JP2518704B2 - システイン酸亜鉛、その製造方法並びに医薬及び化粧品への用途 - Google Patents

システイン酸亜鉛、その製造方法並びに医薬及び化粧品への用途

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の分野は亜鉛の生化学並びに亜鉛の医薬及び化
粧品への応用である。
１世紀以上も前から生物環境内にこの少量元素（olig
o−lement）が存在することは確認されており、Jean
LEDERNERの著者“病理学及び生物学における亜鉛（Le z
ine en Pathologie et en Biologie）”（Nauwelagerts
−Bruxelles版、1985年）はこの点に関する現在の知識
を要約している。
本発明の共同発明者の１人は新規パントテン酸亜鉛の
代謝について研究し（O.GUILLARD−ポアチエ大学薬学博
士号論文、1978年）、ピリジン−２−チオンの亜鉛塩が
多数のふけ取りローションの有効成分であることはよく
知られている。
亜鉛は細胞の成長及び増殖に不可欠で、亜鉛の欠乏は
傷の瘢痕形成（cicatrisation）の障害となる。しかし
ながら、A.FAVIER及び共同研究者（Lyon Pharmaceutiqu
e 1980 31（６）357−366）は、正常動物（即ち、亜鉛
が欠乏していない動物）に亜鉛を加えても瘢痕形成は増
大しないと強調している。
塩の有機部分であるシステイン酸がこの治療に用いう
ることが知られていないばかりでなく、その硫黄官能基
（fonction soufrｅ）酸化形態にあるだけに一層、本
発明の目的である新規塩、即ちシステイン酸亜鉛（cyst
ate de zine）が瘢痕形成特性を有することはまった
く驚くべきことである。
事実、科学文献においては、瘢痕形成剤である硫黄化
合物、例えばグルタチオンのメルカプタンは還元形態に
あることが教示されている。
本発明は、以下の組成： を有する、無水又は水和形態のシステイン酸亜鉛に関す
る。
本発明は特に、組成式（formule brute）がC3H5O5NSn
・2H2OのＬ−システイン酸の亜鉛塩の二水和物（dihydr
atｅ）に関する。以後これをコード名称CB 619で表
す。
CB 619は、光を避けて密閉容器内で保存すべき渋い味
のする白色結晶粉末形態をしている。CB 619は通常の有
機溶媒には不溶であるが、ジメチルスルホキシドに可溶
である。水への溶解度は約６重量／容積％であり、６％
溶液のpHは約6.30である。
0.1N塩酸中の0.1％溶液において、その紫外スペクト
ルは約197nmで最大吸収を示す。赤外スペクトルは3500
〜3400cm-1に幅広い吸収帯を示し、1600〜1200cm-1にＣ
＝Ｏ基、1400〜1100cm-1に−Ｏ−SO2−基、900cm-1にＳ
＝Ｏ基の吸収帯がある。
本発明はまた、経済上の理由から好ましくは水性媒質
中（好ましくは水中）でシステイン酸を亜鉛塩、酸化亜
鉛又は水酸化亜鉛と反応させることからなるシステイン
酸亜鉛の製造方法に関する。本発明では、システイン酸
そのものの代わりに、好ましくは水溶性であるその塩の
１つを用いることができる。
本発明の他の方法では、例えば塩酸シスチン又は塩酸
システインを使用し、弱酸性環境でシスチン又はシステ
インに過酸化亜鉛を作用させてシステイン酸亜鉛を得
る。しかしながら、この方法で得られるシステイン酸亜
鉛は前述した方法で得たものほど純度がよくない。医薬
として許容できる塩を得るには、それを例えば数回再結
晶により精製せねばならない。
本発明のシステイン酸亜鉛の新規製造方法は、非制限
的な以下の実施例を読めば、より良く理解されよう。
実施例1:硫酸亜鉛からの製造 55.94mlの0.715N水酸化バリウム溶液中に3.744gのＬ
−システイン酸一水和物（acide L−cystque monoh
ydrat）を溶解する。他方、50mlの蒸留水中に3.588g
の硫酸亜鉛一水和物（sulfate de zine monohydrat）
を溶解する。２つの溶液を混合し、硫酸バリウムを沈澱
させる。硫酸バリウムを過して分離し、10mlの水で２
度洗浄する。液を一緒にし、真空蒸発させる。このよ
うにして粗製（brut）CB 619を得る。これを２倍重量の
水で再結晶させ、5mlのメタノールで洗浄し、30〜40℃
の炉で乾燥させる。
実施例2:酸化亜鉛からの製造 200mlの蒸留水に16.92gの無水Ｌ−システイン酸を溶
解し、8.14gの酸化亜鉛を加える。加熱沸騰させると、
混合物がほぼ完全に溶解する。少量のカーボンブラック
脱色剤を加えて溶液を過する。約100mlの容量となる
まで液を真空蒸発させる。冷却してCB 619を結晶化さ
せ、集後、20mlのメタノールで２度洗浄して30〜40℃
の炉で乾燥させる。
実施例3:炭酸亜鉛からの製造 550gの無水Ｌ−システイン酸を２の蒸留水中に部分
溶解し、510gの粉末炭酸亜鉛を攪拌しながら加える。こ
の混合物を加熱沸騰させてほぼ透明な溶液にする。それ
に少量のカーボンブラック脱色剤を加える。混合物を熱
時過する。過物を０〜５℃に冷却し、結晶化した粗
製CB 619を集する。粗製CB 619を前述の如く２倍重量
の水中で再結晶し、メタノールで２度洗浄し、30〜40℃
の炉で乾燥する。
実施例4:過酸化亜鉛と塩酸システインとからの製造 250mlの水中に17.55gの塩酸システイン一水和物を溶
解し、70gの過酸化亜鉛を攪拌しながら加える。得られ
たペーストを30〜35℃で４時間攪拌する。次いで、懸濁
生成物を過して固体粒子を分離する。ケークを50mlの
水で２度洗浄する。液を一緒にし、約60mlになるまで
真空蒸発させる。０〜５℃に冷却し、粗製CB 619を沈澱
させる。前記実施例1,2,3と同一純度の生成物を得るた
めには、このCB619を少なくとも２度再結晶しなければ
ならない。それを前述の如くメタノールで洗浄して乾燥
する。
本発明の目的は更に、システイン酸亜鉛を単独で又は
他の医薬と一緒にして、医薬用途に、特に皮膚病用途に
応用することである。
一連の実験によりシステイン酸亜鉛の有利な医薬特性
が明らかになった。実験結果を以下に要約する。
マウスでのCB 619の急性毒性（TOXICITE AIGUE） CB 619の50％致死量（LD 50）を、再蒸留水の溶液と
し0.2〜0.3ml/kgの変動量で投与し、14日間の投与によ
り引き起こされる効果を観察して評価した。
雄及び雌の動物について、MILLER及びTAINTERの方法
で計算したLD 50は経腹腔内投与では0.10±0.013g/kg、
経口投与では1.65±0.06g/kgと推定した。
中毒量では、動物はかごの中で独立し、呼吸困難にな
る。毛の逆立ち（pilo−rection）を示し、動作が困
難になる。下痢症状は観察されない。
うさぎでのCB 619の一次皮膚炎指数（indiced′irritat
ion primaire cutanｅ） 一次皮膚炎指数の測定のための公認方法を定めた1982
年２月21日付省令に基づき実験を行った。
一次皮膚炎指数（PI）は0.1666に等しく、即ち明らか
に0.5（この値を越える生成物は“僅かに炎症を起こ
す”と分類されている）未満であった。従って、CB 619
は炎症を起こさない。
うさぎでのCB 619の眼球許容度（tolranceoculaire） 眼球炎症測定のための公認方法を定めた1984年２月21
日付省令の推奨するところに従って実験を行った。
最初の概算では、CB 619は5.83の最大平均眼球炎症度
（0I）を有し、非常に炎症性の低い生成物に分類され
る。0Iが48時間後に２未満であることから、この結果が
確証される。
ギニヤピッグでの感作試験によるCB 619のアレルギー性 MAGNUSSON及びKLIGMANNの技術に適合する技術カードN
o.44（J,Pharmacol.PARIS,1978,9,1,103−106）に基づ
き実験を行った。
ギニヤピッグの皮膚へのCB 619の特別な反応は見られ
ず、それによりMAGNUSSON及びKLIGMANNの技術に基づく
感作試験に対してはアレルギー性がないと結論付けるこ
とができる。
CB 619の“IN VITRO"抗脂漏特性 この実験においては、ラットの包皮腺の脂質代謝活性
を測定した。標準化前駆体として14C−酢酸ナトリウム
を加えて、この皮脂腺の脂質合成を評価した。CB619と
共に、比較物質としてのカルボキシメチルシステイン
（CMC）を試験した。
10-4MのCMCでの処理では、阻害は5.9％であった。
10-4MのCB 619での処理では、阻害は33.7％であっ
た。
10-3MのCMCでの処理では、阻害は24.5％であった。
10-3MのCB 619での処理では、阻害は41.8％であっ
た。
10-2MのCB 619での処理では、阻害は51.5％であっ
た。
実験の実施にあたり、CMCは10-2Mでは十分には溶けな
い。
要するに、10-2Mの濃度のCB 619では脂質合成の平均
的阻害は50％を越え、10-3Mの濃度では、試験した２つ
の分子は活性があり、CB 619はCMCよりも活性が高い。
ラットでのCB 619の瘢痕形成活性 実験は物質損失により生じた傷面積の変化を測定する
ことからなる。
２％のカルボポール（carbopol）ゲルベースの調製物
にCB 619を加えて傷口に３％濃度で塗布すると瘢痕形成
が促進されるが、10％濃度ではもはやこの活性は認めら
れない。
人間の繊維芽細胞でのCB 619の細胞毒性 MOSMANN TIM方法（Journal of Immunological Method
s,65（1983）55−63）による非細胞毒性量は50μg/mlで
ある。
細胞成長でのCB 619の活性 同一源のヒトの繊維芽細胞の２つのロットの成長速度
を、一方は対照物として、他方は所定濃度のCB溶液に接
触させて比較した。実験濃度は50、５及びμg/mlであ
る。
50μg/mlのCB 619を使用すると、48時間後から認めら
れる増殖が抑制され、次いで細胞の死を引き起こす。
１及び５μg/mlの濃度では、生成物は濃度に応じて細
胞の増殖を加速させる。１μg/mlの濃度では、６日目に
増殖が顕著であり、５μg/mlの濃度では、４日、６日及
び８日目に増殖が顕著である。
システイン酸亜鉛の有利な特性を考慮して、本発明は
化粧品への応用にも関する。
本発明は更にシステイン酸亜鉛を含む医薬及び化粧品
調製物に関する。
局所使用の調製物については、システイン酸亜鉛の濃
度は好ましくは１〜５％である。
非制限的な実施例は、59gのポリオキシエチレングリ
コール、37gのポリプロピレングリコール、1gのポリソ
ルベート及び3gのラロッシュポセイ水からなるベースに
３％のCB 619を加えて調製された抗脂漏性傷回復軟膏
（onguent reconstitiuantet antisborrhque）で
ある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＤＤ 31/315 ＡＤＴ 31/315 ＡＤＴ 33/30 ＡＤＡ 33/30 ＡＤＡ

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： で表わされるシステイン酸亜鉛塩。
  2. 【請求項２】二水和物である請求項１に記載のシステイ
    ン酸亜鉛。
  3. 【請求項３】システイン酸又はその塩を亜鉛塩、酸化亜
    鉛又は水酸化亜鉛と反応させることを含む請求項１又は
    ２に記載のシステイン酸亜鉛の製造方法。
  4. 【請求項４】過酸化亜鉛を弱酸性の条件でシスチン又は
    システインと反応させることを含む請求項１又は２に記
    載のシステイン酸亜鉛の製造方法。
  5. 【請求項５】システイン酸又はその塩を硫酸亜鉛、酸化
    亜鉛又は炭酸亜鉛からなるグループから選択される亜鉛
    の一誘導体と反応させることを含む請求項３に記載の製
    造方法。
  6. 【請求項６】請求項１又は２に記載のシステイン酸亜鉛
    を含む化粧品調製物。
  7. 【請求項７】請求項１又は２に記載のシステイン酸亜鉛
    を含む、脂漏症治療用の医薬又は動物薬組成物。
  8. 【請求項８】請求項１又は２に記載のシステイン酸亜鉛
    を含む、人間又は動物のあらゆる種類の傷の瘢痕形成を
    改善するための医薬又は動物薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１又は２に記載のシステイン酸亜鉛
    を含む、人間又は動物の細胞成長を改善するための医薬
    又は動物薬組成物。
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DE (1) DE68916912T2 (ja)
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FR (1) FR2638748B1 (ja)
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EP0368758B1 (fr) 1994-07-20
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FR2638748B1 (fr) 1991-02-08
PT92236A (pt) 1990-05-31
PT92236B (pt) 1995-07-06
EP0368758A3 (fr) 1991-03-13
JPH02196791A (ja) 1990-08-03
DE68916912D1 (de) 1994-08-25
FR2638748A1 (fr) 1990-05-11
ATE108800T1 (de) 1994-08-15
ES2060802T3 (es) 1994-12-01
EP0368758A2 (fr) 1990-05-16
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