ES2278454T3 - Compuestos de imidazol sustituido que tienen actividad inhibitoria de citoquinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula I: en la que R1 es alquiloC1-6; R2 es H, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, O-alquiloC1-6 o C(O)-alquiloC1-6; R3 es H, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-8, O-alquiloC1-6 o C(O)-alquiloC1-6, o aralquilo; X es C o N; Y es H, halógeno, alquiloC1-6, CN o CF3; Z es NHR3 o F; o una sal de adición y/o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, o cuando sea aplicable, un isómero óptico o geométrico o mezcla racémica de los mismos.
Description
Compuestos de imidazol sustituido que tienen
actividad inhibitoria de citoquinas.
La presente invención se refiere a compuestos de
imidazol sustituido que tienen actividad inhibitoria de citoquinas.
Las enfermedades mediadas por citoquinas y la inhibición, supresión
y antagonismo de citoquinas se usan en el contexto de enfermedades
o afecciones en las que se produce producción o actividad excesiva o
no regulada de una o más citoquinas. Los ejemplos de citoquinas
típicamente involucradas incluyen Interleuquina-1
(IL-1), Interleuquina-6
(IL-6), Interleuquina-8
(IL-8) y Factor de Necrosis Tumoral (TNF).
La Interleuquina-1
(IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son
producidos por una diversidad de células que están involucradas en
la inmunorregulación y otras afecciones fisiológicas.
Existen muchos estados de enfermedad en los que
está implicada IL-1. Son ejemplos la artritis
reumatoide, osteoartritis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico,
enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, tales como la
reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o enfermedad
intestinal inflamatoria; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración
muscular, caquexia, artritis soriática, síndrome de Reiter, gota,
artritis traumática, artritis por rubéola y sinovitis aguda.
Existen evidencias actuales que asocian la actividad de
IL-1 con la diabetes.
Se ha demostrado que la
Interleuquina-1 media en una diversidad de
actividades biológicas que se piensa son importantes en la
inmunorregulación y otras afecciones fisiológicas. [Ver, por
ejemplo, Dinarello y col., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Las
actividades biológicas conocidas de IL-1 incluyen la
activación de células T auxiliares, la inducción de fiebre,
estimulación de producción de protaglandinas o colagenasas,
quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y
supresión de los niveles plasmáticos de hierro.
Se ha demostrado la implicación de la producción
o actividad excesiva o no regulada de factor de necrosis tumoral
(TNF) en la mediación o exacerbación de artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, y otras
afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico,
sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de
insuficiencia respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad
pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar,
enfermedades de reabsorción ósea, daño por reperfusión, rechazo del
receptor al injerto, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgia debidas
a infección, caquexia secundaria a infección o neoplasia, caquexia
secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
complejo relacionado con el SIDA (CRS), formación de queloide,
formación de cicatrices tisulares, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa y piresis.
Se ha demostrado también que las monoquinas,
tales como TNF activan la replicación de VIH en monocitos y/o
macrófagos [Ver Poli, y col., Proc. Natl. Acad. Sci.,
87:782-784 (1990)], por tanto, la inhibición de
producción o actividad de monoquinas ayuda a limitar la progresión
del VIH. Se ha implicado al TNF en diversos papeles en otras
infecciones virales, tales como el citomegalovirus (CMV), virus de
la gripe y virus del herpes.
La interleuquina-6
(IL-6) es una citoquina que ejerce efectos en el
sistema inmune y en la hematopoyesis. La producen diversos tipos
celulares de mamíferos en respuesta a agentes tales como
IL-1, y está correlacionada con estados de
enfermedad tales como la hiperplasia linfoide angiofolicular.
La interleuquina-8
(IL-8) es un factor quimiotáctico identificado y
caracterizado por primera vez en 1987. Se han aplicado muchos
nombres diferentes a la IL-8, tales como
proteína-1 de atracción/activación de neutrófilos
(NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos
derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos
(NAF), y factor quimiotáctico de linfocitos T. Al igual que
IL-1, IL-8 es producida por varios
tipos celulares, incluyendo células mononucleares, fibroblastos,
células endoteliales y queratinocitos. Su producción es inducida
por IL-1, TNF y por lipopolisacárido (LPS).
IL-8 estimula un número de funciones celulares in
vitro. Es un quimioatrayente para neutrófilos, linfocitos T y
basófilos. Induce la liberación de histamina de los basófilos.
Provoca liberación de enzima lisozómica y estallido respiratorio de
neutrófilos, y se ha demostrado que aumenta la expresión
superficial de Mac-1 (CD11b/CD 18) en neutrófilos
sin síntesis proteica de novo.
Continúa habiendo una necesidad de compuestos
útiles para tratar enfermedades mediadas por citoquinas, y como
tales, inhibir, suprimir o antagonizar la producción o actividad de
citoquinas tales como IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF. La solicitud de patente internacional
publicada WO 96/40143 (SmithKline Beecham Corporation) describe
compuestos y composiciones de imidazol
1,4,5-sustituido para uso en terapia como
inhibidores de citoquinas. La patente de EEUU Nº 5.717.100 (Selmick
y col.) describe compuestos de imidazol sustituido que tienen
actividad anticáncer.
\newpage
La presente invención se refiere a un compuesto
representado por la fórmula I:
en la
que
R_{1} es alquiloC_{1-6};
R_{2} es H, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-8},
O-alquiloC_{1-6} o
C(O)-alquiloC_{1-6};
R_{3} es H, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-8},
O-alquiloC_{1-6} o
C(O)-alquiloC_{1-6}, o
aralquilo;
X es C o N;
Y es H, halógeno,
alquiloC_{1-6}, CN o CF_{3};
Z es NHR_{3} o F;
o una sal de adición y/o hidrato
del mismo farmacéuticamente aceptable, o cuando sea aplicable, un
isómero óptico o geométrico o mezcla racémica de los
mismos.
También se incluye en la invención descrita en
este documento una composición farmacéutica, que comprende un
compuesto de fórmula I como se definió anteriormente en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se incluye en
la presente invención un procedimiento para preparar esta
composición farmacéutica.
También se incluye en la invención el uso de un
compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad mediada por citoquinas.
La invención está descrita en detalle en este
documento usando los términos definidos a continuación a menos que
se especifique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a un
radical derivado de un alcano (hidrocarburo) monovalente conteniendo
desde 1 hasta 15 átomos de carbono a menos que se defina de otra
manera. Puede ser lineal, ramificado o cíclico. Los grupos alquilo
lineales o ramificados de preferencia incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Los grupos
cicloalquilo de preferencia incluyen ciclopentilo y ciclohexilo.
Alquilo también incluye un grupo alquilo lineal
o ramificado que contiene o está interrumpido por una porción
cicloalquileno. Los ejemplos incluyen los siguientes:
en los
que
x e y = desde 0 hasta 10; y w y z = desde 0
hasta 9.
La(s) porción(es) alquileno y
alquilo monovalente del grupo alquilo pueden estar unidas en
cualquier punto de unión disponible a la porción
cicloalquileno.
Cuando está presente alquilo sustituido, esto se
refiere a un grupo alquilo cíclico lineal o ramificado como se
definió anteriormente, sustituido con 1-3 grupos
definidos con respecto a cada variable.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene desde
2 hasta 15 átomos de carbono y al menos un enlace doble entre dos
carbonos. De preferencia está presente un enlace doble carbono a
carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro enlaces dobles
carbono-carbono no aromáticos (no resonantes). Los
grupos alquenilo de preferencia incluyen etenilo, propenilo,
butenilo y ciclohexenilo. Como se describió anteriormente con
respecto al alquilo, la poción lineal, ramificada o cíclica del
grupo alquenilo puede contener enlaces dobles y puede estar
sustituida cuando se provee un grupo alquenilo sustituido.
Arilo se refiere a anillos aromáticos, por
ejemplo, fenilo, fenilo sustituido y grupos similares así como
anillos fusionados, por ejemplo, naftilo y similares. Arilo por lo
tanto contiene al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, con
hasta dos de tales anillos presentes, conteniendo hasta 10 átomos en
los mismos, alternando enlaces dobles (resonantes) entre átomos de
carbono adyacentes. Los grupos arilo de preferencia son fenilo y
naftilo. Los grupos arilo pueden además estar sustituidos como se
define a continuación. Los arilos sustituidos de preferencia
incluyen fenilo y naftilo sustituidos con uno o dos grupos.
Alquilo y arilo sustituidos, y las porciones
sustituidas de aralquilo, aralcoxi y grupos similares están
sustituidos con desde 1 a 3 grupos seleccionados del grupo
constituido por: halo, hidroxi, ciano, acilo, acilamino, aralcoxi,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilo, alcoxi, arilo,
ariloxi, aralcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, y
sulfonilamino.
Aralquilo se refiere al grupo
alquilarilo-C_{1-6}.
Halo significa Cl, F, Br e I seleccionados de
manera independiente.
Como se usa en este documento, el término
"composición" tiene la intención de abarcar un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas.
La expresión "enfermedad o estado de
enfermedad mediado por TNF" se refiere a estados de enfermedad en
que TNF desempeña un papel, ya sea por niveles de producción o
actividad aumentados de TNF por si mismo o provocando la liberación
de otra monoquina, tal como, pero no limitada a IL-1
o IL-6. Un estado de enfermedad en el que
IL-1, por ejemplo es un componente principal, y cuya
producción o acción está exacerbada o secretada en respuesta a TNF,
sería por lo tanto considerado un estado de enfermedad mediado por
TNF.
El término "citoquina" como se usa en este
documento significa cualquier polipéptido secretado que afecta las
funciones de las células y es una molécula que modula las
interacciones entre las células y la respuesta inmune, inflamatoria
o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero no se limita a,
monoquinas y linfoquinas sin tener en cuenta qué células las
producen. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero no se limitan a,
Interleuquina-1 (IL-1),
Interleuquina-6 (IL-6),
Interleuquina-8 (IL-8), Factor de
Necrosis Tumoral alfa (TNF-a) y Factor de Necrosis
Tumoral beta (TNF-b).
Por la expresión "cantidad que interfiere
citoquinas o cantidad supresora de citoquinas" se entiende una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I que provocará una
disminución en la actividad o nivel in vivo de la citoquina
hasta niveles normales o subnormales, cuando se administra a un
paciente para la profilaxis o tratamiento terapéutico de un estado
de enfermedad que es exacerbado por, o causado por, una producción o
actividad excesiva o no regulada de citoquinas.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir
en formas racémicas y ópticamente activas. Todas están dentro del
alcance de la presente invención.
Una subserie de compuestos de interés de la
presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en los que
R_{2} es cicloalquiloC_{3-8} con ciclopentilo
como grupo cicloalquilo particularmente de preferencia.
Los ejemplos representativos de compuestos de la
presente invención incluyen las siguientes especies:
1-(S)-fenil-N-{4-[3-ciclopentil-2-metil-5-(3-trifluorometilfenil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-etilamina;
así como sales farmacéuticamente
aceptables de la
misma.
\newpage
Los compuestos de la presente invención se
preparan generalmente por medio de procedimientos ilustrados en el
esquema que acompaña.
En particular, se prepara un compuesto de
preferencia de la invención como se ilustra a continuación en el
esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
1
a) n-BuLi (1,05 equiv.), 1, THF
a -78ºC, posteriormente 2 (80%);
b) t-BuNitrito, HCl, 3, etanol a
5ºC durante 1 hora, posteriormente 2 horas a 23ºC (95%);
c) Pd al 10%/C (30% en peso del sustrato), 4,
H_{2} (1 atm) en etanol durante 12 horas (91%);
d) 5, Na(OAc)_{3}BH (2,0
equiv.), ciclopentanona (1,5 equiv.) en
1,2-dicloroetano a 25ºC durante 15 horas
(92%);
e) 6, (1,0 equiv), DIPEA (2,0 equiv) en cloruro
de metileno a -10ºC, 7 (1,1 equiv.), 2 horas (95%);
f) DMSO (3 equiv.) y cloruro de oxalilo (2,5
equiv.) en cloruro de metileno a -78ºC, posteriormente 8. Tras 2
horas trietilamina (5,0 equiv.) y calentar hasta 23ºC; cetona no
purificada de 8 en trifluoroacetato de amonio (como disolvente) a
150ºC durante 5 minutos (53%);
g) 9 en
(S)-(-)-\alpha-metilbencilamina
(10 equiv.) a 150ºC durante 15 horas (76%).
Los compuestos de la presente invención son
útiles en diversas formas de sales farmacéuticamente aceptables. La
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a
aquellas formas de sal que son evidentes para el químico
farmacéutico, es decir, aquellas que son sustancialmente no tóxicas
y que proveen las propiedades farmacocinéticas, palatabilidad,
absorción, distribución, metabolismo o excreción deseadas. Otros
factores, más prácticos en la naturaleza, que son también
importantes en la selección, son el coste de las materias primas,
facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad,
higroscopicidad y fluidez de la masa de fármaco resultante. De
manera conveniente, pueden prepararse composiciones farmacéuticas a
partir de los ingredientes activos con vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I incluyen sales convencionales o sales de
amonio cuaternario no tóxicas de los compuestos de fórmula I
formadas por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no
tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas incluyen aquellas
derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales
preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético,
propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico,
metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico,
trifluoroacético y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse mediante procedimientos
químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan
haciendo reaccionar la base o ácido libre con cantidades
estequiométricas o con un exceso del ácido o base orgánica formador
de sal deseado, en un disolvente o combinación de disolventes
adecuados.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos y presentarse como racematos, mezclas
racémicas, y como diasteroisómeros individuales. Todos tales
isómeros, incluyendo los isómeros ópticos, se incluyen en la
presente invención.
La invención descrita en este documento también
incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto
como se describe en este documento en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención descrita en este documento también
incluye un procedimiento para preparar dicha composición
farmacéutica.
La invención descrita en este documento también
incluye el uso de un compuesto como se describe en este documento
para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad
mediada por citoquinas.
De interés particular es el uso de un compuesto
como se describe en este documento para la fabricación de un
medicamento para tratar la inflamación.
Otro uso que resulta de particular interés es el
uso de un compuesto según se describe en este documento para la
fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por
citoquinas como se describe en este documento en el que la
enfermedad es osteoporosis.
Otro uso que resulta de particular interés es el
uso de un compuesto según se describe en este documento para la
fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por
citoquinas como se describe en este documento en el que la
enfermedad es artritis reumatoide u osteoartritis.
Otro uso que resulta de particular interés es el
uso de un compuesto según se describe en este documento para la
fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por
citoquinas como se describe en este documento en el que la
enfermedad es la reabsorción ósea no osteoporótica.
Otro uso más que resulta de particular interés
es el uso de un compuesto según se describe en este documento para
la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada
por citoquinas como se describe en este documento en el que la
enfermedad es la enfermedad de Crohn.
Esta invención se refiere también a un
procedimiento para inhibir una citoquina o citoquinas en un mamífero
que lo necesita, que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para inhibir dicha
citoquina o dichas citoquinas, disminuyendo hasta niveles normales,
o en algunos casos hasta niveles subnormales, para aliviar,
prevenir o tratar el estado de enfermedad.
Los compuestos de fórmula I pueden usarse en la
profilaxis o en el tratamiento terapéutico de estados de enfermedad
en mamíferos que están exacerbados o causados por una excesiva
cantidad de citoquinas o de citoquinas no reguladas, más
específicamente IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF.
Dado que los compuestos de fórmula I inhiben las
citoquinas, tales como IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF, los compuestos son útiles para tratar
enfermedades en las que está implicada la presencia o actividad de
citoquinas, tales como artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones
artríticas.
Los compuestos de fórmula I son también útiles
para tratar otros estados de enfermedad mediados por una producción
excesiva o actividad no regulada de TNF. Tales enfermedades
incluyen, pero no se limitan a sepsis, choque séptico, choque
endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico,
síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, malaria
cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis,
sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, tales como
osteoporosis, daño por reperfusión, rechazo del receptor al
injerto, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgia debidas a
infección, caquexia secundaria a infección o neoplasia, caquexia
secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA,
CRS (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides,
formación de tejido de escara, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa, piresis, SIDA y otras infecciones virales, tales como
citomegalovirus (CMV), virus de la gripe y virus de la familia
herpesvirus tales como Herpes Zoster o Simplex I y II.
Los compuestos de fórmula I son también útiles
en el tratamiento por vía tópica de inflamación tal como en el
tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas;
articulaciones inflamadas, eccema, soriasis u otras afecciones
inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares; afecciones
inflamatorias del ojo incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y
otras afecciones asociadas con la inflamación.
Los compuestos de fórmula I son útiles también
en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una actividad
excesiva de IL-8. Estos estados de enfermedad
incluyen soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, daño
cardiaco y renal por reperfusión, síndrome de insuficiencia
respiratoria del adulto, trombosis y glomerulonefritis.
La invención incluye por lo tanto un
procedimiento para el tratamiento de la soriasis, enfermedad
intestinal inflamatoria, asma, daño cardiaco y renal por
reperfusión, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto,
trombosis y glomerulonefritis.
Cuando se administra a un paciente para el
tratamiento de una enfermedad en la que está implicada una citoquina
o varias citoquinas, la dosificación usada puede variar dependiendo
del tipo de enfermedad, la edad y condición general del paciente,
el compuesto administrado en particular, la presencia o nivel de
toxicidad y efectos adversos experimentados con el fármaco, y otros
factores. Un ejemplo representativo de un intervalo de dosificación
adecuado es desde niveles tan bajos como aproximadamente 0,01 mg/kg
hasta tal elevados como 100 mg/kg. Sin embargo, la dosificación
administrada se deja generalmente bajo el criterio del médico.
Los compuestos de la invención se usan de modo
preferente administrando el compuesto de fórmula I por vía
parenteral. El término "parenteral" como se usa en este
documento incluye la administración intravenosa, intramuscular o
intraperitoneal. Resultan de preferencia generalmente las formas de
administración intramuscular y subcutánea. La presente invención
puede también llevarse a cabo administrando el compuesto de fórmula
I por vía subcutánea, intranasal, intrarrectal, transdérmica o
intravaginal.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
también por inhalación. Por "inhalación" se entiende
administración por inhalación intranasal u oral. Las formas de
dosificación apropiadas para tal administración, tales como una
formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, pueden
prepararse mediante técnicas convencionales.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula
I pueden también incluirse en composiciones farmacéuticas en
combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo.
El vehículo farmacéutico usado puede ser, por
ejemplo, sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos sólidos
incluyen, lactosa, sulfato de calcio dihidratado, sacarosa, talco,
gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido
esteárico y similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son
jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Los
ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y
nitrógeno.
De manera similar, el vehículo o diluyente puede
incluir un material retardador bien conocido en la técnica, tal
como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o
con una cera.
Puede usarse una amplia diversidad de formas de
dosificación farmacéuticas. Si se usa una forma de dosificación
sólida para administración oral, la preparación puede estar en la
forma de un comprimido, cápsula de gelatina dura, trociscos o
pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero
por lo general será desde aproximadamente 0,025 mg hasta
aproximadamente 1 g. Cuando se desea una forma de dosificación
líquida para administración oral, la preparación está típicamente
en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda,
suspensión o solución. Cuando se usa una forma de dosificación
parenteral, el fármaco puede estar en forma sólida o líquida, y
puede formularse para administración directa o puede ser adecuada
para reconstitución.
Se incluyen también formas de dosificación
tópica. Los ejemplos de formas de dosificación tópica son sólidos,
líquidos y semisólidos. Los sólidos incluyen polvos dipersables,
emplastos y similares. Los líquidos incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones. Los semisólidos incluyen cremas,
ungüentos, geles y similares.
La cantidad de un compuesto de fórmula I usado
por vía tópica variará, por supuesto, con el compuesto elegido, la
naturaleza y gravedad de la afección y puede variar de acuerdo con
el criterio del médico. Una dosis tópica, representativa, de un
compuesto de fórmula I es desde tan poco como aproximadamente 0,01
mg hasta tanto como 2,0 g, administradas una a cuatro, de
preferencia una o dos veces al día.
El ingrediente activo puede comprender, para
administración tópica, desde aproximadamente 0,001% hasta
aproximadamente 10% p/p.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas
estériles o no estériles, y pueden prepararse disolviendo el
ingrediente activo en una solución acuosa adecuada, incluyendo
opcionalmente un agente bactericida y/o fungicida y/u otro
conservante adecuado, e incluyendo opcionalmente un agente
tensioactivo. La solución resultante puede posteriormente aclararse
por filtración, transferirse a un envase adecuado que
posteriormente se sella y esteriliza en autoclave o manteniendo a
98-100ºC durante media hora. Como alternativa, la
solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al envase
asépticamente. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas
adecuados para incluir en las gotas son nitrato o acetato
fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de
clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para preparación de
una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y
propilenglicol.
Las lociones de acuerdo con la presente
invención incluyen aquellas adecuadas para aplicar a la piel o al
ojo. Una loción para ojos puede comprender una solución acuosa
estéril conteniendo opcionalmente un bactericida y puede prepararse
por medio de procedimientos similares a aquellos para la preparación
de gotas. Las lociones o linimentos para aplicar a la piel pueden
incluir también un agente para el secado rápido y para enfriar la
piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como
glicerol o un aceite tal como el aceite de ricino o el aceite de
cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente
activo para aplicación externa. Pueden elaborarse mezclando el
ingrediente activo en forma finamente dividida o pulverizado, solo
o en solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, con una
base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales
como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un
jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como
aceite de almendras, maíz, cacahuete, aceite de ricino o de oliva;
lanolina anhidra o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido
esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o
macrogeles. La formulación puede incorporar cualquier agente
tensioactivo tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no
iónico tales como ésteres de sorbitán o derivados de polioxietileno
de los mismos. Pueden incluirse también agentes de suspensión tales
como gomas naturales, derivados de celulosa o derivados inorgánicos
tales como sílices, y otros ingredientes tales como la
lanolina.
Etapa
A
A una suspensión de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (58,2 g, 0,60 mol) en
diclorometano (1 l) a 0ºC, bajo argón, se le agregó cloruro de
3-trifluorometilbenzoílo (104,0 g, 0,50 mol) seguida
por un lento agregado de trietilamina (152,3 ml, 1,09 mol) (\leq
+5ºC). Se dejó la reacción durante 30 minutos a +5ºC y
posteriormente se permitió que alcanzara temperatura ambiente. Una
TLC (1:1, acetato de etilo/hexano) mostró que se completó la
reacción. Posteriormente se lavó la reacción con ácido cítrico
acuoso al 5% (500 ml) y bicarbonato de sodio acuoso al 5%. Se
retroextrajeron los extractos acuosos con cloruro de metileno (100
ml) y se secaron los extractos combinados de cloruro de metileno
sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar un aceite.
El aceite se disolvió nuevamente en tolueno (2 x 100 ml) y se
evaporó en vacío para dar la amida de Weinreb (114,7 g, 98%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,98 (s, 1 H, Ar), 7,89 (d,
J=7,8 Hz, 1 H, Ar), 7,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H, Ar), 7,55 (t, J=7,8 Hz,
1 H, Ar), 3,55 (s, 3 H, CH_{3}O), 3,39 (s, 3 H, CH_{3}N).
A una solución en agitación de diisopropilamina
(17,69 ml, 0,135 mol) en THF anhidro (200 ml) a -78ºC, bajo argón,
se le agregó n-butilitio (54,0 ml, 2,5M en hexano,
0,135 mol), seguido tras 5 minutos por una solución de
2-fluoro-4-metilpiridina
(10 g, 0,090 mol) en THF anhidro (20 ml). Tras agitar durante 15
minutos a -78ºC, se agregó una solución de
N-metoxi-N-metil-3-trifluorometilbenzamida
(2) (23,08 g, 0,099 mol) en THF anhidro (10 ml) a la mezcla de
reacción que posteriormente se agitó durante 5 minutos, y se dejó
calentar hasta 0ºC. Se extinguió la reacción con agua (400 ml), y se
extrajo con acetato de etilo (3 veces 200 ml). Se combinaron los
extractos de acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y concentró hasta dar un aceite que se sometió a
cromatografía en gel de sílice (1 kg), eluyendo con acetato de etilo
al 20% en hexano para dar 21,6 g (85%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 8,25 (s, 1 H, Pyr), 8,20 (d,
J=5,1 Hz, 1 H, Pyr), 8,18 (d, J=9,3 Hz, 1 H, Pyr), 7,88 (d, J=7,8
Hz, Ar), 7,67 (t, J=7,8 Hz, 1 H, Ar), 7,09 (d, J=5,1 Hz, 1 H, Ar),
6,86 (s, 1 H, Ar), 4,37 (s, 2 H, PyrCH_{2}C).
Etapa
B
A una mezcla de
2-(2-fluoropiridin-4-il)-1-(3-trifluorometilfenil)etanona
(3) (10,80 g, 0,038 mol) en etanol (200 ml), a -10ºC, bajo argón,
se le agregó nitrito de terc-butilo (5,0 ml, 0,042
mol) y ácido clorhídrico (12,2 ml, 2,5 M en etanol, 0,031 mol) gota
a gota manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC. Una vez
completados los agregados, se dejó calentar la reacción hasta
temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se concentró
la mezcla de reacción en vacío, se diluyó con agua (100 ml), se
alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado (200 ml), y se extrajo
con acetato de etilo (3 veces 400 ml). Se lavaron las capas
orgánicas combinadas con agua (300 ml), se secaron con salmuera
(300 ml) y sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró hasta
dar un aceite que pesó 11,4 g (95%). ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) d 8,31 (s, 1 H, Ar), 8,29 (d, J =5,3 Hz, 1 H, Pyr),
8,24 (d, J=7,8Hz, 1 H, Ar), 7,92 (d, J=8,1Hz, 1 H, Ar), 7,71 (t,
J=7,8 Hz, 1 H, Ar), 7,40 (d, J=5,1 Hz, 1 H, Pyr), 7,23 (s, 1 H,
Pyr).
Etapa
C
Se agregó de paladio al 10% sobre carbono (3,0
g) a la solución de la 1-oxima de
1-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)-etan-1,2-diona
(4) (8,0 g, 27 mmol) en etanol (400 ml) a temperatura ambiente. Se
purgó el vaso de reacción con vacío con hidrógeno y se agitó
vigorosamente durante 10 horas. Tras completarse la reacción, se
filtró la solución a través de una almohadilla de celite, y se
concentró para dar un sólido amarillo. El residuo pudo purificarse
por recristalización desde cloruro de metileno y hexano. Como
alternativa, pudieron eliminarse purezas no polares mediante
filtración a través de gel de sílice comenzando con metanol al 5% en
cloruro de metileno hasta metanol al 5%, hidróxido de amonio al
0,5% en cloruro de metileno. Sólido incoloro (91%): p.f.
128-129ºC; ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) d 8,01
(d, J=5,0 Hz, 1 H, Ar), 7,53 (m, 1 H, Ar), 7,49 (m, 2 H, Ar), 7,43
(s, 1 H, Ar), 7,06 (d, J=5,0 Hz, 1 H, Ar), 6,86 (s, 1 H, Ar), 4,96
(d, J=5,0Hz, 1 H, CH), 4,12 (d, J=5,0Hz, 1 H, CH).
Etapa
D
Se agitaron
2-amino-2-(2-fluoropiridin-4-il)-1-(3-trifluorometilfenil)-etanol
(5) (1,0 g, 3,3 mmol), ciclopentanona (0,42 g, 5,0 mmol), y
Na(OAc)_{3}BH (1,4 g, 6,7 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml) bajo argón a temperatura
ambiente durante 15 horas. Se trató la mezcla resultante con
NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), se extrajo con acetato de
etilo (3 veces 75 ml), se secó (sulfato de sodio), y se concentró.
Se purificó el residuo resultante por medio de cromatografía en gel
de sílice usando acetato de etilo al 50% en cloruro de metileno para
dar el producto del título (1,1 g, 92%). ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) d 8,05 (d, J=4,9 Hz, 1 H, Pyr), 7,51 (d, J 32 7,9 Hz, 1
H, Ar), 7,36 (t, J=7,8 Hz, 1 H, Ar), 7,32 (s, 1 H, Ar), 7,22 (d,
J=7,9 Hz, 1 H, Ar), 6,81 (d, J=4,9 Hz, 1 H, Pyr), 6,64 (s, 1 H,
Pyr), 5,00 (d, J=4,6 Hz, 1 H, PhCHOH), 4,01 (d, J=4,9 Hz, 1 H,
CHCHNH), 2,99 (quin, J=3,0 Hz, 1 H, CH_{2}CHCH_{2}),
1,85-1,25 (m, 8 H, CH_{2}).
Etapa
E
Se colocó una solución agitada de
2-(2-fluoropiridin-4-il)-2-ciclopentilamino-1-(3-trifluorometilfenil)-etanol
(6) (1,0 g, 2,7 mmol) y diisopropilamina (0,95 ml, 5,4 mmol) en
cloruro de metileno (10 ml) bajo argón y se enfrió hasta -10ºC. Se
agregó lentamente cloruro de acetilo (0,21 ml, 3,0 mmol) en cloruro
de metileno (1,0 ml) a la mezcla de reacción. Tras 2 horas, se
agregó acetato de etilo (200 ml) seguido por ácido cítrico acuoso
(50 ml de una solución al 10%). Posteriormente se lavó la capa
orgánica con bicarbonato de sodio acuoso (50 ml de una solución
saturada) y agua (50 ml), se secó (sulfato de sodio), se filtró y
concentró. Se pasó el residuo bruto a través de una almohadilla de
gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexano) para eliminar las
impurezas menores, y se llevó a la siguiente etapa. Aceite incoloro
(95%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 8,54 (d, J=5,1 Hz, 1 H,
Pyr), 7,49 (m, 4 H, Ar), 6,81 (d, J=5,0Hz, 1 H, Pyr), 6,72 (s, 1 H,
Pyr), 5,63 (s, 1 H, OH), 5,46 (s, 1 H, PhCHOH), 4,34 (s, 1 H,
CHCHN), 4,16 (m, 1 H, CH_{2}CHCH_{2}), 2,32 (s, 3 H,
COCH_{3}), 1,90 (m, 1 H, CH_{2}), 1,60 (m, 7 H, CH_{2}).
Etapa
F
Se agregó cloruro de oxalilo (0,53 ml, 6,1 mmol)
a una solución de sulfóxido de dimetilo (0,52 ml, 7,3 mmol) en
cloruro de metileno (10 ml) a -78ºC. Tras 20 minutos, se agregó
2-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(N-acetilciclopentilamino)-1-(3-trifluorometilfenil)-etanol
(8) (1,0 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) y se agitó la
solución de reacción a -78ºC durante 2 horas. Se agregó
trietilamina (1,7 ml, 12,2 mmol) y se retiró el baño de
enfriamiento. Se diluyó la solución con acetato de etilo (150 ml),
se lavó con cloruro de amonio acuoso (75 ml) y salmuera (75 ml), se
secó (sulfato de sodio), y concentró para dar la cetona. A
continuación se transfirió la cetona a un matraz conteniendo
trifluoroacetato de amonio anhidro (4 g) usando una cantidad mínima
de éter-cloruro de metileno. Se colocó la mezcla
bajo vacío para eliminar el solvente y a continuación se colocó en
un baño de aceite precalentado (150ºC). Una vez fundido todo el
sólido y alcanzada una agitación eficaz (aproximadamente 10 minutos)
se completó la formación del imidazol. Se retiró el baño de
calentamiento y se repartieron los sólidos entre acetato de etilo y
agua (150/50 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se
filtró y concentró. Se purificó el producto por medio de
cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 75% en
cloruro de metileno. Sólido incoloro (53%): ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) d 8,32 (d, J=5,2 Hz, 1 H, Pyr), 7,71 (s, 1 H, Ar), 7,42
(d, J=7,3 Hz, 1 H, Ar), 7,36 (d, J=7,9 Hz, 1 H, Ar), 7,29 (t, J=7,6
Hz, 1 H, Ar), 7,13 (d, J=5,2 Hz, 1 H, Pyr), 6,88 (s, 1 H, Pyr),
4,30 (quin, J=9,0 Hz, 1 H, CH), 2,62 (s, 3 H, CH_{3}),
2,09-1,62 (m, 8H, CH_{2}).
Etapa
G
Se calentó una solución agitada de
1-ciclopentil-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol
(9) (0,25 g, 0,64 mmol) en
S-(-)-a-metilbencilamina (0,78 g,
6,4 mmol) a 150ºC durante 15 horas. Se retiró el baño de
calentamiento y se repartió el contenido del matraz entre acetato de
etilo (100 ml) y tampón de pH 4,5 (50 ml compuesto por ácido
cítrico al 10% tratado con hidróxido de sodio 10 N para alcanzar un
pH de 4,5). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se filtró
y concentró. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en
gel de sílice para dar el producto deseado (73%). Espuma blanca:
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) d 8,16 (d, J=5,2 Hz, 1 H, Pyr),
7,76 (s, 1 H, Ar), 7,38-7,19 (m, 8 H, Ar), 6,49 (d,
J=5,2Hz, 1 H, Pyr), 5,17 (d, J=5,8Hz, 1 H, NH), 4,61 (quin, J=6,4
Hz, 1 H, CH_{2}CHN), 4,07 (q, J=8,6 Hz, 1 H, PhCHCH_{3}), 2,53
(s, 3 H, NCCH_{3}), 1,54 (d, J=6,7 Hz, 3 H, PhCHCH_{3}),
1,82-1,44 (m, 8H, CH_{2}).
Se aislaron células mononucleares de sangre
periférica humana (PBMC) de sangre fresca humana de acuerdo con el
procedimiento de Chin y Kostura, J Immunol. 151,
5574-5585 (1993). Se recogió sangre entera por
venopunción estéril en jeringas de 60 ml recubiertas con 1,0 ml de
heparina sódica (Upjohn, 1000 U/ml) y se diluyó 1:1 en Solución
Salina Equilibrada de Hanks (Gibco). Se separaron los eritrocitos de
las PBMC por centrifugación en un medio de separación de linfocitos
Ficoll-Hypaque. Se lavaron las PBMC tres veces en
Solución Salina Equilibrada de Hanks y a continuación se
resuspendieron hasta una concentración final de 2 x 10^{6}
células/ml en RPMI conteniendo suero humano autólogo fresco al 10%,
penicilina estreptomicina (10 U/ml) y DMSO al 0,05%. Se agregó
lipopolisacárido (Salmonella tipo Re545; Sigma Chemicals) a las
células hasta una concentración final de 100 ng/ml. Se administró
rápidamente una alícuota (0,1 ml) de las células dentro de cada
pocillo de una placa de 96 pocillos conteniendo 0,1 ml del
compuesto de prueba, en la dilución adecuada, y se incubaron
durante 24 horas a 37ºC en CO_{2} al 5%. Al final del período de
cultivo se ensayaron los sobrenadantes del cultivo celular para
producción de IL-1b, TNF-a,
IL-6 y PGE_{2} usando un ELISA
específico.
específico.
Se aislaron células mononucleares de sangre
periférica humana de sangre fresca humana de acuerdo con el
procedimiento de Chin y Kostura, J Immunol. 151,
5574-5585 (1993). Se recogió sangre entera por
venopuntura estéril en jeringas de 60 ml recubiertas con 1,0 ml de
heparina sódica (Upjohn, 1000 U/ml) y se diluyó 1:1 en Solución
Salina Equilibrada de Hanks (Gibco). Se separaron los eritrocitos
de las PBMC por centrifugación en un medio de separación de
linfocitos Ficoll-Hypaque. Se lavaron las PBMC tres
veces en Solución Salina Equilibrada de Hanks y a continuación se
resuspendieron hasta una concentración final de 2 x 10^{6}
células/ml en RPMI conteniendo suero humano autólogo fresco al 10%,
penicilina estreptomicina (10 U/ml) y DMSO al 0,05%. A continuación
se agregó IL-1b humana recombinante libre de
endotoxinas hasta una concentración final de 50 pMolar. Se
administró rápidamente una alícuota (0,1 ml) de las células dentro
de cada pocillo de una placa de 96 pocillos conteniendo 0,1 ml del
compuesto, en la dilución adecuada, y se incubaron durante 24 horas
a 37ºC en CO_{2} al 5%. Al final del período de cultivo se
ensayaron los sobrenadantes del cultivo celular para síntesis de
TNF-a, IL-6 y PGE_{2} usando un
ELISA
específico.
específico.
\newpage
La IL-1b humana puede detectarse
en sobrenadantes de cultivo celular o sangre entera con el siguiente
ELISA específico de atrapamiento. Se recubrieron placas plásticas
de noventa y seis pocillos (Immulon 4; Dynatech) durante 12 horas a
4ºC con 1 mg/ml de purificado de proteína-A por
cromatografía de afinidad, anticuerpo monoclonal anti
IL-1b humana de ratón (adquirido como preparación en
ascitis en LAO Enterprise, Gaithersburg Md.) diluido en solución
salina tamponada con fosfato de Dulbecco (-MgCl_{2},
-CaCl_{2}). Se lavaron las placas con PBS-Tween
(Kirkegaard y Perry), a continuación se bloquearon con diluyente de
SAB al 1% y solución de bloqueo (Kirkegaard y Perry) durante 60
minutos a temperatura ambiente seguido por lavado con PBS Tween. Se
prepararon patrones de IL-1b a partir de
IL-1b recombinante purificada producida en E.
coli. La concentración mayor comenzó en 10 ng/ ml seguida por
11 diluciones de dos veces en serie. Para la detección de
IL-1b en sobrenadantes de cultivo celular o plasma
sanguíneo, se agregaron 10-25 ml de sobrenadante a
cada pocillo de prueba con 75-90 ml de PBS Tween.
Se incubaron las muestras a temperatura ambiente durante 2 horas, a
continuación se lavaron 5 veces con PBS Tween en un lavador de
placas automático (Dennly). Se agregó antisuero policlonal anti
IL-1b humano de conejo diluido 1:500 en
PBS-Tween a la placa y se incubó durante 1 hora a
temperatura ambiente, se lavó seis veces con
PBS-Tween. La detección de IgG anti
IL-1b de conejo unida se realiza con conjugado de
fragmentos Fab' de IgG anti conejo de
cabra-peroxidasa del rábano picante (Accurate
Scientific) diluido 1:10.000 en PBS-Tween. Se
determinó la actividad peroxidasa usando el equipo TMB de sustrato
peroxidasa (Kirkegaard y Perry) con cuantificación de la intensidad
del color en un espectrofotómetro de placas de 96 pocillos
Molecular Devices calibrado para determinar la absorbancia a 450 nM.
Se evaluaron las muestras usando una curva patrón de absorbancia
frente a concentración. Por lo general se usa análisis logístico de
cuatro parámetros para intercalar los datos y obtener las
concentraciones de los compuestos desconocidos.
Se recubrieron placas de plástico de 96 pocillos
Immulon 4 (Dynatech) con 0,5 mg/ml de una solución de anticuerpo
monoclonal anti TNF-a humano de ratón. El anticuerpo
secundario es una dilución 1:2500 de suero policlonal anti
TNF-a humano de conejo adquirido en Genzyme. Las
demás operaciones son idénticas a aquellas descritas para
IL-1b. Se prepararon los patrones en
PBS-Tween + FBS o HS al 10%. Se hicieron once
diluciones en dos veces comenzando en 20 ng/ ml
TNF-a.
Los niveles de IL-6 humana
secretada se determinan también mediante ELISA específico de
atrapamiento como describieron anteriormente Chin y Kostura, en J
Immunol. 151, 5574-5585 (1993). Se recubrieron
placas de ELISA (Dynatech) con anticuerpo monoclonal anti
IL-6 humana de ratón diluido hasta 0,5 mg/ml en PBS.
El anticuerpo secundario es un antisuero policlonal anti
IL-6 humana de conejo, diluido 1:5000 con
PBS-Tween. El resto de las operaciones son
idénticas a las descritas anteriormente para IL-1b.
Los patrones se prepararon en PBS-Tween + FBS o HS
al 10%. Se realizaron once diluciones en dos veces comenzando en 50
ng/ml IL-6.
La prostaglandina E2 se detecta en sobrenadantes
de cultivo celular de PBMC estimuladas con LPS o
IL-1 usando un inmunoensayo de enzimas disponible
comercialmente. El ensayo adquirido en Cayman Chemical (número de
Catálogo 514010) se realiza exactamente según las instrucciones del
fabricante.
Los compuestos presentes también pueden
ensayarse para actividad inhibitoria de IL-8 como se
analiza a continuación. Se mantienen células primarias endoteliales
de cordón umbilical humano (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, WA) en
medio de cultivo suplementado con suero fetal de ternera al 15% y
CS-HBGF al 1% constituido por aFGF y heparina. A
continuación se diluyen las células 20 veces previamente a
colocarlas (250 \mul) en placas de 96 pocillos recubiertas con
gelatina. Previo al uso se reemplaza el medio de cultivo con medio
fresco (200 \mul). Posteriormente se agrega tampón o compuesto de
prueba (25 \mul, en concentraciones adecuadas) a cada pocillo por
cuadruplicado y se incuban las placas durante 6 horas en un
incubador húmedo a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Al
final del período de incubación se retira el sobrenadante y se
ensaya la concentración de IL-8 usando un equipo
ELISA para IL-8 obtenido en R&D Systems
(Minneapolis, MN). Todos los datos se presentan como valores medios
(ng/ml) de muestras múltiples basados en la curva patrón. Cuando es
apropiado se generan valores de IC50 mediante análisis de regresión
no lineal.
Claims (13)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I:
en la
que
R_{1} es alquiloC_{1-6};
R_{2} es H, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-8},
O-alquiloC_{1-6} o
C(O)-alquiloC_{1-6};
R_{3} es H, alquiloC_{1-6},
cicloalquiloC_{3-8},
O-alquiloC_{1-6} o
C(O)-alquiloC_{1-6}, o
aralquilo;
X es C o N;
Y es H, halógeno,
alquiloC_{1-6}, CN o CF_{3};
Z es NHR_{3} o F;
o una sal de adición y/o hidrato
del mismo farmacéuticamente aceptable, o cuando sea aplicable, un
isómero óptico o geométrico o mezcla racémica de los
mismos.
2. Un compuesto como se definió en la
reivindicación 1 en el que X es N.
3. Un compuesto como se definió en la
reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que R_{2} es
cicloalquiloC_{3-8}.
4. Un compuesto representado por la fórmula
o una sal de adición y/o hidrato
del mismo farmacéuticamente aceptable, o cuando sea aplicable, un
isómero óptico o geométrico o mezcla racémica de los
mismos.
5. Una composición farmacéutica que está
comprendida por un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. Un procedimiento para preparar la composición
farmacéutica reivindicada en la reivindicación 5 combinando un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad mediada por citoquinas.
8. El uso de un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un
medicamento para tratar la inflamación.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en
el que la enfermedad mediada por citoquinas es artritis reumatoide,
osteoartritis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad
intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración
muscular, caquexia, artritis soriática, síndrome de Reiter, artritis
reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubéola o
sinovitis aguda.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 en
el que la enfermedad mediada por citoquinas es artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, sepsis,
choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativos,
síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria
del adulto, malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria
crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de
reabsorción ósea, daño por reperfusión, rechazo del receptor al
injerto, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgia debidas a
infección, caquexia secundaria a infección o neoplasia, caquexia
secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
complejo relacionado con el SIDA (CRS), formación de queloides,
formación de tejido de escara, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerosa o piresis.
11. El uso de un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un
medicamento para tratar la osteoporosis.
12. El uso de un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un
medicamento para tratar la reabsorción ósea.
13. El uso de un compuesto como se reivindicó en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un
medicamento para tratar la enfermedad de Crohn.
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