PT92236B - Processo para a preparacao de cisteato de zinco e de composicoes farmaceuticas ou veterinarias e cosmeticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição
O domínio da presente invenção e campo da bioquímica do zinco e das suas aplicações farmacêuticas e cosmétólógicas.
GSP *
Constatou-se a presença deste oligo-elementoem meios biológicos desde há mais de um século; o trabalho de Jean Lederer, Le zinc en pathologie et en biologie, publicado pelas edições Nauwelaerts-Bruxelas, 1985, resume os conhecimentos actuais sobre o assunto.
Un dos co-inventores da presente invenção estudou o metabolismo de um novo pantotenato de zinco (0. Guillard, Tese de D0utoramento de Estado em Farmácia, Universidade de Poitiers, 1978); sabe-se também que o sal de zinco da piridina-2-tiona é o principio activo de numerosas loções antipeliculares.
zinco é indispensável para o crescimento e para a multiplicação celular e a carência de zinco prejudica a cicatrização das feridas. No entanto, A. Favier e colaboradores (Lyon Pharmaceutique. 19Θ0, 31 (6), 357-366) sublinham que o fornecimento de zinco a um animal normal não aumenta a cicatrização.
Portanto, é completamente surpreendente que o novo sal objecto da presente invenção, o cisteato de zinco, tenha propriedades cicatrizantes, tanto mais que a parte organica do sal, o ácido cisteico, não é conhecida para esta aplicação terapêutica, pois que a sua função sulfurada se encontra sob a forma oxidada.
A presente invenção refere-se assim ao cisteato de zinco, sob forma anidra ou hidratada, com a seguinte fórmula
- so2 - ch2 - ch(hh2) - CO - 0 - Zn 1
A presente invenção refere-se, de maneira particularmente especial, à forma bi-hidratada do sal de zinco do ácido L-cisteico de fórmula bruta Zn, 2 H20, que ó denominado na parte que se segue da presente memória descritiva pelo seu nome de código CB 619.
O CB 619 apresenta-se sob a forma de um pó branco cristalino, de sabor adstringente, que se conserva ao abrigo da luz e num recipiente fechado. É insolúvel nos dissolventes orgânicos correntes mas e solúvel em sul
fóxido de dimetilo e em água até uma concentração próxima de 6% em peso por volume. 0 pH da solução a 6% á aproximadamente igual a 6,30.
Em solução a 0,1% em HCl 0,1 normal, o seu espectro de ultravioleta apresenta um máximo de absorção a cerca de 197 nm. 0 espectro de infravermelho apresenta bandas largas a 3 500 e 3 400 cm~^ e nele encontram-se também as bandas dos agrupamentos C=0 a 1 600 e a 1 200 cm”\ -0-S0_
-1 -1 z a 1 400 e 1 100 cm e S=0 a 900 cm
A presente invenção refere-se igualmente aos processos de fabricação de cisteato de zinco, que consistem em fazer reagir o ácido cisteico com um sal, um óxido ou um hidróxido de zinco, de preferência, em meio aquoso, por razões de economia. De acordo com a presente invenção, pode substituir-se o ácido cisteico por um dos seus sais, de preferência solúvel em água.
De acordo com outros processos da presen te invenção, obtem-se o cisteato de zinco por acção do peróxido de zinco sobre a cistina ou a cisteína em meáo ligeiramente ácido, por exemplo, utilizando cloridrato de cistina ou de cisteína. No entanto, o cisteato de zinco assim obtido é menos puro que o obtido de acordo com os processos anterior· mente descritos e para se obter um sal farmaceuticamente aceitável é necessário purificá-lo, por exemplo, por diversas recristalizações.
Os vários processos de fabricação do cisteato de zinco de acordo com a presente invenção serão melhor compreendidos mediante a leitura dos Exemplos seguintes, apresentados a título não limitativo.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparaç5o a partir de Sulfato de Zinco
Dissolvem-se 3,744 gramas de ácido L-cisteico mono-hidratado em 55,94 ml de solução de barita 0,715 N. Por outro lado, dissolvem-se 3,588 gramas de sulfato de zinco mono-hidratado em 50 ml de água destilada. Misturam-se as duas soluções, o que faz precipitar o sulfato de bário. Separam-se este por filtração e lava-se duas vezes com 10 ml de água. Reunem-se os filtrados e evapora-se sob vácuo. Obtem-se assim o CB 619 bruto, que se recristaliza em duas vezes o seu peso de água, se lava com 5 ml de metanol e se seca em estufa a 30 - 40°C.
ExgmplQ_2
Preparação a partir de óxido de Zinco
Dissolvem-se 16,92 gramas de ácido L-cisteico anidro em 200 ml de água destilada e adicionam-se 8,14 gramas de óxido de zinco à solução. Aquece-se à ebulição. o que provoca a solubilização quase perfeita da mistura. A^iciona-se uma pequena quantidade de carvão activo descorante e filtra-se a solução. Evapora-se o filtrado sob vácuo para se obter um volume igual a cerca de 100 ml e deixa-se cristalizar o CB 619, que e separado por filtração, lavado duas vezes com 20 ml de metanol e seco em estufa a 30 - 40°C.
Exemplo 3
Preparação a partir de Carbonato de Zinco
Dissolvem-se parcialmente, sob agitação, 550 gramas de ácido L-cisteico anidro em 2 litros de água destilada e adicionam-se 510 gr-imas de carbonato de zinco em pó, enquanto se agita. Aquece-se em seguida à ebuli4
ção, o que origina uma solução relativamente límpida, à qual se adiciona uma pequena quantidade de carvão descorante. Filtra-se a quente a mistura. Arrefece-se o filtrado a 0 - 5°C e filtra-se o CB 619 bruto que cristalizou. Recristaliza-se este como se referiu anteriormente em duas vezes o seu peso de água, lava-se por duas vezes com metanol e seca-se em estufa a 30 - 40°C.
Exemplo 4
Preparação a partir de Peróxldo de Zinco e de Cloridrato de Cjsteina
Dissolvem-se 17,55 gramas de cloridrato de cisteína mono-hidratado em 250 ml de água e adicionam-se 70 gramas de peróxido de zinco, sob agitação. 0fc,tem-se uma pasta que se agita a 30 - 35°C durante quatro horas. Separa-se então o produto em suspensão por filtração. Lava-se o bolo duas vezes com 50 ml de água. Reunem-se os filtrados e evapora-se sob vácvo até cerca de 60 ml. Arrefecendo a O - 5°C, o CB 619 bruto precipita. Deve ser recristaliza do pelo menos duas vezes para se obter um produto com o mesmo grau de pureza que nos Exemplos 1, 2 e 3 acima descritos. Lava-se com metanol e seca-se como se mencionou anteriormente.
A presente invenção tem também como objecto as aplicações farmacêuticas e nomeadamente dermatológicas do cisteato de zinco sozinho ou associado com outros fármacos.
As propriedades farmacêuticas interessantes do cisteato de zinco foram evidenciadas por uma série de experiências, cujos resultados são resumidos seguidamente.
ENSAIO DE TOXICIDADE AGUDA DO CB 619 NO RATO
Determinou-se a dose letal 5o% (DL 50) do CB 619 em solução em água bidestilada e administrado em volumes que variam deO,2 a 0,3 ml/kg, observando-se os efeitos provocados por esta administração durante catorze dias.
Calculadas de acordo com o método de Miller e Tainter, as DL 50 para os animais do sexo masculino e do séxo feminino foram calculadas como sendo iguais a 0,10 4- 0,013 g/kg por via intraperitonial a 1,65 + 0,06 g/kg por via oral.
No caso das doses tóxicas, os animais isolam-se nas suas gaiolas e a sua respiração torna-se difícil, apresentam pilo-erecção e tem dificuldades em se moverem. Não se detecta qualquer fenómeno de diarreia.
ÍNDICE DE IRRITAÇÃO PRIMÁRIA CUTANEA PROVOCADA PELO CB 619
NO COELHO
A experiência foi efectuada de acordo com as normas do Arrete Ministériel de 21 de Fevereiro de 1982, que precisa o método oficial para a determinação do índice de irritação primária cutânea.
índice de irritação primária cutânea (IP) verificou-se ser igual a 0,1666, ou seja, nitidamente inferior a 0,5, valor para além do qual um produto é classificado como ligeiramente irritante: o CB 619 não é, portanto, irritante.
TOLERÂNCIA OCULAR DO CB 619 NO COELHO
A experiencia efectuou-se de acordo com as recomendações da determinação da Portaria Ministerial de 21 de Fevereiro de 1984, que precisa o método oficial para
- 6 τ
Μ a determinação da irritação ocular.
Em primeira aproximação, o CB 619 tem um valor do índice de irritação ocular médio (0.1.) máximo igual a 5,83, o que o classifica entre os produtos muito fracamente irritantes. Este resultado é confirmado pelo facto de ο I. 0. ser inferior a 2 ao fim de quarenta e oito horas.
GRAU DE ALARGENICIDADE DO CB 619 DETERMINADO POR MEIO DE UM
ENSAIO DE SENSIBILIZAÇÃO DA OOBAIA
A experiência efectuou-se seguindo a Picha Técnica N2 44 (J. Pharmacol., Paris, 1978, 9, 1,
103 - 106) que está de acordo com a técnica de Magnusson e Kligmann.
A ausência de reacção específica da pele das cobaias ao CB 619 permite concluir que o CB 619 não tem propriedades alergénicas de acordo oom o ensaio de sensibilização da cobaia realizada de acordo com a técnica de Magnusson e Kligmann.
PROPRIEBADES ANTI-SEBORRSICAS DO CB 619 IN VITRO
De acordo com esta experiência, avaliou-se a actividade metabólica lipídica da glândula prepucial da ratazána. A síntese de lípidos desta glândula sebácica , 14 z e avaliada por incorporação de acetato- C de sodio na sua qualidade de precursor marcado. Estudou-se em paralelo o CB 619 e a carboximetil-cisteína (CMC), que serve como substancia de referencia.
O tratamento com CMC a 10 molar origina uma inibição de 5,8%.
O tratamento com CB 619 a 10 molar origina uma inibição igual a 33,7%.
O tratamento com CMC a 10 molar origi na uma inibição igual a 24, 5%.
tratamento com CB 619 a 10 molar origina uma inibição igual a 41,8%.
O tratamento com CB 619 a 10 molar, origina uma inibição igual a 51,5%.
A CMC não á suficientemente solúvel a _2 molar para a realização da experiência.
Em conclusão, com a concentração de _2 z
10' molar, o CB 619 permite obter uma inibição média da síntese dos lipidos superior a 50% e, com a concentração _3 de 10 molar, os dois produtos ensaiados são activos, mostrapdo-se o CB 619 mais activo do que a CMC.
ACTIVIDADE CITRATRIZANTE DO CB 619 NA RATAZANA
A experiência consiste em medir a evolução da superfície de uma ferida por perda de substancia.
Aplicada sobre a ferida com a concentração de 3% numa preparação à base de gel de carbopol a 2%, o CB 619 favorece a cicatrização com a concentração de 3% mas não se encontra esta actividade no caso da concentração a 10%
CITOTOXICIDADE DO CB 619 SOBRE, AS CÉLULAS DE FIBROBLASTOS
HUMANAS
Seguindo o método de Mosmann Tim (Journal of Immunological Methods, 65 (1983), 55 - 63), a dose não citotóxica é igual a 50 microgramas/ml.
ACTIVIDADE DO CB 619 SOBRE O CRESCIMENTO DAS CÉLULAS
Comparou-se a velocidade de crescimento de dois conjuntos de fibroblastos humanos da mesma origem, um que serve como testemunha e o outro em contacto com uma solução de CB 619 com uma concentração determinada. As concéntrações experimentadas foram de 50, 5 e 1 micrograma/ml,
À concentração de 5o microgramas/ml, o CB 619 provoca uma diminuição da velocidade de multiplicação das células visível a partir de quarente e oito horas e depois a morte das células.
Às concentrações de 1 e 5 microgramas/ml, o produto aumenta a multiplicação celular em função da concentração. 0 aumento é significativo no sexto dia, para a concentração de 1 micrograma/ml e é significativo ao fim des quarto, sexto e oitavo dias para a concentração de 5 microgramas/ml.
Dadas as interessantes propriedades do cisteato de zinco, a presente invenção refere-se igualmente às suas aplicações cosmetológicas.
A presente invenção refere-se, além disso, às preparações farmacêuticas e cosméticas que contém cisteato de zinco.
Para as preparações para utilização local, escolhem-se, de preferência, concentrações de cisteato de zinco compreendidas entre 1 e 5%.
A titulo de exemplo não limitativo, prepara-se um unguento reconstit.uitíte e anti-seborreico adiei' nando 3% de CB 619 e uma base constituída por polioxietileno-glicol (59 gramas), polipropileno-glicol (37 gramas), poli -sorbato (1 grama) e água de Roche-Posay (3 gramas).
Claims (1)
- REIVIMDICAÇÕESProcesso para a preparação de cisteato de zinco da fórmula r 0 - S02 - CH2 - CH(NH2) - CD - O - Zn sob a forma anidra ou hidratada, nomeadamente, bi-hidratada, caracterizado pelo facto de se fazer reagir ácido cisteico ou um seu sal com um sal, um óxido ou um hidróxido de zinco.- 2fl Processo para a preparação de cisteato de zinco anidro ou hidratado, caracterizado pelo facto de se fazer reagir peróxido de zinco com cisteina ou cistina em condições ligeiramente ácidas.- 3fi Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir sulfato de zinco, óxido de zinco ou carbonato de zinco com um derivado escolhido do grupo que consiste em ácido cisteico ou um seu sal.- 4β Processo para a preparação de composições farmacêuticas, veterinárias ou cosméticas para o traio tamento de seborreia, a cicatrização de feridas de qualquer tipo e/ou facilitar o desenvolvimento de células em seres humanos ou animais, caracterizado pelo facto de se incorporar o cisteato de zinco quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 com as substâncias veiculares e/ou auxiliares e aditivos apropriados.
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