WO2016032182A1 - 신규 아다만탄 유도체 화합물 - Google Patents

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WO2016032182A1
WO2016032182A1 PCT/KR2015/008816 KR2015008816W WO2016032182A1 WO 2016032182 A1 WO2016032182 A1 WO 2016032182A1 KR 2015008816 W KR2015008816 W KR 2015008816W WO 2016032182 A1 WO2016032182 A1 WO 2016032182A1
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adamantane
carboxylic acid
amide
pharmaceutically acceptable
composition
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주영협
신송석
우병영
백흥수
홍용덕
신홍주
정연수
이존환
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(주)아모레퍼시픽
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    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Definitions

  • the present invention relates to novel adamantane derivative compounds and their androgen inhibitory use.
  • Human hair is about 100,000 to 150,000, each hair will grow and degenerate through different cycles. Hair is a growing period (Anagen), a degenerative period (Catagen) where metabolic processes slow down while maintaining the shape of the hair, and the hair papilla is contracted and the hair follicles are contracted gradually so that the hair roots are pushed upwards and the hair follicles become smaller (Telogen).
  • Tone a growing period
  • Crea mutation a degenerative period
  • the hair papilla is contracted and the hair follicles are contracted gradually so that the hair roots are pushed upwards and the hair follicles become smaller
  • Telogen a degenerative period
  • Repeat the three-step cycle which can vary depending on various conditions, such as nutrition, medical history, heredity, constitution, hormone secretion or aging. In humans, not all hairs are in the same hair follicle cycle, but have thousands of hairs in each of the three phases.
  • the ratio of growth hair to resting hair is about 9: 1, and in the case of alopecia, the ratio is reduced to 2: 1.
  • Androgenetic alopecia the most common type of alopecia, is caused by the activation of genetic sensitivity to circulating androgen hormones. It can occur in both males (50%) and females (30%), mainly in Caucasians. Alopecia is progressively changing in width and length of hair hair shafts, in some cases prematurely, as aging progresses, leading to progressively shorter, thinner colorless bristles. In men, most of the hair loss occurs in the crown of the head, and in women, the hair appears sparse throughout the scalp.
  • Minoxidil a topical drug approved by the US FDA for its efficacy among existing anti-hair loss treatments, leads to resting hair phase as a growth stage in addition to the vasodilatation function as a potassium channel opener, and promotes the induced hair growth cycle. It is known that there is activity to keep it. However, many believe that hair growth by minoxidil is not of sufficient cosmetic value. Therefore, there is a need for the development of a material that induces hair growth at a higher speed while being cosmetically satisfactory.
  • the present invention is to provide a novel adamantane derivative compound.
  • the present invention is to provide a composition exhibiting an anti-androgen effect.
  • the present invention is to provide a composition exhibiting a sebum inhibitory effect.
  • the present invention is to provide a method for preparing the novel adamantane derivative compound.
  • One aspect of the present invention provides a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof:
  • X is -NHCO- or -CONH-, and R 1 and R 2 are each independently substituted, R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, NO 2 , C 1 to C 6 alkoxy, CN, CO 2 Me, CO 2 H and NH 2 , R 2 is hydrogen, C 1 to C 6 alkoxy, C 1 to C 6 alkyl and halogen, or R 1 and R 2 are connected to each other to form a cyclic carbon chain which may include a hetero atom, C 2 -C 18 cycloalkyl; C 4 -C 18 aryl; One or more carbons of C 2 -C 18 Heterocycloalkyl substituted with a hetero atom of at least one of nitrogen, oxygen and sulfur; And heteroaryl wherein at least one carbon of C 4 -C 18 is substituted with at least one hetero atom of nitrogen, oxygen, and sulfur, and R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 alkoxy and halogen; It provides a compound of Formula 1, R 1
  • the halogen can be chloride.
  • R 2 when R 3 is hydrogen and R 2 is halogen, R 2 can be chloride.
  • the compound is, adamantane-1-carboxylic acid- (3-methyl-4-nitrophenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (3-methoxy-4-nitrophenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (3-chloro-4-nitrophenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (2-chloro-4-nitrophenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (4-cyano-3-methoxy-phenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (4-cyano-2-chloro-phenyl) -amide; N-adamantan-1-yl-N- (4-nitro-3-methyl-phenyl) -acetamide; N-adamantan-1-yl-N- (4-nitro-3-methoxy-phenyl) -acetamide; N-adamantan-1-yl-N- (4-nitro
  • the composition may be a topical skin composition.
  • the composition may be for anti-androgens.
  • the composition may be for promoting hair growth.
  • the composition may be for sebum control.
  • the composition comprises 0.01% to 20% by weight of Compound 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof based on the total weight of the composition. It may be a composition.
  • the present invention provides a method for preparing a compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof, wherein the compound is a compound of Formula 1, an isomer thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt, prodrug thereof, hydrate thereof, or solvate thereof, wherein the method comprises reacting a compound of Formula 2 or Formula 3 with a benzoate derivative or phenylamine derivative in the presence of a base. Can be.
  • a novel adamantane derivative compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof according to an aspect of the present invention has an effect of inhibiting androgen.
  • a novel adamantane derivative compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof according to an aspect of the present invention has excellent hair loss prevention effect.
  • a novel adamantane derivative compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof according to an aspect of the present invention has a hair growth promoting or hair growth promoting effect.
  • a novel adamantane derivative compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof according to an aspect of the present invention has a sebum secretion inhibitory effect.
  • the present invention may provide a novel adamantane derivative compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof having an excellent effect as described above.
  • the present inventors have studied to find a substance having a high effect of preventing hair loss and promoting hair growth and having no side effects, and found that adamantane derivatives can exhibit excellent anti-androgen effects and exhibit excellent hair loss prevention and hair growth promoting effects. This invention was completed.
  • the term “skin” refers to a tissue covering the body surface of an animal, and is a broad concept including not only tissues covering the body surface such as the face or body, but also the scalp and hair.
  • hair may be described as hair as a general term for body hair and hair. The hair also includes both human and animal hair.
  • promoting hair growth means not only promoting the production of new hair, but also means that existing hair grows healthy, and includes a concept of preventing hair loss and promoting hair growth.
  • Alkyl as used herein means a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon chain.
  • the hydrocarbon chain may be straight or branched chain.
  • an “alkyl” may have from 1 to 6 carbon atoms (“C 1 to C 6 alkyl”) and in another aspect from 1 to 5 carbon atoms (“C 1 to C 5 alkyl” ), And may have 1 to 4 carbon atoms (“C 1 to C 4 alkyl”), and in another aspect may have 1 to 3 carbon atoms (“C 1 to C 3 alkyl”).
  • alkoxy refers to an -OR group, where R refers to an alkyl group as defined above. Specifically “alkoxy” refers to methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy or 1,2-dimethylbutoxy and the like. Including but not limited to.
  • halogen includes fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the halogen may be chloro (chloride).
  • isomers in particular are not only optical isomers (eg, essentially pure enantiomers, essentially pure diastereomers or mixtures thereof), but also form isomers ( conformation isomers (ie, isomers that differ only by their angles of one or more chemical bonds), position isomers (especially tautomers) or geometric isomers (eg, cis-trans isomers) do.
  • essentially pure means at least about 90%, preferably at least about 95%, of a specific compound, for example enantiomers or diastereomers, when used in connection with an enantiomer or diastereomer. More preferably at least about 97% or at least about 98%, even more preferably at least about 99%, even more preferably at least about 99.5% (w / w).
  • pharmaceutically acceptable means the approval of a government or equivalent regulatory body to use in animals, more specifically in humans, by avoiding significant toxic effects when used in conventional medicinal dosages. It can be received or approved, or listed in a pharmacopoeia or recognized as another general pharmacopeia.
  • salts means salts according to one aspect of the invention that are pharmaceutically acceptable and have the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • the salt is formed from (1) an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or the like; Or acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenes
  • prodrug refers to a drug that modulates physical and chemical properties by chemically changing a drug, and itself does not exhibit physiological activity, but is originally produced by the action of a chemical or enzyme in the body after administration.
  • the drug can be turned into a drug.
  • solvate means a higher order compound produced between molecules or ions of a solute and molecules or ions of a solvent.
  • One aspect of the present invention provides a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof:
  • R 2 may be selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 3 alkoxy, C 1 to C 3 alkyl, and halogen.
  • R 1 and R 2 are 1,3-diosol, 1,3-thiazole, 1,3-oxazole, pyridyl and cyclobutyl, connected by a chain comprising a carbon chain or a hetero atom It may be selected from the group consisting of groups.
  • the halogen can be chloride.
  • R 1 is NO 2 or CN
  • R 2 is hydrogen, methyl, methoxy or chloride
  • R 3 can be hydrogen, methoxy or chloride.
  • R 2 when R 3 is hydrogen and R 2 is halogen, R 2 can be chloride.
  • the compound is, adamantane-1-carboxylic acid- (3-methyl-4-nitrophenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (3-methoxy-4-nitrophenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (3-chloro-4-nitrophenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (2-chloro-4-nitrophenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (4-cyano-3-methoxy-phenyl) -amide; Adamantane-1-carboxylic acid- (4-cyano-2-chloro-phenyl) -amide; N-adamantan-1-yl-N- (4-nitro-3-methyl-phenyl) -acetamide; N-adamantan-1-yl-N- (4-nitro-3-methoxy-phenyl) -acetamide; N-adamantan-1-yl-N- (4-nitro
  • the present invention is a composition comprising the compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof.
  • the composition may be a topical skin composition.
  • the composition may be for anti-androgens.
  • the compounds, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof exhibit excellent androgen inhibitory effects, which compounds bind to androgen receptors competitively with DHT (dihydrotestosterone). You can see it through
  • a method for enhancing the anti-androgen effect of a subject comprising an effective amount of a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof
  • a method comprising administering to a subject in need thereof.
  • a compound of Formula 1 an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof in the preparation of a composition for enhancing an antiandrogen effect.
  • a compound of Formula 1 an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof for enhancing an antiandrogen effect.
  • a method for enhancing hair loss prevention, hair growth promoting and hair growth promoting effects of a subject comprising: a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof Or administering an effective amount of its solvate to a subject in need thereof.
  • the compound of Formula 1 an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or the same thereof in the preparation of a composition for preventing hair loss, promoting hair growth, and promoting hair growth.
  • solvates Use of solvates.
  • the compound of formula 1 an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof for preventing hair loss, promoting hair growth, and promoting hair growth.
  • a method for enhancing the sebum inhibitory effect of a subject comprising an effective amount of a compound of Formula 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof
  • a method comprising administering to a subject in need thereof.
  • a compound of Formula 1 an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof in the preparation of a composition for enhancing the sebum inhibiting effect.
  • a compound of Formula 1 an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof for enhancing sebum inhibiting effect.
  • the composition comprises 0.01% to 20% by weight of Compound 1, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof based on the total weight of the composition. It may be a composition.
  • composition based on the total weight of the composition at least 0.01% by weight, at least 0.1% by weight, at least 1% by weight, at least 2% by weight, at least 3% by weight, at least 4% by weight or at least 5% by weight of the compound, isomers thereof, Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof.
  • One aspect of the present invention provides a topical skin composition comprising the adamantane derivative compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
  • Another aspect of the present invention provides a cosmetic composition comprising the adamantane derivative compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof.
  • the cosmetic composition may have the effect of preventing or treating hair loss, promoting hair growth, promoting hair health, and inhibiting sebum secretion.
  • the cosmetic composition may be any formulation suitable for topical application, for example, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in a solution, a gel, a solid, a dough anhydrous product, an aqueous phase, an emulsion obtained by dispersing an aqueous phase, a multi emulsion, a suspension, a micro It may be provided in the form of emulsions, microcapsules, fine granulocytes, or vesicle dispersants of ionic (liposomal) and nonionic form. These compositions can be prepared according to conventional methods in the art.
  • the cosmetic composition is not particularly limited in formulation, and may be appropriately selected in accordance with the desired purpose. At least one selected from the group consisting of hair shampoos, hair conditioning, hair treatments, hair essences, hair serums, hair lotions, hair creams, scalp hair tonics, scalp essences, scalp creams, hair gels, hair sprays and hair packs It may be prepared as a formulation, but is not limited thereto. Hair cosmetic composition according to an aspect of the present invention may be to be applied to the hair or scalp.
  • compositions according to one aspect of the present invention may be administered orally, parenteral, rectal, topical, transdermal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous.
  • Formulations for oral administration may be tablets, pills, soft and hard capsules, granules, powders, granules, solutions, emulsions or pellets, but are not limited thereto. It is not.
  • Formulations for parenteral administration may be, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, gels, injections, drops, suppositories, patches or sprays.
  • the formulations can be readily prepared according to conventional methods in the art and include surfactants, excipients, hydrating agents, emulsifiers, suspending agents, salts or buffers for controlling osmotic pressure, colorants, spices, stabilizers, preservatives, preservatives or Other commercially available auxiliaries can be used as appropriate.
  • an adamantane derivative compound of Formula 1, an isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable compound thereof include reacting a compound of Formula 2 or Formula 3 with a benzoate derivative or a phenylamine derivative in the presence of a base. Possible salts, prodrugs thereof, hydrates thereof or solvates thereof are provided.
  • the benzoate derivative or phenylamine derivative is a compound in which at least one of R 1 , R 2 and R 3 is substituted with benzoate or phenylamine, respectively, specifically 4-, 3 -And compounds in which one or more of R 1 , R 2 and R 3 are substituted at one or more positions of 2-, wherein R 2 is selected from the group consisting of NO 2 , CN and NH 2 , and R 2 is Hydrogen, C 1 to C 6 alkoxy, C 1 to C 6 alkyl, and halogen, and R 3 is hydrogen or halogen.
  • the production method according to an aspect of the present invention may be carried out by one of a method selected from an acid halogenation method, an active ester method and an acid anhydride method.
  • the preparation method may be performed using an acid halogenation method, and specifically, a base having a lipophilic group may be used. If the equivalent ratio of the acid halide and the lipophilic base as the reactant is less than 1.1, the amount of the desired product is small, so the equivalent ratio of the base is preferably 1.1 to 1.3.
  • X is -NHCO- according to step (A), and X is -CONH- according to step (B).
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined in Formula 1 above.
  • adamantane derivative according to the present invention has an anti-androgen effect
  • an antagonistic steroid binding assay was carried out so that the adamantane derivative according to the present invention is an androgen receptor (AR).
  • AR androgen receptor
  • the wild type androgen receptor (AR) is separated from the cytoplasmic fraction in the LNCaP cell line (ATCC ® CRL-1740 TM ), and the isotope is subjected to an antagonistic steroid binding assay.
  • the adamantane derivative compounds of Examples 1 to 10, Example 17, Example 19, Example 23, and Example 25 and the compound of Comparative Example 1 were treated, respectively. After reacting at 4 ° C. for 24 hours, the radioactivity of the bound receptor and the ligand was measured by filtering and washing, and the concentration of inhibiting the binding of methyltrienolone by about 50% in the androgen receptor is shown in the table below. .
  • Example 1 Concentration that inhibits the binding of methyltrienolone by 50% in AR (IC 50 ) My Boleron 2.6 nM Flutamide 9.07 ⁇ M
  • Example 1 1.2 ⁇ M
  • Example 2 0.24 ⁇ M
  • Example 3 0.44 ⁇ M
  • Example 4 1.4 ⁇ M
  • Example 5 2.2 ⁇ M
  • Example 6 2.4 ⁇ M
  • Example 7 1.9 ⁇ M
  • Example 8 0.74 ⁇ M
  • Example 9 3.2 ⁇ M
  • Example 10 0.92 ⁇ M
  • Example 17 14.8 ⁇ M
  • Example 19 5.3 ⁇ M
  • Example 23 13.5 ⁇ M
  • Example 25 1.2 ⁇ M Comparative Example 1 11.4 uM
  • the compounds of Examples 1 to 26 bind in a similar fashion to flutamide, which is known as an excellent androgen receptor antagonist, and thus similarly to the methyltrienolone to the androgen receptor. While inhibiting the binding, the adamantane derivatives according to the present invention show much superior inhibitory activity to androgen activity than flutamide by binding to the androgen receptor.
  • Rat-derived follicular papilla cells cultured in Dulbecco's Modified Eagle's Media (DMEM) medium containing 2% fetal calf serum were dispensed at 96 cells / well in a 96-well microtiter plate.
  • Minoxidil was added as a positive control at a concentration of 10 ⁇ g / ml, and the adamantane derivatives of Examples 1 to 10 were each added at a dilution of 10 ⁇ g / ml, followed by incubation at 37 ° C. for 48 hours. It was.
  • the compounds of Examples 1 to 10 had better dermal papilla cell growth rate (%) than the control group treated with DMSO solution only as well as minoxidil, which was previously known to promote hair growth.
  • the adamantane derivatives according to the present invention can promote the growth of dermal papilla cells to promote hair growth and prevent hair loss.
  • Examples 1 to 10 adamantane derivatives were added to water / ethanol / 1,3-butylene glycol (5/3) so as to have a concentration of 1.0% by weight. / 2) in a solvent. Remove hair from the back of 47-53 day old mice (C57BL / 6), select mice with clean back skin, and select 8 rats from each group. 150 ⁇ l of the 1.0% by weight adamantane derivatives per mouse per day. It was applied for 21 days. After 21 days, the weight of the newly grown hair was measured and compared with the negative control, and the results are shown in the table below.
  • a hair lotion is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • a hair cream is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.
  • Ointments are prepared according to conventional methods with the compositions described in the table below.

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Abstract

본 발명은 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 개시한다. 또한, 상기 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법을 개시한다. 상기 신규 아다만탄 유도체 화합물 등은 뛰어난 안드로겐 저해 효과를 가진다.

Description

신규 아다만탄 유도체 화합물
본 발명은 신규 아다만탄 유도체 화합물 및 그의 안드로겐 저해 용도에 관한 것이다.
미용을 중시하는 현대 사회에서 유전적 또는 환경적 탈모로 고통 받는 남성 및 여성들이 증가함에 따라, 이들의 탈모를 치료하고 발모를 촉진시키는 방법을 찾기 위한 다양한 연구가 전세계적으로 활발히 진행되고 있다.
인체의 모발은 약 10~15만개 정도로, 각각의 모발은 서로 다른 주기를 거쳐 성장, 퇴화를 반복하게 된다. 모발은 성장하는 성장기(Anagen), 성장기가 끝나고 모발의 형태를 유지하면서 대사 과정이 느려지는 퇴행기(Catagen) 및 모유두가 위축되고 모낭이 차츰 위축되어 모근이 위쪽으로 밀려 올라가 모낭이 작아지는 휴지기(Telogen)의 3단계 주기를 반복하는데, 이와 같은 모발의 주기 및 수명은 영양 상태, 병력, 유전, 체질, 호르몬 분비 또는 노화 등 다양한 조건에 따라 변할 수 있다. 인간의 경우, 모든 모발이 동일한 모낭 주기에 있는 것이 아니며, 각 3가지 상에 있는 모발 수천 개를 갖는다.
한편, 모발의 대부분은 성장기 상에 있으며, 구체적으로 건강한 젊은 성인의 경우 성장기 모발 대 휴지기 모발의 비가 9:1 정도이고, 탈모증을 겪는 자의 경우, 그 비가 2:1 정도로 감소한다.
탈모증의 가장 흔한 유형인 남성형 탈모증은 순환하는 안드로겐 호르몬에 대한 유전적 감응성이 활성화되어 발생한다. 이는 남성(50%) 및 여성(30%) 둘 다에게서 발생할 수 있으며, 주로 백인종에게서 발생한다. 탈모증은 노화가 진행됨에 따라, 일부의 경우는 때 이르게, 모발 모간의 너비 및 길이가 점진적으로 변하여, 종모(terminal hair)가 점진적으로 짧고 숱이 적은 무색의 연모로 전환된다. 남성의 경우, 탈모의 대부분이 두부 정수리에서 발생하고, 여성들은 두피 전체에서 모발이 드문드문해지는 것으로 나타난다.
현존하는 탈모 방지 치료제 중 미국 FDA가 그 효능으로의 사용을 허가한 외용제인 미녹시딜은 칼륨 통로 개방제(Potassium channel opener)로서의 혈관 확장 기능 외에 휴지기의 모발을 성장기로 유도하고, 유도된 성장기 모발 주기를 계속 유지시키는 활성이 있다고 알려져 있다. 그러나, 미녹시딜에 의한 모발 성장은 미용적인 가치가 충분하지 않다고 여기는 자들이 많다. 따라서, 미용적으로 충분하게 만족스러우면서도 보다 빠른 속도로 모발 성장을 유도하는 물질의 개발이 필요한 실정이다.
선행기술문헌
한국특허공개 제10-2011-0064989호 (2011.06.15. 공개) 명세서
한국등록특허 제10-0858224호 (2008.09.04. 등록) 명세서
한국특허공개 제10-2013-0037405 (2013.04.16 공개) 명세서
일 측면에서 본 발명은 신규 아다만탄 유도체 화합물를 제공하고자 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 항안드로겐 효과를 나타내는 조성물을 제공하고자 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 육모 촉진 효과를 나타내는 조성물을 제공하고자 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 피지 억제 효과를 나타내는 조성물을 제공하고자 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 신규 아다만탄 유도체 화합물의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
[화학식 1]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000001
상기 화학식 1에서, X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고, R1과 R2는 각각 독립적으로 치환되며, R1은 수소, 할로겐, NO2, C1 내지 C6 알콕시, CN, CO2Me, CO2H 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 수소, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또는, R1과 R2는 서로 연결되어 헤테로 원자를 포함할 수 있는 고리형 탄소사슬을 형성하며, C2-C18 사이클로알킬; C4-C18 아릴; C2-C18 중 하나 이상의 탄소가 질소, 산소 및 황 중 어느 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 헤테로 사이클로알킬; 및 C4-C18 중 하나 이상의 탄소가 질소, 산소 및 황 중 어느 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 헤테로아릴;로 이루어진 군에서 선택되고, R3는 수소, C1 내지 C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
일 측면에서, 상기 R2는 수소, C1 내지 C3 알콕시, C1 내지 C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
일 측면에서, 상기 R1과 R2는 탄소사슬 또는 헤테로 원자를 포함하는 사슬로 연결되는, 1,3-디옥솔, 1,3-싸이아졸, 1,3-옥사졸, 피리딜 및 사이클로부틸기로 이루어진 군 중에서 선택된 것일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 할로겐은 클로라이드일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 R1은 NO2 또는 CN 이고, R2는 수소, 메틸, 메톡시 또는 클로라이드이고, R3는 수소, 메톡시 또는 클로라이드일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 R3가 수소이고 R2가 할로겐인 경우, 상기 R2는 클로라이드일 수 있다.
일 측면에서 상기 화합물은, 아다만탄-1-카르복실산-(3-메틸-4-니트로페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복실산-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복실산-(3-클로로-4-니트로페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복실산-(2-클로로-4-니트로페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-2-클로로-페닐)-아미드; N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메틸-페닐)-아세타미드; N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메톡시-페닐)-아세타미드; N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-클로로-페닐)-아세타미드; N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-2-클로로-페닐)-아세타미드; 아다만탄-1-카르복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드; 아다만탄-1-카르복실산 벤조싸이아졸-6-일아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (3-메톡시페닐) 아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (4-니트로페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 페닐아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (3,4-디메톡시페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (4-플루오로 3-메톡시페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 벤족사졸-6-일아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (4-브로모-3-메톡시페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 퀴놀린-6-일아미드; 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸에스테르; 아다만탄-1-카르복실산 (4-메톡시페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (3-니트로페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (2-메톡시-4-니트로페닐)아미드; 및 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시벤조산으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물일 수 있다.
본 발명은 일 측면에서 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 피부 외용제 조성물일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 항안드로겐용일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 육모 촉진용일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 피지 억제용일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 상기 화합물 1, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함하는 조성물일 수 있다.
본 발명은 일 측면에서, 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서, 상기 화합물은 앞서 언급한 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이며, 상기 방법은, 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에서 벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000003
본 발명의 일측면에 따른 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 안드로겐을 저해하는 효과를 가진다.
본 발명의 일측면에 따른 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 우수한 탈모 방지효과를 가진다.
본 발명의 일측면에 따른 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 모발 성장 촉진 또는 육모 촉진 효과를 가진다.
본 발명의 일측면에 따른 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 피지 분비 억제 효과를 가진다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 상기와 같이 우수한 효과를 갖는 신규 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공할 수 있다.
본 발명자들은 탈모 방지 및 모발 성장 촉진 효과가 높고 부작용이 없는 물질을 찾고자 연구한 결과, 아다만탄(adamantane) 유도체가 뛰어난 항 안드로겐 효과를 가져 우수한 탈모 방지 및 모발 성장 촉진 효과를 나타낼 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
정의
본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다. 또한, 본 명세서에서 “모발”은 체모(體毛)와 두발(頭髮)을 총칭하는 것으로 헤어(hair)로도 기재될 수 있다. 또한 상기 모발은 사람 및 동물의 것을 모두 포함한다. 본 명세서에서 “육모 촉진”은 새로운 모발의 생성을 촉진하는 것뿐만 아니라 기존 모발이 건강하게 자라도록 하는 것을 의미하는 것으로 탈모 방지, 모발 성장 촉진을 포함하는 개념이다.
본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자("C1 내지 C6 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1 내지 5개의 탄소 원자("C1 내지 C5 알킬"), 1 내지 4개의 탄소 원자("C1 내지 C4 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일면에서 1 내지 3개의 탄소 원자("C1 내지 C3 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "알콕시"는 -OR 기를 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 구체적으로 “알콕시”는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 또는 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 본 발명의 일측면에서 할로겐은 클로로(클로라이드)일 수 있다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “프로드럭(prodrug)”은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.
본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
[화학식 1]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000004
상기 화학식 1에서, X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고, R1과 R2는 각각 독립적으로 치환되며, R1은 수소, 할로겐, NO2, C1 내지 C6 알콕시, CN, CO2Me, CO2H 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 수소, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또는, R1과 R2는 서로 연결되어 헤테로 원자를 포함할 수 있는 고리형 탄소사슬을 형성하며, C2-C18 사이클로알킬; C4-C18 아릴; C2-C18 중 하나 이상의 탄소가 질소, 산소 및 황 중 어느 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 헤테로 사이클로알킬; 및 C4-C18 중 하나 이상의 탄소가 질소, 산소 및 황 중 어느 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 헤테로아릴;로 이루어진 군에서 선택되고, R3는 수소, C1 내지 C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
일 측면에서, 상기 R2는 수소, C1 내지 C3 알콕시, C1 내지 C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
일 측면에서, 상기 R1과 R2는 탄소사슬 또는 헤테로 원자를 포함하는 사슬로 연결되는, 1,3-디옥솔, 1,3-싸이아졸, 1,3-옥사졸, 피리딜 및 사이클로부틸기로 이루어진 군 중에서 선택된 것일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 할로겐은 클로라이드일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 R1은 NO2 또는 CN 이고, R2는 수소, 메틸, 메톡시 또는 클로라이드이고, R3는 수소, 메톡시 또는 클로라이드일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 R3가 수소이고 R2가 할로겐인 경우, 상기 R2는 클로라이드일 수 있다.
일 측면에서 상기 화합물은, 아다만탄-1-카르복실산-(3-메틸-4-니트로페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복실산-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복실산-(3-클로로-4-니트로페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복실산-(2-클로로-4-니트로페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-아미드; 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-2-클로로-페닐)-아미드; N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메틸-페닐)-아세타미드; N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메톡시-페닐)-아세타미드; N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-클로로-페닐)-아세타미드; N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-2-클로로-페닐)-아세타미드; 아다만탄-1-카르복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드; 아다만탄-1-카르복실산 벤조싸이아졸-6-일아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (3-메톡시페닐) 아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (4-니트로페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 페닐아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (3,4-디메톡시페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (4-플루오로 3-메톡시페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 벤족사졸-6-일아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (4-브로모-3-메톡시페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 퀴놀린-6-일아미드; 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸에스테르; 아다만탄-1-카르복실산 (4-메톡시페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (3-니트로페닐)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미드; 아다만탄-1-카르복실산 (2-메톡시-4-니트로페닐)아미드; 및 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시벤조산으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물일 수 있다.
본 발명은 일 측면에서 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 피부 외용제 조성물일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 항안드로겐용일 수 있다. 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 우수한 안드로겐 저해 효과를 나타내며, 이는 상기 화합물이 DHT(디히드로테스토스테론)와 경쟁적으로 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 통해 확인할 수 있다.
다른 구현예에서, 대상의 항안드로겐 효과를 증진시키기 위한 방법으로, 상기 방법은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
다른 구현예에서, 항안드로겐 효과를 증진시키기 위한 조성물을 제조하는데 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도이다.
다른 구현예에서, 항안드로겐 효과를 증진시키기 위한 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 육모 촉진용일 수 있다. 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 안드로겐을 저해하며, 모낭 세포 중 모유두 세포의 증식 및 모발 성장을 촉진하고, 과량의 피지 분비를 억제하여 뛰어난 탈모 방지, 모발 성장 촉진 및 육모 촉진 효과를 가질 수 있다. 상기에서 탈모는 남성형 탈모를 포함한다.
다른 구현예에서, 대상의 탈모 방지, 모발 성장 촉진 및 육모 촉진 효과를 증진시키기 위한 방법으로, 상기 방법은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
다른 구현예에서, 탈모 방지, 모발 성장 촉진 및 육모 촉진 효과를 증진시키기 위한 조성물을 제조하는데 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도이다.
다른 구현예에서, 탈모 방지, 모발 성장 촉진 및 육모 촉진 효과를 증진시키기 위한 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 피지 억제용일 수 있다. 피지선에서 나오는 분비물인 피지가 과다 분비되거나 염증이 생기면 모공 확장, 여드름 등 피부 트러블을 야기한다. 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 안드로겐을 저해하여 피지 분비를 억제할 수 있으며, 나아가 모공 확장, 여드름, 피부 트러블을 개선할 수 있다.
다른 구현예에서, 대상의 피지 억제 효과를 증진시키기 위한 방법으로, 상기 방법은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
다른 구현예에서, 피지 억제 효과를 증진시키기 위한 조성물을 제조하는데 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 용도이다.
다른 구현예에서, 피지 억제 효과를 증진시키기 위한 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 상기 화합물 1, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함하는 조성물일 수 있다.
구체적으로, 조성물 전체 중량을 기초로 0.01중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 1중량% 이상, 2중량% 이상, 3중량% 이상, 4중량% 이상 또는 5중량% 이상의 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
또한, 20중량% 이하, 18중량% 이하, 16 중량% 이하, 14 중량% 이하, 12 중량% 이하, 10 중량% 이하, 8중량% 이하, 6중량% 이하, 또는 5중량% 이하의 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
더 구체적으로 0.5 중량% 내지 5 중량%의 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
상기 범위로 포함하는 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 0.01 중량% 미만인 경우 충분한 안드로겐 저해 효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 비용 대비 효과가 낮아 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 화장료 조성물은 탈모를 예방 또는 치료하고, 육모를 촉진하며, 모발 건강을 증진하고, 피지 분비를 억제하는 효과를 나타낼 수 있다.
상기 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 멀티 에멀젼, 현탁액, 마이크로 에멀젼, 마이크로 캡슐, 미세 과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 그 제형에 따라 다른 통상의 성분을 포함할 수 있으며, 이들 통상의 성분의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다. 또한 상기 화장료 조성물은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 이외에 기존의 모발 성장을 촉진하고 탈모를 방지한다고 알려진 다른 성분들을 더 함유할 수 있으며, 이들 기존의 모발 성장을 촉진하고 탈모를 방지한다고 알려진 다른 성분들의 종류 및 함량은 당업자가 용이하게 적용할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 제형을 적절히 선택할 수 있다.　예를 들어, 헤어 샴푸, 헤어 컨디셔닝, 헤어 트리트먼트, 헤어 에센스, 헤어 세럼, 헤어 로션, 헤어 크림, 두피 헤어 토닉, 두피 에센스, 두피 크림, 헤어젤, 헤어 스프레이 및 헤어팩으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일측면에 따른 모발용 화장료 조성물은 모발 또는 두피에 도포하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 약학 조성물은 탈모를 예방 또는 치료하고, 육모를 촉진하며, 모발 건강을 증진하고, 피지 분비를 억제하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1μg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에서 벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000005
[화학식 3]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000006
본 발명의 다른 일측면에 따른 제조 방법에서, 벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체는 각각 벤조산염 또는 페닐아민에 R1, R2 및 R3 중 하나 이상이 치환된 화합물, 구체적으로 각각 4-, 3- 및 2- 중 하나 이상의 위치에서 R1, R2 및 R3 중 하나 이상이 치환된 화합물을 포함하며, 상기에서 R2은 NO2, CN 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 수소, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, R3는 수소 또는 할로겐이다.
본 발명의 일측면에 따른 제조 방법은 산 할로겐화법, 활성 에스테르법 및 산무수물(acid anhydride)법 중 선택된 하나의 방법으로 수행될 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에 따른 제조 방법은 산 할로겐화법을 이용하여 수행될 수 있으며, 구체적으로 친유기를 가진 염기를 이용할 수 있다. 상기에서 반응물인 산할로겐화물과 친유기를 가진 염기의 당량비가 1.1 미만이면 목적하는 생성물의 양이 적기 때문에, 상기 염기의 당량비는 1.1 내지 1.3이 바람직하다.
본 발명의 일측면에 따른 제조 방법에서, 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민을 포함하며, 트리에틸아민을 사용하는 것이 더 바람직할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에 따른 제조 방법에서, 반응 용매로 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 테트라히드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있으며, 그 중에서 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 또 다른 일측면에 따른 제조 방법에서, 반응 온도는 10-70℃가 적절하며, 구체적으로 10-40℃ 정도의 온도가 바람직할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 상기 화학식 1의 화합물 제조 방법은 아래 반응식 1로 도식화될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000007
상기 반응식 1에서 (A) 단계에 의하는 경우 X는 -NHCO-이며, (B) 단계에 의하는 경우 X는 -CONH-이다. R1, R2 및 R3은 상기 화학식1에서의 정의와 동일하다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 아다만탄-1-카르복실산-(3-메틸-4-니트로페닐)-아미드의 제조
[화학식 4]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000008
3-메틸-4-니트로아닐린(100mg, 0.65mmol, 1.1eq)을 피리딘(1ml)에 녹인다. 아다만탄카르복실 클로라이드(118mg, 0.59mmol, 1.0eq)을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트에 넣어서 희석시켰다. 1N 염산수용액으로 2번 씻어주었다. 다시 소금물로 씻어준 후 무수 망간 (100mg)으로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적물 164mg (수율 84%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산-(3-메틸-4-니트로페닐)-아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 8.03(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.62(s, 1H), 7.51-7.48(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.96-1.81(m, 6H), 1.81-1.71(m, 6H).
[실시예 2] 아다만탄-1-카르복실산-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아미드의 제조
[화학식 5]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000009
3-메틸-4-니트로아닐린 대신 3-메톡시-4-니트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 백색 고체인 목적물 71mg(수율 42%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 7.97(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.93(d, 1H, J = 9.0Hz), 7.51(s, 1H), 6.76(dd, 1H, J = 2.1 and J = 9.0 Hz), 3.98(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.04-1.90(m, 6H), 1.83-1.72(m, 6H).
[실시예 3] 아다만탄-1-카르복실산-(3-클로로-4-니트로페닐)-아미드의 제조
[화학식 6]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000010
3-메틸-4-니트로아닐린 대신 3-클로로-4-니트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 황색 고체인 목적물 94mg (수율 79%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산-(3-클로로-4-니트로페닐)-아미드임을 확인하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97-7.92 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J = 2.1 and J =9.0 Hz), 7.52 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 6H), 1.83-1.71 (m, 6H).
[실시예 4] 아다만탄-1-카르복실산-(2-클로로-4-니트로페닐)-아미드의 제조
[화학식 7]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000011
3-메틸-4-니트로아닐린 대신 2-클로로-4-니트로아닐린 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 황색 고체인 목적물 101mg (수율 61%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산-(2-클로로-4-니트로페닐)-아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.72(d, 1H, J =9.0 Hz), 8.29-8.28 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H, J = 2.7 and J = 9.3 Hz), 2.14 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 6H), 1.84-1.73 (m, 6H).
[실시예 5] 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-아미드의 제조
[화학식 8]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000012
3-메틸-4-니트로아닐린 대신 3-메톡시-4-시아노아닐린 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 황색 고체인 목적물 136mg (수율 71%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-아미드임을 확인하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 1.5 and J = 8.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 6H), 1.82-1.71 (m, 6H).
[실시예 6] 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-2-클로로-페닐)-아미드의 제조
[화학식 9]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000013
3-메틸-4-니트로아닐린 대신 2-클로로-4-시아노아닐린 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 황색 고체인 목적물 121mg(수율 65%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-2-클로로-페닐)-아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.7Hz), 8.19 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 1.5Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 1.5 and J = 8.7 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.19-1.88 (m, 6H), 1.83-1.72 (m, 6H).
[실시예 7] N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메틸-페닐)-아세타미드의 제조
[화학식 10]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000014
아다만탄아민 (100mg, 0.66mmol, 1.1eq)를 피리딘(1ml)에 녹인다. 3-메틸-4-니트로벤조일 클로라이드(100mg, 0.60mmol, 1.0eq) 을 0 ℃에서 천천히 적가한다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 에틸아세테이트에 넣어서 희석시킨다. 1N 염산수용액으로 2번 씻어준다. 다시 소금물로 씻어준후 무수 망간 (100mg)으로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적물 153mg (수율 81%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메틸-페닐)-아세타미드임을 확인하였다.
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 7.96 (d, 1H, J =8.4 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.79 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.13 (s, 9H), 1.73 (s, 6H).
[실시예 8] N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메톡시-페닐)-아세타미드의 제조
[화학식 11]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000015
3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드를 실시예 7의 3-메틸-4-니트로벤조익 클로라이드를 대신 사용하는 것과는 동일한 방법을 이용하여 161mg (수율 81%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메톡시-페닐)-아세타미드임을 확인하였다.
1H NMR(DMSO-d6, δ): 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H, J = 1.2 and J = 8.1 Hz), 5.83 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.13 (s, 9H), 1.73 (s, 6H).
[실시예 9] N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-클로로-페닐)-아세타미드의 제조
[화학식 12]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000016
3-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드를 실시예 7의 3-메틸-4-니트로벤조익 클로라이드를 대신 사용하는 것과는 동일한 방법을 이용하여 167mg (수율 83%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-클로로-페닐)-아세타미드임을 확인하였다.
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 8.24 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 1.2 and J = 8.7 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.70 (s, 1H), 2.13 (s, 9H), 1.73 (s, 6H).
[실시예 10] N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-2-클로로-페닐)-아세타미드의 제조
[화학식 13]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000017
2-클로로-4-니트로벤조일 클로라이드를 실시예 7의 3-메틸-4-니트로벤조익 클로라이드를 대신 사용하는것과는 동일한 방법을 이용하여 106mg (수율 53%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-2-클로로-페닐)-아세타미드임을 확인하였다.
1H NMR(300MHz,CDCl3, δ): δ 7.87 (d, 1H, J =2.1 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J =1.2 and J =8.4 Hz), 5.78 (s, 1H), 2.11 (s, 9H), 1.73 (s, 6H).
[실시예 11] 아다만탄-1-카르복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드
[화학식 14]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000018
3,4-메틸렌디옥시아닐린(890mg, 6.5mmol)을 클로로포름 (50ml)에 녹이고, 트리에틸아민(0.9mL, 6.5mmol)을 가한용액에 1-아다만탄카르보닐 클로라이드(1.19g, 5.9mmol)을 천천히 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응완료후 1N 염산수용액으로 2번 씻어주었다. 다시 소금물로 씻어준 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적물 770mg (수율 40%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 1.8Hz), 7.06 ~ 7.03 (m, 1H), 6.82 ~ 6.80 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.69 (s, 6H).
[실시예 12] 아다만탄-1-카르복실산 벤조싸이아졸-6-일아미드
[화학식 15]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000019
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 6-아미노벤조싸이아졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 1.54g(수율76%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 벤조싸이아졸-6-일아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 1.8Hz), 8.00 ~ 7.97 (m, 1H), 7.72 ~ 7.68 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.71 (s, 6H).
[실시예 13] 아다만탄-1-카르복실산 (3-메톡시페닐) 아미드
[화학식 16]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000020
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 1.04g(수율56%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (3-메톡시페닐) 아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.35 ~ 7.13 (m, 3H), 6.61 ~ 6.58 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.70 (s, 6H).
[실시예 14] 아다만탄-1-카르복실산 (4-니트로페닐)아미드
[화학식 17]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000021
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 4-니트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 0.85g(수율44%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (4-니트로페닐)아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.70 (s, 6H).
[실시예 15] 아다만탄-1-카르복실산 페닐아미드
[화학식 18]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000022
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 1.25g( 수율 75%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 페닐아미드 임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.08 (s, 1H), 7.65 ~ 7.63 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.70 (s, 6H).
[실시예 16] 아다만탄-1-카르복실산 (3,4-디메톡시페닐)아미드
[화학식 19]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000023
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 3,4-디메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 1.62g( 수율 79%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (3,4-디메톡시페닐)아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 ~ 7.19 (m, 1H), 6.86 ~ 6.83 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.70 (s, 6H).
[실시예 17] 아다만탄-1-카르복실산 (4-플루오로 3-메톡시페닐)아미드
[화학식 20]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000024
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 1.16g( 수율 59%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (4-플루오로 3-메톡시페닐)아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.13 (s, 1H), 7.56 ~ 7.54 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 ~ 7.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.70 (s, 6H).
[실시예 18] 아다만탄-1-카르복실산 벤족사졸-6-일아미드
[화학식 21]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000025
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 6-아미노벤족사졸을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 갈색 고체인 목적물 0.47g( 수율 24%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 벤족사졸-6-일아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 ~ 7.68 (m, 1H), 7.59 ~ 7.56 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.72 (s, 6H).
[실시예 19] 아다만탄-1-카르복실산 (4-브로모-3-메톡시페닐)아미드
[화학식 22]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000026
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 4-브로모-3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 1.28g( 수율 54%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (4-브로모-3-메톡시페닐)아미드 임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 ~ 7.43 (m, 1H), 7.32 ~ 7.29 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.70 (s, 6H).
[실시예 20] 아다만탄-1-카르복실산 퀴놀린-6-일아미드
[화학식 23]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000027
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 6-아미노퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 노란색 고체인 목적물 0.4g( 수율 20%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 퀴놀린-6-일아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 ~ 8.18 (m, 2H), 7.86 ~ 7.84 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.73 (s, 6H).
[실시예 21] 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸에스테르
[화학식 24]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000028
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 3-메톡시-4-메톡시카르보닐아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 1.23g( 수율 55%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸에스테르임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.36 (s, 1H), 7.67 ~ 7.59 (m, 2H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.71 (s, 6H).
[실시예 22] 아다만탄-1-카르복실산 (4-메톡시페닐)아미드
[화학식 25]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000029
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 보라색 고체인 목적물 1.04g( 수율 56%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (4-메톡시페닐)아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.96 (s, 1H), 7.52 ~ 7.51 (m, 2H), 6.85 ~ 6.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.69 (s, 6H).
[실시예 23] 아다만탄-1-카르복실산 (3-니트로페닐)아미드
[화학식 26]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000030
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 3-니트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 1.09g( 수율 56%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (3-니트로페닐)아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 ~ 8.10 (m, 1H), 7.90 ~ 7.87 (m, 1H), 7.61 ~ 7.56 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.71 (s, 6H).
[실시예 24] 아다만탄-1-카르복실산 (5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미드
[화학식 27]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000031
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 목적물 0.82g( 수율 41%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.34 ~ 7.31 (m, 2H), 6.95 ~ 6.92 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.70 (m, 10H).
[실시예 25] 아다만탄-1-카르복실산 (2-메톡시-4-니트로페닐)아미드
[화학식 28]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000032
3,4-메틸렌디옥시아닐린 대신 2-메톡시-4-니트로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 실질적으로 동일한 방법을 이용하여 노란색 고체인 목적물 1.53g( 수율 90%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 아다만탄-1-카르복실산 (2-메톡시-4-니트로페닐)아미드임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.32 ~ 7.84 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.71 (s, 6H).
[실시예 26] 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시벤조산
[화학식 29]
Figure PCTKR2015008816-appb-I000033
[실시예 22]에서 얻은 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸에스테르(0.73g)을 메틸알코올(20mL)에 녹이고 수산화칼륨(0.5g)을 가한후 12시간 교반하였다. 반응완료후 묽은 염산용액으로 산성화 한 후 디클로로메탄으로 추출하연 건조한뒤 재결정(디클로로메탄/헥산)하여 목적물 0.56g( 수율 81%)을 수득하였다. 수득된 물질의 NMR 측정결과는 하기와 같았고, 이로부터 수득된 물질이 4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시벤조산임을 확인하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 12.2 (brs, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.67 ~ 7.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.70 (s, 6H).
[비교예1] 아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-트리플로오로-페닐)-아미드
Figure PCTKR2015008816-appb-I000034
1-아다만탄 카르복시산염 100g을 800 ㎖의 디클로로메탄에 녹인 다음, 트리에틸아민 80g (0.79 mol)을 넣고 5분 간 환류시킨 후 4-시아노-3-트리플루 오로메틸벤즈아민 154g (0.66mol)을 적가하고 40℃에서 2시간 동안 환류시 킨다. 반응이 완결된 후 반응 용액에 물 1000 ㎖를 넣어 씻어준 다음, 0.1M HCl 용액 500 ml로 씻어준다. 이후 무수 망간 (100g)으로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 헥산으로 결정화한 후 다시 여과하여 백색 고체인 목적물 168g(수율 73%)을 수득하였다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.64. 1 [0082] H NMR(DMSO-d6, δ): 8.29(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.42(d, 1H), 1.66-1.56(m, 6H), 1.40- 1.20(m, 9H).
[실험예 1] 항안드로겐 효과 평가
본 발명에 따른 아다만탄 유도체가 항안드로겐 효과가 있는지 알아 보기 위해, 길항적 스테로이드 결합 분석법(competitive steroid binding assay)을 수행하여, 본 발명에 따른 아다만탄 유도체가 안드로겐 수용체(AR, androgen receptor)에 대한 효능제인 메틸트리에놀론(methyltrienolone)과 경쟁적으로 안드로겐 수용체에 결합하는지 평가하였다.
길항적 스테로이드 결합 분석법(competitive steroid binding assay)은 트리튬(tritium)으로 표지된 안드로겐 수용체의 리간드인 메틸트리에놀론을 넣어주고, 여기에 방사성 동위원소로 표지되지 않은 시험 물질들을 농도 별로 넣은 다음, 넣어준 시험 물질들이 리간드인 메틸트리에놀론과 경쟁적인 관계로 안드로겐 수용체에 결합하는지 알아봄으로써, 시험 물질이 항 안드로겐 효과가 있는지 평가하는 실험 방법이다. 이때 남아있는 동위원소인 트리튬(tritium)의 수치를 측정하여, 시험 물질이 리간드인 메틸트리에놀론과 경쟁적으로 안드로겐 수용체에 결합하는지 여부를 평가한다.
구체적으로, 와일드 타입(Wild type) 안드로겐 수용체(AR)을 LNCaP 세포주 (ATCC® CRL-1740TM)에서 세포질 분획을 분리하여, 길항적 스테로이드 결합 분석법(competitive steroid binding assay)을 실시하기 위해 동위원소로 표지(labeling)되지 않은 1μM 마이볼레론(mibolerone)으로 비특이적 결합을 배제하고, 동위원소로 표지된 1nM [3H] 메틸트리에놀론과, 0.1μM 내지 30μM의 플루타미드(flutamide), 실시예 1 내지 10, 실시예 17, 실시예 19, 실시예 23 및 실시예 25의 아다만탄 유도체 화합물 및 비교예 1의 화합물을 각각 처리하였다. 24시간 동안 4℃에서 반응시킨 후 필터하고 세척하여 결합된 수용체와 리간드의 방사능(radio activity)을 측정하여, 안드로겐 수용체에서 메틸트리에놀론의 결합을 50% 정도 저해하는 농도를 아래 표에 나타내었다.
물질 AR에서 메틸트리에놀론의 결합을 50% 정도 저해하는 농도(IC50)
마이볼레론 2.6 nM
플루타미드 9.07 μM
실시예 1 1.2 μM
실시예 2 0.24 μM
실시예 3 0.44 μM
실시예 4 1.4 μM
실시예 5 2.2 μM
실시예 6 2.4 μM
실시예 7 1.9 μM
실시예 8 0.74 μM
실시예 9 3.2 μM
실시예 10 0.92 μM
실시예 17 14.8 μM
실시예 19 5.3 μM
실시예 23 13.5 μM
실시예 25 1.2 μM
비교예1 11.4 uM
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 내지 26의 화합물은 기존에 우수한 안드로겐 수용체의 길항제로 알려진 플루타미드(flutamide)와 비슷한 양상으로 결합함으로써, 그와 유사하게 안드로겐 수용체에 대한 메틸트리에놀론의 결합을 저해하면서도, 본 발명에 따른 아다만탄 유도체들은 안드로겐 수용체에 결합함으로서 안드로겐 활성을 플루타마이드보다 훨씬 뛰어난 저해활성을 보여준다.
[실험예 2] 모유두세포(dermal papillaecell) 증식 촉진 효과 평가
2%의 우태아 혈청이 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media) 배지에서 배양한 랫트 유래 모낭 모유두 세포를 96-공 평판 배양기(96-well microtiter plate)에 1,000세포/웰이 되도록 분주하였다. 양성 대조군으로 미녹시딜을 10 ㎍/ml의 농도로 희석하여 첨가하였고, 실시예 1 내지 10의 아다만탄 유도체를 각각 10 ㎍/ml의 농도로 희석하여 첨가한 다음, 37℃ 온도에서 48시간 동안 배양하였다. 배양 후, 0.2% MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 각 웰 당 50 ㎕씩을 첨가하고, 다시 37℃ 온도에서 4시간 동안 배양한 다음 생성된 포르마잔(formazane)을 DMSO(Dimethylsulfoxide)로 용해시켰다. 평판 배양 측정기(microplate reader)를 이용하여 용해된 포르마잔의 흡광도를 570 nm에서 측정하였다. 측정한 흡광도를 단지 DMSO 용액만을 처리한 대조군의 흡광도와 비교한 상대적 차이를 통해 모유두 세포의 증식율(%)을 평가하고 그 결과를 아래 표에 나타내었다.
처리군 모유두 세포 증식율(%)
DMSO 100
미녹시딜 120
실시예 1 124
실시예 2 124
실시예 3 118
실시예 4 130
실시예 5 145
실시예 6 124
실시예 7 123
실시예 8 125
실시예 9 128
실시예 10 123
비교예 1 114
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 내지 10의 화합물은 DMSO 용액만을 처리한 대조군 뿐만 아니라 기존에 모발 성장을 촉진하는 것으로 알려진 미녹시딜에 비해서도 모유두 세포 증식율(%)이 더 우수하였다. 이를 통해, 본 발명에 따른 아다만탄 유도체들은 모유두 세포의 증식을 촉진하여 모발 성장을 촉진하고 탈모를 방지할 수 있음을 알 수 있다.
[실험예 3] 모발 성장 효과 평가
본 발명에 따른 아다만탄 유도체의 모발 성장 촉진 효과를 평가하기 위해, 먼저 실시예 1 내지 10 아다만탄 유도체를 1.0 중량% 농도가 되도록 물/에탄올/1,3-부틸렌글리콜(5/3/2)로 구성된 용매에 용해시켰다. 생후 47 내지 53일 된 마우스(C57BL/6)의 등 부위 털을 제거하고, 등 부위 피부가 깨끗한 마우스를 골라 각 군마다 8마리씩 선정하여 매일 상기 1.0 중량% 아다만탄 유도체를 마우스당 150 ㎕씩 21일간 도포하였다. 21일 후에 새롭게 자라 올라온 모발의 무게를 측정하여 음성 대조군과 비교하였으며, 그 결과를 아래 표에 나타내었다.
처리군 모발 무게(mg)
음성 대조군 40±18
비교예 1 59±12
실시예 1 77±11
실시예 2 74±9
실시예 3 72±6
실시예 4 75±10
실시예 5 71±14
실시예 6 67±12
실시예 7 68±8
실시예 8 70±14
실시예 9 66±12
실시예 10 68±8
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 내지 10의 아다만탄 유도체를 도포한 군은 일반 용액(물/에탄올/1,3-부틸렌글리콜)을 도포한 군보다 높은 모발 무게 값을 나타내었고, 이는 실시예를 도포하는 경우 모발 성장이 촉진되었음을 의미한다. 즉, 본 발명에 의한 아다만탄 유도체들은 마우스의 모발에 대해 휴지기에서 성장기로의 이행을 촉진하여 모발 성장을 촉진함을 확인할 수 있다.
[실험예 4] 피지 분비 억제 효과 평가
실시예 1 내지 10의 아다만탄 유도체의 피지 분비 억제 효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다. 피지 분비가 많다고 느끼는 피험자 남녀 20명을 선정하여 지정된 부위에 실시예 1 내지 10을 함유하는 영양 크림 및 음성 대조군의 영양 크림을 4주간 매일 바르게 하였다. 그런 다음 피지량 측정기(Sebumeter SM810, C+K Electronic Co., 독일)를 사용하여 2주 및 4주 경과 후 평균 피지 감소율(%)을 측정하였으며, 그 결과를 아래 표에 나타내었다.
시험 물질 피지 감소율(%)
2주 경과 후 4주 경과 후
음성 대조군 5 5
실시예 1 21.5 35.2
실시예 2 19.4 28.8
실시예 3 18.1 27.6
실시예 4 20.7 29.7
실시예 5 18.7 32.8
실시예 6 17.4 31.4
실시예 7 18.1 29.8
실시예 8 19.8 33.7
실시예 9 17.1 29.8
실시예 10 19.8 31.7
비교예 1 16.5 26.2
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 내지 10을 함유하는 크림을 도포하는 경우 피지 분지를 감소시켰다. 이를 기초로 본 발명에 따른 아다만탄 유도체는 피지가 과잉으로 분비되는 것을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
이하, 본 발명의 일측면에 따른 아다만탄 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물의 제형예를 보다 상세하게 설명하나, 조성물은 여러 가지 제형으로 응용 가능하고, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 모발 영양 화장수(밀크 로션) 제조
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 모발 영양 화장수를 제조한다.
성분 함량(중량%)
정제수 잔량
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
히아루론산 추출물 5.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
실시예의 아다만탄 유도체 화합물 1.0
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 8.0
스쿠알렌 5.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
세테아릴 알코올 1.0
방부제 적량
향 적량
색소 적량
트리에탄올 아민 0.1
[제형예 2] 헤어 로션의 제조
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 헤어 로션을 제조한다.
성분 함량(중량%)
정제수 잔량
글리세린 3.0
부틸렌그리콜 3.0
유동파라핀 7.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
실시예의 아다만탄 유도체 화합물 2.0
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알렌 5.0
세테아릴 그루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
폴리솔베이트 1.2
방부제 적량
향 적량
색소 적량
트리에탄올 아민 0.1
[제형예 3] 헤어 크림의 제조
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 헤어 크림을 제조한다.
성분 함량(중량%)
정제수 잔량
글리세린 8.0
부틸렌그리콜 4.0
유동파라핀 45.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
실시예의 아다만탄 유도체 화합물 1.5
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
밀랍 4.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
세스퀴 올레인산 소르비탄 0.9
바세린 3.0
방부제 적량
향 적량
색소 적량
트리에탄올 아민 0.1
[제형예 4] 연고의 제조
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 연고를 제조한다.
성분 함량(중량%)
정제수 잔량
글리세린 8.0
부틸렌그리콜 4.0
유동파라핀 15.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
실시예의 아다만탄 유도체 화합물 0.5
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알렌 1.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
스테아릴 알코올 1.0
방부제 적량
향 적량
색소 적량
밀랍 4.1

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015008816-appb-I000035
    상기 화학식 1에서,
    X는 -NHCO- 또는 -CONH-이고,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 치환되며, R1은 수소, 할로겐, NO2, C1 내지 C6 알콕시, CN, CO2Me, CO2H 및 NH2로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 수소, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    또는,
    R1과 R2는 서로 연결되어 헤테로 원자를 포함할 수 있는 고리형 탄소사슬을 형성하며, C2-C18 사이클로알킬; C4-C18 아릴; C2-C18 중 하나 이상의 탄소가 질소, 산소 및 황 중 어느 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 헤테로 사이클로알킬; 및 C4-C18 중 하나 이상의 탄소가 질소, 산소 및 황 중 어느 하나 이상의 헤테로 원자로 치환된 헤테로아릴;로 이루어진 군에서 선택되고,
    R3는 수소, C1 내지 C6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는,
    상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 수소, C1 내지 C3 알콕시, C1 내지 C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1과 R2는 탄소사슬 또는 헤테로 원자를 포함하는 사슬로 연결되는, 1,3-디옥솔, 1,3-싸이아졸, 1,3-옥사졸, 피리딜 및 사이클로부틸기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 할로겐은 클로라이드인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 NO2 또는 CN 이고;
    R2는 수소, 메틸, 메톡시 또는 클로라이드이고;
    R3는 수소, 메톡시 또는 클로라이드인; 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    R3가 수소이고 R2가 할로겐인 경우, 상기 R2는 클로라이드인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    아다만탄-1-카르복실산-(3-메틸-4-니트로페닐)-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산-(3-메톡시-4-니트로페닐)-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산-(3-클로로-4-니트로페닐)-아미드;
    아다만탄-1-카르복실산-(2-클로로-4-니트로페닐)-아미드;
    아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-아미드;
    아다만탄-1-카르복시산-(4-시아노-2-클로로-페닐)-아미드;
    N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메틸-페닐)-아세타미드;
    N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-메톡시-페닐)-아세타미드;
    N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-3-클로로-페닐)-아세타미드;
    N-아다만탄-1-일-N-(4-니트로-2-클로로-페닐)-아세타미드;
    아다만탄-1-카르복실산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 벤조싸이아졸-6-일아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (3-메톡시페닐) 아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (4-니트로페닐)아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 페닐아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (3,4-디메톡시페닐)아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (4-플루오로 3-메톡시페닐)아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 벤족사졸-6-일아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (4-브로모-3-메톡시페닐)아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 퀴놀린-6-일아미드;
    4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시-벤조산 메틸에스테르;
    아다만탄-1-카르복실산 (4-메톡시페닐)아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (3-니트로페닐)아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미드;
    아다만탄-1-카르복실산 (2-메톡시-4-니트로페닐)아미드; 및
    4-[(아다만탄-1-카르보닐)-아미노]-2-메톡시벤조산;으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 조성물은 피부 외용제 조성물.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 조성물은 항안드로겐용 조성물.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 조성물은 육모 촉진용 조성물.
  12. 제 8항에 있어서,
    상기 조성물은 피지 억제용 조성물.
  13. 제 8항에 있어서,
    상기 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 0.01 중량% 내지 20 중량%로 포함하는 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 염기 존재 하에서 벤조산염 유도체 또는 페닐아민 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2015008816-appb-I000036
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2015008816-appb-I000037
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See also references of EP3187486A4 *

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