ml, 37 ° durante 30 minutos). Após lavagens repetidas de mitomycin—C da linha de células estimuladora, as co-culturas foram incubadas a 37 °C numa atmosfera de ar a 95 V./C0o a 5 7. em placas de microtitulaçâo de 96 cavidades (2 x 5 ^ 10 células/cavidade) durante 120 horas na presença ou ausência dos compostos de teste (0,1-25 μΜ). A inibição da proliferação foi medida por incorporação reduzida de '"'H-timidina 1 v . ' ··' ·-·- ,.

Λ (0,5 μιθί/cavidade, adicionada durante as últimas 24 horas do ensaio). Os valores IC^ para os compostos imunossupressores acti-vos foram calculados por análise de regressão logística de quatro parâmetros dos resultadas CDelean et al . , I_d. 3 . Os resultados são mostrados na Tabela I.

\

TABELA I Supressão In Vitro da Resposta Imune Compos to de Teste Ensaio A* -“1 Ensaio Ensaia C" dD Exemplo N2 Ι05θ (μΜ) IC5Ô ίμΜ? IC50 (μΜ) 1 J. MT MT NT 7,1 5,4 4,3 8,7 5,3 NT & 13,3 9,9 8,9 cr w >25 >25 2Θ,2 6 MT MT NT 7 "7 Q • H · MT 15,5 8 MT MT NT 9 MT MT NT MT = Não testado lr- t, Π S dt j. 3 A: Supressão da Proliferação Estimulada por MitDgénea (Murine> * Ensaio B: Supressão de Ensaio de Estimulação do Mitogéneo Humano "'Ensaio C: Reacção de Linfócito Misto de Uma Vi a (Humano) Ensaio D: Ensaio de Fluxo de Cálcio Um dos mais antigos requisitos da activação de linfóci- tos envolve a mobilização rápida do cálcio intracelular e o in- fluxo su stentado de cálcio extracelular. Estas res postas célula- res aos activadores de linfócito podem ser medidas pelos corantes fluorescentes de ligação a cálcio tais como Indo-1 CP. S. Rabinovitch et a 1-, J. Immunol.. 1-37, 952 (1996):. As mudanças ah* v; ·♦mÊtíâÊÊÈÈiÊãmià w.**»**'SSSEÊí*&**· ** •''"í' '*' ·» · ..y»

rápidas e sustentadas no cálcio intracelular podem ser utilizadas para descriminar as classes- de compostos imunomodulatórios que alteram eventos recentes na activação linfócita. As células mo-nonucleares humanas ou a linha de células T de Jurkat humanas (ATCC, Rockville MD) foram carregadas com o corante sensível a cálcio, Indo-1 (5 pmM) , lavadas e incubadas durante 2-5 minutos na presença ou ausência de compostas de teste. 0 fluxo de cálcio foi iniciado nos linfócitos pela ligação de anticorpo de ligação cruzada ao receptor da célula T <uCD3 a 250 ng/ml seguido por IgG de cabra-anti-rato) ou F'hytohemagglutinin de lectina(F‘HA, 100 pg/ml). A activação da célula de Jurkat foi iniciada pela adição de anticorpo purificado ao receptor da célula T (<xCD3, 250 ng/ml). As mudanças subsequentes na concentração do cálcio intracelular foram acompanhadas no decurso do tempo (6 minutos) por citometria de fluxo (Epics 753, Coulter Electronics, Hialeah FL) para determinar a modulação activação mediada pelo cálcio inicial das células CP. S. Rabinovitch et al., ld_. ]. As células de Jurkat foram incubadas na presença dos compostos dos Exemplos N2 2, N2 4 e NS 5 a 1 até 1Θ vezes os valores IC,.,. do Ensaio A listados na Tabela I durante 5 minutos antes da citometria de fluxo. Os compostos de teste dentro deste grupo inibiram a fase de patamar das níveis de cálcio intracelular induzidos por estimulação a 1 até IO vezes os valores IC^.. do Ensaio A. As células

JO mononucleares humanas foram incubadas na presença do composto dos Exemplos NQ 2, NQ 4 e NQ 5 a 2x, 5x e 10x os valores IC^, do Ensaio A listados na Tabela I. Os composto dos Exemplos NQ 2, NQ 4 e NQ 5 inibiram o fluxo de cálcio de um modo dependente da dose.

Ensaio Es Combinações do Composto do Invento com a

Ciclosporina A (CsA) na Inibição da Proliferação da Célula T Induzida por Mitogéneo

Foram feitas culturas de PBMC estimulados por PHA numa

•-vr· 3SSM5

'*· ·* '**1’'*:i

58 - dose constante de um composto de Fórmula de estrutura I e com doses decrescentes de CsA, partindo com a dose mínima de CsA que bloqueia totalmente a proliferação (125 ng/ml). Foram utilizadas doses de CsA tão pequenas como 6 ng/ml. A concentração do composto do Exemplo 3 foi mantida constante a 5 μΜ, enquanto as concentrações dos compostos do Exemplo N2 4 e do Exemplo N2 5 foram mantidas a 25 μΜ. O siriergismo foi evidenciado por uma inibição 5uperaditiva da proliferação da célula T induzida por mitogéneo, pelos efeitos antiproliterativos mediados pela CsA e os compostos do presente invento. A adição dos compostos de Fórmula de estrutura I fez variar a IC,-^ da CsA de 3 a 4 vezes.

Ensaio F: Efeitos do Antagonista de Cálcio

Um segmento aórtico excisado foi montado num banho de tecido que contém solução de Krebs modificada. Após despolarização do tecido com K+ (1ΦΘ mM>, Ca++, em concentrações cumulativas de 10 M, 3,2 x 10 Me 10 M, foi injectado no banho para produzir a contracção do músculo liso vascular. A tensão desenvolvida (g) foi medida e obtiveram-se os valores de resposta de dose de controlo. Após uma hora de incubação com um composto de teste em concentração lô 6 M, foram repetidas as mesmas doses de Ca++. As curvas de resposta de dose de controlo, log, e após o tratamento, foram analisadas por regressão linear. pA2 6,81 6,56

Composto do Exemplo N9 1 4

Ensaio Gs Efeitos Bloqueadores do Canal de Cálcio

Sob anestesia de éter, foram canulados a veia jugular,

nMr1----

59 a artéria femoral e o ventrículo esquerdo de um 5HR macho adulto. Após um período de recuperação de 3-5 horas, os animais foram tratados quer com o composta de teste quer com o pilacebo. Foram concedidos dez minutos para se alcançarem as condiçóes de estada uniforme. A pressão arterial foi em seguida acompanhada via cânula femoral. Imediatemente depois desta medição, foi tomada a amostra de sangue de referência e foram injectadas no ventrículo esquerda microesferas rotuladas radioactivamente. Foram em seguida sacrificadas ratazanas; foram removidos os órgãos, pesados e contados. O sinal de saída cardíaco foi computado. A distribuição do sinal de saída cardíaco percentual por grama tecido, fluxo por grama tecida e resistência vezes grama tecido foram calculados para os seguintes órgãos: cérebro, coração, rins, órgãos ssplâncniCDs (fígado mais pâncreas, baço e tracto G.I.), músculo esquelético e pele. 0 composto testado foi administrada na forma de bolus I.V. de 1,0 mg/kg» As diferenças nos valores médios entre os grupos de tratamento e de controlo foram analisadas por análise de uma variável de uma via e teste de diferença significativa mínima. 0 composto do Exemplo N2 ó causou uma diminuição da resistência vascular conforme se segue:

No cérebro: 149 mmHg min g/ml 240 mmHg min g/ml 22,4 mmHg min g/ml 37,ó mmHg min g/ml

Composto do Exemplo NQ 6 Controlo, DMSO p < O,05

Nos rins:

Composto do Exemplo NQ ó Contraio, DMSO p < 0,05

i I

Ensaio H: Efeitos na Redução da Pressão Sanguínea

Os efeitos da pressão sanguínea sistémica foram determinados in vivo numa ratazana espontaneamente hipertensa anestesiada. 0 composto de teste foi administrado intraqastricamente a fi. A média inicial da pressão sanguínea arterial (MAP) foi medida directamente via um cateter arterial previamente implantado imediatamente antes da administração do composto. As leituras das pressões sanguíneas são normalmente feitas 1, 2, 3 e 4 horas depois da administração do composto de teste.

Composta do Exemplo NQ Decréscimo na MAP (mm Hg)

4 1B 5 20

Encontra—se também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas que compreende um ou mais compostos de Fórmula de estrutura I em associação com um ou mais agentes de suporte e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos farma-ceuticamente aceitáveis (colectivamente referidos de aqui em diante como materiais "agentes de suporte") e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos do presente invento po- 1 dem ser administradas a um indivíduo mamífero, tal como um indivíduo humano, por uma qualquer via adequada e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. As doses terapeuticamente eficazes dos compostos do presente invento requeridas para evitar ou parar a progressão da condição médica são prontamente determinadas por qualquer perito normal na técnica. Os compostos e composições podem, por exemplo, ser administrados por várias vias que incluem a administração oral, nasal, tópica, bucal e sublingual ou por administração parentérica tal como as vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. 1

61 -

Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma, por exempla, de um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A compjosiçSo farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma dosagem unitária que contém uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos de tais unidades de dosagem são os comprimidos ou cápsulas. Estas podem com vantagem conter uma quantidade de ingrediente activo desde cerca de 1 até 250 mg, preferivelmente desde cerca de 25 até 150 mg. Uma dose adequada diária para um mamífera pode variar largamente, dependendo da condição do paciente e de outros factores. Contudo, uma dDse desde cerca de 0,1 até 300 mg/kg de peso corporal, piarticu 1 armen-te desde cerca de 1 até 100 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. 0 ingrediente activo pode também ser administrado por injecção na forma de uma composição em que, por exemplo, salina, dextrose ou água podem ser utilizadas como agentes de suporte. Uma dose adequada diária situa-se desde cerca de 0,1 até 10O mg/kg de peso corporal injectada por dia em doses múltiplas que dependem da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida deverá ser desde cerca de 1 até 30 mg/kg de peso corporal. Os compostos indicados para terapia profilática deverão preferivelmente ser admnistrados numa dose diária que se situa geralmente numa gama desde cerca de 0,1 até 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida situar—se-á numa gama desde cerca de 1 até cerca de 100 ing por quilograma de peso corporal. A mais preferida é uma dosagem que se situa numa gama desde cerca de 1 até cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia. Uma dose adequada pode ser administrada em subdases múltiplas por dia. Estas subdoses podem ser administradas em formas de dosagem unitária. Tipicamente, uma dose ou subdose pode conter desde cerca de 1 mg até cerca de 100 mg de composto activo por forma de dosagem unitária. Uma dosagem mais preferida

ο^: -

ι ->a<=de cerca de 2 mq até cerca de bO mq de composto activo conterá aesu . de dosagem unitária. A mais preferida é uma forma de por mc „,,e contém desde cerca de 3 mq até cerca de ido mq de coiir dosagem au- tf, activo por dose unitária. * de doença

Ihido de espécie? ridade da posto p=^r 0 regime de dosagem para o tratamento de uma com os compostos e/ou composições deste invento acordo com uma variedade de factores i idade, peso, se;;o e condição médica do condição a ser tratada; a via de admni t-icular empregue; per conseguinte, pode neluindo paciente stração; variar 1 condição é esco-o tipo, a seve-e o cornar gamen— para propósitos farmacêuticos, os compostos deste in-j.q eão normalmente combinados com u.m oli mais adjuvantes apro pr,ados para a via de administração indicada. Se forem admnis-fradas per os, os compostos podem ser misturadas com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquilcelulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, ó;<ido de magnésio, sais de sódio e de cálcio dos ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ου álcool polivinilíco e, em seguida, feitos em comprimidos ou em cápsulas para administração conve-niente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada como podem ser fornecidos numa dispersão de composto activo em hidro:<ipropilmetilcelulose.

As formulações para administração parentérica podem ser na forma de soluções ou suspensões para injecção aquosa ou não aquosa, isotónica e estéril. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis que tãm um ou mais dos agentes de suporte ou diluentes mencionados para utilização nas formulações para admnistração oral. Ds compostos podem iMUhéiiii ' I ' ·~ liitfTllfW iTr< ' i' « é "rni|~r* aOWWM^Ml»··*«'.<**»SÍKíKtítfftKW-t ^'·*^3*ΜΜΜΜΜΙΜΜβ ! j Λ

ser dissolvidos em água, polietileno-g1icol, propileno-g1icol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzi 1ico, cloreto de sódio e/ou agentes de tamponização vários» Outros adjuvantes e modos de admnistração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêu-tlCã -

Apesar deste invento ter sido descrito em relação a encorporamentos especificas, os detalhes destes encorporaraentos não devem ser considerados como limitações. Várias mudanças e modificações equivalentes podem ser feitas sem afastamento do espirito e alcance deste invento, e é entendido que tais encorpo-ramentos equivalentes constituem parte deste invento.

Claims

REIVINDICAÇÕES: 1§. - Processo para a preparação de um composto de fóf— mula de estrutura I:

em que m é um ou dois; em que n é um número es> em D1 que R è escolhida de lo, cicloalquilo, aroi 1 alquilo, alcox _ Γίc i usive ; carbon ilalquilo, alqui 1 a. ri 1 o>: icar boni 1 alqui lo, a lcerii lo, icloalcenilo, ara 1coxicarboni1alqui1 o, alcinilo, alquil-tiocarborii lalquilo, alqui 1 tiotiocarboni lalquilo, aril tiocar-bonilalquilo, ariltiotiocarbonilalquilo, ara 1tiocarbonila 1-quilo, alquilari1tiocarboni1 alquilo, alqui1sulfon ilo, aralquílsulfonilo e arilsulfoni1 d; em que cada um de entre R" e R"' é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquila, hidroxialqui1o, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcar-bonilalquilo, a 1cdxicarboni1o, alcenilo, cicloalcenilo, mercaptocarbon i1o, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquil-carboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarboni 1-a lqui lo, ara lqui 1 carbori iloxialquilo, :W^K<6«SW*wb»?6T6!#Kí|W*W.<> íW ίΛΛβββΐ VM<* »*?

mercaptotiocarbonilo, a1qu i11 i otioc a rboni1o, lo, a ra1qu i1t i oc a rbon i me r c a p toa1q u i1o, a 1 q u i 11. i oc a r b ο π i 1 o , ari 11.ioc ar bom lo, ari 1 tiotiocarbon χία e alqui1tiocartoonilalquilo; 4 =; ~7 1 em que cada um de entre R , R~ e R’ até RA é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquiIcarbonilo, alquiIcarbonila 1qui1 o, a 1coxicarbcni1 o, alcenilo, cicloalce-nilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alqui lcarboniloxi , a lqui lcarbon.il oxialquilo, alcoxicarboni1-alquilo, araicox icarboni1a1quilo, aralquiIcarboni1oxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarboni1d, mercaptoalqui-lo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cicloalqui1 tio, alquiltio-carbonilo, alquiIcarboni1 tio, alquiltiocarboniloxi, alquil-tiocarboniltio, alqui1tiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbonil-tio, ariltio, ari1tiocarbonilo, ariIcarboni1 tio, ariltiocar— bon i loxi, ari 1 tiocarboni 1 tio, ari 1 tiotiocarbon i .1 α, ariltio-tiocarboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquil-carboni1 tio, aralquiltiocarboniloxi, aralqui1tiocarboni1 tio, alqui 1 tiocarboni lalqui lo, arai lqui 1 tiocarboniltio, mercapto, alqui 1 su.l fin i lo, al qui Isul f oni 1 o, aralqui lsul fini lo , aralqui 1 su 1 f oni lo , ari1 sulfini1o, arilsultonilo e R/ até R^ podem ser ainda os radicais de fórmula de em que cada um de entre até RJ e independentemente escolhidos de entre estrutura É&&H - . ' waaBwiWÊÉttimeà nBwfiaíKawBtww^i I I

— 66

x / II / A-fc- CN' R21 X II , » -4AV- NC-R •R22 R24 r25x, l II / —ÉA^-N-C-N >26 R 27 r28x 29 —f A-^-N-COR 1 1.6 com a condiçSo de que pelo menos um de entre R *" e R deve ser escolhida de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilD, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxiformilo, alcoxiia, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiIcarbonilal-quilo, alcoxicarbcnilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro., carboxilo, carboxia 1 qui 1 o, alquilcarboni1oxi, alquiIcarboniloxialquilo, alcoxicarbonila1qui1 o, araicoxi-carbonilalquila, araiquiIcarboniloxialquilo, mercaptocarbo-nilo, mercaptotiocarbonilo, mercaptDalquilo, alcoxicarboni-loxi, alquiltio, cic loalqui 1 tio, a lqui 1 tiocarbori i lo, alquil-carboniltio, alquiltiocarbonilDxi, alquiltiocarboniltio, alqui1tiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboni1 tio, ari1 tio, ari1tiocarboni1 o, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ari1tiocarboni1 tio, ariltiotiocarbonilo, ari1tiotiocarboni1-tio, aralquiltiD, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralqui1tiocarboni1 tio, alquiltio-carbonilalquilo, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquil-sulfinilo, alquil su 1 f on i 1 o, aralquilsulf irtilo, arai- ί '~f . y **«- »·**5*.*βκ«α .«eWWNWríWí. ·»’«='.«í: % «S*·'*1·** /w· *" >=Α* · ; '

,· > qui 1 sul foni 1 q, arilsulfinilo, ari lsu.1 fonilo e radicais de fórmula de estrutura

R19 R20 X / ll / i A^-CN, R21 ‘R22’

R25X / i ii X A-V-N-C-N ,26 R 27 r28x —eA-V-N-COR29 em que A é escolhido de entre grupos divalentes alquilo, alceni-lo e alcinilo; em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada r é um número independentemente escolhida desde cero até seis, inclusive; 17 no em que cada um de entre R até R~ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, ciclaalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; alquilo, hidroxialquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, ari1oxialquilo, aralcoxi, alquilcarbonilalquilo, cenilo, alcinilo, ciano, em que Ra é escolhido entre hidrogénio, cicloalquilo, cicloalqui1alquilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, alco:: ia lqui lo , a lqui lcarboni lo, alcD:;icarbonilo, alcenilo, cicloal i í I ;·'·»*** ΜΜϋΜ ν'- HBf«aMteO»nyiwi μμμμμμ «raww ΐ*-ΐ; ' t' > ΝβΙΙί'^ΜΜ&Μ^Μί*·'

nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi , *lquii... carboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, araicoxicarboni1~ alquilo, aralgu.ilcarboni 1 oxialquilo, mercaptocarboni lQ mercaptotiocarbonilo, mercaptoal quilo, alcoxicarboniiQX, * * Jf alquiltio, cicloalquil tio, a Iqui 1 tiocarboni lei, alqui lcarbo-niltio, alquiltiocarbcniloxi, alqui1tiocarboni1tio, alquil-tiotiocarbonilo, alqui1tiotiocarboni1 tio, ariltio, *filtio-carbonilo, ari1carboni1 tio, ari1tiocarboni1oxi, ariltiocar-honiltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aralquiltio, aralqui1tiocarboni1d, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralqui1tiocarboni1 tio, alquiltio-carbonilalquilo, aralquiltiocarboni1 tio, alquilsulfinilo, a1qu i1su1fon i1o, ara1qui1su1f in i1o, a ra1qui1su1fon i1o, arilsulfinilo e arilsulfonilo; e 1 em que qualquer doe grupos precedentes A e R até R4-' que têm uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alceriilo, alciriilo, aralquilo, hidrcxialquilo, ciano, alcoxialquilo, cic1oa1qui1 o, cicloalquiloalquilo, arilo, aroilalquilo, cic loalcenilo, cianoamino, alquilcar-boni1alquilo, a1coxicarbcni1a1qui1 d, araicoxicarbonila 1quilo, carboxialquilo, alqui1tiocarbonila 1quilo e alquilsulfo-ni1 a 1qui1 o; ou de um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; caracterizado por compreender a reacçSo de um composto de fórmula 4 ., . . , ... . . ·—«·κ*;·5· .-.....«· ... <**.«* 4 ., . . , ... . . ·—«·κ*;·5· .-.....«· ... <**.«*

em que E-, é um grupo electrofí1ico. 2§. - Processo de acordo com a reivindicação i, carácter isado por se preparar um composto em que m é um ou. dois; em que n é um número escolhido desde um até nove, inclusive; em que R1 é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilalquilo, a1coxia1qui1o, a1qui1carboni1a1qui1o, alcoxi-carhonilalquilo, alquilariloxicarbonilalquilo, alcsnilo, cic1oalcenilo, aralcoxicarbonilalquilo e alcinilo; r> 3 em que cada um de entre R·*- e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquiicarbo-nilalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilD, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniioxialquilo, alcaxi-carbonilalquilo„ aralcDidcarbcni1alquilo, aralqui1carboni1— oxialquilo, mercaptocarbonilo e iner captca lqui lo; em que cada um de entre R , RJ e R até R é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialqui-la, c.i.c laalqui 1 o , cio loalqui laiqui lo , cic loalqui loxi , formilo, alcoKÍlo, aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ari lo:·; ialqui lo, aralcoxi, alcoxialquilo, alqui lcarboni lal-quilo, alceniio, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbo-ni1oxialquilo, a1cgxicarboniIalquilo, aralcoxicarboni1 alquilo, aralquilcarbani1 oaialquilo, mercaptocarbonilo, mercapto-tiocarbonilo, mercaptcaiquilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, cic loalquil tio, arilt.io, mercapto, e em que cada um de entre até R”*' e R^ até R^ podem ser ainda independentemente escolhidos de entre os radicais de fórmula de estrutura

—f A*- COR18, R19 R20 * X ,R II /—(A^-CNv 21 R 22 XII „ NC-R23 L R“X and —(A^-N-C-N / R 26 >27 com a condição escolhido 1 \ ^ de que pelo menos um de entre R e R deve ser de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, ***;<&*·

cic loalqui lo, cicloalquilalquilo, cic1oalquiloxi, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroílo, arilo^ij ari lox .ia 1 qui 1 o , aralcoMi, alco;<ialquilo, alquilcarboni lalquilo, alcenilo, cic 1 oal cenilo s alcinilo, ciarto, nitro, carboxilo, carboni-al qui 1 o, a Iqui 1 carboni 1 ox i, alqui lcarborii 1 o;; ial qui lo, alcoxicarboni1 a 1qui1 o, aralcoxicarbonilalquilo, araiquilcar— boniloxialquilo, mercaptacarhonilof mercaptatiacarbonilo, mercaptoalqui 1 o i. alcoxicarbonilaxi , alquiltio, cicloalquil-tio, ari1 tio, mercapto, e radicais de fórmula de estrutura X C-R17,

R19 X , R11 / a*-cm' ^R 21 22 X II NC-R23 I24 and R20

m em que A é escolhido de entre grupos divalentes alquilo, alcenilo e alcinilo; em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada r é um número independentemente escolhido desde 2ero até cinco, inclusive; 17 c>7 em que cada um de entre R até R" é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo;

em que Fr é escolhido entre hidrogénio, alquilo, hidro:<ialqui lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, araiquilo, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquiIcarbonilo, alquilcarbom1alquilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carbox ialqui lo, alqui Icarbon i lo;·; i , alqui Ιο arboniloxiaIquilo, alcoxicarboniIalquilo, aralcoxicarbonil-alquilo, aralquiIcarboniloxialquilo, mercaptoalquilo, alcoxicartaoniloxi, alquiltio, cicloalquiltio; A 1 29 e em que qualquer dos gru.pos precedentes A e R até R que têm uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, ciano, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, aroilalquilo, cicloalcenilo, cianoamino, alquilcarbo-nilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarboriilalquilo e c arbox ialquilo; ou um seu. tautóinercj ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, carácter isado por se preparar um composto em que m é um ou dais; em que n é um número escolhida desde um até oito, inclusive; em que R* é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxi-carboriilalquilo, alcenilo e alcinilo; aroilo em que cada um de entre R*· e R-’ é independentecnente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi,

73 - ari loxialquilo, alcoxialquilo, alqui 1 carbon ilalquilo, alcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxia1qui1 o, alqui 1 carbon ilox ia 1 quilo e a Icoxicarborti 1 al qui lo; 4 5 "7 1 £, ent que cada uni de entre R , R e R até R é independeu temente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialqui-lo, cic1oalqui1o, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, form.ilo, alcoxi, aralquilD, arilo, aroilo, ariloxi, ariloxi— alquilo, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcenilo, cic1 DaIcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialqui1 o, a1qui1carboni1oxi, alquilcarboni1 αχ ia1quilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcax.icarbonilalquilo, arai qui 1 carbon iloxialquilo, alcoxicarboniloxi, 7 5 "T IA em que cada um de entre R1"- até R e R1" até R podem ser ainda independentementc- escolhidos de entre os radicais de fórmula de estrutura •«ή

R19 R20 X II HAt-CN

4 ^ 1 A com a condição de que pelo menos um de entre R e R deve ser escolhido de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, cicloalqui-lo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxi,

•j i aralquilo, arilo, aroílo, ariloxi, ariloxialquilo, aralcoxi, a1coxia 1qui1 d, a1qui1carbonila1qui1 o, alcenilo, cicloalceni-lo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, a1quilcarboni1oxi, alquilcarboniloxia1quilo, alcdxicarboni1-alquilo, aralcoxicarbonilalquilo, araiquilcarboni1oxialquilo, mercaptocarbonilo, mercaptDtio-carbonilo, mercaptoalquilo, alcoxicarboniloxi, e radicais de fór-i mula de estrutura

R19 R2° X II 1B COR18 X y R21 —ía^t-cn'\r22 xII „ NC-R23 R 24 em que A é escolhido de entre grupos divalentes alquilo, alcenilo e alcinilo; em que X é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; em que cada r é um número independentemente escolhido desde zero até quatro, inclusive; 17 em que cada um de entre R até R“ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilc· e arilo; I war'«M - MW*’ ' 7***''**&*·#'' * ***r ·«--«-m·:

“in que R^5 é escolhido entre hidrogénio, alquilo, hidroxia 1 qui 1 o, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, arilaxi, ari 1 d>:ialqui 1 o, aralcaxi, a 1 c o >: i a 1 q u i 1 o, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, ãlcoxicarbon11o, alcenilo, cic1oalceni1 o, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarbortilaxi, alquil-carboniloxialquilo, alcDxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonil-alquilo, aralquilcarboniloxialquilo, mercaqtoalqui lo e alcoxicarboni loxi; 1 *?4 e em que qualquer das grupos precedentes A e R até R* que têm uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, ciano, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, aroilalquilo, cianoamino, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarboniIalquilo e caròoxialquilo; ou um seu tautámero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterisa-dc· por se preparar um composto em que m é um ou dois; em que n è um número escolhido desde um até sete, inclusive; em que R* é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidraxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, a1coxialqui1o, alquil-carbonilalquilo, alcoxicarbonila1qui1o, alcenilo e alcinilo; O T em que cada um de entre R** e R- é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, c ic 1 oal qui la 1 qui la , íeni Ialqui 1 o , -fenilo, benzoílo, fenoxi, fenoxialqui lo, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, 76 alcenilo, alcinilo, carboxilD, carboxialquilo, alquilcarbo-niloxialquilo e alcoxicarbonilalquilo; em que cada um de entre R4, RJ e R7 até R16 é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, fenilalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialqui-lo, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcinilo, carboxi-lo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxial-qu.ilo, alcoxicarbonilalquila, e 7 16 R' até R podem ser ainda os radicais de fórmula de r? 5 em que cada um de entre R^ até R e independentemente escolhidos de entre estrutura

com a condição de que pelo menos um de entre R e R deve ser escolhido de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, cicloalqui-lo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxi, fenilalquilo, fenilo, benzoilo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alcenilo, alcinilo, carboxilo, carboxialquilo, alquilcarboniloxi, vn*- .««•'Vi ϋΛΚ>· i . 77 i

alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicar-boniloxi, e radicais de fórmula de estrutura :t\

em que A é escolhido de entre grupos divalentesi alquilo, alcenilo e alcinilo; em que cada r é um número independentemente escolhido desde zero até quatro, inclusive; 17 24 em que cada um de entre R até R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciclaalquilalquilo, fenalquilo e fenilo; em que é escolhido entre hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, fenilalquilo, benzoílo, fenoxi, fenoxialquilo, fenalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarboni1 d, alcenilo, alcinilo, carboxilo, carboxial-quilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, mercaptoalquilo e alcDxicarboniloxi; I 1 e em que qualquer dos grupos precedentes A e R até R"- que têm uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilalquilo, hidroxialquilo, ciano, alcoxialqui-lo, cicloalqui lo, fenilo, alqui lcarbon i lalqui lo, alco:-;icar— bonilalquilo e carboxialquilo; ou um seu taiutómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5§. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por se preparar um composto escolhida de entre os compostos de fórmula de estrutura II:

em que m é um ou dois; em que n é um número escolhido de entre um até seis, inclusive; em que R* é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcenilo e alcinilo; 8 9 1Ô ló em que cada um de entre R , R , R e R até R é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, benziloxi e radicais de fórmula de estrutura Λ , -χ «»/* . :·.>«. '<·· » -*V*' Λ-ί^ϊ«?<ν·Χ^ΛΛ·

O II C-R17 >

O II COR18 * O . R21 11 / AV-CN^\r22 O„ H „ NC-R23. I f r24 i O 1 /» com a condição de que pelo menos um de entre R *" e R deve ser escolhido de entre hidroxi, alquilo, hidro;<ialquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, fenoxi, fenalco:<i e radicais de fórmula de estrutura X C-R 17

R19 r2° ’ x / R II / —{A V CN— 21 R 22 X II 23 NC-R23 · u em que A é um grupo espaçador escolhido de entre um ou mais grupos de fórmula 80 r30 R32 R34 r* c \ R31 R33 R35 em que cada um de entre R°® e R'"‘* é independentemente escolhida de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquila, fenilo, benzilo, hidroxi, hidrDxialquilo, alcoxi, fenoxi, alcoxialquilo, benziloxi, ciano, alcanaíla,

7L 7*7 70 7,^ em que cada um de entre R"‘ , Rv , e R" é independente mente escolhido de entre hidrogénio, alquilo e tenilo; em que R" e R" podem ser tomados em conjunto para formar oxo ou exometileno; το T-T 7» Ttr em que cada um de entre R0^, R""_‘, R e R é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxi-alquilo e alcoxialquilo; em que cada um de entre R17, R18, R1<?, R20, R^1, R22, R2:> e R*· é independentemente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e fenalquilo; 'V·· ' '"1 &**:* V.... i*‘í · λ .·ι«κ»«τ»χ · . . .....Μ i«ii||(MMyp||<|Í~<y ÍJttliaiéWmilWiliKlÉ.W^ÉIlTWMCW*1 ν·Γ I' WlHT* ιηll«W*»*MÉad—

em que cada r é um número independentemente escolhido desde zero até quatro, inclusive; alquilo, hidroxialquilo, benzilo, alcenilo e em que R^ é escolhido entre hidrogénio, cicloalquilo, cicloaIquilalquilo, alcinilo; 1 a 8 q iô e em que qualquer dos grupos precedentes A e R , R , R , R , R , 12 24 30 ^9 R - até R*" e R"' até R-"1 que têm uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, benzilo, hidroxial-quilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloa1qui1alquilo e fenilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6§. - Processo de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado por se preparar um composto em que m é um ou dois; em que n é um número escolhida de entre um até cinco, inclusive; em que R* é escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialqui-lo, alcoxialquilo, alcenilo e alcinilo; em que cada um de entre R8, R9, R10 e R12 até R16 é independentemente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi e radicais de fórmula de estrutura

12 16 ser com a condição de que pelo menos um de entre R e R deve escolhida de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilD, alcoxi e radicais de fórmula de estrutura ,\

em que A é um grupo espaçador escolhido de entre um ou mais grupos de fórmula R3° R32 R34 C-, -C = C-and-Ch C R31 R33 R35 *T0 4 em que cada um de entre e R"' é independentemente

escolhida de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenila, benzilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi e alcoxialquilo; -Τ'? -ζΤ, -ΪΛ em que cada um de entre R·"*-, R1- ', R'" e R é independente-mente escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxi-alquilo e alcoxialquilo; em que cada um de entre R1^, R18, R1<?, R^®, R^1 e é in dependentemente escolhido de entre hidrogénio e alquilo; , itzrt <5ι»Λίΐβω5ί^nglÊàtâ&MBII&A \ /» t;*V c*7; '·; ·"$*·>' ÍMBttiUUftMlÍW y ff tfTllérttm

83 - em que cada r é um número independentemente escolhido desde zero até quatro, inclusive; em que R6 é escolhido entre hidrogénio, alquilo, hidro:<ialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, benzilo, alcenilo e alcinilo; e em que qualquer dos grupos precedentes A e R1, R°, R8, R9, RiÔ, R até R , R^ , R-~ e R~' até R"‘ que têm uma posição substi tuível podem ser substituídos por um ou mais grupos independentemente escolhidos de entre alquilo, alcenilo, hidroxialquilo e alcoxialquilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7à. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac- terizado por se preparar um composto em que m é um ou dois; em que n é um número escolhido de entre um até cinco, inclusive; em que R* é^ escolhido de entre hidrogénio, alquilo, hidroxialqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcenilo e alcinilo; em que R^1 é escolhido de entre alquilo inferior; S 9 10 l'? IA em que cada um de entre R , R , R e R *" até R é independente-mente escolhido entre hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcDxi, alcenilo, alcinilo, alquilcarbonilo, alcoxicarboniio, alquilcarbonilalcenilo, alquilaminocarboni-lo e alcoxialquilo; 1 o ii com a condição de que pelo menos um de entre R e R deve ser escolhido de entre hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, 34 alcenilo, alcinilo, alqui lcarbonilo., alcoxicarbonilo, alquilcarbonilalcenilo, alquilaminocarbonilo e alcoxialqui— lo; ou um seu tautómerD ou um seu sal farmaceuticamente aceitável- Sa, ~ Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por se preparar um composto escolhido de entre os compostos e seus sais farmaceuticainente aceitáveis do grupo constituído por; 2-C2-E E4-ciana-4~(3,4-dimetoxifeni1)-5-meti1-hexi 1 3metilami-no3etil34,5-dimetoxibenzoata de metilo; 2-E2-E C4-ciano~4-<3,4-dimeto:<ifenil )-5-meti l-he:<il3metil ami-no3etil 34,5-dimet.oxibenzoato de etilo; 2-E2-E E4-ciano-4- (3,4-dimeto:<if enil)-5-meti l-he:<il 3 me ti lami-no3eti134,5-dimetoxibenzoato de n-propilo; 2-E2-E C4-ciano-4-(3,4-dimeto;<ifenil )-5—metil-hexil3metilami-no3etil34,5-dimetoxibenzoato de n-butilo; 2-E2-E E4-ciano~4- <3,4-dimeto:<if eni 1 )-5-meti l-he:<i 1 3meti lami-Po3etil 34,5-dimetoxibenzoato de n-hexilo; 2-E2-E E4-ciano-4- (3,4-dimeto:<i f eni 1 ) -5-meti l-he:<i 1 3 me ti lami-no3eti13-N-(1,1-dimetileti1)-4,5-dimetoxibenzamida; 2-C2-C E4-ciano-4- (3,4-dimeto:<if eni 1 )-5-meti1-hexi1 3 me ti lamina 3etil3-N-(1,1-dimetiletil)-N-meti1-4,5-dimetoxibenzamida; r-i*·^μ*«·τ i»·* ''<y^5 ' . ' ' -* · >f W ' ***V***rí ivmWBfm wwiaw . λ. ,y. -.·· y*<£·* · *«·, *^6rW8â#*^*^w'«j ϋΙΜΜΜϋίΐΜΐΊ mniBIHHIDIIUill»' Ifchftr» WH

2-C2-C [4-ciano-4-(3,4-d imetoxifeni1 ) -5-rneti l-he;-;i 1 Imeti 1 ami-no3eti 1 1-N- (1 , l~dimetileti 1) -N-eti1-4,5-dimetoxibenzamida ; 2-C 2-C C 4-c iano-4- (3,4-d imeto:-; i f eni 1 ) -5-me ti 1 -he;·; i 1 Ume ti lami -noletil l-N-( 1 , 1-dimetileti1 )-IM-propil-4,5-dimetoxibenzamida; 2-C 2-C C 4-c iano-4- < 3,4-dimetoxi feni1 ) -5-me ti 1 - he:·;i 11 meti lami-noleti11-N-(1,1-d imetiletil)-N-buti1-4,5-dimetoxibenzamida; 2-C 2-C C 4-c iano-4- ( 3,4-d imeto:-: i f eni 1 > -5-me ti 1-he:: i 1 Imeti lami-noletill -N- ( 1 , 1-dimeti leti 1 ) -N-pen ti 1-4,5-dimetoxiben zamida ; 2-C 2-C C4-cj.ano-4- ( 3,4-dimetoxi f eni 1 ) -5-me ti 1 -hex i 1 Imeti lami-noleti11-N-et.i1-4,5-dimetoxibenzamida; 2-C 2-C C 4-c iano-4- < 3,4-dimetox if eni 1 ) -5-me ti 1 -he:·; i. 1 Imeti lami— noletil1-N-meti1-4,5-dimetoxibenzamida; 2-C 2-C C 4-c iano-4- ( 3,4-dimetoxifeni1 ) -5-me ti 1 -he;·; i 1 3 me ti lamino leti 1 1-N-propi1-4,5-d imetox i ben zamida; 2-C 2-C C 4-c iano-4- < 3,4-d imeto:·; i f eni 1 ) -5-me ti 1-hex i 1 Imeti larni-noletil l-N-butil-4,5-dimetoxibenzamida; 2-C 2-C C 4-ciano-4-(3,4-d imetox ifeni1)-5-meti 1-hexi1Imetilamino! et i 1 1-N-penti 1-4,5-dimetoxibenzamida; ú(-C3-C C2-( 4,5-d imetox i-2-meti 1 f eni 1 )eti 1 Imeti lamino 1 propi 11--3,4-dimetoxi-a-(1-metileti1)benzenoacetonitrilo; «-C3-C C2-(4,5-dimetoxi-2-etilfeni1letillmetilaminolpropill--3,4-dimetoxi-a-(1-metiletil)benzenoacetonitrilo; a—ÍZ~í C2— (4,5-dimeto;<i~2_ propi 1 "f eni 1 )etil3metil amino 3 propi 1 3-3,4-dimBtOKi-a-(i-metiletil)benzenoacetonitrilo; <a-C3-C C2-( 4,5-dimetoxi"2"butilfeni 1 >etil 3metilamina3propi 1 3 -3,4-dimetDx i-a- i 1 -meti 1 et.i 1) benzenoacetDnitri 1 d ; «-C3-E C2-( 4,5-dimeto>íi~2~penti 1 f eni 1 ) eti 1 3 me ti lamino 3 pro-pil 3-3,4-dimeto;;i-a-( i-metiletil )benzenoacetonitrilo; a-C3- C C2- (4,5-dimeto>;i-2~meti 1 f eni 1 ) eti 1 3 me ti lamino 3 propi 1 3 -3,4,5-trimeto;;i-a-(i-metiletil)benzenoacetonitrilo; «-C3-E C2-C4,5-dimeto>:i-2-etilfenil )etil 3metilamino3propil3--3,4,5-trimeto;·! i-α- í l-metiletil) benzenoacetonitrilo; a-C3~-C C2-< 4,5-dimetoxi-2-propilf enil)eti13metilamino3propi 13-3,4,5-1 rime to;·: i-α-í 1-meti let.il ) benzenoacetonitri lo; a~C3~C C2-(4,5-dimeto>ÍÍ-2--butilfenil >etil 3metilamino3prapil 3 -3,4,5-trimeto;<i-a-( 1-met.ileti 1 > benzenoacetonitrilo; «-C3-C C2-(4,5~dimetoxi-2-pentilfenil>etil3meti lamino3pro-pil 3-3,4,5-tri meto;·; i-α-(1-metiletil ) benzenoacetonitri lo; a-C3-C C2-C4,5-dimeto>ÍÍ-2-(3-oxo-lE-butenil) fenil 3etil 3me-tilamino3propi13-3,4-dimetoxi-a-<1-metileti1)benzenoacetonitrilo; a-C3-C C2-C4, 5-dimeto;<i-2-(3-o;<o-lE-pentenil > f eni 13etil 3meti 1 amino3 propi 13-3,4-dimetoxi-a- (1 -meti 1 et i 1) benzenoacetonitrilo; Λ — ’ ........... »«****^***Κ!»·<+· \Wl"W'"»* ΊΙΙ1··|!·( IMWHiWiUUMiWWWÍ-IIIlIliailll MtfWM WÊmt»NtíaÊÊb*mÊÊUÍÊÊÊm

α-C 3~CC2-C4,5-dimetoxi-2-(3-oxo-lE-butanil) feni 1 3eti 1 3meti lamino3prcspil 3-3,4-dimetoxi-c<-( 1-metiletil)bensenoaceto-nitrilo; a-C3-L E2-C2 - < hidroximeti 1 )-4,5-dimetoxifeni13eti 1 3 me ti lamino 3 propil 3-3,4~dimetoxi-α-< 1-metiletil) benzenoacetonitrilo; e E2-C2-C C4-ciano-4-(3,4-dimetoxifeni1)-5-meti1-hexi13metila-mino3eti13-4,5-dimetoxibenzoato de 1-metiletilo. 9§. - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um composta que é 2-C2-CC4-ciano-4-(3,4--d i meto:·: i feni 1 ) -5-meti l-hexi 1 3met.ilamino3etil 34,5-dimetoxiben zoa-ta de meti lo. 1- Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um composto que é 2-C2-CC4—ciano-4-(3,4--dimetoxifeni1 ) -5-metil-hexi 1 3metilam.ino3etil 34,5-dimetoxibenzo-ato de metilo, sal do ácido 2-hidroxi-l,2,3—propanotricarboxíli-CD . llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um composto que é 2-C2-C C4-ciano-4--(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-hexi13metilamino3eti134,5-dimetoxi-benzoato de metilo, sal do ácido 2,3-di-hidroxibutanodióico. 12®. - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um composto que é 2-C2-CC4-ciano-4-(3,4--dimetoxifenil)—5-meti1-hexi13metilamino3etil3-N-(1,1-dime-tiletil )-4,5-dimet.oxibenzamida, sal do ácido 2-hidroxi-l ,2,3-pro-pianotricarboxi 1 ico. fl ΜΙ II Μ* ΙϋβΜΐ ν .·Α% I

88 13â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carac-terizado por se preparar um composto que é 2-C2-CC4-ciano-4-<3,4--dimetoxif eni 1 > -5-meti 1 -hexi 1 3 me ti lamino] et i 1 3-N-eti I -4,5-dime-toxibenzamida, sal do ácido 2,3-di-h.idroxibutanodióico. 14*. - Processa de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um composto que é a-C3-CC2-(4,5-dimeto-xi-2-metilfenil>etil]metilamino]propil3—3,4-dimetoxi—<a-(1-me-tileti1)benzenoacetonitrilo, sal do ácido 2,3-di-hidroxibutano-dióico. J 15§» - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um composto que é a-C3-CC2-C4,5-dimeto-xi-2- (3-oxo-lE-buteni1 ) feni 1 Detil 3metilamino3propi 13-3,4-dimeto-xi-α- (1--meti leti 1 > benzenoacetoni trilo. 16*. - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um composto que é ct-C3-CC2—C2-<hidroxi-meti1)-4,5-dimetox ifenilDetil3meti1aminolpropi13-3,4-dimeto-xi-a-<1-metiletil)benzenoacetonitrilo, sal do ácido 2-hidroxi--1,2,3-propanotricarboxílico. 17*. - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por se preparar um composto que é Π2-Ε2-ΠC4-ciano--4-(3,4-dimetox i fen i1)-5-meti1-hexi13 metilamino3eti13-4,5-d ime-toxibenzoato de 1-metiletilD. 18*. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização na redução da rejeição do recipiente de um órgão transplantado ou para o tratamento de uma doença autoimune ou inflamatória, caracterizado por compreender a mistura uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto imunos-supressor com um agente de suporte ou diluente farmaceuticamente «Mirlwiimr· nrai^iiriwrn **Κβ*** ' " ϋ'ΐιίΐ wiÉWiN» SSSS3UBS3S

aceitável, sendo o referida composta imunossupressor escolhido de entre os compostos de acordo com qulquer uma das reivindicaçSes 1 a 17. 19â. - Processo de acordo com a reivindicação 18, cracterizado por a referida composição ser também utilizada na supressão da resposta imune num indivíduo para prevenir a rejeição de um órgão transplantado para a referido indivíduo. 2©â. - Processo de acordo com a rei%'indicação 18, ca-racterizado por que a referida composição ser também utilizada na supressão da resposta imune num indivíduo susceptivel a ou afligido por uma doença autoimune ou inflamatória, momeadamente lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, diabetes mellitus dependente da insulina, a artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn. 21§. - Processo de acordo com a reivindicação 18, ca— racterizado por a referida composição ser também utilizada na supressão da resposta imune num indivíduo susceptivel a ou afligido por uma alergia. 22ã. - Processo de acordo com a reivindicação 18, ca-racterizado por a referida composição ser também utilizada na supressão da resposta imune num indivíduo susceptivel a ou afligido por asma. 23â. - Processo de acordo com a reivindicação 18, ca— racterizado por a referida composição ser também utilizada na supressão da resposta imune num indivíduo susceptivel a ou afligido por hipersensibilidade das vias respiratórias. 90 24§. - Processo de acordo com a reivindicação 18, ca--· racterizado por a referida composição ser também utilizada na supressão da resposta imune num indivíduo susceptível a ou afligido por choque séptico. Λ Lisboa, 20 de Dezembro de 1990

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