JP3178834B2 - フェニルアミン系脱色素、抗黒色腫剤 - Google Patents
フェニルアミン系脱色素、抗黒色腫剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、人間ならびに動物のメラニン細胞における
メラニン合成の阻害に有用な組成物、特に黒色腫として
の皮膚癌を含む各種の皮膚疾患による色素沈着の処置に
有用な組成物に関する。
メラニン合成の阻害に有用な組成物、特に黒色腫として
の皮膚癌を含む各種の皮膚疾患による色素沈着の処置に
有用な組成物に関する。
背景技術 各種色素沈着性疾病の特徴として、人間ならびに動物
におけるメラニン色素合成細胞、すなわちメラニン細胞
におけるチロシナーゼ酵素活性の上昇がしばしば認めら
れる。色素沈着性疾病としては、黒皮症、黒色主、色素
性母斑等が挙げられる。特に、色素性母斑は、太陽光に
暴露すると、チロシナーゼ活性が増加し、黒色腫になり
やすい。
におけるメラニン色素合成細胞、すなわちメラニン細胞
におけるチロシナーゼ酵素活性の上昇がしばしば認めら
れる。色素沈着性疾病としては、黒皮症、黒色主、色素
性母斑等が挙げられる。特に、色素性母斑は、太陽光に
暴露すると、チロシナーゼ活性が増加し、黒色腫になり
やすい。
従来市販されている脱色素組成物には、ヒドロキノン
が使用されている。しかし、ヒドロキノン製剤は、きわ
めて不安定であり、また皮膚に対し刺激性を有する。ま
た、ヒドロキノン組成物は、長期間または高濃度で使用
すると皮膚の永久的白化を起こすことがある。黒色腫の
処置に関しては、現在のところいずれの非外科学的処置
も不十分であるため、外科学的処置が行われている。
が使用されている。しかし、ヒドロキノン製剤は、きわ
めて不安定であり、また皮膚に対し刺激性を有する。ま
た、ヒドロキノン組成物は、長期間または高濃度で使用
すると皮膚の永久的白化を起こすことがある。黒色腫の
処置に関しては、現在のところいずれの非外科学的処置
も不十分であるため、外科学的処置が行われている。
フェノール系およびジフェノール系化合物について、
黒色腫の化学療法的処置および皮膚の脱色素の基礎的知
見を得るために研究が行われている。特に、４−Ｓ−シ
ステイニルフェノール（４−Ｓ−CP）および４−Ｓ−シ
ステアミニルフェノール（４−Ｓ−CAP）が合成され、
脱色素剤および抗黒色腫剤としての効果を検討するため
に、正常な表皮メラニン細胞に対する細胞毒性が評価さ
れている。Miuraらは、活性なメラニン細胞の消失を測
定し、４−Ｓ−CAPおよび４−Ｓ−CPの黒髪脱色素効果
を公表している（システイニルフェノール、システアミ
ニルフェノールおよび関連化合物の合成ならびにin vi
voにおける抗黒色腫効果の評価;Arch.Dermatol.Res.,
（1987）279:219−225）。これらの化合物の脱色素効果
をヒドロキノンと比較した。４−Ｓ−CAPは、担黒色腫
マウスにおける寿命の延長に高い効果を有し、黒色腫の
増殖を阻害することが明らかにされている。４−Ｓ−CP
および４−Ｓ−CPのメチルエステルも、４−Ｓ−CAPに
比較して効果は劣るが、黒色腫の増殖をある程度阻害し
た。
黒色腫の化学療法的処置および皮膚の脱色素の基礎的知
見を得るために研究が行われている。特に、４−Ｓ−シ
ステイニルフェノール（４−Ｓ−CP）および４−Ｓ−シ
ステアミニルフェノール（４−Ｓ−CAP）が合成され、
脱色素剤および抗黒色腫剤としての効果を検討するため
に、正常な表皮メラニン細胞に対する細胞毒性が評価さ
れている。Miuraらは、活性なメラニン細胞の消失を測
定し、４−Ｓ−CAPおよび４−Ｓ−CPの黒髪脱色素効果
を公表している（システイニルフェノール、システアミ
ニルフェノールおよび関連化合物の合成ならびにin vi
voにおける抗黒色腫効果の評価;Arch.Dermatol.Res.,
（1987）279:219−225）。これらの化合物の脱色素効果
をヒドロキノンと比較した。４−Ｓ−CAPは、担黒色腫
マウスにおける寿命の延長に高い効果を有し、黒色腫の
増殖を阻害することが明らかにされている。４−Ｓ−CP
および４−Ｓ−CPのメチルエステルも、４−Ｓ−CAPに
比較して効果は劣るが、黒色腫の増殖をある程度阻害し
た。
また、同じ化合物の４−Ｓ−CPおよび４−Ｓ−CAPに
ついて、局所処理による黒色モルモットの皮膚に対する
脱色素作用が評価されている。この試験の結果は、Ito
らによって報告されている（システアミニルフェノー
ル、システイニルフェノールおよび関連化合物の局所処
理による黒色モルモットの皮膚の脱色素;The Journal
of Investigative Dermatology,Vol.88,No.1,1987
年１月）。４−Ｓ−CAPは脱色作用を示したが、モルモ
ットの皮膚における炎症性変化も顕著であった。しか
し、４−Ｓ−CAPには、以下のような効果が認められ
た。
ついて、局所処理による黒色モルモットの皮膚に対する
脱色素作用が評価されている。この試験の結果は、Ito
らによって報告されている（システアミニルフェノー
ル、システイニルフェノールおよび関連化合物の局所処
理による黒色モルモットの皮膚の脱色素;The Journal
of Investigative Dermatology,Vol.88,No.1,1987
年１月）。４−Ｓ−CAPは脱色作用を示したが、モルモ
ットの皮膚における炎症性変化も顕著であった。しか
し、４−Ｓ−CAPには、以下のような効果が認められ
た。
1.活性なメラニン細胞数の減少 2.表皮のメラニン色素量の減少 3.メラニン細胞の退化および破壊 また、４−Ｓ−CPおよび４−Ｓ−CAPの毛嚢メラニン
細胞に対する選択的細胞毒性が検討されている。これ
は、Itoらによって報告されている（黒色マウスの毛嚢
メラニン細胞に対する４−Ｓ−システアミニルフェノー
ルの選択的細胞毒性、その黒色腫化学療法への応用に関
する基礎的研究、Cancer Research,1987年６月15日、4
7:3278−3284）。４−Ｓ−CAPは、黒色マウスの毛嚢に
対しては細胞毒性を示したが、アルビノマウスの毛嚢に
対しては影響が認められなかった。したがって、４−Ｓ
−CAPはメラニン細胞におけるメラニン合成に活発に関
与する。
細胞に対する選択的細胞毒性が検討されている。これ
は、Itoらによって報告されている（黒色マウスの毛嚢
メラニン細胞に対する４−Ｓ−システアミニルフェノー
ルの選択的細胞毒性、その黒色腫化学療法への応用に関
する基礎的研究、Cancer Research,1987年６月15日、4
7:3278−3284）。４−Ｓ−CAPは、黒色マウスの毛嚢に
対しては細胞毒性を示したが、アルビノマウスの毛嚢に
対しては影響が認められなかった。したがって、４−Ｓ
−CAPはメラニン細胞におけるメラニン合成に活発に関
与する。
しかし、化合物４−Ｓ−CAPには、実際の臨床的使用
の観点から、いくつかの制限がある。これらの制限は、 （ａ）血圧降下作用 （ｂ）４−Ｓ−CAPはモノアミンオキシダーゼ（MAO）の
基質であり、MAOは血漿中で４−Ｓ−CAPをアルデヒド体
に変換し、アルデヒド体は非特異的細胞毒性を示すた
め、強い毒性を有する。
の観点から、いくつかの制限がある。これらの制限は、 （ａ）血圧降下作用 （ｂ）４−Ｓ−CAPはモノアミンオキシダーゼ（MAO）の
基質であり、MAOは血漿中で４−Ｓ−CAPをアルデヒド体
に変換し、アルデヒド体は非特異的細胞毒性を示すた
め、強い毒性を有する。
発明の概略 本発明の一側面は、一般式（Ｉ）で示される化合物か
ら成る。
ら成る。
ここで、R1およびR2は水素またはC1−C8の低級アルキ
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない。
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない。
本発明の別の側面によると、医薬品組成物は上記の化
合物のいずれか一つと、薬理学的に許容できる担体とか
ら成る。
合物のいずれか一つと、薬理学的に許容できる担体とか
ら成る。
また、本発明の別の側面によると、本医薬品組成物は
人間および動物のメラニン細胞におけるメラニン合成を
阻害するために有用であり、当該組成物はMAO代謝経路
の基質とはならない。当該組成物は、 １）一般式（Ｉ）で表される化合物群から選んだいずれ
かの有効成分 （ここで、R1およびR2は水素またはC1−C8の低級アルキ
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない）の生物学的に有効量と、 ２）上記の選択した有効成分の担体として適当な生物学
的に相溶性のある担体とから成る。本発明の好ましい効
果によると、本組成物は日焼け防止ローションの脱色素
組成物として特に有用である。本組成物は、抗黒色腫剤
として有用であり、また黒皮症の処置に有用である。
人間および動物のメラニン細胞におけるメラニン合成を
阻害するために有用であり、当該組成物はMAO代謝経路
の基質とはならない。当該組成物は、 １）一般式（Ｉ）で表される化合物群から選んだいずれ
かの有効成分 （ここで、R1およびR2は水素またはC1−C8の低級アルキ
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない）の生物学的に有効量と、 ２）上記の選択した有効成分の担体として適当な生物学
的に相溶性のある担体とから成る。本発明の好ましい効
果によると、本組成物は日焼け防止ローションの脱色素
組成物として特に有用である。本組成物は、抗黒色腫剤
として有用であり、また黒皮症の処置に有用である。
本発明は別の側面によると、人間および動物の皮膚の
メラニン細胞におけるメラニン合成を阻害する方法で、 １）一般式（Ｉ）で表される化合物群から選んだいずれ
かの有効成分 （ここで、R1およびR2は水素またはC1−C8の低級アルキ
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない）の生物学的に有効量から成る組成物を
用いて人間または動物の皮膚を処置することと、 ２）上記の選択した有効成分の担体として適当な生物学
的に相溶性のある担体とから成る。上記処置法は、特に
紫外線暴露による皮膚の脱色素に適用することができ、
また黒皮症およびは黒色腫の処置にも有用である。
メラニン細胞におけるメラニン合成を阻害する方法で、 １）一般式（Ｉ）で表される化合物群から選んだいずれ
かの有効成分 （ここで、R1およびR2は水素またはC1−C8の低級アルキ
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない）の生物学的に有効量から成る組成物を
用いて人間または動物の皮膚を処置することと、 ２）上記の選択した有効成分の担体として適当な生物学
的に相溶性のある担体とから成る。上記処置法は、特に
紫外線暴露による皮膚の脱色素に適用することができ、
また黒皮症およびは黒色腫の処置にも有用である。
本発明の別の側面によれば、人間または動物の皮膚の
メラニン細胞におけるメラニン合成の阻害に有用な組成
物を調製する方法において、この方法は、 １）一般式（Ｉ）で表される化合物群から選んだいずれ
かの有効成分 （ここで、R1およびR2は水素またはC1−C8の低級アルキ
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない）の生物学的に有効量と、 ２）上記の選択した有効成分の担体として適当な生物学
的に相溶性のある担体とを混合することから成る。
メラニン細胞におけるメラニン合成の阻害に有用な組成
物を調製する方法において、この方法は、 １）一般式（Ｉ）で表される化合物群から選んだいずれ
かの有効成分 （ここで、R1およびR2は水素またはC1−C8の低級アルキ
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない）の生物学的に有効量と、 ２）上記の選択した有効成分の担体として適当な生物学
的に相溶性のある担体とを混合することから成る。
発明の詳細な説明 本発明による組成物は、メラニンの合成が関与する各
種の色素沈着性疾病の処置に有用である。例えば、本医
薬品組成物は、黒皮症、黒色腫およびその他の皮膚癌等
の色素沈着性疾病の処置ならびに黒色腫およびその他太
陽光暴露によって起こる色素沈着性疾病の予防に有用で
ある。本発明による組成物は、４−Ｓ−CPおよび４−Ｓ
−CAP等の既知のフェニルアミン化合物に比較して毒性
が著しく低い。本発明の組成物に使用される有効成分は
一般式（Ｉ）で表される化合物群から選択される。
種の色素沈着性疾病の処置に有用である。例えば、本医
薬品組成物は、黒皮症、黒色腫およびその他の皮膚癌等
の色素沈着性疾病の処置ならびに黒色腫およびその他太
陽光暴露によって起こる色素沈着性疾病の予防に有用で
ある。本発明による組成物は、４−Ｓ−CPおよび４−Ｓ
−CAP等の既知のフェニルアミン化合物に比較して毒性
が著しく低い。本発明の組成物に使用される有効成分は
一般式（Ｉ）で表される化合物群から選択される。
ここで、R1およびR2は水素またはC1−C8の低級アルキ
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない。
ル基、R3は水素、C1−C8の低級アルキル基またはC1−C8
の低級アルカノイル基、Ｘは１から５までの整数であ
る。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2またはR3のいずれか
は水素ではない。
上記の一般式において、低級アルキルおよび低級アル
カノイル基は、それぞれC1−C8、好ましくはC1−C6のア
ルキル基またはアルカノイル基を表す。特に好ましく
は、C1−C4の低級アルキル基および低級アルカノイル基
である。
カノイル基は、それぞれC1−C8、好ましくはC1−C6のア
ルキル基またはアルカノイル基を表す。特に好ましく
は、C1−C4の低級アルキル基および低級アルカノイル基
である。
一般式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物を、
以下に示す。
以下に示す。
本発明による化合物は、各種の合成手順によって製造
することができる。一般に、特に４−Ｓ−CAPは、Itoら
によって公表された手順（システイニルフェノール、シ
ステアミニルフェノールおよび関連化合物の合成ならび
にin vivoにおける抗黒色腫効果の評価、前記）にした
がって調製される。この方法は、フェノールをシステア
ミンと反応させ、４−Ｓ−システアミニルフェノールま
たは２−Ｓ−システアミニルフェノールを得るものであ
る。ついで、分別結晶法（melting point separatio
n）によって、反応母液から４−Ｓ−システアミニルフ
ェノールを単離する。本発明の各種誘導体は、硫黄側鎖
に各種のラジカルを置換することにより、またはチオー
ル基を望ましい側鎖で置換することにより合成すること
ができる。
することができる。一般に、特に４−Ｓ−CAPは、Itoら
によって公表された手順（システイニルフェノール、シ
ステアミニルフェノールおよび関連化合物の合成ならび
にin vivoにおける抗黒色腫効果の評価、前記）にした
がって調製される。この方法は、フェノールをシステア
ミンと反応させ、４−Ｓ−システアミニルフェノールま
たは２−Ｓ−システアミニルフェノールを得るものであ
る。ついで、分別結晶法（melting point separatio
n）によって、反応母液から４−Ｓ−システアミニルフ
ェノールを単離する。本発明の各種誘導体は、硫黄側鎖
に各種のラジカルを置換することにより、またはチオー
ル基を望ましい側鎖で置換することにより合成すること
ができる。
本発明の化合物は、バイルマイスター反応によっても
合成することができる。この反応工程は、Padgetteらに
よって報告されている（Journal of Medicinal Chem
istry,1984 27:1354−1357）。反応のスキームは以下
の通りである。
合成することができる。この反応工程は、Padgetteらに
よって報告されている（Journal of Medicinal Chem
istry,1984 27:1354−1357）。反応のスキームは以下
の通りである。
ここで、本発明の好ましい化合物は、 １）一般式（Ｉ′）のＮ−Ac−４−Ｓ−CAPを得るため
に、一般式（III）におけるR1は水素であり、 ２）一般式（Ｉ″）のα−Me−４−Ｓ−CAPを得るため
に、一般式（III）におけるR1はCH3であり、 ３）一般式（Ｉ）のN,N−ジメチル−４−Ｓ−CAPを得
るために、一般式（III）におけるR1は水素である。
に、一般式（III）におけるR1は水素であり、 ２）一般式（Ｉ″）のα−Me−４−Ｓ−CAPを得るため
に、一般式（III）におけるR1はCH3であり、 ３）一般式（Ｉ）のN,N−ジメチル−４−Ｓ−CAPを得
るために、一般式（III）におけるR1は水素である。
水素に係わるその他の化合物は、R1および反応試薬
（Reactant）（III）の置換されたものを用い、上記の
手順にしたがって合成することができる。また、当該分
野の専門家は、R1、R2、R3およびＸについて特定の置換
体の範囲内で、本発明の化合物を容易に合成することが
できる。本発明の好ましい化合物のいくつかについて
は、実施例で詳細に説明する。
（Reactant）（III）の置換されたものを用い、上記の
手順にしたがって合成することができる。また、当該分
野の専門家は、R1、R2、R3およびＸについて特定の置換
体の範囲内で、本発明の化合物を容易に合成することが
できる。本発明の好ましい化合物のいくつかについて
は、実施例で詳細に説明する。
本発明の組成物は、黒色腫およびその他の皮膚癌等各
種の色素沈着性疾病、黒皮症を含む色素過剰疾病の処置
ならびに黒色腫、その他の色素過剰疾病および通常紫外
線暴露により誘発される皮膚癌の防止のための機構を提
供するものである。このような組成物の活性は、チロシ
ナーゼの存在下でメラニン細胞に対して毒性を発揮する
ような有効成分を運ぶことにより発揮される。
種の色素沈着性疾病、黒皮症を含む色素過剰疾病の処置
ならびに黒色腫、その他の色素過剰疾病および通常紫外
線暴露により誘発される皮膚癌の防止のための機構を提
供するものである。このような組成物の活性は、チロシ
ナーゼの存在下でメラニン細胞に対して毒性を発揮する
ような有効成分を運ぶことにより発揮される。
色素細胞の代謝経路は、チロシンおよびドーパからの
変換につぐ色素重合体のメラニンの生成に関与し、特異
的である。これらの過程は、チロシナーゼ酵素の存在に
より達成される。この代謝経路はメラニン細胞およびそ
の悪性腫瘍細胞にのみ存在する。チロシナーゼ酵素は、
悪性黒色腫ならびに活性な色素細胞中にきわめて高濃度
で存在する。しかし、この代謝経路は、人間および動物
においてその他には重要な役割を果していないので、本
発明による有効成分は正常細胞と悪性細胞を区別する必
要がない。従来、治療法としてメラニン代謝経路の阻害
する試みがなされたが、従来使用されてきたヒドロキノ
ンは不安定であり、生理学的に耐え得る濃度で十分な活
性を示さなかったので、満足できる成果が得られなかっ
た。また、４−Ｓ−CAPを用いて黒色腫細胞の増殖を阻
害し、メラニン合成経路を阻害することによりメラニン
細胞を破壊しようとする試みも、同じような問題に遭遇
した。しかし、４−Ｓ−CAPは低用量でも血圧降下作用
を有し、かつ毒性が強い。すでに述べたように、４−Ｓ
−CAPは、チロシナーゼの基質であるのみならず血漿モ
ノアミンオキシダーゼ（MAO）の基質でもある。４−Ｓ
−CAPは血漿MAOによりアルデヒド体に変換され、それが
宿主に非特異的細胞毒性を示すことが実証されている。
しかし、本発明の組成物によると、有効成分は血漿MAO
の基質として作用しないが、チロシナーゼの基質として
作用する。本発明による組成物は、メラニン細胞に対し
て著しい毒性を有し、高い抗黒色腫降下を有する。これ
は、黒色実験動物における被毛を著しく脱色素し、また
B16 F10黒色種の肺転移細胞のin vitroにおける増殖
を著しく阻害することから実証される。また、本発明の
組成物は、褐色細胞腫および神経芽細胞腫細胞等の神経
冠腫瘍に対して選択毒性を有することが実証されてい
る。
変換につぐ色素重合体のメラニンの生成に関与し、特異
的である。これらの過程は、チロシナーゼ酵素の存在に
より達成される。この代謝経路はメラニン細胞およびそ
の悪性腫瘍細胞にのみ存在する。チロシナーゼ酵素は、
悪性黒色腫ならびに活性な色素細胞中にきわめて高濃度
で存在する。しかし、この代謝経路は、人間および動物
においてその他には重要な役割を果していないので、本
発明による有効成分は正常細胞と悪性細胞を区別する必
要がない。従来、治療法としてメラニン代謝経路の阻害
する試みがなされたが、従来使用されてきたヒドロキノ
ンは不安定であり、生理学的に耐え得る濃度で十分な活
性を示さなかったので、満足できる成果が得られなかっ
た。また、４−Ｓ−CAPを用いて黒色腫細胞の増殖を阻
害し、メラニン合成経路を阻害することによりメラニン
細胞を破壊しようとする試みも、同じような問題に遭遇
した。しかし、４−Ｓ−CAPは低用量でも血圧降下作用
を有し、かつ毒性が強い。すでに述べたように、４−Ｓ
−CAPは、チロシナーゼの基質であるのみならず血漿モ
ノアミンオキシダーゼ（MAO）の基質でもある。４−Ｓ
−CAPは血漿MAOによりアルデヒド体に変換され、それが
宿主に非特異的細胞毒性を示すことが実証されている。
しかし、本発明の組成物によると、有効成分は血漿MAO
の基質として作用しないが、チロシナーゼの基質として
作用する。本発明による組成物は、メラニン細胞に対し
て著しい毒性を有し、高い抗黒色腫降下を有する。これ
は、黒色実験動物における被毛を著しく脱色素し、また
B16 F10黒色種の肺転移細胞のin vitroにおける増殖
を著しく阻害することから実証される。また、本発明の
組成物は、褐色細胞腫および神経芽細胞腫細胞等の神経
冠腫瘍に対して選択毒性を有することが実証されてい
る。
本発明に関わる組成物は、色素沈着性疾病および黒色
腫の処置ならびに日焼け防止組成物として使用するにあ
たって、溶液またはクリーム状として適用することが望
ましい。したがって、本発明の組成物を人間および動物
のメラニン細胞におけるメラニン合成の阻害に広く使用
できるように、以下の構成とした。
腫の処置ならびに日焼け防止組成物として使用するにあ
たって、溶液またはクリーム状として適用することが望
ましい。したがって、本発明の組成物を人間および動物
のメラニン細胞におけるメラニン合成の阻害に広く使用
できるように、以下の構成とした。
一般式（Ｉ）で表される化合物群から選んだ有効成分
の生物学的有効量を、選択した有効成分の担体として適
当で、生物学的に相溶性のある担体と組合せて投与す
る。
の生物学的有効量を、選択した有効成分の担体として適
当で、生物学的に相溶性のある担体と組合せて投与す
る。
一般式（Ｉ）で表示される化合物に関し、動物を用い
た試験の結果、単回投与による毒性レベルはＮ−アセチ
ル−４−Ｓ−CAPで1,400mg/kg、α−メチル−４−Ｓ−C
APで500mg/kgの範囲内にあった。
た試験の結果、単回投与による毒性レベルはＮ−アセチ
ル−４−Ｓ−CAPで1,400mg/kg、α−メチル−４−Ｓ−C
APで500mg/kgの範囲内にあった。
これらの組成物において、有効成分の生物学的有効量
とは、例えば腹腔内、皮下または局所施用により人間ま
たは動物に投与した場合、いずれの場合にも色素沈着性
疾病、黒色腫、黒皮症の処置または日焼け防止ローショ
ンの紫外線防止剤かつ／または脱色素剤としての作用に
おいて望ましい結果が得られるだけの十分な有効成分量
を意味することは、当該分野の専門家にとって容易に理
解される。しかし、ここで言う有効成分の生物学的有効
量とは、人間または動物に処置した場合、その期間毒性
の認められない用量でもある。生物学的に相容性のある
適当な担体とは、当該化合物を腹腔内または皮下に注射
する場合には、化合物を溶解するための溶媒であり、化
合物が局所施用される場合には、化粧品組成物、医薬品
用アジェバント、日焼け防止ローション等に使用される
あらゆる種類の適当な賦形剤または担体であることは、
当該分野の専門家にとって容易に推定される。
とは、例えば腹腔内、皮下または局所施用により人間ま
たは動物に投与した場合、いずれの場合にも色素沈着性
疾病、黒色腫、黒皮症の処置または日焼け防止ローショ
ンの紫外線防止剤かつ／または脱色素剤としての作用に
おいて望ましい結果が得られるだけの十分な有効成分量
を意味することは、当該分野の専門家にとって容易に理
解される。しかし、ここで言う有効成分の生物学的有効
量とは、人間または動物に処置した場合、その期間毒性
の認められない用量でもある。生物学的に相容性のある
適当な担体とは、当該化合物を腹腔内または皮下に注射
する場合には、化合物を溶解するための溶媒であり、化
合物が局所施用される場合には、化粧品組成物、医薬品
用アジェバント、日焼け防止ローション等に使用される
あらゆる種類の適当な賦形剤または担体であることは、
当該分野の専門家にとって容易に推定される。
注射用に使用される生物学的相容性担体としては、通
常の生理食塩水およびその他容易に注射することのでき
る溶液であることは、当該専門家にとって容易に推定で
きる。注射用の望ましい担体は、pHが7.0−7.4の中性緩
衝液である。
常の生理食塩水およびその他容易に注射することのでき
る溶液であることは、当該専門家にとって容易に推定で
きる。注射用の望ましい担体は、pHが7.0−7.4の中性緩
衝液である。
局所施用に使用される適当な担体としては、化粧品組
成物および医薬品調製物等に従来使用されている皮膚処
置組成物である。局所処置用の成分の例としては、液体
パラフィン、ワセリン、メチルポリシルオキサン、ヒマ
シ油、スクワランおよびヤシ油等の油、またはブチル化
ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没
食子酸エチルエステルおよびトコフェロール等の抗酸化
剤、またはラウリル酸ナトリウム、ラウリルピリジニウ
ム塩酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト、グリセリルモノアラケート、Ｎ−ステアリル−N,N
−ジメチルグリシンナトリウム塩、動物タンパクのオレ
イン酸加水分解物およびポリオキシプロピレングリセリ
ールエーテルリン酸塩等の界面活性剤、グリセロール、
２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム塩、乳酸ナ
トリウム塩等の湿潤剤、またはトラガカントガム、シド
ニウムガム、ザンタンガム、カルボキシビニールポリマ
ーおよびベントナイト等のシックナー、または安息香
酸、アリルｐ−ヒドロキシベンゾエート、デヒドロ酢酸
およびトリクロロカルボニリッド等の防腐剤、またはア
シッドレッドローダミンＢ、ビオタミンＲ、オレンジS
S、ナフトール、イエロー−Ｓ、タートラジン、アリザ
リン、シアニングリーンＦ、ブリリアントブルーCFC、
アシッドバイオレット、カルタミン、β−カロチン、鉄
の赤色、青色および黄色酸化物、二酸化チタン、黄色酸
化鉄、コバルトブルー、ウルトラマリーンブルー、ロゼ
＆バイオレット、四三酸化鉄、カーボンブラック等の着
色剤および染料、または密蝋、木蝋、カルナウバ蝋、カ
ンデリーラ蝋およびラノリン等の蝋、またはニトロセル
ロースおよびポリビニルアルコール等の被膜剤、または
水およびアルコール（例えばエタノール）等の溶媒また
は拡散剤、または粉末アルミニウム、タルク、カオリ
ン、酸化亜鉛、酸化チタン、雲母、炭酸カルシウムおよ
び加工粉末等の粉末、またはアセチルトリブチルクエン
酸エステルおよびジブチルフタレート等の可塑剤、レチ
ノール、パルミテート、γ−オリザノール、ピリドキシ
ンジパルミテート、アスクロビルジフタレート、エルゴ
カルシフェロール、ジ−α−トコフェロール酢酸エステ
ル、ビオチン、エチニルエステラドイルエステロン、ヒ
ドロクロチゾン、パントテン酸カルシウム、グリシリジ
ン酸アンモニウム、アラントイド、クアイアスレンおよ
びヒノキチオール等の医薬品としての活性を有する化合
物、またはジャコウ、霊猫香、精製琥珀油、精製ジャス
ミン、ローズオイル等の香料である。
成物および医薬品調製物等に従来使用されている皮膚処
置組成物である。局所処置用の成分の例としては、液体
パラフィン、ワセリン、メチルポリシルオキサン、ヒマ
シ油、スクワランおよびヤシ油等の油、またはブチル化
ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没
食子酸エチルエステルおよびトコフェロール等の抗酸化
剤、またはラウリル酸ナトリウム、ラウリルピリジニウ
ム塩酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト、グリセリルモノアラケート、Ｎ−ステアリル−N,N
−ジメチルグリシンナトリウム塩、動物タンパクのオレ
イン酸加水分解物およびポリオキシプロピレングリセリ
ールエーテルリン酸塩等の界面活性剤、グリセロール、
２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム塩、乳酸ナ
トリウム塩等の湿潤剤、またはトラガカントガム、シド
ニウムガム、ザンタンガム、カルボキシビニールポリマ
ーおよびベントナイト等のシックナー、または安息香
酸、アリルｐ−ヒドロキシベンゾエート、デヒドロ酢酸
およびトリクロロカルボニリッド等の防腐剤、またはア
シッドレッドローダミンＢ、ビオタミンＲ、オレンジS
S、ナフトール、イエロー−Ｓ、タートラジン、アリザ
リン、シアニングリーンＦ、ブリリアントブルーCFC、
アシッドバイオレット、カルタミン、β−カロチン、鉄
の赤色、青色および黄色酸化物、二酸化チタン、黄色酸
化鉄、コバルトブルー、ウルトラマリーンブルー、ロゼ
＆バイオレット、四三酸化鉄、カーボンブラック等の着
色剤および染料、または密蝋、木蝋、カルナウバ蝋、カ
ンデリーラ蝋およびラノリン等の蝋、またはニトロセル
ロースおよびポリビニルアルコール等の被膜剤、または
水およびアルコール（例えばエタノール）等の溶媒また
は拡散剤、または粉末アルミニウム、タルク、カオリ
ン、酸化亜鉛、酸化チタン、雲母、炭酸カルシウムおよ
び加工粉末等の粉末、またはアセチルトリブチルクエン
酸エステルおよびジブチルフタレート等の可塑剤、レチ
ノール、パルミテート、γ−オリザノール、ピリドキシ
ンジパルミテート、アスクロビルジフタレート、エルゴ
カルシフェロール、ジ−α−トコフェロール酢酸エステ
ル、ビオチン、エチニルエステラドイルエステロン、ヒ
ドロクロチゾン、パントテン酸カルシウム、グリシリジ
ン酸アンモニウム、アラントイド、クアイアスレンおよ
びヒノキチオール等の医薬品としての活性を有する化合
物、またはジャコウ、霊猫香、精製琥珀油、精製ジャス
ミン、ローズオイル等の香料である。
本発明による皮膚処置組成物は、公知のあらゆる形
態、例えば化粧用ローションのように溶解させた形、お
よび液体クリーム、クリーム、軟膏および懸濁液等の乳
化させた形に調製することができる。
態、例えば化粧用ローションのように溶解させた形、お
よび液体クリーム、クリーム、軟膏および懸濁液等の乳
化させた形に調製することができる。
さらに、本発明の組成物は、必要な部分に局所施用ま
たは皮下ないし腹腔内注射することにより、望ましい程
度の皮膚の脱色素を行うことのできる、特に皮膚の脱色
素に有用な組成物として特徴づけられる。したがって、
本発明の別の効果として、本組成物は脱色素を目的とし
た皮膚の処置法に有用である。また、本発明は、皮膚の
脱色素に有用な組成物の製剤化を可能にするものであ
る。
たは皮下ないし腹腔内注射することにより、望ましい程
度の皮膚の脱色素を行うことのできる、特に皮膚の脱色
素に有用な組成物として特徴づけられる。したがって、
本発明の別の効果として、本組成物は脱色素を目的とし
た皮膚の処置法に有用である。また、本発明は、皮膚の
脱色素に有用な組成物の製剤化を可能にするものであ
る。
また、本発明の組成物は、黒色腫の処置に有用であ
る。本調製物は、局所施用または腹腔内もしくは皮下注
射により投与することができる。本発明の方法による
と、本組成物を適用することにより、黒色腫の完全な治
癒または軽減が可能である。さらに、本発明の方法は、
黒色腫の処置に有用な組成物の製剤化を提供するもので
ある。
る。本調製物は、局所施用または腹腔内もしくは皮下注
射により投与することができる。本発明の方法による
と、本組成物を適用することにより、黒色腫の完全な治
癒または軽減が可能である。さらに、本発明の方法は、
黒色腫の処置に有用な組成物の製剤化を提供するもので
ある。
本組成物は、本発明の脱色素剤用の担体として生物学
的相容性のある担体とともに、日焼け防止ローションと
して使用することができる。本有効成分は、 1.メラニン細胞における紫外線活性化メラニン合成を阻
害し、 2.太陽光暴露による色素性母斑の黒色腫への転換を防止
し、かつ 3.チロシナーゼ酵素の基質として反応し、その基質は毒
性成分を生成する一般式（Ｉ）で表示される化合物の有
効成分であり、その毒性成分が脱色素剤および日焼け防
止ローションにおける紫外線防止剤として作用すること
が明らかとなった。
的相容性のある担体とともに、日焼け防止ローションと
して使用することができる。本有効成分は、 1.メラニン細胞における紫外線活性化メラニン合成を阻
害し、 2.太陽光暴露による色素性母斑の黒色腫への転換を防止
し、かつ 3.チロシナーゼ酵素の基質として反応し、その基質は毒
性成分を生成する一般式（Ｉ）で表示される化合物の有
効成分であり、その毒性成分が脱色素剤および日焼け防
止ローションにおける紫外線防止剤として作用すること
が明らかとなった。
全く驚くことに、本発明に関わるＮ−Ac−４−Ｓ−CA
Pはきわめて強力な脱色素剤であり、腹腔内または皮下
に投与することにより処置部位の色素を90％脱色素する
ことができた。さらに、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPはきわめ
て高い抗黒色腫効果を示し、処置前に比較して肺におけ
る黒色腫コロニーを25％に軽減することができた。例え
ば４−Ｓ−CAPに比較して、これは実に驚くべきことで
ある。抗黒色腫作用についてみると、４−Ｓ−CAPは肺
の黒色腫コロニーを対照群の30％にまで低減することが
できた。脱色素効果に関しては、４−Ｓ−CAP化合物は
腹腔内投与により、87％の脱色素効果を示し、皮下投与
した場合にはきわめて低い、47％の脱色素効果しか認め
られなかった。
Pはきわめて強力な脱色素剤であり、腹腔内または皮下
に投与することにより処置部位の色素を90％脱色素する
ことができた。さらに、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPはきわめ
て高い抗黒色腫効果を示し、処置前に比較して肺におけ
る黒色腫コロニーを25％に軽減することができた。例え
ば４−Ｓ−CAPに比較して、これは実に驚くべきことで
ある。抗黒色腫作用についてみると、４−Ｓ−CAPは肺
の黒色腫コロニーを対照群の30％にまで低減することが
できた。脱色素効果に関しては、４−Ｓ−CAP化合物は
腹腔内投与により、87％の脱色素効果を示し、皮下投与
した場合にはきわめて低い、47％の脱色素効果しか認め
られなかった。
本発明に係わる組成物は、投与経路によって、生物学
的相容性担体中の有効成分濃度が異なる。注射の場合に
は、注射液中の有効成分濃度は200−1200mg/kg体重の範
囲にあり、望ましい用量は300−500mg/kg体重の範囲内
である。局所施用の場合には、化粧用クリーム等におけ
る有効成分濃度は、クリーム基剤の重量あたり４−10％
の範囲であり、望ましくはクリーム基剤あたり４−６％
の範囲である。
的相容性担体中の有効成分濃度が異なる。注射の場合に
は、注射液中の有効成分濃度は200−1200mg/kg体重の範
囲にあり、望ましい用量は300−500mg/kg体重の範囲内
である。局所施用の場合には、化粧用クリーム等におけ
る有効成分濃度は、クリーム基剤の重量あたり４−10％
の範囲であり、望ましくはクリーム基剤あたり４−６％
の範囲である。
本発明の有効成分とともに各種の補助剤を使用しても
よい。例えば、本組成物はＬ−ドーパかつ／または抗デ
カルボキシラーゼ剤と混用してもよい。このような混用
は、各種の黒色腫の処置に使用するにあたって選択する
ことができる。
よい。例えば、本組成物はＬ−ドーパかつ／または抗デ
カルボキシラーゼ剤と混用してもよい。このような混用
は、各種の黒色腫の処置に使用するにあたって選択する
ことができる。
次に示す例は、色素沈着性疾病の処置、脱色素作用お
よび抗黒色腫作用に関する各種の効果を実証している。
これらの例は一般式（Ｉ）で表示される化合物のいくつ
かの化合物についてのみ、この分野における効果を示す
ものであるが、一般式（Ｉ）で表示される化合物はいず
れも同様な作用を示すことはいうまでもない。
よび抗黒色腫作用に関する各種の効果を実証している。
これらの例は一般式（Ｉ）で表示される化合物のいくつ
かの化合物についてのみ、この分野における効果を示す
ものであるが、一般式（Ｉ）で表示される化合物はいず
れも同様な作用を示すことはいうまでもない。
実施例1.チロシナーゼおよびモノアミンオキシダーゼ酵
素反応速度 マッシュルームのチロシナーゼ（400単位/mg）および
結晶MAO（1000単位/gm）はシグマー ケミカル社（米国
ミズリー州セントルイス）より入手した。反応液は７か
ら８種の濃度の基質（マッシュルームのチロシナーゼに
対して400−500μＭ、MAOに対しては20−200μＭ）およ
び0.05Mリン酸緩衝液（pH 6.8）1.0mlで調製したマッ
シュルームのチロシナーゼ（2.5μｇ）または同じ緩衝
液（pH 7.4）1.0mlで調製したMAO（10μｇ）とした。
反応は37℃の振とう培養器で行い、反応液100μＬを採
って900μＬの0.4M HClO4に添加することにより反応を
停止させた。HPLC（高速液体クロマトグラフィー）を用
いて基質の消費量を測定し、ラインウイーバー−バーク
の方法にしたがってKmおよびVmaxを算出した。
素反応速度 マッシュルームのチロシナーゼ（400単位/mg）および
結晶MAO（1000単位/gm）はシグマー ケミカル社（米国
ミズリー州セントルイス）より入手した。反応液は７か
ら８種の濃度の基質（マッシュルームのチロシナーゼに
対して400−500μＭ、MAOに対しては20−200μＭ）およ
び0.05Mリン酸緩衝液（pH 6.8）1.0mlで調製したマッ
シュルームのチロシナーゼ（2.5μｇ）または同じ緩衝
液（pH 7.4）1.0mlで調製したMAO（10μｇ）とした。
反応は37℃の振とう培養器で行い、反応液100μＬを採
って900μＬの0.4M HClO4に添加することにより反応を
停止させた。HPLC（高速液体クロマトグラフィー）を用
いて基質の消費量を測定し、ラインウイーバー−バーク
の方法にしたがってKmおよびVmaxを算出した。
下表１に示ごとく、４−Ｓ−CAPと同様にＮ−アセチ
ル−４−Ｓ−CAPもチロシナーゼの基質であることが実
証された。
ル−４−Ｓ−CAPもチロシナーゼの基質であることが実
証された。
Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPを基質とした場合、４−Ｓ−CAP
に比較してチロシナーゼの反応速度がはるかに速かっ
た。しかし、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPは血漿MAOでは基質と
して消費されなかったが、４−Ｓ−CAPは血漿MAOならび
にチロシナーゼとも基質として消費された。
に比較してチロシナーゼの反応速度がはるかに速かっ
た。しかし、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPは血漿MAOでは基質と
して消費されなかったが、４−Ｓ−CAPは血漿MAOならび
にチロシナーゼとも基質として消費された。
実施例2.4−Ｓ−CAPの毒性と比較するための本発明の化
合物の投与 合成化合物を用いた実験的化学療法の詳細は、Geran
らによって報告されている（動物の腫瘍およびその他の
生物系に対する化学物質および天然物のスクリーニン
法、第３版、Cancer Chemother Rep.3:1−85,197
2）。このプロトコールにしたがって、各試験群10−15
匹のマウスを使用した。動物は体重を測定し、B16黒色
腫細胞を皮下接種し、その１日後に無作為に群分けし
た。試験５日目から毎日９日間フェノール性メラニン前
駆体を腹腔内注射した。供試化合物は通常の生理食塩水
に溶解し、100℃で２分間加熱して殺菌した。HPLC法（M
iuraら、システイニルフェノール、システアミニルフェ
ノールおよび関連化合物の合成およびin vivoにおける
抗黒色腫効果の評価、前出）で検定した結果、化合物は
いずれもこの処理条件下で安定であった。これらの化合
物は、以下の用量で腹腔内投与した。４−Ｓ−CAP:400m
g/kg;4−Ｓ−CAP:200−300mg/kg;N−Ac−４−Ｓ−CAP:2
00−1200mg/kg。また、触媒量のＬ−ドーパ（25mg/kg）
および抗デカルボキシラーゼのカルビドーパ（400mg/k
g）を投与した。カルビドーパはＬ−ドーパ投与の１時
間前に与えた。対照薬剤としてDTIC（NSC 4538）を60m
g/kgの用量で投与した。４−Ｓ−CPおよび４−Ｓ−CAP
の急性毒性は、100−1600mg/kgの用量で評価した。４−
Ｓ−CPおよび４−Ｓ−CAPの致死用量は、それぞれ600mg
/kgおよび400mg/kgであった（Miuraら、システイニルフ
ェノール、システアミニルフェノールおよび関連化合物
の合成およびin vivoにおける抗黒色腫効果の評価、前
出）。類縁化合物のＮ−Ac−４−Ｓ−CAPは1400mg/kgで
あった。
合物の投与 合成化合物を用いた実験的化学療法の詳細は、Geran
らによって報告されている（動物の腫瘍およびその他の
生物系に対する化学物質および天然物のスクリーニン
法、第３版、Cancer Chemother Rep.3:1−85,197
2）。このプロトコールにしたがって、各試験群10−15
匹のマウスを使用した。動物は体重を測定し、B16黒色
腫細胞を皮下接種し、その１日後に無作為に群分けし
た。試験５日目から毎日９日間フェノール性メラニン前
駆体を腹腔内注射した。供試化合物は通常の生理食塩水
に溶解し、100℃で２分間加熱して殺菌した。HPLC法（M
iuraら、システイニルフェノール、システアミニルフェ
ノールおよび関連化合物の合成およびin vivoにおける
抗黒色腫効果の評価、前出）で検定した結果、化合物は
いずれもこの処理条件下で安定であった。これらの化合
物は、以下の用量で腹腔内投与した。４−Ｓ−CAP:400m
g/kg;4−Ｓ−CAP:200−300mg/kg;N−Ac−４−Ｓ−CAP:2
00−1200mg/kg。また、触媒量のＬ−ドーパ（25mg/kg）
および抗デカルボキシラーゼのカルビドーパ（400mg/k
g）を投与した。カルビドーパはＬ−ドーパ投与の１時
間前に与えた。対照薬剤としてDTIC（NSC 4538）を60m
g/kgの用量で投与した。４−Ｓ−CPおよび４−Ｓ−CAP
の急性毒性は、100−1600mg/kgの用量で評価した。４−
Ｓ−CPおよび４−Ｓ−CAPの致死用量は、それぞれ600mg
/kgおよび400mg/kgであった（Miuraら、システイニルフ
ェノール、システアミニルフェノールおよび関連化合物
の合成およびin vivoにおける抗黒色腫効果の評価、前
出）。類縁化合物のＮ−Ac−４−Ｓ−CAPは1400mg/kgで
あった。
実施例3.4−Ｓ−CAPおよびＮ−Ac−４−Ｓ−CAPのin v
ivoにおけるB16黒色腫阻害の評価 実施例２によると、４−Ｓ−CAPおよびＮ−AC−４−
Ｓ−CAPの単回腹腔内投与による最大耐量は、それぞれ2
00−300ml/kgおよび1200ml/kgである。B16黒色腫細胞を
C57BL7Jマウス（雌、５−６週齢）の背部に皮下注射し
た。腫瘍の準備および増殖特性は、Miuraらによってす
でに報告されている（システイニルフェノール、システ
アミニルフェノールおよび関連化合物の合成およびin
vivoにおける抗黒色腫効果の評価、前出）。簡単に説明
すると、摘出した腫瘍を通常の生理食塩水中でホモジナ
イズした。ついで、ホモジナイズした腫瘍細胞を殺菌し
た80メッシュの金属製スクリーンに通し、生理食塩水で
洗い、遠心分離（500gで10分間）し、通常の生理食塩水
に懸濁させた。生きた黒色腫細胞を1X106個を含む懸濁
液0.1mlをC57BL/6J系マウス（雌、５−６週齢、18−20
g）の左右鼠蹊部に皮下注射した。
ivoにおけるB16黒色腫阻害の評価 実施例２によると、４−Ｓ−CAPおよびＮ−AC−４−
Ｓ−CAPの単回腹腔内投与による最大耐量は、それぞれ2
00−300ml/kgおよび1200ml/kgである。B16黒色腫細胞を
C57BL7Jマウス（雌、５−６週齢）の背部に皮下注射し
た。腫瘍の準備および増殖特性は、Miuraらによってす
でに報告されている（システイニルフェノール、システ
アミニルフェノールおよび関連化合物の合成およびin
vivoにおける抗黒色腫効果の評価、前出）。簡単に説明
すると、摘出した腫瘍を通常の生理食塩水中でホモジナ
イズした。ついで、ホモジナイズした腫瘍細胞を殺菌し
た80メッシュの金属製スクリーンに通し、生理食塩水で
洗い、遠心分離（500gで10分間）し、通常の生理食塩水
に懸濁させた。生きた黒色腫細胞を1X106個を含む懸濁
液0.1mlをC57BL/6J系マウス（雌、５−６週齢、18−20
g）の左右鼠蹊部に皮下注射した。
化合物のin vivoにおける抗黒色腫効果は、接種した
腫瘍の増殖阻害率（％g.i.）で評価した。g.i.％は試験
12日または13日目の平均腫瘍容積から以下のように算出
した。
腫瘍の増殖阻害率（％g.i.）で評価した。g.i.％は試験
12日または13日目の平均腫瘍容積から以下のように算出
した。
100x（１−処理群／対照群） 腫瘍の容積は、次式によって算出した。
腫瘍容積＝長軸ｘ（短軸）2x1/2 Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPは、用量に依存し、直線的な増殖
阻害を示した（表２）。１回の実験（実験１）で、４−
Ｓ−CAPは200mg/kgの用量でＮ−Ac−４−Ｓ−CAPに比較
して高い抗黒色腫効果を示した。Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAP
が最低用量の200mg/kgでも抗黒色腫効果を有するか否か
を確認するため、３群のマウスにＮ−Ac−４−Ｓ−CAP
を投与した。通常の生理食塩水を投与した群と比較し
て、試験群の全てで腹腔内接種した黒色種の大きさの著
しい減少が認められた。４−Ｓ−CAPと比較して、Ｎ−A
c−４−Ｓ−CAPの優れた点の一つは、LD50値が高いこと
であった（1400mg/kg、したがって安全性の幅が大き
い）。
阻害を示した（表２）。１回の実験（実験１）で、４−
Ｓ−CAPは200mg/kgの用量でＮ−Ac−４−Ｓ−CAPに比較
して高い抗黒色腫効果を示した。Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAP
が最低用量の200mg/kgでも抗黒色腫効果を有するか否か
を確認するため、３群のマウスにＮ−Ac−４−Ｓ−CAP
を投与した。通常の生理食塩水を投与した群と比較し
て、試験群の全てで腹腔内接種した黒色種の大きさの著
しい減少が認められた。４−Ｓ−CAPと比較して、Ｎ−A
c−４−Ｓ−CAPの優れた点の一つは、LD50値が高いこと
であった（1400mg/kg、したがって安全性の幅が大き
い）。
実験２ Normal saline −− 10 544±54 −− −− ４−Ｓ−CAP 200 10 405±61 25.1 NS Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAP 200 10 370±37 32.0 Ｐ＜0.01 Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAP 400 10 359±52 34.0 Ｐ＜0.05 Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAP 800 11 199±26 63.4 Ｐ＜0.01 Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAP 1200 ８ 159±23 70.7 Ｐ＜0.001 実施例4.4−Ｓ−CAPまたはＮ−アセチル−４−Ｓ−CAP
を投与した肺における黒色腫コロニー形成の検定 転移性が強く、肺に腫瘍コロニーを形成することので
きるネズミの黒色腫培養細胞B16F10を、アルバータ大学
免疫学部のDr.Longeneckerから入手した。当該培養細胞
は、広く知られており、Miuraら（前出）が報告してい
るよに、容易に入手することができる。この細胞を、ニ
ューヨーク市グランド アイランドのギプコ ラブ社か
ら入手したダルベコのMEM、同じくギプコから入手した1
0％仔牛血清、ペニシリン（100μ/ml）およびストレプ
トマイシン（100μg/ml）を添加したＴ−75フラスコで
培養した。細胞は、５％のCO2を含む加湿大気中で、37
℃でインキュベーションした。0.25％のトリプシンを含
むEDTAを少量添加して細胞を剥離させ、洗ったのち、冷
却した通常生理食塩水に懸濁させた。トリパン ブルー
液を添加して生存細胞を染色し、計数した。この細胞懸
濁液を必要濃度に希釈した。対照群、４−Ｓ−CAP群お
よびＮ−Ac−４−Ｓ−CAP群の３群のマウスを用いて試
験した。試験０日目に、通常生理食塩水0.2mlに懸濁さ
せた5x104個の細胞をマウスの尾静脈に接種した。供試
薬剤は通常生理食塩水に溶解させ、メンブランフィルタ
ーで濾過して除菌したのち、試験５日目から14日間、30
0mg/kg（４−Ｓ−CAP）または900mg/kg（Ｎ−Ac−Ｓ−C
AP）の用量で腹腔内投与した。試験26日目に、頚椎脱臼
によりマウスを屠殺し、肺を摘出し、解剖顕微鏡下で黒
色腫コロニー数を検査した。結果は、コロニー数の減少
率で表示した。すなわち、 ［ａ−b/a］x100 ここで、ａ＝対照群におけるコロニー数 ｂ＝試験群におけるコロニー数 表３に示すごとく、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPおよび４−
Ｓ−CAP投与群では、B16F10黒色腫コロニー数の著しい
減少が認められた。
を投与した肺における黒色腫コロニー形成の検定 転移性が強く、肺に腫瘍コロニーを形成することので
きるネズミの黒色腫培養細胞B16F10を、アルバータ大学
免疫学部のDr.Longeneckerから入手した。当該培養細胞
は、広く知られており、Miuraら（前出）が報告してい
るよに、容易に入手することができる。この細胞を、ニ
ューヨーク市グランド アイランドのギプコ ラブ社か
ら入手したダルベコのMEM、同じくギプコから入手した1
0％仔牛血清、ペニシリン（100μ/ml）およびストレプ
トマイシン（100μg/ml）を添加したＴ−75フラスコで
培養した。細胞は、５％のCO2を含む加湿大気中で、37
℃でインキュベーションした。0.25％のトリプシンを含
むEDTAを少量添加して細胞を剥離させ、洗ったのち、冷
却した通常生理食塩水に懸濁させた。トリパン ブルー
液を添加して生存細胞を染色し、計数した。この細胞懸
濁液を必要濃度に希釈した。対照群、４−Ｓ−CAP群お
よびＮ−Ac−４−Ｓ−CAP群の３群のマウスを用いて試
験した。試験０日目に、通常生理食塩水0.2mlに懸濁さ
せた5x104個の細胞をマウスの尾静脈に接種した。供試
薬剤は通常生理食塩水に溶解させ、メンブランフィルタ
ーで濾過して除菌したのち、試験５日目から14日間、30
0mg/kg（４−Ｓ−CAP）または900mg/kg（Ｎ−Ac−Ｓ−C
AP）の用量で腹腔内投与した。試験26日目に、頚椎脱臼
によりマウスを屠殺し、肺を摘出し、解剖顕微鏡下で黒
色腫コロニー数を検査した。結果は、コロニー数の減少
率で表示した。すなわち、 ［ａ−b/a］x100 ここで、ａ＝対照群におけるコロニー数 ｂ＝試験群におけるコロニー数 表３に示すごとく、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPおよび４−
Ｓ−CAP投与群では、B16F10黒色腫コロニー数の著しい
減少が認められた。
解剖顕微鏡下での検査の結果、残っていた腫瘍でもそ
の大きさが著しく小さく（直径が対照群の2.5−3.1mmに
対して、1.5−1.7mm）、腫瘍のいくつかでは顕著な脱色
素または黒色症が認められた。この投与で認められた副
作用としては、腹腔内投与直後の軽度なアパシーおよび
高体温のみであった。平均体重は試験０日目と試験終了
時で同じであった。
の大きさが著しく小さく（直径が対照群の2.5−3.1mmに
対して、1.5−1.7mm）、腫瘍のいくつかでは顕著な脱色
素または黒色症が認められた。この投与で認められた副
作用としては、腹腔内投与直後の軽度なアパシーおよび
高体温のみであった。平均体重は試験０日目と試験終了
時で同じであった。
実施例5.4−Ｓ−CAPおよびＮ−Ac−Ｓ−CAPの代謝検定 15匹のマウスを各群５匹の３群に無作為に分け、通常
生理食塩水に溶解した検体（300mg/kg）を腹腔内投与し
た。群１には４−Ｓ−CAPを、群２にはＮ−Ac−４−Ｓ
−CAPを投与し、群３は対照群とした。動物を代謝ゲー
ジに収容し、投与3,8および24時間後に尿を採取し、ボ
ンダパック C18カラム（3.0x300mm;粒子径10μｍ）を
装着したウオターズ600E液体クロマトグラフィーおよび
ウオターズ460 ECD検出器からなるHPLCを用いて尿中の
４−Ｓ−CAPまたはＮ−Ac−４−Ｓ−CAP濃度を分析し
た。移動相は、0.1mMのNa2EDTA:メタノール（80:20v/
v）を含む0.1Mリン酸緩衝液（pH2.1）、カラム温度は60
℃、流速は1.0ml/分とした。尿試料は、分析前に0.1Mの
HClで加水分解し、Ag/AgCl比較電極を用い、850mVでフ
ェノール類を検出した。
生理食塩水に溶解した検体（300mg/kg）を腹腔内投与し
た。群１には４−Ｓ−CAPを、群２にはＮ−Ac−４−Ｓ
−CAPを投与し、群３は対照群とした。動物を代謝ゲー
ジに収容し、投与3,8および24時間後に尿を採取し、ボ
ンダパック C18カラム（3.0x300mm;粒子径10μｍ）を
装着したウオターズ600E液体クロマトグラフィーおよび
ウオターズ460 ECD検出器からなるHPLCを用いて尿中の
４−Ｓ−CAPまたはＮ−Ac−４−Ｓ−CAP濃度を分析し
た。移動相は、0.1mMのNa2EDTA:メタノール（80:20v/
v）を含む0.1Mリン酸緩衝液（pH2.1）、カラム温度は60
℃、流速は1.0ml/分とした。尿試料は、分析前に0.1Mの
HClで加水分解し、Ag/AgCl比較電極を用い、850mVでフ
ェノール類を検出した。
腹腔内投与（5.2mg/マウス）後３時間における代謝ま
たは分解を受けない未変化の化合物の尿中への排泄量は
きわめて少量であり、４−Ｓ−CAPでは7.7％（0.399±
0.018mg）、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPでは13.9％（0.723±
0.027ng）であった。これら２種類の化合物のその後の
排泄量は、それぞれ以下の通りであった。８時間後:8.5
％（0.443±0.023mg）および19.8％（1.034±0.033m
g）;24時間後:8.8％（0.458±0.021mg）および20.4％
（1.089±0.028mg）。最も顕著であったのは、腹腔内投
与したＮ−Ac−４−Ｓ−CAPの1.3％（0.066±0.003mg）
が４−Ｓ−CAPとして排泄されたことから、この経路で
投与した場合その一部が母化合物に変換されることを示
している。
たは分解を受けない未変化の化合物の尿中への排泄量は
きわめて少量であり、４−Ｓ−CAPでは7.7％（0.399±
0.018mg）、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPでは13.9％（0.723±
0.027ng）であった。これら２種類の化合物のその後の
排泄量は、それぞれ以下の通りであった。８時間後:8.5
％（0.443±0.023mg）および19.8％（1.034±0.033m
g）;24時間後:8.8％（0.458±0.021mg）および20.4％
（1.089±0.028mg）。最も顕著であったのは、腹腔内投
与したＮ−Ac−４−Ｓ−CAPの1.3％（0.066±0.003mg）
が４−Ｓ−CAPとして排泄されたことから、この経路で
投与した場合その一部が母化合物に変換されることを示
している。
実施例6.脱色素およびメラニン細胞毒性特性 繁殖用のC57BL/6J系黒色マウス雌雄を、メイン州バー
ハーバーのジャックソン ラボラトリーから購入し
た。約８週齢、体重17gに達した雌仔動物を供試した。
ハーバーのジャックソン ラボラトリーから購入し
た。約８週齢、体重17gに達した雌仔動物を供試した。
マウスの背部の黒色の被毛を手で抜き、新しい被毛を
発育させ、毛嚢のメラニン細胞におけるチロシナーゼを
活性化させた。30匹のマウスを各群５匹の６群に無作為
に分けた（対照群１群、各化合物１群）。試験１日目か
ら14日間にわたって、300mg/kgの用量で化合物を腹腔内
投与または脱毛部位に皮下注射した。
発育させ、毛嚢のメラニン細胞におけるチロシナーゼを
活性化させた。30匹のマウスを各群５匹の６群に無作為
に分けた（対照群１群、各化合物１群）。試験１日目か
ら14日間にわたって、300mg/kgの用量で化合物を腹腔内
投与または脱毛部位に皮下注射した。
同じ30匹のマウスについて、試験22日目（休止期初
期）に毛嚢を採取し、オイメラニン（eumelanin）濃度
を分析した。メラニンの化学的分解および高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）を含む検定法の詳細は、Itoら
によって報告されている（毛髪およびメラノソームにお
けるeumelaninおよびpheomelaninの定量分析、J.Inves
t.Dermatol 80:268−272,1983）。簡単に説明すると、
被毛試料10mgを10mg/mlの濃度の水でホモジナイズし、2
00μｌのホモジネートをねじ蓋付きの試験管に移し、1M
のH2SO4（800μＬ）と混合したのち、３％のKMnO4で酸
化した。生成したピロール−2,3,5−トリカルボン酸（P
TCA）をUVL検出器付きHPLCで分析した。試料は２回測定
した。オイメラニン濃度は、対照として用いたBALB/c系
アルビノマウスにおけるPCTA濃度（ここで用いた方法に
よるバックグランド値は10ng/mg以下、ここで1ngは約50
ngのオイメラニン濃度に相当する）に対するPTCA濃度
（ng/mg）で表示し、脱色素の程度はその割合（％）で
表示した。すなわち、 （対照群の試料におけるPTCA濃度−試験群の試料にお
けるPTCA濃度）／（対照群の試料におけるPCTA濃度）x1
00 新しく成長した黒色毛嚢における脱色素は、Ｎ−Ac−
４−Ｓ−CAPを投与した場合、腹腔内投与および皮下投
与とも最も顕著であった。新たに発生した被毛は、アル
ビノマウスと同様に純白であった。供試したその他の化
合物では、脱色素の程度はα−Me−４−Ｓ−CAP＞４−
Ｓ−CAP＞４−Ｓ−ホモCAPの順で、N,N−DiMe−４−Ｓ
−CAPは最も弱かった。Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPを皮下注射
した場合の脱色素効果は、600および300mg/kgの用量で
同じであった。４−Ｓ−CAPおよびα−Me−４−Ｓ−CAP
では、皮下注射に比較して腹腔内投与した場合の脱色素
効果が高く、４−Ｓ−ホモCAPでは腹腔内投与に比較し
て皮下注射の効果が高く、N,N−DiMe−４−Ｓ−CAPで
は、新しい毛嚢における色素沈着に差が認められなかっ
た。
期）に毛嚢を採取し、オイメラニン（eumelanin）濃度
を分析した。メラニンの化学的分解および高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）を含む検定法の詳細は、Itoら
によって報告されている（毛髪およびメラノソームにお
けるeumelaninおよびpheomelaninの定量分析、J.Inves
t.Dermatol 80:268−272,1983）。簡単に説明すると、
被毛試料10mgを10mg/mlの濃度の水でホモジナイズし、2
00μｌのホモジネートをねじ蓋付きの試験管に移し、1M
のH2SO4（800μＬ）と混合したのち、３％のKMnO4で酸
化した。生成したピロール−2,3,5−トリカルボン酸（P
TCA）をUVL検出器付きHPLCで分析した。試料は２回測定
した。オイメラニン濃度は、対照として用いたBALB/c系
アルビノマウスにおけるPCTA濃度（ここで用いた方法に
よるバックグランド値は10ng/mg以下、ここで1ngは約50
ngのオイメラニン濃度に相当する）に対するPTCA濃度
（ng/mg）で表示し、脱色素の程度はその割合（％）で
表示した。すなわち、 （対照群の試料におけるPTCA濃度−試験群の試料にお
けるPTCA濃度）／（対照群の試料におけるPCTA濃度）x1
00 新しく成長した黒色毛嚢における脱色素は、Ｎ−Ac−
４−Ｓ−CAPを投与した場合、腹腔内投与および皮下投
与とも最も顕著であった。新たに発生した被毛は、アル
ビノマウスと同様に純白であった。供試したその他の化
合物では、脱色素の程度はα−Me−４−Ｓ−CAP＞４−
Ｓ−CAP＞４−Ｓ−ホモCAPの順で、N,N−DiMe−４−Ｓ
−CAPは最も弱かった。Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPを皮下注射
した場合の脱色素効果は、600および300mg/kgの用量で
同じであった。４−Ｓ−CAPおよびα−Me−４−Ｓ−CAP
では、皮下注射に比較して腹腔内投与した場合の脱色素
効果が高く、４−Ｓ−ホモCAPでは腹腔内投与に比較し
て皮下注射の効果が高く、N,N−DiMe−４−Ｓ−CAPで
は、新しい毛嚢における色素沈着に差が認められなかっ
た。
化合物による副作用は認められなかった。最も強力な
脱色素剤はＮ−Ac−４−Ｓ−CAPであり、表４に示すご
とく、腹腔内投与及び皮下注射により新たに生育する毛
嚢で98％の脱色素効果が認められ、その程度に用量に関
連した差がほとんど認められなかった。Ｎ−Ac−４−Ｓ
−CAPでは、対照のアルビノマウスと比較して毛嚢にお
けるメラニン濃度に統計学的有意差が認められなかっ
た。α−Me−４−Ｓ−CAPは、腹腔内投与した場合89％
の脱色素効果を示したが、皮下注射した場合には58％の
効率しか認められず、脱毛部位の皮膚にある程度の刺激
が認められた。４−Ｓ−CAPの脱色素効果はα−Me−４
−Ｓ−CAPとほぼ同等であり、腹腔内投与で87％、皮下
注射で47％であった。
脱色素剤はＮ−Ac−４−Ｓ−CAPであり、表４に示すご
とく、腹腔内投与及び皮下注射により新たに生育する毛
嚢で98％の脱色素効果が認められ、その程度に用量に関
連した差がほとんど認められなかった。Ｎ−Ac−４−Ｓ
−CAPでは、対照のアルビノマウスと比較して毛嚢にお
けるメラニン濃度に統計学的有意差が認められなかっ
た。α−Me−４−Ｓ−CAPは、腹腔内投与した場合89％
の脱色素効果を示したが、皮下注射した場合には58％の
効率しか認められず、脱毛部位の皮膚にある程度の刺激
が認められた。４−Ｓ−CAPの脱色素効果はα−Me−４
−Ｓ−CAPとほぼ同等であり、腹腔内投与で87％、皮下
注射で47％であった。
興味あることに、４−Ｓ−ホモCAPは、皮下注射した
場合（63.5％）、腹腔内投与（12.1％）に比較して効果
が高く、皮下注射した場合の４−Ｓ−CAP、α−Me−４
−Ｓ−CAPおよびN,N−DiMe−４−Ｓ−CAPに比較して高
かった。N,N−DiMe−４−Ｓ−CAPは、腹腔内投与および
皮下注射（それぞれ、7.3％および6.1％）とも顕著な脱
色素効果を示さなかった。
場合（63.5％）、腹腔内投与（12.1％）に比較して効果
が高く、皮下注射した場合の４−Ｓ−CAP、α−Me−４
−Ｓ−CAPおよびN,N−DiMe−４−Ｓ−CAPに比較して高
かった。N,N−DiMe−４−Ｓ−CAPは、腹腔内投与および
皮下注射（それぞれ、7.3％および6.1％）とも顕著な脱
色素効果を示さなかった。
実施例7.メラニン細胞の光学および電子顕微鏡検査 各群４匹からなる６群のマウス（対照群１群、各投与
群１群）に対照または化合物を毎日腹腔内投与した。供
試した化合物は４−Ｓ−CAP、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPおよ
びα−Me−４−Ｓ−CAPであった。試験10日目（後期休
止期）に、軽い全身麻酔下で皮膚および再生中の毛嚢の
試料を切り取って採取し、カルノウスキー液（グルタル
アルデヒド2.5％とパラホルムアルデヒド2.5％を0.11M
のカコジル酸緩衝液に溶解）で固定し、さらに１％の四
酸化オスミウムを含むカコジル酸緩衝液で固定した。1.
5％の酢酸ウラニルを含む0.1Mのベロナール緩衝液でこ
れらの組織ブロックを30分間染色し、エタノール溶液で
順次脱水し、エポキシ樹脂に包埋したのち、ポッター−
ブラム超ミクロトームMT IIで切片を作製した。厚さ1.
0μｍの切片をメチレン ブルーで染色して光学顕微鏡
検査に供し、薄い切片をクエン酸鉛で染色して電子顕微
鏡検査に供した。
群１群）に対照または化合物を毎日腹腔内投与した。供
試した化合物は４−Ｓ−CAP、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPおよ
びα−Me−４−Ｓ−CAPであった。試験10日目（後期休
止期）に、軽い全身麻酔下で皮膚および再生中の毛嚢の
試料を切り取って採取し、カルノウスキー液（グルタル
アルデヒド2.5％とパラホルムアルデヒド2.5％を0.11M
のカコジル酸緩衝液に溶解）で固定し、さらに１％の四
酸化オスミウムを含むカコジル酸緩衝液で固定した。1.
5％の酢酸ウラニルを含む0.1Mのベロナール緩衝液でこ
れらの組織ブロックを30分間染色し、エタノール溶液で
順次脱水し、エポキシ樹脂に包埋したのち、ポッター−
ブラム超ミクロトームMT IIで切片を作製した。厚さ1.
0μｍの切片をメチレン ブルーで染色して光学顕微鏡
検査に供し、薄い切片をクエン酸鉛で染色して電子顕微
鏡検査に供した。
対照試料では、毛乳頭突起の上部の毛球にメラニン細
胞がみられ、メラニン細胞ならびにその周りのケラチノ
サイトに黒い色素が充満していた。Ｎ−Ac−４−Ｓ−CA
Pを投与した場合には、試験10日目に活性なメラニン細
胞も、毛嚢におけるメラニン色素も認められず、毛球の
細胞に空胞変化も認められなかった。α−Me−４−Ｓ−
CAPを腹腔内投与した場合には、同様に活性メラニン細
胞およびメラニン色素の消失が認められた。それに対
し、４−Ｓ−CAPを腹腔内投与した場合には、対照に比
較してはるかに希薄ではあったが、毛嚢に活性メラニン
細胞およびケラチノサイトに移行したメラニン色素が認
められた。
胞がみられ、メラニン細胞ならびにその周りのケラチノ
サイトに黒い色素が充満していた。Ｎ−Ac−４−Ｓ−CA
Pを投与した場合には、試験10日目に活性なメラニン細
胞も、毛嚢におけるメラニン色素も認められず、毛球の
細胞に空胞変化も認められなかった。α−Me−４−Ｓ−
CAPを腹腔内投与した場合には、同様に活性メラニン細
胞およびメラニン色素の消失が認められた。それに対
し、４−Ｓ−CAPを腹腔内投与した場合には、対照に比
較してはるかに希薄ではあったが、毛嚢に活性メラニン
細胞およびケラチノサイトに移行したメラニン色素が認
められた。
電子顕微鏡検査で、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPを10日間腹
腔内投与した場合にはメラニン細胞またはメラノソーム
は認められなかったが、その他の化合物を投与した場合
には毛嚢に活性メラニン細胞およびメラノソームがいく
つか認められた。α−Me−４−Ｓ−CAPおよび４−Ｓ−C
APを投与したマウスのメラニン細胞では、ステージIIお
よびIIIの未成熟メラノソームが認められた。それに対
し、対照群ではステージIVの成熟メラノソームが充満し
ていた。
腔内投与した場合にはメラニン細胞またはメラノソーム
は認められなかったが、その他の化合物を投与した場合
には毛嚢に活性メラニン細胞およびメラノソームがいく
つか認められた。α−Me−４−Ｓ−CAPおよび４−Ｓ−C
APを投与したマウスのメラニン細胞では、ステージIIお
よびIIIの未成熟メラノソームが認められた。それに対
し、対照群ではステージIVの成熟メラノソームが充満し
ていた。
これらの結果から、Ｎ−Ac−４−Ｓ−CAPおよびα−M
e−４−Ｓ−CAPは毛嚢脱色素を起こすための細胞毒性が
最も強いと考えられる。このことは、これらの化合物が
メラニン合成および脱毛部位で最も活性の高いチロシナ
ーゼ活性に関連していため、選択毒性を有することを暗
示している。また、これらの化合物は、血漿のMAO活性
とは関係がないので、毒性が低いことが実証された。さ
らに、これらの化合物は強力な抗黒色腫特性を有するこ
とが実証された。これらの化合物は毒性が低く、かつ脱
色素および抗黒色腫性を有することから、黒皮症等の色
素沈着性疾病の処置、黒色腫の処置および日焼け防止組
成物として使用するにあたって、これらの化合物は本発
明の組成物として最も優れている。
e−４−Ｓ−CAPは毛嚢脱色素を起こすための細胞毒性が
最も強いと考えられる。このことは、これらの化合物が
メラニン合成および脱毛部位で最も活性の高いチロシナ
ーゼ活性に関連していため、選択毒性を有することを暗
示している。また、これらの化合物は、血漿のMAO活性
とは関係がないので、毒性が低いことが実証された。さ
らに、これらの化合物は強力な抗黒色腫特性を有するこ
とが実証された。これらの化合物は毒性が低く、かつ脱
色素および抗黒色腫性を有することから、黒皮症等の色
素沈着性疾病の処置、黒色腫の処置および日焼け防止組
成物として使用するにあたって、これらの化合物は本発
明の組成物として最も優れている。
実施例8.N−Ac−４−Ｓ−CAPの合成 ２−メチル−２−オキサゾリン（16.9ml,0.197mol）
と４−メルカプトフェノール（24.85g,0.197mol）の混
合物をアルゴン大気の存在下で、約130℃で２時間還流
する（撹拌しながら、任意に加熱）。反応液を０℃まで
冷却すると、白色の固体が沈澱する。これを集め、希釈
エタノールで再結晶し、白色の結晶（36.2g,87％）を得
る。mp:123−125℃、1H NMR［（CD3）２＝Ｏ］δ6.99
（d,d 4H）、3.50−2.60（m,5H）、1.87（s,3H）；マ
ススペクトル（EI）、m/e211（M+）、（CI）m/e 212
（Ｍ＋１）；元素分析値（C10H13NO2S）C,H,N。
と４−メルカプトフェノール（24.85g,0.197mol）の混
合物をアルゴン大気の存在下で、約130℃で２時間還流
する（撹拌しながら、任意に加熱）。反応液を０℃まで
冷却すると、白色の固体が沈澱する。これを集め、希釈
エタノールで再結晶し、白色の結晶（36.2g,87％）を得
る。mp:123−125℃、1H NMR［（CD3）２＝Ｏ］δ6.99
（d,d 4H）、3.50−2.60（m,5H）、1.87（s,3H）；マ
ススペクトル（EI）、m/e211（M+）、（CI）m/e 212
（Ｍ＋１）；元素分析値（C10H13NO2S）C,H,N。
実施例9.4−Ｓ−ホモCAPの合成 以下のように、一般的な３−チオプロピルアミン誘導
体の合成法［Kawase,M.ら、培養細胞における３−置換
プロピルアミンの細胞毒性の機構、Biochem Pharmaco
l,31:2983−2988,1982］に準じた。４−メルカプトフェ
ノール（1.0g,7.9mmol）とアクリロニトリル（0.69ml,1
0.3mmol）をエタノール（2ml）に溶解したのち、25％の
トリメチルフェニルアンモニウム ヒドロキシド（0.2m
l）を添加し、アルゴン大気中で６時間還流した。冷却
したのち、反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出し
た（2x50ml）、有機溶媒抽出液を一緒にし、脱水し（Na
2SO4）、濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル、30:1）で精製する
ことにより、ニトリルの無色結晶が得られる（1.25g,88
％）:m.p.72−73℃（ベンゼンから）。
体の合成法［Kawase,M.ら、培養細胞における３−置換
プロピルアミンの細胞毒性の機構、Biochem Pharmaco
l,31:2983−2988,1982］に準じた。４−メルカプトフェ
ノール（1.0g,7.9mmol）とアクリロニトリル（0.69ml,1
0.3mmol）をエタノール（2ml）に溶解したのち、25％の
トリメチルフェニルアンモニウム ヒドロキシド（0.2m
l）を添加し、アルゴン大気中で６時間還流した。冷却
したのち、反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出し
た（2x50ml）、有機溶媒抽出液を一緒にし、脱水し（Na
2SO4）、濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル、30:1）で精製する
ことにより、ニトリルの無色結晶が得られる（1.25g,88
％）:m.p.72−73℃（ベンゼンから）。
水酸化アルミニウム リチウム（0.48g,12.6mmol）の
エーテル（7ml）懸濁液を０℃、アルゴン大気中で強く
撹拌しながら、このニトリル（1.0g,5.6mmol）のエーテ
ル（5ml）溶液をゆっくりと添加する。ついで、反応液
をアルゴン大気中で３時間還流する。氷冷したのち、酢
酸エチルおよび飽和酒石酸カリウム ナトリウムを順次
添加する。混合液を濾過し、沈澱を酢酸エチル、ついで
メタノールで洗う。一緒にした濾液を濃縮し、得られた
油状物質を6MのHCl（20ml）に溶解し、エーテル（30m
l）で抽出する。水相を濃縮乾固し、残渣をダウエック
ス50W−X2カラム（2.0x16cm）に添加し、3MのHClで溶出
して（15ml/画分）クロマトグラフする。画分68,120を
濃縮して４−Ｓ−ホモCAPのHCl塩を得る。これを水に溶
解し、濃アンモニアでpH9とし、４−Ｓ−ホモCAPの無色
結晶を得る（0.31g,30％）。m.p.:139−141℃、元素分
析値:C9H13NOSとして計算値C,58.98;H,7.15;N,7.64;S,1
7.49％、実測値C,58.87;H,7.10;N,7.66;S,17.38％ 実施例10.α−Me−４−Ｓ−CAPの合成 Padgetteらの方法（ドパミン β−ヒドロキシラーゼ
の合成基質、フェノール アミノエチル スルフィッド
類の抗高血圧症効果、J.Med.Chem.27:1354−1367,198
4）を以下のように改良した。オルソ酢酸エチル（3.57
g,47.5mmol）と1,2−ジクロロエタン（20ml）の混合液
に２−アミノ−１−プロパノール（7.7g,47.5mmol）を
添加した。得られた溶液をアルゴン大気中で９時間還流
する。冷却後、反応液に４−メルカプトフェノール（5.
0g,39.5mmol）を添加し、アルゴン大気中、130℃で16時
間加熱還流する。得られた反応液をロータリーエバポレ
ーターで濃縮し、濃縮残渣を温クロロホルムに溶解し、
ベンゼンを添加して結晶を析出させ、α−Me−Ｎ−Acet
yl−４−Ｓ−CAPの結晶を得る（6.25g,70％）。このア
ミド（6.25g,27.8mmol）を6MのHCl（110ml）に溶解し、
アルゴン大気中で24時間還流する。冷却後、溶液をエー
テル（2x50ml）で抽出し、水相を濃縮乾固する。残渣を
水（100ml）に溶解し、濃アンモニアでpH9に調整すると
α−Me−４−Ｓ−CAPの無色結晶を得る（4.0g,78％）。
m.p.:105−106℃。元素分析値:C9H13NOSとして計算値C,
58.98;H,71.5;N,7.64;S,17.49％、実測値C,58.75;H,7.1
6;N,7.56;S,17.04％ 実施例11.N,N−DiMe−４−Ｓ−CAPの合成 一級アミン類のN,N−ジメチル化に用いられる一般的
手順（Icke,R.N.ら、β−フェニル−エチルジメチルア
ミンの合成、Org.Syn.Coll.3:723−725,1955）を用い
た。４−Ｓ−CAP（6.76g,40mmol）、98％の蟻酸（15.2m
l,400mmol）および37％のホルムアルデヒド（18.0ml,24
0mmol）の混合物を１時間加熱還流する。冷却後、6MのH
Cl（10ml）を添加し、ロータリーエバポレーターで濃縮
する。残渣を水（200ml）に溶解し、濃アンモニアでpH8
に調整する。分離した褐色の油状物質を除き、上清をpH
9とし、N,N−DiMe−４−Ｓ−CAPの淡黄色の結晶を得る
（4.3g,55％）。m.p.:115−116℃。元素分析値：計算値
C10H13NOSとしてC,60.88;H,7.66;N,7.10;S,16.25％、実
測値C,60.61;H,7.71;N,7.05;S,16.34％ ここに、本発明の好ましい実施例を詳細に記載した
が、当該分野の専門家であれば、本発明の精神または下
記の請求項の範囲からかけ離れることなく、改良を加え
ることが可能であることはいうまでもない。
エーテル（7ml）懸濁液を０℃、アルゴン大気中で強く
撹拌しながら、このニトリル（1.0g,5.6mmol）のエーテ
ル（5ml）溶液をゆっくりと添加する。ついで、反応液
をアルゴン大気中で３時間還流する。氷冷したのち、酢
酸エチルおよび飽和酒石酸カリウム ナトリウムを順次
添加する。混合液を濾過し、沈澱を酢酸エチル、ついで
メタノールで洗う。一緒にした濾液を濃縮し、得られた
油状物質を6MのHCl（20ml）に溶解し、エーテル（30m
l）で抽出する。水相を濃縮乾固し、残渣をダウエック
ス50W−X2カラム（2.0x16cm）に添加し、3MのHClで溶出
して（15ml/画分）クロマトグラフする。画分68,120を
濃縮して４−Ｓ−ホモCAPのHCl塩を得る。これを水に溶
解し、濃アンモニアでpH9とし、４−Ｓ−ホモCAPの無色
結晶を得る（0.31g,30％）。m.p.:139−141℃、元素分
析値:C9H13NOSとして計算値C,58.98;H,7.15;N,7.64;S,1
7.49％、実測値C,58.87;H,7.10;N,7.66;S,17.38％ 実施例10.α−Me−４−Ｓ−CAPの合成 Padgetteらの方法（ドパミン β−ヒドロキシラーゼ
の合成基質、フェノール アミノエチル スルフィッド
類の抗高血圧症効果、J.Med.Chem.27:1354−1367,198
4）を以下のように改良した。オルソ酢酸エチル（3.57
g,47.5mmol）と1,2−ジクロロエタン（20ml）の混合液
に２−アミノ−１−プロパノール（7.7g,47.5mmol）を
添加した。得られた溶液をアルゴン大気中で９時間還流
する。冷却後、反応液に４−メルカプトフェノール（5.
0g,39.5mmol）を添加し、アルゴン大気中、130℃で16時
間加熱還流する。得られた反応液をロータリーエバポレ
ーターで濃縮し、濃縮残渣を温クロロホルムに溶解し、
ベンゼンを添加して結晶を析出させ、α−Me−Ｎ−Acet
yl−４−Ｓ−CAPの結晶を得る（6.25g,70％）。このア
ミド（6.25g,27.8mmol）を6MのHCl（110ml）に溶解し、
アルゴン大気中で24時間還流する。冷却後、溶液をエー
テル（2x50ml）で抽出し、水相を濃縮乾固する。残渣を
水（100ml）に溶解し、濃アンモニアでpH9に調整すると
α−Me−４−Ｓ−CAPの無色結晶を得る（4.0g,78％）。
m.p.:105−106℃。元素分析値:C9H13NOSとして計算値C,
58.98;H,71.5;N,7.64;S,17.49％、実測値C,58.75;H,7.1
6;N,7.56;S,17.04％ 実施例11.N,N−DiMe−４−Ｓ−CAPの合成 一級アミン類のN,N−ジメチル化に用いられる一般的
手順（Icke,R.N.ら、β−フェニル−エチルジメチルア
ミンの合成、Org.Syn.Coll.3:723−725,1955）を用い
た。４−Ｓ−CAP（6.76g,40mmol）、98％の蟻酸（15.2m
l,400mmol）および37％のホルムアルデヒド（18.0ml,24
0mmol）の混合物を１時間加熱還流する。冷却後、6MのH
Cl（10ml）を添加し、ロータリーエバポレーターで濃縮
する。残渣を水（200ml）に溶解し、濃アンモニアでpH8
に調整する。分離した褐色の油状物質を除き、上清をpH
9とし、N,N−DiMe−４−Ｓ−CAPの淡黄色の結晶を得る
（4.3g,55％）。m.p.:115−116℃。元素分析値：計算値
C10H13NOSとしてC,60.88;H,7.66;N,7.10;S,16.25％、実
測値C,60.61;H,7.71;N,7.05;S,16.34％ ここに、本発明の好ましい実施例を詳細に記載した
が、当該分野の専門家であれば、本発明の精神または下
記の請求項の範囲からかけ離れることなく、改良を加え
ることが可能であることはいうまでもない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/41 Ｃ０７Ｃ 323/41 // Ａ６１Ｋ 7/42 Ａ６１Ｋ 7/42 (56)参考文献 特開 昭54−30142（ＪＰ，Ａ) 米国特許4183927（ＵＳ，Ａ) 米国特許4134996（ＵＳ，Ａ) 西独国特許出願公開3410070（ＤＥ, Ａ１) Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．，（1988），11（５）, 501−510 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1984）, 27（10），1354−1357 Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ. Ｓｏｅｄｉｎ．，（1975），（６）, 759−768 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 C07C 323/00 A61K 7/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （ここで、R1およびR2はそれぞれ独立に水素またはC1−
C8のアルキル基、R3は水素、C1−C8のアルキル基また
は、C1−C8のアルカノイル基、Ｘは１から５までの整数
である。ただし、Ｘが１のとき、R1、R2、およびR3が同
時に水素であることはない） で表される化合物および薬理学的に許容できる担体を含
む、色素沈着性疾病の治療に用いる局所施用医薬品組成
物。 - 【請求項２】上記の化合物がＮ−アセチル−４−Ｓ−シ
ステアミニルフェノール、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−Ｓ−
システアミニルフェノール、４−Ｓ−ホモシステアミニ
ルフェノールおよびα−メチル−４−Ｓ−システアミニ
ルフェノールのいずれかであることを特徴とする、請求
項１に記載の組成物。 - 【請求項３】前記の化合物がＮ−アセチル−４−Ｓ−シ
ステアミニルフェノールであることを特徴とする、請求
項２に記載の組成物。 - 【請求項４】前記担体が日焼け防止組成物であることを
特徴とする請求項1,2または３に記載の組成物。 - 【請求項５】前記医薬品の薬理学的作用が人間または動
物のメラニン細胞におけるメラニン合成の阻害に基づく
ものであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれ
か１項に記載の組成物。 - 【請求項６】前記の医薬品の薬理学的作用がチロシンの
代謝経路の阻害に基づくものであることを特徴とする請
求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項７】前記疾病が色素過剰症であることを特徴と
する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成
物。 - 【請求項８】前記疾病が黒色腫であることを特徴とす
る、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
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|---|---|---|---|---|
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| IT1080455B (it) * | 1977-06-17 | 1985-05-16 | Alfa Farmaceutici Spa | N 3 feniltiopropil 3.3 difenil propilammine sostituite dotate di attivita farmacologia |
| US4246201A (en) * | 1979-06-11 | 1981-01-20 | Alfa Farmaceutici, S.P.A. | Substituted N-(3-phenylthiopropyl)-3,3-diphenyl-propylamines possessing pharmacological activity |
| DE3410070A1 (de) * | 1984-03-20 | 1985-10-03 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende zubereitungen und ihre verwendung |
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1991
- 1991-04-23 WO PCT/CA1991/000134 patent/WO1991016302A1/en active IP Right Grant
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- 1997-12-04 HK HK97102344A patent/HK1000730A1/xx not_active IP Right Cessation
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| Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９８８），１１（５），５０１−５１０ |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２７（１０），１３５４−１３５７ |
| Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，（１９７５），（６），７５９−７６８ |
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