ES2187390B2 - Un antiandrogeno topico para la perdida de cabello y otros estados hiperandrogenos. - Google Patents

Un antiandrogeno topico para la perdida de cabello y otros estados hiperandrogenos.

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Abstract

El compuesto 2-hidroxi-2-metil-N-(4-X-3-propionamida) aplicado por vía tópica, inhibe y/o elimina específicamente los receptores de andrógenos cutáneos y, por tanto, encuentra un uso cosmético en afecciones de la piel asociados con un exceso de andrógenos tales como efluvio del cabello, hirsutismo, acné y alopecia andrógena.

Description

Un antiandrógeno tópico para la pérdida del cabello y otros estados hiperandrógenos.
Introducción Campo técnico
El campo de esta invención es el de métodos y composiciones para suprimir los receptores de andrógenos, particularmente receptores de andrógenos cutáneos, para el tratamiento de efluvio de cabello andrógeno y alopecia.
Antecedentes
La patofisiología de la pérdida de cabello tanto en hombre como en mujeres no está todavía comprendida. Se han considerado factores que varían en la gama de bajo flujo sanguíneo en el cuero cabelludo, deficiencia de nutrientes y vitaminas relacionadas con el cabello o cambios inflamatorios accionados por vía microbiana. Sin embargo, es evidente que uno de los factores más influyentes es la actuación de las hormonas andrógenas sobre los folículos del cabello en el cuero cabelludo. Las hormonas andrógenas favorecen el crecimiento de la barba y el cabello corporal a lo largo de la vida. El crecimiento del cuero cabelludo depende también de las hormonas andrógenas, pero solamente a edades tempranas. Con una edad creciente, las hormonas andrógenas cambian desde favorecer el crecimiento del cabello del cuero cabelludo a favorecer su pérdida, lo que se conoce como efluvio andrógeno y alopecia. En el hirsutismo y el acné vulgaris, se mostró que un exceso de hormonas andrógenas cutáneas era el factor principal en esos síndromes complejos.
Las hormonas andrógenas actúan a través de los receptores de andrógenos, un factor de transcripción de proteínas celulares que interacciona con una región específica de DNA. La testosterona y su análogo mucho más potente 5-alfa-dihidrotestosterona (DHT) se deben unir a receptores de andrógenos antes de hacerse activos. Las hormonas andrógenas del cuero cabelludo derivan de la circulación sistémica y/o se sintetizan en la piel y se ha mostrado que se unen a receptores de andrógenos ubicados en los folículos pilosos.
Los antiandrógenos sistémicos, esteroidales o no esteroidales, son compuestos que se administran generalmente por vía oral. Desarrollados para bloquear las hormonas andrógenas de su unión a los receptores de andrógenos, se usan principalmente para el tratamiento del cáncer de próstata y de ciertos estados hiperandrógenos sistémicos. Los antiandrógenos sistémicos son estables in vivo y bloquean todos los receptores de andrógenos indiscriminadamente, induciendo así un cierto número de efectos secundarios tales como una pérdida de líbido y de las funciones sexuales masculinas. Por lo tanto, los trastornos de la piel en hombres por lo demás sanos no pueden ser tratados por antiandrógenos sistémicos suministrados por vía oral, ni pueden ser proporcionados por vía tópica, ya que esos que están actualmente siendo usados son absorbidos desde la piel.
El uso de antiandrógenos sistémicos tales como los esteroides acetato de ciproterona, acetato de clormadinona y espironolactona se propuso para el tratamiento de mujeres que padecían efluvio andrógeno y alopecia, pero las preocupaciones por los efectos secundarios llevaron a estudios clínicos (Diamanti-Kandarakis, Current Pharm Des, 5 de Septiembre de 1.999, 5(9):707-23). Hay otras limitaciones: es conocido que al menos en hombres tratados crónicamente con antiandrógenos sistémicos, el bloqueo de receptores de andrógenos extendido resultante conducía a la mutación de los receptores de andrógenos, y que los receptores mutados alcanzaban la capacidad de ser activados por otras sustancias tales como diversos metabolitos esteroidales, progestinas y estrogestinas, factor de crecimiento de tipo insulina, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento de queratinocitos y transmisores neuroendocrinos tales como serotonina. Se ha mostrado también que el bloqueo de los receptores de andrógenos amplía la síntesis del gen receptor de andrógeno. Por lo tanto, es evidente que la terapia de las afecciones hiperandrógenas de la piel en mujeres que usan los antiandrógenos sistémicos actualmente disponibles no es ideal y que en los hombres no sería aceptable en absoluto.
Para el tratamiento del efluvio andrógeno y la alopecia, el estado de la técnica terapéutica es el Minoxidil tópico (un fármaco antihipertensor) y sus derivados, tales como aminexil. El minoxidil se ha observado que detiene la pérdida del cabello en hombres y, en cierta medida, favorece el nuevo crecimiento, pero solamente en el cuero cabelludo vertical; la actividad se explica de forma tentativa, entre otras, como la activación de prostaglandina-endoperoxido-sintasa-1, aumento del flujo sanguíneo local, supresión de la infección bacteriana y/o una modificación: del metabolismo de las hormonas andrógenas en la papila dérmica. (Michelet, et al. Journal of Investigative Dermatology, Febrero de 1997, 108(2): 205-9; Pirard-Franchimont, et al. Dermatology, 1998; 196(4):474-7; Sato, et al. Journal of Dermatological Science, 19 de Febrero de 1999, (2): 123-5).
La finasterida (Scow, et al. American Family Physican, 15 de Abril de 1999, 59(8): 2189-94, 2196) ha sido usada también para el tratamiento del efluvio andrógeno y la alopecia. Tomada por vía oral y diariamente, suprime la conversión sistémica de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), reduciendo así la actividad andrógena global, incluido en el cuero cabelludo. Los estudios indican que aproximadamente la mitad de los hombres tratados consiguen una mejora de ligera a moderada del efluvio en el cuero cabelludo medio anterior y el efluvio fue interrumpido en aproximadamente la mitad. Se describieron diversos efectos secundarios incluida la pérdida de lívido y de la función eréctil que desaparecieron después de la retirada del fármaco. (Kaufman, et al. Journal of the American Academy of Dermatology. Octubre de 1998, 39 (4Pt. 1):578-89). Sin embargo, todavía no hay estudios disponibles que demuestren de forma inequívoca que una manipulación sistémica a largo plazo del equilibrio hormonal con cinasterida sea perjudicial.
La medicina china tradicional y popular utilizaba el tratamiento tópico del efluvio andrógeno y la alopecia con un extracto de Polydonum cuspidatum, un tallo asiático que contiene resveratrol. Los fitoestrógenos y otras sustancias se conoce que interfieren con los receptores de andrógenos. (Mitchell, et al. Cáncer Res. (1999) 58:5892-5).
Por lo tanto, sería de interés desarrollar un antiandrógeno que suprimiera o eliminara, en lugar de tan solo bloquear, los receptores de andrógenos en una ubicación típica definida, y que no fuera irritante ni reabsorbible desde la piel. Tal compuesto sería útil en la terapia de las afecciones cutáneas dependientes de hormonas andrógenas.
Bibliografía relevante
Se ha presentado una solicitud de patente para antiandrógenos, cuya actividad se encontró que suprimía o incluso eliminaba, en lugar de bloquear, el receptor de andrógenos en una forma dependiente de la concentración y el tiempo (Sovak, M.S.; Bressi, J.C.; Douglas, H.; Campion, B.; Wrasidlo, W. Androgenic Directed Compsoitions, U.S. Application Ser. nº 09/215.351, 1998).
La patente de EE.UU. nº 5.656.651 y el documento WO 97/00071, y las referencias citadas en el mismo, describen composiciones dirigidas a antiandrógenos basadas en el fenildimetil-hidantoínas, en las que el grupo fenilo está sustituido con un grupo trifluorometilo y un grupo ciano o un grupo nitro. Véase también la publicación de Battmann et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 64:103-111(1998); Cousty-Berlin, ibid 51:47-55 (1994); y Battman et al., ibid 48:55-60(1994), para una descripción de compuestos análogos y su actividad. Para otros compuestos que tienen el resto fenilo sustituido, véanse las patentes de EE.UU. n° 4.636.505 y 4.880.839 y el documento EP 0.100.172. Para explicaciones sobre las actividades de los andrógenos, véase Kuil y Brinkmann, Eur Urol. 29_78-82 (1996); Kondo et al., Prostate 29:146-152 (1996), y Simard, et al., Urology 49:580-589 (1997). Para explicaciones sobre la alopecia y sus relación con andrógenos, véase Kaufman, Dermatologic Clinics 14:697-711(1996); Toney et al., J. Steroid Biochem Molec. Biol. 60:131-136 (1997); Brouwer et al., J. of Dermatology 137:699-702 (1997); y Shapiro y Price Dermatologic Clinics 16:341-356 (1998).
Sumario de la invención
Se proporcionan nuevos compuestos que son 2-hidroxi-3-perfluoroacilamidopropionanilidas, en las que el grupo fenilo está sustituido. El compuesto inhibe o elimina los receptores de andrógenos de la piel sin ser sistémicamente reabsorbidos y, por tanto, se puede usar como un cosmético tópico en un tratamiento del efluvio del cabello, la alopecia y otras afecciones de la piel dependientes de un exceso de hormonas andrógenas. Los compuestos se aplican como formulaciones tópicas convencionales en una cantidad para reducir el nivel de receptores de andrógenos.
Descripción de las realizaciones específicas
Los compuestos objeto de la invención son 2-hidroxi-2metil-N-(4-X-3- (trifluorometil)fenil)-3-(perfluoroacilamino)propionamidas, en las que X es nitro, ciano o halo de número atómico 9-35, particularmente cloro, y el grupo perfluoroacilamino es de 2-3 átomos de carbono y 0-1 átomo de hidrógeno. Preferentemente, X es nitro y el grupo perfluoroacilamino tiene 0 átomos de hidrógeno.
Los compuestos pueden tener o no tener uno o más centros estereoisómeros y pueden ser usados como mezclas o ser resueltos en sus enantiómeros y ser usados como enantiómeros.
Son de interés particular los siguientes compuestos.
1
2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)- 3-(perfluoroacetilamino)propionamida
2
2-hidroxi-2-metil-(N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-3- (perfluoropropionilamino)propionamida.
Según la invención, se puede formular una composición que contenga uno de los compuestos antes citados para uso como un medicamento.
Los compuestos objeto de la invención pueden ser usados para la fabricación de antiandrógenos tópicos seguros, para el tratamiento de enfermedades cutáneas caracterizadas por un exceso de andrógenos tales como hirsutismo, acné y efluvio del cabello o alopecia andrógena. Los compuestos objeto de la invención exhiben una o más de las siguientes propiedades: unión específica y afinidad elevada respecto al receptor de andrógeno; síntesis supresora y/o eliminación del receptor de andrógeno; supresión de la síntesis y/o eliminación del receptor de andrógeno en una forma dependiente de la concentración; resorción sistémica no detectable cuando se aplica por vía tópica; y rápida biodegradabilidad en forma de componentes de baja toxicidad y sin actividad andrógena. Los compuestos objeto de la invención pueden ser usados individualmente o en combinación con otros antiandrógenos tales como acetato de ciproterona, flutamida, bicalutamida y nilutamida u otros tratamientos para los mismos tales como Finasterida o compuestos tópicos tales como Minoxidil o Aminexil, en los que cantidades reducidas de otros compuestos pueden reducir los efectos secundarios, mientras aumentan la actividad de los compuestos objeto de la invención para su indicación prevista.
Es de particular interés el uso de uno de los compuestos objeto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas de efluvio andrógeno y/o alopecia.
Asimismo, es de particular interés el uso de uno de los compuestos objeto de la invención y un segundo agente antiandrógeno conocido, tal como finasterida, minoxidil o aminexil (una marca registrada de la empresa Oreal), para la fabricación de un medicamento para tratar el efluvio andrógeno y/o la alopecia, en el que la dosificación empleada para el agente conocido puede ser igual, habitualmente inferior, que en ausencia del compuesto objeto de la invención. La determinación de la dosificación óptima para la combinación se puede hacer de formas convencionales usando estudios clínicos apropiados y relaciones variables de los dos ingredientes, que pueden estar en una formulación común o ser empleados como dos formulaciones independientes.
Diversos extractos de plantas que son útiles en el tratamiento de la alopecia y decocciones tales como extracto de abedul, extracto de ortiga o extracto de té verde, se pueden emplear convencionalmente y pueden ser moderados para su uso conjuntamente con los compuestos objeto de la invención. Los tratamientos se pueden realizar de forma simultánea, consecutiva o de acuerdo con un régimen predeterminado de interés particular en el uso de resveratrol, un extracto de planta que puede ser obtenido por extracción a partir de plantas tales como el tallo de Asia. El resveratrol sintético está disponible en la empresa Aldrich. Los extractos de plantas pueden ser usados de acuerdo con las aplicaciones convencionales, preferentemente a una dosificación o frecuencia de administración reducidas.
Es también de particular interés el uso de uno de los compuestos objeto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas de una afección cutánea dependiente de la supresión o eliminación de receptores de andrógenos. Dicha afección cutánea puede ser un síndrome hiperandrógeno de la piel.
Según la invención, se puede preparar una formulación cosmética o farmacéutica que comprenda uno de los compuestos objeto de la misma en una cantidad de al menos 0,1% y un vehículo aceptable en farmacología y/o cosmética. Igualmente, es de particular interés el uso de uno de los compuestos objeto de la invención para la fabricación de un medicamento para disminuir la síntesis de receptores de andrógenos cutáneos en una célula. Esta célula puede ser una célula de un folículo piloso.
Las composiciones terapéuticas pueden ser formuladas de acuerdo con formas convencionales y con la indicación que va a ser tratada. Habitualmente se emplea un régimen predeterminado que incluye una aplicación diaria, una o más veces, hasta que no se observa ninguna mejora adicional, que puede durar semanas o meses. La composición puede ser formulada para un uso tópico en forma de un alcohol, solución acuosa o aceitosa, loción o dispersión o similar. Los vehículos convencionales incluyen aceites vegetales, vaselina, lanolina, etanol o isopropanol. Se pueden emplear excipientes, estabilizantes y aditivos tales como extractos de plantas y vitaminas. La concentración puede ser de 0,1 a 10% en peso. Una formulación preferida se prepara en forma de una solución al 2% en peso en isopropanol anhidro, aunque funcionarían también otros alcoholes. La dosificación individual está en el intervalo de 0,1 mg a 5 g, habitualmente no más de 200 mg/dosis, más habitualmente 10 a 100 mg/dosis, en la que se puede aplicar la formulación una o más veces, generalmente de 1 a 3 veces al día, con una dosis diaria en el intervalo de 10-200 mg/día, más habitualmente 20 a 100 mg/día. Generalmente, la formulación es frotada en las raíces del cabello o la piel afectada en un volumen total de 1 ml. Se debe evitar un lavado frecuente del cabello, y se usan preferentemente jabones en lugar de champúes basados en detergentes para lavar el cabello. El tratamiento se debe continuar durante tanto tiempo como se desee el efecto curativo; tras cesar la terapia, los receptores de andrógenos son nuevamente sintetizados.
Los compuestos objeto de la invención pueden ser usados en ensayos competitivos o como testigos para evaluar otros compuestos en cuanto a su capacidad para afectar a los receptores de andrógenos. Por tanto, se pueden emplear líneas celulares específicas cuando el efecto de un agente sobre la actividad de un compuesto objeto de la invención pueda ser determinado en relación con la tasa de supervivencia u otros indicios de las células diana. Proporcionando células que producen receptores de andrógenos, cuando la producción de receptores de andrógenos se produce de forma natural o aumentada debido a la modificación genética de las células, se pueden realizar ensayos en cuanto a la eficacia de fármacos candidatos, usando los compuestos objeto de la invención como testigos.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no como limitación.
Ejemplos Ejemplo 1 4-Nitro-3-trifluorometil-N-(2-hidroxi-2-metil-3-aminopropionil)anilina (BP-34)
En un reactor a presión se introdujeron 4-nitro-3trifluorometil-N-[2, 3-epoxi-2- metil-propionil]anilina (preparada según el documento EPA 100.172) (10,0 g, 34,46 mmol) y metanol (100 ml). Después de enfriar a -70°C, se condensó amoníaco en exceso en el reactor, que fue sellado y agitado durante 14 horas. Después de la evaporación, el sólido en bruto se lavó con diclorometano frío (50 ml). Una filtración y un secado proporcionaron 6,1 g de BP-34 (rendimiento de 58%). Punto de fusión: 142-145°C.
Ejemplo 2 2-Hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)3- (perfluoroacetilamino)propionamida (BP-766)
Se agitaron a 5°C BP-34 (500 g, 1,63 moles), acetato de etilo (2,0 l) y trietilamina (295 ml, 2,12 moles). Se añadió anhídrido trifluoroacético (299 ml, 2,12 moles) se agitó durante 30 minutos, se lavó con HCl 1 N (1,0 l), bicarbonato acuoso saturado (2 x 2,0 l) y salmuera (1,0 l). Después de tratar con MgSO_{4}, la capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó para producir 562 g (86%).
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta 10,56 (si ArONHC(O); \delta 9,31 t, NHC(O)CF_{3}). F^{19} RMN (DMSO-d_{6}, 470 MHz): \delta 58,4 (s_{1} ArCF3); \delta 73,4 (s_{1} C(O)CF_{3}). Espectro de masas (m/z): 426 (M+Na^{+}).
Ejemplo 3 Efectos de BP-766 sobre el receptor de andrógenos
Se estudió la interacción de BP-766 con receptores de andrógenos mediante incubación con células LN-CaP (que se conoce que tienen AR (receptor de andrógeno) humano), posteriormente una lisis celular y el ensayo de transferencia Western para identificar y cuantificar la proteína de los receptores de andrógenos. La Tabla 1 posterior muestra el porcentaje medio de receptores de andrógenos restantes contenidos en el lisado después de 16, 24 y 48 horas de incubación de las células con BP-766, su subproducto de biodegradación, BP-34 y de los dos antiandrógenos sistémicos estándar, bicalutamida e hidroxiflutamida, todos realizados por duplicado.
\newpage
TABLA 1 Porcentaje de receptores de andrógenos que permanecen en células LNCaP después de incubar con otros antiandrógenos^{1} y/o un producto de degradación de BP-766 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline
 Compuesto:  \+ A conc. 3  \mu molar:  \+ A conc. 10  \mu molar:
\\\hline  BP  -  766  \+ 47  \+ 9 \\  16 h incubación \+
\+ \\\hline  BP  -  766  \+ 51  \+ 7,3 \\  24 h
incubación \+ \+ \\\hline  BP  -  766  \+ 59  \+ 4,1 \\ 
48 h incubación \+ \+ \\\hline  BP  -  34 48 h incub. 
\+ 97  \+ 98 \\\hline  Bicalutamida ^{2}  48 h  \+ 97  \+ 89 \\ 
incub. \+ \+ \\\hline  Hidroxiflutamida,  \+ 98  \+ 94 \\  48 h
incub. \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
^{1} El resvaratrol en este ensayo tenía un efecto insignificante sobre AR, a una concentración 10 \muM. Permaneció un 46% de AR. Cuando las células fueron incubadas conjuntamente con resveratrol 3 \muM/BP-766 (1:1), el efecto combinado fue 2 veces mayor que con BP-766 solo, después de 16 h de incubación, sugiriendo una sinergia de tal combinación.
^{2} AstraZeneca.
Los antiandrógenos sistémicos hidroxiflutamida y bicalutamida no afectaron significativamente a los receptores de andrógenos a ninguna concentración después de 48 h, mientras que BP-766 suprimió los receptores de andrógenos a una concentración 3 \muM en 16 horas y prácticamente eliminó los receptores de andrógenos a una concentración de 10 \muM en 48 horas. El BP-34, el producto aromático de la degradación de BP-766, no tuvo ningún efecto sobre los receptores de andrógenos.
Ejemplo 4 Estudios de absorción cutánea e irritación en conejos
Se aplicó BP-766 por vía tópica dos veces al día para estimular la aplicación humana prevista (0,6 mg/kg-día) en las dos zonas separadas de 10 cm^{2} de una piel estrechamente afeitada de cuatro conejos, durante diez días. Se recogieron muestras de sangre de 1 ml a las 2, 5 y 21 horas después de la primera aplicación y un día de cada dos con posterioridad. El suero se analizó por HPLC. Usando muestras de suero sembradas y en blanco y una determinación lineal, los límites de la detección de BP-766 y/o BP-34 se establecieron a 10 mg/ml. No se encontró BP-766 ni BP-34 en ninguna de las muestras. La absorción cutánea en conejos se conoce que es 5 a 6 veces mayor que en seres humanos (Marzulic, F.N. y Maibach, H.: Dermatotoxicology, 5^{th} Edition, Taylor & Frasier, Washington, D.C. 1966) de forma que incluso con los límites de detección de este método, solo se podían esperar en cualquier caso cantidades residuales en seres humanos. Los conejos se observaron también diariamente en cuanto a indicaciones de irritación cutánea: no se detectó ninguna durante el transcurso completo del experimento.
Ejemplo 5 Potencial de irritación de la piel de BP-766
El BP-766 se evaluó también mediante un ensayo de laboratorio independiente según la norma ISO 10993-10, en conejos. Se empleó una única aplicación de 0,5 ml en forma de una solución al 1% (m/v) en alcohol isopropílico anhidro y/o el vehículo solo. El sitio de aplicación se cubrió en un grupo, y no se cubrió en otro grupo, consistiendo cada uno en seis conejos. La superficie de la piel se observó a las 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. La no irritabilidad se definió mediante un índice arbitrario, que variaba en el intervalo de 0 a 0,4. Los valores obtenidos para BP-766 y/o el vehículo variaron en el intervalo de 0,08-0,14, que indica que no se encontró ninguna potencialidad de irritación de la piel.
Ejemplo 6 Biodegradabilidad de BP-766 en suero humano
El BP-766 fue ensayado en cuanto a la degradación por incubación con suero humano a 38ºC, a una concentración de 0,5 mg/ml. La cantidad de compuesto intacto, determinado por HPLC en suero a diferentes valores del tiempo, se expresa en la Tabla 2. Sería deseable por motivos de seguridad que si el BP-766, por alguna razón inesperada, se volviera a absorber en la piel, se descompusiera en componentes no tóxicos rápidamente eliminables. Los únicos productos de biodegradación del BP-766 son el precursor BP-34 y ácido trifluoroacético, que tienen ambos una buena tolerancia biológica. Así, el ácido trifluoroacético no mostró ninguna toxicidad cuando fue alimentado a ratones. (Permadi, H; Lundgren, B; Andersson K; Sundberg C; DePierre JW. ``Effects of perfluoro fatty acids on peroxisome proliferation and mitochondrial size in mouse liver: dose and time factors and effect of chain length''. Xenobiotica, (1993) vol. 23, nº 7, pag. 761-70). La toxicidad orientativa de BP-34 se describe adicionalmente a continuación.
TABLA 2 Biodegradación de BP-766 en suero humano 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline
 Tiempo  \+ % BP  -  766 restante \\  (horas)  \+ en
suero humano \\   \+ (38ºC) \\\hline  0  \+ 100 \\  6  \+ 54,3 \\ 
24  \+ 10,9 \\  48  \+ Restos
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 7 Evaluación de la toxicidad sistémica de BP-766 y su producto de degradación BP-34
Se evaluó orientativamente la toxicidad sistémica de BP-766 por múltiples inyecciones intraperitoneales (i.p.) en ratones. El BP-766 fue inyectado diariamente durante siete días cada vez a una dosis de 300 a 500 mg/kg. La LD50 (dosis diaria durante 7 días que dio lugar a una mortalidad del 50%) de BP-766 se estimó a 450 mg/kg de peso corporal. La dosis máxima tolerada por murinos (MTD) fue de 300 mg/kg. Para BP-34, las inyecciones i.p. de 100-300 mg/kg no produjeron mortalidades en ratones. La morbilidad, pero no la mortalidad, se observó a 300 mg/kg. La MTD para murinos de BP-34 se encontró que era de 250 mg/kg.
Ejemplo 8 Evaluación de la toxicidad oral aguda en ratones y ratas
La toxicidad oral aguda de BP-766 se determinó en ratones NMRI y ratas Wistar. La LD_{50} se calculó por análisis de probabilidades, con 5 ratones o ratas a cada nivel de dosis (1.500, 2.000 y 2.500 mg/kg) ensayado.
La LD50 de BP-766 en ratones machos y/o hembras se calculó como 2871,7 mg/kg y 2232,0 mg/kg, respectivamente. La LD50 de BP-766 en ratas machos y/o hembras no pudo ser determinada ya que solamente murió una rata macho (a los 1.500 mg/kg) y no murió ninguna de las ratas hembras. Por lo tanto, la LD50 de BP-766 en ratas es mayor que 2.500 mg/kg de peso corporal.
Ejemplo 9 Evaluación de la estabilidad en almacenamiento de BP-766 formulado
En un estudio de estabilidad acelerada, soluciones formuladas de BP-766 en isopropanol al 97% o etanol:agua (60:40) e incubadas a 55ºC o temperatura ambiente, mostraron solo un pequeño cambio, por HPLC, durante hasta seis días (Tabla 3). Los datos mostrados en la Tabla 4 sugieren que el BP-766 en isopropanol anhidro debería ser estable al menos durante cinco años a temperatura ambiente (20ºC). (Connors, Kenneth A; Amidon, Dordon L.; Stella, Valentino J. Chemical Stability of Pharmaceuticals-A Hamdbook for Pharmacists. Second Edition, 1986. John Wiley & Sons).
\newpage
TABLA 3 Estabilidad acelerada en almacenamiento de BP-766 en alcoholes acuosos 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\hline
 Tiempo  \+ % BP  -  766  \+ % BP  -  766 
\+ % BP  -  766 \\  (horas)  \+ Isopropanol  \+ 60/40
EtOH/H _{2} O  \+ 60/40 EtOH/H _{2} O \\   \+ (3  -  5%
agua)  \+ (TA)  \+ (55ºC) \\   \+ (55ºC) \+ \+ \\\hline  0  \+ 100 
\+ 100  \+ 100 \\  6  \+ 99,6  \+ -  \+ - \\  21  \+ 99,1  \+ 99,9 
\+ 99,1 \\  48  \+ -  \+ 99,69  \+ 98,2 \\  144  \+ 98,7  \+ -  \+ -
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 4 Estabilidad acelerada en almacenamiento de BP-766en isopropanol anhidro 
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|c|c|c|c|}\hline
 Tiempo (semanas)  \+ 0  \+ 1  \+ 2  \+ 3  \+ 4  \+ 5  \+ 6  \+ 7 
\+ 8 \\\hline  BP  -  766  \+ 100  \+ 99,6  \+ 99,4  \+
99,3  \+ 99,2  \+ 98,9  \+ 98,8  \+ 98,3  \+ 98,4 \\  restante \+ \+
\+ \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 10 BP-766 en el tratamiento de efluvio de cabello andrógeno y alopecia
En seis voluntarios con efluvio andrógeno incipiente y/o alopecia, el BP-766 fue aplicado al cuero cabelludo (detrás de la línea de clareo del cabello) en forma de una solución al 2% en isopropanol anhidro, 1 ml, dos veces al día (0,6 mg/kg) durante un período de 8 semanas. No se observó ninguna irritación dérmica en ninguno de los voluntarios. El BP-766 detuvo el efluvio en la línea frontal del cabello en la totalidad de los seis voluntarios después de 2 semanas. Después de 4 meses de uso, en dos voluntarios, se observó un nuevo crecimiento evidente. Cuatro voluntarios emplearon también Minoxidil en forma de una mezcla, a una concentración de 2%, con resultados similares.
Ejemplo 11 2-hidroxi-2-metil-(N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)-3- perfluoropropionilamino)propionamida (BP-780)
Se agitaron a 5°C BP-34 (35,4 g, 0,115 mmol), tetrahidrofurano (140 ml) y trietilamina (17,7 ml, 0,127 moles). Se añadió anhídrido pentafluoropropiónico (39,3 g, 0,127 moles) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de separar el disolvente, el producto se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y se lavó con H_{2}O (250 ml) y HCl 0,1 N (250 ml). Después de tratar con MgSO_{4}, el disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó en acetato de etilo (rendimiento de 50%).
H^{1}RMN (CD_{3}CN, 500 MHz): \delta 9,50 (s_{1} ArONHC(O)); \delta 7,78 t, NHC (O) CF_{2}CF_{3}). F^{19}NMR (CD_{3}CN, 470MHZ): \delta 59, 7 (s_{1} ArCF_{3}); \delta 82,8; \delta 122,45 (d C(O)CF_{2}). Espectro de masas (M/Z): 476 (MNa+).
Este nuevo supresor de receptores de andrógenos cutáneos descrito en la presente memoria descriptiva ofrece un concepto terapéutico adecuado para el tratamiento del efluvio andrógeno y la alopecia, aplicable tanto a hombres como a mujeres.
Aunque la invención que antecede ha sido descrita en algún detalle a modo de ilustración y de ejemplos para fines de claridad de la comprensión, será obvio que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones en el alcance de la reivindicaciones anejas. Todas las referencias citadas en la presente memoria descriptiva se incorporan como referencia como si se expusieran en su totalidad.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula 2-hidroxi-2-metil-N-(4-X-3-(trifluorometil)fenil)-3- (perfluoroacilamino)propionamida, en la que X es nitro, ciano o halo de número atómico 9-35 y perfluoroacilamino es de 2-3 átomos de carbono y de 0-1 átomo de hidrógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula 2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)- 3-(perfluoroacetilamino)propionamida.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula 2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)- 3-(perfluoropropionilamino)propionamida.
4. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso como un medicamento.
5. El uso de un compuesto según una cualquiera de las, reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas de efluvio andrógeno y/o alopecia.
6. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un segundo agente antiandrógeno para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del efluvio andrógeno y/o la alopecia.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas de una afección cutánea dependiente de la supresión o eliminación de receptores de andrógenos.
8. El uso de un compuesto según la reivindicación 7, en el que dicha afección cutánea es un síndrome hiperandrógeno de la piel.
9. Una formulación cosmética o farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en una cantidad de al menos 0,1% y un vehículo aceptable en farmacología y/o cosmética.
10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricación de un medicamento para disminuir la síntesis de receptores de andrógenos cutáneos en una célula.
11. El uso de un compuesto según la reivindicación 10, en el que dicha célula es una célula de un folículo piloso.
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