JPS63313732A - 安息香酸誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、皮膚の感染症の、特に乾癖症；アトピー性
皮膚炎（アトピー性湿疹）、アレルギー性皮膚炎（アレ
ルギー性湿疹）、接触皮膚炎（接触湿疹）および脂漏性
皮膚炎（湿疹性皮脂疹）のような疾病；ならびに尋常性
座癒のようなＩＩＦ疾病を含む疾病の治療に用いる医薬
組成物に関する。

特に他を排することなく、この発明は局所塗布用、例え
ば皮膚塗布用の組成物に関する。

（ロ）従来の技術と課題 乾病症は、はとんどの西欧住民についての罹病率が２〜
３％の原因が不明の慢性疾病である。この疾病には、遺
伝性の体質があるが、通常２０〜３０歳までは徴候が現
れない。この疾病は、表皮に限定して発生し、細胞の入
れ替わりが増大することか特徴である。正常な細胞の入
れ替わりは、すなわち、新しく形成された細胞が、基底
細胞層から表皮表面の角質層に到達するのに要する時間
が通常４週間であるが、乾病症の細胞ではわずか２〜３
日である。

臨床時に、乾癖症は、特有のスケール（鱗屑）で覆われ
たはっきりとりんかくづけられた紅斑として発現するこ
とが多い。そのスケールがとれると斑点状の出血点が見
えてくる。この症状は、種々の程度の徴候があり慢性で
再発する。

乾癖症は多くの異なった形で現れ、“乾癖症”という用
語は、この明細書では、乾癖症型のあらゆる疾病例えば
尋常性乾癖症、滴性乾癖症、連銭形乾癖症、斑点状乾癖
症、環状乾癖症、円板様乾癖症、模様状乾癖症、濾胞性
乾癖症、花環状乾癖症、陳旧性乾癖症、類蛎殻疹性乾癖
症および膿庖性乾癖症；局在化後に名付けられた乾癖症
の形態すなわち全身性乾癖症、白斑乾癖症、舌乾癖症、
屈側乾癖症、爪乾癖症、逆性乾癖症、手掌足底膿庖症の
ような乾癖症型感染症および乾癖症性関節炎（関節奇形
性乾癖症）が含まれることを理解すべきである。

下記の治療法が、この疾病を抑制するために現在用いら
れている。局所に用いられる医薬、例えばコルチコステ
ロイド類、アンスラリンまたはコールタールが用いられ
ている。より重症の場合は、メトトレキセートもしくは
芳香族のレチノイド類のような医薬での全身治療および
光線治療法のみまたはソラレン（ＰＵＶＡ）を組合わせ
た方法が用いられる。これらの全身治療と局所治療の方
法の組合せは一般に過去数年間用いられてきた。

より効率的な治療法は、つよい副作用の危険性が高くな
るというのが一般的な通例と考えられている。局所に塗
布されたコルチコステロイド類は一般に短時間で多かれ
少なかれ無効になる。アンスラリンは、医薬がわずか１
０〜３０分間だけ皮膚上におかれるいわゆるミニット療
法の導入以来刺ムは改善されたが、汚染とつよい刺激を
誘発させる危険がかなりあるので患者に投与することは
むずかしい。タールによる局所治療法は、米国で広く用
いられているのに比較してヨーロッパではそれほど多用
されていない。米国では、タール塗布後にＵＶＢ照射す
る場合［ゲラカーマン（Ｇｏｅｃｋｅｒｍａｎｎ）治療
法）の方がむしろ有効であると考えられている。しかし
タールによる治療法は汚いし臭気がある。

メトトレキセートを全身に用いることは恐らく、胞子生
成期（ｆｅｒｔｉｌｅ　ａｇｅ）を過ぎた乾癖症の最も
有効な治療法の一つであろう。しかし、それは肝臓への
副作用の危険性があり、それ故、いく人かの患者につい
ては肝臓の生検によって慎重に監視しなければならない
。メトトレキセートには、乾癖症性関節炎の関節の症状
に対して有効であるという利点がある。

レチノイドも使用できるが重い副作用が報告されている
。これらの副作用には、肝臓への副作用の誘発が含まれ
、いくらの患者は骨が変化する。

エトレティナート（Ｅｔｒｅｔｉｎａｔ）　　［タイガ
ソン（Ｔｉｇａｓｏｎ）　］は、今まで紹介された唯一
の芳香族レチノイドであるが、催奇形性かあり、体内で
の半減期が長いので、治療中または治療停止後の最初の
１２ケ月の妊娠は人口流産で中絶するよう忠告されてい
る。

このように乾癖症に対する新しい治療法と医薬が認可さ
れている。またアトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎
、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎および尋常性座癒のごとき
座癒症の従来の治療法は比較的効力が小さく、これらの
治療法の多くには、不愉快な副作用がある。有利な質量
比率にしたときの危険性は非常に高いので現在までの研
究が、それほど成功しているとはいえない。

（ハ）課題を解決するための手段 この発明は、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ。

ＰＡＳ）　、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）およ
びその官能誘導体が、乾癖症、アトピー性皮膚炎、アレ
ルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎および尋常
性座癒のごとき座癒症に対して、特に局所塗布する際に
活性であることを発見したことに基づいてなされたもの
である。

かくして、この発明は、４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡ
またはその官能誘導体からなり、局所投与に適切な形態
の乾癖症治療用組成物を提供するものである。その治療
法は予防的、待期的または治癒的な方法である。

さらにこの発明は、４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡまた
はその官能誘導体、または前記化合物の組合せの、乾癖
症治療用医薬組成物製造するための用途を提供するもの
である。

さらにこの発明は、他の態様として、アレルギー性／ア
トピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂潴性皮膚炎および尋常
性座癒のような痩癒症を含む疾病治療用医薬組成物を製
造するための４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡまたはその
官能誘導体の用途を提供するものである 局所投与に適切なこの発明の医薬組成物は、クリーム剤
、軟膏、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、溶液剤
、懸濁液剤、ペースト剤、スティック剤、噴霧剤、シャ
ンプー、石けん、ヘアーコンディショナーまたは粉末剤
であってもよい。

局所投与とは、対象とする病変を示す身体の部分または
その近傍、例えば、皮膚表面のごとき身体の外側部への
投与である。その使用法は組成物を単純に塗りつけるだ
けでもよく、または、この使用法には、閉鎖ドレッシン
グ、例えばこの発明の組成物を備えた閉鎖性プラスター
（膏剤）の使用のような組成物と病変部との接触を高め
るのに適するいずれの用具も含まれる。この発明の組成
物は、パッド、プラスター、ストリップ、ガーゼ、スポ
ンジ材、脱脂綿片などに浸みこませたり、または広げて
もよい。病変部またはその近傍に対する、組成物の注射
用形態も採用することができる。

この発明の局所投与用組成物は、活性化合物を０．００
１〜２５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、より
好ましくは０．５〜５重量％、特に２〜５重量％含有す
る。またこの組成物は、病変部のタイプ、はげしさおよ
び位置によるが、通常１日に１−１０回塗布される。

この発明の医薬組成物は、乳化剤、酸化防止剤、緩衝剤
、防腐剤、保湿剤、浸透促進剤、着色剤、キレート剤、
ゲル形成剤、軟膏基剤、ｐＨ調整剤、香料および皮膚保
護剤のみならず、適切なおよび／まｆ：！ま医薬的賦形
剤まｆ二は担体を含有していてもよい。

この発明の組成物に用いてもよい適切な酸化防止剤の例
には次のものが含まれる。

ブチル化ヒドロキシ　アニソール（ＢＨＡ）、ブチル化
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、アス
コルビン酸ナトリウム、アスコルビルパルミテート、ノ
ルジヒドログアイアレチン酸、プロピルガレート、トコ
フェロールとその誘導体、ヒドロキノン類、没食子酸、
ピロ硫酸のカリウム塩もしくはナトウリム塩、システィ
ンおよびシスティン誘導体である。

代表的なキレート剤としては、ＥＤＴＡナトリウム、く
えん酸およびリン酸が含まれる。

代表的なゲル形成剤には、カルボポール、セルロースガ
ム、ベントナイト、アルギネート類、ゼラチン、ＰＶＰ
、アルミニウムヒドロキシドまたはベーガム（Ｖｅｅｇ
ｕｍ）がある。

保湿剤には、グリセリン、プロピレングリコール、ソル
ビトール、マンニトール、尿素、塩化ナトリウム、ＰＣ
Ａ、酪酸およびキシリトールが含まれる。

適切な軟膏基剤には、みつろう、パラフィン、セチルパ
ルミテート、植物油、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ　）および
スパン（Ｓｐａｎ）が含まれる。

浸透促進剤としては、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ
、トリエタノ−ルアミーン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ、１ｌｌ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリ
ドンとその誘導体、エチルアルコール、界面活性剤、テ
トラヒドロフルフリルアルコールおよびアゾン（Ａｚｏ
ｎｅ）が挙げられる。

この発明の医薬組成物が４−　ＡＳＡもしくは５−ＡＳ
Ａを粒子形態、または懸濁液もしくはペースト形態で含
有する場合は、４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡは微粉砕
するのが好ましい。もっとも好ましいのは、粒子の大部
分が５μｍより小さく、これより大きい粒子は比較的少
ないことである。最大粒子径が２５μｍのものが好まし
い。

この発明の組成物は、ｐＨ依存性ではないが、局所塗布
の場合はｐＨ５〜８か好ましい。通常の緩衝剤を所望の
ｐＨを得るｆ二めに使ってらよい。

代表的な防腐剤には、パラベン類、ホルムアルデヒド、
カトン　ＣＧ　（Ｋａｔｈｏｎ　ＣＧ）、プロニドック
ス（Ｂｒｏｎ　１ｄｏｘ　）、プロノポール（Ｂｒｏｎ
ｏｐｏｌ　）、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、クロルヘ
キシジン、ベンザルコニウムクロリドなどが含まれる。

この発明の組成物がシャンプーもしくは石けんの形態で
ある場合には通常の成分が用いられる。

代表的な石けん基剤とシャンプー基剤としては、ベタイ
ン、ナトリウムラウリルサルフェート、ノニルフェノー
ル、イミダゾール、スルホスクシネート、リファッテニ
ング剤、保湿剤およびコンディショナーが挙げられる。

代表的な可溶化剤には、エチルアルコール、グリセリン
、イソプロピルミリステート、ソルビトール、界面活性
剤類および油類が挙げられる。

適切す懸濁剤には、ベントナイト、ゲル化剤、カオリン
、マグネシウムヒドロキシド、寒天、珪酸マグネシウム
およびアラビアゴムが含まれる。

従って、この発明の組成物の種々の要因としては、添加
剤、酸化防止剤、キレート剤、コンディショナー、活性
物質の誘導体、乳化システム、脂肪相（ｆａｔｔｙ−ｐ
ｈａｓｅｓ）　、ゲル形成剤、保湿剤、質量比、軟膏基
剤、粒子径、ペースト基剤、浸透促進剤、ｐＨ，粉末基
剤、防腐剤、噴射剤、リファッテニング剤、シャンプー
基剤、石けん基剤１、可溶化剤、スティック基剤および
懸濁剤が含まれる。

選択される投与法は患者と疾病のはげしさによって決ま
るが、この発明の組成物としては、例えば経口、経直腸
および非経口投与に適する他の形態のものが含まれる。

かような組成物は、通常の医薬の慣行に従って次のよう
なものが製剤される。

固体製剤：錠剤、ピル、カプセル、粉末剤、顆粒剤。

半固体製剤ニゲル剤、ペースト剤、混合物。

液体製剤：溶液剤、懸濁剤、飲薬、乳化剤。

固体組成物は、通常のコーティング技術で作製され、胃
腸器官内の適切な部位で崩解するのに適し、かつ同時に
活性化合物が適切な部位で放出されるまで、不必要な化
学変化から組成物を保護すＩＯ− るのに適するコーティングを備えている。

活性化合物もしくはその組合わせたものは、組成物中ど
んな量で含有されていてもよいが、一般に製剤の全重量
を基準にして１〜８０重量％含有されている。

この発明の医薬組成物の添加剤には、マンニトール、蔗
糖などのごとき賦形剤；セルロース誘導体のごとき結合
剤；澱粉などのごとき崩解剤；ナトリウムラウリルサル
フェートなどのごとき吸収促進剤：グリセリンなどのよ
うな湿潤剤；カオリンのような吸着剤；ステアレート類
などのような潤滑剤；および池の適切な添加剤が含まれ
る。

この発明の組成物の投与量は、投与法、患者の体重と状
態、疾病のはげしさなどによってきまる。

経口投与用組成物の場合、投与量は通常、１日当り５０
〜２０００ｚ９の範囲で、特に５００〜１０００屑９で
あり、通常１日に１〜４回投与される。

すてに述べたように、この発明の医薬組成物は、４−Ａ
ＳＡもしくは５−ＡＳ、’ｌそれ自体またはその官能誘
導体、またはかような化合物を組合イつ仕たものを含有
している。適切な官能誘導体の例には、医薬的に受容な
塩、特に皮膚環境での使用に適する塩が含まれる。この
例には、アミノ官能体の医薬的に受容な塩、例えば、特
に皮膚環境中で医薬的に受容な塩、例えば、特に皮膚環
境中で医薬的に受容なアニオンを与える酸との塩が含ま
れる。またアニオンの例としては、リン酸、硫酸、硝酸
、ヨー素、臭素、塩素および硼酸のアニオン；酢酸、安
息香酸、ステアリン酸などのカルボン酸から誘導される
アニオンが挙げられる。

アミノ官能体の他の誘導体には、アミド類、イミド類、
尿素類、カーバメート類などが含まれる。

他の適切な誘導体には、塩、エステルおよびアミドを含
む、４−　ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡのカルボキシル基
の誘導体が含まれる。例えば、医薬的に受容なカチオン
、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、亜鉛、アルミニウム、第一鉄、第二鉄
の各カチオンとの塩、ならびにアンモニウム塩と低ｆｊ
１２　（Ｃ＋−ｅ）アルキルアンモニウム塩か含まれる
。エステルには、低吸アルキルエステルが含まれる。

他の官能誘導体としては、４−　ＡＳＡもしくは５−Ａ
ＳＡのヒドロキシ基の誘導体、例えばカルボン酸のエス
テル例えば、Ｃｌ−１８のアルカン酸のエステルが含ま
れる。

この発明の医薬製剤に用いてもよい４−ＡＳＡと５−　
ＡＳＡの誘導体は下記式で表される。

下記式： ％式％） ［式中、Ｗは−ＣＯＯＸ　（ＸはＨ，Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ。

Ｍｇ　ｏ５．　Ｃａｏ、ｓ、、Ｚ　ｎｏ、ｓ、　Ａ　Ｉ
　ｏ　３３゜Ｆｅ（ＩＴ）。　　５＋　　　Ｆ　　ｅ　
　（ｎＩ）。　　３３．　　　Ｎ　　Ｈ−、ＮＨ３Ｒ’
。

ＮＨ２Ｒ’２．　’Ｎ　）［Ｒ１３，ＮＲ’４またはＲ
’＜Ｒ’は置換もしくは非置換の０１−６アルキル、ア
リールＣ１−４アルキルまたはヘテロアリールＣｌ−４
アルキル基〉）の基：または−ＣＯＸ　（Ｘは−ＮＲ’
Ｒ”〈Ｒ′′は前記Ｒ１と同一定義で、Ｒ１とＲ１’は
同一もしくは異なっていてもよい〉）の基；ＹはＨまた
はＲ’ＣＯ−（Ｒ’は前記定義と同じ）の基； ＺｌおよびＺ２は、同一もしくは異なっていてもよく、
Ｈ１Ｒ’もしくはＲ’ＧＯ−（Ｒ’は前記定義と同一）
の基、またはｚｌおよびＺ２はＲ２（Ｒ”は置換もしく
は非置換の０１−６アルキリデン、アリールＣＩ−ｅア
ルキリデンまたはへテロアリールＣ１−８アルキリデン
基）、またはＺｌとＺ２およびこれらが結合している式
中の窒素原子とが、３〜７員の飽和もしくは不飽和の複
素環基または式。

−Ｎ＝Ｎ−Ｒ’　（Ｒ３は置換もしくは非置換のアリー
ルまたは置換もしくは非置換のへテロアリール基）の基
を形成する］て表される一つの化合物である。

アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−もしく
は２−プロピル、１−もしくは２−ブチル、２−メチル
−１−もしくは−２−プロピル基があり；アルケニル基
の例としては３−ブテン−１−イル基があり；置換アル
キル基の例としては、２−アルキル−１２−アリール、
２−アリールアルキルアミノ−１２−ジアルキル＼２−
アルキルアリール＼２−ジアリールアルキル−１２−ア
リールアラルキルアミノエチル、アミノプロピル、アミ
ノブチル、２−（１−ピペリジニル）エチルなどのごと
き環式置換誘導体など、２−ヒドロキシエチル、２−ア
ルコキシ−１２−アリールオキシ−１２−アリールアル
キルオキシエチル基など、２−メルカプト−１２−アル
キルチオ−，２−アリールチオ−１２−アリールアルキ
ルチオエチル、−プロピル、−ブチルなどがある。

アリール基の例としては、フェニル基、またはアルキル
、塩素原子、弗素原子、臭素原子、沃素原子、アルコキ
シ、ニトロ、スルフオ基なとて任意に置換されたフェニ
ル基；フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル基な
どのごときヘテロアリール基か挙げられる。

アリールアルキル基は、フェニルメチルもしくは置換フ
ェニルメチル、ｌ−もしくは２−フェニルエチルもしく
は置換フェニルエチル、またはフルフリル、チオフェニ
ルメチル、ピロルメチル、キノリルメチルなどのごとき
ヘテロアリールアルキル基でもよい。

Ｒ２はエチリデン、■−もしくは２−プロピリデン、ベ
ンジリデン、１−もしくは２−フェニルエチリデン、フ
ェニル基がアルキル、アルコキシ基なとて置換されても
よい場合の後者の誘導体、フルフリリデン、ピリジニル
メチンなどであってもよい。

Ｚｌ、Ｚ２および一つの窒素原子が３〜７員環を示す場
合の例は、Ｚ’Ｚ’Ｎ＝１−アゼチジニル、１−ピロリ
ノニル、■−ピペリジニル、１−イミダゾリジニル基な
とがある。

Ｒ３は式： （式中Ｗ′は上記Ｗの定義と同一、Ｙ′は上記Ｙの定義
と同一、および自由原子価がＷ′に対して４−もしくは
５の位置にある）の基であってもよい。

例えばＷ′はＷと同一、Ｙ′はＹと同一で、自由原子価
はＷ′に対して、基−ＮＺ’Ｚ’のＷに対する位置と同
じ位置にある。

この発明に用いるいくつかの化合物は、次のとおりであ
る。メチル　２−ヒドロキシ−４（もしくは５）−アミ
ノベンゾエートおよびその塩酸塩、エチル　２−ヒドロ
キシ−４（もしくは５）−アミノベンゾエートおよびそ
の塩酸塩、ベンジル　２−ヒドロキシ−４（もしくは５
）−アミノベンゾエートおよびその塩酸塩、４−メトキ
シベンジル　２−ヒドロキン−４（もしくは５）−アミ
ノベンゾエートおよびその塩酸塩、２−ニトロベンジル
　２−ヒドロキシ　４（もしくは５）−アミノベンゾエ
ートおよびその塩酸塩； ２−ヒドロキシ−４（もしくは５）−ホルムアミド安息
香酸およびそのナトリウＪ・塩、２〜ヒドロキシ−４（
もしくは５）−アセトアミド安息香酸およびそのカリウ
ム塩、２−ヒドロキシ−４（もしくハ５）　−（４−ク
ロロベンズアミド）安息香酸およびそのマグネシウム塩
； ２−ホルミルオキシ−４（もしくは５）−アミノ安息香
酸とそのリチウム塩、第１鉄塩、第２鉄塩、もしくはア
ルミニウム塩、２−アセトキシ−４−（もしくは５）−
アミノ安息香酸およびその亜鉛塩、２−（３−エトキシ
カルボニルプロパノイルオキシ）−４（もしくは５）−
アミノ安息香酸とそのカルシウム塩： ２−ホルミルオキシ−４（もしくは５）−ベンズアミド
安息香酸およびそのナトリウム塩、２−アセトキシ−４
（もしくは５）−アセトアミノ安息香酸およびそのカリ
ウム塩； メチル　２−アセトキシ−４（もしくは５）−アミノベ
ンゾエートおよびその塩酸塩、エチル−２−アセトキシ
−４（もしくは５）−アミノベンゾエートおよびその塩
酸塩、２−ヒドロキシエチル−２−ベンゾイルオキノー
４（もしくは５）−アミノベンゾエートとその硫酸塩； ｔ６− メチル　２−アセトキシ−４（もしくは５）−アセトア
ミドベンゾエート、２−（３−クロロフェニル）エチル
２−イソブチリルオキシ−４−（もしくは５）−２（メ
チルチオ）ベンズアミドベンゾエート、エチル２−アセ
トキシ−４（もしくは５）−アセトアミドベンゾエート
； ２−ヒドロキシ−４−（もしくは５）−メチルアミノ安
息香酸およびそのナトリウム塩、２−ヒドロキシ−４（
もしくは５）　−（２−メルカプトエチル）アミノ安息
香酸およびそのカリウム塩、２−ヒドロキシ−４（もし
くは５）−ジメチルアミノ安息香酸およびその亜鉛塩、
２−ヒドロキシ−４（ちＬ　＜　ハ５）　−（１−ピペ
リジニル）安息香酸およびそのカリウム塩、２−ヒドロ
キシ−４（もしくは５）−ベンジリデンニイミノ安息香
酸およびそのリチウム塩、２−ヒドロキシ−４（もしく
は５）　−（３−キノリニル）メチンイミノ安１口、香
酸およびその亜鉛塩、ならびに上記酸のエチルエステル
；上記酸の２−アセトキノ誘導体、利用可能なＮｔｌ−
プロトンを有する上記酸の２−アセトキシ−４（もしく
は５）アセトアミド誘導体； メチル　４−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート、エ
チル　４−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート、４−
アセトアミド−２−ヒドロキシ安息香酸、メチル　４−
アセトアミド−２−ヒドロキシベンゾエート、４−アセ
トアミド−２−アセトキシ安息香酸； メチル　５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート、エ
チル　５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート、５−
アセトアミド−２−ヒドロキシ安息香酸、メチル　５−
アセトアミド−２−ヒドロキシベンゾエート、エチル　
５−アセトアミド−２−ヒドロキシベンゾエート、５−
アセトアミド−２−アセトキシ安息香酸、メチル　５−
アセトアミド−２−アセトキンベンゾエート、メチル　
５−アミノ−２−アセトキシベンゾエート、エチル　５
−アセトアミド−２−ヒドロキシベンゾエート、エチル
　５−アミノ−２−アセトキンベンゾエート、エチル　
５−アセトアミド−２−アセトキシベンゾエート、５−
ベンジリデンアミノ−２−ヒドロギン安息香酸、メチル
　５−ベンジリデンアミノ−２−ヒドロキシベンゾエー
ト、エチル　５−ベンジリデンアミノ−２−ヒドロキシ
ベンゾエート、メチル−５−ベンジリデンアミノ−２−
アセトキシベンゾエート、エチル　５−ベンジリデンア
ミノ−２−アセトキシベンゾエート； ６（もしくは７）−アミノベンズ［３，４ｅ　］　−１
゜３−オキサジン−２，４−ジオンおよびそのリン酸塩
； ４．４′−ジカルボキシ−３−ヒドロキシアゾベンゼン
もしくは３．３′−ジカルボキシ−４，４′−ジヒドロ
キシアゾベンゼン。

これらの化合物は種々の方法で製造することができる。

そのうちもっとも一般的な三方法を、下記のように２−
ヒドロキシ−５−アミノ安息香酸の誘導体で例示する。

フィッシャーのエステル化反応は、市販の遊離酸と適当
なアルコールとを、硫酸もしくはｐ−トルエンスルホン
酸のごとき強い鉱酸の過剰量の存在下で反応させること
によって行われている。その他の標準形のエステル化反
応は、例えば酸の塩とアルキル化剤、例えばアルキルハ
ライドとを反応させることによって行われる。この反応
はプロトン性溶媒もしくは非プロトン性溶媒中、または
相転移条件下が行われ、または酸クロリドもしくは酸無
水物とアルコールを、非プロトン性溶媒中で、任意にピ
リジン、トリエチルアミン、１．５−ジアザビシクロ［
４Ｊ、０］ノネー５−エンもしくは１．８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］−ウンデセ−７−エンのごとき塩基
を触媒として用いて反応させることによって行われる。

Ｎ−アルキル化反応は、アミノ化合物とアルキル化ハラ
イドのようなアルキル化剤とを、アルカリ性もしくは中
性条件下、任意に無機塩基の存在下で反応させることに
よって行うことができる。この反応はジエチルエーテル
、酢酸エチルもしくはトルエンのような非プロトン性溶
媒中で行うことができる。

Ｎ−複素環式誘導体の例えば５−（ｌ−ピペリジニル）
誘導体については、■、５−ジブロモペンクンとのアル
キル化反応を採用できる。この反応は一２７＝ 上記のごとき非プロトン性溶媒中または酢酸もしくはジ
メチルスルホキシド中で行うことができる。

０、Ｎ−ジアシル誘導体は、最初遊離酸もしくはエステ
ル類をＮ−アシル化し、次いで０−アシル化することに
よって製造することができる。なお両アシル化反応には
標準のアシル化剤が用いられる。この反応は、酢酸、ト
ルエン、酢酸エチルまたはピリジンのような溶媒中で行
うことができる。

同時Ｎ、Ｏ−ジアシル化反応は、アシル化剤として無水
物もしくはアシルハライドを用いることによって行うこ
とができる。−力選択的なＮ−アシル化反応は、アシル
化剤として活性化エステルを用いることによって行うこ
とができる。

０−アシル化反応は、最初、例えばｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボ′ニルもしくはベンジリデンでＮ−保護反応
を行う必要があり、次いて０−アシル化反応を行ってか
ら脱保護反応を行い、エステルと遊離酸を得る。

別の一般的な方法では、２−ヒドロキン−４（もしくは
５）−ニトロ安息香酸が一般的なシントン（５ｙｎｔｈ
ｏｎ）として働く。この酸は、公知の方法でエステル化
および／または０−アシル化し次いでニトロ基を標準法
で還元される。ニトロ基は、触媒水素化反応で還元でき
るが例えばメタノールもしくは酢酸中で好ましくはパラ
ジウム／炭もしくは白金／炭を触媒として用いて行われ
る。他の場合では、誘導された４−もしくは５−ニトロ
安息香酸誘導体は他の公知の方法で合成され、４−もし
くは５−アミノ誘導体に還元される。

さらに複雑な場合には、化学工程が加えられるかもしく
は工程の逆転を行い特に保護基が追加して用いられる。

上記の４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡの誘導体のあるも
のは、“航駆医薬”とみなされ、すなわち吸着および／
または浸透すると、遊離の形態の４−ＡＳＡもしくは５
−ＡＳＡに変換する誘導体である。

（以下余白） （ニ）実施例 さらにこの発明を、５−および４−　ＡＳＡｍ導体の製
造法を記載する下記の実施例によって説明する。

製造された化合物はすべて満足すべき’Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルを示した。

実施例１２−ヒドロキシ−５−アセトアミド安息香酸（
Ａｃ　−５−ＡＳＡ） ２−ヒドロキシ−５−アミノ安息香酸（２０，０９゜０
．１３１モア１．）を水中（１００ｘ（２）　＋＝懸濁
させ、次イテ無水酢酸（１５，０，ｖ（りを添加した。

得られた反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間
加熱し、水浴で冷却した。生成物を濾過によって分離し
た。

活性炭を用いて水から再結晶化させて、分析的に純粋な
２−ヒドロキシ−５−アセトアミド安息香酸（１７，ｈ
、　６７％）を得た。物性は次のとおりであった。

融点・２１ｇ−２２０°Ｃ 元素分析 ＨＮ 実測値（％）　　　５５．１０　４．６１　　　？、１
０Ｃ８■、ＮＯ４としての　　　　５５．３８　　　４
．６２　　　　７．１８計算値（％） 実施例２２−アセトキシ−５−アセトアミド安息香酸 ２−ヒドロキシ−５−アミノ安息香酸（３０，０９゜０
１９６モル）を無水酢酸（１００ｉＣ）中に撹拌しなが
ら注入し、反応混合物を７５℃で４時間加熱した。

室温まで冷却した後、ベンゼン（１５ＯＮＩ２）を添加
し、結晶物質を濾別した。活性炭を用いてエタノールか
ら再結晶して２−アセトキシ−５−アセトアミド安息香
酸（１９，６Ｌ　４２％）を得た。

融点：１９６〜１９８°Ｃ 元素分析 ＨＮ 実測値（％）　　　５５．５６　　４．６６　　６．０
３％Ｃ１，Ｈ２ＳＯ４としての　　５５．６９　　　　
４．６４　　　　５．９０計算値（％） 実施例３２−ヒドロキシ−５−ベンジリデンアミノ安息
香酸 ２−ヒドロキシ−５−アミノ安息香酸（１０，０９゜６
５ｍｍｏｌｅ）をベンズアルデヒド（３０ｍ１２）と混
合し、透明な溶液が得られるまで加熱沸騰させた。得ら
れた溶液に水冷したトルエン（ＬＯＯｆｆ１２）を添加
した。沈殿した結晶を濾別し、冷無水エタノール（２ｘ
２５ｉ６）で洗浄し、次いで石油エーテル（３Ｘ２５ｍ
ρ）で洗浄し、減圧乾燥して標題の化合物を得たＣ６．
８９．４７％）。

融点：２１３〜２１５℃ 元素分析 ＨＮ 実測値（％）　　　　６９．２８　４，７３　　５．７
３Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０３としての　　　６９．７０　　　
４．５６　　　　５．８１計算値（％） 実施例４　メチル　５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾ
エート ５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（２００９゜１．
３１ｍｏｌ）をメタノール（２ｅ）中に懸濁させ、濃硫
酸（１２０ｆｆｃ）を徐々に添加し、反応混合物を、窒
素雰囲気下で４８時間還流した。次に得られた反応混合
物を室温にしてから、水酸化ナトリウムの３３％水溶液
（１２０ｉ１２）と炭酸水素ナトウリムの１Ｍ水溶液で
中和した（中性反応液にまで）。

得られた反応混合物をエーテル（３ｘ　４００ｚ１２）
で抽出し、得られたエーテル溶液を１Ｍ炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２Ｘ１００．Ｗρ）と水（２ｘ　１００ｘ
１２）とで洗浄した。無水硫酸マグネシウム（５０９）
で乾燥し、エーテルを蒸発させた。残った生成物を、活
性炭を用いてヘキサンから再結晶させてメチル２−ヒド
ロキシ−５−アミノベンゾエート（９Ｌ３ｇ。

４５％）を得た。

融点＝９３〜９５°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ 実測値（％）　　５７，３８　５．４１　　１１１．３
８Ｃ，Ｈ，ＮＯ３としての　　５７．４８　　　５．３
９　　　　８．３８計算値（％） 実施例５　メチル　２−ヒドロキシ−５−アセトアミド
ベンゾエート メチル　２−ヒドロキノ−５−アミノベンゾエート（１
０９，６０ｍｍｏｌｅ）を無水酢酸（１０ｄ）と混合し
、撹拌しながら１００℃で５分間加熱した。次いて得ら
れた反応混合物を冷却し、減圧して濃縮乾固した。残留
物質を、活性炭を用いてエタノール−水（１：　１）か
ら再結晶して標題の化合物を得た（９．７Ｌ　７４％） 融点＝１４７〜１４８°Ｃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　　５７．０１　５．２７　　６．７
６Ｃ，，１（、、ＮＯ４としての　　　５７．４２　　
　５．２６　　　　６．７０計算値（％） 実施例６　メチル　２−アセトキシ−５−アセトアミド
ベンゾエート メチル　２−ヒドロキン−５−アセトアミドベンゾエー
ト（１３，６Ｌ　６８ｍｍｏｌｅ）をピリジン（２吐ρ
）に溶解し、無水酢酸（７，４ｚρ）を加えた。得られ
た反応混合物を室温で４８時間放置し、次いて減圧で蒸
発乾固した。残留生成物をエタノール−水（ｌ・３）か
ら再結晶させて標題の化合物（１４４融点：１３３〜１
３５℃ 元素分析： ＣＨＮ 実測値（％）　　　　５７．１１　５，２８　　５．４
７Ｃ１２１（１３ＮＯ５としての　　　５７．３７　　
　５．１８　　　　５．５８計算値（％） 実施例７　メチル　２−ヒドロキシ−５−ベンジリデン
アミノベンゾエート １００℃で１０分間加熱することによって、メチル　２
−ヒドロキシ−５−アミノベンゾエート（４３，６９，
０，２６１ｍｏｌｅ）をベンズアルデヒド（２６，６ｍ
１２．０．２６ｍｏｌｅ）に溶解した。氷水で冷却した
後、９５％エタノール（４０ｍｇ）を添加し、得られた
結晶物質を濾別した。生成物を９６％エタノールから再
結晶して標題の化合物（４５，６９，６９％）を得た。

融点＝５８〜５９６Ｃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　　７０．６０　５．０６　　５．５
０Ｃ＝５Ｈ１３ＮＯ３としての　　　７０．５８　　　
５．１０　　　　５．４９計算値（％） 実施例８　メチル　２−アセトキシ−５−ベンジリデン
アミノベンゾエート メチル　２−ヒドロキシ−５−ベンジリデンアミノベン
ゾエート（２３，５ｇ、　９２．２ｍｍｏｌｅ）をピリ
ジン（５０１り）に溶解し、無水酢酸（１１ｉ１２）を
添加し、次いで得られた反応混合物を室温で４８時間放
置し次いで減圧で蒸発乾固した。残留物質をヘキサンか
ら再結晶化させて標題の化合物（１３，４９，４９％）
を得た。

融点：　１０１−１０３°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ 実測値（％）　　　　６８．５７　４，９８　　４．８
０Ｃ，７Ｈ，５Ｎｏ、としての　　　６８．６９　　　
５，０５　　　　４．７１　　゛計算値（％） 実施例９　メチル　２−アセトキン−５−アミノベンゾ
エート メチル　２−アセトキシ−５−ベンジリデンアミノベン
ゾエート（１９９，６４ｍｍｏｌｅ）を、水（１００Ｉ
Ｒ）とともに１時間沸騰させ、次いでその反応混合物を
冷却し、減圧下蒸発乾固した。残渣を水から再結晶して
標題の化合物を得た（２．０９．１５％）。

融点：９９〜１００°Ｃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　　５７，３１　５．３７　　６．６
８Ｃ＋ｏＨ＋＋ＮＯ＋としての　　　５７．４２　　　
５．２６　　　　６．７０計算値 実施例ＩＯエチル　２−ヒドロキシ−５−アミノベンゾ
エート ２−ヒドロキン−５−アミノ安息香酸（４０９゜０．２
６ｍｏｌｅ）を無水エタノール（１１２）と混合し、次
いて濃硫酸（４０ｍｇ）を徐々に添加した後、得られた
混合物を、窒素雰囲気下で４８時間還流させた。冷却し
た反応混合物を、減圧によって約３５０πρにまで濃縮
し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、エーテル
（３Ｘ１５０ｆｆρ）で抽出した。得られたエーテル溶
液を１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（２×７５ＪＩａ）
と水（２Ｘ７５ｘｆｆ）テ洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム（２５ｙ）で乾燥した。活性炭（２ｇ）を添加し、溶
液を濾過し濾液を蒸発乾固した。

生成物を水−エタノール（３：ｌ）から再結晶して標題
の化合物（１０９，２１％）を得た。

融点＝４０〜４３℃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　　５９．５９　　６．１３　　７．
６６Ｃ，Ｈ，、Ｎｏ３としての　　　　５９．６６　　
　　６．０８　　　　７．７３計算値（％） 実施例１１　エチル　２−ヒドロキン−５−アセトアミ
ドベンゾエート エチル　２−ヒドロキシ−５−アミノベンゾエート（３
３，ｈ、　０．１８２ｍｏｌｅ）を無水酢酸（３３ｍ１
２）に溶解し、１００℃で１０分間加熱した。得られた
混合物を室温まで冷却し、水（３３Ｒρ）を添加し、得
られた混合物を蒸発乾固しＬ０残留物を水−エタノール
（１：１）から再結晶させて標題の化合物（２６，４ｙ
、　６５％）を得た。

融点＝１３５〜１３６℃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　　５９．１２　　５．９３　　６．
３０Ｃ，、Ｈ，３ＮＯ４としての　　　５９．１９　　
　　５．８３　　　　６．２８計算値（％） 実施例１２　エチル　２−アセトキシ−５−アセトアミ
ドベンゾエート エチル　２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシベンゾエート
（１１，ｈ、　５２．９ｍｍｏｌｅ）をピリジン（３釦
ρ）に溶解し、無水酢酸（６ｏｘｃ）を添加した。得ら
れた反応混合物を、室温で４８時間保持し、次いで蒸発
乾固した。得られた物質を、熱ヘキサンで洗浄しく　３
ｘ　２０ｉ（り　、水−エタノール（３：ｌ）から再結
晶して、標題の化合物（８Ｊ９．５９％）を得た。

融点・９１５〜９２．５℃ 元素分析： ＝４０− ＨＮ 実測値（％）　　　　５８．９５　５，７２　　５．３
６Ｃ，３Ｈ，５１ＪＯ，としての　　　５８．８６　　
　５．６６　　　　５．２８計算値（％） 実施例１３　エチル　２−ヒドロキシ−５−ベンジリデ
ンアミノベンゾエート エチル　２−ヒドロキシ−５−アミノベンゾエート（３
１，８ｇ、　０．１７６ｍｏｌｅ）をベンズアルデヒド
（１７，８ＲＩ２．０．１７６ｍｏｌｅ）と混合し、得
られた混合物を１００℃で１０分間加熱し、次いで氷水
で冷却した。得られた油状物を活性炭を用いて９６％エ
タノールから再結晶して、標題の化合物（３１，６！？
。

６７％）を得た。

融点＝６３〜６５°Ｃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　７１．１ｇ　　　５．６３　　５．
２２Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３としての　　７１．３８　　　
　５，５８　　　　５．２０計算値（％） 実施例１４　エチル　２−アセトキシ−５−ベンジリデ
ンアミノベンゾエート エチル　２−ヒドロキシ−５−ベンジリデンアミノベン
ゾエート（２１９，７８ｍｍｏｌｅ）をピリジン（６０
ｆｆ１２）に溶解し、無水酢酸（８，９ｉｆｆ）を添加
した。

次いで得られた反応混合物を室温で４８時間保持し、減
圧で蒸発乾固した。残渣をヘキサンから再結晶して標題
の化合物（１７，８ｇ、　７３％）を得た。

融点ニア９〜８０６Ｃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　６９，３３　　５．５１　　４．５
７Ｃ，、Ｈ，７Ｎｏ、としての　　６９．４５　　　　
５．４７　　　　４．５０計算値（％） 実施例１５　エチル　２−アセトキシ−５−アミノベン
ゾエート エチル　２−アセトキシ−５−ベンジリデンアミノベン
ゾエート（ｉｏ、ｈ、　３２．２ｍｍｏｌｅ）を、水−
エタノール（３：１．７５０ｉ（り中で約１時間還流し
、次いて得られた混合物を冷却し、濾過して沈殿を分離
した。さらに再結晶して標題の化合物（３，０Ｌ４２％
）を得た。

融点：　８２，５〜８３℃ 元素分析： ＨＮ 実測値　　　　５．！１，９６　　５．９８　　６．２
２Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，としての　　５９．１９　　　　
５．８３　　　　６．２８計算値 実施例１６２−ヒドロキシ−４−アセトアミド安息香酸 ナトリウム　２−ヒドロキシ−４−アミノベンゾエート
（７ｈ、　０．４３７ｍｏＩｅ）を水（２〜３００Ｉρ
）ｌこ溶解し、濃塩酸（３６，２ｉρ）を添加し、次い
で濾過して沈殿した結晶の遊離酸を分離した。この酸を
水（７００ｉＣ）中に懸濁させ、無水酢酸（４８ｍ１２
）を添加し、得られた混合物を約１００℃で（還流コン
デンサーで供給）１５分間窒素雰囲気下で加熱した。

冷却後、結晶物質を濾別し、減圧乾燥して標題の化合物
（４８９，５６％）を得た。

融点＝２２１〜２２３°Ｃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　５５，１４　４．７３　　７．１２
ＣｓＨｅＮＯ４としての　　　５５．３８　　　４，６
２　　　　７．１８計算値（％） 実施例１７　メチル　２−ヒドロキシ−４−アミノベン
ゾエート ２−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸（１００９゜０．
６５４ｍｏｌｅ）を新たに蒸留したメタノール（Ｉｎに
懸濁させ、濃硫酸（５０ｆｆ１２）を徐々に添加し、次
いで、得られた反応混合物を、その全物質が溶解するま
で（２４−４８時間）窒素雰囲気下で還流させ次いで減
圧蒸発させ約３５０ｚｆｆまで濃縮した。

濃縮液を３３％の水酸化ナトリウム溶液とＩＭの炭酸水
素ナトリウム溶液で中和し、エーテルで抽出した（　３
ｘ　２５０ｚ（り。エーテル層をＩＭの炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２ｘ５０ｍｌりと水（２ｘ５０ｚＩ２）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム（２０９）で乾燥し、エー
テルを減圧蒸発させて除いた。生成物を減圧下蒸発乾固
させて標題の化合物（６７，５９，６２％）を得几。

融点：１２０〜１２２℃ 元素分析 ＨＮ 実測値（％）　　５７．５７　　５．４１　　８．２２
Ｃ＊ＨｓＮＯ３としての　　５７．４８　　　　５．３
９　　　　　Ｌ３ｇ計算値（％） 実施例１８　メチル　２−ヒドロキシ−４−アセトアミ
ドベンゾエート メチル　２−ヒドロキシ−４−アミノベンゾニー）　（
５，ｈ、　３０ｍｍｏｌｅ）を無水酢酸（３０ＭＩ２）
に溶解し、７５℃で５分間加熱した。次いで冷却し、水
（５０ｉ１２）を加え、反応混合物を減圧下蒸発乾固し
、生成物を水から再結晶化して標題の化合物（１，２５
９，７０％）を得た。

融点：１４８〜ｌ　５１０Ｃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　５７．５３　　５．３３　　６．６
８Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ４としての　　５７．０１　　　　
５．２７　　　　６．７０計算値（％） 一４４＝ 実施例１９　２−アセトキシ−４−アセトアミド安息香
酸 ２−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸Ｃ２０９゜０．１
３１ｍｏｌｅ）を無水酢酸（６７ｆｆ（２）に溶解し、
窒素雰囲気下７５℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷
却してベンゼン（１００３＋１１２）を添加した。結晶
物質を濾別し、水から再結晶し標題の化合物（９，３１
゜３０％）を得た。

融点：　１９１〜１９３°Ｃ 元素分析： ＨＮ 実測値（％）　　　５５，５９　　４．７１　　６．１
０Ｃ１，Ｈ３１ＮＯ７としての　　５５．６９　　　　
４．６４　　　　５．９１計算値（％） 実施例２０　エチル　２−ヒドロキシ−４−アミノベン
ゾエート ナトリウム　２−ヒドロキシ−４−アミノベンゾエート
（２００Ｌ　１．１５ｍｏｌｅ）を水（１，５１２）に
溶解し、濃塩酸で中和した。次いて遊離の酸を濾過して
分離し、無水エタノール（ｌｉ中に懸濁さ什、濃塩酸（
５０ｍρ）を徐々に添加した。得られた反応混合物を窒
素雰囲気下で約３６時間還流して透明な溶液を得、冷却
し、約３５０酎まで濃縮し、３３％ＮａＯＨ溶液（約４
０１１ｇ）と１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（約１５０
ｍｆｆ）　テ中和し、ｘ−チル（３ｘ２００Ｒ１２）で
抽出した。得られたエーテル抽出液を１Ｍ炭酸水素ナト
リウム溶液と水（２Ｘ７５ｘρ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム（２０ｇ）で乾燥した。減圧蒸発させた後、
生成物を水から再結晶させて標題の化合物（ｔｓ、４ｇ
、　７．４％）を得た。

融点：　１１３〜１１５°Ｃ 元素分析： 実測値　　　　　ＣＨＮ Ｃ９Ｈ，、ＮＯ３としての　　　５９．６８　　　６．
２４　　　　７．６３計算値　　　　５９．６６　６，
０８　　７．７３下記の実施例はこの発明の医薬製剤を
示す。

これらの組成物は、活性化合物を他の成分と十分に混合
することを含む通常の医薬技術によって製造することが
できる。百分率はすべて重量百分率である。

ＡＳＡは４−アミノサリチル酸もしくは５−アミノサリ
チル酸またはその誘導体類を示す。

実施例２１　クリーム剤 クリーム印Ｊ（０／Ｗ） ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．０１〜１０％ポリ１ルベー
）８０（Ｐｌｙｓｏｒｂａｔｅ　　８０）　　　　　　
　　　　　　　　　　０．５乳化用ワフクス　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５鉱物油　　　　　　　　　　　　　　　　　４ジメチ
コン（Ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１グリセリル　ステアレー
ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６酸化防止剤　　　　　　　　　　　　適
当量ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ
・ｌ防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　適当量グリ
セリン８５％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４プロピレングリコール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　７水酸化ナトリウム　５Ｎ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，ＯＬ〜１７リン酸緩
衝液ｐＨ７０，０１〜１０ 塩酸０．５Ｎ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜７
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５〜
７６変動要因：酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、乳化
システム：ファツテイーフエイス（ｆａｔｔｙｐｈａｓ
ｅ）、リファッテニング剤（ｒｅｆａｔｔｅｎｉｎｇａ
ｇｅｎｔ）　、保湿剤（湿潤剤）、質量比、可溶化剤、
浸透促進剤。

クリーム斉Ｊ（Ｊｌｏ） ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜１０％セチルアルコ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．５ラノリン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５ホワイト　ペトロラタム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＯ
鉱物油　　　　　　　　　　　　　　　　　４５酸化防
止剤　　　　　　　　　　　　　適当量ＥＤＴＡ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１水酸化ナトリウム
　ＳＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ
，０１〜エフ塩酸０．５Ｎ　　　　　　　　　　　　　
Ｏ，０１〜７リン酸緩衝液ｐ）１７　　　　　　　　　
　０．０１〜１０防腐剤　　　　　　　　　　　　　　
　適当量水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５〜２５変動要因：酸化防止剤、キレート剤、防腐剤
、乳化システム、ファッティーフエイズ、リファッテニ
ング剤、保湿剤、可溶化剤、浸透促進剤、質量比。

実施例２２　軟膏 Ａ　Ｓ　Ａ　　　　　　　　　０．０１〜１０％ラノリ
ン　　　　　　　　　　１５ ペトロラタム　　　　　　５８〜６８ 鉱物油　　　　　　　　　　　■５ ９　ジメチコン　　　　　　　　　　２酸化防止剤　　
　　　　　適当量 変動要因：酸化防止剤、質量比、粒子の大きさ、軟膏基
剤 実施例２３　リニメント剤 ＡＳＡ　　　　　　　　　Ｏ，０１〜１０％乳化用ワブ
クス　　　　　　　　　　　　　　　　　　４グリセリ
ル　ステアレート　　　　　　　　　　　　　　　　　
３鉱物油　　　　　　　　　　　１５ ポリソルベート　８０　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．６グリセリン　８５％　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３プロピレングリコール　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５酸化防止剤　　　　　　　
適当量 ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　Ｏ，１防腐剤　　　
　　　　　　適当量 水　　　　　　　　　　　　　５９〜６９変動要因；ゲ
ル形成剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、リファッ
テニング剤、質量比、浸透促進剤。

実施例２４　ケル剤 ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　０．０１−１０トリ
エタノールアミン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１〜５エチルアルコール　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０セチオー
ルＨＥ（Ｃｅｔｉｏｌ　　ＨＥ）　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０セルロース　ガム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ＥＤＴＡ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．１防腐剤　　　　　　　　　　　　適
当量水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９〜
７４変動要因ニゲル形成剤、酸化防止剤、キレート剤、
防腐剤、リファッテニング剤、質量比、浸透促進剤。

実施例２５　溶液剤（水） ＡＳＡ　　　　　　　　　　　０．０１〜１０％水酸化
ナトリウム　５１１　　　　　　　　　　０．０１〜１
７リン酸緩衝液ｐＨ７０，０１〜１０ 塩酸０．５Ｎ　　　　　　　　Ｏ，Ｏｆ〜７セチオール
　ＨＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４プロピレングリコール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５防腐剤　　　　　　　　　　
適当量 酸化防止剤　　　　　　　　適当量 ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，１水　　　　
　　　　　　　　　　　　３７〜８９変動要因：酸化防
止剤、キレート剤、防腐剤、リファッテニング剤、保湿
剤、質量比、浸透促進剤。

溶液剤（三チルアルコール） ＡＳＡ　　　　　　　　　　　Ｏ、０１〜１０％水酸化
ナトリウム　５　Ｎ　　　　　　　　　　　Ｏ、０１＝
　１７リン酸緩衝液ｐＨ７０，０１−１０ 塩酸０．５Ｎ　　　　　　　　Ｏ，０１〜７ブロビレン
グリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５セチオール　ＨＥ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３酸化防止剤　　　　　　　　
適当量 ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，１エチルアル
コール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０〜
９５変動要因：酸化防止剤、キレート剤、リファッテニ
ング剤、保湿剤、質量比、浸透促進剤。

実施例２６　＠局剤 ＡＳＡ　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜１０カルボｖ
−（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．５セル叶スガム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．５ポリ１ルベー）　　８０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１プＵど
レンゲリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０５セチオール　ＨＥ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　、　　　　４ポリンル
ベート　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適当
１腎ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｏ，１リン酸緩衝ｅＬ　　　　　　　
　　　　　　　ｏ、ｏｔ−ｔ。

水　　　　　　　　　　　　　　　　　７２〜９０変動
要因二酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、懸濁化剤、リ
ファッテニング剤、質量比、浸透促進剤。

実施例２７　パスタ剤（ペースト） ＡＳＡ　　　　　　　　　　０　、０１〜ｌＯ％ペトロ
ラタム　　　　　　４５〜５５ 酸化亜鉛　　　　　　　　　　４０ 鉱物油　　　　　　　　　　　５ 酸化防止剤　　　　　　　適当量 変動要因二酸化防止剤、質量比、パスタ剤の基剤、実施
例２８　スティック剤 ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　０　、０１〜１
０カチナ　ＬＭ（Ｃｕｔｉｎａ　　ＬＭ）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７０〜８０ミ１丹−ル　３１
８（Ｍｙｒｉｔｏｌ　　３１８）　　　　　　　　　　
　　　　　　５Ｅマン油　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２みつろう（白
）１０ ペトロラタム（白）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３酸化防止剤　　　　　　
　　　　　　適当量変動要因二酸化防止剤、スティック
剤の基剤、質量比。

（以下余白） 実施例２９　噴霧剤 噴霧剤（手動） ＡＳＡ　　　　　　　　　　　０．０１〜１０％水酸化
ナトリウム　５Ｎ　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜１
７リン酸緩衝液りＨ７０、０ｆ〜１０ 塩酸０．５Ｎ　　　　　　　　Ｏ，０１〜７エｆルアル
］−ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
０グリセリン　８５％　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５プロピレングリコール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５セチオール　）ＩＥ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３酸
化防止剤　　　　　　　　適当量 ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　０．１防腐剤　　
　　　　　　　　適当量 水　　　　　　　　　　　　　　　　２２〜５７変動要
因・酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、リファッテニン
ク剤、保湿剤、質量比、浸透促進剤、噴霧剤（エアロゾ
ル溶液） ＡＳＡ　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜１０％水酸化
ナトリウム　５Ｎ　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜１
７１１７酸緩衝液ｐＨ７０，０１〜１０ 塩酸０．５Ｎ　　　　　　　　Ｏ，０１〜フイソブロビ
ルミリステート　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３プロピレングリ］−ル　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５エチルアルコール　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４８〜９２噴霧剤　　　　
　　　　　　適当量 変動要因：リファッテニング剤、保湿剤、質量比、浸透
促進剤。

噴霧剤（エアゾルフオーム） ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜ｌＯ％ポー
ラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３エチルアルコール　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０〜５５酸化防止剤　　　　
　　　　　適当量 ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，１水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２０〜３５噴射剤　　
　　　　　　　　　適当量 変動要因：噴射剤、酸化防止剤、キレート剤、リファッ
テニング剤、保湿剤、質量比、乳化システム。

噴霧剤（エアゾルエマルジョン） ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜ｌＯ％
アーラセル６０（Ａｒｌａｃｅｌ　　６０）　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．５アーラセル８０　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．２ツイーン６０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．０グリセリル　ステアレート
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．
５カリウム　ツルベート０．２ 酸化防止剤　　　　　　　　　　適当ｍＥＤＴＡ　　　
　　　　　　　　　　　　　０．１防腐剤　　　　　　
　　　　　　適当量水酸化ナトリウム　５１ｊ　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０１〜１７リン酸緩衝液
ｐＨ７０，０１〜１０ 塩酸０．５Ｎ　　　　　　　　　　　Ｏ，（Ｈ〜７水　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０〜９５噴射
剤　　　　　　　　　　　　適当量変動要因：酸化防止
剤、キレート剤、防腐剤、乳化システム、レファッテニ
ング剤、保湿剤、質量比、浸透促進剤。

実施例３０　シャンプー シャンプー ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１〜１
０％ナトリウム　ラウリル　サルフェート　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４０セチオール　ＨＥ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３コンバーランＫＤ（Ｃｏｍｐｅｒｌａｎ　　
ＫＤ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　３塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２酸化防止剤　　　　　　　　　　
　適当量ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｏ、１防腐剤　　　　　　　　　　　　　適当量水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５〜５３変
動要因、シャンプー基剤、酸化防止剤、キレート剤、防
腐剤、レファッテニング剤、保湿剤、質量比、コンディ
ショナー。

ボディシャンプー ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜１０
％ナトリウム　ラウリル　サルフェート４０セチオール
　ＨＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４フンバーラン　ＫＤ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３真珠箔剤
（Ｐｅａｒｌｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　　　　　　　１０
防腐剤　　　　　　　　　　　　　適当量酸化防止剤　
　　　　　　　　　　適当量ＥＤＴＡ　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｏ，１水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４０〜５０変動要因；シャンプー基剤、
酸化防止剤、キレート剤、防腐剤、レファッテニング剤
、添加剤、質量比、コンディショナー。

実施例３１　薬用石けん ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１〜１０％
１−ヒＦＯキシエタンー１．１−シリン酸　　　　　　
　　　　　　　　　　０．２グリセリン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８ヤ
シ浦と牛脂のナトリウム石けん　　　　　　　　　　　
　　８８〜９８ソフチゲン７０１（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ　
　７０１）　　　　　　　　　　　　　　０．７変動要
因、質量比、保湿剤、レファッテニング剤、石けん基剤
。

実施例３２　粉末薬 ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１−１０
％タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６５〜７０カオリン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　６二酸化チタン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２炭酸カルシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８イルガサンＤＰ３００（ｌｒｇａｓａｎ　　
ＤＰ３００）　　　　　　　　　　　　０．２ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３トウモロコシもしくはオート麦の
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　５〜１０変動要因
：粉末剤の基剤、防腐剤、質量比。

実施例３３　ヘアコンディショナー ＡＳＡ　　　、　　　　　　　　　　　　０．０１〜１
０％セチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２．２アルキルトリメチルアン
モニウムクａリド　　　　　　　　　　　　　　１．２
５オクｆルＦデカノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１クエン酸　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＩＥＤＴへ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．１防腐剤　　　　
　　　　　　　　　適当量酸化防止剤　　　　　　　　
　　適当量水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　力口えて１００％とする変動要因、コンディシ
ョナー、防腐剤、キレート剤、酸化防止剤、質量比。

５−ＡＳＡと４−ＡＳＡおよびその誘導体の生体内での
効力を下記実施例で試験した。

実施例３４　皮膚刺激性試験 １、スキャンボア・テープ（Ｓｃａｎｐｏｒｅ　Ｔａｐ
ｅ）　（オスロー市、Ｎｏｒｇｅｓ　Ｐｌａｓｔｅｒ　
Ａ／Ｓ）で固定されたフィン・チャンバー（Ｆｉｎｅ　
ｃｈａｍｂｅｒ）を用いて閉鎖パッチ・テストを４８時
間行った。結果を４８．７２及び１２０時間後に記録し
た。２２人の個体（乾癖症ではない）について組成物１
．２および３について試験した。

組成物ｌ：１％５−ＡＳＡ 組成物２　＋　２．５％５−ＡＳＡ 組成物３：５．０％５−ＡＳＡ パッチテスト結果は、製剤や個々の成分の刺激性を全く
示さないかごくわずか示したが、すべて陰性であった。

２、上記と同じパッチテストを、皮膚炎の履歴をもつ３
１人の個体（乾癖症ではない）について、下記組成物を
用いて行った。

（ＡＣ−５−ＡＳＡ＝Ｎ−アセチル−５−アミノサリチ
ル酸） 組成物４：１％４−ＡＳＡクリーム剤 組成物５：５％４−ＡＳＡクリーム剤 組成物６：１０％４−ＡＳＡクリーム剤組成物７：１％
ＡＣ−５−ＡＳＡクリーム剤組成物８：５％ＡＣ−５−
ＡＳＡクリーム剤組成物９ニア、５％ＡＣ−５−ＡＳＡ
クリーム剤結果を４８．７２および９６時間後に評価し
た。

１０％　４−ＡＳＡ　　クリーム剤（組成物６）だけが
よりく刺激することが分かった。他の組成物は、刺激性
を、全く示さないかまたはごくわずか示した。

３．１９名のアトピー性皮膚炎の患者を５％　５−ＡＳ
Ａ　　クリーム剤と、プラシーボのクリーム剤とで１日
に２回、２週間にわたって治療したところ、活性クリー
ム剤とプラシーボクリーム剤の両者からの局所の副作用
を示したのは２名の患者だけであった。アトピー性皮膚
炎の患者は通常高い皮膚感受性をもっているとされてい
るので、上記の試験によって、５％　５−ＡＳＡ　　ク
リーム剤を使用しても、局所の副作用はごく少数しか起
こらないであろうということが確認された。

５９一 実施例３５　乾癖症に対する予備試験 ■、メトトレキセートで全身治療を受け、ジスラノール
またはタール製剤で類網膜もしくは局所の治療を受けて
いる広範囲の乾癖症の患者について５　Ｘ　５　ｃｍ”
の面積を、濃度をあげた組成物ｌ。

２および３での治療に用いた。合計５名の患者を入院患
者ベースで治療し、結果を週に２〜３回評価した。すべ
ての場合に、治療された斑点の退行が認められた。

２、５−ＡＳＡ　　クリーム剤を、薄いプラスチックフ
ィルムによって閉鎖して用いて治療した５人の患者のう
ち３人に、４〜６日後に劇的な効果がみとめられた。し
かしこの効力は治療を続けても持続しなかった。

３．５％　５−ＡＳＡ　　クリーム剤とプラシーボクリ
ーム剤を、５名の入院小者によって、無作為化二重盲検
パイラテラルトライアル法（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄｏ
ｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ、　ｂｉｌａｔｅｒａｌ　ｔｒｉ
ａｌ）法で比較した。

同程度の二つの対側性乾癖症の斑点を、５−ＡＳＡクリ
ーム剤とプラシーボクリーム剤のそれぞれて閉鎖式ドレ
ッシングを同時に用いて１週間治療した。この５−ＡＳ
Ａ　　クリーム剤は、治療の過程で、５人の患者のうち
４名について、プラシーボクリーム剤よりもよい効力を
示した。

４．５％　４−ＡＳＡ　　クリーム剤とブラシーボクリ
ーム剤を、１０名の外来患者について、無作為化二重盲
検パイラテラルトライアル法で比較した。

同程度の二つの対側性乾癖症の斑点（５Ｘ５ｃｍ″。

１０　Ｘ　１０ｃｍ”　）を、４−ＡＳＡ　　クリーム
剤とプラシーボクリーム剤のそれぞれで２週間毎日３回
治療した（夜は閉鎖）。４−ＡＳＡクリーム剤は、４患
者の乾癖症病変部に対してプラシーボクリーム剤よりも
優れた効果を示した。２名の患者は反対の効果を示し、
４名の叡者では、研究員の判断によって同等であると認
められた。スケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）　、浸潤ｒ
ｊｌ　（１ｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）および発赤の評価
がこれらの結果を支持していた。副作用は全く報告され
なかった。

実施例３６　乾癖症に対する試験 目的：乾癖症患者についての５％　５−ＡＳＡ　　クリ
−ム剤とプラシーボクリーム剤の比較。

５％　５−ＡＳＡ　　クリーム剤とプラシーボクリーム
剤とを、４８名の乾病症患者（２４名は入院患者、２４
名は外来患者）について無作為化パイラテラルトライア
ル法で比較した。同程度の二つの対側性乾癖症の斑点（
５Ｘ　５　ｃｍ’、　ＩＯＸ　Ｌｏａｍ’）を、５−Ａ
ＳＡクリーム剤とプラシーボクリーム剤のそれぞれで、
２週間毎日３回治療した（夜は閉鎖）。

副作用は全く報告されなかった。

“活性側”　（５−ＡＳＡで治療された側）と“プラシ
ーボ側”間の差異は、二項分布検定法で統計的に検定さ
れた。

試験結果 この試験は１月から１０月まで行い、全試験結果を第１
表に示した。

第１表 ＡＬＰは活性側の方がプラシーボ側より効果が良好であ
る事を示す。

Ａ＜Ｐはプラシーボ側の方が活性側より効果が良好であ
る事を示す。

研究員の意見　　　スケーリング ７日目　　１４４日目　７日目　　１４日目ＡＬＰ　　
　　１８　　　　１８　　　　１３　　　　１ＧＡ＝Ｐ
　　　　１５　　　　２０　　　　２６　　　　３２Ａ
＜Ｐ　　　　８　　　　．５　　　　２　　　　１Ｐ−
値　　　０．０７６　　　　０．０１１本　　　０．０
０７４本　　〇、０１２＊浸潤度　　全潤度 ７日目　　１４４日目　７日目　　１４日目ＡＬＰ　　
　　１４　　　　１５　　　　９　　　　　ｇＡ＝Ｐ　
　　　２２　　　　２４　　　　２８　　　　３１Ａ＜
Ｐ　　　　５　　　　４　　　　４　　　　４Ｐ−値　
０．０６４　　０．０１９＊０．２７　　０．３９＊Ｐ
−値＜０．０５ この試験中はとんどすべての患者の乾癖症が改善された
が、その改善度は活性側の方が著しかった。

第１表は、研究員の意見（主パラメータ）、“スケーリ
ングおよび″湿潤度”については、活性側の治療の方が
有意な差で優れた効果を示している。また“スケーリン
グについての７日目も同様な有意差が認められた。また
研究員の意見、浸潤塵および発赤は、７日目では同じ傾
向を示した。

ごく少数の局所の副作用が報告されたが、活性治療側と
プラシーボ治療側の間に等しく分布していた。全身の副
作用は全く報告されなかった。

結論 乾病症患者において、５−８ＡＳによる治療の方がプラ
シーボのそれよりも著しく優れた効果を有することが見
出された。

実施例３７　接触皮膚炎／アレルギーについての試験 公知のニッケルアレルギー症の１０名の患者と他の化合
物に対するアレルギー症の１５名の患者について、５％
　５−ＡＳＡクリーム剤とプラシーボクリーム剤を用い
て、無作為化二重盲検パイラテラルトライアル法で試験
した。アレルゲンを二つのｌ　Ｘ　ｌ　ｃｍ”の面積に
塗布し、次いで前記試験クリーム剤を、それぞれの左右
の２　Ｘ　２　ａｍ”の試験面積に塗布した。試験面積
はフィン・チャンバーで４８時間閉鎖され、患者の症状
が記録された。

７２時間後にパッチ試験反応が評価され、患者の症状が
記録された。

７２時間後、ニッケルアレルギー症の１０名の患者の中
９人が、５−ＡＳＡによって治療した側について、研究
員の意見とパッチテストについては優れていた。１０名
の患者中の７名は、掻痒症状について、５−ＡＳＡの方
がよい結果が得られ、２名については差がなかった。他
の化合物に対するアレルギー症の患者にも同様の傾向が
認められた。すなわち、５−ＡＳＡ治療の方がブラシー
ボ治療よりも約２倍の患者が優れた結果を示した。

臨床試験の結論 組成物１，２，３，４，５，７．８および９は、皮膚刺
激性が全くないかまたは小さかった。

いずれの製剤でも乾癖症は悪化せず、はとんどの患者が
治療中に改善された。

比較試験では、５−ＡＳＡと４−ＡＳＡの両者の活性製
剤は、乾癖症と接触皮膚炎の両者に対して、プラシーボ
より有効であった。

実施例３８　５−ＡＳＡといくつかの“前駆医薬”の生
体外皮膚吸収性 フランツの拡散セル（ＦＤＣ）は、限定された投与量の
技術による経皮吸収性を測定するためのシステムである
。ヒトの皮膚を、特別構造の拡散チャンバー（ＦＤＣ）
に取付け、ついでこの皮膚を、下方から貯槽に入った溶
液に浸漬させる。

下記化合物の溶液（１ｍｇ／ｍρ）の３×１０μｇ、フ
ランツの拡散セル（０，６３６ｃｍ２）にとりつけたヒ
ト皮膚に対して塗布して、サーモスタットで制御して３
７℃に保持した。

化合物１：５−ＡＳＡ 化合物２：エチル　２−ヒドロキシ−５−アミノベンゾ
エート（前駆医薬３４５号） 化合物３：エチル　２−アセトキシ−５−アミノベンゾ
エート（前駆医薬３５０号） 試料を、７６時間にわたって時々貯槽から取り出して、
ＨＰＬＣを用いて５−ＡＳＡと前駆医薬とを分析した。

下記表は、７６時間で皮膚を通じて吸収された投与量の
％を示す。

この試験によって、二つの前駆医薬３４５号と３５０号
は、生体外でヒトの皮膚を通じて吸収後、遊離酸の形態
の５−ＡＳＡを形成することが分かった。吸収された量
は、５−ＡＳＡと前駆医薬３５０号については同じ量で
あったが、この前駆医薬は未変化のままでは検出てきな
かった。しかし前駆医薬３４５号は、投与量の７０％も
の多量が吸収されたが、皮膚を通過した後、未変化のま
まで検出された。

実施例３９　正常皮膚を通しての５−ＡＳＡの生体内皮
膚吸収性 健康なボランティヤーに対して５％　５−ＡＳＡクリー
ム剤を単一および多重投与した後、５−ＡＳＡおよび５
−ＡＳＡの代謝産物すなわちＮ−アセチル−５−アミノ
サリチル酸（Ａｃ−５−ＡＳＡ）の血清濃度と尿中への
排せつ量とを測定した。

この試験は、次の部門に分けて、公開試験として実施し
た。

■部門：２名のボランティヤー、正常皮膚、単一投与 ＩＡ部門：１名ボランティヤーは露出皮膚、１名のボラ
ンティヤーは正常皮膚、閉鎖法、単一投与。

ＩＢ部門：１名ボランティヤー、露出皮膚および閉鎖法
、単一投与。

■部門二６名ボランティヤー、露出皮膚１日目、および
閉鎖法の１日目と８日目、多重投与。

ｒ、ＩＡおよびＩＢ部門：　０．５ｇの５％　５−ＡＳ
Ａクリーム剤を、ボランティヤーの一方の前駆に塗布し
、血液試料を、両方の腕から、６時間にわたって時々採
取し、２４時間にわたって尿の試料を採取した。

■部門：　０．５ｇの５％　５−ＡＳＡクリーム剤を、
１日３回づつ８日間塗布した。血液と尿を、１日目と８
日目について上記したのと同様にして採取した。また血
液試料は６．７および９日目にも採取した。

患者の状態（血液の状態、肝臓と腎臓の機能など）を示
す臨床化学試験を、この試験の前後に行った。

試験結果 正常な皮膚を通じての吸収は全く検出されなかった。露
出した皮膚（ｓｔｒｉｐｐｅｄ　５ｋｉｎ）を通じては
早い時期に、閉鎖された皮膚（ｏｃｃｌｕｄｅｄ　５ｋ
ｉｎ）を通じてはおそい時期に少量の吸収が測定された
。

また露出しかつ閉鎖した皮膚では大量に吸収された。

多種投与後の血清濃度の中央値を第２表に示す。

第２表 健康なボランティヤーの一方の前駆に、０．５ｇの５％
　５−ＡＳＡ　　クリーム剤を１日に３回、８日間にわ
たって塗布した後、塗布した方の腕（能動側）と反対側
の腕（受動側）から１日目と８日目に採取した血液試料
について、５−５ＡＳとその代謝産物のＡｃ　−５−Ａ
ＳＡの血液濃度（ｎ９／ｍ（１）を測定した。

５−　ＡＳＡ　　能動側、１日目 時間（ｈｒ）　　ＯＯ，２５０，５’０．７５　１　　
１．５　２　　　４　　　６中央値　ｎｄ　　１９．４
　　８．３　７，３　　８．２　７．１　３．９　１７
．２　２２．９Ａｃ−５−ＡＳＡ　　能動側、１日目 時間（ｈｒ）　　０　０．２５　０．５　０．７５　　
Ｌ　　　１．５　２　　’　　４　　６中央値　ｎｄ　
　１３．５　７．０　１０．３　１０．ＯＬ４．６　１
３．５　３４．７　５１．６５−　ＡＳＡ　　受動側、
１日目 時間（ｈｒ）　　０　　０．５　　１　　２　　３　　
４　　５　　６中央値　ｎｄ　　ｎｄ　　　ｎｄ　　ｎ
ｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄＡＣ−５−ＡＳＡ
　　受動側、１日目 時間（ｈｒ）０　　０．５１　　２　　３　　　４　　
　５　　　６中央値　ｎｄ　　ｎｄ　　　４．７　５．
２　　ｇ、２　１０，５　１３．０　１６．７５−ＡＳ
Ａ　　能動側、８日目 時間（ｈｒ）　　０　　０．２５　　０．５　　　Ｑ、
７５　　１　　１．５　　２　　４　　６中央値　ｎｄ
　　ｎｄ　　　　ｎｄ　　　　ｎｄ　　　ｎｄ　　ｎｄ
　　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄＡＣ−５−ＡＳＡ　　能動
側、８日目 時間（ｈｒ）　　０　　０．２５　　０．５　　０．７
５　　１　　１．５　　２　４　　　６中央値　ｎｄ　
　ｎｄ　　　　ｎｄ　　　ｎｄ　　　　ｎｄ　　ｎｄ　
　　ｎｄ　　７．１　１６．９５−ＡＳＡ　　受動側、
８日目 時間（ｈｒ）　　０　　０．５　　１　　２　　３　　
４　　５　　６中央値　ｎｄ　　ｎｄ　　　ｎｄ　　ｎ
ｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄＡＣ−５−ＡＳＡ
　　受動側、８日目 時間（ｈｒ）０　　０．５　　１　　２　　３４　　５
　　６中央値　ｎｄ　　ｎｄ　　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎ
ｄ　　２．３　２．８　２．７ｎｄ：検出できず 受動側（治療されていない腕）において、全身治療とし
て再計算して得られた、５−　ＡＳＡとＡｃ−５−ＡＳ
Ａの最大血清濃度は、サラゾスルファピリジン（ＳＡＳ
Ｐ）の試験で報告された値の範囲内の値であった。

能動側（治療された腕）において、全身治療に再計算し
て得られた、５＝ＡＳＡとＡＣ−５−ＡＳＡの最大血清
濃度は、５ＡＳＰの試験で報告された値の２〜３倍の値
であった。５−ＡＳＡ投与後に、心臓毒性の徴候は全く
認められなかったので心臓に対して害はないと考えられ
る。全血液に分布して肝臓を通過した後の濃度は、受動
側に認められる値と同一７１＝ 様の低い値である。

ＡＣ−５−ＡＳＡだけが、尿中に発見されたが、その％
量は、予想通りに、経口もしくは直腸投与時よりもはる
かに低い値であった。全身の副作用はなかったがごく少
数のよりい局所副作用がみとめられた。また臨床化学試
験の値は、試験の前後で正常であった。

結論 この試験による知見によれば、乾癖症患者の全身領域の
治療に５％　５−ＡＳＡ　　クリーム剤を用いても安全
に対する危険性は全く考えられない。

実施例４０　正常皮膚を通じての４−ＡＳＡの生体内吸
収 この試験は、５−ＡＳＡの代りに４−ＡＳＡを使用する
こと以外５−ＡＳＡについて上記したのと同様にして行
っｊこ。

試験結果 試験結果は、５−　ＡＳＡについて記載したのとほとん
と同じてあった。４−ＡＳＡとＮ−アセチル−４−アミ
ノサリチル酸（Ａｃ　−４−ＡＳＡ）についての血清濃
度中央値一時間の測定値を第３表に示す。

第３表 健康なボランティヤの一方の前駆に、０．５９の５％　
４−ＡＳＡ　　クリーム剤を１日に３回、８日間にわた
って塗布した後、塗布した方の腕（能動側）と反対側の
腕（受動側）から１日目と８日目に採取した血液試料に
ついて、４−ＡＳＡとＡｃ−４−ＡＳＡの血清濃度（ｎ
ｇ／π１２）を測定した。

４−ＡＳＡ　　能動側、１日目 時間（ｈｒ）　　ＯＯ，２５０，５０，７５１１，５２
４６中央値　ｎｄ　　ｎｄ　　　　４３　　　ｎｄ　　
　　ｎｄ　　１６　　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄＡｃ−４
−ＡＳＡ　　能動側、１日目 時間（ｈｒ）　　０　　０．２５　　０．５　　０．７
５　　１　　１．５　　２　　４　　６中央値　ｎｄ　
　３５　　　４８　　５０　　　４５　４２　　４３　
５９　９４４−ＡＳＡ　　受動側、１日目 時間（ｈｒ）　　ＯＯ，５１２３４５６中央値　ｎｄ　
　ｎｄ　　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　
　ｎｄＡｃ　−４−ＡＳＡ　　受動側、１日目時間（ｈ
ｒ）ＯＯ，５１２３４５６ 中央値　ｎｄ　　ｎｄ　　　ｎｄ　　２　１１　７　１
１　　ｎａ４−　ＡＳＡ　　能動側、８日目 時間（ｈｒ）　　ＯＯ，２５０，５０，７５１１，５２
４６中央値　ｎｄ　　２４　　　　ｎｄ　　　ｎｄ　　
　　ｎｄ　　ｎｄ　　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄＡｃ−４
−ＡＳＡ　　能動側、８日目 時間（ｈｒ）　　０　　０．２５　　０．５　０．７５
　　１　１．５　　２　　４　　６中央値　ｎｄ　　２
２　　　　ｎｄ　　　８　　　　ｎｄ　　６　　１１　
　ｎｄ　　４２４−　ＡＳＡ　　受動側、８日目 時間（ｈｒ）０　　０．５　　１’２　　３　　４　　
５　　６中央値　ｎｄ　　ｎｄ　　　ｎｄ　　ｎｄ　　
ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄＡｃ　−４−ＡＳＡ　　
受動側、８日目時間（ｈｒ）　　０　　０．５　　１　
　２　　３　　４　　５　　６中央値　ｎｄ　　ｎｄ　
　　ｎｄ　　ｎａ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄ　　ｎｄｎ
ｄ：検出できず 受動側と能動側において、全身治療に再計算して得られ
た、４−ＡＳＡとＡｃ−４−ＡＳＡの最高血清濃度は、
結核の治療のために４−ＡＳＡを経口投与して使用した
後の報告された値の範囲内の値であった。

ＡＣ−４−ＡＳＡのみごく少量尿中に発見されたが、そ
の量は、経口投与後の場合よりはるかに低い値であった
。

ごく少数の副作用が報告された。

結論 乾癖症患者の全身領域の治療に５％　４−　ＡＳＡクリ
ーム剤を用いても、安全に対する危険は全く考えられな
い。

実施例４１　毒性 ラットによる実験で、３００〜９００ｔｔｔ９／ｋｇの
５−ＡＳＡを静脈投与した際に腎毒性が認められた。乾
癖症の斑点に１日に２回、５％　５−ＡＳＡ　　クリー
ム剤を局所塗布する臨床試験において、最大塗布量とし
て、５０〜１００ｍｇの５−ＡＳＡに相当する１〜２ｇ
のクリーム剤を塗布に用いた。治療した面積は１００ｃ
ｍ”であり、クリーム剤の厚さは、０．０５〜ＯＡｍｍ
であった。８１１１％経皮吸収されたとしても、この投
与量は、上記のラットの実験で腎毒性が見出された投与
量よりもはるかに少量である。

さらに、その吸収量は、慢性の炎症性腸疾患の治療に、
推奨投与量のサラゾスルファピリジンを投与した場合に
得られた吸収量よりも低い。サラゾスルファピリジンは
、慢性の炎症性腸疾患の治療に過去２０〜３０年間にわ
たって用いられているので安全な医薬であるということ
に注目すべきである。サラゾスルファピリジンは、腸を
通過中に代謝されて５−ＡＳＡとサルファピリジンにな
るのである。サルファピリジンは、慢性の炎症性腸疾患
のサラゾスルファピリジンによる治療後に報告された副
作用の原因であることが判明している。

このように５−ＡＳＡには、全身毒性はないと考えられ
る。

各種の結核疾病の治療に４−ＡＳＡか内服用に用いられ
ているということは、４−ＡＳＡの毒性についての良い
情報であり、これは内服するとある種の副作用があるが
、高投与量で従来用いられてきたし現在も用いられてい
ることは、全身毒性の危険がないことを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）もしくは５−
   アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはその官能誘導体
   からなり、局所投与用に適切な形態を有する乾癬症治療
   用組成物。 ２、クリーム剤、軟膏、ローション剤、リニメント剤、
   ゲル剤、溶液剤、懸濁剤、ペースト剤、スティック剤、
   噴霧剤、シャンプー、石けん、ヘアーコンデショナーま
   たは粉末剤である請求項１記載の組成物。 ３、前記誘導体がアミノ官能体の医薬として受容な塩で
   ある請求項１記載の組成物。 ４、前記塩が、特に皮膚環境内で医薬として受容なアニ
   オンを産生する酸との塩である請求項３記載の組成物。 ５、前記アニオンが、リン酸、硫酸、硝酸、ヨー素、臭
   素、塩素および硼酸のアニオンならびにカルボン酸由来
   のアニオンから選択される請求項４記載の組成物。 ６、前記誘導体がアミド類、イミド類、尿素類およびカ
   ーバメート類から選択されるアミノ官能体の誘導体であ
   る請求項１記載の組成物。 ７、前記誘導体が、４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡのカ
   ルボキシル基の誘導体であって、塩、エステルまたはア
   ミドである請求項１記載の組成物。 ８、前記誘導体が、医薬として受容なカチオンの塩であ
   る請求項７記載の組成物。 ９、前記塩がリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネ
   シウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウム、第１鉄、第
   ２鉄、アンモニウムまたは低級 （Ｃ＿１＿−＿６）−アルキルアンモニウムの塩である
   請求項８記載の組成物。 １０、前記誘導体が、４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡの
   ２−ヒドロキシ基の誘導体である請求項１記載の組成物
   。 １１、前記誘導体が、カルボン酸、たとえばＣ＿１＿−
   ＿６アルカン酸のエステルである請求項１０記載の組成
   物。 １２、前記誘導体が、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｗは−ＣＯＯＸ（ＸはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ
   ＿０＿．＿５、Ｃａ＿０＿．＿５、Ｚｎ＿０＿．＿５、
   Ａｌ＿０＿．＿３＿３、Ｆｅ（II）＿０＿．＿５、Ｆｅ
   （III）＿０＿．＿３＿３、ＮＨ＿＋、ＮＨ＿３Ｒ＾１
   、ＮＨ＿２Ｒ＾１＿２、ＮＨＲ＾１＿３、ＮＲ＾１＿４
   またはＲ＾１＜Ｒ＾１は置換もしくは非置換のＣ＿１＿
   −＿６アルキル、アリールＣ＿１＿−＿４アルキルまた
   はヘテロアリールＣ＿１＿−＿４アルキル基＞）の基；
   または−ＣＯＸ（Ｘは−ＮＲ＾１Ｒ＾１′＜Ｒ＾１′は
   前記Ｒ＾１と同一定義で、Ｒ＾１とＲ＾１′は同一もし
   くは異なっていてもよい＞）の基； ＹはＨまたはＲ＾１ＣＯ−（Ｒ＾１は前記定義と同じ）
   の基； Ｚ＾１およびＺ＾２は、同一もしくは異なっていてもよ
   く、Ｈ、Ｒ＾１もしくはＲ＾１ＣＯ−（Ｒ＾１は前記定
   義と同一）の基、またはＺ＾１およびＺ＾２はＲ＾２（
   Ｒ＾２は置換もしくは非置換のＣ＿１＿−＿６アルキリ
   デン、アリールＣ＿１＿−＿６アルキリデンまたはヘテ
   ロアリールＣ＿１＿−＿６アルキリデン基）、またはＺ
   ＾１とＺ＾２およびこれらが結合している式中の窒素原
   子とが、３〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環基また
   は式：−Ｎ＝Ｎ−Ｒ＾３（Ｒ＾３は置換もしくは非置換
   のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール
   基）の基を形成する］で表される一つの化合物である請
   求項１１記載の組成物。 １３、Ｒ＾３が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗ′は請求項１１のＷの定義と同一、Ｙ′は請求
   項１１のＹの定義と同一および自由原子価がＷ′に対し
   て４−もしくは５−の位置にある、好ましくは、Ｗ′は
   Ｗと同一、Ｙ′はＹと同一、および自由原子価はＷ′に
   対して、基−ＮＺ＾１Ｚ＾２のＷに対する位置と同じ位
   置にある）の基である請求項１２記載の組成物。 １４、４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳＡまたはその誘導体
   が、粒子形態または懸濁物もしくはペーストの形態であ
   り、粒子が好ましくは微粉砕されている請求項１〜１３
   のいずれかに記載の組成物。 １５、粒子の大部分が５μｍを超えない大きさで、これ
   を超える大きさの粒子が比較的少ない請求項１４記載の
   組成物。 １６、最大の粒子径が２５μｍである請求項１５記載の
   組成物。 １７、ｐＨが５〜８である請求項１〜１６のいずれかに
   記載の組成物。 １８、乾癬症治療用医薬組成物を製造するための４−Ａ
   ＳＡもしくは５−ＡＳＡまたはその官能誘導体の用途。 １９、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮
   膚炎、脂漏性皮膚炎または■■症を含む疾病の治療用医
   薬組成物を製造するための４−ＡＳＡもしくは５−ＡＳ
   Ａまたはその官能誘導体の用途。